JP2004521129A - フォン・ヴィレブランド病の処理方法 - Google Patents
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Abstract
フォン・ヴィレブランド病を処理するためへの第XIII因子の使用に関する。フォン・ヴィレブランド病を有する患者は、一般的に、第VIII因子濃縮物、１−デスアミノ−８−D−アルギニンバソプレシン（DDAVP）又はデスモプレシンと共に第XIII因子を投与することによって処理される。
Description
【技術分野】
【０００１】
【背景技術】
【０００２】
フォン・ヴィレブランド病（vWD）は、最も通常の遺伝性の出血性疾患であり、そして800人のうち１人の割合で存在する。フォン・ヴィレブランド因子（vVF）は、２種の主要機能を有する異種マルチマー血漿糖タンパク質である。それは、血管内皮下層に血小板膜受容体を連結することによって、高剪断応力の条件下で血小板付着を促進する。それはまた、第VIII因子のための血漿キャリヤーとしても作用する。vWFの通常の血漿レベルは10mg/lである。vWF活性は、400,000〜20×106の推定される分子量を有する一連の血漿マルチマー間で分布される。
【０００３】
単一の大きなvWF前駆体サブユニットは内皮細胞及び巨核球において合成され、ここでそれは、分解され、そして血漿、血小板、内皮細胞、及び血管の基礎膜に存在するジスルフィド−連結されたマルチマー中にアセンブリーされる。vWFのそれらのプールのすべては、血管損傷の領域への血小板の結合を促進するタンパク質の主要機能に寄与する。損傷の部位でのvWFの利用能力を最適化するために、高い活性形のタンパク質が、血小板及び内皮細胞の分泌顆粒に貯蔵される。
【０００４】
それらの細胞が組織損傷を分別する場合（例えば、トロンビンとの接触により）、それらはすぐに、前記貯蔵されたvWFに移動する。開放されたvWFは、血小板表面上の糖タンパク質Ib（GPIb）に、及び基礎膜の成分に結合し、血流の高剪断応力を耐えることができる橋を形成する。vWFは、損傷された領域への血小板のこの初期結合のために必要である。他の付着タンパク質、例えばフィブリノーゲン、フィブロネクチン及びトロンボスポンジンと共に、vWFは、活性化された血小板上でGPIIb/IIIaと相互作用し、そして血小板拡散及び凝集に寄与する。
【０００５】
血漿vWF濃度の少々の低下、又は高分子量マルチマーの選択的損失は、血小板付着を低め、そして臨床学的出血を引き起こす。vWDは異種であるが、すべての病状に共通する一定の臨床学的特徴が存在する。１つの例外（タイプIII疾病）を伴なって、すべての形は、常染色体優性形質として遺伝され、そして影響される患者は、１つの正常及び１つの異常vWF対立遺伝子を伴なって、ヘテロ接合性である。軽い場合、出血は、手術又は外傷の後でのみ、生じる、３種の主要型のvWFが存在する。
【０００６】
タイプI疾病、すなわち最も通常の異常性を有する患者は、軽い〜中位の血漿vWFの低下を有する。より軽い場合、止血は明確に損なわれているが、vWFレベルは、正常レベルの下限以下、すなわち5mg/l以下である。タイプI疾病においては、ドデシル硫酸ナトリウム（SDS）−アガロースゲル電気泳動により検出される通常範囲のマルチマーに関して、vWF抗原、第VIII因子活性及びリストセチン補因子活性の同時低下が存在する。vWDを有する患者の臍帯に由来する培養された内皮細胞は、低められた量のvWFマルチマーを合成し、そして分泌し、そしてvWF mRNAにおいて２〜４倍の低下を有する。
【０００７】
通常よりもより少ないvWDの変異形（タイプII疾病）は、正常又はほぼ正常レベルの機能不全vWFにより特徴づけられる。タイプII変異形のvWDを有する患者は、SDS−アガロース電気泳動により検出される高−及び中位の分子量形のvWFマルチマーにおける欠失を有する。これは、高分子量vWFマルチマーを分泌する無能性、又はそれらが内皮細胞を離れ、そして循環中に侵入するとすぐに、マルチマーのタンパク質加水分解のいずれかのためである。vWF抗原の量及び関連する第VIII因子の量は通常、正常である。このタイプIIb変異においては、高分子量マルチマーの損失がまた存在する。しかしながら、タイプIIb疾病においては、それは、血小板へのvWFの不適切な結合のためである。これは、循環から急速にクリアランスされる血管内血小板凝集物を形成し、軽い循環性の血小板減少症を引き起こす。
【０００８】
百万人の人口当たり約１人が、表現型的に劣性である非常に重度のvWD形を有する（タイプIII疾病）。タイプIII患者は通用、軽いタイプI疾病を有する２人の患者の子孫である。しかしながら、多くの場合、患者は非常に軽く影響されるか、又は無症候性である。タイプIII患者は、個々の患者から異なった異常性を遺伝すことができ（二重ヘテロ接合性状態又は化合物へテロ接合性状態）、又は単一の欠陥については、ホモ接合性であり得る。タイプIII患者は、重度の粘膜出血、検出できないvWF抗原又は活性を有し、そして軽い血友病のような時折の関節血症を有する、十分に低い第VIII因子を有することができる。
【０００９】
vWFの従来技術の処理は、その症状及び基礎を成すタイプの疾病に依存する。１つのタイプの処理は、高分子量vWFマルチマー（HUMATE−P（商標）, KOATE HS（商標））を保持する、寒冷沈降物、vWFに富んでいる血漿画分、又は第VIII因子濃縮物の使用を包含する。血漿の使用を回避する第２の治療選択は、１−デスアミノ−８−D−アルギニン−バソプレシン（DDAVP）、又はデスモプレシンの使用である。
【００１０】
しかしながら、上記治療剤によりそのような患者を処理する場合、満足のいく結果を生成せず、そして出血が続く。従って、vWDを処理するための追加の治療を開発する必要性がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明は、好ましくは第VIII因子濃縮物、vWFに富んでいる血漿寒冷沈降物、DDAVP又はデスモプレシンアセテートのいずれかと共に、vWDを有する患者に第XIII因子を投与することによって、この必要性を満たす。
【００１２】
フォン・ヴィレブランド病の診断：
出血性障害が存在することが決定されると、医者はその障害の原因が何であるかを決定するべきである。延長された出血時間はvWDの顕著な特徴であるが、この実験での発見はvWDに対して特異的でない。従ってvWDの診断の追加の実験試験により決定的に確立される。Triplett, DA: Laboratory Dianosis of von Willebrand’s Disease, Mayo Clin. Proc. 66: 832 (1991) を参照のこと。それらは通常、血漿に存在するvWFタンパク質の量、vWFの機能的活性、及び関連する第VIII因子のプロ凝固活性の測定を包含する。
【００１３】
第VIII因子及び第XIIIを有するフォン・ヴィレブランド病の処理：
本発明の方法は、vWFに富んでいる寒冷沈降物、第VIII因子濃縮物、DDAVP又はデスモプレシンアセテートと共に第XIII因子を投与することにより、フォン・ヴィレブランド病の上記処理を改良する。第XIII因子は、出血を止めるために又は予防するために、単独でいずれの時間ででも又は他の治療剤と同時に投与され得る。
【００１４】
第XIII因子は、フィブリン−安定化因子としても知られており、20mg/mlの濃度で血漿において循環する。このタンパク質は、２つのAサブユニット及び２つのBサブユニットから構成されるテトラマーとして血漿に存在する。個々のサブユニットは、83,000Daの分子量を有し、そして完全なタンパク質は約330,000Daの分子量を有する。第XIII因子は、異なったフィブリン鎖のγ−グルタミル基とε−リシル基との間の架橋を触媒する。
【００１５】
Bサブユニットは、血漿第VIII因子におけるAサブユニットのためのキャリヤーとして作用する。組換え第VIII因子は、ヨーロッパ特許第0268772B1号に記載される方法に従って生成され得る。血漿における第XIII因子のレベルは、FIBROGAMMIN（商標）(Aventis Corp.) と呼ばれるヒト胎盤に由来する第XIII因子濃縮物を投与することによって、又は組換え第VIII因子の投与によって高められ得る。
【００１６】
対象への第XIII因子の投与は一般的に静脈内に行われる。注射により治療タンパク質を投与する場合、投与は連続注入により、又は単一又は複数ボーラスにより行われ得る。第XIII因子を含んで成る医薬組成物は、医薬的に有用な組成物を調製するための既知方法に従って配合され得、それにより、治療タンパク質は、医薬的に許容できるキャリヤーと混合して組合される。組成物は、その投与が受容患者により許容される場合、“医薬的に許容できるキャリヤー”であると言われる。
【００１７】
第XIII因子の適切な医薬組成物は、水中、1mMのEDTA、10mMのグリシン、2％スクロースを含むであろう。他の配合物は、20mMのヒスチジン、3％（wt/v）スクロース、2mMのグリシン及び0.01％（wt/v）のポリソルベート（pH8）を含む第XIII因子組成物であろう。第VIII因子の濃度は好ましくは、１〜10mg/ml、より好ましくは約5mg/mlであるべきである。
【００１８】
他の適切なキャリヤーは、当業者に良く知られている。例えば、Gennaro（ed.）, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company 1995) を参照のこと。
【００１９】
第VIII因子は、vWDを処理するために、静脈内、筋肉内又は皮下投与され得る。個体における第VIII因子のレベルは、当業界において良く知られているアッセイ、例えばBERICHROM（商標）FXIIIアッセイ（Dade Behring Marburgh GmbH, Marburg, Germany） により決定され得る。正常な成人は、kg体重当たり平均45mlの血漿を有する。個々のリッターの血液は、100単位（U）の第XIII因子を有する。0.45U/kgの用量は、正常に比較して、約１％、第XIII因子のレベルを高める。１単位の第XIII因子は、約10μgの組換え第XIII因子であり、この因子は二量体化されたAサブユニットのみを含む。
【００２０】
従って、第XIII因子のレベルを１％上げるためには、個々のkgの体重当たり約4.5μgのA2サブユニットを投与することができる。正常のレベルを30％上昇するためには、13.5U/kgで投与すべきである。75kgの個体に関しては、これは約1,012.5Uであろう。何人かの患者は、第XIII因子損失に関与する消費性凝固障害を有する。そのような場合、より高い用量（例えば、１〜２U/kg−％）又は複数用量の第XIII因子（例えば、１〜２U/kg−％−日）が必要とされる。
【００２１】
第VIII因子濃縮物は、多くの会社により生成される：Baxter Healthcare Corp. により製造されるHEMAFIL M (ヒト血漿由来)；Centeon L. L. C. により製造されるHUMATE−P CONCENTRATE（商標）(ヒト血漿由来)；Bayer Biologicalにより製造されるKOATE−DVI（商標）(ヒト血漿由来)；Bayer Biologicalにより製造されるKOATE HP (ヒト血漿由来)；Centeon L. L. C. により製造されるMONOCLATE−Pの（ヒト血漿由来）。
【００２２】
デスモプレシンアセテート及びDDAVPは、Rhone−Poulenc Rorer, Collegeville, PA; Ferring Pharmaceutical, Terrytown; NY; 及びCenteon, King of Prussia, PAにより製造される。
【０００１】
【背景技術】
【０００２】
フォン・ヴィレブランド病（vWD）は、最も通常の遺伝性の出血性疾患であり、そして800人のうち１人の割合で存在する。フォン・ヴィレブランド因子（vVF）は、２種の主要機能を有する異種マルチマー血漿糖タンパク質である。それは、血管内皮下層に血小板膜受容体を連結することによって、高剪断応力の条件下で血小板付着を促進する。それはまた、第VIII因子のための血漿キャリヤーとしても作用する。vWFの通常の血漿レベルは10mg/lである。vWF活性は、400,000〜20×106の推定される分子量を有する一連の血漿マルチマー間で分布される。
【０００３】
単一の大きなvWF前駆体サブユニットは内皮細胞及び巨核球において合成され、ここでそれは、分解され、そして血漿、血小板、内皮細胞、及び血管の基礎膜に存在するジスルフィド−連結されたマルチマー中にアセンブリーされる。vWFのそれらのプールのすべては、血管損傷の領域への血小板の結合を促進するタンパク質の主要機能に寄与する。損傷の部位でのvWFの利用能力を最適化するために、高い活性形のタンパク質が、血小板及び内皮細胞の分泌顆粒に貯蔵される。
【０００４】
それらの細胞が組織損傷を分別する場合（例えば、トロンビンとの接触により）、それらはすぐに、前記貯蔵されたvWFに移動する。開放されたvWFは、血小板表面上の糖タンパク質Ib（GPIb）に、及び基礎膜の成分に結合し、血流の高剪断応力を耐えることができる橋を形成する。vWFは、損傷された領域への血小板のこの初期結合のために必要である。他の付着タンパク質、例えばフィブリノーゲン、フィブロネクチン及びトロンボスポンジンと共に、vWFは、活性化された血小板上でGPIIb/IIIaと相互作用し、そして血小板拡散及び凝集に寄与する。
【０００５】
血漿vWF濃度の少々の低下、又は高分子量マルチマーの選択的損失は、血小板付着を低め、そして臨床学的出血を引き起こす。vWDは異種であるが、すべての病状に共通する一定の臨床学的特徴が存在する。１つの例外（タイプIII疾病）を伴なって、すべての形は、常染色体優性形質として遺伝され、そして影響される患者は、１つの正常及び１つの異常vWF対立遺伝子を伴なって、ヘテロ接合性である。軽い場合、出血は、手術又は外傷の後でのみ、生じる、３種の主要型のvWFが存在する。
【０００６】
タイプI疾病、すなわち最も通常の異常性を有する患者は、軽い〜中位の血漿vWFの低下を有する。より軽い場合、止血は明確に損なわれているが、vWFレベルは、正常レベルの下限以下、すなわち5mg/l以下である。タイプI疾病においては、ドデシル硫酸ナトリウム（SDS）−アガロースゲル電気泳動により検出される通常範囲のマルチマーに関して、vWF抗原、第VIII因子活性及びリストセチン補因子活性の同時低下が存在する。vWDを有する患者の臍帯に由来する培養された内皮細胞は、低められた量のvWFマルチマーを合成し、そして分泌し、そしてvWF mRNAにおいて２〜４倍の低下を有する。
【０００７】
通常よりもより少ないvWDの変異形（タイプII疾病）は、正常又はほぼ正常レベルの機能不全vWFにより特徴づけられる。タイプII変異形のvWDを有する患者は、SDS−アガロース電気泳動により検出される高−及び中位の分子量形のvWFマルチマーにおける欠失を有する。これは、高分子量vWFマルチマーを分泌する無能性、又はそれらが内皮細胞を離れ、そして循環中に侵入するとすぐに、マルチマーのタンパク質加水分解のいずれかのためである。vWF抗原の量及び関連する第VIII因子の量は通常、正常である。このタイプIIb変異においては、高分子量マルチマーの損失がまた存在する。しかしながら、タイプIIb疾病においては、それは、血小板へのvWFの不適切な結合のためである。これは、循環から急速にクリアランスされる血管内血小板凝集物を形成し、軽い循環性の血小板減少症を引き起こす。
【０００８】
百万人の人口当たり約１人が、表現型的に劣性である非常に重度のvWD形を有する（タイプIII疾病）。タイプIII患者は通用、軽いタイプI疾病を有する２人の患者の子孫である。しかしながら、多くの場合、患者は非常に軽く影響されるか、又は無症候性である。タイプIII患者は、個々の患者から異なった異常性を遺伝すことができ（二重ヘテロ接合性状態又は化合物へテロ接合性状態）、又は単一の欠陥については、ホモ接合性であり得る。タイプIII患者は、重度の粘膜出血、検出できないvWF抗原又は活性を有し、そして軽い血友病のような時折の関節血症を有する、十分に低い第VIII因子を有することができる。
【０００９】
vWFの従来技術の処理は、その症状及び基礎を成すタイプの疾病に依存する。１つのタイプの処理は、高分子量vWFマルチマー（HUMATE−P（商標）, KOATE HS（商標））を保持する、寒冷沈降物、vWFに富んでいる血漿画分、又は第VIII因子濃縮物の使用を包含する。血漿の使用を回避する第２の治療選択は、１−デスアミノ−８−D−アルギニン−バソプレシン（DDAVP）、又はデスモプレシンの使用である。
【００１０】
しかしながら、上記治療剤によりそのような患者を処理する場合、満足のいく結果を生成せず、そして出血が続く。従って、vWDを処理するための追加の治療を開発する必要性がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明は、好ましくは第VIII因子濃縮物、vWFに富んでいる血漿寒冷沈降物、DDAVP又はデスモプレシンアセテートのいずれかと共に、vWDを有する患者に第XIII因子を投与することによって、この必要性を満たす。
【００１２】
フォン・ヴィレブランド病の診断：
出血性障害が存在することが決定されると、医者はその障害の原因が何であるかを決定するべきである。延長された出血時間はvWDの顕著な特徴であるが、この実験での発見はvWDに対して特異的でない。従ってvWDの診断の追加の実験試験により決定的に確立される。Triplett, DA: Laboratory Dianosis of von Willebrand’s Disease, Mayo Clin. Proc. 66: 832 (1991) を参照のこと。それらは通常、血漿に存在するvWFタンパク質の量、vWFの機能的活性、及び関連する第VIII因子のプロ凝固活性の測定を包含する。
【００１３】
第VIII因子及び第XIIIを有するフォン・ヴィレブランド病の処理：
本発明の方法は、vWFに富んでいる寒冷沈降物、第VIII因子濃縮物、DDAVP又はデスモプレシンアセテートと共に第XIII因子を投与することにより、フォン・ヴィレブランド病の上記処理を改良する。第XIII因子は、出血を止めるために又は予防するために、単独でいずれの時間ででも又は他の治療剤と同時に投与され得る。
【００１４】
第XIII因子は、フィブリン−安定化因子としても知られており、20mg/mlの濃度で血漿において循環する。このタンパク質は、２つのAサブユニット及び２つのBサブユニットから構成されるテトラマーとして血漿に存在する。個々のサブユニットは、83,000Daの分子量を有し、そして完全なタンパク質は約330,000Daの分子量を有する。第XIII因子は、異なったフィブリン鎖のγ−グルタミル基とε−リシル基との間の架橋を触媒する。
【００１５】
Bサブユニットは、血漿第VIII因子におけるAサブユニットのためのキャリヤーとして作用する。組換え第VIII因子は、ヨーロッパ特許第0268772B1号に記載される方法に従って生成され得る。血漿における第XIII因子のレベルは、FIBROGAMMIN（商標）(Aventis Corp.) と呼ばれるヒト胎盤に由来する第XIII因子濃縮物を投与することによって、又は組換え第VIII因子の投与によって高められ得る。
【００１６】
対象への第XIII因子の投与は一般的に静脈内に行われる。注射により治療タンパク質を投与する場合、投与は連続注入により、又は単一又は複数ボーラスにより行われ得る。第XIII因子を含んで成る医薬組成物は、医薬的に有用な組成物を調製するための既知方法に従って配合され得、それにより、治療タンパク質は、医薬的に許容できるキャリヤーと混合して組合される。組成物は、その投与が受容患者により許容される場合、“医薬的に許容できるキャリヤー”であると言われる。
【００１７】
第XIII因子の適切な医薬組成物は、水中、1mMのEDTA、10mMのグリシン、2％スクロースを含むであろう。他の配合物は、20mMのヒスチジン、3％（wt/v）スクロース、2mMのグリシン及び0.01％（wt/v）のポリソルベート（pH8）を含む第XIII因子組成物であろう。第VIII因子の濃度は好ましくは、１〜10mg/ml、より好ましくは約5mg/mlであるべきである。
【００１８】
他の適切なキャリヤーは、当業者に良く知られている。例えば、Gennaro（ed.）, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company 1995) を参照のこと。
【００１９】
第VIII因子は、vWDを処理するために、静脈内、筋肉内又は皮下投与され得る。個体における第VIII因子のレベルは、当業界において良く知られているアッセイ、例えばBERICHROM（商標）FXIIIアッセイ（Dade Behring Marburgh GmbH, Marburg, Germany） により決定され得る。正常な成人は、kg体重当たり平均45mlの血漿を有する。個々のリッターの血液は、100単位（U）の第XIII因子を有する。0.45U/kgの用量は、正常に比較して、約１％、第XIII因子のレベルを高める。１単位の第XIII因子は、約10μgの組換え第XIII因子であり、この因子は二量体化されたAサブユニットのみを含む。
【００２０】
従って、第XIII因子のレベルを１％上げるためには、個々のkgの体重当たり約4.5μgのA2サブユニットを投与することができる。正常のレベルを30％上昇するためには、13.5U/kgで投与すべきである。75kgの個体に関しては、これは約1,012.5Uであろう。何人かの患者は、第XIII因子損失に関与する消費性凝固障害を有する。そのような場合、より高い用量（例えば、１〜２U/kg−％）又は複数用量の第XIII因子（例えば、１〜２U/kg−％−日）が必要とされる。
【００２１】
第VIII因子濃縮物は、多くの会社により生成される：Baxter Healthcare Corp. により製造されるHEMAFIL M (ヒト血漿由来)；Centeon L. L. C. により製造されるHUMATE−P CONCENTRATE（商標）(ヒト血漿由来)；Bayer Biologicalにより製造されるKOATE−DVI（商標）(ヒト血漿由来)；Bayer Biologicalにより製造されるKOATE HP (ヒト血漿由来)；Centeon L. L. C. により製造されるMONOCLATE−Pの（ヒト血漿由来）。
【００２２】
デスモプレシンアセテート及びDDAVPは、Rhone−Poulenc Rorer, Collegeville, PA; Ferring Pharmaceutical, Terrytown; NY; 及びCenteon, King of Prussia, PAにより製造される。
Claims (6)
- フォン・ヴィレブランド病を有する個体に第XIII因子を投与することを含んで成る、前記疾病の処理方法。
- 前記第XIII因子が、出血症状の発現の間、前記個体に投与される請求項１記載の方法。
- フォン・ヴィレブランド病を有する個体に、第XIII因子及び１又は複数の追加の治療剤を投与することを含んで成る、前記疾病の処理方法であって、ここで前記治療剤が、第VIII因子濃縮物、血漿寒冷沈降物、デスモプレシン及び１−デスアミノ−８−D−アルギニンデソプレシン（DDAVP）から成る群から選択される方法。
- 前記第XIII因子が、追加の治療剤の投与の前、投与される請求項３記載の方法。
- 前記第XIII因子が、追加の治療剤の投与の後、投与される請求項３記載の方法。
- 前記第XIII因子が、追加の治療剤の投与と同時に投与される請求項３記載の方法。
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