JP2004358351A

JP2004358351A - Crystallization method

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Publication number: JP2004358351A
Application number: JP2003159705A
Authority: JP
Inventors: Shinji Suzuki; 信二鈴木; Naohito Okubo; 尚人大久保
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 2003-06-04
Filing date: 2003-06-04
Publication date: 2004-12-24

Abstract

【課題】いわゆる蒸発晶析と称される晶析方法において、従来よりも大きな平均粒子径を有する結晶を製造することができる晶析方法を提供する。
【解決手段】化合物溶液から該溶媒を蒸発させることにより、結晶を析出させて、析出した結晶の一部を、該結晶を溶解可能な溶媒を添加して溶解させた後、残った結晶を含む化合物溶液から上記溶媒を蒸発させる。
【選択図】なしAn object of the present invention is to provide a crystallization method capable of producing a crystal having a larger average particle diameter than a conventional one in a so-called evaporation crystallization method.
A solvent is evaporated from a compound solution to precipitate a crystal, and a part of the precipitated crystal is dissolved by adding a solvent capable of dissolving the crystal, and includes a remaining crystal. The solvent is evaporated from the compound solution.
[Selection diagram] None

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、化合物を溶解している溶媒を蒸発させることにより結晶を析出させる晶析方法並びに晶析装置に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
一般的に、アジピン酸、ニコチン酸等の化合物を結晶化させる結晶化方法としては、上記化合物を溶媒によって溶解させた後、該溶媒を蒸発させることによって該化合物の過飽和状態を形成し、該化合物の結晶を析出させる、いわゆる蒸発晶析と称される晶析が一般的に行われている。
【０００３】
そして、上記蒸発晶析における収率を向上させるために、良溶媒とともに貧溶媒を使用することが、例えば、特許文献１に開示されている。
【０００４】
具体的には、上記特許文献１では、化合物を良溶媒に溶解させた後、貧溶媒を添加して、そして、蒸発速度を制御することにより、結晶を析出させている。
【０００５】
【特許文献１】
特開平１０−２８７６７４号公報（公開日：１９９８年１０月２７日）
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者等は、上記化合物としてアジピン酸を用い、アジピン酸の良溶媒であるメタノールと、アジピン酸の貧溶媒であるトルエンとを用いて、上記アジピン酸を完全に溶解させた溶液について、上記特許文献１に開示の蒸発晶析を実施したところ、得られた結晶の平均粒子径は１０９μｍと小さいアジピン酸の結晶しか得ることができなかった。
【０００７】
このように従来の蒸発晶析法では、平均粒子径が小さな結晶しか得ることができず、このため、例えば、晶析により得られた結晶を濾過して取り出す場合に濾過作業に時間を要したり、小さな結晶が濾紙の目詰まりを起こしたりする等の問題点を有している。
【０００８】
本発明は、上記の問題点に鑑みてなされたものであり、その目的は、溶液から結晶を析出させる晶析方法において、従来よりも大きな平均粒子径を有する結晶を製造することができる晶析方法を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本願発明者等は、上記目的を達成すべく鋭意検討した結果、結晶を析出させる際に発生する微細な結晶を溶媒で溶解させ、残りの結晶の存在下で再び結晶化を行うことで結晶の粒子径を大きくすることができることを見出し本発明を完成させるに至った。
【００１０】
すなわち、本発明の晶析方法は、上記の課題を解決するために、化合物を溶媒で溶解した溶液から結晶を析出させる晶析方法であって、化合物を溶媒で溶解した溶液から、該化合物の結晶を析出させる析出工程と、上記析出工程にて析出した結晶の一部を、該結晶を溶解可能な溶媒を添加することにより溶解させる溶解工程と、上記溶解工程にて残った結晶を含む状態の溶液から結晶を再度析出させる再析出工程とを含むことを特徴としている。
【００１１】
本発明の晶析方法は、上記析出工程は、化合物を溶媒で溶解した溶液から該溶媒を蒸発させることにより結晶を析出させる、および／または、化合物を溶媒で溶解した溶液に対して、該溶媒よりも化合物に対する溶解度が低い貧溶媒を添加することにより結晶を析出させる構成がより好ましい。
【００１２】
本発明の晶析方法は、上記再析出工程は、化合物を溶媒で溶解した溶液から該溶媒を蒸発させることにより結晶を析出させる、および／または、化合物を溶媒で溶解した溶液に対して、該溶媒よりも化合物に対する溶解度が低い貧溶媒を添加することにより結晶を析出させる構成がより好ましい。
【００１３】
上記の構成によれば、化合物が溶解している溶液から結晶を析出させた後、この析出した結晶の一部を溶解し、再び結晶を析出させている。そして、この溶解せずに残った結晶が存在した状態で再度結晶を析出させるので、最終的に得られる結晶の粒子径を従来と比べて大きくすることができる。
【００１４】
また、本発明にかかる晶析方法は、上記析出工程、溶解工程および再析出工程からなる群より選ばれる少なくとも１つの工程において、上記結晶に対する溶解度が上記化合物を溶解する溶媒よりも低い貧溶媒を添加する方法がより好ましく、とりわけ、上記溶媒（良溶媒）の沸点よりも高い貧溶媒を添加することが好ましい。
【００１５】
通常、良溶媒は目的の化合物を溶解する程度の量しか用いないことから、貧溶媒を加えることにより、攪拌し得る溶媒量を与えることができ、結晶が局地的に析出したり容器や攪拌翼に結晶が付着することを防止することができる。
【００１６】
また、良溶媒の沸点よりも高い貧溶媒を添加することにより、後述する蒸発工程で貧溶媒の蒸発を抑制することから、より一層、結晶の析出効率を上げることができる。
【００１７】
なお、溶媒の沸点は、化合物の分解温度以下である。上記溶媒の沸点としては、上記化合物の種類によるが、例えば、上記化合物が有機酸の場合には、４０℃〜１５０℃の範囲内がより好ましく、６０℃〜１００℃の範囲内がさらに好ましい。上記化合物が有機酸である場合、溶媒の沸点が１２０℃以上であると分解や副反応が起きる場合があり、４０℃以下であると蒸発速度の制御が困難になる場合がある。
【００１８】
また、本発明にかかる晶析方法は、上記析出工程は、少なくとも化合物を溶媒で溶解した溶液から該溶媒を蒸発させることにより結晶を析出させるようになっており、上記析出工程にて残存している溶媒量と当該上記溶解工程にて添加する溶媒量との合計量が、上記化合物の全量を溶解させるために必要な量に対して７０〜９９重量％の範囲内であることがより好ましい。
【００１９】
また、本発明にかかる晶析方法は、上記溶解工程では、析出工程にて析出した結晶のうち、１〜３０重量％の結晶が残るように上記溶媒を添加する方法がより好ましい。
【００２０】
また、本発明にかかる晶析方法は、上記溶解工程にて添加する溶媒の量は、析出工程にて析出した結晶の全量を溶解させるために必要な量に対して７０〜９９重量％の範囲内である方法がより好ましい。
【００２１】
上記の構成によれば、上記溶解工程では、析出した結晶の一部を残すように上記結晶を溶解している。従って、この残った結晶を種結晶として、結晶成長することができるので、より一層粒子径の大きな結晶を得ることができる。
【００２２】
また、本発明にかかる晶析方法は、上記化合物が有機酸である方法がより好ましい。
【００２３】
【発明の実施の形態】
本発明の実施の一形態について図１ないし図３に基づいて説明すれば、以下の通りである。
【００２４】
本実施の形態にかかる晶析方法は、原料化合物（以下、化合物と称する）を溶媒で溶解した溶液から結晶を析出させる析出工程と、上記析出工程にて析出した結晶の一部を、該結晶を溶解可能な溶媒を添加して溶解する溶解工程と、上記溶解工程にて残った結晶を含む状態の溶液から、当該結晶を種結晶として結晶を析出させる再析出工程とを含む方法である。以下に具体的に説明する。
【００２５】
上記化合物とは、溶媒の沸点以下で該化合物が分解することなく溶媒に溶解するものである。より具体的には、上記化合物とは、−１０〜２００℃の範囲内にて、溶液から結晶が析出する有機化合物または無機化合物である。
【００２６】
本実施の形態にかかる晶析方法に好適な化合物としては、例えば、低温における溶解度が高いために冷却晶析が困難な化合物や、貧溶媒を添加することにより容易に析出する化合物が好適である。上記貧溶媒については後述する。
【００２７】
上記化合物のうち、化合物を用途で表記すれば、医農薬品、添加剤、顔料等の工業薬品用途に用いられる結晶性有機化合物がより好ましい。
【００２８】
また、上記化合物のうち、有機酸が好適に用いられる。上記有機酸の具体例としては、例えば、カルボン酸等の有機酸等が挙げられ、より具体的には、ニコチン酸やアジピン酸が挙げられる。なお、上記有機酸はアルカリ金属塩であってもよい。
【００２９】
次に、上記溶媒について説明する。なお、以下の説明においては、便宜上、上記化合物を良好に溶解する溶媒を良溶媒、上記化合物をわずかに溶解する、または、溶解しない溶媒を貧溶媒として説明する。また、単に溶媒と記述しているものについては、良溶媒を示しているものとする。
【００３０】
上記良溶媒（溶媒）とは、化合物を分解することなく化合物を溶解し得る溶媒である。具体的には、良溶媒としては、化合物に対する溶解度が１０ｇ以上（化合物）／１００ｇ（良溶媒）のものがより好ましく、２０ｇ以上（化合物）／１００ｇ（良溶媒）のものがさらに好ましい。なお、上記１０ｇ以上（化合物）／１００ｇ（良溶媒）とは、１００ｇの良溶媒に化合物が１０ｇ以上溶解することを示している。また、上記溶解度は、良溶媒の温度が２５℃の状態における値である。
【００３１】
上記良溶媒としては、通常、化合物が有機化合物である場合には有機溶媒が好適に用いられ、化合物が無機化合物である場合には水が好適に用いられる。
【００３２】
また、上記化合物が、水酸基、カルボキシル基、アミノ基などの極性基を有する有機化合物である場合には、極性有機溶媒が良溶媒として好適であり、極性基を有さない有機化合物である場合は非極性有機溶媒が良溶媒として好適である。
【００３３】
ここで、本発明における極性有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールなどの炭素数１〜４程度の低級アルコール；酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸ブチル、エチレングリコールジアセテート、プロピレングリコールジアセテートなどのエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、プロピレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル系溶媒；等が挙げられる。
【００３４】
また、非極性有機溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなどのような脂肪族炭化水素；シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンなどのような脂環式炭化水素などが挙げられる。
【００３５】
また、上記化合物の種類によっても異なるが、化合物の分解や副反応を抑制するために良溶媒は低温で蒸発することが好ましく、具体的には、良溶媒の沸点が、４０〜１２０℃の範囲内であることがより好ましく、６０〜１００℃の範囲内であることがさらに好ましい。良溶媒の沸点が４０℃以下である場合には、蒸発速度の制御が困難となる場合があり、１２０℃以上である場合には、化合物が分解したり副反応を起こしたりする場合がある。
【００３６】
良溶媒の具体例としては、化合物の種類によっても異なるが、該化合物がアジピン酸やニコチン酸などの有機酸の場合には、該化合物は極性基を有する有機化合物であることから、極性有機溶媒が好適に用いられる。また、上記良溶媒は、単独で用いてもよく、異なる２種類以上を併用してもよい。
【００３７】
また、化合物が有機酸である場合であって、この有機酸が有機酸アルカリ金属塩を含む場合には、この塩に相当する量の酸を良溶媒に添加してもよいし、塩が少量の場合には、塩を溶解することができる程度の水を良溶媒に添加してもよい。
【００３８】
ここで、本実施の形態にかかる晶析方法の各工程について説明する。
【００３９】
析出工程では、化合物が溶解している溶液から結晶を析出させる。具体的には、析出工程としては、（ア）上記溶液から良溶媒を蒸発させることにより結晶を析出させる蒸発方法（蒸発工程）、（イ）上記溶液に対して良溶媒よりも化合物に対する溶解度が低い貧溶媒を添加することにより結晶を析出させる貧溶媒添加方法（貧溶媒添加工程）が挙げられる。これら２つの方法はそれぞれ単独で行ってもよく、併用してもよい。また、析出工程において、上記２つの方法を併用する場合には、上記貧溶媒は良溶媒よりも沸点が高いものを用いることがより好ましく、具体的には、上記良溶媒を蒸発させる前に当該良溶媒よりも沸点が低く、かつ、上記化合物に対する溶解度が低い貧溶媒を添加し、その後、良溶媒を蒸発させることにより、結晶を析出させることがより好ましい。なお、上記例示の方法のうち、（イ）の方法のみ行う場合には、上記貧溶媒の沸点は、良溶媒の沸点に関係なく用いることができる。
【００４０】
この析出工程で析出させる結晶の量としては、化合物の全量に対して、より好ましくは５０〜９０重量％の範囲内、さらに好ましくは６０〜８０重量％の範囲内となるように析出させればよい。上記析出工程で析出させる結晶の量が、上記５０重量％よりも少ない場合には、溶解工程後に残る結晶（種晶）粒径が小さくなるとなる場合がある。一方、上記結晶の量が９０重量％よりも多い場合には、析出した結晶に不純物が多く含まれている場合がある。また、上記析出工程において蒸発方法を用いる際、結晶を析出させる速度、換言すると、良溶媒の蒸発速度としては、化合物の種類によって異なるが、結晶の析出速度が５〜５０重量％／時間の範囲内がより好ましく、２０〜３０重量％／時間の範囲内がさらに好ましい。なお、上記結晶の析出速度の「重量％／時間」とは、１時間あたりの、溶液に含まれている化合物の何重量％が結晶として析出するかを示している。上記結晶を析出させる速度が５重量％よりも低ければ、工業的に不利となる場合があり、５０重量％よりも早ければ析出される結晶に不純物が多く含まれる場合や微細な結晶が多数析出する場合がある。なお、上記結晶の析出速度を算出する方法としては、具体的には、例えば、蒸発する良溶媒の量と化合物の良溶媒に対する溶解度とから算出すればよい。
【００４１】
溶解工程は、上記析出工程にて析出した結晶の一部を、該結晶を溶解可能な溶媒（良溶媒）にて溶解させる工程である。具体的には、析出した結晶を含む化合物の溶液に上記良溶媒を添加して、析出した結晶の一部を溶解させる工程である。この溶解工程にて使用される良溶媒としては、上記析出工程にて析出した結晶を溶解させることができるものであればよい。また、溶解工程にて使用される溶媒の例示としては、析出工程にて使用される溶媒と同様である。つまり、上記析出工程で使用する良溶媒と同じものを用いてもよく、また、異なるものを用いてもよい。操作上の観点からは、上記析出工程にて使用している良溶媒と同じものを用いることがより好ましい。
【００４２】
この溶解工程にて使用する良溶媒の量としては、上記析出工程にて析出した結晶の一部が溶解する量であればよい。具体的には、例えば、上記溶解工程にて一部の結晶を溶解した後、残った結晶の量が、上記析出工程にて析出した結晶全量に対して、より好ましくは１〜３０の重量％の範囲内、さらに好ましくは１０〜２０重量％の範囲内となるように良溶媒を添加することが好ましい。また、上記溶解工程にて添加する良溶媒の量は、析出工程にて析出した結晶の全量を溶解させるために必要な良溶媒の量に対してより好ましくは７０〜９９重量％の範囲内さらに好ましくは８０〜９０重量％の範囲内であることが好ましい。
【００４３】
上記残った結晶の量が１重量％よりも少ない場合には、後述する再析出工程において析出する結晶の粒子径が従来と変わらない場合があり、３０重量％よりも多い場合には、結晶成長が促進されない場合がある。
【００４４】
なお、析出工程にて析出する結晶の量を算出する方法としては、例えば、（ア）析出工程終了後に析出した結晶の量を測定する、（イ）析出工程にて蒸発させた良溶媒量および化合物の良溶媒に対する溶解度から算出する等の方法を用いればよい。
【００４５】
また、例えば、上記析出工程が、少なくとも上記蒸発方法により結晶を析出させるようになっている場合には、上記析出工程にて残存している溶媒量と当該上記溶解工程にて添加する溶媒量との合計量を、上記化合物の全量を溶解させるために必要な量に対して７０〜９９重量％の範囲内となるように溶解工程にて使用する溶媒量を決定してもよい。
【００４６】
この溶解工程を行うことにより、析出工程にて析出した結晶のうち、微細な結晶（粒子径の小さな結晶）は、再び溶解することとなる。つまり、溶解工程を経て残った結晶が後述する再析出工程において種結晶として作用する。
【００４７】
再析出工程では、溶液中に溶解している結晶を再び析出させる。具体的には、再析出工程としては、（Ａ）溶解工程にて残った結晶を含む溶液から上記良溶媒を蒸発させることにより溶液中に溶解している結晶を再び析出させる蒸発方法、（Ｂ）溶解工程にて残った結晶を含む溶液に上記貧溶媒を添加することにより溶液中に溶解している結晶を再び析出させる貧溶媒添加方法が挙げられる。これら２つの方法はそれぞれ単独で行ってもよく、併用してもよい。また、再析出工程において、上記２つの方法を併用する場合には、上記貧溶媒は良溶媒よりも沸点が高いものを用いることがより好ましく、具体的には、上記良溶媒を蒸発させる前に当該良溶媒よりも沸点が低く、かつ、上記化合物に対する溶解度が低い貧溶媒を添加し、その後、良溶媒を蒸発させることにより、結晶を析出させることがより好ましい。なお、上記例示の方法のうち、（イ）の方法のみ行う場合には、上記貧溶媒の沸点は、良溶媒の沸点に関係なく用いることができる。
【００４８】
この再析出工程で析出させる結晶の量としては、上記化合物の純度によって異なるが、化合物の全量に対して、７０重量％以上〜１００重量％未満であり、好ましくは８０〜９９重量％の範囲内となるように析出させればよい。上記蒸発工程で析出させる結晶の量が、上記７０重量％よりも少ない場合には、工業的（コスト的）に不利となる場合がある。一方、上記結晶の量が９５重量％よりも多い場合には、析出した結晶に不純物が多く含まれている場合がある。
【００４９】
なお、例えば、上記化合物の純度が１００％であるとき、換言すると、不純物が含まれていない化合物の粒子径を大きくする目的で本発明にかかる晶析方法を実施する場合には、再析出工程において、上記化合物の全量（１００重量％）を析出させるようにしてもよい。
【００５０】
このように、析出工程にて一旦析出した結晶を、溶解工程にて一部の結晶が残るように溶解し、そして、再析出工程にて再び結晶化することで、従来と比べて、粒子径の大きな結晶を得ることができる。すなわち、再析出工程を行う際に、溶液中には種結晶が存在することとなるので、この種結晶を中心として結晶成長が行われることとなる。従って、析出する結晶の粒子径を従来と比べて大きくすることができる。
【００５１】
なお、上記析出工程、溶解工程および再析出工程の全ての工程において、溶液を攪拌しながら操作を行うことがより好ましい。溶液を攪拌することで、溶液濃度の不均一を解消することができる。溶液を攪拌する攪拌速度としては、結晶を壊さない程度であればよい。なお、攪拌に関しては後述する。
【００５２】
ここで、上記析出工程および再析出工程における、貧溶媒添加方法について説明する。貧溶媒添加方法は、化合物の溶液に貧溶媒を添加することにより、結晶を析出させる方法である。
【００５３】
上記貧溶媒とは、化合物を分解することなく化合物をわずかに溶解するまたは化合物を溶解しない溶媒を示している。具体的には、上記貧溶媒の化合物に対する溶解度としては、化合物に対する溶解度が５ｇ以下（化合物）／１００ｇ（貧溶媒）であることがより好ましく、１ｇ以下（化合物）／１００ｇ（貧溶媒）であることがさらに好ましい。貧溶媒の上記化合物に対する溶解度が５ｇ／１００ｇよりも多い場合には、晶析収率が低下する場合がある。
【００５４】
貧溶媒としては、通常、有機溶媒が用いられ、化合物が水に不溶な有機化合物である場合には水が用いられる場合がある。また、化合物が水酸基、カルボキシル基、アミノ基などの極性基を有する有機化合物である場合は、非極性有機溶媒が貧溶媒として好適であり、極性基を有さない有機化合物である場合は極性有機溶媒が貧溶媒として好適である。
【００５５】
貧溶媒は、得られた結晶を乾燥する際に結晶の分解や副反応を抑制するために、蒸発させやすいことが好ましく、上記良溶媒よりも沸点が高いものを用いることが好ましい。具体的には、貧溶媒の沸点としては、使用する良溶媒の種類によって異なるが、より好ましくは５０〜１６０℃の範囲内であり、さらに好ましくは７０〜１２０℃の範囲内である。上記貧溶媒の沸点が５０℃よりも低い場合には、良溶媒とともに貧溶媒も留出するとなる場合があり、１６０℃よりも高い場合には、粘度が高く、晶析操作時のスラリーの混合が不十分となる場合がある。
【００５６】
また、良溶媒と貧溶媒とを併用する場合、すなわち、上記蒸発方法と貧溶媒添加方法とを併用する場合、析出工程および再析出工程で実施される溶媒の蒸発において効率的に晶析させるために、良溶媒を多く蒸発させることが好ましいことから、良溶媒の沸点が貧溶媒の沸点よりも低いことが好ましい。
【００５７】
さらに良溶媒と貧溶媒との濃度差が生じた溶媒として回収されることが好ましいことから、貧溶媒の沸点が良溶媒の沸点よりも約１０℃以上の高いことが好ましい。両者の沸点の差が１０℃よりも低い場合には、溶媒を蒸発させる際に、上記良溶媒と貧溶媒とが混在した状態で回収されることとなり、例えば、これら溶媒の再利用等が困難となる場合がある。
【００５８】
貧溶媒の具体例としては、化合物の種類によっても異なるが、化合物がアジピン酸やニコチン酸などの有機酸の場合には、例えば、該有機酸は極性基を有する有機化合物であることから、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素；シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンなどの脂環式炭化水素などの非極性有機溶媒が好適である。
【００５９】
以下、上記各工程において、上記蒸発方法と貧溶媒添加方法とを併用する場合について説明する。
【００６０】
上記析出工程では、上記良溶媒と上記貧溶媒との混合溶液に、化合物を溶解させることがより好ましい。析出工程において、予め混合された上記良溶媒と貧溶媒とを併用することによって、析出する結晶が後述する晶析槽や攪拌装置等に付着することを低減させることができる。この析出工程において貧溶媒を良溶媒と併用する場合、良溶媒と貧溶媒との混合比としては、良溶媒および貧溶媒の種類によって異なる。具体的には、例えば、良溶媒と貧溶媒との混合比（体積比）は、１：１〜１：２０の範囲内がより好ましく、１：２〜１：１０の範囲内がさらに好ましい。上記混合比が、上記範囲を外れると晶析収率が低下する場合がある。
【００６１】
また、上記析出工程および／または再析出工程においては、良溶媒を蒸発させるとともに、上記化合物の溶液に上記貧溶媒を添加することがより好ましい。すなわち、良溶媒に溶解している化合物の溶液に対して貧溶媒を添加しながら良溶媒を蒸発させることがより好ましい。上記化合物の溶液に貧溶媒を添加することにより、結晶の析出速度を速くすることができる。上記析出工程または再析出工程において良溶媒を蒸発させるとともに貧溶媒を添加する場合、上記貧溶媒は、良溶媒を蒸発させる前の化合物の溶液の全量、つまり、上記工程を行う前の溶液の全量に対して、より好ましくは１〜１０重量倍の範囲内、さらに好ましくは２〜５重量倍の範囲内となるように添加することが好ましい。上記貧溶媒の添加量が１重量倍よりも少ない場合には、晶析収率が低下する場合があり、１０重量倍よりも多い場合には、析出する結晶が不純物を多く含む場合がある。
【００６２】
また、貧溶媒の添加速度としては、良溶媒の蒸発速度等にもよるが、１０〜９０重量％／時間の範囲内となるように添加することが好ましい。なお、上記添加速度の単位「重量％／時間」は、添加する貧溶媒全量に対する１時間あたりの添加割合を示している。上記貧溶媒の添加速度が１０重量％よりも少ないと、時間がかかりすぎるので工業的に不利となる場合があり、９０重量％よりも多いと、結晶の析出速度が速くなりすぎ、微細な結晶が多数析出する場合がある。
【００６３】
このように、良溶媒と貧溶媒とを併用することは、晶析における収率が向上したり、晶析槽の槽壁や攪拌翼などに析出する結晶が付着することを抑制する傾向にあることから、使用することが好ましい。
【００６４】
また、貧溶媒は結晶が析出する際に晶析槽に存在していることが好ましく、通常は、化合物を溶解する際、つまり、析出工程の前に貧溶媒と良溶媒とを予め混合させておけばよい。また、良溶媒を蒸発する際に貧溶媒も蒸発させる場合には、結晶を溶解する際に良溶媒とともに添加したり、良溶媒を添加したのち、貧溶媒を添加してもよい。
【００６５】
しかしながら、例えば、貧溶媒添加工程を行う場合、必ずしも、蒸発工程を行う必要はない。具体的には、良溶媒を用いて化合物を溶解している溶液に対して貧溶媒を添加することにより、結晶を析出させることができる。従って、例えば、化合物を良溶媒で溶解した溶液に対して、該良溶媒よりも化合物に対する溶解度が低い貧溶媒を添加することにより結晶を析出させる晶析方法であって、化合物を良溶媒で溶解した溶液に貧溶媒を添加することにより、結晶を析出させる再析出工程と、上記析出工程にて析出した結晶の一部を、良溶媒を添加することにより溶解する結晶溶解工程と、上記溶解工程にて残った結晶を含む溶液に上記貧溶媒を添加する貧溶媒添加工程（貧溶媒添加方法）とを含む方法であってもよい。なお、この場合の詳細な条件としては、再析出工程は上記析出工程と、結晶溶解工程は溶解工程と、貧溶媒添加工程は蒸発工程とそれぞれ同様であり、詳細な説明は省略する。
【００６６】
なお、上記の晶析方法において、貧溶媒と良溶媒とを用い、かつ、溶媒を蒸発させながら結晶を析出させることがさらに好ましい。
【００６７】
このように、本実施の形態にかかる晶析方法は、化合物を溶媒で溶解した化合物溶液から該溶媒を蒸発させることにより結晶を析出させる晶析方法であって、化合物溶液から該溶媒を蒸発させることにより、結晶を析出させて（析出工程）、析出した結晶の一部を、該結晶を溶解可能な溶媒を添加して溶解させた（溶解工程）後、残った結晶を含む化合物溶液から上記溶媒を蒸発させる（再析出工程）方法である。
【００６８】
これにより、化合物溶液の溶媒を蒸発させて除去することにより結晶を析出させた後、この析出した結晶の一部を溶解し、再び結晶を析出させている。具体的には、析出した結晶の一部を溶解させることによって、析出した結晶のうち、該結晶の大きさの小さなものが溶解し易い。そして、溶解せずに残った結晶が存在した状態で再度結晶を析出させるので、最終的に得られる結晶の粒子径を従来と比べて大きくすることができる。
【００６９】
また、本実施の形態にかかる析出方法は、化合物が溶解している溶液から結晶を析出させる析出工程と、析出工程によって析出した結晶の一部を溶解させる溶解工程と、溶解工程により結晶の一部が残った状態の溶液から再び結晶を析出させる再析出工程とを含む方法である。そして、上記析出工程および再析出工程にて結晶を析出させる方法としては、上記化合物が溶解している溶液における良溶媒よりも上記化合物の溶解度が低い貧溶媒を、上記溶液に添加することにより結晶を析出させる方法（貧溶媒添加方法）および／または上記良溶媒を蒸発させることにより結晶を析出させる方法（蒸発方法）等がある。また、上記貧溶媒添加方法と蒸発方法とは単独で行ってもよく、これらを併用して行ってもよい。従って、例えば、析出工程と再析出工程との両方を貧溶媒添加方法または蒸発方法で行ってもよく、両工程とも２つの方法を行うようにしてもよく、両工程で互いに異なる方法を行うようになっていてもよい。
【００７０】
具体的には、例えば、上記化合物が加熱によって分解するものである場合には、上記両工程とも、貧溶媒添加方法のみで行うことがより好ましい。また、例えば、晶析方法を行う晶析装置の器壁等に上記結晶が析出することを防止するためには、上記両工程または溶媒工程において、少なくとも貧溶媒添加方法を行うことがより好ましい。また、蒸発方法と貧溶媒添加方法とを併用する場合、使用する貧溶媒の沸点は、良溶媒よりも高いことがより好ましい。両方法を併用する場合において、貧溶媒の沸点が良溶媒よりも低い場合には、貧溶媒が蒸発することとなり結晶の晶析効率が悪くなる。
【００７１】
また、例えば、蒸発方法のみを行う場合には、使用する溶媒を１種類のみにすることができるので、蒸発させた溶媒をより効率よく再利用することができる。なお、上記両方法を併用する場合であっても、両溶媒と貧溶媒との沸点の差が大きい場合（良溶媒の沸点の方が低いことが好ましい）にも、回収した溶媒は、一方の組成が大部分である溶媒を回収することができる。さらに、小型の晶析装置を用いて効率よく晶析方法を行うためには、蒸発方法のみを行うことがより好ましい。そして、晶析装置の晶析効率および晶析速度を高める場合には、両方法を併用することが最も好ましい。
【００７２】
次に上記晶析方法を行うための晶析装置について説明する。
【００７３】
図１〜図３は、本発明の晶析方法に用いられる晶析装置の概略の構成を示す側面図である。具体的には、図１は、良溶媒および／または貧溶媒を滴下する方式の晶析装置の概略を示す側面図である。図２は、良溶媒および／または貧溶媒を圧送する方式の晶析装置の概略を示す側面図である。図３は、溶解槽を備える晶析装置の概略の構成を示す側面図である。なお、図１〜図３の晶析装置において、同じ部材には同じ番号を付している。以下に、図１に示す良溶媒および／または貧溶媒を滴下する方式の晶析装置について説明する。
【００７４】
晶析装置１は、図１に示すように、晶析反応に用いられる晶析反応槽としての反応容器２と、該反応容器２内に良溶媒を供給する良溶媒供給ライン３（良溶媒供給手段）と、該反応容器２内に貧溶媒を供給する貧溶媒供給ライン４（貧溶媒供給手段）と、蒸発した良溶媒または良溶媒と貧溶媒とを反応容器２外に排出する排出ライン１７とを備えている。
【００７５】
上記反応容器２には、上記反応容器２内に導入された化合物の溶液を攪拌する攪拌機５が設置されている。また、該反応容器２は、その外壁側に、温水等の熱媒の入口または出口となる図示しない導通口を有するジャケット（加熱手段）６を備えている。
【００７６】
上記良溶媒供給ライン３は、良溶媒を貯蔵する良溶媒貯蔵槽７、良溶媒供給路（流路）となる中空状の連結管８・９、良溶媒を上記反応容器２内に滴下供給するための滴下管１０、並びに、上記連結管８・９に介在して設けられ、上記良溶媒貯蔵槽７に貯蔵された良溶媒を、連結管８・９を介して上記滴下管１０に送出する、良溶媒供給用のポンプ１１を備えている。
【００７７】
また、上記貧溶媒供給ライン４は、貧溶媒を貯蔵する貧溶媒貯蔵槽１２、貧溶媒供給路（流路）となる中空状の連結管１３・１４、貧溶媒を上記反応容器２内に滴下供給するための滴下管１０、並びに、上記連結管１３・１４に介在して設けられ、上記貧溶媒貯蔵槽１２に貯蔵された貧溶媒を、連結管１３・１４を介して上記滴下管１０に送出する、貧溶媒供給用のポンプ１６を備えている。
【００７８】
また、上記排出ライン１７は、蒸発した良溶媒または良溶媒と貧溶媒との排出路となる中空上の連結管１８・１９、該連結管１８と１９との間に設けられているとともに連結管１８を通ってきた良溶媒または良溶媒と貧溶媒との蒸気を液化するための凝縮器２１、凝縮器２１によって液化された良溶媒または良溶媒と貧溶媒とを貯蔵する溶媒貯蔵槽２０を備えている。
【００７９】
なお、本実施の形態では、良溶媒と貧溶媒とを反応容器２に供給するための滴下管１０を共用している構成、つまり、反応容器２に良溶媒および貧油於媒を供給する前に混合する構成について説明している。しかしながら、例えば、滴下管を２つ設けて、それぞれの滴下管から良溶媒と貧溶媒とを別々に滴下して、反応容器２内で２つの溶媒を混合するようにしてもよい。
【００８０】
反応容器（晶析反応槽）２としては、ディスクタービン翼、パドル翼、３枚後退翼等の後退翼、アンカー翼等を備えた、攪拌機５付きの攪拌槽等が挙げられるが、該反応容器２としては、化合物と良溶媒と貧溶媒とを添加することができるものであればよく、その規模（容量）や形状、材質等については適宜設定すればよい。
【００８１】
なお、上記反応容器２としては、該反応容器外壁側に、例えば冷媒または熱媒の導通により上記反応容器２を通じて該反応容器内の溶液の冷却または加熱が可能なジャケット６を有する反応容器２が好適に用いられる。上記反応容器２が、このようなジャケット６を有していることで、溶液の温度の制御が容易となる。なお、上記ジャケット６は反応容器２を加熱または冷却するものであるが、このジャケット６は少なくとも反応容器２を加熱することができればよい。しかしながら、より好適に晶析を実施する場合には、上記ジャケット６は、反応容器２を加熱および冷却が可能であることがより好ましい。つまり、本実施の形態における晶析装置には、加熱手段が備えられていることが好ましく、さらに冷却手段が備えられていることがより好ましい。ただし、良溶媒と貧溶媒との両方の溶媒を用い、かつ、溶媒を蒸発させることなく、晶析を実施する場合には、加熱手段を設けなくてもよい。
【００８２】
上記攪拌機（攪拌翼）５による撹拌回転数は、反応容器での単位容積あたりの撹拌動力が０．０５〜２．０ｋＷ／ｍ^３の範囲となるように設定されることが好ましく、０．０５〜０．３ｋＷ／ｍ^３の範囲内となるように設定されることがより好ましい。
【００８３】
さらに、上記反応容器２は、撹拌翼５以外に、板バッフル、ビーバーテールバッフル、フィンガーバッフル、ディスク型バッフル、ドーナツ型バッフル等のバッフルを有してもよい。
【００８４】
滴下管１０は、化合物の溶液に対して、良溶媒および／または貧溶媒を滴下するようになっている。
【００８５】
次に、上記晶析装置１を用いた晶析動作の一例について以下に説明する。
【００８６】
まず化合物を良溶媒または良溶媒と貧溶媒との混合溶媒に溶解させることにより、化合物の溶液（化合物溶液）を調製する。次いで、該化合物溶液を上記反応容器２に導入する。次いで、反応容器２を、ジャケット６を用いて加熱する。そして、化合物溶液の溶媒を蒸発させることにより結晶を析出させる（析出工程）。具体的には、溶媒（良溶媒または良溶媒と貧溶媒との混合溶媒）を蒸発させることにより、化合物の溶媒に対する溶解度が下がるので結晶が析出することとなる。そして、上記析出工程によって気化した溶媒は、凝縮器２１にて液化された後、溶媒貯蔵槽２０に貯蔵されることとなる。また、この析出工程において溶媒を蒸発させながら、ポンプ１６を用いて貧溶媒貯蔵槽１２に貯蔵されている貧溶媒を、連結管１３・１４を通じて滴下管１０から反応容器２内の化合物溶液に供給してもよい。詳細な滴下条件や結晶の析出条件については既に説明しているので省略する。また、上記析出工程において、結晶を効率よく析出させるためには、例えば、ジャケット６を用いて反応容器２を冷却する、すなわち、化合物溶液の温度（液温）を下げてもよい。化合物溶液の温度を下げる場合、下げる温度つまりどこまで液温を下げるのかについては任意に設定すればよい。
【００８７】
なお、上記混合溶媒に化合物を溶解させる場合、および／または、良溶媒または上記混合溶媒を蒸発させながら貧溶媒を添加する場合であって、良溶媒の沸点が貧溶媒の沸点よりも低い場合、溶媒の蒸発において、良溶媒の沸点で析出工程を行うことがより好ましい。換言すれば、化合物溶液の液温が良溶媒の沸点から上昇し始めた時点で上記析出工程を終了することがより好ましい。良溶媒の沸点よりも高い温度となったまま上記析出工程を続けた場合には、回収される溶媒は混合溶媒となり、再利用することが困難となる場合がある。
【００８８】
次いで、結晶が析出した後、任意の時点で、ポンプ１１を用いて良溶媒貯蔵槽７に貯蔵されている良溶媒を、連結管７・８を通じて滴下管１０から上記反応容器２内の結晶が析出している化合物溶液に供給して、該反応容器２内に析出した微細な結晶、つまり、析出した結晶の一部を溶解させる（溶解工程）。なお、この溶解工程において、良溶媒と貧溶媒との混合溶媒を用いる場合には、上記良溶媒を反応容器２に供給するととともに、ポンプ１６を用いて貧溶媒貯蔵槽１２に貯蔵されている貧溶媒を、連結管１３・１４を通じて滴下管１０から上記反応容器２内の結晶が析出している化合物溶液に供給すればよい。
【００８９】
上記良溶媒または上記混合溶媒の供給のタイミングは、上記化合物溶液から一旦目的の化合物を全て晶析させた後でもよいし、上記化合物から一旦目的の化合物の一部を晶析させた後でもよいが、析出する結晶に不純物が含むことを低減させるためには、後者、特に、結晶が析出した時点で、上記化合物溶液に良溶媒または上記混合溶媒を供給することが好ましい。
【００９０】
結晶の析出は、目視によって確認することができる。また、化合物に対する析出した結晶の割合は、化合物溶液の液温、化合物の溶媒（良溶媒または上記混合溶媒）に対する割合および蒸発させた上記溶媒の量によって算出することができる。そして、次に、一部の結晶が残っている化合物溶液の溶媒を再び蒸発させる（再析出工程）。
【００９１】
これにより、溶媒によって溶解させた結晶分の化合物が再度、晶析に供され、結晶成長により、平均粒子径が大きな結晶を得ることができる。また、このとき、ポンプ１１を用いて良溶媒貯蔵槽７に貯蔵されている良溶媒を、再度、連結管８・９を通じて滴下管１０から上記反応容器２内の一部の結晶が存在している化合物溶液に供給してもよい。貧溶媒を用いることで、結晶化速度を速くすることができる。
【００９２】
なお、上記良溶媒または上記混合溶媒の供給時間や供給位置、供給方法、良溶媒または上記混合溶媒の供給には、必ずしも上記した構成を有する良溶媒供給ライン３あるいは貧溶媒供給ライン４を用いる必要はない。さらに、良溶媒または上記混合溶媒の供給に必ずしも滴下管１０を必要とはしない。また、滴下管１０を用いる場合、上記滴下管１０は、上記反応容器２の任意の位置に設けることができる。
【００９３】
また、上記晶析装置１を構成する各部材の材質や大きさ等は、上記した化合物に対して良溶媒または上記混合溶媒を添加して結晶を析出させることができるものであればよい。
【００９４】
さらに、上記反応容器２に対する化合物溶液の投入量は、晶析対象成分の濃度や使用される良溶媒および貧溶媒の量等に応じて適宜設定すればよい。
【００９５】
また、上記した各工程における反応時間や反応温度、反応圧力等の条件も、化合物の種類や量、良溶媒または貧溶媒との組み合わせ等に応じて適宜設定すればよい。
【００９６】
なお、上記図２に示す晶析装置を用いる場合についても晶析方法は同様である。この図２に示す晶析装置は、上記図１を参照して説明した晶析装置の滴下管１０の代わりに、良溶媒および／または貧溶媒を反応容器２に圧送供給するための供給管２５を備える構成となっている。そして、該供給管２５は、反応容器２の底部付近まで延びた構成となっている。また、他の構成については図１に示す晶析装置と同様であり詳細な説明は省略する。これにより、良溶媒または貧溶媒を化合物溶液の内部に圧送することができる。従って、化合物溶液に対して均一に良溶媒および／または貧溶媒を拡散させることができる。
【００９７】
次に、晶析装置の他の例について図３を参照して説明する。なお、上記図１および２の晶析装置にて示した各部材と同一の機能を有する部材には、同一の符号を付記し、その説明を省略する。
【００９８】
晶析装置５０は、図３に示すように、晶析反応に用いられる晶析反応槽としての反応容器２および第２反応容器３０と、該第２反応容器３０内に良溶媒を供給する良溶媒供給ライン３１（良溶媒供給手段）と、該反応容器２内および第２反応容器３０内に貧溶媒を供給する貧溶媒供給ライン３２（貧溶媒供給手段）と、蒸発した良溶媒または良溶媒と貧溶媒とを反応容器２外に排出する排出ライン１７と、上記反応容器２と第２反応容器３０との間で化合物溶液を循環させる化合物溶液循環ライン６０（反応液循環手段）とを備えている。
【００９９】
上記良溶媒供給ライン３１は、良溶媒を貯蔵する良溶媒貯蔵槽７、良溶媒供給路（流路）となる中空状の連結管８・９、良溶媒を上記第２反応容器３０内に滴下供給するための第２滴下管３５、並びに、上記連結管８・９に介在して設けられ、上記良溶媒貯蔵槽７に貯蔵された良溶媒を、連結管８・９を介して上記滴下管３５に送出する、良溶媒供給用のポンプ１１を備えている。
【０１００】
また、上記貧溶媒供給ライン３２は、貧溶媒を貯蔵する貧溶媒貯蔵槽１２、貧溶媒供給路（流路）となる中空状の連結管３６〜３８、貧溶媒を上記反応容器２内に供給するための供給管（図示せず）、貧溶媒を上記第２反応容器３０に滴下供給するための第２滴下管３５、上記連結管３６〜３８に介在して設けられ、上記貧溶媒貯蔵槽１２に貯蔵された貧溶媒を、連結管３６〜３８を介して上記第２滴下管３５および供給管に送出する、貧溶媒供給用のポンプ１６を備えている。より詳細には、貧溶媒貯蔵槽１２、連結管３８、貧溶媒供給用のポンプ１６、連結管３７、および、供給管により、貧溶媒を反応容器２に供給するとともに、貧溶媒貯蔵槽１２、連結管３８、貧溶媒供給用のポンプ１６、連結管３６、および、第２滴下管３５により、貧溶媒を第２反応容器３０に供給するようになっている。
【０１０１】
上記化合物溶液循環ライン６０は、上記反応容器２と第２反応容器３０とを連結し、反応容器２内の化合物溶液を上記第２反応容器３０に送出する送路３３と、上記反応容器２と第２反応容器３０とを連結し、第２反応容器３０内の化合物溶液を上記反応容器２に送出する戻路３４とを有している。
【０１０２】
上記化合物溶液循環ライン６０の送路３３には、上記反応容器２内の化合物溶液を吸引する吸引管４５と、化合物溶液の流路となる中空状の連結管３９・４０と、上記連結管３９・４０に介在して設けられ、上記反応容器２内の化合物溶液を、連結管３９・４０を介して上記第２反応容器３０に送る、化合物溶液循環用のポンプ４１が設けられている。
【０１０３】
また、上記化合物溶液循環ライン６０の戻路３４には、上記第２反応容器３０内の化合物溶液を吸引する吸引管４６と、化合物溶液の流路となる中空状の連結管４２・４３と、上記連結管４２・４３に介在して設けられ、上記第２反応容器３０内の化合物溶液を、連結管４２・４３を介して上記反応容器２に送る、化合物溶液循環用のポンプ４４が設けられている。
【０１０４】
これにより、上記反応容器２および第２反応容器３０内の化合物溶液は、各吸引管４５・４６により各連結管３９・４３を通じて各ポンプ４１・４４へと抜き出され、さらに、各連結管４０・４２を通じて各反応容器２・３０に導入されることで、各反応容器２・３０間で循環されるようになっている。
【０１０５】
また、上記第２反応容器３０には、該第２反応容器３０内に導入された化合物溶液を攪拌して反応させる攪拌機４７が設置されている。また、該第２反応容器３０は、その外壁側に、温水等の熱媒の入口または出口となる図示しない導通口を有するジャケット４８を備えている。
【０１０６】
次に、上記晶析装置５０を用いた晶析動作の一例について以下に説明する。まず化合物を良溶媒または上記混合溶媒等の溶媒に溶解させることにより、化合物溶液を調製する。次いで、該化合物溶液を反応容器２に導入する。そして、ジャケット６を用いて反応容器２を加熱することにより、該反応容器２内の化合物溶液の上記溶媒が蒸発することとなる。この気化（蒸発）した溶媒は、連結管１８を通って凝縮器２１にて冷却され液化する。そして、溶媒貯蔵槽２０に貯蔵されることとなる。そして、上記溶媒を蒸発させることにより、化合物の溶媒に対する溶解度が下がり、結晶が析出する。この析出した結晶が分散された化合物溶液は、化合物溶液循環ライン６０の送路３３に設けられたポンプ４１により、吸引管４５を用いて上記反応容器２から抜き出され、連結管３９・４０を通じて第２反応容器３０内に導入される。
【０１０７】
上記第２反応容器３０内には、貧溶媒貯蔵槽１２に貯蔵されている貧溶媒がポンプ１６により連結管３６・３８を通じ、そして、良溶媒貯蔵槽７に貯蔵されている良溶媒がポンプ１１により連結管８・９を通じて滴下管３５から滴下供給されている。このため、上記第２反応容器３０に導入された化合物溶液中の結晶は、該第２反応容器３０内に供給された良溶媒および貧溶媒によってその一部が溶解することとなり、化合物溶液内には、比較的大きな結晶のみが残ることとなる。
【０１０８】
上記第２反応容器３０内で微細な結晶が溶解された化合物溶液は、化合物溶液循環ライン６０の戻路３４に設けられたポンプ４４により、吸引管４６を用いて上記第２反応容器３０から抜き出され、連結管４２・４３を通じて反応容器２内に戻される。
【０１０９】
反応容器２では、ジャケット６によって該反応容器２内の化合物溶液が加熱されており、化合物溶液の溶媒が蒸発除去されることで、新たな結晶が生成する一方で、上記第２反応容器３０を介して循環された化合物溶液内の結晶を核（種晶）として結晶成長する。
【０１１０】
この反応容器２内の化合物溶液は、再び、化合物溶液循環ライン６０の送路３３を通じて第２反応容器３０に導入され、ここで、反応容器２で新たに生成された微細な結晶が溶解されて再び反応容器２に戻される。これを繰り返すことで、より大きな平均粒子径を有する結晶が製造される。
【０１１１】
なお、上記晶析装置５０を用いた場合、上記第２反応容器３０に良溶媒および貧溶媒が供給されており、上記化合物溶液循環ライン６０の送路３３によって上記第２反応容器３０に供給された化合物溶液中の微細な結晶が溶解することで、上記化合物溶液循環ライン６０の戻路３４では、比較的大きな結晶が該化合物溶液循環ライン６０の戻路３４を通って反応容器２に戻される様子を観察することができる。
【０１１２】
上記した晶析装置５０を用いれば、上記化合物溶液の循環は、ポンプ４１・４４によりその循環量並びに化合物溶液の送出のタイミング等を制御することができる。したがって、上記の晶析装置５０を用いることで、反応容器２および第２反応容器３０での化合物溶液の滞在時間の調整、つまり、結晶の生成量および結晶の溶解量の調整を行うことができる。なお、上記晶析装置５０を用いて常に化合物溶液を循環させた状態で晶析を行うことができることは言うまでもないことである。
【０１１３】
上記した晶析装置５０を用いた場合の晶析条件は、前記晶析装置１を用いた晶析方法における晶析条件と同様に設定される。
【０１１４】
また、上記した晶析装置５０を用いる場合、例えば、上記攪拌機５（攪拌翼）による撹拌回転数は、反応容器２内で生成（成長）する結晶が壊れない程度、すなわち、攪拌することによって結晶が物理的に破壊されて微細な結晶とならない程度に攪拌することがより好ましい。具体的には、上記反応容器２での単位容積あたりの撹拌動力が０．０５〜３．０ｋＷ／ｍ^３の範囲内となるように設定されることが好ましく、０．０５〜０．３ｋＷ／ｍ^３の範囲内となるように設定されることがより好ましい。上記の攪拌機５の攪拌を上記範囲内とすることにより、生成した結晶が物理的に粉砕することを防止することができる。
【０１１５】
一方、結晶を溶解させる反応容器、すなわち、第２反応溶液３０側における、攪拌機４７の撹拌回転数は、結晶を溶解するのに十分な程度であればよく、例えば、上記攪拌機４７（攪拌翼）による撹拌回転数は、上記第２反応容器３０での単位容積あたりの撹拌動力が０．０５〜３．０ｋＷ／ｍ^３の範囲内となるように設定されることが好ましい。
【０１１６】
つまり、上記攪拌機５では、結晶を壊さないように比較的ゆっくり攪拌することが望ましいが、上記攪拌機４７では、比較的強く攪拌する方が、結晶の溶解が速やかに実施できることから好ましい。
【０１１７】
なお、図３に示す晶析装置５０では、吸引管４５、４６を用いて反応容器２および第２反応容器３０から化合物溶液を抜き出す構成としたが、例えば反応容器２・第２反応容器３０の底部あるいは周壁等に化合物溶液排出口を設け、該化合物溶液排出口から化合物溶液を抜き出す構成としてもよい。つまり、上記化合物溶液循環ライン６０を構成する各連結管や吸引管４５・４６もまた、滴下管３５と同様に、上記各反応容器２・３０の任意の部分に接続することができる。
【０１１８】
また、図３に示す晶析装置５０では、化合物溶液循環ライン６０の送路３３により、第２反応容器３０の上部に反応容器２から排出された化合物溶液が供給され、化合物溶液循環ライン６０の戻路３４により、反応容器２の上部に第２反応容器３０から排出された化合物溶液が供給される構成としたが、各反応容器や供給ライン、循環ライン等は、複数設けられていても構わない。
【０１１９】
また、上記説明の晶析方法においても、上記反応容器２に初めに投入する化合物溶液の投入量、反応時間や反応温度、反応圧力等の条件は、化合物の種類や量、良溶媒あるいは貧溶媒との組み合わせ等に応じて適宜設定すればよい。
【０１２０】
なお、上記の説明では、良溶媒と貧溶媒との両方を用いる場合について説明しているが、良溶媒のみを用いても晶析方法を実施することができることはすでに上記で説明している。そして、良溶媒のみを用いて晶析を行う場合には晶析装置は貧溶媒供給ライン４・３７を備えていなくてもよい。
【０１２１】
以上のようにして得られた結晶は、晶析槽から取り出されて、例えば、ヌッチェ濾過器、圧濾器、加圧葉状濾過器、回分式真空濾過器、連続式真空濾過器、回分式遠心濾過器、自動回分式遠心濾過器、連続式遠心濾過器などの濾過装置によって結晶が分離される。
【０１２２】
また、必要に応じて、得られた結晶をさらに乾燥してもよい。
【０１２３】
本実施の形態にかかる晶析方法は、蒸発晶析可能化合物を溶媒で溶解した溶液から該溶媒を蒸発させることにより結晶を析出させる晶析方法であって、化合物を溶媒で溶解した溶液から該溶媒を蒸発させることにより、結晶を析出させる析出工程と、上記析出工程にて析出した結晶の一部に、該結晶を溶解可能な溶媒を添加して溶解させる溶解工程と、上記溶解工程にて残った結晶を含む溶液から上記溶媒を蒸発させる再析出工程とを含む方法であってもよい。具体的には、蒸発晶析可能な化合物を良溶媒で溶解した溶液から該溶媒を蒸発させることにより結晶を析出させる晶析方法であって、該良溶媒を蒸発させることにより晶析させた結晶の一部を、上記良溶媒を添加することにより溶解させ、この溶解した化合物の溶液を、残りの結晶の存在下で、再度、溶媒を蒸発させる方法であってもよい。
【０１２４】
また、本発明にかかる晶析方法は、上記析出工程および／または再析出工程では、上記結晶に対する溶解度が上記良溶媒よりも低い貧溶媒を添加する方法がより好ましい。
【０１２５】
これにより、化合物が溶解している溶液の溶媒を蒸発させて除去することにより結晶を析出させた後、この析出した結晶の一部を溶解し、再び結晶を析出させている。そして、この溶解せずに残った結晶が存在した状態で再度結晶を析出させるので、最終的に得られる結晶の粒子径を従来と比べて大きくすることができる。
【０１２６】
また、本実施の形態にかかる晶析方法は、さらに、化合物の結晶を、貧溶媒の存在下にて晶析させる方法がより好ましい。
【０１２７】
また、本実施の形態にかかる晶析方法は、良溶媒を添加する際に、貧溶媒とともに添加する方法であることがより好ましい。
【０１２８】
また、本実施の形態にかかる晶析方法は、溶媒を蒸発させることにより、析出する全結晶のうち少なくとも一部の結晶を析出させた後、この析出した結晶に対して、当該析出した結晶の７０〜９９重量％に相当する量を溶解させるのに必要な量の溶媒を添加する方法であることがより好ましい。
【０１２９】
また、本実施の形態にかかる晶析方法は、化合物を良溶媒で溶解した溶液に対して、当該良溶媒よりも化合物に対する溶解度が低い貧溶媒を添加することにより結晶を析出させる晶析方法であって、化合物を良溶媒で溶解した溶液に貧溶媒を添加することにより、結晶を析出させる再析出工程と、上記析出工程にて析出した結晶の一部を、溶媒（良溶媒および／または貧溶媒）を添加することにより溶解する結晶溶解工程と、上記溶解工程にて残った結晶を含む溶液に上記貧溶媒を添加し、再度、析出させる再析出工程とを含む方法であってもよい。
【０１３０】
これにより、結晶溶解工程にて、析出した結晶の一部を残すようになっているので、再析出工程では残った結晶を種結晶として成長させることができる。これにより、従来よりも大きな粒子径をもつ結晶を得ることができる。
【０１３１】
また、本実施の形態にかかる晶析装置は、晶析反応槽と、上記晶析反応槽内に良溶媒を供給する良溶媒供給手段と、上記晶析反応槽内に貧溶媒を供給する貧溶媒供給手段とを備え、上記良溶媒供給手段および貧溶媒供給手段は、良溶媒と貧溶媒とを、上記晶析反応槽内において互いに離間した位置に供給する構成とすることがより好ましい。
【０１３２】
本実施の形態にかかる晶析装置は、貧溶媒供給手段を備えた第１反応容器と、良溶媒供給手段および貧溶媒供給手段を備えた第２反応装置と、上記第１反応容器と第２反応容器とを連通し、上記第１反応容器と第２反応容器との間で反応液（化合物溶液）を循環させる反応液循環手段とを有している構成がより好ましい。
【０１３３】
また、本実施の形態にかかる晶析装置は、さらに、上記良溶媒および／または貧溶媒を蒸発させる蒸発手段を備えていることがより好ましい。
【０１３４】
また、本実施の形態にかかる晶析装置は、さらに、蒸発した上記良溶媒および／または貧溶媒を液化させて回収する回収手段を備えていることがより好ましい。
【０１３５】
【実施例】
以下、実施例および比較例により、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【０１３６】
〔実施例１〕
半径２３ｍｍの３枚後退翼（攪拌機）を備えた５００ｍｌのセパラフラスコ（反応容器）にアジピン酸１４．６２ｇ、メタノールを６９．４２ｇ加えて、アジピン酸を完全に溶解させて化合物の溶液（化合物溶液）とした。
【０１３７】
続いて、上記３枚後退翼の攪拌回転数を３１７ｒｐｍに設定し、トルエンを２００ｇ加え、化合物溶液の加熱を開始した。
【０１３８】
続いて、溶液を昇温したところ、液温が７１．５℃から溶媒の留出が開始し、液温が８０．３℃となったところで結晶析出を確認した。そして、留出量が１２０ｍｌとなったところで、加熱を止めて冷却を開始した。このときの、溶液の昇温速度は、１．５℃／分であり、溶液の冷却速度は１．０℃／分である。
【０１３９】
そして、液温が５７．１℃となった時点で冷却を止めて、上記結晶が生成している溶液にメタノール１５ｇおよびトルエン２８ｇ加えた。これらメタノールおよびトルエンを加えると、先の析出している結晶は、一部を残して溶解した。
【０１４０】
その後、再度、溶液の昇温を開始して、溶媒の留出量が２５ｍｌとなった時点で加熱を止めて冷却を開始した。このときの、溶液の昇温速度は、１．５℃／分であり、溶液の冷却速度は１．０℃／分である。
【０１４１】
そして、３０℃まで溶液を冷却後、晶析操作を終了した。その後、上記セパラブルフラスコ内の結晶を含む化合物溶液を減圧濾過した後、減圧乾燥させてアジピン酸の結晶１３．０５ｇを得た。次いで、該結晶の体積基準平均径をレーザ回折式粒度分布測定機（英国ＭａｌｖａｒｎＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔＬｔｄ．製の「ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒＳＬｏｎｇｂｅｄ」（商品名））で測定したところ、体積基準平均径は１８４．７５μｍであった。
【０１４２】
〔実施例２〕
実施例１と同様に、アジピン酸を完全に溶解させた化合物の溶液（化合物溶液）を加熱することにより結晶を析出させたのち、析出した結晶の一部を残すように析出した結晶を溶解させる。その後、上記結晶の一部が析出している化合物溶液にトルエン２００ｍｌを添加して、液温を３０℃まで冷却することにより、上記化合物溶液から結晶を析出させる。その後、上記セパラブルフラスコ内の結晶を含む化合物溶液を減圧濾過後、減圧乾燥させてアジピン酸の結晶を得ることができる。
【０１４３】
〔比較例１〕
実施例１と同様にして化合物溶液を調整した後、実施例１と同量のトルエンを添加して溶液の昇温を開始した。そして、内温が７１．５℃から溶媒の留出が開始し、内温が８０．３℃となったところで結晶の析出を確認した。そして、溶媒の留出量が１２０ｍｌとなったところで、昇温を中止して、冷却を開始した、このときの、昇温速度および冷却速度は実施例１と同様である。そして、液温が２５℃となった時点で晶析操作を終了した。その後、上記セパラブルフラスコ内の結晶を含む化合物溶液を減圧濾過後、減圧乾燥させてアジピン酸の結晶１３．８１ｇを得た。次いで、該結晶の体積基準平均径を、実施例１と同じレーザ回折式粒度分布測定機で測定したところ、体積基準平均径は１０８．７１μｍであった。
【０１４４】
以上のことから、本発明にかかる晶析方法を用いることで、最終的に得られる結晶の粒子径（体積基準平均径）が従来よりも大きくすることができることがわかる。
【０１４５】
【発明の効果】
本発明の晶析方法は、以上のように、化合物を溶媒で溶解した溶液から、該化合物の結晶を析出させる析出工程と、上記析出工程にて析出した結晶の一部を、該結晶を溶解可能な溶媒を添加することにより溶解させる溶解工程と、上記溶解工程にて残った結晶を含む状態の溶液から結晶を再度析出させる再析出工程とを含む構成である。
【０１４６】
本発明の晶析方法は、上記析出工程は、化合物を溶媒で溶解した溶液から該溶媒を蒸発させることにより結晶を析出させる、および／または、化合物を溶媒で溶解した溶液に対して、該溶媒よりも化合物に対する溶解度が低い貧溶媒を添加することにより結晶を析出させる構成がより好ましい。
【０１４７】
本発明の晶析方法は、上記再析出工程は、化合物を溶媒で溶解した溶液から該溶媒を蒸発させることにより結晶を析出させる、および／または、化合物を溶媒で溶解した溶液に対して、該溶媒よりも化合物に対する溶解度が低い貧溶媒を添加することにより結晶を析出させる構成がより好ましい。
【０１４８】
それゆえ、最終的に得られる結晶の粒子径を従来と比べて大きくすることができる。
【０１４９】
また、本発明にかかる晶析方法は、上記析出工程、溶解工程および再析出工程からなる群より選ばれる少なくとも１つの工程において、上記結晶に対する溶解度が上記化合物を溶解する溶媒よりも低い貧溶媒を添加する方法がより好ましく、とりわけ、良溶媒の沸点よりも高い貧溶媒を添加することが好ましい。
【０１５０】
それゆえ、結晶が局地的に析出したり容器や攪拌翼に結晶が付着することを防止することができる。
【０１５１】
また、本発明にかかる晶析方法は、上記析出工程は、少なくとも化合物を溶媒で溶解した溶液から該溶媒を蒸発させることにより結晶を析出させるようになっており、上記析出工程にて残存している溶媒量と当該上記溶解工程にて添加する溶媒量との合計量が、上記化合物の全量を溶解させるために必要な量に対して７０〜９９重量％の範囲内であることがより好ましい。
【０１５２】
また、本発明にかかる晶析方法は、上記溶解工程では、析出工程にて析出した結晶のうち、１〜３０重量％の結晶が残るように上記溶媒を添加する方法がより好ましい。
【０１５３】
また、本発明にかかる晶析方法は、上記溶解工程にて添加する溶媒の量は、析出工程にて析出した結晶の全量を溶解させるために必要な量に対して７０〜９９重量％の範囲内である方法がより好ましい。
【０１５４】
それゆえ、この残った結晶を種結晶として、結晶成長することができるので、より一層粒子径の大きな結晶を得ることができる。
【０１５５】
また、本発明にかかる晶析方法は、上記化合物が有機酸である方法がより好ましい。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の晶析方法に用いられる晶析装置の構成を示す模式図である。
【図２】本発明の晶析方法に用いられる他の晶析装置の構成を示す模式図である。
【図３】本発明の晶析方法に用いられる他の晶析装置の構成を示す模式図である。
【符号の説明】
１晶析装置
２反応容器（晶析反応槽）
３良溶媒供給ライン
４貧溶媒供給ライン
５攪拌機
６ジャケット（加熱手段）
７良溶媒タンク
８連結管
９連結管
１０滴下管
１２貧溶媒タンク
１３連結管
１４連結管
１７排出ライン
１８連結管
１９連結管
２１凝縮器
３０第２反応容器
３１良溶媒供給ライン
３２貧溶媒供給ライン
３３送路
３４戻路
６０化合物溶液循環ライン[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a crystallization method and a crystallization apparatus for precipitating crystals by evaporating a solvent in which a compound is dissolved.
[0002]
[Prior art]
In general, as a crystallization method for crystallizing a compound such as adipic acid and nicotinic acid, a supersaturated state of the compound is formed by dissolving the compound in a solvent and then evaporating the solvent to form the compound. In general, crystallization called so-called evaporative crystallization, in which crystals are precipitated, is performed.
[0003]
For example, Patent Document 1 discloses that a poor solvent is used together with a good solvent in order to improve the yield in the evaporation crystallization.
[0004]
Specifically, in Patent Document 1, after dissolving a compound in a good solvent, a poor solvent is added, and the evaporation rate is controlled to precipitate crystals.
[0005]
[Patent Document 1]
Japanese Patent Application Laid-Open No. 10-287674 (Published date: October 27, 1998)
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
The present inventors have used adipic acid as the compound, using methanol as a good solvent for adipic acid, and toluene as a poor solvent for adipic acid, for a solution in which the adipic acid was completely dissolved, When evaporative crystallization disclosed in Patent Literature 1 was carried out, only adipic acid crystals having a small average particle size of 109 μm were obtained.
[0007]
As described above, in the conventional evaporative crystallization method, only crystals having a small average particle diameter can be obtained. For this reason, for example, when filtering out the crystals obtained by crystallization, it takes time for the filtration operation. And small crystals cause clogging of the filter paper.
[0008]
The present invention has been made in view of the above problems, and an object of the present invention is to provide a crystallization method for precipitating a crystal from a solution, wherein the crystallization is capable of producing a crystal having a larger average particle diameter than before. It is to provide a method.
[0009]
[Means for Solving the Problems]
The inventors of the present application have conducted intensive studies to achieve the above object, and as a result, dissolve fine crystals generated when precipitating crystals in a solvent, and recrystallize in the presence of the remaining crystals to obtain crystals. They have found that the particle size can be increased, and have completed the present invention.
[0010]
That is, the crystallization method of the present invention is a crystallization method for precipitating crystals from a solution in which a compound is dissolved in a solvent, in order to solve the above-described problem, A precipitation step of depositing crystals, a dissolution step of dissolving a part of the crystals precipitated in the precipitation step by adding a solvent capable of dissolving the crystals, and a state including the crystals remaining in the dissolution step. And a reprecipitation step of reprecipitating crystals from the solution.
[0011]
In the crystallization method of the present invention, in the precipitation step, crystals are precipitated by evaporating the solvent from a solution in which the compound is dissolved in a solvent, and / or the solvent is dissolved in a solution in which the compound is dissolved in the solvent. It is more preferable to add a poor solvent having a lower solubility to the compound than to precipitate crystals.
[0012]
In the crystallization method of the present invention, in the reprecipitation step, crystals are precipitated by evaporating the solvent from a solution in which the compound is dissolved, and / or It is more preferable to add a poor solvent having lower solubility in the compound than the solvent to precipitate crystals.
[0013]
According to the above configuration, after a crystal is precipitated from a solution in which the compound is dissolved, a part of the precipitated crystal is dissolved, and the crystal is precipitated again. Then, since the crystal is precipitated again in a state where the crystal remaining without being dissolved is present, the particle size of the finally obtained crystal can be increased as compared with the conventional one.
[0014]
Further, in the crystallization method according to the present invention, in at least one step selected from the group consisting of the precipitation step, the dissolution step and the reprecipitation step, a poor solvent having a solubility in the crystal lower than the solvent in which the compound is dissolved is used. The addition method is more preferable, and it is particularly preferable to add a poor solvent higher than the boiling point of the solvent (good solvent).
[0015]
Usually, a good solvent is used only in such an amount as to dissolve a target compound, and therefore, by adding a poor solvent, an amount of a solvent that can be stirred can be given. Crystals can be prevented from adhering to the wing.
[0016]
Further, by adding a poor solvent having a boiling point higher than the boiling point of the good solvent, the evaporation of the poor solvent is suppressed in an evaporation step described later, so that the efficiency of crystal precipitation can be further increased.
[0017]
The boiling point of the solvent is lower than the decomposition temperature of the compound. The boiling point of the solvent depends on the type of the compound. For example, when the compound is an organic acid, the boiling point is preferably in the range of 40 ° C to 150 ° C, and more preferably in the range of 60 ° C to 100 ° C. When the compound is an organic acid, decomposition and side reactions may occur if the boiling point of the solvent is 120 ° C. or higher, and control of the evaporation rate may be difficult if the boiling point of the solvent is 40 ° C. or lower.
[0018]
Further, in the crystallization method according to the present invention, in the precipitation step, crystals are precipitated by evaporating the solvent from a solution in which at least the compound is dissolved in a solvent, and the crystals remain in the precipitation step. The total amount of the solvent used and the amount of the solvent added in the dissolving step is more preferably in the range of 70 to 99% by weight based on the amount necessary for dissolving the entire amount of the compound.
[0019]
In the crystallization method according to the present invention, it is more preferable that the solvent is added in the dissolving step so that 1 to 30% by weight of the crystals precipitated in the precipitation step remains.
[0020]
In the crystallization method according to the present invention, the amount of the solvent added in the dissolving step is in the range of 70 to 99% by weight based on the amount necessary to dissolve the entire amount of the crystals precipitated in the dissolving step. The method that is within is more preferable.
[0021]
According to the above configuration, in the dissolving step, the crystals are dissolved so as to leave a part of the precipitated crystals. Therefore, since the remaining crystal can be used as a seed crystal for crystal growth, a crystal having a larger particle diameter can be obtained.
[0022]
Further, the crystallization method according to the present invention is more preferably a method in which the compound is an organic acid.
[0023]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
One embodiment of the present invention will be described below with reference to FIGS.
[0024]
The crystallization method according to the present embodiment includes a precipitation step in which a crystal is precipitated from a solution in which a raw material compound (hereinafter, referred to as a compound) is dissolved in a solvent, and a part of the crystal precipitated in the precipitation step, A dissolving step of adding and dissolving a solvent capable of dissolving the above, and a reprecipitation step of precipitating crystals from the solution containing the crystals remaining in the dissolving step using the crystals as seed crystals. This will be specifically described below.
[0025]
The above compound is a compound which is dissolved in a solvent without being decomposed below the boiling point of the solvent. More specifically, the compound is an organic compound or an inorganic compound that precipitates crystals from a solution within a temperature range of -10 to 200C.
[0026]
As a compound suitable for the crystallization method according to the present embodiment, for example, a compound that is difficult to cool and crystallize due to high solubility at low temperature or a compound that is easily precipitated by adding a poor solvent is preferable. . The poor solvent will be described later.
[0027]
Of the above compounds, if the compounds are described by use, crystalline organic compounds used for industrial chemicals such as medical and agricultural chemicals, additives, and pigments are more preferable.
[0028]
Further, among the above compounds, organic acids are preferably used. Specific examples of the organic acid include, for example, organic acids such as carboxylic acid, and more specifically, nicotinic acid and adipic acid. Note that the organic acid may be an alkali metal salt.
[0029]
Next, the solvent will be described. In the following description, for convenience, a solvent that dissolves the compound well will be described as a good solvent, and a solvent that slightly dissolves or does not dissolve the compound will be described as a poor solvent. In addition, what is simply described as a solvent indicates a good solvent.
[0030]
The good solvent (solvent) is a solvent that can dissolve the compound without decomposing the compound. Specifically, the good solvent has a solubility in the compound of preferably 10 g or more (compound) / 100 g (good solvent), more preferably 20 g or more (compound) / 100 g (good solvent). In addition, 10 g or more (compound) / 100 g (good solvent) indicates that 10 g or more of the compound is dissolved in 100 g of good solvent. The above-mentioned solubility is a value when the temperature of the good solvent is 25 ° C.
[0031]
As the above-mentioned good solvent, usually, when the compound is an organic compound, an organic solvent is suitably used, and when the compound is an inorganic compound, water is suitably used.
[0032]
Further, when the compound is an organic compound having a polar group such as a hydroxyl group, a carboxyl group, and an amino group, the polar organic solvent is suitable as a good solvent, and when the organic compound does not have a polar group, Non-polar organic solvents are preferred as good solvents.
[0033]
Here, as the polar organic solvent in the present invention, for example, lower alcohols having about 1 to 4 carbon atoms such as methanol, ethanol and propanol; ethyl acetate, butyl acetate, butyl propionate, ethylene glycol diacetate, propylene glycol diacetate Ester solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, and methyl isobutyl ketone; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, and propylene glycol dimethyl ether;
[0034]
Examples of the non-polar organic solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, and heptane; alicycles such as cyclopentane, cyclohexane, and cycloheptane; Formula hydrocarbons and the like.
[0035]
Further, although it depends on the type of the compound, it is preferable that the good solvent evaporates at a low temperature in order to suppress the decomposition and side reaction of the compound. Specifically, the boiling point of the good solvent is in the range of 40 to 120 ° C. The temperature is more preferably in the range of 60 to 100 ° C. When the boiling point of the good solvent is 40 ° C. or lower, it may be difficult to control the evaporation rate. When the boiling point is 120 ° C. or higher, the compound may be decomposed or cause a side reaction.
[0036]
Specific examples of the good solvent vary depending on the type of the compound, but when the compound is an organic acid such as adipic acid or nicotinic acid, the compound is an organic compound having a polar group. Is preferably used. The good solvent may be used alone, or two or more different good solvents may be used in combination.
[0037]
When the compound is an organic acid and the organic acid contains an organic acid alkali metal salt, an amount of an acid corresponding to the salt may be added to a good solvent, or the amount of the salt may be small. In this case, water enough to dissolve the salt may be added to the good solvent.
[0038]
Here, each step of the crystallization method according to the present embodiment will be described.
[0039]
In the precipitation step, crystals are precipitated from a solution in which the compound is dissolved. Specifically, as the precipitation step, (a) an evaporation method of evaporating a good solvent from the solution to precipitate crystals (evaporation step), and (b) a solubility of the compound in the solution is higher than that of the good solvent. A poor solvent addition method of adding a low poor solvent to precipitate crystals by adding a poor solvent (poor solvent addition step) can be mentioned. These two methods may be performed alone or in combination. Further, in the precipitation step, when the above two methods are used in combination, it is more preferable to use a poor solvent having a boiling point higher than that of a good solvent, specifically, before evaporating the good solvent. It is more preferable to add a poor solvent having a lower boiling point than the good solvent and having a low solubility in the compound, and then evaporate the good solvent to precipitate crystals. In the case where only the method (a) is performed among the above exemplified methods, the boiling point of the poor solvent can be used regardless of the boiling point of the good solvent.
[0040]
The amount of crystals precipitated in this precipitation step is preferably in the range of 50 to 90% by weight, more preferably in the range of 60 to 80% by weight, based on the total amount of the compound. Good. If the amount of crystals precipitated in the precipitation step is less than 50% by weight, the crystal (seed crystal) particle size remaining after the dissolution step may be small. On the other hand, when the amount of the crystals is more than 90% by weight, the precipitated crystals may contain many impurities. In addition, when the evaporation method is used in the above-mentioned precipitation step, the rate of crystal precipitation, in other words, the evaporation rate of the good solvent varies depending on the kind of the compound, but the crystal deposition rate is in the range of 5 to 50% by weight / hour. Is more preferable, and the range of 20 to 30% by weight / hour is further preferable. The “weight% / hour” of the crystal deposition rate indicates how many weight% of the compound contained in the solution is precipitated as a crystal per hour. If the rate at which the crystals are precipitated is lower than 5% by weight, it may be industrially disadvantageous. If the rate is higher than 50% by weight, the crystals to be precipitated contain many impurities or a large number of fine crystals are precipitated. May be. In addition, as a method of calculating the precipitation rate of the crystal, specifically, for example, it may be calculated from the amount of the good solvent that evaporates and the solubility of the compound in the good solvent.
[0041]
The dissolving step is a step of dissolving a part of the crystals precipitated in the above-mentioned precipitation step with a solvent (good solvent) capable of dissolving the crystals. Specifically, this is a step of adding the above-mentioned good solvent to a solution of the compound containing the precipitated crystals to dissolve a part of the precipitated crystals. As a good solvent used in this dissolving step, any solvent can be used as long as it can dissolve the crystals precipitated in the above-mentioned precipitation step. Examples of the solvent used in the dissolving step are the same as those used in the precipitation step. That is, the same good solvent as used in the above-mentioned precipitation step may be used, or a different solvent may be used. From the viewpoint of operation, it is more preferable to use the same good solvent as that used in the above precipitation step.
[0042]
The amount of the good solvent used in this dissolving step may be an amount that dissolves a part of the crystals precipitated in the above-mentioned precipitation step. Specifically, for example, after dissolving a part of the crystals in the dissolving step, the amount of the remaining crystals is more preferably 1 to 30% by weight based on the total amount of the crystals precipitated in the depositing step. It is preferable to add a good solvent so as to be in the range, more preferably in the range of 10 to 20% by weight. The amount of the good solvent added in the dissolving step is more preferably in the range of 70 to 99% by weight based on the amount of the good solvent necessary for dissolving the entire amount of the crystals precipitated in the precipitation step. Preferably, it is in the range of 80 to 90% by weight.
[0043]
When the amount of the remaining crystals is less than 1% by weight, the particle diameter of the crystals precipitated in the reprecipitation step described below may not be the same as the conventional case. May not be promoted.
[0044]
As a method of calculating the amount of crystals precipitated in the precipitation step, for example, (a) measuring the amount of crystals precipitated after the completion of the precipitation step, (a) the amount of the good solvent evaporated in the precipitation step and A method of calculating from the solubility of the compound in a good solvent may be used.
[0045]
Further, for example, when the precipitation step is to precipitate crystals by at least the evaporation method, the amount of solvent remaining in the precipitation step and the amount of solvent added in the dissolution step The amount of the solvent used in the dissolving step may be determined so that the total amount is within the range of 70 to 99% by weight based on the amount necessary for dissolving the entire amount of the compound.
[0046]
By performing the dissolving step, fine crystals (crystals having a small particle diameter) among the crystals precipitated in the precipitation step are dissolved again. That is, the crystals remaining after the dissolution step act as seed crystals in the reprecipitation step described later.
[0047]
In the reprecipitation step, the crystals dissolved in the solution are precipitated again. Specifically, as the reprecipitation step, (A) an evaporation method of evaporating the good solvent from the solution containing the crystals remaining in the dissolution step to precipitate out the crystals dissolved in the solution again, A) a poor solvent addition method in which the poor solvent is added to a solution containing the crystals remaining in the dissolving step to precipitate the crystals dissolved in the solution again. These two methods may be performed alone or in combination. Further, in the reprecipitation step, when the above two methods are used in combination, it is more preferable to use the poor solvent having a higher boiling point than the good solvent, specifically, before evaporating the good solvent. More preferably, a poor solvent having a lower boiling point than the good solvent and having a low solubility in the compound is added, and then the good solvent is evaporated to precipitate crystals. In the case where only the method (a) is performed among the above exemplified methods, the boiling point of the poor solvent can be used regardless of the boiling point of the good solvent.
[0048]
The amount of crystals precipitated in this reprecipitation step varies depending on the purity of the compound, but is from 70% by weight to less than 100% by weight, preferably from 80% to 99% by weight, based on the total amount of the compound. What is necessary is just to precipitate so that it becomes. If the amount of crystals precipitated in the evaporation step is less than 70% by weight, it may be industrially (costly) disadvantageous. On the other hand, when the amount of the crystals is more than 95% by weight, the precipitated crystals may contain many impurities.
[0049]
For example, when the purity of the above compound is 100%, in other words, when the crystallization method according to the present invention is carried out for the purpose of increasing the particle diameter of the compound containing no impurities, the reprecipitation step In the above, the entire amount (100% by weight) of the above compound may be precipitated.
[0050]
In this way, the crystals once precipitated in the precipitation step are dissolved in the dissolution step so that some crystals remain, and then recrystallized in the re-precipitation step, so that the particle diameter is smaller than in the past. Large crystals can be obtained. That is, when the reprecipitation step is performed, the seed crystal is present in the solution, so that the crystal is grown around the seed crystal. Therefore, the particle diameter of the precipitated crystals can be made larger than in the conventional case.
[0051]
In all of the above-mentioned precipitation step, dissolution step and reprecipitation step, it is more preferable to perform the operation while stirring the solution. By stirring the solution, the non-uniformity of the solution concentration can be eliminated. The stirring speed for stirring the solution may be such that the crystals are not broken. The agitation will be described later.
[0052]
Here, a method of adding a poor solvent in the above-mentioned precipitation step and re-deposition step will be described. The poor solvent addition method is a method in which crystals are precipitated by adding a poor solvent to a compound solution.
[0053]
The poor solvent indicates a solvent that slightly dissolves the compound without decomposing the compound or does not dissolve the compound. Specifically, the solubility of the poor solvent in the compound is preferably 5 g or less (compound) / 100 g (poor solvent), more preferably 1 g or less (compound) / 100 g (poor solvent). Is more preferable. If the solubility of the poor solvent in the above compound is more than 5 g / 100 g, the crystallization yield may decrease.
[0054]
As the poor solvent, an organic solvent is generally used, and when the compound is an organic compound insoluble in water, water may be used. Further, when the compound is an organic compound having a polar group such as a hydroxyl group, a carboxyl group, or an amino group, a non-polar organic solvent is suitable as a poor solvent, and when the compound is an organic compound having no polar group, a polar organic compound is used. Solvents are suitable as poor solvents.
[0055]
It is preferable that the poor solvent be easily evaporated in order to suppress the decomposition and side reaction of the crystal when the obtained crystal is dried, and it is preferable to use a poor solvent having a boiling point higher than that of the good solvent. Specifically, the boiling point of the poor solvent varies depending on the type of the good solvent used, but is more preferably in the range of 50 to 160 ° C, and still more preferably in the range of 70 to 120 ° C. When the boiling point of the poor solvent is lower than 50 ° C., the poor solvent may be distilled out together with the good solvent. When the boiling point is higher than 160 ° C., the viscosity is high, and the mixing of the slurry during the crystallization operation is performed. May be insufficient.
[0056]
Further, when a good solvent and a poor solvent are used in combination, that is, when the evaporation method and the poor solvent addition method are used in combination, in order to efficiently crystallize in the evaporation of the solvent performed in the precipitation step and the reprecipitation step. In particular, since it is preferable to evaporate a large amount of the good solvent, the boiling point of the good solvent is preferably lower than the boiling point of the poor solvent.
[0057]
Further, since it is preferable that the solvent is recovered as a solvent having a difference in concentration between the good solvent and the poor solvent, it is preferable that the boiling point of the poor solvent is about 10 ° C. or higher than the boiling point of the good solvent. If the difference in boiling point between the two is lower than 10 ° C., when the solvent is evaporated, the good solvent and the poor solvent will be recovered in a mixed state. For example, it is difficult to reuse these solvents. It may be.
[0058]
Specific examples of the poor solvent vary depending on the type of the compound, but when the compound is an organic acid such as adipic acid or nicotinic acid, for example, since the organic acid is an organic compound having a polar group, benzene Non-polar organic solvents such as aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane and heptane; alicyclic hydrocarbons such as cyclopentane, cyclohexane and cycloheptane are preferred.
[0059]
Hereinafter, the case where the above evaporation method and the poor solvent addition method are used in combination in each of the above steps will be described.
[0060]
In the precipitation step, it is more preferable to dissolve the compound in a mixed solution of the good solvent and the poor solvent. In the precipitation step, the combined use of the good solvent and the poor solvent, which have been mixed in advance, can reduce the deposition of precipitated crystals on a crystallization tank, a stirring device, or the like described below. When a poor solvent is used in combination with a good solvent in this precipitation step, the mixing ratio between the good solvent and the poor solvent differs depending on the types of the good solvent and the poor solvent. Specifically, for example, the mixing ratio (volume ratio) between the good solvent and the poor solvent is more preferably in the range of 1: 1 to 1:20, and further preferably in the range of 1: 2 to 1:10. If the mixing ratio is outside the above range, the crystallization yield may decrease.
[0061]
In the precipitation step and / or the reprecipitation step, it is more preferable to evaporate the good solvent and to add the poor solvent to the solution of the compound. That is, it is more preferable to evaporate the good solvent while adding the poor solvent to the solution of the compound dissolved in the good solvent. By adding a poor solvent to the solution of the above compound, the rate of crystal precipitation can be increased. When evaporating a good solvent and adding a poor solvent in the precipitation step or the reprecipitation step, the poor solvent is the total amount of the solution of the compound before evaporating the good solvent, that is, the total amount of the solution before performing the step. More preferably, it is added so as to be in the range of 1 to 10 times by weight, more preferably in the range of 2 to 5 times by weight. If the amount of the poor solvent is less than 1 time by weight, the crystallization yield may be reduced, and if it is more than 10 times by weight, the precipitated crystals may contain many impurities.
[0062]
The rate of addition of the poor solvent depends on the evaporation rate of the good solvent and the like, but it is preferable to add the poor solvent in a range of 10 to 90% by weight / hour. The unit “weight% / hour” of the addition rate indicates an addition rate per hour with respect to the total amount of the poor solvent to be added. If the addition rate of the poor solvent is less than 10% by weight, it takes too much time, which may be industrially disadvantageous. If the addition rate is more than 90% by weight, the precipitation rate of the crystal becomes too fast, and May precipitate in large numbers.
[0063]
As described above, the combined use of a good solvent and a poor solvent tends to improve the yield in crystallization or to suppress the deposition of crystals deposited on a tank wall or a stirring blade of a crystallization tank. Therefore, it is preferable to use them.
[0064]
Further, the poor solvent is preferably present in the crystallization tank when the crystals are precipitated, and usually, when the compound is dissolved, that is, by mixing the poor solvent and the good solvent in advance before the precipitation step. It is good. When the poor solvent is also evaporated when the good solvent is evaporated, the poor solvent may be added together with the good solvent when dissolving the crystal, or after adding the good solvent.
[0065]
However, for example, when performing the poor solvent addition step, it is not always necessary to perform the evaporation step. Specifically, crystals can be precipitated by adding a poor solvent to a solution in which the compound is dissolved using a good solvent. Therefore, for example, a crystallization method of precipitating crystals by adding a poor solvent having a lower solubility in a compound than the good solvent to a solution in which the compound is dissolved in a good solvent, wherein the compound is dissolved in the good solvent A reprecipitation step of precipitating crystals by adding a poor solvent to the solution obtained, a crystal dissolving step of dissolving a part of the crystals precipitated in the precipitation step by adding a good solvent, and a dissolution step of And a poor solvent adding step (a poor solvent adding method) of adding the above poor solvent to the solution containing the crystals remaining in the above. As detailed conditions in this case, the reprecipitation step is the same as the above-described precipitation step, the crystal dissolving step is the same as the dissolving step, and the poor solvent adding step is the same as the evaporating step.
[0066]
In the above-mentioned crystallization method, it is more preferable to use a poor solvent and a good solvent, and to precipitate crystals while evaporating the solvent.
[0067]
As described above, the crystallization method according to the present embodiment is a crystallization method in which a crystal is precipitated by evaporating the solvent from a compound solution in which a compound is dissolved in a solvent, and evaporating the solvent from the compound solution. Thereby, a crystal is precipitated (precipitation step), and a part of the precipitated crystal is dissolved by adding a solvent capable of dissolving the crystal (dissolution step). This is a method of evaporating the solvent (reprecipitation step).
[0068]
As a result, a crystal is deposited by evaporating and removing the solvent of the compound solution, and then a part of the deposited crystal is dissolved to precipitate the crystal again. Specifically, by dissolving a part of the precipitated crystal, the crystal having a small size among the precipitated crystals is easily dissolved. Then, since the crystal is precipitated again in a state where the crystal remaining without being dissolved exists, the particle diameter of the finally obtained crystal can be made larger than that of the conventional one.
[0069]
Further, the precipitation method according to the present embodiment includes a precipitation step of precipitating a crystal from a solution in which the compound is dissolved, a dissolution step of dissolving a part of the crystal precipitated in the precipitation step, and a dissolution step. A reprecipitation step of precipitating crystals again from the solution in which the part remains. Then, as a method of precipitating crystals in the precipitation step and the reprecipitation step, a poor solvent having a lower solubility of the compound than a good solvent in a solution in which the compound is dissolved is added to the solution by adding a poor solvent. And / or a method of evaporating the good solvent to precipitate crystals (evaporation method). In addition, the method for adding a poor solvent and the method for evaporation may be performed alone or in combination. Therefore, for example, both the precipitation step and the reprecipitation step may be performed by a poor solvent addition method or an evaporation method, and both steps may be performed by two methods, and different methods are performed in both steps. It may be.
[0070]
Specifically, for example, when the compound is decomposed by heating, it is more preferable that both steps are performed only by the method of adding a poor solvent. In addition, for example, in order to prevent the above-mentioned crystals from being deposited on a vessel wall of a crystallizer for performing a crystallization method, it is more preferable to perform at least a poor solvent addition method in both the above-mentioned steps or the solvent step. When the evaporation method and the poor solvent addition method are used in combination, the boiling point of the poor solvent used is more preferably higher than that of the good solvent. When both methods are used in combination, when the boiling point of the poor solvent is lower than that of the good solvent, the poor solvent evaporates, and the crystallization efficiency of the crystal deteriorates.
[0071]
Further, for example, when only the evaporation method is performed, only one kind of solvent can be used, and thus, the evaporated solvent can be reused more efficiently. Even when both of the above methods are used in combination, even when the difference between the boiling points of the two solvents and the poor solvent is large (preferably, the boiling point of the good solvent is preferably lower), the recovered solvent is one of the two. Solvents with a predominant composition can be recovered. Further, in order to efficiently perform the crystallization method using a small crystallizer, it is more preferable to perform only the evaporation method. In order to increase the crystallization efficiency and the crystallization speed of the crystallizer, it is most preferable to use both methods in combination.
[0072]
Next, a crystallization apparatus for performing the crystallization method will be described.
[0073]
1 to 3 are side views showing a schematic configuration of a crystallization apparatus used in the crystallization method of the present invention. Specifically, FIG. 1 is a side view schematically showing a crystallization apparatus in which a good solvent and / or a poor solvent is dropped. FIG. 2 is a side view schematically showing a crystallization apparatus of a system for pumping a good solvent and / or a poor solvent. FIG. 3 is a side view showing a schematic configuration of a crystallization apparatus including a dissolving tank. In the crystallization apparatus of FIGS. 1 to 3, the same members are denoted by the same reference numerals. The crystallization apparatus of the type shown in FIG. 1 in which a good solvent and / or a poor solvent is dropped is described below.
[0074]
As shown in FIG. 1, the crystallization apparatus 1 includes a reaction vessel 2 as a crystallization reaction tank used for a crystallization reaction, and a good solvent supply line 3 (good solvent supply line) for supplying a good solvent into the reaction vessel 2. Means), a poor solvent supply line 4 for supplying the poor solvent into the reaction vessel 2 (poor solvent supply means), and a discharge line 17 for discharging the evaporated good solvent or the good solvent and the poor solvent to the outside of the reaction vessel 2 And
[0075]
The reaction vessel 2 is provided with a stirrer 5 for stirring the solution of the compound introduced into the reaction vessel 2. Further, the reaction vessel 2 is provided with a jacket (heating means) 6 having a not-shown conduction port serving as an inlet or an outlet of a heat medium such as hot water on the outer wall side.
[0076]
The good solvent supply line 3 is a good solvent storage tank 7 for storing a good solvent, hollow connecting pipes 8 and 9 serving as good solvent supply paths (flow paths), and a good solvent is dropped into the reaction vessel 2. Pipe 10 and a good solvent that is provided between the connecting pipes 8 and 9 and that is stored in the good solvent storage tank 7 is sent out to the dropping pipe 10 through the connecting pipes 8 and 9. And a pump 11 for supplying a good solvent.
[0077]
The poor solvent supply line 4 is provided with a poor solvent storage tank 12 for storing the poor solvent, hollow connection pipes 13 and 14 serving as poor solvent supply paths (flow paths), and a poor solvent dropped into the reaction vessel 2. The dropping pipe 10 for supplying, and the poor solvent provided in the connecting pipes 13 and 14 and stored in the poor solvent storage tank 12 are connected to the dropping pipe 10 through the connecting pipes 13 and 14. A pump 16 for feeding the poor solvent is provided.
[0078]
In addition, the discharge line 17 is provided between the connection pipes 18 and 19 on the hollow and serves as a discharge path for the evaporated good solvent or the good solvent and the poor solvent. A condenser 21 for liquefying the vapor of the good solvent or the good solvent and the poor solvent that has passed through 18, and a solvent storage tank 20 for storing the good solvent or the good solvent and the poor solvent liquefied by the condenser 21. ing.
[0079]
In the present embodiment, a configuration in which the dropping pipe 10 for supplying the good solvent and the poor solvent to the reaction vessel 2 is shared, that is, before supplying the good solvent and the poor oil medium to the reaction vessel 2 is used. Is described. However, for example, two dropping tubes may be provided, the good solvent and the poor solvent may be separately dropped from each dropping tube, and the two solvents may be mixed in the reaction vessel 2.
[0080]
Examples of the reaction vessel (crystallization reaction vessel) 2 include a stirring vessel equipped with a stirrer 5 equipped with a disk turbine blade, a paddle blade, retreating blades such as three retreating blades, anchor blades, and the like. No. 2 may be any as long as it can add a compound, a good solvent and a poor solvent, and its scale (capacity), shape, material and the like may be appropriately set.
[0081]
As the reaction vessel 2, a reaction vessel 2 having a jacket 6 on the outer wall side of the reaction vessel, for example, capable of cooling or heating the solution in the reaction vessel through the reaction vessel 2 by conduction of a refrigerant or a heating medium. It is preferably used. The reaction container 2 having such a jacket 6 facilitates control of the temperature of the solution. The jacket 6 heats or cools the reaction vessel 2. The jacket 6 only needs to be able to heat at least the reaction vessel 2. However, when performing crystallization more preferably, the jacket 6 is more preferably capable of heating and cooling the reaction vessel 2. That is, the crystallization apparatus according to the present embodiment preferably includes a heating unit, and more preferably includes a cooling unit. However, when crystallization is performed using both a good solvent and a poor solvent and without evaporating the solvent, the heating means may not be provided.
[0082]
The number of rotations of stirring by the stirrer (stirring blade) 5 is such that the stirring power per unit volume in the reaction vessel is 0.05 to 2.0 kW / m. ³ Is preferably set in the range of 0.05 to 0.3 kW / m. ³ Is more preferably set to be within the range.
[0083]
Further, the reaction vessel 2 may have a baffle such as a plate baffle, a beaver tail baffle, a finger baffle, a disk-type baffle, a donut-type baffle other than the stirring blade 5.
[0084]
The dropping tube 10 drops a good solvent and / or a poor solvent to the solution of the compound.
[0085]
Next, an example of a crystallization operation using the crystallization apparatus 1 will be described below.
[0086]
First, a compound solution (compound solution) is prepared by dissolving the compound in a good solvent or a mixed solvent of a good solvent and a poor solvent. Next, the compound solution is introduced into the reaction vessel 2. Next, the reaction vessel 2 is heated using the jacket 6. Then, crystals are precipitated by evaporating the solvent of the compound solution (precipitation step). Specifically, by evaporating the solvent (a good solvent or a mixed solvent of a good solvent and a poor solvent), the solubility of the compound in the solvent is reduced, so that crystals are precipitated. The solvent vaporized in the precipitation step is liquefied in the condenser 21 and then stored in the solvent storage tank 20. In addition, the poor solvent stored in the poor solvent storage tank 12 is supplied to the compound solution in the reaction vessel 2 from the dropping pipe 10 through the connecting pipes 13 and 14 by using the pump 16 while evaporating the solvent in this precipitation step. May be. Detailed dropping conditions and crystal deposition conditions have already been described, and thus will not be described. Further, in the above-mentioned precipitation step, in order to precipitate crystals efficiently, for example, the reaction vessel 2 may be cooled using the jacket 6, that is, the temperature (liquid temperature) of the compound solution may be lowered. When lowering the temperature of the compound solution, the temperature to be lowered, that is, how far the liquid temperature should be lowered may be arbitrarily set.
[0087]
In the case where the compound is dissolved in the mixed solvent, and / or the case where the poor solvent is added while evaporating the good solvent or the mixed solvent, and the boiling point of the good solvent is lower than the boiling point of the poor solvent, In evaporating the solvent, it is more preferable to perform the precipitation step at the boiling point of the good solvent. In other words, it is more preferable to end the above-mentioned precipitation step when the liquid temperature of the compound solution starts to rise from the boiling point of the good solvent. If the above-mentioned precipitation step is continued while the temperature is higher than the boiling point of the good solvent, the recovered solvent becomes a mixed solvent, which may make it difficult to reuse.
[0088]
Next, after the crystals are deposited, at any time, the good solvent stored in the good solvent storage tank 7 using the pump 11 is dropped from the dropping pipe 10 through the connecting pipes 7 and 8 to the crystal in the reaction vessel 2. It is supplied to the precipitated compound solution to dissolve fine crystals precipitated in the reaction vessel 2, that is, a part of the precipitated crystals (dissolution step). When a mixed solvent of a good solvent and a poor solvent is used in this dissolving step, the good solvent is supplied to the reaction vessel 2 and the poor solvent stored in the poor solvent storage tank 12 using the pump 16. The solvent may be supplied from the dropping tube 10 through the connecting tubes 13 and 14 to the compound solution in the reaction vessel 2 where the crystals are precipitated.
[0089]
The timing of supplying the good solvent or the mixed solvent may be after once crystallizing all of the target compound from the compound solution, or after once crystallizing a part of the target compound from the compound. However, in order to reduce the inclusion of impurities in the precipitated crystals, it is preferable to supply a good solvent or the above-mentioned mixed solvent to the compound solution at the time of the latter, especially at the time of the precipitation of the crystals.
[0090]
Precipitation of crystals can be confirmed visually. The ratio of the precipitated crystals to the compound can be calculated from the liquid temperature of the compound solution, the ratio of the compound to the solvent (good solvent or the mixed solvent), and the amount of the solvent evaporated. Then, the solvent of the compound solution in which some crystals remain is again evaporated (reprecipitation step).
[0091]
Thereby, the compound of the crystalline component dissolved by the solvent is again subjected to crystallization, and crystals having a large average particle diameter can be obtained by crystal growth. At this time, the good solvent stored in the good solvent storage tank 7 using the pump 11 is again removed from the dropping pipe 10 through the connecting pipes 8 and 9 so that some crystals in the reaction vessel 2 are present. May be supplied to the compound solution. The crystallization speed can be increased by using a poor solvent.
[0092]
It is necessary to always use the good solvent supply line 3 or the poor solvent supply line 4 having the above-mentioned configuration for supplying the good solvent or the mixed solvent, the supply time and supply position, the supply method, and the supply of the good solvent or the mixed solvent. There is no. Further, the supply of the good solvent or the mixed solvent does not necessarily require the dropping tube 10. When the dropping tube 10 is used, the dropping tube 10 can be provided at an arbitrary position in the reaction vessel 2.
[0093]
The material and size of each member constituting the crystallizer 1 may be any as long as a good solvent or the mixed solvent can be added to the compound to precipitate crystals.
[0094]
Further, the amount of the compound solution to be charged into the reaction vessel 2 may be appropriately set according to the concentration of the component to be crystallized, the amount of the good solvent and the poor solvent to be used, and the like.
[0095]
The conditions such as the reaction time, reaction temperature, and reaction pressure in each of the above steps may be appropriately set according to the type and amount of the compound, the combination with a good solvent or a poor solvent, and the like.
[0096]
The crystallization method is the same when the crystallization apparatus shown in FIG. 2 is used. The crystallization apparatus shown in FIG. 2 has a supply pipe 25 for supplying a good solvent and / or a poor solvent to the reaction vessel 2 by pressure instead of the dropping pipe 10 of the crystallization apparatus described with reference to FIG. Is provided. The supply pipe 25 is configured to extend to near the bottom of the reaction vessel 2. Other configurations are the same as those of the crystallization apparatus shown in FIG. 1, and detailed description is omitted. Thereby, a good solvent or a poor solvent can be pumped inside the compound solution. Therefore, the good solvent and / or the poor solvent can be uniformly diffused in the compound solution.
[0097]
Next, another example of the crystallization apparatus will be described with reference to FIG. Members having the same functions as those shown in the crystallizer of FIGS. 1 and 2 are denoted by the same reference numerals, and description thereof is omitted.
[0098]
As shown in FIG. 3, the crystallization apparatus 50 includes a reaction vessel 2 and a second reaction vessel 30 as crystallization reaction tanks used for a crystallization reaction, and a good solvent for supplying a good solvent into the second reaction vessel 30. A solvent supply line 31 (good solvent supply means); a poor solvent supply line 32 (poor solvent supply means) for supplying a poor solvent into the reaction vessel 2 and the second reaction vessel 30; And a compound solution circulation line 60 (reaction liquid circulation means) for circulating the compound solution between the reaction container 2 and the second reaction container 30. ing.
[0099]
The good solvent supply line 31 includes a good solvent storage tank 7 for storing a good solvent, hollow connection pipes 8 and 9 serving as good solvent supply paths (flow paths), and a good solvent dropped into the second reaction vessel 30. The second dropping pipe 35 for supplying the liquid and the good solvent stored in the good solvent storage tank 7 provided between the connecting pipes 8 and 9 are supplied to the dropping pipe via the connecting pipes 8 and 9. And a pump 11 for supplying a good solvent.
[0100]
Further, the poor solvent supply line 32 supplies the poor solvent storage tank 12 for storing the poor solvent, the hollow connection pipes 36 to 38 serving as the poor solvent supply path (flow path), and the poor solvent into the reaction vessel 2. Supply pipe (not shown), a second dropping pipe 35 for dropping and supplying the poor solvent to the second reaction vessel 30, and the poor solvent storage tank provided between the connection pipes 36 to 38. A pump 16 for supplying the poor solvent that sends the poor solvent stored in 12 to the second dropping pipe 35 and the supply pipe via the connecting pipes 36 to 38 is provided. More specifically, the poor solvent storage tank 12, the connection pipe 38, the pump 16 for supplying the poor solvent, the connection pipe 37, and the supply pipe supply the poor solvent to the reaction vessel 2, and the poor solvent storage tank 12, The poor solvent is supplied to the second reaction vessel 30 by the connecting pipe 38, the pump 16 for supplying the poor solvent, the connecting pipe 36, and the second dropping pipe 35.
[0101]
The compound solution circulation line 60 connects the reaction container 2 and the second reaction container 30 and sends a compound solution in the reaction container 2 to the second reaction container 30. It has a return path 34 connected to the second reaction vessel 30 to send out the compound solution in the second reaction vessel 30 to the reaction vessel 2.
[0102]
A suction pipe 45 for sucking the compound solution in the reaction vessel 2, hollow connection pipes 39 and 40 serving as a flow path of the compound solution, And a pump 41 for circulating the compound solution, which sends the compound solution in the reaction vessel 2 to the second reaction vessel 30 via the connecting pipes 39 and 40.
[0103]
The return path 34 of the compound solution circulation line 60 includes a suction pipe 46 for sucking the compound solution in the second reaction vessel 30, hollow connection pipes 42 and 43 serving as a flow path of the compound solution, A pump 44 for circulating the compound solution, which is provided between the connecting pipes 42 and 43 and sends the compound solution in the second reaction vessel 30 to the reaction vessel 2 via the connecting pipes 42 and 43, is provided. ing.
[0104]
As a result, the compound solution in the reaction vessel 2 and the second reaction vessel 30 is drawn out by the suction pipes 45 and 46 through the connection pipes 39 and 43 to the pumps 41 and 44, and furthermore, by the suction pipes 45 and 46. By being introduced into each of the reaction vessels 2 and 30 through 42, the liquid is circulated between the reaction vessels 2 and 30.
[0105]
The second reaction container 30 is provided with a stirrer 47 for stirring and reacting the compound solution introduced into the second reaction container 30. In addition, the second reaction vessel 30 is provided on its outer wall side with a jacket 48 having a not-shown conduction port serving as an inlet or an outlet for a heating medium such as hot water.
[0106]
Next, an example of the crystallization operation using the crystallization device 50 will be described below. First, a compound solution is prepared by dissolving the compound in a good solvent or a solvent such as the above-mentioned mixed solvent. Next, the compound solution is introduced into the reaction vessel 2. Then, by heating the reaction vessel 2 using the jacket 6, the solvent of the compound solution in the reaction vessel 2 evaporates. The vaporized (evaporated) solvent is cooled and liquefied in the condenser 21 through the connecting pipe 18. Then, it is stored in the solvent storage tank 20. Then, by evaporating the solvent, the solubility of the compound in the solvent is reduced, and crystals are precipitated. The compound solution in which the precipitated crystals are dispersed is withdrawn from the reaction vessel 2 using a suction pipe 45 by a pump 41 provided in a feed path 33 of a compound solution circulation line 60, and is connected through connecting pipes 39 and 40. It is introduced into the second reaction vessel 30.
[0107]
In the second reaction vessel 30, the poor solvent stored in the poor solvent storage tank 12 is passed through the connecting pipes 36 and 38 by the pump 16, and the good solvent stored in the good solvent storage tank 7 is pumped by the pump 11. Is supplied from the drip tube 35 through the connection tubes 8 and 9. For this reason, the crystals in the compound solution introduced into the second reaction vessel 30 are partially dissolved by the good solvent and the poor solvent supplied into the second reaction vessel 30, and Means that only relatively large crystals remain.
[0108]
The compound solution in which fine crystals are dissolved in the second reaction vessel 30 is drawn out of the second reaction vessel 30 by using a suction pipe 46 by a pump 44 provided in a return path 34 of a compound solution circulation line 60. And is returned into the reaction vessel 2 through the connecting pipes 42 and 43.
[0109]
In the reaction vessel 2, the compound solution in the reaction vessel 2 is heated by the jacket 6, and the solvent of the compound solution is evaporated and removed, so that new crystals are generated. The crystals in the compound solution circulated through the nucleus grow as nuclei (seed crystals).
[0110]
The compound solution in the reaction vessel 2 is again introduced into the second reaction vessel 30 through the feed line 33 of the compound solution circulation line 60, where fine crystals newly generated in the reaction vessel 2 are dissolved. It is returned to the reaction vessel 2 again. By repeating this, a crystal having a larger average particle diameter is produced.
[0111]
When the crystallizer 50 is used, a good solvent and a poor solvent are supplied to the second reaction vessel 30, and are supplied to the second reaction vessel 30 through the feed path 33 of the compound solution circulation line 60. By dissolving the fine crystals in the compound solution, relatively large crystals are returned to the reaction vessel 2 through the return path 34 of the compound solution circulation line 60 in the return path 34 of the compound solution circulation line 60. You can observe the situation.
[0112]
By using the above-described crystallization apparatus 50, the circulation of the compound solution can be controlled by the pumps 41 and 44, the amount of circulation and the timing of sending the compound solution. Therefore, by using the crystallizer 50 described above, it is possible to adjust the residence time of the compound solution in the reaction vessel 2 and the second reaction vessel 30, that is, to adjust the amount of crystals generated and the amount of crystals dissolved. . Needless to say, the crystallization can be performed in a state where the compound solution is constantly circulated using the crystallization apparatus 50.
[0113]
The crystallization conditions when using the above-described crystallization device 50 are set in the same manner as the crystallization conditions in the crystallization method using the crystallization device 1.
[0114]
When the above-mentioned crystallizer 50 is used, for example, the number of rotations of the stirring by the stirrer 5 (stirring blade) is such that the crystals generated (grown) in the reaction vessel 2 are not broken, that is, the crystals are stirred. It is more preferable to stir to such an extent that is not physically broken to form fine crystals. Specifically, the stirring power per unit volume in the reaction vessel 2 is 0.05 to 3.0 kW / m. ³ Is preferably set to fall within the range of 0.05 to 0.3 kW / m. ³ Is more preferably set to be within the range. By setting the stirring of the stirrer 5 within the above range, it is possible to prevent the generated crystals from being physically crushed.
[0115]
On the other hand, the stirring rotation speed of the stirrer 47 in the reaction vessel for dissolving the crystal, that is, the second reaction solution 30 may be a degree sufficient to dissolve the crystal. The stirring power per unit volume in the second reaction vessel 30 is 0.05 to 3.0 kW / m. ³ Is preferably set within the range.
[0116]
That is, in the stirrer 5, it is desirable to stir relatively slowly so as not to break the crystal. However, in the stirrer 47, it is preferable to stir relatively strongly because the crystal can be rapidly dissolved.
[0117]
In the crystallization apparatus 50 shown in FIG. 3, the compound solution is extracted from the reaction vessel 2 and the second reaction vessel 30 by using the suction pipes 45 and 46. A compound solution outlet may be provided at the bottom or the peripheral wall, and the compound solution may be extracted from the compound solution outlet. That is, the connection pipes and the suction pipes 45 and 46 constituting the compound solution circulation line 60 can also be connected to arbitrary portions of the reaction vessels 2 and 30 similarly to the dropping pipe 35.
[0118]
Further, in the crystallizer 50 shown in FIG. 3, the compound solution discharged from the reaction vessel 2 is supplied to the upper part of the second reaction vessel 30 by the feed path 33 of the compound solution circulation line 60, Although the compound solution discharged from the second reaction vessel 30 is supplied to the upper portion of the reaction vessel 2 by the return path 34, a plurality of reaction vessels, supply lines, circulation lines, and the like may be provided. Absent.
[0119]
In the crystallization method described above, the conditions such as the amount of the compound solution initially charged into the reaction vessel 2, the reaction time, the reaction temperature, the reaction pressure, and the like are determined by the type and amount of the compound, the good solvent or the poor solvent. May be set as appropriate according to the combination of the above.
[0120]
In the above description, the case where both a good solvent and a poor solvent are used is described. However, it has already been described above that the crystallization method can be performed using only a good solvent. When crystallization is performed using only a good solvent, the crystallization apparatus may not include the poor solvent supply lines 4 and 37.
[0121]
The crystals obtained as described above are taken out of the crystallization tank, and are, for example, a Nutsche filter, a pressure filter, a pressurized leaf filter, a batch vacuum filter, a continuous vacuum filter, and a batch centrifugal filter. The crystals are separated by a filtration device such as a filter, an automatic batch type centrifugal filter, or a continuous centrifugal filter.
[0122]
Further, if necessary, the obtained crystals may be further dried.
[0123]
The crystallization method according to the present embodiment is a crystallization method in which a crystal is precipitated by evaporating the solvent from a solution in which a compound capable of evaporating and crystallizing is dissolved in a solvent. By evaporating the solvent, a precipitation step of precipitating crystals, a dissolution step of adding a solvent capable of dissolving the crystals to a part of the crystals precipitated in the precipitation step, and dissolving the crystals, And a reprecipitation step of evaporating the solvent from the solution containing the remaining crystals. Specifically, a crystallization method of evaporating the solvent from a solution in which a compound capable of evaporating and crystallizing is dissolved in a good solvent to precipitate crystals, wherein the crystal is formed by evaporating the good solvent. May be dissolved by adding the above good solvent, and the solution of the dissolved compound may be evaporated again in the presence of the remaining crystals.
[0124]
Further, in the crystallization method according to the present invention, it is more preferable that, in the precipitation step and / or the reprecipitation step, a poor solvent having a lower solubility in the crystal than the good solvent is added.
[0125]
As a result, the solvent of the solution in which the compound is dissolved is removed by evaporation to precipitate crystals, and a part of the precipitated crystals is dissolved, and the crystals are precipitated again. Then, since the crystal is precipitated again in a state where the crystal remaining without being dissolved is present, the particle size of the finally obtained crystal can be increased as compared with the conventional one.
[0126]
Further, the crystallization method according to the present embodiment is more preferably a method of crystallizing a compound crystal in the presence of a poor solvent.
[0127]
The crystallization method according to the present embodiment is more preferably a method in which a good solvent is added together with a poor solvent.
[0128]
Further, the crystallization method according to the present embodiment, by evaporating the solvent, after precipitating at least a part of the total crystals to be precipitated, with respect to the precipitated crystals, the precipitated crystals More preferably, the solvent is added in an amount necessary to dissolve an amount corresponding to 70 to 99% by weight.
[0129]
In addition, the crystallization method according to the present embodiment is a crystallization method in which a crystal is precipitated by adding a poor solvent having a lower solubility to the compound than the good solvent to a solution in which the compound is dissolved in a good solvent. Then, a reprecipitation step of precipitating crystals by adding a poor solvent to a solution in which the compound is dissolved in a good solvent, and a part of the crystals precipitated in the precipitating step are converted into a solvent (good solvent and / or poor solvent). (Solvent), and a re-precipitation step in which the poor solvent is added to a solution containing crystals remaining in the dissolution step, and the crystal is precipitated again.
[0130]
Thus, a part of the precipitated crystal is left in the crystal dissolving step, so that the remaining crystal can be grown as a seed crystal in the reprecipitation step. As a result, crystals having a larger particle diameter than before can be obtained.
[0131]
Further, the crystallization apparatus according to the present embodiment includes a crystallization reaction tank, a good solvent supply means for supplying a good solvent into the crystallization reaction tank, and a poor solvent for supplying a poor solvent into the crystallization reaction tank. More preferably, a solvent supply means is provided, and the good solvent supply means and the poor solvent supply means supply the good solvent and the poor solvent to positions separated from each other in the crystallization reaction tank.
[0132]
The crystallization apparatus according to the present embodiment includes a first reaction vessel having a poor solvent supply means, a second reaction apparatus having a good solvent supply means and a poor solvent supply means, the first reaction vessel and the second reaction vessel. It is more preferable that the reaction vessel is provided with a reaction liquid circulation means for communicating with the reaction vessel and circulating the reaction liquid (compound solution) between the first reaction vessel and the second reaction vessel.
[0133]
Further, it is more preferable that the crystallization apparatus according to the present embodiment further includes an evaporating means for evaporating the good solvent and / or the poor solvent.
[0134]
Further, it is more preferable that the crystallization apparatus according to the present embodiment further includes a recovery unit that liquefies and recovers the evaporated good solvent and / or poor solvent.
[0135]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Comparative Examples, but the present invention is not limited thereto.
[0136]
[Example 1]
14.62 g of adipic acid and 69.42 g of methanol were added to a 500 ml separa flask (reaction vessel) equipped with three retreating blades (stirrer) having a radius of 23 mm, and adipic acid was completely dissolved to obtain a compound solution (compound solution). ).
[0137]
Subsequently, the stirring rotation speed of the three retreating blades was set at 317 rpm, 200 g of toluene was added, and heating of the compound solution was started.
[0138]
Subsequently, when the temperature of the solution was raised, distillation of the solvent started at a liquid temperature of 71.5 ° C., and when the liquid temperature reached 80.3 ° C., crystal precipitation was confirmed. Then, when the amount of distillate reached 120 ml, heating was stopped and cooling was started. At this time, the rate of temperature rise of the solution is 1.5 ° C./min, and the rate of cooling the solution is 1.0 ° C./min.
[0139]
When the liquid temperature reached 57.1 ° C., the cooling was stopped, and 15 g of methanol and 28 g of toluene were added to the solution in which the crystals were formed. When these methanol and toluene were added, the previously precipitated crystals were dissolved except a part.
[0140]
Thereafter, heating of the solution was started again, and when the amount of the solvent distilled off became 25 ml, the heating was stopped and cooling was started. At this time, the rate of temperature rise of the solution is 1.5 ° C./min, and the rate of cooling the solution is 1.0 ° C./min.
[0141]
After cooling the solution to 30 ° C., the crystallization operation was terminated. Thereafter, the compound solution containing crystals in the separable flask was filtered under reduced pressure and dried under reduced pressure to obtain 13.05 g of crystals of adipic acid. Next, the volume-based average diameter of the crystals was measured with a laser diffraction type particle size distribution analyzer (“Master Sizer S Longbed” (trade name) manufactured by Malvarn Instrument Ltd., UK). The volume-based average diameter was 184.75 μm. Met.
[0142]
[Example 2]
As in Example 1, crystals are precipitated by heating a solution of the compound in which adipic acid is completely dissolved (compound solution), and then the precipitated crystals are dissolved to leave a part of the precipitated crystals. . Thereafter, 200 ml of toluene is added to the compound solution in which a part of the crystals is precipitated, and the liquid temperature is cooled to 30 ° C. to precipitate crystals from the compound solution. Thereafter, the compound solution containing crystals in the separable flask is filtered under reduced pressure and dried under reduced pressure to obtain adipic acid crystals.
[0143]
[Comparative Example 1]
After preparing the compound solution in the same manner as in Example 1, the same amount of toluene as in Example 1 was added, and the temperature of the solution was started. Then, distillation of the solvent started at an internal temperature of 71.5 ° C., and when the internal temperature reached 80.3 ° C., precipitation of crystals was confirmed. When the distilling amount of the solvent reached 120 ml, the heating was stopped and the cooling was started. At this time, the heating rate and the cooling rate were the same as in the first embodiment. Then, when the liquid temperature reached 25 ° C., the crystallization operation was terminated. Thereafter, the compound solution containing crystals in the separable flask was filtered under reduced pressure and dried under reduced pressure to obtain 13.81 g of adipic acid crystals. Next, when the volume-based average diameter of the crystal was measured by the same laser diffraction type particle size distribution analyzer as in Example 1, the volume-based average diameter was 108.71 μm.
[0144]
From the above, it can be seen that by using the crystallization method according to the present invention, the particle diameter (average volume-based diameter) of the finally obtained crystal can be made larger than before.
[0145]
【The invention's effect】
The crystallization method of the present invention comprises, as described above, a precipitation step of depositing crystals of the compound from a solution in which the compound is dissolved in a solvent, and dissolving a part of the crystals precipitated in the precipitation step. The structure includes a dissolving step of dissolving by adding a possible solvent, and a reprecipitating step of reprecipitating crystals from a solution containing crystals remaining in the dissolving step.
[0146]
In the crystallization method of the present invention, in the precipitation step, crystals are precipitated by evaporating the solvent from a solution in which the compound is dissolved in a solvent, and / or the solvent is dissolved in a solution in which the compound is dissolved in the solvent. It is more preferable to add a poor solvent having a lower solubility to the compound than to precipitate crystals.
[0147]
In the crystallization method of the present invention, in the reprecipitation step, crystals are precipitated by evaporating the solvent from a solution in which the compound is dissolved, and / or It is more preferable to add a poor solvent having lower solubility in the compound than the solvent to precipitate crystals.
[0148]
Therefore, the particle size of the finally obtained crystal can be increased as compared with the conventional case.
[0149]
Further, in the crystallization method according to the present invention, in at least one step selected from the group consisting of the precipitation step, the dissolution step and the reprecipitation step, a poor solvent having a solubility in the crystal lower than the solvent in which the compound is dissolved is used. The addition method is more preferable, and it is particularly preferable to add a poor solvent higher than the boiling point of the good solvent.
[0150]
Therefore, it is possible to prevent the crystal from locally depositing or attaching to the vessel or the stirring blade.
[0151]
Further, in the crystallization method according to the present invention, in the precipitation step, crystals are precipitated by evaporating the solvent from a solution in which at least the compound is dissolved in a solvent, and the crystals remain in the precipitation step. The total amount of the solvent used and the amount of the solvent added in the dissolving step is more preferably in the range of 70 to 99% by weight based on the amount necessary for dissolving the entire amount of the compound.
[0152]
In the crystallization method according to the present invention, it is more preferable that the solvent is added in the dissolving step so that 1 to 30% by weight of the crystals precipitated in the precipitation step remains.
[0153]
In the crystallization method according to the present invention, the amount of the solvent added in the dissolving step is in the range of 70 to 99% by weight based on the amount necessary to dissolve the entire amount of the crystals precipitated in the dissolving step. The method that is within is more preferable.
[0154]
Therefore, since the remaining crystal can be used as a seed crystal for crystal growth, a crystal having a larger particle diameter can be obtained.
[0155]
Further, the crystallization method according to the present invention is more preferably a method in which the compound is an organic acid.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a schematic diagram showing a configuration of a crystallization apparatus used in a crystallization method of the present invention.
FIG. 2 is a schematic diagram showing the configuration of another crystallization apparatus used in the crystallization method of the present invention.
FIG. 3 is a schematic diagram showing the configuration of another crystallization apparatus used in the crystallization method of the present invention.
[Explanation of symbols]
1 Crystallizer
2 Reaction vessel (crystallization reaction tank)
3 Good solvent supply line
4 Poor solvent supply line
5 Stirrer
6. Jacket (heating means)
7 Good solvent tank
8 Connecting pipe
9 Connecting pipe
10 Dripping tube
12 Poor solvent tank
13 Connecting pipe
14 Connecting pipe
17 Discharge line
18 Connecting pipe
19 Connecting pipe
21 Condenser
30 Second reaction vessel
31 Good solvent supply line
32 Poor solvent supply line
33 Route
34 Return
60 Compound solution circulation line

Claims

A crystallization method for precipitating crystals from a solution of the compound dissolved in a solvent,
From a solution of the compound dissolved in a solvent, a precipitation step of precipitating crystals of the compound,
A dissolution step of dissolving a part of the crystals precipitated in the precipitation step by adding a solvent capable of dissolving the crystals,
A reprecipitation step of reprecipitating crystals from a solution containing the crystals remaining in the dissolution step.

In the precipitation step, crystals are precipitated by evaporating the solvent from a solution in which the compound is dissolved in the solvent, and / or a poor solution having a lower solubility in the compound than the solvent in the solution in which the compound is dissolved in the solvent. The crystallization method according to claim 1, wherein crystals are precipitated by adding a solvent.

The reprecipitation step precipitates crystals by evaporating the solvent from a solution in which the compound is dissolved in a solvent, and / or has a lower solubility in the compound than the solvent in a solution in which the compound is dissolved in the solvent. 3. The crystallization method according to claim 1, wherein crystals are precipitated by adding a poor solvent.

In at least one step selected from the group consisting of the precipitation step, the dissolution step and the reprecipitation step, a poor solvent having a solubility in the crystal lower than the solvent in which the compound is dissolved is added. 3. The crystallization method according to any one of 3.

The precipitation step is to precipitate crystals by evaporating the solvent from a solution of at least the compound dissolved in the solvent,
The total amount of the amount of the solvent remaining in the precipitation step and the amount of the solvent added in the dissolution step is in the range of 70 to 99% by weight based on the amount necessary for dissolving the entire amount of the compound. The crystallization method according to any one of claims 1 to 4, wherein:

The crystal according to any one of claims 1 to 5, wherein, in the dissolving step, the solvent is added so that 1 to 30% by weight of the crystal precipitated in the precipitation step remains. Analysis method.

The amount of the solvent added in the dissolving step is in the range of 70 to 99% by weight based on the amount required for dissolving the entire amount of crystals precipitated in the precipitation step. The crystallization method according to any one of Items 1 to 6, above.

The crystallization method according to any one of claims 1 to 6, wherein the compound is an organic acid.