【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は超音波処理を行うことにより製造されるマイクロカプセルおよびその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
油状物質を、金属キレート能力のある多糖類を含む生分解性及び生体適合性を有する高分子物質及び乳化剤の水溶性溶液混合物と混合して相分離を生じることを観察した後、相分離した液体を再度超音波処理することにより直径５μｍ範囲以下に粒子の直径分布が一定な油滴を含むエマルションを得て、このエマルションをできるだけ早い時間内に多価陽イオン塩水溶液の中に滴下して、凍結乾燥して粉末化することを特徴とする経口投与用薬物の微細カプセル化方法が知られている。（特許文献１参照）。
【０００３】
しかしながら該発明の目的は生分解性高分子物質を用いて従来の薬物伝達体系を改良した経口投与用薬物の微細カプセル化方法を提供することであり、更に詳細には、薬物が内在されているオイルエマルションが小腸に到着される前まではその薬物放出を抑制しながら、強い胃酸条件を安定に通過させることのできるオイルエマルションを得ることである。その為カプセル化に際し複数回の超音波処理を行い、原料には乳化剤を用い、またエマルションを多価陽イオン塩水溶液に滴下し固形化させるなど複雑な処理工程が必要であった。また該発明はカプセルを固形化するために原料として使用されるポリアミノ酸などの高分子物質の量が限定されており、多糖類との混合比率において高分子物質の量が８０重量％以下にすることが重要であった。
【０００４】
また芯材と壁材を分散させ、分散物に急激な圧力変化を十分な量と十分な時間をかけてカプセルを製造する方法がある（特許文献２参照）。
【０００５】
該発明においては、急激な圧力変化を起こさせる方法の一つに超音波があげられている。しかしながら該発明は芯材の周りに壁材を移動させることを目的とし、その後の攪拌との繰り返しにより被膜が形成されるとしているため、急激な圧力変化を発生させる機械に限定は無く、水圧ピストン、超音波、空気ポンプなどが例としてあげられるが、攪拌、高圧変化、圧力維持、段階的圧力減少、分散状態維持等が全て備わった一つの装置が必要としている。また製造工程も一段階で行う限定はないため、好ましい態様として急激な圧力変化をかけてカプセルを形成した後に、再度急激な圧力変化をかけてカプセルの粒径を変化させている。そのため急激な圧力変化を発生させる機械の一例としての超音波の記載はあるが、超音波発生装置を用いて一段階でマイクロカプセルを製造するのに特有の組成、配合、条件については示唆されていない。
【０００６】
また超音波を用いて１０μｍ以下の生体内輸送のための製剤を製造する方法が知られている（特許文献３参照）。
【０００７】
しかしながら該発明の課題の解決手段は壁材の原料となるタンパク質に高圧を加えることによりジスルフィド結合を促進、重合させカプセルを製造することであり、壁材にスルフヒドリル（−ＳＨ）基を含むタンパク質を用いる必要がある。またジスルフィド結合で壁材が形成させるためスルフヒドリル基を用いない原料についての組成、配合、条件については示唆されていない。
【０００８】
【特許文献１】
特開平７−１４５０４５号公報
【特許文献２】
米国特許第５２７１８８１号公報
【特許文献３】
米国特許第５６６５３８３号公報
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
すなわち本発明は前記のような従来の課題を解決するためになされたものであり、本発明の目的は超音波処理によりマイクロカプセルを簡便に製造する方法を提供することである。更に具体的にはカプセル被膜の材料が、多糖類、タンパク質、ポリアミノ酸の中から選択されるいずれか１種以上であるマイクロカプセルの製造方法、カプセル被膜の材料に強化剤を含まないマイクロカプセルの製造方法、カプセルの内容物が疎水性であるマイクロカプセルの製造方法を提供することである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決すべく検討した結果、カプセル被膜の材料を０．００１〜５０％含む親水性溶液１重量部に対し疎水性材料を０．０１〜１０重量部含む混合溶液に０．１秒〜６０分間超音波処理を行うことにより、メジアン径が０．１〜１０００μｍであるマイクロカプセルを製造する方法を見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明においてマイクロカプセルとはメジアン径が０．１〜１０００μｍのカプセルを意味する。カプセルの安定性の点や人が感知せず摂取できるという点からはメジアン径が小さいことが好ましい。人が感知せず摂取するにはメジアン径が１００μｍ、より好ましくは１０μｍ以下、更に好ましくは３μｍ以下であることがより好ましい。またカプセルの製造方法には、複数管のノズルを用いてシームレスカプセルを製造する方法やコアセルベート法による製造方法、打錠によるカプセルの製造方法などがあるが、メジアン径の小さい、かつ、均一なカプセルを製造することができるのも超音波を用いた本発明の特徴である。本発明においてはマイクロカプセルの中に有効成分を導入することもできるが、内包効率の点からはメジアン径は０．１μｍ以上であることが好ましい。
【００１２】
本発明においてカプセル被膜の材料は、親水性高分子であれば良いが、その中でも特に多糖類、タンパク質、ポリアミノ酸が好ましい材料として用いることができる。更に具体的にはポリグルタミン酸（以下、ＰＧＡ）、アルギン酸、カラギーナン、ペクチン、ゼラチン−アラビアガム混合系の中から選択されるいずれか１種以上である材料を用いることで本発明のマイクロカプセルの安定性がより向上するため好ましい。また可食性の材料を用いることでマイクロカプセルを食品用途、医薬品用途に利用することが可能となる。
【００１３】
本発明においてカプセル被膜の材料の濃度は、親水性溶液中に０．００１〜５０％、より好ましくは０．００５〜２０％、更に好ましくは０．０１〜２％である。カプセル被膜の材料がそれ以下の濃度、もしくはそれ以上の濃度であると粒径が大きくなり、カプセル数が減少する点で好ましくない。
【００１４】
またカプセル被膜の材料を含む親水性溶液と混合される溶液は、超音波処理時に疎水性液体もしくは疎水性固体であれば良いが、取り扱いやコスト、安全性の点から食用油であるとより好ましい。また親水性溶液１重量部に対し疎水性材料は０．０１〜１０重量部であればよいが、親水性溶液１重量部に対し疎水性材料が１重量部以下の場合、カプセルの内容物が疎水性となりやすく、疎水性材料中に薬剤や食用の栄養成分などの目的物質をあらかじめ混合させておくことで、マイクロカプセルとその内容物を別々に製造することなく一度に目的物質を含有したマイクロカプセルを製造することができ好ましい。本文中では、特に断りのない限りはマイクロカプセルの内容物が疎水性の例で説明する。
【００１５】
本発明においてマイクロカプセルは０．１秒〜６０分間超音波処理を行うことにより製造される。ここで超音波処理の強度はマイクロカプセルが形成されれば特に限定はないが通常は１〜１００００Ｗ、より好ましくは１０〜２０００Ｗの超音波強度であることが望ましい。超音波強度が高すぎると、過度のエネルギーによりカプセルが破壊されてしまいカプセル数が減少し、強度が低すぎると乳化が十分に行われず粒径が増加する点で好ましくない。
【００１６】
また超音波処理の最低処理時間は０．１秒以上、より好ましくは２０秒以上、更に好ましくは３０秒以上である。処理時間が短すぎると乳化が十分に行われず粒径が増加する点で好ましくない。また超音波処理の最長処理時間は６０分以下、より好ましくは２０分以下、更に好ましくは２分以下である。超音波の処理時間が長すぎると過度のエネルギーによりカプセルが破壊されてしまいカプセル数が減少する点で好ましくない。
【００１７】
超音波処理の温度はマイクロカプセルが形成されれば特に限定されないが４〜１００℃、より好ましくは１０〜６０℃である。温度が過度に高いとカプセルが破壊される点で好ましくなく、温度が過度に低いと溶液が凍結するだけでなく溶液粘度が高くなりすぎ乳化エネルギーが伝わりにくくカプセルが形成されにくい点で好ましくない。
【００１８】
また超音波処理は継続的に行う必要は無く、マイクロカプセルが形成されるのであれば断続的であっても良い。
【００１９】
一般的にカプセルを安定化させるために明礬、塩化カルシウム、塩化カリウムなどの強化剤を加える製法などが知られている。本発明においても強化剤を加えることでより強度の高いマイクロカプセルを形成できるが、本発明では食品、医薬品として摂取する場合の安全性、臭い、コスト等の理由のためカプセル被膜の材料に強化剤を含まなくてもマイクロカプセルを安定的に形成することが出来ることも特徴である。
【００２０】
なお本発明において強化剤とは溶液中で金属イオンとなる物質を意味し、添加材料の例として明礬、塩化カルシウム、塩化カリウムなどの金属塩があげられる。これらの金属塩は溶液中で金属イオンとなりカプセル被膜の材料と結合しカプセル被膜を強化する。
【００２１】
本発明においてマイクロカプセルの形成に強化剤は必須ではないが、カプセル強化の為に強化剤を加える場合の濃度は通常２Ｍ以下、より好ましくは０．２Ｍ以下であるとよい。強化剤濃度が高すぎると粒径が大きくなりまたカプセル同士が凝集しやすくなる点で好ましくない。
【００２２】
本発明の一例として、親水性溶液と疎水性材料の混合溶液の容量を１とした時に、０．１以下の容量の強化剤をマイクロシリンジポンプ等の装置を用い混合する事ができる。これにより安定性の高いマイクロカプセルが形成される。強化剤の添加速度が高すぎると凝集が起こりやすくなる点で好ましくない。
【００２３】
一般的にエマルション、サスペンションを作成する際に乳化剤を加えることが知られている。本発明においても、例えばシュガーエステル、モノグリセライド、ソルビタンエステル等の乳化剤を加えてマイクロカプセルを形成できるが、本発明では食品、医薬品として摂取する場合の安全性、臭い、コスト等の理由のためカプセル被膜の材料に乳化剤を含まなくてもマイクロカプセルを安定的に形成することが出来ることも特徴である。
【００２４】
本発明のマイクロカプセル形成の原理については未だ検討中であるが、試料を含む溶液に超音波処理を行うことで、溶液中でキャビテイションが発生、崩壊し、局所的に高温高圧、例えば約５０００Ｋ（ケルビン）、約１０００ａｔｍとなり、この変化が急激に、例えば約１０９Ｋ／ｓｅｃの速さで起こることによりスーパーオキシドが発生し化学反応が起こり易い状態となり、被膜材料が疎水性表面に析出することが考えられる。
【００２５】
本発明のマイクロカプセルの製造法では多段階操作が必要なく、一段階でマイクロカプセルを製造することができるのも特徴の一つである。すなわち撹拌機による予備乳化工程や滴下によるカプセル形成工程などを必要としないため工業的な製造において特に有効である。
【００２６】
マイクロカプセルの分離は通常の分離操作、例えばろ過や透析等により行える。また凍結乾燥もしくは噴霧、減圧乾燥することにより粉末として得ることも出来る。
【００２７】
以下、本発明を実施例に則して説明するが、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。尚、本発明において特に記載がない場合には、「％」は「重量％」を意味する。
【００２８】
【実施例】
（実施例１）
ペクチン（商品名「ＬＭ−１０４ＡＳ」、ＣＰＫｅｌｃｏ ＪＡＰＡＮ製）と脱イオン水を混合し、２％ペクチン水溶液を調製した。次に５０ｍｌステンレスチューブに２％ペクチン水溶液２７ｍｌと大豆油（味の素製油株式会社製）３ｍｌを加え、ステンレスチューブの周囲を氷冷した状態で超音波処理機Ｓｏｎｉｆｉｅｒ２５０（Ｂｒａｎｓｏｎ社製）により、出力１４５Ｗで２分間処理を行った。超音波処理開始後３０秒経過したところでマイクロシリンジポンプＩＣ３１００（ＫＤ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）を用いて７．３ｍＭ塩化カルシウム２ｍｌを１２７ｍｌ／ｈ の速度で添加したところ、乳白色の分散液を得た。
【００２９】
大豆油をＮｉｌｅ Ｒｅｄ、ペクチンをＲｈｏｄａｍｉｎｅで蛍光染色した前記分散液を、共焦点レーザースキャン顕微鏡ＬＳＭ５１０（Ｃａｒｌ Ｚｅｉｓｓ社製）にて観察したところ、大豆油を内包したマイクロカプセルの形成が確認された。またマイクロカプセル分散液の粒度分布をレーザー回折式粒度分布計ＬＡ９２０（堀場製作所社製）にて測定したところシングルピークであり、マイクロカプセルの外径のメジアン径が１．３μｍであった
【００３０】
（実施例２）
アルギン酸（ｍｅｄｉｕｍ ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ Ａ−２０３３、ＳＩＧＭＡ社製）と脱イオン水を混合し、０．２５％アルギン酸水溶液を調製した。次に５０ｍｌステンレスチューブに０．２５％アルギン酸水溶液２７ｍｌと大豆油（味の素製油株式会社製）３ｍｌを加え、ステンレスチューブの周囲を氷冷した状態で超音波処理機Ｓｏｎｉｆｉｅｒ２５０（Ｂｒａｎｓｏｎ社製）により、出力１４８Ｗで２分間処理を行い乳白色の分散液を得た。
【００３１】
大豆油をＮｉｌｅ Ｒｅｄ、アルギン酸をＲｈｏｄａｍｉｎｅで蛍光染色した前記分散液を、共焦点レーザースキャン顕微鏡ＬＳＭ５１０（Ｃａｒｌ Ｚｅｉｓｓ社製）にて観察したところ、大豆油を内包したマイクロカプセルの形成が確認された。またマイクロカプセル分散液の粒度分布をレーザー回折式粒度分布計ＬＡ９２０（堀場製作所社製）にて測定したところシングルピークであり、マイクロカプセルの外径のメジアン径が１．５μｍであった
【００３２】
（実施例３）
ポリアミノ酸を用いたカプセル評価。
ＰＧＡ（分子量２６０００、味の素株式会社製）と脱イオン水を混合し、各濃度（１％、５％、１０％、２０％、４０％）のＰＧＡ溶液を調製し、実施例１と同様に大豆油と混合して超音波処理機Ｓｏｎｉｆｉｅｒ２５０（Ｂｒａｎｓｏｎ社製）により、出力１４５Ｗで２分間処理を行った。超音波処理開始後３０秒経過したところでマイクロシリンジポンプＩＣ３１００（ＫＤ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）を用いて２００ｍＭ明礬（ＳＩＧＭＡ社製、Ａ−７２１０）２ｍｌを１２７ｍｌ／ｈ の速度で添加したところ、乳白色の分散液を得た。
【００３３】
各サンプルの安定性（粒度分布の形状）、粒径について評価を行った。本発明における評価項目は以下の基準に従った。
シングルピークで、メジアン径が３μｍ以下のもの：◎
シングルピークで、メジアン径が３μｍ以上のもの：○
カプセルが形成されにくいもの：△
カプセルが形成されないもの：×
【００３４】
評価結果を表１に示す。
【００３５】
【表１】
【００３６】
表１の結果によれば、ＰＧＡ濃度には好ましい範囲があることがわかった。
【００３７】
（実施例４）
多糖類（ゼラチン−アラビアガム）を用いたカプセル評価。
アラビアガム（ナカライテスク社製、Ｃｏｄｅ：００１０３−０２）と脱イオン水を混合し各濃度（０．０１％、０．１％）のアラビアガム溶液を調製し８５℃にした。またゼラチン（Ｇ−２５００、ＳＩＧＭＡ社製）と脱イオン水を混合し各濃度（０．０１％、０．１％）のゼラチン水溶液を調製し８５℃にした。次に５０ｍｌステンレスチューブにゼラチン水溶液１３．５ｍｌと大豆油３ｍｌを加え、ステンレスチューブの周囲を氷冷した状態で超音波処理機Ｓｏｎｉｆｉｅｒ２５０（Ｂｒａｎｓｏｎ社製）により、出力１４５Ｗで２分間処理を行った。超音波処理開始後３０秒経過したところでゼラチンと同濃度のアラビアガム水溶液１３．５ｍｌ加え、マイクロカプセルを調整した。
【００３８】
各サンプルについて実施例３と同様の評価を行った。評価結果を表２に示す。
【００３９】
【表２】
【００４０】
表２の結果によれば、ゼラチン−アラビアガム濃度には好ましい範囲があることがわかった。
【００４１】
（実施例５）
多糖類（ペクチン、アルギン酸、κ−カラギーナン、ι−カラギーナン）と強化剤を用いたカプセル評価。
ペクチン（ＬＭ−１０４ＡＳ、ＣＰ Ｋｅｌｃｏ ＪＡＰＡＮ製）、アルギン酸（Ｍｅｄｉｕｍ Ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ Ａ−２０３３、ＳＩＧＭＡ社製）、κ−カラギーナン（Ｃ−１２６３、ＳＩＧＭＡ社製）、ι−カラギーナン（Ｃ−４０１４、ＳＩＧＭＡ社製）について実施例１と同様に脱イオン水と混合し、各濃度の溶液を調製し、大豆油と混合して２分間超音波処理を行った。超音波処理開始後３０秒経過したところで各濃度の強化剤を添加しマイクロカプセルを調整した。
【００４２】
各サンプルについて実施例３と同様の評価を行った。各カプセル被膜、強化剤の配合と評価結果を表３、表４、表５、表６に示す。
【００４３】
【表３】
【００４４】
【表４】
【００４５】
【表５】
【００４６】
【表６】
【００４７】
表３、表４、表５、表６の結果によれば、カプセル被膜および強化剤の濃度には好ましい範囲があることがわかった。
【００４８】
（実施例６）
タンパク質を用いたカプセル評価。
ＡＬＢＭＩＮ ＢＯＶＩＮＥ（以下ＢＳＡ。ＳＩＧＭＡ社製、Ａ−４５０３）、Ｚｅｉｎ（コーン由来。ＴＣＩ ＡＭＥＲＩＣＡ社製、Ｚ０００１）、大豆タンパク（脱脂大豆から酸沈法で分離したもの）、１１Ｓ Ｇｌｏｂｕｌｉｎ（脱脂大豆から酸沈法で分離した大豆タンパクを精製したもの）、７Ｓ Ｇｌｏｂｕｌｉｎ（脱脂大豆から酸沈法で分離した大豆タンパクを精製したもの）について実施例１と同様に脱イオン水と混合し、各濃度の溶液を調製し、大豆油と混合して２分間超音波処理を行い、マイクロカプセルを調整した。
【００４９】
各サンプルについて実施例３と同様の評価を行った。評価結果を表７に示す。
【００５０】
【表７】
【００５１】
表７の結果によれば、カプセル被膜の材料としてタンパク質も適用できることがわかった。
【００５２】
【発明の効果】
本発明によれば超音波処理によるマイクロカプセルを強化剤や乳化剤の有無にかかわらず製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の実施例１により製造されたマイクロカプセルの粒度分布を示すグラフ
【図２】本発明の実施例２により製造されたマイクロカプセルの粒度分布を示すグラフ[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a microcapsule manufactured by performing an ultrasonic treatment and a method for manufacturing the microcapsule.
[0002]
[Prior art]
After observing that an oily substance is mixed with a water-soluble solution mixture of a biodegradable and biocompatible polymer substance containing a metal-chelating polysaccharide and an emulsifier, phase separation occurs, and then the phase separated liquid Is again subjected to ultrasonic treatment to obtain an emulsion containing oil droplets in which the diameter distribution of the particles is constant within a range of 5 μm or less, and the emulsion is dropped into the polyvalent cation salt aqueous solution within the shortest possible time, There is known a method for finely encapsulating a drug for oral administration, which is characterized by being freeze-dried and powdered. (See Patent Document 1).
[0003]
However, an object of the present invention is to provide a method for finely encapsulating a drug for oral administration in which a conventional drug delivery system is improved by using a biodegradable polymer substance, and more specifically, a drug is contained therein. An object of the present invention is to obtain an oil emulsion that can stably pass strong gastric acid conditions while suppressing the release of the drug until the oil emulsion reaches the small intestine. Therefore, a complicated treatment process such as performing ultrasonic treatment a plurality of times for encapsulation, using an emulsifier as a raw material, and dropping an emulsion into an aqueous polyvalent cation salt solution to solidify the emulsion was required. Further, in the present invention, the amount of a polymer such as polyamino acid used as a raw material for solidifying the capsule is limited, and the amount of the polymer is 80% by weight or less in a mixing ratio with the polysaccharide. That was important.
[0004]
In addition, there is a method in which a core material and a wall material are dispersed, and a rapid pressure change is applied to the dispersion by a sufficient amount and for a sufficient time to produce a capsule (see Patent Document 2).
[0005]
In the invention, ultrasonic waves are cited as one of the methods for causing a sudden change in pressure. However, the invention aims to move the wall material around the core material, and since the coating is formed by repeating subsequent stirring, there is no limitation to a machine that generates a sudden pressure change, and a hydraulic piston is used. For example, an ultrasonic pump, an air pump, etc. may be mentioned, but a single apparatus equipped with stirring, high pressure change, pressure maintenance, stepwise pressure reduction, dispersion state maintenance, etc. is required. Since the manufacturing process is not limited to one step, the capsule is formed by applying a sudden change in pressure, and then the particle size of the capsule is changed by applying an abrupt change in pressure again in a preferred embodiment. Therefore, there is a description of an ultrasonic wave as an example of a machine that generates a sudden pressure change, but a composition, formulation, and conditions peculiar to manufacturing a microcapsule in one step using an ultrasonic generator are suggested. Absent.
[0006]
In addition, a method for producing a preparation for transport in a living body of 10 μm or less using ultrasonic waves is known (see Patent Document 3).
[0007]
However, the solution to the problem of the present invention is to produce a capsule by promoting and polymerizing a disulfide bond by applying a high pressure to a protein as a raw material of a wall material, and to prepare a protein containing a sulfhydryl (-SH) group in the wall material. Must be used. Further, there is no suggestion about the composition, blending, and conditions of the raw materials that do not use sulfhydryl groups because the wall material is formed by disulfide bonds.
[0008]
[Patent Document 1]
Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-145045 [Patent Document 2]
US Patent No. 5,271,881 [Patent Document 3]
US Patent No. 5,665,383
[Problems to be solved by the invention]
That is, the present invention has been made to solve the above conventional problems, and an object of the present invention is to provide a method for easily producing microcapsules by ultrasonic treatment. More specifically, a method for producing a microcapsule in which the material of the capsule coating is at least one selected from polysaccharides, proteins, and polyamino acids; It is an object of the present invention to provide a method for producing a microcapsule in which the content of the capsule is hydrophobic.
[0010]
[Means for Solving the Problems]
As a result of studying to solve the above problems, it was found that a mixed solution containing 0.01 to 10 parts by weight of a hydrophobic material per 0.1 part by weight of a hydrophilic solution containing 0.001 to 50% of a material for a capsule coating was 0.1 second to 0.1 part by weight. A method for producing microcapsules having a median diameter of 0.1 to 1000 μm by performing ultrasonic treatment for 60 minutes was found, and the present invention was completed.
[0011]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
In the present invention, the term “microcapsule” means a capsule having a median diameter of 0.1 to 1000 μm. It is preferable that the median diameter is small from the viewpoint of the stability of the capsule and the fact that the capsule can be taken without human perception. The median diameter is preferably 100 μm, more preferably 10 μm or less, and still more preferably 3 μm or less, for ingestion without human perception. In addition, capsule manufacturing methods include a method of manufacturing a seamless capsule using a plurality of nozzles, a method of manufacturing by a coacervate method, a method of manufacturing a capsule by tableting, and the like. Is also a feature of the present invention using ultrasonic waves. In the present invention, the active ingredient can be introduced into the microcapsules, but the median diameter is preferably 0.1 μm or more from the viewpoint of encapsulation efficiency.
[0012]
In the present invention, the material of the capsule coating may be any hydrophilic polymer, and among them, polysaccharides, proteins, and polyamino acids can be particularly preferably used. More specifically, the stability of the microcapsules of the present invention can be improved by using a material selected from polyglutamic acid (PGA), alginic acid, carrageenan, pectin, and a mixture of gelatin and gum arabic. It is preferable because the property is further improved. In addition, by using an edible material, the microcapsules can be used for food applications and pharmaceutical applications.
[0013]
In the present invention, the concentration of the material for the capsule coating in the hydrophilic solution is 0.001 to 50%, more preferably 0.005 to 20%, and still more preferably 0.01 to 2%. If the concentration of the material of the capsule coating is lower or higher, the particle size increases, which is not preferable because the number of capsules decreases.
[0014]
The solution to be mixed with the hydrophilic solution containing the material for the capsule coating may be a hydrophobic liquid or a hydrophobic solid at the time of ultrasonic treatment, but is more preferably an edible oil from the viewpoint of handling, cost, and safety. . The content of the hydrophobic material may be 0.01 to 10 parts by weight with respect to 1 part by weight of the hydrophilic solution. It is easy to become hydrophobic, and by mixing target substances such as drugs and edible nutrients in the hydrophobic material in advance, microcapsules and microcapsules containing the target substance at once can be manufactured without separately manufacturing the contents. Capsules can be produced and are preferred. In the text, unless otherwise specified, the contents of the microcapsules will be described as being hydrophobic.
[0015]
In the present invention, microcapsules are produced by performing ultrasonic treatment for 0.1 seconds to 60 minutes. Here, the intensity of the ultrasonic treatment is not particularly limited as long as the microcapsules are formed, but it is generally desirable that the ultrasonic intensity be 1 to 10,000 W, more preferably 10 to 2000 W. If the ultrasonic intensity is too high, the capsules will be broken by excessive energy and the number of capsules will decrease. If the intensity is too low, emulsification will not be sufficiently performed and the particle size will increase, which is not preferable.
[0016]
The minimum processing time of the ultrasonic treatment is at least 0.1 second, more preferably at least 20 seconds, further preferably at least 30 seconds. If the treatment time is too short, emulsification is not sufficiently performed and the particle size increases, which is not preferable. The longest processing time of the ultrasonic treatment is 60 minutes or less, more preferably 20 minutes or less, and further preferably 2 minutes or less. If the treatment time of the ultrasonic wave is too long, the capsules are destroyed due to excessive energy and the number of capsules is reduced, which is not preferable.
[0017]
The temperature of the ultrasonic treatment is not particularly limited as long as the microcapsules are formed, but is preferably 4 to 100C, more preferably 10 to 60C. An excessively high temperature is not preferable in that the capsule is broken, and an excessively low temperature is not preferable because not only the solution is frozen, but also the solution viscosity becomes too high and the emulsifying energy is hardly transmitted and the capsule is hardly formed.
[0018]
The ultrasonic treatment does not need to be performed continuously, and may be intermittent as long as microcapsules are formed.
[0019]
Generally, a method of adding a reinforcing agent such as alum, calcium chloride, or potassium chloride to stabilize a capsule is known. In the present invention, a microcapsule having higher strength can be formed by adding a reinforcing agent. However, in the present invention, a reinforcing agent is added to a material of a capsule coating for reasons of safety, odor, cost, and the like when taken as a food or a medicine. It is also characterized in that the microcapsules can be formed stably without containing.
[0020]
In the present invention, the reinforcing agent means a substance that becomes a metal ion in a solution, and examples of the additional material include metal salts such as alum, calcium chloride, and potassium chloride. These metal salts become metal ions in the solution and combine with the capsule coating material to strengthen the capsule coating.
[0021]
In the present invention, a fortifying agent is not essential for the formation of microcapsules, but the concentration when the fortifying agent is added for strengthening the capsule is usually 2M or less, more preferably 0.2M or less. If the concentration of the fortifying agent is too high, the particle size becomes large and capsules are apt to aggregate, which is not preferable.
[0022]
As an example of the present invention, when the volume of a mixed solution of a hydrophilic solution and a hydrophobic material is set to 1, a reinforcing agent having a volume of 0.1 or less can be mixed using a device such as a micro syringe pump. As a result, highly stable microcapsules are formed. If the addition rate of the reinforcing agent is too high, aggregation tends to occur, which is not preferable.
[0023]
It is generally known to add an emulsifier when preparing an emulsion or suspension. In the present invention, for example, microcapsules can be formed by adding an emulsifier such as sugar ester, monoglyceride, sorbitan ester, etc., but in the present invention, the capsule coating is used for food, safety, odor, cost, etc. It is also characterized in that microcapsules can be formed stably without using an emulsifier in the above material.
[0024]
Although the principle of the microcapsule formation of the present invention is still under study, by performing ultrasonic treatment on the solution containing the sample, cavitation occurs and disintegrates in the solution, and the solution is locally heated to a high temperature and pressure, for example, at about 5000 K. (Kelvin), about 1000 atm. When this change occurs rapidly, for example, at a rate of about 109 K / sec, superoxide is generated and a chemical reaction easily occurs, and the coating material is deposited on the hydrophobic surface. Conceivable.
[0025]
One of the characteristics is that the microcapsule manufacturing method of the present invention does not require a multi-step operation and can manufacture the microcapsules in one step. That is, since a preliminary emulsification step using a stirrer or a capsule forming step by dropping is not required, it is particularly effective in industrial production.
[0026]
Microcapsules can be separated by a normal separation operation, for example, filtration or dialysis. Alternatively, it can be obtained as a powder by freeze-drying, spraying, or drying under reduced pressure.
[0027]
Hereinafter, the present invention will be described based on examples, but the technical scope of the present invention is not limited to these examples. In the present invention, unless otherwise specified, “%” means “% by weight”.
[0028]
【Example】
(Example 1)
Pectin (trade name “LM-104AS”, manufactured by CPKelco JAPAN) and deionized water were mixed to prepare a 2% pectin aqueous solution. Next, 27 ml of a 2% pectin aqueous solution and 3 ml of soybean oil (manufactured by Ajinomoto Oil Co., Ltd.) were added to a 50 ml stainless steel tube, and an ultrasonic treatment device Sonifier 250 (manufactured by Branson) was used at an output of 145 W while the periphery of the stainless steel tube was cooled with ice. The treatment was performed for 2 minutes. After 30 seconds from the start of the ultrasonic treatment, 2 ml of 7.3 mM calcium chloride was added at a rate of 127 ml / h using a micro syringe pump IC3100 (manufactured by KD Scientific) to obtain a milky white dispersion.
[0029]
When the dispersion obtained by fluorescently staining soybean oil with Nile Red and pectin with Rhodamine was observed with a confocal laser scanning microscope LSM510 (manufactured by Carl Zeiss), the formation of microcapsules containing soybean oil was confirmed. When the particle size distribution of the microcapsule dispersion was measured with a laser diffraction type particle size distribution analyzer LA920 (manufactured by Horiba Ltd.), it was a single peak, and the median diameter of the outer diameter of the microcapsules was 1.3 μm.
(Example 2)
Alginic acid (medium viscosity A-2033, manufactured by SIGMA) and deionized water were mixed to prepare a 0.25% aqueous alginic acid solution. Next, 27 ml of 0.25% alginic acid aqueous solution and 3 ml of soybean oil (manufactured by Ajinomoto Oil Co., Ltd.) were added to a 50 ml stainless steel tube, and the stainless steel tube was cooled with ice and the output was performed by an ultrasonic processor Sonifier 250 (manufactured by Branson). The mixture was treated at 148 W for 2 minutes to obtain a milky white dispersion.
[0031]
When the dispersion obtained by fluorescently staining soybean oil with Nile Red and alginic acid with Rhodamine was observed with a confocal laser scanning microscope LSM510 (manufactured by Carl Zeiss), the formation of microcapsules containing soybean oil was confirmed. The particle size distribution of the microcapsule dispersion was measured with a laser diffraction type particle size distribution analyzer LA920 (manufactured by Horiba, Ltd.) and found to be a single peak, and the median diameter of the outer diameter of the microcapsules was 1.5 μm.
(Example 3)
Capsule evaluation using polyamino acid.
PGA (molecular weight 26000, manufactured by Ajinomoto Co., Inc.) and deionized water were mixed to prepare PGA solutions of each concentration (1%, 5%, 10%, 20%, 40%). The mixture was mixed with soybean oil and treated with an ultrasonic processor Sonifier 250 (manufactured by Branson) at an output of 145 W for 2 minutes. After 30 seconds from the start of the ultrasonic treatment, 2 ml of 200 mM alum (SIGMA, A-7210) was added at a rate of 127 ml / h using a micro syringe pump IC3100 (manufactured by KD Scientific) at a rate of 127 ml / h. Got.
[0033]
The stability (shape of the particle size distribution) and the particle size of each sample were evaluated. The evaluation items in the present invention conformed to the following criteria.
Single peak having a median diameter of 3 μm or less: ◎
Single peak with a median diameter of 3 μm or more: ○
Those that are hard to form capsules: △
What does not form a capsule: ×
[0034]
Table 1 shows the evaluation results.
[0035]
[Table 1]
According to the results in Table 1, it was found that the PGA concentration had a preferable range.
[0037]
(Example 4)
Capsule evaluation using polysaccharide (gelatin-gum arabic).
Gum arabic (manufactured by Nacalai Tesque, Code: 00103-02) and deionized water were mixed to prepare gum arabic solutions of each concentration (0.01%, 0.1%), and the mixture was heated to 85 ° C. Also, gelatin (G-2500, manufactured by SIGMA) and deionized water were mixed to prepare gelatin aqueous solutions of each concentration (0.01%, 0.1%), and the temperature was adjusted to 85 ° C. Next, 13.5 ml of an aqueous gelatin solution and 3 ml of soybean oil were added to a 50 ml stainless steel tube, and the mixture was treated with an ultrasonic processor Sonifier 250 (manufactured by Branson) at an output of 145 W for 2 minutes while cooling the periphery of the stainless tube with ice. 30 seconds after the start of the ultrasonic treatment, 13.5 ml of an aqueous solution of gum arabic having the same concentration as gelatin was added to prepare microcapsules.
[0038]
The same evaluation as in Example 3 was performed for each sample. Table 2 shows the evaluation results.
[0039]
[Table 2]
According to the results in Table 2, it was found that the gelatin-gum arabic concentration had a preferable range.
[0041]
(Example 5)
Capsule evaluation using polysaccharides (pectin, alginic acid, κ-carrageenan, ι-carrageenan) and enhancer.
Pectin (LM-104AS, CP Kelco JAPAN), alginic acid (Medium Viscosity A-2033, SIGMA), κ-carrageenan (C-1263, SIGMA), ι-carrageenan (C-4014, SIGMA) Was mixed with deionized water in the same manner as in Example 1 to prepare solutions of each concentration, mixed with soybean oil, and subjected to sonication for 2 minutes. When 30 seconds had elapsed after the start of the ultrasonic treatment, a reinforcing agent of each concentration was added to prepare microcapsules.
[0042]
The same evaluation as in Example 3 was performed for each sample. Tables 3, 4, 5, and 6 show the formulations of the capsule coating and the reinforcing agent and the evaluation results.
[0043]
[Table 3]
[Table 4]
[Table 5]
[Table 6]
According to the results of Tables 3, 4, 5 and 6, it was found that the capsule coating and the concentration of the reinforcing agent had a preferable range.
[0048]
(Example 6)
Capsule evaluation using protein.
ALBMIN BOVINE (hereinafter BSA; Sigma, A-4503), Zein (from corn; TCI AMERICA, Z0001), soy protein (isolated from defatted soy by acid precipitation), 11S Globulin (acid from defatted soy) The soybean protein separated by the precipitation method was purified) and 7S Globulin (the soybean protein separated from the defatted soybean by the acid precipitation method) was mixed with deionized water in the same manner as in Example 1 to obtain a solution of each concentration. Was prepared, mixed with soybean oil, and sonicated for 2 minutes to prepare microcapsules.
[0049]
The same evaluation as in Example 3 was performed for each sample. Table 7 shows the evaluation results.
[0050]
[Table 7]
According to the results in Table 7, it was found that proteins can also be applied as a material for the capsule coating.
[0052]
【The invention's effect】
According to the present invention, microcapsules produced by ultrasonic treatment can be produced with or without a reinforcing agent or an emulsifier.
[Brief description of the drawings]
1 is a graph showing the particle size distribution of microcapsules manufactured according to Example 1 of the present invention. FIG. 2 is a graph showing the particle size distribution of microcapsules manufactured according to Example 2 of the present invention.
