JP2004529467A - High field asymmetric ion mobility spectroscopy method and apparatus using electrospray - Google Patents

Abstract

Method and apparatus for analyzing compounds by high field asymmetric ion mobility spectroscopy using electrospray.
[Selection diagram] FIG. 3A

Description

【００１５】
ここでＫ（０）は低電界におけるイオンの移動度係数であり、α_１、α_２は展開式の係数である。この式は、式１２に示す実効α（Ｅ）を用いて簡単化できる［T. W. Carr, Plasma Chromatography, Plenum Press, New York and London, 1984］。
【００１６】
【数１２】

【００１７】
この式によれば、α（Ｅ）＞０のときは、移動度係数Ｋ（Ｅ）は電界強度とともに増加し、α（Ｅ）〜０のときは、移動度係数Ｋ（Ｅ）は変化しない。また、α（Ｅ）＜０のときは、Ｋ（Ｅ）は電界強度の増加につれて減少する。電界依存移動度係数の式は、運動量およびエネルギー平衡を考慮に入れて導き出すこともできる。イオンのエネルギーε＝３／２ｋＴ_ｅｆｆは、有効温度の関数として表わすことができる。
【００１８】
【数１３】

【００１９】
イオン中性断面Ω（Ｔ_ｅｆｆ）の値が剛球相互作用に対して大幅に変化せず、さらに、減少質量μは一定である仮定する場合、α（Ｅ）＜０の事例は式１３で表わされるモデルに基づいて説明できる［T. W. Carr, Plasma Chromatography, Plenum Press, New York and London, 1984、 E. A. Mason and E. W. McDaniel, Transport Properties of Ions in Gasses, Wiley, New York, 1988］。これらの条件の下では、イオンの有効温度またはエネルギーが増加する場合、移動度Ｋ（Ｅ）は減少することが判明している。物理的には、この効果は簡単に説明される。電界強度が増加すると、イオンは中性ガスを通してさらに強力に駆動される。これによりイオン中性衝突数が増加し、その結果、平均イオン速度は低下し、イオン移動度係数も減少する。
【００２０】
しかし、剛球モデルは、特定のイオンでは、移動度が電界（α（Ｅ）＞０）とともに増加することを示す実験結果を説明できない。増加したＥ／Ｎの値において移動度が増加することに対する説明の１つは、高電界においてイオン・クラスタの分解が発生するからと考えられる。低電界中の周辺条件にあるイオンは、一般に、自由状態では存在しない。イオンは、通常、結合した水のようなｎ極分子をもつクラスタ形状（例えば、ＭＨ^＋（Ｈ_２Ｏ）_ｎ）である。電界強度が増加するにつれ、衝突の間に付与されるエネルギーによって、運動エネルギーおよびその結果としてイオンの有効温度（Ｔ_ｅｆｆ）が増加する。これにより、イオンのクラスタ形成量が減少（ｎの減少）し、その結果、イオン断面Ω（Ｔ_ｅｆｆ）が減少し、質量μが減少する。次に、式１３によれば、イオン・クラスタの分解が起こり、断面および減少した質量が大幅に減少して、（Ｔ_ｅｆｆ）の上昇を相殺する場合、（α（Ｅ）＞０）の事例は説明可能である。
【００２１】
α（Ｅ）〜０である第３の事例は、イオンの有効温度の上昇により相殺されるクラスタの分解に起因するイオン断面の減少によって説明できる。これは、イオンの移動度係数の変化を引き起こさない。
【００２２】
イオン濾過に対するＦＡＩＭＳの動作メカニズムを、以下に述べる。図１Ｂに示す２つの電極間の狭い空隙内の同一場所において、中性分子の局部的イオン化に起因して形成される、電界に関して異なるイオン移動度係数依存性をもつ３種類のイオン（すなわち、α（Ｅ）＞０、α（Ｅ）＜０、α（Ｅ）〜０）を考える。キャリヤ・ガスの流れが、これらのイオンを、空隙間で長軸方向にドリフト・チューブの下流に移送する。この時、非対称ＲＦ電界が電極に印加されると、ＲＦ電界に応答して、イオンはキャリヤ・ガス流れの垂直方向に振動し、同時に、キャリヤ・ガスによってドリフト・チューブの下流に移動する。本明細書では、最大電界強度｜Ｅ_ｍａｘ｜＞１０，０００Ｖ／ｃｍおよび最小電界強度｜Ｅ_ｍｉｎ｜＜＜｜Ｅ_ｍａｘ｜をもつ簡略化した非対称ＲＦ電界波形（図１Ｃ）を使用して、ＲＦ−ＩＭＳの動作原理を示す。非対称ＲＦ波形は、時間平均電界がゼロになり、さらに以下の式が成立するように設計される。
【００２３】
【数１】

【００２４】
ここで、ｔ_１は高電界が印加されている期間の部分であり、ｔ_２は低電界が印加されている時間である。βは一定であり、周期内の高電界および低電界部分の曲線下の面積に相当する。ｙ方向のイオン速度は以下の式で与えられる。
【００２５】
【数２】

【００２６】
ここで、Ｋはイオン種に対するイオン移動度係数であり、Ｅは電界強度である（この場合は、すべてｙ方向）。正極性ＲＦ電圧パルス（期間ｔ_１）の振幅が、１０，０００Ｖ／ｃｍよりも大きい電界強度を発生する場合、上側電極方向への速度は以下のようになる。
【００２７】
【数３】

【００２８】
この式で示される速度は、図１Ａに示すように、高電界条件における各イオンの移動度係数Ｋ_ｕｐが異なるために、イオン種ごとに異なる（図１Ｂ）。移動度係数α（Ｅ）＞０を有するイオンは高速で移動し、α（Ｅ）＜０を有するイオンは最小速度を有する。したがって、各イオンの軌道の傾斜も異なる。次の部分の期間（ｔ_２）で、ＲＦ電界の極性が切り換わると、３種類のイオンすべてが、以下の式に示す同一速度で、下側プレートに向かい下方に移動を開始する。
【００２９】
【数４】

【００３０】
この低電界条件（図１Ａ参照）では、３種類のイオンすべてが同一移動度係数Ｋ_ｄｏｗｎを有する。したがって、３種類のイオンの軌道は、すべて、周期のこの部分では同一傾斜を有する（図１Ｂ）。
【００３１】
イオンの初期位置からのｙ方向への変位は、ｙ方向のイオン速度Ｖ_ｙに、電界が印加される時間長さΔｔを乗算した値である。
【００３２】
【数５】

【００３３】
印加されたＲＦ電界の１周期内では、イオンはｙの正および負の両方向に移動する。式２を式５に代入すると、ＲＦ電界の１周期におけるイオンの平均変位は以下の式で表わされる。
【００３４】
【数６】

【００３５】
式１を使用して、この式は以下のように表わされる。
【００３６】
【数７】

【００３７】
βが印加されたＲＦ電界により決まる定数であるため、ＲＦ電界の周期Ｔ＝ｔ_１＋ｔ_２あたりのイオンのｙ方向変位は、高電界と低電界条件との間のイオン移動度の変化に依存する。キャリヤ・ガスだけがイオンをｚ方向に移送すると仮定する。イオン・フィルタ・プレート間でのイオン滞在時間ｔ_ｒｅｓの間における、イオンの初期位置からの全体イオン変位Ｙ（電界による）は、以下の式になる。
【００３８】
【数８】

【００３９】
イオン・フィルタ領域内の平均イオン滞在時間は、式９で与えられる。Ａはフィルタ領域の断面積であり、Ｌはイオン・フィルタ電極の長さ、Ｖはイオン・フィルタ領域の容積Ｖ＝ＡＬ、Ｑはキャリヤ・ガスの容積流量である。
【００４０】
【数９】

【００４１】
式９を式８に代入し、式１からのβ＝｜Ｅ_ｍａｘ｜ｔ_１を用い、ＲＦパルスのデューティ・サイクルをＤ＝ｔ_１／Ｔと定義すると、イオン種に対する変位の式８は以下のように書き直される。
【００４２】
【数１０】

【００４３】
ここで、Ｙは、イオン・フィルタ領域内の平均イオン滞在時間に基づくｙ方向の全体イオン変位である。式１０から、空隙内のイオンの垂直方向変位は、低電界と高電界条件の間の移動度係数の差に比例することは明らかである。異なるΔＫ値を有する異なるイオン種は、所定のｔ_ｒｅｓに対して異なるＹの値で変位する。最大電界の値、イオン・フィルタ領域の容積、デューティ・サイクル、流量を含む他のすべてのパラメータは、１次的には、すべてのイオン種に対して基本的に同一である。
【００４４】
ＲＦ電界に加えて低強度ＤＣ電界（｜Ｅ_ｃ｜＜｜Ｅ_ｍｉｎ｜＜＜｜Ｅ_ｍａｘ｜）が、イオンのＲＦにより引き起こされた平均移動（ｙ方向に移動）と逆方向に印加されたとき、特定のイオン種の軌道は直線になる（図１Ｄ１、１Ｄ２、１Ｄ３を参照）。これにより、特定のイオン種はイオン・フィルタ電極間を妨害されずに通過し、一方で、他のすべてのイオン種はフィルタ電極方向に偏向される。フィルタを調整し、かつＲＦにより引き起こされた移動を補償する電界を生成するＤＣ電圧は、イオン種の特性を示し、補償電圧と呼ばれる。ガス・試料の完全なスペクトルは、フィルタに印加されるＤＣ補償電圧を、増加していくか掃引すること（ramping or sweeping）により得ることができる。掃引電圧値に対するイオン電流の関係は、ＲＦ−ＩＭＳスペクトルを形成する。イオン・フィルタ電極の一方に印加する電圧を掃引する代わりに、固定のＤＣ電圧（補償電圧）を印加する場合、分光計は連続イオン・フィルタとして作用して、１種類のイオンだけを通過させる。
【００４５】
ＰＣＴ出願Ｎｏ．ＰＣＴ／ＣＡ９９／００７１５（前記特許文献１）では、エレクトロスプレー・イオン化チャンバまたはエレクトロスプレー発生源を使用してイオンを生成し、このイオンは、最終的に分析領域に移送され、そこで、高周波電圧非対称波形およびＤＣオフセット電圧の両方を印加される。
【特許文献１】
国際公開第００／０８４５５パンフレット
【特許文献２】
米国特許５４２０４２４号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００４６】
したがって、本発明の目的は、電界非対称波形イオン移動度を利用して精度よく化合物を検出する方法および装置を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００４７】
本発明の目的は、電界非対称波形イオン移動度分光計と、新規改良、詳細には３つの領域、すなわち１）試料調製および導入、２）イオン濾過、３）出力および信号収集の新規改良との具体化において達成される。
【００４８】
さまざまな構成の本発明の特徴部分を組み合わせた実施形態は、１）イオンを濾過するＦＡＩＭＳイオン・フィルタを使用して、イオンの濾過の制御が、高電界非対称波形高周波信号および可変ＤＣ補償信号を制御することにより達成されるか、またはＦＡＩＭＳフィルタを使用して、イオンの濾過の制御が、波長、周波数、振幅、周期、デューティ・サイクルなどを変化させることにより達成されること、２）絶縁基板を利用する平板状ＦＡＩＭＳフィルタを使用して、イオン・フィルタ電極間の空隙を高精度で制御することにより、イオン・フィルタ電極が確実に平行になるようにし、これにより、再現性の高い電界を形成して、結果として高分解能の分光計が得られること、３）絶縁スペーサがフィルタ電極の縁端部の上に重なる平板状ＦＡＩＭＳフィルタを使用することにより、すべての試料がイオン・フィルタ間を通過するように強制され、どのイオンもフィルタ電極をバイパスして検出器電極に到達できないために、化合物の高精度の識別性能を有する高分解能ＦＡＩＲＭが得られること、を含む。
【００４９】
エレクトロスプレーのようなスプレー発生源を使用するにあたり、イオンの脱溶媒が信頼性、再現可能なスペクトルを得るために重要である場合には、脱溶媒が達成される。脱溶媒電極を備えて脱溶媒を支援することができ、その場合には、対称ＲＦ信号を脱溶媒電極に供給して、脱溶媒を促進することができる。ＲＦ信号はイオンにエネルギーを提供し、その結果、イオンは有効温度に上昇し、また脱溶媒プロセスを促進させる役割を果たす。
【００５０】
また脱溶媒電極を使用して、エレクトロスプレーまたはエレクトロスプレー以外の他の発生からのガス・試料中のイオン・クラスタ形成量を制御できる。イオン・クラスタ形成を制御することにより、再現性の高い測定が可能になり、また検出されるイオンに関する追加情報を提供できる。
【００５１】
本発明の新規な実施形態は、試料調製セクションに関する。この実施形態は、エレクトロスプレー・ヘッドの使用と、イオン・フィルタ電極から分離している吸引電極の使用とを含む。吸引電極をイオン・フィルタ電極から分離する利点は、これにより、イオン・フィルタ電極とは異なる電圧を吸引電極に自由に供給できることであり、またこれにより、エレクトロスプレー条件およびＦＡＩＭＳ内へのイオン導入条件を最適化できる。イオン・フィルタ電極と吸引電極のこの分離は、円筒状ＦＡＩＭＳ構成においても実現できる。
【００５２】
さらに、案内電極を設けて、イオン・フィルタ内へのイオン注入を最適化することもできる。本発明の別の実施形態では、エレクトロスプレー・アセンブリをＦＡＩＭＳの基板の１つに取り付けでき、また、案内電極を使用してイオン領域にイオンを導くことができる。案内電極は、ＦＡＩＭＳの基板の１つに取り付けられる、もしくは接続される、または基板の１つの近傍にある、自立構造にできる。このアセンブリは、脱溶媒を促進するための逆方向のガス流を有することができる。
【００５３】
また、本発明は、エレクトロスプレーを使用して飛行時間測定をＦＡＩＭＳ手法と組み合わせることにより、飛行時間測定から提供される追加情報に基づいてイオン種の高精度の識別を実現できる。イオンがＦＡＩＭＳの開口部から検出器に移動するのに要する時間は、測定可能である。これは、吸引電極および案内電極の電圧を個々に制御することにより達成できる。例えば、最初に吸引電極の電圧を調整して、イオンがドリフト領域に入らないようにするが、さらに案内電極で収集されるようにする。そして、吸引電極にパスル電圧を供給して、特定のイオンをイオン化領域およびイオン・フィルタ内に導入できる。この時、イオンがイオン化領域から検出器に移動するのに要する時間を測定でき、それにより、イオン密度に関する追加の識別情報を提供する。
【００５４】
本発明の新規な構成は、絶縁基板がハウジングを形成できる場合の、絶縁体からなる基板または絶縁された基板上の電極の配列の概念を含む。この方法により、デバイス構造を簡単化する大きな利点が得られる。これにより、コストが低減し、ミクロ機械加工およびマルチチップ・モジュールなどに適用される大量生産可能な工程を可能にし、その結果、低コストで小型のセンサを実現できる。
【００５５】
出力セクションでは、提案されるＦＡＩＭＳの実施形態は、第１に、正および負に帯電しているイオンのような、複数のイオン種を同時に検出できる出力セクションを有することである。
【００５６】
一般に、ＦＡＩＭＳの簡単な分析が気相中で実行されるため、液体試料は液体から気相に変換する必要がある。好ましい実施形態では、エレクトロスプレー法（発明者らは、“従来の”マイクロおよび／またはナノスプレーを包含すると定義する）を使用して、液体試料を気相イオンに変換する。好ましくは、エレクトロスプレー先端から流出するイオンは、平板状のＦＡＩＭＳデバイスに送られる。本発明の好ましい実施形態においては、試料調製、イオン化、濾過、検出のすべての機能は単一“チップ”上で実行される。
【００５７】
別の実施形態では、エレクトロスプレー−ＦＡＩＭＳは、質量分析計のフィルタとして利用される。質量分析計に結合されたＦＡＩＭＳは、高精度の分解能、検出限界の向上、分析される分子の形状および構造を抽出するための能力を提供し、分子はプロテインおよびペプチドなどの生体分子を含むことができる。ＦＲＩＭＳ手法はイオン移動度を基本としており、イオン濾過および識別は、イオンの大きさおよび形状に大きく依存する。この情報は、遺伝学および蛋白質学の研究（すなわち、製薬産業）における大きな関心事項である。なぜなら、プロテインの形状は、プロテインの機能性の大部分を決定し、したがって、ＦＡＩＭＳ濾過は、低コスト大容積のプロテイン特性決定に利用できるからである。特定の実施形態は、質量分析計の受入口に取り付けられるキャリヤに差し込む、使い捨て式ＦＡＩＭＳフィルタ・チップを含む。また、ＦＡＩＭＳ−エレクトロスプレー・デバイスは、分析される分子に関する構造（形状）情報と、エレクトロスプレー−質量分析計を使用するだけでは得ることができない配列情報を提供できる。さらに、ＦＡＩＭＳは、エレクトロスプレー−質量分析計を単独で使用するだけでは識別できない、異性体（同一質量であるが、異なる形状をもつ分子）間の識別を可能にする。
【００５８】
特定の実施形態では、エレクトロスプレー−ＦＡＩＭＳは、単一ハウジング内にフィルタおよび検出システムを形成する。本発明のエレクトロスプレー−ＦＡＩＭＳ構成は、液体試料分析用の独立した検出器として使用するか、または質量分析計の前置部分として使用できる。本発明は、液体クロマトグラフィ、高圧液体クロマトグラフィ、毛管電気泳動などの他の液体分離手法にも応用できる。本発明の好ましい実施形態は、平板状ＦＡＩＭＳデバイスを含み、１つの実施形態では、このデバイスは、共通のハウジングまたは基板上でエレクトロスプレー・イオン化源と一体化され、質量分析計に結合される。本発明の別の実施形態は、円筒形または同軸形のＦＡＩＭＳデバイスを含むことができる。
【００５９】
本発明の実施形態では、分子が、発生源から（例えば、エレクトロスプレー先端または毛管電気泳動装置のアウトレットから）排出され、またＦＡＩＭＳフィルタにより濾過する前にイオン化され、また内部検出器によるか質量分析計もしくは他の検出器により検出された後に、分子の濾過ができる。本発明の１つの実施形態では、ミクロ機械加工（ＭＥＭＳ）により、エレクトロスプレー先端をＦＡＩＭＳとともに簡単にデバイス内に一体化でき、それにより、正確な、高い再現性の液体試料評価に対応する、高精度で小型の分析システムを実現できる。本発明の別の実施形態では、一体化されたエレクトロスプレー−ＦＡＩＭＳチップを使用して、生物剤検出用で携帯型の、小型で低コストの生物センサが実現できる。好ましくは、これらはミクロ機械加工製作技術を使用して作製される。１つの実施形態では、大気圧化学物質イオン化（ＡＰＣＩ）デバイスは、ＦＡＩＭＳフィルタを質量分析計のプレフィルタとして用いることにより達成される。
【００６０】
本発明の以前には、従来の機械加工は、個々のＦＡＩＭＳデバイスについて、高コストの製作および不十分な再現性を招いていた。さらに、従来技術の円筒形状のＦＡＩＭＳは、質量分析計に接続すると収集効率が下がるか、または試料中性分子および試料・イオンの両方が質量分析計に入って複雑なスペクトルを発生する。本発明の実施形態における利点は、イオン濾過が試料のイオン化後に実行され、したがって、エレクトロスプレー・プロセスで常に生成される緩衝塩および溶媒イオンが、分析対象の生体分子から分離される。これにより、きわめて単純な質量スペクトルを生成し、生体分子の検出限界および識別性能を向上させる。
【００６１】
エレクトロスプレーを新規のＦＡＩＭＳフィルタ・デバイスと組み合わせることにより、きわめて高感度で高分解能を有する分析デバイスが実現可能になる。特定の実施形態では、この能力は、ＦＡＩＭＳを利用せずには識別できない化合物を分析するのに提供される。エレクトロスプレーを従来のＦＡＩＭＳフィルタ・デバイスと組み合わせることは、このデバイスを用いて大量で低コストの試料分析のために低濃度試料を処理するときに、試料汚染の問題を引き起こす。しかし、前記問題は、本発明の実施形態においては克服される。
【００６２】
本発明の新規のＦＡＩＭＳは、イオン移動度の差を基本とした低コスト、大量生産可能、かつ小型の分光計である。本発明は、詳細には、セラミック・パッケージング、ＰＤボード製造技術、プラスチック処理を含むＭＥＭＳ製造技術などの大量生産技術を使用して構成され、従来のデバイスより優れたいくつかの追加利点を提供する。大量生産技術により、使い捨て式にできる低コストのデバイスを実現でき、それにより、試料相互間の汚染問題を回避できる。これらのチップは、生体分子識別のための質量分析計をＦＡＩＭＳインタフェース・フィルタとして使用する、すべての実験室で入手できる。このようなフィルタは、収容しているインタフェース取付具に差し込みできるＦＡＩＭＳインタフェース・チップと、フィルタ電子回路とを含む。エレクトロスプレー先端または電気泳動チップは、ＦＡＩＭＳチップと一体化（その一部として組み込む）できる。ＭＥＭＳ方法は必要ではないが、好ましいものであり、大量生産されるＦＡＩＭＳチップの高信頼性および再現性を実現する。ＭＥＭＳ方法は、チップのコストを低減し、使い捨てデバイスを実現可能にする。この使い捨て方式は、個々の試料相互間の汚染を回避する。したがって、この使い捨て方式は、ＥＰＡおよびＦＤＡのような規制機関への準拠のため、それら機関に対しておよび／またはそれら機関により実行される、汚染が問題となる試験にとっては、極めて重要である。
【００６３】
本発明の１つの実施形態では、平板状ＭＥＭＳ ＦＡＩＭＳチップは、チップ内でイオンが質量分析計に集中し、収集効率が１００％に近くなるように製造した。この実施形態では、ＦＡＩＭＳイオン・フィルタ領域内へのイオン注入は必要ない。これによりオンボード・ヒータとの一体化が容易になり、イオン・クラスタ形成を最小にできる。この実施形態では、ミクロ機械加工されるか、従来のエレクトロスプレー先端および／またはミクロ機械加工される電気泳動チップを容易に一体化できる。これにより、製造に必要な条件の少ない簡単な設計ができ、単一ガス流路だけを使用して構成できる。
【００６４】
ミクロ機械加工は、フィルタの製造および性能の優れた再現性を提供する。これは、試験結果が個々のデバイス相互間および実験室相互間で一致するために重要である。ミクロ機械加工により、他の方法では形成できないＦＡＩＭＳフィルタ・チップの新規構成が可能になる。これらの新規構成は、質量分析計へのイオン送出および望ましくないイオンの濾過を簡単にし、効率を向上させる。
【００６５】
ＭＥＭＳ ＦＡＩＭＳドリフト・チューブは満足できる性能で製造され、特性を備えていた。従来のＴＯＦ−ＩＭＳでは分離できない化学物質を分析する、高感度で高性能な分光計が実証されてきた。ＭＥＭＳ ＦＡＩＭＳにより、小型、低コスト、高感度、高信頼性の化学物質検出器を実現できる。本発明のＦＡＩＭＳ分光計は、質量分析計のプレフィルタとしても実証されてきた。新規のＦＡＩＭＳ／ＭＳの組み合わせは、複合混合物のすぐれた分解能を実現する。
【００６６】
この技術および可能な量産により実現されるサイズ低減およびコスト節減の理由から、ミクロ機械加工のような微細製造方法を利用して、一体化されたエレクトロスプレー−ＦＡＩＭＳチップを使用する、生物剤検出用で携帯型の、小型で低コストの生物センサが実現できる。これらの測定器は、現場で使用可能な高性能な生物分析を含む多くの用途を有する。例えば、生物剤（bio-agent）に曝される可能性のある人は、１滴の血液をこの測定器に供給する。この血液は緩衝液と混合され、処理され、エレクトロスプレー・ノズルからＦＡＩＭＳ内に導入され、そこでイオンが分析される。特定の生体分子が検出されると、アラームが発生する。さらに、ミクロ機械加工により、他の方法では得られないＦＡＩＭＳフィルタ・チップの新規な構成が可能になる。例えば、本発明では平板状のＦＡＩＭＳを開示する。これらの新規構成により、質量分析計へのイオン送出および望ましくないイオンの濾過を簡単にし、効率を向上させる。好ましい実施形態では、エレクトロスプレーおよびＦＡＩＭＳは、単一ハウジング内に大気圧化学物質イオン化（ＡＰＣＩ）プレフィルタと、分析物フィルタと、検出システムとを形成する。新規のＦＡＩＭＳ−ＡＰＣＩは、高性能で低コストの、大量生産可能な、小型のイオン移動度分光計を実現する。
【００６７】
本発明の１つの実施形態における画期的な進歩は、構成部品の配置を簡単にし、その結果の組立てを簡単にする、多用途ハウジング／基板／パッケージングを実現する成果によるものである。追加の主要点としては、基板を物理的プラットフォームとして利用して、その上にフィルタを形成し、デバイス全体の構造体を提供することができ、また、基板を絶縁されたプラットフォームまたは筐体として利用して、そのデバイスを通る流路を形成することができ、および／または基板を利用して絶縁構造を形成して、性能を向上させることができることが挙げられる。スペーサをデバイスに組み込むことにより、構造形成およびバイアス制御のための１対のシリコン電極の形成の両方を実現できる。複数の電極配列および機能的スペーサ配置を利用して、性能および能力を向上できる。濾過は、制御コンポーネントと組み合わせてフィルタに供給されるＦＡＩＭＳ非対称周期電圧を使用し、この制御コンポーネントはバイアス信号または電圧であってもよく、同一非対称信号のデューティ・サイクルの制御のような別の方法を供給してもよく、これによりＤＣ補償回路の必要をなくする。この小型配置により、イオンを除去するためのヒータを組み込むことができ、さらに、フィルタ電極および検出器電極のような現存の電極を使用して、加熱／温度制御することができる。
【００６８】
本発明の実施形態は電界非対称イオン移動度分光分析装置を含み、また、特定の好ましい実施形態は試料調製および導入セクション、イオン濾過セクション、出力セクションならびに制御セクションを含み、さらに、フィルタはイオンを濾過するＦＡＩＭＳイオン・フィルタで構成される。本発明の実施形態は、異なったフィルタ、すなわち、ａ）絶縁基板を使用してフィルタ電極間の空隙を精度よく制御して、イオン・フィルタ電極が平行になるように保証し、これにより、再現性の高い電界を形成して、結果として高分解能分光計を得ることができる平板状ＦＡＩＭＳフィルタと、ｂ）絶縁スペーサがフィルタ電極の縁端部の上に重なる平板状ＦＡＩＭＳフィルタとを備えることができる。これにより、１）すべての試料がイオン・フィルタ間を通過するように強制され、どのイオンもフィルタ電極をバイパスして検出器電極に到達できないために、化合物の高精度の識別性能を有する高分解能ＦＡＩＲＭを得ることができ、２）エレクトロスプレー・ヘッドおよび脱溶媒電極によりイオンの脱溶媒を実現し、３）対称ＲＦ信号を脱溶媒電極に印加することにより、脱溶媒の促進が達成され、４）ＲＦ信号がイオンにエネルギーを提供し、その結果、イオンが有効温度に上昇し、また脱溶媒プロセスを促進させる役割を果たし、５）脱溶媒電極が、ガス・試料内でのイオン・クラスタ形成量を制御し、再現性の優れた測定を可能にし、また検出されるイオンに関する追加情報を提供する、ことが本発明の実施形態において実現される。
【００６９】
本発明の新規な構成には、１）絶縁基板がハウジングを形成できる場合の、絶縁体である基板または絶縁された基板上の電極の配列の概念を含み、低コストの、ミクロ機械加工、マルチチップ・モジュールの製造などに使用される大量生産可能な工程を用いてデバイス構造を簡単化する大きな利点を提供し、その結果、ＦＡＩＭＳ構造を使用して低コストで小型のセンサを実現でき、２）出力セクション内で、正および負に帯電しているイオンのような、複数のイオン種を同時に検出する能力を有し、３）エレクトロスプレー・ヘッドの使用とイオン・フィルタ電極から分離している吸引電極の使用とを組み合わせて、イオン・フィルタ電極とは異なる電圧を吸引電極に供給可能にし、これにより、エレクトロスプレー条件およびＦＡＩＭＳ内へのイオン導入条件を最適化できる、ことを含むことができる。ＦＡＩＭＳデバイスは円筒形、平面形、またはその他の形状にできる。さらに案内電極により、イオン・フィルタ内へのイオン注入を最適化できる。
【００７０】
また、本発明の新規な構成は、
エレクトロスプレーを使用してＦＡＩＭＳデバイスと組み合わせた飛行時間測定デバイスを形成して、飛行時間測定から提供される追加情報によりイオン種の高精度の識別を実現し、
イオンがＦＡＩＭＳの開口部から検出器に移動するのに要する時間を測定可能で、それが吸引電極および案内電極の電圧を個々に制御することにより達成でき、
エレクトロスプレー・アセンブリをＦＡＩＭＳの基板の１つに取り付けでき、案内電極を使用してイオンをイオン領域に導入し、
逆方向ガス流が脱溶媒を促進し、
案内電極を、ＦＡＩＭＳの基板の１つに取り付けられる、もしくは接続される、または基板の１つの近傍にある、自立構造にでき、
イオンの濾過の制御を、高電界非対称波形高周波信号および可変ＤＣ補償信号を制御することで達成するか、または、特に、高電界非対称波形高周波信号のデューティ・サイクル、振幅、周波数などの電界の特性を変化させることにより達成する、ことが可能である。
【００７１】
さらに、
試料調製、イオン化、濾過および検出のすべての機能は、本発明の単一チップまたはワークピース上で実行され、
エレクトロスプレー−ＦＡＩＭＳが質量分析計のフィルタとして利用され、
チップ・キャリヤおよびそのキャリヤに差し込まれる使い捨てＦＡＩＭＳフィルタ・チップを含み、このキャリヤが質量分析計の受入口に取り付け可能であり、
エレクトロスプレー−ＦＡＩＭＳが、単一ハウジング内にフィルタおよび検出システムを形成し、
本発明のエレクトロスプレー−ＦＡＩＭＳ構成を、液体試料分析用の独立した検出器として使用するか、または質量分析計の前置部分として使用でき、
本発明は、液体クロマトグラフィ、高圧液体クロマトグラフィ、毛管電気泳動などの他の液体分離手法にも応用でき、
本発明の好ましい実施形態は、ＦＡＩＭＳデバイスを含み、１つの実施形態では、ＦＡＩＭＳデバイスは、共通のハウジングまたは基板上でエレクトロスプレー・イオン化源と一体化され、質量分析計に結合されており、
本発明の実施形態では、分子が、発生源から（例えば、エレクトロスプレー先端または毛管電気泳動装置のアウトレットから）排出され、ＦＡＩＭＳフィルタにより濾過される前にイオン化され、内部検出器によるか質量分析計もしくは他の検出器により検出された後に、分子の濾過ができ、
本発明の１つの実施形態では、ミクロ機械加工（ＭＥＭＳ）により、エレクトロスプレー先端を、平坦な電界非対称波形イオン移動度分光計フィルタとともにシンプルなユニット／デバイス内に一体化でき、それにより、正確な、高い再現性の液体試料評価に対応する、高精度で小型の分析システムを実現でき、
また、本発明の別の実施形態では、一体化されたエレクトロスプレー−ＦＡＩＭＳチップ（ミクロ機械加工製作技術を使用して作製できる）を使用する、生物剤検出用で携帯型の、小型で低コストの生物センサを実現でき、
ＦＡＩＭＳ部分が平板状であり、質量分析計に対する大気圧化学物質イオン化（ＡＰＣＩ）プレフィルタを形成し、
イオン濾過が試料のイオン化後に実行され、エレクトロスプレー・プロセスで常に生成される緩衝塩および溶媒イオンが分析対象の生体分子から分離され、これにより、きわめて単純な質量スペクトルを生成して、生体分子の検出限界および識別性能を向上させ、
エレクトロスプレーをＦＡＩＭＳフィルタ・デバイスと組み合わせることにより、きわめて高感度の、高分解能を有する分析デバイスを可能にし、さらに、事例によっては、この能力は、ＦＡＩＭＳを利用せずには識別できない化合物を分析するのに提供され、さらに、エレクトロスプレーを従来のＦＡＩＭＳフィルタ・デバイスと組み合わせることは、このデバイスを用いて大量で低コストの試料分析のために低濃度試料を処理するときに、試料汚染の問題を引き起こすが、この問題は、本発明の実施形態において克服される。
【００７２】
質量分析計は、ドリフト・チューブの末端の排出口に直接接続され、本発明の実施形態では、バッフルを置くことにより、ドリフト・ガス流の速度を基準として排出ガス流の速度を調整できる。各種の試料調製セクションを使用でき、単に周囲の空気に試料を吸入する口、エレクトロスプレー、ガスクロマトグラフィ、液体クロマトグラフィ、またはその他であってもよい。分岐したガス流を使用して、クラスタ形成を防止し、イオン種の識別精度を向上できる。
【００７３】
所定のイオン種に対するモノマー量とクラスタ・イオンの間の関係は、試料濃度と、特定の実験条件（例えば、湿度、温度、流量、ＲＦ電界強度）とに依存する。本発明の実施形態では、モノマー状態およびクラスタ状態の両方を検出して、化学物質の識別に有効な情報を提供する。１つの例では、平板状の２つのチャンネルをもつＦＡＩＭＳを使用して、この結果を得る。この場合、カーテン・ガス（curtain gas）を試料の中性分子に供給し、それら中性分子が第２チャンネル“ＩＩ”に流入するのを防止し、モノマー状態のイオンを分析できる。別の実施形態では、カーテン・ガスは同一方向に流れて開口部から流出するか、または両方向に流れ、一方で、案内電極を設けてイオンを第２チャンネル“ＩＩ”内に導き、吸引電極を利用してイオンを第２チャンネル“ＩＩ”内に吸引し、それにより、カーテン・ガスを止めたときに、試料中性分子および試料・イオンを、ポンプを使用して第２チャンネル“ＩＩ”内に吸入できるため、クラスタ状態のイオンを検出できる。出力セクションは質量分析計に接続できる。
【００７４】
本発明の方法は、ＦＡＩＭＳデバイスを質量分析計に接続して、分解能を高め、検出限界を向上し、分析される分子の形状および構造を抽出するための能力を提供することを含む。分子は、プロテイン、ペプチドなどの生体分子を含むことができる。ＦＲＩＭＳ手法はイオン移動度を基本としており、イオン濾過および識別はイオンの大きさおよび形状に大きく依存する。ＦＡＩＭＳ−エレクトロスプレー・デバイスは、分析される分子に関する構造（形状）情報およびエレクトロスプレー−質量分析計を使用するだけでは得ることができない配列情報を提供でき、さらに、エレクトロスプレー−質量分析計を単独で使用するだけでは識別できない、異性体（同一質量であるが、異なる形状をもつ分子）間の識別を可能にする。
【００７５】
本発明の実施形態は、ＦＡＩＭＳ基板の多機能用途を特徴とする。基板は、コンポーネント部品またはデバイスのセクションを正確に範囲限定および位置決定するためのプラットフォーム（または物理的支持構造）である。基板は、ハウジングを形成し、フィルタと、場合によっては検出器や他のコンポーネントとともに流路を囲む。この多機能構成により、部品数を減少させると同時に、コンポーネント部品の位置決定を正確にし、その結果、大量生産における高品質および均一性を達成する。デバイスを小型にすると予想外の性能改善をもたらすが、この理由は、おそらく、ドリフト・チューブが小型になるためと、基板が電気的絶縁機能を発揮するためと推測される。絶縁するかまたは絶縁体（例えば、ガラス、セラミック、プラスチック）であることにより、基板は、電極のようなコンポーネントを配置するための、改良された性能特性を有する直接プラットフォームとして利用できる。
【００７６】
本発明の実施形態は、円筒形、平面形などにできる。開示される実施形態では、基板を支持体／ハウジングとして利用することは、別の“ハウジング”部品または別の構造体をデバイス周辺に形成するのを妨げない。例えば、デバイス上に湿気防壁を置くことが望ましいこともある。さらに、バッテリのような追加コンポーネントを、支持体／ハウジングの外側、例えば、バッテリ・ケース内に取り付けできる。しかし、特許請求の範囲に相当する本発明の実施形態では、基板の絶縁機能、支持機能、多用途ハウジング機能および他の機能を実現する。
【００７７】
本発明における絶縁体であるかまたは絶縁された基板／流路は、単純化した構造で優れた性能を達成する。ＦＡＩＭＳデバイス内で電気的に絶縁された流路を利用することにより、供給される非対称周期電圧を出力部分から（例えば、検出器の電極から）絶縁でき、この場所で検出が可能になる。この領域節減は、流路内のフィルタと検出器の間に絶縁された基板が絶縁された領域を提供することから達成され、この空間は、さらに、検出器からフィルタ電界を分離するのに有利である。ノイズの少ない検出環境は、高感度のＦＡＩＭＳデバイスを実現する。
【００７８】
さらに、絶縁性基板上に電極を形成することにより、イオン・フィルタ電極および検出器電極を近接して配置でき、その結果、イオン収集効率を予想以上に高め、調整・加熱・制御する必要のあるデバイス容積量を低減する。これは、電力消費も低減する。さらに、小型電極を使用することにより静電容量が減少し、その結果、電力消費が減少する。さらに、間隔の狭い電極は、基板の絶縁表面がこのような電極を形成する理想的なプラットフォームであるために、大量生産工程に向いている。
【００７９】
特許請求の範囲に相当する本発明の実施形態により、高分解能・高速動作・高感度で、さらに部品数の少ない、大量生産において経済的な製造および組立てが可能な構成を有する、ＦＡＩＭＳデバイスが得られる。注目すべき点は、パッケージは、ｐｐｂ（１０億分率）またはｐｐｔ（兆分率）の範囲の感度を有し、このような有効なＦＡＩＭＳにしては非常に小型である。さらに、この小型デバイスの実際領域が減少することにより、イオンの検出とデバイス表面の加熱とのいずれの電力消費も減少し、小型バッテリの使用を可能にする。本発明によるシンプルな小型のＦＡＩＭＳ分光計の利点は、所定の試料の完全なスペクトルを生成するのに、一般には１秒（以下）しか必要としないことである。従来技術では、有益な結果を得ることができるＦＡＩＭＳシステムは、これまで開示されたことがなかった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８０】
本発明の前述およびその他の目的、特徴および利点は、添付図面に示す本発明の好ましい実施形態の以下の詳細な説明で明らかになるであろう。図面では、同一参照符号は異なる図面においても同一部品を指す。図面は必ずしも縮尺通りでなく、本発明の原理を示すことに重点が置かれている。
【００８１】
以下に本発明の好ましい実施形態を説明する。
【００８２】
本発明は、液体試料中の化合物を分析するための方法および装置を提供するものであり、好ましくは、高電界非対称波形イオン移動度分光計により可能になるものである。
【００８３】
図２に示す本発明の実施形態の図では、化学センサ・システム１０は、試料調製セクション１０Ａ、フィルタ・セクション１０Ｂおよび出力セクション１０Ｃを備える。実際には、液体試料Ｓは試料調製セクション１０Ａ内でイオン化され、生成されたイオンはフィルタ・セクション１０Ｂにまで達して濾過され、次に、フィルタ・セクションを通過したイオンは出力セクション１０Ｃに送られて検出される。液体試料調製セクション１０Ａ、フィルタ・セクション１０Ｂおよび出力セクション１０Ｃは、コントローラ・セクション１０Ｄからの制御および命令によって作動する。好ましくは、コントローラ・セクション１０Ｄはシステム１０の動作と、検出データの評価および記録との両方を制御する。
【００８４】
本発明の好ましい実施形態では、液体試料調製セクション１０Ａはエレクトロスプレー・ヘッドを備え、このヘッドは、試料Ｓを受け取り、調製し、イオン化する。この試料は、セクション１０Ｂ内の好ましくは平板状の高電界非対称イオン移動度分光計（ＰＦＡＩＭＳ）フィルタに移送される。このフィルタは送られてきたイオンを濾過し、対象となるイオン種を出力セクション１０Ｃに通す。本発明のいくつかの実施形態では、出力セクション１０Ｃの機能は、イオン種の即時の検出を含むか、または、検出されたイオン種を示すデータＤを出力する読出しを有してイオン種をそこで検出する質量分析計（ＭＳ）のような別のコンポーネントへのイオンの移送を含むことができる。
【００８５】
当業者には理解されるように、本発明の実施形態では平板状表面を有するＦＡＩＭＳフィルタが望ましいが、本発明の実施形態は、フィルタ、検出器、流路、電極などを含むさまざまな非平板状の部分および表面を用いても実現される。ここでのＰＦＡＩＭＳの記述は、説明を目的とするものであり、これに限定されない。
【００８６】
図３Ａ，３Ｂの実施形態では、液体試料調製セクション１０Ａは、液体試料Ｓを収容するチャンバ１４を有するエレクトロスプレー・試料・イオン化源またはヘッドを備える。本発明の実施形態では、液体試料Ｓは溶媒中の生物化合物、例えば化合物ＡおよびＢを含んでいてもよい。本発明は、液体試料中の１つまたはそれ以上の化合物を識別することに関する。
【００８７】
セクション１０Ａのエレクトロスプレー・デバイスの実施形態においては、コントローラ１０Ｄにより、エレクトロスプレー・ヘッド１２のチャンバ１４内の液体試料Ｓに高電圧１８が印加される。エレクトロスプレー先端２０の液体試料Ｓと吸引電極２２との間の電圧差が、コントローラ１０Ｄにより駆動され、領域２３内で試料中の溶媒Ｘ中の化合物Ａ，Ｂをイオン化する。これにより、化合物ＡおよびＢを表わすイオン２４および２６と、溶媒Ｘを生成する。好ましい実施形態では、イオンおよび溶媒は流路３０に沿って、ＰＦＡＩＭＳイオン・フィルタ４０の並行フィルタ電極４４の間のフィルタ・セクション１０Ｂ内に駆動または導入される。
【００８８】
ＰＦＡＩＭＳフィルタ・デバイス４０での濾過作用は、特にイオンの大きさと形状により影響されるイオン移動度の差を基にしている。これにより、イオン特性に基づくイオン種の分離が可能になる。本発明の１つの実施形態では、高電界非対称波形高周波（ＲＦ）信号４８およびＤＣ補償信号５０が、コントローラ１０Ｄ内のＲＦ／ＤＣ発生器回路によりフィルタ電極４４、４６に印加される。非対称電界は、高電界と低電界強度状態の間を交番し、その電界に従ってイオンを移動度に応じて移動させる。一般に、高電界中の移動度は低電界中の移動度と異なる。この移動度の差は、イオンがフィルタ電極間のフィルタを通過して長軸方向に移動するときに、イオンの横方向の実質的変位を発生させる。補償バイアス信号が存在しない場合は、これらのイオンはフィルタ電極の一方に衝突して、中性化される。選択された補償バイアス信号（または別の補償）が存在する場合は、特定のイオン種は流路の中心方向に戻り、フィルタを通過する。したがって、補償された非対称ＲＦ信号４８が存在する場合は、イオン種に応じてイオンを相互に分離可能になる。選択外のイオン種は電極に衝突して中性化され、対象とするイオン種はフィルタを通過する。データおよびシステム・コントローラ１０Ｄは、イオン電極に印加する信号４８，５０を調整して、フィルタを通過するイオン種を選択する。
【００８９】
ＰＦＡＩＭＳフィルタ４０により識別するとき、化合物ＡおよびＢの一方または両方の正確な識別を可能にするには、イオン２４と２６を隔離するのが望ましいことは明らかである。ＰＦＡＩＭＳフィルタ４０は、イオン移動度に基づいてイオンＡとＢを識別し、原理的には、一方または他方のイオンだけを出力セクション１０Ｃに送り、コントローラ１０Ｄにより供給される補償信号に応じて検出する。例えば、図３Ａ、３Ｂでは、フィルタ４０を通過したイオン２４はイオン２４’で示される。
【００９０】
図３Ａ、３Ｂを再度参照すると、出力セクション１０Ｃは、検出器電極７０、７２を有する検出器６９を含む。コントローラ１０Ｄは、フィルタ４０を通過するイオンの指標として、電極７０，７２の電流を測定する。これら電極は、コントローラ１０Ｄからのバイアス信号７１，７３により電位を維持される。フィルタ４０を通過したイオン２４’は、コントローラ１０Ｄの制御によって、電極の極性および検出器電極の制御信号７１，７３に応じて、電荷を検出器電極７０，７２上に堆積する。さらに、補償信号（すなわち、バイアス電圧）を掃引することにより、試料Ｓ中のイオン種の完全なスペクトルを検出できる。
【００９１】
コントローラ１０Ｄのインテリジェント制御により、異なる作動方式を選択することも可能であり、結果として、対象とするイオン種の濾過を目的とすることもできる。本発明の１つの実施形態では、非対称電気信号４８が補償バイアス電圧５０とともに印加され、その結果、フィルタは、コントローラ１０Ｄの制御により、所望のイオン種を通過させる。さらに、バイアス電圧５０を所定の電圧範囲にわたり掃引することにより、試料Ｓ中のイオン種の完全なスプクトルを得ることができる。
【００９２】
別の実施形態では、非対称電気信号が所望のイオン種の通過を可能にしており、この場合、補償信号の波形は、コントローラにより供給される制御信号の命令に従って、補償バイアス電圧を必要とせずに、非対称電気信号のデューティ・サイクルを変更する波形である。これらの特徴により、本装置はまた最適調整が可能で、すなわち、イオン種の濾過を最適化して、所望の選択イオン種だけを検出器に通過させることができる。
【００９３】
本発明の別の利点は、フィルタが、同等の移動度であるが異なる極性を有する複数のイオン種を通過可能にし、これらを同時に検出できることである。各検出器電極７０，７２が異なる極性に維持されている場合、フィルタを通過する複数のイオン種（同等の移動度であるが異なる極性を有する）を同時に検出できる。検出されるイオンは、印加された制御信号４８，５０およびバイアス電圧信号７１，７３と相関関係をもち、図２のデータＤで示される検出されたイオン（複数もあり）のイオン種を決定する。
【００９４】
この多機能性は、図３Ａのような出力セクション１０Ｃを参照することにより、詳しく理解できる。図３Ａでは、上側電極７０は、フィルタ４０を通過する分析対象のイオンと同一極性の所定の電圧に維持され、一方で、下側電極７２は、別の電位、多くの場合グラウンドに維持される。電極７０は、検出のために、イオン２４’を電極７２の方向つまり下方に偏向する。ただし、どちらか電極も、イオンの電荷および極性ならびに電極に印加された信号に応じてイオンを検出できる。したがって、第１の検出器として上側電極７０を利用し、第２の検出器として下側電極７２を利用し、かつコントローラ１０Ｄ内のそれぞれの検出器回路を使用することにより、２つの異なる発生出力を有する状態で、同等の移動度であるが異なる極性を有してフィルタを通過する複数のイオン種を同時に検出できる。このようにして、検出器は、ＰＦＡＩＭＳフィルタ４０を通過する、炭化水素ガスのバックグラウンド中の硫黄を含むガス・試料のような、複数の種を同時に検出できる。
【００９５】
電子コントローラ１０Ｄは、制御電子信号をシステム１０に供給する。ＰＦＡＩＭＳデバイスが、図４Ａに示すように、制御回路１０Ｄに接続されるリード線および接触パッドを少なくとももつ制御部分を有する場合、制御回路はオン・ボードまたはオフ・ボードにできる。コントローラからの信号は、このような接続を介してフィルタ電極に供給される。
【００９６】
図４Ａの実施形態では、ＰＦＡＩＭＳシステム１０は、間隔を空けた絶縁基板５２、５４（例えば、Ｐｙｒｅｘ（商標名）ガラス、セラミック、プラスチックなど）を有する分光計チップ１００を含み、この絶縁基板上にはフィルタ電極（金などの材料）が形成されている。基板５２，５４は、両者の間にドリフト・チューブおよび流路３０を形成し、したがってハウジング機能を果たす。好ましくは、基板は、電極を取り付けるために、絶縁体であるかまたは絶縁された表面６０、６２を有する。電極４４、４６は、流路３０を挟んで対向してこれらの絶縁表面６０，６２上に取り付けられるフィルタ電極を有するイオン・フィルタ４０を形成する。
【００９７】
図４Ａ、４Ｂ、４Ｃに示すように、基板５２，５４はスペーサ５３，５５により分離されており、これらスペーサは絶縁体であり、セラミック・プラスチック・テフロン（登録商標）などで形成するか、シリコン・ウェーハをエッチングまたはダイシング（dicing）するか、あるいは、例えば、基板５２、５４の延長部を設けることにより、形成できる。スペーサの厚さは、電極４４，４６を保持する基板５２，５４の表面間の距離“Ｄ”を決定する。図４Ａの１つの実施形態では、シリコン・スペーサを電極５３’，５５’として使用し、コントローラ１０Ｄによりこのシリコン・スペーサ電極に限定電圧を供給して、濾過されたイオン流を流路の中心範囲内に限定する。この範囲限定により、多くのイオンが検出器に衝突するようになり、結果的に検出効率が良くなる。
【００９８】
図４Ｂはさらに別の実施形態を示しており、別の構造の電極４４Ｘが、基板５２，５４上に置かれ、絶縁スペーサ５３，５５に取り付けられ、かつスペーサにより分離され、内部に流路３０を形成している。流路の一端では、試料調製セクションがイオンをフィルタ・セクション１０Ｂに供給し、他端では、濾過されたイオンが出力セクション１０Ｃ内に流入する。基板が構造機能を果たし、ハウジングを形成するのと同様に、構造電極４４ｘ、４６ｘもハウジング機能を果たし、また電極にもなる。基板を用いるのと同様に、これら電極の外面は平板状であっても、またはなくてもよく、絶縁表面でカバーされていてもよい。
【００９９】
側面断面を示す図４Ｃの実施形態では、絶縁スペーサ５３，５５がフィルタ電極４４，４６の縁端部４４ｆ，４６ｆと重なり合っている。これにより、流路（すなわち、ドリフト・チューブ）２９内のイオン流が、不均一な周縁電界“ｆ”が存在する電極縁端部４４ｆ，４６ｆから離れた、フィルタ電極４４，，４６間の均一な横断電界の領域内に限定される。別の利点は、すべてのイオンがフィルタ電極間を通過するように強制されて、均一電界を受けることである。
【０１００】
図３Ａに戻ると、動作状態では、イオン２４，２６はフィルタ４０に流入する。特定のイオンは、フィルタ電極４４，４６に衝突したときに中性化する。これらの中性化したイオンは、通常、キャリヤ・ガスによりパージされる。また、パージングは、例えば、電流を適切に構成されたフィルタ電極（例えば、図３Ｄに示す蛇行電極４４’，４６’）または抵抗性スペーサ電極に供給するなどして、供給流路３０を加熱することによりなされる。図４Ａのスペーサ電極５３，５５は抵抗材料で形成でき、したがって、加熱電極５３ｒ，５５ｒとして利用できる。
【０１０１】
イオン２４は、図３Ａの出力セクション１０Ｃまで達する。排出口４２を設けて、通過したイオン２４から分子２８を排出する。イオン２４のこの分離は、検出作用を容易にし、高精度の化学分析を可能にする。しかし、この方式を用いても、溶媒分子によっては分析対象のイオンに付着して残ることがある。したがって、好ましい実施形態では、分析装置は、濾過の前に、２４および２６のようなイオンを脱溶媒する機能を備える。脱溶媒は加熱により達成できる。例えば、電極４４，４６，５３ｒ，５５ｒのどれかが、コントローラ１０Ｄにより供給される加熱信号を有することができる。別の実施形態では、図３Ｂに示すように、流入ガス流をヒータ素子８９により加熱できる。
【０１０２】
当業者には、エレクトロスプレーで噴射されるイオンの脱溶媒または“乾燥”がエレクトロスプレー方式の重要部分であることは理解されるであろう。イオンがエレクトロスプレー先端から最初に噴射されるとき、イオンをコーティングする多量の溶媒を含む液滴の形状をしている。イオンが対極の方向に空気を通り移動するにつれ、溶媒は最後には蒸発して、脱溶媒されたイオンが残り、次に、このイオンを分析できる。分析前の不完全な脱溶媒は、分析の正確さを損なう可能性がある。さらに、イオンの移動距離が長いことは、何かの他の支援を得ずに、イオンを十分脱溶媒することを必要とする。したがって、この脱溶媒は本発明の実施形態では有益である。
【０１０３】
別の実施形態では、対称ＲＦ電界を使用して、分析前にエレクトロスプレー内で生成されるイオンの脱溶媒を促進する。図５Ａ、５Ｂに示すように、キャリヤ・ガス流に垂直に加えられる対称高周波電界は、エレクトロスプレー噴射で発生するイオンを対称的に振動させる。イオンを加熱することにより、イオンがドリフト・チューブ方向の下方に移動するときに、イオンがこの信号により実質的に偏向されることなく脱溶媒される。
【０１０４】
詳細には、イオンと中性分子の間の相互作用はそれらの有効温度を上昇させ、脱溶媒を促進する。それらが振動する間に、イオンは中性の空気分子と衝突し、内部温度が上昇する。イオンの内部温度の上昇は、溶媒の蒸発を促進し、脱溶媒された帯電イオンを生成する時間を短縮する。この作用により、比較的短いドリフト・チューブにより脱溶媒を実現できる。脱溶媒により高精度の検出データが得られ、かつ、前述の方法は本発明のＰＦＡＩＭＳフィルタと容易に一体化される。
【０１０５】
脱溶媒電界は、相互に平行に配置され、その間に空隙を設けた２つの電極間に電圧を印加することにより発生できる。例えば、電極４４，４６および５３，５５のどれかを、コントローラ１０Ｄの制御によって、この機能のために利用できる。好ましくは、図３Ｂに示す分離した脱溶媒電極７７，７９を、この機能のために利用する。
【０１０６】
本発明の別の実施形態では、図３および３Ｂ１に示すように、ミクロ機械加工されたエレクトロスプレー・ヘッド８０が基板５２に取り付けられる。電極８２，８４，８６，８８は基板の両側上に形成され、エレクトロスプレー・イオン２４，２６をドリフト・チューブ２９内の流路のイオン領域に導く。吸引電極２２は電圧を印加され、イオン２４，２６をイオン領域２３内に吸引する。キャリヤ・ガス流９０は所望の流量に設定され、イオン２４，２６を捕獲し、それらイオンをフィルタ４０に移送し、そこで前述の濾過作用を行う。排気ガス９１はキャリヤ・ガス９０を含み、イオン化されない成分および中性化されたイオンを排出する。
【０１０７】
電極２２，８２，８４，８６，８８および脱溶媒電極７７，７９に印加される電圧は、相互に独立に、かつフィルタ電極４４，４６とは独立に設定し、制御できる。例えば、これは、有利なことに、吸引電極２２を、近接のフィルタ電極のような他のどの電極とも異なる信号で駆動可能にする。これは、特に基板に絶縁表面を備えることにより容易になり、電極絶縁により、フィルタ駆動必要条件とは無関係にイオン導入を最適化できる。
【０１０８】
また、この構成により、案内電極８２，８４，８６，８８および吸引電極２２を、個々にパルス・モード（例えば、ｏｎ，ｏｆｆ切換え）で作動できる。このモードでは、イオンの選択量をイオン領域２３に導入できる。これらイオンの移動時間、例えば開口部から検出器７２までの移動時間を、“飛行時間”（“ＴＯＦ”）ＦＡＩＭＳ動作モードで利用できる。このモードでは、飛行時間はイオン種に関係し、したがって、イオン種識別の追加情報を提供する。この結果、円筒形ＦＡＩＭＳデバイスの改良が達成される。
【０１０９】
ＩＭＳの当業者には認識されるように、このＴＯＦはＩＭＳデバイスで実行される飛行時間と類似であるが、ここでは、ＦＡＩＭＳ構造内で実行されている。したがって、この新規で革新的な手法は、１つの作動デバイスでＩＭＳおよびＦＡＩＭＳ検出データの両方を提供し、ＦＡＩＭＳおよびＩＭＳデータの組み合わせにより、高精度の検出結果が得られる。
【０１１０】
図３Ａ、３Ｂ、４Ａ、４Ｂに示すような、好ましい実施形態では、ハウジング６４は、基板５２，５４により形成され、入力部分１０Ａからイオン・フィルタ１０Ｂを通り、出力部分１０Ｃに延びる内部流路３０を形成している。詳細には、基板５２，５４は、電極配置に適する作用表面６０，６２を備える。これら表面６０，６２は、曲面または平面のどちらでもよく、好ましくは、例えばガラスまたはセラミック基板を使用して形成されるように、絶縁体である（または絶縁されている）。これは、マイクロ電気機械システム（ＭＥＭＳ）、マルチチップ・モジュール（ＭＣＭ）、他の方式などの大量生産方式に適し、超小型パッケージおよび電極サイズを実現する。したがって、好ましくは、イオン・フィルタは、これら絶縁表面上に形成され、フィルタ電極４４，４６を対向させてその間に流路３０を形成し、さらに、基板の絶縁表面がフィルタ電極の制御信号４８，５０を検出器電極７０，７２から絶縁することにより、ノイズ低減および性能向上が得られる。これは、参照により本明細書に引用したものとする米国特許５，４２０，４２４（特許文献２）のような、従来技術のＦＡＩＭＳの外側円筒の高導電性面とは異なる。
【０１１１】
形状的および物理的に考察すると、従来技術の円筒形構成におけるイオンは、ドリフト・チューブの断面中に分散し、したがって、一部のイオンだけが質量分析計の受入口９６の近傍領域Ｒ内で有効であるにすぎない。図６に示す円筒形ＦＡＩＭＳの従来技術の構成（参照により本明細書に引用したものとするＰＣＴ／ＣＡ９９／００７１５、特許文献１を参照）では、質量分析計受入口９６に追加のイオンを供給することにより、この制限を克服する試みがなされている。しかし、試料・イオン２４と溶媒分離のような中性分子とが分離していないために、中性の試料分子も質量分析計受入口９６に流入する。これにより、質量分析計のスペクトルが著しく複雑になり、分解能が低下する。
【０１１２】
本発明は、例えば、図３Ｂの構成におけるこれら欠点を克服する。本発明の実施形態では、検出領域６９に入るほぼすべてのイオン２４が、質量分析計受入口９６に集中する。この結果、特に、イオンがＭＳ受入口だけでなく流路周辺全体に分散する円筒形ＦＡＩＭＳデバイスに比較すると、大幅な検出効率の向上とシステム感度の増加が得られる。
【０１１３】
さらに、図７Ａに示す本発明の円筒形構成を参照すると、エレクトロスプレー先端２０が外側電極４４Ｃの開口３１’を通して、吸引電極２２’の吸引作用により試料をチャンネル３０’内に注入し、この試料はガスＧ流によりフィルタ・セクション１０Ｂ’に移送される。吸引電極は内側電極４６Ｃの近くに形成されるが、絶縁体ストリップＩｎ１，Ｉｎ２で電気的に絶縁されている。したがって、吸引電極は、隣接の電極、例えば４６Ｃから分離して、別個にバイアスを印加できる。また、この実施形態は、部品数を減少する一方で、例えば、絶縁層Ｉｎ１，Ｉｎ２の結合機能によって内部の各円筒形コンポーネントを一体に結合できる場合のように、機能コンポーネントと構造コンポーネントを一体にする。
【０１１４】
図７Ｂに示す別の実施形態では、吸引電極２２’’は外側リング電極４Ｃ’の近くに、このリング電極から絶縁体リングＩｎ３により絶縁された状態で、形成される。エレクトロスプレー先端２０は、側面からリング４６Ｃ’’（このリングは独立した電極か、または内側電極４６’の延長部であってもよい）の内部に試料Ｓを導入する。このとき、試料は、吸引電極２２’’の吸引作用を受け、フィルタ・セクション１０Ｂ”のチャンネル３０”中をガスＧにより移送される。電極２２”は絶縁体Ｉｎ３により電極４４Ｃ’から絶縁されており、したがって、これらの電極は独立に駆動できる。
【０１１５】
図８に示す本発明の別の実施形態では、基板５２に取り付けられたエレクトロスプレー・アセンブリ８０”は、エレクトロスプレー・ヘッド１２を備える。イオンは、案内電極“Ｆ”（この実施形態では３つ）により開口３１方向に移送され、８２，８４および／または８６，８８のような吸引電極２２および案内電極によりイオン領域２３内に吸引される。
【０１１６】
好ましくは、独立したＤＣバイアス“ＤＣ”を案内電極に印加し、電位勾配を生成して、イオンをイオン領域２３に案内する。また、対称ＲＦ信号“ＤＳ”を印加することにより、案内電極を別の機能に利用し、前述のように、脱溶媒を促進できる。
【０１１７】
浄化ガスＧを入口Ｐ１から導入し、脱溶媒をさらに促進する。このガスは、チャンバ９３内を誘導されるイオンと逆方向に流れ、出口Ｐ２，Ｐ３から排出される。好ましくは、これは開口３１両側に圧力勾配を発生させずに作用する。
【０１１８】
スプレー状態を改良するために、本発明の実施形態では、スプレー先端２０と先端案内電極Ｆ１の間の間隔２０Ｓを調整できる。１つの実施形態では、ハウジング１２ａの位置をベースＢに対して調整し、間隔２０Ｓを調整できる。別の実施形態では、ヘッド１２の高さを電極Ｆ１に対して調整できる。
【０１１９】
図９Ａ、９Ｂに示す別の実施形態では、間隔を空けた案内電極Ｆ（図９Ａ）またはＦ１，Ｆ２，Ｆ３（図９Ｂ）がカーテン・ガス流ＣＧ中に置かれる。このガス流はハウジングＨ１の内部を流れても、または外部を流れてもよい。エレクトロスプレー・ヘッド１２は、取付台Ｍ１に調整可能に取り付けられ、基板５２の表面に対するスプレーの噴射角度を調整できる。さらに、基板に対するスプレーの高さを調整できる。
【０１２０】
再度図４を参照すると、試料収容部９２は液体試料Ｓを収容し、この試料は、前述のように、その後イオン化され、濾過される。この実施形態では、単一分光計チップ１００は、微小流体エレクトロスプレー・モジュール８０’のようなイオン化源と、平板状の電界非対称波形イオン移動度フィルタ４０の両方を組み込んでいる。また、内部に検出器を含むか、イオンを外部検出器に送り出すこともできる。さまざまなミクロ機械加工された微小流体コンポーネントはイオン発生源として利用するか、または、エレクトロスプレー、ナノ・エレクトロスプレー、液体クロマトグラフィ、電気泳動分離を含む、微小流体コンポーネントの組み合わせとして利用できる。
【０１２１】
別の実施形態では、図４Ａのエレクトロスプレー・ヘッド８０’は、基板に取り付けることができる（好ましくは、陽極接合またはロウ付による）。案内電極８２および８４はこの実施形態では必要としない。
【０１２２】
図４Ｄの実施形態では、微小流体エレクトロスプレー・モジュール８０’は試料収容部９２を含み、この収容部から、長く延びて蛇行した分離チャンネル９２ａが分岐して、スプレーの開口２０’および先端２０に通じている。流路９２ａは液体クロマトグラフィまたは電気泳動セパレータなどにでき、それを利用して、先端２０でイオン化する前に試料成分の調整または分離をする。
【０１２３】
微小流体モジュールを有するこのようなチップ１００を提供する目的は、試料調製および分析の変動性をなくすることであり、これは、人的介入を減らし、かつすべての主要コンポーネントを単一構造内に組み込んだデバイスを提供することにより達成される。これらのチップ１００は低コスト製造に適し、結果的に使い捨てにできる。試料の分析ごとに新しいチップを使用することにより、試料間の汚染をなくすことができる。さらに、人的介入を減らすことにより、試料調製時間が短縮される。従来の装置では、エレクトロスプレー先端または微小流体コンポーネントの位置は、どのフィルタまたは質量分析計受入口に対しても、そのたびに再調製する必要がある。これは時間とコストを増加させる。本発明の一体化した微小流体チップ／ＰＦＡＩＭＳデバイスを使用すれば、微小流体コンポーネントとＰＦＡＩＭＳ受入口の相対位置を固定できる。分析が完了すると、チップ全体を廃棄し、新しいチップに分析する試料を供給するだけでよい。このチップは質量分析計に取り付けできる。この結果、高速の分析時間と高速処理能力が実現する。
【０１２４】
図１０Ａに示す実施形態では、コントローラ１０Ｄはいくつかのサブスシステムを含み、このサブシステムは、エレクトロスプレー・コントローラ１０Ｄ１と、高電圧ＲＦ波形およびＤＣ発生器１０Ｄ３と協働して、ＲＦ非対称駆動信号およびＤＣ制御バイアス電圧をフィルタ電極４４、４６および検出電子回路１０Ｄ４に供給して検出器電極でイオンを検出する波形発生器（シンセサイザ）１０Ｄ２とを備える。コンピュータ１０Ｄ５は、データを収集し、またシステムを制御する。１つの実施形態では、ＲＦ電界は、発生器１０Ｄ３内で、フライバック・トランスを組み込んで高速の高電圧パルスを発生するソフト−スイッチ式半共振回路により生成される。この回路は、周波数約１００ＫＨｚ〜４ＭＨｚ、デューティ・サイクル１０〜７０％の、ピーク・ツー・ピーク値で最低限１４００ボルトを供給する。フィルタ電極を駆動するためのＲＦ波形の例を図１０Ｂに示すが、本発明の実施形態では、これらは波形の変形形状も使用される。
【０１２５】
好ましくは、チップ１００はチップ収納アセンブリ２２０に収納される。アセンブリ２２０は、チップを受け入れるソケット２２２を含む。このソケットはコントローラ１０Ｄと電気的に接続されている。チップ収納アセンブリ２２０の好ましい実施形態は、図１１Ｂに示すように、化学センサ・システム１０を質量分析計ＭＳ９８に接続する別の機能を果たす。チップ収納アセンブリ２２０は、システム１０のアウトレット開口９９が開口９９ｘを介して、ＭＳ開口受入口９６と一直線上に整列するように、質量分析計の前面２２４に固定され、それにより、イオン２４’がＭＳ内に導入されて、検出、分析される。
【０１２６】
フィルタ４０を通過するイオンの検出は、図３Ａの検出器電極７０，７２によって上に説明したのと同様にしてなされる。図３Ｂは別の実施形態を示し、この実施形態では、電極７０を偏向電極として利用し、イオン２４’を質量分析計９８の取入口９６の方向に偏向する。イオンは、集束電極７２ａ，７２ｂにより案内または集束され、基板５４’の開口９９を通過し、また、取付けアダプタを経由してプレナム・ガス・チャンバ１０１を通過する。小流量のプレナム・ガスをチャンバに供給することにより、中性化された試料・イオンまたは溶媒分子が質量分析計取入口９６に流入するのを防止する。質量分析計の取入口９６内に集束されたイオンは、次に、標準の質量分析計手順に従って検出される。図１１Ｂにはプレナム・チャンバ１０１を示していないが、この実施形態では有利に使用できる。
【０１２７】
本発明のアセンブリは、例えば図３Ｂ、１１Ｂ、１２Ａ、１２Ｂに示すように、質量分析計取入口９６に対して直角に容易に取り付けできる（プレナム・チャンバの有無に関係なく）。検出器電極（図３Ｂ、または１２Ａ、１２Ｂでは側面に取り付け）は、ほぼ１００％のイオンを偏向させて、質量分析計内に流入させることができる。
【０１２８】
この高効率性能は、質量分析計の受入口９６に取り付けられた、図１２Ｃ、１２Ｄの従来の円筒形構成とは対照的である。従来構成では、ドリフト・チューブ内の全イオンのごく一部が、イオンを受入口９６内に送る電界の影響を受けるだけであり、結果的に、従来技術では有効なイオンの一部だけが検出される。
【０１２９】
本発明の実施形態では、化学分析はいくつかのイオン電極のどれかを使用して実行できる。図３Ａおよび４Ａの実施形態では、検出器はすべてアセンブリ１０内部にある。図３Ｂでは、アセンブリ１０は、アダプタ１０２により、検出器としての質量分析計９８に緊密に接合される。図３Ｂの実施形態では、集束電極７２ａ，７２ｂの電流が観測される場合、追加の検出器情報を利用して質量分析計９８の検出情報を処理する。集束電極７２ａ，７２ｂがない場合でも、本発明のＦＡＩＭＳスペクトルは、質量分析計内の全体イオン電流を観測することにより再構成できる。
【０１３０】
図１３Ａ、１３Ｂに示す、本発明の別の実施形態では、エレクトロスプレー先端２０は、上側基板５２’（図１３Ａ）の開口３１を通過して上方から、または側面（図１３Ｂ）からのどちらかからイオン領域２３内に挿入される。吸引電極１０４，１０６は、イオンがガス流９０中をフィルタ電極４４，４６方向に移動するとき、イオンを流路３０内に吸引し、誘導する。図１３Ａでは、エレクトロスプレー先端２０からの液滴は収容部５４ａ内に集められる。この収容部には排液穴５４ｂを設けることもできる。
【０１３１】
イオンがイオン・フィルタを通過後、出力セクション１０Ｃに入る前に、イオンを集中させることが望ましい。これにより、検出器の信号対ノイズ比を向上し、感度を上げることができる。イオン・トラップまたはイオン・ウエルは、この方法でイオンを集めることができ、イオンを収集し、その後、収集したイオンを即時に出力セクションに送り出す。中性分子は、イオン・トラップで収集されず、イオン・トラップＴからのガス流により連続的に除去される。
【０１３２】
イオン・トラップは、例えば図３Ａ、Ｂ、Ｃのような本発明の複数の実施形態に利用できる。図１３Ａに示した実施形態では、イオン・トラップＴは複数の適正なバイアス電圧を印加した電極対を用いて形成される。一例では、陽イオンに対し、電極へのバイアス電圧の印加は、電位の最低点が電極対７６ｂの領域内に形成され、かつ、電極対７６ａおよび７６ｃの電位が高くなるように、印加される。イオンはトラップに蓄積され、所望のイオン量を収集した所望の時間後に、電極７６ａ，７６ｂ，７６ｃに印加された電圧を調整して、トラップを解放できる。トラップが解放されると、捕獲されていたイオン２４’は出力セクション１０Ｃに流れ込む。
【０１３３】
前述の実施形態では、イオン・フィルタ４０は間隔を空けた電極４４、４６を備え、これら電極は、イオンがドリフト・チューブ２９中のガス流９０により移送されるとき、ＲＦ＆ＤＣ発生器１０Ｄ３により駆動される。図１４Ａ、１４Ｂの本発明の長軸方向電界駆動方式の実施形態では、ドリフト・チューブ中のイオンを移送する新規な方法を示す。
【０１３４】
図１４Ａ、１４Ｂの実施形態では、イオンは、電極１１０および１１２により発生する長軸方向電界を利用して出力セクション１０Ｃ方向に移送される。これらの実施形態は、小型構成の単純なガス流構造を特徴とし、ガス流も随意である。
【０１３５】
１つの実施形態では、イオンは、実際にガス流１２２と逆の方向に移動し、電界ベクトル１２０により移送される。イオン移動方向と逆のこのガス流は、試料・イオンの脱溶媒を促進し、また、中性の試料分子の存在しない清浄なイオン・フィルタ４０を維持する。これは結果的に、イオン・クラスタ形成量を減少させ、イオン種の高精度検出を実現する。さらに、逆方向ガス流はイオン化領域２３内の前の試料残留物を除去し、低減する。この実施形態は、図示するように、取り付けされる上方または側面からイオン領域２３内に挿入される一体化されたエレクトロスプレー先端２０を含む。
【０１３６】
図１４Ａ、１４Ｂの長軸方向電界駆動方式の実施形態では、イオン２４，２６はガス流１２２で移送されるのではなく、長軸方向ＲＦ＆ＤＣ発生器１０Ｄ３’に加えて、数組の協働電極１１０，１１２により生成される長軸方向電界の作用により移送される。特定の電極バイアス方法におけるＰＦＡＩＭＳの動作例としては、電極対１１０ａ−ｈ，１１２ａ−ｈのいくつかまたはすべてが同一ＲＦ電圧を印加され、一方で、ＤＣ電圧は階段状であって、長軸方向電位勾配がイオンを検出器方向に駆動するように形成される。この実施形態は、ガス流が無い状態で動作できるが、中性分子および溶媒分子を排出口１２４から排出する排出ガス流１２２を含んでもよい。
【０１３７】
１つの実施形態では、電極１１０，１１２ａはＤＣ１０ボルトを印加され、電極１１０ｈ，１１２ｈはＤＣ１００ボルトを印加される。領域１０Ａ内の陰イオンは、電極対１１０ａ−１１２ａに吸引され、さらに電極対１１０ｈ−１１２ｈに吸引され、イオンがフィルタを通過すると、それらのイオンの運動量が検出器領域内にイオンを移送する。
【０１３８】
ＲＦおよび補償信号はそれぞれの電極１１０ａ−ｈ，１１２ａ−ｈに印加され、前述のように動作する。
【０１３９】
図１４Ａの別の実施形態では、エレクトロスプレー先端はイオン化領域の外部の、開口３１の上方にあってもよく（図示無し）、この場合は、電極１１２ｊは吸引電極の役割を果たす。図１４Ｂの長軸方向電界駆動方式の実施形態では、イオン・フィルタは、絶縁媒体、例えば低温酸化物材料により電極１３４、１３６から絶縁された、間隔を空けた抵抗層１４４，１４６を含む。好ましくは、基板は絶縁体である。好ましくは、抵抗層１４４，１４６は絶縁層１４０，１４２上に置かれたセラミック材料の層である。末端の電極対１５０，１５２，１５４，，１５６は抵抗層と接触して各抵抗層両端に電圧降下を発生し、この電圧降下により長軸方向電界ベクトル１２０を生成する。電極１５０および１５４は用途に応じてバイアスをかけられる。例えば、電極１５０および１５４に１０００ボルトを印加し、一方、電極１５２および１５６はゼロ（０）ボルトにできる。
【０１４０】
図１４Ｂの実施形態が円筒形構成で実現される場合、電極１５０および１５４はリング状電極を形成し、また電極１５２および１５６もリング状電極を形成し、抵抗層１４４，１４６は円筒を形成する。
【０１４１】
また、本発明は、飛行時間イオン移動度分光分析機能を実行できる。例えば、図１４Ａの実施形態では、電極１０４，１０６はパルス駆動され、イオン化される試料をエレクトロスプレー先端２０から導入し、時間サイクルを開始する。電極１１０ａ−ｈ，１１２ａ−ｈは、それらの隣接電極に対してバイアスをかけられ、その結果、発生した長軸方向電界勾配により、イオンが出力セクション１０Ｃの方向に駆動される。逆方向ガス流１２２を供給して、試料の中性分子を排除できる。これら電極の組み合わせを利用して、前述のイオン・トラップＴを形成できる（図１３Ａ）。
【０１４２】
図１５Ａの分岐ガス流の実施形態では、エレクトロスプレー・ニードル１２は、基板５２を貫通してイオン領域２３に挿入されているが、図３Ａのように、ドリフト・チューブの外部に取り付けることも可能である。この構成のイオン流発生器は、流路３０の両側に複数の分割電極１６０，１６２を備えることにより、長軸方向電界Ｅを生成できる。好ましい実施形態では、１つまたは複数の分離電極１６０’，１６２’がガス・受入口１７０の下流に配置され、ガスの分岐流を越えて電界Ｅを延長する。この結果、イオンは、ドリフト・ガス流の流れにより移送されるとき、フィルタ４０内に流れ込む。
【０１４３】
図１５Ｂの実施形態では、質量分析計９８がドリフト・チューブ３０の末端に直接結合される。この構成の利点は、分岐ガス流の効果により、イオン・フィルタ４０（内）に試料中性分子が存在しないことである。これにより、中性試料のイオンとのクラスタ形成を防止し、その結果、高精度の検出が可能になる。中性分子Ｎを排出するための排気デバイス１０３は、中性分子をＭＳ取入口の外側に逃がす。
【０１４４】
図のように、バッフル１７４を設けて、ドリフト・ガス流１７２の速度に対する排出ガス流１７６の速度を調整する。一般に、ドリフト・ガス流１７２の速度は排出ガス流１７６の速度に比べて速い。ただし、ドリフト・ガス流の速度と異なる速度の排出ガス流の速度を得る別の手段も、本発明の範囲内にある。
【０１４５】
図１５Ａ、１５Ｂの実施形態では、各種の試料調製セクションを使用でき、単に周囲の空気に試料を吸入する口、エレクトロスプレー、ガスクロマトグラフィ、液体クロマトグラフィ、またはその他であってもよい。何を使用するのかには関係なく、図示した分岐ガス流の実施形態は、クラスタ形成を防止し、イオン種の識別精度を向上できる。
【０１４６】
一般に、試料・イオンは、モノマーまたはクラスタ状態で存在する傾向がある。所定のイオン種のモノマー・イオン量およびクラスタ・イオン量の関係は、試料濃度および特定の実験条件（例えば、湿度、温度、流量、ＲＦ電界強度）に依存する。モノマー状態およびクラスタ状態の両方を検出して、化学物質の識別に有効な情報を提供する。同一試料を、クラスタ形成を促進する条件およびモノマー・イオンだけを生成する環境において別々に分析することは有効である。これを達成するには、図１６に示すような、平板状の２チャンネルの実施形態を使用する。
【０１４７】
図１６の２チャンネルの実施形態では、第１チャンネル“Ｉ”は、イオン領域１９４のドリフト・ガス流１９０内に、イオン２４および分子を受け入れるように示されている。また、第１チャンネルは、ＰＦＡＩＭＳフィルタ電極４４，４６および検出器電極７０，７２を含む。
【０１４８】
モノマー状態の試料・イオンを分析するために、イオンを流路から抜き出し（電極１９８と２００の間の電界の作用により）、そのイオンを上側チャンバ“ＩＩ”に流す。中性分子２８、一般には溶媒はチャンネル“Ｉ”を流れ続け、ドリフト・ガス排出口１９２から出る。エレクトロスプレー先端２０と吸引電極１９１の間の電位差により、イオンが基板５６の開口１９６を通りイオン領域１９４内に加速される。第２ガス流２０２は、試料中性分子がチャンバ“ＩＩ”に入るのを防ぎ、イオン２４をＰＦＡＩＭＳフィルタ４０（チャンバＩＩ内の電極４４，４６）に移送する。この通過したイオンは、次に、検出器電極７０，７２を用いるか、または図３Ｂの質量分析計を用いて検出される。第２ガス流２０２は排出流２０４となって排出される。偏向電極および吸引電極１９８，２００に電圧を印加していないとき、試料・イオンは、局部検出器電極７２および７０により、チャンバ“Ｉ”内で、クラスタ状態で観測できる。電極１９８および２００を電圧印加状態または印加しない状態に切り換えることにより、化学試料を高精度で識別するための多くの情報を得ることができる。
【０１４９】
図１７は、本発明の１つの実施形態で得られた、ブタノンからデカノンまでの、ケトンの同族列試料を示す。図から、同一化学種に対しては、クラスタ・イオン（上側プロット）はモノマー・イオン（下側プロット）に比べて大幅に異なる補償信号を必要とする。モノマー・ピークとクラスタ・ピークのピーク位置の差を観測することにより、化合物の識別レベルを大幅に向上できる。例えば、ブタノンでは、モノマー状態のピーク位置は−９ボルト付近で発生するが、クラスタ・ピークはゼロ付近である。例えば、デカノンでは、モノマー・ピークはゼロ付近であるが、クラスタ・ピークは約＋４ボルトである。
【０１５０】
図１８に示す実施形態の意図は、図１６の実施形態と同一である。このシステムでは、モノマー状態とクラスタ状態の動作条件の切換えは、カーテン・ガス流１９０ａおよび１９２ａを制御することによりなされる。カーテン・ガスを供給することにより、試料中性分子２８はチャンネル“ＩＩ”に流入するのを阻止され、モノマー状態のイオンを分析できる。例えば、カーテン・ガス１９０ａおよび１９２ａを同一方向に流し、開口１９６から排出することもできる。チャンネル“ＩＩ”内のガス流が図１６のシステムと同一構成である場合、案内電極２０６および２０８を設けて、イオンをチャンネル“ＩＩ”内に案内する。また、吸引電極を使用して、イオンをチャンネル“ＩＩ”内に吸引する。カーテン・ガスを止めたときは、試料中性分子および試料・イオンを、ポンプ２０４ａを使用して第２チャンネル“ＩＩ”内に吸入できるため、クラスタ状態のイオンを検出できる。ガス流２０２および２０４も使用できる。出力セクションは質量分析計に接続できる。
【０１５１】
本発明の用途では、高電界非対称イオン移動度濾過方式は、高周波高電圧波形を利用する。電界は、平板状構成が望ましいイオン移送路方向に直角に印加される。この好ましい平板状構成により、ドリフト・チューブを小型で低コストに、好ましくはミクロ機械加工により製造できる。また、電子回路を最小化でき、また全体予測電力を、現場測定に適する４ワット（非加熱）以下にできる。
【０１５２】
発明者らは、エレクトロスプレーと濾過コンポーネントを組み合わせた新規な装置について説明してきたが、さらに、ミクロ機械加工されたＰＦＡＩＭＳ−エレクトロスプレー・インタフェース・チップを開示する。ＰＦＡＩＭＳ−エレクトロスプレー・インタフェース・チップは、エレクトロスプレー質量分析計用のすべての従来の分子−濾過方法に比較して、特有の利点を備える。同時に、この方法は、毛管電気泳動のような液体内調製手法と組み合わせて使用できる。
【０１５３】
本発明の実施形態では、トリブチルアミンをＰＦＡＩＭＳフィルタおよび検出器中にエレクトロスプレーから噴射した。図１９には、溶媒中のアミンおよび溶媒溶離剤そのものに対して得られたスペクトルを示す。溶離剤そのものに対する応答は実質的に無く、アミンに対する応答は大きい。これは本発明の実際の価値および機能を示している。
【０１５４】
本発明は、小型で低コストのパッケージで、改良された化学分析を実現する。本発明は、小型で現場使用可能なパッケージ内で、イオン移動度に基づいて化学種を識別する新規な方法および装置により、従来技術のＴＯＦ−ＩＭＳおよびＦＡＩＭＳデバイスのコスト、サイズ、性能限界を克服する。結果的に、新規な平板状の高電界非対称イオン移動度分光計デバイスは、エレクトロスプレー先端と緊密に結合して、新しい種類の化学センサ（独立したデバイス、またはＭＳと接続するデバイスのどちらも可能）を実現する。現場使用可能で一体化されたＰＦＡＩＭＳ化学センサを実現でき、このセンサは、現場で、広範囲の化合物を識別するための、高精度のリアルタイムまたはほぼリアルタイムの直交データ（orthogonal data）を高速で生成できる。これらのセンサは、広範囲の化学種の同時検出を可能にする別の能力を有し、試料中の陽イオンおよび陰イオンの両方を同時検出する能力を備える。さらに別の利点は、このセンサは、現場で、低消費電力で作動できる経済的・小型・大量生産可能なパッケージで実現でき、さらに、各種の検出された化学種を完全に識別できる直交データを生成できる。
【０１５５】
従来技術の円筒形構成と比べたＰＦＡＩＭＳ構成の別の利点は、ＰＦＡＩＭＳが、電界強度に対して異なるα依存度を有する（αに関する詳細は、バックグラウンド・セクションを参照）全種類のイオンを濾過し、それらに作用する能力を有することである。この事実により、未知の複合試料混合物の測定を実行する際の複雑性を大幅に低減できる。
【０１５６】
当業者には、図１２Ｃ−Ｄの従来技術の円筒形構成では、放射状電界分布が不均一であることは理解されるであろう。一方、図３Ａ、Ｂに示すＰＦＡＩＭＳのような本発明の実施形態では、ＰＦＡＩＭＳ構成のイオン・フィルタ電極間の電界分布（周縁部電界は無視）は均一であり、また電界も均一である。
【０１５７】
平板状ＦＡＩＭＳ構成のイオン分離に要する時間は、イオン集中状態に達していると、従来技術の円筒形ＦＡＩＭＳ構成に比べて大幅に短い（約１０分の１）。
【０１５８】
本発明の実施形態は、円筒形、平板型および別の形状を使用する方法ならびに装置においても実現できるが、これらも、本発明の精神および範囲内に含まれるものとする。本発明の用途例には、生物センサ、化学センサなどでの使用が含まれる。前述の特定の実施形態のさまざまな変更も、本発明の精神および範囲内に含まれるものとする。本明細書に開示する例は説明目的で示すものであり、これに限定するものではない。これらや他の実施形態の範囲は、特許請求の範囲の記載によってのみ限定される。
【０１５９】
本発明を好ましい実施形態により図示し、説明してきたが、当業者には、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の精神と範囲から逸脱することなく、形態または細部に各種の変更を加えるのが可能であることは理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１６０】
【図１Ａ】３つの異なるイオン種についての移動度の電界依存性を示す。
【図１Ｂ】キャリヤ・ガス流および非対称高周波電界波形の影響を同時に受けたときの、イオン・フィルタの上下平行板電極間の空隙内のイオン軌道を示す。
【図１Ｃ】イオン・フィルタに使用される非対称ＲＦ電界波形の簡略図である。
【図１Ｄ１】ＲＦ電界で発生する変位を打ち消すために印加する補償電圧を示す。
【図１Ｄ２】ＲＦ電界だけを印加したときの初期位置からのイオン軌道と、補償電界だけを印加したときのイオン軌道とを示す。
【図１Ｄ３】ＲＦ電界および補償電界の両方を印加したときのイオン軌道を示す。
【図２】本発明の実施形態における化学センサ・システムの概略図である。
【図３Ａ】本発明の実施形態におけるエレクトロスプレーを含む、液体試料調製セクションを有する化学センサを示す。
【図３Ｂ】本発明の実施形態におけるエレクトロスプレーを含む、液体試料調製セクションを有する化学センサを示す。
【図３Ｂ１】本発明の実施形態における機械加工されたエレクトロスプレー・ヘッドを示す。
【図３Ｃ】本発明の実施形態における蛇行電極を示す。
【図３Ｄ】本発明の実施形態におけるハウジングを形成する基板を示す。
【図４Ａ】本発明の実施形態における間隔を空けた絶縁基板を有するＦＡＩＭＳ分光計を示す。
【図４Ｂ】本発明の実施形態における別の構造電極の例を示す。
【図４Ｃ】本発明の実施形態における、電極縁端部の上に重なる絶縁スペーサを有するフィルタの側面断面図を示す。
【図４Ｄ】本発明の実施形態における、スプレー・チップに通じる分離チャンネルに試料を送る試料収容部を有するエレクトロスプレー・ヘッドを示す。
【図５Ａ】本発明の実施形態における、イオン脱溶媒のための対称ＡＣ高周波電界を示す。
【図５Ｂ】本発明の実施形態における、ＦＡＩＭＳデバイスに一体化された脱溶媒領域を示す。
【図６】質量分析計に接続された従来技術の円筒形ＦＡＩＭＳを示す。
【図７Ａ】本発明の実施形態における、改良された円筒形ＦＡＩＭＳデバイスを示す。
【図７Ｂ】本発明の実施形態における、改良された円筒形ＦＡＩＭＳデバイスを示す。
【図８】本発明の実施形態におけるエレクトロスプレー取付けタワーを示す。
【図９Ａ】本発明の実施形態における案内電極を組み合わせたエレクトロスプレー・ヘッドを示す。
【図９Ｂ】本発明の実施形態における案内電極を組み合わせたエレクトロスプレー・ヘッドを示す。
【図１０Ａ】本発明の実施形態における制御システムを示す。
【図１０Ｂ】本発明の実施形態における制御信号を示す。
【図１１Ａ】本発明の実施形態におけるチップ・レセプタクルを示す。
【図１１Ｂ】本発明の実施形態における、質量分析計と接合するチップ・レセプタクルを示す。
【図１２Ａ】本発明の実施形態における平板状ＦＡＩＭＳを示す。
【図１２Ｂ】本発明の実施形態における平板状ＦＡＩＭＳを示す。
【図１２Ｃ】従来技術の円筒形ＦＡＩＭＳデバイスを示す。
【図１２Ｄ】従来技術の円筒形ＦＡＩＭＳデバイスを示す。
【図１３Ａ】本発明の実施形態における、上側基板の開口を通過して上方からイオン領域内に挿入されたエレクトロスプレーを示す。
【図１３Ｂ】本発明の実施形態における、側面からイオン領域内に挿入されたエレクトロスプレーを示す。
【図１４Ａ】本発明の実施形態における長軸方向電界駆動の例を示す。
【図１４Ｂ】本発明の実施形態における長軸方向電界駆動の例を示す。
【図１５Ａ】本発明の実施形態における分岐ガス流の例を示す。
【図１５Ｂ】本発明の実施形態における分岐ガス流の例を示す。
【図１６】本発明の実施形態における２チャンネルの例を示す。
【図１７】本発明の実施形態における、異なるイオン化源についての補償電圧に対するケトンの依存性を示す。
【図１８】本発明の実施形態における２チャンネルの例を示す。
【図１９】本発明の実施形態における検出スペクトルを示す。【Technical field】
[0001]
The present invention relates to ion mobility spectroscopy for the preparation, filtration and detection of gas and liquid samples in an electric field asymmetric waveform ion mobility spectrometer with electrospray sample injection and using internal or external detectors.
[Background Art]
[0002]
Electrospray mass spectrometry is a powerful analytical tool that has been widely applied to structural analysis of biomolecules (ie, proteins, peptides and DNA). For this, see Electrospray Ionization Mass Spectrometry Fundamentals, Instruments, and Applications, Richard B. Cole, John Wiley and Sons, 1997. This method plays a central role in the development of most drugs and has been used to quantify human exposure to carcinogens. Due to the size of the pharmaceutical market and possible revenues, there is an interest in developing assays and technical enhancements based on electrospray mass spectrometry.
[0003]
A general trend in recent years has been to minimize the sample volume required for analysis, with microelectrospray ionization (micro-ESI, micro-ES) and nanospray representing two of these methods. The two methods are commonly used for sharing lots and are interchangeable. Micro-ES has miniaturized electrospray sources using the same system components as "traditional" electrospray. These components include a source of liquid flow to be pumped containing the sample for analysis, a thin, hollow needle with a small diameter through which the pumped liquid passes, and a high voltage power supply to generate the spray. . The nanospray generates a flow different from that of the pump, depending on the electrostatic attraction of the liquid in the needle in the direction opposite to the suction part. Due to this property, nanosprays generate a large attractive force as a means of minimizing sample waste. Electrospray, micro-ES, and nanospray are all types of a general class called electrospray, and are referred to as electrospray without distinction in this patent.
[0004]
The nature of the electrospray ionization process makes sample preparation an important consideration. The presence of solvents and buffer salts in addition to the sample greatly increases the complexity of the spectrum and lowers the limit of detection. The electrospray ionization process produces a large amount of solvent ions that produces a large background in the mass spectrum, thereby greatly limiting the discrimination of multiple compounds at trace levels in solution. Even in the absence of solvent ions that need to be addressed, many applications require working with complex mixtures that require some preparation prior to mass spectrometry. See J. Lee, J. F. Kelly, I. Chernushevich, D. J. Harrison, and P. Thigalut, "Separation and Identification of Combined Capillary Electrophoresis / Nanoelectrospray Mass Spectrometry," Anal. Chem. 2000, 72, 599-609. Therefore, there is a need for an improved method of removing unwanted solvents and separating samples and ions from the background.
[0005]
Electrospray mass spectrometry (ES-MS) provides a powerful tool for determining the structure of peptides and proteins. This spectroscopic analysis is important when defining the function of proteins in a wide range of structures. Structural information about a protein is generally determined from the amino acid sequence. To identify this sequence, the protein is usually digested by enzymes and peptide fragments are sequenced by tandem mass spectrometry. Another way to obtain this sequence is to digest the protein and determine the molecular weight of the peptide fragment. These are, in theory, the input data of a computer program that digests all the proteins found in the database, and the theoretical fragments are compared with the measured molecular weight.
[0006]
More recently, it has been determined that ion mobility spectroscopy can provide useful information for electrospray / mass spectrometry measurements. Ion mobility spectroscopy is an atmospheric pressure method that is usually sensitive to the shape and size of molecules. Protein identification by the combination of IMS and mass spectrometer eliminates the need for protein digestion and simplifies sample preparation.
[0007]
Commercially available IMS systems are based on time-of-flight (transit time, TOF) and measure the time it takes for ions to travel from the shutter gate through an inert atmosphere (1-760 Torr) to the detector. The drift time depends on the mobility of the ion (ie, the size, mass, and charge of the ion) and is characteristic of the ion species being detected. TOF-IMS is an effective technique for detecting many compounds, including anesthetics, explosives, and chemical warfare agents. See PCT application PCT / CA99 / 00715 and U.S. Patent No. 5,420,424 for a description of these. In ion mobility spectroscopy, gas phase ion mobility is measured using a drift tube with a constant low electric field strength. Ions are injected into the drift tube and then separated based on their difference in drift velocity. Under these conditions, the drift velocity of the ions is proportional to the electric field strength and the ion mobility. This ion mobility is measured experimentally and is independent of the applied electric field. Current spectrometers use a conventionally machined drift tube (minimum size of about 40 cm) to identify ions.³).
[0008]
In a conventional time-of-flight ion mobility spectrometer (TOF-IMS), ion identification is performed at low field strength (less than 1000 V / cm), in which the mobility coefficient of each ion is essentially the field strength. [.W. McDaniel and Edward A. Mason, The mobility and diffusion of ions in gases, John Wiley & Sons, 1973].
[0009]
At high electric fields, the ion mobility becomes dependent on the applied field strength, and the ion drift velocity no longer maintains a proportional relationship with the field strength. This principle has been utilized in the subject matter of this specification.
[0010]
An electric field asymmetric waveform ion mobility spectrometer (known as FAIMS or RF-IMS) utilizes such high electric fields to identify ion species based on the difference in ion mobilities at high and low electric fields.
[0011]
FAIMS spectrometers use an ionization source (ion source), such as an ultraviolet photoionization lamp, to convert a gas / sample into a mixture of ion species where each ion type corresponds to a particular chemical in the gas / sample. Convert. The ionic species then pass through an ion filter where a particular electric field is applied between the electrodes to select the ionic species that can pass through the filter. The type of ions passing through the filter strikes the detector electrode and generates an electric signal. To detect a mixture of ionic species in the sample, the electric field applied between the filter electrodes is scanned over the range and spectrum that occurs. The ion filtering action is obtained by a combination of two electric fields generated between the ion electrodes, namely, an asymmetric, periodic, radio frequency (RF) electric field and a DC compensation electric field. Asymmetric RF fields have a large difference between the peak positive and negative field strengths. The asymmetric RF field scatters the ions and deflects them toward the ion filter electrode, where they neutralize. The compensating electric field, on the other hand, prevents scattering of the specific ions and allows the specific ions to reach the detector. The ions are filtered in the instrument based on the difference in ion mobility between the low and high electric fields. That is, ions are separated based on the compound-dependent behavior of ion mobility at high electric field versus ion mobility at low electric field.
[0012]
The FAIMS method was found by Mason and McDaniel [.W. McDaniel and Edward A. Mason, The mobility and diffusion of ions in gases, John Wiley & Sons] to find that ion mobility was affected by the applied electric field strength. , 1973]. Above a gas density to electric field ratio (E / N) of 40 Td (E> 10,700 V / cm at atmospheric pressure), the mobility coefficient K (E) has a non-linear relationship to the electric field. This relationship is believed to be unique for each ionic species. The following are some examples from Mason and McDaniel [.W. McDaniel and Edward A. Mason, The mobility and diffusion of ions in gases, John Wiley & Sons, 1973]. Cluster ion CO⁺The mobility of CO increases with an increase in the electric field strength (see FIG. 7-1-K in Reference Material [.W. McDaniel and Edward A. Mason, The mobility and diffusion of ions in gases, John Wiley & Sons, 1973]). -1). For some molecules and atomic ions, the mobility coefficient changes in a more complex manner. For example, atomic ions K⁺For, the mobility coefficient in carbon monoxide gas increases to 20% with increasing electric field, and above E / N ~ 200Td, the mobility coefficient begins to decrease (see reference [.W. McDaniel and Edward A. Mason, The mobility and diffusion of ions in gases, John Wiley & Sons, 1973] Figure 7-1-K-3). Certain other ions, such as N⁺, N₃ ⁺, N₄ ⁺, The mobility changes only slightly (see FIG. 7-1-H-1 / 2 in Reference Material [.W. McDaniel and Edward A. Mason, The mobility and diffusion of ions in gases, John Wiley & Sons, 1973]). ). FIG. 1A shows a simplified representation of three possible ion mobility dependences on the electric field. For simplicity, we consider low electric fields (E is about 10²-10³V / cm), the low electric field mobility coefficient value K (E_min) Is the same for all three ion types. Where E_maxThen, the mobility coefficient value K (E_max) Is different for each ion type.
[0013]
The electric field dependence of the mobility coefficient value K (E) can be expressed by a series expansion formula of an even exponent of E / N [18].
[0014]
(Equation 11)

[0015]
Here, K (0) is the mobility coefficient of ions in a low electric field, and α₁, Α₂Is the coefficient of the expansion equation. This equation can be simplified using the effective α (E) shown in Equation 12 [T. W. Carr, Plasma Chromatography, Plenum Press, New York and London, 1984].
[0016]
(Equation 12)

[0017]
According to this equation, when α (E)> 0, the mobility coefficient K (E) increases with the electric field intensity, and when α (E) 〜0, the mobility coefficient K (E) does not change. . When α (E) <0, K (E) decreases as the electric field intensity increases. The equation for the electric field dependent mobility coefficient can also be derived taking into account momentum and energy balance. Ion energy ε = 3 / 2kT_effCan be expressed as a function of the effective temperature.
[0018]
(Equation 13)

[0019]
Ion neutral cross section Ω (T_eff) Does not change significantly for the hard-sphere interaction, and furthermore, the case of α (E) <0 can be explained based on the model expressed by Equation 13 assuming that the reduced mass μ is constant [ TW Carr, Plasma Chromatography, Plenum Press, New York and London, 1984, EA Mason and EW McDaniel, Transport Properties of Ions in Gasses, Wiley, New York, 1988]. Under these conditions, it has been found that the mobility K (E) decreases as the effective temperature or energy of the ions increases. Physically, this effect is briefly described. As the field strength increases, the ions are driven more strongly through the neutral gas. This increases the number of ion neutral collisions, resulting in a lower average ion velocity and a lower ion mobility coefficient.
[0020]
However, the hard sphere model cannot explain the experimental results showing that for a particular ion, the mobility increases with the electric field (α (E)> 0). One explanation for the increased mobility at increased E / N values may be due to ion cluster decomposition occurring at high electric fields. Ions at ambient conditions in a low electric field generally do not exist in a free state. The ions are typically in the form of clusters with n-polar molecules such as bound water (eg, MH⁺(H₂O)_n). As the field strength increases, the energy imparted during the collision causes the kinetic energy and consequently the effective temperature of the ion (T_eff) Increases. As a result, the amount of ion cluster formation decreases (n decreases), and as a result, the ion cross section Ω (T_eff) Decreases and the mass μ decreases. Next, according to equation 13, ion cluster decomposition occurs and the cross-section and reduced mass are greatly reduced to (T_eff), The case of (α (E)> 0) can be explained.
[0021]
The third case, where α (E) 〜0, can be explained by a decrease in ion cross-section due to cluster decomposition, which is offset by an increase in the effective ion temperature. This does not cause a change in the mobility coefficient of the ions.
[0022]
The operating mechanism of FAIMS for ion filtration is described below. At the same location in the narrow gap between the two electrodes shown in FIG. 1B, three types of ions (ie, different ion mobility coefficient dependencies with respect to the electric field) formed due to local ionization of neutral molecules (ie, α (E)> 0, α (E) <0, α (E) 〜0) are considered. The carrier gas flow transports these ions longitudinally downstream of the drift tube in the air gap. At this time, when an asymmetric RF electric field is applied to the electrodes, the ions oscillate in the vertical direction of the carrier gas flow in response to the RF electric field, and at the same time, are moved downstream of the drift tube by the carrier gas. In this specification, the maximum electric field strength | E_max|> 10,000 V / cm and minimum electric field strength | E_min| << | E_maxThe principle of operation of RF-IMS is shown using a simplified asymmetric RF field waveform with | (FIG. 1C). The asymmetric RF waveform is designed so that the time-average electric field becomes zero and the following equation is satisfied.
[0023]
(Equation 1)

[0024]
Where t₁Is the period during which the high electric field is applied, and t₂Is the time during which a low electric field is applied. β is constant and corresponds to the area under the curve of the high electric field and the low electric field portion within the period. The ion velocity in the y-direction is given by:
[0025]
(Equation 2)

[0026]
Here, K is the ion mobility coefficient for the ion species, and E is the electric field strength (in this case, all in the y direction). Positive RF voltage pulse (period t₁) Produces an electric field strength greater than 10,000 V / cm, the velocity in the direction of the upper electrode is as follows.
[0027]
(Equation 3)

[0028]
As shown in FIG. 1A, the velocity represented by this equation is based on the mobility coefficient K of each ion under a high electric field condition._upAre different for each ion species (FIG. 1B). Ions with mobility coefficients α (E)> 0 move at high speed, while ions with α (E) <0 have minimum velocities. Therefore, the inclination of the orbit of each ion is also different. The period of the next part (t₂), When the polarity of the RF electric field is switched, all three types of ions start moving downward toward the lower plate at the same speed as shown in the following equation.
[0029]
(Equation 4)

[0030]
Under this low electric field condition (see FIG. 1A), all three types of ions have the same mobility coefficient K._downHaving. Thus, the trajectories of all three ions all have the same slope in this part of the cycle (FIG. 1B).
[0031]
The displacement of the ion from the initial position in the y direction is the ion velocity V in the y direction._yIs multiplied by the time length Δt during which the electric field is applied.
[0032]
(Equation 5)

[0033]
Within one period of the applied RF field, ions move in both the positive and negative y directions. Substituting Equation 2 into Equation 5, the average displacement of ions in one cycle of the RF electric field is expressed by the following equation.
[0034]
(Equation 6)

[0035]
Using Equation 1, this equation is expressed as:
[0036]
(Equation 7)

[0037]
Since β is a constant determined by the applied RF electric field, the period of the RF electric field T = t₁+ T₂The y-direction displacement of ions around depends on the change in ion mobility between high and low electric field conditions. Assume that only the carrier gas transports ions in the z-direction. Ion stay time t between ion filter and plate_resThe total ion displacement Y from the initial position of the ion (due to the electric field) during the period is expressed by the following equation.
[0038]
(Equation 8)

[0039]
The average ion residence time in the ion filter area is given by Equation 9. A is the cross-sectional area of the filter region, L is the length of the ion filter electrode, V is the volume of the ion filter region V = AL, and Q is the volumetric flow rate of the carrier gas.
[0040]
(Equation 9)

[0041]
Substituting equation 9 into equation 8, β = | E from equation 1_max| T₁And the duty cycle of the RF pulse is D = t₁Defining as / T, equation 8 for displacement with respect to ion species is rewritten as:
[0042]
(Equation 10)

[0043]
Here, Y is the total ion displacement in the y direction based on the average ion residence time in the ion filter area. From Equation 10, it is clear that the vertical displacement of ions in the void is proportional to the difference in mobility coefficients between low and high electric field conditions. Different ionic species with different ΔK values are given t_resWith a different Y value. All other parameters, including the value of the maximum electric field, the volume of the ion filter area, the duty cycle, and the flow rate, are primarily basically the same for all ion species.
[0044]
In addition to the RF electric field, a low intensity DC electric field (| E_c| <| E_min| << | E_maxWhen |) is applied in a direction opposite to the average movement caused by the RF of the ions (moving in the y direction), the trajectory of a particular ion species becomes straight (see FIGS. 1D1, 1D2, 1D3). This allows certain ion species to pass unimpeded between the ion and filter electrodes, while deflecting all other ion species toward the filter electrode. A DC voltage that adjusts the filter and creates an electric field that compensates for the movement caused by RF is characteristic of the ionic species and is called the compensation voltage. A complete spectrum of the gas sample can be obtained by ramping or sweeping the DC compensation voltage applied to the filter. The relationship of the ion current to the sweep voltage value forms an RF-IMS spectrum. When applying a fixed DC voltage (compensation voltage) instead of sweeping the voltage applied to one of the ion filter electrodes, the spectrometer acts as a continuous ion filter, passing only one type of ion.
[0045]
PCT application no. In PCT / CA99 / 00715, the use of an electrospray ionization chamber or electrospray source produces ions that are ultimately transported to an analysis area, where high frequency voltage asymmetry occurs. Both the waveform and the DC offset voltage are applied.
[Patent Document 1]
International Publication No. 00/08455 pamphlet
[Patent Document 2]
U.S. Pat. No. 5,420,424
DISCLOSURE OF THE INVENTION
[Problems to be solved by the invention]
[0046]
Accordingly, it is an object of the present invention to provide a method and an apparatus for detecting a compound with high accuracy by utilizing an electric field asymmetric waveform ion mobility.
[Means for Solving the Problems]
[0047]
The object of the present invention is to provide an electric field asymmetric waveform ion mobility spectrometer with new improvements, in particular in three areas: 1) sample preparation and introduction, 2) ion filtration, 3) new improvements in output and signal collection. Achieved in the embodiment.
[0048]
Embodiments that combine the features of the present invention in various configurations include: 1) using a FAIMS ion filter to filter ions, the control of ion filtering can be achieved by using a high field asymmetric waveform high frequency signal and a variable DC compensation signal. Control, or using a FAIMS filter, control of ion filtration is achieved by varying wavelength, frequency, amplitude, period, duty cycle, etc. 2) Insulating substrate By using a flat FAIMS filter that utilizes the technique described above, the gap between the ion and filter electrodes is controlled with high precision to ensure that the ion and filter electrodes are parallel to each other. 3) a flat plate with insulating spacers overlying the edges of the filter electrodes By using a FAIMS filter, all samples are forced to pass between the ion and filter, and no compound can bypass the filter electrode and reach the detector electrode, thus providing high-precision identification of compounds. And obtaining a high-resolution FAIRM.
[0049]
In using a spray source such as electrospray, desolvation is achieved when ion desolvation is important for obtaining a reliable, reproducible spectrum. A desolvation electrode can be provided to assist in desolvation, in which case a symmetric RF signal can be provided to the desolvation electrode to facilitate desolvation. The RF signal provides energy to the ions so that they rise to an effective temperature and also serve to accelerate the desolvation process.
[0050]
Desolvation electrodes can also be used to control the amount of ion cluster formation in the gas sample from electrospray or other sources other than electrospray. Controlling ion cluster formation allows for highly reproducible measurements and can provide additional information about detected ions.
[0051]
A novel embodiment of the present invention relates to a sample preparation section. This embodiment involves the use of an electrospray head and the use of a suction electrode separate from the ion filter electrode. The advantage of separating the suction electrode from the ion filter electrode is that it allows the suction electrode to be freely supplied with a different voltage than the ion filter electrode, thereby providing conditions for electrospray and ion introduction into the FAIMS. Can be optimized. This separation of the ion filter electrode and the suction electrode can also be achieved in a cylindrical FAIMS configuration.
[0052]
In addition, a guide electrode can be provided to optimize ion implantation into the ion filter. In another embodiment of the present invention, the electrospray assembly can be mounted on one of the substrates of the FAIMS, and a guide electrode can be used to direct ions to the ion region. The guide electrode can be self-supporting, attached or connected to one of the FAIMS substrates, or near one of the substrates. The assembly can have a reverse gas flow to facilitate desolvation.
[0053]
In addition, the present invention can combine electro-spray time-of-flight measurements with FAIMS techniques to achieve highly accurate identification of ion species based on additional information provided from time-of-flight measurements. The time required for ions to travel from the FAIMS aperture to the detector is measurable. This can be achieved by individually controlling the voltages of the suction electrode and the guide electrode. For example, the voltage at the suction electrode is first adjusted so that ions do not enter the drift region, but are further collected at the guide electrode. Then, a pulse voltage can be supplied to the suction electrode to introduce specific ions into the ionization region and the ion filter. At this time, the time required for the ions to travel from the ionization region to the detector can be measured, thereby providing additional identification information regarding the ion density.
[0054]
The novel configuration of the present invention includes the concept of an array of electrodes on a substrate made of an insulator or an insulated substrate, where the insulating substrate can form a housing. This method has the great advantage of simplifying the device structure. This reduces costs and enables mass-produced processes applied to micromachining and multi-chip modules, etc., resulting in lower cost and smaller sensors.
[0055]
In the output section, the proposed FAIMS embodiment is firstly to have an output section that can simultaneously detect multiple ion species, such as positively and negatively charged ions.
[0056]
In general, liquid samples need to be converted from a liquid to a gas phase because simple analyzes of FAIMS are performed in the gas phase. In a preferred embodiment, a liquid sample is converted to gas phase ions using electrospray techniques (we define "conventional" micro and / or nanosprays). Preferably, ions exiting the electrospray tip are sent to a flat FAIMS device. In a preferred embodiment of the invention, all sample preparation, ionization, filtration, and detection functions are performed on a single "chip".
[0057]
In another embodiment, electrospray-FAIMS is utilized as a filter in a mass spectrometer. FAIMS coupled to a mass spectrometer provides high resolution, increased detection limits, and the ability to extract the shape and structure of the analyzed molecule, which molecules include biomolecules such as proteins and peptides Can be. FRIMS techniques are based on ion mobility, and ion filtration and identification are highly dependent on ion size and shape. This information is of great interest in genetics and proteinology research (ie, the pharmaceutical industry). Because the shape of the protein determines most of the functionality of the protein, FAIMS filtration can be used for low cost, large volume protein characterization. Certain embodiments include a disposable FAIMS filter tip that plugs into a carrier that attaches to a mass spectrometer inlet. Also, FAIMS-electrospray devices can provide structural (shape) information about the molecules being analyzed and sequence information that cannot be obtained using only an electrospray-mass spectrometer. In addition, FAIMS allows discrimination between isomers (molecules of the same mass but different shapes) that cannot be discriminated using an electrospray-mass spectrometer alone.
[0058]
In certain embodiments, electrospray-FAIMS forms the filter and detection system in a single housing. The electrospray-FAIMS configuration of the present invention can be used as a separate detector for liquid sample analysis, or as a front part of a mass spectrometer. The present invention can be applied to other liquid separation techniques such as liquid chromatography, high pressure liquid chromatography, and capillary electrophoresis. A preferred embodiment of the present invention includes a planar FAIMS device, which in one embodiment is integrated with an electrospray ionization source on a common housing or substrate and coupled to a mass spectrometer. Another embodiment of the invention can include a cylindrical or coaxial FAIMS device.
[0059]
In embodiments of the present invention, the molecules are ejected from the source (eg, from an electrospray tip or the outlet of a capillary electrophoresis device), ionized prior to filtration through a FAIMS filter, and analyzed by internal detectors or mass spectrometry. After detection by a meter or other detector, the molecules can be filtered. In one embodiment of the present invention, micromachining (MEMS) allows the electrospray tip to be easily integrated into the device along with the FAIMS, thereby providing high accuracy for accurate, highly reproducible liquid sample evaluation. A small and accurate analysis system can be realized. In another embodiment of the present invention, an integrated electrospray-FAIMS chip can be used to provide a portable, small, low cost biological sensor for biological agent detection. Preferably, they are made using micromachining fabrication techniques. In one embodiment, an atmospheric pressure chemical ionization (APCI) device is achieved by using a FAIMS filter as a prefilter in a mass spectrometer.
[0060]
Prior to the present invention, conventional machining has led to costly fabrication and poor reproducibility for individual FAIMS devices. In addition, prior art cylindrical FAIMSs have reduced collection efficiency when connected to a mass spectrometer, or both the sample neutral molecules and sample ions enter the mass spectrometer to generate complex spectra. An advantage of embodiments of the present invention is that ion filtration is performed after ionization of the sample, thus buffer salts and solvent ions, which are always generated in the electrospray process, are separated from the biomolecules to be analyzed. This produces a very simple mass spectrum and improves the detection limit and discrimination performance of biomolecules.
[0061]
The combination of electrospray with the new FAIMS filter device makes it possible to realize analytical devices with very high sensitivity and high resolution. In certain embodiments, this ability is provided to analyze compounds that cannot be identified without utilizing FAIMS. Combining electrospray with a conventional FAIMS filter device causes sample contamination problems when processing low concentration samples for large, low cost sample analysis using this device. However, the above problem is overcome in embodiments of the present invention.
[0062]
The novel FAIMS of the present invention is a low-cost, mass-producible, and compact spectrometer based on the difference in ion mobility. The present invention is constructed using high volume manufacturing techniques such as ceramic packaging, PD board manufacturing techniques, MEMS manufacturing techniques including plastic processing, and provides several additional advantages over conventional devices. I do. The mass production technology allows for a low cost device that can be made disposable, thereby avoiding contamination problems between samples. These chips are available in all laboratories that use mass spectrometers for biomolecular identification as FAIMS interface filters. Such filters include a FAIMS interface chip that can be plugged into a contained interface fixture and filter electronics. The electrospray tip or electrophoresis chip can be integrated with (incorporated as part of) the FAIMS chip. A MEMS method is not required, but preferred, and provides high reliability and reproducibility of mass-produced FAIMS chips. MEMS methods reduce chip cost and make disposable devices feasible. This disposable system avoids contamination between individual samples. Therefore, this disposable regime is of crucial importance for compliance with regulatory agencies such as EPA and FDA, and for contamination-sensitive tests performed on and / or by those agencies.
[0063]
In one embodiment of the present invention, a planar MEMS FAIMS chip was fabricated such that the ions were concentrated on the mass spectrometer in the chip and the collection efficiency was close to 100%. In this embodiment, there is no need for ion implantation into the FAIMS ion filter area. This facilitates integration with the onboard heater and minimizes ion cluster formation. In this embodiment, micromachined or conventional electrospray tips and / or micromachined electrophoresis chips can be easily integrated. This allows a simple design with fewer manufacturing requirements and can be configured using only a single gas flow path.
[0064]
Micromachining provides excellent reproducibility of filter manufacture and performance. This is important because the test results are consistent between individual devices and between laboratories. Micromachining allows for a new configuration of FAIMS filter tips that cannot be formed otherwise. These new configurations simplify ion delivery and filtering of unwanted ions to the mass spectrometer and increase efficiency.
[0065]
The MEMS FAIMS drift tube was manufactured and provided with satisfactory performance. High-sensitivity, high-performance spectrometers that analyze chemical substances that cannot be separated by conventional TOF-IMS have been demonstrated. MEMS FAIMS can realize a small, low-cost, high-sensitivity, high-reliability chemical substance detector. The FAIMS spectrometer of the present invention has also been demonstrated as a prefilter in a mass spectrometer. The new FAIMS / MS combination achieves excellent resolution of complex mixtures.
[0066]
Due to the size and cost savings achieved by this technology and possible mass production, micro-manufacturing methods such as micro-machining can be used to detect biological agents using integrated electrospray-FAIMS chips. Thus, a portable, small-sized, low-cost biological sensor can be realized. These instruments have many applications, including high performance bioanalysis available in the field. For example, a person who may be exposed to a bio-agent supplies a drop of blood to the meter. This blood is mixed with buffer, processed, and introduced into the FAIMS from an electrospray nozzle where the ions are analyzed. When a specific biomolecule is detected, an alarm is generated. In addition, micromachining allows for new configurations of FAIMS filter tips not otherwise available. For example, the present invention discloses a flat FAIMS. These new configurations simplify ion delivery and filtering of unwanted ions to the mass spectrometer and improve efficiency. In a preferred embodiment, electrospray and FAIMS form an atmospheric pressure chemical ionization (APCI) prefilter, an analyte filter, and a detection system in a single housing. The new FAIMS-APCI provides a high performance, low cost, mass-producible, compact ion mobility spectrometer.
[0067]
The breakthrough in one embodiment of the present invention is the result of providing a versatile housing / substrate / packaging that simplifies component placement and resulting assembly. An additional key point is that the substrate can be used as a physical platform on which filters can be formed to provide the overall device structure and the substrate can be used as an isolated platform or enclosure Thus, a flow path through the device can be formed and / or a substrate can be utilized to form an insulating structure to improve performance. By incorporating spacers into the device, both structure formation and formation of a pair of silicon electrodes for bias control can be achieved. Multiple electrode arrays and functional spacer arrangements can be used to improve performance and performance. Filtration uses a FAIMS asymmetric periodic voltage supplied to the filter in combination with a control component, which may be a bias signal or voltage, and another method such as controlling the duty cycle of the same asymmetric signal. , Which eliminates the need for a DC compensation circuit. This compact arrangement allows for the incorporation of heaters to remove ions, and allows for heating / temperature control using existing electrodes, such as filter and detector electrodes.
[0068]
Embodiments of the present invention include an electric field asymmetric ion mobility spectrometer, and certain preferred embodiments include a sample preparation and introduction section, an ion filtration section, an output section, and a control section, and the filter filters ions. And a FAIMS ion filter. Embodiments of the present invention use different filters, i.e., a) using an insulating substrate to precisely control the air gap between the filter electrodes to ensure that the ion filter electrodes are parallel, and thereby reproduce. A flat FAIMS filter capable of forming a highly electric field and consequently obtaining a high resolution spectrometer; and b) a flat FAIMS filter in which an insulating spacer overlies the edge of the filter electrode. it can. This allows 1) all samples to be forced to pass between the ion and the filter, and no ions can bypass the filter electrode to reach the detector electrode, thus providing high resolution with high accuracy in compound identification. FAIRM can be obtained, 2) realization of desolvation of ions by electrospray head and desolvation electrode, and 3) promotion of desolvation by applying a symmetric RF signal to the desolvation electrode, ) The RF signal provides energy to the ions, so that the ions rise to an effective temperature and also serves to accelerate the desolvation process. 5) The desolvation electrodes form ion clusters in the gas sample. It is realized in embodiments of the present invention that the amount is controlled, allowing for reproducible measurements and providing additional information about the ions to be detected. .
[0069]
The novel features of the present invention include: 1) the concept of an array of electrodes on an insulating or insulated substrate, where the insulating substrate can form a housing; It offers significant advantages in simplifying the device structure using mass-producible processes such as those used in the manufacture of chip modules, so that a FAIMS structure can be used to realize a low-cost, compact sensor. 3) has the ability to simultaneously detect multiple ion species, such as positively and negatively charged ions, in the output section; and 3) is separate from the use of an electrospray head and the ion filter electrodes. Combined with the use of a suction electrode, it is possible to supply a different voltage to the suction electrode than the ion filter electrode, thereby providing electrospray conditions and FAIMS It can be optimized iontophoresis conditions to, it can contain. FAIMS devices can be cylindrical, planar, or other shapes. In addition, the guide electrode allows the ion implantation into the ion filter to be optimized.
[0070]
Also, the novel configuration of the present invention is:
Forming a time-of-flight measurement device in combination with a FAIMS device using electrospray to achieve highly accurate identification of ion species with additional information provided from the time-of-flight measurement;
The time required for the ions to travel from the FAIMS aperture to the detector can be measured, which can be achieved by individually controlling the voltages of the suction and guide electrodes;
An electrospray assembly can be mounted on one of the substrates of the FAIMS and ions are introduced into the ion region using a guide electrode;
Reverse gas flow promotes desolvation,
The guide electrode can be self-supporting, attached to or connected to one of the substrates of the FAIMS, or in the vicinity of one of the substrates;
Control of ion filtering is achieved by controlling the high electric field asymmetric waveform high frequency signal and the variable DC compensation signal, or, in particular, the characteristics of the electric field such as the duty cycle, amplitude, frequency of the high electric field asymmetric waveform high frequency signal Can be achieved by changing
[0071]
further,
All functions of sample preparation, ionization, filtration and detection are performed on a single chip or workpiece of the present invention,
Electrospray-FAIMS is used as a filter in the mass spectrometer,
A chip carrier and a disposable FAIMS filter tip inserted into the carrier, the carrier being attachable to a mass spectrometer inlet;
Electrospray-FAIMS forms the filter and detection system in a single housing,
The electrospray-FAIMS configuration of the present invention can be used as a separate detector for liquid sample analysis or as a front part of a mass spectrometer,
The present invention can be applied to other liquid separation methods such as liquid chromatography, high pressure liquid chromatography, and capillary electrophoresis,
A preferred embodiment of the present invention includes a FAIMS device, in one embodiment, the FAIMS device is integrated with an electrospray ionization source on a common housing or substrate and coupled to a mass spectrometer;
In embodiments of the invention, molecules are ionized before exiting the source (eg, from an electrospray tip or the outlet of a capillary electrophoresis device) and filtered by a FAIMS filter, with an internal detector or a mass spectrometer. Or after being detected by another detector, the molecule can be filtered,
In one embodiment of the present invention, micro-machining (MEMS) allows the electrospray tip to be integrated into a simple unit / device with a flat field asymmetric waveform ion mobility spectrometer filter, thereby providing accurate , A highly accurate and compact analytical system that supports liquid sample evaluation with high reproducibility,
In another embodiment of the present invention, a portable, small, low cost, biological agent detection system using an integrated electrospray-FAIMS chip (which can be fabricated using micromachining fabrication techniques). Biosensors can be realized,
The FAIMS portion is flat, forming an atmospheric pressure chemical ionization (APCI) prefilter for the mass spectrometer;
Ion filtration is performed after ionization of the sample, and buffer salts and solvent ions, which are constantly generated in the electrospray process, are separated from the biomolecule to be analyzed, thereby producing a very simple mass spectrum, Improve detection limit and discrimination performance,
Combining electrospray with a FAIMS filter device allows for an analytical device with very high sensitivity and high resolution, and in some cases, this capability analyzes compounds that cannot be identified without utilizing FAIMS. In addition, combining electrospray with a conventional FAIMS filter device eliminates the problem of sample contamination when processing low concentration samples for large, low cost sample analysis using this device. Although caused, this problem is overcome in embodiments of the present invention.
[0072]
The mass spectrometer is connected directly to the outlet at the end of the drift tube, and in embodiments of the present invention, baffles can be used to adjust the speed of the exhaust gas flow relative to the speed of the drift gas flow. A variety of sample preparation sections can be used, and may simply be a port for drawing the sample into the surrounding air, electrospray, gas chromatography, liquid chromatography, or others. By using the branched gas flow, cluster formation can be prevented, and the ion species identification accuracy can be improved.
[0073]
The relationship between the amount of monomer and cluster ions for a given ion species depends on the sample concentration and the specific experimental conditions (eg, humidity, temperature, flow, RF field strength). In embodiments of the present invention, both the monomer state and the cluster state are detected to provide information useful for chemical identification. In one example, a FAIMS with two flat channels is used to achieve this result. In this case, a curtain gas may be supplied to the neutral molecules of the sample, preventing the neutral molecules from flowing into the second channel "II" and analyzing ions in the monomer state. In another embodiment, the curtain gas flows in the same direction and exits the opening, or flows in both directions, while a guide electrode is provided to direct ions into the second channel "II" and to draw the suction electrode. Utilizing to draw ions into the second channel "II", so that when the curtain gas is turned off, sample neutral molecules and sample ions are pumped into the second channel "II". The ions in the cluster state can be detected. The output section can be connected to a mass spectrometer.
[0074]
The method of the invention involves connecting a FAIMS device to a mass spectrometer to increase resolution, improve detection limits, and provide the ability to extract the shape and structure of the molecule being analyzed. Molecules can include biomolecules such as proteins, peptides, and the like. FRIMS techniques are based on ion mobility, and ion filtration and discrimination are highly dependent on ion size and shape. FAIMS-electrospray devices can provide structural (shape) information about the molecules to be analyzed and sequence information that cannot be obtained using only an electrospray-mass spectrometer, and furthermore, the electrospray-mass spectrometer alone Enables the discrimination between isomers (molecules of the same mass but different shapes) that cannot be distinguished by using them alone.
[0075]
Embodiments of the present invention feature multi-functional uses for FAIMS substrates. A substrate is a platform (or physical support structure) for accurately delimiting and locating sections of a component part or device. The substrate forms a housing and surrounds the flow path with the filter and, optionally, detectors and other components. This multi-functional configuration reduces component count while at the same time accurately positioning component components, thereby achieving high quality and uniformity in mass production. Smaller devices provide unexpected performance improvements, presumably due to smaller drift tubes and the substrate's electrical isolation. By insulating or being an insulator (eg, glass, ceramic, plastic), the substrate can be used as a direct platform with improved performance characteristics for placing components such as electrodes.
[0076]
Embodiments of the present invention can be cylindrical, planar, and the like. In the disclosed embodiments, utilizing the substrate as a support / housing does not prevent another "housing" component or other structure from being formed around the device. For example, it may be desirable to place a moisture barrier on the device. Further, additional components, such as a battery, can be mounted outside the support / housing, for example, in the battery case. However, embodiments of the present invention that fall within the scope of the claims implement the insulating, supporting, versatile housing, and other functions of the substrate.
[0077]
The insulator / insulated substrate / channel in the present invention achieves superior performance with a simplified structure. By utilizing an electrically isolated flow path in the FAIMS device, the supplied asymmetric periodic voltage can be isolated from the output portion (e.g., from the detector electrode) and can be detected at this location. This area savings is achieved because the insulated substrate between the filter and the detector in the flow path provides an insulated area, which space is also advantageous for separating the filter field from the detector. It is. A low noise detection environment provides a highly sensitive FAIMS device.
[0078]
Furthermore, by forming the electrodes on an insulating substrate, the ion filter electrode and the detector electrode can be arranged close to each other, and as a result, the ion collection efficiency needs to be increased more than expected, and adjustment, heating, and control are required Reduce device volume. This also reduces power consumption. In addition, the use of small electrodes reduces capacitance and consequently power consumption. In addition, closely spaced electrodes are suitable for mass production processes because the insulating surface of the substrate is an ideal platform for forming such electrodes.
[0079]
According to an embodiment of the present invention corresponding to the claims, a FAIMS device having high resolution, high-speed operation, high sensitivity, a configuration having a small number of parts, and capable of being economically manufactured and assembled in mass production is obtained. Can be Notably, the packages have sensitivities in the ppb (parts per billion) or ppt (trillion parts) range and are very small for such an effective FAIMS. Furthermore, the reduced real-world area of this small device reduces the power consumption of both ion detection and device surface heating, allowing the use of small batteries. An advantage of a simple miniature FAIMS spectrometer according to the invention is that it generally takes only one second (or less) to generate a complete spectrum of a given sample. In the prior art, no FAIMS system capable of obtaining beneficial results has hitherto been disclosed.
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
[0080]
The foregoing and other objects, features and advantages of the invention will be apparent from the following more particular description of preferred embodiments of the invention, as illustrated in the accompanying drawings. In the drawings, the same reference numerals refer to the same parts in different drawings. The drawings are not necessarily to scale, emphasis instead being placed upon illustrating the principles of the invention.
[0081]
Hereinafter, preferred embodiments of the present invention will be described.
[0082]
The present invention provides a method and apparatus for analyzing compounds in a liquid sample, preferably enabled by a high field asymmetric waveform ion mobility spectrometer.
[0083]
In the illustration of the embodiment of the invention shown in FIG. 2, the chemical sensor system 10 comprises a sample preparation section 10A, a filter section 10B and an output section 10C. In practice, the liquid sample S is ionized in the sample preparation section 10A, the generated ions reach the filter section 10B and are filtered, and then the ions passing through the filter section are sent to the output section 10C. Detected. Liquid sample preparation section 10A, filter section 10B, and output section 10C are operated by control and instructions from controller section 10D. Preferably, controller section 10D controls both the operation of system 10 and the evaluation and recording of the detected data.
[0084]
In a preferred embodiment of the present invention, liquid sample preparation section 10A comprises an electrospray head, which receives, prepares, and ionizes sample S. The sample is transferred to a preferably flat, high field asymmetric ion mobility spectrometer (PFAIMS) filter in section 10B. This filter filters the incoming ions and passes the species of interest through the output section 10C. In some embodiments of the present invention, the function of the output section 10C includes immediate detection of the ionic species or has a read-out to output data D indicative of the detected ionic species to read the ionic species there. It can include the transfer of ions to another component, such as a mass spectrometer (MS) to detect.
[0085]
As will be appreciated by those skilled in the art, a FAIMS filter having a planar surface is desirable in embodiments of the present invention, but embodiments of the present invention are directed to various non-planar filters, including filters, detectors, channels, electrodes, and the like. It can also be realized by using a shaped part and a surface. The description of PFAIMS here is for the purpose of explanation, and is not limited to this.
[0086]
In the embodiment of FIGS. 3A and 3B, the liquid sample preparation section 10A comprises an electrospray sample ionization source or head having a chamber 14 containing a liquid sample S. In embodiments of the present invention, the liquid sample S may include a biological compound, such as compounds A and B, in a solvent. The present invention relates to identifying one or more compounds in a liquid sample.
[0087]
In the embodiment of the electrospray device of section 10A, the controller 10D applies a high voltage 18 to the liquid sample S in the chamber 14 of the electrospray head 12. The voltage difference between the liquid sample S at the electrospray tip 20 and the suction electrode 22 is driven by the controller 10D to ionize the compounds A and B in the solvent X in the sample in the region 23. This produces ions 24 and 26 representing compounds A and B and solvent X. In a preferred embodiment, ions and solvent are driven or introduced along flow path 30 into filter section 10B between parallel filter electrodes 44 of PFAIMS ion filter 40.
[0088]
The filtering action in the PFAIMS filter device 40 is based on differences in ion mobilities, which are particularly affected by ion size and shape. This enables separation of ionic species based on ionic characteristics. In one embodiment of the present invention, a high field asymmetric waveform radio frequency (RF) signal 48 and a DC compensation signal 50 are applied to filter electrodes 44, 46 by an RF / DC generator circuit in controller 10D. An asymmetric electric field alternates between a high electric field and a low electric field strength state and moves ions according to the mobility according to the electric field. Generally, mobility in a high electric field is different from mobility in a low electric field. This mobility difference causes a substantial lateral displacement of the ions as they move longitudinally through the filter between the filter electrodes. In the absence of the compensation bias signal, these ions strike one of the filter electrodes and are neutralized. If the selected compensation bias signal (or another compensation) is present, the particular ion species returns toward the center of the flow path and passes through the filter. Thus, if a compensated asymmetric RF signal 48 is present, the ions can be separated from one another depending on the ion species. Non-selected ionic species collide with the electrode and are neutralized, and ionic species of interest pass through the filter. The data and system controller 10D adjusts the signals 48, 50 applied to the ion electrodes to select the ion species passing through the filter.
[0089]
Obviously, it is desirable to isolate ions 24 and 26 when discriminating by PFAIMS filter 40 to allow accurate discrimination of one or both of compounds A and B. The PFAIMS filter 40 distinguishes the ions A and B based on the ion mobility and in principle sends only one or the other ion to the output section 10C and detects it in response to a compensation signal provided by the controller 10D. . For example, in FIGS. 3A and 3B, the ions 24 that have passed through the filter 40 are shown as ions 24 '.
[0090]
Referring again to FIGS. 3A and 3B, the output section 10C includes a detector 69 having detector electrodes 70,72. The controller 10D measures the current of the electrodes 70 and 72 as an index of ions passing through the filter 40. The potentials of these electrodes are maintained by bias signals 71 and 73 from the controller 10D. The ions 24 'that have passed through the filter 40 deposit electric charges on the detector electrodes 70 and 72 according to the polarity of the electrodes and the control signals 71 and 73 for the detector electrodes under the control of the controller 10D. Further, by sweeping the compensation signal (that is, the bias voltage), a complete spectrum of the ion species in the sample S can be detected.
[0091]
By the intelligent control of the controller 10D, it is also possible to select different operation modes, and as a result, it is also possible to aim at filtering the ion species of interest. In one embodiment of the present invention, an asymmetric electrical signal 48 is applied with a compensating bias voltage 50, such that the filter passes the desired ionic species under the control of controller 10D. Further, by sweeping the bias voltage 50 over a predetermined voltage range, a complete spectrum of the ion species in the sample S can be obtained.
[0092]
In another embodiment, the asymmetric electrical signal allows the passage of the desired ionic species, in which case the waveform of the compensation signal is controlled according to the command of the control signal provided by the controller without requiring a compensation bias voltage. , A waveform that changes the duty cycle of an asymmetric electrical signal. These features also allow the device to be optimally tuned, i.e., to optimize the filtering of the ionic species and pass only the desired selected ionic species to the detector.
[0093]
Another advantage of the present invention is that the filter allows the passage of multiple ion species of equal mobility, but of different polarities, and can detect them simultaneously. If the detector electrodes 70, 72 are maintained at different polarities, multiple ion species (equivalent mobilities but different polarities) passing through the filter can be detected simultaneously. The detected ions have a correlation with the applied control signals 48, 50 and the bias voltage signals 71, 73, and determine the ion type of the detected ion (s) indicated by the data D in FIG. .
[0094]
This multifunctionality can be better understood by referring to the output section 10C as in FIG. 3A. In FIG. 3A, the upper electrode 70 is maintained at a predetermined voltage of the same polarity as the ions to be analyzed passing through the filter 40, while the lower electrode 72 is maintained at another potential, often ground. . Electrode 70 deflects ions 24 'in the direction of electrode 72, or downward, for detection. However, either electrode can detect ions according to the charge and polarity of the ions and the signal applied to the electrodes. Thus, by utilizing the upper electrode 70 as a first detector, utilizing the lower electrode 72 as a second detector, and using respective detector circuits in the controller 10D, two different generated outputs are provided. , It is possible to simultaneously detect a plurality of ion species passing through the filter with the same mobility but different polarities. In this manner, the detector can simultaneously detect multiple species, such as a sulfur-containing gas sample in a background of hydrocarbon gas, passing through the PFAIMS filter 40.
[0095]
The electronic controller 10D supplies control electronic signals to the system 10. If the PFAIMS device has a control portion having at least the leads and contact pads connected to the control circuit 10D, as shown in FIG. 4A, the control circuit can be on-board or off-board. The signal from the controller is supplied to the filter electrode via such a connection.
[0096]
In the embodiment of FIG. 4A, the PFAIMS system 10 includes a spectrometer chip 100 having spaced insulating substrates 52, 54 (eg, Pyrex ™ glass, ceramic, plastic, etc.) on which the insulating substrate is located. Is formed with a filter electrode (material such as gold). Substrates 52, 54 form a drift tube and flow path 30 therebetween, thus performing a housing function. Preferably, the substrate has insulating or insulated surfaces 60, 62 for attaching electrodes. The electrodes 44, 46 oppose each other across the flow path 30 to form an ion filter 40 having filter electrodes mounted on these insulating surfaces 60, 62.
[0097]
As shown in FIGS. 4A, 4B and 4C, the substrates 52 and 54 are separated by spacers 53 and 55. These spacers are insulators and are formed of ceramic plastic Teflon (registered trademark) or silicon. Can be formed by etching or dicing the wafer or by providing, for example, extensions of the substrates 52,54. The thickness of the spacer determines the distance "D" between the surfaces of the substrates 52, 54 holding the electrodes 44, 46. In one embodiment of FIG. 4A, a silicon spacer is used as the electrodes 53 ', 55' and a limited voltage is applied to the silicon spacer electrode by the controller 10D to distribute the filtered ion stream to the center area of the flow path. Within. Due to this range limitation, many ions collide with the detector, resulting in improved detection efficiency.
[0098]
FIG. 4B shows yet another embodiment in which an electrode 44X of another structure is placed on substrates 52, 54, attached to insulating spacers 53, 55, and separated by spacers, and the flow path 30 Is formed. At one end of the flow path, the sample preparation section supplies ions to the filter section 10B, and at the other end, filtered ions flow into the output section 10C. Just as the substrate performs the structural function and forms the housing, the structural electrodes 44x, 46x also perform the housing function and are also electrodes. As with the use of a substrate, the outer surfaces of these electrodes may or may not be flat, and may be covered by an insulating surface.
[0099]
In the embodiment of FIG. 4C, which shows a side cross section, the insulating spacers 53, 55 overlap the edges 44f, 46f of the filter electrodes 44, 46. This causes the ion flow in the flow path (ie, the drift tube) 29 to be uniform between the filter electrodes 44, 46, away from the electrode edges 44f, 46f where there is a non-uniform fringe field "f". Limited to the region of the transverse electric field. Another advantage is that all ions are forced to pass between the filter electrodes and receive a uniform electric field.
[0100]
Returning to FIG. 3A, in operation, ions 24 and 26 flow into filter 40. Specific ions are neutralized when they collide with the filter electrodes 44 and 46. These neutralized ions are typically purged by a carrier gas. In addition, purging heats the supply flow path 30 by, for example, supplying current to an appropriately configured filter electrode (for example, meandering electrodes 44 ′, 46 ′ shown in FIG. 3D) or a resistive spacer electrode. This is done by: The spacer electrodes 53 and 55 in FIG. 4A can be formed of a resistance material, and thus can be used as heating electrodes 53r and 55r.
[0101]
The ions 24 reach the output section 10C of FIG. 3A. A discharge port 42 is provided to discharge the molecules 28 from the passed ions 24. This separation of ions 24 facilitates the detection action and allows for high precision chemical analysis. However, even when this method is used, some solvent molecules may remain attached to ions to be analyzed. Thus, in a preferred embodiment, the analyzer has the ability to desolvate ions such as 24 and 26 prior to filtration. Desolvation can be achieved by heating. For example, any of the electrodes 44, 46, 53r, 55r can have a heating signal provided by the controller 10D. In another embodiment, the incoming gas stream can be heated by a heater element 89, as shown in FIG. 3B.
[0102]
One skilled in the art will appreciate that desolvation or "drying" of the electrosprayed ions is an important part of the electrospray system. When the ions are first ejected from the electrospray tip, they are in the form of droplets containing a large amount of solvent coating the ions. As the ions move through the air in the direction of the counter electrode, the solvent eventually evaporates, leaving the desolvated ions, which can then be analyzed. Incomplete desolvation prior to analysis can compromise the accuracy of the analysis. In addition, the long travel distance of the ions requires that the ions be sufficiently desolvated without some other assistance. Therefore, this desolvation is beneficial in embodiments of the present invention.
[0103]
In another embodiment, a symmetric RF field is used to facilitate desolvation of ions generated in the electrospray prior to analysis. As shown in FIGS. 5A and 5B, a symmetric high frequency electric field applied perpendicular to the carrier gas stream causes the ions generated in the electrospray jet to oscillate symmetrically. By heating the ions, the ions are desolvated without being substantially deflected by this signal as they move downward in the direction of the drift tube.
[0104]
In particular, the interaction between ions and neutral molecules increases their effective temperature and promotes desolvation. As they oscillate, the ions collide with neutral air molecules and the internal temperature increases. Increasing the internal temperature of the ions promotes evaporation of the solvent and reduces the time to generate desolvated charged ions. By this action, desolvation can be realized by a relatively short drift tube. High precision detection data is obtained by desolvation, and the above method is easily integrated with the PFAIMS filter of the present invention.
[0105]
The desolvation electric field can be generated by applying a voltage between two electrodes arranged parallel to each other and having a gap therebetween. For example, any of the electrodes 44, 46 and 53, 55 can be used for this function under the control of the controller 10D. Preferably, separate desolvation electrodes 77, 79 shown in FIG. 3B are utilized for this function.
[0106]
In another embodiment of the present invention, a micro-machined electrospray head 80 is attached to substrate 52, as shown in FIGS. 3 and 3B1. Electrodes 82, 84, 86, 88 are formed on both sides of the substrate and direct the electrospray ions 24, 26 to the ion region of the flow path within the drift tube 29. A voltage is applied to the attraction electrode 22 to attract the ions 24 and 26 into the ion region 23. The carrier gas stream 90 is set to the desired flow rate, captures the ions 24, 26 and transfers them to the filter 40, where it performs the aforementioned filtering action. Exhaust gas 91 includes carrier gas 90 and exhausts non-ionized components and neutralized ions.
[0107]
The voltages applied to the electrodes 22, 82, 84, 86, 88 and the desolvation electrodes 77, 79 can be set and controlled independently of each other and independently of the filter electrodes 44, 46. For example, this advantageously allows the suction electrode 22 to be driven with a different signal than any other electrode, such as a nearby filter electrode. This is facilitated, in particular, by providing the substrate with an insulating surface, and the electrode insulation allows the iontophoresis to be optimized independently of the filter drive requirements.
[0108]
Further, with this configuration, the guide electrodes 82, 84, 86, 88 and the suction electrode 22 can be individually operated in a pulse mode (for example, on / off switching). In this mode, a selected amount of ions can be introduced into the ion region 23. The travel time of these ions, for example, the travel time from the aperture to the detector 72, can be used in a "time of flight" ("TOF") FAIMS operating mode. In this mode, the time of flight is related to the ion species and thus provides additional information for ion species identification. As a result, an improved cylindrical FAIMS device is achieved.
[0109]
As will be appreciated by those skilled in IMS, this TOF is similar to the time-of-flight performed on the IMS device, but here implemented within the FAIMS structure. Thus, this new and innovative approach provides both IMS and FAIMS detection data with one working device, and the combination of FAIMS and IMS data provides highly accurate detection results.
[0110]
In a preferred embodiment, as shown in FIGS. 3A, 3B, 4A, 4B, a housing 64 is formed by substrates 52, 54 and has an internal flow path 30 extending from input portion 10A, through ion filter 10B, and to output portion 10C. Is formed. In particular, the substrates 52, 54 have working surfaces 60, 62 suitable for electrode placement. The surfaces 60, 62 can be either curved or planar, and are preferably insulators (or insulated), for example, as formed using a glass or ceramic substrate. It is suitable for mass production methods such as micro-electro-mechanical systems (MEMS), multi-chip modules (MCM), and others, and achieves ultra-small packages and electrode sizes. Therefore, preferably, an ion filter is formed on these insulating surfaces, with the filter electrodes 44 and 46 facing each other to form the flow path 30 therebetween, and furthermore, the insulating surface of the substrate is provided with the control signals 48, By insulating 50 from detector electrodes 70 and 72, noise reduction and improved performance can be obtained. This differs from the highly conductive surface of the outer cylinder of prior art FAIMS, such as US Pat. No. 5,420,424, which is incorporated herein by reference.
[0111]
From a geometric and physical considerations, the ions in the prior art cylindrical configuration are dispersed throughout the cross section of the drift tube, so that only some ions are in the region R near the inlet 96 of the mass spectrometer. It is only valid. In the prior art configuration of a cylindrical FAIMS shown in FIG. 6 (see PCT / CA99 / 00715, which is incorporated herein by reference), additional ions are supplied to the mass spectrometer inlet 96. Attempts have been made to overcome this limitation by doing so. However, since the sample ions 24 and neutral molecules such as solvent separation are not separated, the neutral sample molecules also flow into the mass spectrometer inlet 96. This significantly complicates the spectrum of the mass spectrometer and reduces the resolution.
[0112]
The present invention overcomes these disadvantages, for example, in the configuration of FIG. 3B. In an embodiment of the present invention, substantially all ions 24 entering the detection region 69 are concentrated at the mass spectrometer inlet 96. As a result, a significant improvement in detection efficiency and an increase in system sensitivity can be obtained, especially when compared to a cylindrical FAIMS device in which ions are dispersed not only in the MS receiving port but also around the entire flow path.
[0113]
Still referring to the cylindrical configuration of the present invention shown in FIG. 7A, the electrospray tip 20 injects a sample into the channel 30 'by the suction action of the suction electrode 22' through the opening 31 'of the outer electrode 44C. Is transported by the gas G flow to the filter section 10B '. The suction electrode is formed near the inner electrode 46C, but is electrically insulated by the insulator strips In1 and In2. Thus, the suction electrode can be separately biased separately from the adjacent electrode, eg, 46C. Also, while this embodiment reduces the number of components, the functional component and the structural component are integrated, for example, in a case where the internal cylindrical components can be integrated together by the coupling function of the insulating layers In1 and In2. I do.
[0114]
In another embodiment shown in FIG. 7B, the suction electrode 22 '' is formed near the outer ring electrode 4C 'and insulated from this ring electrode by an insulator ring In3. The electrospray tip 20 introduces the sample S from the side into a ring 46C '', which may be a separate electrode or an extension of the inner electrode 46 '. At this time, the sample is subjected to the suction effect of the suction electrode 22 '', and is transferred by the gas G in the channel 30 '' of the filter section 10B ''. Electrode 22 "is insulated from electrode 44C 'by insulator In3, so that these electrodes can be driven independently.
[0115]
In another embodiment of the invention shown in FIG. 8, an electrospray assembly 80 "mounted on a substrate 52 comprises an electrospray head 12. The ions are guided by a guide electrode" F "(three in this embodiment). ) To the opening 31, and is sucked into the ion region 23 by the suction electrode 22 and the guide electrode such as 82, 84 and / or 86, 88.
[0116]
Preferably, an independent DC bias "DC" is applied to the guide electrode to create a potential gradient to guide ions to the ion region 23. Further, by applying the symmetric RF signal “DS”, the guide electrode can be used for another function, and the desolvation can be promoted as described above.
[0117]
Purified gas G is introduced from inlet P1 to further promote desolvation. This gas flows in the opposite direction to the ions guided in the chamber 93, and is discharged from the outlets P2 and P3. Preferably, this works without creating a pressure gradient across the opening 31.
[0118]
In order to improve the spray condition, in the embodiment of the present invention, the distance 20S between the spray tip 20 and the tip guide electrode F1 can be adjusted. In one embodiment, the position of the housing 12a can be adjusted with respect to the base B to adjust the distance 20S. In another embodiment, the height of the head 12 can be adjusted with respect to the electrode F1.
[0119]
In another embodiment shown in FIGS. 9A, 9B, spaced guide electrodes F (FIG. 9A) or F1, F2, F3 (FIG. 9B) are placed in the curtain gas flow CG. This gas flow may flow inside the housing H1 or outside. The electrospray head 12 is adjustably mounted on the mounting base M <b> 1, and can adjust the spraying angle of the spray to the surface of the substrate 52. Further, the height of the spray on the substrate can be adjusted.
[0120]
Referring again to FIG. 4, the sample container 92 contains a liquid sample S, which is then ionized and filtered as described above. In this embodiment, the single spectrometer chip 100 incorporates both an ionization source, such as a microfluidic electrospray module 80 ', and a planar, field-asymmetric, waveform ion mobility filter 40. It is also possible to include a detector inside or to send the ions to an external detector. A variety of micromachined microfluidic components can be utilized as ion sources or as a combination of microfluidic components, including electrospray, nanoelectrospray, liquid chromatography, electrophoretic separation.
[0121]
In another embodiment, the electrospray head 80 'of FIG. 4A can be attached to a substrate (preferably by anodic bonding or brazing). Guide electrodes 82 and 84 are not required in this embodiment.
[0122]
In the embodiment of FIG. 4D, the microfluidic electrospray module 80 'includes a sample reservoir 92 from which a long and serpentine separation channel 92a branches off to a spray opening 20' and a tip 20. I understand. The channel 92a can be a liquid chromatography or electrophoresis separator or the like, which is used to adjust or separate sample components before ionization at the tip 20.
[0123]
The purpose of providing such a chip 100 with a microfluidic module is to eliminate the variability of sample preparation and analysis, which reduces human intervention and keeps all major components in a single structure This is achieved by providing an integrated device. These chips 100 are suitable for low-cost manufacturing and consequently can be disposable. By using a new chip for each sample analysis, contamination between samples can be eliminated. In addition, sample preparation time is reduced by reducing human intervention. In conventional devices, the position of the electrospray tip or microfluidic component must be re-adjusted for each filter or mass spectrometer inlet each time. This adds time and cost. Using the integrated microfluidic chip / PFAIMS device of the present invention, the relative positions of the microfluidic component and the PFAIMS inlet can be fixed. When the analysis is completed, the entire chip need only be discarded and a new chip supplied with the sample to be analyzed. This chip can be attached to a mass spectrometer. As a result, a fast analysis time and a fast processing capability are realized.
[0124]
In the embodiment shown in FIG. 10A, controller 10D includes a number of subsystems, which cooperate with electrospray controller 10D1 and high voltage RF waveform and DC generator 10D3 to produce an RF asymmetric drive signal. And a waveform generator (synthesizer) 10D2 for supplying a DC control bias voltage to the filter electrodes 44 and 46 and the detection electronic circuit 10D4 to detect ions at the detector electrodes. Computer 10D5 collects data and controls the system. In one embodiment, the RF field is generated in generator 10D3 by a soft-switched semi-resonant circuit that incorporates a flyback transformer to generate fast high voltage pulses. This circuit provides a minimum of 1400 volts peak-to-peak with a frequency of about 100 KHz to 4 MHz and a duty cycle of 10 to 70%. Examples of RF waveforms for driving the filter electrodes are shown in FIG. 10B, but in the embodiments of the present invention, modified shapes of the waveforms are also used.
[0125]
Preferably, the chip 100 is stored in the chip storage assembly 220. Assembly 220 includes a socket 222 for receiving a chip. This socket is electrically connected to the controller 10D. The preferred embodiment of the chip storage assembly 220 performs another function of connecting the chemical sensor system 10 to the mass spectrometer MS98, as shown in FIG. 11B. The chip housing assembly 220 is secured to the front surface 224 of the mass spectrometer so that the outlet opening 99 of the system 10 is aligned with the MS opening inlet 96 via the opening 99x, thereby allowing the ions 24 'to be It is introduced into the MS, detected and analyzed.
[0126]
Detection of ions passing through filter 40 is accomplished in a manner similar to that described above by detector electrodes 70, 72 of FIG. 3A. FIG. 3B shows another embodiment, which utilizes the electrode 70 as a deflection electrode and deflects the ions 24 ′ in the direction of the inlet 96 of the mass spectrometer 98. The ions are guided or focused by focusing electrodes 72a, 72b, pass through opening 99 in substrate 54 ', and pass through plenum gas chamber 101 via a mounting adapter. Supplying a small flow of plenum gas to the chamber prevents neutralized sample ions or solvent molecules from flowing into the mass spectrometer inlet 96. The ions focused in the mass spectrometer inlet 96 are then detected according to standard mass spectrometer procedures. Although FIG. 11B does not show the plenum chamber 101, it can be used to advantage in this embodiment.
[0127]
The assembly of the present invention can be easily mounted (with or without a plenum chamber) at right angles to the mass spectrometer inlet 96, as shown, for example, in FIGS. 3B, 11B, 12A, and 12B. Detector electrodes (FIG. 3B, or side-mounted in 12A, 12B) can deflect nearly 100% of the ions into the mass spectrometer.
[0128]
This high efficiency performance is in contrast to the conventional cylindrical configuration of FIGS. 12C, 12D, which is attached to the mass spectrometer inlet 96. In the conventional configuration, only a small portion of the total ions in the drift tube are affected by the electric field that directs the ions into the inlet 96, and consequently, only a portion of the ions that are available in the prior art are detected. Is done.
[0129]
In embodiments of the present invention, the chemical analysis can be performed using any of several ion electrodes. In the embodiment of FIGS. 3A and 4A, the detectors are all inside the assembly 10. In FIG. 3B, the assembly 10 is tightly joined by an adapter 102 to a mass spectrometer 98 as a detector. In the embodiment of FIG. 3B, additional detector information is used to process the detection information of the mass spectrometer 98 when the current at the focusing electrodes 72a, 72b is observed. Even without the focusing electrodes 72a, 72b, the FAIMS spectrum of the present invention can be reconstructed by observing the total ion current in the mass spectrometer.
[0130]
In another embodiment of the present invention, shown in FIGS. 13A and 13B, the electrospray tip 20 is either from above through the opening 31 in the upper substrate 52 '(FIG. 13A) or from the side (FIG. 13B). From the ion region 23. When the ions move in the gas flow 90 in the direction of the filter electrodes 44 and 46, the suction electrodes 104 and 106 suction and guide the ions into the flow channel 30. In FIG. 13A, droplets from electrospray tip 20 are collected in receptacle 54a. A drainage hole 54b can be provided in this storage part.
[0131]
It is desirable to concentrate the ions after they pass through the ion filter and before entering the output section 10C. This can improve the signal-to-noise ratio of the detector and increase the sensitivity. An ion trap or well can collect ions in this manner, collect the ions, and then immediately send the collected ions to an output section. Neutral molecules are not collected in the ion trap but are continuously removed by the gas flow from the ion trap T.
[0132]
Ion traps can be used in multiple embodiments of the present invention, for example, as in FIGS. 3A, 3B, and 3C. In the embodiment shown in FIG. 13A, the ion trap T is formed using a plurality of appropriately biased electrode pairs. In one example, the application of a bias voltage to the electrodes for the cations is such that the lowest point of potential is formed in the region of electrode pair 76b and the potential of electrode pairs 76a and 76c is higher. . The ions are accumulated in the trap, and after a desired time of collecting the desired amount of ions, the voltage applied to the electrodes 76a, 76b, 76c can be adjusted to release the trap. When the trap is released, the trapped ions 24 'flow into the output section 10C.
[0133]
In the foregoing embodiment, the ion filter 40 includes spaced electrodes 44, 46, which are driven by the RF & DC generator 10D3 as ions are transported by the gas stream 90 in the drift tube 29. You. 14A and 14B illustrate a novel method of transporting ions in a drift tube.
[0134]
In the embodiment of FIGS. 14A and 14B, ions are transported toward the output section 10C utilizing the longitudinal electric field generated by the electrodes 110 and 112. These embodiments feature a simple gas flow structure with a compact configuration, and the gas flow is also optional.
[0135]
In one embodiment, the ions actually move in the opposite direction to the gas flow 122 and are transported by the electric field vector 120. This gas flow, opposite to the direction of ion movement, promotes desolvation of sample ions and maintains a clean ion filter 40 free of neutral sample molecules. As a result, the amount of ion cluster formation is reduced, and highly accurate detection of ion species is realized. Further, the reverse gas flow removes and reduces previous sample residues in the ionization region 23. This embodiment includes an integrated electrospray tip 20 that is inserted into the ion region 23 from above or from the side where it is mounted, as shown.
[0136]
14A, 14B, the ions 24, 26 are not transported in the gas stream 122, but rather in addition to the longitudinal RF & DC generator 10D3 ', several sets of cooperating electrodes. It is transported by the action of the longitudinal electric field generated by 110 and 112. An example of the operation of the PFAIMS in a particular electrode biasing method is that some or all of the electrode pairs 110a-h, 112a-h are applied with the same RF voltage, while the DC voltage is step-like, A potential gradient is formed to drive the ions toward the detector. This embodiment can operate in the absence of a gas flow, but may include an exhaust gas flow 122 that exhausts neutral and solvent molecules from an outlet 124.
[0137]
In one embodiment, electrodes 110 and 112a are applied with 10 volts DC and electrodes 110h and 112h are applied with 100 volts DC. Negative ions in region 10A are attracted to electrode pairs 110a-112a and are further attracted to electrode pairs 110h-112h, and as the ions pass through the filter, the momentum of those ions transports ions into the detector region.
[0138]
The RF and compensation signals are applied to respective electrodes 110a-h, 112a-h and operate as described above.
[0139]
In the alternative embodiment of FIG. 14A, the electrospray tip may be outside the ionization region and above the opening 31 (not shown), in which case the electrode 112j acts as a suction electrode. In the longitudinal field driven embodiment of FIG. 14B, the ion filter includes spaced resistive layers 144, 146 insulated from electrodes 134, 136 by an insulating medium, eg, a low temperature oxide material. Preferably, the substrate is an insulator. Preferably, the resistive layers 144, 146 are layers of ceramic material placed on the insulating layers 140, 142. The terminal electrode pairs 150, 152, 154, and 156 are in contact with the resistive layers and generate a voltage drop across each of the resistive layers. The voltage drop generates a long-axis electric field vector 120. Electrodes 150 and 154 are biased depending on the application. For example, 1000 volts can be applied to electrodes 150 and 154, while electrodes 152 and 156 can be at zero (0) volts.
[0140]
If the embodiment of FIG. 14B is implemented in a cylindrical configuration, electrodes 150 and 154 form a ring electrode, and electrodes 152 and 156 also form a ring electrode, and resistive layers 144 and 146 form a cylinder. .
[0141]
Also, the present invention can perform a time-of-flight ion mobility spectroscopy function. For example, in the embodiment of FIG. 14A, the electrodes 104, 106 are pulsed to introduce the sample to be ionized from the electrospray tip 20 and initiate a time cycle. The electrodes 110a-h, 112a-h are biased against their adjacent electrodes, so that the generated longitudinal electric field gradient drives the ions in the direction of the output section 10C. A reverse gas flow 122 can be provided to exclude neutral molecules of the sample. The above-described ion trap T can be formed using a combination of these electrodes (FIG. 13A).
[0142]
In the branch gas flow embodiment of FIG. 15A, the electrospray needle 12 is inserted through the substrate 52 and into the ion region 23, but can be mounted outside the drift tube as in FIG. 3A. It is. The ion flow generator having this configuration can generate the long-axis direction electric field E by providing the divided electrodes 160 and 162 on both sides of the flow path 30. In a preferred embodiment, one or more separation electrodes 160 ', 162' are located downstream of the gas inlet 170 to extend the electric field E beyond the branch flow of gas. As a result, ions flow into the filter 40 as they are transported by the drift gas stream.
[0143]
In the embodiment of FIG. 15B, a mass spectrometer 98 is coupled directly to the end of the drift tube 30. The advantage of this configuration is that sample neutrals are not present in (in) the ion filter 40 due to the effect of the branch gas flow. As a result, cluster formation with ions of the neutral sample is prevented, and as a result, highly accurate detection becomes possible. The exhaust device 103 for discharging the neutral molecules N allows the neutral molecules to escape outside the MS intake.
[0144]
As shown, a baffle 174 is provided to adjust the speed of the exhaust gas stream 176 relative to the speed of the drift gas stream 172. Generally, the speed of the drift gas stream 172 is higher than the speed of the exhaust gas stream 176. However, other means of obtaining a velocity of the exhaust gas stream different from the velocity of the drift gas stream are also within the scope of the invention.
[0145]
In the embodiment of FIGS. 15A, 15B, a variety of sample preparation sections can be used, simply a port for drawing the sample into the surrounding air, electrospray, gas chromatography, liquid chromatography, or others. Regardless of what is used, the illustrated branch gas flow embodiment can prevent cluster formation and improve ionic species identification accuracy.
[0146]
Generally, sample ions tend to exist in a monomeric or clustered state. The relationship between the amount of monomer ions and the amount of cluster ions for a given ion species depends on the sample concentration and specific experimental conditions (eg, humidity, temperature, flow rate, RF field strength). Detecting both monomer and cluster states provides information useful for chemical identification. It is useful to analyze the same sample separately in conditions that promote cluster formation and in an environment that produces only monomer ions. To achieve this, a flat two channel embodiment is used, as shown in FIG.
[0147]
In the two-channel embodiment of FIG. 16, the first channel “I” is shown to receive ions 24 and molecules in the drift gas flow 190 in the ion region 194. The first channel also includes PFAIMS filter electrodes 44 and 46 and detector electrodes 70 and 72.
[0148]
To analyze the sample ions in the monomeric state, the ions are withdrawn from the flow path (due to the action of the electric field between the electrodes 198 and 200) and the ions flow into the upper chamber "II". Neutral molecules 28, typically solvent, continue to flow through channel “I” and exit from drift gas outlet 192. Due to the potential difference between the electrospray tip 20 and the suction electrode 191, ions are accelerated through the opening 196 of the substrate 56 into the ion region 194. The second gas flow 202 prevents sample neutrals from entering chamber "II" and transports ions 24 to the PFAIMS filter 40 (electrodes 44, 46 in chamber II). The passed ions are then detected using detector electrodes 70, 72 or using the mass spectrometer of FIG. 3B. The second gas stream 202 is discharged as a discharge stream 204. When no voltage is applied to the deflection and suction electrodes 198, 200, the sample ions can be observed in the cluster "I" in the chamber "I" by the local detector electrodes 72 and 70. By switching the electrodes 198 and 200 between the state where a voltage is applied and the state where a voltage is not applied, much information for identifying a chemical sample with high accuracy can be obtained.
[0149]
FIG. 17 shows homologous series samples of ketones from butanone to decanone obtained in one embodiment of the present invention. From the figure, for the same species, cluster ions (upper plot) require significantly different compensation signals than monomer ions (lower plot). By observing the difference between the peak positions of the monomer peak and the cluster peak, the identification level of the compound can be greatly improved. For example, in butanone, the peak position of the monomer state occurs near -9 volts, while the cluster peak is near zero. For example, with decanone, the monomer peak is near zero, while the cluster peak is about +4 volts.
[0150]
The intention of the embodiment shown in FIG. 18 is the same as the embodiment of FIG. In this system, switching between operating conditions between the monomer state and the cluster state is accomplished by controlling the curtain gas flows 190a and 192a. By supplying the curtain gas, the sample neutral molecules 28 are prevented from flowing into the channel "II", and the ions in the monomer state can be analyzed. For example, curtain gases 190a and 192a can flow in the same direction and exit through opening 196. If the gas flow in channel "II" is of the same configuration as the system of FIG. 16, guide electrodes 206 and 208 are provided to guide ions into channel "II". Also, ions are drawn into channel "II" using a suction electrode. When the curtain gas is stopped, sample neutral molecules and sample ions can be sucked into the second channel “II” using the pump 204a, so that ions in a cluster state can be detected. Gas streams 202 and 204 can also be used. The output section can be connected to a mass spectrometer.
[0151]
For applications of the present invention, the high field asymmetric ion mobility filtration scheme utilizes a high frequency, high voltage waveform. The electric field is applied at right angles to the direction of the ion transport path, where a planar configuration is desired. This preferred plate-like configuration allows the drift tube to be made small and inexpensive, preferably by micromachining. Also, the electronics can be minimized and the overall predicted power can be less than 4 watts (non-heated), which is suitable for on-site measurements.
[0152]
The inventors have described a novel device that combines electrospray and filtration components, but further disclose a micromachined PFAIMS-electrospray interface chip. The PFAIMS-electrospray interface chip offers unique advantages over all conventional molecular-filtration methods for electrospray mass spectrometry. At the same time, this method can be used in combination with in-liquid preparation techniques such as capillary electrophoresis.
[0153]
In an embodiment of the present invention, tributylamine was injected from an electrospray into a PFAIMS filter and detector. FIG. 19 shows the spectra obtained for the amine in the solvent and the solvent eluent itself. There is virtually no response to the eluent itself and a large response to the amine. This illustrates the actual value and function of the present invention.
[0154]
The present invention provides improved chemical analysis in a small, low cost package. The present invention overcomes the cost, size, and performance limitations of prior art TOF-IMS and FAIMS devices with a novel method and apparatus for identifying species based on ion mobility in a small, field-ready package. I do. As a result, the new planar high-field asymmetric ion mobility spectrometer device is tightly coupled to the electrospray tip, allowing for a new class of chemical sensors (either independent devices or devices connected to MS) ). An integrated PFAIMS chemical sensor that can be used in the field can be realized, and this sensor can rapidly generate high-precision real-time or near real-time orthogonal data for identifying a wide range of compounds in the field. . These sensors have the additional capability of allowing the simultaneous detection of a wide range of chemical species and have the ability to simultaneously detect both cations and anions in a sample. Yet another advantage is that the sensor can be implemented in the field in an economical, compact, mass-produced package that can operate with low power consumption, and it also provides orthogonal data that can fully identify the various species detected. Can be generated.
[0155]
Another advantage of the PFAIMS configuration over the prior art cylindrical configuration is that the PFAIMS has a different α dependence on the field strength (see Background section for more information on α). And have the ability to act on them. This fact can greatly reduce the complexity of performing measurements on unknown complex sample mixtures.
[0156]
One skilled in the art will appreciate that the prior art cylindrical configuration of FIGS. 12C-D has a non-uniform radial electric field distribution. On the other hand, in an embodiment of the present invention such as the PFAIMS shown in FIGS. 3A and 3B, the electric field distribution (ignoring the peripheral electric field) between the ion filter electrodes of the PFAIMS configuration is uniform, and the electric field is also uniform.
[0157]
The time required for ion separation in a flat FAIMS configuration is significantly shorter (about one tenth) than in the prior art cylindrical FAIMS configuration once the ion concentration is reached.
[0158]
Embodiments of the present invention can also be implemented in methods and devices that use cylindrical, flat and other shapes, which are also within the spirit and scope of the present invention. Examples of applications of the present invention include use in biological sensors, chemical sensors, and the like. Various modifications of the specific embodiments described above are also to be included within the spirit and scope of the invention. The examples disclosed herein are for illustrative purposes and are not intended to be limiting. The scope of these and other embodiments is limited only by the claims.
[0159]
While the invention has been illustrated and described with reference to preferred embodiments, workers skilled in the art will recognize that various changes can be made in form or detail without departing from the spirit and scope of the invention, which is encompassed by the appended claims. It will be appreciated that additions are possible.
[Brief description of the drawings]
[0160]
FIG. 1A shows the electric field dependence of mobility for three different ionic species.
FIG. 1B shows the ion trajectory in the gap between the upper and lower parallel plate electrodes of the ion filter when simultaneously affected by the carrier gas flow and the asymmetric high frequency electric field waveform.
FIG. 1C is a simplified diagram of an asymmetric RF electric field waveform used in an ion filter.
FIG. 1D1 shows a compensation voltage applied to cancel a displacement generated by an RF electric field.
FIG. 1D2 shows an ion trajectory from an initial position when only an RF electric field is applied and an ion trajectory when only a compensation electric field is applied.
FIG. 1D3 shows ion trajectories when both an RF field and a compensation field are applied.
FIG. 2 is a schematic diagram of a chemical sensor system according to an embodiment of the present invention.
FIG. 3A shows a chemical sensor with a liquid sample preparation section, including electrospray, in an embodiment of the present invention.
FIG. 3B shows a chemical sensor with a liquid sample preparation section, including electrospray, in an embodiment of the present invention.
FIG. 3B1 illustrates a machined electrospray head in an embodiment of the present invention.
FIG. 3C shows a meandering electrode in an embodiment of the present invention.
FIG. 3D shows a substrate forming a housing in an embodiment of the present invention.
FIG. 4A illustrates a FAIMS spectrometer with spaced insulating substrates in an embodiment of the invention.
FIG. 4B shows an example of another structural electrode in an embodiment of the present invention.
FIG. 4C shows a side cross-sectional view of a filter having an insulating spacer overlying an electrode edge in an embodiment of the present invention.
FIG. 4D shows an electrospray head having a sample reservoir for sending a sample to a separation channel leading to a spray tip in an embodiment of the present invention.
FIG. 5A shows a symmetric AC radio frequency electric field for ion desolvation in an embodiment of the present invention.
FIG. 5B illustrates a desolvation zone integrated into a FAIMS device in an embodiment of the present invention.
FIG. 6 shows a prior art cylindrical FAIMS connected to a mass spectrometer.
FIG. 7A illustrates an improved cylindrical FAIMS device in an embodiment of the present invention.
FIG. 7B illustrates an improved cylindrical FAIMS device in an embodiment of the present invention.
FIG. 8 illustrates an electrospray mounting tower in an embodiment of the present invention.
FIG. 9A shows an electrospray head combining guide electrodes according to an embodiment of the present invention.
FIG. 9B illustrates an electrospray head with a combination of guide electrodes according to an embodiment of the present invention.
FIG. 10A shows a control system according to an embodiment of the present invention.
FIG. 10B shows a control signal according to the embodiment of the present invention.
FIG. 11A illustrates a tip receptacle according to an embodiment of the present invention.
FIG. 11B shows a tip receptacle mating with a mass spectrometer in an embodiment of the present invention.
FIG. 12A shows a flat FAIMS according to an embodiment of the present invention.
FIG. 12B shows a flat FAIMS according to an embodiment of the present invention.
FIG. 12C illustrates a prior art cylindrical FAIMS device.
FIG. 12D illustrates a prior art cylindrical FAIMS device.
FIG. 13A illustrates an electrospray inserted into an ion region from above through an opening in an upper substrate in an embodiment of the present invention.
FIG. 13B shows an electrospray inserted into the ion region from the side, according to an embodiment of the present invention.
FIG. 14A shows an example of long-axis direction electric field driving in an embodiment of the present invention.
FIG. 14B shows an example of long-axis direction electric field driving in the embodiment of the present invention.
FIG. 15A shows an example of a branch gas flow in an embodiment of the present invention.
FIG. 15B shows an example of a branch gas flow in an embodiment of the present invention.
FIG. 16 shows an example of two channels in the embodiment of the present invention.
FIG. 17 shows the dependence of ketone on compensation voltage for different ionization sources in an embodiment of the present invention.
FIG. 18 shows an example of two channels in the embodiment of the present invention.
FIG. 19 shows a detection spectrum in the embodiment of the present invention.

Claims (99)

A sample preparation and introduction section including a head for delivering ions from the liquid sample;
An ion filter section,
Output part,
Electronic circuit part,
The ion filter section has, as a filter, an insulating surface forming a flow path, and an ion filter electrode opposed to the flow path across the flow path. Flow between the ion filter electrodes,
The electronic circuit portion is configured to apply a control signal to the ion filter electrode, by applying an asymmetric periodic signal to the ion filter electrode to generate alternating high and low electric field states. Filter the flow of ions in the flow path according to the alternating electric field condition,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer in which a desired ion species flows through the filter to flow to the output portion by compensating for the electric field of the filter. In claim 1,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer wherein the insulating surface forms a flat insulating substrate of the filter, and the insulating substrate controls a gap between the ion and filter electrodes. In claim 1,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer comprising a flat filter having an insulating spacer, wherein the insulating spacer overlies an edge of the ion filter electrode. In claim 1,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer wherein the head comprises an electrospray head. In claim 4,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer comprising a desolvation electrode for desolvating the ions. In claim 4,
A photometer device wherein the electronic circuit portion applies a symmetric RF signal to the desolvation electrode, and the symmetric RF signal supplies energy to the ions to increase ion temperature and promote the desolvation. In claim 1,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer comprising a substrate having an insulating substrate surface, the substrate forming a housing. In claim 7,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer wherein the housing forms a microelectronic chip package. In claim 1,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer comprising an output section having a plurality of detector electrodes for simultaneously detecting a plurality of ion species. In claim 9,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer wherein the output section simultaneously detects positively charged ions and negatively charged ions. In claim 1,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer comprising an electrospray head and a suction electrode, wherein the suction electrode is separated from the filter by a substrate so that a potential different from that of the filter can be applied to the suction electrode. In claim 11,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer comprising a FAIMS cylindrical spectrometer package incorporating the insulating surface. In claim 11,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer wherein the insulating surface forms a flat FAIMS spectrometer. In claim 11,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer comprising a guide electrode for guiding ions in the flow channel. In claim 1,
A FAIMS device for generating FAIMS detection data, and a TOF device for generating TOF detection data for travel time measurement;
The TOF device is combined with the FAIMS device,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer, wherein the head identifies an ion species in the filter based on a combination of the TOF detection data and the FAIMS detection data. In claim 15,
A detector for detecting ions passing through the filter, and individually controlled suction electrodes and guide electrodes,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer wherein the travel time of ions from the head to the detector is measured using at least one of the suction and guide electrodes. In claim 16,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer wherein an electrospray assembly is attachable to one of the substrates and uses the guide electrode to guide the ions into the ionization region. In claim 17,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer comprising a reverse gas flow source for promoting desolvation in the flow path. In claim 1,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer, wherein the control of filtering the ions is performed by controlling a variable compensation shape and a high electric field asymmetric waveform high frequency signal by the electronic circuit portion. In claim 1,
The control for filtering the ions is performed by controlling the variable compensation signal and the high electric field asymmetric waveform high frequency signal by the electronic circuit portion, and the compensation is controlled by changing the shape of the high electric field asymmetric waveform high frequency signal. Asymmetric ion mobility spectrometer. In claim 20,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer wherein the change of the shape includes control of characteristics, duty cycle, amplitude, frequency or period of the high electric field asymmetric waveform high frequency signal. In claim 1,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer comprising a spectrometer chip and a mounting mechanism, wherein the spectrometer chip can be mounted on a mass spectrometer by the mounting mechanism. In claim 22,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer comprising a chip carrier, wherein the spectrometer chip is mounted on the chip carrier, and the chip carrier is mountable at a detector inlet. In claim 1,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer comprising a detector and a housing, wherein the filter and the detector are housed in the housing. In claim 1,
After the molecules have been ejected from a molecular source, including an electrospray tip or capillary electrophoresis outlet, and ionized prior to filtration through a FAIMS filter, the molecules are filtered and detected, including an internal detector or mass spectrometer. Field asymmetric ion mobility spectrometer in which molecules are detected by a detector. In claim 1,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer with a micromachined electrospray tip in a flat plate electric field asymmetric waveform ion mobility spectrometer filter. In claim 26,
A device for filtering ions after ionization of the sample is provided, and the buffer salt and the solvent ions generated by the injection of the electrospray are separated from the biomolecules to be analyzed, thereby simplifying the mass spectrum of the biomolecules and limiting the detection limit. Field asymmetric ion mobility spectrometer for improving and identifying. In claim 1,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer which is miniaturized and formed on a chip. In claim 28,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer in which the chip is formed by a MEMS process. In claim 1,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer comprising a mass spectrometer mounting assembly set at the output portion. A high field asymmetric ion mobility spectrometer having an ion filter section, a liquid sample preparation section including an electrospray head for receiving and preparing and ionizing the liquid sample, and an output section;
The ion filter section, the liquid sample preparation section and the output section are connected via a common flow path;
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer wherein the ion filter section filters ions from the liquid sample preparation section and passes ion species to be analyzed to the output section for detection and analysis. In claim 31,
The liquid sample preparation section includes an electrospray sample ionization source having a chamber containing a liquid sample;
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer in which a trap is formed for capturing ions after filtration. In claim 31,
The high electric field asymmetric ion mobility spectrometer has a flat insulating substrate facing at an interval, a filter electrode is formed on the insulating substrate, and the electric field asymmetry surrounding the flow path is provided by the insulating substrate. Ion mobility spectrometer. In claim 33,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer, wherein the insulating substrate is an insulator or has an insulated surface for attaching electrodes facing each other across the flow path. In claim 34,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer, wherein the insulating substrate is separated by a spacer which is an insulator, and a distance between the insulating substrate and a distance between the electrodes are set by a thickness of the spacer. In claim 31,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer that includes a spacer as an electrode and applies a voltage to the spacer electrode to limit the ions in the filter to the center of the flow path. In claim 36,
The ions that have passed through the filter adhere to the detector electrode controlled by the controller, depending on the polarity of the detector electrode and a control signal to the detector electrode,
By maintaining each detector electrode at a different polarity, multiple ion species can be detected simultaneously,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer for identifying a detected ion species because the detected ion correlates with a control signal and a compensation signal to be applied. In claim 31,
By providing an insulating spacer overlying the edge of the filter electrode, the ions flowing in the drift tube can be uniformly traversed between the filter electrodes away from the electrode edge where there is a non-uniform fringe field. Limited to the electric field region,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer for forcibly passing all ions between the filter electrodes and exposing it to a uniform electric field. In claim 38,
When a specific ion collides with the filter electrode, the ion is neutralized, and the neutralized ion is removed by a carrier gas or removed by heating the flow path by supplying a current to the filter electrode. Electric field asymmetric ion mobility spectrometer. In claim 39,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer in which the flow path is heated by a meandering filter electrode or resistance spacer electrode. In claim 31,
Either supply a heating signal to the heater electrode, heat the incoming gas stream with a heater element, or apply a nearly symmetric RF electric field to promote desolvation of ions generated in the electrospray head By providing a mechanism to remove the solvent before filtration,
Applying a symmetric high-frequency electric field at right angles to the carrier gas flow, causing symmetric oscillations in the ions generated by electrospray injection,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer in which heating causes desolvation substantially evenly when ions move downstream in the drift tube. In claim 31,
A flat work surface for forming electrodes is provided,
Its surface is formed in microminiature package and miniature electrode size using glass or ceramic substrate and is insulator or insulated,
A filter is set on the insulating surface by facing filter electrodes across the flow path,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer wherein the insulating surface of the substrate insulates a control signal of the filter electrode from a detector electrode for low noise and high performance. In claim 31,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer, wherein a structural electrode is separated by an insulating spacer, and the flow path is formed between the structural electrodes. In claim 31,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer wherein a structural electrode is separated by an insulating spacer, the flow path is formed between the structural electrodes, and the structural electrode performs a housing function. In claim 44,
The output section has an upper electrode that is maintained at a predetermined voltage with the same polarity as the ions to be analyzed passing through the filter, while the lower electrode is at a different voltage than the upper electrode, including ground potential. An electric field asymmetric ion mobility spectrometer maintained, wherein the upper electrode directs ions to the lower electrode below for detection. In claim 45,
One of the upper electrode and the lower electrode detects an ion according to an ion charge, an ion polarity and a signal applied to the electrode,
Using the upper electrode as a first detector, the lower electrode as a second detector, and using two different detector circuits to obtain two different outputs simultaneously, the FAIMS By simultaneously detecting multiple ion species that have passed through the filter assembly,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer capable of simultaneously detecting a plurality of ion species. In claim 31,
An electronic controller provides control electrical signals to the system,
The control circuit is on-board or off-board,
A FAIMS device having leads and contact pads for connecting to the control circuit;
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer wherein the control electric signal from the electronic controller is applied to a filter electrode via the lead. In claim 31,
Forming electrodes on the insulating substrate,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer that improves ion collection efficiency by placing the ion filter electrode and detector electrode in close proximity to reduce the mass to be adjusted, heated and controlled. In claim 31,
With a structure to reduce required power, including a structure to reduce power consumption using small electrodes to reduce capacitance,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer which is a platform on which the insulating surface of the substrate is used to form closely-spaced electrodes mass-produced. In claim 31,
A micro-machined electrospray head mounted on a substrate, and electrodes formed on the substrate 52 for guiding electrospray ions into an ion region of the flow path in a drift tube;
Using a suction electrode to which a voltage has been applied, the ions are sucked into the ion region,
The carrier gas stream is set to the desired flow rate to capture the ions, transfer them to a filter and filter there,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer wherein the exhaust gas contains a carrier gas and exhausts non-ionized components and neutralized ions. In claim 50,
The voltages applied to the electrodes are set and controlled independently of each other,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer in which the suction electrode is driven by a signal different from that of any other electrode and optimizes ion introduction regardless of the filter driving conditions. In claim 51,
Operating the guide and suction electrodes in pulse mode,
Introducing a selected amount of ions into the ion region,
The travel time from the opening of the ion to the detector is used in the TOF-FAIMS operation mode,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer, wherein the transit time is related to the ionic species, thereby providing additional information for identifying the ionic species. In claim 1,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer in which a suction electrode is entirely controlled by a cylindrical FAIMS device insulating the suction electrode from the ion filter electrode. In claim 1,
An electrospray assembly having an electrospray head attached to the substrate;
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer in which ions are transferred to an opening by a guide electrode and are drawn into an ion region in a drift tube by a suction electrode and a guide electrode. In claim 54,
Applying an individual DC bias to each guide electrode to create a potential gradient, guiding the ions to the ion region with the potential gradient,
By applying a symmetric RF signal to the guide electrode, it is used to promote desolvation,
Introducing a gas flowing in the opposite direction to the guided ions to further promote desolvation and exhausting through the outlet,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer operating without generating a pressure gradient in the opening. In claim 55,
To improve the ion spray condition, the distance between the electrospray tip and the upper guide electrode can be adjusted by changing the position of the housing relative to the base / substrate, or the height of the electrospray head can be adjusted An electric field asymmetric ion mobility spectrometer that can be adjusted directly with respect to the upper guide electrode. In claim 1,
Spaced guide electrodes positioned within a curtain gas stream not limited to or contained within the local housing;
An electrospray head is adjustably mounted on the mounting table,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer capable of adjusting a spray angle of the electrospray head with respect to a surface of a substrate and adjusting a height of the electrospray head with respect to the substrate. In claim 1,
A microchip having a sample storage section for storing a liquid sample to be ionized and filtered is provided. The microchip includes an ion source including a microfluidic module and a flat-type high-field asymmetric waveform ion mobility filter. Built-in electric field asymmetric ion mobility spectrometer. In claim 58,
Field asymmetric ion transfer using various micromachined microfluidic components as an ion source or as a combination of microfluidic components including electrospray, nanoelectrospray, liquid chromatography and electrophoretic separation Degree spectrometer. In claim 58,
An electrospray head comprising a sample reservoir for feeding a separation channel leading to the electrospray tip;
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer wherein the separation channel is a liquid chromatography or electrophoresis separator for preparing or separating sample components prior to ionization at the electrospray tip. In claim 57,
With chip storage assembly,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer in which the microchip is inserted into a socket of the chip storage assembly and stored, and the socket is electrically connected to a controller. In claim 57,
The chip housing assembly includes a connection for connecting to a spectrometer, the connection aligning an output opening from an output section with an MS inlet, and introducing ions into the MS inlet for detection and analysis. Field asymmetric ion mobility spectrometer. In claim 62,
Using the detector electrode as a deflection electrode to deflect the ions in the direction of the mass spectrometer inlet,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer wherein the ions are guided or focused by a focusing electrode and pass through a substrate opening and a plenum gas chamber via a mounting adapter. In claim 62,
Supplying a small flow of plenum gas to the chamber to prevent neutralized sample ions or solvent molecules from flowing into the mass spectrometer inlet;
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer for detecting ions focused in the inlet of the mass spectrometer according to standard mass spectrometry procedures. In claim 64,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer that improves the detection efficiency and sensitivity of the system by focusing ions entering the detector area into the inlet of the mass spectrometer. In claim 1,
With a controller that includes multiple subsystems,
The subsystem includes an electrospray controller, a waveform generator or synthesizer that cooperates with a high voltage RF waveform and DC generator to provide RF asymmetric drive and control bias signals to the filter electrodes, and an ionizer at the detector electrodes. And detection electronics for detecting
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer in which a computer collects data and controls the system. In claim 66,
Chemical analysis is performed by a tightly joined assembly via an adapter to a mass spectrometer as a detector,
Observing the current of the focusing electrode to obtain additional detection information effective for processing the detection information of the mass spectrometer,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer for reconstructing a FAIMS spectrum by observing the entire ion current of the mass spectrometer. In claim 1,
An electrospray tip is inserted into the ion region from above or from the side through an opening in the upper substrate;
As the ions move through the gas stream toward the ion filter electrode, a suction electrode draws and guides the ions into the flow path;
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer in which droplets from the front end of the electrospray are collected in a container provided with a drain hole. In claim 1,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer that improves the signal-to-noise ratio of the detector signal by providing an ion trap for collecting ions after the ions pass through the filter and before entering the output section. In claim 69,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer wherein neutral molecules are not collected by the ion trap and are continuously removed by a gas flow from the ion trap. In claim 1,
By providing a longitudinal electric field drive mechanism for transporting the ions within the drift tube, the ions are moved toward the output section utilizing the longitudinal electric field generated by the electrodes;
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer that uses a reverse gas flow to remove and reduce the memory effect of the previous sample that was in the ion region. In claim 71,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer in which ions are transferred by the action of a long-axis electric field generated by a long-axis RF & DC generator and a plurality of sets of cooperating electrodes regardless of a gas flow. In claim 72,
An electrospray tip protruding to the ion region above the opening where the electrode serves as a suction electrode,
The filter in the longitudinal electric field drive mechanism includes a spaced resistive layer insulated from an electrode formed on a Pyrex ™ substrate by an insulator including a low temperature oxide material;
The resistance layer is a layer of ceramic material deposited on the insulating layer,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer in which a terminal electrode contacts each resistance layer to generate a voltage drop and generate a longitudinal electric field driven between a high potential and a low potential. In claim 73,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer having a cylindrical shape, wherein the electrodes form a ring electrode, and the resistance layer is cylindrical. In claim 1,
For time-of-flight ion mobility spectroscopy, pulse the electrodes, introduce the sample from the electrospray tip, start the time cycle,
By biasing electrode h relative to the adjacent electrode, the generated longitudinal electric field gradient drives the ions toward the output section;
Supply a reverse gas flow to eliminate neutral molecules of the sample,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer for forming an ion trap using the combination of the electrodes. In claim 1,
Having a branch gas flow,
An electrospray needle is inserted through the substrate into the ion region or mounted outside the drift tube,
The ion flow generator generates a longitudinal electric field E by including a plurality of split electrodes on both sides of the flow path,
One or more separation electrodes are positioned downstream of the gas inlet to extend the longitudinal electric field E beyond the branch gas flow, thereby ensuring that ions are transported by the drift gas flow. An electric field asymmetric ion mobility spectrometer that flows into the filter. In claim 76,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer in which a mass spectrometer is directly connected to an outlet at the end of the drift tube, and a baffle is provided to adjust a speed of the exhaust gas flow with respect to a speed of the drift gas flow. In claim 1,
Using a sample preparation section that includes a port that simply introduces the sample into ambient air, electrospray, gas chromatography and liquid chromatography,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer that improves clustering accuracy by preventing formation of clusters by a branch gas flow. In claim 1,
The relationship between the amount of cluster ions and the amount of monomer ions for a given ion species depends on the sample concentration and specific experimental conditions including humidity, temperature, flow rate and RF field strength;
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer that uses a planar two-channel FAIMS to detect both the monomer state and the cluster state to provide information useful for chemical discrimination. In claim 1,
A first channel “I” and a second channel “II”;
Supplying a curtain gas to the neutral molecules of the sample to prevent these neutral molecules from flowing into the second channel "II", thereby analyzing the ions in monomeric state;
The curtain gas flows in the same direction and exits the opening, or flows in both directions,
A guide electrode is provided to guide the ions into the second channel "II", and the ions are drawn into the second channel "II" using the suction electrode. Neutral molecules and sample ions are sucked into the second channel “II” using a pump, and ions in a cluster state are observed.
Electric field asymmetric ion mobility spectrometer with output section connected to mass spectrometer. Sample / ion source,
An ion filter section,
Output part,
Electronic circuit part,
The ion filter section has, as a filter, an insulating surface that forms a flow path, and an ion filter electrode that faces the flow path, and the ions sent from the liquid sample flow through the flow path. Flow between said ion and filter electrodes along
The electronic circuit portion is configured to apply a control signal to the ion filter electrode, by applying an asymmetric periodic signal to the ion filter electrode to generate alternating high and low electric field states. Filter the flow of ions in the flow path according to the alternating electric field condition,
By the electric field of the filter is compensated, a desired ion species flows through the filter and along the flow path to the output portion,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer wherein a plurality of integrated microfluidic heads are provided in a housing with a filter portion, the housing positioning the microfluidic head and the filter portion relative to each other. In claim 81,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer comprising a disposable array of integrated microfluidic heads with a filter portion within the housing. In claim 81,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer wherein the filter portion is of a flat plate shape or a curved shape. An ion source;
Output part,
A flow path formed between the ion source and an output portion,
Comprising a plurality of ring-shaped electrodes and an insulating ring,
A first combination of the ring-shaped electrode and the insulating ring forms a first cylinder cooperating with a second cylinder, wherein the flow path is formed between the cylinders;
At least two of the ring electrodes cooperate as an ion filter, and ions flow between the ring electrodes along the flow path from the ion source toward the output portion;
An electronic circuit portion configured to apply a control signal to the ring-shaped electrode, the electronic circuit portion applying a control signal, and the flow of the ions in the flow path in response to the control signal; Field asymmetric ion mobility spectrometer for filtering water. In claim 84,
The electronic circuit portion configured to apply a control signal to the ring-shaped electrode generates an alternating high electric field and a low electric field state by applying an asymmetric periodic signal to the ring-shaped electrode, and alternates the electric field. Filter the flow of the ions in the flow path according to the state of the electric field,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer in which a desired ion species flows through the filter to flow to the output portion by compensating for the electric field of the filter. In claim 85,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer provided with a sample preparation and introduction section including a head for ionizing a liquid sample, wherein the liquid sample is ionized at the ion source. In claim 86,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer wherein the head comprises an electrospray head. In claim 87,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer comprising a spacer, the spacer being spaced from the cylindrical body and maintaining the relative positional relationship. In claim 85,
Providing a set of long axis driving field electrodes, driving the long field driving field electrodes to generate a long axis driving field gradient along the flow path, thereby providing ions in the filter to the output. An electric field asymmetric ion mobility spectrometer driven toward a part. In claim 89,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometer wherein the output portion comprises at least one detector electrode for detecting ions passing through the filter. Providing a sample preparation and introduction section, including a head for delivering ions from the liquid sample,
Filtering said ions through an ion filter section,
An insulating surface forming a flow path and an ion filter electrode opposed to the flow path interposed therebetween are provided in the ion filter section as a filter,
Ions sent from the liquid sample flow between the ion and filter electrodes along the flow path,
Providing an electronic circuit portion configured to apply a control signal to said ion filter electrode, wherein said electronic circuit portion applies an asymmetric periodic signal to said ion filter electrode to alternate between high and low electric field states; To filter the flow of ions in the flow path according to the alternating electric field state,
A sample preparation method in which a desired ion species is passed through the filter and flows along the flow path to the output portion by compensating for the electric field of the filter. In claim 91,
A sample preparation method, wherein the insulating surface is formed as a flat insulating substrate, and a gap between the ion-filter electrodes is controlled by the integrated insulating substrate. In claim 92,
A sample preparation method in which a flat filter having an insulating spacer is provided. In claim 91,
A method for preparing a sample, wherein the head comprises an electrospray head. In claim 91,
A sample preparation method in which a desolvation electrode is provided and the ion is desolvated by the desolvation electrode. In claim 95,
A sample preparation method for promoting the desolvation by applying a symmetric RF signal to the desolvation electrode. A sample / ion source, an ion filter section, and an output section are provided.
An insulating surface forming a flow path and an ion filter electrode opposed to the flow path interposed therebetween are provided in the ion filter section as a filter,
Ions sent from the sample / ion source flow between the ion and filter electrodes along the flow path,
Providing an electronic circuit portion configured to apply a control signal to said ion filter electrode, wherein said electronic circuit portion applies an asymmetric periodic signal to said ion filter electrode to alternate between high and low electric field states; To filter the flow of ions in the flow path according to the alternating electric field state,
By compensating for the electric field of the filter, the desired ionic species are passed through the filter and flow along the flow path to the output portion,
An electric field asymmetric ion mobility spectroscopy method, wherein a plurality of integrated microfluidic heads are provided in a housing with a filter portion, the housing positioning the microfluidic head and the filter portion relative to each other. A method using a field asymmetric ion mobility spectrometer with a sample preparation and introduction section, an ion filter section, and an output and control section,
Provide an insulating surface,
Forming a filter having opposing ion filter electrodes on the insulating surface;
Perform ion filtration after ionization of the sample,
Separating the analyte biomolecules in a compensated high-low change asymmetric RF electric field;
An electric field asymmetric ion mobility spectrometry method for identifying the biomolecule based on a difference in ion mobility within a high-low change compensation RF electric field. Providing a sample preparation and introduction section, including a head for delivering ions from the liquid sample,
Providing an ion filter section and an output section,
An insulating surface forming a flow path and an ion filter electrode opposed to the flow path interposed therebetween are provided in the ion filter section as a filter,
Ions sent from the liquid sample flow between the ion and filter electrodes along the flow path,
Providing an electronic circuit portion configured to apply a control signal to said ion filter electrode, wherein said electronic circuit portion applies an asymmetric periodic signal to said ion filter electrode to alternate between high and low electric field states; To filter the flow of ions in the flow path according to the alternating electric field state,
By compensating for the electric field of the filter, the desired ionic species are passed through the filter and flow along the flow path to the output portion,
An electric field asymmetric ion mobility spectrometry method for performing the compensation by supplying a compensation control input for controlling the shape of the electric field.

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