【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、トリフルオロメトキシベンゼンから、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドを経由して、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルシアニドを工業的に製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルシアニドは、医薬中間体および農薬中間体として重要な化合物である４−（トリフルオロメトキシ）フェネチルアミンの合成に有用である。
【０００３】
トリフルオロメトキシベンゼンを出発原料とし、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドを経由して、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルシアニドを合成することは知られている（例えば、特許文献１）。
【０００４】
上記の先行文献においては、クロロメチル化反応は、ルイス酸の存在下、パラホルムアルデヒド及び塩化水素で行なっている。当該反応では、有害ガスであるビスクロロメチルエーテルが副生物として発生する。このビスクロロメチルエーテルは、呼吸器系統の悪性腫瘍（肺癌）を引き起こし発癌性が強いことから、労働安全衛生法の「製造等禁止物質」で指定されている。上記の先行文献では、ビスクロロメチルエーテルを含む廃ガスを水性アンモニア中に導入して除去することにより、系外への排出を防止している。
【０００５】
しかし、系外への排出を防止できたとしても、反応終了後の溶液中には依然としてビスクロロメチルエーテルが、通常、ある程度の量残留している。工業的に製造する上では、この溶液中のビスクロロメチルエーテルを、残留が検出できないレベルにまで完全に除去することが必要である。一般に、ビスクロロメチルエーテルは、アルカリやアンモニアで処理することにより分解するが、この方法で反応終了後の溶液中を処理すると、生成する４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドも分解してしまう。
【０００６】
従って、生成する４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドが分解しないような方法で、反応終了後の溶液中に残留するビスクロロメチルエーテルを、検出できないレベルにまで完全に除去することが、工業的製造上、非常に重要な課題である。
【０００７】
また、クロロメチル化反応においては、出発原料であるトリフルオロメトキシベンゼンは、通常、完全に消費されることなく、反応終了後の溶液中に数パーセント残る。トリフルオロメトキシベンゼンは高価であるため、経済面を考慮して、できることなら回収して再利用することが望ましい。また、工業的には、処理を簡便にするため、クロロメチル化反応後に分液操作した後、精製することなく、そのまま次のシアノ化反応に進むことが望ましく、従って、シアノ化反応終了後にトリフルオロメトキシベンゼンを回収する。
【０００８】
上記の先行文献のクロロメチル化反応およびシアノ化反応では、反応時および反応終了後の後処理時に有機溶媒を使用している。トリフルオロメトキシベンゼンの沸点は常圧で１０４℃と一般の有機溶媒と沸点差があまりなく、また揮発性も高いため、有機溶媒が使用されると、トリフルオロメトキシベンゼンを蒸留等で容易に回収することができない。また、有機溶媒を使用することにより廃溶媒が生じる。
【０００９】
さらに、上記の先行文献のクロロメチル化反応およびシアノ化反応は、アルコール等の水混和性溶媒と水を反応溶媒として１相系で行なっているが、反応終了後の抽出時に、水非混和性の有機溶媒を大量に使用する必要が生じ、トリフルオロメトキシベンゼンの回収をさらに困難とし、またさらに大量の廃溶媒が生じる。
【００１０】
従って、トリフルオロメトキシベンゼンを容易に回収でき、かつ廃溶媒を生じないようにすることが、工業的製造上、重要な課題である。
【００１１】
【特許文献１】
特開２００２−２２６４４４号公報（段落［０００８］−［００１０］）
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記の問題点を解決しようとするのものであり、第１の目的は、トリフルオロメトキシベンゼンから、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドを経由して、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルシアニドを工業的に製造する方法において、生成する４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドが分解しないように、反応終了後の溶液中に残留するビスクロロメチルエーテルを検出できないレベルにまで完全に除去できるような、工業的に有効な製造方法を提供することである。
【００１３】
第２の目的は、上記の反応経路において、トリフルオロメトキシベンゼンを容易に回収でき、かつ廃溶媒を生じないような、工業的に有効な製造方法を提供することである。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題に対し、鋭意検討した結果、クロロメチル化反応終了後の溶液を塩化アンモニウム水溶液で処理することにより、生成する４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドが分解することなく、当該溶液中に残留するビスクロロメチルエーテルを、検出できないレベルにまで完全に除去できることを見出した。また、クロロメチル化反応およびシアノ化反応において、反応時および反応終了後の処理時に有機溶媒を一切使用しないことにより、シアノ化反応終了後にトリフルオロメトキシベンゼンを容易に回収でき、さらには廃溶媒もなくすことができることを見出した。
【００１５】
加えて、クロロメチル化反応において、相間移動触媒を存在させて反応を行なうことにより、反応をより進行させることができることも、合わせて見出した。
【００１６】
即ち、本発明は、
工程（ａ）：式（２）のトリフルオロメトキシベンゼンをクロロメチル化反応に供し、反応終了後、副生したビスクロロメチルエーテルを塩化アンモニウム水溶液で処理して除去して、式（３）の４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドを得る工程、次いで、
工程（ｂ）：この４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドをシアノ化反応に供して、式（１）の４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルシアニドを得る工程、
を包含することを特徴とする、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルシアニドの製造方法である。
【００１７】
【化２】
【００１８】
好適な態様は、工程（ａ）のクロロメチル化反応および工程（ｂ）のシアノ化反応において、反応時および反応終了後の処理時に有機溶媒を使用しないことである。また、工程（ａ）のクロロメチル化反応が、触媒としてのルイス酸および相間移動触媒としての第４級アンモニウム塩の存在下、塩化水素ガスを反応系中に導入しながら、トリフルオロメトキシベンゼンとパラホルムアルデヒドとを反応させることにより行われることである。
【００１９】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
＜工程（ａ）＞
工程（ａ）は、トリフルオロメトキシベンゼンをクロロメチル化反応に供して、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドを得る工程である。
【００２０】
この工程（ａ）は、具体的には、触媒としてのルイス酸および相間移動触媒としての第４級アンモニウム塩の存在下、塩化水素ガスを反応系中に導入しながら、トリフルオロメトキシベンゼンとパラホルムアルデヒドとを反応させることにより行われる。トリフルオロメトキシベンゼンは市販のものが使用できる。これは、出発原料であると同時に反応溶媒も兼ねている。これ以外に、反応溶媒として有機溶媒は一切使用しない。
【００２１】
パラホルムアルデヒドの使用量は、トリフルオロメトキシベンゼン１モルに対し、通常、１．１〜１．３モルの範囲（ホルムアルデヒド換算で）、好ましくは１．２モルである。
【００２２】
触媒として使用するルイス酸としては、特に制限されないが、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、四塩化チタン、塩化スズが好ましい。これらのルイス酸の使用量は、トリフルオロメトキシベンゼン１モルに対し、通常、０．４〜０．６モルの範囲、好ましくは０．５モルである。
【００２３】
相間移動触媒として使用する第４級アンモニウム塩は、特に限定されないが、ヘキサドデシルトリメチルアンモニウムブロマイド、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロマイド、トリオクチルメチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライドが好ましい。これら相間移動触媒の使用量は、トリフルオロメトキシベンゼン１モルに対し、通常、０．００５〜０．０２モルの範囲、好ましくは０．０１モルである。相間移動触媒の使用により、クロロメチル化反応がより進行しやすくなる。なお、通常、相間移動触媒は、２層の液相系（水層−有機層）で使用されるが、本発明のクロロメチル化反応のように、１層の液相系で使用されるのは希である。
【００２４】
塩化水素ガスの導入は、上記の原料混合物に吹き込み管を用いてボンベから塩化水素ガスを直接吹き込むのが好ましい。吹き込み時の反応温度は、低温であると反応が進み難く、逆に、高温であると反応性は高くなるが、ベンゼン環への２付加体が副生しやすくなることから、通常、５０〜７０℃の範囲で行い、好ましくは６０℃である。
【００２５】
副生する有害ガスであるビスクロロメチルエーテルを系外に排出させないためには、塩化水素ガスも系外に排出しないようにする必要があり、従って、反応は密閉系で行なうのがよい。そのためには、吹き込む速度を調整する必要があるが、時間当り、トリフルオロメトキシベンゼン１モルに対し、０．１〜０．２モルの範囲が好ましい。
【００２６】
また、吹き込み時間は、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドの生成がほぼ平衡状態になるであり、通常、８〜１０時間である。
【００２７】
反応終了後の溶液中には、約０．５〜１％のビスクロロメチルエーテルが残留している。本発明では、この溶液に塩化アンモニウム水溶液を添加して、溶液中に残留するビスクロロメチルエーテルを塩化アンモニウムと定量的に反応させてヘキサメチレンテトラミンとすることにより完全に除去する。この時、生成している４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドは分解しない。また、同時に、未反応のパラホルムアルデヒドも除去されて分液性が良好となる。ここで使用する塩化アンモニウムは、通常、使用したトリフルオロメトキシベンゼン１モルに対し、０．４〜０．６モルの範囲、好ましくは０．４モルであり、使用する水の量は、通常、使用したトリフルオロメトキシベンゼンの１〜３倍質量の範囲、好ましくは１倍質量である。
【００２８】
塩化アンモニウム水溶液の水層を分液除去した後、通常、トリフルオロメトキシベンゼンの０．５〜１．０倍質量の範囲、好ましくは０．５倍質量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドを単離する。この分液操作時には、有機層と水層との分離が良好であるため、抽出溶媒として有機溶媒をわざわざ使用する必要がない。
【００２９】
このようにして得られた４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドには、副生物である２−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドが約９％程度存在している。また、未反応のトリフルオロメトキシベンゼンも約９％程度存在している。このような４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドは精製してもよいが、この段階での精製は沸点差が近いために困難であり、また、処理を簡便にするためにも、そのまま次のシアノ化工程に供するのが望ましい。そのまま使用する場合、シアノ化反応終了後に、蒸留により、目的の４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルシアニドを精製し、またトリフルオロメトキシベンゼンを回収する。
【００３０】
クロロメチル化反応では、反応時および反応終了後の後処理時に有機溶媒を使用しなかったため、次のシアノ化反応において、反応時および反応終了後の後処理時に有機溶媒を使用しなければ、未反応のトリフルオロメトキシベンゼンの回収が可能となる。
＜工程（ｂ）＞
工程（ｂ）は、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドをシアノ化反応に供して、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルシアニドを得る工程である。
【００３１】
この工程（ｂ）は、相間移動触媒としての第４級アンモニウムの存在下、水中で、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドとシアン化アルカリ金属とを反応させることにより行われる。
【００３２】
４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドは、この工程（ｂ）の出発原料であると同時に反応溶媒も兼ねている。これ以外に、反応溶媒として有機溶媒は一切使用しない。
【００３３】
４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドは、工程（ａ）で精製されなかった、副生物の２−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドおよび未反応のトリフルオロメトキシベンゼンを含んでいるものをそのまま使用するのがよ簡便である。
【００３４】
相間移動触媒として使用する第４級アンモニウム塩は、特に限定されないが、ヘキサドデシルトリメチルアンモニウムブロマイド、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロマイド、トリオクチルメチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライドが好ましい。これら相間移動触媒の使用量は、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライド１モルに対し、通常、０．０２〜０．０６モルの範囲、好ましくは０．０４モルである。相間移動触媒の使用により、シアノ化反応がより進行しやすくなる。
【００３５】
シアン化アルカリ金属としては、青酸カリ、青酸ソーダ等が挙げられる。これらシアン化アルカリ金属の使用量は、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライド１モルに対し、通常、０．１〜１．５モルの範囲、好ましくは１．２モルである。
【００３６】
水の量は、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドの、通常、１〜３倍質量の範囲、好ましくは１倍質量である。
【００３７】
反応温度は、低温であると反応が進み難く、逆に、高温であると反応性は高くなるが、副生物が生成し易くなることから、通常、２０〜７０℃の範囲、好ましくは３０〜５０℃である。
【００３８】
反応終了後、水層を分液除去した後、通常、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドの０．５〜３倍質量の範囲、好ましくは０．５〜１倍質量の１０％食塩水で洗浄して、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルシアニドを単離する。なお、分液操作時には、有機層と水層とが良好に分離しているので、有機溶媒による抽出を行う必要がない。
【００３９】
このようにして得られた４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルシアニドには、工程（ａ）の副生物である２−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライド由来の２−（トリフルオロメトキシ）ベンジルシアニドが質量比で約１０％程度存在している。また、工程（ａ）の出発原料である未反応トリフルオロメトキシベンゼンも約９％程度存在している。従って、ここで、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルシアニドの精製と、トリフルオロメトキシベンゼンの回収を目的として、蒸留するのがよい。工程（ａ）、工程（ｂ）共に、有機溶媒を一切使用しなかったので、蒸留は容易に行える。
【００４０】
蒸留は一般的なオルダーショウ蒸留装置を用いて行う。蒸留段数としては１０段程度必要であり、化合物の熱による劣化防止の観点から減圧蒸留するのがよい。
【００４１】
精製された４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルシアニドは、例えば、ニッケル触媒等の存在下、水素で還元することにより、医薬中間体および農薬中間体として重要な４−（トリフルオロメトキシ）フェネチルアミンを得ることができる。
【００４２】
【実施例】
以下、本発明を実施例を挙げて具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００４３】
実施例１ ４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドの合成
メカニカルオーバーヘッド攪拌機、温度計、ジムロート冷却管を備え付けた２００ｍｌ四つ口フラスコに、トリフルオロメトキシベンゼン５５．０ｇ（０．３３９モル）、塩化亜鉛２３．１ｇ（０．１６９モル ０．５倍モル）、パラホルムアルデヒド１２．８ｇ（０．４０７モル １．２倍モル）、ヘキサドデシルトリメチルアンモニウムブロマイド１．２ｇ（０．００３４モル ０．０１倍モル）を入れ、緩やかに撹拌を開始した。撹拌速度を上げて系が均一に混ざる様にし、内温を６０℃に昇温した。予め用意していた塩化水素導入用の吹き込み管を取り付け、一分間当り約１０〜２０ｍｌ流量の塩化水素を系内に導入した。この塩化水素の吹き込みは、ジムロート先の排出口を流動パラフィンでシールし、塩化水素が系外に排出されない程度に塩化水素の導入速度をボンベの減圧弁を用い調整した。塩化水素の吹き込み総量は、約１４．８ｇ（０．４０７モル １．２倍モル）で、吹き込みに約１０時間要した。
【００４４】
吹き込み後、５５〜６５℃で２時間撹拌熟成を行った後、塩化アンモニウム７．２ｇ（０．１３モル ０．４倍モル）を水５５ｇ（１．０倍質量）に溶解した水溶液を内温４５〜５５℃で系内に滴下した。滴下後、内温５０〜５５℃で２時間攪拌熟成し、副生するビスクロロメチルエーテルと未反応のパラホルムアルデヒドの除去処理を行った。この溶液について、ガスクロマトグラフィー分析（検出器：ＦＩＤ）により、ビスクロロメチルエーテルの残留量を測定した結果、検出されなかった。次いで、分液ロートに反応系を移し、水層を分液除去した後、再度有機層を分液ロートに仕込み、飽和重曹水３０ｍｌ（０．５倍質量）を加えて有機層を洗浄した後、水層を分離して、目的の４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライド６４．０ｇを得た（粗収率９０％，ｐ−体含量７７．７％、ｏ−体含量８．８％、トリフルオロメトキシベンゼン約９％）。
【００４５】
実施例２ ４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルシアニドの合成
メカニカルオーバーヘッド攪拌機、温度計 、ジムロート冷却管を備え付けた２００ｍｌ四つ口フラスコに、実施例１で得た４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライド全量６４．０ｇ（純分０．２４モル、ｏ−体０．０３モル含有）、青酸ソーダ１３．２ｇ（０．２７モル １．２倍モル）、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロマイド３．４ｇ（０．０１モル ０．０４倍モル）、水６４．０ｇ（１．０倍質量）を入れ、緩やかに撹拌を開始した。撹拌速度を上げて系が均一に混ざる様にし、内温を５０℃に昇温した。５０℃で４時間攪拌熟成を行った。冷却後、分液ロートに反応系を移して水層を分離した。更に、１０％食塩水３０ｇを加えて有機層を洗浄し、有機層６３．０ｇを得た（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルシアニド純度約６９％）。
【００４６】
実施例３ ４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルシアニドの精製およびトリフルオロメトキシベンゼンの回収
段数１０段のオルダーショウ蒸留装置（ボトム部５００ｍｌ）に、実施例２で得た、粗品の４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルシアニド全量６３ｇを仕込み蒸留を行った。
【００４７】
まず、蒸留条件（ボトム温度８０℃、減圧度１５０ｍｍＨｇ、留出温度４８℃）で、トリフルオロメトキシベンゼン３．０ｇ（０．０２モル）の留分を得た。続いて蒸留条件（ボトム温度１３０℃、減圧度３ｍｍＨｇ、留出温度９０〜９２℃）で初留分を留去した後、蒸留条件（ボトム温度１３０〜１４０℃、減圧度３〜１ｍｍＨｇ、留出温度８３〜８５℃）で主留分２９．５ｇを得た（蒸留時の回収率６７．８％、純度９８％、トリフルオロメトキシベンゼンからの通し収率４３％、トリフルオロメトキシベンゼン回収率５．５％）。
４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルシアニドのＮＭＲ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ δｐｐｍ）：
３．７７（２Ｈ，ｓ）， ７．２５（２Ｈ，ｍ）， ７．３８（２Ｈ，ｍ）。
【００４８】
実施例４ ４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドの合成
メカニカルオーバーヘッド攪拌機、温度計 、ジムロート冷却管を備え付けた２００ｍｌ四つ口フラスコに、トリフルオロメトキシベンゼン５５．０ｇ（０．３３９モル）、塩化亜鉛２３．１ｇ（０．１６９モル ０．５倍モル）、パラホルムアルデヒド１２．８ｇ（０．４０７モル １．２倍モル）、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロマイド１．２ｇ（０．００３７モル ０．０１倍モル）を入れ、緩やかに撹拌を開始した。撹拌速度を上げて系が均一に混ざる様にし、内温を６０℃に昇温した。予め用意していた塩化水素導入用の吹き込み管を取り付け、一分間当り約１０〜２０ｍｌ流量の塩化水素を系内に導入した。この塩化水素の吹き込みは、ジムロート先の排出口を流動パラフィンでシールし、塩化水素が系外に排出されない程度に塩化水素の導入速度をボンベの減圧弁を用い調整した。塩化水素の吹き込み総量は、約１４．８ｇ（０．４０７モル １．２倍モル）で、吹き込みに約１０時間要した。
【００４９】
吹き込み後、５５〜６５℃で２時間撹拌熟成を行った後、塩化アンモニウム７．２ｇ（０．１３モル ０．４倍モル）を水５５ｇ（１．０倍質量）に溶解した水溶液を内温４５〜５５℃で系内に滴下した。滴下後、内温５０〜５５℃で２時間攪拌熟成し、副生するビスクロロメチルエーテルと未反応のパラホルムアルデヒドの除去処理を行った。この溶液について、ガスクロマトグラフィー分析（検出器：ＦＩＤ）により、ビスクロロメチルエーテルの残留量を測定した結果、検出されなかった。次いで、分液ロートに反応系を移して水層を分液除去した後、再度有機層を分液ロートに仕込み、飽和重曹水３０ｍｌ（０．５倍質量）を加えて有機層を洗浄した後、水層を分離して、目的の４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライド６４．５ｇを得た（粗収率９０％、ｐ−体含量７８．６％、ｏ−体含量８．９％）。
【００５０】
【発明の効果】
以上の説明から明らかなように、本発明の製造方法によれば、クロロメチル化反応終了後の溶液中を塩化アンモニウム水溶液で処理することにより、当該溶液中に残留するビスクロロメチルエーテルを、検出できないレベルにまで完全に除去できる。また、クロロメチル化反応を密閉系で行なうことにより、ビスクロロメチルエーテルの系外への排出を防止できる。
【００５１】
また、クロロメチル化反応およびシアノ化反応において、反応時および反応終了後の処理時に有機溶媒を一切使用しないことにより、シアノ化反応終了後に、トリフルオロメトキシベンゼンの回収を容易に行なうことができると共に、廃溶媒もなくすことができる。
【００５２】
加えて、クロロメチル化反応において、相間移動触媒を存在させて反応を行なうことにより、反応をより進行させることができる。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for industrially producing 4- (trifluoromethoxy) benzyl cyanide from trifluoromethoxybenzene via 4- (trifluoromethoxy) benzyl chloride.
[0002]
[Prior art]
4- (trifluoromethoxy) benzyl cyanide is useful for the synthesis of 4- (trifluoromethoxy) phenethylamine, a compound important as a pharmaceutical intermediate and an agricultural chemical intermediate.
[0003]
It is known that trifluoromethoxybenzene is used as a starting material to synthesize 4- (trifluoromethoxy) benzyl cyanide via 4- (trifluoromethoxy) benzyl chloride (for example, Patent Document 1).
[0004]
In the above-mentioned prior art references, the chloromethylation reaction is carried out with paraformaldehyde and hydrogen chloride in the presence of a Lewis acid. In this reaction, harmful gas bischloromethyl ether is generated as a by-product. Since bischloromethyl ether causes malignant tumors (lung cancer) of the respiratory system and is highly carcinogenic, it is designated as a "prohibited substance for manufacturing" in the Industrial Safety and Health Law. In the above-mentioned prior art documents, waste gas containing bischloromethyl ether is introduced into aqueous ammonia to remove the waste gas, thereby preventing discharge from the system.
[0005]
However, even if the discharge to the outside of the system can be prevented, a certain amount of bischloromethyl ether usually remains in the solution after the reaction. For industrial production, it is necessary to completely remove the bischloromethyl ether in this solution to a level at which no residue can be detected. In general, bischloromethyl ether is decomposed by treating with alkali or ammonia. However, if the solution after the reaction is treated by this method, the generated 4- (trifluoromethoxy) benzyl chloride is also decomposed.
[0006]
Therefore, it is industrially necessary to completely remove bischloromethyl ether remaining in the solution after the reaction to an undetectable level by a method that does not decompose the formed 4- (trifluoromethoxy) benzyl chloride. This is a very important issue in manufacturing.
[0007]
In the chloromethylation reaction, trifluoromethoxybenzene, which is a starting material, is usually not completely consumed, but remains in a few percent after the reaction is completed. Since trifluoromethoxybenzene is expensive, it is desirable to recover and reuse it, if possible, in consideration of economics. In addition, industrially, in order to simplify the treatment, it is desirable to carry out a liquid separation operation after the chloromethylation reaction and then proceed to the next cyanation reaction without purification without purification. The fluoromethoxybenzene is recovered.
[0008]
In the chloromethylation reaction and cyanation reaction of the above-mentioned prior art, an organic solvent is used at the time of the reaction and at the time of post-treatment after the reaction is completed. The boiling point of trifluoromethoxybenzene is 104 ° C at normal pressure and there is not much difference in boiling point from general organic solvents, and the volatility is high. Therefore, when an organic solvent is used, trifluoromethoxybenzene can be easily recovered by distillation or the like. Can not do it. In addition, a waste solvent is generated by using an organic solvent.
[0009]
Further, the chloromethylation reaction and the cyanation reaction of the above-mentioned prior art are performed in a one-phase system using a water-miscible solvent such as an alcohol and water as a reaction solvent. Need to use a large amount of the organic solvent, making recovery of trifluoromethoxybenzene more difficult, and further increasing the amount of waste solvent.
[0010]
Therefore, it is an important issue in industrial production to easily recover trifluoromethoxybenzene and prevent waste solvent from being generated.
[0011]
[Patent Document 1]
JP-A-2002-226444 (paragraphs [0008] to [0010])
[0012]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention is intended to solve the above problems, and a first object is to provide 4- (trifluoromethoxy) benzene from trifluoromethoxybenzene via 4- (trifluoromethoxy) benzyl chloride. ) In a method for industrially producing benzyl cyanide, bischloromethyl ether remaining in the solution after completion of the reaction is completely reduced to an undetectable level so that generated 4- (trifluoromethoxy) benzyl chloride is not decomposed. It is an object of the present invention to provide an industrially effective production method which can be removed to a high degree.
[0013]
A second object is to provide an industrially effective production method capable of easily recovering trifluoromethoxybenzene in the above reaction path and not generating a waste solvent.
[0014]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies on the above-mentioned problem, and as a result of treating the solution after the completion of the chloromethylation reaction with an aqueous solution of ammonium chloride, the generated 4- (trifluoromethoxy) benzyl chloride is decomposed. And found that bischloromethyl ether remaining in the solution could be completely removed to an undetectable level. In addition, in the chloromethylation reaction and the cyanation reaction, trifluoromethoxybenzene can be easily recovered after the completion of the cyanation reaction by not using any organic solvent at the time of the reaction and at the time of the treatment after the completion of the reaction. We found that we could get rid of it.
[0015]
In addition, they have also found out that in the chloromethylation reaction, the reaction can be further advanced by performing the reaction in the presence of a phase transfer catalyst.
[0016]
That is, the present invention
Step (a): The trifluoromethoxybenzene of the formula (2) is subjected to a chloromethylation reaction, and after completion of the reaction, the by-produced bischloromethyl ether is removed by treatment with an aqueous ammonium chloride solution to obtain a compound of the formula (3) Obtaining 4- (trifluoromethoxy) benzyl chloride, then
Step (b): subjecting the 4- (trifluoromethoxy) benzyl chloride to a cyanation reaction to obtain 4- (trifluoromethoxy) benzyl cyanide of the formula (1);
A method for producing 4- (trifluoromethoxy) benzylcyanide, characterized by comprising:
[0017]
Embedded image
In a preferred embodiment, in the chloromethylation reaction in step (a) and the cyanation reaction in step (b), no organic solvent is used at the time of the reaction and at the time of the treatment after the completion of the reaction. Further, the chloromethylation reaction in step (a) is carried out by introducing trifluoromethoxybenzene with hydrogen chloride gas into the reaction system in the presence of a Lewis acid as a catalyst and a quaternary ammonium salt as a phase transfer catalyst. It is performed by reacting with paraformaldehyde.
[0019]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
<Step (a)>
Step (a) is a step of subjecting trifluoromethoxybenzene to a chloromethylation reaction to obtain 4- (trifluoromethoxy) benzyl chloride.
[0020]
Specifically, this step (a) is carried out while introducing hydrogen chloride gas into the reaction system in the presence of a Lewis acid as a catalyst and a quaternary ammonium salt as a phase transfer catalyst, while adding trifluoromethoxybenzene and paraffin to the reaction system. It is carried out by reacting with formaldehyde. Commercially available trifluoromethoxybenzene can be used. It is a starting material and also serves as a reaction solvent. Apart from this, no organic solvent is used as the reaction solvent.
[0021]
The amount of paraformaldehyde used is usually in the range of 1.1 to 1.3 mol (in terms of formaldehyde), preferably 1.2 mol, per 1 mol of trifluoromethoxybenzene.
[0022]
The Lewis acid used as the catalyst is not particularly limited, but zinc chloride, aluminum chloride, titanium tetrachloride, and tin chloride are preferred. The use amount of these Lewis acids is usually in the range of 0.4 to 0.6 mol, preferably 0.5 mol, per 1 mol of trifluoromethoxybenzene.
[0023]
The quaternary ammonium salt used as the phase transfer catalyst is not particularly limited, but hexadodecyltrimethylammonium bromide, tetra n-butylammonium bromide, trioctylmethylammonium chloride, and benzyltriethylammonium chloride are preferred. The amount of the phase transfer catalyst to be used is generally in the range of 0.005 to 0.02 mol, preferably 0.01 mol, per 1 mol of trifluoromethoxybenzene. The use of the phase transfer catalyst makes the chloromethylation reaction more easily proceed. Incidentally, the phase transfer catalyst is usually used in a two-layer liquid phase system (aqueous layer-organic layer), but is used in a one-layer liquid phase system as in the chloromethylation reaction of the present invention. Is rare.
[0024]
The introduction of hydrogen chloride gas is preferably carried out by directly blowing hydrogen chloride gas from a cylinder into the raw material mixture using a blowing pipe. When the reaction temperature at the time of blowing is low, the reaction hardly proceeds. On the contrary, when the temperature is high, the reactivity becomes high, but the diadduct to the benzene ring tends to be by-produced. It is carried out in the range of 70 ° C, preferably 60 ° C.
[0025]
In order to prevent bischloromethyl ether, which is a by-product harmful gas, from being discharged out of the system, it is necessary to prevent hydrogen chloride gas from being discharged out of the system. Therefore, the reaction is preferably performed in a closed system. For this purpose, it is necessary to adjust the blowing speed, but the range is preferably 0.1 to 0.2 mol per 1 mol of trifluoromethoxybenzene per hour.
[0026]
The blowing time is such that the production of 4- (trifluoromethoxy) benzyl chloride is substantially in an equilibrium state, and is usually 8 to 10 hours.
[0027]
After the reaction, about 0.5 to 1% of bischloromethyl ether remains in the solution. In the present invention, an aqueous solution of ammonium chloride is added to this solution, and bischloromethyl ether remaining in the solution is quantitatively reacted with ammonium chloride to completely remove hexamethylenetetramine. At this time, the generated 4- (trifluoromethoxy) benzyl chloride is not decomposed. At the same time, unreacted paraformaldehyde is also removed, and the liquid separation property is improved. The ammonium chloride used here is usually in the range of 0.4 to 0.6 mol, preferably 0.4 mol, per mol of trifluoromethoxybenzene used, and the amount of water used is usually It is in the range of 1 to 3 times the mass of the trifluoromethoxybenzene used, preferably 1 time.
[0028]
After the aqueous layer of the aqueous ammonium chloride solution is separated and removed, usually, it is washed with a saturated sodium bicarbonate aqueous solution in the range of 0.5 to 1.0 times by mass of trifluoromethoxybenzene, preferably 0.5 times by mass, Isolate 4- (trifluoromethoxy) benzyl chloride. During the liquid separation operation, since the organic layer and the aqueous layer are well separated, it is not necessary to use an organic solvent as an extraction solvent.
[0029]
In the thus obtained 4- (trifluoromethoxy) benzyl chloride, about 9% of 2- (trifluoromethoxy) benzyl chloride as a by-product is present. Unreacted trifluoromethoxybenzene is also present at about 9%. Such 4- (trifluoromethoxy) benzyl chloride may be purified, but purification at this stage is difficult due to a close boiling point difference. In addition, in order to simplify the treatment, the following purification is performed as it is. Desirably, it is subjected to a cyanation step. When used as it is, after completion of the cyanation reaction, the desired 4- (trifluoromethoxy) benzyl cyanide is purified by distillation, and trifluoromethoxybenzene is recovered.
[0030]
In the chloromethylation reaction, no organic solvent was used at the time of the reaction and post-treatment after the reaction was completed. The trifluoromethoxybenzene of the reaction can be recovered.
<Step (b)>
Step (b) is a step of subjecting 4- (trifluoromethoxy) benzyl chloride to a cyanation reaction to obtain 4- (trifluoromethoxy) benzyl cyanide.
[0031]
This step (b) is performed by reacting 4- (trifluoromethoxy) benzyl chloride with an alkali metal cyanide in water in the presence of a quaternary ammonium as a phase transfer catalyst.
[0032]
4- (trifluoromethoxy) benzyl chloride is a starting material for this step (b) and also serves as a reaction solvent. Apart from this, no organic solvent is used as the reaction solvent.
[0033]
As 4- (trifluoromethoxy) benzyl chloride, those containing by-product 2- (trifluoromethoxy) benzyl chloride and unreacted trifluoromethoxybenzene, which have not been purified in step (a), are used as they are. It is more convenient.
[0034]
The quaternary ammonium salt used as the phase transfer catalyst is not particularly limited, but hexadodecyltrimethylammonium bromide, tetra n-butylammonium bromide, trioctylmethylammonium chloride, and benzyltriethylammonium chloride are preferred. The amount of the phase transfer catalyst to be used is generally in the range of 0.02 to 0.06 mol, preferably 0.04 mol, per 1 mol of 4- (trifluoromethoxy) benzyl chloride. The use of the phase transfer catalyst facilitates the cyanation reaction.
[0035]
Examples of the alkali metal cyanide include potassium cyanide and sodium cyanide. The amount of the alkali metal cyanide to be used is generally in the range of 0.1 to 1.5 mol, preferably 1.2 mol, per 1 mol of 4- (trifluoromethoxy) benzyl chloride.
[0036]
The amount of water is usually in the range of 1 to 3 times by mass, preferably 1 time by mass of 4- (trifluoromethoxy) benzyl chloride.
[0037]
When the reaction temperature is low, the reaction hardly proceeds. On the other hand, when the temperature is high, the reactivity becomes high, but the by-products are easily formed. Therefore, the reaction temperature is usually in the range of 20 to 70 ° C., preferably 30 to 70 ° C. 50 ° C.
[0038]
After the completion of the reaction, the aqueous layer is separated and removed, and then, usually in a range of 0.5 to 3 times by mass of 4- (trifluoromethoxy) benzyl chloride, preferably 0.5 to 1 times by mass of 10% saline. Wash and isolate 4- (trifluoromethoxy) benzyl cyanide. In addition, at the time of liquid separation operation, since the organic layer and the aqueous layer are well separated, there is no need to perform extraction with an organic solvent.
[0039]
The thus obtained 4- (trifluoromethoxy) benzyl cyanide includes 2- (trifluoromethoxy) benzyl cyanide derived from 2- (trifluoromethoxy) benzyl chloride which is a by-product of step (a). Are present in a mass ratio of about 10%. Unreacted trifluoromethoxybenzene, which is a starting material in step (a), is also present in about 9%. Therefore, distillation should be performed here for the purpose of purifying 4- (trifluoromethoxy) benzyl cyanide and recovering trifluoromethoxybenzene. In both the steps (a) and (b), no organic solvent was used, so that the distillation can be easily performed.
[0040]
The distillation is performed using a general Oldershaw distillation apparatus. The number of distillation stages is required to be about 10 and it is preferable to perform distillation under reduced pressure from the viewpoint of preventing deterioration of the compound due to heat.
[0041]
Purified 4- (trifluoromethoxy) benzyl cyanide is reduced with hydrogen in the presence of, for example, a nickel catalyst to convert 4- (trifluoromethoxy) phenethylamine, which is important as a pharmaceutical intermediate and an agricultural chemical intermediate, into a compound. Obtainable.
[0042]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described specifically with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
[0043]
Example 1 Synthesis of 4- (trifluoromethoxy) benzyl chloride In a 200 ml four-necked flask equipped with a mechanical overhead stirrer, a thermometer, and a Dimroth condenser, 55.0 g (0.339 mol) of trifluoromethoxybenzene was added. ), Zinc chloride 23.1 g (0.169 mol 0.5 times mol), paraformaldehyde 12.8 g (0.407 mol 1.2 times mol), hexadodecyltrimethylammonium bromide 1.2 g (0.0034 mol 0 (0.01 mol) was added and stirring was started slowly. The stirring speed was increased so that the system was uniformly mixed, and the internal temperature was raised to 60 ° C. A blowing pipe for hydrogen chloride introduction prepared in advance was attached, and hydrogen chloride was introduced into the system at a flow rate of about 10 to 20 ml per minute. For the blowing of hydrogen chloride, the outlet of the Dimroth tip was sealed with liquid paraffin, and the introduction rate of hydrogen chloride was adjusted using a pressure reducing valve of a cylinder so that hydrogen chloride was not discharged out of the system. The total amount of hydrogen chloride blown was about 14.8 g (0.407 mol 1.2 times mol), and it took about 10 hours for blowing.
[0044]
After blowing, the mixture was aged at 55 to 65 ° C. for 2 hours with stirring and aged. Then, an aqueous solution in which 7.2 g (0.13 mol, 0.4 times mol) of ammonium chloride was dissolved in 55 g (1.0 times mass) of water was heated to an internal temperature. It was dropped into the system at 45 to 55 ° C. After the dropwise addition, the mixture was aged by stirring at an internal temperature of 50 to 55 ° C. for 2 hours to remove by-product bischloromethyl ether and unreacted paraformaldehyde. This solution was not detected as a result of measuring the residual amount of bischloromethyl ether by gas chromatography analysis (detector: FID). Then, the reaction system was transferred to a separating funnel, the aqueous layer was separated and removed, and then the organic layer was again charged into the separating funnel, and 30 ml (0.5 times by mass) of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to wash the organic layer. The aqueous layer was separated to obtain 64.0 g of the desired 4- (trifluoromethoxy) benzyl chloride (crude yield 90%, p-form content 77.7%, o-form content 8.8%, Trifluoromethoxybenzene about 9%).
[0045]
Example 2 Synthesis of 4- (trifluoromethoxy) benzyl cyanide 4- (trifluoro) obtained in Example 1 was placed in a 200 ml four-necked flask equipped with a mechanical overhead stirrer, a thermometer, and a Dimroth condenser. Methoxy) benzyl chloride (total amount: 64.0 g (pure content: 0.24 mol, o-form: 0.03 mol), sodium cyanide (13.2 g, 0.27 mol, 1.2 times mol), tetra n-butylammonium bromide 3 Then, 0.4 g (0.01 mol 0.04 times mol) and water 64.0 g (1.0 times mass) were added, and stirring was started slowly. The stirring speed was increased so that the system was uniformly mixed, and the internal temperature was raised to 50 ° C. The mixture was stirred and aged at 50 ° C. for 4 hours. After cooling, the reaction system was transferred to a separating funnel to separate an aqueous layer. Further, 30 g of 10% saline was added to wash the organic layer, and 63.0 g of an organic layer was obtained (purity of 4- (trifluoromethoxy) benzyl cyanide: about 69%).
[0046]
Example 3 Purification of 4- (trifluoromethoxy) benzyl cyanide and recovery of trifluoromethoxybenzene The crude product 4 obtained in Example 2 was placed in a 10-stage Aldershaw distillation apparatus (bottom part: 500 ml). A total of 63 g of-(trifluoromethoxy) benzyl cyanide was charged and distilled.
[0047]
First, a fraction of 3.0 g (0.02 mol) of trifluoromethoxybenzene was obtained under distillation conditions (bottom temperature: 80 ° C., degree of pressure reduction: 150 mmHg, distillation temperature: 48 ° C.). Subsequently, after distilling off the first fraction under distillation conditions (bottom temperature 130 ° C., depressurization degree 3 mmHg, distillation temperature 90-92 ° C.), distillation conditions (bottom temperature 130-140 ° C., depressurization degree 3-1 mmHg, distilling) At a temperature of 83 to 85 ° C., 29.5 g of a main fraction was obtained (recovery during distillation: 67.8%, purity: 98%, yield from trifluoromethoxybenzene: 43%, trifluoromethoxybenzene recovery: 5). .5%).
NMR of 4- (trifluoromethoxy) benzyl cyanide
1 H-NMR (CDCl 3 δ ppm):
3.77 (2H, s), 7.25 (2H, m), 7.38 (2H, m).
[0048]
Example 4 Synthesis of 4- (trifluoromethoxy) benzyl chloride In a 200 ml four-necked flask equipped with a mechanical overhead stirrer, a thermometer and a Dimroth condenser, 55.0 g (0.339 mol) of trifluoromethoxybenzene was added. ), Zinc chloride 23.1 g (0.169 mol 0.5 times mol), paraformaldehyde 12.8 g (0.407 mol 1.2 times mol), tetra n-butylammonium bromide 1.2 g (0.0037 mol) (0.01 mol) was added and stirring was started slowly. The stirring speed was increased so that the system was uniformly mixed, and the internal temperature was raised to 60 ° C. A blowing pipe for hydrogen chloride introduction prepared in advance was attached, and hydrogen chloride was introduced into the system at a flow rate of about 10 to 20 ml per minute. For the blowing of hydrogen chloride, the outlet of the Dimroth tip was sealed with liquid paraffin, and the introduction rate of hydrogen chloride was adjusted using a pressure reducing valve of a cylinder so that hydrogen chloride was not discharged out of the system. The total amount of hydrogen chloride blown was about 14.8 g (0.407 mol 1.2 times mol), and it took about 10 hours for blowing.
[0049]
After blowing, the mixture was aged at 55 to 65 ° C. for 2 hours with stirring and aged. Then, an aqueous solution in which 7.2 g (0.13 mol, 0.4 times mol) of ammonium chloride was dissolved in 55 g (1.0 times mass) of water was heated to an internal temperature. It was dropped into the system at 45 to 55 ° C. After the dropwise addition, the mixture was aged by stirring at an internal temperature of 50 to 55 ° C. for 2 hours to remove by-product bischloromethyl ether and unreacted paraformaldehyde. This solution was not detected as a result of measuring the residual amount of bischloromethyl ether by gas chromatography analysis (detector: FID). Next, the reaction system was transferred to a separating funnel, and the aqueous layer was separated and removed. After that, the organic layer was again charged into the separating funnel, and 30 ml (0.5 times by mass) of saturated aqueous sodium bicarbonate was added to wash the organic layer. The aqueous layer was separated to obtain 64.5 g of the desired 4- (trifluoromethoxy) benzyl chloride (crude yield 90%, p-form content 78.6%, o-form content 8.9%). .
[0050]
【The invention's effect】
As is clear from the above description, according to the production method of the present invention, by treating the solution after completion of the chloromethylation reaction with an aqueous solution of ammonium chloride, bischloromethyl ether remaining in the solution is detected. It can be completely removed to an impossible level. Further, by performing the chloromethylation reaction in a closed system, it is possible to prevent the discharge of bischloromethyl ether out of the system.
[0051]
Further, in the chloromethylation reaction and the cyanation reaction, by not using any organic solvent at the time of the reaction and at the time of the treatment after the reaction, the trifluoromethoxybenzene can be easily recovered after the completion of the cyanation reaction. In addition, waste solvent can be eliminated.
[0052]
In addition, in the chloromethylation reaction, the reaction can be further advanced by performing the reaction in the presence of a phase transfer catalyst.