JP2004527520A - 治療剤としての抗酸化ニトロキシドおよびニトロン - Google Patents

Abstract

本発明は、以下の式：
【化１】

のうちの１つを有する新規のアダマンタン化合物を提供し、ここで、Ｒ_１およびＲ_３は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、アミノまたはアリールであり、そして、同じであっても異なっていてもよく；Ｒ_２は、Ｈ、ＮＨ_２、アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、アミノ、アミド、またはカルバメートであり；Ｒ４〜Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、エステル、アミノ、アミド、またはアルキルオキシであり、そして、同じであっても異なっていてもよく；Ｒ９〜Ｒ１４は、Ｈ、アルキル、またはフェニルであり、そして、同じであっても異なっていてもよく；そしてここで、Ｒ１〜Ｒ８のいずれかがアミノである場合、この化合物は、遊離塩基およびそれらの酸付加塩である。

Description

【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、主に、一酸化窒素および他のフリーラジカルの過剰生成から生じる、神経学的疾患、炎症性疾患、神経精神医学的疾患および加齢関連疾患の処置および／または予防のための新規の化合物、組成物、および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
酸素は、殆どのヒトおよび動物の生存のための生命維持に必要である。しかし、通常の代謝の一部として、種々の活性酸素種（「ＲＯＳ」）を生じ得る。活性種は、通常の条件下で身体により生成され、そして、実際は、通常の代謝の一部である。身体は、ＲＯＳを不活化させる種々の機構を備える。
【０００３】
通常の条件下では、ＲＯＳ生成の速度は、ＲＯＳを異化する組織の許容量を超えない。しかし、特定の条件では、これらの防御機構の許容量を超えるか（例えば、照射、環境要因、鉄負荷（ｉｒｏｎ ｌｏａｄｉｎｇ）など）、またはこれらの機構に欠陥がある時（例えば、遺伝的欠損）に、ＲＯＳレベルは上昇し、そしてこのＲＯＳが、種々の疾患につながる細胞損傷および組織損傷を生じ得、さらには死亡させ得る。タンパク質、脂質、およびＤＮＡは、全て、ＲＯＳ攻撃に対する基質である。消費された酸素の１００トンあたり、２トンが活性酸素種を形成すると計算されている。１日あたり細胞に進入する１０^１２個の酸素分子あたり、１／１００がタンパク質を損傷させ、そして１／２００がＤＮＡを損傷させる。ＤＮＡ、タンパク質、および脂質に対するこの損傷は、特に身体の自然な防御に欠陥が生じている場合に、活性酸素種を非常に危険なものとする。
【０００４】
酸化的ストレスが、加齢において重要な役割を果たすことを示唆する証拠が益々増えている。酸化ナトリウムジスムターゼ（ＳＯＤ）のようないくつかの抗酸化酵素、ならびに尿酸、β−カロチンおよびビタミンＥのような抗酸化剤のレベルは、種の寿命とのポジティブな関連を有する。すなわち、このレベルは、ヒト、チンパンジー、マウスの順に減少する（Ｃｕｌｔｅｒ，Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌｓ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ，第４巻：３７１，１９８４）。１つの仮説は、細胞が、フリーラジカルによって損傷を受け、そして損傷した細胞は、適切に機能し得ないというものである。細胞に対する損傷の蓄積は、加齢を導く（Ｃｕｌｔｅｒ、前出）。別の仮説は、フリーラジカルが、細胞を、分化の適切な状態から異常に分化させるというものである。細胞のこの異常な分化は、加齢およびあらゆる種類の年齢関連疾患を導く（Ｃｕｌｔｅｒ、前出）。当業者による加齢の機構に対する意見の相違にかかわらず、フリーラジカルが加齢および年齢関連疾患を生じることは明らかである。フリーラジカルは、発作、虚血−再灌流、心血管疾患、発癌（ｃａｒｃｉｎｇｏｇｅｎｅｓｉｓ）、ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病、痴呆およびホジキン病を含む、神経学的疾患に関係している。
【０００５】
心筋梗塞、発作および末梢血管疾患のような、アテローム性動脈硬化症の合併症は、米国における死亡の半分の原因である。アテローム性動脈硬化症は、内皮細胞に対する損傷で始まり、そして動脈の内側の筋肉細胞の増殖と関連している。アテローム性動脈硬化症のプロセスにおいて、血液は濃くなり、そして血小板、酸化された低密度リポタンパク質（ＬＤＬ、ＬＤＬにおける主要な脂質はコレステロールエステルである）および他の物質は、動脈の壁に付着し始め、プラークの形成を生じる。ＬＤＬの酸化は、フリーラジカルにより引き起こされる。これは、１９６９年（ＭｃＣｕｌｌｙ，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．５６：１１１，１９６９）に初めに認識され、そして最近なってやっと、高レベルの血漿ホモシステインが、冠状動脈疾患に起因する死亡の割合の増加と関連することが再発見された（Ｎｙｇａｒｄら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２４：３３７，１９９７；Ｇｒａｈａｍら、ＪＡＭＡ ２７７：１７７５，１９９７）。ホモシステインは、内皮細胞を損傷させ、それにより、過酸化水素（Ｈ_２Ｏ_２）の生成を含む、多数の機構を通じて、アテローム性動脈硬化症を引き起こす。ホモシステインは、ＮＯ（その生成物ではない）のバイオアベイラビリティーを低下させ、そして細胞内抗酸化酵素、特に、グルタチオンペルオキシダーゼに害を与えたことが報告されている（Ｕｐｃｈｕｒｃｈら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．ｃｈｅｍ．２７２：１７０１２，１９９７）。このプロセスにおける重要な事象は、フリーラジカルの生成および存在である。過酸化水素（Ｈ_２Ｏ_２）の増加は、原因または結果であり得る。ホモシステインは、スーパーオキシド（Ｏ_２ ^・−）を含むフリーラジカルの生成を引き起こし、このスーパーオキシドは、ＮＯと反応して、バイオアベイラビリティーおよびヒドロキシルラジカル（・ＯＨ）の生成の低下を引き起こすか、またはＳＯＤによる不均化を受けて、過酸化水素（Ｈ_２Ｏ_２）を生成する。過酸化水素（Ｈ_２Ｏ_２）は、さらに、Ｆｅｎｔｏｎ反応および金属触媒Ｈａｒｂｅｒ−Ｗｅｉｓｓ反応を通じて、活性ヒドロキシルラジカル（・ＯＨ）へと転換される。これらの反応の結果として生成されたフリーラジカルは、フリーラジカルの解毒を防ぐ抗酸化酵素を損傷させる。フリーラジカルを除去することは、ＬＤＬおよびホモシステインの毒性効果を防ぎ、そしてアテローム性動脈硬化症の予防を生じることが明らかである。
【０００６】
広範囲の研究努力が、抗酸化酵素および抗酸化剤の使用を含む、フリーラジカルにより引き起こされる損傷効果に対抗するために行われてきた。残念なことに、タンパク質酵素は、大きすぎて細胞壁および血液脳関門に進入することができない。抗酸化剤のみでは、これらが、フリーラジカルにより消費され、従って、大量に必要とされるという事実を含む、様々な理由により十分ではない。
【０００７】
いくつかの活性酸素種が存在する。二原子分子酸素（Ｏ_２）は、容易に反応して、部分的に還元された種を形成する。この種は、一般的に、短命であり、反応性が高く、そしてスーパーオキシドアニオン（Ｏ_２ ^・−、フリーラジカル）、過酸化水素Ｈ_２Ｏ_２、およびヒドロキシルラジカル（・ＯＨ）を含む。
【０００８】
ＲＯＳは、ミトコンドリア電子伝達系、種々の酸素を利用する酵素系、ペルオキシソーム、ならびに通常の好気性代謝および脂質過酸化と関連する他のプロセスの副生成物である。これらの損傷副生成物は、互いに、または他の化学物質と、さらに反応して、より毒性の生成物を生じる。例えば、過酸化水素Ｈ_２Ｏ_２は、以下のＦｅｎｔｏｎ反応および金属触媒Ｈａｒｂｅｒ−Ｗｅｉｓｓ反応を通じて、高い反応性のヒドロキシルラジカル（・ＯＨ）に転換され得る：
Ｆｅ^２＋Ｈ_２Ｏ_２ → Ｆｅ^３＋＋ＯＮＯＯ⁻（Ｆｅｎｔｏｎ反応）
Ｏ２^・−＋Ｈ_２Ｏ_２ → ・ＯＨ＋ＯＨ⁻＋Ｏ_２（Ｆｅ^３＋／Ｆｅ^２＋触媒Ｈａｒｂｅｒ−Ｗｅｉｓｓ反応）
スーパーオキシド（Ｏ_２ ^・−）は、一酸化窒素（ＮＯ）と反応して、毒性のパーオキシナイトライト（ＯＮＯＯ⁻）を形成する。このパーオキシナイトライト（ＯＮＯＯ⁻）は、さらに分解されてヒドロキシルラジカル（・ＯＨ）を放出する。
【０００９】
Ｏ_２ ^・−＋ＮＯ → ＯＮＯＯ⁻ → ＮＯ_２ ^・＋・ＯＨ
ヒトは、スーパーオキシドジスムターゼ（「ＳＯＤ」）、カタラーゼ、ペルオキシダーゼのような抗酵素、およびビタミン（例えば、ビタミンＡ、β−カロチン、ビタミンＣおよびビタミンＥ）、グルタチオン、尿酸および他のフェノール類化合物のような酸化剤を含む代謝の毒性副生成物に対する防御系を有する。ＳＯＤは、スーパーオキシド（Ｏ_２ ^・−）の過酸化水素（Ｈ_２Ｏ_２）および酸素（Ｏ_２）への転換を触媒する。
【００１０】
２Ｈ^＋＋Ｏ_２ ^・−＋Ｏ_２ ^・− → Ｈ_２Ｏ_２＋Ｏ_２（ＳＯＤにより触媒される）
過酸化水素（Ｈ_２Ｏ_２）は、カタラーゼおよびペルオキシダーゼにより、酸素（Ｏ_２）および水へと転換され得る。
【００１１】
２Ｈ_２Ｏ_２ → Ｏ_２＋Ｈ_２Ｏ（カタラーゼおよびペルオキシダーゼにより触媒される）
防御系の高い効果にもかかわらず、これらの損傷種のいくつかは免れる。免れた活性酸素種およびこれらの生成物は、細胞ＤＮＡ、タンパク質および脂質と反応して、ＤＮＡの損傷および膜脂質の過酸化を生じる。活性酸素種により引き起こされる有害な結果は、酸化的ストレスと呼ばれる。この酸化的ストレスは、通常の遺伝子発現、細胞分化に影響し（Ｃｕｌｔｅｒ，Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌｓ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ、第４巻、３７１頁、１９８４；Ｃｕｌｔｅｒ，Ａｎｎ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．６２１：１，１９９１）、そして細胞死を導く。酸化的ストレスは、現在、心血管疾患および神経学的疾患、癌および他の加齢関連疾患、ならびにヒト加齢プロセスのような多くの健康問題の原因であると考えられている。
【００１２】
神経刺激性（ｎｅｕｒｏｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ）アミノ酸である、グルタミン酸に対するレセプター、特に、これらのレセプターのＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）サブタイプは、ニューロンの発生、機能、および死において重要な役割を果たす（Ｍｃ Ｄｏｎａｌｄ Ｊ Ｗら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１５：４１−７０（１９９０）およびＣｈｏｉ Ｗ，Ｎｅｕｒｏｎ，１：６２３−３４（１９８８）（本明細書中で参考として援用される）を参照のこと）。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターは、シナプス後のイオンチャンネル型レセプターであり、これは、とりわけ、刺激性アミノ酸であるグルタミンおよびグリシン、ならびに合成化合物のＮＭＤＡ（それ故、このレセプターの名前である）に応答性である。ＮＭＤＡレセプターは、レセプターに関連するチャンネルを通じる、二価イオン（Ｃａ^２＋）および一価イオン（Ｎａ^＋およびＫ^＋）の両方の、シナプス後の神経細胞への流動を制御する（Ｆｏｓｔｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ，３２９：３９５−３９６（１９８７）；Ｍａｙｅｒら、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１１：２５４−２６０（１９９０）（本明細書中で参考として援用される）を参照のこと）。
【００１３】
ＮＭＤＡレセプターは、発生の間にニューロン構造およびシナプス接続を特定化することに関与し、そして経験依存的なシナプス改変に関与し得る。さらに、ＮＭＤＡレセプターはまた、長期増強、中枢神経系（ＣＮＳ）可塑性、認知プロセス、記憶獲得、記憶保持および学習に関与すると考えられる。さらに、ＮＭＤＡレセプターはまた、広いスペクトルのＣＮＳ障害に関与するようなので、特に興味を引く。例えば、発作または外傷性損傷によって引き起こされる脳虚血の間に、興奮性アミノ酸であるグルタミン酸の過剰量が、損傷したニューロンまたは酸素欠乏ニューロンから放出される。この過剰なグルタミン酸は、ＮＭＤＡレセプターに結合し、リガンド依存性イオンチャネルを開き、それによって、細胞死を導くタンパク質、ＤＮＡおよび膜の分解を生じる生化学的カスケードを活性化する、高レベルの細胞内Ｃａ^２＋を生じるＣａ^２＋流入を生じる。この現象（興奮毒性として公知）はまた、低血糖症および心停止から癲癇までの範囲の他の障害に関連する神経学的損傷を担うと考えられる。さらに、ハンティングトン病、パーキンソン病およびアルツハイマー病の慢性神経変性における類似の関与を示す予備的な報告が存在する。ＮＭＤＡレセプターの活性化は、発作後の痙攣を担うことが示されており、そして癲癇の特定のモデルにおいて、ＮＭＤＡレセプターの活性化は、発作の発生に必要であることが示されている。動物麻酔剤ＰＣＰ（フェンシクリジン）によるＮＭＤＡレセプターＣａ^２＋チャネルの遮断は、ヒトにおいて精神分裂病に類似した精神病的状態を生じる（本明細書中で参考として援用される、Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、３０：７０７−７５０（１９９０）において概説される）。さらに、ＮＭＤＡレセプターはまた、特定の型の空間的学習に関与している（本明細書中で参考として援用される、Ｂｌｉｓｓら、Ｎａｔｕｒｅ、３６１：３１（１９９３）を参照のこと）。興味深いことに、哺乳動物神経系におけるＮＭＤＡレセプターの空間的分布および時間的分布は両方とも、異なることが見出されている。従って、細胞は、その寿命の異なる時点でＮＭＤＡレセプターを生成し得、そして全ての神経細胞がＮＭＤＡレセプターを利用するわけではないかもしれない。
【００１４】
その広いスペクトルの神経学的関与、さらに非普遍的分布に起因して、研究者らは、ＮＭＤＡレセプターに対して作用し得る薬物の同定および開発に興味を持った。ＮＭＤＡレセプターを調節し得る薬物は、多数の治療的可能性を有すると予想される。例えば、Ｃｏｒｄｉらに発行された米国特許第４，９０４，６８１号（本明細書中で参考として援用される）は、記憶を改善および増強し、そして神経学的障害に関連した認知欠損を処置するための、Ｄ−シクロセリンの使用を記載している。Ｄ−シクロセリンは、ＮＭＤＡレセプターを調節することが公知であった。Ｄ−シクロセリンは、ストリキニーネ非感受性グリシンレセプターに結合するグリシンアゴニストとして記載されている。
【００１５】
Ｃｏｒｄｉらに発行された米国特許第５，０６１，７２１号（本明細書中で参考として援用される）は、アルツハイマー病、加齢性記憶障害、学習欠損および精神病的障害を処置するため、ならびに健康な個体において記憶または学習を改善するための、Ｄ−シクロセリンおよびＤ−アラニンの組み合わせの使用を記載している。Ｄ−アラニンは、Ｄ−シクロセリンの臨床試験において観察された副作用（主に天然の腸の微生物叢の枯渇を生じる、細菌に対するその増殖阻害効果に起因する）を低減するために、Ｄ−シクロセリンと組み合わせて投与される。Ｄ−アラニンは、細菌に対するＤ−シクロセリンの増殖阻害効果を逆転する。Ｄ−シクロセリンは、実際に、部分的アゴニスト特徴を有することが報告されている。
【００１６】
Ｔｒｕｌｌａｓらに発行された米国特許第５，０８６，０７２号（本明細書中で参考として援用される）は、大うつ病、双極性障害、気分変調および季節性感情障害を含む気分障害を処置するための、１−アミノシクロプロパンカルボン酸（ＡＣＰＣ）の使用を記載しており、この１−アミノシクロプロパンカルボン酸（ＡＣＰＣ）は、ストリキニーネ非感受性グリシン結合部位の部分的アゴニストとしてＮＭＤＡレセプターを調節することが公知であった。ＡＰＣＰが、動物モデルにおいて、臨床的に有効な抗うつ剤の作用を模倣することがまた、この特許中に記載される。さらに、ＡＣＰＣおよびその誘導体が、ＮＭＤＡレセプターの過剰な活性化から生じる神経薬理学的障害を処置するために使用され得ることを記載する、同時係属中の米国特許出願が引用される。しかし、ＮＭＤＡレセプター機能を調節する満足のいく方法についての必要性が、当該分野にいまだ存在する。
【００１７】
所望されてはいるが、ＮＭＤＡレセプターを標的化する薬物の開発は、ＮＭＤＡレセプターの構造がいまだ完全には解明されていないので、遅れている。ＮＭＤＡレセプターは、シナプス後膜に包埋されたいくつかのタンパク質鎖（サブユニット）からなると考えられる。これまでに決定された最初の２つのサブユニットは、大きい細胞外領域（これは、おそらく、アロステリック結合部位のほとんどを含む）、いくつかの膜貫通領域（これは、Ｃａ^２＋を透過する孔またはチャネルを形成するようにループにされたかまたは折り畳まれている）およびなお未知の機能を有するカルボキシル末端領域を形成する。チャネルの開口および閉口は、細胞外表面上に存在し、そしてチャネルとは別のタンパク質のドメインに対する種々のリガンドの結合によって調節される。このように、これらのリガンドは、全て、アロステリックリガンドとして公知である。２つの同時アゴニストリガンド（グリシンおよびグルタミン酸）の結合は、最終的にチャネルの開口、部分的開口、部分的閉口または閉口に反映される、タンパク質の全体的構造におけるコンフォメーション変化をもたらすと考えられる。他のアロステリックリガンドの結合は、グルタミン酸およびグリシンによって引き起こされるかまたはもたらされるコンフォメーション変化を調節する。このチャネルは、一定の動きで、カチオン通過（開口）状態とカチオン遮断（閉口）状態との間を変更すると考えられる。現在のところ、このアロステリック調節因子が実際にこのチャネルが開口してイオンが流れる間の時間を増大させるか否か、またはこの調節因子が開口頻度を増大させるか否かは、未知である。両方の効果は、同時に生じ得る。
【００１８】
ＮＭＤＡレセプターを通るカチオンの流れと拮抗的であるが、任意の既知の部位へのアロステリックリガンドの結合を競合的に阻害しない、いくつかの化合物が公知である。その代わりに、これらの化合物は、開口したカチオンチャネルの内側に結合し、そして一般に、チャネルブロッカーとして公知である。実際、このようなチャネルブロッカーの１種（ジゾシルピン（すなわち、ＭＫ−８０１））のトリチウム化形態の結合は、ＮＭＤＡレセプター複合体の活性化の良好な尺度である。チャネルが開口している場合、ＭＫ−８０１は、チャネル内に自由に通過し得、そしてチャネル中の認識部位に結合し得る。逆に、チャネルが閉口している場合、ＭＫ−８０１は、チャネル内に自由に通過せず、そして結合し得ない。チャネルが部分的に閉口している場合、結合できるＭＫ−８０１は、チャネルが完全に開口している場合よりも少ない。
【００１９】
ＭＫ−８０１のようなチャネルブロッカーおよびアンタゴニストは、細胞を興奮毒性の死から保護するが、その場合、治癒は、死と同程度に所望されないかもしれない。なぜなら、治癒は、Ｃａ^２＋のいずれの流れをも遮断し、それによって、再開される正常な活性のいずれのチャンスをも排除するからである。チャネルブロッカーおよびグルタミン酸部位アンタゴニストは、幻覚、高血圧、協調の喪失、脳における空胞形成、学習不能および記憶喪失を引き起こすことが公知である。代表的なチャネルブロッカーであるＰＣＰは、ヒトにおける十分に特徴付けられた精神分裂状態を生じる。
【００２０】
他の二価カチオン（例えば、Ｍｇ^２＋およびＺｎ^２＋）は、ＮＭＤＡレセプターを調節し得る。二価カチオン結合部位の正確な位置は、なお不明である。Ｚｎ^２＋は、チャネル開口に対して拮抗的であるようであり、そして細胞外ドメインに結合するようである。Ｍｇ^２＋は、二相性の活性化曲線を示す−低濃度では、ＮＭＤＡレセプター機能についてのアゴニストであり、そして高濃度では、レセプターアンタゴニストである。Ｍｇ^２＋は、適切なレセプター機能について完全に必要であるようであり、そして２つの部位（チャネル内のＭｇ^２＋についての電位依存性結合部位および細胞外ドメイン上の別の非電位依存性結合部位）に結合するようである。これらの化合物は、ＮＭＤＡレセプターを調節し得るが、長期治療のためには適切でない。
【００２１】
さらに、引用されるように、グルタミン酸は、ＮＭＤＡレセプターを活性化し、細胞内カルシウムレベルを増大させ、この細胞内カルシウムレベルの増大は、プロテアーゼ、リパーゼおよび細胞損傷の他の媒介因子の活性化を導く。細胞カルシウムレベルの増大はまた、膜脱分極および拡延性抑制を生じ、さらに、エネルギー要求および細胞外グルタミン酸を増大させる。ＤＮＡ、タンパク質および脂肪酸を損傷する、一酸化窒素および他のフリーラジカルが発生する。種々の神経学的傷害および炎症性傷害は、細胞カルシウムレベルの増大から生じ得る。
【００２２】
従って、一酸化窒素および他のフリーラジカルの過剰生成を防止するための、ＮＭＤＡイオンチャネルを通るＣａ^２＋の流れを調節するために安全かつ有効な化合物についての必要性が、当該分野に存在する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２３】
（発明の要旨）
本発明は、一酸化窒素および他のフリーラジカルの過剰産生から生じる神経学的疾患の処置において使用され得る化合物を提供する。この化合物は、以下の式のものであるかまたは薬学的に受容可能なその塩である：
【００２４】
【化６】

ここで：
Ｒ_１およびＲ_３は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、アミノまたはアリールであり、そして、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ_２は、Ｈ、ＮＨ_２、アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、アミノ、アミド、またはカルバメートであり；
Ｒ_４〜Ｒ_８は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、エステル、アミノ、アミド、またはアルキルオキシであり、そして、同じであっても異なっていてもよく；そして
Ｒ_９〜Ｒ_１４は、Ｈ、アルキル、またはフェニルであり、そして、同じであっても異なっていてもよい。Ｒ_１〜Ｒ_８のいずれかがアミノである場合、この化合物は、遊離塩基およびその酸付加塩（例えば、ＨＣｌおよびＨ_２ＳＯ_４）である。
【００２５】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の好ましい実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_３〜Ｒ_１４は、独立して、Ｈ、メチル、エチルまたはプロピルであり、そしてＲ_２はＮＨ_２である。式（ＩＩＩ）の好ましい化合物では、Ｒ_１、Ｒ_３〜Ｒ_１４は、独立して、Ｈ、メチル、エチルまたはプロピルである。
【００２６】
本発明はまた、一酸化窒素および他のフリーラジカルの過剰産生から生じる神経学的障害を処置および／または予防する方法を提供する。この方法は、薬学的に受容可能なキャリアおよび以下の式の化合物または薬学的に受容可能なその塩のうちの１以上の有効量を患者に投与する工程を包含する：
【００２７】
【化７】

ここで：
Ｒ_１およびＲ_３は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、アミノまたはアリールであり、そして、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ_２は、Ｈ、ＮＨ_２、アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、アミノ、アミド、またはカルバメートであり；
Ｒ_４〜Ｒ_８は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、エステル、アミノ、アミド、またはアルキルオキシであり、そして、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ_９〜Ｒ_１４は、Ｈ、アルキル、またはフェニルであり、そして、同じであっても異なっていてもよい。Ｒ_１〜Ｒ_８のいずれかがアミノである場合、この化合物は、遊離塩基およびその酸付加塩（例えば、ＨＣｌおよびＨ_２ＳＯ_４）である。
【００２８】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物は、アダマンタン誘導体である。式（Ｉ）の化合物は、ニトロン（ｎｉｔｒｏｎｅ）アダマンタン誘導体であり、そして式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物は、ニトロキシド（ｎｉｔｒｏｘｉｄｅ）アダマンタン誘導体である。他のアダマンタン誘導体同様、これらの化合物は、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストであることが示されている。
【００２９】
本発明はまた、一酸化窒素および他のフリーラジカルの過剰産生から生じる炎症性疾患および炎症性障害を処置および／または予防する方法を提供する。この方法は、薬学的に受容可能なキャリアおよび以下の式の化合物または薬学的に受容可能なその塩のうちの１以上の有効量を患者に投与する工程を包含する：
【００３０】
【化８】

ここで：
Ｒ_１およびＲ_３は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、アミノまたはアリールであり、そして、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ_２は、Ｈ、ＮＨ_２、アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、アミノ、アミド、またはカルバメートであり；
Ｒ_４〜Ｒ_８は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、エステル、アミノ、アミド、またはアルキルオキシであり、そして、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ_９〜Ｒ_１４は、Ｈ、アルキル、またはフェニルであり、そして、同じであっても異なっていてもよい。Ｒ_１〜Ｒ_８のいずれかがアミノである場合、この化合物は、遊離塩基およびその酸付加塩（例えば、ＨＣｌおよびＨ_２ＳＯ_４）である。
【００３１】
本発明はまた、一酸化窒素および他のフリーラジカルの過剰産生から生じる加齢性障害を処置および／または予防する方法を提供する。この方法は、薬学的に受容可能なキャリアおよび以下の式の化合物または薬学的に受容可能なその塩のうちの１以上の有効量を患者に投与する工程を包含する：
【００３２】
【化９】

ここで：
Ｒ_１およびＲ_３は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、アミノまたはアリールであり、そして、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ_２は、Ｈ、ＮＨ_２、アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、アミノ、アミド、またはカルバメートであり；
Ｒ_４〜Ｒ_８は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、エステル、アミノ、アミド、またはアルキルオキシであり、そして、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ_９〜Ｒ_１４は、Ｈ、アルキル、またはフェニルであり、そして、同じであっても異なっていてもよい。Ｒ_１〜Ｒ_８のいずれかがアミノである場合、この化合物は、遊離塩基およびその酸付加塩（例えば、ＨＣｌおよびＨ_２ＳＯ_４）である。
【００３３】
本発明はまた、一酸化窒素および他のフリーラジカルの過剰産生から生じる障害に罹患した患者の処置において用いられる医薬へと処方されるＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物の使用を提供する。ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物は、以下の式のものまたは薬学的に受容可能なその塩である：
【００３４】
【化１０】

ここで：
Ｒ_１およびＲ_３は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、アミノまたはアリールであり、そして、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ_２は、Ｈ、ＮＨ_２、アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、アミノ、アミド、またはカルバメートであり；
Ｒ_４〜Ｒ_８は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、エステル、アミノ、アミド、またはアルキルオキシであり、そして、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ_９〜Ｒ_１４は、Ｈ、アルキル、またはフェニルであり、そして、同じであっても異なっていてもよい。Ｒ_１〜Ｒ_８のいずれかがアミノである場合、この化合物は、遊離塩基およびその酸付加塩（例えば、ＨＣｌおよびＨ_２ＳＯ_４）である。
【００３５】
本発明はまた、一酸化窒素および他のフリーラジカルの過剰産生から生じる障害に罹患した患者を処置するために用いられ得る薬学的組成物を提供する。ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト化合物は、以下の式のものまたは薬学的に受容可能なその塩である：
【００３６】
【化１１】

ここで：
Ｒ_１およびＲ_３は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、アミノまたはアリールであり、そして、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ_２は、Ｈ、ＮＨ_２、アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、アミノ、アミド、またはカルバメートであり；
Ｒ_４〜Ｒ_８は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、エステル、アミノ、アミド、またはアルキルオキシであり、そして、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ_９〜Ｒ_１４は、Ｈ、アルキル、またはフェニルであり、そして、同じであっても異なっていてもよい。Ｒ_１〜Ｒ_８のいずれかがアミノである場合、この化合物は、遊離塩基およびその酸付加塩（例えば、ＨＣｌおよびＨ_２ＳＯ_４）である。
【００３７】
上記の記載は、以下の本発明の詳細な説明が理解され得るように、そして当該分野への本発明の寄与がより良好に認識され得るように、本発明を広範に記載するというよりも、本発明のより重要な特徴を記載する。本発明の他の目的および特徴は、添付の図面を一緒に考慮した、以下の詳細な説明から明らかになる。しかし、図面は、添付の特許請求の範囲への参照がなされるべきである、本発明の例示の目的のためのみに設計され、そして本発明の限定の定義としては設計されないことが理解されるべきである。
【００３８】
（発明の詳細な説明）
本発明は、以下の式の化合物を提供する：
【００３９】
【化１２】

ここで：
Ｒ_１およびＲ_３は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、アミノまたはアリールであり、そして同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ_２は、Ｈ、ＮＨ_２、アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、アミノ、アミドまたはカルバメートであり；
Ｒ_４〜Ｒ_８は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、エステル、アミノ、アミドまたはアルキルオキシであり、そして同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ_９〜Ｒ_１４は、Ｈ、アルキルまたはフェニルであり、そして同じであっても異なっていてもよい。
【００４０】
Ｒ_１〜Ｒ_８のいずれかがアミノである場合、この化合物は、ＨＣｌおよびＨ_２ＳＯ_４のような遊離塩基およびそれらの酸付加塩である。
【００４１】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の好ましい実施形態において、Ｒ_１、Ｒ_３〜Ｒ_１４は、独立してＨ、メチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ_２は、ＮＨ_２である。式（ＩＩＩ）の好ましい化合物において、Ｒ_１、Ｒ_３〜Ｒ_１４は、独立してＨ、メチル、エチルまたはプロピルである。
【００４２】
本発明の化合物は、活性酸素種に関連する状態および活性酸素種から生じる疾患を処置および／または予防するのに効果的である。本発明の新規の化合物は、抗酸化特性を有するＮＭＤＡレセプターアンタゴニストである。これらの抗酸化特性の結果として、これらの化合物は、神経学的障害、炎症性疾患ならびに加齢疾患および加齢関連性疾患の予防および処置に有用である。
【００４３】
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、１５個までの炭素原子の置換されていないかまたは置換された、直鎖、分枝鎖または環状のアルキル炭素鎖をいう。直鎖アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ−ブチル、Ｎ−ペンチル、Ｎ−ヘキシル、Ｎ−へプチルおよびＮ−オクチルが挙げられる。分枝鎖アルキル基としては、例えば、イソ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびネオペンチルが挙げられる。環状アルキル（「シクリアルキル」）基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。アルキル基は、１つ以上の置換基で置換され得る。このような置換基の非限定的な例としては、ＮＯ_２、ＯＮＯ_２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＲ_３、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２ＣＨ_３、ＣＮ、アリールおよびヘテロアリールが挙げられる。「アルキル」が、「アルキル−ＯＮＯ_２」のような状況で使用される場合、これは、ＯＮＯ_２部分で置換されているアルキル基をいう。「アルキル」が、「Ｃ（Ｏ）アルキル−ＯＮＯ_２」のような状況で使用される場合、これは、１つの位置でカルボニル基に結合し、そしてＯＮＯ_２部分で置換されているアルキル基をいう。
【００４４】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアルキル」は、 までの炭素原子の置換されていないまたは置換された、鎖に少なくとも１つの異種原子（例えば、窒素、酸素または硫黄）を含む、直鎖、分枝鎖または環状のアルキル炭素鎖をいう。直鎖ヘテロアルキル基としては、例えば、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２およびＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３が挙げられる。分枝鎖基としては、例えば、ＣＨ_２ＣＨ（ＯＣＨ_３）ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ（Ｎ（ＣＨ_３）_２）ＣＨ_３およびＣＨ_２ＣＨ（ＯＣＨ_３）ＣＨ_３が挙げられる。環状ヘテロアルキル基としては、例えば、ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２）_２Ｏ、Ｈ（ＣＨ_２ＣＨ_２）_２ＮＣＨ_３およびＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２）_２Ｓが挙げられる。ヘテロアルキル基は、１つ以上の置換基で置換され得る。このような置換基の非限定的な例としては、ＮＯ_２、ＯＮＯ_２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＲ_３、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２ＣＨ_３、ＣＮ、アリールおよびヘテロアリールが挙げられる。「ヘテロアルキル」が、「ヘテロアルキル−ＯＮＯ_２」のような状況で使用される場合、これは、ＯＮＯ_２部分で置換されているヘテロアルキル基をいう。「ヘテロアルキル」が、「Ｃ（Ｏ）ヘテロアルキル−ＮＯ_２」のような状況で使用される場合、これは、１つの位置でカルボニル基に結合し、そしてＯＮＯ_２部分で置換されているアルキル基をいう。
【００４５】
本明細書中で使用される場合、用語「アリール」とは、不飽和または飽和の芳香族炭素環式基をいう。アリール基は、単環式化合物または複数縮合環化合物（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ ｒｉｎｇ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）のいずれかである。例えば、フェニル基は、単環式アリール基である。複数縮合環を有するアリール基は、ナフチル基により例示される。アリール基は、１以上の置換基により置換され得る。このような置換基の非限定的な例としては、ＮＯ_２、ＯＮＯ_２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＲ_３、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２ＣＨ_３、ＣＮ、アリールおよびヘテロアリールが挙げられる。
【００４６】
本明細書中で使用される場合、「治療的に有効な」とは、本明細書中に開示される技術により測定される、神経学的障害、炎症的障害、加齢に関連する障害、または神経精神学的障害の臨床的に観察可能な徴候および症状のベースラインを超える観察可能な改善をいう。
【００４７】
用語「薬学的に受容可能な」とは、化合物（例えば、塩または賦形剤）における受容できない毒性がないことをいう。薬学的に受容可能な塩としては、無機陰イオン（例えば、塩酸塩、シュウ酸塩、ヨウ化物塩、硫酸塩、亜硫酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、リン酸塩など）および有機陰イオン（例えば、酢酸塩、マロン酸塩、ピルビン酸塩、プロピオン酸塩、桂皮酸塩、トシレート、クエン酸塩などが挙げられる。薬学的に受容可能な賦形剤は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ，Ｒｅｍｉｒａｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ（１９９５），Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，第１９版により詳細に記載される。
【００４８】
本明細書中で使用される場合、「神経精神学的障害」とは、神経学的特徴および精神学的特徴の両方を有する急性および亜急性の障害をいう。本発明により処置可能な一般的な神経精神学的障害の例としては、大うつ病（ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（ＭＤＤ）、双極性障害（躁うつ病またはＢＰＤ）、不安、および薬物嗜癖（依存、禁断症状、および薬物耐性が挙げられる）、外傷、虚血状態もしくは低酸素状態から生じる障害（発作、低血糖、脳虚血、心停止、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止および低血糖性ニューロン損傷、癲癇、アルツハイマー病、ハンティングトン病、振せん麻痺、筋萎縮性側索硬化症、痙攣、疼痛、精神分裂病、筋痙攣、片頭痛、尿失禁、嘔吐、脳浮腫、遅発性ジスキネジー、ＡＩＤＳ誘導性痴呆、眼の損傷、網膜症、認知障害、およびＨＩＶ感染と関連したニューロン傷害（例えば、認知、運動および感覚における機能不全）が挙げられる）が挙げられる。神経精神学的障害は、本明細書中に参考として援用されるＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，第４版、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｐｒｅｓｓ，（１９９４）に記載される。
【００４９】
特定のアダマンタン誘導体（例えば、メマンチン）は、フリーラジカルの排除およびフリーラジカルにより引き起こされる酸化的ストレスの減少における成功が示された。以下の構造：
【００５０】
【化１３】

を有するメマンチン（Ａｋａｔｉｎｏｌ Ｍｅｍａｎｔｉｎｅ（登録商標），（Ｍｅｒｚ＆Ｃｏ．，ＧｍｂＨ）ＣＡＳ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ Ｎｏ．４１１００−５２−１）は、痴呆症候群、脊髄痙性、およびパーキンソン病の処置のために現在使用されている非競合的Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸エステル（ＮＭＤＡ）アンタゴニストである。
【００５１】
化学的には、メマンチンは、アダマンタンンクラスの１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンである。他のＮＭＤＡアンタゴニストと比較すると、メマンチンは、ヒト脳組織におけるＰＣＰレセプター部位およびＭＫ−８０１レセプター部位での結合について最も有効な効力を有すると報告されている（Ｋｏｒｎｈｕｂｅｒら，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（Ｍｏｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｅｃｔ）１９９１；２０６：２９７−３００）。メマンチンは、治療濃度にて、死後のヒト前頭皮質におけるＮＭＤＡレセプターのＰＣＰ結合部位およびＭＫ−８０１結合部位に結合し（Ｋｏｒｎｈｕｂｅｒら，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９８９；１６６：５８９−５９０）、膜電流を減少させる（Ｂｏｒｍａｎｎ，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９８９；６６：５９１−５９２）。メマンチンは、十分に寛容されており、ドイツ国におけるその広い使用にもかかわらず、精神病および認知欠損のごくわずかな独立した症例しか、その使用について報告されていない。他のＮＭＤＡアンタゴニストと比較すると、メマンチンは、より都合のよい薬理学的プロフィールを有するようであり、精神病および認知欠損を誘導する可能性がより低い。理論により拘束されるのではなく、なぜメマンチンが認知欠損および精神病を誘導する可能性が低いかという１つの可能性は、他のＮＭＤＡアンタゴニスト（例えば、ケタミン）と比較して、視床下部−下垂体軸（ＨＰＡ）に対するそのごくわずかな効果に起因し得ることである。ＮＭＤＡレセプターは、過剰コルチゾール血症（ｈｙｐｅｒｃｏｒｔｉｓｏｌｅｍｉａ）を生じるＨＰＡ軸からのホルモン放出の生理学的拍動性調節に関与することが報告された（Ｂｈａｔら，１９９５）。鬱病における精神的症状および認知欠損は、このＨＰＡ過剰活性に対して二次的な、増大したドパミン活性に関連している（Ｗａｌｄｅｒら，Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０００；４８：１１２１−１１３２）。ＨＰＡ軸に対するメマンチンの効果がないことおよび結果として生じる増大したドパミン活性は、この薬物により認められる精神病の割合が低いことに対する説明であり得る。他のＮＭＤＡアンタゴニストを超えるメマンチンの別の利点は、例えば、デキストロメトルファンとは対照的に、メマンチンがＮＭＤＡ拮抗特性を有する活性な代謝産物を有さないことである（Ｚｉｅｍａｎｎら，１９９６）。さらに、メマンチンの血清レベルは、測定に利用可能である。メマンチンは、ヒトにおける使用に利用可能ないくつかのＮＭＤＡアンタゴニストのうちの１つであり、メマンチンおよびメマンチン前駆体であるアマンタジンのように、大うつ病を処置するために理想的であり、最小限の副作用が原因で、長年にわたり臨床的に利用されてきた（Ｋｏｒｎｈｕｂｅｒら，Ｊ Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍ Ｓｕｐｐｌ １９９４；４３：９１−１０４）。稀に、メマンチンは、他のＮＭＤＡアンタゴニスト（例えば、フェンシクリジンおよびケタミン）に対して認められるように、興奮、錯乱、および精神病という重大な副作用と関連している（Ｒａｂｅｙら，Ｊ Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍ １９９２；４：２７７−２８２；Ｒｉｅｄｅｒｅｒら，Ｌａｎｃｅｔ，１９９１ Ｏｃｔ １９；３３８（８７７３）：１０２２−３）。メマンチンは、老年者集団において十分に寛容性である。そのために、メマンチンは、代表的には、欧州において処方されている（Ｇｏｒｔｅｌｍｅｙｅｒら，Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ １９９２；４２：９０４−９１３）。
【００５２】
メマンチンは、かなりの神経栄養特性および活性化特性を有し、グルタミン酸作動性（ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃ）神経伝達を調節するために使用され得ると同時に、直接的な細胞内機構を介して大きな神経栄養性効果もまた提供する。メマンチンは、ＭＫ−８０１に匹敵する効果を有する、強力な非競合的電圧依存性ＮＭＤＡアンタゴニスト特性を示す（本明細書中に参考として援用されるＢｏｒｍａｎｎ，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９８９；６６：５９１−５９２を参照のこと）。メマンチンはまた、鎮痙性特性および神経保護特性ならびにインビボにおいてドパミン作動性効果を示す（本明細書中に参考として援用されるＭａｊ，Ａｒｚｎｅｉｍ Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ １９８２；３２：１２３６−１２７３を参照のこと）。メマンチンは、１９７８年以来使用されており、以下の主症状：集中障害および記憶障害、関心（ｉｎｔｅｒｅｓｔ）および衝動（ｄｒｉｖｅ）の喪失、早熟疲労（ｐｒｅｍａｔｕｒｅ ｆａｔｉｇｕｅ）、および痴呆症候群を伴う軽度または中程度の脳機能障害（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の処置のために、ならびに注意および警戒（ａｌｅｒｔｎｅｓｓ）（覚醒）の増大が必要とされる疾患においてドイツ国において認可されている。脳および脊髄の痙性、パーキンソン病およびパーキンソン病様疾患は、他の指標である。メマンチンは、グルタミン酸作動性神経伝達の調節因子として作用する。グルタミン酸放出が減少した状態において、ニューロン変性後に、メマンチンは、シグナル伝達の改善およびニューロンの活性化を生じる。甚だしいグルタミン酸放出の状態（例えば、虚血）においては、メマンチンは、ニューロンに対するグルタミン酸の興奮毒性作用を媒介するＮＭＤＡレセプターをブロックする。メマンチンの神経保護特性は、増大したグルタミン酸を伴う病理状態におけるＮＭＤＡレセプター拮抗作用に起因すると考えられる。パーキンソン病におけるメマンチンの効力は、グルタミン酸作動性コルチコ−線条体および視床下部淡蒼球経路（ｓｕｂｔｈａｌａｍｉｃｏｐａｌｌｉｄａｌ ｐａｔｈｗａｙ）の増大した活性を中和（すなわち調節）するメマンチンの能力の結果であると示唆されてきた（本明細書中に参考として援用されるＫｌｏｃｋｇｅｔｈｅｒおよびＴｕｒｓｋｉ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １９８９；１２：２８５−２８６；Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ １９９０；２８：５３９−５４６、ならびにＳｃｈｍｉｄｔら，Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １９９０；１３：４６−４７）。この効果は、ドパミン放出またはノルエピネフリン放出とは無関係である。
【００５３】
メマンチンは、長年にわたり、他の神経精神学的障害（例えば、パーキンソン病および痴呆）において共通して見出される欠損症状または鬱病症候群に対してポジティブな効果を有することが報告されてきた。痴呆およびパーキンソン病を有する患者の研究において、抑鬱の気分、不安、衝動の欠如、体性障害（ｓｏｍａｔｉｃ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ）、覚醒の欠陥、短期記憶および集中の症状が、メマンチンを用いて大きく改善された。これらの研究のうちのいくつかはまた、メマンチンによる多動、不隠（ｒｅｓｔｌｅｓｓｎｅｓｓ）、および多幸症という有害事象を報告した。このことは、メマンチンが、活性化特性または抗うつ特性を有し得ることを示唆する。これらの知見は、図２に示される表にまとめられる。
【００５４】
他のアダマンタン誘導体は、ヒトにおけるインフルエンザの予防および処置についての種々の苦痛を処置するに有効であること（例えば、リマンタジン（１−（１−アミノエチル）アダマンタン）が判明し、アマンタジン（１−アミノアダマンタン）がインフルエンザおよびパーキンソン病の両方の処置のために使用されてきた（Ｓｃｈｗａｂら，Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．（１９６９）２０８：１１６８）。
【００５５】
一酸化窒素（「ＮＯ」）は、血圧、血液凝固および神経伝達のホメオスタシス調節において重要な役割を果たす。ＮＯはまた、癌細胞、寄生生物および微生物に対する宿主防御系の一部として働く。脳において、ＮＯは、グルタミン酸レセプターのＮＭＤＡサブタイプの刺激に応答して、小脳顆粒細胞において生成される（Ｇａｒｔｈｗａｉｔｅら，Ｎａｔｕｒｅ，３３６：３８５，１９８８）。ニューロン細胞において、酵素一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）のアイソフォームは、ＮＭＤＡレセプター作用性イオンチャネルを介したＣａ^２＋の流入により活性化される（Ｂｒｅｄｔら，Ｎａｔｕｒｅ，３４７：７６８，１９９０）。ＮＯは拡散し、１以上の隣接する構造（シナプス前部神経細胞を含む）に作用し、従って、シナプスの２つの側にあるシナプス前部神経細胞の間の関係を強める。従って、ＮＯＳは、フィードバックループまたは逆行性メッセンジャーの一部である。ＮＯは、この機構を介してＮＯＳをダウンレギュレートする。ＮＭＤＡイオンチャネルを通じたＣａ^２＋の流入はまた、このフィードバック機構により阻害される。
【００５６】
ＮＯは、血管内皮において生成され、内皮細胞から隣接する平滑筋細胞へと拡散し、サイクリックグアノシン一リン酸（ｃ−ＧＭＰ）の合成を触媒する可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）を活性化させる。ｃＧＭＰは、さらなるシグナル伝達を媒介し、血管緊張低下をもたらす。ＮＯはまた、ｓＧＣ−ｃＧＭＰ依存性経路を介した血小板凝集を阻害する。プロスタサイクリンと合わせて考えると、ＮＯは、血小板凝集および内皮細胞への接着に対する防御を提供する。従って、内皮細胞およびＮＯの適切な機能は、他の苦痛の中でもアテローム硬化症および心臓疾患の予防のために重要である。
【００５７】
ニトロンおよびニトロキシドは、細胞透過性であり、かつ安定なフリーラジカルである。ニトロンは、フリーラジカルと反応して、スーパーオキシドジスムターゼとして作用し、スーパーオキシドアニオンの不同変化を模倣し、触媒するニトロキシドを形成し（Ｓａｍｕｎｉら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６３：１７９２１，１９８８；Ｋｒｉｓｈｎａら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２６０１８，１９９６；Ｋｒｉｓｈｎａら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２６０２６，１９９６）、フリーラジカル媒介性損傷から細胞の保護を生じるヘムタンパク質のカタラーゼ様活性を刺激する（Ｋｒｉｓｈｎａら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２６０２６，１９９６）。他の抗酸化物質を超える、ニトロキシドの１つのさらなる利点は、ニトロキシドが触媒として作用するので、その濃度が、反応の前後で依然として同じであることである。例えば、フェニル−ｔｅｒｔ−ブチルニトロン（ＰＢＮ）は、フリーラジカルと反応して、以下のニトロキシドを形成する：
【００５８】
【化１４】

ニトロキシドは、フリーラジカルと直接反応することによりまたは還元された金属を酸化し、それによりフェントン反応および金属触媒性ハーバー−ワイス反応を阻害する（Ｍｏｈｓｅｎら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌｕｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１４５：１０３，１９９５）。例えば、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯＬ）は、以下の様式にてスーパーオキシド（Ｏ_２ ^・−）を除去する：
【００５９】
【化１５】

ニトロンとフリーラジカルとの反応の最終産物は、ヒドロキシルアミン誘導体、アルデヒドおよびアミンを含む。これらの生成物は、フリーラジカルよりはるかに細胞に対する損傷が少ない（Ｃｈａｍｕｌｉｔｒａｔら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：１１５２０，１９９３；Ｊａｎｚｅｎら，Ｆｒｅｅ Ｒａｄ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１２：１６９，１９９２；ＫｏｔａｋｅおよびＪａｎｚｅｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１３：９４８，１９９１）。感覚が促進された（ｓｅｎｓｅｓｃｅｎｃｅ ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ）マウスへのＰＢＮの１日１回の腹腔内注射は、寿命が３３％延びた（Ｅｄａｍａｔｓｕら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２１１：８４７，１９９５）。２４ヶ月齢のラットに、９．５ヶ月間にわたり、１日１回、３２ｍｇ／ｋｇの用量のＰＢＮを腹腔内注射した場合、認知機能に重要な２つの脳領域、新皮質および淡蒼球の内部の脂質過酸化が減少し、老齢のラットの認知機能が改善された。より印象的なことには、研究に入って３２ヶ月目に、１１匹のＰＢＮ処置ラットのうちの７匹がまだ生きていた（Ｓａｃｋら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．２０５：１８１，１９９６）。
【００６０】
別の実験において、ニトロキシドである、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルは、実験的な疼痛性末梢性ニューロパシーを有するラットにおける熱痛覚過敏を緩和した（Ｔａｌ，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ ７：１３１８３，１９９６）。単離されたラット心臓において、ニトロキシドは、心拍数の減少でも不整脈の直接抑制でもなく、ヒドロキシルラジカル（^・ＯＨ）の形成を防止することによって、再灌流に対して強力に保護した（Ｇｅｌｖａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８８：４６８０、１９９１）。ニトロキシドは、過酸化水素の毒性に由来する毒性の副作用なしで、ミリモル濃度で、培養物中のラットの心筋細胞の全保護を提供した（Ｍｏｈｓｅｎら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌｕｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１４５：１０３，１９９５）。このデータは、フリーラジカル捕捉ニトロンおよびニトロキシドの、ヒト疾患のための治療剤または加齢予防剤としての有用性を示した。
【００６１】
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）型のグルタミン酸レセプターのアゴニストは、潜在的に、種々の神経学的疾患の処置における広範な用途を有する。メマンチンは、ＮＭＤＡレセプターのマイクロモルアンタゴニストであることが見出された（Ｂｏｒｍａｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１６６：５９１，１９８９）。メマンチンは、グルタミン酸、ＮＭＤＡおよびＨＩＶ−１被覆タンパク質ｇｐ１２０の毒性から、皮質神経脂肪培養物および網膜神経細胞培養物を保護する（Ｄｅｙｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４８：３６４，１９９０）。メマンチンは、インビトロおよびインビボにおける抗低酸素特性を有する。最近の研究によって、メマンチンはまたラットにおけるキノリン酸誘導性海馬損傷を予防することが示されている（Ｋｅｉｌｈｏｆｆら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２１９：４５１，１９９２）。他のＮＭＤＡチャネルブロッカーとは構造的に全く異なるものの、メマンチンは、［^３Ｈ］ジゾシルピンの脳膜への結合を阻害する（Ｃｈｅｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１２：４４２７，１９９２）。メマンチンはまた、他の神経伝達物質ゲート型イオンチャンネル型レセプター（ニコチン性アセチルコリンレセプター（Ｍａｓｏｕら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３０：１８７，１９８６）および５−ヒドロキシトリプタミン５−ＨＴ_３レセプター（Ｒｅｉｓｅｒら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．４４３：３３８，１９８８）を含む）をブロックする。
【００６２】
メマンチンと同様に、ＭＫ−８０１およびケタミンはまた、ＮＭＤＡレセプターに結合し、そして神経保護を与えることが示されている。ＭＫ−８０１およびＰＢＮとの組み合わせ治療は、どちらかの薬剤単独よりもはるかによく海馬スライスにおいて虚血性神経損傷を保護した（Ｂａｒｔｈら、Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．１４１：３３０，１９９６）。従って、ある薬剤におけるフリーラジカルスカベンジャー活性を有するＮＭＤＡアンタゴニスト機能の組み合わせは、いずれかの薬剤単独により提供されない相乗的保護を与える。
【００６３】
本発明の新規の化合物は、ニトロンアダマンタン誘導体（式（Ｉ））およびアダマンタンニトロキシド誘導体（式（ＩＩ）および（ＩＩＩ））を含む。式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のアダマンタン誘導体は、抗酸化特性を有するＮＭＤＡレセプターアンタゴニストであり、これは、ＮＭＤＡレセプターに結合し、そしてＮＭＤＡレセプター作動性イオンチャネルが制限するＣａ^２＋の流入を調節し、それによりＮＯおよび他のフリーラジカルの過剰生成を防止する。さらに、この化合物は、神経細胞中のフリーラジカル（超酸化物（Ｏ_２ ^・−）、過酸化亜硝酸（ＯＮＯＯ^・−）およびヒドロキシルラジカル（^・ＯＨ）を含む）を除去する。結果として、この化合物は、神経学的障害の予防および処置において有用であり得、この神経学的障害としては、低酸素性虚血性脳損傷、外傷、癲癇、パーキンソン病、ハンティングトン病、筋萎縮性側索硬化症、およびＡＩＤＳ痴呆、ならびに他の炎症性疾患、例えば、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、喘息、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓疾患、心臓発作または発作による再灌流障害、および他の加齢関連疾患が挙げられる。この化合物はまた、加齢の予防に有用であり得る。
【００６４】
本発明のニトロンおよびアダマンタンニトロキシド化合物、ならびにそれらの誘導体は、薬学的に受容可能な塩の形態または薬学的組成物で、患者に投与され得る。薬学的組成物の形態で投与される化合物は、治療的に有効な量が存在するように、適切なキャリアまたは賦形剤と混合される。用語「治療的に有効な量」とは、所望の終点（例えば、一酸化窒素および他のフリーラジカルの過剰生成の防止、発作の結果としての神経損傷の減少など）を達成するのに必要なニトロキシドまたはニトロンアダマンタン誘導体の化合物の量をいう。
【００６５】
種々の調製物が、ニトロキシド誘導体またはニトロンアダマンタン誘導体（固体形態、半固体形態、液体形態および気体形態を含む）を含有する薬学的組成物を処方するために使用され得る。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ（１９９５），Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，第１９版。錠剤、丸剤、顆粒剤、糖剤、ゲル、シロップ、軟膏、溶液、坐剤、注射剤、吸入剤およびエアロゾルが、このような処方物の例である。この処方物は、局所的様式または全身的様式のいずれかで、あるいは、貯蔵放出様式または持続性放出のいずれかで、投与され得る。この組成物の投与は、種々の様式で実施され得る。とりわけ、経口手段、経頬手段、経直腸手段、非経口手段、腹腔内手段、皮内手段、経皮手段および気管内手段が、使用され得る。
【００６６】
ニトロキシドまたはニトロンアダマンタン誘導体が注射によって与えられる場合、この誘導体は、これを水性溶媒または非水性溶媒に、溶解するか、懸濁するかまたは乳化することによって処方され得る。植物性油または類似の油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸のエステルおよびプロピレングリコール（ｐｒｏｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）が、非水性溶媒の例である。この化合物は、好ましくは、水溶液（例えば、ハンクス溶液、リンガー溶液または生理的食塩緩衝液）中に処方される。
【００６７】
このニトロキシドまたはニトロンアダマンタン誘導体が経口的に与えられる場合、この誘導体は、当該分野で周知の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせることによって処方され得る。このキャリアにより、この化合物は、例えば、患者による経口摂取のための錠剤、丸剤、懸濁液、液体またはゲルとして処方され得る。経口用途の処方物は、この化合物を固体賦形剤と混合すること、必要に応じて得られた混合物を粉砕すること、適切な補助剤を添加すること、およびこの顆粒混合物を加工することを含む種々の様式で得られ得る。以下の列挙は、経口処方物で使用され得る賦形剤の例を挙げる：糖（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール）；セルロース調製物（例えば、トウモロコシスターチ、コムギスターチ、ポテトスターチ、ゼラチン、ゴム、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））。
【００６８】
本発明のニトロキシド誘導体またはニトロンアダマンタン誘導体はまた、加圧パック、噴霧器または乾燥粉末吸入器から、エアロゾル噴霧調製物中に送達され得る。噴霧器で使用され得る適切なプロペラントとしては、例えば、以下が挙げられる：ジクロロジフルオロ−メタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンおよび二酸化炭素。その投薬量は、加圧エアロゾルの場合、調節された量の化合物を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。
【００６９】
本発明の薬学的組成物は、治療有効量のニトロキシド誘導体またはニトロンアダマンタン誘導体を含有する。この化合物の量は、処置される患者に依存する。患者の体重、病気の重篤度、投与様式および処方する医師の判断が、適切な量を決定する際に考慮される。アミノアダマンタンの誘導体治療有効量を決定することは、当業者の能力の十分範囲内である。
【００７０】
ニトロキシド誘導体またはニトロンアダマンタン誘導体の治療有効量は、処置される患者によって変化するが、適切な用量は、代表的には、約０．１ｍｇと１ｇとの間の化合物の範囲である。
【００７１】
いくつかの場合において、患者を処置するために規定された範囲外の投薬量を使用する必要性があり得る。これらのケースは、処方する医師には明らかである。必要な場合、医師はまた、特定の患者の反応と組み合わせて処置を中断、調整または終了する方法および場合を理解している。
【００７２】
本発明の化合物は、以下に記載されるアッセイを使用して、ニューロン損傷を減少させる際の有効性について試験され得る；有効な化合物は、ニューロン細胞死の増加を生じる。本発明において最も好ましい化合物は、ＮＭＤＡレセプター媒介性損傷（例えば、この損傷は、グルタミン酸（以下に示されるような）または他の興奮性アミノ酸または構造的に類似の化合物によってＮＭＤＡレセプターの刺激を引き起こすか、あるいはＮ−アセチルアスパルチルグルタミン酸のような興奮性ペプチドによって刺激を引き起こす）からニューロンの最も高い保護をもたらす化合物である。
【００７３】
（ニューロン細胞機能およびニューロン細胞死についてのアッセイ）
神経毒性を防止する能力についてニトロキシド誘導体またはニトロンアダマンタン誘導体を試験するために、ニューロン細胞死を以下のようにアッセイし得る。全身麻酔下で、蛍光色素の顆粒状ブルー（Ｍａｃｋｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈｅｍｉｎ，Ｕｍｓｔａｄｔ，ＦＲＧ）を、生理食塩水中、約２％（ｗ／ｖ）懸濁液として４〜６日齢のＬｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｍａｓｓ．）の上丘に注射する。２〜６日後、動物を、断頭によって屠殺し、摘出し、そして網膜を迅速に取り出す。この網膜を、酵素パパインで軽く処置することによって分離し、そして、Ｌｉｐｔｏｎら、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．３８５：３６１，１９８７に記載されるように、０．７％（ｗ／ｖ）メチルセルロース、０．３％（ｗ／ｖ）グルコース、２ｍＭグルタミン、１μｇ／ｍｌゲンタマイシンおよび５％（ｖ／ｖ）ラット血清を補充したイーグル最小必須培地（ＭＥＭ、カタログ番号１０９０，Ｇｉｂｃｏ，Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，Ｎ．Ｙ．）中で培養する。これらの細胞を、３５ｍｍ組織培養皿中、ポリ−Ｌ−リジンでコーティングされた７５ｍｍ．ｓｕｐ．２ガラスカバースリップ上にプレートする。候補ニトロキシド誘導体またはニトロンアダマンタン誘導体を、ＮＭＤＡレセプター操作チャネル複合体を活性化させる化合物の存在下または非存在下で、かつ高カルシウムで低マグネシウムの培地（１０ｍＭ ＣａＣｌ．ｓｕｂ．２，５０μＭ ＭｇＣｌ．ｓｕｂ．２）中に加え（１ｎＭ〜１ｍＭの範囲の一連の濃度）、この調製物のＮＭＤＡレセプター神経毒性を増強する（Ｈａｈｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：６５５６，１９８８；Ｌｅｖｙら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４０：８５２，１９９０；Ｌｅｖｙら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１１０：２９１，１９９０）。生存の程度（これらのイオン性条件下または外因性ＮＭＤＡの添加（２００．ｍｕ．Ｍ））を、正常培地（１．８ｍＭ ＣａＣｌ．ｓｕｂ．２，０．８ｍＭ ＭｇＣｌ．ｓｕｂ．２）における生存の程度と比較し、この調製物におけるＮＭＤＡレセプター媒介性損傷を最小にする（Ｈａｈｎら、上記に列挙されている）。インキュベーションを、５％ＣＯ．ｓｕｂ．２／９５％空気の雰囲気下で、３７℃にて１６〜２４時間続ける。フルオレセインジアセテートを取り込みかつフルオレセインに切断する、網膜神経節細胞の能力は、Ｈａｈｎら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：６５５６，１９８８）に詳細に記載されるように、それらの生存度の指標として使用される。色素の取り込みおよび切断は、一般に、パッチ電極とともにアッセイされる通常の電気生理学的特性と十分に相関する。
【００７４】
生存度試験を行うために、細胞培養培地を、０．０００５％フルオレセインジアセテートを含有する生理学的生理食塩水と１５〜４５秒間交換し、次いで細胞を、生理食塩水中でリンスする。フルオレセイン色素を含有しない（従って、生存していない）網膜神経節細胞のニューロンは、しばしば、位相差およびＵＶ蛍光光学の両方の下で可視され続け、後者では、マーカー色素の顆粒状ブルーが連続して存在することに起因して、他の死んでいる網膜神経節細胞を崩壊し、細胞細片のみを残す。対照的に、生存可能な網膜神経節細胞は、ＵＶ光において青色を表示するだけでなく、フルオレセインに適切なフィルターを用いて黄緑色の蛍光を表示する。従って、２つの交換可能な蛍光フィルターセットを使用することによって、培養物中で生存可能な神経節細胞を迅速に決定することができる。神経節細胞は、しばしば、孤立ニューロンおよび小さいクラスター中の他の細胞の間に位置するニューロンとして見出され得る。
【００７５】
ニトロキシド誘導体またはニトロンアダマンタン誘導体は、細胞が従来技術によってインタクトに単離され得る限り、中枢神経系由来のニューロン細胞の任意の型を使用して、本発明の方法における有用性について試験され得る。上記の網膜培養物に加えて、本発明者らはまた、海馬ニューロンおよび皮質ニューロンも使用したが、ＮＭＤＡレセプターを有する任意のニューロン（例えば、脳の他の領域由来のニューロン）が、使用され得る。このようなニューロンは、出生前であっても出生後であってもよく、これらは、ヒト由来であっても、げっ歯類由来であっても、他の哺乳動物由来であってよい。１つの例において、網膜培養物は、出生後の哺乳動物から生成され得る；これらは、十分に特徴付けられ、そして中枢ニューロン、網膜神経節細胞（蛍光標識ではっきりと同定され得る）を含む。培養物中の網膜神経節細胞の実質的な部分は、両方の機能的シナプス活性を示し、インタクトな中枢神経系において見出される多数の（全てではない）神経伝達物質レセプターを有する。
【００７６】
（細胞内Ｃａ^２＋の測定）
細胞内遊離Ｃａ^２＋（［Ｃａ^２＋］ｉ）の濃度を、以下のように、Ｃａ^２＋感受性蛍光色素ｆｕｒａ ２を用いて、デジタル画像化顕微鏡によって、新生児皮質ニューロンにおいて測定する。上記のような同じ皮質ニューロン培養物を使用する。Ｃａ^２＋測定の間、他に述べない限り、ニューロンを浸す流体は、ハンクス平衡塩：１３７．６ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＮａＨＣＯ_３、０．３４ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４、０．４４ｍＭ ＫＨ_２ＰＯ_４、５．３６ｍＭ ＫＣｌ、１．２５ｍＭ ＣａＣｌ_２、０．５ｍＭ ＭｇＳＯ_４、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ＮａＯＨ、２２．２ｍＭ グルコース、およびときどきフェノールレッド指示薬（０．００１％ｖ／ｖ）からなる；ｐＨ７．２、ＮＭＤＡ（Ｍｇ^＋＋がない場合）、グルタメート、および他の物質は、通常、この浴溶液中での希釈後、圧力排出によりニューロンに適用される。ニューロン［Ｃａ^２＋］ｉは、記載されるように、ｆｕｒａ ２−アセトキシ−メチルエステル（ＡＭ）を用いて分析される［Ｇｒｙｎｋｉｅｗｉｃｚら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０：３４４０（１９８５）；Ｗｉｌｌｉａｍｓら，Ｎａｔｕｒｅ ３１８：５５８（１９８５）；Ｃｏｎｎｏｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．７：１３８４（１９８７）；Ｃｏｎｎｏｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４０：６４９（１９８８）；Ｃｏｈａｎら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．７：３５８８（１９８７）；Ｍａｔｔｓｏｎ，ら，同書，９：３７２８（１９８９）］。１０μＭ ｆｕｒａ ２−ＡＭを含むイーグル最小必須培地をニューロンに添加した後、培養物を、５％ＣＯ_２／９５％空気湿潤チャンバ中で、３７℃でインキュベートされ、次いでリンスされる。色素は、装填され、捕捉され、そして１時間以内に脱エステル化され、これは、安定な蛍光比によって決定され、そして［Ｃａ^２＋］ｉに対するＣａ^２＋イオノホアイオノマイシンの効果が測定される。Ｃａ^２＋画像化の間、細胞を、ハンクス平衡塩を有するＨｅｐｅｓ緩衝化生理食塩水の溶液中でインキュベートする。［Ｃａ^２＋］ｉは、Ｚｅｉｓｓ Ａｘｉｏｖｅｒｔ ３５顕微鏡に取り付けられたＤＡＧＥ ＭＴＩ ６６ ＳＩＴまたはＱＵＡＮＴＥＸ ＱＸ−１００ Ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｅｄ ＣＣＤカメラを用いて、３５０ｎｍおよび３８０ｎｍの光で励起された蛍光を５００ｎｍで測定することによって得られる比の画像から計算する。各画像についての露出時間は、５００ｍｓである。分析を、Ｑｕａｎｔｅｘ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｃａｌｉｆ．）ＱＸ７−２１０画像処理システムを用いて実行する。細胞を、データ収集の間のみ紫外光に暴露する（一般的に、細胞当たり合計２０ｓ未満）ので、ｆｕｒａ ２の漏出は最小である。遅延型ＮＭＤＡ−レセプター媒介神経毒性は、細胞内Ｃａ^２＋濃度の初期の増加と関連することが示された。
【００７７】
（チャンネルブロッキングと鎮痙性作用との間の関係）
ＮＭＤＡレセプターチャネル（インビトロ）と鎮痙性効果（インビボ）との間における、試験されたニトロオキシドアダマンタン誘導体またはニトロンアダマンタン誘導体の作用の関係を、試験した。この目的のために、両方の試験パラメーターのｘｙ図をプロットする。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）のニトロオキシドアダマンタン誘導体またはニトロンアダマンタン誘導体による、ＮＭＤＡレセプターチャネルのブロッキングと鎮痙性作用との間に相関が存在することを示す。
【００７８】
（大脳虚血に対する保護）
両方の頸動脈を、１０分間、ラットにおいて閉鎖する。同時に、血圧が、血液の除去により６０〜８０ｍｇＨｇに減少する（Ｓｍｉｔｈら，１９８４，Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ．６９：３８５，４０１）。頸動脈を開き、そして除去した血液を再注入することによって、虚血を停止する。数日後、試験動物の脳を、海馬のＣＡ１−ＣＡ４領域における細胞変化について組織学的に試験し、そして破壊されるニューロンの割合を決定する。候補ニトロオキシドアダマンタン誘導体またはニトロンアダマンタン誘導体の作用を、虚血の１時間前に、５ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇの単回投与後に決定する。
【００７９】
以下の実施例は、図３に示されるような本発明に従うニトロンアダマンタン誘導体の１つの実施形態の例示的な合成に関する。
【実施例】
【００８０】
（実施例１． １，７−ジアセトアミド−３，５−ジメチルアダマンタン（３）の合成）
１−アセトアミド−３，５−ジメチルアダマンタン（２）（１０ｇ）を、塩−氷浴中で０℃に冷却した濃硫酸（１２０ｍＬ）にゆっくり添加した。この溶液を０℃で１時間攪拌した。次いで、アセトニトリル（２３ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで、室温で１時間攪拌した。この反応混合物を氷−水中に注いだ。飽和水酸化ナトリウム溶液を冷却して添加した。沈殿物（暗色固体）を濾過し、そして捨てた。オフホワイト色固体を濾過によって収集した。再結晶により、３を白色固体（６．３ｇ）として得た。
【００８１】
（実施例２． １，７−ジアミノ−３，５−ジメチルアダマンタン（４）の合成）
ジアミド３（１．５６ｇ）をジエチレングリコール（２５ｍＬ）に添加した。反応混合物を１７５〜１８０℃で１６時間攪拌した。褐色溶液を室温に冷却し、そして水を添加した（１００ｍＬ）。反応混合物を、酢酸エチル（８０％）およびｔ−ブチルメチルエーテル（２０％）からなる溶媒を用いて抽出した（７０ｍＬ×７）。合わせた有機溶媒を水およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶液を約２０ｍＬに濃縮した。酢酸エチル中の無水塩化水素を添加した。沈殿物を濾過した。次いで、生成物を水（１０ｍＬ）中に溶解させた。生成物を酢酸（１０ｍＬ×６）で抽出した。溶媒を除去して、オフホワイト色固体としてジアミン４（７６７ｍｇ）を得た。
【００８２】
（実施例３． １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルアダマンタン（６）の合成）
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（２３ｍｇ）を、０℃に冷却されたテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に溶解されたジアミン４（２３ｍｇ）に添加した。反応混合物を一晩、室温で攪拌した。クロロギ酸ベンジル（２５ｍｇ）を添加し、そして反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＴＨＦを除去した。この残渣を酢酸エチル中に溶解し、そして水で洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を除去した。生成物を、酢酸エチルおよびヘキサン（１／３、ｖ／ｖ）の混合物で溶出する薄層クロマトグラフィーによって精製し、６を白色固体（２０ｍｇ）として得た。
【００８３】
（実施例４． １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７−ベンジルアミノ−３，５−ジメチルアダマンタン（７）の合成）
ジアミド６（４３ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加した。保護基を、水素での１時間の水素化により除去した。反応混合物を濾過した。溶媒を除去して白色固体（モノアミン）を得た。さらなる精製なしで、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を添加し、続いて臭化ベンジルおよび炭酸水素ナトリウムを添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。生成物を酢酸エチルで抽出し、そして酢酸エチルおよびヘキサン（１／１、ｖ／ｖ）の混合物で溶出する薄層クロマトグラフィーによって精製して、淡黄色油状物（１８ｍｇ）として７を得た。
【００８４】
（実施例５． α−フェニル−Ｎ−（７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルアダマンタン）ニトロン（８）の合成）
メタノール中の７（５４ｍｇ）に、Ｎａ_２ＷＯ_４（１８ｍｇ）および３０％Ｈ_２Ｏ_２（８０ｍｇ）をそれぞれ室温で添加した。この溶液を２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を得た。後者を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４溶液（４ｍＬ）で処理した。生成物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを用いて抽出し、そしてヘキサン中３０％の酢酸エチル溶液で溶出する薄層クロマトグラフィーによって精製して、８を黄色油状物として得た（２２ｍｇ、（収率３９％））。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：８．３６−８．３３（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．３１（ｄ，１Ｈ），１．８５−１．８１（ｄ，２Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．４４（ｄ，４Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｓ，２Ｈ），０．８３（ｓ，６Ｈ）。
【００８５】
（実施例６． α−フェニル−Ｎ−（７−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン）ニトロン（９）の合成）
化合物（８）（４４ｍｇ）を、ジクロロメタン中の５０％トリフルオロ酢酸溶液で処理した。反応混合物を室温で４５分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして生成物を、酢酸エチル中１０％のメタノールで溶出する薄層クロマトグラフィーによって精製して、白色固体として９を得た（３２ｍｇ（収率９７％））。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：８．３４−８．３１（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．３８（ｄｄ，１Ｈ），１．８４−１．８０（ｄ，２Ｈ），１．６６−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．４５（ｄ，４Ｈ），１．２２（ｓ，２Ｈ），０．８３（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ ２９８。
【００８６】
本明細書の種々の節において引用される科学刊行物、特許または特許出願は、全ての目的について、本明細書中において参考として援用される。
【００８７】
（等価物）
本発明の特定の実施形態の上記詳細な説明から、神経学的障害、炎症性障害および／または神経精神医学的障害の処置および／または予防に使用され得る新規化合物、ならびに一酸化窒素の過剰産生および他のフリーラジカルから生じるこのような障害を処置する独特の方法が記載されたことが明らかである。特定の実施形態が本明細書中において詳細に開示されているが、これは、単なる説明の目的のために例としてなされ、先の添付の特許請求の範囲に関して制限することを意図しない。特に、特許請求の範囲によって規定される本発明の精神および範囲から逸脱することなく、種々の置換、変更、および改変が、本発明に対してなされ得ることが、本発明者らによって企図される。例えば、特定のＮＭＤＡレセプターアンタゴニストの選択、あるいは神経学的障害、炎症性障害もしくは神経精神医学的障害の重篤度または持続を評価するための特定のアッセイまたは評価は、本明細書中に記載される実施形態を知る当業者には、慣用的な事項であると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
【図１】図１は、本発明の化合物を示す。
【図２】図２は、メマンチンでの研究を図示し、このメマンチンの活性化ならびに／または抗うつ特性および神経学的特性を示す。
【図３】図３は、本発明に従うニトロンアダマンタン誘導体の１つの実施形態の例示的合成を示す。

Claims (28)

1. 以下の式：
   

   

   のうちの１つの化合物または薬学的に受容可能なその塩であって、ここで：
   Ｒ_１およびＲ_３は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、アミノまたはアリールであり、そして、同じであっても異なっていてもよく；
   Ｒ_２は、Ｈ、ＮＨ_２、アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、アミノ、アミド、またはカルバメートであり；
   Ｒ_４〜Ｒ_８は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、エステル、アミノ、アミド、またはアルキルオキシであり、そして、同じであっても異なっていてもよく；
   Ｒ_９〜Ｒ_１４は、Ｈ、アルキル、またはフェニルであり、そして、同じであっても異なっていてもよく；そして
   ここで、Ｒ_１〜Ｒ_８のいずれかがアミノである場合、該化合物は、遊離塩基およびそれらの酸付加塩である、
   化合物または薬学的に受容可能なその塩。
2. Ｒ_１およびＲ_３〜Ｒ_１４が、独立して、Ｈまたはアルキルであり、そしてＲ_２がアミノである、請求項１に記載の化合物。
3. アルキルが、メチル、エチルまたはプロピルである、請求項２に記載の化合物。
4. 神経学的障害を予防および／または処置するための薬学的組成物であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、組成物。
5. 前記神経学的障害が、一酸化窒素および他のフリーラジカルの過剰産生から生じる、請求項４に記載の組成物。
6. 炎症性障害を予防および／または処置するための薬学的組成物であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、組成物。
7. 前記炎症性障害が、一酸化窒素および他のフリーラジカルの過剰産生から生じる、請求項６に記載の組成物。
8. 神経学的障害を処置するための方法であって、このような処置が必要な患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを投与する工程を包含する、方法。
9. 前記神経学的障害が、一酸化窒素および他のフリーラジカルの過剰産生から生じる、請求項８に記載の方法。
10. 前記神経学的障害が、低酸素性虚血性脳損傷、外傷、癲癇、パーキンソン病、ハンティングトン病、筋萎縮性側索硬化症、およびＡＩＤＳ痴呆からなる群より選択される、請求項８に記載の方法。
11. 炎症性障害を処置するための方法であって、このような処置が必要な患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを投与する工程を包含する、方法。
12. 前記炎症性障害が、一酸化窒素および他のフリーラジカルの過剰産生から生じる、請求項１１に記載の方法。
13. 前記炎症性障害が、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、喘息、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患および心臓発作に由来する再灌流障害からなる群より選択される、請求項１１に記載の方法。
14. 神経精神医学的障害を処置するための方法であって、このような処置が必要な患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを投与する工程を包含する、方法。
15. 前記神経精神医学的障害が、大うつ病、双極性障害、不安、薬物嗜癖、薬物依存、薬物離脱および薬物耐性からなる群より選択される、請求項１４に記載の方法。
16. 患者における一酸化窒素および他のフリーラジカルの過剰産生を予防するための方法であって、このような処置が必要な患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを投与する工程を包含する、方法。
17. 患者における神経学的障害を予防および／または処置するための医薬の製造における、以下の式：
    

    

    を有する化合物の１つの使用であって、ここで：
    Ｒ_１およびＲ_３は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、アミノまたはアリールであり、そして、同じであっても異なっていてもよく；
    Ｒ_２は、Ｈ、ＮＨ_２、アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、アミノ、アミド、またはカルバメートであり；
    Ｒ_４〜Ｒ_８は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、エステル、アミノ、アミド、またはアルキルオキシであり、そして、同じであっても異なっていてもよく；
    Ｒ_９〜Ｒ_１４は、Ｈ、アルキル、またはフェニルであり、そして、同じであっても異なっていてもよく；そして
    ここで、Ｒ_１〜Ｒ_８のいずれかがアミノである場合、該化合物は、遊離塩基およびそれらの酸付加塩である、使用。
18. Ｒ_１およびＲ_３〜Ｒ_１４が、独立して、Ｈまたはアルキルであり、そしてＲ_２がアミノである、請求項１７に記載の化合物の使用。
19. アルキルが、メチル、エチルまたはプロピルである、請求項１８に記載の化合物の使用。
20. 前記神経学的障害が、一酸化窒素および他のフリーラジカルの過剰産生から生じる、請求項１７に記載の化合物の使用。
21. 前記神経学的障害が、低酸素性虚血性脳損傷、外傷、癲癇、パーキンソン病、ハンティングトン病、筋萎縮性側索硬化症、およびＡＩＤＳ痴呆からなる群より選択される、請求項１７に記載の化合物の使用。
22. 患者における炎症性障害を予防および／または処置するための医薬の製造における、以下の式：
    

    

    を有する化合物の１つの使用であって、ここで：
    Ｒ_１およびＲ_３は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、アミノまたはアリールであり、そして、同じであっても異なっていてもよく；
    Ｒ_２は、Ｈ、ＮＨ_２、アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、アミノ、アミド、またはカルバメートであり；
    Ｒ_４〜Ｒ_８は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、エステル、アミノ、アミド、またはアルキルオキシであり、そして、同じであっても異なっていてもよく；
    Ｒ_９〜Ｒ_１４は、Ｈ、アルキル、またはフェニルであり、そして、同じであっても異なっていてもよく；そして
    ここで、Ｒ_１〜Ｒ_８のいずれかがアミノである場合、該化合物は、遊離塩基およびそれらの酸付加塩である、使用。
23. Ｒ_１およびＲ_３〜Ｒ_１４が、独立して、Ｈまたはアルキルであり、そしてＲ_２がアミノである、請求項２２に記載の化合物の使用。
24. アルキルが、メチル、エチルまたはプロピルである、請求項２３に記載の化合物の使用。
25. 前記炎症性障害が、一酸化窒素および他のフリーラジカルの過剰産生から生じる、請求項２２に記載の化合物の使用。
26. 前記炎症性障害が、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、喘息、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患および心臓発作に由来する再灌流障害からなる群より選択される、請求項２２に記載の化合物の使用。
27. 患者における神経精神医学的障害を予防および／または処置するための医薬の製造における、以下の式：
    

    

    を有する化合物の１つの使用であって、ここで：
    Ｒ_１およびＲ_３は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、アミノまたはアリールであり、そして、同じであっても異なっていてもよく；
    Ｒ_２は、Ｈ、ＮＨ_２、アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、アミノ、アミド、またはカルバメートであり；
    Ｒ_４〜Ｒ_８は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、エステル、アミノ、アミド、またはアルキルオキシであり、そして、同じであっても異なっていてもよく；
    Ｒ_９〜Ｒ_１４は、Ｈ、アルキル、またはフェニルであり、そして、同じであっても異なっていてもよく；そして
    ここで、Ｒ_１〜Ｒ_８のいずれかがアミノである場合、該化合物は、遊離塩基およびそれらの酸付加塩である、使用。
28. 患者における一酸化窒素および他のフリーラジカルの過剰産生を予防するための医薬の製造における、以下の式：
    

    

    を有する化合物の１つの使用であって、ここで：
    Ｒ_１およびＲ_３は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、アミノまたはアリールであり、そして、同じであっても異なっていてもよく；
    Ｒ_２は、Ｈ、ＮＨ_２、アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、アミノ、アミド、またはカルバメートであり；
    Ｒ_４〜Ｒ_８は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、エステル、アミノ、アミド、またはアルキルオキシであり、そして、同じであっても異なっていてもよく；
    Ｒ_９〜Ｒ_１４は、Ｈ、アルキル、またはフェニルであり、そして、同じであっても異なっていてもよく；そして
    ここで、Ｒ_１〜Ｒ_８のいずれかがアミノである場合、該化合物は、遊離塩基およびそれらの酸付加塩である、使用。

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