JP2004506631A - Perfluoroalkyl-containing complex having sugar residue, method for producing the same and use thereof - Google Patents
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Abstract
一般式（Ｉ）｛式中、Ｒは１−ＯＨまたは１−ＳＨ−位を介して結合した単糖またはオリゴ糖残基を表し、Ｒｆはペルフルオロ化された炭素鎖を表し、Ｋは金属錯体でありかつＹおよびＺはリンカー基を表す｝で示される糖残基を有するペルフルオロアルキル含有錯体は、静脈性リンパ管造影法に、腫瘍−診断学におよび梗塞−および壊死−イメージングに適している。In the general formula (I), R represents a monosaccharide or oligosaccharide residue bonded via the 1-OH or 1-SH-position, Rf represents a perfluorinated carbon chain, and K represents a metal. The perfluoroalkyl-containing complex, which is a complex and Y and Z have a sugar residue represented by｝ representing a linker group, is suitable for venous lymphography, for tumor-diagnosis and for infarction- and necrosis-imaging. I have.
Description
【０００１】
本発明は、特許請求の範囲に特徴付けられている対象、つまり一般式Ｉの糖残基を有するペルフルオロアルキル含有金属錯体、その製造方法ならびにＮＭＲ診断およびレントゲン診断、放射線診断および放射線療法において、ＭＲＴ−リンパ管造影法においてならびに血液プール剤（ｂｌｏｏｄ−ｐｏｏｌ−ａｇｅｎｔｓ）としてのその使用に関する。本発明による化合物は、かなり特別に、静脈性リンパ管造影法、腫瘍−診断学および梗塞−イメージングおよび壊死−イメージングに適している。
【０００２】
核磁気共鳴において、元素水素に次いで元素フッ素は二番目に重要である。
【０００３】
１）フッ素は水素の感度の８３％という高い感度を有する。
【０００４】
２）フッ素はＮＭＲ−活性な同位体のみを有する。
【０００５】
３）フッ素は水素に類似した共鳴周波数を有する−フッ素および水素は、同じ設備を用いて測定されることができる。
【０００６】
４）フッ素は生物学的に不活性である。
【０００７】
５）フッ素は生物学的材料中に存在せず（例外：歯）、故に、妨害信号を含まないバックグラウンドでゾンデまたは造影剤として使用されることができる。
【０００８】
これらの性質は、フッ素が、核磁気共鳴を用いる診断に関する特許文献において、基礎として広いスペースを占めるに至った：フッ素−１９−イメージング、機能的診断、分光学。
【０００９】
こうして、米国特許４，６３９，３６４号明細書（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）には、フッ素−１９−イメージング用の造影剤としてトリフルオロメタンスルホンアミド類が提案されている：
ＣＦ３ＳＯ２ＮＨ２
ＣＦ３ＳＯ２ＮＨ−ＣＨ２−（ＣＨＯＨ）４−ＣＨ２ＯＨ
同様にドイツ連邦共和国特許（ＤＥ）第４２０３２５４号明細書（Ｍａｘ−Ｐｌａｎｃｋ−Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ）は、フッ素−１９−イメージングを扱っており、該明細書中にはアニリン誘導体が提案されている：
【００１０】
【化２６】
フッ素−１９−イメージングは、出願明細書ＷＯ ９３／０７９０７（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）の対象であり、該明細書中には同様に造影剤としてのフェニル誘導体の特許の保護が請求されている：
【００１２】
【化２７】
フッ素−１９−イメージングについては、かなり単純な構造の化合物の特許の保護も請求されている。例えば、特許（ＵＳ）第４，５８６，５１１号明細書（Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ）にはペルフルオロオクチルブロミド
ＣＦ３（ＣＦ２）７−Ｂｒ
が、欧州特許（ＥＰ）第３０７８６３号明細書（Ａｉｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）にはペルフルオロ−１５−クラウン−５−エーテル
【００１４】
【化２８】
が、および米国特許（ＵＳ）第４，５８８，２７９号明細書（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）にはペルフルオロカーボン化合物、例えばペルフルオロシクロノナンまたは−オクタン、ペルフルオロ化されたエーテル、例えばテトラヒドロフラン
【００１６】
【化２９】
またはジエーテル、例えばペルフルオロ−プロピレングリコール−ジエーテル
【００１８】
【化３０】
が挙げられている。
【００２０】
同様に、フッ素−１９−イメージングには、出願明細書ＷＯ ９４／２２３６８（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）に挙げられた化合物、例えば、フッ素含有基としてペルフルオロ−１Ｈ，１Ｈ−ネオペンチル基を有する
【００２１】
【化３１】
が利用される。
【００２３】
拡張された診断上の利用を有する別の構造型が、米国特許（ＵＳ）第５，３６２，４７８号明細書（ＶＩＶＯＲＸ）に示されており、該明細書中にはイメージング−目的用のフルオロカーボン／高分子シェルの組合せの特許の保護が請求されている。ペルフルオロノナンおよびヒト血清アルブミンが挙げられている。さらにまた、この組合せは、フッ素原子を、局所的な温度測定用のゾンデとしておよび酸素分圧の測定に使用するのに適していることが判明している。
【００２４】
ペルフルオロカーボン類は、米国特許４，５８６，５１１号明細書にも酸素測定のために特許の保護が請求されている。
【００２５】
ドイツ連邦共和国特許（ＤＥ）第４００８１７９号明細書（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）には、ｐＨ−ゾンデとしてのフッ素含有ベンゼンスルホンアミド類の特許の保護が請求されている：
【００２６】
【化３２】
ＮＭＲ−診断学については、例えばＷＯ ９４／０５３３５およびＷＯ ９４／２２３６８（双方ともＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）に、コントラスト増強剤としての、ヨウ素原子およびフッ素原子を含有する化合物の特許の保護も請求されている：
【００２８】
【化３３】
フッ素−常磁性金属イオンの組合せも、フッ素−１９−イメージングについて、しかも、ＷＯ ９４／２２３６８（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）には、例えば：
【００３０】
【化３４】
を有する開鎖の錯体、
およびＥＰ ２９２ ３０６（ＴＥＲＵＭＯ Ｋａｂｕｓｈｉｋｉ Ｋａｉｓｈａ）には、例えば：
【００３２】
【化３５】
を有する開鎖の錯体について、
しかしまた、例えばＥＰ ６２８ ３１６（ＴＥＲＵＭＯ Ｋａｂｕｓｈｉｋｉ Ｋａｉｓｈａ）に挙げられているような環式化合物
【００３４】
【化３６】
についても、特許の保護が請求されている。
【００３６】
フッ素原子−希土類金属の組合せは、ＮＭＲ−分光温度測定についてもＤＥ ４３１７５８８（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）に特許の保護が請求されている：
【００３７】
【化３７】
元素フッ素およびヨウ素を含有する化合物の場合に、双方の核の間の相互作用が起きないのに対して、フッ素および常磁性中心（ラジカル、金属イオン）を含有する化合物中では、フッ素核の緩和時間の短縮の形で現れる強力な相互作用が起きる。この効果の大きさは、金属イオンの不対電子の数（Ｇｄ３＋＞Ｍｎ２＋＞Ｆｅ３＋＞Ｃｕ２＋）および常磁性イオンと１９Ｆ−原子との間の距離に依存する。
【００３９】
存在している金属イオンの不対電子が多ければ多いほど、かつこれらがフッ素により近づけば近づくほど、フッ素核の緩和時間の短縮はますます大きくなる。
【００４０】
常磁性イオンの距離の関数としての緩和時間の短縮は、奇数のスピン数を有する全ての核の場合に、例えばプロトンの場合にも現れ、故に、ガドリニウム化合物は、核スピン断層撮影法（Ｋｅｒｎｓｐｉｎｔｏｍｏｇｒａｐｈｉｅ）における造影剤（Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ（Ｒ）、Ｐｒｏｈａｎｃｅ（Ｒ）、Ｏｍｎｉｓｃａｎ（Ｒ）、Ｄｏｔａｒｅｍ（Ｒ））として幅広く使用される。
【００４１】
しかしながら、１Ｈ−ＭＲ−イメージング（１Ｈ−ＭＲＩ）の場合に、プロトン、すなわち、とりわけ水のプロトンの緩和時間Ｔ１またはＴ２は測定され、かつフッ素核の緩和時間は測定されず、かつ撮像に使用される。緩和時間の短縮についての量的尺度は緩和状態（Ｒｅｌａｘｉｖｉｔｙ）［Ｌ／ｍｍｏｌ・ｓ］である。緩和時間の短縮のために、常磁性イオンの錯体が成果をあげて使用される。次の表中に、幾つかの市販製剤の緩和状態が記載されている：
【００４２】
【表１】
これらの化合物中ではプロトンとガドリニウムイオンとの間の相互作用のみが起こる。水中のこの造影剤については、すなわち約４［Ｌ／ｍｍｏｌ・ｓ］の緩和状態が観察される。
【００４４】
すなわち、フッ素−核の短縮された緩和時間が利用されるフッ素−１９−イメージング用のフッ素−化合物ならびに水のプロトンの緩和時間が測定されるフッ素を含有しない化合物が、ＭＲ−イメージングについては成果をあげて使用される。
【００４５】
常磁性造影剤中へのペルフルオロカーボン含有基の導入の際に、すなわち、これまでフッ素−イメージング−化合物にのみ適していることが公知であった性質を、プロトン−イメージングに使用された化合物と組合せる際に、意外なことに、水のプロトンに関する緩和状態も急激に上昇する。この緩和状態は、ところで、幾つかの市販製品については前述の表に既に説明されたような３．５〜３．８［Ｌ／ｍｍｏｌ・ｓ］の値に比較して、１０〜５０［Ｌ／ｍｍｏｌ・ｓ］の値を達成する。
【００４６】
ＤＥ １９６ ０３ ０３３．１からは、ペルフルオロアルキル含有金属錯体が既に公知である。しかしながら、これらの化合物は、全ての用途に満足のいくように使用可能ではない。こうして、依然として、悪性腫瘍、リンパ節および壊死性組織を描出するための造影剤の需要が存在する。
【００４７】
悪性腫瘍は、所属リンパ節中へ積み重なって転移し、その際、複数のリンパ節位置（Ｌｙｍｐｈｋｎｏｔｅｎｓｔａｔｉｏｎ）も関与しうる。例えば、リンパ節転移は、悪性腫瘍を有する全ての患者の約５０〜６９％中に見出される（Ｅｌｋｅ， Ｌｙｍｐｈｏｇｒａｈｉｅ ： Ｆｒｏｍｍｈｏｌｄ， Ｓｔｅｎｄｅｒ， Ｔｈｕｒｎ （編）、Ｒａｄｉｏｌｏｇｉｓｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｋ ｉｎ Ｋｌｉｎｉｋ ｕｎｄ Ｐｒａｘｉｓ， ＩＶ巻， Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ， 第７版， ４３４−４９６、１９８４）。リンパ節の転移性発病の診断は、悪性疾患の治療および予後に関して大きく重要である。最新の撮像法（ＣＴ、ＵＳおよびＭＲＩ）を用いて、悪性腫瘍のリンパ性の瀉出（Ａｂｓｉｅｄｌｕｎｇ）は、不十分に検出されるに過ぎない、それというのも、たいていリンパ節の大きさのみが診断基準として採用されうるからである。故に、肥大しないリンパ節（＜２ｃｍ）中の小さな転移は、悪性発病のないリンパ節過形成と区別され得ない（Ｓｔｅｉｎｋａｍｐ他、Ｓｏｎｏｇｒａｐｈｉｅ ｕｎｄ Ｋｅｒｎｓｐｉｎｔｏｍｏｇｒａｐｈｉｅ： Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｄｉａｇｎｏｓｔｉｋ ｖｏｎ ｒｅａｋｔｉｖｅｒ Ｌｙｍｐｈｋｎｏｔｅｎ−ｖｅｒｇｒｏｅｓｓｅｒｕｎｇ ｕｎｄ Ｌｙｍｐｈｋｎｏｔｅｎｍｅｔａｓｔａｓｅｎ ａｍ Ｈａｌｓ， Ｒａｄｉｏｌ．ｄｉａｇｎ． ３３：１５８， １９９２）。
【００４８】
特異的な造影剤を使用する際に、転移性発病および過形成性リンパ節を有するリンパ節が区別されうることが望ましいであろう。
【００４９】
直接レントゲン−リンパ管造影法（調製されたリンパ管中への油性造影剤懸濁液の注入）は、僅かなリンパ流出位置（Ｌｙｍｐｈａｂｆｌｕｓｓｓｔａｔｉｏｎ）を描出できるに過ぎず、僅かにまれに利用されるに過ぎない観血的方法として公知である。
【００５０】
実験的には、間質適用後にリンパ流出を観察できるように、蛍光標識されたデキストラン類も動物実験において使用される。間質／皮内の適用後にリンパ路およびリンパ節を描出するのに一般に使われている全てのマーカーは、すなわち、粒状の性質を有する物質（“微粒子物”、例えば乳濁液およびナノ結晶懸濁液）または大きなポリマーであることが共通している（ＷＯ ９０／１４８４６も参照）。しかしながら、これまで記載された調製物は、不十分な診断上の効率を引き起こす該調製物の不足している局所的および全身系の適合性ならびに該調製物の僅かなリンパ通路（Ｌｙｍｐｈｇａｅｎｇｉｇｋｅｉｔ）に基づき、未だに間接リンパ管造影法にとって最適に適していないことが判明している。
【００５１】
リンパ節の描出は、がん患者の場合の転移性発病の早期検出にとって中心的に重要であるので、リンパ系の相応する変化を診断するためのリンパ特異的造影剤調製物の大きな需要が存在する。
【００５２】
できるだけ高い造影剤負荷および高い安定性は、複数のリンパ位置（Ｌｙｍｐｈｓｔａｔｉｏｎ）を経ての診断上重要でできるだけ一様なリンパ豊富化と同じように望ましい。生体全体の負荷は、造影剤の素早くかつ完全な排泄により、あまり維持されるべきではない。造影剤適用後僅かな時間内で既にできるだけ素早い作用開始は、放射線学上の実施にとって重要である。良好な適合性は必要である。
【００５３】
とりわけ、１回の診断において一次腫瘍ならびに可能なリンパ節転移を描出することを可能にするリンパ特異的造影剤を提供することが望ましい。
【００５４】
医学における他の重要な領域は、壊死または梗塞の検出、位置確認および監視である。例えば、心筋梗塞は、定常過程ではなく、むしろ、より長い期間（数週間ないし数ヶ月）に亘っている動的過程である。疾患は、明確に互いに分けられるのではなく、むしろ部分的に重なっているほぼ３つの段階で経過する。第一段階、心筋梗塞の発展は、梗塞後の心内膜下から心筋への衝撃波（波面現象）のような破壊が進行する２４時間を含む。第二段階、既に存在している梗塞は、治癒過程としての繊維形成（繊維症）が行われる領域の安定化を含む。第三段階、全治した梗塞は、全ての破壊された組織が繊維状の瘢痕組織により置き換えられた後に、始まる。この期間の間に、広範囲に亘る再構成が起こる。
【００５５】
今日まで、生きている患者の心筋梗塞の急性期を診断可能にする正確でかつ信頼できる方法が公知ではなかった。心筋梗塞の評価にとって、梗塞の際に失われた組織の割合がどのくらい大きいか、かつその損失がどの位置で行われたかを知ることが決定的に重要である、それというのも、この知識に治療の種類は依存するからである。
【００５６】
梗塞は、心筋中だけではなくて、他の組織中、特に脳の中にも起こる。
【００５７】
梗塞はある範囲内では治癒可能であるのに対して、壊死、局所的に限定された組織死の場合に、有害な後遺症のみが、残りの生体のために防止されうるかまたは少なくとも和らげられうるに過ぎない。壊死はいろいろな方法で生じうる：損傷、化学薬品、酸素不足によるかまたは放射線による。梗塞の場合のように、壊死の程度および種類の知識は、更なる医学的処置にとって重要である。
【００５８】
既に早くから、故に、梗塞および壊死の位置確認を、非観血的方法、例えばシンチグラフィまたは核スピン断層撮影法での造影剤の使用により改善するという試験が行われていた。文献中では、ポルフィリン類を壊死イメージングに使用するという試験が、大きなスペースを占めている。しかしながら、獲得された結果は、矛盾した画像をもたらす。例えば、ＷｉｎｋｅｌｍａｎおよびＨｏｙｅｓによりＮａｔｕｒｅ， ２００， ９０３ （１９６７）に、マンガン−５，１０，１５，２０−テトラキス（４−スルホナトフェニル）−ポルフィリン（ＴＰＰＳ）が腫瘍の壊死性部分中で選択的に豊富化することが記載されている。
【００５９】
それに反して、Ｌｙｏｎ他（Ｍａｇｎ． Ｒｅｓ． Ｍｅｄ． ４， ２４ （１９８７））は、マンガン−ＴＰＰＳが体中、しかも腎臓、肝臓、腫瘍中に分散し、かつ筋中に僅かな部分までで分散するに過ぎないことを観察した。その際、興味深いのは、腫瘍中の濃度が４日目にはじめてその最大を達成し、かつ該最大はまた、著者らが０．１２ｍｍｏｌ／ｋｇの用量を０．２ｍｍｏｌ／ｋｇに上昇させた後であるに過ぎないことである。故に、著者らは、腫瘍中へのＴＰＰＳの非特異的な吸収も述べている。そしてまた、Ｂｏｃｋｈｕｒｓｔ他は、Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ ６０， ３４７ （１９９４， Ｓｕｐｐｌ．）において、ＭｎＴＰＰＳが腫瘍細胞に選択的に結合することを報告している。
【００６０】
Ｆｏｓｔｅｒ他（Ｊ． Ｎｕｃｌ． Ｍｅｄ． ２６， ７５６ （１９８５））は、それらとしては、１１１Ｉｎ−５，１０，１５，２０−テトラキス−（４−Ｎ−メチルピリジニウム）−ポルフィリン（ＴＭＰｙＰ）が壊死性部分中ではなく、むしろ生きている辺縁層中に豊富化することを見出した。そこからポルフィリン−組織−相互作用が存在することを推論するのは、当然と思われるがしかし説得力はない。
【００６１】
Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ９０巻， Ｎｏ． ４， 部分２， １４６８頁， Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ． ２５１２ （１９９４）において、Ｎｉ他は、これらがマンガン−テトラフェニル−ポルフィリン（Ｍｎ−ＴＰＰ）およびガドリニウム−メソポルフィリン（Ｇｄ−ＭＰ）を用いて梗塞領域を描出しうることを報告している。国際公開第ＷＯ ９５／３１２１９号パンプレットにおいては、双方の物質を梗塞イメージングおよび壊死イメージングに使用していた。著者ＭａｒｃｈａｌおよびＮｉは（実施例３参照）、化合物Ｇｄ−ＭＰについては梗塞−腎臓の金属含量が、梗塞しない器官の金属含量と同じように高かったが、しかしながら梗塞した組織の場合の心筋については（実施例１）９倍も大きかったことを記載している。梗塞した組織についてのＭＲＩでの信号の強さの比が、健康な組織に比較して、双方の場合に２．１０若しくは２．１９で匹敵しうるほど高かったことは驚異的であった。別の金属ポルフィリン類は、出願明細書ＤＥ １９８３５０８２（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）に記載されている。
【００６２】
ポルフィリン類は、皮膚中に沈着する傾向にあり、このことは光増感をまねく。増感は、数日間、それどころか数週間持続しうる。このことは、診断薬としてのポルフィリン類の使用の際に望ましくない副作用である。そのうえ、ポルフィリン類の治療指数は極めて小さいに過ぎない、それというのも、例えばＭｎ−ＴＰＰＳについては０．２ｍｍｏｌ／ｋｇの用量ではじめて作用が生じるが、しかしＬＤ５０は既に０．５ｍｍｏｌ／ｋｇだからである。
【００６３】
壊死−イメージングおよび梗塞−イメージング用のポルフィリン骨格から誘導されていない造影剤は、ＤＥ １９７４４００３（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）、ＤＥ １９７４４００４（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）およびＷＯ ９９／１７８０９（ＥＰＩＸ）に記載されている。しかし、これまで、造影剤として梗塞イメージングおよび壊死イメージングの際に満足のいくように使用されることができる化合物が未だにもたらされていない。
【００６４】
故に、本発明の課題は、特にＭＲＴ−リンパ管造影法に、しかし腫瘍−診断学ならびに壊死−イメージングおよび梗塞−イメージングにも使用可能である造影剤を提供することであった。
【００６５】
本発明の課題は、一般式Ｉ
【００６６】
【化３８】
｛式中、
Ｒは１−ＯＨ−位または１−ＳＨ−位を介して結合した単糖残基またはオリゴ糖残基を表し、
Ｒｆは式−ＣｎＦ２ｎＥで示される直鎖状または分枝鎖状のペルフルオロ化炭素鎖を表し、その際、Ｅは末端のフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子または水素原子を表し、かつｎは４〜３０の数を表し、
Ｋは一般式ＩＩ
【００６８】
【化３９】
［式中、
Ｒ１は水素原子または原子番号２１〜２９、３１〜３３、３７〜３９、４２〜４４、４９または５７〜８３の金属イオン当量を表すが、ただし、少なくとも２つのＲ１は金属イオン当量を表し、
Ｒ２およびＲ３は互いに独立して水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ベンジル、フェニル、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＣＨ３を表し、かつ
Ｕは−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ω−、−（ＣＨ２）１ − ５−ω、フェニレン基、−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−Ｃ６Ｈ４−ω−、−Ｃ６Ｈ４−（ＯＣＨ２ＣＨ２）０ − １−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ωまたは場合により１つまたはそれ以上の酸素原子、１〜３個の−ＮＨＣＯ−基、１〜３個の−ＣＯＮＨ−基により中断されたおよび／または１〜３個の−（ＣＨ２）０ − ５ＣＯＯＨ−基で置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキレン−基またはＣ７〜Ｃ１２−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−基を表し、その際、ωは−ＣＯ−に結合する位置を表す］、または
一般式ＩＩＩ
【００７０】
【化４０】
（式中、Ｒ１は前記の意味を表し、Ｒ４は水素またはＲ１の項で挙げられた金属イオン当量を表し、かつＵ１は−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ω−を表し、その際、ωは−ＣＯ−に結合する位置を表す）
または一般式ＩＶ
【００７２】
【化４１】
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記の意味を表す）
または一般式ＶＡまたはＶＢ
【００７４】
【化４２】
（式中、Ｒ１は前記の意味を表す）
または一般式ＶＩ
【００７６】
【化４３】
（式中、Ｒ１は前記の意味を表す）
または一般式ＶＩＩ
【００７８】
【化４４】
（式中、Ｒ１は前記の意味を表し、かつ
Ｕ１は−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ω−を表し、その際、ωは−ＣＯ−に結合する位置を表す）
または一般式ＶＩＩＩ
【００８０】
【化４５】
（式中、Ｒ１は前記の意味を表す）で示される金属錯体を表し、
かつ基Ｋ中に場合により存在する遊離酸基は場合により有機および／または無機の塩基の塩またはアミノ酸またはアミノ酸アミドとして存在していてよく、
Ｇは、Ｋが金属錯体ＩＩ〜ＶＩＩを表す場合には、次の基 ａ）〜ｊ）から選択された少なくとも三官能化された基を表し
【００８２】
【化４６】
【化４７】
【化４８】
かつ
Ｇは、Ｋが金属錯体ＶＩＩＩを表す場合には、ｋ）またはｌ）から選択された少なくとも三官能化された基を表し、
【００８６】
【化４９】
その際、αは錯体Ｋに結合するＧの位置を表し、βは基Ｙに結合するＧの位置を表し、かつγは基Ｚに結合するＧの位置を表し、
Ｙは−ＣＨ２−、δ−（ＣＨ２）ｎＣＯ−β（式中、ｎは１〜５である）、δ−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＯ−βまたはδ−ＣＨ（ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨ）−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＯ−βを表し、その際、δは糖残基Ｒに結合する位置を表し、かつβは基Ｇに結合する位置を表し、
Ｚは
【００８８】
【化５０】
を表し、その際、γは基Ｇに結合するＺの位置を表し、かつεはペルフルオロ化された基Ｒｆに結合するＺの位置を表し、
かつ
ｌ、ｍは互いに独立して１または２の整数を表し、かつ
ｐは１〜４の整数を表す｝で示される、糖残基を有するペルフルオロアルキル含有錯体により解決される。
【００９０】
本発明による化合物をＮＭＲ−診断学において使用するつもりである場合には、信号を送る基の金属イオンが常磁性でなければならない。これらは、特に原子番号２１〜２９、４２、４４および５８〜７０の元素の二価および三価のイオンである。適したイオンは、例えばクロム（ＩＩＩ）イオン、鉄（ＩＩ）イオン、コバルト（ＩＩ）イオン、ニッケル（ＩＩ）イオン、銅（ＩＩ）イオン、プラセオジム（ＩＩＩ）イオン、ネオジム（ＩＩＩ）イオン、サマリウム（ＩＩＩ）イオンおよびイッテルビウム（ＩＩＩ）イオンである。それらの強い磁気モーメントのために、ガドリニウム（ＩＩＩ）イオン、テルビウム（ＩＩＩ）イオン、ジスプロシウム（ＩＩＩ）イオン、ホルミウム（ＩＩＩ）イオン、エルビウム（ＩＩＩ）イオン、鉄（ＩＩＩ）イオンおよびマンガン（ＩＩ）イオンが特に好ましい。
【００９１】
核医学（放射線診断および放射線療法）における本発明による化合物の使用のためには、金属イオンは放射性でなければならない。例えば原子番号２７、２９、３１〜３３、３７〜３９、４３、４９、６２、６４、７０、７５および７７を有する元素の放射性同位体が適している。好ましくは、テクネチウム、ガリウム、インジウム、レニウムおよびイットリウムである。
【００９２】
本発明による化合物をレントゲン−診断において使用するつもりである場合には、金属イオンは好ましくは、Ｘ線の十分な吸収を達成するために、より大きな原子番号の元素から誘導される。この目的には、原子番号２５、２６および３９ならびに５７〜８３の元素の金属イオンとの生理学的に適合性の錯塩を含有する診断薬が適していることが見出された。
【００９３】
好ましくは、マンガン（ＩＩ）イオン、鉄（ＩＩ）イオン、鉄（ＩＩＩ）イオン、プラセオジム（ＩＩＩ）イオン、ネオジム（ＩＩＩ）イオン、サマリウム（ＩＩＩ）イオン、ガドリニウム（ＩＩＩ）イオン、イッテルビウム（ＩＩＩ）イオンまたはビスマス（ＩＩＩ）イオン、特にジスプロシウム（ＩＩＩ）イオンおよびイットリウム（ＩＩＩ）イオンである。
【００９４】
Ｒ１中に場合により存在する酸性水素原子、すなわち、中心イオンにより置換されていなかった水素原子は、場合により無機および／または有機の塩基またはアミノ酸またはアミノ酸アミドのカチオンにより完全にかまたは部分的に置き換えられていてよい。
【００９５】
適した無機カチオンは、例えばリチウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオンおよび特にナトリウムイオンである。有機塩基の適したカチオンは、とりわけ第一、第二または第三アミン、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミンおよび特にＮ−メチルグルカミンのカチオンである。アミノ酸の適したカチオンは、例えばリシンのカチオン、アルギニンのカチオンおよびオルニチンのカチオンならびにそれとは別に酸性アミノ酸または中性アミノ酸のアミドである。
【００９６】
一般式Ｉの特に好ましい化合物は、一般式ＩＩの大環状化合物Ｋを有する化合物である。
【００９７】
金属錯体Ｋ中の基Ｕは好ましくは−ＣＨ２−またはＣ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ωを表し、その際、ωは−ＣＯ−に結合する位置を表す。
【００９８】
一般式ＩＩの大環状化合物中のアルキル基Ｒ２およびＲ３は、直鎖状または分枝鎖状であってよい。例示的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピルが挙げられる。好ましくは、Ｒ２およびＲ３は互いに独立して水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルを表す。
【００９９】
大いに特に好ましい実施態様において、Ｒ２はメチルを表し、かつＲ３は水素を表す。
【０１００】
一般式ＩＩの大環状化合物Ｋ中のベンジル基またはフェニル基Ｒ２またはＲ３は、環中で置換されていてもよい。
【０１０１】
一般式Ｉ中の基Ｒは、１−ＯＨ−位または１−ＳＨ−位を介して結合した単糖残基またはオリゴ糖残基またはチオ糖残基を表し、その際、これは、本発明によれば、１つまたはそれ以上のＯＨ−基の代わりに水素原子を含有するデオキシ糖であってもよい。本発明の好ましい実施態様において、Ｒは、炭素原子５または６個を有する単糖残基、好ましくはグルコース、マンノース、ガラクトース、リボース、アラビノースまたはキシロースまたはそのデオキシ糖、例えば６−デオキシガラクトース（フコース）または６−デオキシマンノース（ラムノース）またはそのチオ糖を表し、その際、グルコース、マンノースおよびガラクトースが特に好ましい。
【０１０２】
本発明による一般式Ｉの化合物の中では、さらにＲｆが−ＣｎＦ２ｎ＋１を表す化合物が好ましい。ｎは好ましくは４〜１５の数を表す。大いに特に好ましくは、基−Ｃ４Ｆ９、−Ｃ６Ｆ１３、−Ｃ８Ｆ１７、−Ｃ１２Ｆ２５および−Ｃ１４Ｆ２９ならびに実施例に挙げられた化合物の基である。
【０１０３】
“骨格”を表す一般式Ｉ中の少なくとも三官能化された基Ｇは、本発明の好ましい実施態様において、リシン残基（ａ）または（ｂ）を表す。
【０１０４】
ＹおよびＺは、一般式Ｉに記載されたリンカーを表し、その際、互いに独立して、Ｚについては基
【０１０５】
【化５１】
が好ましく、かつＹについては基δ−ＣＨ２ＣＯ−βが好ましい。
【０１０７】
一般式Ｉ
【０１０８】
【化５２】
［式中、Ｋは一般式ＩＩ〜ＶＩＩの金属錯体の意味を表し、かつＧは式ａ）〜ｊ）の意味を表し、その際、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒｆ、ｍ、ｐおよびｌは前記の意味を表す］で示される糖残基を有するペルフルオロアルキル含有金属錯体は、本来公知の方法で一般式ＩＩａ
【０１１０】
【化５３】
（式中、Ｒ５は原子番号２１〜２９、３１〜３３、３７〜３９、４２〜４４、４９または５７〜８３の金属イオン当量またはカルボキシル保護基を表し、かつＲ２、Ｒ３およびＵは前記の意味を表す）で示されるカルボン酸
または一般式ＩＩＩａ
【０１１２】
【化５４】
（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＵ１は前記の意味を表す）で示されるカルボン酸
または一般式ＩＶａ
【０１１４】
【化５５】
（式中、Ｒ５およびＲ２は前記の意味を表す）で示されるカルボン酸
または一般式ＶａまたはＶｂ
【０１１６】
【化５６】
（式中、Ｒ５は前記の意味を表す）で示されるカルボン酸
または一般式ＶＩａ
【０１１８】
【化５７】
（式中、Ｒ５は前記の意味を表す）で示されるカルボン酸
または一般式ＶＩＩａ
【０１２０】
【化５８】
（式中、Ｒ５およびＵ１は前記の意味を表す）で示されるカルボン酸を、
場合により活性化された形で一般式ＩＸ
【０１２２】
【化５９】
［式中、Ｇは式ａ）〜ｊ）の意味を表し、かつＲ、Ｒｆ、Ｙ、Ｚ、ｍおよびｐは前記の意味を表す］で示されるアミンと、カップリング反応および場合により存在する保護基の場合によるその後の脱離において反応させて一般式Ｉの金属錯体を得るか
または
Ｒ５が保護基の意味を表す場合には、これらの保護基の脱離後に後続の段階において本来公知の方法で原子番号２１〜２９、３１〜３３、３７〜３９、４２〜４４、４９または５７〜８３の元素の少なくとも１つの金属酸化物または金属塩と反応させ、かつ引き続いて、所望の場合には、場合により存在する酸性水素原子を無機および／または有機の塩基、アミノ酸またはアミノ酸アミドのカチオンにより置換することによって、
製造される。
【０１２４】
Ｋが一般式ＶＩＩＩの金属錯体の意味を表しかつＧが式ｋ）またはｌ）の意味を表す一般式Ｉの本発明による化合物は、本来公知の方法で一般式ＶＩＩＩａ
【０１２５】
【化６０】
［式中、Ｒ５は原子番号２１〜２９、３１〜３３、３７〜３９、４２〜４４、４９または５７〜８３の金属イオン当量またはカルボキシル保護基を表す］で示されるアミンを、
一般式Ｘ
【０１２７】
【化６１】
［式中、Ｇは式ｋ）またはｌ）の意味を表し、かつＲ、Ｒｆ、Ｙ、Ｚ、ｍおよびｐは前記の意味を表す］で示される場合により活性化されたカルボン酸と、カップリング反応および場合により存在する保護基の場合によるその後の脱離において反応させて一般式Ｉの金属錯体を得るか
または
Ｒ５が保護基の意味を表す場合には、これらの保護基の脱離後に後続の段階において本来公知の方法で原子番号２１〜２９、３１〜３３、３７〜３９、４２〜４４、４９または５７〜８３の元素の少なくとも１つの金属酸化物または金属塩と反応させて、かつ引き続いて、所望の場合には、場合により存在する酸性水素原子を無機および／または有機の塩基、アミノ酸またはアミノ酸アミドのカチオンにより置換することによって、
製造される。
【０１２９】
使用された一般式ＩＩａ〜ＶＩＩａのカルボン酸は、公知の化合物であるか、または実施例に記載された方法により製造される。例えば、一般式ＩＩａのカルボン酸の製造は、ＤＥ １９６ ５２ ３８６から公知である。一般式ＩＩＩａのカルボン酸の製造は、本明細書の例３に類似して行われることができる。一般式ＩＶａのカルボン酸の製造は、ＤＥ １９７ ２８ ９５４を引用可能である。
【０１３０】
一般式ＶＡの化合物の前駆物質は、ＥＰ ２６３ ０５９に記載されているＮ３−（２，６−ジオキソモルホリノエチル）−Ｎ６−（エトキシカルボニルメチル）−３，６−ジアザ−オクタン二酸である。
【０１３１】
一般式ＶＢの化合物は、真ん中の窒素原子上にある酢酸を介して結合する異性体ジエチレントリアミン−五酢酸から誘導される。このＤＴＰＡは、特許ＤＥ １９５ ０７ ８１９およびＤＥ １９５ ０８ ０５８に記載されている。
【０１３２】
一般式ＶＩの化合物は、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−４−モルホリニル）−エチル］−グリシンから誘導され、その製造は、Ｊ． Ａｍ． Ｏｉｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． （１９８２）， ５９ （２）， １０４−１０７に記載されている。
【０１３３】
一般式ＶＩＩの化合物は、特許ＵＳ ４，６２２，４２０に記載されている１−（４−カルボキシメトキシベンジル）−エチレンジアミン−四酢酸から誘導される。
【０１３４】
一般式ＩＸのアミンおよび一般式Ｘのカルボン酸の製造は、本明細書の実施例に詳細に記載されており、かつ実施例に記載された方法に類似して行われることができる。一般式ＶＩＩＩａのアミンは公知の出発化合物である。
【０１３５】
出発物質として使用されたペルベンジル化糖酸は、Ｌｏｃｋｈｏｆｆ， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． １９９８， １１０ Ｎｏ． ２４， ３６３４頁以降に類似して製造されることができる。こうして、例えばペルベンジル−グルコースからの１−Ｏ−酢酸の製造は、２工程、トリクロロアセトイミデートを介しておよびヒドロキシ酢酸エチルエステルとの反応、ＴＨＦ中のＢＦ３−触媒作用および引き続いてＭｅＯＨ／ＴＨＦ中でのＮａＯＨでのけん化を経て行われる。
【０１３６】
より有利な方法において、出発物質として使用されたペルベンジル化糖酸は、ペルベンジル化１−ＯＨ−糖が水と非混和性の有機溶剤中に溶解されかつ一般式ＸＩ
Ｎｕ−Ｌ−ＣＯＯ−Ｓｇ （ＸＩ）
［式中、Ｎｕは脱離基（Ｎｕｃｌｅｏｆｕｇ）を表し、Ｌは−（ＣＨ２）−ｎ、（式中、ｎは１〜５である）、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨ（ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨ）−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−であり、かつＳｇは保護基を表す］で示されるアルキル化試薬と、
塩基および場合により相間移動触媒の存在で反応されることによっても製造されることができる。脱離基として、一般式ＸＩのアルキル化試薬中に、例えば基−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｊ、−ＯＴｓ、−ＯＭｓ、−ＯＳＯ２ＣＦ３、−ＯＳＯ２Ｃ４Ｆ９または−ＯＳＯ２Ｃ８Ｆ１７が含まれていてよい。
【０１３７】
保護基は、常用の酸保護基である。これらの保護基は、当業者に十分周知である（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ， ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９１）。
【０１３８】
本発明による反応は、０〜５０℃の温度、好ましくは０℃ないし室温で行われてよい。反応時間は、１０分間〜２４時間、好ましくは２０分間〜１２時間である。
【０１３９】
塩基は、固体の形で、好ましくは微細に粉砕されてか、または１０〜７０％、好ましくは３０〜５０％の水溶液として添加される。好ましい塩基としてＮａＯＨおよびＫＯＨが利用される。
【０１４０】
水と非混和性の有機溶剤として、本発明によるアルキル化法において、例えばトルエン、ベンゼン、ＣＦ３−ベンゼン、ヘキサン、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ＭＴＢまたはその混合物が使用されてよい。
【０１４１】
相間移動触媒として、本発明による方法において、この目的に公知の第四アンモニウム塩またはホスホニウム塩またはクラウンエーテル、例えば［１５］−クラウン−５または［１８］−クラウン−６も利用される。好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルから選択されたカチオンの、同じかまたは異なる４個の炭化水素基を有する第四アンモニウム塩が該当する。カチオンの炭化水素基は、有機溶剤中でのアルキル化試薬の良好な溶解度を保証するために十分大きくなければならない。本発明によれば特に好ましくは、Ｎ（ブチル）４ ＋−Ｃｌ−、Ｎ（ブチル）４ ＋−ＨＳＯ４ −、しかしまたＮ（メチル）４ ＋−Ｃｌ−も使用される。
【０１４２】
本発明による金属錯体が、特にＮＭＲ−診断およびレントゲン−診断に、しかしまた放射線診断および放射線療法にも適していることが示されている。故に、本発明の対象は、ＮＭＲ診断およびレントゲン診断における使用のため、特にリンパ管造影法のため、腫瘍診断学のためおよび梗塞−イメージングおよび壊死−イメージングのためならびに放射線診断および放射線療法において、造影剤を製造するための本発明による糖残基を有するペルフルオロアルキル含有金属錯体の使用でもある。本発明による化合物は、間質リンパ管造影法および特に静脈性リンパ管造影法における使用に卓越して適している。そのうえ、これらは、血管隙（Ｖａｓａｌｒａｕｍ）を描出するのにも（血液プール剤（ｂｌｏｏｄ−ｐｏｏｌ−ａｇｅｎｔｓ））利用されてもよい。
【０１４３】
本発明の対象は、少なくとも１つの生理学的に適合性の本発明による化合物を、場合により生薬において常用の添加剤と共に含有する薬剤学的薬剤でもある。
【０１４４】
本発明の化合物は、極めて良好な全身系の適合性および３つの連続したリンパ節位置中の高いリンパ節豊富化に傑出している（このことは特に静脈性リンパ管造影法にとって重要である）。故に、これらは、ＭＲＴ−リンパ管造影法における使用に特に好適である。
【０１４５】
本発明による化合物は、脈管疾患の検出および位置確認にも卓越して適している、それというのも、これらの化合物は脈管内隙（Ｉｎｔｒａｖａｓａｌｒａｕｍ）中への適用の際に、専らこの内隙中に分散するからである。本発明による化合物は、核スピン断層撮影法を用いて、血液が十分供給される組織を、血液が十分供給されない組織から区別すること、ひいては虚血を診断することが可能である。本発明による造影剤が使用される場合に、梗塞した組織もその貧血に基づき、周辺の健康な組織または虚血性組織から区別されうる。このことは、例えば、心筋梗塞を虚血と区別することが問題である場合に、特に重要である。
【０１４６】
これまで血液プール剤として使用された高分子化合物、例えばＧｄ−ＤＴＰＡ−ポリリシンに比べて、本発明による化合物は同様に、より高いＴ１−緩和状態を示し、ひいてはＮＭＲ−撮像での信号の強さの上昇に傑出している。そのうえ、これらの化合物は、血管隙（Ｂｌｕｔｒａｕｍ）中での延長された保持を有するので、これらは相対的に少ない用量（例えば≦５０μｍｏｌ Ｇｄ／ｌ 体重の用量）でも適用されることができる。しかし、とりわけ、本発明による化合物は、素早くかつできる限り完全に体内から取り除かれる。
【０１４７】
さらに、本発明による化合物が高められた脈管透過性を有する領域中、例えば腫瘍中で豊富化することを示していた；これらは、組織の潅流に関する言明を可能にして、組織中の血液量を測定し、緩和時間若しくは血液の密度を選択的に短縮し、かつ血管の透過性を画像により描出する可能性を与える。そのような生理学的な情報は、細胞外造影剤、例えばＧｄ−ＤＴＰＡ（Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ（Ｒ））の使用により得られることはできない。これらの視点から、また、最新の撮像法での使用領域、核スピン断層撮影法およびコンピュータ断層撮影法：悪性腫瘍の特異的診断、細胞増殖抑制性、消炎性または血管拡張性の治療での早期治療管理、より少なく潅流される領域の早期検出（例えば心筋において）、脈管疾患での血管造影法、および無菌性または感染性の炎症の検出および診断がもたらされる。
【０１４８】
本発明による薬剤学的薬剤の製造は、本来公知の方法で、本発明による錯化合物が−場合により生薬において常用の添加剤を添加しながら−水性媒体中に懸濁されるかまたは溶解され、かつ引き続いて懸濁液または溶液が場合により滅菌されることによって行われる。適した添加剤は、例えば生理学的に支障のない緩衝液（例えばトロメタミン）、錯化剤または弱い錯体の添加剤（例えばジエチレントリアミン五酢酸または本発明による金属錯体に相応するＣａ−錯体）または−必要な場合には−電解質、例えば塩化ナトリウムまたは−必要な場合には−酸化防止剤、例えばアスコルビン酸である。
【０１４９】
腸内投与若しくは非経口投与または他の目的のために、水または生理的食塩水中の本発明による薬剤の懸濁液または溶液が望ましい場合には、これらは、生薬において常用の１つまたはそれ以上の助剤［例えばメチルセルロース、ラクトース、マンニトール］および／または界面活性剤［例えばレシチン類、Ｔｗｅｅｎ（Ｒ）、Ｍｙｒｊ（Ｒ）］および／または味覚矯正のための芳香物質［例えば精油］と混合される。
【０１５０】
原則として、本発明による薬剤学的薬剤を、錯体を単離せずに製造することも可能である。いずれにせよ、本発明による錯体が、実際には、錯化せずに有毒に作用する金属イオンを有しないようにキレート化が行われることに特に念を入れなければならない。
【０１５１】
このことは、例えば色指示薬、例えばキシレノールオレンジを用いて、製造方法の間のコントロール滴定により保証されることができる。故に、本発明は、錯化合物およびその塩の製造方法にも関する。後者の安全性としては、単離された錯体の精製のままである。
【０１５２】
本発明による薬剤の生体内適用の場合に、これらは、適した担持剤、例えば血清または生理的食塩水と共におよび他のタンパク質、例えばヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）と共に投与されてよい。
【０１５３】
本発明による薬剤は、通常、非経口的に、好ましくは静脈内に適用される。これらは、身体の脈管または組織のどちらが検査されるべきであるかに応じて、脈管内または間質／皮内に適用されてもよい。
【０１５４】
本発明による薬剤学的薬剤は、好ましくは錯体０．１μｍｏｌ〜２ｍｏｌ／ｌを含有し、かつ通例０．０００１〜５ｍｍｏｌ／ｋｇの量で配量される。
【０１５５】
本発明による薬剤は、核スピン断層撮影法用の造影剤としての適性についていろいろな必要条件を満たす。例えば、経口適用または非経口適用後に、信号の強さの増強により核スピントモグラフを用いて得られた画像をその表現力において改善するのに卓越して適している。さらに、これらは、身体にできるだけ僅少量の異物を負荷するのに必要である高い有効性、および検査の非観血的性質を維持するのに必要である良好な適合性を示す。
【０１５６】
本発明による薬剤の良好な水への溶解度および僅かな浸透圧重量モル濃度は、高濃縮溶液を製造すること、ひいては循環の体積負荷を許容しうる制限内で維持することおよび体液による希釈を相殺することを可能にする。さらに、本発明による薬剤は、試験管内だけで高い安定性を有するのではなく、生体内でも意外に高い安定性を有するので、錯体中に結合した−本来有毒の−イオンの遊離または交換は、新規の造影剤が完全に再び排泄される時間内で、極めてゆっくりに行われるに過ぎない。
【０１５７】
一般に、本発明による薬剤は、ＮＭＲ−診断薬としての使用のために、０．０００１〜５ｍｍｏｌ／ｋｇ、好ましくは０．００５〜０．５ｍｍｏｌ／ｋｇの量で配量される。
【０１５８】
さらに、本発明による錯化合物は、有利には、生体内−ＮＭＲ−分光学用の磁化率（Ｓｕｓｚｅｐｔｉｂｉｌｉｔａｅｔｓ）−試薬としておよびシフト試薬として使用されることができる。
【０１５９】
本発明による薬剤は、その好都合な放射性およびそれらの薬剤中に含まれている錯化合物の良好な安定性に基づき、放射線診断薬としても適している。 そのような使用および用量の詳細は、例えば“Ｒａｄｉｏｔｒａｃｅｒｓ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”， ＣＲＣ−Ｐｒｅｓｓ， Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ， Ｆｌｏｒｉｄａに記載されている。
【０１６０】
本発明による化合物および薬剤は、陽電子放出性同位体、例えば４３Ｓｃ、４４Ｓｃ、５２Ｆｅ、５５Ｃｏ、６８Ｇａおよび８６Ｙを使用するポジトロンエミッショントモグラフィ−においても使用されることができる（Ｈｅｉｓｓ， Ｗ． Ｄ．； Ｐｈｅｌｐｓ， Ｍ． Ｅ．； Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ ｏｆ Ｂｒａｉｎ， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ Ｂｅｒｌｉｎ， Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８３）。
【０１６１】
本発明による化合物は、意外なことに、血液脳関門を除いた領域中での悪性腫瘍および良性腫瘍を区別するのにも適している。
【０１６２】
本発明による造影剤は、静脈内適用後に、高酸素症（“急性毛細管孔（ａｋｕｔｅｒ ｋａｐｉｌｌａｒｅｒ Ｌｏｅｃｈｅｒ）”および高酸素障害後の正常な内皮の完全性の回復を含めて）により引き起こされる、毛細管−完全性の変化の量的測定にも使用されることができる。
【０１６３】
組織学的検査は、局所の微小血管の過剰透過性を証明する。
【０１６４】
故に、本発明による造影剤は、異常な毛細管透過性を描出するのにも使用されることができる。
【０１６５】
これらの造影剤は、これらが体内から完全に取り除かれ、ひいては良好に適合性であることにも傑出している。
【０１６６】
本発明による物質は、悪性腫瘍中に豊富化する（健康な組織中への拡散なし、しかし腫瘍脈管の高い浸透性）ので、これらは悪性腫瘍の放射線療法も支援することができる。これは、相応する診断学とは、使用される同位体の量および種類によってのみ異なる。目標は、その際、できるだけ僅かな飛程を有する高エネルギー短波長放射による腫瘍細胞の破壊である。このためには、錯体中に含まれている金属（例えば鉄またはガドリニウム）と電離放射線（例えばＸ線）とかまたは中性子線との相互作用が利用される。この効果により、金属錯体が存在する場所で（例えば腫瘍中で）の局所的放射線量は、著しく高められる。悪性組織中に同じ放射線量を発生させるために、そのような金属錯体の使用の際に健康な組織の放射線負荷がかなり低下されることができ、ひいては患者の負荷している副作用が回避されることができる。本発明による金属錯体−結合体は、故に、悪性腫瘍の放射線療法で（例えばメスバウアー効果の利用または中性子捕獲療法で）放射線感受性物質としても適している。適したβ−放出イオンは、例えば４６Ｓｃ、４７Ｓｃ、４８Ｓｃ、７２Ｇａ、７３Ｇａおよび９０Ｙである。適した僅かな半減期を有しているα−放出イオンは、例えば２１１Ｂｉ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉおよび２１４Ｂｉであり、その際、２１２Ｂｉが好ましい。適した光子放出イオンおよび電子放出イオンは、１５７Ｇｄから中性子捕獲により得られうる１５８Ｇｄである。
【０１６７】
本発明による薬剤を、Ｒ． Ｌ． Ｍｉｌｌｓ他（Ｎａｔｕｒｅ ３３６巻， （１９８８）， ７８７頁）により提案された放射線療法の変法において使用するつもりである場合には、中心イオンは、メスバウアー−同位体、例えば５７Ｆｅまたは１５１Ｅｕから誘導されなければならない。
【０１６８】
本発明による薬剤の生体内−適用の場合に、これらの薬剤は、適した担持剤、例えば血清または生理的食塩水と共におよび他のタンパク質、例えばヒト血清アルブミンと共に投与されてよい。用量は、その際、細胞の障害の種類、利用される金属イオンおよび撮像法の種類に依存する。
【０１６９】
本発明による薬剤は、通常、非経口的に、好ましくは静脈内に適用される。これらは、身体脈管または身体組織のどちらが検査されるべきであるかに応じて、−既に論じたように−脈管内にかまたは間質／皮内に適用されることもできる。
【０１７０】
本発明による薬剤は、レントゲン造影剤として卓越して適しており、その際、特に、これらの薬剤を用いて、生化学的−薬理学的な検査におけるヨウ素含有造影剤から公知のアナフィラキシー様反応の徴候が検出され得ないことが強調されうる。これらは、より高い管電圧の範囲内での好都合な吸収性のために、デジタルサブトラクション技術にとって特に有益である。
【０１７１】
一般に、本発明による薬剤は、レントゲン造影剤としての使用のために、例えばメグルミン−ジアトリゾエートに類似して０．１〜５ｍｍｏｌ／ｋｇ、好ましくは０．２５〜１ｍｍｏｌ／ｋｇの量で配量される。
【０１７２】
特に、本発明による化合物を用いて、細胞外造影剤よりもより高い血中濃度が達成される。これらは、静脈内適用後に脈管内隙中にのみ分散し、かつ故に細胞外造影剤に対して決定的な利点を有する。
【０１７３】
例１
ａ）２−Ｎ−トリフルオロアセチル−６Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン
６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン １００．０ｇ（３５６．７ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸エチルエステル １０００ｍｌとエタノール ５００ｍｌとから成る混合物中に溶解し、かつ室温で２４時間に亘って撹拌した。これを蒸発させることで乾燥させ、残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化した。
【０１７４】
収率：無色結晶粉末 １２８．９ｇ（理論値の９６％）
融点：９８．５℃
元素分析：
計算値：Ｃ ５１．０７ Ｈ ５．０９ Ｎ ７．４４ Ｆ １５．１４
実測値：Ｃ ５１．２５ Ｈ ５．１８ Ｎ ７．５８ Ｆ １５．０３
ｂ）２−Ｎ−トリフルオロアセチル−６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド テトラヒドロフラン ７５０ｍｌ中の例１ａ）からの標題化合物 １２５．０ｇ（３３２．０ｍｍｏｌ）および１−ペルフルオロオクチルスルホニルピペラジン（ＤＥ１９６０３０３３にしたがって製造されたもの） １８８．７ｇ（３３２．０ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＥＥＤＱ（２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチルエステル） １６４．２ｇ（０．６６４ｍｍｏｌ）を添加し、かつ一晩に亘って室温で攪拌した。真空下で蒸発させることによって乾燥させ、シリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）。
【０１７５】
収率：無色固体 ２８６．０ｇ（理論値の９３％）
融点：９２℃
元素分析：
計算値：Ｃ ３６．３０ Ｈ ２．８３ Ｎ ６．０５ Ｆ ４１．０５ Ｓ ３．４６
実測値：Ｃ ３６．１８ Ｈ ２．９４ Ｎ ５．９８ Ｆ ４０．８７ Ｓ ３．４０
ｃ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
エタノール ２０００ｍｌ中の例１ｂ）の標題化合物 ２８０．０ｇ（３０２．２ｍｏｌ）から成る溶液中において、アンモニアガスを０℃で１時間に亘って導入した。引き続いて０℃で４時間に亘って撹拌した。これを蒸発させることで乾燥させ、かつ残留物を水から攪拌分離した。固体を濾別し、５０℃で真空下で乾燥させた。
【０１７６】
収量：非晶質固体 ２４３．５ｇ（理論値の９７％）
元素分析：
計算値：Ｃ ３７．６０ Ｈ ３．２８ Ｎ ６．７５ Ｆ ３８．８９ Ｓ ３．８６
実測値：Ｃ ３７．５５ Ｈ ３．３３ Ｎ ６．６８ Ｆ ３８．７８ Ｓ ３．８１
ｄ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース）］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド ４１．２７ｇ（２００．０ｍｍｏｌ）を、ジメルホルミアミド ５００ｍｌ中に溶解された例１ｃ）からの標題化合物 １００．０ｇ（１２０．４ｍｏｌ）、１−Ｏ−α−Ｄ−カルボキシメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース ７２．１ｇ（１２０．４ｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド １３．８６ｇ（１２０．４ｍｏｌ）から成る溶液に０℃で添加した。０℃で３時間に亘って撹拌し、引き続いて室温で一晩に亘って撹拌した。沈殿した尿素を濾別し、濾液を真空下で蒸発させることによって乾燥させ、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーを行った。
【０１７７】
（移動相：ジクロロメタン／エタノール＝２０：１）
収量：粘性の油 １３６．１ｇ（理論値の８７％）
元素分析：
計算値： Ｃ ５７．３２ Ｈ ４．８９ Ｎ ４．３１ Ｆ ２４．８６ Ｓ ２．４７
実測値： Ｃ５７．３８ Ｈ ５．０７ Ｎ ４．２２ Ｆ ２４．７８ Ｓ ２．３９
ｅ）２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−［（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
エタノール ２０００ｍｌ中に例１ｄ）の標題化合物 １３０．０ｇ（１００．０ｍｍｏｌ）を溶解し、これにさらにパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ） １０．０ｇに添加した。室温で１２時間に亘って水素化した。触媒を濾別し、かつこの濾液を真空下で蒸発させることで、乾燥させた。
【０１７８】
収量：無色固体 ９１．７ｇ（定量）
元素分析：
計算値： Ｃ ３４．０７ Ｈ ３．６３ Ｎ ６．１１ Ｓ ３．５０ Ｆ ３５．２４
実測値： Ｃ ３３．９１ Ｈ ３．７２ Ｎ ６．０４ Ｓ ３．４０ Ｆ ３５．３１
ｆ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキレートメチル）］−１，４，７−１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ−錯体
例１ｅ）の標題化合物 ５０．０ｇ（５４．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド ６．２８ｇ（５４．５５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム ４．６２ｇ（１０９．０ｍｏｌ）および１，４，７−トリス−（カルボキシレートメチル）−１０−（カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−ペント−５−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン Ｇｄ−錯体 ３４．３５ｇ（５４．５５ｍｏｌ）を、わずかな加熱下で、ジメチルスルホキシド ４００ｍｌ中に溶解した。１０℃で、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド １６．８８ｇ（８１．８ｍｏｌ）を添加し、引き続いて室温で一晩に亘って撹拌した。この溶液をアセトン ３０００ｍｌ中に装入し、かつ１０分に亘って撹拌した。沈殿した固体を濾別し、引き続いてクロマトグラフィーによって精製した（ＲＰ−１８移動相：水／エタノール／アセトニトリルから成る勾配）。
【０１７９】
収率：７５．９ｇ（理論値の９１．０％）無色固体
含水量：８．６％
元素分析（無水物に対して）：
計算値： Ｃ ３５．３４ Ｈ ４．０９ Ｎ ８．２４ Ｓ ２．１０ Ｆ ２１．１２ Ｇｄ １０．２８
実測値： Ｃ ３５．２８ Ｈ ４．１５ Ｎ８．１９ Ｓ ２．１５ Ｆ ２１．０３ Ｇｄ １０．１４
例２
ａ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−イル）］−２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］アミド Ｇｄ−錯体
例１ｅ）の標題化合物 ５０．０ｇ（５４．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド ６．２８ｇ（５４．５５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム ４．６２ｇ（１０９．０ｍｏｌ）および１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−（カルボキシ−３アザ−４−オキソ−５−メチル−ペント−５−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン Ｇｄ−錯体 ３４．３５ｇ（５４．５５ｍｏｌ）を、わずかな加熱下でジメチルスルホキシド４００ｍｌ中に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド １６．８８ｇ（８１．８ｍｍｏｌ）を１０℃で添加し、引き続いて室温で一晩に亘って撹拌した。この溶液をアセトン３０００ｍｌ中に装入し、かつ１０分に亘って撹拌した。沈殿した固体を濾別し、引き続きクロマトグラフィーによって精製した（ＰＲ−１８ 移動相：水／エタノール／アセトニトリルから成る勾配）。
【０１８０】
収量：無色固体 ７６．０ｇ（理論値の９２．０％）
含水率：６．８８％
元素分析（無水物に対して）：
計算値： Ｃ ３４．９０ Ｈ ３．９３ Ｎ ８．３２ Ｓ ２．２１ Ｆ ２１．３３ Ｇｄ １０．３８
実測値： Ｃ ３４．８１ Ｈ ４．０２ Ｎ ８．２７ Ｓ ２．０９ Ｆ ２１．２２ Ｇｄ １０．１９
例３
ａ）２−［４−３−オキサプロピオン酸エチルエステル］−フェニル酢酸メチルエステル
アセトン ２０００ｍｌ中の４−ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステル ２００．０ｇ（１２０４．０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム ２１２．０ｇ（２０００．０ｍｍｏｌ）に、２−ブロム酢酸エチルエステル ２３３．８ｇ（１４００．０ｍｍｏｌ）を添加し、かつ還流下で５時間に亘って還流させた。固体を濾別し、かつ真空下で蒸発させることによって乾燥させた。残留物についてシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１５：１）。
【０１８１】
収量：無色の油 ２８８．５ｇ（理論値の９５．０％）
元素分析：
計算値： Ｃ ６１．９０ Ｈ ６．３９
実測値： Ｃ ６１．７５ Ｈ ６．５１
ｂ）２−［４−３−オキサプロピオン酸エチルエステル）］−フェニル−２−ブロモ酢酸メチルエステル
三塩化炭素 ２０００ｍｌ中に溶解された例３ａ）の標題化合物２８５．０ｇ（１１３０．０ｍｍｏｌ）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド ２０１．０ｇ（１１３０．０ｍｍｏｌ）およびジベンゾイルペルオキシド １００．０ｍｇを添加し、かつ８時間に亘って還流した。氷浴中で冷却し、沈殿したスクシンイミドを濾別し、かつ真空下で濾液を蒸発させることによって乾燥させた。この残留物を、シリカゲル上で精製した（移動相：ｎ−ヘキサン／アセトン＝１５：１）。
【０１８２】
収量：無色の粘性の油 ３５９．２ｇ（理論値の９６．０％）
元素分析：
計算値： Ｃ ４７．２８ Ｈ ４．５７ Ｂｒ ２４．１６
実測値： Ｃ ４７．１９ Ｈ ４．７１ Ｂｒ ２４．０５
ｃ）２−［４−（３−オキサプロピオン酸エチルエステル）］−フェニル−２−［１−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル］−酢酸メチルエステル
クロロホルム６０００ｍｌ中の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン ６０３．０ｇ（３５００．０ｍｍｏｌ）に、例３ｂ）の標題化合物 ３５０．０ｇ（１０５７．０ｍｍｏｌ）を添加し、かつ室温で一晩に亘って撹拌した。それぞれ３０００ｍｌの水で、３回に亘って抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。この残留物をさらに精製することなく、すぐ次の反応に使用した（例３ｄ）。
【０１８３】
収率：４４８．０ｇ（定量的）粘性の油
元素分析
計算値： Ｃ ５９．７０ Ｈ ８．１１ Ｎ １３．２６
実測値： Ｃ ５９．５８ Ｈ ８．２０ Ｎ １３．１８
ｄ）２−［４−（３−オキサプロピオン酸）］−フェニル−２−［１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−イル］−酢酸
例３ｃ）の標題化合物 ４４５．０ｇ（１０５３．０ｍｍｏｌ）およびクロロ酢酸 ４９６．０ｇ（５２７０．０ｍｍｏｌ）を、水４０００ｍｌ中に溶解した。３０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０に調整し、かつ７０℃で８時間に亘って撹拌した。引き続いて、反応溶液のｐＨを、３０％水酸化ナトリウム水溶液を混合することによって１３に調整し、かつ３０分に亘って還流させた。この溶液を、氷浴中で冷却し、かつ濃塩酸を添加することによってｐＨ１にした。真空下での蒸発によって乾燥させた。この残留物をメタノール４０００ｍｌ中に入れ、かつ室温で１時間に亘って撹拌分離した。沈殿した食塩を濾別し、濾液を蒸発濃縮させることによって乾燥させ、かつ残留物をＲＰ−１８Ｃ上で精製した（移動相：水／エタノール／アセトニトリルからの勾配）。
【０１８４】
収量：無色の固体 ４０３．０ｇ（理論値の６９．０％）
含水率：１０．２％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ ５１．９８ Ｈ６．１８ Ｎ１０．１０
実測値：Ｃ５１．８０ Ｈ６．３１ Ｎ１０．０１
ｅ）２−［４−（３−オキサプロピオン酸）］−フェニル−２−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−イル］−酢酸 Ｇｄ−錯体
水 ２０００ｍｌ中の例３ｄ）の標題化合物 ４００ｇ（７２１．３ｍｍｏｌ）に、酸化ガドリニウム １３０．７３ｇ（３６０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、かつ８０℃で５時間に亘って撹拌した。この溶液を濾別し、かつ濾液を凍結乾燥させた。
【０１８５】
収量：非晶質の固体 ５１１ｇ（定量）
含水率：１１．０％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ４０．６７ Ｈ４．４１ Ｎ７．９８ Ｇｄ２２．１９
実測値：Ｃ４０．５１ Ｈ４．５２ Ｎ８．０３ ２２．０５
ｆ）６−Ｎ−［２−［４−（３−オキサプロピオニル）−フェニル］−２−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−イル］−酢酸）］−２−Ｎ−（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド Ｇｄ−錯体 ナトリウム塩
例１ｅ）の標題化合物 ５０．０ｇ（５４．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド ６．２８ｇ（５４．５５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム ４．６２ｇ（１０９．０ｍｍｏｌ）および例３ｅ）の標題化合物 ３８．６６ｇ（５４．５５ｍｍｏｌ）を、わずかな加熱下で、ジメチルスルホキシド ４００ｍｌ中で溶解させた。１０℃で、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド １６．８８ｇ（８１．８ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いて室温で一晩に亘って撹拌した。この溶液をアセトン３０００ｍｌ中に注ぎ入れ、かつ１０分に亘って撹拌した。沈殿した固体を濾別し、引き続いてクロマトグラフィーによって精製した（ＲＰ−１８；移動相：水／エタノール／アセトニトリルからの勾配）。得られた生成物を、少量の水中で溶解し、かつ溶液のｐＨを水酸化ナトリウム水溶液を用いて７．４に調節した。引き続いて、生成物溶液を凍結乾燥させた。
【０１８６】
収量：無色の固体 ７９．１ｇ（理論値の８９％）
含水率：１０．３％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３６．８６ Ｈ３．７７ Ｎ６．８８ Ｓ１．９７ Ｆ１９．８２ Ｇｄ９．６５
実測値：Ｃ３６．７５ Ｈ３．８４ Ｎ６．８０ Ｓ２．０３ Ｆ１９．７５ Ｇｄ９．５７
例４
ａ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−カルボニルメチル］−２−Ｎ−（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
１，４，７−トリス（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−１０−カルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（ＷＯ９１／０５７６２によって製造された） １５０．０ｇ（２６．１９ｍｍｏｌ）、例１ｅ）からの標題化合物 ２４．０ｇ（２６．１９ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド ３．０１ｇ（２６．１９ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１５０ｍｌ中に溶解し、かつ、０℃で、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド ８．２５ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で一晩に亘って撹拌した。沈殿した尿素を濾別し、かつ真空下で濾液を蒸発することによって乾燥させた。この残留物についてシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）。
【０１８７】
収量：無色の固体 ３５．４５ｇ（理論値の９２．０％）
元素分析：
計算値：Ｃ４４．０８ Ｈ５．６９ Ｎ７．６２ Ｆ２１．９５ Ｓ２．１８
実測値：Ｃ４４．０１ Ｈ５．８１ Ｎ７．５３ Ｆ２１．８７ Ｓ２．０３
ｂ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−カルボニルメチル−］−２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド Ｇｄ−錯体
例４ａ）からの標題化合物 ３０．０ｇ（２０．３９ｍｍｏｌ）を、クロロホルム ５０ｍｌ中に溶解し、かつトリフルオロ酢酸 ３００ｍｌを添加した。これを室温で１０分間に亘って撹拌した。これを真空下で蒸発することによって乾燥させ、かつ残留物を水３００ｍｌ中で溶解した。酸化ガドリニウム ３．６９ｇ（１０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、かつ８０℃で５時間に亘って撹拌した。この溶液を真空下で蒸発させることによって乾燥させ、かつシリカゲル上で精製した（ＲＰ−１８；移動相：水／エタノール／アセトニトリルから成る勾配）。
【０１８８】
収量：１１０ｇ（理論値の３７．０％）無色かつ非晶質の固体物質
含水率：１１．３％
元素分析（無水物で算定した）：
計算値：Ｃ３４．６２ Ｈ３．８７ Ｎ７．６９ Ｆ２２．１６ Ｓ２．２０ Ｇｄ１０．９７
実測値：Ｃ３４．５７ Ｈ３．９５ Ｎ７．６０ Ｆ２２．０５ Ｓ２．１３ Ｇｄ１０．９０
例５
ａ）６−Ｎ−［３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジオン酸−１−カルボキシ−１１−オイル］−２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
ジメチルホルムアミド１００ｍｌ／ピリジン３０ｍｌ中に溶解された、例１ｅ）からの標題化合物 ２４．０ｇ（２６．１９ｍｍｏｌ）に、３−Ｎ−（２，６−ジオキソモルホリノエチル）−６−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−３，６−ジアザオクタンジオン酸 １２．１０ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）を添加し、かつ５０℃で５時間に亘って攪拌した。これを、真空下で蒸発することによって乾燥させた。残留物を、水２００ｍｌ中に溶解し、かつ生じる溶液を２０％水酸化ナトリウム水溶液を添加することによってｐＨ１３に調節した。これを、２２℃で８時間に亘ってｐＨ１３で撹拌した。この溶液に濃塩酸を添加することによってｐＨを７．２にし、引き続いて真空下で蒸発濃縮することによって乾燥させた。残留物についてシリカゲルＲＰ−１８上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：水／エタノール／アセトニトリルから成る勾配）。
【０１８９】
収量：無色の固体 １７．２６ｇ（理論値の５１．０％）
含水率：９．３％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３７．１９ Ｈ４．２１ Ｎ７．５９ Ｆ２５．００ Ｓ２．４８
実測値：Ｃ３７．１０ Ｈ４．３０ Ｎ７．４８ Ｆ２５．０７ Ｓ２．４２
ｂ）６−Ｎ−［３，６，９−トリス（カルボキシレートメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジオン酸−１−カルボキシ−１１−オイル］−２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド Ｇｄ−錯体 ナトリウム塩
水１００ｍｌ中の例５ａ）からの標題化合物 １０．０ｇ（７．７４ｍｍｏｌ）に、酸化ガドリニウム １．４０ｇ（３．８７ｍｍｏｌ）を添加し、かつ７０℃で２時間に亘って撹拌した。この溶液を濾別した。濾液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ７．４に調整し、かつ凍結乾燥させた。
【０１９０】
収量：非晶質固体 １１．３６ｇ（定量）
含水率：１０．５％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３２．７２ Ｈ３．４３ Ｎ６．６８ Ｓ２．１８ Ｇｄ１０．７１ Ｎａ１．５７ Ｆ２２．００
実測値：Ｃ３２．６５ Ｈ３．５１ Ｎ６．７１ Ｓ２．０８ Ｇｄ１０．６１ Ｎａ１．６８ Ｆ２１．８７
例６
ａ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン］−１０−（ペンタノイル−３アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド Ｇｄ錯体
例１ｃ）の標題化合物 ５０．０ｇ（６０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド ６．９３ｇ（６０．２０ｍｍｏｌ）、塩化リチウム ５．０９ｇ（１２０．０ｍｍｏｌ）および１，４，７−トリス［カルボキシレートメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル） Ｇｄ錯体 ３７．９１ｇ（６０．２０ｍｍｏｌ）を、わずかな加熱下で、ジメチルスルホキシド ４００ｍｌ中に溶解した。１０℃で、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド ２０．６３ｇ（１００．０ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いて室温で一晩に亘って撹拌した。この溶液をアセトン３０００ｍｌ中に入れ、１０分間に亘って撹拌した。この沈殿した固体を濾別し、引き続いてクロマトグラフィーによって精製した（シリカゲルＲＰ−１８；移動相：水／エタノール／アセトニトリルから成る勾配）。
【０１９１】
収量：無色の固体 ７５．５３ｇ（理論値の８７．０％）
含水率：１０．１％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３７．３８ Ｈ３．８４ Ｎ８．７４ Ｓ２．２２ Ｆ２２．３９ Ｇｄ１０．９０
実測値：Ｃ３７．３９ Ｈ４，０２ Ｎ８，７０ Ｓ２，１６ Ｆ２２．２９ Ｇｄ１０．７５
ｂ）２−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｇｄ−錯体、１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例１ｄ）からの標題化合物 ７０．０ｇ（４８．５３ｍｍｏｌ）を、水５００ｍｌ／エタノール１００ｍｌ中に溶解し、その際、パラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ） ５．０ｇを混合し、かつ室温で、水素雰囲気下（１ａｔｍ）で、もはや水素吸収が観察されなくなるまで水素化した。引き続いて、触媒を除去し、エタノールで徹底的に洗浄し（それぞれ７５ｍｌで２回に亘って）、かつ真空下で蒸発させることによって乾燥させた。この標題化合物は、強い粘性を有する無色の油として得られた。
【０１９２】
収量：６３．５ｇ（定量）
含水率：９．８％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３７．４８ Ｈ３．８４ Ｎ８．７４ Ｓ２．２２ Ｆ２２．３９ Ｇｄ１０．９０
実測値：Ｃ３７．３９ Ｈ４．０３ Ｎ８．６５ Ｓ２．２０ Ｆ２２．３１ Ｇｄ１０．７８
ｃ）６−Ｎ−（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース）−２−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン Ｇｄ錯体−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペンタフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例６ｂ）からの標題化合物 ５０．０ｇ（３８．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド ４．４０ｇ（３８．２２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム ３．３９ｇ（８０．０ｍｍｏｌ）および１−Ｏ−α−Ｄ−カルボキシメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース ２２．８８ｇ（３８．２２ｍｍｏｌ）を、わずかな加熱下（３０〜４０℃）で、ジメチルスルホキシド４００ｍｌ中で溶解した。１０℃で、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド １０．３２ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いて、室温で一晩に亘って撹拌した。この溶液をアセトン３０００ｍｌ中に注ぎ入れ、１０分に亘って撹拌した。沈殿した固体を濾別し、引き続いてクロマトグラフィーによって精製した（シリカゲルＲＰ−１８、移動相：水／エタノール／アセトニトリルからの勾配）。
【０１９３】
収量：無色の固体 ６４．２５ｇ（理論値の８９．０％）無色の固体物質
含水率：１０．９％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ４６．４２ Ｈ４．５４ Ｎ６．６７ Ｓ１．７０ Ｆ１７．１０ Ｇｄ８．３３
実測値：Ｃ４６．３６ Ｈ４．７１ Ｎ６．６０ Ｓ１．６１ Ｆ１７．１９ Ｇｄ８．２１
ｄ）６−Ｎ−（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース）−２−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１，４，８，１０−テトラアザシクロドデカン Ｇｄ−錯体−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例６ｃ）からの標題化合物 ６０．０ｇ（３１．７７ｍｍｏｌ）を、エタノール５００ｍｌ中に溶解し、かつパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ） ６．０ｇと混合した。これを室温で水素雰囲気下で（１ａｔｍ）、水素吸収が観察されなくなるまで水素化した。引き続いて、触媒を吸引除去し、エタノールで徹底的に洗浄し（それぞれ１５０ｍｌで２回に亘って）、かつ、真空下で蒸発させ乾燥状態にした。
【０１９４】
収量：無色の固体 ４８．５５ｇ（定量）
含水率：３．９％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３５．３７ Ｈ４．０２ Ｎ８．２５ Ｓ２．１０ Ｆ２１．１３ Ｇｄ １０．２９
実測値：Ｃ３５．２８ Ｈ４．１３ Ｎ８．１７ Ｓ２．０３ Ｆ２１．０５ Ｇｄ１０．２０
例７
ａ）１，７−ビス−（ベンジルオキシカルボニル）−４−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン）
テトラヒドロフラン３００ｍｌ中の１，７−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン ５０．０ｇ（１１３．５ｍｍｏｌ）および２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ酢酸 ６６．４２ｇ（１１３．５ｍｍｏｌ）（ＤＥ１９６０３０３３によって製造された）に、０℃で、ＥＥＤＱ（２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチルエステル） ４９．４６ｇ（２００．０ｍｍｏｌ）を添加し、かつ室温で一晩に亘って撹拌した。真空下で蒸発することによって乾燥させ、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）。
【０１９５】
収量：無色の固体 ６５．２ｇ（理論値の５７％）
元素分析：
計算値：Ｃ４２．９１ Ｈ３．８０ Ｎ６．９５ Ｆ３２．０５ Ｓ３．１８
実測値：Ｃ４２．８５ Ｈ３．９０ Ｎ６．８７ Ｆ３１．９８ Ｓ３．１５
ｂ）１，７−ビス−（ベンジルオキシ）−４−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−１０−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
テトラヒドロフラン３００ｍｌ中の例７ａ）の標題化合物 ６０．０ｇ（５９．５３ｍｍｏｌ）およびＤＥ １９７２８９５４によって製造された１−Ｏ−α−Ｄ−カルボキシメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース ３５．６４ｇ（５９．５３ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＥＥＤＱ（２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチルエステル） ２４．７３ｇ（１００ｍｍｏｌ）を添加し、かつ室温で一晩に亘って撹拌した。真空下で蒸発濃縮することによって乾燥させ、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）。
【０１９６】
収量：無色の固体 ７６．６ｇ（理論値の８１．０％）
元素分析：
計算値：Ｃ５４．４４ Ｈ４．７０ Ｎ４．４１ Ｆ２０．３３ Ｓ２．０２
実測値：Ｃ５４．３７ Ｈ４．８１ Ｎ４．３５ Ｆ２０．２７ Ｓ１．９６
ｃ）１−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−７−（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）−１，４，７，１０−テトラシクロドデカン
例７ｂ）の標題化合物 ７０ｇ（４４．０７ｍｍｏｌ）を、エタノール８００ｍｌ中に溶解し、かつパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ） ８ｇを添加した。室温で水素化した。触媒を濾別し、かつ真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。
【０１９７】
収量：４２．３ｇ（定量）無色の固体
元素分析：
計算値：Ｃ３５．０４ Ｈ３．９９ Ｎ７．３０ Ｆ３３．６５ Ｓ３．３４
実測値：Ｃ３５．１５ Ｈ４．１３ Ｎ７．１３ Ｆ３３．４８ Ｓ３．２６
ｄ）１，７−ビス−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｇｄ−錯体−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）−４−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−１０−（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例７ｃ）からの標題化合物 ２０ｇ（２０．８４ｍｍｏｌ）、塩化リチウム ５．０９ｇ（１２０ｍｍｏｌ）および１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン Ｇｄ錯体 ３７．７８ｇ（６０ｍｍｏｌ）を、わずかな加熱下で、ジメチルスルホキシド ４００ｍｌ中に溶解した。１０℃で、ＥＥＤＱ ２９．６７ｇ（１２０ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いて室温で一晩に亘って撹拌した。この溶液をアセトン３０００ｍｌ中に注ぎ入れ、かつ１０分に亘って撹拌した。沈殿した固体を濾別し、引き続いてクロマトグラフィーによって精製した（シリカゲルＲＰ−１８ 展開剤：水／エタノール／アセトニトリル）。
【０１９８】
収量：無色の固体 １３．２ｇ（理論値の２９．０％）
含水率：１１．８％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３６．３１ Ｈ４．３４ Ｎ９．６２ Ｓ１．４７ Ｆ１４．７９ Ｇｄ１４．４１
実測値：Ｃ３６．２４ Ｈ４．２７ Ｎ ９．５８ Ｓ１．５１ Ｆ１４．８５ Ｇｄ１４．２５
例８
ａ）１，７−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−４−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−１０−［ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−［１，４，７，−トリス（カルボキシレートメチル）−Ｇｄ−錯体 １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−イル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例７ａ）の標題化合物 ５０．０ｇ（４９．６１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド ５．７１ｇ（４９．６１ｍｍｏｌ）、塩化リチウム ４．２４ｇ（１００ｍｍｏｌ）および１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン Ｇｄ−錯体を、わずかな加熱下で、ジメチルスルホキシド ３５０ｍｌ中に溶解した。１０℃で、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド １５．４７ｇ（７５ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いて室温で一晩に亘って撹拌した。この溶液をアセトン２０００ｍｌ中に注ぎ入れ、かつ１０分に亘って撹拌した。沈殿した固体を濾別し、引き続いてクロマトグラフィーによって精製した（シリカゲルＲＰ−１８、移動相：水／エタノール／アセトニトリルからの勾配）。
【０１９９】
収量：無色の固体物質 ６５．１ｇ（理論値の８１．０％）
含水率：７．９％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ４０．７９ Ｈ４．１１ Ｎ８．６５ Ｓ１．９８ Ｆ１９．９４ Ｇｄ９．７２
実測値：Ｃ４０．７１ Ｈ４．２０ Ｎ８．５８ Ｓ２．０３ Ｆ１９．８７ Ｇｄ９．６８
ｂ）１−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−７−｛−ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５イル−［トリス（カルボキシレートメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−イル］−Ｇｄ−錯体｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例８ａ）からの標題化合物 ６０．０ｇ（３７．０５ｍｍｏｌ）を、エタノール６００ｍｌ中で溶解し、かつパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ） ６．０ｇを添加した。室温で水素化をおこなった。触媒を濾別し、かつ濾液を真空下で蒸発濃縮させることで乾燥させた。
【０２００】
収量：無色の固体 ５０．０６ｇ（定量）
含水率：３．９％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３４．６７ Ｈ４．０３ Ｎ１０．３７ Ｓ２．３７ Ｆ２３．９０ Ｇｄ１１．６４
実測値：Ｃ３４．５８ Ｈ４．１５ Ｎ１０．２８ Ｓ２．３０ Ｆ２３．８４ Ｇｄ１１．５７
ｃ）１−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−４，１０−ビス［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース］−７−｛ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−イル］−Ｇｄ−錯体｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例８ｂ）の標題化合物 ４０．０ｇ（２９．６０ｍｍｏｌ）、塩化リチウム ２．５４ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）および１−Ｏ−α−Ｄ−カルボキシメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース ４４．９ｇ（７５．０ｍｍｏｌ）を、わずかな加熱下で、ジメチルスルホキシド ３００ｍｌ中に溶解した。１０℃で、ＥＥＤＱ ２４．７３ｇ（１００．０ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いて室温で一晩に亘って撹拌した。この溶液をアセトン３０００ｍｌ中に注ぎ入れ、かつ１０分に亘って撹拌した。沈殿した固体を濾別し、引き続いてカラムクロマトグラフィーによって精製した（シリカゲルＲＰ−１８ 移動相：水／エタノール／アセトニトリルから成る勾配）。
【０２０１】
収量：無色の固体 ３１．９８ｇ（理論値の４３．０％）
含水率：３．５％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ５３．０６ Ｈ５．０５ Ｎ５．５７ Ｓ１．２８ Ｆ１２．８５ Ｇｄ６．２６
実測値：Ｃ５２．９５ Ｈ５．１９ Ｎ５．４８ Ｓ１．２３ Ｆ１２．７７ Ｇｄ６．１４
ｄ）１−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−４，１０−ビス［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース］−７−｛ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−イル］−Ｇｄ錯体｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例８ｃ）の標題化合物 ３０．０ｇ（１１．９４ｍｍｏｌ）を、エタノール ３００ｍｌ／水 ３０ｍｌ中に溶解し、かつパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ） ４．０ｇを添加した。室温で水素化し、触媒を濾別し、かつ真空下で蒸発させ乾燥状態にした。
【０２０２】
収量：無色の固体 ２１．３９ｇ（定量）
含水率：３．４％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３６．８７ Ｈ４．３９ Ｎ７．８２ Ｓ１．７９ Ｆ１８．０３ Ｇｄ８．７８
実測値：Ｃ３６．８０ Ｈ４．５０ Ｎ７．８５ Ｓ１．６８ Ｆ１７．９１ Ｇｄ８．７０
例９
ａ）６−Ｎ−［３，６−ビス（カルボキシメチル）−オクタン−１，８−ジカルボン酸−１−カルボキシ−８−オイル］−２−Ｎ−（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボキシメチル−マンノピラノース）−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
ジメチルホルムアミド ３００ｍｌ／ピリジン １００ｍｌ中に溶解された例１ｅ）の標題化合物 ２７．５ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）に、エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸二無水物 ２５．６２ｇ（１００．０ｍｏｌ）を添加し、かつ５０℃で５時間に亘って撹拌した。真空下で蒸発することによって乾燥状態にした。残留物を水３００ｍｌ中に溶解し、２０％水酸化ナトリウム水溶液を添加することによって、ｐＨ値を１０に調節し、その後に塩基性生成物溶液を、濃塩酸を添加することによってｐＨ値を３にし、かつ真空下で蒸発濃縮することによって乾燥状態にした。残留物についてシリカゲルＲＰ−１８上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：水／エタノール／アセトニトリルから成る勾配）。
【０２０３】
収量：無色の固体 １８．２２ｇ（理論値の５１．０％）
含水率：７．９％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３６．３１ Ｈ３．９８ Ｎ７．０６ Ｆ２７．１２ Ｓ２．６９
実測値：Ｃ３６．２３ Ｈ４．０７ Ｎ６．９８ Ｆ２７．０５ Ｓ２．６２
ｂ）６−Ｎ−［３，６−ビス（カルボキシレートメチル）−オクタン−１，８−ジカルボン酸−１−カルボキシレート−８−オイル−Ｍｎ−錯体 ナトリウム塩］−２−Ｎ−（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボキシメチル−マンノピラノース）−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例９ａ）の標題化合物 １０ｇ（８．３９７ｍｍｏｌ）を、水２００ｍｌ中に溶解した。炭酸マンガン（ＩＩ） ９６５ｍｇ（８．３９７ｍｍｏｌ）を添加し、かつ６０℃で３時間に亘って撹拌した。この溶液を、５％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ７．４に調整し、濾過し、引き続いて凍結乾燥させた。
【０２０４】
収量：無色の固体 １０．５２ｇ（理論値の９９．０％）
含水率：７．８％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３４．１６ Ｈ３．５０ Ｎ６．６４ Ｓ２．５３ Ｆ２５．５２ Ｍｎ４．３４ Ｎａ１．８２
実測値：Ｃ３４．０６ Ｈ３．６１ Ｎ６．５８ Ｓ２．４７ Ｆ２５．４７ Ｍｎ４．３０ Ｎａ１．９７
例１０
ａ）１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−α，β−Ｄ−マンノピラノース
文献［Ｍ．Ｌ．Ｗｏｌｆｒｏｍ ｕｎｄ Ａ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｒ．Ｌ．Ｗｈｉｓｔｌｅｒ，Ｍ．Ｌ．Ｗｏｌｆｒｏｍ ａｎｄ Ｊ．Ｎ．ＢｅＭｉｌｌｅｒ，Ｅｄｓ．）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｖｏｌ．ＩＩ，５３，ｐｐ．２１１−２１５，（１９６３）］で記載されたのと同様の方法で、α，β−Ｄ−マンノピラノース １５０ｇ（８３２．５ｍｍｏｌ）と、無水ピリジン １５００ｍｌおよび無水酢酸 １５００ｍｌから成る混合物とを反応させ、後処理後に、上記に示された標題化合物 ３１５ｇ（９６．７％）が、粘性の無色の油の形で粗生成物として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ分光分析試験によって、このようにして得られた標題化合物は、α−アノマーとβ−アノマーとの比が４：１であることを測定することができた。上記標題化合物のα、β−アノマー分離は、以下の反応工程を実施することで省略される。
【０２０５】
元素分析：
計算値： Ｃ４９．２１ Ｈ５．６８
実測値：Ｃ４９．１２ Ｈ５．７８
ｂ）１−Ｏ−α−Ｄ−（５−エトキシカルボニル）−ペンチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−マンノピラノース
アリールグリコピラノシドの合成に関して記載した文献［Ｊ．Ｃｏｎｃｈｉｅ ｕｎｄ Ｇ．Ａ． Ｌｅｖｖｙ ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｒ．Ｌ．Ｗｈｉｓｔｌｅｒ，Ｍ．Ｌ．Ｗｏｌｆｒｏｍ ａｎｄ Ｊ．Ｎ．ＢｅＭｉｌｌｅｒ，Ｅｄｓ．），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｖｏｌ．ＩＩ，９０，ｐｐ．３４５−３４７，（１９６３）］と同様の方法で、α，β−アノマー混合物として例１０ａ）の標題化合物 １５６．２ｇ（４００ｍｍｏｌ）と、６−ヒドロキシ−ヘキサン酸エチルエステル ６７ｍｌ（４００ｍｍｏｌ）および塩化錫−ＩＶ ６０．８ｍｌ（５２０ｍｍｏｌ）を、全部で１，２−ジクロロエタン ６００ｍｌ中で反応させることによって、カラムクロマトグラフィーでの精製（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチルエステル ２：１）の後に、前記標題化合物 １００．０５ｇ（理論値の５１％）が無色の粘性の油として形成された。このようにして得られた標題化合物は１Ｈ−ＮＭＲ−分光分析試験によれば、前記標題化合物の精製されたα−アノマーのみであった。
【０２０６】
元素分析：
計算値：Ｃ５２．９４ Ｈ６．７７
実測値：Ｃ５２．８０ Ｈ６．７８
ｃ）１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボキシ）−ペンチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース
ジオキサン ２００ｍｌ中の例１０ｂ）の標題化合物 １４１．０ｇ（２８９ｍｍｏｌ）の攪拌された懸濁液を、室温で、かつ同時に激しい攪拌下で、少量ずつ微粉砕された水酸化カリウム粉末 全部で２３８．５ｇ（４．２６ｍｏｌ）と混合させた。撹拌を容易にするために、反応混合物と一緒にさらにジオキサン２００ｍｌと混合し、このようにして得られた懸濁液を引き続き沸点まで加熱し、かつこの温度で、全部で３７２ｍｌ（３．１２８ｍｏｌ）の臭化ベンジルを２時間に亘って滴加し混合した。１１０℃で４時間に亘って、引き続いて室温で１２時間に亘っての反応時間の後に、反応混合物を後処理の目的で、全部で２．５ｌの氷水中にゆっくりと注ぎ入れ、引き続いて水相を、完全にジエチルエーテルで抽出した。このようにして得られたエーテル相の洗浄後、引き続いての硫酸ナトリウム上での乾燥の後に塩を吸引除去し、かつジエチルエーテルを真空下で除去した。引き続いて過剰量の臭化ベンジルを、油圧ポンプ中で定量的に、油浴温度１８０℃で、反応混合物から留去した。このようにして得られた樹脂状の油状残留物を、シリカゲル上で溶離剤としての酢酸エチルエステル／ヘキサン（１：１０）を使用することによって精製した。
【０２０７】
収量：無色かつ極度に粘性の油の形での前記標題化合物 １７２．２ｇ（理論値の９１．０％）
元素分析：
計算値：Ｃ７５．６８ Ｈ７．１６
実測値：Ｃ７５．７９ Ｈ７．０４
ｄ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例１０ｃ）で製造されたカルボン酸 １００．０ｇ（１３４．０ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド ３２．４ｇ（２８１．４ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド ５００ｍｌ中で溶解し、かつ０℃で、全部で５８．０ｇ（２８１．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドと少量ずつ混合し、かつこの温度で３時間に亘ってさらに攪拌した。このようにして製造した活性エステル溶液に、ジメチルホルムアミド ３００ｍｌ中に溶解した０℃に冷却された、例１ｃ）からの標題化合物１１１．３ｇ（１３４．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、かつ０℃で２時間に亘って、かつ室温で１２時間に亘って撹拌した。後処理のために、沈殿したジシクロヘキシル尿素を留去し、引き続いて溶剤を乾燥させた。このようにして得られた残留物についてその後にシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ジクロロメタン／エタノール ２０：１；クロマトグラフィーを、エタノール割合の連続的な増加を含む溶剤勾配を使用しておこなった）。
【０２０８】
収量：無色かつ強い粘性を有する油の形での標題化合物 １３２．５ｇ（理論値の６７．４％）
元素分析：
計算値：Ｃ５４，０２ Ｈ４．８８ Ｎ３．８２ Ｆ２２．０１ Ｓ２．１９
実測値：Ｃ５３．８７ Ｈ４．８５ Ｎ４．０２ Ｆ２２．５５ Ｓ２．０６
ｅ）２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）ペンチル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
エタノール８００ｍｌ中で、１０ｄ）で製造された化合物 １２０．０ｇ（８１．７７ｍｍｏｌ）を溶解し、パールマン触媒（Ｐｅａｒｌｍａｎ’ｓ ｃａｔａｌｙｓｔ）（Ｐｄ２０％、Ｃ） ４．５ｇを混合し、かつ室温で水素雰囲気下（１ａｔｍ）で、水素吸収がもはや観察されなくなるまで水素化した（約８時間）。触媒を吸収除去し、エタノールで徹底的に洗浄し（約２００ｍｌ）、かつ真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。標題化合物は、強い粘性の無色の油として得られた。
【０２０９】
収量：７８．５ｇ（理論値の９８．７％）
元素分析：
計算値：Ｃ３７．０４ Ｈ４．２５ Ｎ５．７６ Ｆ３３．２０ Ｓ３．３０
実測値：Ｃ３６．９６ Ｈ４．８５ Ｎ５．４１ Ｆ３４．１３ Ｓ３．２２
ｆ）２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）ペンチル−マンノピラノース］−６−Ｎ−［１，４，７−トリス−（カルボキシレートメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド Ｇｄ−錯体 ＤＥ１９７２８９５４Ｃ１において例３１ｈ）として記載された、１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸のＧｄ−錯体である、９９．８ｇ（１５８．４ｍｍｏｌ）（例１０ｅ）で使用されたアミノ成分に対して２．２モル等量）および塩化リチウム無水物 ６．７ｇ（１５８．４ｍｍｏｌ）を、４０℃で、無水ジメチルスルホキシド８００ｍｌ中で攪拌しながら溶解させた。この温度で、引き続いて、無水ジメチルスルホキシド２５０ｍｌ中に溶解した全部で１８．２ｇ（１５８．４ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミド、および例１０ｅ）の標題化合物 ７０．０ｇ（７１．９６ｍｍｏｌ）と混合した。室温に冷却した後に、反応溶液を、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド ３２．７ｇ（１５８．４ｍｍｏｌ）と一緒に混合し、かつ室温で１２時間に亘って撹拌した。得られた懸濁液を、引き続いて十分なアセトンで、前記に示された標題化合物が完全に沈殿するまで混合し、沈殿を吸引除去し、乾燥させ、水中に入れ、不溶のジシクロヘキシル尿素を濾別し、かつこの濾液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）ＹＭ−３限外濾過膜（カットオフ：３０００Ｄａ）上で脱塩し、かつ低分子量成分を除去した。引き続いてこの濃縮物を凍結乾燥させた。
【０２１０】
収量：無色の凍結乾燥物として９３．０ｇ（理論値の８１．６％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：９．５３％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３７．１５ Ｈ４．３９ Ｎ７．９６ Ｆ２０．３８ Ｓ２．０２ Ｇｄ９．９２
実測値：Ｃ３６．９２ Ｈ４．５０ Ｎ７．６８ Ｆ１９．７７ Ｓ１．９１ Ｇｄ１０．０８
例１１
ａ）２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）ペンチル−マンノピラノース］−６−Ｎ−｛２−［４−（３−オキサプロピオニル）−フェニル］−２−［１，４，７−トリス−（カルボキシレートメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−イル］−酢酸｝−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド Ｇｄ錯体 ナトリウム塩 無水ジメチルスルホキシド １５ｍｌ中の例３ｅ）の標題化合物 ５．０ｇ（９．０６ｍｍｏｌ）の攪拌された懸濁液を、７０℃で、塩化リチウム ０．６８ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）と一緒に混合した。７０℃で３０分に亘っての撹拌の後に、現時点で透明な反応溶液を少量ずつ、全部で１．８３ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドと一緒に混合し、かつ反応混合物をさらに１時間に亘ってこの温度で維持した。０℃に冷却した後に、ジシクロヘキシルカルボジイミド ４．５２ｇ（２３．８５ｍｍｏｌ）と混合し、かつこの反応溶液をさらに０℃で１時間に亘って、その後に２２℃で１２時間に亘って撹拌した。このようにして得られた例３ｅ）の標題化合物であるＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルの反応溶液に、２２℃で、無水ジメチルスルホキシド １５ｍｌ中の例１０ｅ）の標題化合物 ４．０ｇ（４．１２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、かつさらに１２時間に亘って室温でさらに攪拌した。後処理のために、この反応溶液を２２℃で、アセトン９００ｍｌ中に滴加し、その際、標題化合物が無色の沈殿物として沈殿した。この沈殿物を吸引除去し、蒸留水２００ｍｌ中に溶解し、引き続いて１モルの水酸化ナトリウムを用いて、この溶液のｐＨ値を正確に７．２に調整した。このようにして得られた水性生成物溶液を、ＹＭ３−限外濾過膜（ＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）；カットオフ：３０００Ｄａ）上で、脱塩および低分子量成分の除去のために３回に亘って限外濾過した。このようにして得られた残留物をその後に凍結乾燥した。
【０２１１】
収量：含水率 ７．３８％を有する無色の凍結乾燥物 ６．３３ｇ（使用されたアミノ成分に対して理論値の９２．４％）
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３８．４８ Ｈ４．１３ Ｎ６．６５ Ｆ１９．１６ Ｓ１．９０ Ｇｄ９．３３ Ｎａ１．３６
実測値：Ｃ３９．５２ Ｈ４．１２ Ｎ６．６７ Ｆ１９．７０ Ｓ１．８９ Ｇｄ９．３０ Ｎａ１．４１
例１２
ａ）３，５−ビス−ベンジルオキシカルボニルアミノ−安息香酸−Ｎ−（３−オキサ−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデシル）−アミド
乾燥テトラヒドロフラン １２５ｍｌおよび乾燥ジオキサン １２５ｍｌからなる溶剤混合物中に、３，５−ビス−ベンジルオキシカルボニルアミノ−安息香酸（次の文献にしたがって合成されたもの：Ｓｋｕｌｎｉｃｋ，Ｈａｒｖｅｙ Ｉ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＰａｕｌＤ．；Ａｒｉｓｔｏｆｆ，ＰａｕｌＡ．；Ｍｏｒｒｉｓ，Ｊｅａｎｅｔｔｅ Ｋ，；Ｌｏｖａｓｚ，Ｋｒｉｓｔｉｎｅ Ｄ．；ら．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；４０；７；１９９７；１１４９−１１６４） ２０ｇ（４７．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン ４．７８ｇ（４７．５ｍｍｏｌ）を溶解した。−１５℃に冷却した後に、乾燥テトラヒドロフラン ３０ｍｌ中のイソブチルクロロホルメート ６．５６ｇ（４８ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくりと攪拌下で滴加し、その際、内部温度は−１０℃を下廻るように維持した。−１５℃で１５分に亘っての反応時間の後に、これに−２０℃で、乾燥テトラヒドロフラン １００ｍｌ中の１−アミノ−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３オキサ−ペルフルオロトリデカン ５８．６ｇ（４７．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。−１５℃で１時間に亘って、さらに室温で２時間に亘っての反応時間の後に、この反応溶液を真空下で蒸発濃縮し乾燥状態にした。存在する残留物を、酢酸エステル ３００ｍｌ中に装入し、かつそれぞれ飽和炭酸水素ナトリウム溶液 ２００ｍｌで２回に亘って、さらには水 ３００ｍｌで１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、塩を吸引除去し、かつ酢酸エチルエステルを真空下で除去した。存在する油状残留物を、シリカゲル上で、ジクロロメタン／ヘキサン／２−プロパノール（１０：５：１）を溶離剤として用いて精製した。
【０２１２】
収量：無色の油としての標題化合物３６．２ｇ（理論値の８２．５％）
元素分析：
計算値：Ｃ４６．８２ Ｈ３．２７ Ｎ４．５５ Ｆ３４．９７
実測値：Ｃ４７．２１ Ｈ３．３１ Ｎ４．６１ Ｆ３４．４８
ｂ）３，５−ジ−アミノ−安息香酸−Ｎ−（３−オキサ−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデシル）−アミド
エタノール３００ｍｌ中に、１２ａ）で製造されたアミド ３０．０ｇ（３２．４ｍｍｏｌ）を溶解し、かつパールマン触媒（Ｐｄ ２０％、Ｃ） １．２ｇを混合した。水素吸収がもはや観察されなくなるまで、水素雰囲気下で（１ａｔｏｍ）室温で水素化した。触媒を吸引除去し、エタノールで徹底的に後洗浄し（約３００ｍｌ）、かつ真空下で蒸発濃縮することによって乾燥状態にした。標題化合物が、強い粘性の黄色がかった油として得られた。
【０２１３】
収量：２０．１２ｇ（理論値の９４．８％）
元素分析：
計算値：Ｃ３６．６６ Ｈ２．７７ Ｎ６．４１ Ｆ４９．２８
実測値：Ｃ３６．０７ Ｈ２．８７ Ｎ６．２３ Ｆ４９．４３
ｃ）３−Ｎ−［−（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース）−５−アミノ−安息香酸−Ｎ−（３−オキサ−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデシル）−アミド
１−カルボキシメチルオキシ−２，３，４−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシド［ＤＥ １９７２８９５４Ｃ１に記載されたように製造した］ １０．９５ｇ（１８．３０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１５０ｍｌ中に溶解し、かつ、全部で２．０９ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドと混合した。０℃で冷却し、かつジシクロヘキシルカルボジイミド ３．７８ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間に亘って、引き続いて室温で４時間に亘って撹拌した。０℃に濃縮した後に、ジメチルホルムアミド ３５０ｍｌ中に例１２ｂ）で記載されたジアミノ化合物 ２４．０ｇ（３６．６ｍｍｏｌ、装入されたカルボン酸に対して２モル等量）から成る溶液を、３時間に亘って滴加した。引き続いて、さらに０℃で１時間に亘って、その後に、室温で一晩に亘って撹拌した。真空下で蒸発濃縮することによって乾燥状態にし、かつ残留物を、酢酸エチルエステル ３００ｍｌ中に入れた。沈殿した尿素を濾別し、かつ濾液をそれぞれ１００ｍｌの５％水性ソーダ溶液で２回に亘って洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空下で蒸発濃縮させることによって乾燥させた。残留物について、シリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール １３：１）。標題化合物 １６．８ｇ（使用されたカルボン酸に対して理論値の７４．３％）が無色の油の形で得られた。ヘキサン／イソプロパノール ５：１に対する溶離剤組成物の極性を高めることによって、引き続いてクロマトグラフィー画分中に、全部で１０．１５ｇの未反応のジアミノ化合物１２ｂ）を回収し、この場合、これはさらに前記に示された反応工程において再度反応させることができる。
【０２１４】
元素分析：
計算値：Ｃ５４．４２ Ｈ４．４０ Ｎ３．４０ Ｆ２６．１３
実測値：Ｃ５４．３２ Ｈ４．４９ Ｎ３．４８ Ｆ２５．９４
ｄ）３−Ｎ−［−（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース
）］−５−アミノ−安息香酸−Ｎ−（３−オキサ−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデシル）−アミド
例１２ｂ）で記載された標題化合物を合成するための方法と同様の方法で、例１２ｃ）からの標題化合物 １２．０ｇ（９．７０ｍｍｏｌ）の水素化分解を、エタノール／水（９：１）混合物中で、パールマン触媒（Ｐｄ２０％、Ｃ） ０．５ｇを用いておこない、後処理の後に、前記に示された標題化合物 ８．０８ｇ（理論値の９６．７％）が黄色がかった粘性の油として得られた。
【０２１５】
元素分析：
計算値：Ｃ３７．６４ Ｈ３．２８ Ｎ４．８８ Ｆ３７．４９
実測値：Ｃ３７．３２ Ｈ３．１７ Ｎ４．９７ Ｆ３７．５５
ｅ）３−Ｎ−（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）−５−Ｎ−｛２−［４−（３−オキサピロピオニル）−フェニル］−２−［１，４，７−トリス−（カルボキシレートメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−イル］−酢酸｝−安息香酸−Ｎ−（３−オキサ−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデシル）−アミド Ｇｄ−錯体 ナトリウム塩
例３ｅ）で記載されたＧｄ−錯体 １３．６ｇ（１９．２ｍｍｏｌ；例１２ｄ）からの使用されたアミノ成分に対して２．２モル等量）および塩化リチウム無水物 ０．８１ｇ（１９．２ｍｍｏｌ）を、４０℃でジメチルスルホキシド無水物 １００ｍｌ中に、攪拌下で溶解し、かつこの温度で、ジメチルスルホキシド無水物 ５０ｍｌ中に溶解された、全部で２．２ｇ（１９．２ｍｍｏｌ）Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよび例１２ｄ）の標題化合物 ７．５ｇ（８．７ｍｍｏｌ）を混合した。室温で冷却した後に、この反応溶液を、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド ３．９６ｇ（１９．２ｍｍｏｌ）と混合させ、かつ室温で１２時間に亘って撹拌した。得られた懸濁液を引き続いて、前記に示された標題化合物が完全に沈殿するまで、十分なアセトンと混合させ、沈殿物を撹拌除去し、水中に装入し、不溶のジシクロヘキシル尿素を濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）ＹＭ−３ 限外濾過膜（カットオフ ３０００Ｄａ）で脱塩し、かつ低分子量成分を除去した。引き続いてこの残留物を凍結乾燥させた。
【０２１６】
収量：無色の凍結乾燥物 １１．５１ｇ（理論値の８４．５％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：６．７７％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ４０．０５ Ｈ３．９４ Ｎ６．２９ Ｆ２０．７１ Ｇｄ１０．０８ Ｎａ１．４７
実測値：Ｃ３９．９８ Ｈ４．００ Ｎ６．３１ Ｆ２０．７３ Ｇｄ１０．１１ Ｎａ１．４２
例１３
ａ）３，５−ビス−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−｛Ｎ−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］｝−ベンズアミド
乾燥テトラヒドロフラン ６０ｍｌおよび乾燥ジオキサン ７０ｍｌから成る溶剤混合物中で、３，５−ビスベンジルオキシカルボニルアミノ−安息香酸（次の文献によるもの：Ｓｃｈｕｌｎｉｃｋ， Ｈａｒｖｅｙ Ｉ．； Ｊｏｈｎｓｏｎ， Ｐａｉｌ Ｄ．； ａｒｉｓｔｏｆｆ， Ｐａｕｌ Ａ．； Ｍｏｒｒｉｓ， Ｊｅａｎｅｔｔｅ Ｋ．； Ｌｏｖａｓｚ， Ｋｒｉｓｔｉｎｅ Ｄ． ｅｔ ａｌ．； Ｊ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．； ４０；７；１９９７；１１４９−１１６４）１０ｇ（２３．７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン ２．３９ｇ（２３．７５ｍｍｏｌ）を溶解した。−１５℃に冷却した後に、これに乾燥テトラヒドロフラン ２０ｍｌ中のイソブチルクロロホルメート ３．２８ｇ（２４ｍｍｏｌ）の溶液を、攪拌しながら滴加し、その際、内部温度は−１０℃を上廻ることはなかった。−１５℃で１５分に亘っての反応時間の後に、これに、−２０℃で、乾燥テトラヒドロフラン ５０ｍｌ中のペルフルオロオクチルスルホニルピペラジン ２３．０ｇ（２３．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン ２．３９ｇ（２３．７５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。−１５℃で１時間に亘って、さらには室温で２時間に亘っての反応時間の後に、反応溶液を真空下で蒸発濃縮させることによって乾燥状態にした。存在する残留物を、酢酸エチルエステル ２００ｍｌ中に入れ、かつそれぞれ１００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウムで２回に亘って、さらには３００ｍｌの水で１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、塩を吸引除去し、かつ酢酸エチルエステルを真空下で除去した。残っている油状の残留物をシリカゲル上で、溶離剤としてジクロロメタン／ヘキサン／２−プロパノール（１５：５：１）を用いて精製した。
【０２１７】
収量：無色の油としての標題化合物 １８．３５ｇ（理論値の７９．６％）
元素分析：
計算値：Ｃ４３．３１ Ｈ２．８０ Ｎ５．７７ Ｆ３３．２７ Ｓ３．３０
実測値：Ｃ４３．２１ Ｈ２．７５ Ｎ５．６１ Ｆ３３．３８ Ｓ３．２２
ｂ）３，５−ジ−アミノ−１−｛Ｎ−［１−（４−ペルフルオロオクチル）−ピペラジン］｝−ベンズアミド
エタノール１００ｍｌ中で、１３ａ）で製造されたアミド ９．７０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を溶解し、かつ、パールマン触媒（Ｐｄ２０％、Ｃ） ０．４ｇを混合した。水素吸収が観察されなくなるまで、室温で水素雰囲気下（１ａｔｍ）で水素化した。触媒を吸引除去し、エタノールで徹底的に後洗浄し（約１５０ｍｌ）および真空下で蒸発濃縮させることによって乾燥状態にした。標題化合物は、強い粘性の黄色がかった油として得られた。
【０２１８】
収量：６．９ｇ（理論値の９８．２％）
元素分析：
計算値：Ｃ３２．４９ Ｈ２．１５ Ｎ７．９８ Ｆ４５．９８ Ｓ４．５６
実測値：Ｃ３２．５６ Ｈ２．１７ Ｎ８．０９ Ｆ４５．６３ Ｓ４．６１
ｃ）５−アミノ−３−Ｎ−（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース）−安息香酸−Ｎ−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
１−カルボキシメチルオキシ−２，３，４，−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシド［ＤＥ１９７２８９５４Ｃ１で記載のようにして製造した］ ５．４８ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド １００ｍｌ中に溶解し、かつ、全部で１．０４ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドと混合した。０℃に冷却し、かつジシクロへキシルカルボジイミド １．８９ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間に亘って、引き続いて室温で４時間に亘って攪拌した。再度０℃に冷却した後に、３時間以内で、ジメチルホルムアミド ２５０ｍｌ中に溶解された、例１３ｂ）で記載されたジアミノ化合物 １２．８５ｇ（１８．３０ｍｍｏｌ、使用されたカルボン酸に対して２モル等量）から成る溶液をこれにゆっくりと３時間に亘って滴加した。引き続いて、さらに０℃で１時間に亘って、その後に、室温で一晩に亘って撹拌した。真空下で蒸発濃縮することによって乾燥状態にし、かつ残留物を、酢酸エチルエステル １００ｍｌ中に装入した。沈殿した尿素を濾別し、かつ濾液をそれぞれ１００ｍｌの５％水性ソーダ溶液で２回に亘って洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空下で蒸発濃縮することによって乾燥状態にした。残留物についてシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール １３：１）。標題化合物 ８．１４ｇ（使用されたカルボン酸に対して理論値の６９．４％）が、無色の油の形で得られた。クロマトグラフィー中で６：１の溶離剤組成物（ｎ−ヘキサン／イソプロパノール）の極性を高めることによって、引き続いてのクロマトグラフィー画分中でさらに全部で４．３６ｇの未反応のジアミノ化合物１３ｂ）を回収し、この場合、これは、前記に挙げられた反応工程中で再度反応させることができる。
【０２１９】
元素分析：
計算値：Ｃ５１．４９ Ｈ４．０１ Ｎ４．３７ Ｆ２５．１７ Ｓ２．５０
実測値：Ｃ５１．６０ Ｈ４．１９ Ｎ４．２８ Ｆ２５．１４ Ｓ２．４４
ｄ）５−アミノ−３Ｎ−（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）−安息香酸−Ｎ−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例１３ｂ）で記載された標題化合物の合成と同様の方法で、例１３ｃ）からの標題化合物 ６．４ｇ（５．０ｍｍｏｌ）の水素化を、パールマン触媒（Ｐｄ２０％，Ｃ）を用いて、エタノール／水（８：１）混合物中で行い、後処理後に、前記に示された標題化合物 ４．４３ｇ（理論値の９６．２％）が、黄色がかった粘性の油の形で得られた。
【０２２０】
元素分析：
計算値：Ｃ３５．１５ Ｈ２．９５ Ｎ６．０７ Ｆ３５．０１ Ｓ３．４８
実測値：Ｃ３５．３２ Ｈ３．０２ Ｎ５．８９ Ｆ３５．０５ Ｓ３．５８
ｅ）３−Ｎ−（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）−５−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラートメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン］−安息香酸−Ｎ−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド Ｇｄ−錯体 ＤＥ１９７２８９５４Ｃ１中例３１ｈ）で記載された、１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸のＧｄ−錯体 ５．５４ｇ（８．８ｍｍｏｌ；例１３ｄ）で使用されたアミノ成分に対して２．２モル等量）および塩化リチウム無水物 ０．３７ｇ（８．８ｍｍｏｌ）を、４０℃で、ジメチルスルホキシド無水物 ６０ｍｌ中で、攪拌しながら溶解させ、かつこの温度で、ジメチルスルホキシド無水物 ４０ｍｌ中に溶解された全部で１．０１ｇ（８．８ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよび例１３ｄ）の標題化合物 ３．７ｇ（４．０ｍｍｏｌ）と一緒に混合させた。室温に冷却した後に、この反応溶液を、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド １．８２ｇ（８．８ｍｍｏｌ）と混合し、かつ室温で１２時間に亘って撹拌した。この得られた懸濁液を、引き続いて、前記に示された標題化合物が完全に沈殿するまで、十分なアセトンを混合し、沈殿物を除去し、乾燥させ、水中に入れ、不溶のジシクロヘキシル尿素を濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）ＹＭ−３ 限外濾過膜（カットオフ ３０００Ｄａ）上で脱塩し、かつ低分子量成分を除去した。引き続いて残留物を凍結乾燥させた。
【０２２１】
収量：無色の凍結乾燥物５．３６ｇ（理論値の８７．４％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：６．７７％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３６．０１ Ｈ３．６１ Ｎ８．２２ Ｆ２１．０５ Ｇｄ１０．２５ Ｓ２．０９
実測値：Ｃ３５．８７ Ｈ３．７０ Ｎ８．２２ Ｆ２０．９１ Ｇｄ １０．１８ Ｓ２．１６
例１４
ａ）１，４，７−トリアザヘプタン−１，７−ビス−（２−Ｎ−トリフルオロアセチル−６Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン）−ジアミド
例１ａ）で製造されたカルボン酸 １００ｇ（１０７．９ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド ２６．１ｇ（２２６．５９ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド ５００ｍｌ中に溶解し、かつ０℃で、全部で４６．７ｇ（２２６．５９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを少量ずつ混合し、かつ、この温度で３時間に亘って攪拌した。このようにして得られた活性化された溶液に、ジメチルホルムアミド６０ｍｌ中に溶解されたジエチレントリアミン ５．５７ｇ（５３．９５ｍｍｏｌ）の０℃に冷却された溶液を滴加し、かつ０℃で２時間に亘って、さらに室温で１２時間に亘って撹拌した。後処理のために、沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別し、引き続いて溶剤を蒸留し乾燥物にした。このようにして得られた残留物を引き続いてシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ジクロロメタン／エタノール １５：１；クロマトグラフィーは、エタノールの割合の連続的な増加を含む溶剤勾配を用いておこなった）。
【０２２２】
収量：無色の強い粘性を有する油としての標題化合物 ２６．０ｇ（使用されたアミン成分に対して理論値の５８．８％）
元素分析：
計算値：Ｃ５２．７４ Ｈ５．７８ Ｎ１１．９６ Ｆ１３．９０
実測値：Ｃ５２．６６ Ｈ５．８９ Ｎ１１．８８ Ｆ１４．０２
ｂ）１，４，７−トリアザヘプタン−１，７−ビス−（２−Ｎ−トリフルオアセチル−６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン）−ジアミド−４−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル テトラヒドロフラン １５０ｍｌおよびクロロホルム １５ｍｌから成る混合物中に溶解された、１４ａ）で製造されたジアミド ２０ｇ（２４．４ｍｍｏｌ）から成る溶液中に、０℃で、窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン ５０ｍｌ中に溶解された２−［Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ酢酸（ＤＥ１９６０３０３３によって製造されたもの） １６．１８ｇ（２７．０ｍｍｏｌ）を添加した。引き続いて、０℃で、全部で１８．０ｇ（３６．６ｍｍｏｌ）のＥＥＤＱ［２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン］を少量づつ添加し、かつ室温で一晩に亘って攪拌させ、引き続いて真空下で蒸発濃縮させた。残留する油について、シリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール １５：１）。標題化合物 ２４．７４ｇ（使用された第２アミンに対して理論値の７２．４％）が、無色の油の形で得られた。
【０２２３】
元素分析：
計算値：Ｃ４２．０１ Ｈ３．９６ Ｆ３１．１９ Ｎ８．００ Ｓ２．２９
実測値：Ｃ４１．９２ Ｈ４．０７ Ｆ３１．２２ Ｎ７．８７ Ｓ２．３４
ｃ）１，７−ビス−（６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン）−ジアミド−４−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−１，４，７−トリアザヘプタン
エタノール １００ｍｌ中に、例１４ｂ）で製造された標題化合物 ２２．０ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）を溶解し、かつこの溶液中に０℃で４０分に亘ってアンモニアガスを装入した。引き続いて、０℃でさらに４時間に亘って、さらに室温で３時間に亘って攪拌し、かつ真空下で、４０℃の浴温度で蒸発濃縮することによって乾燥状態にした。存在する油状残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／ヘキサン／２−プロパノール（２０：１０：１）を使用することで、シリカゲル上で精製した。
【０２２４】
収量：無色であり強い粘性を有する油としての前記に挙げられた標題化合物 １２．９２ｇ（理論値の９８．４％）
元素分析：
計算値：Ｃ４４．２２ Ｈ４．６４ Ｎ ９．３８ Ｓ ２．６８ Ｆ２７．０３
実測値：Ｃ４４．３１ Ｈ４．７２ Ｎ９．３０ Ｓ２．７４ Ｆ２６．９９
ｄ）１，７−ビス−［６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース）−Ｌ−リシン］−ジアミド−４−［２−（Ｎ−エチル−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−１，４，７−トリアザヘプタン
１−カルボキシメチルオキシ−２，３，４−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシド［ＤＥ１９７２８９５４Ｃ１として記載のように製造したもの］ ５．４７ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド ８０ｍｌ中に溶解し、かつ全部で１．０５ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドと一緒に混合した。０℃に冷却し、かつジシクロヘキシルカルボジイミド １．９ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）を添加した。これを、０℃で１時間に亘って、かつ室温で４時間に亘って撹拌した。０℃に冷却し、例１４ｃ）に記載されており、かつジメチルホルミアミド５０ｍｌ中に溶解された、アミノ化合物 ７．６５ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）から成る溶液を、ゆっくりと３時間の範囲内で滴加した。その後に、０℃でさらに１時間に亘って、その後に室温で一晩に亘って撹拌した。真空下で蒸発濃縮することによって乾燥状態にし、かつ残留物を酢酸エチル１００ｍｌ中に入れた。沈殿した尿素を濾別し、かつ濾液をそれぞれ５％のソーダ水溶液 ５０ｍｌで２回に亘って洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空下で蒸発濃縮させることによって乾燥状態にした。残留物についてシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール ２０：１）。標題化合物 １７．０１ｇ（使用されたカルボン酸に対して理論値の７８．９％）が、無色の油の形で得られた。
【０２２５】
元素分析：
計算値：Ｃ５９．１３ Ｈ５．４３ Ｎ４．７６ Ｆ１３．７１ Ｓ１．３６
実測値：Ｃ５９．２２ Ｈ５．３９ Ｎ４．８５ Ｆ１３．７０ Ｓ１．４０
ｅ）１，７−ビス−［２−Ｎ−（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）−Ｌ−リシン］−ジアミド−４−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−１，４，７−トリアザヘプタン
例１４ｄ）で製造されたアミド １５．０ｇ（６．３６ｍｍｏｌ）を、エタノール１５０ｍｌ中に溶解し、かつこれをパールマン触媒（Ｐｄ２０％、Ｃ） ０．５ｇと一緒に混合した。室温で、水素雰囲気（１ａｔｍ）下で、水素吸収がもはや観察されなくなるまで水素化した。触媒を吸引除去し、徹底的にエタノールで再度洗浄し（約１００ｍｌ）、かつ真空下で蒸発濃縮することによって乾燥状態にした。標題化合物が強い粘性の黄色がかった油として得られた。
【０２２６】
収量：８．５４ｇ（理論値の９７．２％）
元素分析：
計算値：Ｃ３９．１３ Ｈ５．０４ Ｎ８．１１ Ｆ２３．３８ Ｓ ２．３２実測値：Ｃ３９．０７ Ｈ４．９８ Ｎ８．１８ Ｆ２３．４０ Ｓ２．３０
ｆ）１，７−ビス−［２−Ｎ−（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）−６−Ｎ−［１，４，７，−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン］−Ｌ−リシン］−ジアミド−４−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−１，４，７−トリアザヘプタン ジガドリウム錯体 ジメチルスルホキシド無水物 ７５ｍｌ中のＤＥ１９７２８９５４の例３１ｈ）で記載された、１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸のＧｄ錯体 ５．７ｇ（９．０６ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁液を、７０℃で塩化リチウム ０．６８ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）と混合した。７０℃で３０分に亘っての撹拌の後に、現時点で透明な反応溶液を、少量ずつ全部で１．８３ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドと混合させ、かつ反応混合物をこの温度でさらに１時間に亘って維持した。０℃に冷却した後に、これをジシクロヘキシルカルボジイミド ４．５２ｇ（２３．８５ｍｍｏｌ）と一緒に混合し、かつ反応溶液をさらに１時間に亘って０℃に撹拌し、引き続いて２２℃で１２時間に亘って撹拌した。このようにして得られた１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸 Ｇｄ錯体のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルの反応溶液を、ここで２２℃でジメチルスルホキシド無水物１５ｍｌ中の例１４ｅ）の標題化合物 ２．８４ｇ（２．０６ｍｍｏｌ）の溶液で滴加し、かつさらに室温で１２時間に亘って撹拌した。後処理のために、反応溶液を、２２℃でアセトン５００ｍｌ中に滴加し、これによって標題化合物が無色沈殿物として沈殿した。この沈殿物を吸引除去し、蒸留水 ２００ｍｌ中に溶解し、かつ、ＹＭ−３−限外濾過膜（ＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）：カットオフ：３０００Ｄａ）で３回に亘って、脱塩および低分子量成分を分離する目的で限外濾過した。このようにして得られた残留物を凍結乾燥させた。
【０２２７】
収量：含水率 ８．９８％を有する無色の凍結乾燥物として４．８０ｇ（使用されたアミン成分に対して理論値の８９．６％）
元素分析（無水物に対して）
計算値：Ｃ３８．２８ Ｈ４．８４ Ｎ９．６８ Ｆ１２．４０ Ｓ１．２３ Ｇｄ１２．０７
実測値：Ｃ３８．２０ Ｈ４．９１ Ｎ９．７７ Ｆ１２．４５ Ｓ１．１９ Ｇｄ１２．１０
例１５
ａ）１，７−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−４−｛３−オキサ−ペンタン−１，５−ジカルボン酸−１−オイル−５［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
テトラヒドロフラン １５０ｍｌ中に溶解された、例１５ｅ）の標題化合物 １６．５６ｇ（２４．４ｍｍｏｌ）を、０℃で、窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン １５０ｍｌおよびクロロホルム １５ｍｌから成る混合物中に溶解された１，７−ビス−［ベンジルオキシカルボニル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン １０．７５ｇ（２４．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その後に、全部で１８．０ｇ（３６．６ｍｍｏｌ）のＥＥＤＱ［２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン］を、少量ずつ０℃で添加し、かつ室温で一晩に亘って撹拌し、その後に真空下で蒸発濃縮することによって乾燥状態にした。残留する油について、シリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール １２：１）。モノアミド １７．２２ｇ（使用された第２アミンに対して理論値の６４．３％）およびジアミド ３．８ｇ（理論値の８．８％）を副生成物として得た。標題化合物は無色の油の形で単離された。
【０２２８】
元素分析：
計算値：Ｃ４３．４１ Ｈ３．９２ Ｆ２９．１８ Ｎ７．５９ Ｓ２．６０
実測値：Ｃ４３．５２ Ｈ４．０７ Ｆ２９．２４ Ｎ７．６７ Ｓ２．５５
ｂ）１，７−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−４−｛３−オキサ−ペンタン−１，５−ジカルボン酸−１−オイル−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド｝−１０−［１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例１０ｃ）で製造されたカルボン酸 １０．０ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド ３．２４ｇ（２８．１ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中に溶解し、かつ０℃で全部で５．８ｇ（２８．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドと少量ずつ混合し、かつこの温度で３時間に亘って撹拌した。ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中に溶解された例１５ａ）の標題化合物 １４．８３ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）の０℃に冷却された溶液を、このようにして製造された活性エステル溶液に滴加し、かつ０℃で２時間に亘って、かつ室温で１２時間に亘って撹拌した。後処理のために、沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別し、かつ溶剤を乾燥状態が達成されるまで吸引した。その後に、このようにして得られた残留物について、シリカゲル上でクロマオグラフィーをおこなった（移動相：ジクロロメタン／酢酸エチル ２０：１；クロマトグラフィーを、酢酸エチルの割合の連続的な増加を有する溶剤勾配を用いておこなった）。
【０２２９】
収量：無色かつ強い粘性を有する油の形の標題化合物 １８．３ｇ（理論値の７８．２％）
元素分析：
計算値 Ｃ５５．１１ Ｈ５．０３ Ｎ４．８２ Ｆ１８．５２ Ｓ１．８４
実測値 Ｃ５４．８７ Ｈ４．８５ Ｎ４．９２ Ｆ１８．５５ Ｓ１．８６
ｃ）１−｛３−オキサ−ペンタン−１，５−ジカルボン酸−１−オイル−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド｝−７−［１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−マンノピラノース］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例１４ｂ）で製造された化合物 １７．０ｇ（９．７５ｍｍｏｌ）を、エタノール １５０ｍｌ中に溶解し、パールマン触媒（Ｐｄ２０％、Ｃ） １．０ｇと一緒に混合し、かつ室温で水素雰囲気下で（１ａｔｍ）、水素吸収がもはや観察されなくなるまで水素化した。触媒を吸引除去し、エタノールで徹底的に再度洗浄し（それぞれ７５ｍｌで２回）、かつ真空下で蒸発濃縮することによって乾燥状態にした。標題化合物は強い粘性を有する無色の油として得られた。
【０２３０】
収量：１０．７６ｇ（理論値の９９．９％）
元素分析：
計算値：Ｃ３８．７８ Ｈ４．６１ Ｎ７．５４ Ｆ２８．９７ Ｓ２．８８
実測値：Ｃ３８．８６ Ｈ４．６５ Ｎ７．４１ Ｆ２９．０２ Ｓ２．９２
ｄ）１，７−ビス−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｇｄ−錯体−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）−４−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−２−オキサ−アセチル］−１０−［１−Ｏ−α−Ｄ−６−カルボニルペンチル−マンノピラノース］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン ＤＥ １９７２８９５４Ｃ１中例３１ｈ）で記載された、Ｇｄ錯体としての１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸 ２４．８６ｇ（３９．４６ｍｍｏｌ；１５ｃ）のアミン成分に対して４．４モル等量）および塩化リチウム無水物 １．６７ｇ（３９．４６ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらジメチルスルホキシド無水物 ２００ｍｌ中で、４０℃で溶解し、かつこの温度で、全部で４．５３ｇ（３９．４６ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミド ４．５３ｇ（３９．４６ｍｍｏｌ）および例１４ｃ）からの標題化合物 １０．０ｇ（８．９７ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド無水物 １００ｍｌ中で溶解した。室温に冷却した後に、反応混合物を、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド ８．１４ｇ（３９．４６ｍｍｏｌ）と一緒に混合し、かつ室温で１２時間に亘って撹拌した。得られた懸濁液をその後に、十分なアセトンと一緒に、前記に示された標題化合物が完全に沈殿するまで混合し、沈殿物を吸引除去し、乾燥させ、水中に入れ、不溶のジシクロヘキシル尿素を濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ） ＹＭ−３−限外濾過膜（カットオフ：３０００Ｄａ）で脱塩し、かつ低分子量成分を除去した。その後に残留物を凍結乾燥させた。
【０２３１】
収量：無色の凍結乾燥物 １６．３７ｇ（理論値の７９．３％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：７．６５％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３８．０１ Ｈ４．６１ Ｎ９．５８ Ｆ１３．８１ Ｓ１．３７ Ｇｄ１３．４５
実測値：Ｃ３７．９２ Ｈ４．５５ Ｎ９．５８ Ｆ１３．７７ Ｓ１．３１ Ｇｄ １３．４８
ｅ）３−オキサ−ペンタン−１，５−ジカルボン酸−モノ−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
１−ペルフルオロオクチルピペラジン ２５ｇ（４４．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン １５０ｍｌ中に溶解し、かつ室温で、全部で５．１ｇ（４４．０ｍｍｏｌ）のジグリコール酸無水物と混合し、かつこのようにして得られた反応溶液を１２時間に亘って還流した。室温に冷却した後に、蒸発させることによって乾燥状態にし、かつ存在する油状残留物についてシリカゲル上で、溶離剤としてのジクロロメタン／２−プロパノール（１６：１）を用いて精製した。
【０２３２】
収量：無色かつ粘性の油の形の前記に示された標題化合物 ２７．９４ｇ（理論値の９２．８％）
元素分析：
計算値：Ｃ５８．５２ Ｈ４．２７ Ｎ１．９８ Ｓ２．２６ Ｆ２２．８０
実測値：Ｃ５８．４２ Ｈ４．４１ Ｎ１．８０ Ｓ２．２８ Ｆ２３．０２
例１６
ｂ）１，７−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−４−｛３−オキサ−ペンタン−１，５−ジカルボン酸−１−オイル−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド｝−［１０−［１−Ｏ−β−Ｄ−６−カルボニルペンチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−グリコピラノース］］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン）
１−カルボキシメチルオキシ−２，３，４−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシド［ＤＥ１９７２８９５４Ｃ１で記載されたようにして製造した］ ６８．５ｇ（９１．７９ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン ７５０ｍｌ中で溶解し、その後にトリエチルアミン ９．２５ｇ（９１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を−１５℃〜−２０℃に冷却した後に、乾燥テトラヒドロフラン １５０ｍｌ中のイソブチルクロロホルメート １２．６４ｇ（９２．５ｍｍｏｌ）の溶液をこの温度で、撹拌しながら滴加し、その際、液滴の添加速度は、内部温度が−１０℃を上廻らない程度に選択することができる。−１５℃で１５分に亘っての反応時間の後に、例１５ａ）の標題化合物 １０１．６ｇ（９１．７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン ９．２５ｇ（９１．７９ｍｍｏｌ）の溶液をその後に、溶液として、乾燥テトラヒドロフラン ５００ｍｌ中にゆっくりと−２０℃で滴加した。−１５℃で１時間に亘って、および室温で２時間に亘っての反応時間の後に、反応溶液を真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。存在する残留物を酢酸エチル４５０ｍｌ中に入れ、それぞれ３００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回に亘って洗浄し、かつ水４００ｍｌで１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、塩を吸引除去し、かつ酢酸エチルを真空下で吸引除去した。存在する油状残留物を、シリカゲル上でジクロロメタン／ヘキサン／２−プロパノール（１０：２０：１）を溶離剤として用いることによって精製した。
【０２３３】
収量：無色の強い粘性の油の形での前記標題化合物 １３０．６ｇ（理論値の８１．６％）
元素分析：
計算値：Ｃ５５．１１ Ｈ５．０３ Ｎ４．８２ Ｆ１８．５２ Ｓ１．８４
実測値：Ｃ５５．２０ Ｈ５．０９ Ｎ４．９１ Ｆ１８．４８ Ｓ１．８０
ｂ）１−｛３−オキサ−ペンタン−１，５−ジカルボン酸−１−オイル−５−［１−（４−ペルフロオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド｝−７−［１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−マンノピラノース］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例１６ａ）で製造された化合物 １１０．０ｇ（６３．０８ｍｍｏｌ）を、エタノール１０００ｍｌ中に溶解し、パールマン触媒（Ｐｄ２０％、Ｃ） ５．０ｇで混合し、かつ、定量的な水素吸収量に達するまで水素化した。触媒を吸引除去し、エタノールで再洗浄し、かつ真空下で蒸発させることで乾燥状態にした。標題化合物が無色粘性の油として得られた。
【０２３４】
収量：９２．６１ｇ（理論値の９９．５％）
元素分析：
計算値：Ｃ５２．１０ Ｈ５．１２ Ｎ５．７０ Ｆ２１．８９ Ｓ２．１７
実測値：Ｃ５２．２０ Ｈ５．０９ Ｎ５．７１ Ｆ２１．８７ Ｓ２．２０
ｂ）１，７−ビス−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノイル）−４−｛３−オキサ−ペンタン−１，５−ジカルボン酸−１−オイル−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド｝−１０−［１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−マンノピラノース］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン ジガドリウム錯体 ＤＥ１９７２８９５４中例３１ｈ）で記載された、１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸のＧｄ錯体 ５５．４ｇ［例３１ｈ）で使用されたジアミン成分に対して４．４モル等量］ ５５．４ｇおよび塩化リチウム無水物 ３．７ｇ（８８．０ｍｍｏｌ）を、４０℃でジメチルスルホキシド無水物 ５００ｍｌ中で撹拌しながら溶解し、かつこの温度で全部で１０．１ｇ（８８．０ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよび２９．５ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）の例１６ｂ）からの標題化合物と混合させ、ジメチルスルホキシド無水物 ２００ｍｌ中に溶解した。室温に冷却した後に、反応溶液をＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド １８．２ｇ（８８．０ｍｍｏｌ）と混合させ、かつ室温で１２時間に亘って撹拌した。得られた懸濁液をその後に、前記に挙げられた標題化合物が完全に沈殿するまで、十分な量のアセトンと混合させ、沈殿物を吸引除去し、乾燥させ、水中に入れ、不溶のジシクロヘキシル尿素を濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）ＹＭ−３限外濾過膜（カットオフ ３０００Ｄａ）を用いて脱塩し、かつ低分子量成分を除去した。その後に残留物を凍結乾燥させた。
【０２３５】
収量：無色の凍結乾燥物として３５．９６ｇ（理論値の７６．９％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：５．９８％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３８．０１ Ｈ４．６１ Ｎ８．２２ Ｆ１３．８１ Ｇｄ１３．４５ Ｓ１．３７
実測値：Ｃ３７．８７ Ｈ４．７０ Ｎ８．２２ Ｆ１３．９０ Ｇｄ１３．４８ Ｓ１．３６
例１７
ｂ）５−（エトキシカルボニル）ペンチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド
アリールグルコピラノシドを合成することに関する文献中［Ｊ． Ｃｏｎｃｈｉｅ ａｎｄ Ｇ．Ａ． Ｌｅｖｖｙ ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （Ｒ．Ｌ． Ｗｈｉｓｔｌｅｒ， Ｍ．Ｌ． Ｗｏｌｆｒｏｍ ａｎｄ Ｊ．Ｎ． ＢｅＭｉｌｌｅｒ， Ｅｄｓ．）， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｖｏｌ． ＩＩ． ９０， ｐｐ． ３４５−３４７， （１９６３）］で示されたのと同様の方法で、全部で６００ｍｌの１，２−ジクロロエタン中で、α，β（α，β比＝４：１）−アノマー混合物［１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−α，β−Ｄ−マンノピラノース、たとえば、Ｍ．Ｌ．Ｗｏｌｆｒｏｍ ａｎｄ Ａ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｒ．Ｌ． Ｗｈｉｓｔｌｅｒ，Ｍ．Ｌ．Ｗｏｌｆｒｏｍ ａｎｄ Ｊ．Ｎ．ＢｅＭｉｌｌｅｒ，Ｅｄｓ．），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｖｏｌｌ．ＩＩ，５３，ｐｐ．２１１−２１５，（１９６３）］と、６−ヒドロキシ−ヘキサン酸エチルエステル ６７ｍｌ（４００ｍｍｏｌ）および塩化錫（ＩＶ）６０．８ｍｌ（５２０ｍｍｏｌ）とを反応させ、カラムクロマトグラフィーによる精製後に、結果として前記標題化合物が無色粘性の油として １００．０５ｇ（理論値の５１％）形成された。このようにして得られた標題化合物の１Ｈ−ＮＭＲ−分光分析試験によれば、前記に示された標題化合物が純粋なα−アノマーのみであることが示された。
【０２３６】
元素分析：
計算値 Ｃ５２．９４ Ｈ６．７７
実測値 Ｃ５２．８０ Ｈ６．７８
例１７
ｂ）５−（カルボキシ）ペンチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシド
ジオキサン ２００ｍｌ中の例１７ａ）の標題化合物１４１．０ｇ（２８９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を室温でかつ同時に激しく撹拌しながら、全部で２３８．５ｇ（４．２６ｍｏｌ）の微粉末の水酸化カリウム粉末と少量ずつ混合した。撹拌を容易にするために、反応混合物をさらにジオキサン２００ｍｌと混合し、かつこのようにして得られた懸濁液をその後に沸点まで加熱し、かつこの温度で全部で３７２ｍｌ（３．１２８ｍｏｌ）の臭化ベンジルを少量ずつ２時間に亘って滴加した。１１０℃で４時間に亘って、引き続いて室温で１２時間に亘っての反応時間の後に、反応混合物をゆっくりと、後処理の目的のために、全部で２．５ｌの氷水中にゆっくりと注ぎ入れ、引き続いて水相を、ジエチルエーテルで完全に抽出した。このようにして得られたエーテル相を洗浄し、引き続いてエーテル相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、塩を吸引除去し、かつジエチルエーテルを真空下で除去した。過剰量の臭化ベンジルをその後に反応混合物から、油ポンプバキューム中で、定量的に、油浴温度１８０℃で留去した。このようにして得られた、樹脂状の油状残留物をシリカゲル上で、酢酸エチル／ヘキサン（１：１０）を溶離剤として用いて精製した。
【０２３７】
収量：無色で極めて粘性の強い油の形での前記標題化合物 １７２．２ｇ（理論値の９１．０％）
元素分析：
計算値：Ｃ７５．６８ Ｈ７．１６
実測値：Ｃ７５．７９ Ｈ７．０４
ｂ）５−［（カルボキシ）−ペンチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシド］Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
例１７ｂ）の標題化合物 ６０．０ｇ（９１．５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド ７５０ｍｌ中に溶解し、かつ、全部で１０．４ｇ（９１．５ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドと一緒に混合した。０℃に冷却し、ジシクロヘキシルカルボジイミド １８．９ｇ（９１．５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間に亘って０℃で、その後に室温で４時間に亘って撹拌した。溶剤を真空下で吸引除去し、かつ存在する残留物を酢酸エチル １００ｍｌと一緒に混合し、かつ０℃に冷却した。沈殿した尿素を濾別し、かつ得られた濾液を真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。このようにして得られた樹脂状の油状残留物を、シリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサン（１：２０）を溶離剤として用いて精製した。
【０２３８】
収量：無色の粘性油の形での前記標題化合物 ６１．２３ｇ（理論値の８９．０％）
元素分析：
計算値：Ｃ７０．２９ Ｈ６．５７ Ｎ１．８６
実測値：Ｃ７０．３９ Ｈ５．６４ Ｎ１．９１
ｂ）２，６−ビス−｛［６−Ｎξ−２−Ｎα−］−［１−Ｏ−α−Ｄ−６−ＪＡルボニル−ペンチル−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル）−マンノピラノース｝−Ｌ−リシン｝−メチルエステル ジメチルホルムアミド １５０ｍｌ中の例１７ｃ）からの標題化合物 ２７．５１ｇ（３６．６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却された、Ｌ−リシンメチルエステルジヒドロクロリド（Ｂａｃｈｅｍ Ｃｏｍｐａｎｙから商業的に入手可能である）４．２６ｇ（１８．３０ｍｍｏｌ；使用されたカルボン酸に対して０．５モル等量）およびジメチルホルムアミド １００ｍｌ中のトリエチルアミン ４．０５ｇ（４０．２６ｍｍｏｌ）から成る溶液に滴加した。添加が完了した後に、０℃でさらに１時間に亘って、その後に室温で一晩に亘って撹拌した。真空下で蒸発することによって乾燥状態にし、残留物を酢酸エチル ３００ｍｌ中に入れた。沈殿した尿素を濾別し、かつ濾液をそれぞれ５％ソーダ水溶液 １００ｍｌで２回に亘って洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。残留物についてシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール ２５：１）。標題化合物 ３９．５６ｇ（理論値の７５．４％）が無色の油の形で得られた。
【０２３９】
元素分析：
計算値：Ｃ７２．８８ Ｈ７．３１ Ｎ１．９５
実測値：Ｃ７２．９０ Ｈ７．２９ Ｎ２．０２
ｂ）２，６−ビス−［６−Ｎξ−２−Ｎα−［１−Ｏ−α−Ｄ−６−カルボニル−ペンチル−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル）−マンノピラノース］］−Ｌ−リシン
例１７ｄ）で製造された化合物 ３０．０ｇ（２０．９２ｍｍｏｌ）を、エタノール１５０ｍｌ中に溶解した。蒸留水 １０ｍｌ中の水酸化ナトリウム４ｇ（１００．０ｍｍｏｌ）の溶液をその後に添加し、かつ５０℃で３時間に亘って撹拌した。薄層クロマトグラフィーによれば、鹸化は定量的であった。蒸発することによって真空下で乾燥状態にし、かつ存在する残留物を酢酸エチル３００ｍｌ中に入れ、かつ有機相をそれぞれ希釈されたクエン酸水溶液１００ｍｌで２回に亘って抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、濾過し、蒸発させることによって真空下で乾燥状態にした。残留物について、シリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール １３：１）。標題化合物 ２５．５６ｇ（理論値の８８．５％）を無色の油の形で得た。
【０２４０】
元素分析：
計算値：Ｃ７２．８８ Ｈ７．３１ Ｎ１．９５
実測値：Ｃ７２．７８ Ｈ７．３３ Ｎ１．９６
ｂ）２，６−ビス−［６−Ｎξ−２−Ｎα−［１−Ｏ−α−Ｄ−６−カルボニル−ペンチル−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル）−マンノピラノース］−Ｌ−リシン］−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
例１７ｅ）の標題化合物 １４．０ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド １００ｍｌ中で溶解し、かつ全部で１．０４ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドと一緒に混合した。０℃に冷却し、かつジシクロヘキシルカルボジイミド １．８９ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間に亘って、さらに室温で４時間に亘って撹拌した。その後に溶剤を真空下で吸収除去し、存在する残留物を酢酸エチル１００ｍｌと一緒に混合し、かつ０℃に冷却した。沈殿された尿素を濾別し、かつ得られた濾液を蒸発させ、真空下で乾燥状態にした。このようにして得られた樹脂状の油状残留物をシリカゲル上で、溶離剤として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：２０）を用いて精製した。
【０２４１】
収量：無色かつ粘性の油の形で前記に示された標題化合物 １２．９４ｇ（理論値の９２．４％）
元素分析：
計算値：Ｃ７１．４０ Ｈ７．０５ Ｎ２．７４
実測値：Ｃ７１．３９ Ｈ７．１４ Ｎ２．８１
ｇ）２，６−Ｎ．Ｎ’−ビス［１−Ｏ−α−Ｄ−（６−カルボニル）−ペンチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−１，７−（１，４，７−トリアザヘプタン）−ジアミン ジメチルホルムアミド １００ｍｌ中の例１７ｆ）の標題化合物１４．０ｇ（９．１５ｍｍｏｌ；使用されたアミンに対して２モル等量）から成る溶液を、０℃に冷却された、ジメチルホルムアミド ２５ｍｌ中のジエチレントリアミン ０．４７ｇ（４．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ゆっくりと滴加した。添加を終了した後に、０℃でさらに１時間に亘って、その後に室温で一晩に亘って撹拌した。真空下での蒸発によって乾燥状態にし、かつ、残留物を酢酸エチル２００ｍｌ中に入れた。沈殿した尿素を濾別し、かつ濾液を５％ソーダ水溶液それぞれ５０ｍｌで２回に亘って洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空下で蒸発させることで乾燥状態にした。残留物について、シリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール ２５：１）。標題化合物 ９．５３ｇ（理論値の７１．４％）が、無色の油として得られた。
【０２４２】
元素分析：
計算値：Ｃ７２．７９ Ｈ７．４２ Ｎ３．３６
実測値：Ｃ７２．９０ Ｈ７．３９ Ｎ３．３２
ｈ）２−Ｎ−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−６−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−リシン−メチルエステル
２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ酢酸 ２０．８ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）およびトリエチレンアミン ３．６０ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド ２００ｍｌ中に溶解し、かつ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド ４．０９ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃に冷却し、かつジシクロヘキシルカルボジイミド ７．３４ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間に亘って、その後に室温で４時間に亘って撹拌した。０℃に冷却し、かつ、ジメチルホルムアミド １００ｍｌ中の６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン−メチルエステル−塩酸塩 １１．７７ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン ４．０ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）を、１０分に亘って滴加した。０℃で１時間に亘って、その後に室温で一晩に亘って撹拌した。真空下で蒸発させることによって乾燥状態にし、かつ残留物を酢酸エチル１００ｍｌ中に入れた。沈殿した尿素を濾別し、かつ濾液を、それぞれ５％ソーダ水溶液 １００ｍｌで２回に亘って洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。残留物についてシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル２０：１）。無色の油２７．４３ｇ（理論値の８８．０％）が得られた。
【０２４３】
元素分析：
計算値：Ｃ３８．４１ Ｈ３．４５ Ｎ４．８０ Ｆ３６．８９ Ｓ３．６６
実測値：Ｃ３８．４５ Ｈ３．３８ Ｍ４．８８ Ｆ３７．０２ Ｓ３．７１
ｉ）２−Ｎα−｛［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）］−アミノ−アセチル｝−６−Ｎξ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−リシン
例１７ｈ）下で製造された化合物 ２５．０ｇ（２８．５５ｍｍｏｌ）をエタノール１５０ｍｌ中に溶解した。その後に蒸留水１０ｍｌ中の水酸化ナトリウム ４ｇ（１００．０ｍｍｏｌ）の溶液をこれに添加し、かつ５０℃で３時間に亘って撹拌した。薄層クロマトグラフィーによれば、鹸化は定量的であった。真空下で蒸発させることによって乾燥状態にし、かつ存在する残留物を、酢酸エチル３００ｍｌ中に入れ、かつ有機相をそれぞれ希釈されたクエン酸水溶液 １００ｍｌで２回に亘って抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、濾過し、かつ真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。残留物についてシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール １０：１）。標題化合物 ２２．７３ｇ（理論値の９２．４％）が無色の油の形で得られた。
【０２４４】
元素分析：
計算値：Ｃ３７．６４ Ｈ３．２８ Ｎ４．８８ Ｆ３７．４９ Ｓ３．７２
実測値：Ｃ３７．６５ Ｈ３．３８ Ｎ４．８８ Ｆ３７．５２ Ｓ３．７３
ｊ）１，４，７−トリアザヘプタン−４−｛２−Ｎ−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル｝−Ｌ−リシン−アミド−１，７−ビス｛２，６−Ｎ，Ｎ’−ビス［１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジルマンノピラノース］−Ｌ−リシン−ジアミド｝
例１７ｉ）の標題化合物 １５．３３ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン １．８０ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン ２５０ｍｌ中に溶解した。反応溶液を−１５℃〜−２０℃に冷却した後に、乾燥テトラヒドロフラン ５０ｍｌ中に溶解し、イソブチルクロロホルメート ４．９２ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくりとこの温度で撹拌しながら滴加し、その際、滴加速度は内部温度が−１０℃を上廻ることがない程度に選択されてもよい。−１５℃で１５分に亘っての反応時間の後に、乾燥テトラヒドロフラン３００ｍｌ中の例１７ｇ）の標題化合物５２．０ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン １．８０ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）をその後にゆっくりと−２０℃で滴加した。−１５℃で１時間に亘って、かつ室温で２時間に亘っての反応時間の後に、反応溶液を真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。存在する残留物を酢酸エチル５００ｍｌ中に入れ、かつ飽和炭酸水素ナトリウム溶液それぞれ２００ｍｌで２回に亘って洗浄し、かつ水２００ｍｌで１回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、塩を吸引除去し、かつ酢酸エチルを真空下で除去した。存在する油状残留物をシリカゲル上で、溶離剤として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：２０）を用いて精製した。
【０２４５】
収量：無色の強い粘性を有する油としての前記標題化合物 ５４．６ｇ（理論値の８１．６％）
元素分析：
計算値：Ｃ６５．０９ Ｈ６．４５ Ｎ３．７２ Ｆ８．５８ Ｓ０．８５
実測値： Ｃ６５．１３ Ｈ４．４１ Ｎ３，６９ Ｆ８．５２ Ｓ０．９０
ｋ）１，４，７−トリアザヘプタン−４−｛２−Ｎ−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル｝−Ｌ−リシン−アミド−１，７−ビス｛２，６−Ｎ，Ｎ’−ビス［１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−ジアミド｝
例１７ｊ）からの化合物 ５０．０ｇ（１３．２８ｍｍｏｌ）を、エタノール５００ｍｌ中に溶解し、パールマン触媒（Ｐｄ２０％、Ｃ） ４．０ｇと混合し、かつ室温で水素雰囲気下（１ａｔｍ）で、水素吸収がもはや観察されなくなるまで水素化した。触媒を吸引除去し、エタノール（約４００ｍｌ）で徹底的に再洗浄し、かつ真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。標題化合物が強い粘性を有する無色の油として得られた。
【０２４６】
収量：２６．８５ｇ（理論値の９３．０％）
元素分析：
計算値：Ｃ４５．８５ Ｈ６．３５ Ｎ６．４４ Ｆ１４．８６ Ｓ１．４７
実測値：Ｃ４５．７６ Ｈ６．３５ Ｎ６．４１ Ｆ１４．９２ Ｓ１．３９
ｌ）１，４，７−トリアザヘプタン−４−｛２−Ｎ−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン｝−Ｌ−リシン−アミド−１，７−ビス｛２，６−Ｎ，Ｎ’−ビス［１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−ジアミド｝ ガドリウム錯体 ＤＥ１９７２８９５４Ｃ１の例３１ｈ）で記載された １０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸のＧｄ錯体 ５．５４ｇ（８．８ｍｍｏｌ；使用された例１７ｋ）のアミン成分に対して２．２モル等量）および塩化リチウム無水物 ０．３７ｇ（８．８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド無水物 ６０ｍｌ中で、撹拌しながら４０℃で溶解し、かつこの温度で、ジメチルスルホキシド無水物４０ｍｌ中に溶解された、全部で１．０１ｇ（８．８ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよび１．８４ｇ（４．０ｍｍｏｌ）の例１７ｋ）の標題化合物を混合した。室温に冷却した後に、反応溶液を、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド １．８２ｇ（８．８ｍｍｏｌ）と混合し、かつ室温で１２時間に亘って撹拌した。得られた懸濁液をその後に、十分なアセトンと一緒に、前記に挙げられた標題化合物が完全に沈殿するまで混合し、沈殿物を吸引除去し、乾燥させ、水中に入れ、不溶のジシクロヘキシル尿素を濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）ＹＭ−３限外濾過膜（カットオフ ３０００Ｄａ）で脱塩し、低分子量成分を除去した。その後に残留物を凍結乾燥させた。
【０２４７】
収量：無色の凍結乾燥物 ８．７７ｇ（理論値の７８．７％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：４．４３％
元素分析（無水物として）：
計算値 Ｃ４３．９８ Ｈ５．９７ Ｎ７．５４ Ｆ１１．５９ Ｇｄ５．６４ Ｓ１．１５
実測値：Ｃ４３．９７ Ｈ６．０２ Ｎ７．６２ Ｆ１１．６１ Ｇｄ１０．１８ Ｓ１．１５
例１８
ａ）２−Ｎα−６−Ｎξ−ビス−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン］−メチルエステル
１−カルボキシメチルオキシ−２，３，４，−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシド［ＤＥ１９７２８９５４Ｃ１で記載されたように製造した］ １０．９５ｇ（１８．３０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１５０ｍｌ中に溶解し、かつ全部で２．０９ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドと一緒に混合した。０℃に冷却した後に、ジシクロヘキシルカルボジイミド ３．７８ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間に亘って、その後に室温で４時間に亘って撹拌した。０℃に冷却し、１時間に亘って、ジメチルホルムアミド７０ｍｌ中のＬ−リシンメチルエステル−ジヒドロクロリド（Ｂａｃｈｅｍ Ｃｏｍｐａｎｙから商業的に入手可能である） ２．１３ｇ（９．１５ｍｍｏｌ；使用されたカルボン酸に対して０．５モル等量）およびトリエチルアミン ２．０２ｇ（２０．１３ｍｍｏｌ）から成る溶液を添加した。添加が終了した後に、０℃でさらに１時間に亘って、その後に室温で一晩に亘って撹拌した。真空下で蒸発させることによって乾燥状態にし、かつ残留物を酢酸エチル３００ｍｌ中に入れる。沈殿した尿素を濾別し、かつ濾液を５％ソーダ水溶液それぞれ１００ｍｌで、２回に亘って洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。残留物についてシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール ２５：１）。標題化合物 １０．０５ｇ（理論値の８２．３％）が、無色の油の形で得られた。
【０２４８】
元素分析：
計算値：Ｃ７１．９４ Ｈ６．７９ Ｎ２．１０
実測値：Ｃ７１．９０ Ｈ６．７９ Ｎ２．０９
ｂ）２−Ｎα−６−Ｎξ−ビス−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン
例１７ｅ）で記載されたのと同様の方法で、前記標題化合物を合成をおこない、例１８ａ）の標題化合物 １５ｇ（１１．２３ｍｍｏｌ）のメチルエステル鹸化によって、結果として、前記標題化合物 １３．８９ｇ（理論値の９３．６％）が、無色の粘性の油の形で形成された。
【０２４９】
元素分析：
計算値：Ｃ７１．８０ Ｈ６．７１ Ｎ２．１２
実測値：Ｃ７１．８４ Ｈ６．６９ Ｎ２．１５
ｃ）２−Ｎα−６−Ｎξ−ビス−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
例１８ｄ）の標題化合物 １２．０９ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中に溶解し、全部で１．０４ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドと一緒に混合する。０℃に冷却し、かつジシクロヘキシルカルボジイミド １．８９ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間に亘って、その後に室温で４時間に亘って撹拌した。その後に溶剤を真空下で除去し、かつ存在する残留物を酢酸エチル １００ｍｌで混合し、かつ０℃に冷却した。沈殿した尿素を濾別し、かつ得られた濾液を真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。このようにして得られた樹脂状の油状残留物をシリカゲル上で、溶離剤として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：２０）を用いて精製した。
【０２５０】
収量：無色の粘性油の形での前記標題化合物 １２．２４ｇ（理論値の９４．４％）
元素分析：
計算値：Ｃ７０．２７ Ｈ６．４７ Ｎ２．９６
実測値：Ｃ７０．３１ Ｈ６．４４ Ｎ３．０１
ｄ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−｛［２，６−Ｎ，Ｎ’−ビス（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース）−Ｌ−リシル−｝−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例１８ｃ）で製造された、カルボン酸−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル １９．０ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド７５ｍｌ中に溶解し、かつ０℃に冷却された、ジメチルホルムアミド ５０．０ｍｌ中に溶解された例１ｃ）からの標題化合物 １１．１３ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加混合した。生じる反応溶液を、０℃でさらに２時間に亘って、室温で１２時間に亘って撹拌した。後処理のために、沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別し、その後に溶剤を真空下で乾燥状態に達するまで吸引除去した。このようにして得られた残留物について、シリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった［移動相：ジクロロメタン／エタノール ２８：１、クロマトグラフィーを、クロマトグラフィーの過程で連続的に増加させて使用される極性の溶離成分（ここではエタノール）の割合を含む溶剤の勾配によっておこなった］。
【０２５１】
収量：無色の強い粘性を有する油の形での標題化合物 ２５．２８ｇ（理論値の８８．４％）
元素分析：
計算値：Ｃ５９．１０ Ｈ５．３４ Ｎ３．９４ Ｆ１５．１３ Ｓ１．５０
実測値：Ｃ５９．１８ Ｈ５．３５ Ｎ４．０２ Ｆ１５．１５ Ｓ１．５６
ｅ）２−Ｎ−｛［２，６−Ｎ，Ｎ’−ビス（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）］｝−Ｌ−リシル−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例１８ｄ）で製造された化合物 ２０．０ｇ（９．３７ｍｍｏｌ）を、エタノール ２００ｍｌ中に溶解し、パールマン触媒（Ｐｄ２０％、Ｃ）１．５ｇと一緒に混合し、かつ室温で、水素圧（１ａｔｏｍ）下で、もはや水素吸収が観察されなるまで水素化した。触媒を吸引除去し、エタノールでこれを徹底的に再度洗浄し（それぞれ約１００ｍｌで２回に亘って）、かつ真空下で蒸発濃縮することにょって乾燥状態にした、標題化合物は、強い粘性の無色の油として得られた。
【０２５２】
収量：１１．６２ｇ（理論値の９７．０％）
元素分析：
計算値：Ｃ３８．５０ Ｈ４．６５ Ｎ６．５７ Ｆ２５．２５ Ｓ２．５１
実測値：Ｃ５０．１８ Ｈ５．３５ Ｎ４．０２ Ｆ１５．１５ Ｓ１．５６
ｅ）２−Ｎ−｛［２，６−Ｎ．Ｎ’−ビス（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）］−Ｌ−リシン−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）ーピペリジン］−アミド｝
例１８ｄ）で製造された化合物 ２０．０ｇ（９．３７ｍｍｏｌ）を、エタノール２００ｍｌ中に溶解し、かつパールマン触媒（Ｐｄ２０％、Ｃ） １．５ｇと一緒に混合し、かつ室温で、水素圧（１ａｔｏｍ）下で、水素吸収がもはやされなくなるまで水素化した。触媒を吸引除去し、エタノールで徹底的に後洗浄し（それぞれ約１００ｍｌで２回に亘って）、かつ真空下で蒸発濃縮することによって乾燥状態にした。標題化合物が強い粘性を有する無色の油として得られた。
【０２５３】
収量：１１．６２ｇ（理論値の９７．０％）
元素分析：
計算値：Ｃ３８．５０ Ｈ４．６５ Ｎ６，５７ Ｆ２５．２５ Ｓ２．５１
実測値：Ｃ３８．４６ Ｈ４．６５ Ｎ６．５１ Ｆ２５．２３ Ｓ２．５２
ｅ）２−Ｎ−｛［２，６−Ｎ，Ｎ’−ビス（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）］｝−Ｌ−リシル−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例１８ｄ）で製造された化合物 ２０．０ｇ（９．３７ｍｍｏｌ）を、エタノール２００ｍｌ中に溶解し、パールマン触媒（Ｐｄ２０％、Ｃ） １．５ｇで混合し、かつ水素圧（１ａｔｏｍ）下で室温で、水素吸収がもはや観察されなくなるまで水素化した。触媒を吸引除去し、エタノールで徹底的に後洗浄し、蒸発することによって真空下で乾燥状態にした。標題化合物は、強い粘性を有する無色の油として得られた。
【０２５４】
収量：１１．６２ｇ（理論値の９７．０％）
元素分析：
計算値：Ｃ３８．５０ Ｈ４．６５ Ｎ６．５７ Ｆ２５．２５ Ｓ２．５１
実測値：Ｃ３８．４６ Ｈ４．６５ Ｎ６．５１ Ｆ２５．２３ Ｓ２．５２
ｆ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン）−２−Ｎ−｛［２，６−Ｎ，Ｎ’−ビス（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）］−Ｌ−リシル｝−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）ピペラジン−アミド Ｇｄ錯体 ＤＥ１９７２８９５４Ｃ１中で例３１ｈ）で記載された１０−（４−カルボニル−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸のＧｄ錯体 ９．９８ｇ（１５．８４ｍｍｏｌ；使用された例１８ｅ）のアミン成分に対して２．２モル等量）および塩化リチウム無水物 ０．６７ｇ（１５．８４ｍｍｏｌ）を、４０℃でジメチルスルホキシド無水物中で、撹拌しながら溶解し、かつこの温度で、ジメチルスルホキシド無水物５０ｍｌ中に溶解した、全部で１．８２ｇ（１５．８４ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよび例１８ｅ）の標題化合物 ９．１９ｇ（７．１９ｍｍｏｌ）と一緒に混合した。室温に冷却した後に、反応溶液を、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド ３．２７ｇ（１５．８４ｍｍｏｌ）と一緒に混合し、かつ１２時間に亘って室温で撹拌した。得られた懸濁液をその後に、前記に示された標題化合物が完全に沈殿するまで、十分なアセトンと一緒に混合し、沈殿物を吸引除去し、乾燥させ、水中に入れ、不溶のジシクロヘキシル尿素を濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）ＹＭ−３限外濾過膜（カットオフ：３０００Ｄａ）で脱塩し、可能である場合には、なおも存在する低分子量成分を同時に取り除いた。その後に残留物を凍結乾燥させた。
【０２５５】
収量：無色の凍結乾燥物 １１．８５ｇ（理論値の８７．２％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：５．５４％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３８．１２ Ｈ４．６４ Ｎ８．１５ Ｆ２０．３８ Ｓ１．７０ Ｇｄ８．３２
実測値：Ｃ３８．１６ Ｈ４．５９ Ｎ８．１８ Ｆ２０．３７ Ｓ１．６８ Ｇｄ８．２８
例１９
ａ）１，７−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−４−（３−オキサ−２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデカノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
テトラヒドロフラン １５０ｍｌ中に溶解した例１９ｇ）からの標題化合物 １２．７４ｇ（２４．４ｍｍｏｌ）を、０℃で、窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン １５０ｍｌおよびクロロホルム １５ｍｌから成る混合物中に溶解された、１，７−ビス−［ベンジルオキシカルボニル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン １０．７５ｇ（２４．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その後に、全部で１８．０ｇ（３６．６ｍｍｏｌ）のＥＥＤＱ［２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン］ １８．０ｇ（３６．６ｍｍｏｌ）を、０℃で少量ずつ添加し、かつ室温で一晩に亘って撹拌し、その後に、真空下で蒸発させることによって濃縮した。残存する油についてシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール １６：１）。モノアミド１５．８９ｇ（使用されたｓｅｃ−アミンに対して理論値の６９．０％）およびジアミド３．８ｇ（理論値の８．８％）が副生成物として得られた。標題化合物を、無色の油の形で単離した。
【０２５６】
元素分析：
計算値：Ｃ４５．７７ Ｈ３．９５ Ｆ３４．１９ Ｎ５．９３
実測値：Ｃ４５．７２ Ｈ４．０１ Ｆ３４．２２ Ｎ５．８８
ｂ）１，７−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−４−（３−オキサ−２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデカノイル）−１０−［１−Ｓ−α−Ｄ−（２−カルボニル）−エチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−モノピラノース］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−プロピオン酸−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（Ｊ．Ｈａｅｎｓｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．４，８５，（１９９３）；Ｃｈｉｐｏｗｓｋｙ，Ｓ．，ａｎｄ Ｌｅｅ，Ｙ．Ｃ．（１９７３），Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ １−Ｔｈｉｏ−ａｌｄｏｓｉｄｅｓ；Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３１，３３９−３４６）を、ジメチルホルムアミド １００ｍｌ中に溶解し、かつ０℃で、ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中に溶解した例１９ａ）の標題化合物 １２．６５ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）の０℃に冷却された溶液を、少量ずつ滴加した。０℃で２時間に亘って、その後に室温で１２時間に亘って撹拌した。後処理のために、溶剤を乾燥状態が達成されるまで、真空下で吸引除去し、かつこのようにして得られた残留物について、その後にシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ジクロロメタン／酢酸エチル ２０：１；クロマトグラフィーを、酢酸エチルの割合を連続的に増加させた溶剤勾配を用いて実施した）。
【０２５７】
収量：無色および強い粘性の油の形での標題化合物 １６．２３ｇ（理論値の８８．９％）
元素分析：
実測値：Ｃ４６．７０ Ｈ４．３６ Ｎ４．１１ Ｆ２３．６９ Ｓ２．３５
計算値：Ｃ４６．６６ Ｈ４．３５ Ｎ４．１２ Ｆ２３，６５ Ｓ２．３０
ｃ）１−（３−オキサ−２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデカノイル）−７−［１−Ｓ−α−Ｄ−（２−カルボニル）−エチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−マンノピラノース］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例１９ｂ）で製造された化合物 １５．０ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）を、エタノール１５０ｍｌ中で溶解し、パールマン触媒（Ｐｄ２０％、Ｃ）１．０ｇと混合し、かつ室温で水素雰囲気下（１ａｔｍ）で、水素吸収がもはや観察されなくなるまで水素化した。触媒を吸引除去し、エタノールで徹底的に後洗浄し（それぞれ７５ｍｌで２回に亘って）、かつ蒸発によって真空下で乾燥状態にした。標題化合物が、強い粘性を有する無色の油として得られた。
【０２５８】
収量：１１．５６ｇ（理論値の９６．０％）
元素分析：
計算値：Ｃ４０．５９ Ｈ４．３３ Ｎ５．１２ Ｆ２９．５０ Ｓ２．９３
実測値：Ｃ４０．６３ Ｈ４．３５ Ｎ５．１１ Ｆ２９．５２ Ｓ２．９２
ｄ）１−（３−オキサ−２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデカノイル）−７−［１−Ｓ−α−Ｄ−（２−カルボニル）−エチル−マンノピラノース］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例１９ｃ）の標題化合物 １０．０ｇ（９．１３ｍｍｏｌ）を無水メタノール １００ｍｌ中に懸濁し、５℃で触媒量のメタン酸ナトリウムと混合した。室温で３時間に亘っての反応時間の後に、すべて薄層のクロマトグラフィーによる反応のプロットの試験（溶離剤；クロロホルム／メタノール４：１）は、定量的な反応を示した。後処理の目的のために、現時点において透明な反応溶液おいて、アンバーライトＩＲ１２０（Ｈ＋の形）−カチオン−交換樹脂で混合することによって中性化し、交換体を吸引除去し、メタノールで再度洗浄し、かつこのようにして得られたメタノール性濾液を、真空下で、乾燥状態に達するまで吸引除去した。得られた油状残留物を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製した（移動相：ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン／酢酸エチル １５：２０：１；クロマトグラフィーを、酢酸エチルの割合を連続的に増加させる溶剤勾配を用いておこなった）。標題化合物の１Ｈ−ＮＭＲ−分光分析試験の後に、Ｄ−マンノピラノースのアノマー中心のα−構造の存在を、カップリング定数Ｊ１，２＝０．９Ｈｚの大きさに基づいて正確に設定した。このα−構造は、アノマー中心の底面に存在する構造であり、すなわち、形成されうる標題化合物のβ−構造アノマーの量は、以下の１Ｈ−ＮＭＲ−分光分析検出の範囲内にある。したがって、前記に示された標題化合物は、純粋なα−構造のアノマー形でのみで示される。
【０２５９】
収量：無色および強い粘性を有する油の形の標題化合物 ８．２８ｇ（理論値の９８．０％）
元素分析：
計算値：Ｃ３７．５９ Ｈ４．２４ Ｎ６．０５ Ｆ３４．８５ Ｓ３．４６
実測値：Ｃ３７．５７ Ｈ４．２８ Ｎ６．０２ Ｆ３４．８５ Ｓ３．４４
ｅ）１−（３−オキサ−２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデカノイル）−７−［１−Ｓ−α−Ｄ−（２−カルボニル）−エチル−マンノピラノース］−４，１０−ビス［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノイル）］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン ジガドリウム錯体 ＤＥ１９７２８９５４Ｃ１中で例３１ｈ）で記載された１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸 Ｇｄ錯体 ２．８４ｇ［（３．９４ｍｍｏｌ）；１９ｄ）で使用されたジアミンに対して４．４モル等量］および塩化リチウム無水物 １６７ｍｇ（３．９４ｍｍｏｌ）を、４０℃で、ジメチルスルホキシド無水物４０ｍｌ中で、撹拌しながら溶解し、かつこの温度で全部で４５３ｍｇ（３．９４ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよび例１９ｄ）の標題化合物 ９８０ｍｇ（０．８９５ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド無水物 １０ｍｌ中に溶解した。室温に冷却した後に、反応混合物をＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド ８１４ｍｇ（３．９４６ｍｍｏｌ）と混合し、かつ室温で１２時間に亘って撹拌した。得られた懸濁液をその後に、前記に示された標題化合物の沈殿が完了するまで、十分なアセトンと一緒に混合し、沈殿物を吸引除去し、乾燥させ、水中に入れ、不溶のジシクロヘキシル尿素を濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）ＹＭ−３限外濾過膜 カットオフ ３０００Ｄａ）で脱塩し、低分子量成分を除去した。その後に残留物を凍結乾燥させた。
【０２６０】
収量：無色の凍結乾燥物 １．３２ｇ（理論値の６９．１％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：７．６５％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３７．４３ Ｈ４．４５ Ｎ９．１２ Ｆ１５．０２ Ｓ１．４９ Ｇｄ１４．６３
実測値：Ｃ３７．４２ Ｈ４．５０Ｎ９．１８ Ｆ１５．０７ Ｓ１．５１ Ｇｄ１４．５８
ｆ）３−オキサ−２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデカン酸−ｔ−ブチルエステル
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロ−１−デカノール ２５．０ｇ（５３．８ｍｍｏｌ）［Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｃｏｍｐａｎｙから商業的に入手可能である］を、無水トルエン ２５０ｍｌ中に溶解し、かつ室温で、触媒量（約０．７５ｇ）のテトラ−Ｎ−ブチル−硫酸水素アンモニウムと混合させた。その後に、全部で７．５５ｇ（使用されたアルコール成分に対して２．５モル等量）の微粉化した水酸化カリウム粉末を、０℃で添加し、引き続いてブロモ酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル １５．７３ｇ（８０．７ｍｍｏｌ；使用されたアルコール成分に対して１．５等量）を添加し、さらに２時間に亘って０℃で撹拌した。このようにして得られた反応溶液を、室温で１２時間に亘って撹拌し、後処理の目的のために、全部で５００ｍｌの酢酸エチルおよび２５０ｍｌの水と混合した。有機層を分離し、水で２回に亘って洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、塩を吸引除去し、かつ溶剤を真空下で吸引除去した。存在する油状残留物をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサン（１：１０）を溶離剤として用いて精製した。
【０２６１】
収量：無色の強い粘性を有する油としての前記標題化合物 ２６．３ｇ（理論値の８４．６％）
元素分析：
計算値：Ｃ３３．２３ Ｈ２．６１ Ｆ５５．８５
実測値：Ｃ３３．２９ Ｈ２．６１ Ｆ５５．９０
ｇ）３−オキサ−２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデカンカルボン酸
例１９ｆ）からの標題化合物 ２０．０ｇ（３４．５８ｍｍｏｌ）を、メタノールおよび０．５モルの水酸化ナトリウム溶液を２：１から成る混合物 ２００ｍｌ中に、室温で撹拌しながら懸濁させ、その後に、これを６０℃に加熱した。６０℃で１２時間に亘っての反応時間の後に、現時点で透明な反応混合物を、後処理のためにアンバーライトＩＲ１２０（Ｈ＋形）−カチオン交換樹脂を混合させることによって中性化し、交換体を吸引除去し、かつこのようにして得られたメタノール性水性濾液を真空下で蒸発させ乾燥状態にした。得られた非晶質の油状残留物を、シリカゲル上で、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：３）を溶離剤として使用して精製した。
【０２６２】
収量：無色および強い粘性の油としての前記標題化合物 １６．０ｇ（理論値の８８．６％）
元素分析：
計算値：Ｃ２７．６０ Ｈ１．３５ Ｆ６１．８５
実測値：Ｃ２７．５８ Ｈ１．３６ Ｆ６１．９０
例２０
ａ）６−ベンジルオキシカルボニル−２−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−Ｌ−リシン−メチルエステル
テトラヒドロフラン５０ｍｌ中に溶解された２−［Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ酢酸（ＤＥ１９６０３０３３によって製造された） １６．１８ｇ（２７．０ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン１５０ｍｌ、クロロホルム１５ｍｌおよびトリエチルアミン ２．６２ｇ（２６．０ｍｍｏｌ）から成る混合物中に溶解されたξ−カルボニルオキシベンジル−Ｌ−リシンメチルエステル塩酸塩（Ｂａｃｈｍａｍ Ｃｏｍｐａｎｙから商業的に入手可能） ８．０ｇ（２４．４ｍｍｏｌ）を、０℃で窒素雰囲気下で滴加した。その後に、ＥＥＤＱ［２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン］全部で１８．０ｇ（３６．６ｍｍｏｌ）を、０℃で少量ずつ滴加し、かつ室温で一晩に亘って撹拌した。その後に、真空下で蒸発濃縮させ、存在する油についてシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール １５：１）。標題化合物の１７．０ｇ（使用される第１アミンに対して、理論値の７９．６％）が無色の油の形で得られた。
【０２６３】
元素分析：
計算値：Ｃ３８．４１ Ｈ３．４５ Ｆ３６．８９ Ｎ４．８０ Ｓ３．６６
実測値：Ｃ３８．４２ Ｈ３．４７ Ｆ３６．９２ Ｎ４．８７ Ｓ３．６４
ｂ）２−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−Ｌ−リシン−メチルエステル
例２０ａ）から製造された化合物 １５．０ｇ（２０．２３ｍｍｏｌ）を、エタノール２００ｍｌ中に溶解し、かつパールマン触媒（活性炭素上Ｐｄ２０％）８００ｍｇと一緒に混合し、かつ、算定された水素量が吸収されるまで水素化された。触媒を吸引除去し、エタノールで徹底的に繰り返し洗浄し、かつ真空下で乾燥状態に蒸発させた。標題化合物が無色の油として得られた。
【０２６４】
収量：１４．６８ｇ（理論値の９７．９％）
元素分析：
計算値：Ｃ３２．４０ Ｈ３．２６ Ｆ４３．５６ Ｎ５．６７ Ｓ４．３２
実測値：Ｃ３２．４２ Ｈ３．２７ Ｆ４３．６０ Ｎ５．６７ Ｓ４．３４
ｃ）６−（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース）−２−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−Ｌ−リシン−メチルエステル
１−カルボキシメチルオキシ−２，３，４−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシド［ＤＥ１９７２８９５４Ｃ１で記載されたようにして製造したもの］２１．３１ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン ３．６０ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン ５００ｍｌ中に溶解した。反応溶液を−１５℃〜−２０℃に冷却した後に、乾燥テトラヒドロフラン ７５ｍｌ中のイソブチルクロロホルメート ４．９２ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）の溶液を、この温度で撹拌しながらゆっくりと滴加し、その際、滴加速度は、内部温度が−１０℃を上廻らない程度に選択される。−１５℃で１５分に亘っての反応時間の後に、乾燥テトラヒドロフラン １００ｍｌ中の、例２０ｂ）の標題化合物 ２６．３９ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン ３．６０ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）の溶液をその後に、−２０℃でゆっくりと滴加した。−１５℃で１時間に亘って、かつ室温で２時間に亘っての反応時間の後に、反応溶液を蒸発させ、真空下で乾燥状態にした。存在する残留物を、酢酸エチル２５０ｍｌ中に入れ、かつそれぞれ１００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、かつ水２００ｍｌで１回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、塩を吸引除去し、かつ酢酸エチルを真空下で吸引除去した。存在する油状残留物を、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１０）を溶離剤として用いてシリカゲル上で精製した。
【０２６５】
収量：無色かつ強い粘性の油としての前記標題化合物 ３８．１２ｇ（理論値の８１．０％）
元素分析：
計算値：Ｃ４９．９２ Ｈ３．９２ Ｎ２．５３ Ｆ２９．１８ Ｓ２．９０
実測値：Ｃ４９．９９ Ｈ４．１１ Ｎ２．６９ Ｆ２９．２２ Ｓ３．０１
ｄ）６−（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース）２［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−Ｌ−リシン
例２０ｃ）で製造された化合物 ２７．６５ｇ（２０．９２ｍｍｏｌ）をメタノール２５０ｍｌ中に溶解した。蒸留水 １０ｍｌ中の水酸化ナトリウム ４．０ｇ（１００．０ｍｍｏｌ）の溶液をその後にこれに添加し、かつ５０℃で３時間に亘って撹拌した。反応の過程を、薄層クロマトグラフィーを用いてチェックした後に、メチルエステルの鹸化は、すでに定量的に生じていた。真空中で蒸発させることによって乾燥状態にし、存在する残留物を酢酸エチル３００ｍｌ中に入れ、かつ有機相を希釈された水性クエン酸溶液それぞれ１００ｍｌで、２回に亘って抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、これを濾過し、かつ真空下で蒸発させることによって乾燥物にした。得られた残留物について、シリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ｎ−ヘキサン／クロロホルム／イソプロパノール １５：１０：１）。標題化合物 ２４．３１ｇ（理論値の８８．９％）が、無色の粘性の油の形で得られた。
【０２６６】
元素分析：
計算値：Ｃ５１．４６ Ｈ４．７０ Ｎ３．２１ Ｆ２４．７１ Ｓ２．４５
実測値：Ｃ５１．４９ Ｈ４．７１ Ｎ３．１９ Ｆ２４．７２ Ｓ２．４１
ｅ）６−（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）−２−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−Ｌ−リシン
例２０ｄ）の標題化合物 ２０．０ｇ（１５．３０ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール ２５０ｍｌと水 ２５ｍｌとから成る混合物中に溶解し、かつパラジウム触媒１．０ｇ（活性炭上１０％Ｐｄ）と一緒に混合した。室温で１２時間に亘って、水素圧１ａｔｍで水素化した。触媒を濾別し、かつ濾液を真空下で蒸発させ乾燥状態にした。残留物をメタノール２００ｍｌ中に溶解し、かつ反応生成物を、全部でジエチルエーテル８００ｍｌと一緒に混合することによって沈殿した。このようにして得られた固体を吸引除去した後に、この固体を５０℃で真空下で乾燥させた。
【０２６７】
収量：非晶質固体 １４．３２ｇ（理論値の９９．０％）
元素分析：
計算値：Ｃ３５．５６ Ｈ３．８４ Ｎ４．４４ Ｓ３．３９ Ｆ３４．１５
実測値：Ｃ３５．５８ Ｈ３．８１ Ｎ４．４５ Ｓ３．４０ Ｆ３４．１７
ｆ）６−（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）−２−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−Ｌ−リシン−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−プロプ−３−イル−［１，４，７−トリス（カルボキシラートメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−イル］｝−アミド Ｇｄ錯体
例２０ｅ）の標題化合物 ７．４８ｇ（７．９１ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド ５０ｍｌ中に４０℃で溶解し、かつ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド １．００ｇ（８．７０ｍｏｌ）を添加した。２０℃に冷却し、かつジシクロヘキシルカルボジイミド １．７９５ｇ（８．７ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃で１時間に亘って、その後に４０℃で４時間に亘って撹拌した。その後に、ジメチルスルホキシド ２０ｍｌ中の１０−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロピル）−４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクエロドデカン［ＷＯ９２／０２０５１のように製造されたもの］のガドリウム錯体 ４．５３ｇ（７．９１ｍｍｏｌ）から成る溶液を、この温度で１０分間に亘って滴加した。４０℃で１時間に亘って、その後に室温で一晩に亘って撹拌した。このようにして得られた懸濁液をその後に十分なアセトンと一緒に、前記標題化合物の沈殿が完了するまで混合し、沈殿物を吸引除去し、乾燥させ、水中に入れ、不溶のジシクロヘキシル尿素を濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）ＹＭ−３ 限外濾過膜（カットオフ ３０００Ｄａ）を用いて脱塩し、かつ低分子量成分を除去した。残留物をその後に乾燥凍結した。
【０２６８】
収量：無色の凍結乾燥物 ９．７１ｇ（理論値の８１．７％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：３．９７％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３５．１６ Ｈ４．１６ Ｎ７．４５ Ｆ２１．４８ Ｇｄ１０．４６ Ｓ２．１３
実測値：Ｃ３５．１７ Ｈ４．２０ Ｎ７．４２ Ｆ２１．４９ Ｇｄ１０．４８ Ｓ２．０９
例２１
ａ）６−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース］−２Ｎ−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−Ｌ−リシン−メチルエステル
例１０ｃ）で記載された５−（カルボキシ）ペンチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシド ５．２３ｇ（８．０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール １．３ｇ（８．０ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ；Ｐｅｂｏｃ Ｌｉｍｉｔｅｄ，ＵＫ） ２．６ｇ（８．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ７５ｍｌ中に溶解し、かつ１５分に亘って撹拌した。その後にこの溶液をＮ−エチルジイソプロピルアミン ５．１６ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）と例２０ｂ）で記載されたアミン ５．９３ｇ（８．０ｍｍｏｌ）を一緒に混合し、かつ室温で１．５日間に亘って撹拌した。後処理のために、溶剤を、乾燥状態に達するまで真空下で吸引除去し、このようにして得られた残留物について、シリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ジクロロメタン／酢酸エチル ３０：１、クロマトグラフィーを酢酸エチルの割合の連続的な増加を有する溶剤の勾配を用いて実施した。）。
【０２６９】
収量：無色かつ強い粘性を有する油の形での標題化合物 ９．７０ｇ（理論値の８８．０％）
元素分析：
計算値：Ｃ５２．２９ Ｈ４．９７ Ｎ３．０５ Ｆ２３．４３ Ｓ２．３３
実測値：Ｃ５２．３３ Ｈ４．９５ Ｎ３．１２ Ｆ２３．５０ Ｓ２．３０
ｂ）６−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース］−２Ｎ−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−Ｌ−リシン
例２１ａ）で製造された化合物 ９．０ｇ（１２．４０ｍｍｏｌ）を、メタノール１５０ｍｌ中に溶解した。その後に蒸留水 １５ｍｌ中の水酸化ナトリウム ２，４８ｇ（６２．０ｍｍｏｌ）の溶液をこれに添加し、かつ５０℃で３時間に亘って撹拌した。反応の過程を、薄層クロマトグラフィーによって試験した後に、メチルエステル鹸化がすでに示された反応時間の後に、定量的に生じていた。真空下で蒸発濃縮することによって乾燥物にし、かつ存在する残留物を酢酸エチル ３００ｍｌ中に入れ、かつ有機相をそれぞれ希釈された、クエン酸水溶液で２回に亘って抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、濾別し、真空下で蒸発濃縮することによって乾燥状態にした。
【０２７０】
このようにして得られた残留物についてシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ｎ−ヘキサン／クロロホルム／イソプロパノール ２５：１０：１）。標題化合物 １５．８８ｇ（理論値の９３．９％）が、無色の強い粘性を有する油の形で得られた。
【０２７１】
元素分析：
計算値 Ｃ５１．９５ Ｈ４．８８ Ｎ３．０８ Ｆ２３．６７ Ｓ２．３５
実測値：Ｃ５１．９９ Ｈ４．９１ Ｎ３．０９ Ｆ２３．７０ Ｓ２．３３
ｃ）６−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−マンノピラノース］−２Ｎ−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−Ｌ−リシン
例２１ｂ）の標題化合物 １３．０ｇ（９．５２ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール １５０ｍｌおよび水 ２５ｍｌから成る混合物中に溶解し、かつパラジウム触媒（活性炭上の１０％Ｐｄ）１．０ｇを添加した。１ａｔｍの水素圧で室温で１２時間に亘って水素化した。触媒を濾別し、かつ濾液を真空下で乾燥状態にした。得られた残留物についてシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ｎ−ヘキサン／クロロホルム／イソプロパノール １５：１０：１）。標題化合物 ９．０９ｇ（理論値の９５．１％）が、無色の強い粘性を有する油の形で得られた。
【０２７２】
元素分析：
計算値：Ｃ３７．１０ Ｈ４．２２ Ｎ４．１９ Ｆ３２．１８ Ｓ３．１０
実測値：Ｃ３７．０９ Ｈ４．２１ Ｎ４．１９ Ｆ３２．２０ Ｓ３．１３
ｄ）６−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−マンノピラノース］−２Ｎ−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−Ｌ−リシン−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−プロプ−３−イル−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−イル］｝−アミド Ｇｄ錯体
例２１ｃ）の標題化合物 ７．９３ｇ（７．９１ｍｍｏｌ）を４０℃で、ジメチルスルホキシド ７５ｍｌ中に溶解し、かつＮ−ヒドロキシスクシンイミド １．００ｇ（８．７０ｍｏｌ）と一緒に混合した。室温に冷却した後に、全部で１．７９５ｇ（８．７ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルカルボジイミドを添加した。２０℃で１時間に亘って、その後に４０℃で４時間に亘って撹拌した。ジメチルスルホキシド２０ｍｌ中の１０−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロピル）−４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリウム錯体［ＷＯ９７／０２０５１のように製造したもの］ ４．５３ｇ（７．９１ｍｍｏｌ）をその後に、４０℃で１０分に亘って、例２１ｃ）の標題化合物の活性エステルの溶液に滴加した。４０℃で１時間に亘って、その後に室温で一晩に亘って撹拌した。このようにして得られた懸濁液をその後に、前記標題化合物が完全に沈殿するまで、アセトン／２−プロパノール（２：１）から成る混合物の十分な量と混合し、沈殿物を吸引除去し、酢酸エチルで繰り返し洗浄し、乾燥させ、水中に入れ、不溶のジシクロヘキシル尿素を濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）ＹＭ−３ 限外濾過（カットオフ ３０００Ｄａ）で脱塩し、かつ低分子量成分を除去した。その後に残留物を凍結乾燥させた。
【０２７３】
収量：無色の凍結乾燥物 ９．７１ｇ（理論値の７８．８％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：６．６５％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３６．９７ Ｈ４．５２ Ｎ７．１９ Ｆ２０．７１ Ｇｄ１０．０８ Ｓ２．０６
実測値：Ｃ３７．０２ Ｈ４．５０ Ｎ７．２２ Ｆ２０．６９ Ｇｄ１０．０８ Ｓ２．０９
例２２
ａ）６−Ｎ−｛４−［２，３−ビス−（Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−アミノ）−プロピル］−フェニル｝−３−オキサ−プロピオニル−２−Ｎ−（１−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
１−（４−カルボキシメトキシベンジル）−ＥＤＴＡのテトラ−ｔ．ｂｕ−エステル（ＵＳ４６２２４２０からの引用） ５．２５ｇ（７．７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン ７８１ｍｇ（７．７２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５０ｍｌ中に溶解した。−１５℃で、塩化メチレン１０ｍｌ中のイソブチルクロロホルメート １．１６ｇ（８．５ｍｍｏｌ）から成る溶液を５分間に亘って滴加し、かつ−１５℃でさらに２０分に亘って撹拌した。その後に、溶液を−２５℃に冷却し、かつテトラヒドロフラン７０ｍｌ中の例１０ｅ）の標題化合物 ７．０７ｇ（７．７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン ２．１２ｇ（２１．０ｍｍｏｌ）から成る溶液を、３０分に亘って滴加し、引き続いて−１５℃でさらに３０分に亘って撹拌し、その後に撹拌を室温で一晩に亘って続けた。後処理のために、溶剤を真空下で吸引除去し、かつ存在する油性の残留物をクロロホルム２５０ｍｌ中に入れた。クロロホルム相を１０％塩化アンモニウム水溶液それぞれ１００ｍｌで２回に亘って抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。残留物について、シリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：塩化メチレン／エタノール＝２０：１）。
【０２７４】
収量：無色かつ極めて粘性の油 ９．６０ｇ（理論値の７９．０％）
元素分析：
計算値：Ｃ４６．３９ Ｈ５．５５ Ｎ５．３２ Ｆ２０．４５ Ｓ２．０３
実測値：Ｃ４６．４２ Ｈ５．５１ Ｎ５．２９ Ｆ２０．４９ Ｓ２．０９
ｂ）６−Ｎ−｛４−［２，３−ビス（カルボキシメチル）−アミノ）−プロピル］−フェニル｝−３−オキサ−プロピオニル−２−Ｎ−（１−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニルいフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例２２ａ）で製造された標題化合物 ９．０ｇ（５．７０ｍｍｏｌ）を、メタノール１５０ｍｌ中で溶解した。蒸留水 ２５ｍｌ中の水酸化ナトリウム ４．０ｇ（１００．０ｍｍｏｌ）の溶液をその後にこれに添加し、６０℃で６時間に亘って撹拌した。反応物の過程を、薄層クロマトグラフィーによって試験した後に、テトラ−ｔ．−ブチルエステルの鹸化がすでに前記反応時間の後に生じていた。真空下で蒸発濃縮することによって乾燥状態にし、かつ存在する残留物をジメチルスルホキシド５０ｍｌ中に入れ、その後にアセトン／酢酸エチル（１：１）から成る混合物の十分な量と一緒に、前記標題化合物の沈殿が完了するまで混合し、このようにして得られた沈殿物を吸引除去し、酢酸エチルでよく繰り返し洗浄し、乾燥し、水中に入れ、生成物溶液のｐＨを、１モル塩酸で３．５に調整し、場合によっては存在する不溶成分を濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）ＹＭ−３限外濾過膜（カットオフ：３０００Ｄａ）で脱塩し、かつ低分子量成分を除去した。その後に残留物を乾燥凍結させた。
【０２７５】
収量：無色の凍結乾燥物 ６．７６ｇ（理論値の８７．６％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：３．３０％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３９．８９ Ｈ４．０９ Ｎ６．２０ Ｆ２３．８４ Ｓ２．３７
実測値：Ｃ３９．９２ Ｈ４．１５ Ｎ６．２２Ｆ２３．９２ Ｓ２．２９
ｃ）６−Ｎ−｛４−［２，３−ビス−（Ｎ，Ｎ−ビス（カルボキシレートメチル）−アミノ）プロピル］−フェニル｝−３−オキサ−プロピオニル−２Ｎ−（１−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド Ｍｎ錯体、二ナトリウム塩
例２２ｂ）の標題化合物 ３．０ｇ（２．２２ｍｍｏｌ）を、沸点で、水／エタノール（３：１）混合物 １５０ｍｌ中に溶解し、かつ８０℃で少量ずつ炭酸マンガン（ＩＩ） ０．２５ｇ（２．２２ｍｍｏｌ）と混合させた。その後に、得られた反応溶液を、５時間に亘って還流した。室温に冷却した後に、溶剤混合物を、真空中で完全に吸引除去し、かつ存在する残留物を、蒸留水／ｎ−ブタノール（１：１） ２００ｍｌから成る混合物中で溶解した。徹底的に撹拌しながら、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液と一緒に混合することによって、ｐＨ７．２に調整した。ｎ−ブタノールを完全に真空下で留去した後に、残存する水相をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）ＹＭ−３ 限外濾過膜（カットオフ ３０００Ｄａ）で脱塩し、かつ低分子量成分を除去した。その後に残留物を凍結乾燥させた。
【０２７６】
収量：無色の凍結乾燥物 ３．１９ｇ（理論値の９９．０％）
含水量（Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ）：５．０８％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３７．２３ Ｈ３．５４ Ｆ２２，２５ Ｍｎ３．７８ Ｎ ５．７９ Ｎａ ３．１７ Ｓ２．２１
実測値：Ｃ３７．３０ Ｈ３．４９ Ｆ２２．２９ Ｍｎ ３．８１ Ｎ５，７６ Ｎａ３．１９ Ｓ２．１８
例２３
ａ）３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−グルタル酸−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−モノアミド
無水テトラヒドロフラン １５０ｍｌ中の３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−グルタル酸無水物 ２５．０ｇ（９４．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液［Ｈａｔａｎａｋａ， Ｍｉｎｏｒｕ； Ｙａｍａｍｏｔｏ， Ｙｕ−ｉｃｈｉ； Ｎｉｔｔａ， Ｈｊｉｍｅ； Ｉｓｈｉｍａｒｕ， Ｔｏｓｈｉｙａｓｕ； ＴＥＬＥＡＹ； Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．； ＥＮ； ２２； ３９； １９８１； ３８８３−３８８６；］に、テトラヒドロフラン１５０ｍｌ中の１−ペルフルオロオクチルスルホニルピペラジン ５３．９７ｇ（９５．０ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌しながら滴加混合し、このようにして得られた反応溶液を１２時間に亘って還流させた。室温に冷却した後に、乾燥状態に蒸発させ、かつ存在する油状残留物をシリカゲル上で、溶離剤としてジクロロメタン／２−プロパノール（２０：１）を用いて精製した。
【０２７７】
収量：無色の粘性の油の形での前記標題化合物 ７５．８０ｇ（理論値の９６．０％）
元素分析：
計算値：Ｃ３６．１１ Ｈ２．６７ Ｎ５．０５
実測値：Ｃ３６．１２ Ｈ２．６１ Ｎ５．０８ Ｓ３．８８ Ｆ３８．８２
ｂ）３−アミノ−グルタル酸−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−モノアミド
例２３ｂ）で製造された化合物３１．５０ｇ（３７．８８ｍｍｏｌ）を、エタノール３００ｍｌ中に溶解し、パールマン触媒（Ｐｄ２０％、Ｃ）２．５ｇと一緒に混合し、かつ定量的な水素吸収量に達するまで水素圧１ａｔｍで水素化した。触媒を吸引除去し、エタノールで繰り返し洗浄し、かつ真空下で蒸発することによって乾燥状態にした。標題化合物が、白みがかった黄色の粘性を有する油として得られた。
【０２７８】
収量：２５．２２ｇ（理論値の９５．５％）
元素分析：
計算値：Ｃ２９．２８ Ｈ２．３１ Ｎ６．０３ Ｓ４．０６ Ｆ４６．３１
実測値：Ｃ２９．３２ Ｈ２．２９ Ｎ６．０８ Ｓ４．０８ Ｆ４６．２８
ｃ）３−Ｎ−（１−α−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース）−グルタル酸−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−モノアミド
１−カルボキシメチルオキシ−２，３，４−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシド［ＤＥ１９７２８９５４Ｃ１で記載されたようにして製造したもの］ ２１．５２ｇ（１８．９６ｍｍｏｌ）を、室温で、ジメチルホルムアミド無水物 １００ｍｌ中に溶解し、かつ０℃でＮ−ヒドロキシスクシンイミド ２．５６ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）と一緒に混合し、引き続いてジシクロヘキシルカルボジイミド ４．５５ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）と混合した。０℃で６０分に亘って、かつ２２℃で３時間に亘っての反応の後に、不溶のジシクロヘキシル尿素を濾別し、このようにして得られた前記標題化合物の透明な活性エステル溶液をゆっくりと０℃で、ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中に溶解した例２３ｂ）の化合物 １３．２２ｇ（１８．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴加した。室温で１２時間に亘っての反応時間の後に、溶剤を真空下で除去し、かつ残存する残留物を酢酸エチル ３００ｍｌ中に入れ、尿素を濾別し、かつ有機性濾液をそれぞれ１００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回に亘って洗浄し、かつ１００ｍｌの１０％クエン酸水溶液で１回、さらに２００ｍｌの水で１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、塩を吸引除去し、かつ酢酸エチルを真空下で吸引除去した。存在する油状残留物を、シリカゲル上で、溶離剤として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１５）を用いて精製した。
【０２７９】
収量：無色の強い粘性を有する油としての前記標題化合物 ２１．３９ｇ（理論値の８８．３％）
元素分析：
計算値：Ｃ４９．８１ Ｈ４．１０ Ｎ３．２９ Ｆ２５．２７ Ｓ２．５１
実測値：Ｃ４９．８９ Ｈ４．１１ Ｎ３．３２ Ｆ２５．２２ Ｓ２．５１
ｄ）３−Ｎ−（１−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）グルタル酸−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−モノアミド 例２３ｃ）の標題化合物 １９．５５ｇ（１５．３０ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール ２５０ｍｌと水 ２５ｍｌとから成る混合物中で溶解し、かつパラジウム触媒 １．５ｇ（活性炭上の１０％Ｐｄ）と一緒に混合した。室温で、かつ１ａｔｍの水素圧下で、１２時間に亘って水素化した。触媒を濾別し、かつ濾液を真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。残留物をメタノール２００ｍｌ中に溶解させ、かつ反応生成物を全部で８００ｍｌのジエチルエーテルと一緒に混合させることによって沈殿させる。このようにして得られた固体を吸引除去し、かつこの固体を真空下で４０℃で乾燥させた。
【０２８０】
収量：非晶質固体 １７．４９ｇ（理論値の９７．５％）
元素分析：
計算値：Ｃ３２．７３ Ｈ３．０８ Ｎ４．５８ Ｓ３．４９ Ｆ３５．２０
実測値：Ｃ３２．６８ Ｈ３．１５ Ｎ４．５５ Ｓ３．５０ Ｆ３５．１７
ｅ）３−Ｎ−（１−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）−グルタル酸−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド−５−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−プロプ−３−イル−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−イル］｝−アミド Ｇｄ錯体
例２３ｄ）の標題化合物 １４．４３ｇ（１５．８４ｍｍｏｌ）および塩化リチウム無水物 ０．６７ｇ（１５．８４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド無水物 １００ｍｌ中で４０℃で攪拌しながら溶解し、かつこの温度で、全部で１．８２ｇ（１５．８４ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミド １．８２ｇ（１５．８４ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド ５０ｍｌ中の１０−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロピル）−４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニンのガドリウム錯体 ９．０８ｇ（１５．８４ｍｍｏｌ）の溶液を混合した。室温に冷却した後に、反応混合物を、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド ３．２７ｇ（１５．８４ｍｍｏｌ） ３．２７ｇと一緒に、室温で１２時間に亘って撹拌した。その後に得られた懸濁液を、前記標題化合物が完全に沈殿するまで十分な量のアセトンと混合させ、沈殿物を吸引除去し、乾燥させ、水中に入れ、不溶のジシクロヘキシル尿素を濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）ＹＭ−３限外濾過膜（カットオフ ３０００Ｄａ）を用いて脱塩し、なおも低分子量成分が存在する場合には同時に除去する。その後に残留物を凍結乾燥させる。
【０２８１】
収量：無色の凍結乾燥物として１８．７１ｇ（理論値の８０．２％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：４．８７％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３４．２４ Ｈ３．８３ Ｎ７．６１ Ｆ２１．９２ Ｓ２．１８ Ｇｄ１０．６７
実測値：Ｃ３４．２６ Ｈ３．７９ Ｎ７．５８ Ｆ２１．８７ Ｓ２．１８ Ｇｄ１０．６８
例２４
１，７−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−４−｛３−オキサ−ペンタン−１，５−ジカルボン酸−１−オイル−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド｝−１０−［２，６−Ｎ，Ｎ’−ビス（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース）］−Ｌ−リシル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン テトラヒドロフラン２５０ｍｌ中に溶解された例１８ｃ）の標題化合物 ３３．０４ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン１５０ｍｌおよびクロロホルム１５ｍｌから成る混合物中の、例１５ａ）下で製造されたｓｅｃ−アミン ２７．０ｇ（２４．４ｍｍｏｌ）から成る溶液に、０℃で、窒素雰囲気下で混合した。その後に、全部で１８．０ｇ（３６．６ｍｍｏｌ）のＥＥＤＱ［２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン］を、０℃で少量ずつ添加し、かつ室温で一晩に亘って撹拌した。その後に、真空下で蒸発させることによって乾燥状態にし、かつ存在する油についてシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール ２５：１）。標題化合物 ４５．８７ｇ（使用されたｓｅｃ−アミンに対して、理論値の７８．０％）が無色の固体の形で得られた。
【０２８２】
元素分析：
計算値：Ｃ５９．３０ Ｈ５．３９ Ｆ１３．４０ Ｎ４．６５ Ｓ１．３３
実測値：Ｃ５９．３２ Ｈ５．３７ Ｆ１３，３７ Ｎ４．７０ Ｓ１．３４
ｂ）１−｛３−オキサ−ペンタン−１，５−ジカルボン酸−１−オイル−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド｝−７−［２，６−Ｎ，Ｎ’−ビス（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）］−Ｌ−リシル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例２４ａ）で製造された標題化合物 ２４．１ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を、エタノール２５０ｍｌ中に溶解し、かつパールマン触媒（Ｐｄ２０％、Ｃ）１．４ｇと一緒に混合した。定量的な水素吸収量が達成されるまで水素化し、その後に触媒を吸引除去し、徹底的にエタノールで繰り返し洗浄し、かつ真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。生成物が黄色がかった極めて粘性の強い油として得られた。
【０２８３】
収量：１２．０８ｇ（理論値の９０．１％）
元素分析：
計算値：Ｃ３９．７２ Ｈ４．８９ Ｆ２２．７３ Ｎ７．８８ Ｓ２．２６
実測値：Ｃ３９．７２ Ｈ４．８７ Ｆ２２．７７ Ｎ７．９０ Ｓ２．２４
ｃ）１−｛３−オキサ−ペンタン−１，５−ジカルボン酸−１−オイル−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド｝−７−［２，６−Ｎ，Ｎ’−ビス（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）］−Ｌ−リシル−４，１０−ビス［１，４，７−トリス（カルボキレートメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノイル）］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン ジガドリウム錯体 ＤＥ１９７２８９５４Ｃ１中で例３１ｈ）で記載された、１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸のＧｄ錯体 ５．５４ｇ［８．８ｍｍｏｌ；使用された例２４ｂ）のアミン成分に対して２．２モル等量］ および塩化リチウム無水物（０．３７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド無水物 ６０ｍｌ中で４０℃で撹拌しながら溶解し、かつこの温度で、ジメチルスルホキシド無水物 ４０ｍｌ中に溶解された、全部で１．０１ｇ（８．８ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよび５．６８（４．０ｍｍｏｌ）の例２４ｂ）の標題化合物と一緒に混合した。室温に冷却した後に、反応溶液を、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド １．８２ｇ（８．８ｍｍｏｌ）と一緒に混合し、かつ室温で１２時間に亘って撹拌した。その後に得られた懸濁液を、前記標題化合物の沈殿が完了するまで、十分な量のアセトンと一緒に混合し、沈殿を吸収除去し、乾燥させ、水中に入れ、不溶のジシクロヘキシル尿素を濾別し、かつ濾液を、ＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）ＹＭ−３限外濾過膜（カットオフ ３０００Ｄａ）を用いて脱塩し、かつ低分子量成分を除去した。残留物をその後に凍結乾燥させた。
【０２８４】
収量：無色の凍結乾燥物 ８．５２ｇ（使用されたジアミン成分に対して、理論値の８０．６％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：６．０９％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３８．６１ Ｈ４．７６ Ｎ９．５３ Ｆ１２．２１ Ｇｄ１１．８９ Ｓ１．１２
実測値：Ｃ３８．５７ Ｈ４．８２ Ｎ９．５２ Ｆ１２．２１ Ｇｄ１１．９３ Ｓ１．１５
例２５
ａ）１，７−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−４−｛３−オキサ−ペンタン−１，５−ジカルボン酸−１−オイル−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド｝−１０−｛２，６−Ｎ，Ｎ’−ビス（１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース）｝−Ｌ−リシル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
テトラヒドロフラン ２５０ｍｌ中の例１７ｅ）からの標題化合物 ３５．８０ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で０℃で、テトラヒドロフラン１５０ｍｌおよびクロロホルム１５ｍｌから成る混合物中で、例１５ａ）で製造された、ｓｅｃ−アミン ２７．０ｇ（２４．４ｍｍｏｌ）からなる溶液に添加した。その後に、全部で１８．０ｇ（３６．６ｍｍｏｌ）のＥＥＤＱ［２−エトキシ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン］を、０℃で少量ずつ添加し、かつ、室温で一晩に亘って撹拌した。その後に、真空下で蒸発させることによって乾燥状態にし、かつ残留する油について、シリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール ２０：１）。標題化合物 ４９．４８ｇ（使用されたｓｅｃ−アミンに対して、理論値の８０．４％）が無色の油の形で得られた。
【０２８５】
元素分析：
計算値：Ｃ６０．４７ Ｈ５．７９ Ｆ１２．８０ Ｎ４．４４ Ｓ１．２７
実測値：Ｃ６０．５２ Ｈ５．７７ Ｆ１２．７７ Ｎ４．５０ Ｓ１．３０
ｂ）１−｛３−オキサ−ペンタン−１，５−ジカルボン酸−１−オイル−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド｝−７−［２，６−Ｎ，Ｎ’−ビス（１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−マンノピラノース）］−Ｌ−リシル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例２５ａ）で製造された標題化合物 ２５．２ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を、エタノール２５０ｍｌ中に溶解し、かつパールマン触媒（Ｐｄ２０％、Ｃ）と一緒に混合した。定量的な水素吸収量が達成されるまで水素化し、その後に触媒を吸引除去し、徹底的にエタノールで繰り返し洗浄し、真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。生成物が黄色の極めて粘性の高い油として得られた。
【０２８６】
収量：１４．１１ｇ（理論値の９２．５％）
元素分析：
計算値：Ｃ４９．６０ Ｈ７．２０ Ｆ２１．１７ Ｎ７．３４ Ｓ２．１０
実測値：Ｃ４９．６２ Ｈ７．１７ Ｆ２１．２０ Ｎ７．３０ Ｓ２．１４
ｃ）１−｛３−オキサ−ペンタン−１，５−ジカルボン酸−１−オイル−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド｝−７−［２，６−Ｎ，Ｎ’−ビス（１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−マンノピラノース）］−Ｌ−リシル−４，１０−ビス［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノイル）］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン ジガドリウム錯体 ＤＥ１９７２８９５４Ｃ１で記載された、１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸のＧｄ錯体 ５．５４ｇ［８．８ｍｍｏｌ；使用された例２５ｂ）のアミノ成分に対して２．２モル等量］ ５．５４ｇを、４０℃で、ジメチルスルホキシド無水物６０ｍｌ中に、撹拌しながら溶解し、かつこの温度で、ジメチルスクホキシド無水物４０ｍｌ中に溶解された全部でＮ−ヒドロキシスクシンイミド １．０１ｇ（８．８ｍｍｏｌ）および例２５ｂ）の標題化合物 ６．１０ｇ（４．０ｍｍｏｌ）を混合した。室温に冷却した後に、反応溶液を、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルイミド １．８２ｇ（８．８ｍｍｏｌ）と一緒に混合し、かつ室温で１２時間に亘って撹拌した。その後に、得られた懸濁液を、前記化合物が完全に沈殿するまで、十分な量のアセトンと一緒に混合し、沈殿物を吸引除去し、乾燥させ、水中に入れ、不溶のジシクロヘキシル尿素を濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）ＹＭ−３限外濾過膜（カットオフ ３０００Ｄａ）を用いて脱塩し、かつ低分子量成分を除去した。その後に残留物を凍結乾燥させた。
【０２８７】
収量：無色の凍結乾燥物 ９．２６ｇ（使用されたジアミン成分に対して、理論値の８４．０％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：５．８９％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ４０．５２ Ｈ５．１６ Ｎ９．１５ Ｆ１１．７２ Ｇｄ１１．４１ Ｓ１１．６
実測値：Ｃ４０．５７ Ｈ５．２０ Ｎ９．１２ Ｆ１１．６９ Ｇｄ１１．４３ Ｓ１．１８
例２６
ａ）６−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
α−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−ξ−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシン（Ｂａｃｈｅｍ Ｃｏｍｐａｎｙから商業的に入手可能） １９．０２ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン １５０ｍｌ中に溶解した。乾燥テトラヒドロフラン ７５ｍｌ中に溶解されたカルボニルジイミダゾール ８．３１ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン ５．０３ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を、０℃で滴加し、撹拌をこの温度で１０分に亘って続けた。その後に、乾燥テトラヒドロフラン ２５０ｍｌ中のペルフルオロオクチルスルホニル−ピペラジン ４８．４２ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン ５．０３ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で滴加した。一晩に亘って撹拌した後に、テトラヒドロフランを真空下で吸引除去し、かつ残存する油について、シリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール １５：１）。標題化合物 ４９．４８ｇ（使用されたｓｅｃ−アミンに対して、理論値の８０．４％）が、無色の油の形で得られた。
【０２８８】
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ４０．０１ Ｈ３．７９ Ｎ６．０２ Ｆ３４．７０ Ｓ３．４５
実測値：Ｃ４０．０７ Ｈ３．８２ Ｎ６．０２ Ｆ３４．６７ Ｓ３．４８
ｂ）６−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例２６ａ）の標題化合物 ３０．０ｇ（３２．２ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール３００ｍｌ中に溶解し、かつパールマン触媒 １．５ｇと一緒に混合した（炭素上の２０％水酸化パラジウム）。室温で１０時間に亘って水素化し、その際、反応の過程を薄層クロマトグラフィーによって試験した後に、ベンジルオキシカルボニル保護基の水素化分解は、定量的に、たとえ前記反応時間の後であっても実施される。触媒を濾別し、かつ濾液を真空下で蒸発濃縮させることに乾燥状態にした。存在する残留物についてシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール ２５：１）。標題化合物 ２５．１３ｇ（理論値の９８．０％）が無色の油として得られた。
【０２８９】
元素分析：
計算値：Ｃ３４．６８ Ｈ３．６７ Ｆ４０．５５ Ｎ７．０３ Ｓ４．０３
実測値：Ｃ３４．７２ Ｈ３．７０ Ｆ４０．６０ Ｎ７．０１ Ｓ３．９８
ｃ）６−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−Ｎ−［１−Ｓ−α−Ｄ−（２−カルボニル）−エチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−マンノピロノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−プロピオン酸（Ｊ． Ｈａｅｎｓｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ． ４， ８５， （１９９３）； Ｃｈｉｐｏｗｓｋｙ， Ｓ． ａｎｄ Ｌｅｅ． Ｙ．Ｃ． （１９７３）， Ｓｙｍｔｈｅｓｉｓ ｏｆ １−Ｔｈｉｏ−ａｌｄｏｓｉｄｅｓ； Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３１， ３３９−３４６） １５．５３ｇ（３５．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン ３．６０ｇ（３５．６０ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン ３００ｍｌ中に溶解した。反応溶液を−１５℃〜−２０℃に冷却した後に、乾燥テトラヒドロフラン７５ｍｌ中のイソブチルクロロホルメート ４．９２ｇ（３５．６０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりとこの温度で撹拌しながら滴加し、その際、滴加速度は、内部温度が−１０℃を上廻らない程度に選択されてもよい。−１５℃で１５分に亘っての反応時間の後に、乾燥テトラヒドロフラン２００ｍｌ中の例２２ｂ）の標題化合物 ２８．３５ｇ（３５．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン ３．６０ｇ（３５．６０ｍｍｏｌ）の溶液をその後にゆっくりと２０℃で滴加した。−１５℃で１時間に亘って、かつ室温で２時間に亘っての反応時間の後に、反応溶液を真空下で蒸発濃縮させることによって乾燥状態にした。存在する残留物を酢酸エチル２５０ｍｌ中に入れ、かつ飽和炭酸水素ナトリウム溶液それぞれ１００ｍｌで２回に亘って洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、塩を吸引除去し、かつ酢酸を真空下で吸引除去した。存在する油状残留物についてシリカゲル上で、溶離剤として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：２５）を用いてクロマトグラフィーをおこなった。
【０２９０】
収量：無色の強い粘性を有する油としての前記標題化合物 ３４．２１ｇ（理論値の７９．１％）
元素分析：
計算値：Ｃ３９．５４ Ｈ４．２３ Ｎ４．６１ Ｆ２６．５８ Ｓ５．２８
実測値：Ｃ３９．４９ Ｈ４．２１ Ｎ４．５９ Ｆ２６．５２ Ｓ５．３１
ｄ）６−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−Ｎ−［１−Ｓ−α−Ｄ−（２−カルボニル）−エチル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例２６ｃ）の標題化合物 ２９．９３ｇ（２４．６４ｍｍｏｌ）を、無水メタノール ４００ｍｌ中に懸濁し、かつ５℃で触媒量のメタン酸ナトリウムと混合した。室温で３時間に亘っての反応時間の後に、さらに反応の過程の薄層クロマトグラフィーによる試験によって（溶離剤：クロロホルム／メタノール＝９：１）も定量的反応が示された。後処理の目的のために、現段階において透明な交換体をアンバーライト（Ｒ）ＩＲ１２０（Ｈ＋型）カチオン交換樹脂と混合させることによって中性化し、吸引除去し、かつこのようにして得られたメタノール性濾液を真空下で、乾燥状態が達成されるまで吸引除去した。得られた非晶質残留物を、シリカゲル上で溶離剤として２−プロパノール／酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１：１５）を用いてクロマトグラフィーをおこなった。
【０２９１】
収量：無色の粘性の油 ２３．４２ｇ（理論値の９０．８％）
元素分析：
計算値：Ｃ３６．７２ Ｈ４．１４ Ｎ５．３５ Ｅ３０．８５ Ｓ６．１３
実測値：Ｃ３６．６９ Ｈ４．１１ Ｎ５．３５ Ｆ３０．８２ Ｓ６．１１
ｅ）２−Ｎ−［１−Ｓ−α−Ｄ−（２−カルボニル）−エチル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例２６ｄ）の標題化合物 ２０．９３ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸 ５０ｍｌおよびジクロロメタン１００ｍｌから成る混合物中で、０℃で激しく攪拌しながら溶解し、かつこの温度で１０分に亘って撹拌した。その後に、真空下で蒸発濃縮することによって乾燥状態にし、かつ残留物を水１５０ｍｌ中に入れた。この水性生成物溶液のｐＨを、水酸化ナトリウム水溶液 ２モル等量を滴加することによって９．５に調整した。水性生成物溶液を、ＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）ＹＭ−３限外濾過膜で脱塩し（カットオフ：３０００Ｄａ）かつなおも存在する低分子量成分を同時に除去した。その後に残留物を凍結乾燥した。
【０２９２】
収量：無色の凍結乾燥物としての遊離アミン １７．７９ｇ（理論値の９４．２％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：３．０９％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３４．２６ Ｈ３．７３ Ｎ５．９２ Ｆ３４．１２ Ｓ６．７７
実測値：Ｃ３４．２６ Ｈ３．７９ Ｎ５．８８ Ｆ３４．０７ Ｓ６．８０
ｆ）２−Ｎ−［１−Ｓ−α−Ｄ−（２−カルボニル）−エーテル−マンノピラノース］−６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラートメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド ガドリウム錯体 ＤＥ１９７２８９５４Ｃ１中例３１ｈ）で記載された、１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸のＧｄ錯体 ５．５４ｇ［（８．８ｍｍｏｌ、例２６ｅ）のアミン成分に対して２．２モル等量）］および塩化リチウム無水物 ０．３７ｇ（８．８ｍｍｏｌ）を、４０℃でジメチルスルホキシド無水物６０ｍｌ中に撹拌しながら溶解し、かつこの温度で、ジメチルスルホキシド無水物 ４０ｍｌ中に溶解された、全部で１．０１ｇ（８．８ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよび例２６ｅ）の標題化合物 ３．７８ｇ（４．０ｍｍｏｌ）を混合した。室温に冷却した後に、反応溶液をＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド １．８２ｇ（８．８ｍｍｏｌ）と混合し、かつ室温で１２時間に亘って撹拌した。得られた懸濁液を、前記標題化合物の沈殿が完了するまで、十分な量のアセトンと一緒に混合し、残留物を吸引除去し、水中に入れ、不溶のジシクロヘキシル尿素を濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）ＹＭ−３限外濾過膜（カットオフ ３０００Ｄａ）で脱塩し、低分子量成分を除去した。その後に残留物を凍結乾燥させた。
【０２９３】
収量：無色の凍結乾燥物５．１７ｇ（理論値の８３．０％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：４．４３％
元素分析（無水物に対して）：
実測値：Ｃ３５．４５ Ｈ４．０７ Ｎ８．０９ Ｆ２０．７２ Ｇｄ１０．０９ Ｓ４．１１
計算値：Ｃ３５．５０ Ｈ４．０１ Ｎ８．１２ Ｆ２０．６８ Ｇｄ１０．１３ Ｓ４．１４
例２７
ａ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−（１−Ｏ−β−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジルグルコピラノース）−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド ＤＥ１９７２８９５４Ｃ１中で記載された例４６ａ）の標題化合物［１−カルボキシメチルオキシ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グリコピラノシド］ ８．０２ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド ３．２４ｇ（２８．１４ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド １００ｍｌ中に溶解し、かつ全部で５．８０ｇ（２８．１４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを少量ずつ０℃で混合した。この温度で３時間に亘って撹拌した。ジメチルホルムアミド ５０ｍｌ中に溶解された、０℃に冷却した例１ｃ）からの標題化合物 １１．１３ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）の溶液を、このようにして製造された活性エステル溶液に滴加し、かつ０℃で２時間に亘って、さらに室温で１２時間に亘って撹拌した。後処理のために、沈殿されたジシクロヘキシル尿素を濾別し、かつその後に溶剤を乾燥状態が達成されるまで吸引除去した。このようにして得られた残留物について、その後にシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ジクロロメタン／エタノール、２０：１；クロマトグラフィーをエタノール含量の連続的な増加を含む溶剤勾配を用いておこなった）。
【０２９４】
収量： 無色かつ粘性の強い油の形での標題化合物 １２．６７ｇ（理論値の６７．０％）
元素分析：
計算値：Ｃ５２．７７ Ｈ４．５０ Ｎ３．９７ Ｆ２２．８９ Ｓ２．２７
実測値：Ｃ５２．７５ Ｈ４．６１ Ｎ３．９８ Ｆ２２．９４ Ｓ２．２６
ｂ）２−Ｎ−（１−Ｏ−β−Ｄ−カルボニルメチル−グルコピラノース）−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例２７ａ）で製造された化合物 １１．５２ｇ（８．１７ｍｍｏｌ）を、エタノール１００ｍｌ中に溶解し、パールマン触媒（Ｐｄ２０％、Ｃ）０．５ｇと一緒に混合し、かつ室温で、水素雰囲気下（１ａｔｍ）で、水素吸収がもはや観察されなくなるまで水素化した。触媒を吸引除去し、エタノールで徹底的に繰り返し洗浄し（それぞれ約４０ｍｌで３回に亘って）、かつ真空下で蒸発濃縮することによって乾燥状態にした。標題化合物が強い粘性を有する無色の油の形で得られた。
【０２９５】
収量：７．３６ｇ（理論値の９８．４％）
元素分析：
計算値：Ｃ３４．０７ Ｈ３．６３ Ｎ６．１１ Ｆ３５．２４ Ｓ３．５０
実測値：Ｃ３４．１１ Ｈ３．５９ Ｎ６．０８ Ｆ３５．２３ Ｓ３．５２
ｃ）２−Ｎ−（１−Ｏ−β−Ｄ−カルボニルメチル−グルコピラノース）−６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−（アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］アミド Ｇｄ錯体 ＤＥ１９７２８９５４Ｃ１中例３１ｈ）に記載された、１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸 ９．９８ｇ［（１５．８４ｍｍｏｌ；使用された例２７ｂ）アミン成分に対して２．２モル等量）］および塩化リチウム無水物 ０．６７ｇ（１５．８４ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら４０℃で８０ｍｌ中に溶解し、かつこの温度で、ジメチルスルホキシド無水物 ３０ｍｌ中に溶解された、全部で１．８２ｇ（１５．８４ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミド および例２７ｂ）の標題化合物 ７．２５ｇ（７．１９ｍｍｏｌ）と混合させた。室温に冷却した後に、反応溶液をＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド ３．２７ｇ（１５．８４ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１２時間に亘って撹拌した。その後に得られた懸濁液を、前記標題化合物が完全に沈殿するまで、十分な量のアセトンと一緒に混合し、沈殿を吸引除去し、水中に入れ、不溶のジシクロヘキシル尿素を濾別し、濾液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）ＹＭ−３限外濾過膜（カットオフ：３０００Ｄａ）で脱塩し、低分子量成分を除去した。その後に濾液を凍結乾燥させた。
【０２９６】
収量：無色の凍結乾燥物 ９．１１ｇ（理論値の８３．０％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：４．０２％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３５．３７ Ｈ４．０２ Ｎ８．２５ Ｆ２１．１３ Ｓ２．１０ Ｇｄ１０．２９
実測値：Ｃ３５．４２ Ｈ４．０７ Ｎ８．１８ Ｆ２１．０９ Ｓ２．０６ Ｇｄ１０．３４
例２８
ａ）２−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例１ｂ）で製造された化合物 １０．０ｇ（１１．４６ｍｍｏｌ）を、エタノール１００ｍｌ中に溶解し、パールマン触媒（Ｐｄ２０％、Ｃ）１．０ｇと一緒に混合し、かつ、定量的な水素吸収が達成されるまで水素化した。触媒を吸引除去し、エタノールで繰り返し洗浄し、かつ真空下で蒸発濃縮し乾燥状態にした。標題化合物が粘性の無色の油として得られた。
【０２９７】
収量：８．８５ｇ（理論値の９７．５％）
元素分析：
計算値：Ｃ３０．３１ Ｈ２．５４ Ｎ７．０７ Ｆ４７．９５ Ｓ４．０５
実測値 Ｃ３０．３６ Ｈ２．５０ Ｎ７．１１ Ｆ４７．９９ Ｓ４．００
ｂ）２−Ｎ−トリフルオロアセチル−６−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
ジメチルホルムアミド １５０ｍｌ中の例１７ｃ）の標題化合物 ２７．５１ｇ（３６．６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却された、ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中の例２８ａ）の標題化合物 ２９．０ｇ（３６．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン ４．０５ｇ（４０．２６ｍｍｏｌ）から成る溶液に滴加した。添加を完了した後に、０℃でさらに１時間に亘って、その後に室温で一晩に亘って撹拌した。真空下で蒸発濃縮することによって乾燥状態にし、かつ残留物を酢酸エチル ３００ｍｌ中に入れた。不溶の成分を濾別し、かつ濾液を５％水性ソーダ溶液それぞれ１００ｍｌで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。残留物についてシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール ２５：１）。標題化合物 ４２．０５ｇ（理論値の８０．４％）が無色の油の形で得られた。
【０２９８】
元素分析：
計算値：Ｃ５０．４２ Ｈ４．５１ Ｎ７．９６ Ｆ２６．５９ Ｓ２．２４
実測値：Ｃ５０．３８ Ｈ４．５０ Ｎ７．９１ Ｆ２６．６２ Ｓ２．２０
ｃ）６−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例２８ｂ）下で製造された化合物 ２０．０ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）を、エタノール１５０ｍｌ中に溶解した。その後に、蒸留水２５ｍｌ中の水酸化ナトリウム２．８ｇ（７０．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、５０℃で０．５時間に亘って撹拌した。薄層クロマトグラフィーによれば、この時点での保護基の切断はすでに定量的に生じていた。真空下で乾燥状態に蒸発させ、痕跡量の水を、エタノールでの反復的な共蒸留（ｃｏｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）によって除去した。残留物について、シリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール ２０：１）。標題化合物 １６．６６ｇ（理論値の８９．３％）が無色の油の形で得られた。
【０２９９】
元素分析：
計算値：Ｃ５２．２５ Ｈ４．９１ Ｎ４．２０ Ｆ２４．２２ Ｓ２．４１
実測値：Ｃ５２．３０ Ｈ４．９０ Ｎ４．１８ Ｆ２４．２２ Ｓ２．３８
ｄ）６−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例２８ｃ）で製造された化合物 １５．０ｇ（１１．２５ｍｍｏｌ）を、エタノールと水とから成る１０：１の混合物 １５０ｍｌ中に溶解させ、かつパールマン触媒１．０ｇ（Ｐｄ ２０％Ｃ）と一緒に混合した。その後に、定量的な水素吸収量が、室温で、水素圧１ａｔｍで達成されるまで水素化した。触媒を吸引除去し、エタノール／水（１０：１）で再度洗浄し、かつ真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。標題化合物が、粘性の無色の油として得られた。
【０３００】
収量：１０．７７ｇ（理論値の９８．４％）
元素分析：
計算値：Ｃ３７．０４ Ｈ４．２５ Ｎ５．７６ Ｆ３３．２０ Ｓ３．３０
実測値：Ｃ３７．０６ Ｈ４．２０ Ｎ５．１８ Ｆ３３．１９ Ｓ３．３０
ｅ）６−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−マンノピラノース］−２−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド Ｇｄ錯体 ＤＥ１９７２８９５４Ｃ１の例３１ｈ）で記載された、１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸のＧｄ錯体 ５．５４ｇ［（８．８ｍｍｏｌ；使用された例２８ｄ）のアミン成分に対して２．２モル等量）］ ５．５４ｇおよび塩化リチウム無水物 ０．３７ｇ（８．８ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらジメチルスルホキシド無水物６０ｍｌ中に溶解し、かつこの温度で、ジメチルスルホキシド ６０ｍｌ中に溶解された、全部で１．０１ｇ（８．８ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよび３．８９ｇ（４．０ｍｍｏｌ）の例２８ｄ）の標題化合物と一緒に混合した。室温に冷却した後に、反応溶液を、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド １．８２ｇ（８．８ｍｍｏｌ）と一緒に混合し、かつ室温で１２時間に亘って撹拌した。その後に、得られた懸濁液を、前記標題化合物の沈殿が完了するまで、十分なアセトンと一緒に混合し、沈殿物を吸引除去し、水中に入れ、不溶のジシクロヘキシル尿素を濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）ＹＭ−３限外濾過膜（カットオフ：３０００Ｄａ）で脱塩し、低分子量成分を除去した。その後に残留物を凍結乾燥させた。
【０３０１】
収量：無色の凍結乾燥物として４．８１ｇ（理論値の７５．９％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：８．９８％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３７．１５ Ｈ４．３９ Ｎ７．９６ Ｆ２０．３８ Ｇｄ９．９２ Ｓ２．０２
実測値：Ｃ３７．２７ Ｈ４．４０ Ｎ８．０２ Ｆ２０．３１ Ｇｄ１０．００ Ｓ１．９８
例２９
ａ）１，７−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−４−（１−Ｏ−β−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−ガラクトピラノース）−１０−｛３−オキサ−ペンタン−１，５−ジカルボン酸−ｌ−オイル−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
テトラヒドロフラン２５０ｍｌ中に溶解された、例１７ｅ）の標題化合物 ３５．８０ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン １５０ｍｌおよびクロロホルム１５ｍｌから成る混合物中の例１５ａ）で製造されたｓｅｃ−アミン ２７．０ｇ（２４．４ｍｍｏｌ）から成る溶液に、０℃でかつ窒素雰囲気下で添加した。その後に、ＥＥＤＱ［２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン］ 全量１８．０ｇ（３６．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ、０℃で添加し、かつ室温で一晩に亘って撹拌した。その後に、真空下で蒸発させることによって乾燥状態にし、かつ残留する油についてシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール ２０：１）。標題化合物 ３２．１１ｇ（使用されたｓｅｃ−アミンに対して理論値の７８．０％）が無色の油の形で得られた。
【０３０２】
元素分析：
計算値：Ｃ５４．０９ Ｈ４．７２ Ｆ１９．１４ Ｎ４．９８ Ｓ１．９０
実測値：Ｃ５４．１２ Ｈ４．７７ Ｆ１９．１７ Ｎ５．０３ Ｓ１．９０
ｂ）１−（１−Ｏ−β−Ｄ−カルボニルメチル−ガラクトピラノース）−７−｛３−オキサ−ペンタン−１，５−ジカルボン酸−１−オイル−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例２９ａ）で製造された標題化合物 ３０．０ｇ（１７．７７ｍｍｏｌ）を、エタノール２５０ｍｌ中に溶解し、かつパールマン触媒（Ｐｄ２０％／Ｃ） ３．０ｇと一緒に混合した。定量的な水素吸収量に達するまで水素化し、その後に触媒を吸引除去し、エタノールで徹底的に再度洗浄し、かつ真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。生成物が、黄色がかった極めて粘性の固体として得られた。
【０３０３】
収量：１７．８９ｇ（理論値の９５．１％）
元素分析：
計算値：Ｃ３６．３０ Ｈ４．０９ Ｆ３０．５０ Ｎ７．９４ Ｓ３．０３
実測値：Ｃ３６．２６ Ｈ４．１２ Ｆ３０．４６ Ｎ７．９０ Ｓ３．０４
ｃ）１−（１−Ｏ−β−Ｄ−カルボニルメチル−ガラクトピラノース）−７−｛３−オキサペンタン−１，５−ジカルボン酸−１−オイル−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド｝−４，１０−ビス［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン ジ−ガドリウム錯体 ＤＥ１９７２８９５４Ｃ１で記載された、１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸のＧｄ錯体 ５．５４ｇ［８．８ｍｍｏｌ；使用された例２９ｂ）のアミン成分に対して４．４モル等量］および塩化リチウム無水物 ０．３７ｇ（８．８ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら４０℃で、ジメチルスルホキシド無水物 ６０ｍｌ中に溶解し、かつこの温度で、ジメチルスルホキシド無水物 ２５ｍｌ中に溶解した全部で１．０１ｇ（８．０８ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよび２．１１ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の例２９ｂ）の標題化合物と混合した。室温に冷却した後に、反応溶液を、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド １．８２ｇ（８．８ｍｍｏｌ）と一緒に混合し、かつ室温で１２時間に亘って撹拌した。得られた懸濁液をその後に、前記標題化合物の沈殿が完了するまで十分な量のアセトンと混合し、沈殿物を吸引除去し、乾燥させ、水中に入れ、不溶のジシクロヘキシル尿素を濾別し、かつ尿素を、ＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）ＹＭ−３限外濾過膜（カットオフ：３０００Ｄａ）で濾別し、かつ低分子量成分を取り除いた。その後に残留物を凍結乾燥させた。
【０３０４】
収量：無色の凍結乾燥物として３．２９ｇ（理論値の７２．２％；使用されたアミン成分に対して）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：５．９９％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３６．８４ Ｈ４．３７ Ｎ９．８２ Ｆ１４．１５ Ｇｄ１９．６３ Ｓ１．４０
実測値：Ｃ３６．８７ Ｈ４．４０ Ｎ９．８２ Ｆ１４．０９ Ｇｄ１９．５９ Ｓ１．３８
例３０
ａ）３−（１−Ｏ−α−Ｄ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース）−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−セリン−メチルエステル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノース（Ｆ．Ｋｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｃｈｅｍ．；１６；６；１９９７；８７７−８９０） ２１．４２ｇ（３９．６１ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル５００ｍｌ中に溶解した。反応溶液を５℃に冷却した後に、アセトニトリル ３０ｍｌ中のトリフルオロメタンスルホン酸−トリメチルシリルエステル １３．２３ｇ（５９．５２ｍｍｏｌ）の溶液、引き続いてアセトニトリル５０ｍｌ中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−セリンメチルエステル ２０．０６ｇ（７９．２１ｍｍｏｌ）（Ｂａｃｈｅｍ Ｃｏｍｐａｎｙから商業的に入手可能） ２０．０６ｇ（７９．２１ｍｍｏｌ）から成る溶液を、ゆっくりとこの温度で撹拌しながら滴加し、その際、滴加速度は、内部温度が１０℃を上廻らない程度に選択されてもよい。室温で１５時間に亘っての反応時間の後に、反応溶液を真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。存在する残留物を、酢酸エチル２５０ｍｌ中に入れ、かつそれぞれ飽和炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍｌで２回に亘って洗浄し、かつ水２００ｍｌで１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、塩を吸引除去し、かつ酢酸エチルを真空下で除去した。存在する油状残留物をシリカゲル上で、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：５）溶離剤として使用することで精製した。
【０３０５】
収量：無色の油としての前記標題化合物 ２３．６０ｇ（理論値の７６．８％）元素分析：
計算値：Ｃ７１．２１ Ｈ６．３７ Ｎ１．８１
実測値：Ｃ７１．１９ Ｈ６．４１ Ｎ１．７９
ｂ）３−（１−Ｏ−α−Ｄ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース）−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−セリン
例３０ｅ）で製造された化合物 １０．０ｇ（１２．９０ｍｍｏｌ）を、メタノール２０ｍｌ、水２０ｍｌおよびテトラヒドロフラン５０ｍｌから成る混合物中で溶解した。
【０３０６】
蒸留水 ２５ｍｌ中に溶解した、水酸化リチウム ０．４７ｇ（１９．３５ｍｍｏｌ）をその後に、室温で添加し、その後に６０℃で６時間に亘って撹拌した。反応の過程を、薄層クロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン／メタノール １０：１）によって試験した後に、例３０ａ）のメチルエステルの鹸化が、前記反応時間の後にすでに定量的に生じていた。後処理の目的のために、生成物溶液を蒸発させ、真空下で乾燥状態にし、かつ残留物を加熱した（約６０℃）酢酸エチル ２５０ｍｌ中に入れた。その後にこのようにして得られた酢酸エチル相を、それぞれ１５％の塩酸水溶液 ５０ｍｌで２回に亘って洗浄し、かつ蒸留水 １００ｍｌで１回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で蒸発することによって乾燥状態にした。残留物についてシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル５：１）。標題化合物 ８．４０ｇ（理論値の８５．７％）が、無色の油の形で得られた。
【０３０７】
元素分析：
計算値：Ｃ７０．９４ Ｈ６．２２ Ｎ１．８４
実測値：Ｃ７０．９７ Ｈ６．３０ Ｎ１．７８
ｃ）３−（１−Ｏ−α−Ｄ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−セリン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）ピペラジン］アミド
テトラヒドロフラン ５０ｍｌ中で溶解された例３０ｂ）で製造されたカルボン酸 ２０．５７ｇ（２７．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン１５０ｍｌおよびクロロホルム１５ｍｌから成る混合物中に溶解された、１−ペルフルオロスルホニルピペラジン（ＤＥ１９６０３０３３によって製造された） １３．８６ｇ（２４．４０ｍｍｏｌ）に、０℃で窒素雰囲気下で添加した。その後に、ＥＥＤＱ［２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン］ 全部で１８．０ｇ（３６．６０ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ滴加し、かつ室温で一晩に亘って撹拌した。後処理の目的のために、反応溶液を、真空下で蒸発させることによって濃縮し、かつ残留する極めて粘性の油をシリカゲル上で、ｎ−ヘキサン／イソプロパノール（１５：１）混合物を溶離剤系として用いることで、クロマトグラフィーをおこなった。標題化合物 １７．０ｇ（使用された第１アミンに対して、理論値の７９．６％）が無色の粘性の油の形で得られた。
【０３０８】
元素分析：
計算値：Ｃ５１．３５ Ｈ４．２３ Ｎ３．１５ Ｆ２５．６５ Ｓ２．４１
実測値：Ｃ５１．４８ Ｈ４．２７ Ｎ３．１０ Ｆ２５．７１ Ｓ２．３５
ｄ）３−（１−Ｏ−α−Ｄ−マンノピラノース）−Ｌ−セリン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）ピペラジン］−アミド
例３０ｃ）で製造された化合物 １５．０ｇ（１１．４１ｍｍｏｌ）を、エタノール２００ｍｌ中で溶解し、かつパールマン触媒（Ｐｄ２０％、Ｃ）１．５ｇと一緒に混合した。その後に、反応溶液を室温で水素圧（１ａｔｍ）下で、水素吸収がもはや観察されなくなるまで水素化した（約８時間）。後処理の後に、後処理を吸引除去し、徹底的にエタノールで徹底的に再度洗浄し（それぞれ約１００ｍｌで２回に亘って）、かつ生成物を含有するエタノール性濾液を蒸発させることによって、真空下で乾燥状態にした。標題化合物が、強い粘性を有する無色の油として得られた。
【０３０９】
収量：８．７９ｇ（理論値の９４．０％）
元素分析：
計算値：Ｃ３０．７８ Ｈ３．２０ Ｎ５．１３ Ｆ３９．４１ Ｓ３．９１
実測値：Ｃ３０．８７ Ｈ３．１４ Ｎ５．１９ Ｆ３９．５０ Ｓ３．８８
ｅ）３−（１−Ｏ−α−Ｄ−マンノピラノース）−２−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン］−Ｌ−セリン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド Ｇｄ錯体 ＤＥ１９７２８９５４Ｃ１中例３１ｈ）で記載された、ジメチルスルホキシド無水物 ７５ｍｌ中の１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸のＧｄ錯体の撹拌された懸濁液 ５．７ｇ［９．０６ｍｍｏｌ；使用された例３０ｄ）標題化合物（第１アミン）に対して１．５モル等量に相当する］を、７０℃で、塩化リチウム０．６８ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）と混合した。７０℃で３０分に亘って撹拌した後に、現時点において透明な反応溶液に、少量ずつ全部で１．８３ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドを混合し、かつ反応混合物を７０℃でさらに１時間に亘って維持した。反応溶液を１０℃に冷却した後に、ジシクロヘキシルカルボジイミド ４．５２ｇ（２３．８５ｍｍｏｌ）と混合し、かつ反応溶液をさらに１時間に亘って０℃で撹拌し、引き続いて２２℃で１２時間に亘って撹拌した。このようにして得られた、１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸のＧｄ錯体のＮ−ヒドロキしスクシンイミドの溶液を、２２℃で少量ずつ、ジメチルスルホキシド無水物１５ｍｌ中の、例３０ｄ）の標題化合物 ４．９４ｇ（６．０３ｍｍｏｌ）の溶液と一緒に混合し、かつ室温でさらに１２時間に亘って撹拌した。後処理の後に、反応溶液をゆっくりと２２℃で、アセトン２５０ｍｌおよび２−プロパノール ２５０ｍｌとから成る溶剤混合物中に滴加し、その際、１０℃で１２時間後に、標題化合物が完全に、軽く黄色がかった油として沈殿した。上清の溶離剤混合物を注意深くデカントし、かつ油状生成物を蒸留水２００ｍｌ中に入れ、その際、この油状生成物は、完全に、前記標題化合物の軽く黄色がかった水性溶液が観察される程度に溶解した。水性生成物溶液を連続的に、最初にメンブレンフィルターを用いて濾過し、その後に、脱塩および低分子量成分を分離する目的のために、３回に亘って、ＹＭ３−限外濾過膜（ＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）：カットオフ：３０００Ｄａ）で限外濾過した。このようにして得られた残留物をその後に凍結乾燥させた。
【０３１０】
収量：含水率７．６５％を有する無色の凍結乾燥物 ８．６３ｇ（例３０ｄの標題化合物に対して、理論値の８０．２％）
元素分析（無水物として）：
計算値：Ｃ３３．５７ Ｈ３．８０ Ｎ７．８３ Ｆ２２．５７ Ｇｄ １０．９９ Ｓ２．２４
実測値：Ｃ３３．５７ Ｈ３．７６ Ｎ７．８２ Ｆ２２．６３ Ｇｄ１１．０６ Ｓ２．１８
例３１
ａ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−［Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル（１→４）−グルコノシル］−Ｌ−リシン−［１−４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
ジメチルスルホキシド無水物４０ｍｌ中のＯ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→４）−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン［ｌａｃｔｐｂｉｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ； ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ： （ａ） Ｗｉｌｌｉａｍｓ， Ｔ． Ｊ．； Ｐｌｅｓｓａｓ， Ｎ．Ｒ．， Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ， Ｉ．Ｊ． Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．１９７８， ６７， Ｃ１． （ｂ） Ｋｏｂａｙａｓｈｉ， Ｋ．； Ｓｕｍｉｔｏｍｏ， Ｈ．； Ｉｎａ， Ｙ． Ｐｏｌｙｍ． Ｊ． １９８５， １７， ５６７， （ｃ） Ｈｉｒｏｍｉ Ｋｉｔａｎｏ， Ｋａｔｓｕｋｏ Ｓｏｈｄａ， ａｎｄ Ａｙａｋｏ Ｋｏｓａｋａ， Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ． １９９５， ６ １３１−１３４］の溶液 １３．３ｇ（３７．２ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド無水物４０ｍｌ中の標題化合物１ｃ） ４．９８ｇ（６．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で滴加した。このようにして得られた反応溶液をその後に、４０℃で１４時間に亘って撹拌した。後処理のために、無水２−プロパノール ５００ｍｌで室温で混合し、かつ製造された無色の沈殿物を、Ｇ４フリットを用いて吸引除去し、かつ徹底的に、無水２−プロパノール 全部で２５０ｍｌで繰り返し洗浄した。このようにして得られた固体をここで蒸留水３００ｍｌ中に溶解し、かつＹＭ３−限外濾過膜（ＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）：カットオフ：３０００Ｄａ）を用いて、全部で３回に亘って限外濾過した。過剰量のラクトビオノラクトンおよび場合によっては存在する好ましい生成物の低分子量成分の双方を、３回に亘って繰り返される限外濾過工程によって分離される。限外濾過膜中に存在する残留物をその後に、完全に、蒸留水３００ｍｌ中に溶解し、かつ凍結乾燥した。
【０３１１】
収量：無色の凍結乾燥物として６．５１ｇ（理論値の９２．７％）
含水率：１０．０３％
元素分析（無水物に対して）
計算値：Ｃ３８．９８ Ｈ４．０５ Ｎ４．７９ Ｆ２７．５８ Ｓ２．７４
実測値：Ｃ３９．０４ Ｈ４．０９ Ｎ４．８４ Ｆ２７．６１ Ｓ２．７１
ｂ）２−Ｎ−［Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル（１→４）グリコシル］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例３１ａ）で製造された化合物 ５．０ｇ（４．２７ｍｍｏｌ）を、エタノール１００ｍｌ中に溶解し、パールマン触媒（Ｐｄ２０％、Ｃ）０．５ｇと一緒に混合し、かつ水素圧 １ａｔｍで、定量的な酸素吸収量が達成されるまで水素化した。触媒を吸引除去し、エタノールで再度洗浄し、かつ真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。標題化合物が無色の粘性の油として得られた。
【０３１２】
収量：４．３６ｇ（理論値の９８．５％）
元素分析：
計算値：Ｃ３４．７６ Ｈ３．９９ Ｎ５．４０ Ｆ３１．５１ Ｓ３．０９
実測値：Ｃ３４．７８ Ｈ４．０４ Ｎ５．３４ Ｆ３１．５１ Ｓ３．１５
ｃ）２−Ｎ−［Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル（１→４）グルコノシル］−６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド Ｇｄ錯体 ＤＥ１９７２８９５４Ｃ１中例３１ｈ）で記載された、１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，−トリ酢酸のＧｄ錯体 ５．５４ｇ［（８．８ｍｍｏｌ；使用された例３１ｂ）のアミン成分に対して２．２モル等量）］および塩化リチウム無水物 ０．３７ｇ（８．８ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら、ジメチルスルホキシド無水物６０ｍｌ中に、４０℃で溶解し、かつこの温度で、全部で１．０１ｇ（８．８ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよびジメチルスルホキシド無水物６０ｍｌ中に溶解された、例３１ｂ）の標題化合物 ３．８５ｇ（４．０ｍｍｏｌ）を混合させた。室温に冷却した後に、反応溶液を、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド １．８２ｇ（８．８ｍｍｏｌ）と一緒に混合し、かつ室温で１２時間に亘って撹拌した。得られた懸濁液をその後に、十分なアセトン／２−プロパノール（１：１）と一緒に、前記標題化合物が完全に沈殿するまで混合させ、かつ残留物を吸引除去した。このようにして得られた沈殿物をその後に、水３００ｍｌ中に入れ、かつ不溶のジシクロヘキシル尿素を濾別した。濾液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）ＹＭ−３限外濾過膜（カットオフ：３０００Ｄａ）で、３回に亘って限外濾過した。過剰量のＧｄ錯体および場合によっては存在する低分子量成分の双方を、３回に亘っておこなわれる限外濾過工程によって好ましい生成物から分離される。超濾過中で存在する残留物は、その後に、完全に蒸留水５００ｍｌ中に溶解させ、かつ凍結乾燥させた。
【０３１３】
収量：無色の凍結乾燥物 ４．６４ｇ（理論値の７０．４％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：１０．０８％
元素分析（無水物に対して）：
計算値；Ｃ３５．７０ Ｈ４．２２ Ｎ７．６５ Ｆ１９．５９ Ｇｄ９．５４ Ｓ１．９５
実測値；Ｃ３５．７７ Ｈ４．１７ Ｎ７．７１ Ｆ１９．６１ Ｇｄ９．６０ Ｓ１．９９
例３２
ａ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−（２，３，４，５−ペンタヒドロキシ−ヘキサノイル）Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
テトラヒドロフラン ５０ｍｌ中の５−グルコノラクトン ２１．４５ｇ（１２０．４ｍｏｌ）から成る溶液を、乾燥テトラヒドロフラン５００ｍｌ中に例１ｃ）の標題化合物 １００．０ｇ（１２０．４ｍｏｌ）から成る溶液に、５０℃で滴加した。６０℃で３時間に亘って撹拌し、その後に室温で一晩に亘って撹拌した。蒸発させることによって真空下で乾燥状態にし、残留物についてシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ジクロロメタン／エタノール＝２０：１）。
【０３１４】
収量：粘性の油 ９８．３７ｇ（理論値の８２％）
元素分析：
計算値：Ｃ３８．１０ Ｈ３．７０ Ｆ３２．０２ Ｎ５．５５ Ｓ３．１８
実測値：Ｃ３８．２２ Ｈ３．７９ Ｆ３２．０２ Ｎ５．４２ Ｓ３．２９
ｂ）２−Ｎ−（２，３，４，５−ペンタヒドロキシ−ヘキサノイル）−Ｌ−リシン−［１−［（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］］−アミド
例３２ａ）の標題化合物 １００．９ｇ（１００．０ｍｍｏｌ）を、エタノール ２０００ｍｌ中に溶解し、かつパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ） １０．０ｇをこれに添加した。室温で１２時間に亘って水素化した。触媒を濾別し、かる濾液を真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。
【０３１５】
収量：無色固体 ８７．４６ｇ（定量的）
元素分析：
計算値 Ｃ３２．９６ Ｈ３，５７ Ｎ６．４１ Ｓ３．６７ Ｆ３６．９３
実測値 Ｃ３２．９１ Ｈ３．７２ Ｎ６．３４ Ｓ３．５０ Ｆ３６．７８
ｃ）６−Ｎ−［１，４，７，−トリス（カルボキシレートメチル）］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド Ｇｄ錯体
例１ｅ）の標題化合物 ５０．０ｇ（５４．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイニド ６．２８ｇ（５４．５５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム ４．６２ｇ（１０９．０ｍｏｌ）および１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−（カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−ペント−５−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン Ｇｄ錯体を、ジメチルスルホキシド ４００ｍｌ中に、わずかに撹拌しながら溶解した。１０℃で、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド １６．８８ｇ（８１．８ｍｏｌ）を添加し、その後に室温で一晩に亘って撹拌した。溶液をアセトン３０００ｍｌ中に注ぎ入れ、かつ１０分に亘って撹拌した。沈殿固体を濾別し、その後にクロマトグラフィーによって精製した（ＲＰ−１８移動相：水／エタノール／アセトニトリルから成る勾配）。
【０３１６】
収量：無色の油 ７５．９ｇ（理論値の９１．０ｇ）
含水率：８．６％
元素分析（無水物に対して）
計算値：Ｃ３５．３４ Ｈ４．０９ Ｎ８．２４ Ｓ２．１０ Ｆ２１．１２ Ｇｄ１０．２８
実測値：Ｃ３５．２８ Ｈ４．１５ Ｎ８．１９ Ｓ２．１５ Ｆ２１．０３ Ｇｄ１０．１４
例３３
ａ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−（２，３，４，５−ペンチルヒドロキシ−ヘキサノイル）Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］アミド
テトラヒドロフラン ５０ｍｌ中の５−グルコノラクトン ２１．４５ｇ（１２０．４ｍｏｌ）から成る溶液を、５０℃で、乾燥テトラヒドロフラン ５００ｍｌ中の例１ｃ）の標題化合物 １００．０ｇ（１２０．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン １２．１８ｇ（１２０．４ｍｍｏｌ）とから成る溶液に滴加した。６０℃で３時間に亘って撹拌し、その後に室温で一晩に亘って撹拌した。５％塩酸水溶液 ４００ｍｌをその後にこれに添加し、室温で５分間に亘って撹拌し、塩化ナトリウムと一緒に混合し、有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させることによって乾燥状態にし、残留物についてシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ジクロロメタン／エタノール＝２０：１）。
【０３１７】
収量：粘性の油 １００．９７ｇ（理論値の８２％）
元素分析：
計算値：Ｃ３７．５８ Ｈ３．４５ Ｆ３１．５８ Ｎ５．４８ Ｓ３．１４
実測値：Ｃ３７．７２ Ｈ３．５９ Ｆ３１．７２ Ｎ５．４２ Ｓ３．２９
ｂ）２−Ｎ−（２，３，４，５−ペンタヒドロキシ−ヘキサノイル）−Ｌ−リシン−１−［（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例３２ａ）の標題化合物 １００．９ｇ（１００．０ｍｍｏｌ）を、エタノール２０００ｍｌ中に溶解し、かつパラジウム触媒１０．０ｇ（１０％Ｐｄ／Ｃ）をこれに添加した。室温で１２時間に亘って水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。
【０３１８】
収量：無色の固体 ８７．４６ｇ（定量的）
元素分析：
計算値：Ｃ３２．９６ Ｈ３．５７ Ｎ６．４１ Ｓ３．６７ Ｆ３６．９３
実測値：Ｃ３２．９１ Ｈ３．７２ Ｎ６．３４ Ｓ３．５０ Ｆ３６．７８
ｃ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキキシレートメチル）］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド Ｇｄ錯体
例１ｅ）の標題化合物 ５０．０ｇ（５４．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド ６．２８ｇ（５４．５５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム ４．６２ｇ（１０９．０ｍｏｌ）および１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−（カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−ペント−５−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン Ｇｄ錯体 ３４．３５ｇ（５４．５５ｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド ４００ｍｌ中でわずかに加熱しながら溶解した。１０℃で、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド １６．８８ｇ（８１．８ｍｏｌ）を添加し、その後に室温で一晩に亘って撹拌した。溶液を、アセトン３０００ｍｌ中に注ぎ入れ、かつ１０分間に亘って撹拌した。沈殿した固体を濾別し、その後にクロマトグラフィーによって精製した（ＲＰ−１８移動相：水／エタノール／アセトニトリルから成る勾配）。
【０３１９】
収量：無色の固体 ７５．９ｇ（理論値の９１．０％）
含水率：８．６％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３５．３４ Ｈ４．０９ Ｎ８．２４ Ｓ２．１０ Ｆ２１．１２ Ｇｄ１０．２８
実測値：Ｃ３５．２８ Ｈ４．１５ Ｎ８．１９ Ｓ２．１５ Ｆ２１．０３ Ｇｄ１０．１４
例１ｆの条件下で、マンノースをグルコースまたはガラクトースと置き換えた。
【０３２０】
例３４
ａ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−グルコピラノース）］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド ４１．２７ｇ（２００．０ｍｍｏｌ）を、０℃で、ジメチルホルムアミド ５００ｍｌ中に溶解された例１ｃ）の標題化合物 １００．０ｇ（１２０．４ｍｏｌ）、１−Ｏ−α−Ｄ−カルボキシメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−グルコピラノース ７２．１ｇ（１２０．４ｍｏｌ）およびＭ−ヒドロキシスクシンイミド １３．８６ｇ（１２０．４ｍｏｌ）の溶液に添加した。０℃で３時間に亘って撹拌し、その後に室温で一晩に亘って撹拌した。沈殿した尿素を濾別し、濾液を真空下で蒸発することによって乾燥状態にし、シリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ジクロロメタン／エタノール＝２０：１）。
【０３２１】
収量：粘性の油 １３６．１ｇ（理論値の８７％）
元素分析：
計算値：Ｃ５７．３２ Ｈ４．８９ Ｎ４．３１ Ｆ２４．８６ Ｓ２．４７
実測値：Ｃ５７．４８ Ｈ５．０４ Ｎ４．２０ Ｆ２４．６９ Ｓ２．３８
ｂ）２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチルグルコピラノース］−Ｌ−リシン−１−［（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例３４ｂ）の標題化合物 １３０．０ｇ（１００．０ｍｍｏｌ）を、エタノール２０００ｍｌ中に溶解し、かつパラジウム触媒（１０％ Ｐｄ／Ｃ）をこれに添加した。室温で１２時間に亘って水素化した。触媒を濾別し、かつ濾液を真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。
【０３２２】
収量：無色の固体 ９１．７ｇ（定量的）
元素分析：
計算値：Ｃ３４．０７ Ｈ３．６３ Ｎ６．１１ Ｓ３．５０ Ｆ３５．２４
実測値：Ｃ３３．９２ Ｈ３．７１ Ｎ６．０２ Ｓ３．４２ Ｆ３５．３３
ｃ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−グルコピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド Ｇｄ錯体
例３４ｂ）の標題化合物 ５０．０ｇ（５４．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド ６．２８ｇ（５４．５５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム ４．６２ｇ（１０９．０ｍｏｌ）および１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−（カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−ペント−５−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン Ｇｄ錯体 ３４．３５ｇ（５４．５５ｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド ４００ｍｌ中に、わずかに加熱しながら溶解した。１０℃で、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド １６．８８ｇ（８１．８ｍｏｌ）を添加し、その後に室温で一晩に亘って撹拌した。溶液をアセトン３０００ｍｌ中に注ぎ入れ、かつ１０分に亘って撹拌した。沈殿した固体を濾別し、その後にクロマトグラフィーによって精製した（ＲＰ−１８移動相：水／エタノール／アセトニトリルから成る勾配）。
【０３２３】
収量：無色の固体 ７５．９ｇ（理論値の９１．０％）
含水率：８．６％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３５．３４ Ｈ４．０９ Ｎ８．２４ Ｓ２．１０ Ｆ２１．１２ Ｇｄ１０．２８
実測値：Ｃ３５．２６ Ｈ４．１８ Ｎ８．１４ Ｓ２．１５８ Ｆ２１．０１Ｇｄ１０．１３
例３５
ａ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−ガラクトピラノース）］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド ２０．６４ｇ（１００．０ｍｍｏｌ）を０℃で、ジメチルホルムアミド５００ｍｌ中に溶解された、例１ｃ）の標題化合物 ５０．０ｇ（６０．２ｍｏｌ）、１−Ｏ−α−Ｄ−カルボキシメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−ガラクトピラノース ３６．０５ｇ（６０．２ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド ６．９３ｇ（６０．２ｍｍｏｌ）から成る溶液に添加した。０℃で３時間に亘って撹拌し、その後に室温で一晩に亘って撹拌した。沈殿した尿素を濾別し、濾液を真空下で蒸発させることによって乾燥状態にし、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ジクロロメタン／エタノール＝２０：１）。
【０３２４】
収量：粘性の油 ６８．１ｇ（理論値の８７％）
元素分析：
計算値：Ｃ５７．３２ Ｈ４．８９ Ｎ４．３１ Ｆ２４．８６ Ｓ２．４７
実測値：Ｃ５７．４７ Ｈ５．０５ Ｎ４．１９ Ｆ２４．７２ Ｓ２．２９
ｂ）２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−ガラクトピラノース］−Ｌ−リシン−１−［（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例３５ａ）の標題化合物 ６５．０ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を、エタノール１０００ｍｌ中に溶解し、パラジウム触媒（１０％ Ｐｄ／Ｃ） ５．０ｇをこれに添加した。室温で１２時間に亘って水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。
【０３２５】
収量：無色の固体 ４５．８５ｇ（定量的）
元素分析：
計算値：Ｃ３４．０７ Ｈ３．６３ Ｎ６．１１ ３．５０ Ｆ３５．２４
実測値：Ｃ３３．９３ Ｈ３．７４ Ｎ６．０１ Ｓ３．３９ Ｆ３５．０５
ｃ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−ガラクトピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド Ｇｄ錯体
例３５ｂ）の標題化合物 ５０．０ｇ（５４．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド ６．２８ｇ（５４．５５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム ４．６２ｇ（１０９．０ｍｏｌ）および１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−（カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−ペント−５−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン Ｇｄ錯体 ３４．３５ｇ（５４．５５ｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド ４００ｍｌ中にわずかに加熱しながら溶解した。１０℃で、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド １６．８８ｇ（８１．８ｍｏｌ）を添加し、その後に室温で一晩に亘って撹拌した。溶液をアセトン ３０００ｍｌ中に注ぎ入れ、かつ１０分に亘って撹拌した。沈殿した固体を濾別し、その後にクロマトグラフィーによって精製した（ＲＰ−１８移動相：水／エタノール／アセトニトリルから成る勾配）。
【０３２６】
収量：無色の固体 ３７．９５ｇ（理論値の９１．０％）
含水率：８．６％
元素分析（無水物に対して）
計算値：Ｃ３５．３４ Ｈ４．０９ Ｎ８．２４ Ｓ２．１０ Ｆ２１．１２ Ｇｄ１０．２８
実測値：Ｃ３５．２２ Ｈ４．１７ Ｎ８．１８ Ｓ２．１９ Ｆ２０．９１ Ｇｄ１０．１２
例３６
ａ）Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−グルタミン酸−モノ−ベンジルエステル
Ｌ−グルタミン酸−モノ−ベンジルエステル １００ｇ（４２１．５ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸エチルエステル １０００ｍ／エタノール ５００ｍｌから成る混合物中に溶解し、かつ室温で２４時間に亘って撹拌した。蒸発することによって乾燥状態にし、残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化した。
【０３２７】
収量：無色の結晶化粉末 １４０．４７ｇ（理論値の９６％）
元素分析：
計算値：Ｃ５０．４６ Ｈ４．２３ Ｆ１７．１０ Ｎ４．２０
実測値：Ｃ５１．３０ Ｈ４．１８ Ｆ１７．０３ Ｎ４．２８
ｂ）２−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−グルタミン酸−モノ−ベンジルエステル−５−Ｎ−（メチル）−Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）−アミド
Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド ８．２５ｇ（４０ｍｍｏｌ）を０℃で、ジメチルホルムアミド １５０ｍｌ中に溶解された例３６ａの標題化合物 ２４．９ｇ（２４．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルグルカミン ２ｘｇ（２４．０８ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド ２．７７ｇ（２４．０８ｍｍｏｌ）から成る溶液に添加した。０℃で３時間に亘って撹拌し、その後に室温で一晩に亘って撹拌した。沈殿した尿素を濾別し、濾液を真空下で蒸発させることによって乾燥状態にし、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ジクロロメタン／エタノール＝２０：１）。
【０３２８】
収量：粘性の油１０９．４０ｇ（理論値の８９％）
元素分析：
計算値：Ｃ５１．４３ Ｈ５．５１ Ｆ１３．５６ Ｎ６．６６
実測値：Ｃ５１．２２ Ｈ５．４１ Ｆ１３．４０ Ｎ６．７５
ｃ）Ｎ−トリスルオロアセチル−Ｌ−グルタミン酸−Ｎ−（メチル）−Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）−アミド
例３６ｂ）の標題化合物 ７７．３３ｇ（１５．１５ｍｍｏｌ）をエタノール５００ｍｌ中に溶解し、かつパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ） ３ｇを添加した。これを室温で水素化した。触媒を濾別し、かつ濾液を真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。
【０３２９】
収量：無色の固体 ４３．０ｇ（定量的）
元素分析：
計算値：Ｃ４０．０１ Ｈ５．１９ Ｆ１７．２６ Ｎ８．４８
実測値：Ｃ３９．８４ Ｈ５．１３ Ｆ１７．０９ Ｎ８．６８
ｄ）トリフルオロアセチル−Ｌ−グルタミン酸−５−Ｎ−（メチル）−Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）−アミド−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミドピペラジン］−アミド
ＥＥＤＱ（２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチルエステル） １６．４２ｇ（６６．４ｍｍｏｌ）を０℃で、テトラヒドロフラン ８０ｍｌ中の例３６ｃ）の標題化合物 １０．９６ｇ（３３．２ｍｍｏｌ）および１−ペルフルオロオクチルスルホニル−ピペラジン １８．８７ｇ（３３．２ｍｍｏｌ）（ＤＥ１９６０３０３３によって製造された）に添加し、かつ室温で一晩に亘って撹拌した。真空下で蒸発させることによって乾燥状態にし、シリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）。
【０３３０】
収量：無色固体 ２８．６７ｇ（理論値の９２％）
元素分析：
計算値：Ｃ３９．６１ Ｈ２．８９ Ｆ３５．６６ Ｎ６．１９ Ｓ３．５４
実測値：Ｃ３９．６８ Ｈ２．７４ Ｆ３５．８１ Ｎ６．１３ Ｓ３．４０
ｅ）Ｌ−グルタミン酸−５−Ｎ−（メチル）−Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）−アミド−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
アンモニアガスを、０℃で１時間に亘って、エタノール２００ｍｌ中の例３６ｄ）の標題化合物 ２８．３６ｇ（３０．２２ｍｍｏｌ）から成る溶液に添加した。その後に、０℃で４時間に亘って撹拌した。蒸発させることによって乾燥状態にし、残留物を水から撹拌除去した。固体を濾別し、真空下で乾燥させた（５０℃）。
【０３３１】
収量：無色固体 ２４．１９ｇ（理論値の９５％）
元素分析：
計算値：Ｃ４１．１２ Ｈ２．８９ Ｆ３５．６６ Ｎ６．１９ Ｓ３．５４
実測値：Ｃ４１．１５ Ｈ２．８３ Ｆ３５．７８ Ｎ６．２８ Ｓ３．７１
ｆ）Ｎ−［１，４，７，−トリス（カルノキシレートメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−Ｌ−グルタミン酸−５−Ｎ−（メチル）−Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）−アミド−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド Ｇｄ錯体
例３６ｅ）の標題化合物 ２０．４３ｇ（２４．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド ２．７９ｇ（２４．２５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム ２．１２ｇ（５０ｍｍｏｌ）および１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−［（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−ペンタン酸］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン Ｇｄ錯体 １５．２７ｇ（２４．２５ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド ２００ｍｌ中にわずかに加熱しながら溶解した。１０℃で、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド ８．２５ｇ（４０ｍｍｏｌ）を添加し、その後に室温で一晩に亘って撹拌した。溶液をアセトン３０００ｍｌ中に注ぎ入れ、かつ１０分に亘って撹拌した。沈殿固体を濾別し、その後にクロマトグラフィーによって精製した（シリカゲルＲＰ−１８ 移動相：水／エタノール／アセトニトリルから成る勾配）。
【０３３２】
収量：無色の固体 ２８．４５ｇ（理論値の７９％）
含水率：１１．０％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３４．４１ Ｈ３．８３ Ｆ２３．１３ Ｎ９．０３ Ｓ２．３０ Ｇｄ１１．２６
実測値：Ｃ３４．３４ Ｈ３．９８ Ｆ２３．２９ Ｎ９．１９ Ｓ２．１５ Ｇｄ１１．０７
例３７
ａ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−（２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−グルクロン酸−ベンジルエステル）］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド ４１．２７ｇ（２００．０ｍｍｏｌ）を、０℃で、ジメチルホルムアミド ５００ｍｌ中に溶解された、例１ｃ）の標題化合物 １００．０ｇ（１２０．４ｍｏｌ）、１−Ｏ−α−Ｄ−カルボキシメチル−２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−グルクロン酸ベンジルエステル ７３．７７ｇ（１２０．４ｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド １３．８６ｇ（１２０．４ｍｏｌ）から成る溶液に添加した。これを０℃で３時間に亘って撹拌し、その後に室温で一晩に亘って撹拌した。沈殿した尿素を濾別し、濾液を真空下で蒸発させることによって乾燥状態にし、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ジクロロメタン／エタノール＝２０：１）。
【０３３３】
収量：粘性の油１４７．５８ｇ（理論値の８６％）
元素分析：
計算値：Ｃ５２．２５ Ｈ４．３１ Ｎ３．９３ Ｆ２２．６６ Ｓ２．４５
実測値：Ｃ５２．３８ Ｈ４．１７ Ｎ４．１２ Ｆ２２．７８ Ｓ２．３９
ｂ）２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−グルクロン酸］−Ｌ−リシン−１−［（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）ピペラジン］−アミド
例３７ａ）の標題化合物 １４２．５２ｇ（１００．０ｍｍｏｌ）をエタノール２０００ｍｌ中に溶解し、かつパラジウム触媒（１０％ Ｐｄ／Ｃ） １０．０ｇをこれに添加した。室温で１２時間に亘って水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。
【０３３４】
収量：無色の固体 ９３．０６ｇ（定量的）
元素分析：
計算値：Ｃ３３．５６ Ｈ３．３６ Ｎ６．０２ Ｓ３．４５ Ｆ３４．７１
実測値：Ｃ３３．３１ Ｈ３．４２ Ｎ６．０４ Ｓ３．４０ Ｆ３５．５１
ｃ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）−２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−グルクロン酸］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド Ｇｄ錯体 ナトリウム塩
例３７ｂ）の標題化合物 ５０．７６ｇ（５４．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド ６．２８ｇ（５４．５５ｍｏｌ）、塩化リチウム ４．６２ｇ（１０９．０ｍｏｌ）および１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−（カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−ペント−５−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン Ｇｄ錯体 ３４．３５ｇ（５４．５５ｍｏｌ）を、ジメチルスクホキシド４００ｍｌ中に、わずかに加熱しながら溶解した。１０℃で、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド １６．８８ｇ（８１．８ｍｏｌ）を添加し、その後に室温で一晩に亘って撹拌した。溶液をアセトン３０００ｍｌ中に注ぎ入れ、かつ１０分に亘って撹拌した。沈殿した固体を濾別し、その後にクロマトグラフィーによって精製した（ＲＰ−１８移動相：水／エタノール／アセトニトリルから成る勾配）
収量：無色の固体の７５．１４９ｇ（理論値の８８．０％）
含水率：８．６％
元素分析（無水物に対して）
計算値： Ｃ３４．５３ Ｈ３．８０ Ｎ８．０５ Ｎａ１．４７ Ｓ２．０５ Ｆ２０．６３ Ｇｄ１０．０５
実測値： Ｃ３４．３８ Ｈ３．９５ Ｎ８．１９ Ｎａ １．６３ Ｓ２．１５ Ｆ２０．８３ Ｇｄ１０．１４
例３８
ａ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−２−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−Ｌ−リシン
ＥＥＤＱ（２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチルエステル） ４９．４６ｇ（２００．０ｍｍｏｌ）を、０℃で、テトラヒドロフラン３００ｍｌ中の６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−リシン ３１．８２０ｇ（１１３．５ｍｍｏｌ）および２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ酢酸 ６６．４２ｇ（１１３．５ｍｍｏｌ）（ＤＥ１９６０３０３３によって製造された）に添加し、かつ室温で一晩に亘って撹拌した。真空下で蒸発させることによって乾燥状態にし、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）。
【０３３５】
収量：無色固体 ５５．７９ｇ（理論値の５８％）
元素分析：
計算値：Ｃ３６．８５ Ｈ３．０９ Ｎ４．９６ Ｆ３８．１１ Ｓ３．７８
実測値：Ｃ３６．８５ Ｈ３．１９ Ｎ４．８７ Ｆ３８．２８ Ｓ３．９５
ｂ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−Ｌ−リシン−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキシル）−アミド
Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド ２０．６４ｇ（１００．０ｍｍｏｌ）を０℃で、ジメチルホルムアミド ２５０ｍｌ中に溶解した、例３８ａ）の標題化合物 ５１．０２ｇ（６０．２ｍｏｌ）、Ｎ−メチル−グルカミン １１．７５ｇ（６０．２ｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド ６．９３ｇ（６０．２ｍｏｌ）の溶液に添加した。これを０℃で３時間に亘って撹拌し、その後に室温で一晩に亘って撹拌した。沈殿された尿素を濾別し、濾液を真空下で乾燥状態にすることによって蒸発させ、かつ、シリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ジクロロメタン／エタノール＝２０：１）。
【０３３６】
収量：粘性の油 ５３．０５ｇ（理論値の８６％）
元素分析：
計算値：Ｃ３８．６８ Ｈ４．０３ Ｎ５．４７ Ｆ３１．５２ Ｓ３．１３
実測値：Ｃ３８．４９ Ｈ４．１７ Ｎ５．３２ Ｆ３１．７０ Ｓ３．２９
ｃ）２−Ｎ−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−Ｌ−リシン−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキシル）−アミド
例３８ｂ）の標題化合物１０２．４８ｇ（１００．０ｍｍｏｌ）を、エタノール２０００ｍｌ中に溶解し、かつパラジウム触媒 １０．０ｇ（１０％ Ｐｄ／Ｃ）を添加した。室温で１２時間に亘って水素化した。触媒を濾別し、かつ濾液を真空下で蒸発することによって乾燥状態にした。
【０３３７】
収量：無色の固体 ８９．０６ｇ（定量的）
元素分析：
計算値：Ｃ３３．７２ Ｈ３．９６ Ｎ６．２９ Ｓ３．６０ Ｆ３６．２６
実測値：Ｃ３３．９１ Ｈ３．８２ Ｎ６．１４ Ｓ３．４７ Ｆ３６．３１
ｄ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−Ｎ−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−Ｌ−リシン−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキシル）−アミド Ｇｄ錯体
例３８ｃ）の標題化合物 ４８．５８ｇ（５４．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド ６．２８ｇ（５４．５５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム ４．６２ｇ（１０９．０ｍｏｌ）および１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−（カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−ペント−５−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン Ｇｄ錯体 ３４．３５ｇ（５４．５５ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド ４００ｍｌ中でわずかに加熱しながら溶解した。１０℃で、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド １６．８８ｇ（８１．８ｍｏｌ）を添加し、かつその後に室温で一晩に亘って撹拌した。溶液をアセトン３０００ｍｌ中に注ぎ入れ、かつ１０分に亘って撹拌した。沈殿された固体を濾別し、その後にクロマトグラフィーによって精製した（ＲＰ−１８移動相：水／エタノール／アセトニトリルから成る勾配）。
【０３３８】
収量：無色の固体 ７３．２７ｇ（理論値の８９．４％）
含水率：８．６％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３５．１８ Ｈ４．２３ Ｎ４．２３ Ｓ２．１３ Ｆ２１．５０ Ｇｄ１０．４７
実測値：Ｃ３５．２８ Ｈ４．１５ Ｎ４．１９ Ｓ２．１８ Ｆ２１．３３ Ｇｄ１０．６１
例３９：
本発明による例１の造影剤を、前立腺ガンを有するラットへ静脈内投与した後の器官における分布（腫瘍およびリンパ節濃縮物を含む）
ラット（Ｃｏｐ−ｉｎｂｒｅｅｄｉｎｇ Ｄｕｎｎｉｎｇ Ｒ３３２７ ＭＡＴ−Ｌｕ 前立腺ガンを１２日間前に筋内（ｉ．ｍ．）移植したもの）に、例１の標題化合物を、全体重１ｋｇ当たりガドリウム ２２５μｍｏｌの量で静脈内投与した後に、種々の器官、腫瘍およびリンパ節（腸間膜リンパ節および末梢リンパ節から集めたもの）中での金属含有量を、投与後１０分、１時間および２４時間で測定した（ＭＷ±ＳＤ、ｎ＝３）。
【０３３９】
【表２】
例４０：
本発明による例１の造影剤を、ＶＸ２−腫瘍を有するウサギに静脈内投与した用後のリンパ節の視覚化（ＭＲＴ）
図１は、ＶＸ−２ 腫瘍を筋内移植されたラビットにおける、造影前および例１の標題化合物を体重１ｋｇ当たり２００μｍｏｌ静脈内投与した後２４時間までの、腸骨リンパ節のＭＲ画像を示す。Ｔ１−荷重勾配エコー画像（１．５Ｔ；シークエンス：ＭＰ範囲：ＴＲ１１．１ｍｓ，ＴＥ４．３ｍｓ，α１５゜）は、健康なリンパ節組織中で強いシグナルが生じることを示している。リンパ節の範囲内でのシグナルを生じない領域は転移を示し、かつ組織的に確認された（リンパ節切片のＨ／Ｅ染色）。しかしながら、造影剤投与後（２４時間後）に、驚くべきことにシグナルの逆転が観察された。健康なリンパ節組織中で生じるシグナルは減少し、その一方で転移では著しいシグナルを示していた。
【０３４１】
驚くべきことに、投与後すぐに原発腫瘍での著しい増加が観察された（特に、末端部に）。その後（２４時間後）に、この増強は、腫瘍の中心部からさらに広がった。
【０３４２】
例４１：
ラットに、本発明による例１の造影剤を静脈内投与した後の梗塞の視覚化（ＭＲＴ）
図２は、急性心筋梗塞を誘発されたラットに、例１の標題化合物を、体重１ｋｇ当たりＧｄ １００μｍｏｌを静脈内投与した２４時間後における、心臓のＭＲ画像（生体内および剖検）を示す。Ｔｉ−荷重スピンエコー画像（１．５Ｔ；ＴＲ：４００ｍｓ，ＴＥ：６ｍｓ；ＮＡ：４；マトリックス：１２８＊１２８；層厚：２．５ｍｍ）は、梗塞領域中で強力なシグナルが生じることを示した。急性心筋梗塞は、ＮＢＴ染色を用いて確認された。
【図面の簡単な説明】
【図１】
本発明による例１の造影剤を投与した後のリンパ節を示す図。
【図２】
本発明による例１の造影剤を投与した後の梗塞部を示す図。[0001]
The present invention relates to a subject characterized by the claims, namely perfluoroalkyl-containing metal complexes having a saccharide residue of the general formula I, a process for their preparation and NMR diagnosis and radiography, radiodiagnosis and radiotherapy. It relates to its use in lymphangiography and as blood-pool-agents. The compounds according to the invention are very particularly suitable for venous lymphography, tumor-diagnosis and infarction-imaging and necrosis-imaging.
[0002]
In nuclear magnetic resonance, elemental fluorine is of secondary importance after elemental hydrogen.
[0003]
1) Fluorine has a high sensitivity of 83% of that of hydrogen.
[0004]
2) Fluorine has only NMR-active isotopes.
[0005]
3) Fluorine has a resonance frequency similar to hydrogen-Fluorine and hydrogen can be measured using the same equipment.
[0006]
4) Fluorine is biologically inert.
[0007]
5) Fluorine is not present in biological material (exception: teeth) and can therefore be used as a sound or contrast agent in a background that does not contain interfering signals.
[0008]
These properties have led to fluorine occupying a large space in the patent literature on diagnostics using nuclear magnetic resonance: fluorine-19-imaging, functional diagnostics, spectroscopy.
[0009]
Thus, US Pat. No. 4,639,364 (Mallinckrodt) proposes trifluoromethanesulfonamides as contrast agents for fluorine-19-imaging:
CF3SO2NH2
CF3SO2NH-CH2-(CHOH)4-CH2OH
Similarly, German Patent DE 43 02 254 (Max-Planck-Gesellschaft) deals with fluorine-19-imaging, in which aniline derivatives are proposed:
[0010]
Embedded image
Fluorine-19-imaging is the subject of application specification WO 93/07907 (Mallinckrodt), which also claims patent protection of phenyl derivatives as contrast agents:
[0012]
Embedded image
Fluorine-19-imaging is also claimed for compounds of fairly simple structure. For example, US Pat. No. 4,586,511 (Children's Hospital Medical Center) discloses perfluorooctyl bromide.
CF3(CF2)7-Br
However, perfluoro-15-crown-5-ether is described in EP 307863 (Air Products).
[0014]
Embedded image
And U.S. Pat. No. 4,588,279 (University of Cincinnati, Children's Hospital Research Foundation) to include perfluorocarbon compounds, such as perfluorocyclononane or -octane, perfluorinated ethers, such as Tetrahydrofuran
[0016]
Embedded image
Or diethers, such as perfluoro-propylene glycol-diether
[0018]
Embedded image
Are listed.
[0020]
Similarly, for fluorine-19-imaging, compounds mentioned in application specification WO 94/22368 (Molecular Biosystems), for example, having a perfluoro-1H, 1H-neopentyl group as a fluorine-containing group
[0021]
Embedded image
Is used.
[0023]
Another structural type with extended diagnostic utility is shown in US Pat. No. 5,362,478 (VIVORX), in which a fluorocarbon for imaging-purposes is used. Patent / polymer shell combination patent protection is claimed. Perfluorononane and human serum albumin are mentioned. Furthermore, this combination has been found to be suitable for using fluorine atoms as a probe for local temperature measurement and for measuring oxygen partial pressure.
[0024]
Perfluorocarbons are also claimed in US Pat. No. 4,586,511 for oxygen measurement.
[0025]
German patent DE 408 179 A1 (Schering) claims the protection of fluorine-containing benzenesulphonamides as pH-sondes:
[0026]
Embedded image
For NMR-diagnostics, for example, WO 94/05335 and WO 94/22368 (both Molecular Biosystems) also claim patent protection of compounds containing iodine and fluorine atoms as contrast enhancers:
[0028]
Embedded image
Combinations of fluorine-paramagnetic metal ions are also available for fluorine-19-imaging and in WO 94/22368 (Molecular Biosystems), for example:
[0030]
Embedded image
An open-chain complex having
And EP 292 306 (TERUMO Kabusikiki Kaisha) include, for example:
[0032]
Embedded image
For an open-chain complex having
However, also cyclic compounds such as those mentioned, for example, in EP 628 316 (TERUMO Kabushiki Kaisha)
[0034]
Embedded image
Has also been requested for patent protection.
[0036]
Fluorine atom-rare earth metal combinations are also claimed in DE 4317588 (Schering) for NMR-spectroscopy thermometry:
[0037]
Embedded image
In the case of compounds containing the elements fluorine and iodine, no interaction occurs between the two nuclei, whereas in compounds containing fluorine and paramagnetic centers (radicals, metal ions), the relaxation of the fluorine nuclei Strong interactions occur that manifest in the form of time savings. The magnitude of this effect depends on the number of unpaired electrons (Gd3+> Mn2+> Fe3+> Cu2+) And paramagnetic ions19Depends on the distance between F-atoms.
[0039]
The more unpaired electrons of the metal ions present and the closer they are to fluorine, the greater the reduction in the relaxation time of the fluorine nuclei.
[0040]
The shortening of the relaxation time as a function of the distance of the paramagnetic ions is also present in all nuclei with an odd number of spins, for example in the case of protons; Contrast agent (Magnevist)(R), Prohance(R), Omniscan(R), Dotarem(R)Widely used as).
[0041]
However,1H-MR-imaging (1H-MRI), the relaxation time T of the protons, ie, in particular, the protons of water,1Or T2Is measured and the relaxation time of the fluorine nucleus is not measured and used for imaging. The quantitative measure for shortening the relaxation time is the relaxation state (Relaxity) [L / mmol · s]. To shorten the relaxation time, complexes of paramagnetic ions are used successfully. The following table lists the relaxed states of some commercial formulations:
[0042]
[Table 1]
In these compounds, only the interaction between the proton and the gadolinium ion takes place. For this contrast agent in water, a relaxed state of about 4 [L / mmol · s] is observed.
[0044]
That is, a fluorine-compound for fluorine-19-imaging, in which the shortened relaxation time of fluorine-nuclei is used, and a fluorine-free compound, in which the relaxation time of protons in water is measured, have been successful in MR-imaging. Used to give.
[0045]
Upon the introduction of the perfluorocarbon-containing group into the paramagnetic contrast agent, i.e. the properties previously known to be only suitable for fluorine-imaging compounds are combined with the compounds used for proton-imaging. Unexpectedly, the relaxed state for water protons also rises unexpectedly. This relaxed state is, by the way, 10 to 50 [L] for some commercial products compared to the values of 3.5 to 3.8 [L / mmol · s] as already explained in the table above. / Mmol · s].
[0046]
From DE 196 03 033.1, perfluoroalkyl-containing metal complexes are already known. However, these compounds are not satisfactorily usable for all applications. Thus, there is still a need for contrast agents to delineate malignant tumors, lymph nodes and necrotic tissue.
[0047]
Malignant tumors accumulate and metastasize into regional lymph nodes, where multiple lymph node locations (Lymphknnotensionation) may also be involved. For example, lymph node metastasis is found in about 50-69% of all patients with malignant tumors (Elke, Lymphograhie: Frommhold, Stender, Thurn (eds.), Radiologice Diagnosik, Klinik vis, Vol. Stuttgart, 7th edition, 434-496, 1984). Diagnosis of metastatic disease of the lymph nodes is of great importance for the treatment and prognosis of malignancies. Using state-of-the-art imaging (CT, US and MRI), lymphatic expulsion of malignant tumors (Absiedlung) is only poorly detected, usually only in the size of the lymph nodes Can be adopted as a diagnostic criterion. Thus, small metastases in hypertrophied non lymph nodes (<2 cm) can not be distinguished from no lymph node hyperplasia malignant disease (Steinkamp other, Sonographie und Kernspintomographie: Differentialdiagnostik von reaktiver Lymphknoten-vergroesserung und Lymphknotenmetastasen am Hals, Radiol. Diagn. 33: 158, 1992).
[0048]
In using a specific contrast agent, it would be desirable to be able to distinguish lymph nodes with metastatic disease and hyperplastic lymph nodes.
[0049]
Direct x-ray-lymphography (injection of an oil-based contrast agent suspension into prepared lymphatic vessels) can only depict a few lymph outflow sites (Lymphabflussstation) and is rarely used. It is known as the only invasive method.
[0050]
Experimentally, fluorescently labeled dextrans are also used in animal experiments so that lymph outflow can be observed after stroma application. All markers commonly used to delineate lymphatics and lymph nodes after intrastromal / intradermal application include, but are not limited to, substances having a particulate nature ("particulates" such as emulsions and nanocrystal suspensions). Suspensions) or large polymers (see also WO 90/14846). However, the preparations described so far are based on the lack of local and systemic compatibility of the preparation and the poor lymphatic passage of the preparation (Lymphgaengigkeit), which cause a poor diagnostic efficiency It has been found that it is still not optimally suited for indirect lymphography.
[0051]
Because the delineation of lymph nodes is central to the early detection of metastatic disease in cancer patients, there is a great demand for lymph-specific contrast agent preparations to diagnose corresponding changes in the lymphatic system I do.
[0052]
As high as possible contrast agent loading and high stability are as desirable as diagnostically important and as uniform lymphatic enrichment via multiple lymphatic stations (Lymphstations). The whole organism load should not be very well maintained due to the rapid and complete excretion of the contrast agent. The onset of action as soon as possible within a short time after application of the contrast agent is important for radiological practice. Good compatibility is necessary.
[0053]
In particular, it would be desirable to provide a lymph-specific contrast agent that allows one to diagnose a primary tumor as well as possible lymph node metastases in a single diagnosis.
[0054]
Another important area in medicine is the detection, localization and monitoring of necrosis or infarction. For example, myocardial infarction is not a stationary process, but rather a dynamic process that extends over a longer period of time (weeks to months). The illnesses do not clearly separate from one another, but rather go through approximately three overlapping stages. The first stage, the development of a myocardial infarction, involves 24 hours during which destruction, such as a shock wave (wavefront phenomenon) from below the endocardium to the myocardium after the infarction. The second step, pre-existing infarction, involves stabilization of the area where fibrosis (fibrosis) occurs as a healing process. The third stage, the fully cured infarct, begins after all the destroyed tissue has been replaced by fibrous scar tissue. During this period, extensive reconstruction occurs.
[0055]
To date, there has been no known accurate and reliable method for diagnosing the acute phase of myocardial infarction in living patients. For the assessment of myocardial infarction, it is crucial to know how large the percentage of tissue lost during the infarction, and where the loss occurred, because this knowledge This is because the type of treatment depends.
[0056]
Infarcts occur not only in the heart muscle, but also in other tissues, especially in the brain.
[0057]
Infarcts can be healed to some extent, whereas in the case of necrosis, locally limited tissue death, only harmful sequelae can be prevented or at least relieved for the rest of the body. Not just. Necrosis can occur in a number of ways: by damage, chemicals, lack of oxygen or by radiation. As in the case of infarction, knowledge of the extent and type of necrosis is important for further medical procedures.
[0058]
Already early, tests have therefore been carried out to improve the localization of infarcts and necrosis by using contrast agents in non-invasive methods, for example scintigraphy or nuclear spin tomography. In the literature, studies using porphyrins for necrosis imaging occupy a large space. However, the results obtained result in inconsistent images. For example, in Winkelman and Hoyes, Nature, 200, 903 (1967), manganese-5,10,15,20-tetrakis (4-sulfonatophenyl) -porphyrin (TPPS) is preferentially selected in the necrotic part of tumors. Enrichment is described.
[0059]
On the contrary, Lyon et al. (Mag. Res. Med. 4, 24 (1987)) disclose that manganese-TPPS is dispersed throughout the body, and also in the kidney, liver and tumors, and to a small extent in muscle. It was only observed that It is interesting to note that the concentration in the tumor only reached its maximum on day 4, and that the maximum also increased after the authors increased the dose of 0.12 mmol / kg to 0.2 mmol / kg. It is just that. Therefore, the authors also describe non-specific absorption of TPPS into tumors. Also, Bockhurst et al. Report that MnTPPS selectively binds to tumor cells in Acta Neurochir 60, 347 (1994, Suppl.).
[0060]
Foster et al. (J. Nucl. Med. 26, 756 (1985)) disclose that 111In-5,10,15,20-tetrakis- (4-N-methylpyridinium) -porphyrin (TMPyP) is necrotic. It was found to be enriched in living marginal layers rather than in parts. It would seem reasonable to infer that a porphyrin-tissue-interaction exists, but it is not convincing.
[0061]
Circulation 90 vol. 4, part 2, page 1468, Abstract No. In 2512 (1994), Ni et al. Report that they can delineate infarcted areas using manganese-tetraphenyl-porphyrin (Mn-TPP) and gadolinium-mesoporphyrin (Gd-MP). In WO 95/31219, both materials were used for infarction imaging and necrosis imaging. Authors Marchal and Ni (see Example 3) show that for compound Gd-MP, the infarct-kidney metal content was as high as that of the non-infarcted organ, but for the myocardium in the case of infarcted tissue. (Example 1) It is described that the size was 9 times larger. It was surprising that the ratio of signal intensities on MRI for infarcted tissue was comparable to 2.10 or 2.19 in both cases, comparable to healthy tissue. Further metalloporphyrins are described in application DE 198 35082 (Schering AG).
[0062]
Porphyrins tend to deposit in the skin, which leads to photosensitization. Sensitization can last for days, or even weeks. This is an undesirable side effect when using porphyrins as diagnostics. Moreover, the therapeutic index of the porphyrins is only very small, since, for example, for Mn-TPPS, the effect occurs only at a dose of 0.2 mmol / kg, but LD50Is already 0.5 mmol / kg.
[0063]
Contrast agents not derived from porphyrin scaffolds for necrosis-imaging and infarction-imaging have been described in DE 19744003 (Schering AG), DE 19740404 (Schering AG) and WO 99/17809 (EPIX). However, to date no compounds have yet been provided which can be used satisfactorily in infarction and necrosis imaging as contrast agents.
[0064]
It was therefore an object of the present invention to provide a contrast agent which can be used in particular for MRT-lymphography, but also for tumor-diagnosis and necrosis-imaging and infarction-imaging.
[0065]
The object of the present invention is to provide compounds of the general formula I
[0066]
Embedded image
中
R represents a monosaccharide residue or an oligosaccharide residue bonded via the 1-OH-position or the 1-SH-position;
RfIs the formula -CnF2nRepresents a linear or branched perfluorinated carbon chain represented by E, wherein E represents a terminal fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom or hydrogen atom, and n represents 4 to 30. Represents the number of
K is the general formula II
[0068]
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[Where,
R1Represents a hydrogen atom or a metal ion equivalent of atomic numbers 21 to 29, 31 to 33, 37 to 39, 42 to 44, 49 or 57 to 83, provided that at least two R1Represents a metal ion equivalent,
R2And R3Are independently hydrogen, C1~ C7-Alkyl, benzyl, phenyl, -CH2OH or -CH2OCH3And
U is -C6H4-O-CH2-Ω-,-(CH2)1 − 5-Ω, phenylene group, -CH2-NHCO-CH2-CH (CH2COOH) -C6H4-Ω-, -C6H4− (OCH2CH2)0 − 1-N (CH2COOH) -CH2-Ω or optionally interrupted by one or more oxygen atoms, 1 to 3 -NHCO- groups, 1 to 3 -CONH- groups and / or 1 to 3-(CH2)0 − 5C substituted with a COOH- group1~ C12-Alkylene-group or C7~ C12-C6H4Represents an -O- group, wherein ω represents a position bonded to -CO-], or
General formula III
[0070]
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(Where R1Represents the above-mentioned meaning, and R4Is hydrogen or R1Represents the metal ion equivalents listed in item1Is -C6H4-O-CH2Represents -ω-, where ω represents the position bonded to -CO-)
Or general formula IV
[0072]
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(Where R1And R2Represents the above-mentioned meaning)
Or the general formula VA or VB
[0074]
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(Where R1Represents the above-mentioned meaning)
Or the general formula VI
[0076]
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(Where R1Represents the above-mentioned meaning)
Or the general formula VII
[0078]
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(Where R1Represents the above meaning, and
U1Is -C6H4-O-CH2Represents -ω-, where ω represents the position bonded to -CO-)
Or the general formula VIII
[0080]
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(Where R1Represents a metal complex represented by the above-mentioned meaning),
And the free acid groups optionally present in the group K may optionally be present as salts of organic and / or inorganic bases or amino acids or amino acid amides;
G represents an at least trifunctionalized group selected from the following groups a) to j) when K represents a metal complex II to VII.
[0082]
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Embedded image
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And
G represents at least a trifunctionalized group selected from k) or l) when K represents metal complex VIII;
[0086]
Embedded image
Wherein α represents the position of G bonded to complex K, β represents the position of G bonded to group Y, and γ represents the position of G bonded to group Z;
Y is -CH2-, Δ- (CH2)nCO-β (where n is 1 to 5), δ-CH2-CHOH-CO-β or δ-CH (CHOH-CH2OH) —CHOH—CHOH—CO—β, where δ represents the position attached to the sugar residue R and β represents the position attached to the group G;
Z is
[0088]
Embedded image
Wherein γ represents the position of Z attached to the group G and ε represents the perfluorinated group RfRepresents the position of Z bonded to
And
l and m each independently represent an integer of 1 or 2, and
p is solved by a perfluoroalkyl-containing complex having a sugar residue, represented by｝ representing an integer of 1 to 4.
[0090]
If the compounds according to the invention are to be used in NMR-diagnosis, the metal ions of the signaling groups must be paramagnetic. These are in particular divalent and trivalent ions of the elements with atomic numbers 21 to 29, 42, 44 and 58 to 70. Suitable ions are, for example, chromium (III), iron (II), cobalt (II), nickel (II), copper (II), praseodymium (III), neodymium (III), samarium ( III) ions and ytterbium (III) ions. Due to their strong magnetic moment, gadolinium (III), terbium (III), dysprosium (III), holmium (III), erbium (III), iron (III) and manganese (II) ions Is particularly preferred.
[0091]
For the use of the compounds according to the invention in nuclear medicine (radiology and radiotherapy), the metal ions must be radioactive. For example, radioisotopes of elements having atomic numbers 27, 29, 31-33, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 and 77 are suitable. Preferred are technetium, gallium, indium, rhenium and yttrium.
[0092]
If the compounds according to the invention are to be used in X-ray diagnostics, the metal ions are preferably derived from higher atomic number elements in order to achieve a sufficient absorption of X-rays. Diagnostic agents containing physiologically compatible complex salts with metal ions of the elements 25, 26 and 39 and 57-83 have been found to be suitable for this purpose.
[0093]
Preferably, manganese (II) ion, iron (II) ion, iron (III) ion, praseodymium (III) ion, neodymium (III) ion, samarium (III) ion, gadolinium (III) ion, ytterbium (III) ion Or bismuth (III) ions, especially dysprosium (III) and yttrium (III) ions.
[0094]
R1The acidic hydrogen atoms optionally present therein, i.e. those hydrogen atoms which have not been replaced by the central ion, are completely or partially replaced by inorganic and / or organic bases or cations of amino acids or amino acid amides. May be.
[0095]
Suitable inorganic cations are, for example, lithium, potassium, calcium and especially sodium ions. Suitable cations of organic bases are, inter alia, the cations of primary, secondary or tertiary amines such as ethanolamine, diethanolamine, morpholine, glucamine, N, N-dimethylglucamine and especially N-methylglucamine. Suitable cations of amino acids are, for example, lysine cations, arginine cations and ornithine cations and, separately, amides of acidic or neutral amino acids.
[0096]
Particularly preferred compounds of the general formula I are those having a macrocyclic compound K of the general formula II.
[0097]
The group U in the metal complex K is preferably -CH2-Or C6H4-O-CH2Represents-[omega], where [omega] represents the position bonded to -CO-.
[0098]
Alkyl group R in the macrocyclic compound of general formula II2And R3May be linear or branched. Examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl. Can be Preferably, R2And R3Are independently hydrogen or C1~ C4-Represents alkyl.
[0099]
In a very particularly preferred embodiment, R2Represents methyl, and R3Represents hydrogen.
[0100]
Benzyl or phenyl group R in macrocyclic compound K of general formula II2Or R3May be substituted in the ring.
[0101]
The group R in the general formula I represents a monosaccharide or oligosaccharide residue or a thiosaccharide residue linked via the 1-OH-position or the 1-SH-position, wherein According to this, it may be a deoxysugar containing a hydrogen atom instead of one or more OH-groups. In a preferred embodiment of the invention, R is a monosaccharide residue having 5 or 6 carbon atoms, preferably glucose, mannose, galactose, ribose, arabinose or xylose or its deoxysugar, for example 6-deoxygalactose (fucose) Or 6-deoxymannose (rhamnose) or its thiosugar, with glucose, mannose and galactose being particularly preferred.
[0102]
Among the compounds of the general formula I according to the invention, furthermore RfIs -CnF2n + 1Are preferred. n preferably represents a number of 4 to 15. Very particularly preferably, the group -C4F9, -C6FThirteen, -C8F17, -C12F25And -C14F29And the groups of the compounds mentioned in the examples.
[0103]
The at least trifunctionalized group G in the general formula I representing "backbone" represents, in a preferred embodiment of the invention, a lysine residue (a) or (b).
[0104]
Y and Z represent the linkers described in the general formula I, wherein, independently of one another, Z
[0105]
Embedded image
And Y is a group δ-CH2CO-β is preferred.
[0107]
General formula I
[0108]
Embedded image
Wherein K represents a metal complex of the general formulas II to VII, and G represents a formula a) to j), wherein Y, Z, R, Rf, M, p and l represent the above-mentioned meanings]. The perfluoroalkyl-containing metal complex having a sugar residue represented by the general formula IIa
[0110]
Embedded image
(Where R5Represents a metal ion equivalent or a carboxyl protecting group having an atomic number of 21 to 29, 31 to 33, 37 to 39, 42 to 44, 49 or 57 to 83;2, R3And U represents the same meaning as described above)
Or the general formula IIIa
[0112]
Embedded image
(Where R4, R5And U1Represents the above-mentioned meaning)
Or the general formula IVa
[0114]
Embedded image
(Where R5And R2Represents the above-mentioned meaning)
Or the general formula Va or Vb
[0116]
Embedded image
(Where R5Represents the above-mentioned meaning)
Or the general formula VIa
[0118]
Embedded image
(Where R5Represents the above-mentioned meaning)
Or the general formula VIIa
[0120]
Embedded image
(Where R5And U1Represents the above-mentioned meaning);
General formula IX, optionally in activated form
[0122]
Embedded image
[Wherein G represents the meaning of the formulas a) to j), and R, Rf, Y, Z, m and p have the meanings given above], in a coupling reaction and optionally subsequent elimination of any protecting groups present, to give a metal complex of the general formula I Or
Or
R5In the case where represents the meaning of a protecting group, in the subsequent step after elimination of these protecting groups, atomic numbers 21 to 29, 31 to 33, 37 to 39, 42 to 44, 49 or 57 to Reacting with at least one metal oxide or metal salt of the 83 elements and subsequently, if desired, removing optionally present acidic hydrogen atoms by means of inorganic and / or organic bases, amino acids or amino acid amide cations. By substituting
Manufactured.
[0124]
The compounds according to the invention of the general formula I in which K represents a metal complex of the general formula VIII and G represents a formula k) or l) can be prepared in a manner known per se by a process of the general formula VIIIa
[0125]
Embedded image
[Wherein, R5Represents a metal ion equivalent or a carboxyl protecting group having an atomic number of 21 to 29, 31 to 33, 37 to 39, 42 to 44, 49 or 57 to 83].
General formula X
[0127]
Embedded image
[Wherein G represents the meaning of formula k) or l), and R, Rf, Y, Z, m and p represent the above-mentioned meanings] with an optionally activated carboxylic acid in a coupling reaction and optionally subsequent elimination of an optionally present protecting group. Whether to obtain a metal complex of the formula I
Or
R5In the case where represents the meaning of a protecting group, in the subsequent step after elimination of these protecting groups, atomic numbers 21 to 29, 31 to 33, 37 to 39, 42 to 44, 49 or 57 to Reacting with at least one metal oxide or metal salt of the 83 elements and subsequently, if desired, converting any optionally present acidic hydrogen atoms to inorganic and / or organic bases, amino acids or amino acid amide cations. By substituting
Manufactured.
[0129]
The carboxylic acids of the general formulas IIa to VIIa used are known compounds or are prepared by the methods described in the examples. For example, the preparation of carboxylic acids of the general formula IIa is known from DE 196 52 386. The preparation of the carboxylic acid of the general formula IIIa can be carried out analogously to Example 3 herein. For the preparation of the carboxylic acids of the general formula IVa, reference can be made to DE 197 28 954.
[0130]
The precursors of the compounds of the general formula VA are N 2 as described in EP 263 0593-(2,6-dioxomorpholinoethyl) -N6-(Ethoxycarbonylmethyl) -3,6-diaza-octanedioic acid.
[0131]
Compounds of general formula VB are derived from the isomer diethylenetriamine-pentaacetic acid which is linked via acetic acid on the middle nitrogen atom. This DTPA is described in patents DE 195 07 819 and DE 195 08 058.
[0132]
Compounds of general formula VI are derived from N- (carboxymethyl) -N- [2- (2,6-dioxo-4-morpholinyl) -ethyl] -glycine, the preparation of which is described in Am. Oil. Chem. Soc. (1982), 59 (2), 104-107.
[0133]
The compounds of the general formula VII are derived from 1- (4-carboxymethoxybenzyl) -ethylenediamine-tetraacetic acid described in patent US Pat. No. 4,622,420.
[0134]
The preparation of amines of general formula IX and carboxylic acids of general formula X is described in detail in the examples herein and can be carried out analogously to the methods described in the examples. The amines of the general formula VIIIa are known starting compounds.
[0135]
The perbenzylated sugar acid used as starting material is described in Lockhoff, Angew. Chem. 1998, 110 No. 24, 3634 and thereafter. Thus, for example, the preparation of 1-O-acetic acid from perbenzyl-glucose is a two step process, via trichloroacetimidate and reaction with hydroxyacetic acid ethyl ester, BF in THF.3Via catalysis and subsequent saponification with NaOH in MeOH / THF.
[0136]
In a more advantageous manner, the perbenzylated sugar acid used as starting material is prepared by dissolving the perbenzylated 1-OH-sugar in an organic solvent immiscible with water and of the general formula XI
Nu-L-COO-Sg (XI)
[In the formula, Nu represents a leaving group (Nucleofug), and L represents-(CH2)-n, (Where n is 1-5), -CH2-CHOH-, -CH (CHOH-CH2OH) -CHOH-CHOH-, and Sg represents a protecting group];
It can also be produced by reacting in the presence of a base and optionally a phase transfer catalyst. As a leaving group, for example, the groups -Cl, -Br, -J, -OTs, -OMs, -OSO2CF3, -OSO2C4F9Or -OSO2C8F17May be included.
[0137]
Protecting groups are conventional acid protecting groups. These protecting groups are well known to those skilled in the art (Protective Groups in Organic Syntheses, second Edition, TW Greene and PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc., USA).
[0138]
The reaction according to the invention may be carried out at a temperature between 0 and 50C, preferably between 0C and room temperature. The reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 20 minutes to 12 hours.
[0139]
The base is added in solid form, preferably finely ground, or as a 10-70%, preferably 30-50% aqueous solution. NaOH and KOH are utilized as preferred bases.
[0140]
As an organic solvent immiscible with water, for example, toluene, benzene, CF3-Benzene, hexane, cyclohexane, diethyl ether, tetrahydrofuran, dichloromethane, MTB or mixtures thereof may be used.
[0141]
As phase transfer catalysts, the process according to the invention also makes use of quaternary ammonium salts or phosphonium salts or crown ethers known for this purpose, for example [15] -crown-5 or [18] -crown-6. Preference is given to quaternary ammonium salts of the cation selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or isobutyl, having the same or different 4 hydrocarbon groups. The cationic hydrocarbon groups must be large enough to ensure good solubility of the alkylating reagent in organic solvents. Particularly preferably according to the invention, N (butyl)4 +-Cl−, N (butyl)4 +-HSO4 −But also N (methyl)4 +-Cl−Is also used.
[0142]
The metal complexes according to the invention have proved to be particularly suitable for NMR diagnosis and radiography, but also for radiodiagnosis and radiotherapy. The object of the present invention is therefore directed to imaging in NMR diagnostics and radiography, in particular for lymphangiography, for tumor diagnostics and for infarct-imaging and necrosis-imaging and in radiodiagnosis and radiotherapy. There is also the use of a perfluoroalkyl-containing metal complex having a sugar residue according to the invention for producing an agent. The compounds according to the invention are outstandingly suitable for use in stromal lymphography and especially in venous lymphography. In addition, they may also be used to delineate Vasalraum (blood-pool-agents).
[0143]
The subject of the present invention is also a pharmaceutical agent which contains at least one physiologically compatible compound according to the invention, optionally together with additives conventionally used in crude drugs.
[0144]
The compounds of the invention are distinguished by very good systemic suitability and high lymph node enrichment in three consecutive lymph node locations, which is especially important for venous lymphography. . Therefore, they are particularly suitable for use in MRT-lymphography.
[0145]
The compounds according to the invention are also outstandingly suitable for the detection and localization of vascular diseases, since these compounds, when applied in the vascular space (Intravasalraum), exclusively use this space. This is because they are dispersed inside. The compounds according to the invention make it possible to distinguish, by means of nuclear spin tomography, tissues with a sufficient supply of blood from those with a poor supply of blood and thus to diagnose ischemia. When a contrast agent according to the present invention is used, infarcted tissue can also be distinguished from surrounding healthy or ischemic tissue based on its anemia. This is particularly important, for example, when distinguishing myocardial infarction from ischemia is a problem.
[0146]
Compared to the macromolecular compounds hitherto used as blood pooling agents, for example Gd-DTPA-polylysine, the compounds according to the invention likewise have higher T1-Shows a relaxed state, and is consequently distinguished by an increase in signal strength in NMR imaging. Moreover, since these compounds have an extended retention in the vascular space (Blutraum), they can also be applied in relatively small doses (eg doses of ≦ 50 μmol Gd / l body weight). However, inter alia, the compounds according to the invention are cleared from the body quickly and as completely as possible.
[0147]
Furthermore, it has been shown that the compounds according to the invention are enriched in areas with increased vascular permeability, for example in tumors; these make it possible to make statements regarding the perfusion of the tissue and to determine the blood volume in the tissue. To provide a possibility to selectively reduce relaxation time or blood density and visualize the permeability of blood vessels. Such physiological information can be obtained from extracellular contrast agents such as Gd-DTPA (Magnevist).(R)) Cannot be obtained. From these perspectives, and also the areas of use in modern imaging techniques, nuclear spin tomography and computed tomography: specific diagnosis of malignant tumors, early in the treatment of cytostatic, anti-inflammatory or vasodilatory treatment It results in therapeutic management, early detection of less perfused areas (eg in the myocardium), angiography in vascular disease, and detection and diagnosis of sterile or infectious inflammation.
[0148]
The preparation of the pharmaceutical preparations according to the invention is carried out in a manner known per se in a manner known per se in which the complex compounds according to the invention are suspended or dissolved in an aqueous medium-optionally with the addition of additives customary in crude drugs, and Subsequently, the suspension or solution is optionally sterilized. Suitable additives are, for example, physiologically acceptable buffers (eg tromethamine), complexing agents or additives of weak complexes (eg diethylenetriaminepentaacetic acid or Ca complexes corresponding to the metal complexes according to the invention) or In some cases-electrolytes such as sodium chloride or-if necessary-antioxidants such as ascorbic acid.
[0149]
If, for enteral or parenteral administration or other purposes, a suspension or solution of the agent according to the invention in water or saline is desired, these may be one or more of those conventionally used in crude drugs. [Eg methylcellulose, lactose, mannitol] and / or surfactants [eg lecithins, Tween(R), Myrj(R)And / or an aroma substance for taste correction (eg, essential oils).
[0150]
In principle, it is also possible to produce the pharmaceutical agents according to the invention without isolating the complex. In any case, particular care must be taken that the chelation takes place in such a way that the complexes according to the invention do not actually have toxic metal ions without complexation.
[0151]
This can be ensured by control titration during the production process, for example using a color indicator such as xylenol orange. Therefore, the present invention also relates to a method for producing a complex compound and a salt thereof. The latter safety remains the purification of the isolated complex.
[0152]
For in vivo application of the agents according to the invention, they may be administered with a suitable carrier, such as serum or saline, and with other proteins, such as human serum albumin (HSA).
[0153]
The medicament according to the invention is usually applied parenterally, preferably intravenously. These may be applied intravascularly or interstitial / intradermal, depending on whether the vessels or tissues of the body are to be examined.
[0154]
The pharmaceutical agents according to the invention preferably contain from 0.1 μmol to 2 mol / l of the complex and are usually dosed in an amount of from 0.0001 to 5 mmol / kg.
[0155]
The agents according to the invention fulfill various requirements for suitability as contrast agents for nuclear spin tomography. For example, after oral or parenteral application, it is outstandingly suitable for improving the image obtained with a nuclear spin tomograph in its expressive power by enhancing the signal strength. In addition, they exhibit the high efficacy required to load the body with as little foreign matter as possible and the good compatibility needed to maintain the non-invasive nature of the test.
[0156]
The good water solubility and low osmolality of the drug according to the invention offset the production of highly concentrated solutions, thus maintaining the volumetric load of the circulation within acceptable limits and dilution with body fluids. To be able to Furthermore, since the agents according to the invention have not only a high stability in vitro but also a surprisingly high stability in vivo, the release or exchange of -naturally toxic-ions bound in the complex is: It takes place only very slowly, within the time when the new contrast agent is completely excreted again.
[0157]
In general, the agents according to the invention are dosed in amounts of 0.0001 to 5 mmol / kg, preferably 0.005 to 0.5 mmol / kg, for use as NMR-diagnostics.
[0158]
Furthermore, the complex compounds according to the invention can advantageously be used as susceptibilities for in vivo NMR-spectroscopy-reagents and as shift reagents.
[0159]
The medicaments according to the invention are also suitable as radiodiagnostic agents due to their favorable radioactivity and the good stability of the complex compounds contained in them. Details of such uses and dosages are set forth, for example, in "Radiotracers for Medical Applications", CRC-Press, Boca Raton, Florida.
[0160]
The compounds and medicaments according to the invention may be positron emitting isotopes, such as43Sc,44Sc,52Fe,55Co,68Ga and86It can also be used in positron emission tomography using Y (Heiss, WD; Phelps, ME; Positron Emission Tomography of Brain, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, Heidelberg, Heidelberg, Heidelberg, Germany).
[0161]
The compounds according to the invention are also surprisingly suitable for differentiating malignant and benign tumors in areas other than the blood-brain barrier.
[0162]
Contrast agents according to the present invention can be administered after intravenous application by capillary oxygen (including "acute capillarer loacher" and restoration of normal endothelial integrity after hyperoxia injury). It can also be used for quantitative measurements of changes in integrity.
[0163]
Histological examination demonstrates local microvascular hyperpermeability.
[0164]
Hence, the contrast agent according to the present invention can also be used to depict abnormal capillary permeability.
[0165]
These contrast agents are also outstanding in that they are completely removed from the body and are therefore well compatible.
[0166]
Since the substances according to the invention are enriched in malignant tumors (no diffusion into healthy tissues, but high permeability of tumor vasculature), they can also support the radiation therapy of malignant tumors. This differs from the corresponding diagnostics only in the amount and type of isotope used. The goal is the destruction of tumor cells by high-energy short-wave radiation with the smallest possible range. For this purpose, the interaction of the metal (eg iron or gadolinium) contained in the complex with ionizing radiation (eg X-rays) or neutron radiation is used. Due to this effect, the local radiation dose where the metal complex is present (eg in a tumor) is significantly increased. In order to generate the same radiation dose in the malignant tissue, the radiation load of healthy tissue can be significantly reduced during the use of such metal complexes, thus avoiding the patient's burden of side effects be able to. The metal complex-conjugates according to the invention are therefore also suitable as radiosensitizers in the radiation therapy of malignancies (for example in the utilization of the Mossbauer effect or in neutron capture therapy). Suitable β-emitting ions are, for example,46Sc,47Sc,48Sc,72Ga,73Ga and90Y. Α-emitting ions having a suitable short half-life are, for example,211Bi,212Bi,213Bi and214Bi,212Bi is preferred. Suitable photon and electron emitting ions are157Can be obtained by neutron capture from Gd158Gd.
[0167]
The medicament according to the present invention is L. If intended to be used in a modification of the radiation therapy proposed by Mills et al. (Nature 336, (1988), p. 787), the central ion is a Mossbauer-isotope, such as57Fe or151It must be derived from Eu.
[0168]
In the case of in vivo application of the medicaments according to the invention, these medicaments may be administered with a suitable carrier, such as serum or saline, and with other proteins, such as human serum albumin. The dose then depends on the type of cell damage, the metal ions used and the type of imaging.
[0169]
The medicament according to the invention is usually applied parenterally, preferably intravenously. They can also be applied intravascularly or interstitial / intradermal, as already discussed-depending on whether a body vessel or body tissue is to be examined.
[0170]
The agents according to the invention are outstandingly suitable as radiographic contrast agents, in particular using these agents to achieve the anaphylactic-like reaction known from iodine-containing contrast agents in biochemical-pharmacological examinations. It may be emphasized that no signs can be detected. These are particularly beneficial for digital subtraction technology because of their convenient absorption in the range of higher tube voltages.
[0171]
In general, the agents according to the invention are metered for use as radiographic contrast agents, for example in amounts of 0.1 to 5 mmol / kg, preferably 0.25 to 1 mmol / kg, analogously to meglumine-diatrizoate. .
[0172]
In particular, higher blood levels are achieved with the compounds according to the invention than with extracellular contrast agents. They disperse only in the vascular space after intravenous application and therefore have a decisive advantage over extracellular contrast agents.
[0173]
Example 1
a) 2-N-trifluoroacetyl-6N-benzyloxycarbonyl-L-lysine
100.0 g (356.7 mmol) of 6-N-benzyloxycarbonyl-L-lysine were dissolved in a mixture consisting of 1000 ml of trifluoroacetic acid ethyl ester and 500 ml of ethanol and stirred at room temperature for 24 hours. It was dried by evaporation and the residue was crystallized from diisopropyl ether.
[0174]
Yield: colorless crystalline powder # 128.9 g (96% of theory)
Melting point: 98.5 ° C
Elemental analysis:
Calculated value: C 51.07 H 5.09 N 7.44 F 15.14
Measured value: C 51.25 H 5.18 N 7.58 F 15.03
b) 2-N-trifluoroacetyl-6-N-benzyloxycarbonyl-L-lysine [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide {tetrahydrofuran} 125.0 g of the title compound from example 1a) in 750 ml. (332.0 mmol) and 18.7% (332.0 mmol) of 1-perfluorooctylsulfonylpiperazine (prepared according to DE 196 03 033) at 0 ° C. with EEDQ (2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline-1-). (Carboxylic acid ethyl ester) @ 164.2 g (0.664 mmol) was added and stirred overnight at room temperature. It was dried by evaporation under vacuum and chromatographed on silica gel (mobile phase: dichloromethane / methanol = 20: 1).
[0175]
Yield: 286.0 g of a colorless solid (93% of theory)
Melting point: 92 ° C
Elemental analysis:
Calculated value: C 36.30 H 2.83 N 6.05 F 41.05 S 3.46
Measured value: C 36.18 H 2.94 N 5.98 F 40.87 S 3.40
c) 6-N-benzyloxycarbonyl-L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
In a solution consisting of 280.0 g (302.2 mol) of the title compound of Example 1b) in 2000 ml of ethanol, ammonia gas was introduced at 0 ° C. over 1 hour. The mixture was subsequently stirred at 0 ° C. for 4 hours. It was dried by evaporation and the residue was stirred off from the water. The solid was filtered off and dried at 50 ° C. under vacuum.
[0176]
Yield: 243.5 g of amorphous solid (97% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C 37.60 H 3.28 N 6.75 F 38.89 S 3.86
Measured value: C 37.55 H 3.33 N 6.68 F 38.78 S 3.81
d) 6-N-benzyloxycarbonyl-2-N- [1-O-α-D-carbonylmethyl- (2,3,4,6-tetra-O-benzyl-mannopyranose)]-L-lysine -[1- (4-Perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
N, N-Dicyclohexylcarbodiimide (41.27 g (200.0 mmol) dissolved in dimethylformamide (500 ml), the title compound from Example 1c) (100.0 g (120.4 mol), 1-O-α-D At 0 ° C. to a solution consisting of 72.1 g (120.4 mol) and N-hydroxysuccinimide 13.86 g (120.4 mol) did. Stirred at 0 ° C. for 3 hours, followed by stirring at room temperature overnight. The precipitated urea was filtered off, the filtrate was dried by evaporation under vacuum and chromatographed on silica gel.
[0177]
(Mobile phase: dichloromethane / ethanol = 20: 1)
Yield: viscous oil 136.1 g (87% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: {C 57.32 H 4.89 N 4.31 F 24.86 S 2.47
Measured value: {C57.38} H {5.07} N {4.22} F {24.78} S} 2.39
e) 2-N- [1-O-α-D-carbonylmethyl-mannopyranose] -L-lysine-[(4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
130.0 g (100.0 mmol) of the title compound of Example 1d) was dissolved in 2000 ml of ethanol, and further added to 10.0 g of a palladium catalyst (10% Pd / C). Hydrogenated at room temperature for 12 hours. The catalyst was filtered off and the filtrate was dried by evaporating under vacuum.
[0178]
Yield: 91.7 g of a colorless solid (quantitative)
Elemental analysis:
Calculated value: {C 34.07 H 3.63 N 6.11 S 3.50 F 35.24
Measured value: {C} 33.91 H 3.72 N 6.04 S 3.40 F 35.31
f) 6-N- [1,4,7-tris (carboxylate methyl)]-1,4,7-10-tetraazacyclododecane-10-N- (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5 -Methyl-5-yl)]-2-N- [1-O-α-D-carbonylmethyl-mannopyranose] -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide, Gd-complex
The title compound of Example 1e) {50.0 g (54.55 mmol), N-hydroxysuccinimide} 6.28 g (54.55 mmol), lithium chloride {4.62 g (109.0 mol) and 1,4,7-tris- (carboxylate) Methyl) -10- (carboxy-3-aza-4-oxo-5-methyl-pent-5-yl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane {Gd-complex} 34.35 g (54.55 mol) Was dissolved in 400 ml of dimethylsulfoxide under slight heating. At 10 ° C., 16.88 g (81.8 mol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide was added, followed by stirring at room temperature overnight. This solution was charged in 3000 ml of acetone and stirred for 10 minutes. The precipitated solid was filtered off and subsequently purified by chromatography (RP-18 mobile phase: water / ethanol / acetonitrile gradient).
[0179]
Yield: 75.9 g (91.0% of theory) colorless solid
Water content: 8.6%
Elemental analysis (for anhydride):
Calculated value: C 35.34 H 4.09 N 8.24 S 2.10 F 21.12 Gd 10.28
Measured value: {C} 35.28 H 4.15 N 8.19 S 2.15 F 21.03 Gd 10.14
Example 2
a) 6-N- [1,4,7-tris (carboxylatemethyl)]-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-N- (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5 -Yl)]-2-N- [1-O-α-D-carbonylmethyl-mannopyranose] -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] amide {Gd-complex
The title compound of Example 1e) {50.0 g (54.55 mmol), N-hydroxysuccinimide} 6.28 g (54.55 mmol), lithium chloride {4.62 g (109.0 mol) and 1,4,7-tris (carboxylate methyl) ) -10- (carboxy-3aza-4-oxo-5-methyl-5-pent-5-yl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane {Gd-complex} 34.35 g (54.55 mol) Dissolved in 400 ml of dimethyl sulfoxide under slight heating. N, N-DicyclohexylcarbodiimideＮ16.88 g (81.8 mmol) was added at 10 ° C., followed by stirring at room temperature overnight. This solution was introduced into 3000 ml of acetone and stirred for 10 minutes. The precipitated solid was filtered off and subsequently purified by chromatography (PR-18 ° mobile phase: water / ethanol / acetonitrile gradient).
[0180]
Yield: 76.0 g of a colorless solid (92.0% of theory)
Moisture content: 6.88%
Elemental analysis (for anhydride):
Calculated value: C 34.90 H 3.93 N 8.32 S 2.21 F 21.33 Gd 10.38
Obtained value: {C} 34.81 H 4.02 N 8.27 S 2.09 F 21.22 Gd 10.19
Example 3
a) 2- [4-3-oxapropionic acid ethyl ester] -phenylacetic acid methyl ester
To 200.0 g (1204.0 mmol) of 4-hydroxyphenyl acetic acid methyl ester in 2,000 ml of acetone and 212.0 g (2000.0 mmol) of sodium carbonate was added 233.8 g (1400.0 mmol) of 2-bromoacetic acid ethyl ester. The mixture was refluxed for 5 hours under reflux. The solid was filtered off and dried by evaporating under vacuum. The residue was chromatographed on silica gel (mobile phase: n-hexane / ethyl acetate = 15: 1).
[0181]
Yield: 288.5 g of a colorless oil (95.0% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: {C 61.90 H 6.39
Obtained value: {C 61.75 H 6.51
b) 2- [4-3-oxapropionic acid ethyl ester)]-phenyl-2-bromoacetic acid methyl ester
To 285.0 g (1130.0 mmol) of the title compound of Example 3a) dissolved in 2000 ml of carbon trichloride were added 201.0 g (1130.0 mmol) of N-bromosuccinimide and 100.0 mg of dibenzoyl peroxide and 8 Refluxed over time. Cooled in an ice bath, precipitated succinimide was filtered off and dried by evaporating the filtrate under vacuum. The residue was purified on silica gel (mobile phase: n-hexane / acetone = 15: 1).
[0182]
Yield: 359.2 g of colorless viscous oil (96.0% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: {C 47.28 H 4.57 Br 24.16
Obtained value: {C} 47.19 {H} 4.71 {Br} 24.05
c) 2- [4- (3-oxapropionic acid ethyl ester)]-phenyl-2- [1- (1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1-yl] -acetic acid methyl ester
To 603.0 g (3500.0 mmol) of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane in 6000 ml of chloroform is added 350.0 g (1057.0 mmol) of the title compound of Example 3b) and at room temperature overnight. Stirred over. Extracted three times with in each case 3000 ml of water, the organic phase was dried over magnesium sulfate and dried by evaporation under vacuum. The residue was used for the next reaction without further purification (Example 3d).
[0183]
Yield: 448.0 g (quantitative) viscous oil
Elemental analysis
Calculated value: {C 59.70 H 8.11 N 13.26
Measured value: {C 59.58 H 8.20 N 13.18
d) 2- [4- (3-oxapropionic acid)]-phenyl-2- [1,4,7-tris (carboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-yl] -Acetic acid
The title compound of Example 3c) 445.0 g (1053.0 mmol) and chloroacetic acid ．496.0 g (5270.0 mmol) were dissolved in 4000 ml of water. The pH was adjusted to 10 with 30% aqueous sodium hydroxide solution and stirred at 70 ° C. for 8 hours. Subsequently, the pH of the reaction solution was adjusted to 13 by mixing a 30% aqueous sodium hydroxide solution and refluxed for 30 minutes. The solution was cooled in an ice bath and brought to pH 1 by adding concentrated hydrochloric acid. Dried by evaporation under vacuum. The residue was taken up in 4000 ml of methanol and stirred at room temperature for 1 hour. The precipitated salt was filtered off, the filtrate was dried by evaporation and the residue was purified on RP-18C (mobile phase: gradient from water / ethanol / acetonitrile).
[0184]
Yield: 403.0 g of a colorless solid (69.0% of theory)
Moisture content: 10.2%
Elemental analysis (for anhydride):
Calculated value: C 51.98 H6.18 N10.10.
Obtained value: C51.80 H6.31 N10.01
e) 2- [4- (3-oxapropionic acid)]-phenyl-2- [1,4,7-tris (carboxylatemethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-yl ] -Acetic acid Gd-complex
To 400 g (721.3 mmol) of the title compound of example 3d) in 2000 ml of water was added 130.73 g (360.65 mmol) of gadolinium oxide and stirred at 80 ° C. for 5 hours. The solution was filtered off and the filtrate was lyophilized.
[0185]
Yield: amorphous solid 511 g (quantitative)
Moisture content: 11.0%
Elemental analysis (for anhydride):
Calculated value: C40.67 H4.41 N7.98 Gd22.19
Obtained value: C40.51 H4.52 N8.03 22.05
f) 6-N- [2- [4- (3-oxapropionyl) -phenyl] -2- [1,4,7-tris (carboxylatemethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane -10-yl] -acetic acid)]-2-N- (1-O-α-D-carbonylmethyl-mannopyranose) -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide. Gd-complex sodium salt
50.0 g (54.55 mmol) of the title compound of Example 1e), 6.28 g (54.55 mmol) of N-hydroxysuccinimide, 4.62 g (109.0 mmol) of lithium chloride and 38.66 g (54) of the title compound of Example 3e) .55 mmol) was dissolved in 400 ml of dimethylsulfoxide under slight heating. At 10 ° C., 16.88 g (81.8 mmol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide was added, followed by stirring at room temperature overnight. The solution was poured into 3000 ml of acetone and stirred for 10 minutes. The precipitated solid was filtered off and subsequently purified by chromatography (RP-18; mobile phase: gradient from water / ethanol / acetonitrile). The product obtained was dissolved in a small amount of water and the pH of the solution was adjusted to 7.4 using aqueous sodium hydroxide. Subsequently, the product solution was lyophilized.
[0186]
Yield: colorless solid 79.1 g (89% of theory)
Moisture content: 10.3%
Elemental analysis (for anhydride):
Calculated value: C36.86 / H3.77 / N6.88 / S1.97 / F19.82 / Gd9.65
Obtained value: C36.75 / H3.84 / N6.80 / S2.03 / F19.75 / Gd9.57
Example 4
a) 6-N- [1,4,7-tris (t-butyloxycarbonylmethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-carbonylmethyl] -2-N- (1-O -Α-D-carbonylmethyl-mannopyranose) -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
1,4,7-tris (t-butyloxycarbonylmethyl) -10-carboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane (prepared by WO 91/05762) 150.0 g (26.19 mmol) The title compound from Example 1e) {24.0 g (26.19 mmol) and N-hydroxysuccinimide} 3.01 g (26.19 mmol) are dissolved in 150 ml of dimethylformamide and, at 0 ° C., N, N-dicyclohexyl. 8.25 g (40.0 mmol) of carbodiimide was added. It was stirred overnight at room temperature. The precipitated urea was filtered off and dried by evaporating the filtrate under vacuum. The residue was chromatographed on silica gel (mobile phase: dichloromethane / methanol = 20: 1).
[0187]
Yield: 35.45 g of a colorless solid (92.0% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C44.08 {H5.69} N7.62 {F21.95} S2.18
Obtained value: C44.01 {H5.81} N7.53 {F21.87} S2.03
b) 6-N- [1,4,7-tris (carboxylatemethyl)]-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-carbonylmethyl-]-2-N- [1-O- α-D-carbonylmethyl-mannopyranose] -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide−Gd-complex
30.0 g (20.39 mmol) of the title compound from Example 4a) were dissolved in 50 ml of chloroform and 300 ml of trifluoroacetic acid were added. This was stirred at room temperature for 10 minutes. It was dried by evaporation under vacuum and the residue was dissolved in 300 ml of water. 3.69 g (10.19 mmol) of gadolinium oxide were added and stirred at 80 ° C. for 5 hours. The solution was dried by evaporation under vacuum and purified on silica gel (RP-18; mobile phase: water / ethanol / acetonitrile gradient).
[0188]
Yield: 110 g (37.0% of theory) colorless and amorphous solid substance
Moisture content: 11.3%
Elemental analysis (calculated for anhydrous):
Calculated value: C34.62 / H3.87 / N7.69 / F22.16 / S2.20 / Gd10.97
Obtained value: C34.57 / H3.95 / N7.60 / F22.05 / S2.13 / Gd10.90
Example 5
a) 6-N- [3,6,9-tris (carboxymethyl) -3,6,9-triazaundecandioic acid-1-carboxy-11-oil] -2-N- [1-O-α -D-carbonylmethyl-mannopyranose] -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
To 24.0 g (26.19 mmol) of the title compound from Example 1e) dissolved in 100 ml of dimethylformamide / 30 ml of pyridine was added 3-N- (2,6-dioxomorpholinoethyl) -6-N- (ethoxy). 12.10 g (30.0 mmol) of carbonylmethyl) -3,6-diazaoctandionic acid were added and stirred at 50 ° C. for 5 hours. It was dried by evaporation under vacuum. The residue was dissolved in 200 ml of water and the resulting solution was adjusted to pH 13 by adding a 20% aqueous sodium hydroxide solution. This was stirred at pH 13 at 22 ° C. for 8 hours. The solution was brought to pH 7.2 by adding concentrated hydrochloric acid and subsequently dried by evaporation under vacuum. The residue was chromatographed on silica gel RP-18 (mobile phase: water / ethanol / acetonitrile gradient).
[0189]
Yield: 17.26 g of a colorless solid (51.0% of theory)
Moisture content: 9.3%
Elemental analysis (for anhydride):
Calculated value: C37.19 {H4.21} N7.59 / F25.00 / S2.48
Obtained value: C37.10 {H4.30} N7.48 {F25.07} S2.42
b) 6-N- [3,6,9-tris (carboxylatemethyl) -3,6,9-triazaundecandioic acid-1-carboxy-11-oil] -2-N- [1-O- α-D-carbonylmethyl-mannopyranose] -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide {Gd-complex} sodium salt
To 10.0 g (7.74 mmol) of the title compound from Example 5a) in 100 ml of water was added 1.40 g (3.87 mmol) of gadolinium oxide and stirred at 70 ° C. for 2 hours. This solution was filtered off. The filtrate was adjusted to pH 7.4 using 2N sodium hydroxide solution and lyophilized.
[0190]
Yield: amorphous solid 11.36 g (quantitative)
Moisture content: 10.5%
Elemental analysis (for anhydride):
Calculated value: C32.72 H3.43 N6.68 S2.18 Gd10.71 Na1.57 F22.00
Obtained value: C 32.65 H 3.51 N 6.71 S 2.08 Gd 10.61 Na 1.68 F 21.87
Example 6
a) 6-N-benzyloxycarbonyl-2-N- [1,4,7-tris (carboxylatemethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane] -10- (pentanoyl-3aza- 4-oxo-5-methyl-5-yl)]-L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide {Gd complex
50.0 g (60.20 mmol) of the title compound of Example 1c), 6.93 g (60.20 mmol) of N-hydroxysuccinimide, 5.09 g (120.0 mmol) of lithium chloride and 1,4,7-tris [carboxylate methyl ) -1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-10- (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl) {Gd complex} 37.91 g (60.20 mmol) Under heating, it was dissolved in 400 ml of dimethyl sulfoxide. At 10 ° C., 20.63 g (100.0 mmol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide were added, followed by stirring at room temperature overnight. This solution was placed in 3000 ml of acetone and stirred for 10 minutes. The precipitated solid was filtered off and subsequently purified by chromatography (silica gel RP-18; mobile phase: water / ethanol / acetonitrile gradient).
[0191]
Yield: colorless solid 75.53 g (87.0% of theory)
Moisture content: 10.1%
Elemental analysis (for anhydride):
Calculated value: C37.38 / H3.84 / N8.74 / S2.22 / F22.39 / Gd10.90
Obtained value: C37.39 H4, 02 N8, 70 S2, 16 F22.29 Gd10.75
b) 2-N- [1,4,7-tris (carboxylatemethyl)]-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-Gd-complex, 10- (pentanoyl-3-aza-4-oxo) -5-methyl-5-yl) -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
70.0 g (48.53 mmol) of the title compound from Example 1d) are dissolved in 500 ml of water / 100 ml of ethanol, with 5.0 g of palladium catalyst (10% Pd / C) being mixed and at room temperature, Hydrogenation under a hydrogen atmosphere (1 atm) until hydrogen absorption was no longer observed. Subsequently, the catalyst was removed, washed thoroughly with ethanol (2 times 75 ml each) and dried by evaporation under vacuum. The title compound was obtained as a colorless oil with strong viscosity.
[0192]
Yield: 63.5 g (quantitative)
Water content: 9.8%
Elemental analysis (for anhydride):
Calculated value: C37.48 / H3.84 / N8.74 / S2.22 / F22.39 / Gd10.90
Obtained value: C37.39 {H4.03 N8.65} S2.20 F22.31 Gd10.78
c) 6-N- (1-O-α-D-carbonylmethyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-mannopyranose) -2-N- [1,4,7-tris ( (Carboxylate methyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane {Gd complex-10- (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-L-lysine- [1- (4-pentafluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
The title compound from Example 6b) {50.0 g (38.22 mmol), N-hydroxysuccinimide} 4.40 g (38.22 mmol), lithium chloride {3.39 g (80.0 mmol) and 1-O-α-D-carboxymethyl 22.88 g (38.22 mmol) of -2,3,4,6-tetra-O-benzyl-mannopyranose were dissolved in 400 ml of dimethylsulfoxide with slight heating (30-40 ° C). At 10 ° C., 10.32 g (50.0 mmol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide was added, followed by stirring at room temperature overnight. This solution was poured into 3000 ml of acetone and stirred for 10 minutes. The precipitated solid was filtered off and subsequently purified by chromatography (silica gel RP-18, mobile phase: gradient from water / ethanol / acetonitrile).
[0193]
Yield: colorless solid 64.25 g (89.0% of theory) colorless solid
Moisture content: 10.9%
Elemental analysis (for anhydride):
Calculated value: C46.42 {H4.54 N6.67} S1.70 F17.10 Gd8.33
Obtained value: C46.36 {H4.71} N6.60 / S1.61 / F17.19 / Gd8.21
d) 6-N- (1-O-α-D-carbonylmethyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-mannopyranose) -2-N- [1,4,7-tris ( (Carboxylate methyl) -1,4,8,10-tetraazacyclododecane {Gd-complex-10- (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-L-lysine- [1 -(4-Perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
60.0 g (31.77 mmol) of the title compound from Example 6c) were dissolved in 500 ml of ethanol and mixed with 6.0 g of palladium catalyst (10% Pd / C). This was hydrogenated at room temperature under a hydrogen atmosphere (1 atm) until no hydrogen absorption was observed. Subsequently, the catalyst was aspirated off, washed thoroughly with ethanol (2 times 150 ml each) and evaporated to dryness under vacuum.
[0194]
Yield: 48.55 g of a colorless solid (quantitative)
Moisture content: 3.9%
Elemental analysis (for anhydride):
Calculated value: C35.37 / H4.02 / N8.25 / S2.10 / F21.13 / Gd / 10.29
Obtained value: C35.28 / H4.13 / N8.17 / S2.03 / F21.05 / Gd10.20
Example 7
a) 1,7-bis- (benzyloxycarbonyl) -4- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane)
1,7-bis (benzyloxycarbonyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane (50.0 g, 113.5 mmol) and 2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl)-in 300 ml of tetrahydrofuran At 0 ° C., EEDQ (2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline-1-carboxylic acid ethyl ester) @ 49.46 g (200.0 mmol) ) Was added and stirred at room temperature overnight. Drying by evaporation under vacuum and chromatography on silica gel (mobile phase: dichloromethane / methanol = 20: 1).
[0195]
Yield: colorless solid 65.2 g (57% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C42.91 H3.80 N6.95 F32.05 S3.18
Obtained value: C42.85 {H3.90} N6.87 @ F31.98 @ S3.15
b) 1,7-bis- (benzyloxy) -4- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl-10- [1-O-α-D-carbonylmethyl-2 , 3,4,6-Tetra-O-benzyl-mannopyranose] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane
60.0 g (59.53 mmol) of the title compound of example 7a) in 300 ml of tetrahydrofuran and 1-O-α-D-carboxymethyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-prepared according to DE 19728954. To 35.64 g (59.53 mmol) of mannopyranose was added 24.73 g (100 mmol) of EEDQ (2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline-1-carboxylic acid ethyl ester) at 0 ° C. and at room temperature. Stirred overnight. It was dried by evaporation under vacuum and chromatographed on silica gel (mobile phase: dichloromethane / methanol = 20: 1).
[0196]
Yield: 76.6 g of a colorless solid (81.0% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C54.44 {H4.70} N4.41 @ F20.33 @ S2.02
Obtained value: C54.37 H4.81 N4.35 F20.27 S1.96
c) 1- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl-7- (1-O-α-D-carbonylmethyl-mannopyranose) -1,4,7,10 -Tetracyclododecane
70 g (44.07 mmol) of the title compound of Example 7b) were dissolved in 800 ml of ethanol and 8 g of palladium catalyst (10% Pd / C) were added. Hydrogenated at room temperature. The catalyst was filtered off and dried by evaporation under vacuum.
[0197]
Yield: 42.3 g (quant.) Colorless solid
Elemental analysis:
Calculated value: C35.04 {H3.99} N7.30 F33.65 S3.34
Obtained value: C35.15 {H4.13} N7.13 {F33.48} S3.26
d) 1,7-bis- [1,4,7-tris (carboxylatemethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-Gd-complex-10- (pentanoyl-3-aza-4-) Oxo-5-methyl-5-yl) -4- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl-10- (1-O-α-D-carbonylmethyl-mannopyranose ) -1,4,7,10-Tetraazacyclododecane
20 g (20.84 mmol) of the title compound from Example 7c), 5.09 g (120 mmol) of lithium chloride and 1,4,7-tris (carboxylatemethyl) -10-pentanoyl-3-aza-4-oxo-5. Methyl-5-yl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane {Gd complex} 37.78 g (60 mmol) was dissolved in 400 ml of dimethyl sulfoxide under slight heating. At 10 ° C., 29.67 g (120 mmol) of EEDQ was added, followed by stirring at room temperature overnight. The solution was poured into 3000 ml of acetone and stirred for 10 minutes. The precipitated solid was filtered off and subsequently purified by chromatography (silica gel RP-18 eluent: water / ethanol / acetonitrile).
[0198]
Yield: colorless solid 13.2 g (29.0% of theory)
Moisture content: 11.8%
Elemental analysis (for anhydride):
Calculated value: C36.31 H4.34 N9.62 S1.47 F14.79 Gd14.41
Obtained value: C36.24 {H4.27} N {9.58} S1.51 {F14.85} Gd14.25
Example 8
a) 1,7-bis (benzyloxycarbonyl) -4- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl-10- [pentanoyl-3-aza-4-oxo-5- Methyl-5-yl- [1,4,7, -tris (carboxylatemethyl) -Gd-complex {1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-yl] -1,4,7,10- Tetraazacyclododecane
The title compound of Example 7a) {50.0 g (49.61 mmol), N-hydroxysuccinimide} 5.71 g (49.61 mmol), lithium chloride {4.24 g (100 mmol) and 1,4,7-tris (carboxylate methyl)- Dissolve the 10 (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane {Gd- complex in 350 ml of dimethyl sulfoxide under slight heating did. At 10 ° C., 15.47 g (75 mmol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide was added, followed by stirring at room temperature overnight. The solution was poured into 2000 ml of acetone and stirred for 10 minutes. The precipitated solid was filtered off and subsequently purified by chromatography (silica gel RP-18, mobile phase: gradient from water / ethanol / acetonitrile).
[0199]
Yield: 65.1 g of a colorless solid substance (81.0% of theory)
Moisture content: 7.9%
Elemental analysis (for anhydride):
Calculated value: C40.79 H4.11 N8.65 S1.98 F19.94 Gd9.72
Obtained value: C40.71 {H4.20} N8.58 / S2.03 / F19.87 / Gd9.68
b) 1- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl-7-{-pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5yl- [tris (carboxylate Methyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-yl] -Gd-complex} -1,4,7,10-tetraazacyclododecane
60.0 g (37.05 mmol) of the title compound from Example 8a) were dissolved in 600 ml of ethanol and 6.0 g of palladium catalyst (10% Pd / C) were added. Hydrogenation was performed at room temperature. The catalyst was filtered off and the filtrate was dried by evaporation under vacuum.
[0200]
Yield: 50.06 g of a colorless solid (quantitative)
Moisture content: 3.9%
Elemental analysis (for anhydride):
Calculated value: C34.67 / H4.03 / N10.37 / S2.37 / F23.90 / Gd11.64
Obtained value: C34.58 / H4.15 / N10.28 / S2.30 / F23.84 / Gd11.57
c) 1- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl-4,10-bis [1-O-α-D-carbonylmethyl-2,3,4,6-tetra -O-benzyl-mannopyranose] -7- {pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl- [1,4,7-tris (carboxylatemethyl) -1,4,7 , 10-Tetraazacyclododecane-10-yl] -Gd-complex} -1,4,7,10-tetraazacyclododecane
40.0 g (29.60 mmol) of the title compound of Example 8b), 2.54 g (60.0 mmol) of lithium chloride and 1-O-α-D-carboxymethyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl -44.9 g (75.0 mmol) of mannopyranose were dissolved in 300 ml of dimethylsulfoxide with slight heating. At 10 ° C., 24.73 g (100.0 mmol) of EEDQ was added, followed by stirring at room temperature overnight. The solution was poured into 3000 ml of acetone and stirred for 10 minutes. The precipitated solid was filtered off and subsequently purified by column chromatography (silica gel RP-18 ° mobile phase: gradient consisting of water / ethanol / acetonitrile).
[0201]
Yield: 31.98 g of a colorless solid (43.0% of theory)
Moisture content: 3.5%
Elemental analysis (for anhydride):
Calculated value: C53.06 H5.05 N5.57 S1.28 F12.85 Gd6.26
Obtained value: C52.95 {H5.19} N5.48 {S1.23} F12.77} Gd6.14
d) 1- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl-4,10-bis [1-O-α-D-carbonylmethyl-2,3,4,6-tetra -O-benzyl-mannopyranose] -7- {pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl- [1,4,7-tris (carboxylatemethyl) -1,4,7 , 10-Tetraazacyclododecane-10-yl] -Gd complex {-1,4,7,10-tetraazacyclododecane
30.0 g (11.94 mmol) of the title compound of Example 8c) were dissolved in 300 ml of ethanol / 30 ml of water, and 4.0 g of palladium catalyst (10% Pd / C) was added. Hydrogenated at room temperature, the catalyst was filtered off and evaporated to dryness under vacuum.
[0202]
Yield: 21.39 g of a colorless solid (quantitative)
Moisture content: 3.4%
Elemental analysis (for anhydride):
Calculated value: C36.87 H4.39 N7.82 S1.79 F18.03 Gd8.78
Obtained value: C36.80 / H4.50 / N7.85 / S1.68 / F17.91 / Gd8.70
Example 9
a) 6-N- [3,6-bis (carboxymethyl) -octane-1,8-dicarboxylic acid-1-carboxy-8-oil] -2-N- (1-O-α-D-carboxymethyl -Mannopyranose) -lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
To the title compound of Example 1e) {27.5 g (30.0 mmol) dissolved in dimethylformamide {300 ml / pyridine} 100 ml, was added ethylenediamine-N, N, N ', N'-tetraacetic acid dianhydride {25.62 g (100. 0 mol) and stirred at 50 ° C. for 5 hours. Dried by evaporation under vacuum. The residue is dissolved in 300 ml of water and the pH is adjusted to 10 by adding a 20% aqueous sodium hydroxide solution, after which the basic product solution is brought to a pH of 3 by adding concentrated hydrochloric acid. And dried by evaporation under vacuum. The residue was chromatographed on silica gel RP-18 (mobile phase: water / ethanol / acetonitrile gradient).
[0203]
Yield: 18.22 g of a colorless solid (51.0% of theory)
Moisture content: 7.9%
Elemental analysis (for anhydride):
Calculated value: C36.31 {H3.98} N7.06 {F27.12} S2.69
Obtained value: C36.23 {H4.07} N6.98 {F27.05} S2.62
b) 6-N- [3,6-bis (carboxylatemethyl) -octane-1,8-dicarboxylic acid-1-carboxylate-8-oil-Mn-complex @ sodium salt] -2-N- (1- O-α-D-carboxymethyl-mannopyranose) -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
10 g (8.397 mmol) of the title compound of Example 9a) were dissolved in 200 ml of water. 965 mg (8.397 mmol) of manganese (II) carbonate were added and stirred at 60 ° C. for 3 hours. The solution was adjusted to pH 7.4 with 5% sodium hydroxide solution, filtered and subsequently lyophilized.
[0204]
Yield: colorless solid 10.52 g (99.0% of theory)
Moisture content: 7.8%
Elemental analysis (for anhydride):
Calculated value: C34.16 H3.50 N6.64 S2.53 F25.52 Mn4.34 Na1.82
Obtained value: C34.06 H3.61 N6.58 S2.47 F25.47 Mn4.30 Na1.97
Example 10
a) 1,2,3,4,6-penta-O-acetyl-α, β-D-mannopyranose
Reference [M. L. Wolf from und A. Thompson in Methods, in Carbohydrate Chemistry (RL Whisler, ML Wolfrom and JN BeMiller, Eds.) Academic Press, New York, York. II, 53, pp. 211-215, (1963)], α, β-D-mannopyranose (150 g, 832.5 mmol) is reacted with a mixture of anhydrous pyridine (1500 ml) and acetic anhydride (1500 ml). After work-up, 315 g (96.7%) of the title compound indicated above were obtained as a crude product in the form of a viscous colorless oil.1By H-NMR spectroscopy test, the title compound thus obtained could be determined to have a ratio of α-anomer to β-anomer of 4: 1. The α, β-anomer separation of the title compound is omitted by performing the following reaction steps.
[0205]
Elemental analysis:
Calculated value: {C49.21} H5.68
Found: C49.12@H5.78
b) 1-O-α-D- (5-ethoxycarbonyl) -pentyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-mannopyranose
References describing the synthesis of arylglycopyranosides [J. Conchie und G. A. Levy in Methods in Carbohydrate Chemistry (RL Whisler, ML Wolfrom and JN BeMiller, Eds.), Academic Press, New York, York. II, 90, pp. 345-347, (1963)], as an α, β-anomer mixture, the title compound {156.2 g (400 mmol) of Example 10a), 6-hydroxy-hexanoic acid ethyl ester {67 ml (400 mmol) and tin chloride After purification by column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 2: 1) by reacting 60.8 ml (520 mmol) of IV in a total of 600 ml of 1,2-dichloroethane, the title compound was obtained. 100.05 g (51% of theory) were formed as a colorless viscous oil. The title compound thus obtained is1According to the H-NMR-spectroscopy test, only the purified α-anomer of the title compound was found.
[0206]
Elemental analysis:
Calculated value: C52.94@H6.77
Obtained value: C52.80@H6.78
c) 1-O-α-D- (5-carboxy) -pentyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-mannopyranose
A stirred suspension of the title compound of Example 10b) (141.0 g, 289 mmol) in dioxane {200 ml} at room temperature and at the same time under vigorous stirring, finely divided potassium hydroxide powder in small portions, a total of 238.5 g. (4.26 mol). To facilitate stirring, a further 200 ml of dioxane are mixed with the reaction mixture, the suspension thus obtained is subsequently heated to the boiling point and at this temperature a total of 372 ml (3.128 mol) Of benzyl bromide was added dropwise over 2 hours and mixed. After a reaction time of 4 hours at 110 ° C. and subsequently at room temperature for 12 hours, the reaction mixture is slowly poured into a total of 2.5 l of ice-water for work-up and subsequently added with water. The phases were extracted completely with diethyl ether. After washing the ether phase thus obtained, the salts were removed by suction after subsequent drying over sodium sulfate and the diethyl ether was removed in vacuo. Subsequently, the excess benzyl bromide was distilled off quantitatively in a hydraulic pump at an oil bath temperature of 180 ° C. from the reaction mixture. The resinous oily residue thus obtained was purified on silica gel by using ethyl acetate / hexane (1:10) as eluent.
[0207]
Yield: 172.2 g of the title compound in the form of a colorless and extremely viscous oil (91.0% of theory).
Elemental analysis:
Calculated value: C75.68@H7.16
Obtained value: C75.79 / H7.04
d) 6-N-benzyloxycarbonyl-2-N- [1-O-α-D- (5-carbonyl) -pentyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-mannopyranose]- L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
100.0 g (134.0 mmol) of the carboxylic acid prepared in Example 10c) and 32.4 g (281.4 mmol) of N-hydroxysuccinimide are dissolved in 500 ml of dimethylformamide and a total of 58.0 g at 0 ° C. (281.4 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide in small portions and further stirred at this temperature for 3 hours. To the active ester solution prepared in this way, a solution of 111.3 g (134.0 mmol) of the title compound from Example 1c), cooled to 0 ° C. dissolved in 300 ml of dimethylformamide, is added dropwise and 0 ° C. For 2 hours and at room temperature for 12 hours. For work-up, the precipitated dicyclohexylurea was distilled off and the solvent was subsequently dried. The residue obtained in this way was subsequently chromatographed on silica gel (mobile phase: dichloromethane / ethanol @ 20: 1; chromatography using a solvent gradient containing a continuous increase in the proportion of ethanol). Done).
[0208]
Yield: 132.5 g (67.4% of theory) of the title compound in the form of a colorless and strongly viscous oil
Elemental analysis:
Calculated value: C54, 02 {H4.88} N3.82 {F22.01} S2.19
Obtained value: C53.87 H4.85 N4.02 F22.55 S2.06
e) 2-N- [1-O-α-D- (5-carbonyl) pentyl-mannopyranose] -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
In 800 ml of ethanol, dissolve 120.0 g (81.77 mmol) of the compound prepared in 10d), mix with 4.5 g of Pearlman's catalyst (Pd20%, C), and add a hydrogen atmosphere at room temperature. Under (1 atm), hydrogenation was carried out until hydrogen absorption was no longer observed (about 8 hours). The catalyst was absorbed off, washed thoroughly with ethanol (about 200 ml) and dried by evaporation under vacuum. The title compound was obtained as a strongly viscous colorless oil.
[0209]
Yield: 78.5 g (98.7% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C37.04 {H4.25} N5.76 {F33.20} S3.30
Obtained value: C36.96 {H4.85} N5.41 {F34.13} S3.22
f) 2-N- [1-O-α-D- (5-carbonyl) pentyl-mannopyranose] -6-N- [1,4,7-tris- (carboxylatemethyl) -10- (3 -Aza-4-oxo-5-methyl-5-yl-pentanoyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane] -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine]- Amide {Gd-complex} 10- (4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4, described as example 31h) in DE 197 28 954 C1. 99.8 g (158.4 mmol) (2.2 molar equivalents relative to the amino component used in Example 10e), a Gd-complex of 7,7-triacetic acid and lithium chloride anhydride 6.7g of (158.4mmol), at 40 ° C., are dissolved with stirring in anhydrous dimethyl sulfoxide 800 ml. At this temperature, it was subsequently admixed with a total of 18.2 g (158.4 mmol) of N-hydroxysuccinimide dissolved in 250 ml of anhydrous dimethylsulphoxide and 70.0 g (71.96 mmol) of the title compound of example 10e). After cooling to room temperature, the reaction solution was mixed with 32.7 g (158.4 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide and stirred at room temperature for 12 hours. The suspension obtained is subsequently mixed with sufficient acetone until the title compound indicated above has completely precipitated, the precipitate is aspirated off, dried, taken up in water and the insoluble dicyclohexylurea is filtered off. Separately, and filter this filtrate with AMICON(R)Desalting was performed on a YM-3 ultrafiltration membrane (cutoff: 3000 Da), and low molecular weight components were removed. The concentrate was subsequently lyophilized.
[0210]
Yield: 93.0 g (81.6% of theory) as a colorless lyophilizate
Water content (Karl-Fischer): 9.53%
Elemental analysis (for anhydride):
Calculated value: C37.15 H4.39 N7.96 F20.38 S2.02 Gd9.92
Obtained value: C36.92 H4.50 N7.68 F19.77 S1.91 Gd10.08
Example 11
a) 2-N- [1-O-α-D- (5-carbonyl) pentyl-mannopyranose] -6-N- {2- [4- (3-oxapropionyl) -phenyl] -2- [ 1,4,7-tris- (carboxylatemethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-yl] -acetic acid {-L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl)- Piperazine] -amide {Gd complex} sodium salt {anhydrous dimethyl sulfoxide} a stirred suspension of 5.0 g (9.06 mmol) of the title compound of Example 3e) in 15 ml at 70 ° C, lithium chloride {0.68 g (15.9 mmol). ) And mixed together. After stirring at 70 ° C. for 30 minutes, the now clear reaction solution is mixed in small portions with a total of 1.83 g (15.9 mmol) of N-hydroxysuccinimide and the reaction mixture is further admixed with one more portion. Maintained at this temperature over time. After cooling to 0 ° C., it was mixed with 4.52 g (23.85 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide and the reaction solution was further stirred at 0 ° C. for 1 hour and then at 22 ° C. for 12 hours. To a reaction solution of the N-hydroxysuccinimide ester of the title compound of Example 3e) thus obtained, at 22 ° C., 4.0 g (4.12 mmol) of the title compound of Example 10e) in anhydrous dimethylsulfoxide ホ 15 ml. The solution was added dropwise and further stirred at room temperature for a further 12 hours. For work-up, the reaction solution is added dropwise at 22 ° C. to 900 ml of acetone, whereby the title compound precipitates as a colorless precipitate. The precipitate was removed by suction, dissolved in 200 ml of distilled water and subsequently the pH of the solution was adjusted to exactly 7.2 with 1 molar sodium hydroxide. The aqueous product solution thus obtained is passed through a YM3-ultrafiltration membrane (AMICON(R)Cut-off: 3,000 Da), ultrafiltration three times for desalting and removal of low molecular weight components. The residue thus obtained was subsequently freeze-dried.
[0211]
Yield: 6.33 g of a colorless lyophilizate with a water content of 7.38% (92.4% of theory, based on the amino component used)
Elemental analysis (for anhydride):
Calculated value: C38.48 / H4.13 / N6.65 / F19.16 / S1.90 / Gd9.33 / Na1.36
Obtained value: C 39.52 {H 4.12 N 6.67} F 19.70 S 1.89 Gd 9.30 Na 1.41
Example 12
a) 3,5-bis-benzyloxycarbonylamino-benzoic acid-N- (3-oxa-1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-perfluorotridecyl) -amide
3,5-Bis-benzyloxycarbonylamino-benzoic acid (synthesized according to the following literature: Skullnick, Harvey {I. Johnson, Paul D .; Aristoff, Paul A .; Morris, Jeanette @ K; Lovazz, Kristine @ D .; et al .; J. Med. Chem .; 40; 7; 1997; 1149-1164) @ 20 g (47.5 mmol) and triethylamine @ 4.78 g (47.5 mmol). ) Was dissolved. After cooling to −15 ° C., a solution of 6.56 g (48 mmol) of isobutylchloroformate in 30 ml of dry tetrahydrofuran is slowly added dropwise with stirring, the internal temperature being kept below −10 ° C. Maintained. After a reaction time of 15 minutes at -15 DEG C., it is added at -20 DEG C. to 1-amino-1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3 oxalate in 100 ml of dry tetrahydrofuran. A solution of perfluorotridecane @ 58.6 g (47.5 mmol) was added dropwise. After a reaction time of 1 hour at -15 DEG C. and a further 2 hours at room temperature, the reaction solution was evaporated to dryness in vacuo. The residue present was taken up in 300 ml of acetic ester and washed twice with 200 ml of saturated sodium bicarbonate solution each time and once with 300 ml of water. After drying the organic phase over sodium sulphate, the salts were removed by suction and the ethyl acetate was removed in vacuo. The oily residue present was purified on silica gel using dichloromethane / hexane / 2-propanol (10: 5: 1) as eluent.
[0212]
Yield: 36.2 g (82.5% of theory) of the title compound as a colorless oil
Elemental analysis:
Calculated value: C46.82 {H3.27}N4.55@F34.97
Obtained value: C47.21 {H3.31} N4.61@F34.48
b) 3,5-di-amino-benzoic acid-N- (3-oxa-1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-perfluorotridecyl) -amide
In 300 ml of ethanol was dissolved 30.0 g (32.4 mmol) of the amide prepared in 12a) and mixed with 1.2 g of Pearlman's catalyst (Pd @ 20%, C). Hydrogenated at room temperature under a hydrogen atmosphere (1 atom) until hydrogen absorption was no longer observed. The catalyst was removed by suction, exhaustively washed with ethanol (about 300 ml) and dried by evaporation under vacuum. The title compound was obtained as a strongly viscous yellowish oil.
[0213]
Yield: 20.12 g (94.8% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C36.66 H2.77 N6.41 F49.28
Obtained value: C36.07 {H2.87}N6.23@F49.43
c) 3-N-[-(1-O-α-D-carbonylmethyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-mannopyranose) -5-amino-benzoic acid-N- (3 -Oxa-1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-perfluorotridecyl) -amide
1-carboxymethyloxy-2,3,4-tetra-O-benzyl-α-D-mannopyranoside [prepared as described in DE 197 28 954 C1] 10.95 g (18.30 mmol) in 150 ml of dimethylformamide Dissolved and mixed with a total of 2.09 g (18.3 mmol) of N-hydroxysuccinimide. It was cooled at 0 ° C. and 3.78 g (18.3 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide were added. Stirred at 0 ° C. for 1 hour and subsequently at room temperature for 4 hours. After concentrating to 0 ° C., a solution consisting of 24.0 g (36.6 mmol, 2 molar equivalents relative to the carboxylic acid charged) of dimethylformamide 24.0 g (36.6 mmol, 2 moles relative to the carboxylic acid charged) in 350 ml of solution is added for 3 hours. Was added dropwise. Subsequently, the mixture was further stirred at 0 ° C. for 1 hour and then at room temperature overnight. It was dried by evaporation under vacuum and the residue was taken up in 300 ml of ethyl acetate. The precipitated urea was filtered off and the filtrate was washed twice with in each case 100 ml of a 5% aqueous soda solution. The organic phase was dried over magnesium sulfate and dried by evaporation under vacuum. The residue was chromatographed on silica gel (mobile phase: n-hexane / isopropanol @ 13: 1). ．16.8 g (74.3% of theory, based on the carboxylic acid used) of the title compound were obtained in the form of a colorless oil. By increasing the polarity of the eluent composition to hexane / isopropanol 5: 1, a total of 10.15 g of unreacted diamino compound 12b) is subsequently recovered in the chromatographic fraction, in which case The reaction can be carried out again in the reaction steps described above.
[0214]
Elemental analysis:
Calculated value: C54.42 {H4.40}N3.40@F26.13
Obtained value: C54.32 H4.49 N3.48 F25.94
d) 3-N-[-(1-O-α-D-carbonylmethyl-mannopyranose
)]-5-Amino-benzoic acid-N- (3-oxa-1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-perfluorotridecyl) -amide
In a manner analogous to the method for synthesizing the title compound described in Example 12b), the hydrogenolysis of 12.0 g (9.70 mmol) of the title compound from Example 12c) was carried out in ethanol / water (9: 1) In the mixture, using 0.5 g of Perlman's catalyst (Pd 20%, C) 0.5 g, after work-up, the title compound （8.08 g (96.7% of theory) indicated above had a yellowish viscous color. Obtained as an oil.
[0215]
Elemental analysis:
Calculated value: C37.64 H3.28 N4.88 F37.49
Obtained value: C37.32 H3.17 N4.97 F37.55
e) 3-N- (1-O-α-D-carbonylmethyl-mannopyranose) -5-N- {2- [4- (3-oxapyropionyl) -phenyl] -2- [1, 4,7-Tris- (carboxylatemethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-yl] -acetic acid} -benzoic acid-N- (3-oxa-1H, 1H, 2H, 2H , 4H, 4H, 5H, 5H-perfluorotridecyl) -amide {Gd-complex} sodium salt
The Gd-complex described in Example 3e) {13.6 g (19.2 mmol; 2.2 molar equivalents based on the amino component used) from Example 12d) and lithium chloride anhydride} 0.81 g (19.2 mmol) Was dissolved in 40 ml of anhydrous dimethylsulfoxide at 40 ° C. under stirring and at this temperature, 2.2 g (19.2 mmol) of N-hydroxysuccinimide dissolved in 50 ml of anhydrous dimethylsulphoxide in total And 7.5 g (8.7 mmol) of the title compound of Example 12d) were mixed. After cooling at room temperature, the reaction solution was mixed with 3.96 g (19.2 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide and stirred at room temperature for 12 hours. The suspension obtained is subsequently mixed with sufficient acetone until the title compound indicated above has completely precipitated, the precipitate is stirred off, charged into water and the insoluble dicyclohexylurea is filtered off. Separate and filter off AMICON(R)Desalting was carried out with a YM-3 ultrafiltration membrane (cut-off 3000 Da), and low molecular weight components were removed. The residue was subsequently lyophilized.
[0216]
Yield: 11.51 g of a colorless lyophilizate (84.5% of theory)
Moisture content (Karl-Fischer): 6.77%
Elemental analysis (for anhydride):
Calculated value: C40.05 / H3.94 / N6.29 / F20.71 / Gd10.08 / Na1.47
Obtained value: C39.98 / H4.00 / N6.31 / F20.73 / Gd10.11 / Na1.42
Example 13
a) 3,5-bis- (benzyloxycarbonylamino) -1- {N- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine]}-benzamide
In a solvent mixture consisting of dry tetrahydrofuran {60 ml and dry dioxane} 70 ml, 3,5-bisbenzyloxycarbonylamino-benzoic acid (from Schulnick, Harvey I .; Johnson, Payle D .; aristoff, Paul A .; Morris, Jeanette K .; Lovasz, Kristine D. et al .; J. Med. Chem .; 40; 7; 1997; 1149-1164) 10 g (23.74 mmol) and triethylamine @ 2.39 g (23.75 mmol). Dissolved. After cooling to −15 ° C., a solution of 3.28 g (24 mmol) of isobutylchloroformate in 20 ml of dry tetrahydrofuran is added dropwise with stirring, the internal temperature not exceeding -10 ° C. Did not. After a reaction time of 15 minutes at −15 ° C., it is added at −20 ° C. to 23.0 g (23.75 mmol) of perfluorooctylsulfonylpiperazine in 50 ml of dry tetrahydrofuran and 2.39 g of triethylamine (23.75 mmol). Was added dropwise. After a reaction time of 1 hour at -15 ° C. and further for 2 hours at room temperature, the reaction solution was dried by evaporation under vacuum. The residue present was taken up in 200 ml of ethyl acetate and washed twice with in each case 100 ml of saturated sodium bicarbonate and once with 300 ml of water. After drying the organic phase over sodium sulphate, the salts were removed by suction and the ethyl acetate was removed in vacuo. The remaining oily residue was purified on silica gel using dichloromethane / hexane / 2-propanol (15: 5: 1) as eluent.
[0217]
Yield: 18.35 g of the title compound as a colorless oil (79.6% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C43.31 {H2.80} N5.77 {F33.27} S3.30
Obtained value: C 43.21 {H 2.75} N 5.61 {F 33.38} S 3.22
b) 3,5-di-amino-1- {N- [1- (4-perfluorooctyl) -piperazine]}-benzamide
In 100 ml of ethanol, 9.70 g (10.0 mmol) of the amide prepared in 13a) were dissolved and mixed with 0.4 g of Pearlman's catalyst (Pd 20%, C). Hydrogenated at room temperature under a hydrogen atmosphere (1 atm) until no hydrogen absorption was observed. The catalyst was removed by suction, exhaustively washed with ethanol (about 150 ml) and evaporated to dryness under vacuum. The title compound was obtained as a strongly viscous yellowish oil.
[0218]
Yield: 6.9 g (98.2% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C32.49 {H2.15} N7.98 / F45.98 / S4.56
Obtained value: C32.56 {H2.17} N8.09 / F45.63 / S4.61
c) 5-amino-3-N- (1-O-α-D-carbonylmethyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-mannopyranose) -benzoic acid-N- [1- ( 4-Perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
1-carboxymethyloxy-2,3,4, -tetra-O-benzyl-α-D-mannopyranoside [prepared as described in DE19728954 C1] {5.48 g (9.15 mmol) in 100 ml of dimethylformamide Dissolved and mixed with a total of 1.04 g (9.15 mmol) of N-hydroxysuccinimide. It was cooled to 0 ° C. and 1.89 g (9.15 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide were added. Stirred at 0 ° C. for 1 hour and subsequently at room temperature for 4 hours. After cooling again to 0 ° C., within 3 hours, dimethylformamide {12.85 g of the diamino compound described in Example 13b), dissolved in 250 ml (18.30 mmol, 2 mol relative to the carboxylic acid used, etc.) Volume) was slowly added dropwise thereto over 3 hours. Subsequently, the mixture was further stirred at 0 ° C. for 1 hour and then at room temperature overnight. It was dried by evaporation under vacuum and the residue was taken up in 100 ml of ethyl acetate. The precipitated urea was filtered off and the filtrate was washed twice with in each case 100 ml of a 5% aqueous soda solution. The organic phase was dried over magnesium sulfate and dried by evaporation under vacuum. The residue was chromatographed on silica gel (mobile phase: n-hexane / isopropanol @ 13: 1). 8.14 g (69.4% of theory, based on the carboxylic acid used) of the title compound were obtained in the form of a colorless oil. By increasing the polarity of the 6: 1 eluent composition (n-hexane / isopropanol) in the chromatography, a further total of 4.36 g of unreacted diamino compound 13b) is obtained in the subsequent chromatographic fraction. It can be recovered, in which case it can be reacted again in the reaction steps mentioned above.
[0219]
Elemental analysis:
Calculated value: C51.49 / H4.01 / N4.37 / F25.17 / S2.50
Obtained value: C51.60 {H4.19} N4.28 {F25.14} S2.44
d) 5-Amino-3N- (1-O-α-D-carbonylmethyl-mannopyranose) -benzoic acid-N- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
In a manner analogous to the synthesis of the title compound described in Example 13b), hydrogenation of 6.4 g (5.0 mmol) of the title compound from Example 13c) was carried out using Parrmann's catalyst (Pd 20%, C) in ethanol. After work-up, 4.43 g (96.2% of theory) of the title compound indicated above were obtained in the form of a yellowish viscous oil.
[0220]
Elemental analysis:
Calculated value: C35.15 / H2.95 / N6.07 / F35.01 / S3.48
Obtained value: C35.32 {H3.02} N5.89 {F35.05} S3.58
e) 3-N- (1-O-α-D-carbonylmethyl-mannopyranose) -5-N- [1,4,7-tris (carboxylatemethyl) -10- (3-aza-4- (Oxo-5-methyl-5-yl-pentanoyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane] -benzoic acid-N- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide {Gd-complex 10- (4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triol described in DE 197 28 954 C1, Example 31h). Gd-complex of acetic acid 等 5.54 g (8.8 mmol; 2.2 molar equivalents relative to the amino component used in Example 13d) and lithium chloride anhydride 0.37 g (8.8 mmol) Dissolve in 40 ml of dimethylsulfoxide anhydride at 40 ° C. with stirring and at this temperature a total of 1.01 g (8.8 mmol) of N-hydroxysuccinimide and examples dissolved in 40 ml of dimethylsulfoxide anhydride 13d) was mixed with 3.7 g (4.0 mmol) of the title compound. After cooling to room temperature, the reaction solution was mixed with 1.82 g (8.8 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide and stirred at room temperature for 12 hours. The resulting suspension is subsequently mixed with sufficient acetone, the precipitate is removed, dried, taken up in water and the insoluble dicyclohexylurea is added until the title compound indicated above is completely precipitated. Is filtered off, and the filtrate is collected by AMICON.(R)The salt was desalted on a YM-3 ultrafiltration membrane (cutoff 3000 Da), and low molecular weight components were removed. The residue was subsequently lyophilized.
[0221]
Yield: 5.36 g of a colorless lyophilizate (87.4% of theory)
Moisture content (Karl-Fischer): 6.77%
Elemental analysis (for anhydride):
Calculated value: C36.01 {H3.61} N8.22 F21.05 Gd10.25 S2.09
Obtained value: C35.87 H3.70 N8.22 F20.91 Gd０．１10.18 S2.16
Example 14
a) 1,4,7-Triazaheptane-1,7-bis- (2-N-trifluoroacetyl-6N-benzyloxycarbonyl-L-lysine) -diamide
100 g (107.9 mmol) of the carboxylic acid prepared in Example 1a) and 26.1 g (226.59 mmol) of N-hydroxysuccinimide are dissolved in 500 ml of dimethylformamide and at 0 ° C. a total of 46.7 g (226) .59 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide were mixed in portions and stirred at this temperature for 3 hours. To the activated solution thus obtained is added dropwise a solution of 5.57 g (53.95 mmol) of diethylenetriamine, dissolved in 60 ml of dimethylformamide, cooled to 0 ° C. and kept at 0 ° C. for 2 hours. And further at room temperature for 12 hours. For work-up, the precipitated dicyclohexylurea was filtered off and the solvent was subsequently distilled off to a dry product. The residue obtained in this way was subsequently chromatographed on silica gel (mobile phase: dichloromethane / ethanol @ 15: 1; chromatography was carried out using a solvent gradient containing a continuous increase in the proportion of ethanol. Done).
[0222]
Yield: the title compound as a colorless, strongly viscous oil # 26.0 g (58.8% of theory, based on amine component used)
Elemental analysis:
Calculated value: C52.74 / H5.78 / N11.96 / F13.90
Obtained value: C52.66 H5.89 N11.88 F14.02
b) 1,4,7-Triazaheptane-1,7-bis- (2-N-trifluoroacetyl-6-N-benzyloxycarbonyl-L-lysine) -diamid-4- [2- (N-ethyl -N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl {tetrahydrofuran} and chloroform {15 ml dissolved in a mixture consisting of 14 a) the diamide prepared in 14a) {20 g (24.4 mmol) Under an atmosphere, tetrahydrofuran {16.18 g (27.0 mmol) of 2- [N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -aminoacetic acid (produced according to DE 196 03 033) dissolved in 50 ml was added. Subsequently, at 0 ° C., a total of 18.0 g (36.6 mmol) of EEDQ [2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline] are added in portions and at room temperature overnight. It was allowed to stir and subsequently evaporated down under vacuum. The remaining oil was chromatographed on silica gel (mobile phase: n-hexane / isopropanol @ 15: 1). 24.74 g (72.4% of theory, based on the secondary amine used) of the title compound were obtained in the form of a colorless oil.
[0223]
Elemental analysis:
Calculated value: C42.01 H3.96 F31.19 N8.00 S2.29
Obtained value: C41.92 {H4.07} F31.22 {N7.87} S2.34
c) 1,7-bis- (6-N-benzyloxycarbonyl-L-lysine) -diamid-4- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl-1,4,4 7-triazaheptane
22.0 g (15.7 mmol) of the title compound prepared in Example 14b) were dissolved in 100 ml of ethanol and ammonia gas was introduced into this solution at 0 ° C. for 40 minutes. Subsequently, it was stirred for a further 4 hours at 0 ° C., for a further 3 hours at room temperature and dried by evaporation under vacuum at a bath temperature of 40 ° C. The oily residue present was purified on silica gel using dichloromethane / hexane / 2-propanol (20: 10: 1) as eluent.
[0224]
Yield: 12.92 g (98.4% of theory) of the title compound listed above as a colorless and strongly viscous oil.
Elemental analysis:
Calculated value: C44.22 H4.64 N 9.38 S 2.68 F27.03
Obtained value: C44.31 {H4.72} N9.30 S2.74 F26.99
d) 1,7-bis- [6-N-benzyloxycarbonyl-2-N- (1-O-α-D-carbonylmethyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-mannopyranose ) -L-Lysine] -diamid-4- [2- (N-ethyl-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl-1,4,7-triazaheptane
1-carboxymethyloxy-2,3,4-tetra-O-benzyl-α-D-mannopyranoside [prepared as described in DE19728954C1] {5.47 g (9.15 mmol) is dissolved in 80 ml of dimethylformamide And mixed with a total of 1.05 g (9.15 mmol) of N-hydroxysuccinimide. It was cooled to 0 ° C. and 1.9 g (9.15 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide were added. This was stirred at 0 ° C. for 1 hour and at room temperature for 4 hours. After cooling to 0 ° C., a solution consisting of 7.65 g (9.15 mmol) of the amino compound described in Example 14c) and dissolved in 50 ml of dimethylformamide is slowly added within 3 hours. It was added dropwise. The mixture was then stirred at 0 ° C. for a further hour and then at room temperature overnight. It was dried by evaporation under vacuum and the residue was taken up in 100 ml of ethyl acetate. The precipitated urea was filtered off and the filtrate was washed twice with 50 ml each of a 5% aqueous solution of soda. The organic phase was dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under vacuum. The residue was chromatographed on silica gel (mobile phase: n-hexane / isopropanol @ 20: 1). 17.01 g (78.9% of theory, based on the carboxylic acid used) of the title compound were obtained in the form of a colorless oil.
[0225]
Elemental analysis:
Calculated value: C59.13 H5.43 N4.76 F13.71 S1.36
Obtained value: C59.22 {H5.39} N4.85 {F13.70} S1.40
e) 1,7-bis- [2-N- (1-O-α-D-carbonylmethyl-mannopyranose) -L-lysine] -diamid-4- [2- (N-ethyl-N-perfluoro Octylsulfonyl) -amino] -acetyl-1,4,7-triazaheptane
15.0 g (6.36 mmol) of the amide prepared in Example 14d) were dissolved in 150 ml of ethanol and mixed with 0.5 g of Pearlman's catalyst (Pd 20%, C). Hydrogenation at room temperature under a hydrogen atmosphere (1 atm) until hydrogen absorption was no longer observed. The catalyst was removed by suction, washed thoroughly again with ethanol (about 100 ml) and dried by evaporation under vacuum. The title compound was obtained as a strongly viscous yellowish oil.
[0226]
Yield: 8.54 g (97.2% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C39.13 H5.04 N8.11．F23.38 S 2.32 Actual value: C39.07 H4.98４N8.18 F23.40 S2.30
f) 1,7-bis- [2-N- (1-O-α-D-carbonylmethyl-mannopyranose) -6-N- [1,4,7, -tris (carboxylatemethyl) -10 -(3-Aza-4-oxo-5-methyl-5-yl-pentanoyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane] -L-lysine] -diamid-4- [2- (N- Ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl-1,4,7-triazaheptane {digadolium complex} dimethylsulfoxide anhydride} 10- (4-carboxy-1) described in Example 31h of DE19728954 in 75 ml). Gd complex of -methyl-2-oxo-3-azabutyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid 5.7 g (9.06 mmol) Stirred suspension was mixed with lithium chloride 0.68 g (15.9 mmol) at 70 ° C.. After stirring at 70 ° C. for 30 minutes, the now clear reaction solution is mixed in small portions with a total of 1.83 g (15.9 mmol) of N-hydroxysuccinimide and the reaction mixture is further treated at this temperature. Maintained for 1 hour. After cooling to 0 ° C., it is mixed with 4.52 g (23.85 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide and the reaction solution is stirred for a further hour at 0 ° C. and subsequently at 22 ° C. for 12 hours. And stirred. The thus obtained 10- (4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid @ Gd complex Of the title compound of Example 14e) in 2.15 g (2.06 mmol) in 15 ml of anhydrous dimethylsulphoxide at 22 ° C. and then further at room temperature for 12 hours With stirring. For work-up, the reaction solution was added dropwise at 22 ° C. in 500 ml of acetone, whereby the title compound precipitated as a colorless precipitate. The precipitate is removed by suction, dissolved in 200 ml of distilled water, and filtered with a YM-3-ultrafiltration membrane (AMICON).(R): Cut-off: 3000 Da) three times for ultrafiltration for the purpose of desalting and separating low molecular weight components. The residue thus obtained was lyophilized.
[0227]
Yield: 4.80 g of a colorless lyophilizate with a water content of 8.98% (89.6% of theory, based on amine components used)
Elemental analysis (for anhydride)
Calculated value: C38.28 / H4.84 / N9.68 / F12.40 / S1.23 / Gd12.07
Obtained value: C38.20 {H4.91} N9.77 F12.45 S1.19 Gd12.10.
Example 15
a) 1,7-bis (benzyloxycarbonyl) -4- {3-oxa-pentane-1,5-dicarboxylic acid-1-oil-5 [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide} -1,4,7,10-tetraazacyclododecane
16.56 g (24.4 mmol) of the title compound of Example 15e), dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran, are dissolved in a mixture of 150 ml of tetrahydrofuran and 15 ml of chloroform at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere. Bis- [benzyloxycarbonyl] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane was added to a solution of 10.75 g (24.4 mmol). Thereafter, a total of 18.0 g (36.6 mmol) of EEDQ [2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline] are added in small portions at 0 ° C. and at room temperature overnight. Stirred and then dried by evaporation under vacuum. The residual oil was chromatographed on silica gel (mobile phase: n-hexane / isopropanol @ 12: 1). 17.22 g of monoamide (64.3% of theory, based on the secondary amine used) and 3.8 g of diamide (8.8% of theory) were obtained as by-products. The title compound was isolated in the form of a colorless oil.
[0228]
Elemental analysis:
Calculated value: C43.41 {H3.92} F29.18 N7.59} S2.60
Obtained value: C43.52 {H4.07} F29.24 {N7.67} S2.55
b) 1,7-bis (benzyloxycarbonyl) -4- {3-oxa-pentane-1,5-dicarboxylic acid-1-oil-5- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide {-10- [1-O-α-D- (5-carbonyl) -pentyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-mannopyranose] -1,4,7,10-tetraaza Cyclododecane
The carboxylic acid prepared in Example 10c) {10.0 g (13.4 mmol) and N-hydroxysuccinimide} 3.24 g (28.1 mmol) are dissolved in 100 ml of dimethylformamide and at a temperature of 0 ° C. a total of 5.8 g ( 28.1 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide and stirred at this temperature for 3 hours. A solution cooled to 0 ° C. of 14.83 g (13.4 mmol) of the title compound of Example 15a) dissolved in 100 ml of dimethylformamide is added dropwise to the active ester solution thus prepared and 0 ° C. For 2 hours and at room temperature for 12 hours. For work-up, the precipitated dicyclohexylurea was filtered off and the solvent was suctioned off until a dry state was achieved. The residue thus obtained was then chromatographed on silica gel (mobile phase: dichloromethane / ethyl acetate 酢 酸 20: 1; chromatography with a continuous increase in the proportion of ethyl acetate). Using a solvent gradient).
[0229]
Yield: the title compound in the form of a colorless and strongly viscous oil 18.3 g (78.2% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value C55.11 H5.03 N4.82 F18.52 S1.84
Actually measured value {C54.87} H4.85 {N4.92} F18.55 {S1.86
c) 1- {3-oxa-pentane-1,5-dicarboxylic acid-1-oil-5- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide} -7- [1-O-α- D- (5-carbonyl) -pentyl-mannopyranose] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane
17.0 g (9.75 mmol) of the compound prepared in example 14b) are dissolved in 150 ml of ethanol, mixed with 1.0 g of Perlman's catalyst (20% Pd, C) and 1.0 g at room temperature under a hydrogen atmosphere ( 1 atm), and hydrogenated until hydrogen absorption was no longer observed. The catalyst was removed by suction, washed again thoroughly with ethanol (2 times 75 ml each) and dried by evaporation under vacuum. The title compound was obtained as a colorless oil with strong viscosity.
[0230]
Yield: 10.76 g (99.9% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C38.78 H4.61 N7.54 F28.97 S2.88
Obtained value: C38.86 {H4.65} N7.41 {F29.02} S2.92
d) 1,7-bis- [1,4,7-tris (carboxylatemethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-Gd-complex-10- (pentanoyl-3-aza-4-) Oxo-5-methyl-5-yl) -4- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl-2-oxa-acetyl] -10- [1-O-α-D -6-carbonylpentyl-mannopyranose] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane {DE} 19728954 C1 Example 31h), 10- (4-carboxy-1-methyl-2) as a Gd complex. -Oxo-3-azabutyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid {24.86 g (39.46 mmol; 15c)) 4.4 mol equivalents) and 1.67 g (39.46 mmol) of anhydrous lithium chloride in 40 ml of anhydrous dimethylsulfoxide at 40 ° C. with stirring and at this temperature a total of 4.53 g (39.46 mmol) of N-hydroxysuccinimide (4.53 g (39.46 mmol) and the title compound from Example 14c) (10.0 g (8.97 mmol) were dissolved in anhydrous dimethyl sulfoxide (100 ml). After cooling to room temperature, the reaction mixture was mixed with 8.14 g (39.46 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide and stirred at room temperature for 12 hours. The resulting suspension is then mixed with sufficient acetone until the title compound indicated above has completely precipitated, the precipitate is aspirated off, dried, taken up in water and the insoluble dicyclohexyl Urea is filtered off and the filtrate is AMICON(R)塩 Desalted with a YM-3-ultrafiltration membrane (cut off: 3000 Da), and low molecular weight components were removed. Thereafter, the residue was lyophilized.
[0231]
Yield: colorless lyophilizate @ 16.37 g (79.3% of theory)
Water content (Karl-Fischer): 7.65%
Elemental analysis (for anhydride):
Calculated value: C38.01 {H4.61} N9.58 F13.81 S1.37 Gd13.45
Obtained value: C37.92 H4.55 N9.58 F13.77 S1.31 Gd 13.48
e) 3-oxa-pentane-1,5-dicarboxylic acid-mono- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
25 g (44.0 mmol) of 1-perfluorooctylpiperazine are dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran and mixed at room temperature with a total of 5.1 g (44.0 mmol) of diglycolic anhydride and thus obtained. The resulting reaction solution was refluxed for 12 hours. After cooling to room temperature, it was dried by evaporation and the oily residue present was purified on silica gel using dichloromethane / 2-propanol (16: 1) as eluent.
[0232]
Yield: 27.94 g of the title compound indicated above in the form of a colorless and viscous oil (92.8% of theory).
Elemental analysis:
Calculated value: C58.52 {H4.27} N1.98 {S2.26} F22.80
Obtained value: C58.42 {H4.41} N1.80 S2.28 F23.02
Example 16
b) 1,7-bis (benzyloxycarbonyl) -4- {3-oxa-pentane-1,5-dicarboxylic acid-1-oil-5- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide {-[10- [1-O-β-D-6-carbonylpentyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-glycopyranose]]-1,4,7,10-tetraazacyclododecane )
1-carboxymethyloxy-2,3,4-tetra-O-benzyl-α-D-mannopyranoside [prepared as described in DE19728954C1] {68.5 g (91.79 mmol) in dry tetrahydrofuran} 750 ml After dissolving, 9.25 g (91.79 mmol) of triethylamine was added. After cooling the reaction solution to −15 ° C. to −20 ° C., a solution of 12.64 g (92.5 mmol) of isobutyl chloroformate in 150 ml of dry tetrahydrofuran is added dropwise at this temperature with stirring. The rate of drop addition can be selected so that the internal temperature does not exceed -10C. After a reaction time of 15 minutes at -15 DEG C., a solution of the title compound of Example 15a) {101.6 g (91.79 mmol) and triethylamine 9.25 g (91.79 mmol) is then added as a solution in dry tetrahydrofuran. It was slowly added dropwise at −20 ° C. in 500 ml. After a reaction time of 1 hour at -15 ° C and 2 hours at room temperature, the reaction solution was dried by evaporation under vacuum. The residue present is taken up in 450 ml of ethyl acetate, washed twice with 300 ml each time of saturated sodium hydrogen carbonate solution and once with 400 ml of water. After drying the organic phase over sodium sulphate, the salts were suctioned off and the ethyl acetate was suctioned off under vacuum. The oily residue present was purified on silica gel by using dichloromethane / hexane / 2-propanol (10: 20: 1) as eluent.
[0233]
Yield: 130.6 g of the title compound in the form of a colorless, strongly viscous oil (81.6% of theory).
Elemental analysis:
Calculated value: C55.11 {H5.03} N4.82 {F18.52} S1.84
Obtained value: C55.20 {H5.09} N4.91 {F18.48} S1.80
b) 1- {3-oxa-pentane-1,5-dicarboxylic acid-1-oil-5- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide} -7- [1-O- α-D- (5-carbonyl) -pentyl-mannopyranose] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane
110.0 g (63.08 mmol) of the compound prepared in Example 16a) are dissolved in 1000 ml of ethanol, mixed with 5.0 g of Pearlman's catalyst (20% Pd, C) and reach a quantitative hydrogen uptake Hydrogenated. The catalyst was removed by suction, washed again with ethanol and evaporated to dryness under vacuum. The title compound was obtained as a colorless, viscous oil.
[0234]
Yield: 92.61 g (99.5% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C52.10 H5.12 N5.70 F21.89 S2.17
Obtained value: C52.20 {H5.09} N5.71 {F21.87} S2.20
b) 1,7-bis- [1,4,7-tris (carboxylatemethyl) -10- (3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl-pentanoyl) -4- {3-oxa -Pentane-1,5-dicarboxylic acid-1-oil-5- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide} -10- [1-O-α-D- (5-carbonyl)- Pentyl-mannopyranose] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane {digadolium complex} 10- (4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl) described in Example 31h) in DE19728954. Gd complex of -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid {4.4 mole equivalent to diamine component used in 55.4 g [Example 31h]} 5.4 g and lithium chloride anhydride 3.7 g (88.0 mmol) are dissolved at 40 ° C. with stirring in dimethyl sulfoxide anhydride 500 ml and at this temperature a total of 10.1 g (88.0 mmol) of N -Hydroxysuccinimide and 29.5 g (20.0 mmol) of the title compound from Example 16b) were mixed and dissolved in 200 ml of anhydrous dimethylsulphoxide. After cooling to room temperature, the reaction solution was mixed with N, N'-dicyclohexylcarbodiimide 18.2 g (88.0 mmol) and stirred at room temperature for 12 hours. The resulting suspension is then mixed with a sufficient amount of acetone until the title compound listed above has completely precipitated, the precipitate is aspirated off, dried, taken up in water and the insoluble dicyclohexyl Urea is filtered off and the filtrate is AMICON(R)Desalting was carried out using a YM-3 ultrafiltration membrane (cut off @ 3000 Da) and low molecular weight components were removed. Thereafter, the residue was lyophilized.
[0235]
Yield: 35.96 g as colorless lyophilizate (76.9% of theory)
Water content (Karl-Fischer): 5.98%
Elemental analysis (for anhydride):
Calculated value: C38.01 {H4.61} N8.22 F13.81 Gd13.45 S1.37
Obtained value: C37.87 H4.70 N8.22 F13.90 Gd13.48 S1.36
Example 17
b) 5- (ethoxycarbonyl) pentyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D-mannopyranoside
In the literature relating to the synthesis of arylglucopyranoside [J. Conchie and G. A. Levy in Methods in Carbohydrate Chemistry (RL Whistler, ML Wolfrom and JN BeMiller, Eds.), Academic Press, New York. II. 90, pp. 345-347, (1963)], in a total of 600 ml of 1,2-dichloroethane, the α, β (α, β ratio = 4: 1) -anomeric mixture [1, 2,3,4,6-penta-O-acetyl-α, β-D-mannopyranose, e.g. L. Wolfrom and A. Thompson in Methods, in Carbohydrate Chemistry (RL Wistler, ML Wolfrom and JN BeMiller, Eds.), Academic Press, New York. II, 53, pp. 211-215, (1963)] with 6-hydroxy-hexanoic acid ethyl ester {67 ml (400 mmol) and tin (IV) chloride 60.8 ml (520 mmol), and after purification by column chromatography, results in the above title 100.05 g (51% of theory) of the compound was formed as a colorless viscous oil. Of the title compound thus obtained1H-NMR-spectroscopy studies showed that the title compound shown above was the pure α-anomer only.
[0236]
Elemental analysis:
Calculated value {C52.94} H6.77
Measured value {C52.80} H6.78
Example 17
b) 5- (carboxy) pentyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-α-D-mannopyranoside
A stirred suspension of 141.0 g (289 mmol) of the title compound of Example 17a) in 200 ml of dioxane was stirred at room temperature and simultaneously with vigorous stirring, for a total of 238.5 g (4.26 mol) of finely divided potassium hydroxide powder and Mix in small portions. To facilitate stirring, the reaction mixture is further mixed with 200 ml of dioxane and the suspension thus obtained is subsequently heated to the boiling point and at this temperature a total of 372 ml (3.128 mol) are obtained. Benzyl bromide was added dropwise in small portions over 2 hours. After a reaction time of 4 hours at 110 ° C. and subsequently at room temperature for 12 hours, the reaction mixture is slowly poured into a total of 2.5 l of ice-water for work-up purposes. The aqueous phase was subsequently extracted completely with diethyl ether. After washing the ether phase thus obtained and subsequently drying the ether phase over sodium sulfate, the salts were removed by suction and the diethyl ether was removed in vacuo. Excess benzyl bromide was subsequently distilled off from the reaction mixture quantitatively in an oil pump vacuum at an oil bath temperature of 180 ° C. The resinous oily residue thus obtained was purified on silica gel using ethyl acetate / hexane (1:10) as eluent.
[0237]
Yield: 172.2 g of the title compound in the form of a colorless, very viscous oil (91.0% of theory).
Elemental analysis:
Calculated value: C75.68@H7.16
Obtained value: C75.79 / H7.04
b) 5-[(carboxy) -pentyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-α-D-mannopyranoside] N-hydroxysuccinimide ester
60.0 g (91.5 mmol) of the title compound of Example 17b) were dissolved in 750 ml of dimethylformamide and mixed together with a total of 10.4 g (91.5 mmol) of N-hydroxysuccinimide. After cooling to 0 ° C., 18.9 g (91.5 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide was added. Stirred at 0 ° C. for 1 hour, then at room temperature for 4 hours. The solvent was removed by suction under vacuum and the residue present was mixed with 100 ml of ethyl acetate and cooled to 0.degree. The precipitated urea was filtered off and the filtrate obtained was dried by evaporating under vacuum. The resinous oily residue thus obtained was purified on silica gel using ethyl acetate / hexane (1:20) as eluent.
[0238]
Yield: 61.23 g of the title compound in the form of a colorless viscous oil (89.0% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C70.29 H6.57 N1.86
Obtained value: C70.39 H5.64 N1.91
b) 2,6-bis-｛[6-Nξ-2-Nα-]-[1-O-α-D-6-JA rubonyl-pentyl- (2,3,4,6-tetra-O-benzyl) -mannopyranose} -L-lysine-methyl ester {dimethylformamide} 150 ml A solution of the title compound from Example 17c) in 27.51 g (36.6 mmol) in 4.26 g of L-lysine methyl ester dihydrochloride (commercially available from Bachem @ Company) cooled to 0 ° C. (18.30 mmol; 0.5 molar equivalent to the carboxylic acid used) and dimethylformamide {triethylamine in 100 ml} 4.05 g (40.26 mmol) were added dropwise. After the addition was complete, the mixture was stirred at 0 ° C. for a further hour and then at room temperature overnight. It was dried by evaporation under vacuum and the residue was taken up in ethyl acetate @ 300 ml. The precipitated urea was filtered off and the filtrate was washed twice with 100% aqueous 5% soda solution. The organic phase was dried over magnesium sulfate and dried by evaporating under vacuum. The residue was chromatographed on silica gel (mobile phase: n-hexane / isopropanol @ 25: 1). 39.56 g (75.4% of theory) of the title compound were obtained in the form of a colorless oil.
[0239]
Elemental analysis:
Calculated value: C72.88 H7.31 N1.95
Obtained value: C72.90 H7.29 N2.02
b) 2,6-bis- [6-N} -2-Nα- [1-O-α-D-6-carbonyl-pentyl- (2,3,4,6-tetra-O-benzyl) -manno Pyranose]]-L-lysine
30.0 g (20.92 mmol) of the compound prepared in Example 17d) was dissolved in 150 ml of ethanol. A solution of 4 g (100.0 mmol) of sodium hydroxide in 10 ml of distilled water was then added and stirred at 50 ° C. for 3 hours. According to thin layer chromatography, saponification was quantitative. It was dried under vacuum by evaporation and the residue present was taken up in 300 ml of ethyl acetate and the organic phase was extracted twice with 100 ml of each diluted aqueous citric acid solution. After drying over sodium sulfate, it was filtered and dried under vacuum by evaporation. The residue was chromatographed on silica gel (mobile phase: n-hexane / isopropanol @ 13: 1). 25.56 g (88.5% of theory) of the title compound were obtained in the form of a colorless oil.
[0240]
Elemental analysis:
Calculated value: C72.88 H7.31 N1.95
Obtained value: C72.78 H7.33 N1.96
b) 2,6-bis- [6-Nξ-2-Nα-[1-O-α-D-6-carbonyl-pentyl- (2,3,4,6-tetra-O-benzyl) -mannopyranose] -L-lysine] -N-hydroxysuccinimide ester
The title compound of Example 17e) {14.0 g (9.15 mmol) was dissolved in 100 ml of dimethylformamide and mixed with a total of 1.04 g (9.15 mmol) of N-hydroxysuccinimide. It was cooled to 0 ° C. and 1.89 g (9.15 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide were added. Stirred at 0 ° C. for 1 hour and at room temperature for 4 hours. Afterwards the solvent was absorbed off under vacuum, the residue present was mixed with 100 ml of ethyl acetate and cooled to 0.degree. The precipitated urea was filtered off and the filtrate obtained was evaporated and dried under vacuum. The resinous oily residue thus obtained was purified on silica gel using ethyl acetate / n-hexane (1:20) as eluent.
[0241]
Yield: 12.94 g of the title compound indicated above in the form of a colorless and viscous oil (92.4% of theory).
Elemental analysis:
Calculated value: C71.40 {H7.05} N2.74
Obtained value: C71.39 H7.14 N2.81
g) 2,6-N. N′-bis [1-O-α-D- (6-carbonyl) -pentyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-mannopyranose] -L-lysine-1,7- (1 , 4,7-Triazaheptane) -diamine {dimethylformamide} A solution consisting of 14.0 g (9.15 mmol; 2 molar equivalents relative to the amine used) of the title compound of Example 17f) in 100 ml was brought to 0 ° C. To a cooled solution of 0.47 g (4.57 mmol) of diethylenetriamine in 25 ml of dimethylformamide was slowly added dropwise. After the addition was complete, the mixture was stirred at 0 ° C. for a further hour and then at room temperature overnight. It was dried by evaporation under vacuum and the residue was taken up in 200 ml of ethyl acetate. The precipitated urea was filtered off and the filtrate was washed twice with 50 ml each of a 5% aqueous soda solution. The organic phase was dried over magnesium sulfate and dried by evaporating under vacuum. The residue was chromatographed on silica gel (mobile phase: n-hexane / isopropanol @ 25: 1). 9.53 g (71.4% of theory) of the title compound were obtained as a colorless oil.
[0242]
Elemental analysis:
Calculated value: C72.79 H7.42 N3.36
Obtained value: C72.90 H7.39 N3.32
h) 2-N- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl-6-N- (benzyloxycarbonyl) -L-lysine-methyl ester
2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -aminoacetic acid (20.8 g, 35.6 mmol) and triethyleneamine (3.60 g, 35.6 mmol) are dissolved in dimethylformamide (200 ml), and N- 4.09 g (35.6 mmol) of hydroxysuccinimide was added. It was cooled to 0 ° C. and 7.34 g (35.6 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide was added. Stirred at 0 ° C. for 1 hour, then at room temperature for 4 hours. Cool to 0 ° C. and add 11.77 g (35.6 mmol) of 6-N-benzyloxycarbonyl-L-lysine-methyl ester-hydrochloride and 4.0 g (40.0 mmol) of triethylamine in 100 ml of dimethylformamide. It was added dropwise over 10 minutes. Stirred at 0 ° C. for 1 hour and then at room temperature overnight. It was dried by evaporation under vacuum and the residue was taken up in 100 ml of ethyl acetate. The precipitated urea was filtered off and the filtrate was washed twice with 100 ml each of 5% aqueous soda. The organic phase was dried over magnesium sulfate and dried by evaporating under vacuum. The residue was chromatographed on silica gel (mobile phase: n-hexane / ethyl acetate 20: 1). 27.43 g (88.0% of theory) of a colorless oil are obtained.
[0243]
Elemental analysis:
Calculated value: C38.41 {H3.45} N4.80 F36.89 S3.66
Obtained value: C38.45 {H3.38} M4.88 {F37.02} S3.71
i) 2-Na-{[2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl)]-amino-acetyl} -6-N}-(benzyloxycarbonyl) -L-lysine
Compound (25.0 g, 28.55 mmol) prepared under Example 17h) was dissolved in 150 ml of ethanol. Thereafter, a solution of 4 g (100.0 mmol) of sodium hydroxide in 10 ml of distilled water was added thereto and stirred at 50 ° C. for 3 hours. According to thin layer chromatography, saponification was quantitative. It was dried by evaporation under vacuum and the residue present was taken up in 300 ml of ethyl acetate and the organic phase was extracted twice with 100 ml of each diluted aqueous citric acid solution. After drying over sodium sulfate, it was dried by filtration and evaporation under vacuum. The residue was chromatographed on silica gel (mobile phase: n-hexane / isopropanol @ 10: 1). 22.73 g (92.4% of theory) of the title compound were obtained in the form of a colorless oil.
[0244]
Elemental analysis:
Calculated value: C37.64 H3.28 N4.88 F37.49 S3.72
Obtained value: C37.65 H3.38 N4.88 F37.52 S3.73
j) 1,4,7-Triazaheptane-4- {2-N- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl-6-N-benzyloxycarbonyl} -L- Lysine-amide-1,7-bis {2,6-N, N′-bis [1-O-α-D- (5-carbonyl) -pentyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl Mannopyranose] -L-lysine-diamide
15.33 g (17.8 mmol) of the title compound of Example 17i) and 1.80 g (17.8 mmol) of triethylamine were dissolved in 250 ml of dry tetrahydrofuran. After cooling the reaction solution to −15 ° C. to −20 ° C., it was dissolved in dry tetrahydrofuran (50 ml), and a solution of isobutyl chloroformate (4.92 g, 35.6 mmol) was slowly added dropwise with stirring at this temperature. At this time, the droplet acceleration may be selected so that the internal temperature does not exceed -10 ° C. After a reaction time of 15 minutes at −15 ° C., 52.0 g (17.8 mmol) of the title compound of example 17 g) in 300 ml of dry tetrahydrofuran and 1.80 g (17.8 mmol) of triethylamine@1.88 g are then slowly added. It was added dropwise at 20 ° C. After a reaction time of 1 hour at -15 DEG C. and 2 hours at room temperature, the reaction solution was dried by evaporation under vacuum. The residue present is taken up in 500 ml of ethyl acetate and washed twice with in each case 200 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution and once with 200 ml of water. The organic phase was dried over sodium sulfate, the salts were removed by suction and the ethyl acetate was removed under vacuum. The oily residue present was purified on silica gel using ethyl acetate / n-hexane (1:20) as eluent.
[0245]
Yield: 54.6 g of the title compound as a colorless, highly viscous oil (81.6% of theory).
Elemental analysis:
Calculated value: C65.09 {H6.45} N3.72 {F8.58} S0.85
Obtained value: {C65.13} H4.41 N3, 69 F8.52 S0.90
k) 1,4,7-Triazaheptane-4- {2-N- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl} -L-lysine-amide-1,7- Bis {2,6-N, N′-bis [1-O-α-D- (5-carbonyl) -pentyl-mannopyranose] -L-lysine-diamide}
50.0 g (13.28 mmol) of the compound from Example 17j) are dissolved in 500 ml of ethanol, mixed with 4.0 g of Pearlman's catalyst (20% Pd, C) and hydrogenated at room temperature under a hydrogen atmosphere (1 atm). Hydrogenated until absorption was no longer observed. The catalyst was removed by suction, thoroughly rewashed with ethanol (about 400 ml) and dried by evaporation under vacuum. The title compound was obtained as a colorless oil with strong viscosity.
[0246]
Yield: 26.85 g (93.0% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C45.85 / H6.35 / N6.44 / F14.86 / S1.47
Obtained value: C45.76 {H6.35} N6.41 {F14.92} S1.39
l) 1,4,7-Triazaheptane-4- {2-N- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl-6-N- [1,4,7- Tris (carboxylate methyl) -10- (3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl-pentanoyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane {-L-lysine-amide-1 , 7-bis {2,6-N, N′-bis [1-O-α-D- (5-carbonyl) -pentyl-mannopyranose] -L-lysine-diamide} gadolinium complex {Example 31h of DE19728954 C1) {Gd complex of 10- (4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid} described in 5. above. 54g (8 8 mmol; 2.2 molar equivalents based on the amine component of example 17k) used) and 0.37 g (8.8 mmol) of anhydrous lithium chloride in 60 ml of anhydrous dimethylsulfoxide at 40 ° C. with stirring. And at this temperature, a total of 1.01 g (8.8 mmol) of N-hydroxysuccinimide and 1.84 g (4.0 mmol) of the title compound dissolved in 40 ml of anhydrous dimethylsulphoxide. Mixed. After cooling to room temperature, the reaction solution was mixed with 1.82 g (8.8 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide and stirred at room temperature for 12 hours. The resulting suspension is then mixed with sufficient acetone until the title compound listed above has completely precipitated, the precipitate is aspirated off, dried, taken up in water and the insoluble dicyclohexyl Urea is filtered off and the filtrate is AMICON(R)Desalting was carried out using a YM-3 ultrafiltration membrane (cut-off 3000 Da) to remove low molecular weight components. Thereafter, the residue was lyophilized.
[0247]
Yield: 8.77 g of a colorless lyophilizate (78.7% of theory)
Moisture content (Karl-Fischer): 4.43%
Elemental analysis (as anhydride):
Calculated value C43.98 H5.97 N7.54 F11.59 Gd5.64 S1.15
Obtained value: C43.97 H6.02 N7.62 F11.61 Gd10.18 S1.15
Example 18
a) 2-Nα-6-Nξ-bis- [1-O-α-D-carbonylmethyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-mannopyranose] -L-lysine] -methyl ester
1-carboxymethyloxy-2,3,4, -tetra-O-benzyl-α-D-mannopyranoside [prepared as described in DE 197 28 954 C1] 10.95 g (18.30 mmol) in 150 ml of dimethylformamide Dissolved and mixed with a total of 2.09 g (18.3 mmol) of N-hydroxysuccinimide. After cooling to 0 ° C., 3.78 g (18.3 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide was added. Stirred at 0 ° C. for 1 hour, then at room temperature for 4 hours. Cool to 0 ° C. and, over 1 hour, 2.13 g (9.15 mmol; carboxylic acid used) of L-lysine methyl ester-dihydrochloride (commercially available from Bachem @ Company) in 70 ml of dimethylformamide And 0.52 equiv.) And triethylamine @ 2.02 g (20.13 mmol). After the addition was complete, stirring was continued at 0 ° C. for a further hour and then at room temperature overnight. Dry by evaporation under vacuum and take up the residue in 300 ml of ethyl acetate. The precipitated urea was filtered off and the filtrate was washed twice with 100 ml each of a 5% aqueous soda solution. The organic phase was dried over magnesium sulfate and dried by evaporating under vacuum. The residue was chromatographed on silica gel (mobile phase: n-hexane / isopropanol @ 25: 1). ０．０５10.05 g (82.3% of theory) of the title compound were obtained in the form of a colorless oil.
[0248]
Elemental analysis:
Calculated value: C71.94 H6.79 N2.10.
Obtained value: C71.90 H6.79 N2.09
b) 2-Nα-6-Nξ-bis- [1-O-α-D-carbonylmethyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-mannopyranose] -L-lysine
The title compound was synthesized in a similar manner as described in Example 17e) and the methyl ester saponification of 15 g (11.23 mmol) of the title compound of Example 18a), resulting in 13.89 g of the title compound (13.89 g) 93.6% of theory) were formed in the form of a colorless viscous oil.
[0249]
Elemental analysis:
Calculated value: C71.80 H6.71 N2.12
Obtained value: C71.84 {H6.69} N2.15
c) 2-Nα-6-Nξ-bis- [1-O-α-D-carbonylmethyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-mannopyranose] -L-lysine-N-hydroxy Succinimide ester
12.09 g (9.15 mmol) of the title compound of Example 18d) are dissolved in 100 ml of dimethylformamide and mixed with a total of 1.04 g (9.15 mmol) of N-hydroxysuccinimide. It was cooled to 0 ° C. and 1.89 g (9.15 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide were added. Stirred at 0 ° C. for 1 hour, then at room temperature for 4 hours. Thereafter, the solvent was removed in vacuo and the residue present was admixed with 100 ml of ethyl acetate and cooled to 0.degree. The precipitated urea was filtered off and the filtrate obtained was dried by evaporating under vacuum. The resinous oily residue thus obtained was purified on silica gel using ethyl acetate / n-hexane (1:20) as eluent.
[0250]
Yield: 12.24 g of the title compound in the form of a colorless viscous oil (94.4% of theory).
Elemental analysis:
Calculated value: C70.27 H6.47 N2.96
Obtained value: C70.31 H6.44 N3.01
d) 6-N-benzyloxycarbonyl-2-N-{[2,6-N, N'-bis (1-O-α-D-carbonylmethyl-2,3,4,6-tetra-O- Benzyl-mannopyranose) -L-lysyl-｝-L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
19.0 g (13.4 mmol) of the carboxylic acid-N-hydroxysuccinimide ester prepared in Example 18c) are dissolved in 75 ml of dimethylformamide and dissolved in 50.0 ml of dimethylformamide cooled to 0 ° C. A solution of 11.13 g (13.4 mmol) of the title compound from Example 1c) was added dropwise and mixed. The resulting reaction solution was stirred at 0 ° C. for a further 2 hours and at room temperature for 12 hours. For work-up, the precipitated dicyclohexylurea was filtered off, after which the solvent was suctioned off under vacuum until dryness was reached. The residue obtained in this way was chromatographed on silica gel [mobile phase: dichloromethane / ethanol @ 28: 1, the chromatography being continuously increased in the course of the chromatography, the polarities used being used. This was done with a gradient of the solvent containing the proportion of the eluting component (here ethanol)].
[0251]
Yield: 25.28 g of the title compound in the form of a colorless, strongly viscous oil (88.4% of theory).
Elemental analysis:
Calculated value: C59.10 H5.34 N3.94 F15.13 S1.50
Obtained value: C59.18 {H5.35} N4.02 {F15.15} S1.56
e) 2-N-{[2,6-N, N'-bis (1-O-α-D-carbonylmethyl-mannopyranose)]}-L-lysyl-L-lysine- [1- (4 -Perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
20.0 g (9.37 mmol) of the compound prepared in Example 18d) are dissolved in 200 ml of ethanol, mixed with 1.5 g of Pearlman's catalyst (Pd 20%, C) and hydrogenated (1 atom) at room temperature. ), Hydrogenation until hydrogen absorption was no longer observed. The catalyst was aspirated off, washed thoroughly again with ethanol (2 times with about 100 ml each) and evaporated to dryness in vacuo, the title compound was strongly viscous. As a colorless oil.
[0252]
Yield: 11.62 g (97.0% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C38.50 / H4.65 / N6.57 / F25.25 / S2.51
Obtained value: C50.18 {H5.35} N4.02 {F15.15} S1.56
e) 2-N-｛[2,6-N. N'-bis (1-O- [alpha] -D-carbonylmethyl-mannopyranose)]-L-lysine-L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperidine] -amide}.
20.0 g (9.37 mmol) of the compound prepared in Example 18d) are dissolved in 200 ml of ethanol and mixed with 1.5 g of Pearlman's catalyst (Pd 20%, C) 1.5 g and at room temperature under hydrogen pressure ( Hydrogenation under 1 atom) until hydrogen absorption was no longer possible. The catalyst was removed by suction, exhaustively washed with ethanol (2 times with approx. 100 ml each) and dried by evaporation under vacuum. The title compound was obtained as a colorless oil with strong viscosity.
[0253]
Yield: 11.62 g (97.0% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C38.50 H4.65 N6, 57 F25.25 S2.51
Obtained value: C38.46 {H4.65} N6.51 {F25.23} S2.52
e) 2-N-{[2,6-N, N'-bis (1-O-α-D-carbonylmethyl-mannopyranose)]}-L-lysyl-L-lysine- [1- (4 -Perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
20.0 g (9.37 mmol) of the compound prepared in Example 18d) are dissolved in 200 ml of ethanol, mixed with 1.5 g of Pearlman's catalyst (Pd 20%, C) and mixed at room temperature under hydrogen pressure (1 atom). , Until hydrogen absorption was no longer observed. The catalyst was removed by suction, exhaustively washed with ethanol and dried under vacuum by evaporation. The title compound was obtained as a colorless oil with strong viscosity.
[0254]
Yield: 11.62 g (97.0% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C38.50 / H4.65 / N6.57 / F25.25 / S2.51
Obtained value: C38.46 {H4.65} N6.51 {F25.23} S2.52
f) 6-N- [1,4,7-tris (carboxylatemethyl) -10- (3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl-pentanoyl) -1,4,7,10- Tetraazacyclododecane) -2-N-{[2,6-N, N'-bis (1-O-α-D-carbonylmethyl-mannopyranose)]-L-lysyl} -L-lysine- [ 1- (4-Perfluorooctylsulfonyl) piperazine-amide {Gd complex} 10- (4-carbonyl-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl) -1,4,7, described in Example 31h) in DE19728954 C1. Gd complex of 10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid (9.98 g (15.84 mmol; 2.2 molar equivalents to the amine component of Example 18e used)) and lithium chloride 0.67 g (15.84 mmol) of the product were dissolved in dimethylsulfoxide anhydride at 40 ° C. with stirring and at this temperature dissolved in 50 ml of dimethylsulfoxide anhydride, for a total of 1.82 g (15.84 mmol). 84 mmol) of N-hydroxysuccinimide and 9.19 g (7.19 mmol) of the title compound of Example 18e). After cooling to room temperature, the reaction solution was mixed with 3.27 g (15.84 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide and stirred at room temperature for 12 hours. The resulting suspension is then mixed with sufficient acetone until the title compound indicated above has completely precipitated, the precipitate is aspirated off, dried, taken up in water and the insoluble dicyclohexyl Urea is filtered off and the filtrate is AMICON(R)Desalting was carried out with a YM-3 ultrafiltration membrane (cut-off: 3000 Da) and, where possible, low molecular weight components still present were simultaneously removed. Thereafter, the residue was lyophilized.
[0255]
Yield: colorless lyophilizate # 11.85 g (87.2% of theory)
Water content (Karl-Fischer): 5.54%
Elemental analysis (for anhydride):
Calculated value: C38.12 H4.64 N8.15 F20.38 S1.70 Gd8.32
Obtained value: C38.16 H4.59 N8.18 F20.37 S1.68 Gd8.28
Example 19
a) 1,7-bis (benzyloxycarbonyl) -4- (3-oxa-2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-perfluorotridecanoyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane
The title compound (12.74 g, 24.4 mmol) from Example 19 g) dissolved in tetrahydrofuran (150 ml) was dissolved in a mixture consisting of tetrahydrofuran (150 ml) and chloroform (15 ml) at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere. Bis- [benzyloxycarbonyl] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane was added to a solution of 10.75 g (24.4 mmol). Thereafter, a total of 18.0 g (36.6 mmol) of EEDQ [2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline] 18.0 g (36.6 mmol) was added little by little at 0 ° C. And stirred at room temperature overnight, after which it was concentrated by evaporation under vacuum. The remaining oil was chromatographed on silica gel (mobile phase: n-hexane / isopropanol @ 16: 1). 15.89 g of monoamide (69.0% of theory, based on the sec-amine used) and 3.8 g of diamide (8.8% of theory) were obtained as by-products. The title compound was isolated in the form of a colorless oil.
[0256]
Elemental analysis:
Calculated value: C45.77 / H3.95 / F34.19 / N5.93
Obtained value: C45.72 {H4.01} F34.22 @ N5.88
b) 1,7-bis (benzyloxycarbonyl) -4- (3-oxa-2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-perfluorotridecanoyl) -10- [1-S-α-D- ( 2-carbonyl) -ethyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-monopyranose] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane
3- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1-thio-α-D-mannopyranosyl) -propionic acid-N-hydroxysuccinimide ester (J. Haensler et al., Bioconjugate Chem. 4,85). Chipowsky, S., And @ Lee, YC (1973), Synthesis @ of @ 1-Thio-aldosides; Carbohydrate @ Research @ 31, 339-346) is dissolved in 100 ml of dimethylformamide@0.degree. A solution of 12.65 g (13.4 mmol) of the title compound of Example 19a) dissolved in 100 ml of dimethylformamide, cooled to 0 ° C., was added dropwise in small portions. Stirred at 0 ° C. for 2 hours, then at room temperature for 12 hours. For work-up, the solvent was suctioned off under vacuum until dryness was achieved, and the residue thus obtained was subsequently chromatographed on silica gel (mobile phase: dichloromethane). / Ethyl acetate @ 20: 1; chromatography was performed using a solvent gradient with continuously increasing proportions of ethyl acetate).
[0257]
Yield: 16.23 g of the title compound in the form of a colorless and strongly viscous oil (88.9% of theory)
Elemental analysis:
Obtained value: C46.70 {H4.36} N4.11 {F23.69} S2.35
Calculated value: C46.66 H4.35 N4.12 F23,65 S2.30
c) 1- (3-oxa-2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-perfluorotridecanoyl) -7- [1-S-α-D- (2-carbonyl) -ethyl-2,3, 4,6-Tetra-O-acetyl-mannopyranose] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane
15.0 g (11.0 mmol) of the compound prepared in Example 19b) are dissolved in 150 ml of ethanol, mixed with 1.0 g of Pearlman's catalyst (Pd 20%, C) and at room temperature under a hydrogen atmosphere (1 atm). , Until hydrogen absorption was no longer observed. The catalyst was removed by suction, exhaustively washed with ethanol (2 times with 75 ml each) and dried under vacuum by evaporation. The title compound was obtained as a colorless oil with strong viscosity.
[0258]
Yield: 11.56 g (96.0% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C40.59 {H4.33} N5.12 / F29.50 / S2.93
Obtained value: C40.63 {H4.35} N5.11 F29.52 S2.92
d) 1- (3-oxa-2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-perfluorotridecanoyl) -7- [1-S-α-D- (2-carbonyl) -ethyl-mannopyranose] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane
10.0 g (9.13 mmol) of the title compound of Example 19c) were suspended in 100 ml of anhydrous methanol and mixed at 5 ° C. with a catalytic amount of sodium methanate. After a reaction time of 3 hours at room temperature, examination of the plot of the reaction by all thin-layer chromatography (eluent; chloroform / methanol 4: 1) showed a quantitative reaction. For the purpose of work-up, Amberlite IR120 (H+Form)-neutralized by mixing with a cation-exchange resin, the exchanger is removed by suction, washed again with methanol and the methanolic filtrate thus obtained is dried under vacuum. Aspirated until reached. The oily residue obtained was purified by column chromatography on silica gel (mobile phase: dichloromethane / n-hexane / ethyl acetate @ 15: 20: 1; chromatography was carried out with a solvent which continuously increased the proportion of ethyl acetate) Done with a gradient). Of the title compound1After the H-NMR-spectroscopy test, the presence of the α-structure at the anomeric center of D-mannopyranose was determined by the coupling constant J1,2= 0.9 Hz. This α-structure is the structure that exists at the bottom of the anomeric center, ie, the amount of β-structure anomer of the title compound that can be formed is:1Within the range of H-NMR-spectroscopic detection. Thus, the title compound shown above is shown only in the anomeric form of the pure α-structure.
[0259]
Yield: 8.28 g (98.0% of theory) of the title compound in the form of a colorless and strongly viscous oil
Elemental analysis:
Calculated value: C37.59 / H4.24 / N6.05 / F34.85 / S3.46
Obtained value: C37.57 {H4.28} N6.02 {F34.85} S3.44
e) 1- (3-oxa-2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-perfluorotridecanoyl) -7- [1-S-α-D- (2-carbonyl) -ethyl-mannopyranose] -4,10-bis [1,4,7-tris (carboxylatemethyl) -10- (3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl-pentanoyl)]-1,4,7,10 10- (4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane described in Example 31h) in tetraazacyclododecane digadolium complex DE19728954 C1 1,84,7-triacetic acid {Gd complex} 2.84 g [(3.94 mmol); 4.4 molar equivalents to the diamine used in 19d)] and lithium chloride anhydride {167 mg 3.94 mmol) are dissolved in 40 ml of anhydrous dimethylsulphoxide at 40 ° C. with stirring and at this temperature a total of 453 mg (3.94 mmol) of N-hydroxysuccinimide and the title compound of Example 19d) 980 mg (980 mg) 0.895 mmol) was dissolved in ジ メ チ ル 10 ml of anhydrous dimethylsulfoxide. After cooling to room temperature, the reaction mixture was mixed with 814 mg (3.946 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide and stirred at room temperature for 12 hours. The resulting suspension is then mixed with enough acetone until the precipitation of the title compound indicated above is complete, the precipitate is aspirated off, dried, taken up in water and the insoluble dicyclohexyl Urea is filtered off and the filtrate is AMICON(R)The salt was desalted with a YM-3 ultrafiltration membrane (cutoff: 3000 Da) to remove low molecular weight components. Thereafter, the residue was lyophilized.
[0260]
Yield: colorless freeze-dried product 凍結 1.32 g (69.1% of theory)
Water content (Karl-Fischer): 7.65%
Elemental analysis (for anhydride):
Calculated value: C37.43 {H4.45} N9.12 / F15.02 / S1.49 / Gd14.63
Obtained value: C37.42 {H4.50N9.18} F15.07 {S1.51} Gd14.58
f) 3-oxa-2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-perfluorotridecanoic acid-t-butyl ester
1H, 1H, 2H, 2H-perfluoro-1-decanol 25.0 g (53.8 mmol) [commercially available from Lancaster Company] are dissolved in anhydrous toluene 250 ml and at room temperature the catalytic amount ( About 0.75 g) of tetra-N-butyl-ammonium bisulfate. Thereafter, a total of 7.55 g (2.5 molar equivalents relative to the alcohol component used) of finely divided potassium hydroxide powder are added at 0 ° C., followed by the addition of bromoacetic acid-tert-butyl ester {15}. .73 g (80.7 mmol; 1.5 equivalents to the alcohol component used) were added and stirred at 0 ° C. for a further 2 hours. The reaction solution thus obtained was stirred at room temperature for 12 hours and mixed with a total of 500 ml of ethyl acetate and 250 ml of water for the purpose of working up. The organic layer was separated and washed twice with water. The organic layer was dried over sodium sulfate, the salts were removed by suction, and the solvent was removed by suction under vacuum. The oily residue present was purified on silica gel using ethyl acetate / hexane (1:10) as eluent.
[0261]
Yield: 26.3 g of the title compound as a colorless, highly viscous oil (84.6% of theory).
Elemental analysis:
Calculated value: C33.23 H2.61 F55.85
Obtained value: C33.29 H2.61 F55.90
g) 3-oxa-2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-perfluorotridecanecarboxylic acid
The title compound from Example 19f) {20.0 g (34.58 mmol) is suspended in 200 ml of a mixture of methanol and 0.5 mol of sodium hydroxide solution 2: 1 with stirring at room temperature, followed by stirring. This was heated to 60 ° C. After a reaction time of 12 hours at 60 ° C., the now clear reaction mixture is converted to Amberlite IR120 (H+Form) -neutralized by mixing a cation exchange resin, the exchanger was removed by suction and the methanolic aqueous filtrate thus obtained was evaporated to dryness under vacuum. The resulting amorphous oily residue was purified on silica gel using ethyl acetate / n-hexane (1: 3) as eluent.
[0262]
Yield: 16.0 g of the title compound as a colorless and strongly viscous oil (88.6% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C27.60 H1.35 F61.85
Obtained value: C27.58 H1.36 F61.90
Example 20
a) 6-benzyloxycarbonyl-2- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl-L-lysine-methyl ester
To 18.18 g (27.0 mmol) of 2- [N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -aminoacetic acid (prepared according to DE 196 03 033) dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran, 150 ml of tetrahydrofuran, 15 ml of chloroform and 2.62 g of triethylamine (26.0 mmol) dissolved in a mixture consisting of {-carbonyloxybenzyl-L-lysine methyl ester hydrochloride (commercially available from Bachmam Company)} 8.0 g (24.4 mmol) at 0 ° C under nitrogen. It was added dropwise under an atmosphere. Thereafter, a total of 18.0 g (36.6 mmol) of EEDQ [2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline] are added dropwise at 0 ° C. and at room temperature overnight. Stirred. Thereafter, the mixture was evaporated down under vacuum and the oil present was chromatographed on silica gel (mobile phase: n-hexane / isopropanol @ 15: 1). 17.0 g (79.6% of theory, based on primary amine used) of the title compound were obtained in the form of a colorless oil.
[0263]
Elemental analysis:
Calculated value: C38.41 {H3.45} F36.89 {N4.80} S3.66
Obtained value: C38.42 {H3.47} F36.92 {N4.87} S3.64
b) 2- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl-L-lysine-methyl ester
15.0 g (20.23 mmol) of the compound prepared from Example 20a) are dissolved in 200 ml of ethanol and mixed with 800 mg of Perlman's catalyst (20% Pd on activated carbon) and the calculated amount of hydrogen Hydrogenated until absorbed. The catalyst was aspirated off, washed thoroughly and repeatedly with ethanol and evaporated to dryness under vacuum. The title compound was obtained as a colorless oil.
[0264]
Yield: 14.68 g (97.9% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C32.40 {H3.26} F43.56 {N5.67} S4.32
Obtained value: C 32.42 {H 3.27} F 43.60 {N 5.67} S 4.34
c) 6- (1-O- [alpha] -D-carbonylmethyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-mannopyranose) -2- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) ) -Amino] -acetyl-L-lysine-methyl ester
1-carboxymethyloxy-2,3,4-tetra-O-benzyl-α-D-mannopyranoside [prepared as described in DE 197 28 954 C1] 21.31 g (35.6 mmol) and triethylamine {3.60 g ( 35.6 mmol) was dissolved in 500 ml of dry tetrahydrofuran. After cooling the reaction solution to −15 ° C. to −20 ° C., a solution of 4.92 g (35.6 mmol) of isobutyl chloroformate in 75 ml of dry tetrahydrofuran is slowly added dropwise at this temperature with stirring. , The drop acceleration is selected such that the internal temperature does not exceed −10 ° C. After a reaction time of 15 minutes at −15 ° C., a solution of 26.39 g (35.6 mmol) of the title compound of Example 20b) and 3.60 g (35.6 mmol) of triethylamine in 100 ml of dry tetrahydrofuran is then added. At -20 ° C. After a reaction time of 1 hour at -15 DEG C. and 2 hours at room temperature, the reaction solution was evaporated and dried under vacuum. The residue present is taken up in 250 ml of ethyl acetate and washed with 100 ml each time of saturated sodium hydrogen carbonate solution and once with 200 ml of water. After drying the organic phase over sodium sulphate, the salts were suctioned off and the ethyl acetate was suctioned off under vacuum. The oily residue present was purified on silica gel using ethyl acetate / n-hexane (1:10) as eluent.
[0265]
Yield: 38.12 g of the title compound as a colorless and strongly viscous oil (81.0% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C49.92 {H3.92} N2.53 {F29.18} S2.90
Obtained value: C49.99 / H4.11 / N2.69 / F29.22 / S3.01
d) 6- (1-O-α-D-carbonylmethyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-mannopyranose) 2 [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl)- Amino] -acetyl-L-lysine
27.65 g (20.92 mmol) of the compound prepared in Example 20c) were dissolved in 250 ml of methanol. A solution of 4.0 g (100.0 mmol) of sodium hydroxide in 10 ml of distilled water was then added to this and stirred at 50 ° C. for 3 hours. After checking the course of the reaction using thin-layer chromatography, saponification of the methyl ester had already occurred quantitatively. Drying was carried out by evaporating in vacuo, the residue present was taken up in 300 ml of ethyl acetate and the organic phase was extracted twice with 100 ml of each diluted aqueous citric acid solution. After drying over sodium sulfate, it was filtered and evaporated to dryness under vacuum. The residue obtained was chromatographed on silica gel (mobile phase: n-hexane / chloroform / isopropanol @ 15: 10: 1). 24.31 g (88.9% of theory) of the title compound were obtained in the form of a colorless viscous oil.
[0266]
Elemental analysis:
Calculated value: C51.46 / H4.70 / N3.21 / F24.71 / S2.45
Obtained value: C51.49 {H4.71} N3.19 {F24.72} S2.41
e) 6- (1-O-α-D-carbonylmethyl-mannopyranose) -2- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl-L-lysine
20.0 g (15.30 mmol) of the title compound of Example 20d) were dissolved in a mixture of 250 ml of 2-propanol and 25 ml of water and mixed together with 1.0 g of palladium catalyst (10% Pd on activated carbon). . Hydrogenation was carried out at room temperature for 12 hours at a hydrogen pressure of 1 atm. The catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated under vacuum to dryness. The residue was dissolved in 200 ml of methanol and the reaction product was precipitated by mixing with a total of 800 ml of diethyl ether. After suctioning off the solid thus obtained, the solid was dried at 50 ° C. under vacuum.
[0267]
Yield: amorphous solid 14.32 g (99.0% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C35.56 / H3.84 / N4.44 / S3.39 / F34.15
Obtained value: C35.58 {H3.81} N4.45 {S3.40} F34.17
f) 6- (1-O-α-D-carbonylmethyl-mannopyranose) -2- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl-L-lysine-N-Ｎ 2-hydroxy-prop-3-yl- [1,4,7-tris (carboxylatemethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-yl] {-amide} Gd complex
7.48 g (7.91 mmol) of the title compound of Example 20e) were dissolved in 50 ml of dimethyl sulfoxide at 40 ° C., and 1.00 g (8.70 mol) of N-hydroxysuccinimide was added. It was cooled to 20 ° C. and 1.795 g (8.7 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide were added. Stirred at 20 ° C. for 1 hour, then at 40 ° C. for 4 hours. Thereafter, 10- (2-hydroxy-3-aminopropyl) -4,7,10-tris (carboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacycledododecane [WO 92/02051] in 20 ml of dimethyl sulfoxide. A solution of 4.53 g (7.91 mmol) of a gadolinium complex prepared as described above was added dropwise at this temperature over 10 minutes. Stirred at 40 ° C. for 1 hour and then at room temperature overnight. The suspension thus obtained is then mixed with sufficient acetone until the precipitation of the title compound is complete, the precipitate is suctioned off, dried, put in water and the insoluble dicyclohexylurea Is filtered off, and the filtrate is collected by AMICON.(R)Desalting was carried out using a YM-3 ultrafiltration membrane (cutoff 3000 Da) and low molecular weight components were removed. The residue was subsequently freeze-dried.
[0268]
Yield: colorless freeze-dried product 9.71 g (81.7% of theory)
Water content (Karl-Fischer): 3.97%
Elemental analysis (for anhydride):
Calculated value: C35.16 / H4.16 / N7.45 / F21.48 / Gd10.46 / S2.13
Obtained value: C35.17 {H4.20} N7.42 / F21.49 / Gd10.48 / S2.09
Example 21
a) 6-N- [1-O-α-D- (5-carbonyl) -pentyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-mannopyranose] -2N- [2- (N- Ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl-L-lysine-methyl ester
5- (carboxy) pentyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-α-D-mannopyranoside {5.23 g (8.0 mmol), 1-hydroxybenzotriazole} 1.3 g described in Example 10c). (8.0 mmol) and 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethylronium tetrafluoroborate (TBTU; Peboc Limited, UK) 2.6 g (8.0 mmol) ) Was dissolved in 75 ml of DMF and stirred for 15 minutes. The solution is then mixed together with N-ethyldiisopropylamine (5.16 ml, 30 mmol) and the amine described in Example 20b) (5.93 g, 8.0 mmol) and stirred at room temperature for 1.5 days. did. For workup, the solvent was removed by suction under vacuum until dryness was reached, and the residue thus obtained was chromatographed on silica gel (mobile phase: dichloromethane / ethyl acetate @ 30: 1. Chromatography was performed using a solvent gradient with a continuous increase in the proportion of ethyl acetate.)
[0269]
Yield: 9.70 g (88.0% of theory) of the title compound in the form of a colorless and strongly viscous oil
Elemental analysis:
Calculated value: C52.29 {H4.97} N3.05 {F23.43} S2.33
Obtained value: C52.33 {H4.95} N3.12 {F23.50} S2.30
b) 6-N- [1-O-α-D- (5-carbonyl) -pentyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-mannopyranose] -2N- [2- (N- Ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl-L-lysine
9.0 g (12.40 mmol) of the compound prepared in Example 21a) were dissolved in 150 ml of methanol. Thereafter, a solution of 2,48 g (62.0 mmol) of sodium hydroxide in 15 ml of distilled water was added thereto and stirred at 50 ° C. for 3 hours. After testing the course of the reaction by thin-layer chromatography, methyl ester saponification had already occurred quantitatively after the already indicated reaction times. The residue was taken up in vacuo by evaporation under vacuum and the residue present was taken up in 300 ml of ethyl acetate and the organic phase was extracted twice with each diluted aqueous citric acid solution. After drying over sodium sulphate, it was filtered off and evaporated to dryness in vacuo.
[0270]
The residue thus obtained was chromatographed on silica gel (mobile phase: n-hexane / chloroform / isopropanol @ 25: 10: 1). 15.88 g (93.9% of theory) of the title compound were obtained in the form of a colorless, strongly viscous oil.
[0271]
Elemental analysis:
Calculated value {C51.95} H4.88 N3.08 F23.67 S2.35
Obtained value: C51.99 {H4.91} N3.09 {F23.70} S2.33
c) 6-N- [1-O-α-D- (5-carbonyl) -pentyl-mannopyranose] -2N- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl- L-lysine
13.0 g (9.52 mmol) of the title compound of Example 21b) were dissolved in a mixture consisting of 150 ml of 2-propanol and 25 ml of water, and 1.0 g of palladium catalyst (10% Pd on activated carbon) was added. Hydrogenate at 1 atm hydrogen pressure at room temperature for 12 hours. The catalyst was filtered off and the filtrate was dried under vacuum. The residue obtained was chromatographed on silica gel (mobile phase: n-hexane / chloroform / isopropanol @ 15: 10: 1). 9.09 g (95.1% of theory) of the title compound were obtained in the form of a colorless, strongly viscous oil.
[0272]
Elemental analysis:
Calculated value: C37.10 {H4.22} N4.19 {F32.18} S3.10
Obtained value: C37.09 {H4.21} N4.19 {F32.20} S3.13
d) 6-N- [1-O-α-D- (5-carbonyl) -pentyl-mannopyranose] -2N- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl- L-lysine-N- {2-hydroxy-prop-3-yl- [1,4,7-tris (carboxylatemethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-yl]}- Amide Gd complex
7.93 g (7.91 mmol) of the title compound of Example 21c) were dissolved at 40 ° C. in 75 ml of dimethylsulphoxide and mixed with 1.00 g (8.70 mol) of N-hydroxysuccinimide. After cooling to room temperature, a total of 1.795 g (8.7 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide was added. Stirred at 20 ° C. for 1 hour, then at 40 ° C. for 4 hours. Gadolinium complex of 10- (2-hydroxy-3-aminopropyl) -4,7,10-tris (carboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane in 20 ml of dimethylsulfoxide [WO 97/02051 4.53 g (7.91 mmol) were then added dropwise at 40 ° C. over 10 minutes to a solution of the active ester of the title compound of example 21c). Stirred at 40 ° C. for 1 hour and then at room temperature overnight. The suspension thus obtained is then mixed with a sufficient amount of a mixture consisting of acetone / 2-propanol (2: 1) until the title compound has completely precipitated, and the precipitate is removed by suction. And washed repeatedly with ethyl acetate, dried, placed in water, insoluble dicyclohexylurea is filtered off, and the filtrate is treated with AMICON.(R)It was desalted by YM-3 ultrafiltration (cutoff 3000 Da) and low molecular weight components were removed. Thereafter, the residue was lyophilized.
[0273]
Yield: colorless freeze-dried product 9.71 g (78.8% of theory)
Moisture content (Karl-Fischer): 6.65%
Elemental analysis (for anhydride):
Calculated value: C36.97 H4.52 N7.19 F20.71 Gd10.08 S2.06
Obtained value: C37.02 {H4.50} N7.22 @ F20.69 @ Gd10.08 @ S2.09
Example 22
a) 6-N- {4- [2,3-bis- (N, N-bis (t-butyloxycarbonylmethyl) -amino) -propyl] -phenyl} -3-oxa-propionyl-2-N- (1-α-D-carbonylmethyl-mannopyranose) L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
1- (4-Carboxymethoxybenzyl) -EDTA tetra-t. 5.25 g (7.72 mmol) of bu-ester (quoted from US Pat. No. 4,622,420) and 781 mg (7.72 mmol) of triethylamine were dissolved in 50 ml of methylene chloride. At -15 DEG C., a solution of 1.16 g (8.5 mmol) of isobutyl chloroformate in 10 ml of methylene chloride was added dropwise over 5 minutes and stirred at -15 DEG C. for a further 20 minutes. Thereafter, the solution is cooled to −25 ° C. and a solution consisting of the title compound of Example 10e) {7.07 g (7.72 mmol) and triethylamine 2.12 g (21.0 mmol) in 70 ml of tetrahydrofuran is added for 30 minutes. Followed by stirring at −15 ° C. for a further 30 minutes, after which stirring was continued at room temperature overnight. For work-up, the solvent was removed by suction under vacuum and the oily residue present was taken up in 250 ml of chloroform. The chloroform phase was extracted twice with 100 ml each of 10% aqueous ammonium chloride solution, the organic phase was dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel (mobile phase: methylene chloride / ethanol = 20: 1).
[0274]
Yield: colorless and very viscous oil 9.60 g (79.0% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C46.39 / H5.55 / N5.32 / F20.45 / S2.03
Obtained value: C46.42 {H5.51} N5.29 F20.49 S2.09
b) 6-N- {4- [2,3-bis (carboxymethyl) -amino) -propyl] -phenyl} -3-oxa-propionyl-2-N- (1-α-D-carbonylmethyl-man Nopyranose) L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl or fluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
9.0 g (5.70 mmol) of the title compound prepared in Example 22a) were dissolved in 150 ml of methanol. A solution of 4.0 g (100.0 mmol) of sodium hydroxide in 25 ml of distilled water was then added to this and stirred at 60 ° C. for 6 hours. After testing the course of the reaction by thin-layer chromatography, tetra-t. Saponification of the butyl ester had already taken place after the reaction time. The residue is dried by evaporation under vacuum and the residue present is taken up in 50 ml of dimethylsulphoxide and then, together with a sufficient amount of a mixture consisting of acetone / ethyl acetate (1: 1), of the title compound And the precipitate thus obtained is removed by suction, washed repeatedly with ethyl acetate, dried and taken up in water, and the pH of the product solution is adjusted to 3 with 1M hydrochloric acid. .5, filter off any insoluble components that may be present, and filter the filtrate with AMICON.(R)Desalting was performed with a YM-3 ultrafiltration membrane (cutoff: 3000 Da), and low molecular weight components were removed. Thereafter, the residue was dried and frozen.
[0275]
Yield: colorless lyophilizate 6.76 g (87.6% of theory)
Water content (Karl-Fischer): 3.30%
Elemental analysis (for anhydride):
Calculated value: C39.89 / H4.09 / N6.20 / F23.84 / S2.37
Obtained value: C39.92 {H4.15} N6.22F23.92} S2.29
c) 6-N- {4- [2,3-bis- (N, N-bis (carboxylatemethyl) -amino) propyl] -phenyl} -3-oxa-propionyl-2N- (1-α-D -Carbonylmethyl-mannopyranose) L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide @ Mn complex, disodium salt
Dissolve 3.0 g (2.22 mmol) of the title compound of Example 22b) in 150 ml of a water / ethanol (3: 1) mixture at the boiling point and in portions at 80 ° C. manganese (II) carbonate 0.25 g (2 .22 mmol). Thereafter, the resulting reaction solution was refluxed for 5 hours. After cooling to room temperature, the solvent mixture was completely aspirated off in vacuo and the residue present was dissolved in a mixture consisting of 200 ml of distilled water / n-butanol (1: 1). The pH was adjusted to 7.2 by mixing with 1N aqueous sodium hydroxide with thorough stirring. After the n-butanol has been completely distilled off under vacuum, the remaining aqueous phase is(R)Desalting was carried out with a YM-3 ultrafiltration membrane (cut-off 3000 Da), and low molecular weight components were removed. Thereafter, the residue was lyophilized.
[0276]
Yield: colorless lyophilizate 3.19 g (99.0% of theory)
Water content (Karl Fischer): 5.08%
Elemental analysis (for anhydride):
Calculated value: C37.23 {H3.54} F22, 25 {Mn 3.78} N {5.79} Na {3.17} S2.21
Obtained value: C37.30 {H3.49} F22.29 {Mn} 3.81 N5, 76 Na3.19 S2.18
Example 23
a) 3-benzyloxycarbonylamino-glutaric acid- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -monoamide
Stirring solution of 3-N- (benzyloxycarbonyl) -glutaric anhydride） 25.0 g (94.96 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran 150 ml [Hatanaka, Minoru; Yamamoto, Yu-ichi; Nita, Hjime; Tetrahedron Lett. EN; 22; 39; 1981; 3883-3886;], a solution of 53.97 g (95.0 mmol) of 1-perfluorooctylsulfonylpiperazine in 150 ml of tetrahydrofuran was added dropwise with stirring and obtained in this way. The resulting reaction solution was refluxed for 12 hours. After cooling to room temperature, it was evaporated to dryness and the oily residue present was purified on silica gel using dichloromethane / 2-propanol (20: 1) as eluent.
[0277]
Yield: 75.80 g of the title compound in the form of a colorless viscous oil (96.0% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C36.11 H2.67 N5.05
Obtained value: C36.12 {H2.61} N5.08 {S3.88} F38.82
b) 3-Amino-glutaric acid- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -monoamide
31.50 g (37.88 mmol) of the compound prepared in Example 23b) are dissolved in 300 ml of ethanol, mixed with 2.5 g of Perlman's catalyst (Pd 20%, C) and brought to a quantitative hydrogen uptake. Hydrogenation was performed at a hydrogen pressure of 1 atm until the pressure reached. The catalyst was removed by suction, washed repeatedly with ethanol and dried by evaporation under vacuum. The title compound was obtained as an oil with a whitish yellow viscosity.
[0278]
Yield: 25.22 g (95.5% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C29.28 / H2.31 / N6.03 / S4.06 / F46.31
Obtained value: C29.32 {H2.29} N6.08 {S4.08} F46.28
c) 3-N- (1-α-D-carbonylmethyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-mannopyranose) -glutaric acid- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine ] -Monoamide
1-carboxymethyloxy-2,3,4-tetra-O-benzyl-α-D-mannopyranoside [prepared as described in DE 197 28 954 C1] 21.52 g (18.96 mmol) are added at room temperature to dimethyl It was dissolved in 100 ml of formamide anhydride and mixed at 0 ° C. with 2.56 g (22.2 mmol) of N-hydroxysuccinimide and subsequently with 4.55 g (22.2 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide. After reaction at 0 ° C. for 60 minutes and at 22 ° C. for 3 hours, the insoluble dicyclohexylurea was filtered off and the clear active ester solution of the title compound thus obtained was slowly added. And at 0 ° C. was added dropwise to a stirred solution of 13.22 g (18.96 mmol) of the compound of Example 23b) dissolved in 100 ml of dimethylformamide. After a reaction time of 12 hours at room temperature, the solvent is eliminated in vacuo, the remaining residue is taken up in 300 ml of ethyl acetate, the urea is filtered off and the organic filtrate is filtered with 100 ml of saturated carbonate solution each time. Washed twice with sodium hydrogen solution and once with 100 ml of 10% aqueous citric acid solution and once with 200 ml of water. After drying the organic phase over sodium sulphate, the salts were suctioned off and the ethyl acetate was suctioned off under vacuum. The oily residue present was purified on silica gel using ethyl acetate / n-hexane (1:15) as eluent.
[0279]
Yield: 21.39 g of the title compound as a colorless, strongly viscous oil (88.3% of theory).
Elemental analysis:
Calculated value: C49.81 {H4.10} N3.29 / F25.27 / S2.51
Obtained value: C49.89 / H4.11 / N3.32 / F25.22 / S2.51
d) 3-N- (1-α-D-carbonylmethyl-mannopyranose) glutaric acid- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -monoamide {the title compound of Example 23c)} 19.55 g (15. 30 mmol) was dissolved in a mixture consisting of 250 ml of 2-propanol and 25 ml of water and mixed with 1.5 g of palladium catalyst (10% Pd on activated carbon). Hydrogenation was carried out at room temperature and under 1 atm hydrogen pressure for 12 hours. The catalyst was filtered off and the filtrate was dried by evaporating under vacuum. The residue is dissolved in 200 ml of methanol and the reaction product is precipitated by mixing it with a total of 800 ml of diethyl ether. The solid thus obtained was removed by suction and the solid was dried at 40 ° C. under vacuum.
[0280]
Yield: 17.49 g of amorphous solid (97.5% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C32.73 {H3.08} N4.58 {S3.49} F35.20
Obtained value: C 32.68 {H 3.15} N 4.55 {S 3.50} F 35.17
e) 3-N- (1-α-D-carbonylmethyl-mannopyranose) -glutaric acid- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide-5-N- {2-hydroxy-prop -3-yl- [1,4,7-tris (carboxylatemethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-yl] {-amide} Gd complex
14.43 g (15.84 mmol) of the title compound of Example 23d) and 0.67 g (15.84 mmol) of anhydrous lithium chloride in 100 ml of anhydrous dimethylsulphoxide are dissolved at 40 ° C. with stirring and at this temperature, With 1.82 g (15.84 mmol) of N-hydroxysuccinimide {1.82 g (15.84 mmol) and 10- (2-hydroxy-3-aminopropyl) -4,7,10-tris (carboxy) in 50 ml of dimethylsulfoxide. A solution of 9.08 g (15.84 mmol) of a gadolinium complex of (methyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecanine was mixed. After cooling to room temperature, the reaction mixture was stirred with N, N'-dicyclohexylcarbodiimide {3.27 g (15.84 mmol)} 3.27 g at room temperature for 12 hours. The resulting suspension is then mixed with a sufficient amount of acetone until the title compound has completely precipitated, the precipitate is removed by suction, dried, placed in water and the insoluble dicyclohexylurea is filtered off. AMICON(R)Demineralize using a YM-3 ultrafiltration membrane (cut off @ 3000 Da) and simultaneously remove low molecular weight components if present. Thereafter, the residue is lyophilized.
[0281]
Yield: 18.71 g (80.2% of theory) as a colorless lyophilizate
Water content (Karl-Fischer): 4.87%
Elemental analysis (for anhydride):
Calculated value: C34.24 / H3.83 / N7.61 / F21.92 / S2.18 / Gd10.67
Obtained value: C34.26 / H3.79 / N7.58 / F21.87 / S2.18 / Gd10.68
Example 24
1,7-bis (benzyloxycarbonyl) -4- {3-oxa-pentane-1,5-dicarboxylic acid-1-oil-5- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide}- 10- [2,6-N, N′-bis (1-O-α-D-carbonylmethyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-mannopyranose)]-L-lysyl-1 33.04 g (25.0 mmol) of the title compound of Example 18c) dissolved in 250 ml of tetrahydrofuran, 4,4,7,10-tetraazacyclododecane, under Example 15a) in a mixture consisting of 150 ml of tetrahydrofuran and 15 ml of chloroform. A solution consisting of 27.0 g (24.4 mmol) of the prepared sec-amine was mixed at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere. Thereafter, a total of 18.0 g (36.6 mmol) of EEDQ [2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline] are added in small portions at 0 ° C. and at room temperature overnight. Stirred. Thereafter, it was dried by evaporation under vacuum and the oil present was chromatographed on silica gel (mobile phase: n-hexane / isopropanol @ 25: 1). 45.87 g (78.0% of theory, based on the sec-amine used) of the title compound were obtained in the form of a colorless solid.
[0282]
Elemental analysis:
Calculated value: C59.30 H5.39 F13.40 N4.65 S1.33
Obtained value: C59.32 {H5.37} F13, 37 @ N4.70 @ S1.34
b) 1- {3-oxa-pentane-1,5-dicarboxylic acid-1-oil-5- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide} -7- [2,6-N, N′-bis (1-O-α-D-carbonylmethyl-mannopyranose)]-L-lysyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane
24.1 g (10.0 mmol) of the title compound prepared in Example 24a) were dissolved in 250 ml of ethanol and mixed with 1.4 g of Pearlman's catalyst (Pd 20%, C). Hydrogenation was carried out until a quantitative hydrogen uptake was achieved, after which the catalyst was removed by suction, thoroughly washed repeatedly with ethanol and dried by evaporation under vacuum. The product was obtained as a yellowish, very viscous oil.
[0283]
Yield: 12.08 g (90.1% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C39.72 {H4.89} F22.73 {N7.88} S2.26
Obtained value: C39.72 {H4.87} F22.77 N7.90 S2.24
c) 1- {3-oxa-pentane-1,5-dicarboxylic acid-1-oil-5- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide} -7- [2,6-N, N′-bis (1-O-α-D-carbonylmethyl-mannopyranose)]-L-lysyl-4,10-bis [1,4,7-tris (carboxylatemethyl) -10- (3- Aza-4-oxo-5-methyl-5-yl-pentanoyl)]-1,4,7,10-tetraazacyclododecane {digadolium complex} described in Example 31h) in DE 197 28 954 C1 as 10- (4-carboxy-). Gd complex of 1-methyl-2-oxo-3-azabutyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid 5.54 g [8.8 mmol; Example 2 used 2.2 mol equivalents to the amine component of b)] and anhydrous lithium chloride (0.37 g, 8.8 mmol) in 60 ml of anhydrous dimethylsulphoxide at 40 ° C. with stirring and at this temperature And mixed with a total of 1.01 g (8.8 mmol) of N-hydroxysuccinimide and 5.68 (4.0 mmol) of the title compound of Example 24b) dissolved in 40 ml of dimethylsulfoxide anhydride. After cooling to room temperature, the reaction solution was mixed with 1.82 g (8.8 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide and stirred at room temperature for 12 hours. The suspension obtained is then mixed with a sufficient amount of acetone until the precipitation of the title compound is complete, the precipitate is absorbed, dried, taken up in water and the insoluble dicyclohexylurea is filtered off. Separate and filter the filtrate with AMICON(R)Desalting was carried out using a YM-3 ultrafiltration membrane (cut off @ 3000 Da) and low molecular weight components were removed. The residue was subsequently lyophilized.
[0284]
Yield: 8.52 g of a colorless lyophilizate (80.6% of theory, based on the diamine component used)
Water content (Karl-Fischer): 6.09%
Elemental analysis (for anhydride):
Calculated value: C38.61 {H4.76} N9.53 F12.21 Gd11.89 S1.12
Obtained value: C38.57 {H4.82} N9.52 F12.21 Gd11.93 S1.15
Example 25
a) 1,7-bis (benzyloxycarbonyl) -4- {3-oxa-pentane-1,5-dicarboxylic acid-1-oil-5- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide １０-10- ｛2,6-N, N′-bis (1-O-α-D- (5-carbonyl) -pentyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-mannopyranose) ｝ -L-lysyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane
35.80 g (25.0 mmol) of the title compound from Example 17e) in 250 ml of tetrahydrofuran were prepared at 45 ° C. under a nitrogen atmosphere at 0 ° C. in a mixture consisting of 150 ml of tetrahydrofuran and 15 ml of chloroform, prepared according to Example 15a). The amine was added to a solution consisting of 27.0 g (24.4 mmol). Thereafter, a total of 18.0 g (36.6 mmol) of EEDQ [2-ethoxy-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline] is added in small portions at 0 ° C. and stirred at room temperature overnight. did. Thereafter, it was dried by evaporation under vacuum and the remaining oil was chromatographed on silica gel (mobile phase: n-hexane / isopropanol @ 20: 1). 49.48 g (80.4% of theory, based on the sec-amine used) of the title compound were obtained in the form of a colorless oil.
[0285]
Elemental analysis:
Calculated value: C60.47 H5.79 F12.80 N4.44 S1.27
Obtained value: C60.52 {H5.77} F12.77 @ N4.50 @ S1.30
b) 1- {3-oxa-pentane-1,5-dicarboxylic acid-1-oil-5- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide} -7- [2,6-N, N′-bis (1-O-α-D- (5-carbonyl) -pentyl-mannopyranose)]-L-lysyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane
25.2 g (10.0 mmol) of the title compound prepared in Example 25a) were dissolved in 250 ml of ethanol and mixed with Perlman's catalyst (Pd 20%, C). Hydrogenation was carried out until a quantitative hydrogen uptake was achieved, after which the catalyst was removed by suction, washed thoroughly with ethanol repeatedly and dried by evaporation under vacuum. The product was obtained as a yellow, very viscous oil.
[0286]
Yield: 14.11 g (92.5% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C49.60 / H7.20 / F21.17 / N7.34 / S2.10.
Obtained value: C49.62 {H7.17} F21.20 N7.30 S2.14
c) 1- {3-oxa-pentane-1,5-dicarboxylic acid-1-oil-5- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide} -7- [2,6-N, N'-bis (1-O- [alpha] -D- (5-carbonyl) -pentyl-mannopyranose)]-L-lysyl-4,10-bis [1,4,7-tris (carboxylate methyl)- 10- (3-Aza-4-oxo-5-methyl-5-yl-pentanoyl)]-1,4,7,10-tetraazacyclododecane {digadolium complex} 10- (4-carboxy- described in DE19728954C1. Gd complex of 1-methyl-2-oxo-3-azabutyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid 5.54 g [8.8 mmol; Example 2 used 5.54 g] are dissolved in 60 ml of anhydrous dimethylsulfoxide at 40 ° C. with stirring and, at this temperature, 40 ml of anhydrous dimethylsulfoxide. A total of 1.01 g (8.8 mmol) of N-hydroxysuccinimide dissolved therein and 6.10 g (4.0 mmol) of the title compound of Example 25b) were mixed. After cooling to room temperature, the reaction solution was mixed with 1.82 g (8.8 mmol) of N, N'-dicyclohexylimide and stirred at room temperature for 12 hours. Thereafter, the resulting suspension is mixed with a sufficient amount of acetone until the compound has completely precipitated, the precipitate is aspirated off, dried and taken up in water to remove the insoluble dicyclohexylurea. Filter off and filtrate AMICON(R)Desalting was carried out using a YM-3 ultrafiltration membrane (cut off @ 3000 Da) and low molecular weight components were removed. Thereafter, the residue was lyophilized.
[0287]
Yield: 9.26 g of a colorless lyophilizate (84.0% of theory, based on the diamine used)
Water content (Karl-Fischer): 5.89%
Elemental analysis (for anhydride):
Calculated value: C40.52 H5.16 N9.15 F11.72 Gd11.41 S11.6
Obtained value: C40.57 {H5.20} N9.12 {F11.69} Gd11.43 {S1.18
Example 26
a) 6-Nt-butyloxycarbonyl-2-N-benzyloxycarbonyl-L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
α-N- (benzyloxycarbonyl)-{-N '-(tert-butyloxycarbonyl) -L-lysine (commercially available from Bachem Company)} 19.02 g (50.0 mmol) in 150 ml of anhydrous tetrahydrofuran Was dissolved. 8.31 g (50.0 mmol) of carbonyldiimidazole and 5.03 g (50.0 mmol) of triethylamine dissolved in 75 ml of dry tetrahydrofuran were added dropwise at 0 ° C. and stirring was continued at this temperature for 10 minutes. . Thereafter, a solution of 48.42 g (50.0 mmol) of perfluorooctylsulfonyl-piperazine and 5.03 g (50.0 mmol) of triethylamine in 250 ml of dry tetrahydrofuran was added dropwise at 0 ° C. After stirring overnight, the tetrahydrofuran was removed by suction under vacuum and the remaining oil was chromatographed on silica gel (mobile phase: n-hexane / isopropanol @ 15: 1). 49.48 g (80.4% of theory, based on the sec-amine used) of the title compound were obtained in the form of a colorless oil.
[0288]
Elemental analysis (for anhydride):
Calculated value: C40.01 / H3.79 / N6.02 / F34.70 / S3.45
Obtained value: C40.07 {H3.82} N6.02 {F34.67} S3.48
b) 6-Nt-butyloxycarbonyl-L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
30.0 g (32.2 mmol) of the title compound of Example 26a) were dissolved in 300 ml of isopropanol and mixed with 1.5 g of Pearlman's catalyst (20% palladium hydroxide on carbon). After hydrogenation at room temperature for 10 hours, wherein the course of the reaction was examined by thin-layer chromatography, the hydrogenolysis of the benzyloxycarbonyl protecting group was quantitative, even after said reaction time. Is also implemented. The catalyst was filtered off and the filtrate was dried by evaporation under vacuum. The residue present was chromatographed on silica gel (mobile phase: n-hexane / isopropanol @ 25: 1). 25.13 g (98.0% of theory) of the title compound were obtained as a colorless oil.
[0289]
Elemental analysis:
Calculated value: C34.68 / H3.67 / F40.55 / N7.03 / S4.03
Obtained value: C34.72 {H3.70} F40.60 {N7.01} S3.98
c) 6-Nt-butyloxycarbonyl-2-N- [1-S-α-D- (2-carbonyl) -ethyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-mannopyranose]- L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
3- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1-thio-α-D-mannopyranosyl) -propionic acid (J. Haensler et al., Bioconjugate Chem. 4, 85, (1993); , S. and Lee YC (1973), Synthesis of 1-Thio-aldosides; Carbohydrate Research 31, 339-346) 15.53 g (35.60 mmol) and triethylamine 3.65 g (35.60 mmol). Dissolved in 300 ml of dry tetrahydrofuran. After cooling the reaction solution to −15 ° C. to −20 ° C., a solution of 4.92 g (35.60 mmol) of isobutyl chloroformate in 75 ml of dry tetrahydrofuran is slowly added dropwise with stirring at this temperature, The drop acceleration may be selected such that the internal temperature does not exceed -10C. After a reaction time of 15 minutes at −15 ° C., a solution of the title compound of Example 22b) {28.35 g (35.60 mmol) and triethylamine} 3.60 g (35.60 mmol) in 200 ml of dry tetrahydrofuran is then slowly added. At 20 ° C. After a reaction time of 1 hour at -15 DEG C. and 2 hours at room temperature, the reaction solution was dried by evaporation under vacuum. The residue present is taken up in 250 ml of ethyl acetate and washed twice with 100 ml each of saturated sodium hydrogen carbonate solution. After drying the organic phase over sodium sulfate, the salts were suctioned off and the acetic acid was suctioned off under vacuum. The oily residue present was chromatographed on silica gel using ethyl acetate / n-hexane (1:25) as eluent.
[0290]
Yield: 34.21 g of the title compound as a colorless, strongly viscous oil (79.1% of theory).
Elemental analysis:
Calculated value: C39.54 {H4.23} N4.61 {F26.58} S5.28
Obtained value: C39.49 {H4.21} N4.59 {F26.52} S5.31
d) 6-Nt-butyloxycarbonyl-2-N- [1-S-α-D- (2-carbonyl) -ethyl-mannopyranose] -L-lysine- [1- (4-perfluorooctyl) Sulfonyl) -piperazine] -amide
29.93 g (24.64 mmol) of the title compound of Example 26c) were suspended in 400 ml of anhydrous methanol and mixed at 5 ° C. with a catalytic amount of sodium methanate. After a reaction time of 3 hours at room temperature, further examination of the course of the reaction by thin-layer chromatography (eluent: chloroform / methanol = 9: 1) also showed a quantitative reaction. Amberlite transparent exchanger at this stage for post-treatment purposes(R)IR120 (H+Type) Neutralized by mixing with a cation exchange resin, aspirated off and the methanolic filtrate thus obtained was aspirated off under vacuum until dryness was achieved. The resulting amorphous residue was chromatographed on silica gel using 2-propanol / ethyl acetate / n-hexane (1: 1: 15) as eluent.
[0291]
Yield: colorless viscous oil 23.42 g (90.8% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C36.72 {H4.14} N5.35 {E30.85} S6.13
Obtained value: C36.69 H4.11 N5.35 F30.82 S6.11
e) 2-N- [1-S-α-D- (2-carbonyl) -ethyl-mannopyranose] -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
20.93 g (20.0 mmol) of the title compound of Example 26d) are dissolved with vigorous stirring at 0 ° C. in a mixture consisting of 50 ml of trifluoroacetic acid and 100 ml of dichloromethane and stirred at this temperature for 10 minutes. . Thereafter, it was dried by evaporation under vacuum and the residue was taken up in 150 ml of water. The pH of the aqueous product solution was adjusted to 9.5 by dropwise addition of an aqueous solution of sodium hydroxide 2 molar equivalent. Aqueous product solution was added to AMICON(R)The salt was desalted with a YM-3 ultrafiltration membrane (cutoff: 3000 Da) and low molecular weight components still present were simultaneously removed. Thereafter, the residue was lyophilized.
[0292]
Yield: 17.79 g of free amine as a colorless lyophilizate (94.2% of theory)
Water content (Karl-Fischer): 3.09%
Elemental analysis (for anhydride):
Calculated value: C34.26 / H3.73 / N5.92 / F34.12 / S6.77
Obtained value: C34.26 {H3.79} N5.88 {F34.07} S6.80
f) 2-N- [1-S-α-D- (2-carbonyl) -ether-mannopyranose] -6-N- [1,4,7-tris (carboxylatemethyl) -10- (3 -Aza-4-oxo-5-methyl-5-yl-pentanoyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane] -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine]- Amide {gadolinium complex} 10- (4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4, described in Example 31h) in DE 197 28 954 C1. Gd complex of 7-triacetic acid (5.54 g [(8.8 mmol, 2.2 molar equivalents based on amine component of Example 26e)]] and lithium chloride anhydride {0.37 g (8.8 mmol) ) Are dissolved in 60 ml of dimethylsulfoxide anhydride at 40 ° C. with stirring and at this temperature a total of 1.01 g (8.8 mmol) of N-hydroxysuccinimide dissolved in 40 ml of dimethylsulfoxide anhydride And 3.78 g (4.0 mmol) of the title compound of Example 26e) were mixed. After cooling to room temperature, the reaction solution was mixed with 1.82 g (8.8 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide and stirred at room temperature for 12 hours. The suspension obtained is mixed with a sufficient amount of acetone until the precipitation of the title compound is complete, the residue is aspirated off, taken up in water, the insoluble dicyclohexylurea is filtered off, and AMICON the filtrate(R)Desalting was carried out using a YM-3 ultrafiltration membrane (cut-off 3000 Da) to remove low molecular weight components. Thereafter, the residue was lyophilized.
[0293]
Yield: 5.17 g of a colorless lyophilizate (83.0% of theory)
Moisture content (Karl-Fischer): 4.43%
Elemental analysis (for anhydride):
Obtained value: C35.45 {H4.07} N8.09 / F20.72 / Gd10.09 / S4.11
Calculated value: C35.50 / H4.01 / N8.12 / F20.68 / Gd10.13 / S4.14
Example 27
a) 6-N-benzyloxycarbonyl-2-N- (1-O-β-D-carbonylmethyl-2,3,4,6-tetra-O-benzylglucopyranose) -L-lysine- [1- (4-Perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide {the title compound of example 46a) described in DE 197 28 954 C1 [1-carboxymethyloxy-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-β-D-glycopyranoside. 8.02 g (13.4 mmol) and 3.24 g (28.14 mmol) of N-hydroxysuccinimide are dissolved in 100 ml of dimethylformamide and a total of 5.80 g (28.14 mmol) of N, N′-dicyclohexyl The carbodiimide was mixed in small portions at 0 ° C. Stir at this temperature for 3 hours. A solution of 11.13 g (13.4 mmol) of the title compound from Example 1c), cooled to 0 ° C., dissolved in 50 ml of dimethylformamide {50 ml) is added dropwise to the active ester solution thus prepared and The mixture was stirred at 2 ° C. for 2 hours and at room temperature for 12 hours. For work-up, the precipitated dicyclohexylurea was filtered off and the solvent was subsequently removed by suction until a dry state was achieved. The residue obtained in this way was subsequently chromatographed on silica gel (mobile phase: dichloromethane / ethanol, 20: 1; chromatography was carried out using a solvent gradient containing a continuous increase in the ethanol content. Done).
[0294]
Yield: {title compound in the form of a colorless and viscous oil} 12.67 g (67.0% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C52.77 H4.50 N3.97．F22.89 S2.27
Obtained value: C52.75 / H4.61 / N3.98 / F22.94 / S2.26
b) 2-N- (1-O-β-D-carbonylmethyl-glucopyranose) -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
11.52 g (8.17 mmol) of the compound prepared in Example 27a) are dissolved in 100 ml of ethanol, mixed with 0.5 g of Perlman's catalyst (Pd 20%, C) and at room temperature under a hydrogen atmosphere ( At 1 atm), hydrogenation was carried out until hydrogen absorption was no longer observed. The catalyst was removed by suction, washed thoroughly and repeatedly with ethanol (3 times about 40 ml each) and dried by evaporation under vacuum. The title compound is obtained in the form of a colorless oil with strong viscosity.
[0295]
Yield: 7.36 g (98.4% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C34.07 {H3.63} N6.11 {F35.24} S3.50
Obtained value: C34.11 {H3.59} N6.08 {F35.23} S3.52
c) 2-N- (1-O- [beta] -D-carbonylmethyl-glucopyranose) -6-N- [1,4,7-tris (carboxylatemethyl) -10- (aza-4-oxo-5) -Methyl-5-yl-pentanoyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane] -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] amide {Gd complex {Example 31h in DE19728954 C1). The described 10- (4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid 9.98 g [( Example 27b) 2.2 mol equivalents to the amine component used)] and lithium chloride anhydride 0.67 g (15.84 mmol) with stirring. Dissolved in 80 ml at 40 ° C. and at this temperature dimethyl sulfoxide anhydride {1.82 g (15.84 mmol) of N-hydroxysuccinimide in total dissolved in 30 ml} and 7.25 g of the title compound of Example 27b) (7.19 mmol). After cooling to room temperature, the reaction solution was mixed with 3.27 g (15.84 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide and stirred at room temperature for 12 hours. The resulting suspension is then mixed with a sufficient amount of acetone until the title compound has completely precipitated, the precipitate is removed by suction, taken up in water and the insoluble dicyclohexylurea is filtered off, AMICON the filtrate(R)Desalting was performed with a YM-3 ultrafiltration membrane (cutoff: 3000 Da) to remove low molecular weight components. Thereafter, the filtrate was lyophilized.
[0296]
Yield: colorless freeze-dried product 9.11 g (83.0% of theory)
Moisture content (Karl-Fischer): 4.02%
Elemental analysis (for anhydride):
Calculated value: C35.37 / H4.02 / N8.25 / F21.13 / S2.10 / Gd10.29
Obtained value: C35.42 {H4.07} N8.18 / F21.09 / S2.06 / Gd10.34
Example 28
a) 2-N-trifluoroacetyl-L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
10.0 g (11.46 mmol) of the compound prepared in example 1b) are dissolved in 100 ml of ethanol, mixed with 1.0 g of Pearlman's catalyst (Pd 20%, C) and quantitative hydrogen absorption is determined. Hydrogenated until achieved. The catalyst was removed by suction, washed repeatedly with ethanol and evaporated to dryness in vacuo. The title compound was obtained as a viscous colorless oil.
[0297]
Yield: 8.85 g (97.5% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C30.31 {H2.54} N7.07 {F47.95} S4.05
Measured value {C30.36} H2.50N7.11 F47.99S4.00
b) 2-N-trifluoroacetyl-6-N- [1-O-α-D- (5-carbonyl) -pentyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-mannopyranose]- L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
A solution of 27.51 g (36.6 mmol) of the title compound of Example 17c) in 150 ml of dimethylformamide {29.0 g (36.6 mmol) of the title compound of Example 28a) in 100 ml of dimethylformamide cooled to 0 ° C. Triethylamine was added dropwise to a solution consisting of 4.05 g (40.26 mmol). After the addition was complete, the mixture was stirred at 0 ° C. for an additional hour and then at room temperature overnight. It was dried by evaporation under vacuum and the residue was taken up in 300 ml of ethyl acetate. The insoluble components were filtered off and the filtrate was washed with 100 ml each of a 5% aqueous soda solution. The organic phase was dried over magnesium sulfate and dried by evaporating under vacuum. The residue was chromatographed on silica gel (mobile phase: n-hexane / isopropanol @ 25: 1). 42.05 g (80.4% of theory) of the title compound were obtained in the form of a colorless oil.
[0298]
Elemental analysis:
Calculated value: C50.42 {H4.51} N7.96 {F26.59} S2.24
Obtained value: C50.38 {H4.50} N7.91 @ F26.62 @ S2.20
c) 6-N- [1-O-α-D- (5-carbonyl) -pentyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-mannopyranose] -L-lysine- [1- ( 4-Perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
20.0 g (14.0 mmol) of the compound prepared under Example 28b) were dissolved in 150 ml of ethanol. Thereafter, a solution of 2.8 g (70.0 mmol) of sodium hydroxide in 25 ml of distilled water was added and stirred at 50 ° C. for 0.5 hours. According to thin layer chromatography, cleavage of the protecting group at this point had already occurred quantitatively. Evaporated to dryness under vacuum and traces of water were removed by repeated co-distillation with ethanol. The residue was chromatographed on silica gel (mobile phase: n-hexane / isopropanol @ 20: 1). 16.66 g (89.3% of theory) of the title compound were obtained in the form of a colorless oil.
[0299]
Elemental analysis:
Calculated value: C52.25 {H4.91} N4.20 F24.22 S2.41
Obtained value: C52.30 {H4.90} N4.18 {F24.22} S2.38
d) 6-N- [1-O-α-D- (5-carbonyl) -pentyl-mannopyranose] -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
The compound prepared in Example 28c) {15.0 g (11.25 mmol) is dissolved in 150 ml of a 10: 1 mixture of ethanol and water and 1.0 g of Pearlman's catalyst (Pd @ 20% C) Mixed. Thereafter, hydrogenation was carried out until a quantitative amount of hydrogen absorption was achieved at room temperature and a hydrogen pressure of 1 atm. The catalyst was removed by suction, washed again with ethanol / water (10: 1) and dried by evaporation under vacuum. The title compound was obtained as a viscous colorless oil.
[0300]
Yield: 10.77 g (98.4% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C37.04 {H4.25} N5.76 {F33.20} S3.30
Obtained value: C37.06 {H4.20} N5.18 {F33.19} S3.30
e) 6-N- [1-O-α-D- (5-carbonyl) -pentyl-mannopyranose] -2-N- [1,4,7-tris (carboxylatemethyl) -10- (3 -Aza-4-oxo-5-methyl-5-yl-pentanoyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane] -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine]- Amide {Gd complex} 10- (4-Carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4, described in Example 31h) of DE19728954 C1. Gd complex of 7-triacetic acid {5.54 g [(8.8 mmol; 2.2 molar equivalents based on amine component of Example 28d used)]] 5.54 g and lithium chloride anhydride 0.37 (8.8 mmol) are dissolved in 60 ml of anhydrous dimethylsulphoxide with stirring and at this temperature a total of 1.01 g (8.8 mmol) of N-hydroxysuccinimide and 60 ml of dimethylsulphoxide dissolved in 3.89 g (4.0 mmol) of Example 28d) were mixed with the title compound. After cooling to room temperature, the reaction solution was mixed with 1.82 g (8.8 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide and stirred at room temperature for 12 hours. Thereafter, the resulting suspension is mixed with sufficient acetone until the precipitation of the title compound is complete, the precipitate is aspirated off, taken up in water and the insoluble dicyclohexylurea is filtered off, And the filtrate is AMICON(R)Desalting was performed with a YM-3 ultrafiltration membrane (cutoff: 3000 Da) to remove low molecular weight components. Thereafter, the residue was lyophilized.
[0301]
Yield: 4.81 g of colorless lyophilizate (75.9% of theory)
Water content (Karl-Fischer): 8.98%
Elemental analysis (for anhydride):
Calculated value: C37.15 H4.39 N7.96 F20.38 Gd9.92 S2.02
Obtained value: C37.27 / H4.40 / N8.02 / F20.31 / Gd10.00 / S1.98
Example 29
a) 1,7-bis (benzyloxycarbonyl) -4- (1-O-β-D-carbonylmethyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-galactopyranose) -10- {3- Oxa-pentane-1,5-dicarboxylic acid-1-oil-5- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide} -1,4,7,10-tetraazacyclododecane
35.80 g (25.0 mmol) of the title compound of Example 17e), dissolved in 250 ml of tetrahydrofuran, are dissolved in a mixture consisting of 150 ml of tetrahydrofuran and 15 ml of chloroform. 4 mmol) at 0 ° C. and under a nitrogen atmosphere. Thereafter, EEDQ [2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline] {18.0 g (36.6 mmol) in total amount was added little by little at 0 ° C. and stirred at room temperature overnight. . Thereafter, it was dried by evaporation under vacuum and the remaining oil was chromatographed on silica gel (mobile phase: n-hexane / isopropanol @ 20: 1). 32.11 g (78.0% of theory, based on the sec-amine used) of the title compound were obtained in the form of a colorless oil.
[0302]
Elemental analysis:
Calculated value: C54.09 {H4.72} F19.14 {N4.98} S1.90
Obtained value: C54.12 {H4.77} F19.17 {N5.03} S1.90
b) 1- (1-O-β-D-carbonylmethyl-galactopyranose) -7- {3-oxa-pentane-1,5-dicarboxylic acid-1-oil-5- [1- (4-perfluorooctyl) Sulfonyl) -piperazine] -amide {-1,4,7,10-tetraazacyclododecane
30.0 g (17.77 mmol) of the title compound prepared in Example 29a) were dissolved in 250 ml of ethanol and mixed with 3.0 g of Pearlman's catalyst (Pd 20% / C). Hydrogenation was carried out until a quantitative hydrogen uptake was reached, after which the catalyst was aspirated off, washed again thoroughly with ethanol and dried by evaporation under vacuum. The product was obtained as a yellowish very viscous solid.
[0303]
Yield: 17.89 g (95.1% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C36.30 / H4.09 / F30.50 / N7.94 / S3.03
Obtained value: C36.26 {H4.12} F30.46 {N7.90} S3.04
c) 1- (1-O-β-D-carbonylmethyl-galactopyranose) -7- {3-oxapentane-1,5-dicarboxylic acid-1-oil-5- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) ) -Piperazine] -amide} -4,10-bis [1,4,7-tris (carboxylatemethyl) -10- (3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl-pentanoyl) -1 , 4,7,10-Tetraazacyclododecane] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane {di-gadolinium complex} 10- (4-carboxy-1-methyl-2-oxo- described in DE19728954C1. Gd complex of (3 azabutyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid 5.54 g [8.8 mmol; Example 29b used) 4.4 mol equivalents to the amine component] and anhydrous lithium chloride (0.37 g, 8.8 mmol) are dissolved in 60 ml of anhydrous dimethylsulphoxide at 40 ° C. with stirring and at this temperature, Sulfoxide anhydride—mixed with a total of 1.01 g (8.08 mmol) of N-hydroxysuccinimide and 2.11 g (2.0 mmol) of the title compound of Example 29b) dissolved in 25 ml. After cooling to room temperature, the reaction solution was mixed with 1.82 g (8.8 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide and stirred at room temperature for 12 hours. The resulting suspension is then mixed with a sufficient amount of acetone until the precipitation of the title compound is complete, the precipitate is removed by suction, dried, taken up in water and the insoluble dicyclohexylurea is filtered off. , And urea, AMICON(R)The mixture was filtered through a YM-3 ultrafiltration membrane (cutoff: 3000 Da) to remove low molecular weight components. Thereafter, the residue was lyophilized.
[0304]
Yield: 3.29 g of a colorless lyophilizate (72.2% of theory; based on amine component used)
Water content (Karl-Fischer): 5.99%
Elemental analysis (for anhydride):
Calculated value: C36.84 {H4.37} N9.82 {F14.15} Gd19.63 {S1.40
Obtained value: C36.87 H4.40 N9.82 F14.09 Gd19.59 S1.38
Example 30
a) 3- (1-O-α-D-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-mannopyranose) -2-N-benzyloxycarbonyl-L-serine-methyl ester {2,3 4,6-tetra-O-benzyl-α-D-mannopyranose (F. Kong et al., J. Carbohydr. Chem .; 16; 6; 1997; 877-890) 21.42 g (39.61 mmol) Was dissolved in 500 ml of dry acetonitrile. After cooling the reaction solution to 5 ° C., a solution of 13.23 g (59.52 mmol) of trifluoromethanesulfonic acid-trimethylsilyl ester in 30 ml of acetonitrile followed by N-benzyloxycarbonyl-L-serine methyl ester in 50 ml of acetonitrile was used. 0.06 g (79.21 mmol) (commercially available from Bachem Company) / a solution of 20.06 g (79.21 mmol) was slowly added dropwise with stirring at this temperature, the drop acceleration being The temperature may be selected so as not to exceed 10 ° C. After a reaction time of 15 hours at room temperature, the reaction solution was dried by evaporating under vacuum. The residue present was taken up in 250 ml of ethyl acetate and washed twice with 100 ml each time of saturated sodium hydrogen carbonate solution and once with 200 ml of water. The organic phase was dried over sodium sulfate, the salts were removed by suction and the ethyl acetate was removed under vacuum. The oily residue present was purified on silica gel using ethyl acetate / n-hexane (1: 5) as eluent.
[0305]
Yield: 23.60 g of the title compound as a colorless oil (76.8% of theory).
Calculated value: C71.21 {H6.37} N1.81
Obtained value: C71.19 H6.41 N1.79
b) 3- (1-O-α-D-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-mannopyranose) -2-N-benzyloxycarbonyl-L-serine
10.0 g (12.90 mmol) of the compound prepared in example 30e) were dissolved in a mixture consisting of 20 ml of methanol, 20 ml of water and 50 ml of tetrahydrofuran.
[0306]
Lithium hydroxide 0.47 g (19.35 mmol), dissolved in distilled water 25 ml, was then added at room temperature and then stirred at 60 ° C. for 6 hours. After testing the course of the reaction by thin-layer chromatography (eluent: methylene chloride / methanol 10: 1), the saponification of the methyl ester of Example 30a) had already occurred quantitatively after the reaction time. For work-up purposes, the product solution was evaporated, dried under vacuum and the residue was taken up in 250 ml of heated (about 60 ° C.) ethyl acetate. The ethyl acetate phase thus obtained was then washed twice with 50 ml each of a 15% aqueous hydrochloric acid solution and once with 100 ml of distilled water. The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and dried by evaporation under vacuum. The residue was chromatographed on silica gel (mobile phase: n-hexane / ethyl acetate 5: 1). ４０8.40 g (85.7% of theory) of the title compound were obtained in the form of a colorless oil.
[0307]
Elemental analysis:
Calculated value: C70.94 {H6.22} N1.84
Measured value: C70.97 H6.30 N1.78
c) 3- (1-O-α-D-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-mannopyranose-2-N-benzyloxycarbonyl-L-serine- [1- (4-perfluoro Octylsulfonyl) piperazine] amide
20.57 g (27.0 mmol) of the carboxylic acid prepared in Example 30b) dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran were dissolved in a mixture consisting of 150 ml of tetrahydrofuran and 15 ml of chloroform, 1-perfluorosulfonylpiperazine (prepared according to DE 196 03 033). To 13.86 g (24.40 mmol) at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere. Thereafter, a total of 18.0 g (36.60 mmol) of EEDQ [2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline]} was added dropwise at 0 ° C. and stirred at room temperature overnight. did. For work-up purposes, the reaction solution is concentrated by evaporating under vacuum and the remaining very viscous oil is purified on silica gel with an n-hexane / isopropanol (15: 1) mixture as eluent system. Chromatography was performed by using. 17.0 g (79.6% of theory, based on primary amine used) of the title compound were obtained in the form of a colorless viscous oil.
[0308]
Elemental analysis:
Calculated value: C51.35 / H4.23 / N3.15 / F25.65 / S2.41
Obtained value: C51.48 {H4.27} N3.10 {F25.71} S2.35
d) 3- (1-O-α-D-mannopyranose) -L-serine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) piperazine] -amide
15.0 g (11.41 mmol) of the compound prepared in Example 30c) were dissolved in 200 ml of ethanol and mixed with 1.5 g of Pearlman's catalyst (Pd 20%, C). Thereafter, the reaction solution was hydrogenated at room temperature under hydrogen pressure (1 atm) until hydrogen absorption was no longer observed (about 8 hours). After the work-up, the work-up is aspirated off, thoroughly washed again with ethanol (2 times with about 100 ml each) and the ethanolic filtrate containing the product is evaporated off, Dry under vacuum. The title compound was obtained as a colorless oil with strong viscosity.
[0309]
Yield: 8.79 g (94.0% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C30.78 {H3.20} N5.13 / F39.41 / S3.91
Obtained value: C30.87 {H3.14} N5.19 / F39.50 / S3.88
e) 3- (1-O-α-D-mannopyranose) -2-N- [1,4,7-tris (carboxylatemethyl) -10- (3-aza-4-oxo-5-methyl -5-yl-pentanoyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane] -L-serine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide {Gd complex} (Example 31h in DE19728954C1). Dimethylsulfoxide anhydride 無水 10- (4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triol in 75 ml A stirred suspension of the Gd complex of acetic acid 5.7 g [9.06 mmol; Example 30d used corresponds to 1.5 molar equivalents relative to the title compound (primary amine)] At 0 ° C., it was mixed with lithium chloride 0.68 g (15.9 mmol). After stirring at 70 ° C. for 30 minutes, a total of 1.83 g (15.9 mmol) of N-hydroxysuccinimide are mixed with the presently clear reaction solution in small portions and the reaction mixture is further treated at 70 ° C. for another 1 hour. Maintained over time. After cooling the reaction solution to 10 ° C., it is mixed with 4.52 g (23.85 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide and the reaction solution is stirred for a further hour at 0 ° C. and subsequently at 22 ° C. for 12 hours. Stirred. Thus obtained 10- (4-carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid A solution of the N-hydroxysuccinimide of the Gd complex is mixed in small portions at 22 ° C. with a solution of 4.94 g (6.03 mmol) of the title compound of Example 30d) in 15 ml of dimethylsulfoxide anhydride and at room temperature. For an additional 12 hours. After work-up, the reaction solution is slowly added dropwise at 22 ° C. to a solvent mixture consisting of 250 ml of acetone and 250 ml of 2-propanol, after 12 hours at 10 ° C., the title compound is completely light yellow. Precipitated as a greasy oil. The supernatant eluent mixture is carefully decanted and the oily product is taken up in 200 ml of distilled water, the oily product being completely free of a light yellowish aqueous solution of the title compound. Was dissolved. The aqueous product solution is filtered continuously, first using a membrane filter, and then three times with a YM3-ultrafiltration membrane (AMICON) for the purpose of desalting and separating low molecular weight components.(R): Cut-off: ultrafiltration at 3000 Da). The residue thus obtained was subsequently freeze-dried.
[0310]
Yield: 8.63 g of a colorless lyophilizate with a water content of 7.65% (80.2% of theory, based on the title compound of Example 30d)
Elemental analysis (as anhydride):
Calculated value: C33.57 / H3.80 / N7.83 / F22.57 / Gd / 10.99 / S2.24
Obtained value: C33.57 {H3.76} N7.82 F22.63 Gd11.06 S2.18
Example 31
a) 6-N-benzyloxycarbonyl-2-N- [O-β-D-galactopyranosyl (1 → 4) -gluconosyl] -L-lysine- [1-4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -Amide
O-.beta.-D-galactopyranosyl- (1.fwdarw.4) -D-glucono-1,5-lactone in 40 ml of dimethylsulfoxide anhydride [lactpionolactone; production according to: (a) Williams, T .; J. Pressas, N .; R. Goldstein, I .; J. Carbohydr. Res. 1978, 67, C1. (B) Kobayashi, K .; Sumitomo, H .; Ina, Y .; Polym. J. 1985, 17, 567, (c) Hiromi Kitano, Katsuko Sohda, and Ayako Kosaka, Bioconjugate Chem. 1995, 6 131-134] {13.3 g (37.2 mmol) was added dropwise at room temperature to a stirred solution of 4.98 g (6.0 mmol) of the title compound 1c) in 40 ml of dimethylsulfoxide anhydride. The reaction solution thus obtained was subsequently stirred at 40 ° C. for 14 hours. For work-up, admix at room temperature with 500 ml of anhydrous 2-propanol and remove the colorless precipitate produced by suction with a G4 frit and thoroughly repeat with a total of 250 ml of anhydrous 2-propanol. Washed. The solid obtained in this way is now dissolved in 300 ml of distilled water and a YM3-ultrafiltration membrane (AMICON(R): Ultrafiltration using a cut-off of 3000 Da) a total of three times. Both the excess lactobionolactone and any low molecular weight components of the preferred product present are separated off by three repeated ultrafiltration steps. The residue present in the ultrafiltration membrane was subsequently completely dissolved in 300 ml of distilled water and freeze-dried.
[0311]
Yield: 6.51 g (92.7% of theory) as a colorless lyophilizate
Moisture content: 10.03%
Elemental analysis (for anhydride)
Calculated value: C38.98 / H4.05 / N4.79 / F27.58 / S2.74
Obtained value: C39.04 {H4.09} N4.84 {F27.61} S2.71
b) 2-N- [O-β-D-galactopyranosyl (1 → 4) glycosyl] -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
5.0 g (4.27 mmol) of the compound prepared in Example 31a) are dissolved in 100 ml of ethanol, mixed with 0.5 g of Pearlman's catalyst (Pd 20%, C) and quantitatively determined at a hydrogen pressure of 1 atm. Hydrogenation was performed until a high oxygen uptake was achieved. The catalyst was removed by suction, washed again with ethanol and dried by evaporation under vacuum. The title compound was obtained as a colorless viscous oil.
[0312]
Yield: 4.36 g (98.5% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C34.76 / H3.99 / N5.40 / F31.51 / S3.09
Obtained value: C34.78 / H4.04 / N5.34 / F31.51 / S3.15
c) 2-N- [O-β-D-galactopyranosyl (1 → 4) gluconosyl] -6-N- [1,4,7-tris (carboxylatemethyl) -10- (3-aza- 4-oxo-5-methyl-5-yl-pentanoyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane] -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide {Gd complex 10- (4-Carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,-described in DE 3172895 C1 in Example 31h). Gd complex of triacetic acid {5.54 g [(8.8 mmol; 2.2 molar equivalents based on amine component of Example 31b) used]] and lithium chloride anhydride} 0.37 g (8.8 mmol) Dissolved in 60 ml of anhydrous dimethylsulphoxide with stirring at 40 ° C. and at this temperature dissolved in a total of 1.01 g (8.8 mmol) of N-hydroxysuccinimide and 60 ml of anhydrous dimethylsulphoxide. , 3.85 g (4.0 mmol) of the title compound of Example 31b). After cooling to room temperature, the reaction solution was mixed with 1.82 g (8.8 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide and stirred at room temperature for 12 hours. The resulting suspension was then mixed with sufficient acetone / 2-propanol (1: 1) until the title compound had completely precipitated, and the residue was removed by suction. The precipitate thus obtained was subsequently placed in 300 ml of water and the insoluble dicyclohexylurea was filtered off. AMICON the filtrate(R)Ultrafiltration was performed three times using a YM-3 ultrafiltration membrane (cutoff: 3000 Da). Both the excess Gd complex and any low molecular weight components present are separated from the desired product by three ultrafiltration steps. The residue present in the ultrafiltration was subsequently completely dissolved in 500 ml of distilled water and lyophilized.
[0313]
Yield: 4.64 g of a colorless lyophilizate (70.4% of theory)
Moisture content (Karl-Fischer): 10.08%
Elemental analysis (for anhydride):
Calculated value: C35.70 {H4.22} N7.65 F19.59 Gd9.54 S1.95
Actual measured value: C35.77 / H4.17 / N7.71 / F19.61 / Gd9.60 / S1.99
Example 32
a) 6-N-benzyloxycarbonyl-2-N- (2,3,4,5-pentahydroxy-hexanoyl) L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
A solution of 21.45 g (120.4 mol) of 5-gluconolactone in 50 ml of tetrahydrofuran is added dropwise at 50 ° C. to a solution of 100.0 g (120.4 mol) of the title compound of Example 1c) in 500 ml of dry tetrahydrofuran. Added. Stir at 60 ° C. for 3 hours, then stir at room temperature overnight. Drying under vacuum by evaporation and chromatography of the residue on silica gel (mobile phase: dichloromethane / ethanol = 20: 1).
[0314]
Yield: viscous oil # 98.37 g (82% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C38.10 {H3.70} F32.02 {N5.55} S3.18
Obtained value: C38.22 {H3.79} F32.02 {N5.42} S3.29
b) 2-N- (2,3,4,5-pentahydroxy-hexanoyl) -L-lysine- [1-[(4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine]]-amide
100.9 g (100.0 mmol) of the title compound of Example 32a) were dissolved in 2000 ml of ethanol and 10.0 g of palladium catalyst (10% Pd / C) were added thereto. Hydrogenated at room temperature for 12 hours. The catalyst was filtered off and the filtrate was dried by evaporating under vacuum.
[0315]
Yield: 87.46 g of a colorless solid (quantitative)
Elemental analysis:
Calculated value C 32.96 H3, 57 N6.41 S3.67 F36.93
Actual measured value {C 32.91} H 3.72 {N 6.34} S 3.50 {F 36.78
c) 6-N- [1,4,7, -tris (carboxylatemethyl)]-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-N- (pentanoyl-3-aza-4-oxo- 5-methyl-5-yl)]-2-N- [1-O-α-D-carbonylmethyl-mannopyranose] -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide Gd complex
The title compound of Example 1e) {50.0 g (54.55 mmol), N-hydroxysuccininide 6.28 g (54.55 mmol), lithium chloride 4.62 g (109.0 mol) and 1,4,7-tris (carboxy) Rate methyl) -10- (carboxy-3-aza-4-oxo-5-methyl-pent-5-yl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane {Gd complex is dissolved in 400 ml of dimethyl sulfoxide}. Dissolved with slight stirring. At 10 ° C., 16.88 g (81.8 mol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide was added, followed by stirring at room temperature overnight. The solution was poured into 3000 ml of acetone and stirred for 10 minutes. The precipitated solid was filtered off and subsequently purified by chromatography (RP-18 mobile phase: water / ethanol / acetonitrile gradient).
[0316]
Yield: 75.9 g of colorless oil (91.0 g of theory)
Moisture content: 8.6%
Elemental analysis (for anhydride)
Calculated value: C35.34 / H4.09 / N8.24 / S2.10 / F21.12 / Gd10.28
Obtained value: C35.28 / H4.15 / N8.19 / S2.15 / F21.03 / Gd10.14
Example 33
a) 6-N-benzyloxycarbonyl-2-N- (2,3,4,5-pentylhydroxy-hexanoyl) L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] amide
A solution consisting of 21.45 g (120.4 mol) of 5-gluconolactone in 50 ml of tetrahydrofuran was dried at 50 ° C. at 50 ° C. with 100.0 g (120.4 mmol) of the title compound of Example 1c) and 12.18 g of triethylamine in 500 ml of dry tetrahydrofuran. (120.4 mmol). Stir at 60 ° C. for 3 hours, then stir at room temperature overnight. 400 ml of a 5% aqueous hydrochloric acid solution are subsequently added thereto, stirred at room temperature for 5 minutes, mixed with sodium chloride, the organic phase is separated off, dried over magnesium sulfate and evaporated under vacuum The residue was chromatographed on silica gel (mobile phase: dichloromethane / ethanol = 20: 1).
[0317]
Yield: 100.97 g of viscous oil (82% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C37.58 {H3.45} F31.58 {N5.48} S3.14
Obtained value: C37.72 {H3.59} F31.72 {N5.42} S3.29
b) 2-N- (2,3,4,5-pentahydroxy-hexanoyl) -L-lysine-1-[(4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
100.9 g (100.0 mmol) of the title compound of Example 32a) were dissolved in 2000 ml of ethanol and 10.0 g of palladium catalyst (10% Pd / C) were added thereto. Hydrogenated at room temperature for 12 hours. The catalyst was filtered off and the filtrate was dried by evaporating under vacuum.
[0318]
Yield: 87.46 g of a colorless solid (quantitative)
Elemental analysis:
Calculated value: C32.96 / H3.57 / N6.41 / S3.67 / F36.93
Obtained value: C 32.91 {H 3.72} N 6.34 {S 3.50} F 36.78
c) 6-N- [1,4,7-tris (carboxylatemethyl)]-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-N- (pentanoyl-3-aza-4-oxo- 5-methyl-5-yl)]-2-N- [1-O-α-D-carbonylmethyl-mannopyranose] -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide Gd complex
The title compound of Example 1e) {50.0 g (54.55 mmol), N-hydroxysuccinimide} 6.28 g (54.55 mmol), lithium chloride {4.62 g (109.0 mol) and 1,4,7-tris (carboxylate methyl) ) -10- (carboxy-3-aza-4-oxo-5-methyl-pent-5-yl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane {Gd complex} 34.35 g (54.55 mol) Dissolved in 400 ml of dimethyl sulfoxide with slight heating. At 10 ° C., 16.88 g (81.8 mol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide was added, followed by stirring at room temperature overnight. The solution was poured into 3000 ml of acetone and stirred for 10 minutes. The precipitated solid was filtered off and subsequently purified by chromatography (RP-18 mobile phase: water / ethanol / acetonitrile gradient).
[0319]
Yield: 75.9 g of a colorless solid (91.0% of theory)
Moisture content: 8.6%
Elemental analysis (for anhydride):
Calculated value: C35.34 / H4.09 / N8.24 / S2.10 / F21.12 / Gd10.28
Obtained value: C35.28 / H4.15 / N8.19 / S2.15 / F21.03 / Gd10.14
Mannose was replaced with glucose or galactose under the conditions of Example 1f.
[0320]
Example 34
a) 6-N-benzyloxycarbonyl-2-N- [1-O-α-D-carbonylmethyl- (2,3,4,6-tetra-O-benzyl-glucopyranose)]-L-lysine- [1- (4-Perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
N, N-Dicyclohexylcarbodiimide (41.27 g, 200.0 mmol) was dissolved at 0 ° C. in dimethylformamide 500 ml, the title compound of Example 1c) {100.0 g (120.4 mol), 1-O-α-D Carboxymethyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-glucopyranose {72.1 g (120.4 mol) and M-hydroxysuccinimide} 13.86 g (120.4 mol). Stir at 0 ° C. for 3 hours, then stir at room temperature overnight. The precipitated urea was filtered off, the filtrate was dried by evaporating under vacuum and chromatographed on silica gel (mobile phase: dichloromethane / ethanol = 20: 1).
[0321]
Yield: viscous oil 136.1 g (87% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C57.32 {H4.89} N4.31 @ F24.86 @ S2.47
Obtained value: C57.48 {H5.04} N4.20 F24.69 S2.38
b) 2-N- [1-O-α-D-carbonylmethylglucopyranose] -L-lysine-1-[(4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
130.0 g (100.0 mmol) of the title compound of Example 34b) were dissolved in 2000 ml of ethanol and a palladium catalyst (10% @ Pd / C) was added thereto. Hydrogenated at room temperature for 12 hours. The catalyst was filtered off and the filtrate was dried by evaporating under vacuum.
[0322]
Yield: 91.7 g of a colorless solid (quantitative)
Elemental analysis:
Calculated value: C34.07 {H3.63} N6.11 {S3.50} F35.24
Obtained value: C33.92 {H3.71} N6.02 {S3.42} F35.33
c) 6-N- [1,4,7-tris (carboxylatemethyl)]-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-N- (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5 -Methyl-5-yl)]-2-N- [1-O-α-D-carbonylmethyl-glucopyranose] -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide {Gd complex
The title compound of Example 34b) {50.0 g (54.55 mmol), N-hydroxysuccinimide} 6.28 g (54.55 mmol), lithium chloride {4.62 g (109.0 mol) and 1,4,7-tris (carboxylate methyl) ) -10- (carboxy-3-aza-4-oxo-5-methyl-pent-5-yl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane {Gd complex} 34.35 g (54.55 mol) Dissolved in 400 ml of dimethyl sulfoxide with slight heating. At 10 ° C., 16.88 g (81.8 mol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide was added, followed by stirring at room temperature overnight. The solution was poured into 3000 ml of acetone and stirred for 10 minutes. The precipitated solid was filtered off and subsequently purified by chromatography (RP-18 mobile phase: water / ethanol / acetonitrile gradient).
[0323]
Yield: 75.9 g of a colorless solid (91.0% of theory)
Moisture content: 8.6%
Elemental analysis (for anhydride):
Calculated value: C35.34 / H4.09 / N8.24 / S2.10 / F21.12 / Gd10.28
Measured value: C35.26 / H4.18 / N8.14 / S2.158 / F21.01Gd10.13
Example 35
a) 6-N-benzyloxycarbonyl-2-N- [1-O-α-D-carbonylmethyl- (2,3,4,6-tetra-O-benzyl-galactopyranose)]-L-lysine- [1- (4-Perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
N, N-Dicyclohexylcarbodiimide (20.64 g (100.0 mmol) dissolved in 500 ml of dimethylformamide at 0 ° C., 50.0 g (60.2 mol) of the title compound of Example 1c), 1-O-α-D -Carboxymethyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-galactopyranose {36.05 g (60.2 mmol) and N-hydroxysuccinimide} 6.93 g (60.2 mmol). Stir at 0 ° C. for 3 hours, then stir at room temperature overnight. The precipitated urea was filtered off, the filtrate was evaporated to dryness under vacuum and chromatographed on silica gel (mobile phase: dichloromethane / ethanol = 20: 1).
[0324]
Yield: viscous oil 68.1 g (87% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C57.32 {H4.89} N4.31 @ F24.86 @ S2.47
Obtained value: C57.47 {H5.05} N4.19 {F24.72} S2.29
b) 2-N- [1-O-α-D-carbonylmethyl-galactopyranose] -L-lysine-1-[(4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
65.0 g (50.0 mmol) of the title compound of Example 35a) were dissolved in 1000 ml of ethanol and 5.0 g of a palladium catalyst (10% {Pd / C)} was added thereto. Hydrogenated at room temperature for 12 hours. The catalyst was filtered off and the filtrate was dried by evaporating under vacuum.
[0325]
Yield: 45.85 g of a colorless solid (quantitative)
Elemental analysis:
Calculated value: C34.07 H3.63 N6.11 3.50 F35.24
Obtained value: C33.93 {H3.74} N6.01 {S3.39} F35.05
c) 6-N- [1,4,7-tris (carboxylatemethyl)]-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-N- (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5 -Methyl-5-yl)]-2-N- [1-O-α-D-carbonylmethyl-galactopyranose] -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide {Gd complex
The title compound of Example 35b) {50.0 g (54.55 mmol), N-hydroxysuccinimide} 6.28 g (54.55 mmol), lithium chloride {4.62 g (109.0 mol) and 1,4,7-tris (carboxylate methyl) ) -10- (carboxy-3-aza-4-oxo-5-methyl-pent-5-yl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane {Gd complex} 34.35 g (54.55 mol) Dissolved in 400 ml of dimethyl sulfoxide with slight heating. At 10 ° C., 16.88 g (81.8 mol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide was added, followed by stirring at room temperature overnight. The solution was poured into 3000 ml of acetone and stirred for 10 minutes. The precipitated solid was filtered off and subsequently purified by chromatography (RP-18 mobile phase: water / ethanol / acetonitrile gradient).
[0326]
Yield: 37.95 g of a colorless solid (91.0% of theory)
Moisture content: 8.6%
Elemental analysis (for anhydride)
Calculated value: C35.34 / H4.09 / N8.24 / S2.10 / F21.12 / Gd10.28
Obtained value: C35.22 {H4.17} N8.18 S2.19 F20.91 Gd10.12.
Example 36
a) N-trifluoroacetyl-L-glutamic acid-mono-benzyl ester
100 g (421.5 mmol) of L-glutamic acid-mono-benzyl ester were dissolved in a mixture of trifluoroacetic acid ethyl ester {1000 m / ethanol} 500 ml and stirred at room temperature for 24 hours. It was dried by evaporation and the residue was crystallized from diisopropyl ether.
[0327]
Yield: colorless crystallized powder 140.47 g (96% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C50.46 H4.23 F17.10 N4.20
Obtained value: C51.30 H4.18 F17.03 N4.28
b) 2-N-trifluoroacetyl-L-glutamic acid-mono-benzyl ester-5-N- (methyl) -N- (2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl) -amide
8.25 g (40 mmol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide dissolved at 0 ° C. in 150 ml of dimethylformamide {24.9 g (24.08 mmol) of the title compound of Example 36a, 2 × g (24.08 mmol) of N-methylglucamine And N-hydroxysuccinimideｍｍｏｌ2.77 g (24.08 mmol). Stir at 0 ° C. for 3 hours, then stir at room temperature overnight. The precipitated urea was filtered off, the filtrate was evaporated to dryness under vacuum and chromatographed on silica gel (mobile phase: dichloromethane / ethanol = 20: 1).
[0328]
Yield: 109.40 g of viscous oil (89% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C51.43 H5.51 F13.56 N6.66
Obtained value: C51.22 {H5.41} F13.40 @ N6.75
c) N-trisulforoacetyl-L-glutamic acid-N- (methyl) -N- (2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl) -amide
77.33 g (15.15 mmol) of the title compound of Example 36b) were dissolved in 500 ml of ethanol and 3 g of palladium catalyst (10% Pd / C) were added. This was hydrogenated at room temperature. The catalyst was filtered off and the filtrate was dried by evaporating under vacuum.
[0329]
Yield: 43.0 g of a colorless solid (quantitative)
Elemental analysis:
Calculated value: C40.01 / H5.19 / F17.26 / N8.48
Obtained value: C39.84 {H5.13} F17.09 @ N8.68
d) trifluoroacetyl-L-glutamic acid-5-N- (methyl) -N- (2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl) -amide- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine ] -Amidopiperazine] -Amide
16.42 g (66.4 mmol) of EEDQ (2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline-1-carboxylic acid ethyl ester) at 0 ° C. in 10 ml of tetrahydrofuran (80 ml) of the title compound {10.96 g (33.2 mmol). ) And 1-perfluorooctylsulfonyl-piperazine @ 18.87 g (33.2 mmol) (prepared by DE 196 03 033) and stirred overnight at room temperature. It was dried by evaporation under vacuum and chromatographed on silica gel (mobile phase: dichloromethane / methanol = 20: 1).
[0330]
Yield: 28.67 g of a colorless solid (92% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C39.61 {H2.89} F35.66 N6.19 S3.54
Obtained value: C39.68 {H2.74} F35.81 {N6.13} S3.40
e) L-glutamic acid-5-N- (methyl) -N- (2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl) -amide- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
Ammonia gas was added over one hour at 0 ° C. to a solution consisting of 28.36 g (30.22 mmol) of the title compound of example 36d) in 200 ml of ethanol. Thereafter, the mixture was stirred at 0 ° C. for 4 hours. It was dried by evaporation and the residue was stirred off from the water. The solid was filtered off and dried under vacuum (50 ° C.).
[0331]
Yield: colorless solid 24.19 g (95% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C41.12 {H2.89} F35.66 N6.19 S3.54
Obtained value: C41.15 {H2.83} F35.78 {N6.28} S3.71
f) N- [1,4,7, -tris (carnoxylatemethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10- (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl- 5-yl)]-L-glutamic acid-5-N- (methyl) -N- (2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl) -amide-5- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -Piperazine] -amide @ Gd complex
The title compound of Example 36e) {20.43 g (24.25 mmol), N-hydroxysuccinimide} 2.79 g (24.25 mmol), lithium chloride {2.12 g (50 mmol) and 1,4,7-tris (carboxylate methyl)- 15.27 g (24.25 mmol) of 10-[(3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-pentanoic acid] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane {Gd complex} Dissolved in 200 ml of dimethyl sulfoxide with slight heating. At 10 ° C., 8.25 g (40 mmol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide was added, followed by stirring at room temperature overnight. The solution was poured into 3000 ml of acetone and stirred for 10 minutes. The precipitated solid was filtered off and subsequently purified by chromatography (silica gel RP-18 mobile phase: water / ethanol / acetonitrile gradient).
[0332]
Yield: 28.45 g of a colorless solid (79% of theory)
Moisture content: 11.0%
Elemental analysis (for anhydride):
Calculated value: C34.41 H3.83 F23.13 N9.03 S2.30 Gd11.26
Obtained value: C34.34 {H3.98} F23.29 {N9.19} S2.15 {Gd11.07
Example 37
a) 6-N-benzyloxycarbonyl-2-N- [1-O-α-D-carbonylmethyl- (2,3,4-tri-O-benzyl-glucuronic acid-benzyl ester)]-L-lysine -[1- (4-Perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide
N, N-Dicyclohexylcarbodiimide (41.27 g, 200.0 mmol) was dissolved at 0 ° C. in dimethylformamide 500 ml. The title compound of Example 1c) {100.0 g (120.4 mol), 1-O-α- D-carboxymethyl-2,3,4-tri-O-benzyl-glucuronic acid benzyl ester {73.77 g (120.4 mol) and N-hydroxysuccinimide} 13.86 g (120.4 mol) were added. This was stirred at 0 ° C. for 3 hours, then at room temperature overnight. The precipitated urea was filtered off, the filtrate was evaporated to dryness under vacuum and chromatographed on silica gel (mobile phase: dichloromethane / ethanol = 20: 1).
[0333]
Yield: 147.58 g of viscous oil (86% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C52.25 / H4.31 / N3.93 / F22.66 / S2.45
Obtained value: C52.38 {H4.17} N4.12 {F22.78} S2.39
b) 2-N- [1-O-α-D-carbonylmethyl-glucuronic acid] -L-lysine-1-[(4-perfluorooctylsulfonyl) piperazine] -amide
142.52 g (100.0 mmol) of the title compound of Example 37a) were dissolved in 2000 ml of ethanol and 10.0 g of palladium catalyst (10% Pd / C) were added thereto. Hydrogenated at room temperature for 12 hours. The catalyst was filtered off and the filtrate was dried by evaporating under vacuum.
[0334]
Yield: 93.06 g of a colorless solid (quantitative)
Elemental analysis:
Calculated value: C33.56 / H3.36 / N6.02 / S3.45 / F34.71
Obtained value: C33.31 {H3.42} N6.04 {S3.40} F35.51
c) 6-N- [1,4,7-tris (carboxylatemethyl)]-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-N- (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5 -Methyl-5-yl) -2-N- [1-O-α-D-carbonylmethyl-glucuronic acid] -L-lysine- [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine] -amide {Gd complex} sodium salt
The title compound of Example 37b) {50.76 g (54.55 mmol), N-hydroxysuccinimide} 6.28 g (54.55 mol), lithium chloride {4.62 g (109.0 mol) and 1,4,7-tris (carboxylate methyl) ) -10- (Carboxy-3-aza-4-oxo-5-methyl-pent-5-yl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane {Gd complex} 34.35 g (54.55 mol) It was dissolved in 400 ml of dimethylsulfoxide with slight heating. At 10 ° C., 16.88 g (81.8 mol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide was added, followed by stirring at room temperature overnight. The solution was poured into 3000 ml of acetone and stirred for 10 minutes. The precipitated solid was filtered off and subsequently purified by chromatography (RP-18 mobile phase: water / ethanol / acetonitrile gradient).
Yield: 75.149 g of a colorless solid (88.0% of theory)
Moisture content: 8.6%
Elemental analysis (for anhydride)
Calculated value: C34.53 H3.80 N8.05 Na1.47 S2.05 F20.63 Gd10.05
Obtained value: {C34.38} H3.95 / N8.19 / Na1.63 / S2.15 / F20.83 / Gd10.14
Example 38
a) 6-N-benzyloxycarbonyl) -2- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl-L-lysine
EEDQ (2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline-1-carboxylic acid ethyl ester) @ 49.46 g (200.0 mmol) was added at 0 ° C. to 6-N-benzyloxycarbonyl) -L-lysine in 300 ml of tetrahydrofuran. 31.820 g (113.5 mmol) and 2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -aminoacetic acid at 66.42 g (113.5 mmol) (prepared by DE 196 03 033) and at room temperature overnight Stirred over. It was dried by evaporation under vacuum and chromatographed on silica gel (mobile phase: dichloromethane / methanol = 20: 1).
[0335]
Yield: 55.79 g of a colorless solid (58% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C36.85 / H3.09 / N4.96 / F38.11 / S3.78
Obtained value: C 36.85 {H 3.19} N 4.87 {F 38.28} S 3.95
b) 6-N-benzyloxycarbonyl-2-N- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl-L-lysine-N-methyl-N- (2,3,4 , 5,6-Pentahydroxy-hexyl) -amide
20.64 g (100.0 mmol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide dissolved in 250 ml of dimethylformamide at 0 ° C., 51.02 g (60.2 mol) of the title compound of Example 38a), 11.75 g of N-methyl-glucamine (60.2 mol) and 6.93 g (60.2 mol) of N-hydroxysuccinimide. This was stirred at 0 ° C. for 3 hours, then at room temperature overnight. The precipitated urea was filtered off, the filtrate was evaporated to dryness in vacuo and chromatographed on silica gel (mobile phase: dichloromethane / ethanol = 20: 1).
[0336]
Yield: viscous oil 53.05 g (86% of theory)
Elemental analysis:
Calculated value: C38.68 / H4.03 / N5.47 / F31.52 / S3.13
Obtained value: C38.49 {H4.17} N5.32 {F31.70} S3.29
c) 2-N- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl-L-lysine-N-methyl-N- (2,3,4,5,6-pentahydroxy- Hexyl) -amide
102.48 g (100.0 mmol) of the title compound of Example 38b) were dissolved in 2000 ml of ethanol, and 10.0 g of palladium catalyst (10% @ Pd / C) were added. Hydrogenated at room temperature for 12 hours. The catalyst was filtered off and the filtrate was dried by evaporating under vacuum.
[0337]
Yield: colorless solid # 89.06 g (quantitative)
Elemental analysis:
Calculated value: C33.72 {H3.96 N6.29} S3.60 F36.26
Obtained value: C33.91 {H3.82} N6.14 {S3.47} F36.31
d) 6-N- [1,4,7-tris (carboxylatemethyl)]-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-N- (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5 -Methyl-5-yl)]-2-N- [2- (N-ethyl-N-perfluorooctylsulfonyl) -amino] -acetyl-L-lysine-N-methyl-N- (2,3,4, 5,6-Pentahydroxy-hexyl) -amide @ Gd complex
The title compound of Example 38c) {48.58 g (54.55 mmol), N-hydroxysuccinimide} 6.28 g (54.55 mmol), lithium chloride {4.62 g (109.0 mol) and 1,4,7-tris (carboxylate methyl) ) -10- (Carboxy-3-aza-4-oxo-5-methyl-pent-5-yl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane {Gd complex} 34.35 g (54.55 mmol) Dissolved in 400 ml of dimethyl sulfoxide with slight heating. At 10 ° C., 16.88 g (81.8 mol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide were added and then stirred at room temperature overnight. The solution was poured into 3000 ml of acetone and stirred for 10 minutes. The precipitated solid was filtered off and subsequently purified by chromatography (RP-18 mobile phase: water / ethanol / acetonitrile gradient).
[0338]
Yield: 73.27 g of a colorless solid (89.4% of theory)
Moisture content: 8.6%
Elemental analysis (for anhydride):
Calculated value: C35.18 / H4.23 / N4.23 / S2.13 / F21.50 / Gd10.47
Measured value: C35.28 / H4.15 / N4.19 / S2.18 / F21.33 / Gd10.61
Example 39:
Distribution of organs (including tumor and lymph node concentrates) after intravenous administration of the contrast agent of Example 1 according to the invention to rats with prostate cancer
Rats (Cop-inbreeding Dunning R3327 MAT-Lu prostate cancer implanted intramuscularly (im) 12 days prior to intramuscular (im)) were intravenously administered with the title compound of Example 1 in an amount of gadolinium 225 μmol / kg of total body weight. After administration, the metal content in various organs, tumors and lymph nodes (collected from mesenteric and peripheral lymph nodes) was measured at 10 minutes, 1 hour and 24 hours after administration (MW ± SD, n = 3).
[0339]
[Table 2]
Example 40:
Visualization of lymph nodes (MRT) after intravenous administration of the contrast agent of Example 1 according to the invention to rabbits with VX2-tumor
FIG. 1 shows MR images of iliac lymph nodes in rabbits implanted intramuscularly with VX-2 tumor before imaging and up to 24 hours after intravenous administration of 200 μmol / kg body weight of the title compound of Example 1. T1-Load gradient echo images (1.5 T; sequence: MP range: TR 11.1 ms, TE 4.3 ms, α15 ゜) show that strong signals occur in healthy lymph node tissue. Areas that did not produce a signal within the lymph nodes showed metastases and were histologically confirmed (H / E staining of lymph node sections). However, a surprising signal reversal was observed after contrast agent administration (24 hours). The signal produced in healthy lymph node tissue was reduced, while metastases showed significant signal.
[0341]
Surprisingly, a significant increase in the primary tumor was observed shortly after administration (especially at the ends). Later (after 24 hours), this enhancement spread further from the center of the tumor.
[0342]
Example 41:
Visualization of infarction after intravenous administration of the contrast agent of Example 1 according to the invention to rats (MRT)
FIG. 2 shows MR images (in vivo and necropsy) of the heart 24 hours after intravenous administration of the title compound of Example 1 to a rat induced with acute myocardial infarction at a Gd of about 100 μmol / kg body weight. Ti-Loaded spin echo images (1.5 T; TR: 400 ms, TE: 6 ms; NA: 4; matrix: 128 * 128; layer thickness: 2.5 mm) showed that a strong signal occurred in the infarct region . Acute myocardial infarction was confirmed using NBT staining.
[Brief description of the drawings]
FIG.
FIG. 4 shows the lymph nodes after administration of the contrast agent of Example 1 according to the present invention.
FIG. 2
The figure which shows the infarct part after administering the contrast agent of Example 1 by this invention.
Claims (23)
Ｒは１−ＯＨ−位または１−ＳＨ−位を介して結合した単糖残基またはオリゴ糖残基を表し、
Ｒｆは式−ＣｎＦ２ｎＥで示される直鎖状または分枝鎖状のペルフルオロ化炭素鎖を表し、その際、Ｅは末端のフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子または水素原子を表し、かつｎは４〜３０の数を表し、
Ｋは、一般式ＩＩ
Ｒ１は水素原子または原子番号２１〜２９、３１〜３３、３７〜３９、４２〜４４、４９または５７〜８３の金属イオン当量を表し、ただし、少なくとも２つのＲ１は金属イオン当量を表し、
Ｒ２およびＲ３は互いに独立して水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ベンジル、フェニル、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＣＨ３を表し、かつ
Ｕは−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ω−、−（ＣＨ２）１ − ５−ω、フェニレン基、−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−Ｃ６Ｈ４−ω−、−Ｃ６Ｈ４−（ＯＣＨ２ＣＨ２）０ − １−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ωまたは場合により１つもしくはそれ以上の酸素原子、１〜３個の−ＮＨＣＯ−基、１〜３個の−ＣＯＮＨ−基により中断されたおよび／または１〜３個の−（ＣＨ２）０ − ５ＣＯＯＨ−基で置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキレン−基またはＣ７〜Ｃ１２−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−基を表し、その際、ωは−ＣＯ−に結合する位置を表す］または一般式ＩＩＩ
または一般式ＩＶ
または一般式ＶＡまたはＶＢ
または一般式ＶＩ
または一般式ＶＩＩ
Ｕ１は−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ω−を表し、その際、ωは−ＣＯ−に結合する位置を表す］
または一般式ＶＩＩＩ
かつ基Ｋ中に場合により存在する遊離酸基は、場合により有機および／または無機の塩基またはアミノ酸もしくはアミノ酸アミドの塩として存在していてよく、Ｇは、Ｋが金属錯体ＩＩ〜ＶＩＩを表す場合には、次の基ａ）〜ｊ）
Ｇは、Ｋが金属錯体ＶＩＩＩを表す場合には、ｋ）またはｌ）
Ｙは−ＣＨ２−、δ−（ＣＨ２）ｎＣＯ−β（式中、ｎは１〜５である）、δ−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＯ−βまたはδ−ＣＨ（ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨ）−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＯ−βを表し、その際、δは糖残基Ｒに結合する位置を表し、かつβは基Ｇに結合する位置を表し、
Ｚは
かつ
ｌ、ｍは互いに独立して１または２の整数を表し、かつ
ｐは１〜４の整数を表す｝で示される、糖残基を有するペルフルオロアルキル含有錯体。General formula I
R represents a monosaccharide residue or an oligosaccharide residue bonded via the 1-OH-position or the 1-SH-position,
R f represents a linear or branched perfluorinated carbon chain represented by the formula —C n F 2n E, wherein E is a terminal fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom or hydrogen atom. And n represents a number from 4 to 30,
K is of the general formula II
R 1 represents a hydrogen atom or a metal ion equivalent of atomic numbers 21 to 29, 31 to 33, 37 to 39, 42 to 44, 49 or 57 to 83, provided that at least two R 1 represent a metal ion equivalent;
R 2 and R 3 independently of one another represent hydrogen, C 1 -C 7 -alkyl, benzyl, phenyl, —CH 2 OH or —CH 2 OCH 3 , and U is —C 6 H 4 —O—CH 2 -ω -, - (CH 2) 1 - 5 -ω, a phenylene group, -CH 2 -NHCO-CH 2 -CH (CH 2 COOH) -C 6 H 4 -ω -, - C 6 H 4 - (OCH 2 CH 2) 0 - 1 -N (CH 2 COOH) -CH 2 -ω or optionally one or more oxygen atoms, 1-3 -NHCO- groups, 1-3 -CONH- groups interrupted and / or 1-3 by - (CH 2) 0 - 5 COOH- C 1 ~C 12 is substituted by a group - alkylene - group or C 7 ~C 12 -C 6 H 4 -O- Represents a group, and ω represents a position bonding to -CO-. ] Or the general formula III
Or general formula IV
Or the general formula VA or VB
Or the general formula VI
Or the general formula VII
Or the general formula VIII
And the free acid groups optionally present in the group K may optionally be present as salts of organic and / or inorganic bases or amino acids or amino acid amides, wherein G represents K represents a metal complex II-VII. Includes the following groups a) to j)
Y is -CH 2 -, δ- (CH 2 ) n CO-β ( wherein, n is 1~5), δ-CH 2 -CHOH -CO-β or δ-CH (CHOH-CH 2 OH ) Represents -CHOH-CHOH-CO- [beta], where [delta] represents the position attached to the sugar residue R and [beta] represents the position attached to the group G;
Z is
And l and m each independently represent an integer of 1 or 2, and p represents an integer of 1 to 4. A perfluoroalkyl-containing complex having a sugar residue represented by｝.
または一般式ＩＩＩａ
または一般式ＩＶａ
または一般式ＶａまたはＶｂ
または一般式ＶＩａ
または一般式ＶＩＩａ
場合により活性化された形で一般式ＩＸ
または
Ｒ５が保護基の意味を表す場合には、これらの保護基の脱離後に後続の段階において本来公知の方法で原子番号２１〜２９、３１〜３３、３７〜３９、４２〜４４、４９または５７〜８３の元素の少なくとも１つの金属酸化物または金属塩と反応させ、かつ引き続いて、所望の場合には、場合により存在する酸性水素原子を無機および／または有機の塩基、アミノ酸またはアミノ酸アミドのカチオンにより置換する
ことを特徴とする、糖残基を有するペルフルオロアルキル含有錯体の製造方法。General formula I
General formula IX, optionally in activated form
本来公知の方法で一般式ＶＩＩＩａ
一般式Ｘ
カップリング反応および場合により存在する保護基の場合によるその後の脱離において反応させて一般式Ｉの金属錯体を得るか
または
Ｒ５が保護基の意味を表す場合には、これらの保護基の脱離後に後続の段階において本来公知の方法で原子番号２１〜２９、３１〜３３、３７〜３９、４２〜４４、４９または５７〜８３の元素の少なくとも１つの金属酸化物または金属塩と反応させ、かつ引き続いて、所望の場合には、場合により存在する酸性水素原子を無機および／または有機の塩基、アミノ酸またはアミノ酸アミドのカチオンにより置換する
ことを特徴とする、糖残基を有するペルフルオロアルキル含有錯体の製造方法。General formula I
The compound of the general formula VIIIa
General formula X
Reaction in a coupling reaction and optional subsequent elimination of any protecting groups present gives metal complexes of the general formula I or, if R 5 represents a protecting group, removal of these protecting groups. Reacting in a subsequent stage after separation with at least one metal oxide or metal salt of an element of atomic number 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 or 57-83 in a manner known per se; And subsequently, if desired, a perfluoroalkyl-containing complex having a sugar residue, characterized in that the optionally present acidic hydrogen atoms are replaced by cations of inorganic and / or organic bases, amino acids or amino acid amides Manufacturing method.
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