JP2004249071A - 画像化法において使用する対比剤 - Google Patents

Abstract

【課題】骨格組織の分野における画像形態学、および代謝・柔組織の病的変化を画像するために、従来造影に使用された安定化剤を使用しない造影剤を提供する。
【解決手段】画像化法における助剤とし、超常磁性粒子を含有する対比剤として、核磁気共鳴分光または断層撮影法、及び、Ｘ線画像における対比強化のために使用する、安定剤を含まない超常磁性粒子であって、超常磁性粒子は、金属酸化物および／または金属、特に、γ−Ｆｅ_２Ｏ_３、Ｆｅ_３Ｏ_４、ＭｎＦｅ_２Ｏ_４、ＮｉＦｅ_２Ｏ_４、ＣｏＦｅ_２Ｏ_４およびそれらの混合物から選ばれる。この超常磁性粒子は体の目的部位に搬送されるために抗体、ペプチド、オリゴヌクレオチドなどの化学物質、プロテインなどの薬理活性物質と共に使用される。
【選択図】なし

Description

【０００１】
本発明は、画像化法における助剤としての超常磁性粒子の使用、および、特に画像化法における医療診断に使用する対比剤（コントラスト・エイジェント）に関する。
【０００２】
【従来の技術】
画像化法、例えば、Ｘ線検査、ＭＲ（磁気共鳴）断層撮影、シンチグラフィ等は、医療診断における重要な手段であり、骨格組織の分野における画像形態学的および代謝処理および柔軟組織分野における病的変化の診断のために重要である。これらの方法を適用するとき、所謂対比剤の使用が一般的に必要とされている。これらによって、検査対象の身体の部位において、健康な組織と病的変化との間が鮮明に区画される。
【０００３】
ＭＲ断層撮影における対比剤は、磁気粒子、例えば、超常磁性酸化鉄粒子の形をしている。このような対比剤がＥｕｒ．Ｒａｄｉｏｌ．（２００１）１１，２３１９−２３３１に論評されている。対比剤の適用分野は、本質的に、肝臓、脾臓等の内臓の画像化である。
【０００４】
欧州特許Ｎｏ．ＥＰ０ ６８９ ４３０Ｂ１において、単一定義域粒子および安定化物からなっている超常磁性粒子が開示されており、３から２０ｎｍの範囲内の粒径を有する酸化鉄、混合酸化鉄または鉄の単一定義域粒子が、寄せ集められて、磁場で所定の挙動を示す安定した、分解可能な集合体となる。集合体の粒径は、１０から１０００ｎｍの範囲内である。集合体は、その表面に単分子層を備えており、単分子層は、下記の群の安定化物からなっている：リン酸塩、ニリン酸塩、カルボキシレート、縮合リン酸塩、チオリン酸塩、ホスホン酸塩、チオホスホン酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、メルカプト、シラントリオール、トリアルコキシリンシラン基を含むポリアルキレングリコール；炭水化物、または、ヌクレオチドを含むリン酸塩基、さらなる結合サイトを備えた、それらのオリゴマーまたはそれらのポリマー。開示された超常磁性粒子の場合においては、それらは先ず寄せ集められ、次いで、安定化物が集合体の表面に結合されるので、集合体の特性が変化するが重要である。上述した超常磁性粒子の使用可能な分野は、核スピン診断のための対比剤としての使用である。
【０００５】
欧州特許出願公開Ｎｏ．ＥＰ０ ２４８ ５４９Ａ２において、液体磁性成分が開示され、液体磁性成分は、生理学的に許容な状態で水中に微細に分散した超常磁性粒子、および、安定化ならびに診断上および薬理学的に活性物質の化学結合のための、十分な量の反応性安定化物を含んでいる。安定化物は、リン酸塩、ホスホン酸塩、または、カルボキシル基によって、超常磁性粒子の表面に化学的に結合される。これら液体磁性成分は、もっぱら、ＮＭＲ（核磁気共鳴）診断において使用される。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
骨等の画像化は、通常、Ｘ線検査またはシンチグラフィによって行なわれる。シンチグラフィによると、生きている臓器における、二次元の強度に比例するγ線の選択的分布が得られる。従来使用されている対比剤は、患者によって耐えられない不利点および副作用等があり、シンチグラフィにおいて使用される対比剤は放射性のヌクレオチドの形状をしており、放射能の長期副作用を示している。使用した対比剤は、口経、点滴、または、注射で処方される。処方された剤は、血液流中に分散され、または、体内の血液の循環によって分散されて、臓器に堆積する。胃腸管の検査のために、対比剤の処方は、通常、口経で行なわれる。超常磁性粒子の、例えば、骨における目標とする堆積は、従来知られている対比剤では不可能である。
【０００７】
これらの粒子に特定の組織結合物質が目標補助として充てんされている場合にのみ、器官に特別に結合され、画像化の目的のために特に適している。
アパタイトとの特別な結合能力、骨組織の無機主成分の故に、骨、骨再生処理、および、損傷ならびに異なる発生の骨転移の治療および画像化のために、ビスホスホン酸塩が使用される。この点に関して、従来、例えば、適切なビスホスホン酸塩による、主として処方／注入されるテクニチューム−９９骨シンチグラフィがある。骨の病気の治療のためには、これらは口経で処方される。
【０００８】
骨アパタイト内に堆積するビスホスホン酸塩は、従って、結合した原子または分子（薬目標）を骨の上に固定させ、代わりに、局部的にそれらの活動を進展させることができる。対比剤を使用する場合には、鉄粒子が骨／骨格に移動され、そこで、骨構造または骨髄の空洞部（ネガティブ画像化）の画像化を可能にする。
健全な骨のアパタイトおよび骨再生ゾーン（例えば、成長組織、リウマチ様の炎症経過、骨腐敗、または、骨腫瘍事件）のアパタイトの向上は、使用するビスホスホン酸塩による。対比剤は従って選択可能である。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
従って、この発明の目的は、検査対象の臓器または身体の部位を、所望のレベルに向上することができ、放射性物質またはＸ線によって生じる放射線照射の不利点または副作用を軽減し、可能であれば完全に排除することができる画像化方法に使用するための補助手段を提供するにある。
この発明のサブジェクトマターは、従って、画像化方法において、補助手段として、安定化剤を含まない超常磁性粒子を使用することである。
更に、サブジェクトマターは、安定化剤を含まない超常磁性粒子を含む、画像化方法において使用される対比剤または対比補助手段である。
【００１０】
【発明の実施の形態】
この発明のサブジェクトマターは、従って、画像化方法において、補助手段として、安定化剤を含まない超常磁性粒子を使用することである。
この発明において補助手段の意味するところは、この発明の超常磁性粒子は、対比剤として、または、核磁気共鳴等の測定される物理的パラメータの感度を高めるために使用されることである。例えば、超常磁性粒子はＸ線方法において対比剤として使用することができ、超常磁性粒子は隣接する生体組織／骨よりも弱く又は強くＸ線を吸収し、生体構造を画像として示すことができる。核磁気共鳴方法において、この発明の超常磁性粒子は対比を強調することができ、周辺の水素結合を刺激し／感度を高め、核磁気共鳴方法において測定信号を高める。
【００１１】
更に、サブジェクトマターは、安定化剤を含まない超常磁性粒子を含む、画像化方法において使用される対比剤または対比補助手段である。
対比剤または対比補助手段（以下、対比剤の表現は、包括的に使用される）は、好ましくは、核磁気共鳴分光または断層撮影法において使用され、そして、Ｘ線画像化において使用される。
【００１２】
この発明によって使用される超常磁性粒子は、画像処理において補助手段として機能し、好ましくは、対比剤としてまたは対比強化のために、核磁気共鳴分光または断層撮影法において使用され、そして、Ｘ線画像化において使用される。この発明の１つの実施態様において、超常磁性粒子の他に、抗体、ペプチド、オリゴヌクレオチドを含む、化学物質、プロテイン等の生物的および薬理的活性物質が使用される。この態様において、活性物質は超常磁性粒子と共に目標とする方向に活動拠点まで搬送される。活動拠点では、活性物質は受容体、細胞（マクロファージ）、組織（例えば、脾臓）等の特別な生物学上の剤と反応する。
それらはプロテイン上に積極的に結合し、または細胞または組織に積極的に取り上げられる。活性物質の派生物、集塊状物、または対応する活性な群を伴う輸送システムに関しても同様のことが言える。この態様によると、活性物質は超常磁性粒子を身体のある構造に搬送し、結合し、そこで、画像処理における対比剤、または、局部においてこれらの方法の補助として作用し、そして、目標構造を視認できるようにする。
【００１３】
この発明において含有される超常磁性粒子は、好ましくは金属酸化物および／または金属等のそれぞれの適用に相応しい超常磁性物質から選ばれ、生理学上の適合性のゆえに、体外受精卵にとって、特に、γ−Ｆｅ_２Ｏ_３、Ｆｅ_３Ｏ_４、ＭｎＦｅ_２Ｏ_４、ＮｉＦｅ_２Ｏ_４、ＣｏＦｅ_２Ｏ_４およびそれらの混合物が好ましい。Ｆｅ_３Ｏ_４（マグネタイト）が特に好ましい。適切な金属として、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉおよびそれらの合金を、選択的に他の金属と共に挙げることができる。
【００１４】
超常磁性粒子は、先行技術において記述されている安定剤なしに使用することができる。即ち、安定剤なしである。この発明において安定剤なしとは、磁性粒子は活性物質が付加され、または、それらによって包まれており、先行技術に開示されている乳化剤または表面被覆等の添加物を添加しないことを意味する。更に、活性物質が付加された粒子の処理は必要とされず、好ましくは、除外される。この発明の最も簡潔な態様において、この発明によるシステムは、磁性粒子および活性物質からなっている。
【００１５】
超常磁性粒子が他の物質と共に使用されるときには、他の物質は、通常磁性粒子の表面に部分的に位置する。この意味は、付加的な物質は粒子の表面に直接適用されることである。粒子は付加的物質によって覆われてもよい。例えば、付加的物質がその構造、形状、大きさゆえに、磁性粒子を囲み、表面に直接適用されないような場合である。覆いは、例えば、細胞、細胞培養、または、細胞成分が付加的物質として使用されるような場合にあらわれ、磁性粒子は、細胞、細胞培養、細胞成分の中に位置している。または、分子の大きさによって、付加的物質がクリューの構造を有している場合にあらわれ、クリューの中に磁性粒子が位置している。
【００１６】
この発明の超常磁性粒子は、一般的に好ましくは、１から５００ｎｍ、より好ましくは１から５０ｎｍ、更に好ましくは、１０から２０ｎｍの粒径を有しており、個々の分離した晶子を意味し、粒径が５μｍ以下、特に５０ｎｍ超１０００ｎｍ未満の塊であってもよい。
【００１７】
上述した粒径は如何なる様式の投与にも適している。しかし、超常磁性粒子の粒径が５０から５００ｎｍ、特に２００から５００ｎｍのとき、口経投与、時間をかけた注入に関して、有効であることがわかった。この範囲の粒径を有する対比剤の口経の投与は、胃腸管、および、膀胱、膣、曲空洞、またはシスト等の他の中空器、および血管ならびに開放創の画像に特に適している。
【００１８】
この発明の対比剤が注入または注射で投与されるとき、粒径１から２００ｎｍ、特に１から５０ｎｍの超常磁性粒子が特に適していることが判明した。
骨および骨の変化の画像化のために、粒径１０から２０ｎｍの超常磁性粒子の使用が好ましい。
【００１９】
体積−重量平均晶子サイズは、特にシェラー分析によるＸ線回折方法によって測定される。この方法は、例えば、Ｃ．Ｅ． Ｋｒｉｌｌ， Ｒ． Ｂｉｒｒｉｎｇｅｒにおけるナノ結晶性材質における平均粒径の測定、Ｐｈｉ． Ｍａｇ． Ａ７７， Ｐ６２１（１９９８）に開示されている。この方法によると、体積−重量平均晶子サイズＤは、次の式によって決定される。

この式において、λは使用されるＸ線の波長、βは、回折位置２θ上の反射の高さの半分における全幅であり、Ｋは、正確な値は結晶形状によるマグニチュード１の定数である。値Ｋの不明さはライン幅は幅β_１の積分として決定することによって避けることが出来る。β_１は、Ｘ線回折反射の下の表面積を最大強度Ｉ_０で割ることによって定義される。

【００２０】
この点に関して、値２θ_１、２θ_２は、２θ軸上のブラッグ反射の最小及び最大角の位置である。Ｉ（２θ）は、２θの関数として反射の測定強度である。この式を適用すると、体積−重量平均晶子サイズＤを決定する式は、次の通りである。

この発明による組織特異物質として含有される二リン酸およびそれらの塩は、分子に含まれている活性分子群によって、目標方向に沿って構造組織に結合する能力を備えており、検査対象の器官に対比剤の特に優れた濃縮が生じる。
【００２１】
好ましい態様において、超常磁性粒子は、二リン酸塩およびそれらの生理的に無害な塩から選ばれた組織特異物質と共に使用される。二リン酸塩およびそれらの生理的に無害な塩は、骨に関して、体組織、特に石灰化組織に優れて結合する特性がある。積極目標としての骨／骨格に加えて、対応する空洞は、例えば、骨髄がある。超常磁性粒子と二リン酸塩およびそれらの生理的に無害な塩との組み合わせは、骨、即ち骨格、そして、微細構造または転移等の再生域の画像化に優れている。二リン酸塩およびそれらの生理的に無害な塩は、転移等の再生域に積層するので、超常磁性粒子と二リン酸（塩）との組み合わせの場合には、超常磁性粒子は濃縮し、Ｘ線画像において構造的変化を示す。微細構造および再生域の画像化特性が十分でないので、現在は、骨構造において転移に関する疑いが有るときには、テクネチウム化合物の使用による放射性シンチグラフィが正規に行われている。
【００２２】
下記一般式Ｉによる、ジェミナル二リン酸ならびにジェミナルビスホスホニックカルボキシル酸、およびそれらの生理学上無害な塩は特に優れた二リン酸塩であることが判明した：

【００２３】
Ｒ_１はＣＯＯＨで、１から１０炭素原子を伴う線状又は枝分かれアルキル基であり、アミノ基、ＮＢモノアルキルアミノ基、または、Ｎ−ジアルキルアミノ基等の置換基によって置換することができ、前記アルキル基は、１から５の炭素原子および／またはＳＨ基、または、置換または不置換カルボサイクリックまたはヘテロサイクリックアリル／サイクロアルカン基を含むことができ、更に、３以下の環を備えた縮合環状システムを形成することができ、選択的に１または数へテロ原子、好ましくはヘテロ原子としてＮ原子を含むことができ、そして前記置換基は、１から６の炭素原子を伴う枝分かれまたは不枝分かれアルキル基、１から６の炭素原子またはハロゲン原子を伴う自由またはモノアルキレート又はジアルキレートアミノ基を含むことができ、そしてＲ_２は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ハロゲン原子、好ましくは塩素、水素またはアミンである。
【００２４】
アルカリ金属塩、アルカリ性アースメタル塩、アンモニア塩および／またはエタノールアミン塩は、式Ｉにおける適切な塩の例として挙げることができる。
このような物質は、骨そしょう症の治療に特に適しており、次の化合物が特に好ましい。
１−メチル−１−ヒドロキシ−１，１−二リン酸（ＭＤＰ）、
１，１−ジホスホノプロパン−２，３−ジカルボン酸（ＤＰＤ）、
３−（メチルペンチルアミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−二リン酸（イバンドロニックアシッド）、
１−ヒドロキシエタン−１，１−二リン酸（エジトニックアシッド：ＨＥＤＰ）、ジクロロメタンジホスホニックアシッド（クロドロニックアシッド）、
３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１二リン酸（パミドロニックアシッド）、
４−アミノ−１−ヒドロキブタン−１，１二リン酸（アレンドロニックアシッド）、
２−（３−ピリジン）−１−ヒドロキシエタンー１，１−二リン酸（リセドロニックアシッド）、
４−クロロフェニールチオメタン−１，１−二リン酸（チルドロニックアシッド）、
ピリミヂニル−１，１ヒドロキシエタン−１，１−二リン酸（ゾレドロニックアシッド）、
サイクロヘプチルアミノメタン−１，１−二リン酸（シマドロニックアシッド）、
６−アミノ−１−ヒドロキシヘクサン−１，１−二リン酸（ネリドロニックアシッド）、
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−二リン酸（オルパドロニックアシッド）、
３−ピロール−１−ヒドロキシプロパン−１，１−二リン酸および／または
２−ピリミダゾル−１−ヒドロキシプロパン−１，１−二リン酸（ミノドロニックアシッド）、
およびそれらの生理学上許容された塩。
【００２５】
組織特異物質としての二リン酸塩は、適切な方法で超常磁性粒子の上に適用され、またはその上に結合される。通常、二リン酸塩は超常磁性粒子の表面に位置し、および／または、塊状で存在するときには、それらの空洞内に位置する。二リン酸塩は、共有結合および／またはイオン結合によって、更にスペーサグループ又はファンデルワールス力によって、粒子に結合される。
【００２６】
この発明による対比剤は、超常磁性粒子および組織特異物質を含有しており、組織特異物質は好ましくは超常磁性粒子の上に吸収されている。１つの態様において、超常磁性粒子および組織特異物質は、固形物として混合される。しかし、磁性粒子を形成するときに既に組織特異物質が存在している、例えば、超常磁性粒子が、アルカリ性物質または金属カチオンの還元によって水溶性の溶媒にサイズを制御しながら析出することによって生成されるとき、特に効果的であることが判明した。そのままの大きな表面の結果、ＯＨ、ＳＨ、ヒドロキサイド、アミノ、カルボキシル、エーテル、サルフォ、リン酸基等の反応基によって粒子の表面に組織特異物質の最適の吸収が形成される。更に、組織特異物質を、析出した超常磁性粒子の上に続けて適用する、例えば、非被覆の超常磁性粒子を液相、好ましくは、組織特異物質または混合物質を含有する水に懸濁することも可能である。
【００２７】
この発明の１つの態様において、活性物質がいわゆるスペーサグループによって磁性粒子の上に結合されることも可能である。
スペーサは、短有機分子鎖であって、キャリアの上に分子を固定するために使用され、スペーサ分子は被覆を表さない。スペーサは、例えば、活性物質が極性基またはイオン基を有しないときに、使用可能である。スペーサ分子は、磁性粒子と活性物質との結合を向上させることができる。これらは、好ましくは、１または数個の極性基を有している。例として、既に述べた基が該当する。特に、カチオン活性物質が使用されるとき、アミノカルボン酸、ジアミン、ベタイン、二カルボン酸、アミノホスホン酸塩等の２つの極性基を有するスペーサが適していることが判明した。
【００２８】
更に他の態様において、ナノ粒子、即ち粒径１００ｎｍ以下の晶子、の塊からなっている磁性粒子のいわゆる塊を使用する。これらの塊は、個々の晶子からなっており、接触面に可逆的に塊になっているか、または、共有によって即ち粒の境界を通過して成長して不可逆的に塊になっている。塊の利点は、外表面および内表面を備え、即ち、キャビティを備えているので、組織特異物質は、外側または内側に結合することができることにある。塊は、例えば、次のようにして得られる。即ち、磁性粒子は、活性物質が存在しない状態で、活性物質を有しない粒子、または、引き続く再分散、塊の形成を伴う組織特異物質を付加して、乾燥または冷凍−乾燥によって析出され、それらは、合成間、温度上昇、ｐＨ値の調節、高い電解濃度等の条件によって、または、１００℃以上の温度で析出の後処理によって制御することができる。
【００２９】
この発明による対比剤は、従来の薬学的投与形式として、即ち、口経吸入により、体腔への滴下により、腸管外で、静脈注射によって、手術中に使用される。この発明の対比剤は、上述したように、口経、注入または注射によって、口経で適用することができる。これらの投与形式のために、この発明の対比剤は、好ましくは、適切な薬剤成分に変換され、そこでは、懸濁、エマルジョン、リポソームが挙げられる。口経投与のために、タブレット、カプセルを追加することができる。
【００３０】
この発明の対比剤は、検査対象の器官および身体部位の医科診断における画像化を向上するために使用される。特に、適切な画像化方法として、マクロおよびミクロ画像のための、磁気共鳴断層撮影法および他の核スピン方法がある。
この発明の他の目的は、従って、医科診断、特に骨格および骨の損傷の画像化のための磁気共鳴断層撮影法における上述した対比剤の使用である。
【００３１】
【実施例】
１． ４０ｇのイオン消失水中に、６．４８ｇのＦｅＣｌ_３を溶解した。更に、８ｍｌのイオン消失水および２ｍｌの３７％の塩化水素酸の混合物に、３．９７ｇのＦｅＣｌ_２Ｃ４Ｈ_２Ｏを溶解した。析出プロセスにおける溶液の使用直前に、上述した２つの混合物を混ぜ合わせた。
２． ビーカー内において、４００ｍｌのイオン消失水に、１０ｇのＮａＯＨおよび０．２ｇの１−メチル−１−ヒドロキシ−１，１−二リン酸（ＭＤＰ）を加え攪拌した。冷却後、上記１項において準備した塩化水素酸を、強くかき混ぜながら加えた。磁場によって、形成された黒い沈殿物が堆積し、そして、上述した溶液を別の容器に静かに移した。次いで、沈殿材料に数回水を加え、異質のイオンを取り除くために、別の容器に静かに移した。次いで、０．５ｇのＭＤＰおよび１００ｍｌの水を加えた。４０℃の温度で１時間攪拌後、混合物を室温で１２時間攪拌した。懸濁しなかった部分は、遠心分離法（毎分５，０００から１１，０００回転）によって、分離した。このようにして、ロータリ蒸発器において所定の固形物を得るレベルの濃度の磁性液が得られた。
３． １−メチル−１−ヒドロキシ−１，１−二リン酸（ＭＤＰ）の代わりに、１，１−ジホスホノプロパン−２，３−ジカルボン酸（ＤＰＤ）を使用して、実施例２を行った。
【００３２】
【発明の効果】
超常磁性粒子はＸ線方法において対比剤として使用することができ、超常磁性粒子は隣接する生体組織／骨よりも弱く又は強くＸ線を吸収し、生体構造を画像として示すことができる。核磁気共鳴方法において、この発明の超常磁性粒子は対比を強調することができ、周辺の水素結合を刺激し／感度を高め、核磁気共鳴方法において測定信号を高める。

Claims (14)

1. 画像化法における助剤として使用する、安定剤を含まない超常磁性粒子。
2. 請求項１による超常磁性粒子であって、核磁気共鳴分光または断層撮影法、および、Ｘ線画像における対比強化のために使用される超常磁性粒子。
3. 請求項１または２による超常磁性粒子であって、抗体、ペプチド、オリゴヌクレチドを含む化学物質、たんぱく質等の、生物学的、薬学的に活性物質が付加的に使用される超常磁性粒子。
4. 請求項１から３の何れか１項による超常磁性粒子であって、金属酸化物および／または金属、特に、γ−Ｆｅ_２Ｏ_３、Ｆｅ_３Ｏ_４、ＭｎＦｅ_２Ｏ_４、ＮｉＦｅ_２Ｏ_４、ＣｏＦｅ_２Ｏ_４およびそれらの混合物から選ばれる超常磁性粒子。
5. 請求項１から４の何れか１項による超常磁性粒子であって、粒径が、１から５００ｎｍ、好ましくは、１０−２０ｎｍである超常磁性粒子。
6. 請求項１から５の何れか１項による超常磁性粒子であって、画像処理における対比剤として使用する超常磁性粒子。
7. 請求項６の超常磁性粒子であって、二リン酸およびそれらの生理学上無害な塩から選んだ特定組織の物質と共に使用される超常磁性粒子。
8. 請求項７の超常磁性粒子であって、二リン酸およびそれらの塩は、下記一般式によるジェミナル二リン酸および／またはそれらの生理学上無害な塩から選択され、
   

   

   Ｒ_１はＣＯＯＨで、１から１０炭素原子を伴う線状又は枝分かれアルキル基であり、アミノ基、ＮＢモノアルキルアミノ基、または、Ｎ−ジアルキルアミノ基等の置換基によって置換することができ、前記アルキル基は、１から５の炭素原子および／またはＳＨ基、または、置換または不置換カルボサイクリックまたはヘテロサイクリックアリル／サイクロアルカン基を含むことができ、更に、３以下の環を備えた縮合環状システムを形成することができ、選択的に１または数へテロ原子、好ましくはヘテロ原子としてＮ原子を含むことができ、そして前記置換基は、１から６の炭素原子を伴う枝分かれまたは不枝分かれアルキル基、１から６の炭素原子またはハロゲン原子を伴う自由またはモノアルキレート又はジアルキレートアミノ基を含むことができ、そして
   Ｒ_２は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ハロゲン原子、好ましくは塩素、水素またはアミンである。
9. 請求項８による超常磁性粒子であって、二リン酸およびそれらの生理学上無害な塩は、１−メチル−１−ヒドロキシ−１，１−二リン酸（ＭＤＰ）、１，１−ジホスホノプロパン−２，３−ジカルボン酸（ＤＰＤ）、３−（メチルペンチルアミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−二リン酸（イバンドロニックアシッド）、１−ヒドロキシエタン−１，１−二リン酸（エジトニックアシッド）、ジクロロメタンジホスホニックアシッド（クロドロニックアシッド）、３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１二リン酸（パミドロニックアシッド）、４−アミノ−１−ヒドロキブタン−１，１二リン酸（アレンドロニックアシッド）、２−（３−ピリジン）−１−ヒドロキシエタンー１，１−二リン酸（リセドロニックアシッド）、４−クロロフェニールチオメタン−１，１−二リン酸（チルドロニックアシッド）、ピリミヂニル−１，１ヒドロキシエタン−１，１−二リン酸（ゾレドロニックアシッド）、サイクロヘプチルアミノメタン−１，１−二リン酸（シマドロニックアシッド）、６−アミノ−１−ヒドロキシヘクサン−１，１−二リン酸（ネリドロニックアシッド）、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−二リン酸（オルパドロニックアシッド）、３−ピロール−１−ヒドロキシプロパン−１，１−二リン酸および／または２−ピリミダゾル−１−ヒドロキシプロパン−１，１−二リン酸（ミノドロニックアシッド）から選ばれる。
10. 請求項１から９の何れか１項による超常磁性粒子であって、適用する物質は、口経吸入により、体腔への滴下により、腸管外で、静脈注射によって、または、手術中に処方される超常磁性粒子。
11. 請求項１から１０の何れか１項による超常磁性粒子であって、前記物質は、懸濁液、乳状懸濁液、および／またはリポソームシステムとして存在する超常磁性粒子。
12. 請求項１から１１の何れか１項による超常磁性粒子の医科診断における使用方法。
13. 請求項１から１１の何れか１項による超常磁性粒子の骨格および骨の損傷の画像化のための使用方法。
14. 画像化方法、特に、核磁気共鳴分光法または断層撮影法およびＸ線画像において使用するための、金属酸化物および／または金属、特に、γ−Ｆｅ_２Ｏ_３、Ｆｅ_３Ｏ_４、ＭｎＦｅ_２Ｏ_４、ＮｉＦｅ_２Ｏ_４、ＣｏＦｅ_２Ｏ_４およびそれらの混合物から選ばれる超常磁性粒子を含む対比剤。