JP2004522808A - New polymer compounds - Google Patents

Abstract

A composition comprising a preformed hydrolyzable non-addition polyanionic polymer comprising a polymer chain formed from at least one ethylenically unsaturated monomer, wherein the polymer chain comprises at least one hydrolyzable linkage. At least one of the monomers is linked by a linking moiety, wherein at least one of the monomers uses i) one or more functional groups capable of titrating with a base to form a negatively charged functional group, or ii) using a base. A composition comprising one or more precursor groups that are precursors of a functional group that can be titrated with water, wherein the precursor groups are converted to a functional group.

Description

これらのポリマーでは、たとえば連鎖移動剤を使用して、あるいは高濃度の重合開始剤を用いて、ＰＡＰの分子量が比較的小さい、約５０，０００以下である条件下で、アニオン性モノマーを重合させることが有利であろう。
【００４２】
Ｉ．Ａ．：ペンタエリスリトール・コアをベースとする分解性連結部分：
分解能を得るために、エステル、アミド、カルボネート、尿素などの連結部分中で加水分解を受けやすいことが知られている結合を取り込ませることを試みる。たとえば、ペンタエリスリトールと塩化アクリロイルの反応によって調製することができる、（２）を取り込ませることができる：
【化４】

（２）より速く分解することが予想できるカルボネートとエステルの両方を含む連結剤は、ペンタエリスリトールおよびホスゲンと結合したアクリル酸ヒドロキシエチルから調製することができる：
【化５】

当然ながら前述したものは、１，２−エタンジオールなどのさまざまなコアから、あるいはグリセロールから、あるいはトリエタノールアミンから、あるいは当業者によって同定することができる他のコアから製造することができる。
【００４３】
Ｉ．Ｂ．：重合の２つ以上の不飽和部位をベースとする分解性連結部分、たとえばアクリル酸ヒドロキシエチル（４）および／またはアクリル酸アミノエチル（５）からの物質：
【化６】

たとえば、（４）および（５）とホスゲンの二量化によって、二量化対に応じて、少なくとも１つの以下のものが生成するであろう：
【化７】

（６）が（７）よりも速く分解すること、（７）が（８）よりも速く分解することは、予想することができる。３つ以上の重合の不飽和部位を有する、類似の構造を製造することができる。
【００４４】
Ｉ．Ｃ．：塩化アクリロイル（９）からの物質をベースとする分解性連結部分：
【化８】

（９）と１，２−エタンジオールの二量化によって、加水分解性の（１０）が生成される：
【化９】

（９）とエタノールアミンの二量化によって、（１０）よりもゆっくりと分解することが予想できる（１１）が生成される：
【化１０】

（９）と１，２−ジアミノエタンの二量化によって、（１１）よりもゆっくりと分解することが予想できる（１２）が生成される：
【化１１】

あるいは、（１０）よりも速く分解することが予想できる無水架橋剤を形成することができる：
【化１２】

【００４５】
Ｉ．Ｄ．：乳酸または他のヒドロキシ酸をベースとする分解性連結部分：
Ｉ．Ｄ．１．：乳酸（１４）を、
【化１３】

塩化アクリロイルと反応させて（１５）を形成することができる：
【化１４】

次いで（１５）をアクリル酸ヒドロキシエチルと反応させて、（１６）を形成することができる：
【化１５】

３つ以上の重合の不飽和部位を有する、このような構造も製造することができる。
【００４６】
Ｉ．Ｄ．２．：ラクチルエステル、すなわち乳酸の二量体、または他のヒドロキシ酸の二量体を使用することもできる。たとえば、アクリル酸ヒドロキシエチルを得て、非重合条件下でラクチドの環を開くためにヒドロキシルを使用して、（１７）を得ることができる：
【化１６】

１７）を塩化アクリロイルと反応させて連結剤（１８）を形成することができる：
【化１７】

３つ以上の重合の不飽和部位、および他のヒドロキシ酸を有する、同様の構造を形成することができる。
【００４７】
Ｉ．Ｅ．：以下のいくつかの代表的な構造で例示する、ＰＡＯジオール（１９）または他の多官能性ＰＡＯ、またはＰＥＧがその代表例である他の二官能性または多官能性の水溶性ポリマーを含む連結剤：
【化１８】

このような手法は、ＰＡＯの分子量を変えて、ヒドロゲル粒子の物理的性質を調節するための第２の手法を得ることができる点で有利である。ＰＡＯの分子量が大きいことによって、低度の架橋がもたらされる。
【００４８】
Ｉ．Ｅ．１．：ＰＡＯジオールに関するもの
カルボネート含有連結剤は、ホスゲンを有するアクリル酸ヒドロキシエチルにＰＡＯを結合させて（２０）を得ることによって、形成することができる：
【化１９】

あるいは、ＰＡＯと塩化アクリロイルを反応させて（２１）を得ることによって、エステル含有基を得ることができる：
【化２０】

ＰＡＯジオールを乳酸およびホスゲンと反応させて（２２）を形成することなどによって、乳酸エステルを取り込ませることができる：
【化２１】

（２２）の酸塩化物を形成し、アクリル酸ヒドロキシエチルと反応させて（２３）を得る：
【化２２】

ＰＡＯジオールのヒドロキシルを活性化させて、乳酸を有するエステル（２４）を形成することができる：
【化２３】

次いで（２４）を塩化アクリロイルを反応させて（２５）を得る：
【化２４】

ラクチドを用いた開環反応により（２６）を得ることによって、一対の（あるいはそれより多くの）乳酸残基を連結させることができる。
【化２５】

上式で、ｎは好ましくは１０以下、より好ましくは５以下である。（２６）をアクリル化して、（２７）を得ることができる；
【化２６】

あるいは、（２６）をアクリル酸ヒドロキシエチルに結合させて、（２８）を得ることができる：
【化２７】

【００４９】
Ｉ．Ｅ．２．：ＰＡＯジアミンを用いて製造したポリマー：
類似のアミドおよび尿素構造を、ＰＡＯジアミンから得ることができる。一般に、これらの構造は、それらのエステルおよびカルボネート類似体よりもゆっくりと分解するであろう。
【００５０】
手法ＩＩ：より短いＰＡＰ鎖とＰＡＯ鎖との、両者間の分解性連結剤を使用した連結または架橋：
架橋不在でのＰＡＰ鎖の重合、次いでその後のＰＡＰ鎖の架橋によって、ＰＡＰの分子量、したがって架橋ポリマー粒子の分解産物の薬力学作用が容易に調節される。
【００５１】
ＩＩ．Ａ．：ポリ（ＡＭ−ｃｏ−アクリル酸ヒドロキシエチル）から製造したポリマー：
少量のヒドロキシルを、たとえばアニオン性モノマーとアクリル酸ヒドロキシエチル（Ｈ_２Ｃ＝ＣＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２０Ｈ）の共重合によって、あるいは酢酸ビニルとの共重合によって、その後場合によってはアセチル側基を加水分解して追加的なアルコールを生成することによって、ＰＡＰ鎖に沿って含ませることができる。ヒドロキシル側基は、ホスゲンを用いて活性化させたＰＡＯジオールと反応させて（２９）を得ることによって、架橋させることができる：
【化２８】

【００５２】
ＩＩ．Ｂ．：ＰＡＰから製造したポリマー：
あるいは、ＰＡＰで始めて、一部の側鎖カルボキシル基（または類似の基）をアミノエタンチオール基で誘導体とし、分解性ジアクリレート連結剤、たとえば（２１）を用いてこれらを架橋させて（３０）を得ることができる：
【化２９】

【００５３】
ＩＩ．Ｃ．：カルボネートおよびエステル結合の両方を含むポリマー：
ＰＡＰで始めて、いくつかのカルボキシル側基（または類似の基）を酸塩化物に転換し、非架橋条件下で１，２−エタンジオールを用いてこれらを官能化することができる。この物質を、ホスゲンを用いて予め活性化させたＰＡＯジオールと架橋させて、（３１）を得ることができる：
【化３０】

（３１）はコポリマーおよびアクリル酸ヒドロキシエチルから形成することもでき、次いでホスゲンを用いたＰＡＯの活性化後にＰＡＯと結合させる。
【００５４】
ＩＩ．Ｄ．：乳酸、または他のヒドロキシ酸を、非重合条件下でのラクチドの開環後、ヒドロキシル含有コポリマー（ここでは酢酸ビニルとのコポリマーの加水分解生成物からのものを示す）から得られる連結剤中に取り込むことによって、（３２）を得ることができる：
【化３１】

次いで（３２）をホスゲン活性化型ＰＡＯジオールと結合させて、（３３）を得ることができる：
【化３２】

ＰＡＯ末端ヒドロキシルを使用して、非重合条件下でラクチドの環を開いてジオール前駆体を生成させ、これをホスゲン活性化型ＰＡＯジオールと結合させて（３４）を得ることもできる：
【化３３】

【００５５】
手法ＩＩＩ：ＰＡＰの架橋：
手法ＩＩと同様に、ポリマー形成反応の後に、ＰＡＰを架橋または結合させることができる。
【００５６】
ＩＩＩ．Ａ．：たとえば、ＰＡＰで始めて、少量の酸塩化物を形成し、１，２−エタンジオールまたは同様のジオールと架橋させて（３５）を得ることができる：
【化３４】

【００５７】
ＩＩＩ．Ｂ．：ヒドロキシル含有コポリマーで始めて、ホスゲンと架橋させて（３６）を得ることができる：
【化３５】

あるいは、無水物で連結された物質（３７）を直接得ることができる。
【化３６】

【００５８】
ＩＩＩ．Ｃ．：たとえば１，２−エタンジオールを過剰に用いるラクチドの環を開く反応を使用して、（３８）を得ることができる：
【化３７】

（３８）を使用して、ホスゲン活性化型ホモポリマーを架橋させて（３９）を得ることができるか、あるいは酸塩化物活性化型ホモポリマーＰＡＰを用いて（４０）を得ることができる：
【化３８】

【００５９】
手法ＩＶ：
加水分解性の（すなわち不安定な）直鎖状ＰＡＰ。
分解性部分を介した短いＰＡＰ鎖の連結を使用して、高分子量の直鎖状ＰＡＰを得ることができる。
【００６０】
ＩＶ．Ａ．：ヒドロキシル末端化型ＰＡＰからの分解性直鎖状ＰＡＰ。
リビング重合によってアニオン性モノマーを重合させ、末端ヒドロキシル基を有する低分子量ＰＡＰ（４１）を得ることができる：
【化３９】

ヒドロキシル基をホスゲンで連結することによって、分解性カーボネート基によって連結した、延長したＰＡＰ鎖（４２）が生じる：
【化４０】

分解性ブロックのサイズは、ヒドロキシル末端化型ＰＡＰと、たとえばホスゲンによって活性化させたＰＡＯジオールを反応させて（４３）を得ることによって、増大させることができる：
【化４１】

非重合条件下でのラクチド開環反応に（４１）を使用して、（４４）を得ることもできる：
【化４２】

したがって、２つのこのようなポリマー・セグメントのヒドロキシル基を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させて（あるいはホスゲンを使用することができる）、ラクチル部分によって分けられたＰＡＰブロックから構成される高分子量ＰＡＰ、たとえば（４５）を得ることができる：
【化４３】

あるいは、（４４）をこのようにして（４１）に結合させて、（４６）を得ることができる：
【化４４】

【００６１】
ＩＶ．Ｂ．：ＰＡＰセグメントからの分解性直鎖状ＰＡＰ。
ＩＶ．Ａと同様に、リビング重合によって、ヒドロキシル基以外の末端基、たとえばチオール基を有する分子量が小さいＰＡＰ（４７）を得ることができる：
【化４５】

これらの基を、ＩＩ．Ｂ中に記載したのと同様のジアクリル化化合物、たとえばＰＡＯ−ジアクリレート（２１）と反応させて、（４８）を得ることができる：
【化４６】

（４７）を短い分解性のブロック、たとえばＩ．Ｃ．からのジアクリレート（ｌ０）、（１１）および（１２）と反応させると、分解の受けやすさの程度が異なるポリマー（４９）、（５０）および（５１）を得ることができることは、予想することができる。
【化４７】

【００６２】
ポリマー化合物
いくつかの実施形態では、本発明のポリアニオン性ポリマーのバックボーンまたは主鎖は、好ましくは構造Ｉのモノマーであって、示される二重結合が少なくともフリーラジカル重合によって重合する傾向があるモノマーを含めた、１つまたは複数のモノマーの重合から誘導することができる繰り返し単位を含む。
【００６３】
構造Ｉ中では、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３を水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基）、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、イソシアナト、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヒドロキシアリール、ハロアリール、シアノアリール、カルボキシアリールから独立に選択することができるか、あるいはＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３は基−Ｘ−Ｙであってもよく、これらの構造は以下で定義する。前述のリスト中のアルキルおよびアルコキシ基は直鎖状または分枝状であってよく、１〜６個の炭素原子を有することが好ましい。シクロアルキル基は、５または６個の炭素原子を有することが好ましく、その原子の１つまたは複数はＯ、ＳまたはＮヘテロ原子に独立に置き換えることができ、したがって、シクロアルキル基のＱ−２個までの炭素原子（Ｑはシクロアルキル環中の炭素原子の合計数である）をヘテロ原子で置き換えることができる。
【００６４】
構造Ｉ中では、Ｘは直接結合であるか、あるいは好ましくは２〜６個の炭素原子を有している直鎖状または分枝状アルキレン基であり、その１つまたは複数のその原子がＯ、ＳまたはＮヘテロ原子に置き換えることができ、ただし位置αまたはβからＹにヘテロ原子は存在しない。構造ＩＩＩ中では、Ｘがフェニレン、好ましくはＯ、ＳまたはＮから独立に選択される２つまでのヘテロ原子を有する５または６員のアリレンであって、ただしＹおよびＲ^３Ｒ^２Ｃ＝Ｃ（Ｒ^１）−はヘテロ原子に結合していないアリレンであってよい。フェニレン、オキサゾリレン、イソキサゾリレン、ピリダジニレン、ピリミジニレンは好ましいアリレンの例である。
【００６５】
構造Ｉでは、Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、−０−Ｓ（Ｏ_２）ＯＲ^４、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^４、または−Ｓ（Ｏ）ＯＲ^４であり、Ｒ^４が水素または低級アルキル、特にＣ_１〜Ｃ_６アルキル（分枝状または非分枝状）、フェニル、またはベンジルなどの開裂許容基である。基Ｙはモノマー中に存在するか、あるいはモノマーがＹの前駆体基を含むことができ、次いでこれが、前駆体基を有するモノマーから形成されたポリマー上で後重合反応中に形成される。例として、たとえばメタクリル酸メチルから誘導されるカルボン酸メチル基を有するポリマーを水と反応して、カルボキシ基（Ｙ＝−ＣＯＯＨ）を有するポリマーを生成することができる。
【００６６】
前記構造で、アリールは、フェニルあるいはＯ、ＳまたはＮから独立に選択されるＱ−２個までのヘテロ原子であって、Ｑが環中原子の合計数であるヘテロ原子を有している、５または６員ヘテロアリール基を意味する。
【００６７】
適切なモノマーの例には、数例挙げれば、アクリル酸、メタクリル酸、アリルスルホン酸、イタコン酸、マレイン酸またはその無水物、イタコン酸、シトラコン酸が含まれる。水とミクロゲルを形成するポリアニオン性ポリマーを製造するために使用することができる、多くの他のモノマーは、Ｈｕａｎｇ他、米国特許第４，５０９，９４９号によって記載されている。
【００６８】
ミクロゲルを形成することができる架橋ポリアニオン性ポリマーに関しては、骨格および主鎖という語は互換的に使用され、連結部分から誘導されないポリマー鎖の一部分を指すことは理解されるであろう。
【００６９】
いくつかの実施形態では、ミクロゲルは、６と８の間のｐＨにおいてその水性膨張状態で、１μｍと５００μｍの間の粒子サイズを有する。他の実施形態では、ミクロゲルは、６と８の間のｐＨにおいてその水性膨張状態で、１０μｍと５００μｍの間の粒子サイズを有する。
【００７０】
本発明の方法中で使用するポリアニオン性ポリマーは、構造Ｉによって記載されるただ１つのモノマーから誘導される繰り返し単位を有するホモポリマーであってよく、あるいはそれらは、構造Ｉの任意の数のモノマーの混合物の重合から誘導されるマルチポリマーであってよい。コポリマー、ターポリマー、クアトラポリマーおよび他のマルチポリマーは、イオン化可能な基または前駆体、したがってたとえばスチレンを有しておらず、構造Ｉのモノマーと共重合することができるモノマーからの繰り返し単位を含むことができる。ただし最終ポリマーは、ポリマー１グラム当たり（工業用に認められている乾燥状態で）、好ましくは０．００１モル以上、好ましくは０．００１４モル以上、より好ましくは０．０１モル以上の塩基滴定官能基を有することが好ましい。塩基滴定官能基は、ＫＯＨを用いて滴定することができる官能基、たとえばカルボキシ基である。
【００７１】
本発明の化合物は、本明細書で論じたもの以外の反応物を用いるさまざまな合成ステップに従って合成することができ、これらの変形形態は出願時に当分野でよく知られていることは理解されるであろう。本発明のポリマーは、付加および縮合反応を含めた機構によって合成することができる。いくつかの実施形態では、ポリマー合成は、リビング重合によって行うことができる。リビング重合は、試薬を加えて反応を停止させるまで、反応性があるポリマー鎖を増大させることを含むことができる。リビング重合として行うことができる反応の一例は、アルケンモノマーとアニオン反応性の種の重合である。この例では、反応性の種は、アルケンモノマーとは反応するが互いに反応しないであろう、１つまたは複数の反応性アニオン部位を有することができる。対照的に、フリーラジカル重合プロセス中の反応性ラジカル部位は、互いに反応して反応を停止させることができる。活性中心を同時に開始させ、同じ速度で反応させ、同時に停止させることができるリビング重合の考えられる結果は、この方法によって合成されるポリマー鎖が、分子量分布がより狭いこと、鎖長がより均一であること、反応停止まで反応性を維持する可能性がより大きいことを一般に特徴としていることである。
【００７２】
いくつかの実施形態では、反応性中間種の活性中心（たとえば、カチオン、アニオンまたはフリーラジカル）での、増大しているポリマー鎖へのモノマー単位の段階的な付加による付加反応によって、ポリマー合成を行うことができる。いくつかの実施形態では、任意の長さのモノマーまたは反応性ポリマーであってよい反応性ポリマー種間での縮合反応によって、ポリマー合成を行うことができる。たとえば、ポリマー鎖中のアミドおよびエステル官能基は、縮合反応によって合成することができる。
【００７３】
本発明のポリマーはイソタクチック、シンジオタクチックあるいはアタクチックであってよい。本発明のポリマー中のキラル中心の立体化学性の調節は、当分野で知られている適切な合成条件および方法を選択することによって行うことができる。たとえば、チーグラー・ナッタ触媒を使用することは、ポリマーの立体特異性を生み出すための当分野で知られている１つの方法である。本発明のポリマーを改質するための可塑剤の添加も、本発明の範囲内である。いくつかの実施形態では、妥当である場合は、本発明のポリマーを合成中に、本発明の化合物の範囲内で構造的に改質して、その結果ガラス転移温度などのポリマーの物理的性質を変えることができる。
【００７４】
好ましい実施形態では、ポリアニオン性ポリマーは架橋しており、水と組み合わせるとミクロゲルを形成する。好ましい架橋ポリアニオン性ポリマーは、化学的に架橋している。化学的架橋はイオン結合または共有結合によるものであってよいが、共有結合によることが好ましい。架橋はポリアニオン性ポリマー製造時に導入することができるか、あるいはポリアニオン性ポリマーを製造した後に導入することができる。化学的架橋は生理的条件下で耐久性である可能性があるか、あるいはそれらは生理的条件下で不安定である可能性がある。架橋に関しては、不安定であるとは、酵素的あるいは非酵素的な加水分解または酸化を受けやすいことを意味する。
【００７５】
共有結合による架橋は、構造Ｉによって表されるモノマーと同じ機構、好ましくはフリーラジカル機構によって重合する傾向がある、少なくとも２つのエチレン性不飽和炭素間二重結合を有する、１つまたは複数の化学連結部分を使用することによって、ポリアニオン性ポリマー製造時に導入されることが好ましい。ポリアニオン性ポリマー製造時に導入される化学的連結部分を選択して、ポリアニオン性ポリマーを含む組成物を施した後に生理的条件下で耐久性がある共有結合を生成させることができる。つまり、連結剤によって導入される結合は、生理的条件下での破断または開裂に耐性がある。ポリアニオン性ポリマー製造時に導入し、耐久性がある架橋を生成することができる連結部分の例には、ジビニルベンゼン、および多価アルコールのアルケニルエーテル、たとえばＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（カタログ２５−１７２−０）から入手可能なペンタエリスリトールのトリアリルエーテルなどがある。３つ以上のヒドロキシル基を有するこれらの多価アルコールの、市販のエチレン性不飽和エーテルまたはエステルは、いくつかのヒドロキシル基が誘導体化していない可能性がある混合物として、典型的には提供される。本明細書でのエーテル化またはエステル化の特定の度合い、たとえばトリまたはテトラを参照すると、当分野で知られているエーテル化またはエステル化した多価アルコールの市販の重要な混合物も指し、指定のエーテル化またはエステル化の度合いよりも低級あるいは高級である、微量のエーテル化またはエステル化した多価アルコールを含むことは理解されるであろう。したがって、二重結合の特定のモル分率を参照すると、この知られている誘導の度合いの変化のために予想される変化を含むことは理解されるであろう。
【００７６】
一実施形態では、本発明の架橋ポリアニオン性ポリマーは、非環式バックボーン、および生理的条件下でアニオン形にイオン化することができる官能基を有する架橋ポリマーを提供する、任意の方法によって製造することができる。たとえば、本発明の方法で使用するポリアニオン性ポリマーは、エチレン性不飽和連結剤、および負に帯電することができるイオン化可能な官能基を有する少なくとも１つのモノマーを含む混合物の重合によって得ることができる。典型的には、イオン化可能な官能基は、塩基滴定官能基である。カルボキシ基は、塩基滴定官能基の一例である。ポリアニオン性ポリマーは、イオン化可能な官能基に加水分解し次いで負に帯電することができる前駆体官能基を有する、前駆体ポリマーから得ることもできる。たとえば、カルボン酸エステルはカルボキシ基の前駆体であり、塩基を用いて滴定すると、負に帯電したカルボン酸アニオンになる。前駆体ポリマーは、１つまたは複数のモノマーであって、その少なくとも１つが負に帯電した状態になることができる官能基の前駆体を有しているモノマー含む、混合物の重合によって得ることができる。前駆体基は、たとえば加水分解、または前駆体基の化学的構造の調査から当業者には明らかであろう任意の他の手段によって、負に帯電した状態になることができる官能基に転換することができる。前駆体基の転換は、本発明の組成物を投与する前、投与時、あるいは投与後に行うことができる。
【００７７】
理論に制限されることなく、架橋の破断によって、治療する動物からのポリアニオン性ポリマーの最終的な除去が容易になると考える。なぜなら、分子のサイズ（分子量）が縮小した断片は、架橋が破断すると形成され、小さな断片がより容易に除去されるからである（Ｙａｍａｏｋａ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、８４、３４９（１９９５））。連結剤の２つ以上のエチレン二重結合が官能基、たとえば加水分解する傾向があるエステルまたはアミドによって隔てられる場合、架橋の破断は容易になる。エステル結合を有する連結部分の例には、エチレングリコール、ジエチレングリコール、ペンタエリスリトール、グリセロールおよびソルビトールなどの二価および多価アルコールの、アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルがある。このような連結部分は市販されているか（たとえば、ペンタエリスリトールトリアクリレート、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌカタログ２４，６７９）、あるいは多価アルコールおよび塩化アクリロイルまたは塩化メタクリロイルから容易に調製することができる。２００と４０，０００の間の分子量を有するポリエチレングリコールのアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルも、連結部分として使用することができる。オリゴ糖のエチレン性不飽和誘導体、またはその還元産物を架橋剤として使用することができる。このタイプの非常に好ましい連結剤は、アリルスクロースである。それぞれのエチレン二重結合と連結剤の任意の他のエチレン二重結合の間に少なくとも１つのカルボネートまたはカルバメート基が存在する、連結部分も使用することができる。ビス−（２’−アクリロキシエチル）カルボネート、ペンタエリスリトールトリ（２’−アクリロキシエチル）ホルメート、およびＮ−（２−アクリロキシ）エチル−（２−アクリロキシ）エチルカルバメートは、カルボネート結合型およびカルバメート結合型連結部分の例である。不安定な架橋を有する架橋ポリアニオン性ポリマーも、エチレン二重結合が尿素基によって結合している連結部分を用いて調製することができる。Ｎ，Ｎ’−ジ（２’−アクリロキシエチル）尿素は、尿素結合型連結剤の一例である。乳酸をベースとする連結部分も使用することができる。１−（２−アクリロキシプロパノイル）−２−アクリロキシエタンは、このような連結剤の一例である。
【００７８】
非耐久性の共有結合による架橋は、ポリアニオン性ポリマーの製造後に、ポリアニオン性ポリマーを官能化させ、それを適切な連結剤と反応させることによって導入することができる。たとえば、構造ＩのＹがカルボキシル基であるとき、ポリマー中の０．１％〜１０％のカルボキシル基を、たとえば塩化チオニルの作用によって酸塩化物に官能化することができる。このようにして形成した酸塩化物基を、たとえばα，ω−ジアミンまたはα，ω−ジオール、たとえばポリエチレングリコールと反応させて、異なるポリマー鎖上にアミドまたはエステル基を介して共有結合性の架橋を形成することができる。架橋は、ポリアニオン性ポリマーの形成後に、ペンダント・ヒドロキシル基をポリアニオン性ポリマーに与え、これらをビスクロロギ酸、たとえばα，ω−ジオールのビスクロロギ酸エステルと反応させることによって導入することができる。ポリアニオン性ポリマーには、構造Ｉの１つまたは複数のモノマーと酢酸ビニルを重合させ、次にアセテート基を加水分解することによって、あるいは構造Ｉの１つまたは複数のモノマーと、たとえばメタクリル酸ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）を共重合させることによって、ペンダント・ヒドロキシル基を与えることができる。一般に、酢酸ビニルまたは共重合させるＨＥＭＡの量は、モル・ベースで１０００個の繰り返し単位当たり０．１〜１０のヒドロキシル基を与えるのに充分であろう。
【００７９】
架橋剤の量は、少なく保つことが好ましい。好ましい架橋ポリアニオン性ポリマーは水とミクロゲルを形成し、構造Ｉの１つまたは複数のモノマーと前記に論じたタイプの１つまたは複数のエチレン性不飽和連結部分の混合物を、重合させることによって製造される。使用する１つまたは複数の連結剤の量は、水と組み合わせるとミクロゲルを形成する架橋ポリアニオン性ポリマーを生成するのに有効である。エチレン性不飽和連結部分を使用して、ポリアニオン性ポリマーの形成時に架橋を形成するときは、１つまたは複数のエチレン性不飽和連結部分のエチレン二重結合は、１つまたは複数のモノマーと１つまたは複数の連結部分を組み合わせたエチレン性不飽和二重結合全体の、０．０２未満のモル分率、好ましくは０．０１未満のモル分率を占めることが好ましい。典型的には、エチレン性不飽和連結剤は、１つまたは複数のモノマーと１つまたは複数の連結部分を組み合わせたエチレン性不飽和二重結合全体の、０．００１以上のモル分率を占める。これらのモル分率は、エチレン性不飽和連結剤中のエチレン二重結合の名目上の数に基づいて計算し、前記に論じた市販のエチレン性不飽和連結部分１分子当たりの、二重結合の平均数の知られている変化を考慮して調整する。
【００８０】
本発明の加水分解性のポリマーは、これらの結合の加水分解によって、ポリマーの分子量を本来の分子量の１／２、１／４、１／８以下に低下させるために、加水分解性の結合の分布が設計されるように、調製することが好ましい。
【００８１】
いくつかの実施形態では、本発明の方法を実施する際に使用するポリアニオン性ポリマーは、少なくとも約１００、より好ましくは少なくとも約２００、さらに好ましくは少なくとも約４００、さらに好ましくは少なくとも約６００、さらに好ましくは少なくとも約７００の酸価を有しており、このときポリマーは、工業用に許容できる「乾燥した」調製物、たとえばポリマー、２％までの湿気、残存溶媒、または残存モノマーを含む調製物中にある。好ましい実施形態では、ポリアニオン性ポリマーは、工業用に許容できる乾燥した配合物中のポリマー１グラム当たり、０．００１モル以上、好ましくは０．００１４モル以上、より好ましくは０．０１４モル以上の塩基滴定官能基を有する。
【００８２】
ポリアニオン性ポリマーは、０．５％ｗ／ｖの中和した水性溶液（たとえばｐＨが６と８の間）中において、好ましくは少なくとも約２，０００ｃＰ、より好ましくは少なくとも約４，０００ｃＰ（２５℃で２０ｒｐｍ）の、マクロ粘度の指標であるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄのＲＶＦまたはＲＶＴ粘度を有する。これらの粘度のパラメータは、ポリマーの酸の形に関するものである。ポリマー溶液のマクロ粘度（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度）およびミクロ粘度に関する、Ｒ．Ｙ．Ｌｏｃｈｈｅａｄ他、Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｉｎ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｍｅｄｉａ、ｐｐ．１１３〜１４７、１９８９を参照のこと。しかしながら、一定の好ましい実施形態では、マクロ粘度はミクロ粘度の約１００，０００倍を超えず、好ましくは約１０，０００倍を超えない。
【００８３】
いくつかの実施形態では、架橋ポリアニオン性ポリマーは、９３４Ｐより９７１Ｐ、９７４Ｐより９３４Ｐの順で好ましい、ｃａｒｂｏｐｏｌ９７１Ｐ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ９３４ＰおよびＣａｒｂｏｐｏｌ９７４ＰなどのＣａｒｂｏｐｏｌの商用名で、ＢＦＧｏｏｄｒｉｃｈ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ（Ｂｒｅｃｋｓｖｉｌｌｅ、ＯＨ）によって販売されているポリマーなどの、アニオン性モノマーの架橋ホモポリマーまたはコポリマーに類似している。これらのタイプのポリマーは、実質的に非環式である脂肪族のバックボーンを有しており、カルボキシポリメチレンまたはカルボマーと名づけられており、任意の適切な数のモノマーから構成されていてよく、特定の治療において、傷害により影響を受けた領域に施される調製物当たりで一定数のこのようなモノマー、または不定数のモノマーであってよい。さらにカルボキシポリメチレンは、ポリメチレンのバックボーンに結合した不定数のカルボキシル基を有することができる。連結剤として、ペンタエリスリトールのトリアリルエーテル（他のモノマーをベースとして０．１％〜２．５％、ｗ／ｗ）が適切である。
【００８４】
適切な塩をミクロゲルと組み合わせることができ、ミクロゲル自体は、ミクロゲルが接触する傷ついた角膜、腹膜、または任意の他の組織に害を引き起こさないという要件によって、その適性を決定する。適切な塩には、当分野で知られる生理学的濃度で提供されるときは特に、塩化カリウムまたは塩化ナトリウムがあるが、これらだけには限られない。
【００８５】
本発明の方法を実施する際に使用する組成物は、グリセロール、前述のカルボキシポリメチレン、および蒸留水を含むことができる。組成物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基、ジイソプロパノールアミン（ＤＩＰＡ）などのアルキルアミンを使用して、ｐＨ調整することができる。グリセロールの濃度が適切なストック溶液は蒸留水を用いて調製することができ、その残りが蒸留水である８７％（ｗ／ｗ）グリセロール溶液が好ましい。水酸化ナトリウムなどの塩基の適切な溶液のストック溶液、たとえばその残りが水である１０％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム溶液も、蒸留水を用いて調製することができる。当分野でよく知られるように、ストック溶液の適切な希釈液を製造することによって、本発明の方法を実施する際に有用なミクロゲルは、好ましくは以下の範囲の前述した成分の最終濃度：（１）約０％〜約６０％（ｗ／ｗ）のグリセロール；（２）約０．１％〜約１０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．４％〜約７％、さらに好ましくは約１％〜約５％のカルボキシポリメチレン；を有し、調合物の残りは蒸留水である。水酸化ナトリウム、１０％ストックはｐＨ調整のために使用し、ほぼ中性に調整されたｐＨ、より好ましくは約７〜約７．８のｐＨ、さらに好ましくは約７．２〜約７．６のｐＨが結果として生じる。
【００８６】
本発明の方法の状況において使用する組成物は、たとえば治療する領域に関して局所的に施用するために有用である。あるいは、全身的および経口的処置方式も対象となる。ミクロゲルは、ペースト、ゼリーとして、あるいはシートの形で施用することができ、これらは体液によってｉｎ ｓｉｔｕで予備水和または水和させることができる。
【００８７】
一定の連結部分
本発明の一実施形態では、（ａ）３つ以上（たとえば５または６まで）の結合ヒドロキシルまたはチオールを有するＣ_１〜Ｃ_１２（好ましくはＣ_１〜Ｃ_１０またはＣ_１〜Ｃ_５）アルキレン、あるいは３つ以上の連結性ヒドロキシルを有する単糖または二糖のコアを、（ｂ）以下の式の環式ジエステルの３当量以上（たとえば８）と反応させる：
【化４８】

上式でＲ^１およびＲ^２は独立にメチレンまたはエチレンであり、２つまでのＣ_１〜Ｃ_４アルキルで置換することができる。生成する多価コアは、前記のヒドロキシルまたはチオールに置換基−Ｒ^３ _ｎを有する構造を有しており、式中ｎは０以上（０〜８など）であり、ｎ値の合計は少なくとも３〜８（３〜８など）であり、Ｒ^３は独立に以下のものである：
【化４９】

Ｒ^１およびＲ^２はメチレンであり、置換できることが好ましい。置換体はＣ_１〜Ｃ_２アルキルであることが好ましい。開いた環式ジエステルからの末端ヒドロキシルが反応して、後のフリーラジカル重合に反応性があるように適合させた（したがってポリアニオン性ポリマー・セグメントを生成するように適合させた）エステルまたはエーテル結合不飽和部分でヒドロキシルを置換する。この部分は、たとえば塩化アクリロイルを用いて形成することができるような、エステル結合アクリロイル基であることが好ましい。ｎの平均は１または２であることが好ましい。コアの少なくとも８０％、９０％、９５％または９８％以上の結合ヒドロキシルまたはチオールが、このように反応することが好ましい。１つの好ましいコアはペンタエリスリトールである。
【００８８】
後のフリーラジカル重合に反応性があるように適合させた末端不飽和部分を有する、任意の多価コア（本明細書のいずれかの項に記載される任意のもの）で始めると、後のフリーラジカル重合は、ポリアニオン性ポリマー・セグメントを９０％以上のセグメントの分子量が５０ｋｄまたは４０ｋｄ以下になるように制限するように適合させること（たとえば鎖延長停止剤によって）が好ましい。一実施形態では、９５％、９８％以上のセグメントがこれらのサイズ制限中に入る。平均分子量は２０ｋｄ〜４０ｋｄ、または２５ｋｄ〜３５ｋｄであることが好ましい。適切な連鎖停止剤は、当分野で知られている。
【００８９】
したがって本発明の一実施形態では、ポリアニオン性ポリマーは、加水分解性の結合を含む多価架橋剤によって架橋した、これらのサイズのポリアニオン性セグメントを有する。
【００９０】
コア部分は、このような式（５２）の化合物を溶解させるのに有効な高温、ラクチドについては１２０℃において、式（５２）の化合物と反応させることができ、この反応はたとえば２０時間以上行う。後のフリーラジカル重合に反応性があるように適合させた連結部分の形成の一例は、周囲温度におけるトリエチルアミンの存在下でのジクロロメタン中での塩化アクリロイルとの反応である。
【００９１】
他の好ましい加水分解性のポリマーであるポリアニオン性ポリマーには、２つ以上の直鎖状に結合したポリアニオン性セグメントを含む任意のポリマーがあり、これらの結合は、手法ＩＶで前述したのと同様に、ポリアニオン性セグメントの末端オキソまたはチオ部分に結合する加水分解性の連結部分を介したものである。セグメントは、ここに記載した１つまたは複数のサイズ制限内のものであることが好ましい。ポリアニオン性セグメントのこれらの直鎖状マルチマーを、加水分解性の連結部分を用いてさらに架橋させることができる。
【００９２】
他の好ましい加水分解性のポリマーでは、カルボキシレートを提供するモノマーのサンプリング（たとえば２０個の中の１つ）用のカルボキシレートを含むポリアニオン性ポリマーを誘導体に変え、アミド、エステルまたはチオエステル結合を介して−Ｘ−Ｒ^４−Ｙ−Ｈに結合させ、ＸおよびＹは独立にＳ、ＯまたはＮＨであり、Ｒ^４は２つまでのＣ_１〜Ｃ_４アルキルで置換することができる直鎖Ｃ_１〜Ｃ_１０（好ましくはＣ_１〜Ｃ_５）アルキルである。ポリアニオン性ポリマーへの一端の選択的な付加を容易にする異なる反応性を与えるために、ＸとＹは異なることが好ましい。しかしながら、ＸとＹが同じである場合でも、保護基の化学的性質（同時係属のＡｔｔｏｒｎｅｙ Ｄｏｃｋｅｔ ３１４５７２〜１０３Ｃ中の例示を参照のこと）を使用して、この選択的な結合を得ることができる。次いで、ＹＨは、末端アクリレートまたはアクリルアミド部分を有する架橋剤（連結部分）を用いたＭｉｃｈｅａｌ付加によって反応する。したがって、連結部分は以下の構造を有する：
【化５０】

上式でＹ^２はＳ、ＯまたはＮＨ（好ましくはＯまたはＮＨ）、ｎは２以上（たとえば４、５または６まで）であり、Ｒ^５はＣ、Ｈ、およびＯ、ＳまたはＮであってよい２つ以上のヘテロ原子を含む加水分解性の連結部分であり、Ｏ、ＳまたはＮ原子がすべて加水分解性の結合またはエーテルまたはチオエーテル結合と関係がある。Ｒ^５はＰＡＰ（ＰＥＧなど）のセグメントであってよいか、あるいはこれを含んでよく、前述した好ましい範囲内の分子量を有することが好ましい。ＰＡＰ以外でも、存在する可能性はないかもしれないが、Ｒ^５は５，０００未満、より好ましくは１，０００未満の分子量を有することが好ましい。Ｒ^５の多数の例を本明細書に記載する。
【００９３】
いくつかの他の連結部分
連結部分は前に同定した基を含み、その合成化学物質を以下の考察において同定する。
【００９４】
いくつかの実施形態では、本発明の連結部分は以下の基を含むことができる：
【化５１】

四角い括弧の外側に延びている線は、隣接する部分への結合のポイントを示し、ｎは１と６の間の整数であり、Ｒは直鎖状または分枝状である（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖であり、Ｓ、ＮおよびＯからなる群から選択される１つまたは複数のヘテロ原子で場合によっては置換されている。さらに、本発明の連結部分または連結剤は「Ｃ_ｎ」を含むことができ、これはＣ_１〜Ｃ_４アルキレン基のｎ個の繰り返しを表す。
【００９５】
いくつかの実施形態では、本発明の連結部分は以下の式に従って書くことができ、Ａ、Ｂ、Ｃ_ｎ、Ｄ、Ｄ’およびＥは前に定義したものであり、Ｘ、Ｘ’、Ｘ”、Ｙ、Ｙ’、Ｙ”およびＹ’’’は独立にＳ、ＮおよびＯである。一実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩに従って書くことができる：
【化５２】

上式でＸ、Ｘ’、ＹおよびＹ’は前に定義したものであり、Ｚ_０、Ｚ、Ｚ’およびＺ”は独立にＡ、ＢまたはＥ−Ｙ−Ｃ_ｎ−Ｙ’−Ｂである。
【００９６】
いくつかの実施形態では、本発明の連結部分は以下の式に従って書くことができ、Ａ、Ｂ、Ｃ_ｎ、Ｄ、Ｄ’およびＥは前記に定義したものであり、Ｘ、Ｘ’、Ｘ”、Ｙ、Ｙ’およびＹ”は独立にＳ、ＮおよびＯである。Ｃ_ｎ’は前記のＣ_ｎのように定義されるが、鎖の長さがＣ_ｎとは異なる。
Ｂ−Ｘ−Ｃ_ｎ−Ｘ’−Ｅ−Ｃ_ｎ’−Ｙ−Ｂ
Ｂ−Ｘ−Ｃ_ｎ−Ｘ’−Ｂ
Ｂ−Ｘ−Ｂ
Ｂ−Ｘ−Ｄ−Ｘ’−Ｃ_ｎ−Ｙ−Ｂ
Ｂ−Ｘ−Ｃ_ｎ−Ｘ’−Ｄ−Ｙ−Ｄ’
Ｂ−Ｘ−Ｃ_ｎ−Ｘ’−Ｄ−Ｙ−Ｂ
Ｂ−Ｘ−Ｃ_ｎ−Ｘ’−Ｄ−Ｙ−Ｄ−Ｙ’−Ｂ
【００９７】
いくつかの実施形態では、本発明の連結部分は以下の式に従って書くことができ、Ａ、Ｂ、Ｃ_ｎ、Ｄ、Ｄ’、Ｘ、Ｘ’、Ｘ”、Ｙ、Ｙ’、およびＹ”は前記に定義したものであり、Ｙ’’’はＯ、ＳまたはＮであってよく、ｎ、ｍ、ｑおよびｒは独立に０、あるいは１より大きい整数であり、Ｐは本発明中に記載した任意のポリマーであり、ＺおよびＺ’は独立に以下の式の１つの官能基であり、Ｘは式ＩＩＩのポリマー鎖の本体に結合している：
【化５３】

上式でＺおよびＺ’は以下のものからなる群から独立に選択される：
−Ｘ−Ｅ−Ｙ−Ｃ_ｎ−Ｙ’−Ｂ
−Ｘ−Ｂ
−Ｘ−Ｅ−Ｙ−Ｄ’
−Ｘ−Ｅ−Ｙ−Ｄ−Ｘ’−Ｃ_ｎ−Ｘ”−Ｂ
−Ｘ−Ｄ’
−Ｘ−Ｄ−Ｙ−Ｂ
−［Ｘ−Ｄ−Ｙ−Ｄ］_ｒＯＨ
−［Ｘ−Ｄ−Ｙ−Ｄ］_ｒＸ’−Ｂ
−［Ｘ−Ｄ−Ｙ−Ｄ］_ｒＹ−Ｃ_ｎ−Ｙ’−Ｄ’
−Ｘ−Ｅ−Ｙ−Ｐ
−Ｘ−Ｅ−Ｙ−Ｃ_ｎ−Ｙ’−Ｅ−Ｐ
−Ｘ−Ｅ−Ｘ’−Ｄ−Ｙ−Ｄ−Ｙ’−Ｐ
−Ｘ−Ｅ−Ｙ−Ｄ−Ｘ’−Ｄ−Ｙ’−Ｅ−Ｘ”−Ｄ−Ｙ”−Ｄ−Ｙ’’’−Ｐ
−Ｘ−Ｄ−Ｙ−Ｄ−Ｘ’−Ｅ−Ｙ’−Ｐ
【００９８】
いくつかの実施形態では、本発明の連結部分は以下の式に従って書くことができ、Ａ、Ｂ、Ｃ_ｎ、Ｄ、Ｄ’、Ｘ、Ｘ’、Ｘ”、Ｙ、Ｙ’、Ｙ”、Ｙ’’’、Ｐ、ｍ、ｎ、ｑまたはｒは前に定義したものであり、ＨＯは末端ヒドロキシメチル基であり、Ｐ’は本発明中に記載した任意のポリマーである：
Ｐ−Ｘ−Ｄ−Ｙ−Ｄ’
Ｐ−Ｅ−Ｘ−Ｃ_ｎ−Ｙ−Ｅ−Ｐ’
Ｐ−Ｘ−Ｅ−Ｙ−Ｐ’
Ｐ−Ｅ−Ｘ−Ｅ−Ｐ
ＨＯ−Ｃ_ｎ−Ｘ−Ｄ−Ｏ−Ｄ’
Ｐ−Ｘ−Ｃ_ｎ−Ｘ’−Ｄ−Ｙ−Ｄ’
Ｐ−Ｘ−Ｅ−Ｘ’−Ｃ_ｎ−Ｘ”−Ｄ−Ｙ−Ｄ−Ｙ”−Ｅ−Ｙ’’’−Ｐ
Ｐ−Ｅ−Ｘ−Ｃ_ｎ−Ｘ’−Ｄ−Ｙ−Ｄ−Ｙ’−Ｅ−Ｐ
Ｘ−Ｐ−Ｙ
−［Ｐ−Ｘ−Ｅ−Ｙ−］_ｒ
−［（Ｐ−Ｘ−Ｅ−Ｘ’）_ｑ−Ｙ−Ｃ_ｎ−Ｙ’−Ｅ−Ｘ”］_ｒ−
Ｄ’−Ｘ−Ｄ−Ｘ’−Ｐ−Ｙ−Ｄ−Ｙ”−Ｄ’
−（Ｘ−Ｄ−Ｘ’−Ｄ−Ｘ”−Ｐ−Ｙ−Ｄ−Ｙ’−Ｄ−Ｙ”−Ｅ）_ｒ−
−（Ｘ−Ｐ−Ｙ−Ｄ−Ｙ”−Ｄ−Ｙ”−Ｅ）_ｒ−
−Ｐ−Ｘ−Ｃ_ｎ−Ｅ−Ｘ’−Ｃ_ｎ−Ｙ−Ｅ−Ｃ_ｎ−Ｙ’−
−（Ｐ−Ｘ−Ｃ_ｎ−Ｅ−Ｘ’−Ｃ_ｎ−Ｙ−Ｅ−Ｃ_ｎ−Ｙ’−）_ｒ−
【００９９】
本発明の方法は、適切な抗生物質を用いる、冒された組織の予備治療または同時治療、あるいはこの両方を含むことができる。適切な抗生物質は、生理学的条件中に置かれたときに、その効能を保持している抗生物質である。いくつかの抗生物質は組織に局所的に使用するのが好ましく、これにはシプロフロキサシンなどがあるが、これだけには限られない。抗生物質は、多官能性ヒドロラーゼを用いてあるいは用いずに、ミクロゲルを使用して治療剤中に含ませることができる。
【０１００】
【実施例】
以下の実施例は本発明を例示するものであるが、制限するものではない。ここで本発明を、たとえば具体的な好ましい実施形態に関してさらに詳細に記載するが、これらの実施形態は例示のみを意図するものであり、本発明は本明細書に列挙した物質、条件、要素または方法のパラメータなどに制限されるものではないことは理解されよう。
【０１０１】
実施例１．
この実施例では、本発明の文脈で使用するヒドロゲルおよびミクロゲルを調製するための方法を述べる。
【０１０２】
したがって、使用した化学物質および材料は以下の通りであった：グリセロール（Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ＧＥＲＭＡＮＹ）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリアニオン性ポリマー（ＢＦＧｏｏｄｒｉｃｈ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｂｒｅｃｋｓｖｉｌｌｅ、ＯＨ）、ジイソプロパノールアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）、蒸留水、および１０％水酸化ナトリウム。成分である化学物質の最終濃度は、グリセロール・ストックは２３．５％ｗ／ｖ（これは８７％ｗ／ｗ）、所望のポリアニオン性ポリマーは０．８％ｗ／ｖであり、蒸留水および水酸化ナトリウム（１０％）またはジイソプロパノールアミンを使用して、ｐＨを７．４に調整し、体積を合わせた。
【０１０３】
標準的な滅菌手順を使用して、少量のｃａｒｂｏｐｏｌを、プロペラ型攪拌機を用いてゆっくりと攪拌しながら蒸留水と混合させた。攪拌は、粉末が溶けるまで続けた。任意の捕獲した空気を、圧力を低下させること（水作動型真空計）によって除去した。ゆっくりと攪拌しながらグリセロールを加え、ｐＨを測定し、１０％ＮａＯＨ溶液またはジイソプロパノールアミンを使用して、組成物のｐＨを７．４に調整した。ゲル化が起こり、はっきりした透明のミクロゲルが結果として生成した。生成したミクロゲルは４℃で保存した。
【０１０４】
同じ方法を使用して、ただし量の重量−重量測定によって、以下の１０ｇのバッチを製造した：
【表１】

^＊Ｍｏｎｓａｎｔｏから提供されているＫｅｌｔｒｏｌ−Ｔ。
【０１０５】
実施例２：化合物（５）、（６）、（７）および（８）を調製するための反応スキーム：
２−アミノエチルアクリレートヒドロクロリド（５）の調製
２−アミノエタノール（Ｆｌｕｋａ）のアミノ基は、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ ａｎｄ Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ［Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ ａｎｄ Ａ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ、Ｔｈｅ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２^ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ １９９４］によると、ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル基（Ｂｏｃ）によって保護されている。簡潔には、２−アミノエタノールを１ＭのＮａＯＨおよびジオキサン中に溶かした溶液（１／１，ｖ／ｖ）に、０．９５ｅｑのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを一適ずつ加える。１時間攪拌した後、ジオキサンを真空中で除去し、水性溶液を１ＭのＫＨＳＯ_４を用いて酸性にし、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４を用いて乾燥させ、真空中で濃縮させ、Ｂｏｃ−保護型２−アミノエタノールを得る。
【０１０６】
ＢＯＣ−２−アミノエタノールをＤＣＭ中に溶かした溶液に、２当量（「ｅｑ」）トリエチルアミン（ＴＥＡ，Ｆｌｕｋａ）および１．１ｅｑの塩化アクリロイル（Ａｌｄｒｉｃｈ）を加える。３〜４時間暗所で攪拌した後、トリエチルアミンヒドロクロリド塩を中性アルミナの濾過によって除去し、濾過物を真空中で濃縮させる。粗生成物を酢酸エチル中に再溶解させる。有機層を水、１ＭのＫＨＳＯ_４、５％のＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４を用いて乾燥させ、真空中で濃縮させ、Ｂｏｃ−２−アクリル酸アミノエチルを得る。
【０１０７】
Ｂｏｃ基は、ＨＣｌをエーテル中に溶かした飽和溶液を、Ｂｏｃ−２−アクリル酸アミノエチルをＤＣＭ中に溶かした攪拌溶液に加えることによって除去する。１〜２時間攪拌した後、反応混合物を真空中で濃縮させ、２−アミノエチルアクリレートヒドロクロリドを得る。
【０１０８】
（６）、（７）および（８）の調製
２−アクリル酸ヒドロキシエチル（化合物（４）、Ｐｏｌｙｓｉｅｎｃｅｓ）および２−アクリル酸アミノエチル（化合物（５）、その調製は前を参照のこと）は、（トリ）ホスゲンまたは１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）との反応によって、二量体化させることができる。
【０１０９】
ホスゲンを用いた（６）の調製
ホスゲン（１．１ｅｑ）をトルエン中に溶かした溶液（Ｆｌｕｋａ，トルエン中２０％ホスゲン）に、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）中に溶かした化合物（４）（１ｅｑ）とジエチルプロピルアミン（「ＤｉＰＥＡ」）（１．２ｅｑ）の混合物を、３０分間かけてゆっくりと加える。さらに１０分攪拌した後、化合物（４）（１ｅｑ）とＤｉＰＥＡ（１．２ｅｑ）をＤＣＭ中に溶かした溶液を少しずつ加える。反応混合物を一晩攪拌し、真空中で濃縮させ、残渣を酢酸エチル中に再溶解させる。有機層を１ＭのＫＨＳＯ_４、５％のＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４を用いて乾燥させ、真空中で濃縮させる。生成物は、カラム・クロマトグラフィを使用して精製する。
【０１１０】
ＣＤＩを用いた（７）の調製
ＣＤＩ（１．１．ｅｑ）をＤＣＭ中に溶かした溶液に、ＤＣＭ中に溶かした化合物（４）（１ｅｑ）とＤｉＰＥＡ（１．２ｅｑ）の混合物を、３０分間かけてゆっくりと加える。さらに１０分攪拌した後、化合物（５）（１ｅｑ）とＤｉＰＥＡ（２．２ｅｑ）をＤＣＭ中に溶かした溶液を少しずつ加える。反応混合物を６０時間攪拌し、真空中で濃縮させ、残渣を酢酸エチル中に再溶解させる。有機層を１ＭのＫＨＳＯ_４、５％のＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４を用いて乾燥させ、真空中で濃縮させる。生成物は、カラム・クロマトグラフィを使用して精製する。
【０１１１】
トリホスゲンを用いた（８）の調製
トリホスゲン（０．３７ｅｑ）をＤＣＭ中に溶かした溶液に、ＤＣＭ中に溶かした化合物（５）（１ｅｑ）とＤｉＰＥＡ（２．２ｅｑ）の混合物を、３０分間かけてゆっくりと加える。さらに１０分攪拌した後、化合物（５）（１ｅｑ）とＤｉＰＥＡ（２．２ｅｑ）をＤＣＭ中に溶かした溶液を少しずつ加える。反応混合物を一晩攪拌し、真空中で濃縮させ、残渣を酢酸エチル中に再溶解させる。有機層を１ＭのＫＨＳＯ_４、５％のＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４を用いて乾燥させ、真空中で濃縮させる。生成物は、カラム・クロマトグラフィを使用して精製する。
【０１１２】
実施例３：化合物（２１）、（２４）、（２５）、（２６）および（２７）を調製するための反応スキーム
化合物（２１）の調製
ＰＥＧ（１ｅｑのＯＨ）をトルエン中に溶解させ、Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋ水分離器を使用して１時間の共沸蒸留によって乾燥させた。反応混合物を５０℃に冷却した後に、４ｅｑの塩化アクリロイルおよび４．４ｅｑのＴＥＡを加えた。４時間から一晩暗所で攪拌した後、トリエチルアミンヒドロクロリド塩を中性アルミナの濾過によって除去した。２０ｅｑの炭酸ナトリウムを濾過物に加えた後に、混合物を２時間攪拌し、次いでＨｙｆｌｏ（登録商標）濾過助剤によって濾過した。濾過物を真空中で濃縮させ、残渣を最少量のＤＣＭ中に再溶解させた。攪拌した氷冷エーテル中でＤＣＭ溶液を沈殿させることによって生成物を得て、真空中で乾燥させた。
【０１１３】
化合物（２４）および（２６）の調製
ＰＥＧ（１ｅｑのＯＨ）をトルエン中に溶解させ、Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋ水分離器を使用して１時間の共沸蒸留によって乾燥させた。反応混合物を５０℃に冷却した後に、化合物（２４）を得るためにＬ−ラクチド（１ｅｑ）、化合物（２６））を得るためにｎ ｅｑを加えた。混合物を１時間の共沸蒸留によって乾燥させ、冷却した。反応混合物の温度が約５０℃になったときに、１ｅｑのＣａＨ_２を加え、反応混合物を一晩還流させた。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮させ、残渣を最少量のＤＣＭ中に再溶解させた。攪拌した氷冷エーテル中でＤＣＭ溶液を沈殿させることによって生成物を得て、真空中で乾燥させた（収率８０％〜１００％）。
【０１１４】
化合物（２５）および（２７）の調製
化合物（２４）および（２６）を、化合物（２１）の調製に関する前に記載した手順に従ってアクリル化させた。収率は７０〜８０％であった。
【０１１５】
実施例４：化合物（３０）を調製するための反応スキーム
ＰＥＧジアクリレートをＭｉｃｈａｅｌタイプの付加によってチオール−官能化ＰＡＡに結合させることにより、化合物（３０）を調製した。
【０１１６】
Ｓ−トリチル−システアミンの調製
システアミン塩酸塩（Ｆｌｕｋａ）のチオール基は、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ ａｎｄ Ｂｏｄａｎｓｚｋｙによると、トリフェニルメチル（ｔｒｉｔｙｌ）基によってほぼ保護された。簡潔には、１ｅｑのシステアミン塩酸塩を、加熱下で（６０℃まで）ＤＭＦ中に溶解させた。溶液を４０℃に冷却した後、１．１ｅｑのトリフェニルメタノール（Ｆｌｕｋａ）を加えた。反応混合物を６０℃で３０分間攪拌し、次いで室温に冷却した。１．１ｅｑの三フッ素化ホウ素エーテル化合物を加えた後に、反応混合物を８０℃で攪拌した。反応が終了した後、ＴＬＣに従って溶媒を真空中で除去した。固体生成物を５％のＮａＨＣＯ_３中に分散させ、水層中に固体が存在しなくなるまで酢酸エチルを用いて抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４を用いて乾燥させ、真空中で濃縮させ、８７％の未生成物を生成した。その生成物を水中に溶解させ、１ＭのＫＨＳＯ_４を用いてわずかに酸性にし、沈殿を生じさせ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中で再結晶化させ、７５％の収率で白い結晶を得た。
【０１１７】
Ｓ−トリチル−２−メルカプトエチルアクリルアミドの調製
Ｓ−トリチル−システアミンをＤＣＭ中に溶かした溶液に、２ｅｑのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤｉＰＥＡ，Ｆｌｕｋａ）および１．１ｅｑの塩化アクリロイル（Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。３〜４時間暗所で攪拌した後、反応混合物を真空中で濃縮させ、未生成物を酢酸エチル中に溶解させた。有機層を水、１ＭのＫＨＳＯ_４、５％のＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４を用いて乾燥させ、真空中で濃縮させ、Ｓ−トリチル−２−メルカプトエチルアクリルアミドを定量的な収率で得た。
【０１１８】
チオール誘導型ＰＡＡの調製
チオール誘導型ＰＡＡを、１９ｅｑのＴＥＡの存在下において、重合開始剤として（モノマー／重合開始剤１００／１，ｍｏｌ／ｍｏｌ）２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（「ＡＩＢＮ」）を使用する、トルエン中でのアクリル酸（ＡＡ，１９ｅｑ）とＳ−トリチル−２−メルカプトエチルアクリルアミド（１ｅｑ）のラジカル共重合によって得た。６０℃で一晩攪拌した後、反応混合物を真空中で濃縮させた。生成物は、水性ＮａＯＨおよび水に対する透析によって精製した。凍結乾燥後、Ｐ（ＡＡ−ｃｏ−Ｓ−トリチル−２−メルカプトエチルアクリルアミド）を得た。
【０１１９】
トリチル基は、ｐＨ１まで、Ｐ（ＡＡ−ｃｏ−Ｓ−トリチル−２−メルカプトエチルアクリルアミド）とトリイソプロピルシラン（トリチル基に関して１０ｅｑ）の水溶液に、ＴＦＡを加えることによって除去する。ポリマーは希釈ＨＯＡｃおよび水に対する透析によって精製し、凍結乾燥によって得る。
【０１２０】
化合物（３０）の調製
アクリレート化したＰＥＧ（たとえば化合物２１、２５、または２７）をＭｉｃｈａｅｌタイプの付加によってチオール−官能化ＰＡＡに結合させることにより、化合物（３０）を調製する。たとえばＰＢＳ（ｐＨ８）中では、１ｅｑのチオール基は１ｅｑのアクリレート基と反応する。
【０１２１】
実施例５：化合物（３５）を調製するための反応スキーム
エチレングリコール結合を介して架橋したＰＡＡを、たとえば５００／１（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の比で、ＡＡとエチレングリコールジアクリレート（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）のラジカル共重合によって得ることができる。この共重合は、ＡＩＢＮを重合開始剤として使用して、有機溶媒（トルエン）中で行うことができる。ポリマーは氷冷エーテル中での沈殿によって精製し、真空中で乾燥させる。
【０１２２】
共重合は、４，４’−アゾビス（４−シアノペンタン酸）を重合開始剤としてを使用して、水性媒質中で行うこともでき、その後ポリマーを水に対する透析によって精製する。
【０１２３】
実施例６：化合物（４０）を調製するための反応スキーム
化合物（３８）の調製
エチレングリコール（１ｅｑのＯＨ）をトルエン中に溶解させ、Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋ水分離器を使用して１時間の共沸蒸留によって乾燥させる。反応混合物を５０℃に冷却し、Ｌ−ラクチド（１ｅｑ）を加える。混合物を１時間の共沸蒸留によって乾燥させ、冷却した。反応混合物の温度が約５０℃になったときに、１ｅｑのＣａＨ_２を加え、反応混合物を一晩還流させる。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮させ、化合物（３８）を得る。
【０１２４】
化合物（４０）の調製
化合物（３８）（１ｅｑ）およびＰＡＡ（５００ｅｑのＣＯＯＨ）をＤＣＭ中に溶かした溶液に、１ｅｑのジイソプロピルカルボジイミドおよび１ｅｑのジメチルアミノピリジンを加える。反応混合物を一晩攪拌する。溶媒を真空中で除去し、未生成物を最少量のＤＣＭ中に再溶解させる。氷冷ジエチルエーテル中での沈殿によって生成物を単離し、真空中で乾燥させる。
【０１２５】
実施例７：化合物（４３）を調製するための反応スキーム
ホスゲンを用いた（４３）の調製
ホスゲン（１．１ｅｑ）をトルエン中に溶かした溶液（Ｆｌｕｋａ，トルエン中２０％ホスゲン）に、ＤＣＭ中に溶かした化合物（４１）（１ｅｑ ＯＨ）とＤｉＰＥＡ（１．２ｅｑ）の混合物を、３０分間かけてゆっくりと加える。さらに１０分攪拌した後、ＰＥＧ（１ｅｑ ＯＨ）とＤｉＰＥＡ（１．２ｅｑ）をＤＣＭ中に溶かした溶液を少しずつ加える。反応混合物を一晩攪拌し、真空中で濃縮させ、残渣を最少量のＤＣＭ中に再溶解させる。氷冷ジエチルエーテル中での沈殿によって生成物を単離し、真空中で乾燥させる。
【０１２６】
実施例８：化合物（４４）、（４５）、および（４６）を調製するための反応スキーム
化合物（４４）の調製
化合物（４１）（１ｅｑ ＯＨ）をトルエン中に溶解させ、Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋ水分離器を使用して１時間の共沸蒸留によって乾燥させる。反応混合物を５０℃に冷却し、１ｅｑのＬ−ラクチドを加えた。混合物を１時間の共沸蒸留によって乾燥させ、冷却する。反応混合物の温度が約５０℃になったときに、１ｅｑのＣａＨ_２を加え、反応混合物を一晩還流させる。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮させ、残渣を最少量のＤＣＭ中に再溶解させる。攪拌した氷冷エーテル中でＤＣＭ溶液を沈殿させることによって生成物を得て、真空中で乾燥させる。
【０１２７】
ホスゲンを用いた化合物（４５）の調製
ホスゲン（１．１ｅｑ）をトルエン中に溶かした溶液（Ｆｌｕｋａ，トルエン中２０％ホスゲン）に、ＤＣＭ中に溶かした化合物（４４）（１ｅｑ ＯＨ）とＤｉＰＥＡ（１．２ｅｑ）の混合物を、３０分間かけてゆっくりと加える。さらに１０分攪拌した後、化合物（４４）（１ｅｑ ＯＨ）とＤｉＰＥＡ（１．２ｅｑ）をＤＣＭ中に溶かした溶液を少しずつ加える。反応混合物を一晩攪拌し、真空中で濃縮させ、残渣を最少量のＤＣＭ中に再溶解させる。氷冷ジエチルエーテル中での沈殿によって生成物を単離し、真空中で乾燥させる。
【０１２８】
ＣＤＩを用いた化合物（４６）の調製
ＣＤＩ（１．１ｅｑ）をＤＣＭ中に溶かした溶液に、ＤＣＭ中に溶かした化合物（４１）（１ｅｑ ＯＨ）とＤｉＰＥＡ（１．２ｅｑ）の混合物を、３０分間かけてゆっくりと加える。さらに１０分攪拌した後、化合物（４４）（１ｅｑ ＯＨ）とＤｉＰＥＡ（１．２ｅｑ）をＤＣＭ中に溶かした溶液を少しずつ加える。反応混合物を６０時間攪拌し、真空中で濃縮させ、残渣を最少量のＤＣＭ中に再溶解させる。氷冷ジエチルエーテル中での沈殿によって生成物を単離し、真空中で乾燥させる。
【０１２９】
前述の実施例は本発明の実施および有用性を示すためのものであり、決して本発明の範囲を制限するものとして解釈すべきではない。
【０１３０】
本明細書で引用した特許および特許出願を含むがこれらだけには限られない、すべての刊行物および参照文献は、それぞれ個々の刊行物または参照文献が充分に述べられているものとして参照によって本明細書に組み込まれていることが具体的かつ個別に示されるように、参照によってその全容を本明細書に組み込んである。本出願が優先権を主張する任意の特許出願も、刊行物および参照文献に関する前述の方式で参照によってその全容が組み込まれている。
【０１３１】
好ましい実施形態を強調しながら本発明を記載してきたが、好ましいデバイスおよび方法の変形形態を使用することができ、本発明を本明細書で具体的に記載した以外の方法で実施することができることが意図されることは、当業者には明らかであろう。したがって本発明は、以下の特許請求の範囲によって定義される本発明の精神および範囲中に含まれる、あらゆる変更形態を含む。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention provides compositions comprising a polyanionic polymer, preferably a hydrogel polyanionic polymer, and some of these compositions are capable of forming a microgel. Polymeric polymers, including polymeric hydrogels, have been developed for medical treatment. Some polymers of the present invention, when hydrated, are elastic solids, viscoelastic solids (such as typical solid gels, for example, gel-like gelatin), viscoelastic liquids (typically guided flowable). Such as a conventional gel, for example a gel-like petroleum jelly), a viscoelastic liquid formed of microparticles of the gel (such as Carbopol ™ gel), or even a viscous liquid.
[0002]
[Prior art]
Hydrogels are polymeric substances that are sufficiently swollen by water. For many applications, hydrogels are very useful. Hydrogels have been noted for myriad biomedical applications. These applications include barrier applications (anti-adhesives, sealants), drug delivery devices, tissue engineering and wound healing scaffolds, and materials for cell encapsulation and implantation, but only these. Is not limited.
[0003]
A hydrogel as a glue or sealant is desirable to block the leakage of tissue that isolates a cavity containing a fluid (gas or liquid). Some examples are blood vessels, skin, lung, blood-brain barrier, and intestine.
[0004]
Carbomers are a type of crosslinked hydrogel formed primarily of polyacrylic acid (PAA) -based polymers. These gels are formed by free radical polymerization of acrylic acid (AA) in the presence of a multifunctional comonomer, and thus serve as a crosslinker, for example (1). These gels can be polymerized under conditions such that the microgels are small, ie, form crosslinked beads (1 to 200 μm in the swollen state). Although each of the beads is a crosslinked viscoelastic solid, many of its aggregates act like viscoelastic fluids by flowing one viscoelastic solid particle over another. The crosslink density, and thus the physical properties, of the resulting carbomer microgel can be relatively well controlled by manipulating the crosslink density, and this is controlled by the molar ratio of crosslinker to acrylic acid monomer. Physical properties are primarily controlled by the elasticity of the microgel particles, by causing chains from the surface of one microgel particle to break into neighboring microgel particles.
[0005]
Carbomers are designed to be hydrolytically stable. The PAA chains are very stable against hydrolysis, and the crosslinkers typically used are also stable against hydrolysis. The biomedical applications envisioned in the present invention benefit from hydrolytic sensitivity, ie, degradability into small components suitable for removal from the body. It is preferred that the polymer particles break down into soluble polymer chains that can be removed through the kidney. In the traditional use of carbomer, stability is desired and hydrolytic instability is undesirable. For the present invention, hydrolyzable (ie, unstable) carbomer is desirable.
[0006]
Linear and branched but uncrosslinked, PAA-based polymers may also be useful in various applications. High molecular weight polymers are used to obtain the viscoelasticity that would be obtained for crosslinked carbomer. As with crosslinked carbomer, a high molecular weight polymer that is stable to hydrolysis is typically used. In contrast, the present invention seeks a high molecular weight polymer that is hydrolyzable (ie, unstable).
[0007]
Native proteins, and modified or recombinant proteins, have been extensively tested for biomedical applications. Collagen and denatured collagen (gelatin) have been widely used and tested for applications where a three-dimensional material is required. These materials are reversible by melting above their gelation temperature, for example, unless chemically crosslinked with glutaraldehyde. Fibrin gels or agglomerates are biochemically cross-linked forms of self-assembled fibrin monomer gels, both of which occur naturally at the aggregation stage.
[0008]
Gels based on carbohydrates are also studied for biomedical applications. Forms of cellulose, hyaluronic acid, and alginic acid (salt) are receiving more attention. Some carbohydrates, such as hyaluronic acid, can easily form a gel-like substance by forming a viscous solution in an aqueous medium. Carbohydrates can also be chemically crosslinked with, for example, glutaraldehyde to form a gel.
[0009]
Problems to be Solved by the Invention and Means for Solving the Problems
The present invention relates to a composition comprising a polyanionic polymer. In some embodiments, the polyanionic polymer is capable of forming a microgel, which typically means that the polymer is properly crosslinked. In some embodiments, the polymer is a carbomer. In some embodiments, the polyanionic polymer is a preformed hydrolyzable non-addition polymer as defined below.
[0010]
In some embodiments, the present invention provides a microgel comprising a crosslinked polyanionic polymer comprising a polymer chain formed from at least one ethylenically unsaturated monomer, preferably a preformed hydrolyzable non-addition polyanionic polymer. Wherein the polymer chains are linked by at least one linking moiety comprising a hydrolyzable linkage, at least one of the monomers comprising:
i) one or more functional groups, which can be titrated with a base to form negatively charged functional groups, or
ii) one or more precursor groups that are precursors of a functional group that can be titrated with a base, wherein the precursor groups are converted to a functional group
Has,
Preferably, at least one ethylenically unsaturated monomer is according to the formula:
(R³) (R²) C = C (R¹) -XYI
Where Y is -C (O) OR⁴, -0-S (O₂) OR⁴, -S (O₂) OR⁴Or -S (O) OR⁴Where R⁴Is hydrogen or a cleavable group, preferably C₁~ C₆A normal or branched alkyl, phenyl, or benzyl of
X is a direct bond; a linear or branched alkylene group having 2 to 6 carbon atoms, one or more of which can be replaced by an O, S or N heteroatom, An alkylene group having no heteroatom at the α-position or the β-position to Y; phenylene; a 5- or 6-membered heteroarylene having up to three heteroatoms independently selected from O, S or N, However, Y (R³) (R²) C = C (R¹)-Is also a heteroarylene that is not bound to a heteroatom (phenylene, oxazolylene, isoxazolylene, pyridazinylene, pyrimidinylene are preferred examples of arylene), and
R¹, R²And R³Is hydrogen, C₁~ C₆Alkyl (or C₁~ C₄Or C₁~ C₃Alkyl), carboxy, halogen, cyano, isocyanato, C₁~ C₆Hydroxyalkyl (or C₁~ C₄Hydroxyalkyl), alkoxyalkyl having 2 to 12 (or 2 to 6) carbon atoms, C₁~ C₆Haloalkyl (or C₁~ C₄), C₁~ C₆Cyanoalkyl (or C₁~ C₄), C₃~ C₆Cycloalkyl, C₁~ C₆Carboxyalkyl (or C₁~ C₄Carboxyalkyl), aryl, hydroxyaryl, haloaryl, cyanoaryl, C₁~ C₆Alkoxyaryl (or C₁~ C₄Alkoxy)), carboxyaryl, nitroaryl, or a group -XY, wherein the alkyl or alkoxy group is either linear or branched and Q is a ring in a cycloalkyl group. Given the total number of carbon atoms of₃~ C₆Up to Q-2 carbon atoms of the cycloalkyl group are independently replaced by O, S or N heteroatoms, provided that no double-bonded carbon atom is directly bonded to O or S; There is provided a composition which is a 5- or 6-membered heteroaryl group having up to three heteroatoms selected from the group consisting of O, S and N. In some embodiments of the present invention, R¹, R²And R³Is independently hydrogen or C₁~ C₃X may be a direct bond or C₁~ C₃Alkylene. The cleavable group is, in some embodiments, one or more C₁~ C₆Can include normal or branched alkyl, phenyl, or benzyl groups. In the preceding structure, aryl means phenyl or a 5- or 6-membered heteroaryl group having up to Q-2 heteroatoms independently selected from O, S or N, where Q is an atom in the ring Is the total number of
[0011]
In some embodiments, the microgel can be formed of a polyanionic polymer. In some embodiments, the linking moiety is formed by copolymerization of the ethylenically unsaturated linking agent (during the polymer formation reaction), wherein the ethylenically unsaturated linking agent in the mixture forming the polyanionic polymer is The molar fraction of the contributing ethylene double bond is preferably 0.02 or less, more preferably 0.01 or less. In some embodiments of the present invention, the ethylenically unsaturated linking agent is an allyl ether of sucrose or allyl ether of pentaerythritol. In some embodiments, the ethylenically unsaturated linking agent may be, for example, an allyl ether of pentaerythritol or pentaerythritol triacrylate. In some embodiments, the unsaturated linking agent is an acrylate of pentaerythritol. In some embodiments, the unsaturated linking agent may be an acrylate-pentaerythritol acrylate. In some embodiments, the polymers of the present invention can be used in microgels, where the ratio of macroviscosity to microviscosity of the microgel is 10,000 or less.
[0012]
In some embodiments, the polyanionic polymer is functionalized to provide one or more pendant functional groups selected from hydroxy, acyl halide, chloroformate, and mercapto, while the linking moiety provides a bond, This is the reaction product of the pendant group between the polymer segments or between the pendant group and the complementary functional group of the linking agent.
[0013]
In some embodiments, the pendant functionality may be a mercapto group and the complementary functionality of the linking agent may be a vinyl double bond. The linking agent may be an α, ω-diol diacrylate, such as ethylene glycol or polyethylene glycol, or a chain-extended α, ω-diol diacrylate, where the chain extension is glycolic acid, lactic acid, 3-hydroxy. Propionic acid, hydroxylated 3-methylbutyric acid, hydroxyvaleric acid and hydroxyproline (hydroxylated C₂~ C₅Carboxylic acid and hydroxyproline) or amino acid residues such as glycine, alanine, glutamic acid, and aspartic acid. In some embodiments, the pendant functionality may be a hydroxyl group, the complementary functionality may be a carboxylic acid chloride or a chloroform group, and the linking agent may be an α, ω-diol or a chain extended α , Ω-diol. In some embodiments, the functionalized polyanionic polymer comprises an acrylic acid monomer and has at least one N- (2-mercapto) ethylcarboxamide group, and optionally at least one pendant that is a mercapto group It also has functional groups.
[0014]
In some embodiments, the ethylenically unsaturated linking agent comprises a multidentate compound comprising two or more ethylenically unsaturated moieties, each such moiety being polydentate by a hydrolyzable bond. Bound to the compound. The polydentate compound may be an α, ω-diol such as ethylene glycol, diethylene glycol, or polyethylene glycol. The polydentate compound may be an α, ω-diamine such as ethylene diamine. In some embodiments, the polydentate compound is, for example, an amino aliphatic alcohol, an amino aliphatic diol, an amino aliphatic triol, a hydroxy aliphatic diamine, and a hydroxy aliphatic triamine, an amino aliphatic thiol, an amino aliphatic dithiol. , An aminoaliphatic trithiol, a mercaptoaliphatic diamine, or a mercaptoaliphatic triamine. The hydrolyzable bond is a hydroxylated C₂~ C₅It can be formed from one or more residues of hydroxycarboxylic acids, such as carboxylic acids and hydroxyproline. The hydrolyzable linkage may, in some embodiments, be formed from residues of at least one amino acid.
[0015]
In some embodiments, the polyanionic polymer has a backbone that includes one or more hydrolyzable linkages selected from the group consisting of ester, carbonate, thiocarbonate, urethane, carbamate, and urea linkages. . In some embodiments, one or more hydrolyzable linkages can be derived from a residue of a hydroxy acid. The backbone of the polyanionic polymer can include residues of α, ω-diol, diamine or dithiol.
[0016]
In some embodiments, one formed by the reaction of a bis-mercapto end-capped polyanionic oligomer with a bis-acrylate of ethylene glycol, a bis-acrylamide of ethanediamine, or N- (2-acryloyloxy) ethyl acrylamide. Alternatively, there is provided a polyanionic polymer produced by polymerization of a plurality of ethylenically unsaturated monomers. In one embodiment, a polyanionic polymer comprising a hydrolyzable linkage comprising two or more polyanionic polymer segments; a linking moiety that joins the polyanionic polymer segments, wherein the linking moiety comprises the following (I ) Or (II), or both.
(I) A segment linked via an amide, ester or thioester bond incorporating an acyl or acyl analog moiety of the polyanionic polymer, wherein (a) an oxy group incorporated into the amide, ester or thioester bond. , Thio (-S-) or imino (-NR-, R is H or C₁~ C₆C. having a terminal linking group selected from₁~ C₁₂Alkylene (where alkylene and alkylene described below in this paragraph are₁~ C₁₀Or C₁~ C₅With the proviso that at least one of the amide, ester or thioester linkages is other than an ester linkage; or (b) an amide, ester or thioester linked polymer segment, wherein (i) a hydroxy or thiol C₂~ C₅Carboxylic acid or hydroxyproline derivatives, and (ii) oxy, thio (-S-) or imino (-NR-, where R is H or C, incorporated in the amide, ester or thioester bond)₁~ C₆C. having a terminal linking group selected from₁~ C₁₂An alkylene moiety, or (b) a polymer segment of α, ω-diol or chain-extended α, ω-diol}; or (c) an amide, ester or thioester linked polymer segment, wherein (i) one Or more than one hydroxy or thiol C₂~ C₅A carboxylic acid or hydroxyproline derivative, (ii) ｛, (a) oxy, thio (-S-) or imino (-NR-, where R is H or C, incorporated in an amide, ester or thioester bond;₁~ C₆C. having a terminal linking group selected from₁~ C₁₂(D) a polymer segment of an alkylene moiety, or (b) one or more α, ω-diols or chain-extended α, ω-diols, and (iii) one or more carbonyldioxy moieties; ) An amide, ester or thioester linked polymer segment wherein (ii) (a) oxy, thio (-S-) or imino (-NR-, R is incorporated in an amide, ester or thioester bond; H or C₁~ C₆C. having a terminal linking group selected from₁~ C₁₂An alkylene moiety, (ii) a polymer segment of (b) one or more chain-extended α, ω-diols, and (iii) one or more carbonyldioxy moieties; or (e) an amide, ester or (Ii) (b) one or more chain-extended α, ω-diols and (iii) one or more carbonyldioxy moiety polymer segments; or f) a direct anhydride formed between the acid moieties of the polyanionic polymer; or (g) a segment containing anhydride and carbonyl bridges formed between the acid moieties of the polyanionic polymer; or
(II) The following residue after crosslinking reaction,
(A) two or more terminal acrylate or methacrylate moieties that provide available unsaturated bonds for crosslinking reactions;
(B) A segment for linking a terminal acrylate or methacrylate moiety through an amide, ester or thioester bond incorporating an acyl bond of an acrylate or methacrylate moiety, wherein (1) a segment incorporated into the amide, ester or thioester bond Oxy, thio (-S-) or imino (-NR-, where R is H or C₁~ C₆Alkyl, having a terminal linking group selected from₁~ C₁₂Alkylene wherein at least one of the amide, ester or thioester linkages is other than an ester linkage; or (2) an amide, ester or thioester linked polymer segment, wherein (i) a hydroxy or thiol C₂~ C₅Carboxylic acid or hydroxyproline derivatives and (ii) オ キ シ, (a) oxy, thio (—S—) or imino (—NR—, where R is H or C) incorporated in an amide, ester or thioester bond₁~ C₆Alkyl, having a terminal linking group selected from₁~ C₁₂An alkylene moiety, or (b) a polymer segment of α, ω-diol or α, ω-diol with extended chain; or (3) an amide, ester or thioester linked polymer segment, wherein (i) one Or more than one hydroxy or thiol C₂~ C₅A carboxylic acid or hydroxyproline derivative, (ii) ｛, (a) oxy, thio (-S-) or imino (-NR-, where R is H or C, incorporated in an amide, ester or thioester bond;₁~ C₆Alkyl, having a terminal linking group selected from₁~ C₁₂(4) a polymer segment of an alkylene moiety, or (b) one or more α, ω-diols or chain-extended α, ω-diols and (iii) one or more carbonyldioxy moieties; An amide, ester or thioester linked polymer segment wherein (ii) (a) oxy, thio (-S-) or imino (-NR-, R is H) incorporated in an amide, ester or thioester bond; Or C₁~ C₆Alkyl, having a terminal linking group selected from₁~ C₁₂An alkylene moiety, (ii) a polymer segment of (b) one or more chain extended α, ω-diols, and (iii) one or more carbonyldioxy moieties; or (5) an amide, ester or A thioester-linked polymer segment comprising (ii) (b) one or more chain-extended α, ω-diols, and (iii) one or more carbonyldioxy moiety polymer segments. segment.
[0017]
In one embodiment, the invention is directed to a polyanionic polymer comprising two or more linearly linked polyanionic polymer segments linked via a terminal oxo or thio moiety derived from a hydroxide or thiol moiety. And a polymer comprising a linking moiety which can be cleaved at an internal amide, ester or thioester bond linking the linking groups to form a linear polyanionic polymer segment. The polyanionic polymer is composed of atoms selected from carbon, hydrogen, oxygen and sulfur, and may include a monomer moiety that includes carbon and hydrogen. The linearly linked polyanionic polymer segment may be a crosslinked hydrolysable linking moiety.
[0018]
Other objects, features, and advantages of the present invention will be apparent to one skilled in the art from the following detailed description of the invention.
[0019]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
For the purposes of this application, the terms listed below shall have the following individual meanings.
[0020]
AM is an anionic monomer consistent with the monomers described in the Summary of the Invention.
Throughout the Summary of the Invention and the further description below, not all monomers that contribute to PAP are themselves anionic.
MW is molecular weight.
PAA is a poly (acrylic acid) -based polymer.
PAO is a polyalkylene oxide, PEG is one example. PAOs typically have C2-C4 repeat units, and C3 and C4 repeat units are typically compounded with C2 (ethylene oxide) to increase water solubility. The size of the PAO segment is preferably such that 90% or more of the segment has a molecular weight of 50 kd or less. In one embodiment, 95%, 98% or more of the segments are within these size limits. The average molecular weight of the segments is preferably between 20 kd and 40 kd, or between 25 kd and 35 kd. Preferably, the PAO segment has a molecular weight average of at least 500, more preferably at least 1,000.
PAP is a polyanionic polymer according to the polymers described in the Summary of the Invention.
PEG is polyethylene glycol.
[0021]
The acid number refers to the amount of milligrams of potassium hydroxide required to neutralize one gram of dry matter. If the substance contains less than 2% by weight of water, the substance is dry, regardless of the organic solvent or organic monomer.
[0022]
Aliphatic includes both aliphatic and cycloaliphatic, unless otherwise indicated.
[0023]
Alkyl means a straight or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, including halogen substitution of one or more hydrogens of the alkyl group.
[0024]
An amide, ester or thioester for the purposes of the present invention includes amide, ester or thioester moieties incorporated in a carbonate or carbamate moiety, or analogs containing thio.
[0025]
The cleavable group is OR⁴And the OR⁴The group can be chemically modified, substituted, or exchanged, so that the residue is -OH or -O⁻Means a part.
[0026]
Effective amount: The meaning of "effective amount", as will be understood by a clinician, is to reduce one or more of the symptoms of the condition sought to be treated or the condition sought to be avoided or treated, Includes an effective amount to ameliorate or eliminate or otherwise produce a clinically recognized change in the disease state or condition.
[0027]
A hydrogel is a combination of water and a hydrophilic polymer, the polymer may be linear, branched, and crosslinked by covalent, ionic, physical, or hydrogen bonding. The hydrogel has more than 50% by weight of water. Examples of hydrophilic polymers that form hydrogels are carboxymethylcellulose, carboxypolymethylene, and poly (hydroxyethyl methacrylate).
[0028]
Hydrolysable: A hydrolysable polymer is an ester, amide, carbamate or anhydride linkage or an analog containing sulfur or nitrogen (ureylene group) positioned to gradually hydrolyze the polymer into smaller partial polymers. , Imide esters, thioesters, etc.). Such a bond is a hydrolyzable bond.
[0029]
Unstable spacer groups shall include chemical functional groups that are susceptible to enzymatic or non-enzymatic hydrolysis or oxidation. The labile spacer group is, in some embodiments, one or more residues of a hydroxycarboxylic acid such as glycolic acid, lactic acid, 3-hydroxypropionic acid, 3-methylbutyric acid, hydroxyvaleric acid and hydroxyproline. Can be provided. A labile spacer group can, in some embodiments, include at least one amino acid residue. In some cases, the hydrolyzable linkage has been replaced with an unstable spacer group.
[0030]
A linking moiety that includes a hydrolyzable bond refers to a chemical moiety that includes at least one hydrolyzable bond that links one segment of the polymer to another. Such a linking moiety connects the two ends of the linear polymer, which can lengthen the polymer or can be a crosslinker. The linking moiety can be formed using a linking agent or by reaction of a functional group on each segment of the polymer.
[0031]
Microgel refers to a viscoelastic mass of individual particles, each individual particle comprising a crosslinked polyanionic polymer, each particle having a size between 0.1 μm and 1000 μm in its aqueous expanded state at neutral pH. Having. The particles of the water-based expanded polyanionic polymer have more than 70% water and the crosslinking is ionic, covalent, or by hydrogen bonding.
[0032]
The microviscosity is, for example, Y. See, Lochhead et al., Polymers in Aqueous Media, pp. 147-64. 113-147, 1989, "Poly (acrylic acid) Thickeners: The Importance of Gel Microrology and Evaluation of Hydrography, and the method described in this article is described in the following. Incorporated herein. One such method measures the microdiffusion for two models of gold sols, for example, allowing the measurement of the microdiffusion of a microstructure with a center of about 10 nm and 100 nm.
[0033]
Monosaccharide or disaccharide means a saccharide or disaccharide (such as sucrose), which can be reduced to a non-reduced form, or can be oxidized to contain up to one carboxylic acid.
[0034]
The polydentate compound is a compound having two or more functional groups selected from, for example, hydroxy, amino, or mercapto (thiol). Examples of polydentate compounds include ethylene glycol, aminoethanol, polyethylene glycol, glycerol and pentaerythritol.
[0035]
Neutral functional group means a functional group that is not titrated by acid or base.
[0036]
Non-addition polymers are polymers in which a polyanionic polymer segment is not formed by the addition reaction of a strong nucleophile (excluding radicals) and an ethylenically unsaturated compound in a second molecule. Given this condition, the non-addition polymer is, for the purposes of this application, any polymer in which such polyanionic segments are formed by any means, including free radical, cationic or anionic polymerization, as well as condensation It may include a polymer formed by the reaction. The linking moiety or linking agent used in or used to form the polymer is formed by any suitable chemical, even if such moiety or linking agent can have a polymeric moiety. It should be understood that things can be done.
[0037]
Physiological pH means a pH between 6.5 and 7.5.
[0038]
By polyanionic polymer is meant a polymer having an acyclic backbone and having a negatively charged functional group at physiological pH, such as an ionizable functional group that becomes a carboxylate anion, such as a carboxy group. One gram of polyanionic polymer has at least 0.001 mole of functional groups that can be titrated with KOH. Ionizable functional groups can be chemically bonded directly to the polymer backbone, or they can be chemically bonded to side groups or side chains that are chemically bonded to the backbone. Carboxypolymethylene is an example of a polyanionic polymer having ionizable functional groups directly attached to the main chain. α-Poly (glutamic acid) is an example of a polyanionic polymer in which an ionizable functional group is bonded to a side group that is an ethylene group. A polyanionic polymer segment is a linear polymerization product that is incorporated into a large polymer via crosslinking, and each such segment meets the definition for a polyanionic polymer.
[0039]
A preformed polymer is a polymer that is chemically formed ex situ prior to administration to a subject.
[0040]
The linking agent or linking moiety of the present invention can be obtained by various techniques, such as those detailed below. Generally, most linking agents or moieties are used to make polymers according to the following:
[0041]
Procedure I: Formation of degradable crosslinked PAP during free radical polymerization.
Carbomers are currently formed by the polymerization of acrylic acid in the presence of a degradable crosslinker. The contribution of this approach I comes from the design of the linking parts to produce hydrolyzable hydrogels by hydrolysis. One or more hydrolyzable bonds are located within the crosslinker, for example, between sites of polymerizable unsaturation. This is in contrast to the crosslinkers used in industrial carbomer (1), which are designed to be hydrolytically stable.
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In these polymers, the anionic monomer is polymerized using, for example, a chain transfer agent or a high concentration of a polymerization initiator under conditions where the molecular weight of PAP is relatively small, up to about 50,000. It would be advantageous.
[0042]
I. A. : Degradable linking moiety based on pentaerythritol core:
To obtain resolution, we attempt to incorporate bonds known to be susceptible to hydrolysis in linking moieties such as esters, amides, carbonates and ureas. For example, (2), which can be prepared by the reaction of pentaerythritol and acryloyl chloride, can be incorporated:
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(2) Linkers containing both carbonates and esters that can be expected to degrade faster can be prepared from hydroxyethyl acrylate combined with pentaerythritol and phosgene:
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Of course, the foregoing can be made from various cores, such as 1,2-ethanediol, or from glycerol, or from triethanolamine, or from other cores that can be identified by those skilled in the art.
[0043]
I. B. : Substances from degradable linking moieties based on two or more sites of unsaturation in the polymerization, such as hydroxyethyl acrylate (4) and / or aminoethyl acrylate (5):
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For example, dimerization of phosgene with (4) and (5) will produce at least one of the following, depending on the dimerization pair:
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It can be expected that (6) decomposes faster than (7) and that (7) decomposes faster than (8). Similar structures having more than two polymerization sites of unsaturation can be made.
[0044]
I. C. : Degradable linking moiety based on substance from acryloyl chloride (9):
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The dimerization of (9) with 1,2-ethanediol produces the hydrolyzable (10):
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Dimerization of (9) with ethanolamine produces (11), which can be expected to degrade more slowly than (10):
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Dimerization of (9) with 1,2-diaminoethane produces (12), which can be expected to degrade more slowly than (11):
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Alternatively, an anhydrous crosslinker that can be expected to degrade faster than (10) can be formed:
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[0045]
I. D. : Degradable linking moiety based on lactic acid or other hydroxy acid:
I. D. 1. : Lactic acid (14)
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It can be reacted with acryloyl chloride to form (15):
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(15) can then be reacted with hydroxyethyl acrylate to form (16):
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Such structures having more than two polymerization sites of unsaturation can also be produced.
[0046]
I. D. 2. : Lactyl esters, ie, dimers of lactic acid, or dimers of other hydroxy acids, can also be used. For example, one can obtain hydroxyethyl acrylate and use hydroxyl to open the lactide ring under non-polymerizing conditions to give (17):
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17) can be reacted with acryloyl chloride to form a linking agent (18):
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Similar structures can be formed having three or more sites of unsaturation in the polymerization, and other hydroxy acids.
[0047]
I. E. FIG. : Including PAO diol (19) or other polyfunctional PAO, or other difunctional or polyfunctional water-soluble polymer of which PEG is a representative, exemplified by some representative structures below: Linking agent:
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Such an approach is advantageous in that a second approach for adjusting the physical properties of the hydrogel particles can be obtained by changing the molecular weight of the PAO. The high molecular weight of PAO results in a low degree of crosslinking.
[0048]
I. E. FIG. 1. : PAO diol
A carbonate-containing linking agent can be formed by coupling PAO to hydroxyethyl acrylate with phosgene to give (20):
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Alternatively, the ester-containing group can be obtained by reacting PAO with acryloyl chloride to give (21):
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Lactate esters can be incorporated, such as by reacting PAO diol with lactic acid and phosgene to form (22):
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The acid chloride of (22) is formed and reacted with hydroxyethyl acrylate to give (23):
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The hydroxyl of the PAO diol can be activated to form the ester with lactic acid (24):
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(24) is then reacted with acryloyl chloride to give (25):
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By obtaining (26) by a ring opening reaction using lactide, a pair (or more) of lactic acid residues can be linked.
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In the above formula, n is preferably 10 or less, more preferably 5 or less. (26) can be acrylated to give (27);
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Alternatively, (26) can be coupled to hydroxyethyl acrylate to provide (28):
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[0049]
I. E. FIG. 2. : Polymer prepared using PAO diamine:
Similar amide and urea structures can be obtained from PAO diamines. In general, these structures will degrade more slowly than their ester and carbonate analogs.
[0050]
Method II: Linking or cross-linking shorter PAP and PAO chains using a degradable linking agent between them:
Polymerization of the PAP chain in the absence of cross-linking, followed by cross-linking of the PAP chain, readily modulates the molecular weight of PAP, and thus the pharmacodynamic effects of the degradation products of the cross-linked polymer particles.
[0051]
II. A. : Polymer prepared from poly (AM-co-hydroxyethyl acrylate):
A small amount of hydroxyl can be added, for example, with an anionic monomer and hydroxyethyl acrylate (H₂C = CHCO₂CH₂CH₂OH) or by copolymerization with vinyl acetate, and then optionally by hydrolyzing the acetyl side groups to produce additional alcohols, which can be included along the PAP chain. The hydroxyl side groups can be cross-linked by reacting with PAO diol activated with phosgene to give (29):
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[0052]
II. B. : Polymer prepared from PAP:
Alternatively, starting with PAP, some side-chain carboxyl groups (or similar groups) may be derivatized with aminoethanethiol groups and cross-linked with a degradable diacrylate linking agent, such as (21), to form (30) You can get:
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[0053]
II. C. : A polymer containing both carbonate and ester linkages:
Starting with PAP, some carboxyl side groups (or similar groups) can be converted to acid chlorides and these can be functionalized with 1,2-ethanediol under non-crosslinking conditions. This material can be cross-linked with PAO diol preactivated with phosgene to give (31):
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(31) can also be formed from a copolymer and hydroxyethyl acrylate, which is then coupled to the PAO after activation of the PAO with phosgene.
[0054]
II. D. : Lactic acid, or other hydroxy acid, in a linking agent obtained from a hydroxyl-containing copolymer (here shown from the hydrolysis product of a copolymer with vinyl acetate) after ring opening of lactide under non-polymerizing conditions (32) can be obtained by incorporating
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(32) can then be coupled with phosgene-activated PAO diol to give (33):
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The PAO terminal hydroxyl can be used to open the lactide ring under non-polymerizing conditions to form a diol precursor, which can be coupled with a phosgene-activated PAO diol to give (34):
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[0055]
Method III: PAP Crosslinking:
Similar to approach II, the PAP can be crosslinked or bound after the polymer formation reaction.
[0056]
III. A. For example, starting with PAP, a small amount of acid chloride can be formed and cross-linked with 1,2-ethanediol or a similar diol to give (35):
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[0057]
III. B. Starting with a hydroxyl-containing copolymer, it can be cross-linked with phosgene to give (36):
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Alternatively, the substance (37) linked by an anhydride can be obtained directly.
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[0058]
III. C. Using, for example, a lactide ring opening reaction using 1,2-ethanediol in excess, (38) can be obtained:
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(38) can be used to crosslink a phosgene-activated homopolymer to give (39), or (40) using an acid chloride-activated homopolymer PAP:
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[0059]
Method IV:
Hydrolyzable (ie, unstable) linear PAP.
The linking of short PAP chains via degradable moieties can be used to obtain high molecular weight linear PAP.
[0060]
IV. A. : Degradable linear PAP from hydroxyl-terminated PAP.
Anionic monomers can be polymerized by living polymerization to obtain low molecular weight PAP (41) with terminal hydroxyl groups:
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Linking the hydroxyl group with phosgene results in an extended PAP chain (42) linked by a degradable carbonate group:
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The size of the degradable block can be increased by reacting the hydroxyl-terminated PAP with, for example, PAO diol activated by phosgene to give (43):
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Using (41) in a lactide ring opening reaction under non-polymerization conditions, (44) can also be obtained:
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Thus, the hydroxyl groups of two such polymer segments are reacted with 1,1'-carbonyldiimidazole (CDI) (or phosgene can be used) to remove the hydroxyl groups from the PAP block separated by a lactyl moiety. It is possible to obtain a high molecular weight PAP constituted, for example (45):
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Alternatively, (44) can be coupled to (41) in this way to give (46):
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[0061]
IV. B. : Degradable linear PAP from PAP segment.
IV. Similar to A, low molecular weight PAP (47) with terminal groups other than hydroxyl groups, such as thiol groups, can be obtained by living polymerization:
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These groups are represented by II. Reaction with a diacrylated compound similar to that described in B, for example PAO-diacrylate (21), can give (48):
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(47) is converted to a short degradable block such as I. C. It is anticipated that when reacted with diacrylates (10), (11) and (12) from, polymers (49), (50) and (51) with different degrees of susceptibility to decomposition can be obtained. be able to.
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[0062]
Polymer compound
In some embodiments, the backbone or backbone of the polyanionic polymers of the present invention includes monomers, preferably of Structure I, wherein the indicated double bond is at least prone to polymerize by free radical polymerization. A repeating unit that can be derived from the polymerization of one or more monomers.
[0063]
In structure I, R¹, R²And R³Is hydrogen, an alkyl having 1 to 6 carbon atoms (C₁~ C₆Alkyl group), carboxy, halogen, cyano, isocyanato, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, haloalkyl, cyanoalkyl, cycloalkyl, carboxyalkyl, aryl, hydroxyaryl, haloaryl, cyanoaryl, carboxyaryl Or R¹, R²And R³May be a group -XY, and their structures are defined below. The alkyl and alkoxy groups in the foregoing list may be straight-chain or branched and preferably have 1 to 6 carbon atoms. Preferably, the cycloalkyl group has 5 or 6 carbon atoms, one or more of which can be independently replaced by O, S or N heteroatoms, and thus the Q-2 of the cycloalkyl group. Up to carbon atoms (Q is the total number of carbon atoms in the cycloalkyl ring) can be replaced by heteroatoms.
[0064]
In Structure I, X is a direct bond or, preferably, a linear or branched alkylene group having 2 to 6 carbon atoms, one or more of which are O , S or N heteroatoms, provided that there is no heteroatom from position α or β to Y. In Structure III, X is phenylene, preferably a 5- or 6-membered arylene having up to two heteroatoms independently selected from O, S or N, provided that Y and R³R²C = C (R¹)-May be arylene that is not bonded to a heteroatom. Phenylene, oxazolylene, isoxazolylene, pyridazinylene, pyrimidinylene are examples of preferred allylenes.
[0065]
In structure I, Y is -C (O) OR⁴, -0-S (O₂) OR⁴, -S (O₂) R⁴Or -S (O) OR⁴And R⁴Is hydrogen or lower alkyl, especially C₁~ C₆Cleavable groups such as alkyl (branched or unbranched), phenyl, or benzyl. The group Y can be present in the monomer, or the monomer can include a precursor group of Y, which is then formed during a post-polymerization reaction on a polymer formed from the monomer having the precursor group. As an example, a polymer having a methyl carboxylate group derived from, for example, methyl methacrylate can be reacted with water to produce a polymer having a carboxy group (Y = —COOH).
[0066]
In the above structure, aryl has up to Q-2 heteroatoms independently selected from phenyl or O, S or N, wherein Q is a heteroatom that is the total number of atoms in the ring; Means a 5- or 6-membered heteroaryl group.
[0067]
Examples of suitable monomers include acrylic acid, methacrylic acid, allylsulfonic acid, itaconic acid, maleic acid or anhydride, itaconic acid, citraconic acid, to name a few. Many other monomers that can be used to make polyanionic polymers that form microgels with water are described by Huang et al., US Pat. No. 4,509,949.
[0068]
With respect to crosslinked polyanionic polymers capable of forming a microgel, it will be understood that the terms backbone and backbone are used interchangeably and refer to a portion of the polymer chain that is not derived from a linking moiety.
[0069]
In some embodiments, the microgel has a particle size between 1 μm and 500 μm in its aqueous expanded state at a pH between 6 and 8. In another embodiment, the microgel has a particle size between 10 μm and 500 μm in its aqueous expanded state at a pH between 6 and 8.
[0070]
The polyanionic polymers used in the method of the present invention may be homopolymers having repeating units derived from only one monomer described by structure I, or they may comprise any number of monomers of structure I May be a multipolymer derived from the polymerization of a mixture of Copolymers, terpolymers, quatrapolymers and other multipolymers have repeating units from monomers that do not have ionizable groups or precursors, and thus, for example, styrene, and that can copolymerize with monomers of structure I. Can be included. However, the final polymer is preferably at least 0.001 mol, preferably at least 0.0014 mol, more preferably at least 0.01 mol of base titration function per gram of polymer (in the dry state accepted by the industry). It preferably has a group. A base titration functional group is a functional group that can be titrated with KOH, for example, a carboxy group.
[0071]
It is understood that compounds of the present invention can be synthesized according to various synthetic steps using reactants other than those discussed herein, and that these variations are well known in the art at the time of filing. Will. The polymers of the present invention can be synthesized by mechanisms including addition and condensation reactions. In some embodiments, polymer synthesis can be performed by living polymerization. Living polymerization can include increasing the number of reactive polymer chains until the reaction is stopped by adding a reagent. One example of a reaction that can be performed as a living polymerization is the polymerization of an anion-reactive species with an alkene monomer. In this example, the reactive species can have one or more reactive anion sites that will react with the alkene monomer but will not react with each other. In contrast, reactive radical sites during a free radical polymerization process can react with each other and stop the reaction. The possible consequence of living polymerization, in which the active centers can be started simultaneously, reacted at the same rate and stopped simultaneously, is that the polymer chains synthesized by this method have a narrower molecular weight distribution, a more uniform chain length, And that it is generally characterized by a greater likelihood of maintaining reactivity until termination.
[0072]
In some embodiments, polymer synthesis is accomplished by the addition reaction of an active center of a reactive intermediate species (eg, a cation, anion, or free radical) by the stepwise addition of monomer units to a growing polymer chain. It can be carried out. In some embodiments, polymer synthesis can be performed by a condensation reaction between reactive polymer species, which can be any length of monomer or reactive polymer. For example, amide and ester functions in the polymer chain can be synthesized by a condensation reaction.
[0073]
The polymers of the present invention may be isotactic, syndiotactic or atactic. Tuning the stereochemistry of a chiral center in a polymer of the present invention can be accomplished by selecting the appropriate synthetic conditions and methods known in the art. For example, using a Ziegler-Natta catalyst is one method known in the art for creating the stereospecificity of a polymer. The addition of plasticizers to modify the polymers of the present invention is also within the scope of the present invention. In some embodiments, where appropriate, the polymers of the present invention may be structurally modified during synthesis within the compounds of the present invention, resulting in physical properties of the polymer such as glass transition temperature. Can be changed.
[0074]
In a preferred embodiment, the polyanionic polymer is crosslinked and forms a microgel when combined with water. Preferred crosslinked polyanionic polymers are chemically crosslinked. Chemical crosslinking may be by ionic or covalent bonds, but is preferably by covalent bonds. Crosslinking can be introduced during the production of the polyanionic polymer, or can be introduced after the production of the polyanionic polymer. Chemical crosslinks may be durable under physiological conditions, or they may be unstable under physiological conditions. With respect to crosslinking, being unstable means being susceptible to enzymatic or non-enzymatic hydrolysis or oxidation.
[0075]
Covalent cross-linking involves one or more chemical compounds having at least two ethylenically unsaturated carbon-carbon double bonds that tend to polymerize by the same mechanism as the monomer represented by Structure I, preferably by a free radical mechanism. It is preferred that it be introduced during the production of the polyanionic polymer by using a linking moiety. The chemical linking moiety introduced during the production of the polyanionic polymer can be selected to produce a covalent bond that is durable under physiological conditions after application of the composition comprising the polyanionic polymer. That is, the bond introduced by the linking agent is resistant to breakage or cleavage under physiological conditions. Examples of linking moieties that can be introduced during the production of polyanionic polymers to produce durable crosslinks include divinylbenzene and alkenyl ethers of polyhydric alcohols, such as those available from Aldrich Chemical (Catalog 25-172-0). Possible triallyl ethers of pentaerythritol and the like. Commercially available ethylenically unsaturated ethers or esters of these polyhydric alcohols having three or more hydroxyl groups are typically provided as a mixture in which some hydroxyl groups may not be derivatized. . Reference to a particular degree of etherification or esterification herein, such as tri or tetra, also refers to commercially important mixtures of etherified or esterified polyhydric alcohols known in the art, It will be understood that traces of etherified or esterified polyhydric alcohols with lower or higher degrees of etherification or esterification are included. Thus, it will be appreciated that, with reference to the specific mole fraction of double bonds, includes the expected changes due to this known degree of induction change.
[0076]
In one embodiment, the crosslinked polyanionic polymer of the present invention is made by any method that provides a crosslinked polymer having an acyclic backbone and functional groups that can be ionized into anionic form under physiological conditions. Can be. For example, the polyanionic polymer used in the method of the present invention can be obtained by polymerization of a mixture comprising an ethylenically unsaturated linking agent and at least one monomer having a negatively chargeable ionizable functional group. . Typically, the ionizable functional group is a base titration functional group. A carboxy group is an example of a base titration functional group. Polyanionic polymers can also be obtained from precursor polymers that have precursor functional groups that can hydrolyze to ionizable functional groups and then be negatively charged. For example, carboxylate esters are precursors of the carboxy group and, when titrated with a base, result in negatively charged carboxylate anions. The precursor polymer can be obtained by polymerization of a mixture comprising one or more monomers, at least one of which has a precursor of a functional group capable of becoming negatively charged. . The precursor group is converted to a functional group that can become negatively charged, for example, by hydrolysis, or any other means that will be apparent to those skilled in the art from a survey of the chemical structure of the precursor group. be able to. Conversion of the precursor group can be performed before, during, or after administration of the composition of the present invention.
[0077]
Without being limited by theory, it is believed that the breaking of the crosslinks facilitates the eventual removal of the polyanionic polymer from the treated animal. This is because fragments with reduced molecular size (molecular weight) are formed when the crosslinks break, and smaller fragments are more easily removed (Yamaoka et al., J. Pharm. Sci, 84, 349 (1995)). . If two or more ethylene double bonds of the linking agent are separated by a functional group, such as an ester or amide that tends to hydrolyze, the breakage of the crosslinks is facilitated. Examples of linking moieties having an ester linkage include acrylic and methacrylic esters of dihydric and polyhydric alcohols such as ethylene glycol, diethylene glycol, pentaerythritol, glycerol and sorbitol. Such linking moieties are commercially available (eg, pentaerythritol triacrylate, Aldrich Chemical Catalog 24,679) or can be readily prepared from polyhydric alcohols and acryloyl or methacryloyl chloride. Acrylic and methacrylic esters of polyethylene glycol having a molecular weight between 200 and 40,000 can also be used as linking moieties. Ethylenically unsaturated derivatives of oligosaccharides, or their reduced products, can be used as crosslinking agents. A highly preferred linking agent of this type is allyl sucrose. Linking moieties where at least one carbonate or carbamate group is present between each ethylene double bond and any other ethylene double bond of the linking agent can also be used. Bis- (2′-acryloxyethyl) carbonate, pentaerythritol tri (2′-acryloxyethyl) formate, and N- (2-acryloxy) ethyl- (2-acryloxy) ethyl carbamate are carbonate-bonded and carbamate-bonded. It is an example of a type connection part. Crosslinked polyanionic polymers having labile crosslinks can also be prepared using a linking moiety where the ethylene double bond is linked by a urea group. N, N'-di (2'-acryloxyethyl) urea is an example of a urea-bonded linking agent. Lactic acid-based connecting moieties can also be used. 1- (2-acryloxypropanoyl) -2-acryloxyethane is an example of such a linking agent.
[0078]
Non-durable covalent crosslinking can be introduced after preparation of the polyanionic polymer by functionalizing the polyanionic polymer and reacting it with a suitable linking agent. For example, when Y in Structure I is a carboxyl group, 0.1% to 10% of the carboxyl groups in the polymer can be functionalized to an acid chloride, for example, by the action of thionyl chloride. The acid chloride group thus formed is reacted with, for example, an α, ω-diamine or α, ω-diol, such as polyethylene glycol, to form a covalent crosslink via an amide or ester group on a different polymer chain. Can be formed. Crosslinking can be introduced after formation of the polyanionic polymer by providing pendant hydroxyl groups to the polyanionic polymer and reacting them with a bischloroformic acid, for example, a bischloroformate of an α, ω-diol. Polyanionic polymers may be prepared by polymerizing one or more monomers of structure I with vinyl acetate and then hydrolyzing the acetate groups, or by combining one or more monomers of structure I with, for example, hydroxyethyl methacrylate. (HEMA) can be copolymerized to provide pendant hydroxyl groups. Generally, the amount of vinyl acetate or HEMA to be copolymerized will be sufficient to provide from 0.1 to 10 hydroxyl groups per 1000 repeating units on a molar basis.
[0079]
Preferably, the amount of cross-linking agent is kept low. Preferred crosslinked polyanionic polymers form a microgel with water and are prepared by polymerizing a mixture of one or more monomers of structure I and one or more ethylenically unsaturated linking moieties of the type discussed above. You. The amount of one or more linking agents used is effective to produce a crosslinked polyanionic polymer that forms a microgel when combined with water. When an ethylenically unsaturated linking moiety is used to form a crosslink during the formation of a polyanionic polymer, the ethylene double bond of the one or more ethylenically unsaturated linking moieties is one or more monomers and one It is preferred to account for less than 0.02, preferably less than 0.01, of the total ethylenically unsaturated double bond combining one or more linking moieties. Typically, the ethylenically unsaturated linking agent accounts for at least 0.001 mole fraction of the total ethylenically unsaturated double bond combining one or more monomers and one or more linking moieties. . These mole fractions are calculated based on the nominal number of ethylene double bonds in the ethylenically unsaturated linking agent and are calculated based on the number of double bonds per molecule of the commercially available ethylenically unsaturated linking moiety discussed above. Adjust to account for known changes in the average number of
[0080]
The hydrolyzable polymer of the present invention reduces the molecular weight of the polymer to １ ／, 、, １ ／ or less of the original molecular weight by hydrolysis of these bonds. It is preferable to prepare such that the distribution is designed.
[0081]
In some embodiments, the polyanionic polymer used in practicing the method of the present invention is at least about 100, more preferably at least about 200, even more preferably at least about 400, even more preferably at least about 600, even more preferably Has an acid number of at least about 700, wherein the polymer is in an industrially acceptable "dry" preparation, such as a polymer containing up to 2% moisture, residual solvent, or residual monomer. It is in. In a preferred embodiment, the polyanionic polymer comprises at least 0.001 mole, preferably at least 0.0014 mole, more preferably at least 0.014 mole of base per gram of polymer in an industrially acceptable dry formulation. It has a titration functional group.
[0082]
The polyanionic polymer is preferably at least about 2,000 cP, more preferably at least about 4,000 cP (at 25 ° C.) in a 0.5% w / v neutralized aqueous solution (eg, having a pH between 6 and 8). Has a Brookfield RVF or RVT viscosity which is an indicator of macroviscosity of 20 rpm). These viscosity parameters relate to the acid form of the polymer. The macroviscosity (Brookfield viscosity) and the microviscosity of polymer solutions are described in R.E. Y. See, Lochhead et al., Polymers in Aqueous Media, pp. 147-64. 113-147, 1989. However, in certain preferred embodiments, the macroviscosity does not exceed about 100,000 times the microviscosity, and preferably does not exceed about 10,000 times.
[0083]
In some embodiments, the cross-linked polyanionic polymer is a commercial name of Carbopol, such as carbopol 971P, Carbopol 934P and Carbopol 974P, in the order of 971P over 934P, 934P over 974P, under the trade name of BFGoodrichPresidential Pharmaceuticals Corporation, Specialization Digital Physiological Pharmaceuticals Corporation, ), Similar to crosslinked homopolymers or copolymers of anionic monomers, such as the polymer sold by R.I. These types of polymers have a substantially acyclic aliphatic backbone, termed carboxypolymethylene or carbomer, and may be composed of any suitable number of monomers; In certain treatments, there may be a fixed number of such monomers or a variable number of monomers per preparation applied to the area affected by the injury. In addition, carboxypolymethylene can have a variable number of carboxyl groups attached to the polymethylene backbone. Suitable coupling agents are triallyl ethers of pentaerythritol (0.1% to 2.5%, w / w, based on other monomers).
[0084]
Appropriate salts can be combined with the microgel, which itself determines its suitability by the requirement that it not cause harm to the injured cornea, peritoneum, or any other tissue with which it contacts. Suitable salts include, but are not limited to, potassium chloride or sodium chloride, especially when provided at physiological concentrations known in the art.
[0085]
The composition used in practicing the method of the present invention can include glycerol, carboxypolymethylene as described above, and distilled water. The composition can be pH adjusted using bases such as sodium hydroxide and potassium hydroxide and alkylamines such as diisopropanolamine (DIPA). Stock solutions with an appropriate concentration of glycerol can be prepared using distilled water, the preferred being a 87% (w / w) glycerol solution with the remainder being distilled water. Stock solutions of a suitable solution of a base such as sodium hydroxide, for example, a 10% (w / w) sodium hydroxide solution, the balance being water, can also be prepared using distilled water. As is well known in the art, by making appropriate dilutions of stock solutions, microgels useful in practicing the methods of the present invention preferably comprise the following ranges of final concentrations of the foregoing components: ( 1) about 0% to about 60% (w / w) glycerol; (2) about 0.1% to about 10% (w / w), more preferably about 0.4% to about 7%, even more preferably Has about 1% to about 5% carboxypolymethylene; and the balance of the formulation is distilled water. The sodium hydroxide, 10% stock is used for pH adjustment and is adjusted to about neutral pH, more preferably from about 7 to about 7.8, even more preferably from about 7.2 to about 7.6. PH results.
[0086]
The compositions used in the context of the method of the invention are useful, for example, for topical application with respect to the area to be treated. Alternatively, systemic and oral treatment regimes are also of interest. The microgels can be applied as pastes, jellies or in the form of sheets, which can be pre-hydrated or hydrated in situ by body fluids.
[0087]
Constant connection
In one embodiment of the present invention, (a) a C with three or more (eg, up to 5 or 6) attached hydroxyl or thiol₁~ C₁₂(Preferably C₁~ C₁₀Or C₁~ C₅A) reacting an alkylene, or a mono- or disaccharide core having three or more linking hydroxyls, with (b) 3 equivalents or more (eg 8) of a cyclic diester of the formula:
Embedded image

R in the above formula¹And R²Is independently methylene or ethylene, up to two C₁~ C₄It can be substituted with alkyl. The resulting polyvalent core has a substituent -R³ _nWherein n is 0 or more (0 to 8 or the like), the total of n values is at least 3 to 8 (3 to 8 or the like), and R³Is independently:
Embedded image

R¹And R²Is methylene, and can be preferably substituted. Substitute is C₁~ C₂Preferably, it is alkyl. The terminal hydroxyl from the open cyclic diester reacts to form an ester or ether linkage that is adapted to be reactive for subsequent free radical polymerization (and thus adapted to form a polyanionic polymer segment). Replace the hydroxyl with a saturated moiety. This moiety is preferably an ester-linked acryloyl group, such as can be formed using acryloyl chloride. The average of n is preferably 1 or 2. Preferably, at least 80%, 90%, 95% or 98% or more of the bound hydroxyl or thiol of the core reacts in this manner. One preferred core is pentaerythritol.
[0088]
Starting with any multivalent core (any of those described in any section herein) having a terminal unsaturation adapted to be reactive to subsequent free radical polymerization, The free-radical polymerization is preferably adapted to limit the polyanionic polymer segments to a molecular weight of more than 90% of the segments to be less than 50 kd or less than 40 kd (eg, by a chain extender). In one embodiment, 95%, 98% or more of the segments fall within these size limits. The average molecular weight is preferably from 20 kd to 40 kd, or from 25 kd to 35 kd. Suitable chain stoppers are known in the art.
[0089]
Thus, in one embodiment of the invention, the polyanionic polymer has polyanionic segments of these sizes cross-linked by a polyvalent cross-linking agent containing a hydrolyzable linkage.
[0090]
The core portion can be reacted with the compound of formula (52) at an elevated temperature effective to dissolve such a compound of formula (52), 120 ° C. for lactide, for example for at least 20 hours. . One example of the formation of a linking moiety adapted to be reactive to a subsequent free radical polymerization is the reaction with acryloyl chloride in dichloromethane in the presence of triethylamine at ambient temperature.
[0091]
Another preferred hydrolyzable polymer, a polyanionic polymer, includes any polymer comprising two or more linearly linked polyanionic segments, wherein the linkages are similar to those described above in Procedure IV. And via a hydrolyzable linking moiety that binds to the terminal oxo or thio moiety of the polyanionic segment. Preferably, the segments are within one or more of the size limits described herein. These linear multimers of the polyanionic segment can be further cross-linked with hydrolyzable linking moieties.
[0092]
In other preferred hydrolyzable polymers, the carboxylate-containing polyanionic polymer is converted to a derivative for sampling (eg, one in 20) of the monomers providing the carboxylate, via an amide, ester or thioester linkage. -XR⁴X and Y are independently S, O or NH;⁴Is up to two C₁~ C₄Linear C which can be substituted with alkyl₁~ C₁₀(Preferably C₁~ C₅) Alkyl. X and Y are preferably different to provide different reactivities to facilitate selective addition of one end to the polyanionic polymer. However, even when X and Y are the same, the chemistry of the protecting group (see the example in co-pending Attorney Socket 314572-103C) can be used to obtain this selective linkage. . The YH is then reacted by Michelal addition using a crosslinker with a terminal acrylate or acrylamide moiety (linking moiety). Thus, the linking moiety has the following structure:
Embedded image

Y in the above formula²Is S, O or NH (preferably O or NH), n is 2 or more (eg, up to 4, 5 or 6);⁵Is a hydrolysable linking moiety comprising C, H and two or more heteroatoms which may be O, S or N, wherein all O, S or N atoms are hydrolysable bonds or ether or thioether bonds Is related to R⁵May be or include a segment of PAP (such as PEG), preferably having a molecular weight within the preferred range described above. Other than PAP, it may not be possible, but R⁵Preferably has a molecular weight of less than 5,000, more preferably less than 1,000. R⁵Are described herein.
[0093]
Some other connecting parts
The linking moiety contains the groups identified previously, and the synthetic chemicals are identified in the following discussion.
[0094]
In some embodiments, a linking moiety of the invention can include the following groups:
Embedded image

The line extending outside the square brackets indicates the point of attachment to the adjacent moiety, where n is an integer between 1 and 6, and R is linear or branched (C₁~ C₆A) an alkyl, alkenyl or alkynyl chain, optionally substituted with one or more heteroatoms selected from the group consisting of S, N and O; Further, the linking moiety or linking agent of the present invention may comprise "C_n, Which is the C₁~ C₄Represents n repetitions of an alkylene group.
[0095]
In some embodiments, the linking moiety of the invention can be written according to the formula: A, B, C_n, D, D 'and E are as defined above, and X, X', X ", Y, Y ', Y" and Y "" are independently S, N and O. In one embodiment, the compounds of the invention can be written according to Formula II:
Embedded image

In the above formula, X, X ', Y and Y' are as defined above, and Z₀, Z, Z 'and Z "are independently A, B or E-Y-C_n-Y'-B.
[0096]
In some embodiments, the linking moiety of the invention can be written according to the formula: A, B, C_n, D, D 'and E are as defined above, and X, X', X ", Y, Y 'and Y" are independently S, N and O. C_n’Is the C_nWhere the length of the chain is C_nAnd different.
BX-C_n-X'-EC_n'-Y-B
BX-C_n-X'-B
BX-B
B-X-D-X'-C_n-Y-B
BX-C_n-X'-DY-D '
BX-C_n-X'-DYB
BX-C_n-X'-DY-D-Y'-B
[0097]
In some embodiments, the linking moiety of the invention can be written according to the formula: A, B, C_n, D, D ', X, X', X ", Y, Y ', and Y" are as defined above, and Y' "can be O, S or N; n, m, q and r are independently 0 or an integer greater than 1, P is any polymer described in the present invention, Z and Z 'are independently one functional group of the following formula, and X is Attached to the body of the polymer chain of formula III:
Embedded image

Wherein Z and Z 'are independently selected from the group consisting of:
-X-E-Y-C_n-Y'-B
-X-B
-X-E-Y-D '
-X-E-Y-D-X'-C_n-X "-B
-X-D '
-X-D-Y-B
-[X-D-Y-D]_rOH
-[X-D-Y-D]_rX'-B
-[X-D-Y-D]_rY-C_n-Y'-D '
-X-E-Y-P
-X-E-Y-C_n-Y'-EP
-X-E-X'-DY-D-Y'-P
-X-E-Y-D-X'-D-Y'-EX "-DY" -D-Y ""-P
-X-D-Y-D-X'-E-Y'-P
[0098]
In some embodiments, the linking moiety of the invention can be written according to the formula: A, B, C_n, D, D ′, X, X ′, X ″, Y, Y ′, Y ″, Y ′ ″, P, m, n, q or r are as defined above, and HO is the terminal hydroxymethyl And P ′ is any polymer described in the present invention:
P-X-D-Y-D '
P-E-X-C_n-Y-E-P '
P-X-E-Y-P '
P-E-X-E-P
HO-C_n-X-DO-D '
PX-C_n-X'-DY-D '
P-X-E-X'-C_n-X "-DY-DY" -E-Y ""-P
P-E-X-C_n-X'-DY-D-Y'-E-P
X-P-Y
-[P-X-E-Y-]_r
-[(P-X-E-X ')_q-Y-C_n-Y'-EX "]_r-
D'-X-D-X'-P-Y-D-Y "-D '
-(X-D-X'-DX "-P-Y-D-Y'-DY" -E)_r-
-(XPYDY "-DY" -E)_r-
-PX-C_n-E-X'-C_n-YEC_n-Y'-
-(PX-C_n-E-X'-C_n-YEC_n-Y'-)_r-
[0099]
The methods of the invention can include pre-treatment or co-treatment of the affected tissue, or both, with an appropriate antibiotic. Suitable antibiotics are those that retain their potency when placed in physiological conditions. Some antibiotics are preferably used topically in tissues, including but not limited to ciprofloxacin. Antibiotics can be incorporated into therapeutic agents using microgels, with or without multifunctional hydrolases.
[0100]
【Example】
The following examples illustrate, but do not limit, the invention. The present invention will now be described in further detail, for example, with respect to specific preferred embodiments, which are intended to be illustrative only and the invention may be applied to any of the materials, conditions, elements, or elements listed herein. It will be appreciated that the method is not limited to parameters or the like.
[0101]
Embodiment 1 FIG.
This example describes a method for preparing hydrogels and microgels for use in the context of the present invention.
[0102]
Accordingly, the chemicals and materials used were as follows: glycerol (Merck, Darmstadt, GERMANY), Carbopol® polyanionic polymer (BF Goodrich Company, Specialty Polymers and Chemicals, Brecksnor, PA) (Aldrich), distilled water, and 10% sodium hydroxide. The final concentrations of the constituent chemicals are 23.5% w / v for the glycerol stock (87% w / w), 0.8% w / v for the desired polyanionic polymer, distilled water and The pH was adjusted to 7.4 using sodium hydroxide (10%) or diisopropanolamine and the volumes adjusted.
[0103]
Using standard sterilization procedures, a small amount of carbopol was mixed with distilled water with slow stirring using a propeller-type stirrer. Stirring was continued until the powder was dissolved. Any trapped air was removed by reducing the pressure (water-operated gauge). Glycerol was added with slow stirring, the pH was measured, and the pH of the composition was adjusted to 7.4 using a 10% NaOH solution or diisopropanolamine. Gelation occurred, resulting in a clear, transparent microgel. The resulting microgel was stored at 4 ° C.
[0104]
The following 10 g batch was prepared using the same method, but by weight weighing the amount:
[Table 1]

^*Keltrol-T provided by Monsanto.
[0105]
Example 2: Reaction scheme for preparing compounds (5), (6), (7) and (8):
Preparation of 2-aminoethyl acrylate hydrochloride (5)
The amino group of 2-aminoethanol (Fluka) is described in Bodanszky and Bodanszky [M. Bodanszky and A.S. Bodanszky, The practice of peptide synthesis, 2^nd edition, Springer Verlag, Berlin 1994], it is protected by a tert-butyroxycarbonyl group (Boc). Briefly, to a solution (1/1, v / v) of 2-aminoethanol in 1 M NaOH and dioxane, 0.95 eq of di-tert-butyl dicarbonate is added in portions. After stirring for 1 hour, the dioxane was removed in vacuo and the aqueous solution was diluted with 1M KHSO₄And acidified with ethyl acetate and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with brine and Na₂SO₄And concentrated in vacuo to give the Boc-protected 2-aminoethanol.
[0106]
To a solution of BOC-2-aminoethanol in DCM is added 2 equivalents ("eq") of triethylamine (TEA, Fluka) and 1.1 eq of acryloyl chloride (Aldrich). After stirring in the dark for 3-4 hours, the triethylamine hydrochloride salt is removed by filtration of neutral alumina and the filtrate is concentrated in vacuo. The crude product is redissolved in ethyl acetate. The organic layer was washed with water, 1M KHSO₄, 5% NaHCO₃, Washed with brine and Na₂SO₄Dry with and concentrate in vacuo to give Boc-2-aminoethyl acrylate.
[0107]
The Boc group is removed by adding a saturated solution of HCl in ether to a stirred solution of Boc-2-aminoethyl acrylate in DCM. After stirring for 1-2 hours, the reaction mixture is concentrated in vacuo to give 2-aminoethyl acrylate hydrochloride.
[0108]
Preparation of (6), (7) and (8)
2-Hydroxyethyl acrylate (Compound (4), Polysciences) and 2-aminoethyl acrylate (Compound (5), the preparation of which is described above) can be obtained from (tri) phosgene or 1,1′-carbonyl Dimerization can be achieved by reaction with imidazole (CDI).
[0109]
Preparation of (6) using phosgene
Compound (4) (1 eq) and diethylpropylamine ("DiPEA") dissolved in dichloromethane ("DCM") in a solution of phosgene (1.1 eq) in toluene (Fluka, 20% phosgene in toluene). The mixture of (1.2 eq) is added slowly over 30 minutes. After stirring for another 10 minutes, a solution of compound (4) (1 eq) and DiPEA (1.2 eq) in DCM is added little by little. The reaction mixture is stirred overnight, concentrated in vacuo and the residue is redissolved in ethyl acetate. Organic layer is 1M KHSO₄, 5% NaHCO₃, Washed with brine and Na₂SO₄Dry using and concentrate in vacuo. The product is purified using column chromatography.
[0110]
Preparation of (7) using CDI
To a solution of CDI (1.1.eq) in DCM is slowly added a mixture of compound (4) (1 eq) and DiPEA (1.2 eq) dissolved in DCM over 30 minutes. After stirring for another 10 minutes, a solution of compound (5) (1 eq) and DiPEA (2.2 eq) dissolved in DCM is added little by little. The reaction mixture is stirred for 60 hours, concentrated in vacuo and the residue is redissolved in ethyl acetate. Organic layer is 1M KHSO₄, 5% NaHCO₃, Washed with brine and Na₂SO₄Dry using and concentrate in vacuo. The product is purified using column chromatography.
[0111]
Preparation of (8) using triphosgene
To a solution of triphosgene (0.37 eq) in DCM is slowly added a mixture of compound (5) (1 eq) and DiPEA (2.2 eq) dissolved in DCM over 30 minutes. After stirring for another 10 minutes, a solution of compound (5) (1 eq) and DiPEA (2.2 eq) dissolved in DCM is added little by little. The reaction mixture is stirred overnight, concentrated in vacuo and the residue is redissolved in ethyl acetate. Organic layer is 1M KHSO₄, 5% NaHCO₃, Washed with brine and Na₂SO₄Dry using and concentrate in vacuo. The product is purified using column chromatography.
[0112]
Example 3: Reaction scheme for preparing compounds (21), (24), (25), (26) and (27)
Preparation of compound (21)
PEG (1 eq OH) was dissolved in toluene and dried by azeotropic distillation for 1 hour using a Dean Stark water separator. After cooling the reaction mixture to 50 ° C., 4 eq of acryloyl chloride and 4.4 eq of TEA were added. After stirring in the dark for 4 hours to overnight, the triethylamine hydrochloride salt was removed by filtration of neutral alumina. After adding 20 eq of sodium carbonate to the filtrate, the mixture was stirred for 2 hours and then filtered through Hyflo® filter aid. The filtrate was concentrated in vacuo and the residue was redissolved in a minimum amount of DCM. The product was obtained by precipitating the DCM solution in stirred ice-cold ether and dried in vacuo.
[0113]
Preparation of compounds (24) and (26)
PEG (1 eq OH) was dissolved in toluene and dried by azeotropic distillation for 1 hour using a Dean Stark water separator. After cooling the reaction mixture to 50 ° C., n-eq was added to obtain L-lactide (1 eq) to obtain compound (24) and compound (26). The mixture was dried by azeotropic distillation for 1 hour and cooled. When the temperature of the reaction mixture reached about 50 ° C., 1 eq of CaH₂Was added and the reaction mixture was refluxed overnight. The reaction mixture was filtered, concentrated in vacuo, and the residue was redissolved in a minimum amount of DCM. The product was obtained by precipitating the DCM solution in stirred ice-cold ether and dried in vacuo (80% -100% yield).
[0114]
Preparation of compounds (25) and (27)
Compounds (24) and (26) were acrylated according to the procedure previously described for the preparation of compound (21). The yield was 70-80%.
[0115]
Example 4: Reaction scheme for preparing compound (30)
Compound (30) was prepared by coupling PEG diacrylate to thiol-functionalized PAA by Michael-type addition.
[0116]
Preparation of S-trityl-cysteamine
The thiol group of cysteamine hydrochloride (Fluka) was almost protected by the triphenylmethyl (trityl) group according to Bodanszky and Bodanszky. Briefly, 1 eq of cysteamine hydrochloride was dissolved in DMF under heating (up to 60 ° C.). After cooling the solution to 40 ° C., 1.1 eq of triphenylmethanol (Fluka) was added. The reaction mixture was stirred at 60 ° C. for 30 minutes, then cooled to room temperature. After adding 1.1 eq of boron trifluoride etherate, the reaction mixture was stirred at 80 ° C. After the reaction was completed, the solvent was removed in vacuo according to TLC. The solid product is treated with 5% NaHCO₃And extracted with ethyl acetate until no solids were present in the aqueous layer. The organic layer is washed with brine and Na₂SO₄And concentrated in vacuo to yield 87% crude. The product is dissolved in water and 1M KHSO₄Slightly acidic using to produce a precipitate, which was recrystallized in EtOAc / MeOH to give white crystals in 75% yield.
[0117]
Preparation of S-trityl-2-mercaptoethylacrylamide
To a solution of S-trityl-cysteamine in DCM was added 2 eq of N, N-diisopropylethylamine (DiPEA, Fluka) and 1.1 eq of acryloyl chloride (Aldrich). After stirring in the dark for 3-4 hours, the reaction mixture was concentrated in vacuo and the undissolved product was dissolved in ethyl acetate. The organic layer was washed with water, 1M KHSO₄, 5% NaHCO₃, Washed with brine and Na₂SO₄And concentrated in vacuo to give S-trityl-2-mercaptoethylacrylamide in quantitative yield.
[0118]
Preparation of thiol-derived PAA
Thiol-derived PAA using 2,2′-azobisisobutyronitrile (“AIBN”) as polymerization initiator (monomer / polymerization initiator 100/1, mol / mol) in the presence of 19 eq of TEA Obtained by radical copolymerization of acrylic acid (AA, 19 eq) and S-trityl-2-mercaptoethylacrylamide (1 eq) in toluene. After stirring at 60 ° C. overnight, the reaction mixture was concentrated in vacuo. The product was purified by dialysis against aqueous NaOH and water. After lyophilization, P (AA-co-S-trityl-2-mercaptoethylacrylamide) was obtained.
[0119]
Trityl groups are removed by adding TFA to an aqueous solution of P (AA-co-S-trityl-2-mercaptoethylacrylamide) and triisopropylsilane (10 eq for trityl groups) until pH 1. The polymer is purified by dialysis against dilute HOAc and water and obtained by lyophilization.
[0120]
Preparation of compound (30)
Compound (30) is prepared by coupling an acrylated PEG (eg, compound 21, 25, or 27) to a thiol-functionalized PAA by Michael-type addition. For example, in PBS (pH 8), 1 eq of thiol groups reacts with 1 eq of acrylate groups.
[0121]
Example 5: Reaction scheme for preparing compound (35)
PAA crosslinked via an ethylene glycol bond can be obtained, for example, by radical copolymerization of AA and ethylene glycol diacrylate (Polysciences) at a ratio of 500/1 (mol / mol). This copolymerization can be performed in an organic solvent (toluene) using AIBN as a polymerization initiator. The polymer is purified by precipitation in ice-cold ether and dried in vacuum.
[0122]
Copolymerization can also be carried out in an aqueous medium using 4,4'-azobis (4-cyanopentanoic acid) as polymerization initiator, after which the polymer is purified by dialysis against water.
[0123]
Example 6: Reaction scheme for preparing compound (40)
Preparation of Compound (38)
Ethylene glycol (1 eq OH) is dissolved in toluene and dried by azeotropic distillation for 1 hour using a Dean Stark water separator. Cool the reaction mixture to 50 ° C. and add L-lactide (1 eq). The mixture was dried by azeotropic distillation for 1 hour and cooled. When the temperature of the reaction mixture reached about 50 ° C., 1 eq of CaH₂Is added and the reaction mixture is refluxed overnight. The reaction mixture is filtered and concentrated in vacuo to give compound (38).
[0124]
Preparation of Compound (40)
To a solution of compound (38) (1 eq) and PAA (500 eq of COOH) in DCM is added 1 eq of diisopropylcarbodiimide and 1 eq of dimethylaminopyridine. The reaction mixture is stirred overnight. The solvent is removed in vacuo and the unreacted product is redissolved in a minimum amount of DCM. The product is isolated by precipitation in ice-cold diethyl ether and dried in vacuo.
[0125]
Example 7: Reaction scheme for preparing compound (43)
Preparation of (43) using phosgene
A mixture of compound (41) (1 eq OH) and DiPEA (1.2 eq) dissolved in DCM was added to a solution of phosgene (1.1 eq) in toluene (Fluka, 20% phosgene in toluene) for 30 minutes. Add slowly. After stirring for another 10 minutes, a solution of PEG (1 eq OH) and DiPEA (1.2 eq) in DCM is added in small portions. The reaction mixture is stirred overnight, concentrated in vacuo and the residue is redissolved in a minimum amount of DCM. The product is isolated by precipitation in ice-cold diethyl ether and dried in vacuo.
[0126]
Example 8: Reaction scheme for preparing compounds (44), (45), and (46)
Preparation of compound (44)
Compound (41) (1 eq OH) is dissolved in toluene and dried by azeotropic distillation for 1 hour using a Dean Stark water separator. The reaction mixture was cooled to 50 ° C. and 1 eq of L-lactide was added. The mixture is dried by azeotropic distillation for 1 hour and cooled. When the temperature of the reaction mixture reached about 50 ° C., 1 eq of CaH₂Is added and the reaction mixture is refluxed overnight. The reaction mixture is filtered, concentrated in vacuo and the residue is redissolved in a minimum amount of DCM. The product is obtained by precipitating the DCM solution in stirred ice-cold ether and drying in vacuo.
[0127]
Preparation of compound (45) using phosgene
In a solution of phosgene (1.1 eq) in toluene (Fluka, 20% phosgene in toluene), a mixture of compound (44) (1 eq OH) and DiPEA (1.2 eq) dissolved in DCM was added for 30 minutes. Add slowly. After stirring for another 10 minutes, a solution of compound (44) (1 eq OH) and DiPEA (1.2 eq) in DCM is added little by little. The reaction mixture is stirred overnight, concentrated in vacuo and the residue is redissolved in a minimum amount of DCM. The product is isolated by precipitation in ice-cold diethyl ether and dried in vacuo.
[0128]
Preparation of Compound (46) Using CDI
To a solution of CDI (1.1 eq) in DCM is slowly added a mixture of compound (41) (1 eq OH) and DiPEA (1.2 eq) dissolved in DCM over 30 minutes. After stirring for another 10 minutes, a solution of compound (44) (1 eq OH) and DiPEA (1.2 eq) in DCM is added little by little. The reaction mixture is stirred for 60 hours, concentrated in vacuo and the residue is redissolved in a minimum amount of DCM. The product is isolated by precipitation in ice-cold diethyl ether and dried in vacuo.
[0129]
The foregoing examples are intended to illustrate the practice and utility of the present invention and should not be construed as limiting the scope of the invention in any way.
[0130]
All publications and references, including but not limited to patents and patent applications, cited herein are each incorporated by reference as if the respective publication or reference was fully mentioned. The entire contents are hereby incorporated by reference as if specifically and individually indicated to be incorporated in the specification. Any patent application for which this application claims priority is also incorporated by reference in its entirety with reference to publications and references.
[0131]
Although the invention has been described with emphasis on the preferred embodiments, variations of the preferred devices and methods may be used, and the invention may be practiced otherwise than as specifically described herein. Will be apparent to those skilled in the art. Accordingly, the present invention includes all modifications that come within the spirit and scope of the invention as defined by the following claims.

Claims (19)

A composition comprising a preformed hydrolyzable non-addition polyanionic polymer comprising a polymer chain formed from at least one ethylenically unsaturated monomer, wherein the polymer chain comprises at least one hydrolyzable linkage. Linked by a linking moiety, wherein at least one of the monomers is
i) one or more functional groups that can be titrated with a base to form a negatively charged functional group, or ii) one that is a precursor of a functional group that can be titrated with a base Or a plurality of precursor groups, having precursor groups that are converted to functional groups,
At least one ethylenically unsaturated monomer according to the formula:
^{(R 3) (R 2)} C = C (R 1) -X-Y
In the above formula, Y is _{^{-C (O) OR 4, -0}} -S (O 2) OR 4, -S (O 2) is OR ⁴ or -S (O) OR ^4,, wherein ^{R 4} is Hydrogen or a cleavable group,
X is a direct bond; a linear or branched alkylene group having 2 to 6 carbon atoms (preferably C _{1 to} C ₃ ), one or more of which are O, S or N An alkylene group which does not have a heteroatom in the α-position or the β-position to Y; phenylene; 5 or 3 having up to 3 heteroatoms independently selected from O, S or N; A 6-membered heteroarylene, wherein neither Y nor (R ³ ) (R ² ) CＣC (R ¹ )-is a heteroarylene which is not bonded to a heteroatom, and R ¹ , R ² and R ³ are Hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl, carboxy, halogen, cyano, isocyanato, C ₁ -C ₆ hydroxyalkyl, alkoxyalkyl having 2-12 carbon atoms, C ₁ -C ₆ haloalkyl, C ₁ -C _{6 cyanoalkyl,} C 3 -C _{6 cycloalkyl,} C 1 -C ₆ carboxyalkyl, aryl, hydroxyaryl, haloaryl, cyano _aryl, C 1 -C ₆ alkoxyaryl, carboxy aryl, nitro aryl or a group -X, Independently selected from -Y; wherein the C ₁ -C ₆ alkyl or C ₁ -C ₆ alkoxy group is either linear or branched and Q is the number of carbon atoms of a ring in the cycloalkyl group. as the total number of any C ₃ -C ₆ cycloalkyl group O to carbon atoms separate until Q-2 amino, replaced by S or N heteroatom, provided that none of the carbon atoms double bonded O Or aryl not having a direct bond to S; aryl having phenyl or 5 or 3 The composition is a heteroaryl group members 6. The linking portion is formed by copolymerization of an ethylenically unsaturated linking agent, and the molar fraction of the ethylenic double bond contributed by the ethylenically unsaturated linking agent in the mixture forming the polyanionic polymer is 0.02 or less. The composition of claim 1, wherein The composition of claim 1, comprising a microgel formed of a polyanionic polymer. 4. The composition of claim 3, wherein the microgel has a ratio of the microviscosity of the microgel to the microviscosity of the microgel that is less than or equal to 10,000. The polyanionic polymer is functionalized to provide one or more pendant functional groups selected from hydroxy, acyl halide, chloroformate, and mercapto, and the linking moiety provides for crosslinking and pendant between polymer segments The composition according to claim 1, which is a reaction product between groups or between a pendant group and a complementary functional group of a linking agent. The composition according to claim 5, wherein the linking agent is an α, ω-diol diacrylate or a chain-extended α, ω-diol diacrylate. 2. The ethylenically unsaturated linking agent comprises a polydentate compound comprising two or more ethylenically unsaturated moieties, each of which is linked to the polydentate compound by a hydrolyzable bond. A composition according to claim 1. A composition comprising a preformed hydrolyzable polyanionic polymer, wherein the polymer comprises:
At least one linking moiety comprising a hydrolyzable bond, and at least two polyanionic polymer segments linked to the linking moiety, and all polyanionic polymer segments in the polymer are linked together by said linking moiety. 90% or more of the polyanionic polymer segments in the composition have a molecular weight of 50 kd or less. 9. The composition of claim 8, wherein 90% or more of the polyanionic polymer segments in the composition have a molecular weight of 40 kd or less. The composition according to claim 8, wherein the average molecular weight of the polyanionic acid segment in the composition is from 20 kd to 40 kd. A method for producing the composition according to claim 8, wherein
(A) a monomer adapted to create a polyanionic polymer segment in the presence of a crosslinker adapted to create a linking moiety after free radical mediated incorporation into the polymer; Reacting and contacting the reactive monomer with an amount of a chain extender adapted to limit the molecular weight of the polyanionic polymer segment. A composition comprising a preformed hydrolyzable polyanionic polymer,
90% or more of the polyanionic polymer segments in the composition include a segment having a molecular weight of 50 kd or less, and the polyanionic segment has at least one linking moiety attached thereto, and (a) three or more linking moieties. A C ₁ -C ₁₂ alkylene having a linked oxy or thio group, or a mono- or disaccharide having three or more terminal oxy groups;
(B) —R ³ _n — bonded to each bonded oxy or thio, wherein n is 0 or more, the sum of the n values is at least 3, and the R ³ group is independently of the following formula: Selected,

Wherein the carbonyl group is attached to the bond oxy or thio, R ¹ and R ² are independently methylene or ethylene, and may be substituted with up to two C ₁ -C ₄ alkyl;
(C) A composition comprising a residue after incorporation of an unsaturated moiety, which is an ester or ether linked by the oxy of R ³ into the polyanionic polymer segment. The composition according to claim 12, wherein the average molecular weight of the polyanionic acid segment in the composition is from 20 kd to 40 kd. A method for producing the composition according to claim 5, wherein
(A) a monomer adapted to create a polyanionic polymer segment in the presence of a crosslinker adapted to create a linking moiety after free radical mediated incorporation into the polymer; Reacting and contacting the reactive monomer with an amount of a chain extender adapted to limit the molecular weight of the polyanionic polymer segment. A polyanionic polymer,
To form two or more linearly linked polyanionic polymer segments linked via a terminal oxo or thio moiety derived from a hydroxide or thiol moiety, and a linear polyanionic polymer segment, A polymer comprising a linking moiety cleavable at an internal amide, ester or thioester bond linking the linking groups. 16. The polyanionic polymer of claim 15, wherein the polyanionic polymer consists of an atom selected from carbon, hydrogen, oxygen and sulfur and comprises a carbon and hydrogen containing monomeric moiety. 16. The polyanionic polymer of claim 15, wherein the linearly linked polyanionic segments are crosslinked hydrolyzable linking moieties. A polyanionic polymer,
Cross-linking a polyanionic polymer segment (PAP) comprising a carboxylate, and a polyanionic polymer segment;
Of the following formula:

[In the above formula, the exemplified carbonyl next to PAP is derived from a carboxylate, X, Y and Y ² are independently S, O or NH, and R ⁴ is substituted with up to two C ₁ -C ₄ alkyl. A linear C ₁ -C ₁₀ alkyl, wherein R ⁵ is a hydrolysable linking moiety comprising C, H, and two or more heteroatoms which may be O, S or N; , S or N atoms are all involved in a hydrolyzable bond or an ether or thioether bond]
A polymer containing a linking group having a structure. A polyanionic polymer containing a hydrolyzable bond,
Two or more polyanionic polymer segments;
A linking moiety linking the polyanionic polymer segments, wherein the linking moiety comprises the following (I) or (II), or both:
(I) Segments linked via amide, ester or thioester linkages incorporating an acyl or acyl analog moiety of a polyanionic polymer:
_(A) a C 1 _{-C 12} alkylene, amide, oxy incorporated into ester or a thioester bond, thio (-S-) or imino (a -NR-, R is H or _C 1 -C ₆ alkyl in a) having a terminal linking group selected from, but amide, ester or thioester bond of at least one alkylene is other than an ester bond; or (b) (i) hydroxy or thiol C ₂ -C ₅ carboxylic acid or hydroxyproline derivative and (ii) {(a) amide, oxy incorporated into ester or a thioester bond, thio (-S-) or imino (a -NR-, R is H or _C 1 -C ₆ alkyl), a C ₁ -C ₁₂ alkylene moiety having a terminal linking group selected from: Lumpur or extended chain alpha, .omega.-diol amide}, ester or thioester linked polymer segment; or (c) (i) 1 or more hydroxy or thiol C ₂ -C ₅ carboxylic acid or hydroxyproline derivative, ( ii) {(a) amide, oxy incorporated into ester or a thioester bond, thio (-S-) or imino (a -NR-, selected from R is H or _C 1 -C ₆ alkyl) _C 1 _{-C 12} alkylene moiety having a terminal linking group, or (b) 1 or more alpha, .omega.-diol or extended chain alpha, .omega.-diol}, and (iii) 1 or more carbonyl dioxy moiety An amide, ester or thioester linked polymer segment of: or (d) (ii) (a) an amide, ester Oxy others incorporated into the thioester bond, thio (-S-) or imino (a -NR-, R is H or _C 1 -C ₆ alkyl) _C 1 ~ with terminal linking group selected from C ₁₂ alkylene moieties, (ii) (b) one or more extension chain alpha, .omega.-diol, and (iii) amides of one or more carbonyl dioxy moiety, ester or thioester linked polymer segment; or ( e) (ii) (b) one or more extended chain α, ω-diols, and (iii) an amide, ester or thioester linked polymer segment of one or more carbonyldioxy moieties; or (f) a polyanion A anhydride formed between the acid moieties of the hydrophilic polymer; or (g) a polyanionic poly with carbonyl bridge Segments containing anhydride bridges formed between the acid moieties of the mer; or (II) the following residues after the crosslinking reaction:
(A) two or more terminal acrylate or methacrylate moieties that provide an available unsaturated bond for the crosslinking reaction;
(B) a segment for linking the terminal acrylate or methacrylate moiety through an amide, ester or thioester bond incorporating an acyl bond of the acrylate or methacrylate moiety:
(1) C ₁ -C ₁₂ alkylene, which is oxy, thio (—S—) or imino (—NR— incorporated in an amide, ester or thioester bond, and R is H or C ₁ -C ₆ alkyl having terminal linking group selected from the a), provided that an amide, at least one of an ester or thioester bond is alkylene is other than an ester bond; or (2) (i) hydroxy or thiol C ₂ -C ₅ carboxylic acid or hydroxyproline derivative and (ii) {(a) amide, oxy incorporated into ester or a thioester bond, thio (-S-) or imino (a -NR-, R is H or _C 1 -C ₆ alkyl), a C ₁ -C ₁₂ alkylene moiety having a terminal linking group selected from: Lumpur or extended chain alpha, amides of ω- diol}, ester or thioester linked polymer segment; or (3) (i) 1 or more hydroxy or thiol C ₂ -C ₅ carboxylic acid or hydroxyproline derivative, ( ii) {(a) amide, oxy incorporated into ester or a thioester bond, thio (-S-) or imino (a -NR-, selected from R is H or _C 1 -C ₆ alkyl) _C 1 _{-C 12} alkylene moiety having a terminal linking group, or (b) 1 or more alpha, .omega.-diol or extended chain alpha, .omega.-diol}, and (iii) 1 or more carbonyl dioxy moiety An amide, ester or thioester linked polymer segment of; or (4) (ii) (a) an amide, ester Oxy others incorporated into the thioester bond, thio (-S-) or imino (a -NR-, R is H or _C 1 -C ₆ alkyl) _C 1 ~ with terminal linking group selected from C ₁₂ alkylene moieties, (ii) (b) one or more extension chain alpha, .omega.-diol, and (iii) amides of one or more carbonyl dioxy moiety, ester or thioester linked polymer segment; or ( 5) (ii) (b) one or more extended chain α, ω-diols, and (iii) an amide, ester or thioester linked polymer segment of one or more carbonyldioxy moieties;
A polyanionic polymer comprising a segment comprising: