JP2004508278A - 多段薬物投与形態 - Google Patents

Abstract

投与量ユニットからの薬物の放出を制御する複数の投与量ユニット及び複数のセパレーターを含む、制御放出、多段薬物投与形態である。一つの態様において、投与量ユニットは、基体の上に静電的に付着する薬物の単一の投与量である。投与量形態は、所望の薬物動態学的プロフィールを示す薬物を送達するように設計される。

Description

【０００１】
【発明の分野】
本発明は、制御放出薬物投与形態に関する。更に詳細には、本発明は、延長された放出成分を有する多段薬物形態に関する。
【０００２】
【発明の背景】
薬物の一次放出は、単一の投与量ユニットの即時放出を伴う単一投与量としての薬物療法の投薬に起因する。広範な治療濃度域を有する薬物又は薬物の反応の持続時間が所望の治療持続時間よりも短い場合、一次放出は、しばしば、望ましくない。薬物血漿濃度が、延長された時間の間殆ど不変である零次放出は、薬物の連続投薬をたびたび要求する。
多くの場合、延長された放出投与形態における理想的な放出プロフィールは、零次薬物放出である（即ち、薬物の放出は、一定の長さの時間に渡って、時間と無関係である）。しかしながら、最も延長された放出投与形態の場合、投与形態の内側の薬物レベルが減少し、放出速度も減少する。従って、投与形態は、しばしば、２相の薬物放出を示す。第１相は、直線的でもそうでなくてもよく、第２相はデバイスからの薬物の急減をもたらす。実質的に薬物放出の全期間に渡って、零次放出を示す投与形態を有することが有利であろう。多段薬物放出によって、一連の少ない投与量を使用する零次薬物送達への接近が可能になるので、このようなプロフィールを達成するために多段放出システムが提案された。
【０００３】
いくつかの米国特許が、多段、延長放出経口投与形態を説明する。これらの特許の多くは、機械的放出メカニズムに頼っており、投与量ユニットのそれぞれが１つの囲い（ｈｏｕｓｉｎｇ）の端部から環境の中に放出されるまで、推進手段が、囲いの中の投与量ユニットをすべるように動かす。推進手段は、典型的には、流体との接触を大きくさせる、投与形態の１つの端部の材料のような、流動性の活性化された推進手段である。このようにして、薬物の放出は、浸透的に推進される。これらのタイプのデバイスの１つの欠点は、それらが本質的に機械的デバイスであり、うまく機能しないことである。他の欠点は、デバイス設計が、かなり柔軟性がないことであり、他の理由のうち、流動性の活性化された膨れる手段に使用可能な材料の選択が制限されるからである。さらに別の欠点は、このようなデバイスは、流体がデバイスに入るために、半透性膜を典型的に含むことである。デバイスの他の端部は、オリフィス又は大きな開口部である。この開口部の封鎖物又は他の妨害物は、薬物放出を制限し、薬物送達に負の影響を持つであろう。
多くの先行技術の多段デバイスは、従来のフォーマット（例えば、マトリックスやタブレット形態）に薬物を含み、従ってこのようなフォーマットに内在する欠点を有する。特に、タブレットやカプセルを製造する従来の工程は、典型的に、多くの独立したステップを有し、しばしば、製品を製造するのに数日又は数週間を要求する。タブレットを製造する伝統的な工程は、典型的に、バルク薬物物質を、充填剤や崩壊剤、可溶化剤、香料のような賦形剤とブレンドすることを含む。ブレンド後、乾燥させ、粉にし、潤滑剤とブレンドし、コーティング及びパッケージングの前に加圧してタブレットにする前に、混合物を通常顆粒化し、液体の添加をしばしば含む。これらの伝統的な工程の各ステップは、装置、設備、及び労働者に投資することを要求する。各ステップの工程の制御は、確立されていなければならず、非常に多くの工程における品質管理チェックが指図される。従来の品質管理は、製品の破壊試験を含むので、ロットのスモールサンプルがテストされるだけである。
従って、技術は改善された多段薬物投与形態及びそれらを作る方法から利益を得るであろう。
【０００４】
【発明の概要】
本発明の実例となる態様は、所望の薬物動態学的プロフィールで薬物を送達するように設計することができる、制御放出薬物投与形態に関する。本発明の実例となる態様によるいくつかの投与形態は、複数の投与量ユニットを使用する。一つの態様において、投与量ユニットは、ここで「付着物（ｄｅｐｏｓｉｔ）」と呼ぶ、基体に配置される薬物の単一の投与の量である。投与量ユニットが集められて、制御放出多段投与形態になる。いくつかの態様において、制御放出は、基体及びセパレーターのような、様々な溶解及び／又は薬物放出性質を有する、様々な構造的要素の使用を通じて達成される。特定の薬物に対して望まれる放出プロフィールは、所望のプロフィールを達成するために、溶解及び／又は放出性質を有する構造的要素を配合した投与形態の使用によって達成され得る。
いくつかの態様において、複数の投与量ユニットが集められて、投与形態になる。１つ以上のセパレーターが、投与量ユニットを制御可能に連続して環境にさらし、投与形態からの薬物の放出を可能にするために含まれる。また、薬物の放出は、もし１つが使用されるならば、投与量ユニット用の基体の選択によって、及び１つ以上の上包の使用によって、制御される。投与形態の多層構造及び異なる層が集まった様式は、異なる特性を分け与えることのできる、薬物の異なる量、異なる薬物、及び／又は異なる材料のような、投与形態への複数の放出決定因子の配合を可能にする。制御放出投与形態は、所望の薬物放出プロフィールを有すること、単一の投与形態からの即時放出及び延長された放出を含むことを組み立てて、所望の薬物動態学的プロフィールを得ることができる。投与形態を、零次放出プロフィールを示すように設計することができる。更に、投与形態は、安定性、再現性、精度及び安全性のような所望の性質を示すように有利に設計され、同様のプロフィールを達成するために、日毎に複数の投薬を要求する現存の製品を超えて重要な改善を供給する。
いくつかの態様において、付着物は、静電付着製造工程を使用して作られ、少ない、精密に制御された投与量ユニットの製造を可能にする。静電付着は、基体の上に純粋な薬物を迅速かつ正確に付着でき、バッチを製造するのに必要とされる時間量を顕著に減らすことができる。より少ない装置及びより少ないオペレーターが必要であり、製造コストを低くすることができる。各投与量を、非破壊技術で調べるので、１００％の点検を達成できる。オフラインの工程での品質チェックの削除は、製品及び実験室材料の消費を減少できる。
【０００５】
【詳細な説明】
定義
用語「活性薬剤」、「製薬」及び「薬物」は、ここで互換できるように使用され、本明細書の目的において、例えば病気の緩和、診断、治療、処置又は予防のような、有益な又は有用な結果を生じるシステムから送達され得る、物の化合物、組成物又はそれらの混合物と定義される。これは、特に、局部性又は全身性の効果又は動物に効果を生じさせる生理学的又は薬理学的に活性な基体を含む。また、これは、診断及び予防薬剤を含む。
用語「制御放出」は、本明細書の目的において、あらかじめ決められた様式での投与形態からの薬物の放出と定義される。
用語「遅延放出」は、本明細書の目的において、投薬直後よりも遅い時間での薬物の放出と定義される。
用語「付着」は、本明細書の目的において、基体上に保持された薬物の単一の投与量ユニットと定義される。
用語「付着フィルム」、「付着基体」及び「基体」は、ここで互換できるように使用され、本明細書の目的において、投与量ユニットが付着を形成する中に配置される材料と定義される。
【０００６】
用語「溶解」は、本明細書の目的において、事実通りの溶解、酵素分解、バクテリアによる消化、腐食、及び材料の崩壊のその他の形態と定義され、かつこれらの用語は、同義である。
用語「投与量」は、本明細書の目的において、所望の有益又は有用な効果を達成するのに必要とされる薬物の量と定義される。
用語「投与形態」は、本明細書の目的において、動物に投薬可能な形態での薬物の処方又は薬物と定義され、動物の用語は、ヒトを含む意図である。また、本発明の実例となる態様は、最初に、タブレット、カプセル及びキャプレッツのような経口投与形態に関すると説明され、また、例えば膣及び直腸の坐薬及びインプラントのような、他のタイプの投薬用に意図された投与形態に適用できる。
用語「投与量ユニット」は、本明細書の目的において、隔離された薬物の量と定義される。いくつかの態様において、投与量ユニットは、薬物の単一投与量を含む。他の態様において、投与量ユニットは、投与の量よりも少ない量を含む。本明細書で更に後に説明するが、投与の量よりも少ない量が投与量ユニットに含まれるいくつかの態様において、２以上の投与量ユニットが同時に放出される。
用語「延長放出」は、本明細書の目的において、延長された期間にわたる投与形態からの薬物の放出と定義される。延長放出投与形態は、薬物が即時放出投与形態に存在する場合と比べて、投薬頻度の減少を可能にする。
用語「疎水性薬物」は、本明細書の目的において、以下の、「やや溶けにくい」〜「実質的に不溶性又は不溶性」の範囲の薬物として定義される。
記述用語　　　　　　　　　　　溶質１部に対して要求される溶媒部
やや溶けにくい　　　　　　　　３０〜１００
溶けにくい　　　　　　　　　　１００〜１０００
かなり溶けにくい　　　　　　　１０００〜１０，０００
実質的に不溶性、又は不溶性　　１０，０００以上
【０００７】
用語「即時放出」は、本明細書の目的において、比較的短い期間、一般的に約６０分までの投与形態からの薬物の放出と定義される。
用語「変更放出」は、本明細書の目的において、遅延放出、延長放出及びパルス放出を含むことと定義される。
用語「製薬上許容」は、本明細書の目的において、薬剤等をヒト又は動物の体に、例えば、経口で摂取され及び消化され、安全に導入できるという意味であることと定義される。
用語「パルス放出」は、本明細書の目的において、一連の投与形態からの薬物の放出と定義される。
用語「放出メカニズム」は、本明細書の目的において、薬物が投与形態から放出される工程と定義される。
用語「界面活性剤」は、本明細書の目的において、潤滑、洗浄剤又は石鹸様の質を示す表面活性薬剤と定義され、これらの薬剤は、当業者に理解される。従って、用語「界面活性剤」は、製薬の処方に一般に使用される、イオン、非イオン界面活性剤又は潤滑剤を含み、例えば、エトキシ化ひまし油、ベンザルコニウムクロライド、ポリグリコライズドグリセリド、アセチル化モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン誘導体、モノグリセリド又はそのエトキシ化誘導体、ジグリセリド又はそのポリオキチエチレン誘導体、ドキュセートナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、トリエタノールアミン、セトリミド、ラウリン酸スクロース及び他のスクロースエステル、グルコース（デキストロース）エステル、シメチコン、オコキシノール（ｏｃｏｘｙｎｏｌ）、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリグリコライズドグリセリド、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、スルホコハク酸ジアルキルナトリウム、ラウリル、セチル及びステアリル（ｓｔｒｅｒｙｌ）のような脂肪アルコール、グリセリルエステル、コール酸及びその誘導体、レシチン及びリン脂質である。
【０００８】
本発明の実例となる態様は、制御放出多段投与形態及び投与形態を製造する方法を含む。好ましくは、投与形態は、経口投薬可能で、かつ延長放出部分を含む。
いくつかの態様において、投与形態は、単一投与形態に、複数の投与量ユニットを含む。更に有利には、投与形態は、周囲への投与量ユニットの暴露及びこのようにして投与形態からの薬物の放出を制御する複数のセパレーターを含む。いくつかの態様において、投与形態は、任意に、薬物放出性質に寄与するため、投与形態に形態的保全を供給する、１つ以上の上包及び／又は他の構造的要素を含む。
第一の薬物放出メカニズムは、セパレーターの溶解である。いくつかの態様において、第二の放出メカニズムは、上包の溶解、付着基体の溶解、カバーの溶解及び投与量ユニットからの薬物の拡散又はその他の放出を含むが、これらに限定されない。
いくつかの態様において、投与量ユニットは、固体形態、好ましくは、粉末形態の薬物を含む。他の態様において、投与量ユニットは、例えば、液体、ゲル、又は油のような他の形態で、液体、油又はゲルがセパレーターの溶解特性を有害に干渉しさえしなければ、供給されるが、これらに限定されない。投与量ユニット当たりの薬物の量は、送達される薬物又は複数の薬物及び所望の血漿プロフィールに依存して変わるであろう。１つの態様において、投与量ユニットは、付着物として供給される。
【０００９】
付着物は、基体の上に制御された薬物の量を適切に供給する方法によって造られる。これを行う１つの方法は、適正な基体の薬物の投与量の静電的付着である。静電的付着技術の重要な要素は、（１）パターン化レシービングモジュールへのフィルム基体の付着、及び（２）基体フィルム上への純粋な製薬粉末の制御された付着を含む。静電的付着技術は、例えば、米国特許第５，７５３，３０２号明細書、第５，７８８，８１４号明細書、第５，８５８，０９９号明細書、Ｓｕｎらの第５，８４６，５９５号明細書、Ｄａｔｔａらの第５，８７１，０１０明細書、Ｐｌｅｔｃｈｅｒらの第５，６６９，９７３号及び５，７１４，０７７号明細書、及びＣｈｅｎらによる１９９９年６月８日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ９９／１２７７２号明細書に説明されている。これらの特許及び特許出願は全て、ここに参照によって組み込まれる。
【００１０】
一般的に、静電的付着による付着物の製造において、薬物粉末は、チャージされて、分散及び付着が起こるチェンバーに運ばれる。付着は、付着が望まれる基体に一の極性のチャージのパターンを確立すること、及び小さく、反対にチャージされた粒子の形態で、付着されるべき材料の供給を送達することによって達成される。システム中の引き付けるクーロン力は、所望の基体領域に向かって粒子を促進させ集中させる。
１つの態様において、薬物粉末は、静的表面チャージが薬物粉末の小さい粒子に配置されるチャージモジュールに、粉末供給メカニズムによって供給される。次に、チャージされた薬物粉末は、正確に制御されたガスフローを使用して、粉末が雲のように分散されるチャンバーに運ばれる。粉末は、静電力及び空力的設計の組み合わせによって、チャンバーに均一に分散される。
チャンバーの上に、反対のチャージのパターンが、基体（例えば、ポリマーフィルム）の上へ静電的レシーバーによって確立される。チャージされた薬物粉末は、基体に引き付けられ、小さい点のパターンに付着される。電界を正確に制御することによって、システムは、同時に基体上の多くの場所に薬物粉末の精密な量を付着する。
【００１１】
好ましくは、付着基体は、絶縁フィルムである。１つの態様において、チャージは、導電性バックプレーン電極、絶縁層及びパターン化された伝導性トップ電極を有する３層構造を使用して行われる。このパターン化トップ電極は、グラウンドに電気的に連結された範囲である遮蔽電極、及び遮蔽及びバックプレーン電極から電気的に隔離された浮遊電極に分けられる。バックプレーン電極への正の電圧の適用は、バックプレーン電極に正の表面チャージを確立する。バックプレーンチャージを反映するチャージは、伝導性トップ電極で誘発される。遮蔽電極において、負の反映チャージは、グラウンド接続から供給され、バックプレーン電極でチャージを全体として補償するので、確立された外部の電界はない。浮遊電極において、バックプレーン電極でのチャージによって誘発された負の反映チャージは、浮遊電極内のチャージ分離によって供給される。負のチャージは、バックプレーン電極でのチャージを補償し、浮遊電極の最表面に補償されない正のチャージを残す。これらの浮遊電極の誘発された正のチャージは、静電付着工程を制御するのに使用される電界を生ずる。
各付着物の薬物含有量の確認は、バーコードリーディングと同様のレーザーベースの技術を使用して行われる。これは、各投与量のオンライン、非破壊試験を可能にする。これは、点検が少量のサンプルのオフライン品質点検を信頼する従来の製薬製品に勝るともおとらず、製品は、統計学的法則に基づいた点検を通過する。
【００１２】
いくつかの態様において、投与量ユニットは、付着物にカバーを付与することによって、付着基体に適所に遮蔽される。１つの態様において、カバーは、カバーを基体に結合することによって、付着される。カバーは、付着された薬物の周辺の周りの基体に結合される。遮蔽工程は、基体とカバー層の間の粉末を包括し、ラミネートを形成する。次に、付着の範囲が、「打ち出（ｐｕｎｃｈ　ｏｕｔ）」され、さもなければ別個の付着物に形成される。
当業者に明白であろうが、結合又はラミネーションは、様々な方法を使用して達成することができ、超音波技術、レーザーやヒートシールのような熱技術、又は溶媒蒸発や接着剤のような化学手段経由を含むが、これらに限定されない。適切な超音波溶接ヘッドは、ダンブリー（Ｄａｎｂｕｒｙ）、ＣＴの、ブランソンウルトラソニック（Ｂｒａｎｓｏｎ　Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃｓ）社から入手可能な９００−Ｍシリーズ（商標出願中）である。
【００１３】
前述の静電付着を達成するための方法及び装置は、前記参照した特許及び特許出願に述べられている。これら及び他の公知の方法、並びに付着及びラミネートの形成のための器械が、適切に使用できる。
静電付着における基体としての使用に適切な材料は、以下の一般的な性質を有する。一貫した電気特性、妥当な機械的安定性、投与量測定における適切な光学的特性である。いくつかの態様において、基体適切材料は、以下の付加的な性質の１つ以上を示す。ラミネーションに適切で、製薬的許容性を有し、かつ薬物粉末に非反応性である。静電付着工程における基体としての使用に適切な実例となる材料は、ポリマー、不織布、紙、金属塩及び金属合金のような無機材料、及びセルロース材料を含むが、これらに限定されない。
【００１４】
付着基体は、有利に、体液に溶解するポリマー物質をから成る。別の態様において、基体は、一度薬物が投与量ユニットから体に放出されると、直ちに体から除去される、破壊できない物質である。付着基体としての使用に適切なポリマーは、ポリビニルアセテート、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ゼラチン、改質でんぷん及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を含むが、これらに限定されない。
付着基体として使用するポリマー物質は、フィルムとして有利に利用できる。いくつかの態様において、フィルムは、フィルムの可撓性を増加する可塑剤を含む。適切な可塑剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。他の使用に適切な可塑剤は、当業者に公知である。
基体は、前述のように作用しさえすれば、いかなる厚さを有することができる。一般に、厚さは、約０．００５〜５．１ｍｍ（０．０００２〜０．２インチ）、望ましくは約０．０２５４ｍｍ（０．００１インチ）である。
基体からの薬物の放出は、胃液のような、基体又は薬物が溶解性である環境に暴露されて、即時に可能である。それとは別に、薬物放出は、様々な程度に、環境における基体の溶解に依存させることができる。従って、いくつかの態様において、付着基体は、投与形態の全体にわたる放出プロフィールの要因であり、一方他の態様において、それは些細な効果を有する。
【００１５】
前述のように、付着物カバーは、基体、投与量ユニット及びカバーを含むラミネートを形成することが望まれる場合に使用できる。カバーの使用は、必要ではないが、付着物に構造的完全を供給するのに有利にできる。カバーは、基体と同一の電気的特性を有する必要はないが、妥当な機械的安定性、ラミネーションに適切な特性、製薬許容性、及び薬物粉末に非反応性を示すべきである。
付着基体のように、いくつかの態様において、付着物カバーは、投与形態の全体にわたる放出プロフィールの要因であり、一方他の態様において、それは些細な効果を有する。これを受けて、いくつかの態様において、カバーフィルムを薬物の変更放出を供給するのに使用することができる。環境での遅延溶解を有するカバーの使用によって、薬物の遅延放出を供給できる。カバーを通じて薬物の制御輸送を可能にするカバーの使用を通じて、連続的放出を供給することができる。例えば、カバーは、胃液との接触でゲルを形成する材料から作られる。それとは別に、付着物カバーフィルムは、非常に速く溶解する材料で作られ、これによって、胃液のような特定の環境に投与量ユニットの迅速な暴露を供給する。
【００１６】
いくつかの態様において、付着物カバーは、例えば、ポリビニルアセテート、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ゼラチン、改質でんぷん、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＦＣ）のようなセルロースのようなポリマーフィルムが含まれるが、これらに限定されない。
付着物カバーは、前述のように作用しさえすれば、いかなる厚さを有することができる。一般的に、厚さは、基体の厚さと一致した、約０．００５〜５．１ｍｍ（０．０００２〜０．２インチ）、望ましくは約０．０２５４ｍｍ（０．００１インチ）である。
【００１７】
投与形態は、胃液のような環境への投与量ユニットの暴露を制御する１つ以上のセパレーターを含む。実施例となる態様において、１つのセパレーターは、各投与量ユニットの暴露を制御するのに使用される。しかしながら、他の態様において、１つを超えるセパレーターを、各投与量ユニットに使用できるし、１つを超える投与量ユニットを、単一のセパレーターによって制御することができる。
投与形態の設計及び使用するセパレーターの選択における重要な基準は、所望のセパレーターの溶解の速度である。溶解速度に影響を与える変数は、使用される材料、材料の厚さ、及び例えば、環境に暴露されるセパレーターの範囲のような、投与形態の設計を含む。通常、セパレーターは、同一タイプの投与量ユニットからの薬物の即時放出と比較して、投与量ユニットからの薬物の放出速度の減少を供給する。特に、いくつかの態様において、放出速度の減少は、比較できる即時放出投与形態の約５０％未満の投与頻度が、同一薬物血漿レベルを一般的に維持するのに要求されるようなことである。
【００１８】
セパレーターは、妥当な機械的安定性、製薬許容性、及び薬物粉末に非反応性を有する材料から作られる。各セパレーターの完全な溶解は、外部層から独立している投与形態の内部層からの溶解にとって適切なのが望ましい。多くの異なるタイプの材料を、例えば、フィルム及びプラグの形態におけるポリマー、及び無機材料のようなマトリックスタイプ材料をセパレーターに使用することができる。いくつかの態様において、不織布を使用する。セパレーターとしての使用に適切なポリマーは、ポリビニルアセテート、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ゼラチン、改質でんぷん、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＦＣ）のようなセルロースを含むが、これらに限定されない。
【００１９】
いくつかの態様において、膨張が遮蔽の完全さを改善するので、濡れるとわずかに膨れる材料を使用する。セパレーターは、前述のように作用しさえすれば、いかなる厚さを有することができる。一般的に、厚さは、約０．０２５４〜５．１ｍｍ（０．００１〜０．２インチ）であろう。好ましい態様において、セパレーターは、約０．１７８ｍｍ（０．００７インチ）の厚さを有するポリマーフィルムである。
単一の投与形態で供給されるセパレーターは、同一又は異なってもよい。特定の薬物又の薬物の組み合わせにおいて、例えば交互に２及び４時間インターバルで薬物量ユニットを送達することが望まれる。投与形態は、異なる時間インターバルで、２種以上の薬物を送達するように設計でき、それによって、異なる溶解速度を有するセパレーターの使用を要求する。セパレーターは、例えば、全体にわたる溶解速度での所望の違いを達成するために、材料のタイプ又はそれらの厚さが異なってもよい。
投与量ユニットを、設計の変化を有することができる制御放出多段投与形態に組み立てる。制御放出は、所望の溶解速度を有するセパレーターの選択を通して第一に達成される。第二の制御パラメーターは、前記で論議したように、基体及びカバーの選択及び様々な溶解及び／又は薬物放出性質を有する他の投与形態構造要素を含む。特定の薬物において望まれる特定の放出プロフィールは、所望のプロフィールを達成するその薬物における適正な溶解及び／又は放出性質を有する構造的要素を使用して達成することができる。
【００２０】
本発明の実例となる態様による投与形態の１つの利点は、全体にわたる投与形態及び投与形態放出プロフィールでその効果を決定するため、各独立の要素でテストを行うことが可能であることである。例えば、適合性試験は、薬物又は複数の薬物の安定性又は活性及び他の要素に影響を与えないことを保証するため各要素で行われる。更に、独立の溶解試験は、各要素又はこれらの組み合わせ、各要素の変化で行われ、その要素における適正な設計を決定できる。
【００２１】
図１を参照すると、本発明の実例となる態様による第一の投与形態１０は、カプセルである。投与形態１０は、示されたものに相互に関係して、側壁１２、第一の端部１４、第二の端部１６、５つの投与量ユニット１８及び５つのセパレーター２０を含む。
側壁１２及び第二の端部１６は、不浸透性であり、第一の端部１４は、開放又は迅速な可溶性材料によってキャップされる。５つの投与量ユニット１８のそれぞれは、セパレーター２０によって周囲環境（例えば、胃液など）への暴露から保護される。各セパレーター２０は、側壁１２の内側に接触し、かつ遮蔽するプラグ又は膜である。
胃液などが、第一の端部１４に隣接するセパレーター２０を溶解すると、第一の投与量ユニット１８が暴露される。胃液などが、暴露された投与量ユニット１８の基体及びカバー材料を溶解するとすぐに、そこに含まれる薬物が放出される。胃液は、残ったセパレーター２０を連続して溶解し、各連続的な投与形態１８が暴露される、薬物の付随する放出を伴う。
基本的な又は単純な態様において、投与量ユニット１８の基体及びカバー材料は、胃液などに暴露されて非常に速く溶解するので、ここに含まれる薬物がこのような暴露で非常に速く放出される。このような態様において、セパレーター２０は、投与形態１８から薬物の放出を実質的に制御する。他の態様において、図１に描かれたように、５つの投与形態１８及び５つのセパレーター２０よりもいくつか又はもっと多く、適切に使用されうることが理解されるであろう。
【００２２】
図２は、本発明の実例となる態様による第二の投与形態３０を描く。投与形態３０は、ネスト化したセパレーター３２を含む。図２に描かれた態様において、セパレーター３２は、半球体の形であり、それらの端部から従属するフラット−フランジ様の領域を有する。セパレーター３２の各々のフランジ様領域は、ベース領域３６で一緒に遮蔽される。フラット不浸透性フィルムは、ベース領域３６をカバーし、最も内部のセパレーター３２の開口部分を遮蔽する。隣接セパレーター３２は、薬物の単一投与量ユニット３４を囲う。薬物は、セパレーター３２の上に直接付着されるか又は別個の付着物の形にすることができる。
セパレーター３２は、それらが連続的に溶解するように形作られる。投与量ユニット３４が迅速に溶解する態様において、放出プロフィールが各セパレーター３２を溶解するのに要求される時間によって制御される。
経口投薬において、投与形態（例えば、投与形態１０及び３０など）は、約毎時間に１度の放出から約１２時間毎に１度の放出の頻度ランギングで、投与量ユニットからの薬物の放出のために有利に設計される。好ましくは、薬物の放出は、約２時間毎に１度から約６時間毎に１度で起こる。典型的な経口投与形態が、体に残るであろう最大時間は、約２４時間であるので、本発明の投与形態は、約２〜２４投与量ユニット、好ましくは約４〜１２投与量ユニットを含むであろう。もちろん、これらの数は、投薬の他のルートの投与形態において、及び約２４時間を越えて保持され得る経口投与形態において、変化するであろう。
【００２３】
１つの態様において、投与形態は、遅延放出の特徴を有し、セパレーターは、数時間経過の摂取まで第一の投与量ユニットの暴露の速度を長くするのに使用され、そのため、薬物の投薬は、例えば、早朝まで始めない。これは、例えば、喘息及び心臓発作のような朝によく起こる適応症のための薬物の投薬に有用である。また、この効果によって、投薬後の一定の時間の長さまで有効な投与形態を作らない上包又はカプセルを使用することを達成することができる。
別の態様において、投与形態は、最初の期間の薬物を放出するように設計され、薬物が放出されない期間が続く。この場合、投与形態は、非放出期間の開始を起こすように設計された、より厚くて更にゆっくりと溶解するセパレーターで作られる。
好ましくは、投与量ユニット及びセパレーターは、投与形態に完全を供給するため、構造的形態に包まれる。投与量ユニット及びセパレーターは、カプセル又はタブレット形態に組み立てられ、例えば、１つ以上の上包でカバーされる。いくつかの態様において、図１に描かれた態様のように、投与形態は、水不浸透性材料で作られた壁を含み、好ましくない溶解から投与量ユニット及びセパレーターを保護する。使用可能な、一般に使用される水不浸透性コーティングは、例えば、パラフィン及びマイクロクリスタリンワックスの組み合わせのようなワックスである。他の一般に使用されるコーティングは、カルナウバ蝋及び蜜蝋を含む。当業者は、使用に適切な他のコーティングをよく知っているであろう。望ましくは、上包は、投薬の意図した場所、例えば胃腔（ｓｔｏｍａｃｈ　ｃａｖｉｔｙ）に到達するまで、投与形態を保護し、又は投薬後の一定の時間量まで薬物の放出を遅延するのに使用できる。胃での放出において、上包は、有利には酸可溶性である。適切な酸可溶性材料は、ポリビニルピロリドン及びアミン置換アクリルコポリマーを含むが、これらに限定されない。小腸での放出において、上包は、有利にはアルカリ可溶性及び／又は酵素生分解性である。適切なアルカリ可溶性材料は、カルボキシル置換アクリルコポリマー及びアルギン酸のポリマー誘導体を含む。また、上包は、出荷及び操作中に、投与形態を保護するのに有用である。
【００２４】
投与形態の１つ又は両方の端部は、「開口」、即ち不浸透性コーティングでカバーされないままである。端部を、カバーせず又は迅速に溶解又は浸透性の他の材料でカバーすることができる。
一つの態様において、スペーサーは、投与量ユニット及びセパレーターのための構造的支えを供給するのに使用される。スペーサーは、環状の輪に有利に形作られ、そこに投与量ユニットを保持するのに十分な内部の空間を有する。好ましくは、スペーサーは、投与量ユニットよりも速く溶解する材料で作られ、従って、材料は、投与量ユニットの溶解に影響を与えず、放出プロフィールに寄与しない。好ましくは、スペーサーを、薬物又は他の材料に干渉しない比較的速く溶解する材料から作ることができる。適正な材料は、ポリマー、不織布、金属塩及び金属合金のような無機材料、及びセルロース材料を含む。使用することができるポリマーは、ポリビニルアセテート、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ゼラチン、改質でんぷん、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＦＣ）のようなセルロースを含むが、これらに限定されない。低分子量のＨＰＭＣは、１つの好ましい材料である。スペーサーの適正な厚さは、一般的に約０．１〜５ｍｍ（０．００５〜０．２インチ）、より望ましくは、約０．２〜１．５ｍｍ（０．０１〜０．０６インチ）である。
いくつかの態様において、投与量ユニットは、スペーサー、投与量ユニット、及びセパレーターを層にし、次に、その組み立てに上包を適用することによって組み立てられる。１つの態様において、スペーサー、投与量ユニット及びセパレータは、例えば上包がカプセルシェルの場合に、上包みに直接付着させる。投与量ユニットを、独立して製造し、次にセパレーター及び、任意に、スペーサー及び上包のような他の要素で投与形態といっしょに組み立てることができる。それとは別に、薬物を直接セパレーター又は基体の上に付着でき、さもなければスペーサーの内部の空隙に直接付着できる。粉末を正確に測定する標準的な方法を、スペーサーの内部の空隙に粉末薬物の投与量を付着するのに使用することができる。当業者は、本発明の投与形態を製造できる多くの方法を理解するであろう。
【００２５】
本発明の実例となる態様による投与形態は、標準的な投与形態のサイズに関する。実質的に純粋な薬物を付着物に使用するので、投与形態を、現在使用される投与形態より実質的に小さくできる。投与形態の直径は、望ましくは約１３ｍｍ（０．５インチ）よりも大きくないのがよい。
多くの活性薬剤を、投与形態に処方することができる。投与形態は、異なる放出プロフィールを要求する複数の薬物の同一の投与形態から輸送されるのに特に適合する。投与形態に処方できる薬物の例は、合成及び単離された有機及び無機化合物又は分子、蛋白質及びペプチド、ポリサッカライド及び他の糖、脂質、及び核酸分子を含む。活性薬剤は、抑制又は刺激になる、活性又は機能の多様性を有することができ、例えば、睡眠薬、鎮静薬、精神賦活剤、トランキライザー、抗うつ薬、及び抗痙攣薬のような中枢神経系に作用する材料、筋弛緩剤、筋収縮剤（ｍｕｓｃｌｅ　ｃｏｎｔｒａｃｔａｎｔ）、抗パーキンソン剤、抗菌活性や抗ウイルス、抗真菌、ステロイド活性、細胞障害性又は抗増殖性、抗炎症性活性、鎮痛性、麻酔性活性を有する薬剤、抗ＨＩＶ薬剤、制吐剤、鎮痛剤、ホルモン、抗血管形成剤（ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ　ａｇｅｎｔ）、抗体、神経伝達物質、向精神薬、生殖器に影響を与える薬剤、及びアンチセンスオリゴヌクレオチドのようなオリゴヌクレオチド、及び対照の又は他の診断薬を含むが、これらに限定されない。薬物のこれらのクラスの記載及び各クラスの種の一覧表は、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅら、Ｔｈｅ　Ｅｘｔｒａ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、第３１版、Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｐｒｅｓｓ、ロンドン（１９９６）及びＧｏｏｄｍａｎ及びＧｉｌｍａｎ、Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｂａｓｉｓ　ｏｆ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第９版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ出版社（１９９６））に見つけることができる。
【００２６】
投与量ユニットに配合されるであろう薬物の量は、特定の薬物、所望の治療効果、及び放出される薬物に必要なタイムスパンに依存して広範に変化する。サイズ、形及び組成の変化における投与量ユニットの変化は、疾患の変化に対する治療における完全な投与計画を供給することが意図されているのだから、本発明の投与量ユニットに配合される薬物の量に臨界上限はない。下限も、薬物の活性及びユニットからの薬物放出のタイムスパンに依存するであろう。従って、独立ユニット又は全体としての投与形態によって放出される薬物の治療上効果的な量における範囲を明確にするのは、実際的ではない。
投与量ユニットは、それらの組成に依存する薬物送達プロフィールの変化を有利に供給する。それらは、時間に渡って薬物の同一パルスを送達するため、薬物が各投与量ユニットから放出されるのと、同一の薬物又は同一の濃度の薬剤を全て含み、又は薬物の異なるパルスを与えるため、異なる濃度で同一の薬物を含むことができる。単一の投与形態の投与量ユニットは、異なる薬物を含み、もし望むのであれば、積載的な送達を含む、これらの薬物のパルス状放出の様式を供給することができる。
また、１つの態様において、投与形態は、即時放出成分を含むので、最初の薬物レベルが達成される。即時放出部分は、１つ以上の付着物として供給され、従来の形態、例えば、加圧されたマトリックスを供給することができる。即時放出成分は、延長放出成分に添付され、又は延長放出成分での１つ以上の上包に包むことができる。上包の溶解で、即時放出部分は、溶解に有効になるであろう。
【００２７】
図３は、即時放出セクション４２及び延長放出セクション４４を含む投与形態４０を描く。即時放出セクション４２は、セパレーターで分離されていない４つの付着物５０を含む。第一の別の態様において、即時放出セクション４２は、単一付着物で形成される。第二の別の態様において、即時放出セクション４２は、従来の即時放出処方から成る。
即時放出セクション４２は、それらの端部に、溶解性バリアー４８を有する。様々な態様において、バリアー４８は、（１）即時に、（２）摂取後の所望の時間量で、（３）例えば胃腔のような所望の投薬部分に到達すると、溶解する。
延長放出セクション４４は、セパレーター５２によって、即時放出セクション４２及びその他それぞれから分離される４つの付着物５０を含む。投与形態４０の外側は、即時放出セクション４２以外は、不浸透性コーティング５４に包まれる。スペーサーリング５６は、付着物５０に対する支えを供給する。
即時放出セクション４２の付着物５０の数は、延長放出セクション４４の付着物５０の数と等しい必要はないことは、理解されるべきである。更に、即時放出セクション４２及び延長放出セクション４４は、図３に描かれた４つの付着物５０よりもいくつか又はもっと多く含むことができる。
賦形剤の不存在において、投与形態の物理的外観は、伝統的なタブレットと非常に異なってもよい。これを受けて、いくつかの態様において、投与量ユニット又は投与形態を、もっと従来のカプセルまたはタブレットのようにするため、投与量ユニット又は投与形態「バルクアップ」するのに不活性の賦形剤が添加される。実際、投与量ユニットは、とても小さくでき、いくつかの場合において、工程における操作を簡単にするのにサイズを大きくするため、２つの大きなフィルムの間に投与量ユニットをサンドイッチすることが有利である。それ自身の製造工程は、賦形剤を要求しないが、もし、賦形剤が生物学的利用性や溶解のような機能的理由において必要とされるならば、賦形剤を、薬物のあとに基体に付着し、又はさもなければ投与量ユニットに含めることができる。また、他の構成要素を、薬物といっしょの付着、又は材料の１つ、例えばセパレーターに配合することによって、投与形態に添加することができる。例えば、簡単に酸化する薬物を保護するため、投与形態に酸化防止剤を含めることが有利であろう。
【００２８】
投与形態の設計によって、所望の血漿プロフィールによって主要部分を制御するであろう。所望の生体内（ｉｎ　ｖｉｖｏ）の血漿プロフィールと薬物の生体外（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）溶解プロフィールの間の相関（生体外、生体内相関（ＩＶＩＶＣ））を、投与形態の設計及び試験に使用することができる。本発明の実例となる態様によって作られた投与形態の生体外溶解プロフィールは、当業者に公知の手段で測定される。ＩＶＩＶＣは、多くの薬物において公知であるか、又は一般的に認められている方法に従って、当業者によって決定される。このような方法は、例えば、Ｃｅｎｔｅｒ　ｆｏｒ　Ｄｒｕｇ　Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、「Ｇｕｉｄａｎｃｅ　ｆｏｒ　Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、Ｅｘｔｅｎｄｅｄ　Ｒｅｌｅａｓｅ　Ｏｒａｌ　Ｄｏｓａｇｅ　Ｆｏｒｍｓ：　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、　Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ、　ａｎｄ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｉｎ　Ｖｉｔｒｏ／Ｉｎ　Ｖｉｖｏ　Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ」と題された、Ｆｏｏｄ　ａｎｄ　Ｄｒｕｇ　Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎによって１９９７年９月に出された出版物に一般的に説明されている。コンピューターソフトウエアは、市販で入手可能であり、経口的に送達された薬物からの血漿プロフィールを予測する。
【００２９】
多くの場合、所望の放出プロフィールは、ベース薬物レベルを達成する薬物の最初の放出を含み、ベースレベルを実質的に維持する延長放出が続く。延長放出は、本発明の複数のパルス放出によって達成される。従って、所望の放出プロフィールを達成するための投与形態の設計で考慮されるべきいくつかのパラメーターは、以下のとおりである。
＞即時放出成分に必要な薬物の量
＞即時放出が達成されるべき時間
＞各パルスで放出されるのに必要な薬物の量
＞薬物の各パルスが放出されるべき時間の量、及び
＞パルス状放出の全時間
所望のプロフィールを達成するための投与形態の設計に考慮される追加のパラメーターは、以下のとおりである。
＞投与量ユニット当たりの薬物の量を含める
＞投与量ユニットの数
＞投与量ユニット基体及びカバーに使用される材料
＞セパレーターに使用される材料
＞１つ又は両方の端部が暴露されるかどうか
＞上包に使用される材料
＞基体、カバー、セパレーター、及び上包に使用されるポリマー層の厚さ及び数＞投与量ユニットが組み立てられる方法
これらのパラメーターの全ては、本発明の実例となる態様による投与形態で制御される。
【００３０】
投与形態の独立の投与量ユニットが連続的に溶解するため、投与形態は、延長放出を達成する。いくつかの態様において、放出プロフィールは、長くなったタイムスパンに渡る薬物治療の小さいパルスから成る。いくつかの場合において、薬物放出の「スパイク」を避けるため、上包薬物放出を有する投与形態を設計することが好ましい。
ここで述べた投与形態は、薬物の種類の制御された送達に有用である。投与形態は、延長放出部分を含み、延長された期間における薬物又は複数の薬物の送達に特に有用である。実例となる投与形態を経口投与形態の文脈で述べたが、同一の設計を、膣及び直腸の坐薬のような他の投与形態に一般的に使用できる。これらの他の投与形態及びインプラントの場合、セパレーターは、よりゆっくりと溶解する材料から有利に形成され、投与形態の持続の時間が経口投与形態の約２４時間の持続時間よりも実質的に長くなるであろう。それどころか、インプラントからの薬物送達は、数週間又は数ヶ月のコースで起こる。このような長引いた腐食を達成するため、生物分解性ポリマーが有利に使用される。これらは、生体内で徐々に分解する不溶性ポリマーである。例には、ポリオルトエステル、ラクチド及びグリコライドのポリマー及びコポリマー、ポリエステルアミド、及びヒドロキシブチレート−ヒドロキシバレレートコポリマーを含むが、これらに限定されない。
【００３１】
本発明の実例となる態様による投与形態のいくつかの態様において、投与形態は、界面活性剤の溶解−増加量を含む。界面活性剤は、セパレーターの中／上に有利に配合される（例えば、セパレーター２０、セパレーター３２、セパレーター５２）。別の態様において、界面活性剤は、付着基体の中／上に配合される。更に別の態様において、界面活性剤は、付着物カバーの中／上に配合される。また更に別の態様において、界面活性剤は、２つ以上の前記要素に配合される（例えば、セパレーター及び付着基体等の中／上）。
界面活性剤含有要素（例えばセパレーター等）が溶解すると、界面活性剤は、１つ以上の投与量ユニットから同様に放出される薬物のすぐ隣に放出される。界面活性剤は、溶解を改善し、その結果、疎水性薬物の生物学的利用性を改善する。疎水性薬物の溶解を改善するための界面活性剤の使用は、代理人管理番号ＤＥＬ−０５９、「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ　Ｓｏｌｉｄ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｄｏｓａｇｅ　Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ　Ｄｒｕｇｓ」と題された米国特許出願第　に開示され、ここに参照によって組み込まれる。
【００３２】
本発明の実例となる態様による投与形態の更なる態様において、多くの他のタイプの製薬添加剤（界面活性剤の代わり又は界面活性剤に加えて）は、セパレーターの中／上、付着基体の中／上、付着物カバーの中／上に有利に配合される。このような製薬上許容される添加剤は、抗酸化剤、抗菌剤、錯化剤、酸性ブースト剤、アルカリ性ブースト剤、緩衝剤、キャリア分子、キレート化合物、保存剤等を含むが、これらに限定されない。このような添加剤の使用は、前に参照した、ＤＥＬ−０５９に更に詳細に説明されている。
また、投与形態は、薬物の開発に有用である。初期ステージの臨床試験で、異なる強さの処方が投与試験を行うのに必要とされる。伝統的なタブレットは、１０個の異なる投与量に対して１０個の異なる処方を必要とするであろう。本発明の実例となる態様による投与形態で、単に、それぞれの場合に、付着された活性構成要素の異なる量で、処方を同一にできるであろう。これによって、早期開発時間で著しい減少を導くことができるであろう。
本発明は、図解の方法によって供給される、以下の例によって更に説明されるが、これに制限されず、本発明の範囲に制限を負わせるどんな方向にも解釈されるべきではない。一方、手段が様々な他の態様、変更及びそれらの装置に持たれるであろうことを明白に理解すべきであり、ここでの記述を読んだ後、本発明の精神から離れることなく、当業者にそれら自体を示唆できる。
【００３３】
【実施例】
例１：薬物 Ａ を含む投与形態
薬物Ａ、即ち１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オンは、エメトゲニック（ｅｍｅｔｏｇｅｍｉｃ）癌化学療法の初期及びリピートコースに関連する吐き気及び嘔吐の予防、中枢神経系の病気、偏頭痛、胃腸疾患の治療に使用される。
適合性試験を、いくつかのポリマーフィルムで薬物Ａの適合性を評価するのに行い、基体における適正な材料を決定した。フィルムの試験は、ＨＰＭＣフィルム、ＨＰＭＣ／ＨＰＣブレンドフィルム及びポリビニルアルコールフィルムであった。各フィルムをおおよそ０．５ｃｍ角の小片にカットし、各フィルムの小片をガラスボトルに置いた。おおよそ５００ｍｇの薬物Ａを各ボトルに加えた。ボトルをテフロンラインドプラスチックキャップで閉めた。薬物Ａのボトル及び各フィルムを、別々に準備し、コントロールとして使用した。
コントロール及び薬物／ポリマーサンプルを、以下の条件下で密封したチャンバーに貯蔵し、指示された時間でテストした。
２５℃±２℃；６０％ＲＨ±５％；２、４及び１２週でテスト
４０℃±２℃；７５％ＲＨ±５％；２、４及び１２週でテスト
４０℃±２℃；７５％ＲＨ±５％、開口ボトル；２、４及び１２週でテスト
５０℃±２℃；湿度コントロールなし、；２、４及び８週でテスト
各時間ポイントで、サンプルをクロマトグロフィー純度でテストした。コントロールサンプルと比較して薬物Ａの純度に変化を示さなかったので、ポリマーのそれぞれは、許容できると考えられた。いくつかの投与形態は、表１に概説されたように作られた。「ＥＲ」は、延長放出部分をいう。「ＨＰＭＣ、ＨＰＣ」は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースコポリマーをいう。「ＰＥＯ」は、ポリエチレンオキシドポリマーをいい、「ＨＰＭＣ、ＰＥＧ」は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）可塑剤を含むヒドロキシプロピルメチルセルロースをいう。
【００３４】
【表１】
表１：薬物Ａの投与形態

【００３５】
投与形態を、セパレーター及びスペーサーを積み上げることによって手で組み立てた。粉末の薬物をスペーサーの空隙に付着した。組み立てを、溶融したワックスに浸した。
組み立てられた投与形態の溶解試験を、ＵＳＨ　Ａｐｐａｒａｔｕｓ　ＩＩ（パドル）として形成されたＤｉｓｔｅｋモデル２１００Ｂ溶解バスを使用して行った。パドルローテーションを、５０ｒｐｍにセットした。溶解媒体は、３７℃、ｐＨ６．８のリン酸バッファー９００ｍｌであった。２つの実験では、投与量ユニットを、溶解容器に導入する前に銅ワイヤーでかごに入れた。これによって、容器の底に固定した配向で投与量ユニットを維持した。１つの実験では、投与量ユニットを、かごに入れなかった。
Ｄｉｓｔｅｋモデル２２３０溶解サンプラーを、溶解容器のそれぞれからサンプルを自動的に集めるのに使用した。サンプルを３０分、１時間及び１−１／２、２、２−／２、３、４、５、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４及び３０時間に採取した。各処方の３つのサンプルをテストした。次に、集めたサンプルを、Ｗａｔｅｒｓ　Ｓｐｈｅｒｉｓｏｒｂ　Ｓ５ＣＮ−ＲＰカラム、４．６×１５０ｍｍを使った逆相ＨＰＬＣによって分析した。移動相は、０．０２Ｍリン酸２水素カリウム（ｐＨ５．４）及びアセトニトリル（５０：５０）の濾過して脱気した混合物であった。０．００２Ｍリン酸カリウムを、２．７２ｇのリン酸２水素カリウム（ＫＨ_２ＰＯ_４）を水に溶解して水で１０００ｍｌに希釈して調整した。ｐＨを１Ｍ水酸化ナトリウムで５．４に合わせた。注入量は２０μｌであり、２．０ｍｌ／分の流速を使用し、検出は２１６ｎｍであった。
【００３６】
図４は、６層の延長放出成分を有する、３時間のインターバルで４ｍｇの薬物Ａを放出するように設計された投与形態における溶解テストの結果を描く。図５は、９層の延長放出成分を有し、２時間のインターバルで２．４４ｍｇを放出するように設計された投与形態における溶解テストの結果を描く。図６は、４ｍｇずつを含む付着物を持つ６層の延長放出成分を有する、４．５時間のインターバルで投与量ユニットを放出するように設計された投与形態における溶解テストの結果を説明する。
延長放出は、おおよそ２４時間で完全な溶解を殆ど達成する６層のシステムで見られ、一方、９層システムは、おおよそ３０時間で完全な溶解を殆ど達成した。この実験は、制御放出を効果的に立証し、層の数が放出プロフィールに関して有意な変数であることを証明する。投与形態は、所望よりも長い溶解時間を示した。これは、より早い溶解セパレーターを使用することによって改善できるであろう。
【００３７】
図７は、６ｍｇずつを含む付着物を持ち３時間のインターバルで投与量ユニットを放出するように設計された、４層の延長放出成分を有する投与形態の溶解プロフィールを描き、セパレーターを、ポリエチレンオキシドで作った。ＰＥＯは、ＨＰＭＣ、ＨＰＣセパレーターフィルムよりもより漸次的放出を供給する（図４と比較のこと）。これは、セパレーターフィルムの処方が放出プロフィールに強く影響を与えることを証明する。このフィルムが所望よりも長い溶解プロフィールを導く一方、溶解速度を、より速い溶解セパレーターを使用することによって、加速できる。
図８は、３時間のインターバルで４ｍｇの薬物Ａを放出するように設計された、６層の延長放出成分を有する投与形態の溶解テストの結果を描き、セパレーターにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）可塑性フィルムを含むＨＰＭＣを使用した。ＨＰＭＣ／ＰＥＧフィルムは、ＨＰＭＣ、ＨＰＣで作られたセパレーターフィルムよりもより漸次的放出を供給する（図４と比較のこと）。これは、セパレーターフィルムの処方が放出プロフィールに強く影響を与えることを証明する。このフィルムは、所望よりも長い溶解プロフィールを導く一方、溶解速度を、セパレーターにおいてより薄いフィルムを使用することによって加速できる。
【００３８】
例２：テオフィリンの投与形態
薬物Ｂ、即ちテオフィリンは、気管支拡張剤として主に使用され、喘息及び慢性閉塞性肺病の急性及び慢性症状の治療に一般に処方される薬剤である。この薬物は、いくつかの市販の制御放出製品で一般に入手可能なモデル化合物であり、選択されたが、その薬物動態学的／薬力学的性質に関するたくさんの文献があるからである。
３つの投与形態を、活性化合物として薬物Ｂを使用して作った。１０ｍｇの付着物を、５層の投与形態及び１０層の投与形態に使用した。更に、両端部の開口を有する５層の投与形態を作った。従って、５層システムの全投与量は、５０ｍｇであり、１０層の全投与量は１００ｍｇであった。
投与量ユニットを、基体及びカバーで手で作った。基体フィルムを薬物用の孔を供給するくぼみの形に形成し、薬物粉末をポリマーフィルムで計測した。スペーサーリングを投与量ユニット用の部屋を供給するのに使用し、積層の形に投与量ユニットを付着させた。セパレーターフィルムは、水可溶性可塑剤を有する改質でんぷんである。
【００３９】
組み立てられた投与形態の溶解テストを、ＵＳＨ　Ａｐｐａｒａｔｕｓ　ＩＩ（パドル）として形成されたＤｉｓｔｅｋモデル２１００Ｂ溶解バスを使用して行った。パドルローテーションを、５０ｒｐｍにセットした。溶解媒体は、３７℃の温度を維持した、酵素なしの、ｐＨ１．２の模擬胃液及び酵素なしの、ｐＨ７．５の模擬腸液９００ｍｌであった。模擬胃液及び模擬腸液をＵＳＰ２３によって調製した。
Ｄｉｓｔｅｋモデル２２３０溶解サンプラーを、溶解容器のそれぞれからサンプルを自動的に集めるのに使用した。サンプルした量は２．０ｍｌであった。サンプルは以下の時間で得た。模擬胃液から１時間及び模擬胃液から３、５、７、１０、１２、１４、１６及び２０時間である。模擬胃液で１時間後、サンプルを移して模擬腸液を含む溶解容器におき、テストを再開した（３時間のサンプルを模擬腸液で２時間後に得て、４時間後に５時間のサンプルを得るなど）。
集めたサンプルを、Ｗａｔｅｒｓ　Ｓｐｈｅｒｉｓｏｒｂ　ＯＤＳ２カラム、３．９×３００ｍｍを使った逆相ＨＰＬＣによって分析した。移動相は、酢酸ナトリウムバッファー及びアセトニトリル（７０：３０）の濾過して脱気した混合物であった。酢酸ナトリウムバッファーを、２０００ｍｌのメスフラスコで２．７２ｇの酢酸ナトリウム３水和物を溶解して調製し、おおよそ２００ｍｌの水を加えた。混合物を酢酸ナトリウムが溶解するまでシェイクした。１０．０ｍｌの氷酢酸を加えて、水でボリュームに希釈した。注入量は１０μｌであり、１．０ｍｌ／分の流速を使用し、検出は２７１ｎｍであった。
１０層の投与形態における溶解テストの結果を図９に描いた。１０層システムは、２０時間でおおよそ７０％の放出を示した。不浸透性ワックスコーティングでコートされた１つの端部を有する５層の投与形態における溶解テストの結果を図１０に示した。５層システムは８時間で殆ど、完全な溶解を示した。コートしていない両方の端部を有する５層の投与形態における溶解テストの結果を図１１に描く。両方の端部がコートされていない、５層システムにおいて、完全な溶解を３時間で達成した。この効果は、層の数及び溶解に有用な端部の数が、溶解に深い効果を有することを明確に示す。
【００４０】
例３：動物試験
生体内試験を、動物モデルとしてブタを使用して薬物Ａで行った。動物試験によって、即時放出処方（溶液）と比較して、本発明の実例となる態様による制御放出投与形態からの薬物Ａの吸収プロフィールを評価する。血漿濃度オーバータイムが比較的一定であるような制御放出投与形態を、薬物Ａの明白な一定の吸収を供給するように設計した。制御放出投与形態は、全部で２４ｍｇの、それぞれ４ｍｇの薬物Ａを有する６層から成った。セパレーターは、ＨＰＭＣからなり、０．１８ｍｍ（０．００７インチ）厚さであった。即時放出処方（２４ｍｇ、Ｑ８時間×３）及び制御放出投与形態の両方を、十二指腸内に投薬した。
６匹のブタを、２つの血管カテーテル及び十二指腸カニューレで外科的に準備した。１つのカテーテルを右頚静脈、２番目を左頚静脈に差し込んだ。即時放出処方及び制御放出投与形態の両方によって、カニューレを経由して直接十二指腸に投薬した。ブタを手術前に一晩（１６〜２０時間）飢えさせるまで、適宜、餌を与えた。投与する日に、朝の飼料をブタに与えずにおき、ブタは、制御放出投与形態を投与した後約４時間又は液体（即ち、即時放出処方）の最初の投与後約４時間に、全日常の配給の４分の３を受け取った。
血漿サンプルをＬＣ／ＭＳ−ＭＳで分析した。投与形態を、輸送時間の見積もり及び薬物放出の程度の見積もりを供給するために動物からの排泄物から回収した。また、安定性試験を、投与形態で行った。
【００４１】
図１２は、即時放出処方及び制御放出投与形態の十二指腸内の投薬を続ける平均血漿レベルを描く。プロット６０は、即時放出処方経由の投薬を続ける平均血漿レベルを描き、プロット６２は、制御放出投与形態経由の投薬を続ける平均血漿レベルを描く。
図１２は、制御投与形態（プロット６２）からの薬物Ａの相対的な生物学的利用性が、即時放出溶液（プロット６０）からの生物学的利用性よりも少なかったことを示す。しかしまた、薬物Ａは、制御放出投与形態経由で投薬された場合、延長された期間にわたって放出され、結果として、吸収が長くなり、血漿レベルは、２４時間の期間を超えて高まったままだった。また、図１２は、投与量の団子（ｄｕｍｐｌｉｎｇ）が発生しなかったことを示す。薬物Ａの９０％より多くが、制御放出投与形態から放出された。安定性試験に関して、溶解における下落又は変化は、４０℃及び７５％相対湿度での３ヶ月貯蔵後、観察されなかった。
前記記述は、実例となるが、制限するものではないことを意図する。多くの態様は、前記記述を読む当業者に明らかであろう。従って、本発明の範囲は、前記記述を参照しないで決定されるべきであるが、その代わりに書き添えたクレームを参照して、このようなクレームが権利を有する均等物の十分な範囲といっしょに、決定されるべきである。全ての論文の開示及び特許、特許出願及び刊行物を含む、ここに参照されるリファレンスは、参照によってここに組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【図１】
本発明の実例となる態様による第一の投与形態を示した図である。
【図２】
本発明の実例となる態様による第二の投与形態を示した図である。
【図３】
本発明の実例となる態様による即時放出成分及び延長放出成分を有する制御放出システムを示した図である。
【図４】
薬物Ａを供給し、３時間後ごとに４ｍｇのパルスを供給する６層の延長放出セクションを有する、本発明の実例となる態様による投与形態における溶解プロフィールを示したグラフである。セパレーターは、ＨＰＭＣ、ＨＰＣフィルムから形成される。
【図５】
薬物Ａを供給し、９層の延長放出セクションを有し、２時間ごとに２．４４ｍｇのパルスを供給する、本発明の実例となる態様による投与形態における溶解プロフィールを示したグラフである。セパレーターは、ＨＰＭＣ、ＨＰＣフィルムから形成される。
【図６】
薬物Ａを供給し、６ｍｇずつを含む付着物を有する４層の延長放出成分を有する、本発明の実例となる態様による投与形態における溶解プロフィールを示したグラフである。セパレーターは、ＨＰＭＣ、ＨＰＣフィルムから形成される。
【図７】
薬物Ａを供給し、３時間後ごとに４ｍｇの３０パルスを供給する、６層の延長放出セクションを有する、本発明の実例となる態様による投与形態における溶解プロフィールを示したグラフである。セパレーターは、ＰＥＯフィルムから形成される。
【図８】
薬物Ａを供給し、３時間後ごとに４ｍｇのパルスを供給する６層の延長放出セクションを有する、本発明の実例となる態様による投与形態における溶解プロフィールを示したグラフである。セパレーターは、ＨＰＭＣ／ＰＥＧ可塑性フィルムから形成される。
【図９】
薬物Ｂを供給する本発明の実例となる態様による１０層システムにおける溶解プロフィールを示したグラフである。
【図１０】
薬物Ｂを供給し、一つの端部のみが暴露される、本発明の実例となる態様による５層システムにおける溶解プロフィールを示したグラフである。
【図１１】
薬物Ｂを供給し、両方の端部が暴露される、本発明の実例となる態様による５層システムにおける溶解プロフィールを示したグラフである。
【図１２】
本発明の実例となる態様による制御放出投与形態及び即時放出処方におけるブタでの薬物Ａの血漿レベルを示したグラフである。

Claims (40)

1. 薬物を含む第一の複数の投与量ユニット、及び
   非可動の、離間した第二の複数のセパレーターを含む、薬物の制御放出のための投与形態であって、少なくとも第一の投与量ユニットが、隣接する離間したセパレーターの第一のペアの間に配置され、かつ、それによって、隣接する離間したセパレーターの第二のペアの間に配置された少なくとも第二の投与量ユニットから物理的に分離され、
   前記薬物が、前記第一ペアの前記隣接する離間したセパレーターの一つが溶解した後、第一の時に前記第一の投与量ユニットから放出され、
   前記薬物が、前記第一ペアの離間したセパレーターの両方が溶解した後、第二の時に前記第二の投与量ユニットから放出され、及び
   前記第一の時が、前記第二の時より前である、
   ことを特徴とする、投与形態。
2. 前記投与形態からの薬物の放出速度が、少なくとも部分的に、前記離間したセパレーターの溶解速度によって制御される、請求項１記載の投与形態。
3. 前記薬物が、前記１つのセパレーターが溶解したときに、前記第一の投与量ユニットから実質的に即時に放出される、請求項１記載の投与形態。
4. 前記第一の投与量ユニットが、粉末、液体、ゲル及び油から成る群から選択された形態で薬物を含む、請求項１記載の投与形態。
5. 前記第一の投与量ユニットが、基体及びカバーの間に囲まれた薬物の量を含む、請求項１記載の投与形態。
6. 前記第一の投与量ユニットが、基体に静電的に付着される薬剤を含む、請求項１記載の投与形態。
7. 前記第一の投与量ユニットが、更にカバーを含む、請求項６記載の投与形態。
8. 前記投与量ユニットが同一である、請求項１記載の投与形態。
9. 前記第一の投与量ユニットが、薬物のタイプ及び薬物の量の少なくとも１つによって、前記第二の投与量ユニットと異なる、請求項１記載の投与形態。
10. 前記第一ペア及び前記第二ペアの前記離間したセパレーターのそれぞれが、ポリマーフィルムから成る、請求項１記載の投与形態。
11. 前記第一ペア及び前記第二ペアの前記セパレーターのそれぞれの溶解速度が、同一である、請求項１記載の投与形態。
12. 前記第一ペアの１つの溶解したセパレーター及び前記第二ペアの１つの溶解したセパレーターが、異なる溶解速度を有する、請求項１記載の投与形態。
13. 前記第一ペアの１つの溶解したセパレーターが、第一の厚さを有し、前記第二ペアの１つの溶解したセパレーターが、第二の厚さを有し、かつ前記第一の厚さ及び前記第二の厚さが異なる、請求項１２記載の投与形態。
14. 前記第一ペアの前記１つの溶解したセパレーターが、第一材料から成り、前記第二ペアの前記１つの溶解したセパレーターが、第二材料をから成り、かつ前記第一材料及び前記第二材料が異なる、請求項１２記載の投与形態。
15. 前記離間したセパレーターが、１時間毎に約１回から１２時間毎に約１回の範囲の頻度で、投与量ユニットからの薬物の放出を可能にする、請求項１記載の投与形態。
16. 前記離間したセパレーターが、２時間毎に約１回から６時間毎に約１回の範囲の頻度で、投与量ユニットからの薬物の放出を可能にする、請求項１記載の投与形態。
17. 隣接した離間したセパレーターの前記第一ペアが、隣接した離間したセパレーターの前記第二ペアに隣接しない、請求項１記載の投与形態。
18. 前記第一の複数が、前記第二の複数と同じ数である、請求項１記載の投与形態。
19. 前記薬物が、テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オンである、請求項１記載の投与形態。
20. 前記薬物が、テオフィリンである、請求項１記載の投与形態。
21. 前記第一の複数の投与量ユニット及び前記離間した第二の複数のセパレーターが、その投与形態の第一の端部で開口している水不浸透性の壁でカバーされる、請求項１記載の投与形態。
22. 前記第一の複数の投与量ユニット及び前記離間した第二の複数のセパレーターが、その投与形態の第一の端部及び第二の端部で開口している水不浸透性の壁でカバーされる、請求項１記載の投与形態。
23. 更に、即時放出成分を含む、請求項１記載の投与形態。
24. 前記即時放出成分が、少なくとも１種の付着物から成る、請求項２３記載の投与形態。
25. 更に、複数のスペーサーを含み、前記スペーサーのそれぞれが、投与量ユニットを保持する、請求項１記載の投与形態。
26. 前記第一の複数の投与量ユニット、前記複数のスペーサー、及び前記第三の複数のセパレーターが、前記投与形態内で積層している、請求項２５記載の投与形態。
27. 前記基体が、ポリマーフィルムから成る、請求項６記載の　投与形態。
28. 前記投与量ユニットからの薬物放出の頻度が同一である、請求項１記載の投与形態。
29. 前記投与量ユニットからの薬物の放出の頻度が異なる、請求項１記載の投与形態。
30. 前記投与量ユニットからの薬物の放出が、部分的に、前記基体の溶解によって、制御される、請求項６記載の投与形態。
31. 前記投与量ユニットからの薬物の放出が、部分的に、前記付着基体からの薬剤の放出によって、制御される、請求項６記載の投与形態。
32. 付着物からの薬物の放出が、部分的に、前記カバーの溶解によって、制御される、請求項７記載の投与形態。
33. 付着物からの薬物の放出が、部分的に、前記カバーを通しての薬物の移動によって、制御される、請求項７記載の投与形態。
34. 更に、溶解増強量の界面活性剤を含み、前記界面活性剤が、前記セパレーターの中又は上に配合されている、請求項１記載の投与形態。
35. 更に、溶解増強量の界面活性剤を含み、前記界面活性剤が、前記基体及び前記カバーの少なくとも１つの中又は上に配合されている、請求項５記載の投与形態。
36. 多段の延長された放出投与形態を製造する方法であって、
    第一の複数の投与量ユニットを供給する工程、
    第二の複数のセパレーターを供給する工程、及び
    前記投与量ユニットの少なくともいくつかが、前記セパレーターによって、他の前記投与量ユニットから物理的に分離されるように、前記投与量ユニット及び前記セパレーターを配置する工程、
    を含み、
    前記セパレーターが、配置されるときに、適所に固定され、かつ
    前記投与量ユニットからの薬物の放出が、少なくとも部分的に、前記セパレーターの溶解によって制御される、
    ことを特徴とする方法。
37. 前記投与量ユニットが、基体、前記基体に静電的に付着した薬物の量、及び前記基体上の前記薬物を囲むカバーを含む付着物である、請求項３６記載の方法。
38. 前記投与形態が、付着物における薬物の量、前記投与形態における付着物の数、薬物が静電的に付着された基体に使用される材料、前記付着物を囲むカバーに使用される材料、及び前記セパレーターに使用される材料から成る群から選択される少なくとも１つの変数を制御することによって、所望の薬物放出プロフィールを達成するように設計された、請求項３６記載の方法。
39. 更に、即時放出成分を供給する工程を含む、請求項３６記載の方法。
40. 動物に前記制御放出投与形態を投薬する工程を含む、制御放出投与形態を使用する方法であって、前記制御放出投与形態が、
    薬物を含む第一の複数の投与量ユニット、及び
    非可動の、離間した第二の複数のセパレーターを含み、少なくとも第一の投与量ユニットが、隣接する離間したセパレーターの第一のペアの間に配置され、かつ、それによって、隣接する離間したセパレーターの第二のペアの間に配置された少なくとも第二の投与量ユニットから物理的に分離され、
    前記薬物は、前記第一ペアの前記隣接する離間したセパレーターの一つが溶解した後、第一の時に前記第一の投与量ユニットから放出され、
    前記薬物が、前記第一ペアの離間したセパレーターの両方が溶解した後、第二の時に前記第二の投与量ユニットから放出され、及び
    前記第一の時が、前記第二の時より前である、
    ことを特徴とする、方法。

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