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JP2004505974A - ２−（４−ピリジル）アミノ−６−ジアルキルオキシフェニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン類の製造方法 - Google Patents

２−（４−ピリジル）アミノ−６−ジアルキルオキシフェニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン類の製造方法 Download PDF

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JP2004505974A
JP2004505974A JP2002518212A JP2002518212A JP2004505974A JP 2004505974 A JP2004505974 A JP 2004505974A JP 2002518212 A JP2002518212 A JP 2002518212A JP 2002518212 A JP2002518212 A JP 2002518212A JP 2004505974 A JP2004505974 A JP 2004505974A
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phenyl
alkyl
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cycloalkyl
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Application number
JP2002518212A
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English (en)
Inventor
ベイリン，ヴラジミール・ゲヌク
リー，リチャード・ユンキュー
マーラット，マーク・ユージン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Warner Lambert Co LLC
Original Assignee
Warner Lambert Co LLC
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

式ＩＩ（式中、Ａｒはアリール、Ｒ’及びＲ”は水素、アルキル、アルコキシ、又はフェニルであり、そしてＲ２ はアルキルである）の２−ピリジルアミノピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン類の製造方法。

Description

【０００１】
【発明の分野】
この発明は、２位にピリジルアミノ基を有するピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン類の製造方法に関する。
【０００２】
【発明の背景】
米国特許第５，７３３，９１４号（参照により本明細書に組み込まれる）は、タンパク質チロシンキナーゼ媒介細胞増殖を阻害する一連のピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン類を記載している。それら化合物は、抗血管形成剤であるので、癌、特に白血病及び乳癌を治療するのに有用である。この５，７３３，９１４号特許は、特定の好ましい化合物のグループは、２位においてアリールアミノ基で置換されていること、及びそのアリール部分がピリジル基であることができることを教示している。２−（４−ピリジル）アミノ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン類は、それらの代謝安定性及びチロシンキナーゼ選択性の故に、好ましい化合物のグループであると考えられる。そのような化合物の１つ、即ち、２−（ピリジン−４−イルアミノ）−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−８−エチル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンは、現在、癌を治療するための可能性ある臨床候補として研究されている。
これら化合物は商業的に可能性のある抗癌剤なので、目的の化合物を高純度かつ満足のゆく収率で与える合成方法の必要性が存在している。この発明は、そのようなピリジルアミノ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン類を製造する商業的に可能な方法を提供する。
【０００３】
【発明の要旨】
この発明は、２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン類の製造方法であって、４−アミノピリジンを、２−（４−イミノ−４Ｈ−ピリジン−１−イル）−６−アリール−８−置換−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンと反応させることを含んでなる方法を提供する。より特定的には、本発明は、式：
【０００４】
【化１３】
Figure 2004505974
の４−アミノピリジンを、式Ｉ：
【０００５】
【化１４】
Figure 2004505974
のイミン化合物と塩基の存在下で反応させて、式ＩＩ：
【０００６】
【化１５】
Figure 2004505974
【０００７】
〔式中、
Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素、Ｃ１ 〜Ｃ６ アルキル、Ｃ１ 〜Ｃ６ アルコキシ、フェニル、又はＣ１ 〜Ｃ６ アルカノイルであり；
Ｒ２ は、（ＣＨ２ ）ｎ Ｐｈ（Ｐｈはフェニル又は置換フェニルであり、ｎは０、１、２又は３である）、複素芳香環、シクロアルキル、Ｃ１ 〜Ｃ６ アルカノイル、Ｃ１ 〜Ｃ６ アルキル、Ｃ２ 〜Ｃ６ アルケニル、及びＣ２ 〜Ｃ６ アルキニルであって、該アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、ＮＲ５ Ｒ６ 、フェニル、置換フェニル、チオアルキル、アルコキシ、カルボキシ、シクロアルキルによって置換されていてもよく、そしてＲ５ 及びＲ６ は、独立して、Ｃ１ 〜Ｃ６ アルキル、Ｃ２ 〜Ｃ６ アルケニル、Ｃ２ 〜Ｃ６ アルキニル、（ＣＨ２ ）ｎ Ｐｈ（Ｐｈはフェニル又は置換フェニルであり、ｎは０、１、２又は３である）、シクロアルキル、複素芳香環であり、そしてＲ５ 及びＲ６ は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７の炭素原子を有しかつ窒素、置換された窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１、２又は３のヘテロ原子を場合により含有する環を完成することができ；そして
Ａｒは、フェニル、置換フェニル、又は複素芳香環である。〕
のピリジルアミノ化合物及び薬学的に許容できるそれらの塩を提供する。
【０００８】
好ましくは、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素、Ｃ１ 〜Ｃ６ アルキル、Ｃ１ 〜Ｃ６ アルコキシ、又はフェニルである。
Ｒ２ が、（ＣＨ２ ）ｎ Ｐｈ（Ｐｈはフェニル又は置換フェニルであり、ｎは０、１、２又は３である）、複素芳香環、シクロアルキル、Ｃ１ 〜Ｃ６ アルキル、及びＣ２ 〜Ｃ６ アルケニルであって、該アルキル及びアルケニル基が、ＮＲ５ Ｒ６ 、フェニル、置換フェニル、シクロアルキルによって置換されていてもよく、そしてＲ５ 及びＲ６ は、独立して、Ｃ１ 〜Ｃ６ アルキル、Ｃ２ 〜Ｃ６ アルケニル、（ＣＨ２ ）ｎ Ｐｈ（Ｐｈはフェニル又は置換フェニルであり、ｎは０、１、２又は３である）、シクロアルキル、複素芳香環であり、そしてＲ５ 及びＲ６ は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７の炭素原子を有しかつ窒素、置換された窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１、２又は３のヘテロ原子を場合により含有する環を完成することができものであるのも好ましい。
【０００９】
好ましい態様では、Ｒ’及びＲ”の両方が水素である。
別の好ましい態様では、Ａｒが置換フェニルであり、より好ましくは３，５−ジ−Ｃ１ 〜Ｃ６ アルコキシフェニルである。Ａｒは、最も好ましくは３，５−ジメトキシフェニルである。
別の好ましい態様では、Ｒ２ がＣ１ 〜Ｃ６ アルキルである。
式ＩＩの化合物が、２−（ピリジン−４−イルアミノ）−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−８−エチル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンであるのが好ましい。
更なる態様においては、本発明は、式ＩＩのピリジルアミノピリドピリミジン化合物の製造方法であって、アミノピリジンを、式ＩＩＩ ：
【００１０】
【化１６】
Figure 2004505974
【００１１】
（式中、Ａｒ、Ｒ’、Ｒ”、及びＲ２ は、上で定義した通りである。）
の二量体様化合物と反応させることを含んでなる方法を提供する。更に、式ＩＩＩ の化合物については、Ｒ２ は水素であることができる。この方法は、式ＩＩＩ の二量体様化合物を触媒量の式：
【００１２】
【化１７】
Figure 2004505974
【００１３】
のアミノピリジンと非反応性有機溶媒中で反応させることを含んでなる。式ＩＩＩ の化合物は、本発明の更なる態様として提供される。これら化合物は、２−｛４−〔（６−アリール−７−オキソ−８−置換−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イル）イミノ〕−４Ｈ−ピリジン−１−イル｝−６−アリール−８−置換−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンとして命名される。
【００１４】
この発明によって、上記の式Ｉ及びＩＩＩ によって定義される新規な化合物も提供される。これら化合物は、式ＩＩのピリジルアミノピリドピリミジン化合物の合成における出発原料又は中間体として有用である。
更なる態様において、本発明は、式ＩＶの２−アルキルスルファニルピリドピリミジン類の製造方法であって、次のスキーム：
【００１５】
【化１８】
Figure 2004505974
【００１６】
（式中、Ａｒ及びＲ２ は、上で定義した通りである。）
に従って、アリール酢酸エステルを、２−アルキルスルファニル−４−アルキルアミノピリミジン−５−カルボンアルデヒドと反応させることを含んでなる方法を提供する。更に、式ＩＶの化合物についてはＲ２ が水素であることができる。
式ＩＶの２−アルキルスルファニルピリドピリミジン類は、式Ｉの２−（４−イミノ−４Ｈ−ピリジン−１−イル）ピリドピリミジン類の合成における中間体として有用である。
【００１７】
【発明の詳しい説明】
本発明の目的のために“アルキル”及び“Ｃ１ 〜Ｃ６ アルキル”は、１〜６の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状の炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが含まれる。“Ｃ１ 〜Ｃ６ ”アルキルという用語には、その定義内に“Ｃ１ 〜Ｃ３ ”アルキルが含まれる。
“ハロ”又は“ハロゲン”という用語には、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードが含まれる。
“アルケニル”及び“Ｃ２ 〜Ｃ６ アルケニル”という用語は、２〜６の炭素原子と１つの二重結合を有する直鎖状又は分枝状の炭化水素基を意味し、エテニル、３−ブテン−１−イル、２−エテニルブチル、３−ヘキサン−１−イルなどが含まれる。
【００１８】
“アルキニル”及び“Ｃ２ 〜Ｃ６ アルキニル”という用語は、２〜６の炭素原子と少なくとも１つの三重結合を有する直鎖状又は分枝状の炭化水素基を意味する。典型的なＣ２ 〜Ｃ６ アルキニル基には、プロピニル、２−ブチン−１−イル、３−ペンチン−１−イルなどが含まれる。
“シクロアルキル”及び“Ｃ３ 〜Ｃ６ シクロアルキル”という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、及びシクロペンチルのような環状炭化水素基を意味する。
“アルコキシ”及び“Ｃ１ 〜Ｃ６ アルコキシ”という用語は、酸素を介して結合した上記のアルキル基を意味し、その例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが含まれる。
“Ｃ１ 〜Ｃ６ アルカノイル”という用語は、カルボニルを介して連結された上で定義したアルキル基、即ち、Ｃ１ 〜Ｃ５ アルキルＣ（＝Ｏ）−を意味する。そのような基には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、及びイソブチリルが含まれる。
“アシル”は、カルボニル基（−ＣＯ−）を介して結合したアルキル又はアリール（Ａｒ）基を意味する。例えば、アシルには、該アルキル部分がＮＲ５ Ｒ６ 又はカルボキシル基又は複素環基によって置換されていてもよい置換アルカノイルを含むＣ１ 〜Ｃ６ アルカノイルが含まれる。典型的なアシル基には、アセチル、ベンゾイルなどが含まれる。
【００１９】
上で説明したアルキル、アルケニル、アルコキシ、及びアルキニル基は、置換されていてもよい。アルキル、アルケニル、アルコキシ、及びアルキニル基の一部であることができる置換基は、ＮＲ５ Ｒ６ 、フェニル、置換フェニル、チオ（Ｃ１ 〜Ｃ６ ）アルキル、Ｃ１ 〜Ｃ６ アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１ 〜Ｃ６ アルコキシカルボニル、シクロアルキル、及び５〜７員炭素環又は、窒素、置換された窒素、酸素及び硫黄から選択される１若しくは２のヘテロ原子を有するヘテロ環である。“置換された窒素”は、Ｃ１ 〜Ｃ６ アルキル又は（ＣＨ２ ）ｎ Ｐｈを有する窒素を意味する。
従って、置換されたアルキル基の例には、２−アミノエチル、２−ジエチルアミノエチル、２−ジメチルアミノプロピル、エトキシカルボニルメチル、３−フェニルブチル、メチルスルファニルメチル、メトキシメチル、３−ヒドロキシペンチル、２−カルボキシブチル、４−クロロブチル、３−シクロプロピルプロピル、３−モルホリノプロピル、ピペラジニルメチル、及び２−（４−メチルピペラジニル）エチルが含まれる。
従って、置換されたアルケニル基の例には、２−ジエチルアミノエテニル、３−アミノ−２−ブテニル、３−（１−ピペラジニル）−１−プロペニル、３−ヒドロキシ−１−プロペニル、２−（１−ｓ−トリアジニル）エテニル、３−フェニル−３−ペンテニルなどが含まれる。
【００２０】
置換されたアルキニル基の例には、２−メトキシエチニル、２−エチルスルファニルエチニル、４−（１−ピペラジニル）−３−ブチニル、３−フェニル−５−ヘキシニル、３−ジエチルアミノ−３−ブチニル、４−クロロ−３−ブチニル、４−シクロブチル−４−ヘキシニルなどが含まれる。
典型的な置換されたアルコキシ基には、アミノメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−エトキシカルボニルエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、６−カルボキシヘキシルオキシなどが含まれる。
更に、置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニル基の例には、ジメチルアミノメチル、カルボキシメチル、４−ジエチルアミノ−３−ブテン−１−イル、５−エチルメチルアミノ−３−ペンチン−１−イル、４−モルホリノブチル、４−テトラヒドロピリジニルブチル−３−イミダゾリジン−１−イルプロピル、４−テトラヒドロチアゾール−３−イルブチル、フェニルメチル、３−クロロフェニルメチルなどが含まれる。
【００２１】
“Ａｒ”という用語は、未置換及び置換芳香族及び複素芳香族基を意味する。複素芳香族基は、４〜９の環員原子を有し、その１〜４はＯ、Ｓ及びＮから選択される。好ましい基は、５又は６員芳香族環中に１又は２のヘテロ原子を有する。単環及び二環系が含まれる。典型的なＡｒ基には、フェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３−クロロフェニル、２，６−ジブロモフェニル、ピリジル、３−メチルピリジル、ベンゾチエニル、２，４，６−トリブロモフェニル、４−エチルベンゾチエニル、フラニル、３，４−ジエチルフラニル、ナフチル、４，７−ジクロロナフチルなどが含まれる。
好ましいＡｒ基は、フェニル及び；アルキル、アルコキシ、アルカノイル、−ＣＮ、−ＮＯ２ 、−ＣＯＯＲ８ （Ｒ８ は、Ｃ１ 〜Ｃ６ アルキル又はベンジルである）、−ＣＦ３ 、及びアルカノイルオキシから独立に選択される１、２又は３の基によって置換されたフェニルである。ジ置換フェニルが最も好ましく、３，５−ジメトキシフェニルのような３，５−ジ置換フェニルが特に好ましい。
【００２２】
従って、典型的な好ましいＡｒ置換フェニル基には、２−アミノフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，６−ジエチルフェニル、２−ｎ−ヘキシル−３−フルオロフェニル、３−イソプロポキシフェニル、４−クロロメチルフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジクロロフェニル、４−（３−アミノプロポキシ）フェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、４−（ジエチルアミノエトキシ）フェニル、２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジブロモフェニル、２，６−ジニトロフェニル、２，６−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、３−（ジメチルアミノエチル）フェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，３，６−トリメチルフェニル、２，６−ジブロモ−４−メチルフェニルなどが含まれる。
この発明の方法は、式Ｉの２−（４−イミノ−４Ｈ−ピリジン−１−イル）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン、好ましくは塩酸塩のような酸付加塩をと塩基の存在下で有機溶媒中で４−アミノピリジンと反応させて、対応する式ＩＩの２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジンを提供することにより行なわれる。その反応は、以下に示すように起こる：
【００２３】
【化１９】
Figure 2004505974
【００２４】
本法で使用される４−アミノピリジンは、式：
【化２０】
Figure 2004505974
【００２５】
（式中、Ｒ’及びＲ”は、出発原料の４−イミノ−１，４−ジヒドロピリジン環部分上と同じ置換基である。）を有する。式Ｉの出発ピリドピリミジン及び塩基は、典型的には、適切な等モル量で使用されるのに反して、４−アミノピリジンは、一般に触媒量だけ、例えば、ピリドピリミジン出発原料に比較して約０．０５〜約０．５当量で使用される。
本明細書で使用される“塩基”という用語は、水又は有機溶媒の溶液中で陰イオンを提供するあらゆる無機化合物を意味する。典型的な塩基には、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム及び重炭酸ナトリウムのような無機炭酸塩及び重炭酸塩が含まれる。水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムのような水酸化物も使用されることができる。
【００２６】
この発明の方法は、一般に非反応性有機溶媒中で行なわれる。特定の溶媒が重要という訳ではない。普通に使用される典型的な溶媒には、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、グライム、ジグライム、スルホラン及びＮ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）が含まれる。
この反応は、一般に、約３０〜約１９０℃の温度で行なわれたときに約２４〜約６０時間内に実質的に完結する。反応が行なわれる正確な温度は重要ではなく、室温を上回る加熱が、上記の時間範囲内で実質的な完結を促進するうえで概して好ましい。
この反応は、式ＩＩＩ ：
【００２７】
【化２１】
Figure 2004505974
【００２８】
の二量体様化合物を介して進行する。この二量体様化合物は、式Ｉのイミンを式
【００２９】
【化２２】
Figure 2004505974
【００３０】
のアミノピリジンと約１〜３時間混合することで生成される。しかしながら、攪拌を特に約６０〜約１００℃の高温で続けると、二量体様化合物の目的の式ＩＩの化合物への転化が完結する。式ＩＩＩ の二量体様化合物は、一般にアミノピリジンと ｉｎ ｓｉｔｕで反応されるので、単離を回避することができる。しかしながら、この化合物は、望むなら単離することもできる。
この方法の最終生成物である式ＩＩの化合物は、単に、反応混合液を濾過し、析出物を水又は６Ｎ塩酸のような溶媒で洗浄してから、アセトニトリル又はメタノールのような有機溶媒で洗浄することにより容易に単離される。また別に、その反応混合液は、まず、例えば、反応溶媒の減圧留去によって、濃縮され、そしてその混合物が酢酸エチル又はエタノールのような溶媒中に懸濁され、濾過され、そして再び水又は弱酸で洗浄されてから、有機溶媒で洗浄されてもよい。固体生成物は、一般に、減圧オーブン中で約３０〜約５０℃で乾燥される。
望ましければ、式ＩＩの生成物は、クロマトグラフィー、ＤＭＳＯのような溶媒からの再結晶のような常套的方法により更に精製されても、薬学的に許容できる酸付加塩に転化されてもよい。
式ＩＩの化合物の薬学的に許容できる酸付加塩には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸のような無機酸から誘導される塩、並びに脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸のような有機酸から誘導される塩が含まれる。従って、そのような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、スクシン酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸などが含まれる。アルギン酸塩のようなアミノ酸の塩及びグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩も意図される（例えば、Ｂｅｒｇｅ ＳＭ， ｅｔ ａｌ．， “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，” Ｊ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９７７；６６：１−１９ を参照のこと）。
【００３１】
塩基性化合物の酸付加塩は、慣用的なやり方で、フリー塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させてその塩を生成させることにより調製される。フリー塩基形態は、慣用的なやり方で、その塩形態を塩基と接触させてフリー塩基を単離することにより再生させることができる。フリー塩基形態は、極性溶媒中での溶解性のような一定の物理的特性において幾分それらそれぞれの塩形態と異なるが、他の点では、塩は、本発明の目的のためには、それらそれぞれのフリー塩基と同等である。
本法に要求される出発原料は、式Ｉの２−（４−イミノ−４Ｈ−ピリジン−１−イル）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジンである。この出発原料は、２−アルキルスルフィニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジンを４−アミノピリジンと反応させることにより調製されることができる。この２−アルキルスルフィニル化合物は、米国特許第５，７３３，９１４号に記載されているように入手可能である。この２−アルキルスルフィニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジンは、一般に酸付加塩としての等モル又は過剰の４−アミノピリジンと、次のように反応させられる：
【００３２】
【化２３】
Figure 2004505974
【００３３】
この反応は、一般に、アセトニトリル、テトラヒドロフランのような有機溶媒中で行なわれ、そして、一般に、約３０〜約８０℃の高温で行なわれたときに約２〜約１０時間内に実質的に完結する。式Ｉの生成物は、酸付加塩として、単に反応混合液を濾過しそしてそれをオーブン又は解放空気中で乾燥することにより容易に単離される。
上記のように、２−アルキルスルフィニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジンは、米国特許第５，７３３，９１４号に記載されている方法により入手可能である。その方法は、アリールアセトニトリルを２−アルキルスルファニル−４−アルキルアミノピリミジン−５−カルボンアルデヒドと反応させて、対応する２−アルキルスルファニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジンを生成させてから、そのスルホキシドを酸化することを含んでなる。この発明の更なる態様は、アリール酢酸エステル（アリールアセトニトリルの代わり）を２−アルキルスルファニル−４−アルキルアミノピリミジン−５−カルボンアルデヒドと反応させることを含んでなる、初期２−アルキルスルファニル中間体を製造するための改良された方法である。それら反応体は、一般に、非反応性溶媒中で１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセンのようなカップリング触媒の存在下に凡そ等モル量で混合される。その反応は、一般に、約４０〜約１００℃の高温で行なわれたときに約１〜約８時間内に完結する。生成物である２−アルキルスルファニルピリドピリミジンは、濾過により容易に単離される。この方法は、米国特許第５，７３３，９１４号に記載されているものと比較して、驚くほど良好な収率と向上した純度を与える。２−アルキルスルファニルピリドピリミジンは、ｍ−クロロ過安息香酸又はトランス−２−フェニルスルホニル−３−フェニルオキサジリジンのような普通の酸化剤との反応により、対応する２−アルキルスルフィニル誘導体に容易に酸化される。
次の詳細な実施例は、この発明の方法を更に例示する。これら実施例は、例示のためにだけ提供されるもので、いかなる意味でも本発明の限定を意図したものではない。
【００３４】
【実施例】
製造例１
【化２４】
Figure 2004505974
【００３５】
４−エチルアミノ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
２２Ｌの４頸丸底フラスコに機械式攪拌器、滴下ロート、及び温度計が装備された。そのフラスコに４−クロロ−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボン酸エチル（１．５３ｋｇ，６．５６モル）、トリエチルアミン（２．７４Ｌ，１９．７モル，３当量）、及び７．５Ｌのテトラヒドロフランが仕込まれて溶液を与えた。エチルアミン水溶液（０．５３Ｌ，６．５６モル，１当量）が滴下ロートから２０分かけて加えられた。滴下の間に反応温度が３５℃まで上がった。反応液は、周囲温度で２時間攪拌された。ＴＬＣ（ＳｉＯ２ ；７：３／ヘプタン：酢酸エチル）を使用して反応の完了が確認された。析出物（トリエチルアミン塩酸塩）が濾去されて、テトラヒドロフランで２回洗浄され、その洗浄液が元の濾液と合わされた。テトラヒドロフランがロータリーエバポレーターで乾固近くまで飛ばされた。残渣が、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５００ｍＬ）と酢酸エチル（１Ｌ）に吸収された。この吸収とその後の洗浄の両方の間、炭酸水素塩からの二酸化炭素ガスの発生があることに注意を要する。分液し、そして有機層が炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回及び食塩水で１回洗浄された。その溶液は、硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、そして濃縮され、表題の化合物をくすんだ白色固体として与えた。収率：９５％。
【００３６】
製造例２
【化２５】
Figure 2004505974
【００３７】
４−エチルアミノ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イルメタノール
５０Ｌの取り付け式反応器がアルゴンで３回パージされてから、アルゴンの正圧がこのプロセスの間中維持された。その反応器に４Ｌのテトラヒドロフランが仕込まれてから、水素化リチウムアルミニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ，６．７７ｋｇ，７．４８モル，１．２当量）が仕込まれた。冷却器／加熱器が１８℃に設定されて活性化された。製造例１の生成物である４−エチルアミノ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（１．５ｋｇ，６．２３モル，１当量）が１１Ｌのテトラヒドロフラン中に溶解され（０．５８Ｍ）、そしてポンプを使用して反応容器中に２時間かけて加えられた。ＴＬＣ（ＳｉＯ２ ；７：３／ヘプタン：酢酸エチル）が反応の完了を追跡するために使用された。反応が完了したとき、冷却器／加熱器は１０℃に設定された。過剰の水素化物が、１．２５Ｌの水、１．２５Ｌの１５重量％水酸化ナトリウム、次いで４．１Ｌの水を逐次的に加えることにより、その活性を奪われた。最初の水は、発泡を抑えるため及び温度を３０℃以下に抑えるため、非常にゆっくりかつ激しく攪拌しながら加えられた。冷却を続けながら、最終の水が定常流で加えられるようになるまで添加速度を徐々に高めた。次いで、その反応混合液は１時間攪拌されてから、２Ｌの磁製ロート中の１インチ圧のセライトを通して濾過された。塩は、そのロート上でテトラヒドロフランで１回洗浄された。テトラヒドロフランが飛ばされてから、残渣は１回につき１Ｌのトルエンで２回共沸留去された。得られた固体はヘプタンを使用してフラスコから洗浄されてから、減圧オーブン中で４０℃で乾燥されて、表題の化合物を与え、それは更に精製することなく次工程で使用される。
【００３８】
製造例３
【化２６】
Figure 2004505974
【００３９】
４−エチルアミノ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボンアルデヒド
機械式攪拌器を装備した５０Ｌの丸底フラスコに、５６５ｇ（２．８４モル）の製造例２の生成物である４−エチルアミノ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イルメタノール、１．２３ｋｇ（１４．２モル，５当量）の酸化マンガン（ＩＶ）、及び１９Ｌのクロロホルムが仕込まれた。その混合液は、室温で２４時間攪拌されてから、ＴＬＣ（ＳｉＯ２ ；７：３／ヘプタン：酢酸エチル）により反応の完了が確認された。その反応液は、セライトを通して濾過され、そしてクロロホルムが飛ばされて、表題の化合物を９０％の収率で与えた。
【００４０】
実施例１
２−メチルスルファニル−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−８−エチル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン
【化２７】
Figure 2004505974
【００４１】
５Ｌ丸底フラスコに、５１６ｇ（２．６２モル）の４−エチルアミノ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボンアルデヒド、５８７ｇ（２．６２モル）の（３，５−ジメトキシフェニル）酢酸エチルエステル、及び３９１ｍＬ（２．６２モル）の１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセンが仕込まれた。その混合液は、８０℃で１時間加熱された。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（シリカ，６：４／ヘプタン：酢酸エチル，ヨード容器中で発色）で、全ての４−エチルアミノ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボンアルデヒドが消費されたことが分かった。エチルアルコール（無水，２．７５Ｌ）がその反応容器に加えられ、そしてその反応混合液は室温まで冷却された。析出した固体が濾取され、エチルアルコールで１回洗浄され、そして４５℃の減圧オーブン中で１２時間乾燥され、５３０ｇ（５７％収率）の２−メチルスルファニル−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−８−エチル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンを与えた。プロトンＮＭＲ（ＤＭＳＯ）は、その構造と一致する：１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ，１Ｈ）， ６．８３ （ｄ， ２Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｑ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， １Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２２ （ｔ， ３Ｈ）。合わせた母液及び洗浄液が室温で７日間放置された。その時点で第２の収量の析出物が濾取され、エチルアルコールで１回洗浄され、そして４５℃の減圧オーブン中で１２時間乾燥され、７９ｇ（８．５％収率）の２−メチルスルファニル−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−８−エチル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンを与えた。プロトンＮＭＲ（ＤＭＳＯ）は、その構造と一致する。
【００４２】
実施例１Ａ
２−メチルスルファニル−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−８−エチル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン
４．８ｋｇの４−エチルアミノ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボンアルデヒド及び５．５ｋｇの（３，５−ジメトキシフェニル）酢酸エチルエステルが、１０ＬのＤＭＳＯ中に室温で溶解されて攪拌された。４．４ｋｇの１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセンがその反応混合液に加えられた。その混合液は約４５〜５０℃に少なくとも３時間加熱された。反応は、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−ＡＱカラム，６０：４０ＣＨ３ ＣＮ／０．０２Ｍ　ＳＤＳ，ｐＨ２．２，１．０ｍＬ／分，２５４ｎｍ）により追跡された。反応が完了したとき、エチルアルコール（３Ｌ）がその反応容器に加えられ、５〜１５℃に冷却された。黄色生成物が析出し、濾取され、イソプロピルアルコールと水（３Ｌ＋３Ｌ）の混合液で洗浄され、そして約４０〜４５℃の減圧トレー乾燥機中で室内減圧（〜３０Ｈｇ）を使用して少なくとも１２時間乾燥され、７．３ｋｇ（８４％収率）の２−メチルスルファニル−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−８−エチル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンを与えた。プロトンＮＭＲ（ＤＭＳＯ）は、その構造と一致する。
【００４３】
実施例２
２−メチルスルフィニル−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−８−エチル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン
ＣＨＣｌ３ （１５０ｍＬ）中の２−メチルスルファニル−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−８−エチル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン（１７．０ｇ，０．０４８モル）の溶液に、トランス−２−フェニルスルホニル−３−フェニルオキサジリジン（１５．２ｇ，０．０５８モル；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８７； ６６：２０３−２１０） を加えた。その反応混合液は、室温で一晩攪拌された。生成物は、ＣＨＣｌ３ で湿ったシリカゲルで満たされた大きな焼結ガラス製ロートを通して濾過することによって精製された。その生成物は、次の順序の溶媒でシリカゲルから溶出された：ＣＨＣｌ３ 、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３ （１：２０）、及びＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３ （１：１０）。溶媒が減圧留去され、残渣がＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中に溶かされ、濾過され、そして２０ｍＬまで減圧濃縮された。生成物が分離されて濾取され、１３．７７ｇの表題の化合物が得られた。ｍｐ１１４〜１１６℃。
別に、ＣＨＣｌ３ （３．４Ｌ）中の実施例１又は１Ａの生成物（５３６．２ｇ，１．５０モル）の溶液に、トランス−２−フェニルスルホニル−３−フェニルオキサジリジン（４３１ｇ，１．６５モル；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８７； ６６：２０３−２１０） を加えた。その反応混合液は、室温で一晩攪拌された。メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）が、析出物が生成するまで（〜７Ｌ）その溶液に加えられた。その固体は濾取され、ＭＴＢＥで１回洗浄され、そして減圧オーブン中で室温で乾燥された。プロトンＮＭＲ（ＤＭＳＯ）は、その構造と一致する。
【００４４】
実施例３
２−（４−イミノ−４Ｈ−ピリジン−１−イル）−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−８−エチル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン塩酸塩
２Ｌのアセトニトリル中の２２０ｇ（０．５９モル）の実施例２の生成物である２−メチルスルフィニル−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−８−エチル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンの溶液に、７００ｍＬのエタノール中の１００ｇ（０．７６５モル，１．３当量）の４−アミノピリジン塩酸塩が加えられた。その混合液は４０℃に加熱されて６時間攪拌された。次いで、その混合液は２４℃まで冷却されて濾過され、２５６ｇ（９９％）の２−（４−イミノ−４Ｈ−ピリジン−１−イル）−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−８−エチル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン塩酸塩を与えた。ｍｐ２９５〜３００℃（分解）。
【００４５】
実施例４
２−（ピリジン−４−イルアミノ）−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−８−エチル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン
１．５Ｌのジメチルスルホキシド中の３３０ｇ（０．７５モル）の２−（４−イミノ−４Ｈ−ピリジン−１−イル）−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−８−エチル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン塩酸塩の攪拌されたの溶液に、１１４ｇ（０．８２５モル）の粉末炭酸カリウムが一度に加えられてから、５０ｍＬのジメチルスルホキシド中の２．８ｇ（０．０３モル；０．０５当量）の４−アミノピリジンがの溶液が加えられた。その反応混合液は１００℃に加熱され、１持間後にアリコートが取り出されて、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）（ＹＭＣ−ＡＱカラム，６０：４０ＣＨ３ ＣＮ／０．０２Ｍ　ＳＤＳ，ｐＨ２．２，１．０ｍＬ／分，２５４ｎｍ）により分析された。４０分後、表題の化合物と式：
【００４６】
【化２８】
Figure 2004505974
【００４７】
の二量体様化合物が生成したことが分かった。
上記二量体様化合物は、２−｛４−（６−〔３，５−ジメトキシフェニル−７−オキソ−８−エチル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イル〕イミノ）−４Ｈ−ピリジン−１−イル｝−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−８−エチル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンとして命名される。
その反応混合液は、１００℃で全部で６０時間攪拌され、その時点で、全ての二量体が２−（ピリジン−４−イルアミノ）−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−８−エチル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンに転化されたことがＲＰ−ＨＰＬＣによって明らかになった。その反応混合液は４５℃まで冷却され、そして３００ｍＬの６Ｎ塩酸の添加によって酸性にされた（酸性化は発熱性であった）。その酸性溶液は、２４℃で４時間攪拌され、その間に生成物が明黄色固体として析出した。その析出物は濾取されて２００ｍＬの６Ｎ塩酸、２５０ｍＬの水、８００ｍＬのアセトニトリルで洗浄され、そして最後に３００ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄された。その析出物は、４０℃の減圧オーブン中で１２時間乾燥され、３０３ｇ（９２％収率）の２−（ピリジン−４−イルアミノ）−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−８−エチル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン塩酸塩を与えた。ｍｐ２９５〜３００℃（分解）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）４３９．８９ｍ／ｚ。
この塩酸塩は、１Ｎ水酸化ナトリウムと反応して、２−（ピリジン−４−イルアミノ）−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−８−エチル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン・フリー塩基を与えた。ｍｐ３０５〜３０７℃。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）４０３．９ｍ／ｚ。

Claims (10)

  1. 式ＩＩ：
    Figure 2004505974
    の２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン類の製造方法であって、
    式：
    Figure 2004505974
    の４−アミノピリジンを、式Ｉ：
    Figure 2004505974
    〔式中、
    Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素、Ｃ１ 〜Ｃ６ アルキル、Ｃ１ 〜Ｃ６ アルコキシ、又はフェニルであり；
    Ｒ２ は、（ＣＨ２ ）ｎ Ｐｈ（Ｐｈはフェニル又は置換フェニルであり、ｎは０、１、２又は３である）、複素芳香環、シクロアルキル、Ｃ１ 〜Ｃ６ アルキル、及びＣ２ 〜Ｃ６ アルケニルであって、該アルキル及びアルケニル基は、ＮＲ５ Ｒ６ 、フェニル、置換フェニル、シクロアルキルによって置換されていてもよく、そしてＲ５ 及びＲ６ は、独立して、Ｃ１ 〜Ｃ６ アルキル、Ｃ２ 〜Ｃ６ アルケニル、（ＣＨ２ ）ｎ Ｐｈ（Ｐｈはフェニル又は置換フェニルであり、ｎは０、１、２又は３である）、シクロアルキル、複素芳香環であり、そしてＲ５ 及びＲ６ は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７の炭素原子を有しかつ窒素、置換された窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１、２又は３のヘテロ原子を場合により含有する環を完成することができ；そして
    Ａｒは、フェニル、置換フェニル、又は複素芳香環である。〕
    の２−（４−イミノ−４Ｈ−ピリジン−１−イル）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジンと塩基の存在下で反応させることを含んでなる方法。
  2. Ａｒが置換フェニルである、請求項１記載の方法。
  3. Ａｒがジ−Ｃ１ 〜Ｃ６ アルコキシフェニルである、請求項１記載の方法。
  4. Ｒ２ がＣ１ 〜Ｃ６ アルキルである、請求項１記載の方法。
  5. Ｒ’及びＲ”の両方が水素である、請求項１記載の方法。
  6. 式：
    Figure 2004505974
    の化合物の製造方法であって、
    ４−アミノピリジンを、式：
    Figure 2004505974
    の化合物と塩基の存在下で反応させることを含んでなる方法。
  7. 式Ｉ：
    Figure 2004505974
    〔式中、
    Ａｒは、フェニル、置換フェニル、又は複素芳香環であり；
    Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素、Ｃ１ 〜Ｃ６ アルキル、Ｃ１ 〜Ｃ６ アルコキシ、又はフェニルであり；そして
    Ｒ２ は、（ＣＨ２ ）ｎ Ｐｈ（Ｐｈはフェニル又は置換フェニルであり、ｎは０、１、２又は３である）、複素芳香環、シクロアルキル、Ｃ１ 〜Ｃ６ アルキル、及びＣ２ 〜Ｃ６ アルケニルであって、該アルキル及びアルケニル基は、ＮＲ５ Ｒ６ 、フェニル、置換フェニル、シクロアルキルによって置換されていてもよく、そしてＲ５ 及びＲ６ は、独立して、Ｃ１ 〜Ｃ６ アルキル、Ｃ２ 〜Ｃ６ アルケニル、（ＣＨ２ ）ｎ Ｐｈ（Ｐｈはフェニル又は置換フェニルであり、ｎは０、１、２又は３である）、シクロアルキル、複素芳香環であり、そしてＲ５ 及びＲ６ は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７の炭素原子を有しかつ窒素、置換された窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１、２又は３のヘテロ原子を場合により含有する環を完成することができる。〕
    の化合物。
  8. 式ＩＩ：
    Figure 2004505974
    〔式中、
    Ａｒは、フェニル、置換フェニル、又は複素芳香環であり；
    Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素、Ｃ１ 〜Ｃ６ アルキル、Ｃ１ 〜Ｃ６ アルコキシ、又はフェニルであり；そして
    Ｒ２ は、（ＣＨ２ ）ｎ Ｐｈ（Ｐｈはフェニル又は置換フェニルであり、ｎは０、１、２又は３である）、複素芳香環、シクロアルキル、Ｃ１ 〜Ｃ６ アルキル、及びＣ２ 〜Ｃ６ アルケニルであって、該アルキル及びアルケニル基は、ＮＲ５ Ｒ６ 、フェニル、置換フェニル、シクロアルキルによって置換されていてもよく、そしてＲ５ 及びＲ６ は、独立して、Ｃ１ 〜Ｃ６ アルキル、Ｃ２ 〜Ｃ６ アルケニル、（ＣＨ２ ）ｎ Ｐｈ（Ｐｈはフェニル又は置換フェニルであり、ｎは０、１、２又は３である）、シクロアルキル、複素芳香環であり、そしてＲ５ 及びＲ６ は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７の炭素原子を有しかつ窒素、置換された窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１、２又は３のヘテロ原子を場合により含有する環を完成することができる。〕
    の化合物の製造方法であって、
    式：
    Figure 2004505974
    の４−アミノピリジンを、式ＩＩＩ ：
    Figure 2004505974
    の化合物と非反応性有機溶媒中で反応させることを含んでなる方法。
  9. 式ＩＩＩ ：
    Figure 2004505974
    〔式中、
    Ａｒは、フェニル、置換フェニル、又は複素芳香環であり；
    Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素、Ｃ１ 〜Ｃ６ アルキル、Ｃ１ 〜Ｃ６ アルコキシ、又はフェニルであり；そして
    Ｒ２ は、水素、（ＣＨ２ ）ｎ Ｐｈ（Ｐｈはフェニル又は置換フェニルであり、ｎは０、１、２又は３である）、複素芳香環、シクロアルキル、Ｃ１ 〜Ｃ６ アルキル、及びＣ２ 〜Ｃ６ アルケニルであって、該アルキル及びアルケニル基は、ＮＲ５ Ｒ６ 、フェニル、置換フェニル、シクロアルキルによって置換されていてもよく、そしてＲ５ 及びＲ６ は、独立して、Ｃ１ 〜Ｃ６ アルキル、Ｃ２ 〜Ｃ６ アルケニル、（ＣＨ２ ）ｎ Ｐｈ（Ｐｈはフェニル又は置換フェニルであり、ｎは０、１、２又は３である）、シクロアルキル、複素芳香環であり、そしてＲ５ 及びＲ６ は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７の炭素原子を有しかつ窒素、置換された窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１、２又は３のヘテロ原子を場合により含有する環を完成することができる。〕
    の化合物。
  10. 式ＩＶ：
    Figure 2004505974
    〔式中、
    Ａｒは、フェニル、置換フェニル、又は複素芳香環であり；そして
    Ｒ２ は、水素、（ＣＨ２ ）ｎ Ｐｈ（Ｐｈはフェニル又は置換フェニルであり、ｎは０、１、２又は３である）、複素芳香環、シクロアルキル、Ｃ１ 〜Ｃ６ アルキル、及びＣ２ 〜Ｃ６ アルケニルであって、該アルキル及びアルケニル基は、ＮＲ５ Ｒ６ 、フェニル、置換フェニル、シクロアルキルによって置換されていてもよく、そしてＲ５ 及びＲ６ は、独立して、Ｃ１ 〜Ｃ６ アルキル、Ｃ２ 〜Ｃ６ アルケニル、（ＣＨ２ ）ｎ Ｐｈ（Ｐｈはフェニル又は置換フェニルであり、ｎは０、１、２又は３である）、シクロアルキル、複素芳香環であり、そしてＲ５ 及びＲ６ は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７の炭素原子を有しかつ窒素、置換された窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１、２又は３のヘテロ原子を場合により含有する環を完成することができる。〕
    の２−アルキルスルファニルピリドピリミジン類の製造方法であって、
    式：アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ −Ａｒ
    のアリール酢酸エステルを、式
    Figure 2004505974
    の２−アルキルスルファニル−４−アルキルアミノピリミジン−５−カルボンアルデヒドと反応させることを含んでなる方法。
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