JP2004161642A - 無機系抗菌剤を含有してなる貼付剤、軟膏、噴霧剤等の皮膚用薬 - Google Patents

Abstract

【目的】アレルギー症発生、安全性等の問題が無く、虫さされ等のかゆみ除去に十分な効果がある貼付剤、軟膏、噴霧剤等の皮膚用薬を提供することである。
【手段】Ａｇ，Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、ＣｕおよびＺｎからなる金属イオンの内の少なくとも１種を含有した亜鉛華以外の無機系抗菌剤を、少なくとも１種含有するする貼付剤、軟膏等の皮膚用薬による。
【効果】十分なかゆみ止め効果とその持続性を有し、安全性の高い貼付剤、軟膏、噴霧剤等の皮膚用薬を得た。

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、有効成分として亜鉛華以外の無機系抗菌剤を含有する新規な貼付剤、軟膏、噴霧剤等の皮膚用薬に関するものである。
【０００２】
【従来技術】従来、虫さされのかゆみ止めには、アンモニア、有機系の薬剤が使用されているが、アレルギー症発生、安全性に問題があり、かつかゆみ止めの効果が十分でなかった。かゆみ止め効果が十分あり、かつ安全性の高い貼付剤、軟膏、噴霧剤等の皮膚用薬が求められていた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】アレルギー症発生、安全性等の問題が無く、虫さされ等のかゆみ除去に十分な効果があり、かつその効果が持続する貼付剤、軟膏、噴霧剤等の皮膚用薬を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】上記の課題は、▲１▼Ａｇ，Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、ＣｕおよびＺｎからなる金属イオンの内の少なくとも１種を含有した亜鉛華以外の無機系抗菌剤を、少なくとも１種含有するする貼付剤、軟膏等の皮膚用薬により達成される。
ポリアクリル酸ナトリウム等の水溶性高分子、グリセリン等の湿潤剤、水、油成分及び／又は界面活性剤を含有したことを特徴とする上記▲１▼記載の貼付剤、軟膏等の皮膚用薬により達成される。
本発明の皮膚用薬とは、薬事法の定める医薬品および医薬品以外のいずれをも含む。皮膚に貼り付けるテープ剤やパップ剤のような貼付剤、軟膏、クリーム類、噴霧薬、いずれの形態も含まれるが、中でも貼付剤、軟膏、クリーム類が好ましい。
【０００５】本発明で用いられる無機系抗菌剤としては、Ａｇ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、ＣｕおよびＺｎからなる金属イオンの内の少なくとも１種を含む無機系抗菌剤である。Ａｇ系抗菌剤は塩素イオン、硫黄化合物と反応し作用を失うこと、また安全性が必ずしも十分ではなく、高価なためこれらの中ではＭｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、ＣｕおよびＺｎがより好ましい。さらに、かゆみ防止効果がより大きいことから前記の金属イオンはＣｕおよびＺｎがより好ましく、Ｚｎが最も好ましい。
【０００６】本発明で用いられる無機系抗菌剤の内で、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、ＣｕおよびＺｎからなる金属イオンの内の少なくとも１種を含む無機系抗菌剤は、さらに混合相手の金属イオンとして、アルカリ金属、アルカリ土類金属、チタン、ジルコニウム、アルミニウム、ケイ素の内少なくとも１種を含有することが好ましい。これらの混合金属イオンとしては、アルカリ土類金属、アルミニウム、ケイ素がより好ましい。
【０００７】また、本発明の無機抗菌剤は酸化物、水酸化物が好ましく、酸化物がよち好ましい。また、複数の金属を含有する複合酸化物がさらに好ましい。また、固溶体がさらに好ましい。無機系抗菌剤の該金属イオン（Ａｇ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、ＣｕおよびＺｎ）の含有量が２〜８２重量％であることが好ましい。２０〜８２重量％であることがさらに好ましい。
【０００８】これらの無機系抗菌剤として用いられる酸化物、水酸化物は前記式（１）〜（６）、およびＣｕＯで表されるものがより好ましく、前記式（１）〜（６）がより好ましく、前記式（１）、（４）と（５）がさらに好ましく、さらに（１）、（４）が好ましく、（１）が最も好ましい。
Ｍ_ｘＮ_{１ − ｘ}Ｏ （１）
（式中、ＮはＭｇおよび／あるいはＣａを示し、ＭはＭｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、ＣｕおよびＺｎからなる群から選ばれた金属イオンの少なくとも一種を示し、ｘは０．０２＜ｘ＜０．８である）
Ｍ_ｙＮ_{１ − ｘ}（ＯＨ）_２ （２）
（式中、Ｍ、Ｎ、ｘは式（１）と同じである）
（ＭＯ）・（Ｌ_２Ｏ）_ｙ （３）
（式中、Ｍ、は式（１）と同じで、Ｌはアルカリ金属イオンを表し、ｙは０．０００１＜ｙ＜０．１である）
（ＭＯ）・（Ａｌ_２Ｏ_３）_ａ・（ＳｉＯ_２）_ｂ （４）
（式中、Ｍ、は式（１）と同じ。ａは０．００≦ａ＜５０で、ｂは０．００≦ｂ＜８０である。ただし、ａ＝０の場合、ｂは０．００１≦ｂ＜８０であり、ｂ＝０の場合、ａは０．００１≦ａ＜５０である。）
（ＭＯ）・（ＸＯ_２）_ｃ （５）
（式中、Ｍ、は式（１）と同じ。ＸはＴｉおよび／またはＺｒを表す。ｃは０．００１＜ｃ＜０．２を表す。）
（ＭＯ）・（ＮＯ）_ｄ・（Ａｌ_２Ｏ_３）_ｅ （６）
（式中、Ｍ、Ｎは式（１）と同じ。ｄは０．０５≦ｄ＜５で、ｅは０．０１≦ｅ＜５ある。）
【０００９】上記式（１）〜（６）において、ＭはＣｕあるいはＺｎがより好ましく、Ｚｎが最も好ましい。また、上記式（１）および（２）式のＮはＭｇがより好ましい。上記式（３）のＬはＮａ、Ｋが好ましい。また、上記式（４）のａ，ｂはより好ましくは、ａは０．００≦ａ＜２で、ｂは０．００≦ｂ＜５０である。（ただし、ａ＝０の場合、ｂは０．００１≦ｂ＜５０であり、ｂ＝０の場合、ａは０．００１≦ａ＜２である）。さらに好ましくはａは０．００≦ａ＜０．２で、ｂは０．００≦ｂ＜１である。（ただし、ａ＝０の場合、ｂは０．００１≦ｂ＜１であり、ｂ＝０の場合、ａは０．００１≦ａ＜０．２である。）
【００１０】本発明の好ましい無機系抗菌剤の例を以下に挙げるが、これらに限定されるものではない。 （ ）内の数字は順に、ＢＥＴ表面積（ｍ２／ｇ）、粒度Ｄ５０％（μｍ）、ＺｎあるいはＣｕの含有量（重量％）を表す。
表す。）
（１）式
（Ａ−１）Ｚｎ_０．１４Ｍｇ_０．８６Ｏ（１５、０．５、１９．９）
（Ａ−２）Ａ−１の表面をラウリン酸ナトリウムで修飾した抗菌剤
（１５、０．５、１９．９）
（Ａ−３）Ｚｎ_０．０５Ｃａ_０．９５Ｏ（１２、０．６、１９．９）
（Ａ−４）Ｃｕ_０．１４Ｍｇ_０．８６Ｏ（３０、０．３、１９．４）
（２）式
（Ａ−５）Ｚｎ_０．１４Ｍｇ_０．８６（ＯＨ）_２（１９、０．４、１９．６）
【００１１】（４）式
（Ａ−６）ＺｎＯ・（Ａｌ_２Ｏ_３）_０．０４ （３０、０．３、７６．５）
（Ａ−７）Ａ−８の表面をラウリン酸ナトリウムで修飾した抗菌剤
（３０、０．３、７６．５）
（Ａ−８）ＣｕＯ・（Ａｌ_２Ｏ_３）_０．０４ （３０、０．３、７６．０）
（Ａ−９）ＺｎＯ・（ＳｉＯ_２）_{０．０ ５} （３０、０．３、７７．５）
（５）式
（Ａ−１０）ＺｎＯ・（ＴｉＯ_２）_０．０５ （１５、０．４、７７．３）
（６）式
（Ａ−１１）ＺｎＯ・（ＭｇＯ）_１．５・（Ａｌ_２Ｏ_３）_１．２５
（６０、０．３、２４．３）
【００１２】本発明の無機系抗菌剤はＡｇ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、ＣｕおよびＺｎからなる金属イオンの少なくとも１種を含む無機系抗菌剤において、該無機系抗菌剤が成分の異なる２つ以上の層を含有する微粒子からなる多層構造の無機系抗菌剤も好ましい。この場合、Ａｇ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、ＣｕおよびＺｎからなる金属イオンの少なくとも１種の含有率が、最も内側の層より最も外側の層で大きい無機系抗菌剤がより好ましい。これらの多層構造粒子からなる無機系抗菌剤の製造法としては、微粒子をＡｇ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、ＣｕおよびＺｎからなる金属イオンの少なくとも１種を含有する溶液あるいは分散液で処理し、該微粒子の表面上にＡｇ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、ＣｕおよびＺｎからなる金属イオンの少なくとも１種を含有する新たな層を形成する無機系抗菌剤の製造方法が好ましい。
【００１３】本発明の無機系抗菌剤の殻の部分に用いられる酸化物、水酸化物は前記式（１）〜（６）、ＣｕＯ、Ｃｕ（ＯＨ）２、Ｚｎ（ＯＨ）２およびＺｎＯで表されるものがより好ましく、前記式（１）〜（６）、ＣｕＯ、およびＺｎＯがさらに好ましく、前記式（１）、（４）と（５）、ＣｕＯ、およびＺｎＯがより好ましく、さらに（１）、（４）が好ましく、（１）、ＣｕＯおよびＺｎＯが最も好ましい。
【００１４】本発明の無機系抗菌剤の核に用いられる化合物としては、上記に示した殻に用いられる化合物はいずれも好ましく用いられる。また、アルミニウム、珪素、ジルコニウム、鉄、マグネシウム、錫、チタン等の酸化物あるいは水酸化物、アルミニウム、鉄、ニッケル、銅、錫等の金属、ポリメチルメタクレート、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリイミド等のプラスチック樹脂が好ましい。これらの中では金属イオンの酸化物、水酸化物がより好ましく、金属イオンの酸化物がより好ましく、アルミニウム、珪素、チタン、鉄の酸化物がさらに好ましく、アルミナ、二酸化ケイ素、二酸化チタンが最も好ましい。
【００１５】本発明の無機系抗菌剤の微粒子の層構成は核と殻からなる構成が好ましく、その場合、核の表面を殻が覆う率（被覆率）は１０〜１００％が好ましい。殻は核の表面に均一に存在しても、島状に部分的に不均一に存在してもよい。 殻は１層でも２層以上でもよい。核と殻の体積比は殻／核＝１／１００〜１００／１でよく、１／２０〜２０／１がより好ましく、１／１０〜５／１がさらに好ましく、１／１０〜２／１が最も好ましい。
【００１６】これらの無機系抗菌剤の製造方法としては、特開平６−７２８１６号、特開平６−６５０１１号、特開平８−２９１０１１号、特開平８−４８６０６号、特開平１１−１２３３８５号、特開平１１−１８０８０８号、特開平１１−２０９２５８号、特開２０００−６３２１９号記載の方法を用いることができる。ただし、これらに限定されるものではない。
【００１７】本発明の多層構造の無機系抗菌剤の好ましい製造方法は以下の通りである。核となる微粒子を抗菌作用を有するＡｇ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、ＣｕおよびＺｎからなる金属イオンの少なくとも１種を含む溶液あるいは微粒子分散液で処理し、該核となる微粒子の表面に該金属イオンを含有した層を沈積する方法である。該核となる微粒子の粒径は０．０１〜１０μｍが好ましく、０．０５〜２μｍがより好ましい。この核の上に沈積する層（殻）は１層でも良いし、２層以上でもよい。２層以上の層を沈積する場合は、１層を沈積した微粒子の表面をさらにＡｇ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、ＣｕおよびＺｎからなる金属イオンの少なくとも１種を含む溶液あるいは微粒子分散液で処理し、新たな層を沈積させる。この方法を繰り返すことで、２層以上の層を形成することができる。核となる層はアルミナ、二酸化珪素、ジルコニア等の酸化物からなることが好ましい。核にもＡｇ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、ＣｕおよびＺｎからなる金属イオンの少なくとも１種を含むことは好ましいが、該金属イオンの含有率は核よりもその上に沈積する層のほうが大きいことが好ましい。
【００１８】粒子形成中あるいは／および後に加熱処理することが好ましい。加熱温度は核および殻の化学物質の性質に依存する。核がプラスチック樹脂の場合は通常は３００℃以下、で多くの場合は２００℃以下が好ましい。核が金属、酸化物、水酸化物の場合は１００〜１０００℃が用いられ、１００〜７００℃が好ましく、１５０〜６００℃がより好ましい。
【００１９】本発明で用いられる銀系の抗菌剤の例としては、「多様化する無機系抗菌剤と高度利用技術」大谷朝男編著（１９９８年株式会社アイピーシー出版）に記載のあるものが好ましい。中でもゼオライト、シリカゲル、ガラス、リン酸カルシウム、リン酸ジルコニウム、ケイ酸塩、酸化チタン、酸化亜鉛ウィスカー、チタン酸カリウムウィスカー、アルミナ、釉薬等に担持した銀抗菌剤、銀／ケイ酸アルミン酸マグネシウム抗菌剤、銀超微粒子抗菌剤、錯体化銀／シリカゲル抗菌剤、銀／難溶性リン酸塩抗菌剤が好ましい。
【００２０】本発明の無機系抗菌剤は表面処理されることが好ましい。 表面処理剤として好ましく用いられるものを例示すれば次の通りである。ステアリン酸、エルカ酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ベヘニン酸等の炭素数１０以上の高級脂肪酸類；前記高級脂肪酸のアルカリ金属塩；ステアリルアルコール、オレイルコール等の高級アルコールの硫酸エステル塩；ポリエチレングリコールエーテルの硫酸エステル塩、アミド結合硫酸エステル塩、エステル結合硫酸エステル塩、エステル結合スルホネート、アミド結合スルホン酸塩、エーテル結合スルホン酸塩、エーテル結合アルキルアリルスルホン酸塩、エステル結合アルキルアリルスルホン酸塩、アミド結合アルキルアリルスルホン酸塩等のアニオン系界面活性剤類；オルトリン酸とオレイルアルコール、ステアリルアルコール等のモノまたはジエステルまたは両者の混合物であって、それらの酸型またはアルカリ金属塩またはアミン塩等のリン酸エステル類；ビニルエトキシシラン、ビニルートリス（２−メトキシエトキシ）シラン、ガンマ−メタクリロキシプロピルトリメトキシシラン、ガンマ−アミノプロピルトリメトキシシラン、ベーター（３，４−エポキシシクロヘキシル）エチルトリメトキシシラン、ガンマ−グリシドキシプロピルトリメトキシシラン、ガンマ−メルカプトプロピルトリメトキシシラン等のシランカップリング剤類；イソプロピルトリイソステアロイルチタネート、イソプロピルトリス（ジオクチルパイロフォスフェート）チタネート、イソプロピルトリ（Ｎ−アミノエチル−アミノエチル）チタネート、イソプロピルトリデシルベンゼンスルホニルチタネート等のチタネート系カップリング剤類；アセトアルコキシアルミニウムジイソプロピレート等のアルミニウム系カップリング剤類；グリセリンモノステアレート、グリセリンモノオレエート等の多価アルコールと脂肪酸のエステル類。
【００２１】この中でも、高級脂肪酸、アニオン系界面活性剤、リン酸エステル、カップリング剤（シラン系、チタネート系、アルミニウム系）および多価アルコールと脂肪酸のエステル類からなる群から選ばれた表面処理剤の内の少なくとも一種による表面処理が好ましく、さらにステアリン酸、エルカ酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ベヘニン酸等の炭素数１０以上の高級脂肪酸類および前記高級脂肪酸のアルカリ金属塩が特に好ましい。表面処理は特開２００１−１２３０７１号の実施例１記載の方法に準じた方法で行うことができる。
【００２２】本発明の無機系抗菌剤の粒度Ｄ５０％が０．０１〜２０μｍが好ましく、０．０３〜５μｍがより好ましく、０．０５〜２μｍがさらに好ましい。粒子サイズは、５分間以上超音波で分散させられた後に、レーザー散乱法で測定した値である。
抗菌剤のＢＥＴ表面積は重要な指標である。一般に抗菌効果を迅速に働かすためには、極めて大きいＢＥＴ表面積が好ましい。しかし、一方では抗菌効果を持続させるためにはある程度以下の値にする必要がある。そのため、ＢＥＴ表面積は１〜３００ｍ２／ｇが好ましく、３〜１５０ｍ２／ｇがより好ましく、５〜１５０ｍ２／ｇがさらに好ましい。
【００２３】水溶性増粘剤あるいは水溶性高分子としては、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、カゼイン等を用いることができる。湿潤剤としてはグリセリン、ソルビトール、１，３ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等を用いることができる。油成分としてはクロタミトン、ヒマシ油、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル等を用いることができる。界面活性剤としては、ポエイオキシエチレン硬化ヒマシ油、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル等を用いることができる。その他にクエン酸、酒石酸、等のｐＨ調整剤、パラオキシ安息香酸メチル、チモール等の防腐剤、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、架橋剤としてアルミニウム金属塩、充填剤として、亜鉛華、チタン、タルク、ケイ酸アルミニウム、カオリン、無水ケイ酸等を配合しても構わない。
【００２４】
以下、実施例を挙げて本発明を更に説明する。
【比較例１】白色ワセリンをサンプルＣ−１とした。また、これに亜鉛華を１重量％添加したものをサンプルＣ−２とした。
【実施例１】亜鉛華の代わりに、各々本発明の無機系抗菌剤Ａ−１、２、５，６，７を１重量％添加した以外は、サンプルＣ−２と同様に本発明のサンプルＨ−１〜５を作製した。また、同様にして亜鉛華の代わりにゼオライト担持銀系抗菌剤１重量％添加しサンプルＨ−６を作製した。
【実施例２】成人男女６人に夕方の庭で蚊に刺された後に、刺された箇所に本発明の軟膏Ｈ−１〜６、比較例Ｃ−１，２を塗り、かゆみ止めの効果を評価した。かゆみ止めの効果は大きい方から、 Ｈ−２，５＞Ｈ−１、４＞Ｈ−３＞＞Ｈ−６＞＞Ｃ−２＞Ｃ−１であった。本発明の無機系抗菌剤を含有したサンプルはいずれも比較例のサンプルＣ−１，２よりかゆみ止め効果が大きく好ましかった。中でも、表面処理をした無機系抗菌剤を用いたサンプルＨ−２，５は特にかゆみ止め効果が大きく好ましかった。また、銀系抗菌剤を用いたＨ−６はやや効果が小さく、本発明のサンプルの中では好ましくなかった。
【比較例２】ステアリルアルコール２４０ｇ、プロピレングリコール１２０ｇ、ポリアクリル酸ナトリウム５０ｇ、白色ワセリン２５０ｇ、ポリエチレンオキサイド硬化ひまし油４０ｇ、モノステアリン酸グリセリン１０ｇ、パラオキシ安息香酸メチル１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル１ｇを撹拌混練し、軟膏を作製した（サンプルＣ−３）。また、これに亜鉛華を対固形分１重量％添加した以外はＣ−３と同様にして比較例サンプルＣ−４を作製した。
【実施例３】亜鉛華の代わりに各々本発明の無機系抗菌剤Ａ−１、２，６，７を用いた以外はサンプルＣ−４と同様にして本発明の軟膏サンプルＨ−７，８，９，１０を作製した。
【実施例４】実施例２と同様の方法で本発明のサンプルＨ−７〜１０および比較例サンプルＣ−３，４のかゆみ止めの効果を評価した。かゆみ止めの効果は大きい方から、 Ｈ−８，１０＞Ｈ−７、９＞＞Ｃ−４、Ｃ−３であった。本発明の無機系抗菌剤を含有した軟膏はいずれも比較例の軟膏Ｃ−３，４よりかゆみ止め効果が大きく好ましかった。中でも、表面処理をした無機系抗菌剤を用いたサンプルＨ−８、１０は特にかゆみ止め効果が大きく好ましかった。
【比較例３】フルルビプロフェン含有貼付剤カルボキシビニルポリマー２重量％を適量の精製水に撹拌溶解し、Ｄソルビトール液３０重量％を加え撹拌する。次に適量の精製水に溶解したメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを加え撹拌し均一にする。これにフルルビプロフェン０．３５重量％、ノニオンＬ４を２重量％を約６０℃で溶解し室温まで放冷したものを加え撹拌して均一にする。更にポリアクリル酸ナトリウム５重量％を濃グリセリン２０重量％に均一に分散させた溶液を加え、撹拌混合し膏体とした。この膏体を不織布に塗工し、表面をプラスチックフイルムで覆い、所定の大きさに裁断し、貼付剤サンプルＣ−５とした。亜鉛華を対固形分２重量％添加し対外はサンプルＣ−５と同様にしてサンプルＣ−６を作製した。
【実施例５】亜鉛華の代わりに各々本発明の無機系抗菌剤Ａ−１、２，６，７を用いた以外はサンプルＣ−５と同様にして本発明の貼付剤サンプルＨ−１１〜１４を作製した。
【実施例６】実施例２と同様の方法で本発明のサンプルＨ−１１〜１４および比較例サンプルＣ−５，６のかゆみ止めの効果を評価した。かゆみ止めの効果は大きい方から、Ｈ−１２．１４＞Ｈ−１１，１３＞＞Ｃ−５，６であった。本発明の無機系抗菌剤を含有した貼付剤ザンプルはいずれも比較例の貼付剤Ｃ−５，６よりかゆみ止め効果が大きく好ましかった。中でも、表面処理をした無機系抗菌剤を用いたサンプルＨ−１２，１４は特にかゆみ止め効果が大きく好ましかった。

Claims (1)

1. Ａｇ，Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、ＣｕおよびＺｎからなる金属イオンの内の少なくとも１種を含有した亜鉛華以外の無機系抗菌剤を、少なくとも１種含有することを特徴とする貼付剤、軟膏、噴霧剤等の皮膚用薬。