JP2004143046A - Medicine comprising lipid a-1-carboxylic acid analog - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a compound having excellent inhibitory actions on a macrophage activity and useful as an antiinflammatory agent, an antiautoimmune disease agent, an immunosuppressive agent or an antiseptic agent. <P>SOLUTION: A medicine comprises the compound represented by general formula (I) (wherein, either one of R<SP>1</SP>and R<SP>3</SP>denotes a 9-15C alkyl group and the other is a hydrogen atom or a 1-6C alkyl group; either one of R<SP>2</SP>and R<SP>4</SP>denotes a 10-16C alkyenyloxy-substituted 9-15C alkyl group and the other denotes a 10-16C alkyl group or the like; and R<SP>5</SP>denotes a hydroxy group, a 1-6C alkoxy group or a halogen atom), its pharmacologically acceptable ester or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

【０００７】
［式中、▲１▼Ｒ^１乃至Ｒ^４のうち、少なくとも一つは、置換基を有してもよいアルケノイル基、オキソ基を置換基として有するアルケニル基又はアルケノイルオキシ基置換アルキル基等であり、残りは、置換基を有してもよいアルカノイル基又は置換基を有するアルキル基等であるか、▲２▼Ｒ^１乃至Ｒ^４のうち、少なくとも一つは、置換基を有するアルキル基又はオキソ基で置換されたアルケニル基等であり、残りは、アルカノイル基又はアルケノイル基等であり、
Ａ^１及びＡ^２は、リン酸基又はカルボン酸基等であり、
Ｘは、ヒドロキシアルキル基又はアルコキシアルキル基等であり、
Ｙは、水酸基等である。］
上記化合物において、Ｒ^１乃至Ｒ^４が二重結合を有する場合、オキソ基を有するのに対し、本願発明の化合物は、二重結合を有するＲ^２又はＲ^４は、オキソ基を有しない点で相違する。
【０００８】
また、特許文献２は、具体的には、例えば、下記式
【０００９】
【化３】

【００１０】
で表されるような、Ａ^１がリン酸基又は水酸基であり、かつ、Ｒ^１及びＲ^３が、長鎖のアルカノイル基である化合物を開示するのみで、本願発明の化合物のようにＡ^１がカルボキシル基である化合物、又は、Ｒ^１又はＲ^３が、短鎖のアルカノイル基又はホルミル基である化合物は具体的に開示していない。
【００１１】
ここで、１位がリン酸基又は水酸基である化合物は不安定であり、長期間の保存に適さない場合がある。また、これら具体的に開示された化合物は、マクロファージ活性化作用（アンタゴニスト作用）が十分でないか、又は、リポ多糖（ＬＰＳ）様作用（アゴニスト作用）を示すため、抗炎症剤、抗自己免疫疾患剤、免疫抑制剤又は抗敗血症剤として適さない場合がある。
【００１２】
更に、特許文献３には、下記一般式（ｂ）で表される化合物が開示されている。
【００１３】
【化４】

【００１４】
［式中、Ｒ^１及びＲ^３はＣ１−２０アルカノイル等、Ｒ^２及びＲ^４はＣ１−２０アルキル基、Ｃ２−２０アルケニル基等、Ｒ^５は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基等である。］
しかし、特許文献３は、具体的には、例えば、下記式
【００１５】
【化５】

【００１６】
で表されるような、Ｒ^２又はＲ^４がアルキル基である化合物を開示するのみで、本願発明のＲ^２又はＲ^４が二重結合を有する化合物に関して、その構造について具体的な開示はなく、また、本願発明の化合物の優れた活性を具体的に示唆する記載もない。
【００１７】
【非特許文献１】
井本等、テトラヘドロン・レタ−ズ、１９８５年、２６巻、Ｐ．１５４５
【特許文献１】
特開平５−１９４４７０号公報
【特許文献２】
特開平５−１９４４７０号公報
【特許文献３】
特開２０００−２９７０９６号公報
【００１８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者等の課題は、より優れたマクロファージ活性抑制作用（アンタゴニスト作用）を有し、かつ、リポ多糖（ＬＰＳ）様作用（アゴニスト作用）をほとんど示さない、抗炎症剤、抗自己免疫疾患剤、免疫抑制剤又は抗敗血症剤として有用な新規リピッドＡ類縁体を見出すことである。
【００１９】
【課題を解決するための手段】
本発明は、
（１）　一般式（Ｉ）
【００２０】
【化６】

【００２１】
［式中、Ｒ^１及びＲ^３は、いずれか一方が、Ｃ９−１５アルキル基を示し、もう一方が、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ^２及びＲ^４は、
ｉ）いずれか一方が、Ｃ１０−１６アルコキシ基で置換されたＣ１０−１６アルキル基であり、もう一方が、Ｃ１０−１６アルケニル基であるか、
ｉｉ）いずれか一方が、Ｃ１０−１６アルコキシ基で置換されたＣ１０−１６アルケニル基であり、もう一方が、Ｃ１０−１６アルキル基であるか、又は、
ｉｉｉ）いずれか一方が、Ｃ１０−１６アルケニルオキシ基で置換されたＣ１０−１６アルキル基であり、もう一方が、Ｃ１０−１６アルキル基であり、
Ｒ^５は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子を示す。
【００２２】
上記において、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基及びアルケニルオキシ基は、各々独立して、置換基群Ａから選択された基で置換されていてもよい。ただし、Ｒ^２又はＲ^４において、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基又はアルケニルオキシ基がオキソ基で置換される場合を除く。
【００２３】
「置換基群Ａ」とは、オキソ基、ハロゲン原子、水酸基及びＣ１−６アルコキシ基からなる置換基群である。］で表される化合物、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容される塩、
（２）　Ｒ^１及びＲ^３が、いずれか一方が、置換基群Ａから選択された基で置換されていても良いＣ９−１５アルキル基であり、もう一方が、水素原子又はＣ１−４アルキル基であり、置換基群Ａが、オキソ基、フッ素原子、水酸基及びメトキシ基からなる置換基群である、（１）記載の化合物、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容される塩、
（３）　Ｒ^１が、置換基群Ａから選択された基で置換されていても良いＣ９−１５アルキル基であり、Ｒ^３が、水素原子又はＣ１−４アルキル基であり、置換基群Ａが、オキソ基、フッ素原子、水酸基及びメトキシ基からなる置換基群である、（１）記載の化合物、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容される塩、
（４）　Ｒ^２が、Ｃ１０−１６アルケニル基であり、Ｒ^４が、Ｃ１０−１６アルコキシ基で置換されたＣ１０−１６アルキル基であり、上記、アルケニル基、アルコキシ基及びアルキル基は、各々独立して、置換基群Ａから選択された基で置換されていてもよく、置換基群Ａが、フッ素原子、水酸基及びメトキシ基からなる置換基群である、（１）乃至（３）から選択されるいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容される塩、
（５）　Ｒ^２が、Ｃ１０−１６アルキル基であり、Ｒ^４が、Ｃ１０−１６アルコキシ基で置換されたＣ１０−１６アルケニル基であり、上記、アルキル基、アルコキシ基及びアルケニル基は、各々独立して、置換基群Ａから選択された基で置換されていてもよく、置換基群Ａが、フッ素原子、水酸基及びメトキシ基からなる置換基群である、（１）乃至（３）から選択されるいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容される塩、
（６）　Ｒ^２が、Ｃ１０−１６アルキル基であり、Ｒ^４が、Ｃ１０−１６アルケニルオキシ基で置換されたＣ１０−１６アルキル基であり、上記、アルキル基及びアルケニルオキシ基は、各々独立して、置換基群Ａから選択された基で置換されていてもよく、置換基群Ａが、フッ素原子、水酸基及びメトキシ基からなる置換基群である、（１）乃至（３）から選択されるいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容される塩、
（７）　Ｒ^２が、Ｃ１０−１６アルキル基であり、Ｒ^４が、３−（Ｃ１０−１６アルケニルオキシ）Ｃ１０−１６アルキル基である、（１）乃至（３）から選択されるいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容される塩、及び、
（８）　Ｒ^５が、水酸基又はメトキシ基である、（１）乃至（７）から選択されるいずれか１項に記載の化合物、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容される塩に関する。
【００２４】
本明細書において、Ｃに続く数字は炭素数を意味する。
【００２５】
Ｒ^１又はＲ^３における「Ｃ９−１５アルキル基」とは、炭素数９乃至１５個の直鎖又は分岐状のアルキル基のことであり、例えば、ノニル、３−メチルオクチル、４−メチルオクチル、５−メチルオクチル、６−メチルオクチル、１−プロピルヘキシル、２−エチルヘプチル、６，６−ジメチルヘプチル、デシル、１−メチルノニル、３−メチルノニル、８−メチルノニル、３−エチルオクチル、３，７−ジメチルオクチル、７，７−ジメチルオクチル、ウンデシル、４，８−ジメチルノニル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル又は３，７，１１−トリメチルドデシル基が挙げられ、好適には、炭素数１１乃至１５個の直鎖又は分岐状アルキル基であり、最も好適には、テトラデシル基である。
【００２６】
また、Ｒ^１又はＲ^３における「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖又は分岐状のアルキル基のことであり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル又は２−エチルブチル基が挙げられ、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分岐状アルキル基であり、最も好適には、メチル基である。
【００２７】
Ｒ^２及びＲ^４における「Ｃ１０−１６アルキル基」とは、炭素数１０乃至１６個の直鎖又は分岐状のアルキル基のことであり、例えば、デシル、１−メチルノニル、３−メチルノニル、８−メチルノニル、３−エチルオクチル、３，７−ジメチルオクチル、７，７−ジメチルオクチル、ウンデシル、４，８−ジメチルノニル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、３，７，１１−トリメチルドデシル、ヘキサデシル、４，８，１２−トリメチルトリデシル、１−メチルペンタデシル、１４−メチルペンタデシル又は１３，１３−ジメチルテトラデシル基が挙げられ、好適には、炭素数１０乃至１４個の直鎖又は分岐状のアルキル基であり、最も好適には、デシル基又はテトラデシル基である。
【００２８】
Ｒ^２及びＲ^４における「Ｃ１０−１６アルケニル基」とは、炭素数１０乃至１６個の直鎖又は分岐状のアルケニル基のことであり、例えば、上記の炭素数１０乃至１６個の直鎖又は分岐状アルキル基が二重結合を有する基を挙げることができる。二重結合の数は、好適には１乃至３個であり、更に好適には、１個である。又、二重結合の位置は、好適には、５乃至７位であり、更に好適には、７位である。「Ｃ１０−１６アルケニル基」として、好適には、５−ウンデセニル、５−デセニル、６−テトラデセニル、５−テトラデセニル、７−テトラデセニル、６−ペンタデセニル、７−ペンタデセニル又は７−ヘキサデセニル基であり、最も好適には、７−テトラデセニル基である。
【００２９】
Ｒ^５及び置換基群Ａにおける、「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖又は分岐状のアルコキシ基を示し、例えば、上記の炭素数１乃至６個の直鎖又は分岐状のアルキル基が酸素原子を介して結合する基が挙げられ、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分岐状のアルコキシ基であり、最も好適には、メトキシ基である。
【００３０】
Ｒ^２及びＲ^４における、「Ｃ１０−１６アルコキシ基」とは、炭素数１０乃至１６個の直鎖又は分岐状のアルコキシ基を示し、例えば、上記の炭素数１０乃至１６個の直鎖又は分岐状のアルキル基が酸素原子を介して結合する基が挙げられ、好適には、炭素数１０乃至１４個の直鎖又は分岐状のアルコキシ基であり、最も好適には、デシルオキシ基又はテトラデシルオキシ基である。
【００３１】
Ｒ^２及びＲ^４における、「Ｃ１０−１６アルケニルオキシ基」とは、炭素数１０乃至１６個の直鎖又は分岐状のアルケニルオキシ基のことであり、例えば、上記の炭素数１０乃至１６個のアルケニル基が酸素原子を介して結合する基が挙げられる。二重結合の数は、好適には１乃至３個であり、更に好適には、１個である。又、二重結合の位置は、好適には、５乃至７位であり、更に好適には、７位である。「Ｃ１０−１６アルケニルオキシ基」として、好適には、５−ウンデセニルオキシ、５−デセニルオキシ、６−テトラデセニルオキシ、５−テトラデセニルオキシ、７−テトラデセニルオキシ、６−ペンタデセニルオキシ、７−ペンタデセニルオキシ又は７−ヘキサデセニルオキシ基であり、最も好適には、７−テトラデセニルオキシ基である。
【００３２】
置換基群Ａとして好適には、オキソ基、フッ素原子、水酸基およびメトキシ基からなる置換基群Ａ１であり、更に好適には、オキソ基及びフッ素原子である。
【００３３】
Ｒ^２又はＲ^４がアルコキシ基又はアルケニルオキシ基で置換される場合、好適な置換位置は３位である。
【００３４】
また、Ｒ^１乃至Ｒ^４が、オキソ基、水酸基又はＣ１−６アルコキシ基で置換される場合、好適な置換位置は３位であり、フッ素原子で置換される場合、好適な置換位置は２位である。
【００３５】
ここで、「２位」等とは、Ｒ^１又はＲ^３については、アルキル基及び該基が結合するカルボニル基において、カルボニル基から数えた炭素の位置番号が、Ｒ^２又はＲ^４については、アルキル基若しくはアルケニル基において、該基が結合する酸素原子と隣接した炭素原子から数えた炭素の位置番号が、２等であることを示す。
【００３６】
上記式（Ｉ）の化合物は、カルボキシル基及びリン酸基を有するため、塩にすることができるが、そのような塩としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩のようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩；トリエチルアミン塩、トリメチルアミン塩のような有機塩基の塩を挙げることができる。
【００３７】
また、本発明の化合物（Ｉ）は、大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような塩も本発明に包含される。
【００３８】
さらに、本発明の化合物（Ｉ）は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、そのような塩も本発明に包含される。
【００３９】
上記式（Ｉ）の化合物は、分子中に不斉炭素を有し、各々がＳ配位、Ｒ配位である立体異性体が存在するが、その各々、或いはそれらの混合物のいずれも本発明に包含される。
【００４０】
本発明の化合物（Ｉ）は、二重結合を有するため、（Ｚ）又は（Ｅ）である幾何異性体が存在するが、その各々、或いは二以上の異性体の混合物のいずれも本発明に包含される。好適には、（Ｚ）配置である。
【００４１】
上記式（Ｉ）の化合物は、カルボキシル基及びリン酸基を有するため、エステルを形成することができる。該エステルを形成する置換基は、「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」、及び、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る「反応における保護基」を示し、例えば、次の（ａ）〜（ｆ）の式で表される基が挙げられる。
（ａ）　−ＣＨＲ^ａ　Ｒ^ｂ
（ｂ）　−ＣＨＲ^ｃ　Ｒ^ｄ
（ｃ）　−（ＣＨＲ^ｅ　）ｎ　−ＯＣＯＲ^ｆ
（ｄ）　−（ＣＨＲ^ｅ　）ｎ　−ＯＲ^ｇ
（ｅ）　−ＳｉＲ^ｇＲ^ｈＲ^Ｉ
（ｆ）　−ＣＨ_２−Ｐｈ−ＣＯＯＲ^Ｉ
上記式中、
ｎは、１乃至２を示し、
Ｐｈは、フェニル基を示し、
Ｒ^ａ　は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、アリール置換されたＣ１−６アルキル基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基、Ｃ１−６アルキニル基、脂肪族アシル基、又は、アリール置換された脂肪族アシル基を示し、好適には、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基、又は、Ｃ１−６アルキニル基であり、更に好適には、水素原子、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲノＣ１−３アルキル基、Ｃ２−３アルケニル基、Ｃ２−３アルキニル基である。
【００４２】
Ｒ^ｂは、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、好適には、水素原子である。
【００４３】
Ｒ^ｃは、アリール基又は置換されたアリール基（該置換基としては、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子及びニトロ基を挙げることができる。）を示し、好適には、Ｃ１−６アルコキシ化アリール基、ハロゲン化アリール基又はニトロ化アリール基であり、更に好適には、Ｃ１−６アルコキシ化フェニル基、ハロゲン化フェニル基又はニトロ化フェニル基である。
【００４４】
Ｒ^ｄは、水素原子又はＲ^ｃで定義した基を示す。
【００４５】
Ｒ^ｅは、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、好適には、水素原子又はＣ１−３のアルキル基である。
【００４６】
Ｒ^ｆは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＲ^ｃで定義した基を示し、好適には、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基であり、更に好適には、Ｃ１−３アルキル基又はＣ１−３のアルコキシ基である。
【００４７】
又、Ｒ^ｅ及びＲ^ｆは、一緒になって、フタリジル基又はモノ若しくはジ置換のフタリジル基（該置換基としては、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基を挙げることができる。）を示してもよい。
【００４８】
Ｒ^ｇ及びＲ^ｈは、同一又は異なって、Ｃ１−６アルキル基又はＲ^ｃで定義した基を示し、好適には、Ｃ１−６アルキル基であり、更に好適には、Ｃ１−３アルキル基である。
【００４９】
Ｒ^ｉは、Ｃ１−６アルキル基を示し、好適には、Ｃ１−３アルキル基である。
【００５０】
上記「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」及び「反応における保護基」としては、具体的には、以下の基があげられる。
【００５１】
すなわち、「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」としては、好適には、メトキシメチル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、フェノキシメチル、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、シクロペンタノイルオキシメチル、１−シクロヘキサノイルオキシブチル、ベンゾイルオキシメチル、メトキシカルボニルオキシメチル、２−プロポキシカルボニルオキシエチルであり、
「反応における保護基」としては、好適には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル；エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−エチル−２−プロペニル、１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−ヘキセニル；エチニル、２−プロピニル、２−メチル−２−プロピニル、２−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、２−ヘキシニル；アセチルメチル；ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、６−フェニルヘキシル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチル、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、４−シアノベンジルジフェニルメチル、ビス（２−ニトロフェニル）メチル、４−メトキシカルボニルベンジル；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジｔｅｒｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリル、メチルジフェニルシリル、イソプロピルジフェニルシリル、ブチルジフェニルシリル、フェニルジイソプロピルシリル基である。
【００５２】
上記式（Ｉ）の化合物として好適には、以下の化合物を挙げることができる。
１）Ｒ^１が、置換基群Ａから選択された基で置換されていても良い、Ｃ９−１５アルキル基である化合物、
２）Ｒ^１が、置換基群Ａ１から選択された基で置換されていても良い、Ｃ９−１５アルキル基である化合物、
３）Ｒ^１が、オキソ基又はフッ素原子で置換されていても良い、Ｃ９アルキル基、Ｃ１１アルキル基、Ｃ１３アルキル基又はＣ１５アルキル基である化合物、
４）Ｒ^１が、オキソ基で置換された、ノニル基、ウンデカニル基、トリデカニル基又はペンタデカニル基である化合物、
５）Ｒ^１が、オキソ基で置換されたＣ１３アルキル基である化合物、
６）Ｒ^１が、２−オキソトリデカニル基である化合物、
７）Ｒ^２が、置換基群Ａから選択された基で置換されていても良いＣ１０−１６アルキル基、又は、置換基群Ａから選択された基で置換されていても良いＣ１０−１６アルキル基である化合物、
８）Ｒ^２が、置換基群Ａ１から選択された基で置換されていても良いＣ１０−１６アルキル基である化合物、
９）Ｒ^２が、Ｃ１０−１４アルキル基である化合物、
１０）Ｒ^２が、デカニル基、ドデカニル基、テトラデカニル基又はヘキサデカニル基である化合物、
１１）Ｒ^２がドデカニル基である化合物、
１２）Ｒ^３が、水素原子又はＣ１−６アルキル基である化合物、
１３）Ｒ^３が、水素原子又はＣ１−４アルキル基である化合物、
１４）Ｒ^３が、水素原子又はメチル基である化合物、
１５）Ｒ^４が、Ｃ１０−１６アルコキシ基で置換されたＣ１０−１６アルキル基、Ｃ１０−１６アルコキシ基で置換されたＣ１０−１６アルケニル基、又は、Ｃ１０−１６アルケニルオキシ基で置換されたＣ１０−１６アルキル基である化合物（該アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基及びアルケニルオキシ基は置換基群Ａ１から選択された基で置換されていても良い。）、
１６）Ｒ^４が、Ｃ１０−１６アルコキシ基で置換されたＣ１０−１６アルケニル基、又は、Ｃ１０−１６アルケニルオキシ基で置換されたＣ１０−１６アルキル基である化合物（該アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基及びアルケニルオキシ基は置換基群Ａ１から選択された基で置換されていても良い。）、
１７）Ｒ^４が、Ｃ１０−１６アルケニルオキシ基で置換されたＣ１０−１６アルキル基である化合物（該アルキル基及びアルケニルオキシ基は置換基群Ａ１から選択された基で置換されていても良い。）、
１８）Ｒ^４が、Ｃ１０−１６アルケニルオキシ基で置換されたＣ１０−１６アルキル基である化合物、
１９）Ｒ^４が、３位においてＣ１０−１６アルケニルオキシ基で置換されたＣ１０−１６アルキル基である化合物、
２０）Ｒ^４が、デセニルオキシ基、ドデセニルオキシ基、テトラデセニルオキシ基又はヘキサデセニルオキシ基で置換された、デシル基、ドデシル基、テトラデシル基又はヘキサデシル基である化合物、
２１）Ｒ^４が、テトラデセニルオキシテトラデシル基である化合物、
２２）Ｒ^４が、３−（７−テトラデセニルオキシ）テトラデシル基である化合物、
２３）Ｒ^５が、水酸基又はメトキシ基である化合物。
【００５３】
本発明の化合物としては、例えば、以下の化合物を挙げることができるが、本発明は、これらのものに限定されない。
【００５４】
表１において、Ｄｃはデシル基を示し、Ｄｄｃｅはドデセニル基を示し、Ｈｅｄｃｅはヘキサデセニル基を示し、Ｌａｕはラウロイル基（ドデカノイル基）を示し、Ｍｙｒはミリストイル基（テトラデカノイル基）を示し、Ｐｅｄｃはペンタデシル基を示し、Ｐｅｄｃｅはペンタデセニル基を示し、Ｔｅｄｃはテトラデシル基を示し、Ｔｅｄｃｅはテトラデセニル基を示し、Ｔｒｄｃはトリデシル基を示し、Ｕｎｄｃはウンデシル基を示し、Ｕｎｄｃｅはウンデセニル基を示す。
【００５５】
【表１】

これらのうち、好適には、
化合物番号１３：２，６−アンヒドロ−４−Ｏ−デシル−３−デオキシ−７−Ｏ−［２−デオキシ−２−ホルムアミド−４−Ｏ−ホスホノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−［（Ｚ）−７−テトラデセニルオキシ］デシル］−β−Ｄ−グルコピラノシル］−３−（３−オキソ−テトラデカナミド）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−イド−へプトニン酸、
化合物番号１４：２，６−アンヒドロ−７−Ｏ−［２−アセタミド−２−デオキシ−４−Ｏ−ホスホノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−（Ｚ）−７−テトラデセニルオキシ］デシル］−β−Ｄ−グルコピラノシル］−４−Ｏ−デシル−３−デオキシ−３−（３−オキソ−テトラデカナミド）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−イド−へプトニン酸、
化合物番号６７：２，６−アンヒドロ−４−Ｏ−デシル−３−デオキシ−７−Ｏ−［２−デオキシ−２−ホルムアミド−６−Ｏ−メチル−４−Ｏ−ホスホノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−［（Ｚ）−７−テトラデセニルオキシ］デシル］−β−Ｄ−グルコピラノシル］−３−（３−オキソ−テトラデカナミド）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−イド−へプトニン酸、
化合物番号６８：２，６−アンヒドロ−７−Ｏ−［２−アセタミド−２−デオキシ−６−Ｏ−メチル−４−Ｏ−ホスホノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−（Ｚ）−７−テトラデセニルオキシ］デシル］−β−Ｄ−グルコピラノシル］−４−Ｏ−デシル−３−デオキシ−３−（３−オキソ−テトラデカナミド）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−イド−へプトニン酸、
化合物番号１５７：２，６−アンヒドロ−３−デオキシ−７−Ｏ−［２−デオキシ−２−ホルムアミド−４−Ｏ−ホスホノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−［（Ｚ）−７−テトラデセニルオキシ］テトラデシル］−β−Ｄ−グルコピラノシル］−４−Ｏ−ドデシル−３−（３−オキソ−テトラデカナミド）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−イド−ヘプトニン酸、
化合物番号１５８：２，６−アンヒドロ−７−Ｏ−［２−アセタミド−２−デオキシ−４−Ｏ−ホスホノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−［（Ｚ）−７−テトラデセニルオキシ］テトラデシル］−β−Ｄ−グルコピラノシル］−３−デオキシ−４−Ｏ−ドデシル−３−（３−オキソ−テトラデカナミド）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−イド−ヘプトニン酸、
化合物番号２１１：２，６−アンヒドロ−３−デオキシ−７−Ｏ−［２−デオキシ−２−ホルムアミド−６−Ｏ−メチル−４−Ｏ−ホスホノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−［（Ｚ）−７−テトラデセニルオキシ］テトラデシル］−β−Ｄ−グルコピラノシル］−４−Ｏ−ドデシル−３−（３−オキソ−テトラデカナミド）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−イド−ヘプトニン酸、
化合物番号２１２：２，６−アンヒドロ−７−Ｏ−［２−アセタミド−２−デオキシ−６−Ｏ−メチル−４−Ｏ−ホスホノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−［（Ｚ）−７−テトラデセニルオキシ］テトラデシル］−β−Ｄ−グルコピラノシル］−３−デオキシ−４−Ｏ−ドデシル−３−（３−オキソ−テトラデカナミド）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−イド−ヘプトニン酸、
化合物番号３３７：２，６−アンヒドロ−４−Ｏ−デシル−３−デオキシ−７−Ｏ−［２−デオキシ−２−ホルムアミド−４−Ｏ−ホスホノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−［（Ｚ）−７−テトラデセニルオキシ］デシル］−β−Ｄ−グルコピラノシル］−３−テトラデカナミド−Ｄ−グリセロ−Ｄ−イド−へプトニン酸、
化合物番号３３８：２，６−アンヒドロ−７−Ｏ−［２−アセタミド−２−デオキシ−４−Ｏ−ホスホノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−［（Ｚ）−７−テトラデセニルオキシ］デシル］−β−Ｄ−グルコピラノシル］−４−Ｏ−デシル−３−デオキシ−３−テトラデカナミド−Ｄ−グリセロ−Ｄ−イド−へプトニン酸、
化合物番号３９１：２，６−アンヒドロ−４−Ｏ−デシル−３−デオキシ−７−Ｏ−［２−デオキシ−２−ホルムアミド−６−Ｏ−メチル−４−Ｏ−ホスホノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−［（Ｚ）−７−テトラデセニルオキシ］デシル］−β−Ｄ−グルコピラノシル］−３−テトラデカナミド−Ｄ−グリセロ−Ｄ−イド−へプトニン酸、
化合物番号３９２：２，６−アンヒドロ−７−Ｏ−［２−アセタミド−２−デオキシ−６−Ｏ−メチル−４−Ｏ−ホスホノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−［（Ｚ）−７−テトラデセニルオキシ］デシル］−β−Ｄ−グルコピラノシル］−４−Ｏ−デシル−３−デオキシ−３−テトラデカナミド−Ｄ−グリセロ−Ｄ−イド−へプトニン酸、
化合物番号６６１：２，６−アンヒドロ−４−Ｏ−デシル−３−デオキシ−７−Ｏ−［２−デオキシ−２−ホルムアミド−４−Ｏ−ホスホノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−［（Ｚ）−７−テトラデセニルオキシ］デシル］−β−Ｄ−グルコピラノシル］−３−（２，２−ジフルオロテトラデカナミド）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−イド−へプトニン酸、
化合物番号６６２：２，６−アンヒドロ−７−Ｏ−［２−アセタミド−２−デオキシ−４−Ｏ−ホスホノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−［（Ｚ）−７−テトラデセニルオキシ］デシル］−β−Ｄ−グルコピラノシル］−４−Ｏ−デシル−３−デオキシ−３−（２，２−ジフルオロテトラデカナミド）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−イド−へプトニン酸、及び
化合物番号７１５：２，６−アンヒドロ−４−Ｏ−デシル−３−デオキシ−７−Ｏ−［２−デオキシ−２−ホルムアミド−６−Ｏ−メチル−４−Ｏ−ホスホノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−［（Ｚ）−７−テトラデセニルオキシ］デシル］−β−Ｄ−グルコピラノシル］−３−（２，２−ジフルオロテトラデカナミド）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−イド−へプトニン酸、及び
化合物番号７１６：２，６−アンヒドロ−７−Ｏ−［２−アセタミド−２−デオキシ−６−Ｏ−メチル−４−Ｏ−ホスホノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−［（Ｚ）−７−テトラデセニルオキシ］デシル］−β−Ｄ−グルコピラノシル］−４−Ｏ−デシル−３−デオキシ−３−（２，２−ジフルオロテトラデカナミド）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−イド−へプトニン酸である。
【００５６】
【発明の実施の形態】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、以下の方法により、公知化合物（１）（特開２０００−２９７０９号公報参照）を出発原料として用いて、製造することができる。
【００５７】
以下において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、前述したものと同意義であり、Ｒ^６は、アリル基を示し、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９は、同一又は異なって、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基を示し、Ｒ^１０は、Ｃ１−６アルキル基を示し、Ｒ^１１は、アリルオキシカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子を示す。
【００５８】
【化７】

【００５９】
【化８】

【００６０】
【化９】

【００６１】
【化１０】

【００６２】
本発明の化合物（Ｉ）を製造する工程は、Ａ乃至Ｃ工程の３工程からなる。
１）Ａ工程は、中間体（８）を製造する工程であり、Ａ１、Ａ４ａ及びＡ４ｂ工程はＲ^２が二重結合を含まない中間体（８）の合成、Ａ２、Ａ３及びＡ４ｂ工程はＲ^２が二重結合を含む中間体（８）を製造するのに好適である。
２）Ｂ工程は、中間体（１４）、（１９）又は（２１）を製造する工程であり、所望の化合物（Ｉ）のＲ^５に応じて３種類の工程を使い分けることができる。
【００６３】
Ｂａ法は、Ｒ^５が水酸基である化合物（Ｉ）の中間体（１４）を製造する工程である。
【００６４】
Ｂｂ法は、Ｒ^５がＣ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子である化合物（Ｉ）の中間体（１９）又は（２１）を製造する工程である。
（３）Ｃ工程は、Ａ工程で得られた中間体（８）と、Ｂ工程で得られた中間体（１４）、（１９）又は（２１）とを縮合し、本発明の化合物（Ｉ）を製造する工程である。
【００６５】
以下、各工程につき、説明する。
【００６６】
（Ａ工程）
（第Ａ１工程）
本工程は化合物（１）の３位水酸基をアルキル化又はアルケニル化する工程であり、不活性溶剤中、強塩基によって化合物（１）のアルコキシド又はアルケニルオキシドを発生させ、アルキル化剤又はアルケニル化剤を反応させることによって達成される。
【００６７】
使用される溶剤としては、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミドなどのアミド類などであり、好適にはジメチルホルムアミドである。
【００６８】
使用されるアルキル化剤又はアルケニル化剤としては、ハロゲン化炭化水素類、スルホン酸エステル類などが挙げられ、好適にはスルホン酸エステル類である。本工程では、式：ＣＨ_３（ＣＨ_２）_ｐＯＳＯ_２ＣＨ_３（式中、ｐは、前記と同意義である。）で表される化合物が使用される。
【００６９】
使用される塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム類；水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属等が挙げられるが、好適には水素化ナトリウムである。
【００７０】
反応温度は、−７８℃乃至８０℃で行われるが、好適には、−１０℃乃至６０℃である。
【００７１】
反応時間は、反応温度、原料、試薬または使用される溶剤等によって異なるが、通常、２時間乃至４８時間であり、好適には、２時間乃至２４時間である。
【００７２】
反応終了後、例えば、反応混合物を中和した後、濃縮し、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【００７３】
得られた化合物は、必要ならば、定法、例えば、再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー等により、精製することもできる。
【００７４】
（第Ａ２工程）
本工程は、化合物（１）の１位アリル基を異性化させる工程であり、溶剤中、化合物（１）に金属触媒を作用させることにより達成される。
【００７５】
使用される溶剤としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエーテル類；酢酸エチルのようなエステル類；アセトニトリルのようなニトリル類が挙げられるが、好適には、エーテル類であり、更に好適には、テトラヒドロフランである。
【００７６】
使用される金属触媒としては、パラジウム、ロジウム、イリジウムなどの金属の錯体又は塩化物が用いられるが、好適には、（１，５−シクロオクタジエン）ビス（メチルジフェニルホスフィン）イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（［Ｉｒ（ＣＯＤ）（ＰＭｅＰｈ_２）_２］ＰＦ_６）である。
【００７７】
反応温度は、０乃至５０℃であり、好適には、５乃至３０℃である。
【００７８】
反応時間は、１０分乃至２４時間であり、好適には、３０分乃至８時間である。
【００７９】
反応終了後、例えば、反応混合物を中和した後、濃縮し、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【００８０】
得られた化合物は、必要ならば、定法、例えば、再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー等により、精製することもできる。
【００８１】
（第Ａ３工程）
本工程は、化合物（３）の３位の水酸基をアルキル化する工程であり、前記（Ａ１工程）と同様の条件で処理することにより達成される。
【００８２】
（第Ａ４工程）
本工程は、化合物（２）又は化合物（４）の１位が脱保護された化合物（５）を製造する工程であり、化合物（２）は、不活性溶媒中、１位アリル基を異性化させる工程（Ａ４ａ工程）を経た後、その後加水分解する（Ａ４ｂ工程）ことにより、化合物（４）は、加水分解する（Ａ４ｂ工程）ことにより達成される。
（Ａ４ａ工程）異性化工程
本工程は、溶媒中、化合物（２）又は化合物（４）に金属触媒を作用させることにより達成される。
【００８３】
使用される金属触媒としては、パラジウム、ロジウム、イリジウムなどの錯体が用いられるが、好適には（１，５−シクロオクタジエン）ビス（メチルジフェニルホスフィン）イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（［Ｉｒ（ＣＯＤ）（ＰＭｅＰｈ_２）_２］ＰＦ_６）である。
【００８４】
使用される溶剤は、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエーテル類；酢酸エチルのようなエステル類；アセトニトリルのようなニトリル類が挙げられるが、好適には、エーテル類であり、更に好適にはテトラヒドロフランである。
【００８５】
反応温度は、０乃至５０℃であり、好適には、５乃至３０℃である。
【００８６】
反応時間は、１０分乃至２４時間であり、好適には、３０分乃至５時間である。
（Ａ４ｂ工程）加水分解工程
異性化したビニルエーテルの加水分解は、塩酸や硫酸などの鉱酸、ギ酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸、又は水中でヨウ素、Ｎ−ヨードスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどを作用させることにより達成され、好適には、ピリジン−水の混合溶媒中で、ヨウ素又はＮ−ブロモスクシンイミドを作用させる。
【００８７】
反応温度は、０乃至１００℃であり、好適には、２０乃至４５℃である。
【００８８】
反応時間は、１分乃至２４時間であり、好適には、１０分乃至５時間である。
【００８９】
反応終了後、例えば、反応混合物を中和した後、濃縮し、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【００９０】
得られた化合物は、必要ならば、定法、例えば、再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー等により、精製することもできる。
【００９１】
（第Ａ５工程）
本工程は、化合物（５）から、トリクロロアセトイミデート体を製造した後、１位シアノ体（６）を製造する工程である。
▲１▼トリクロロアセトイミデート体の合成工程
本工程は、化合物（５）に、不活性溶剤中、塩基存在下、トリクロロアセトニトリルを作用させることにより達成される。
【００９２】
使用される溶剤は、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエーテル類；酢酸エチルのようなエステル類；アセトニトリルのようなニトリル類が挙げられるが、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、更に好適には塩化メチレンである。
【００９３】
塩基としては、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）などの有機塩基；又はナトリウムヒドリド、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基が用いられるが、好適には無機塩基であり、更に好適には炭酸セシウムである。
【００９４】
反応温度は−２５乃至５０℃であり、好適には、０乃至３０℃である。
【００９５】
反応時間は、１０乃至２４時間であり、好適には、３０分乃至２時間である。
【００９６】
反応終了後、例えば、反応混合物を中和した後、濃縮し、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【００９７】
得られた化合物は、必要ならば、定法、例えば、再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー等により、精製することもできる。
▲２▼シアノ化工程
本工程は、１位シアノ体（６）を製造する工程であり、不活性溶剤中、触媒存在下に、前期▲１▼で得られたトリクロロアセトイミデート体をシアノ化剤で処理することによって達成される。
【００９８】
使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、アセトニトリルのようなニトリル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類を挙げることができ、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、特に好適には塩化メチレンである。
【００９９】
使用されるシアノ化剤としては、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム又はトリメチルシリルシアニド等が挙げられるが、トリメチルシリルシアニドが好適である。
【０１００】
使用される触媒は、四塩化スズ、トリフルオロボロン／エーテラート、塩化アルミニウム、塩化第二鉄、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナートなどのルイス酸があげられ、好適にはトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナートである。
【０１０１】
反応温度は、−４０℃乃至１００℃で行われるが、好適には、１０℃乃至４０℃である。
【０１０２】
反応時間は、反応温度、試薬又は使用される溶剤等により異なるが、通常、１０分乃至１２時間であり、好適には、３０分乃至６時間である。
【０１０３】
反応終了後、例えば、反応混合物を中和した後、濃縮し、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【０１０４】
得られた化合物は、必要ならば、定法、例えば、再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー等により、精製することもできる。
【０１０５】
（第Ａ６工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（６）のアジド基を還元し、２位アミノ体を製造した後、２位アミノ基をアシル化し、化合物（７）を製造する工程である。
▲１▼アミノ化工程
本工程は、溶剤中、化合物（６）にトリアルキルホスフィン−水、または亜鉛−酢酸アンモニア水等で処理することによって達成される。
【０１０６】
使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような水溶性エーテル類が挙げられ、好適にはテトラヒドロフランである。
【０１０７】
使用されるトリアルキルホスフィン−水としては、ホスフィン類とアンモニア水が挙げられ、例えば、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィンのようなトリアルキルホスフィンとアンモニア水、又はトリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィンとアンモニア水等であるが、好適にはトリフェニルホスフィンとアンモニア水である。
【０１０８】
反応時間は、１乃至２４時間であり、好適には、１時間である。
【０１０９】
反応温度は、０℃乃至１００℃であり、好適には２０℃乃至６０℃である。
【０１１０】
反応終了後、例えば、反応混合物を中和した後、濃縮し、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【０１１１】
得られた化合物は、必要ならば、定法、例えば、再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー等により、精製することもできる。
▲２▼アシル化工程
本工程は、溶剤中、縮合剤の存在化、前記▲１▼により得られた化合物に、アシル化剤を処理することによって達成される。
【０１１２】
アシル化剤は、式：Ｒ^１ＯＨ（式中、Ｒ^１は前記と同意義である。）で表されるカルボン酸が使用される。
【０１１３】
使用される溶剤は、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類を挙げることができるが、好適にはハロゲン化炭化水素類であり、更に好適には塩化メチレン又はテトラヒドロフランである。
【０１１４】
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミドが使用される。また、同時に、４−ジメチルアミノピリジンを添加することにより、反応が促進され、副生成物を抑制することができる。
【０１１５】
反応温度は、０乃至５０℃であり、好適には、１０乃至３０℃である。
【０１１６】
反応時間は、１時間乃至２４時間であり、好適には、１時間乃至５時間である。
【０１１７】
反応終了後、例えば、反応混合物を中和した後、濃縮し、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【０１１８】
得られた化合物は、必要ならば、定法、例えば、再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー等により、精製することもできる。
【０１１９】
（第Ａ７工程）
本工程は、酸性条件下で化合物（７）の５位及び７位を脱保護し、１位ニトリル基をカルボン酸エステル化することにより、化合物（８）を製造する工程であり、以下の（ａ法）又は（ｂ法）のいずれかにより達成される。
（ａ法）加水分解−エステル化
本方法は、化合物（７）に酸を作用させて脱保護及び加水分解した後、エステル化することにより化合物（８）を製造する工程である。
▲１▼加水分解工程
本工程は、不活性溶剤中、化合物（７）に酸を作用させて脱保護及び加水分解することにより達成される。
【０１２０】
用いられる溶剤は、有機溶剤と水との混合溶剤であり、有機溶剤としては、メタノール、エタノールのようなアルコール類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類；アセトニトリルのようなニトリル類；及びホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類などの水溶性有機溶剤であり、好適にはエーテル類（ジオキサン）である。
【０１２１】
加水分解で用いられる酸は、塩酸、硫酸のような鉱酸であり、好適には塩酸である。
【０１２２】
反応温度は、２０乃至１００℃であり、好適には、５０乃至８０℃である。
【０１２３】
反応時間は、１乃至１０時間であり、好適には、２乃至５時間である。
【０１２４】
反応後の処理は、そのまま減圧下濃縮し、更に精製することなく次の反応に用いられる。
▲２▼エステル化工程
本工程は、溶剤中、前記▲１▼で得られた化合物にエステル化剤を作用させることにより達成される。
【０１２５】
使用されるエステル化剤は、生成したエステルより再びもとのカルボン酸を回復することのできるようなエステル化剤であれば特に限定されないが、好適にはアリルアルコールである。
【０１２６】
使用される溶剤は、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミドのようなアミド類であり、好適にはアミド類であり、更に好適にはジメチルホルムアミドである。
【０１２７】
反応温度は、０乃至１００℃であり、好適には、２５乃至６０℃である。
【０１２８】
反応時間は、３０分乃至２４時間であり、好適には、１乃至１０時間である。
【０１２９】
反応終了後、例えば、反応混合物を中和した後、濃縮し、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【０１３０】
得られた化合物は、必要ならば、定法、例えば、再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー等により、精製することもできる。
【０１３１】
また、▲１▼、▲２▼工程を同時に進行させ、一工程でニトリルを対応するエステルに変換することができる。
（ｂ法）加アルコール分解による脱保護及びエステル化
本方法は、化合物（７）の１位ニトリル基を酸性条件下で加アルコール分解した後、イミノエーテルを経由して対応するカルボン酸エステルに変換するとともに、５位および７位を脱保護して化合物（８）を製造する方法である。
【０１３２】
加アルコール分解に使用されるアルコールとしては、生成したエステルより再び元のカルボン酸を回復することのできるようなアルコールであれば特に限定されず、アリルアルコール、メタノール、エタノールなどが挙げられ、好適にはアリルアルコールである。
【０１３３】
使用される酸は、塩化水素、硫酸のような無機酸であり、好適には塩化水素である。
【０１３４】
反応温度は０乃至５０℃であり、好適には２５乃至５０℃である。
【０１３５】
反応時間は１乃至５時間であり、好適には１乃至３時間である。
【０１３６】
加アルコール分解後は、反応混合物を濃縮した後、酢酸エチルなどの溶媒に溶解し、水を加えてイミノエーテルを対応するカルボン酸エステルに変換する。その後、反応液を中和し、酢酸エチルのような水と混和しない溶媒で抽出して、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【０１３７】
得られた化合物は、必要ならば、定法、例えば、再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー等により、精製することもできる。
（Ｂ工程）
（Ｂａ法）
（第Ｂａ１工程）
本工程は、化合物（１）の１位アリル基を異性化させる工程であり、前記（Ａ２工程）と同様の条件で処理することにより達成される。
【０１３８】
（第Ｂａ２工程）
本工程は、化合物（３）の３位の水酸基をアルキル化する工程であり、前記（Ａ１工程）と同様の条件で処理することにより達成される。
【０１３９】
（第Ｂａ３工程）
本工程は、化合物（９）の２位のアジドを還元してアミンに変換した後、保護する工程である。
▲１▼アミン合成工程
本工程は、不活性溶剤中、還元剤を作用させることによって達成される。
【０１４０】
使用される溶剤は、例えば、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエーテル類であり、好適には、テトラヒドロフランである。
【０１４１】
使用される還元剤としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素化物であり、好適には、水素化リチウムアルミニウムである。
【０１４２】
反応温度は、−５０℃乃至１００℃であり、好適には、０℃乃至５０℃である。
【０１４３】
反応時間は、通常、１０分乃至２４時間であり、好適には、３０分乃至５時間である。
【０１４４】
反応終了後、例えば、反応混合物を中和した後、濃縮し、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【０１４５】
得られた化合物は、必要ならば、定法、例えば、再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー等により、精製することもできる。
▲２▼保護化反応工程
本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、前記▲１▼で得られた化合物に保護化剤を反応させることにより達成される。
【０１４６】
使用される溶剤としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエーテル類；アセトニトリルのようなニトリル類が挙げられ、好適にはハロゲン化炭化水素類であり、特に好適には、塩化メチレンである。
【０１４７】
使用される塩基としては、例えば、ピリジン、ジメチルアミノピリジンのようなピリジン類；トリエチルアミン、トリブチルアミンのようなトリアルキルアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類等が挙げられ、好適には、アルカリ金属炭酸水素塩類であり、特に好適には、炭酸水素ナトリウムである。
【０１４８】
使用される保護化剤としては、保護した化合物が後述するＣ１工程のグリコシル化を妨げないものであれば特に限定されないが、好適には、トリクロロエトキシカルボニルクロリドである。
【０１４９】
反応温度は、−２０乃至６０℃であり、好適には、０乃至３０℃である。
【０１５０】
反応時間は、通常１０分乃至２４時間であり、好適には、３０分乃至５時間である。
【０１５１】
反応終了後、例えば、反応混合物を中和した後、濃縮し、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【０１５２】
得られた化合物は、必要ならば、定法、例えば、再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー等により、精製することもできる。
【０１５３】
（第Ｂａ４工程）
本工程は、化合物（１０）の１位プロペニル基を残し、選択的に４位及び６位の保護基のみを脱保護して化合物（１１）を製造する工程であり、溶剤中、化合物（１０）に酸を作用させることにより達成される。
【０１５４】
使用される酸としては、例えば、塩酸、硫酸のような無機酸；酢酸、しゅう酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸があげられるが、好適には有機酸であり、更に好適にはｐ−トルエンスルホン酸である。
【０１５５】
使用される溶剤としては、アルコール類が挙げられ、好適にはメタノールである。
【０１５６】
反応終了後、例えば、反応混合物を中和した後、濃縮し、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【０１５７】
得られた化合物は、必要ならば、定法、例えば、再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー等により、精製することもできる。
【０１５８】
（第Ｂａ５工程）
本工程は、化合物（１１）の６位水酸基が選択的に保護された化合物（１２）を製造する工程であり、不活性溶剤中、塩基存在下、化合物（１１）に保護化剤を処理することによって達成される。
【０１５９】
使用される保護化剤としては、好適には、アリルオキシカルボニルクロリドである。
【０１６０】
使用される塩基としては、例えば、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンのような有機塩基類等が挙げられるが、好適にはピリジンである。
【０１６１】
使用される溶剤としては、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエーテル類；酢酸エチルのようなエステル類が挙げられるが、好適にはハロゲン化炭化水素類であり、特に好適には塩化メチレンである。
【０１６２】
反応温度は−５０乃至５０℃であり、好適には、−１０乃至３０℃である。
【０１６３】
反応時間は、１０分乃至２４時間であり、好適には、３０分乃至５時間である。
【０１６４】
反応終了後、例えば、反応混合物を中和した後、濃縮し、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【０１６５】
得られた化合物は、必要ならば、定法、例えば、再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー等により、精製することもできる。
【０１６６】
（第Ｂａ６工程）
本工程は、化合物（１２）の４位水酸基を亜リン酸エステル化したのち、酸化してリン酸エステル（１３）を製造する工程である。
▲１▼亜リン酸エステル化工程
本工程は、溶剤中、活性化剤の存在下で、化合物（１２）に亜リン酸エステル化剤を作用させることにより達成される。
【０１６７】
使用される活性化剤としては、好適には１Ｈ−テトラゾールである。
【０１６８】
亜リン酸エステル化剤としては、例えば、ビス（アリルオキシ）クロロホスファイトのようなハロビスアルコキシホスファイト；又は、ビス（アリルオキシ）ホスホロアミダイトのようなビスアルコキシホスホロアミダイト類が挙げられるが、好適にはホスホロアミダイト類であり、特に好適には、ビス（アリルオキシ）ホスホロアミダイトである。
【０１６９】
使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適にはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類が挙げられ、好適にはテトラヒドロフランである。
【０１７０】
反応温度は、０乃至８０℃であり、好適には、１０乃至３０℃である。
【０１７１】
時間時間は、０．５乃至２４時間であり、好適には、２乃至６時間である。
【０１７２】
得られた反応混合物は、更に精製することなく次の反応に用いられる。
▲２▼酸化工程
本工程は、溶剤中、前記▲１▼で得られた化合物に酸化剤を作用させることにより達成される。
【０１７３】
使用される酸化剤としては、過酸化水素水溶液、ｔ−ブチルパーオキシド、ｍ−ＣＰＢＡ等の有機過酸化物が挙げられるが、好適には３０％過酸化水素水溶液である。
【０１７４】
反応温度は、０乃至８０℃であり、好適には０乃至４０℃である。
【０１７５】
反応時間は、１乃至６時間であり、好適には２乃至４時間である。
【０１７６】
反応終了後、例えば、反応混合物を中和した後、濃縮し、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【０１７７】
得られた化合物は、必要ならば、定法、例えば、再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー等により、精製することもできる。
【０１７８】
（第Ｂａ７工程）
本工程は、化合物（１３）の１位プロペニル基を脱保護して化合物（１４）を製造する工程であり、前記（第Ａ２工程の▲２▼）と同様の条件で処理することによって達成される。
【０１７９】
（Ｂｂ法）
Ｂｂ法は、前記Ｂａ法のＢａ１乃至Ｂａ４工程の後、得られた化合物（１１）を原料として、以下の工程により達成される。
【０１８０】
（第Ｂｂ１工程）
本工程は、化合物（１１）の６位水酸基を選択的に保護して、化合物（１５）を製造する工程であり、化合物（１１）に不活性溶剤中、塩基存在下、シリル化剤を処理させることによって達成される。
【０１８１】
使用されるシリル化剤は、式：Ｒ^７Ｒ^８Ｒ^９ＳｉＸ’（式中、Ｘ’は、ハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニル基を示す。）で表されるトリアルキルシリルハライド又はトリアルキルシリルトリフルオロメタンスルホナートであり、好適には、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドである。
【０１８２】
使用される塩基は、ピリジン、ジメチルアミノピリジンのようなピリジン類；トリエチルアミン、トリブチルアミンのようなトリアルキルアミン類；アニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンのようなアニリン類；２，６−ルチジンのようなルチジン類が挙げられるが、好適にはジメチルアミノピリジンである。
【０１８３】
使用される溶剤は、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエーテル類；アセトニトリルのようなニトリル類；ジメチルホルムアミドのようなアミド類が挙げられるが、好適には塩化メチレン又はジメチルホルムアミドである。
【０１８４】
反応温度は、０乃至５０℃であり、好適には、１０乃至３０℃である。
【０１８５】
反応時間は、１時間乃至２４時間であり、好適には、１時間乃至８時間である。
【０１８６】
反応終了後、例えば、反応混合物を中和した後、濃縮し、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【０１８７】
得られた化合物は、必要ならば、定法、例えば、再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー等により、精製することもできる。
【０１８８】
（第Ｂｂ２工程）
本工程は、化合物（１５）の４位水酸基がリン酸化された化合物（１６）を製造する工程であり、前記（第Ｂａ６工程）と同様の条件で処理することによって達成される。
【０１８９】
（第Ｂｂ３工程）
本工程は、化合物（１６）の６位保護基を選択的に除去して化合物（１７）を製造する工程であり、溶剤中、化合物（１６）に脱保護剤を作用させることにより達成される。
【０１９０】
使用される脱保護剤としては、好適にはフッ化水素−ピリジンである。
【０１９１】
使用される溶剤は、反応を阻害せず、水溶性のものであれば特に限定されないず、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエーテル類等を挙げることができ、好適には、テトラヒドロフランである。
【０１９２】
反応温度は、０乃至５０℃であり、好適には、２０乃至３０℃である。
【０１９３】
反応時間は、３０分乃至２４時間であり、好適には、１時間乃至８時間である。
【０１９４】
（第Ｂｂ４工程）
本工程は、化合物（１７）の６位水酸基をアルキル化して化合物（１８）を製造する工程であり、下記▲１▼の方法により達成される。また、６位水酸基をメチル化する場合には、下記▲２▼の方法を用いることもできる。
▲１▼本工程は、不活性溶剤中、塩基又は酸化銀（ＩＩ）　（ＡｇＯ）の存在下、化合物（１７）をアルキル化剤で処理することによって達成される。
【０１９５】
使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度以上溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロインのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類をあげることができるが、好適には、エーテル類である。
【０１９６】
使用される塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類をあげることができるが、好適には、有機塩基類であり、更に好適には、トリエチルアミン、ＤＢＮ又はＤＢＵである。
【０１９７】
使用されるアルキル化剤としては、式：Ｒ^１０Ｚ（式中、Ｚは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、パラトルエンスルホニルオキシ基又はメタンスルホニルオキシ基である）をあげることができる。
【０１９８】
反応温度は、０℃乃至１００℃で行われるが、好適には、０℃乃至３０℃である。
【０１９９】
反応時間は、１０分乃至２４時間であり、好適には、１時間乃至１８時間である。
▲２▼本工程は、６位がメトキシ基である化合物を合成する方法であり、不活性溶剤中、塩基存在下、化合物（１７）をトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレートで処理することによって達成される。
【０２００】
使用される溶剤としては、例えば、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエーテル類；塩化メチレン、クルルホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類をあげることができるが、好適には、塩化メチレンである。
【０２０１】
使用される塩基としては、例えば、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンを挙げることができる。
【０２０２】
反応温度は、−５０℃乃至１００℃で行われるが、好適には、０℃乃至３０℃である。
【０２０３】
反応時間は、１時間乃至２４時間であり、好適には、２時間乃至５時間である。
【０２０４】
反応終了後、本反応の目的化合物（１８）は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を中和した後、濃縮し、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【０２０５】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【０２０６】
（第Ｂｂ５工程）
本工程は、化合物（１８）の１位プロペニル基を脱保護して化合物（１９）を製造する工程であり、前記（第Ａ２工程）と同様の条件で処理をすることによって達成される。
【０２０７】
（Ｂｂ６工程）
本工程は、化合物（１７）の６位水酸基がハロゲン原子に変換された化合物（２０）を製造する工程であり、以下の▲１▼、▲２▼又は▲３▼の方法で行われる。
▲１▼Ｒ^５が、フッ素原子である場合
本工程は、不活性溶剤中、化合物（１７）をフッ素化剤で処理することによって達成される。
【０２０８】
使用される溶剤としては、例えば、メチレンクロリド、フルオロトリクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素類；エーテル、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類をあげることができるが、好適には、メチレンクロリドである。
【０２０９】
使用されるフッ素化剤としては、例えば、（２−クロロエチル）ジエチルアミン、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）をあげることができるが、好適には、ＤＡＳＴである。
【０２１０】
反応温度は、−７８℃乃至２５℃で行われるが、好適には、０℃乃至２５℃である。
【０２１１】
反応時間は、１時間乃至１８時間であるが、好適には、１時間乃至５時間である。
▲２▼Ｒ^５が、塩素原子又は臭素原子である場合
本工程は、不活性溶剤中、化合物（１７）に三塩化リン、三臭化リン、三塩化ホスホリル、三臭化ホスホリル、塩化チオニル又は臭化チオニルを反応させることによって達成される。
【０２１２】
使用される溶剤としては、好適には、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類である。
【０２１３】
反応温度は、−５０℃乃至５０℃で行われるが、好適には、−１０℃乃至３０℃である。
【０２１４】
反応時間は、１時間乃至１８時間であるが、好適には、１時間乃至５時間である。
▲３▼Ｒ^５が、ヨウ素原子である場合
本工程は、不活性溶剤中、化合物（１７）にヨウ素及びトリフェニルホスフィンを反応させることによって達成される。
【０２１５】
使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度以上溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロインのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；メタノール、エタノールのようなアルコール類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類をあげることができるが、好適には、エーテル類である。
【０２１６】
反応温度は、−５０℃乃至１００℃で行われるが、好適には、０℃乃至３０℃である。
【０２１７】
反応時間は、１時間乃至１８時間であるが、好適には、１時間乃至５時間である。
【０２１８】
反応終了後、本反応の目的化合物（２０）は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を中和した後、濃縮し、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【０２１９】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー等により、精製することもできる。
【０２２０】
（第Ｂｂ７工程）
本工程は、化合物（２０）の１位アリル基が脱保護された化合物（２１）を製造する工程であり、前記（第Ａ４工程）と同様の条件で処理することによって達成される。
【０２２１】
（Ｃ工程）
（第Ｃ１工程）
本工程は、中間体である化合物（１４）、（１９）又は（２１）の１位トリクロロアセトイミデート体を得た後、化合物（８）と反応させ、縮合させることにより、化合物（２２）を製造する工程である。
▲１▼トリクロロアセトイミデート体の合成工程
本工程は、化合物（１４）、（１９）又は（２１）を、不活性溶剤中、塩基の存在下にトリクロロ
アセトニトリルを作用させることにより達成される。
【０２２２】
使用される溶剤としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエーテル類；酢酸エチルのようなエステル類；アセトニトリルのようなニトリル類を挙げることができ、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、更に好適には、塩化メチレンである。
【０２２３】
使用される塩基としては、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）などの有機塩基；水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基を挙げることができ、好適には、無機塩基であり、更に好適には、炭酸セシウムである。
【０２２４】
反応温度は、−２５乃至５０℃であり、好適には、０乃至３０℃である。
【０２２５】
反応時間は、１０分乃至２４時間であり、好適には３０分乃至２時間である。
【０２２６】
反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を中和した後、濃縮し、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【０２２７】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
▲２▼縮合反応工程
本工程は、▲１▼で得られた化合物（１４）、（１９）又は（２１）のトリクロロアセトイミデート体と化合物（８）を不活性溶剤中、酸触媒存在下でグリコシル化させることによって達成される。
【０２２８】
使用される触媒としては、四塩化スズ、トリフルオロボロン／エーテラート、塩化アルミニウム、塩化第二鉄、トリメチルシリルトリフレート、トリフルオロメタンスルホナート等のルイス酸が挙げられるが、好適にはトリフルオロメタンスルホナートである。
【０２２９】
使用される溶剤は、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；トルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類等が挙げられるが、好適にはハロゲン化炭化水素類であり、特に好適には塩化メチレンである。
【０２３０】
反応温度は、−１００乃至２５℃で行われるが、好適には−７８乃至０℃である。
【０２３１】
反応時間は、通常１０分乃至１０時間であり、好適には、３０分乃至５時間である。
【０２３２】
反応終了後、例えば、反応混合物を中和した後、濃縮し、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【０２３３】
得られた化合物は、必要ならば、定法、例えば、再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー等により、精製することもできる。
【０２３４】
（第Ｃ２工程）
本工程は、化合物（２２）のトリクロロエトキシカルボニル基を除去して脱保護した後、アシル基（−ＣＯＲ^２）で変換して化合物（２３）を製造する工程である。
▲１▼脱保護工程
本工程は、不活性溶剤中、化合物（２２）に弱酸存在下で還元能を持つ金属粉末を作用させることにより達成される。
【０２３５】
使用される金属粉末としては、亜鉛粉末、カドミウム粉末などが挙げられるが、好適には亜鉛粉末である。
【０２３６】
使用される酸としては、酢酸、フマル酸のような有機酸、希塩酸、塩化アンモニウムのような弱酸が挙げられるが、好適には酢酸である。
【０２３７】
反応温度は、０乃至８０℃で行われるが、好適には、３０乃至５０℃である。
【０２３８】
反応時間は、１時間乃至２４時間であり、好適には、１時間乃至８時間である。
【０２３９】
反応終了後、例えば、反応混合物を中和した後、濃縮し、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【０２４０】
得られた化合物は、必要ならば、定法、例えば、再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー等により、精製することもできる。
▲２▼アシル化工程
本工程は、溶剤中、前記▲１▼で得られたアミン化合物に、ホルミル化剤またはアセチル化剤を処理することにより達成される。
【０２４１】
使用されるホルミル化剤としては、ギ酸とジシクロヘキシルカルボジイミドなどの縮合剤、又は酢酸ギ酸無水物などが挙げられる。
【０２４２】
ホルミル化に使用される溶剤としては、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類を挙げることができるが、好適にはテトラヒドロフランである。
【０２４３】
ホルミル化の反応温度は、０乃至６０℃で行われるが、好適には０乃至２５℃である。
【０２４４】
ホルミル化の反応時間は、３０分乃至５時間であるが、好適には１乃至３時間である。
【０２４５】
使用されるアセチル化剤としては、酢酸とジシクロヘキシルカルボジイミドなどの縮合剤、又は無水酢酸とピリジン等の塩基などが挙げられる。
【０２４６】
アセチル化に使用される溶剤としては、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類を挙げることができる。アセチル化剤として無水酢酸と塩基を使用した場合、アミンを選択的にアセチル化するために、溶剤としてテトラヒドロフランに水を加えて使用する。
【０２４７】
アセチル化の反応温度は、０乃至８０℃で行われるが、好適には２０乃至４０℃である。
【０２４８】
アセチル化の反応時間は、１乃至６時間であるが、好適には２乃至４時間である。
【０２４９】
反応終了後、例えば、反応混合物を中和した後、濃縮し、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【０２５０】
得られた化合物は、必要ならば、定法、例えば、再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー等により、精製することもできる。
【０２５１】
（第Ｃ３工程）
本工程は、目的化合物（Ｉ）を製造する工程であり、化合物（２３）の１位カルボン酸のアリル保護基Ｒ^６、Ｒ^５が水酸基の場合のＲ^１１に含まれるアリルオキシカルボニル保護基、及び、リン酸基中のアリル保護基Ｒ^６を脱保護する工程であり、文献（Ｔ．　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）に記載の方法に従って、又は、以下の方法を用いて達成される。
▲１▼リン酸およびカルボン酸の脱保護方法としては、溶剤中、脱アリル化剤を作用させることにより達成される。
【０２５２】
使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素などが挙げられるが、好適にはエーテル類であり、特に好適にはテトラヒドロフランである。
【０２５３】
使用される脱アリル化剤としては、パラジウム、ロジウムなどの遷移金属触媒；ブロモカテコールボラン、三臭化ホウ素のようなルイス酸が挙げられるが、好適には遷移金属触媒であり、特に好適にはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムである。
【０２５４】
反応温度は、２０乃至８０℃で行われ、好適には４０乃至６０℃である。
【０２５５】
反応時間は２乃至８時間であり、好適には２乃至５時間である。
【０２５６】
反応終了後は、反応混合物を減圧下濃縮し、ジエチルアミノエチル（ＤＥＡＥ）セルロースなどを用いたイオン交換クロマトグラフィー等により精製できる。本発明である、化合物（Ｉ）のエステルは、所望のエステル化剤を使用して、通常の方法により製造することができる。必要に応じて、水酸基の保護、脱保護をエステル化の前後でおこなう。
【０２５７】
例えば、▲１▼所望のエステルを形成する基に対応するアルキルハライドを使用する方法、▲２▼所望のエステルを形成する基に対応するアルコールを使用する方法等があげられる。
【０２５８】
（方法▲１▼：アルキルハライドを使用する方法）
本方法は、溶剤中、必要に応じて塩基触媒の存在化、化合物（Ｉ）にアルキルハライドを作用させることにより達成される。
【０２５９】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類を挙げることができる。
【０２６０】
塩基触媒としては、通常の反応において、塩基として使用されるものであれば、特に限定はないが、好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；メチルメルカプタンナトリウム、エチルメルカプタンナトリウムのようなメルカプタンアルカリ金属類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類又はブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム　ビス（トリメチルシリル）アミドのような有機金属塩基類を挙げることができる。
【０２６１】
反応温度は、通常、−２０℃乃至１２０℃（好適には、０乃至８０℃）で、０．５乃至１０時間反応する。
【０２６２】
（方法▲２▼：アルコールを使用する方法）
本方法は、溶剤中、縮合剤の存在下、必要に応じて塩基触媒の存在下、化合物（Ｉ）にアルコールを作用させることにより達成される。
【０２６３】
使用される縮合剤としては、
ジエチルホスホリルシアニド、ジフェニルホスホリルアジド、シアノ燐酸ジエチルのような燐酸エステル類と下記塩基の組合せ；
１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等のカルボジイミド類；前記カルボジイミド類と下記塩基の組合せ；前記カルボジイミド類とＮ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミドのようなＮ−ヒドロキシ類の組合せ；
２，２’−ジピリジル　ジサルファイド、２，２’−ジベンゾチアゾリル　ジサルファイドのようなジサルファイド類とトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンのようなホスフィン類の組合せ；
Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカ−ボネート、ジ−２−ピリジル　カーボネート、Ｓ、Ｓ’−ビス（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジチオカーボネートのようなカーボネート類；
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリドのようなホスフィニッククロリド類；
Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルオキザレート、Ｎ，Ｎ’−ジフタルイミドオキザレート、Ｎ，Ｎ’−ビス（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミジル）オキザレート、１，１’−ビス（ベンゾトリアゾリル）オキザレート、１，１’−ビス（６−クロロベンゾトリアゾリル）オキザレート、１，１’−ビス（６−トリフルオロメチルベンゾトリアゾリル）オキザレートのようなオキザレート類；前記ホスフィン類とアゾジカルボン酸ジエチル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンのようなアゾジカルボン酸エステル又はアゾジカルボキシアミド類の組合せ；前記ホスフィン類と下記塩基の組合せ；
Ｎ−エチル−５−フェニルイソオキサゾリウム−３’−スルホナートのようなＮ−低級アルキル−５−アリールイソオキサゾリウム−３’−スルホナート類；
ジ−２−ピリジルジセレニドのようなジヘテロアリールジセレニド類；
ｐ−ニトロベンゼンスルホニルトリアゾリドのようなアリールスルホニルトリアゾリド類；
２−クロル−１−メチルピリジニウム　ヨーダイドのような２−ハロ−１−低級アルキルピリジニウム　ハライド類；
１，１’−オキザリルジイミダゾ−ル、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾ−ルのようなイミダゾール類；
３−エチル−２−クロロ−ベンゾチアゾリウム　フルオロボレートのような３−低級アルキル−２−ハロゲン−ベンゾチアゾリウム　フルオロボレート類；
３−メチル−ベンゾチアゾール−２−セロンのような３−低級アルキル−ベンゾチアゾール−２−セロン類；
フェニルジクロロホスフェート、ポリホスフェートエステルのようなホスフェート類；
クロロスルホニルイソシアネートのようなハロゲノスルホニルイソシアネート類；
トリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリドのようなハロゲノシラン類；
メタンスルホニルクロリドのような低級アルカンスルホニルハライドと下記塩基の組合せである。
【０２６４】
使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類を挙げることができる。
【０２６５】
使用される塩基触媒としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に限定はないが、好適には、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような有機塩基類を挙げることができる。
【０２６６】
尚、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、４−ピロリジノピリジンは、他の塩基と組み合わせて、触媒量を用いることもでき、又、反応を効果的に行わせるために、モレキュラー・シーブのような脱水剤、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリドのような第４級アンモニウム塩類、ジベンゾ−１８−クラウン−６のようなクラウンエーテル類、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−オンのような酸補足剤等を添加することもできる。
【０２６７】
反応温度は、−２０℃乃至８０℃で行なわれるが、好適には、０℃乃至室温である。
【０２６８】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至１日間である。
【０２６９】
特に、エステルを形成する基が、低級アルキル基の場合には、溶媒中（反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、試薬と同一のアルコール；ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類を挙げることができ、好適には、試薬と同一のアルコールである。）、酸触媒の存在下（通常の反応において酸触媒として使用されるものであれば特に限定はないが、好適には、塩化水素、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、燐酸のような無機酸又は酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸等のブレンステッド酸或いはボロントリクロリド、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミドのようなルイス酸又は、酸性イオン交換樹脂を挙げることができる。）、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールのような対応するアルコールと、０℃乃至１００℃（好適には、２０℃乃至６０℃）で、１時間乃至２４時間反応させる方法である。
【０２７０】
反応終了後、本発明の化合物（Ｉ）は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
【０２７１】
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成社製）ような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、又は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速液体クロマトグラフィーである。）を適宜組合せ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【０２７２】
本発明の化合物（Ｉ）の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口投与又は注射剤若しくは坐剤等により非経口投与を挙げることができる。これらの製剤は、賦型剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤等の添加剤を用いて、周知の方法で製造される。
【０２７３】
その使用量は、症状、年齢等により異なるが、マクロファージ活性抑制作用で使用する場合は、１日０．０００１乃至１０ｍｇ／ｋｇ体重を、通常成人に対して、１日１回又は数回に分けて投与することができる。
【０２７４】
以下、実施例、参考例及び試験例をあげて、本発明を、さらに詳細に説明するが、本発明はこれに限られない。
【０２７５】
【実施例】
【０２７６】
【実施例１】
２，６−アンヒドロ−３−デオキシ−７−Ｏ−［２−デオキシ−２−ホルムアミド−４−Ｏ−ホスホノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−［（Ｚ）−７−テトラデセニルオキシ］テトラデシル］−β−Ｄ−グルコピラノシル］−４−Ｏ−ドデシル−３−（３−オキソ−テトラデカナミド）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−イド−ヘプトニン酸（化合物番号１５７の化合物）
参考例２０の化合物（１６５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１４．８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７７μＬ、０．５５２ｍｍｏｌ）、ギ酸（４２μＬ、１．１１ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（６．４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、ＤＥＡＥセルロース（酢酸型）カラムクロマトグラフィーにて精製し、０．０５Ｍ酢酸アンモニウム溶液（クロロホルム：メタノール：水、２：３：１）で溶出した。クロロホルム５ｍＬ、メタノール１０ｍＬ、０．１Ｎ塩酸水溶液４ｍＬに溶解し、さらにクロロホルム５ｍＬ、０．１Ｎ塩酸水溶液５ｍＬを加えて洗浄し、クロロホルム層を取り、減圧下溶媒を留去すると、ホルムアミド回転異性体混合物として目的化合物（１０２ｍｇ、収率：７２％）が得られた。
ｍ．ｐ．　１７３．５−１７５．０℃
［α］_Ｄ ^２５　＋２．３　（ｃ　０．４０，ＣＨＣｌ_３）
ＩＲ　ν_ｍａｘ　（ＫＢｒ）　３３０８　（ｂｒｏａｄ），　３００５，　２９２４，　２８５３，　１７１７，　１６５８　ｃｍ^−１．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，　ＣＤ_３ＯＤ：　ＣＤＣｌ_３＝５：１）δ：０．８９　（１２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　１．１７−１．７５　（７６Ｈ，　ｍ），　２．００−２．０３　（４Ｈ，　ｍ），　２．５５　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ），　３．２０　（１Ｈ，　ｍ），　３．３３−３．４８　（６Ｈ，　ｍ），　３．５４−３．９６　（１１Ｈ，　ｍ），　４．０２−４．１６　（２Ｈ，　ｍ），　４．２５　（１Ｈ，　ｍ），　４．４８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ），　４．５２　（０．２５Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ，　ｃｉｓ），　４．６４　（０．７５Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ，　ｔｒａｎｓ），　５．３０−５．３８　（２Ｈ，　ｍ），　７．９６　（０．２５Ｈ，　ｓ，　ｃｉｓ，　ＣＨＯ），　８．１４　（０．７５Ｈ，　ｓ，　ｔｒａｎｓ，　ＣＨＯ）．
ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ　１３１３　（Ｍ＋Ｋ）^＋；　１２９７　（Ｍ＋Ｎａ）^＋；　１２７５　（Ｍ＋Ｈ）^＋　；　Ｈｉｇｈ　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ　ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_６８Ｈ_１２７Ｎ_２Ｏ_１７ＰＮａ：　１２９７．８７７０；　ｆｏｕｎｄ：　１２９７．８７７０．　Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_６８Ｈ_１２７Ｎ_２Ｏ_１７Ｐ　（１２７５．７）：　Ｃ，　６４．０２；　Ｈ，　１０．０３；　Ｎ，　２．２０；　Ｐ，　２．４３．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　６３．０８；　Ｈ，　１０．３７；　Ｎ，　２．１９；　Ｐ，　２．３５．
【０２７７】
【実施例２】
２，６−アンヒドロ−７−Ｏ−［２−アセタミド−２−デオキシ−４−Ｏ−ホスホノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−［（Ｚ）−７−テトラデセニルオキシ］テトラデシル］−β−Ｄ−グルコピラノシル］−３−デオキシ−４−Ｏ−ドデシル−３−（３−オキソ−テトラデカナミド）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−イド−ヘプトニン酸（化合物番号１５８の化合物）
参考例２１の化合物（２３５ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）について、実施例１と同様の操作を行うことにより、白色固体として目的化合物（１５３ｍｇ、収率：７６％）が得られた。
ｍ．ｐ．　１５８．０−１５９．５℃
［α］_Ｄ ^２５　＋３．０　（ｃ　０．２０，　ＣＨＣｌ_３）
ＩＲ　ν_ｍａｘ　（ＫＢｒ）　３２９７　（ｂｒｏａｄ），　３０７０，　２９２４，　２８５３，　１７１９，　１６４９　ｃｍ^−１．
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，　ＣＤ_３ＯＤ：　ＣＤＣｌ_３＝５：１）δ：０．９０　（１２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ），　１．２９−１．５７　（７４Ｈ，　ｍ），　１．６８−１．７８　（２Ｈ，　ｍ），　１．９９−２．０４　（７Ｈ，　ｍ，　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　３Ｈ，　ｓ，　ａｔ　２．００　ｐｐｍ），　２．５５　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ），　３．４０−３．４８　（６Ｈ，　ｍ），　３．５２−３．６９　（６Ｈ，　ｍ），　３．７３−３．８８　（６Ｈ，　ｍ），　４．０２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　１１．７　Ｈｚ），　４．１０　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝９．３　Ｈｚ），４．２３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝４．９，　８．８　Ｈｚ），　４．４８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．９　Ｈｚ），　４．５９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　５．３１−５．３９　（２Ｈ，　ｍ）．
ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ　１３２７　（Ｍ＋Ｋ）^＋；　１３１１　（Ｍ＋Ｎａ）^＋；　１２８９　（Ｍ＋Ｈ）^＋；　Ｈｉｇｈ　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ　ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_６９Ｈ_１２９Ｎ_２Ｏ_１７ＰＮａ：　１３１１．８９２７；　ｆｏｕｎｄ：　１３１１．８８８９．　Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_６９Ｈ_１２９Ｎ_２Ｏ_１７Ｐ　（１２８９．７）：　Ｃ，　６４．２６；　Ｈ，　１０．０８；　Ｎ，　２．１７；　Ｐ，　２．４０．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　６３．４９；　Ｈ，　１０．４３；　Ｎ，　２．１８；　Ｐ，　２．３４．
【０２７８】
【実施例３】
２，６−アンヒドロ−３−デオキシ−７−Ｏ−［２−デオキシ−２−ホルムアミド−６−Ｏ−メチル−４−Ｏ−ホスホノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−［（Ｚ）−７−テトラデセニルオキシ］テトラデシル］−β−Ｄ−グルコピラノシル］−４−Ｏ−ドデシル−３−（３−オキソ−テトラデカナミド）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−イド−ヘプトニン酸（化合物番号２１１の化合物）
参考例２２の化合物（１０５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）について、実施例１と同様の操作を行うことにより、ホルムアミド回転異性体混合物として目的化合物（８７ｍｇ、収率：９１％）が得られた。
ｍ．ｐ．　１５２．５−１５３．５　℃
［α］_Ｄ ^２５　＋１０．９　（ｃ　０．２０，ＣＨＣｌ_３）　；　ＩＲ　（ＫＢｒ）ν_ｍａｘ　３３０９　（ｂｒｏａｄ），　２９２４，　２８５３，　１７１７，　１６５２　ｃｍ^−１．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，　ＣＤ_３ＯＤ：　ＣＤＣｌ_３＝５：１）δ：０．８９　（１２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６−７．３　Ｈｚ），　１．１７−１．５６　（７４Ｈ，　ｍ），　１．６４−１．７３　（２Ｈ，　ｍ），　１．９８−２．０３　（４Ｈ，　ｍ），　２．５５　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　３．２０　（１Ｈ，　ｍ），　３．３５−３．８７　（２０Ｈ，　ｍ，　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　３Ｈ，　ｓ，　ａｔ　３．４０　ｐｐｍ），　４．０１−４．１６　（２Ｈ，　ｍ），　４．２７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．１，　８．８　Ｈｚ），　４．５０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．４　Ｈｚ），　４．５４　（０．２５Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　４．６４　（０．７５Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　５．３０−５．３８　（２Ｈ，　ｍ），７．９６　（０．２５Ｈ，　ｓ，　ｃｉｓ，　ＣＨＯ），　８．１４　（０．７５Ｈ，　ｓ，　ｔｒａｎｓ，　ＣＨＯ）．
ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ　１３２７　（Ｍ＋Ｋ）^＋；　１３１１　（Ｍ＋Ｎａ）^＋；　１２８９　（Ｍ＋Ｈ）^＋；　Ｈｉｇｈ　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ　ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_６９Ｈ_１２９Ｎ_２Ｏ_１７ＰＮａ：　１３１１．８９２７；　ｆｏｕｎｄ：　１３１１．８９１８．　Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_６９Ｈ_１２９Ｎ_２Ｏ_１７Ｐ　（１２８９．７）：　Ｃ，　６４．２６；　Ｈ，　１０．０８；　Ｎ，　２．１７；　Ｐ，　２．４０．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　６４．０８；　Ｈ，　１０．５１；　Ｎ，　２．１１；　Ｐ，　２．３４
【０２７９】
【実施例４】
２，６−アンヒドロ−７−Ｏ−［２−アセタミド−２−デオキシ−６−Ｏ−メチル−４−Ｏ−ホスホノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−［（Ｚ）−７−テトラデセニルオキシ］テトラデシル］−β−Ｄ−グルコピラノシル］−３−デオキシ−４−Ｏ−ドデシル−３−（３−オキソ−テトラデカナミド）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−イド−ヘプトニン酸（化合物番号２１２の化合物）
参考例２３の化合物（１７７ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）について、実施例１と同様の操作を行うことにより、目的化合物（１１４ｍｇ、収率：７０％）が得られた。
ｍ．ｐ．　１６４．０−１６５．０　℃
［α］_Ｄ ^２５　＋１．７　（ｃ　０．２３，ＣＨＣｌ_３）
ＩＲ　（ＫＢｒ）　ν_ｍａｘ　３２９８　（ｂｒｏａｄ），　３０７２，　２９２４，　２８５３，　１７１９，　１６５３　ｃｍ^−１．^１Ｈ−ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，　ＣＤ_３ＯＤ：　ＣＤＣｌ_３＝５：１）δ：０．９０　（１２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．９　Ｈｚ），　１．２９−１．６０　（７４Ｈ，　ｍ），　１．７２−１．７５　（２Ｈ，　ｍ），　１．９７−２．０４　（７Ｈ，　ｍ，　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　３Ｈ，　ｓ，　ａｔ　２．００　ｐｐｍ），　２．５５　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ），　３．４０　（３Ｈ，　ｓ），　３．３７−３．８７　（１８Ｈ，　ｍ），　４．００　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．３，　１１．５　Ｈｚ），　４．０８　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝９．６　Ｈｚ），　４．２６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．０，　８．５　Ｈｚ），　４．４９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．９　Ｈｚ），　４．５９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．３　Ｈｚ），　５．３１−５．３８　（２Ｈ，　ｍ）．
ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ　１３４１　（Ｍ＋Ｋ）^＋；　１３２５　（Ｍ＋Ｎａ）^＋；　１３０３　（Ｍ＋Ｈ）^＋；　Ｈｉｇｈ　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ　ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_７０Ｈ_１３１Ｎ_２Ｏ_１７ＰＮａ：　１３２５．９０８３；　ｆｏｕｎｄ：　１３２５．９０６９．　Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_７０Ｈ_１３１Ｎ_２Ｏ_１７Ｐ　（１３０３．８）：　Ｃ，　６４．４９；　Ｈ，　１０．１３；　Ｎ，　２．１５；　Ｐ，　２．３８．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　６３．７２；　Ｈ，　１０．１４；　Ｎ，　２．２４；　Ｐ，　２．２５．
【０２８０】
【実施例５】
２，６−アンヒドロ−４−Ｏ−デシル−３−デオキシ−７−Ｏ−［２−デオキシ−２−ホルムアミド−４−Ｏ−ホスホノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−［（Ｚ）−７−テトラデセニルオキシ］デシル］−β−Ｄ−グルコピラノシル］−３−（３−オキソ−テトラデカナミド）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−イド−ヘプトニン酸（化合物番号１３の化合物）
参考例３６の化合物（８６．０ｍｇ、０．０６１６ｍｍｏｌ）について、実施例１と同様の操作を行うことにより、ホルムアミド回転異性体混合物として、目的化合物（６０．２ｍｇ、収率：８０％）が得られた。
ｍ．ｐ．　１７５．０−１７６．５　℃
［α］_Ｄ ^２４　−３３．８　（ｃ　０．６８，ＣＨＣｌ_３）
ＩＲ　（ＫＢｒ）　ν_ｍａｘ　３２９２（ｂｒｏａｄ），　３０５９，　２９５５，　２９２５，　２８５４，　１７５９，　１７１８，　１６５６　ｃｍ^−１．
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，　ＣＤ_３ＯＤ：　ＣＤＣｌ_３＝５：１）δ：０．８９　（１２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　１．２９−１．７７　（６４Ｈ，　ｍ），　１．９９−２．０４　（４Ｈ，　ｍ），　２．５４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　３．２１　（１Ｈ，　ｍ），　３．３７−３．４８　（６Ｈ，　ｍ），　３．５３−３．８９　（１１Ｈ，　ｍ），　４．０４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１０．７　Ｈｚ），　４．１０　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝９．８　Ｈｚ），　４．２２　（１Ｈ，　ｍ），　４．４５　（０．２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．９　Ｈｚ），４．４８　（０．８Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．９Ｈｚ），　４．５１　（０．２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　４．６２　（０．８Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　５．３１−５．３９　（２Ｈ，ｍ），　７．９７　（０．２Ｈ，　ｓ，　ＣＨＯ，　ｃｉｓ），　８．１３　（０．８Ｈ，　ｓ，　ＣＨＯ，　ｔｒａｎｓ）．
【０２８１】
【実施例６】
２，６−アンヒドロ−７−Ｏ−［２−アセタミド−２−デオキシ−４−Ｏ−ホスホノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−［（Ｚ）−７−テトラデセニルオキシ］デシル］−β−Ｄ−グルコピラノシル］　−４−Ｏ−デシル−３−デオキシ−３−（３−オキソ−テトラデカナミド）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−イド−ヘプトニン酸（化合物番号１４の化合物）
参考例３７の化合物（１３５．０ｍｇ、０．０９５８ｍｍｏｌ）について、実施例１と同様の操作を行うことにより、目的化合物（９４．５ｍｇ、収率：８２％）が得られた。
ｍ．ｐ．　１６１．０−１６２．５　℃
［α］_Ｄ ^２４　−４１．１　（ｃ　１．０２，ＣＨＣｌ_３）
ＩＲ　（ＫＢｒ）　ν_ｍａｘ　３２９７（ｂｒｏａｄ），　３０７１，　２９５５，　２９２６，　２８５４，　１７１９，　１６４８　ｃｍ^−１．
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，　ＣＤ_３ＯＤ）δ：０．８９　（１２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　１．２９−１．５５　（６２Ｈ，　ｍ），１．６７−１．７７　（２Ｈ，　ｍ），　２．００　（３Ｈ，　ｓ），　２．０３−２．０７　（４Ｈ，　ｍ），　２．５５　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ），　３．３９−３．４７　（６Ｈ，　ｍ），　３．５２−３．６９　（６Ｈ，　ｍ），　３．７３−３．８８　（６Ｈ，　ｍ），　４．０２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１１．７　Ｈｚ），　４．０９　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝９．８　Ｈｚ），　４．２２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝４．９，　８．８　Ｈｚ），　４．４８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．９　Ｈｚ），　４．５８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　５．３１−５．３７　（２Ｈ，　ｍ）．
【０２８２】
【参考例１】
アリル　２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−ドデシル−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド．
アリル　２−アジド−２−デオキシ−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド（１４．５ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１８０ｍＬ）溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（６０％油性、４．０８ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。この溶液に１−メタンスルホニルオキシドデカン（１６．１ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間攪拌した。その後、水を加えて反応を止め、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）で溶出すると、目的化合物（１７．１ｇ、収率７４％）が得られた。
ＩＲ　（ＣＨＣｌ_３）　ν_ｍａｘ　２９２７，　２８５５，　２１１４　ｃｍ^−１
１Ｈ−ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６−７．３　Ｈｚ），　１．２６−１．３９　（１８Ｈ，　ｍ），　１．４０　（３Ｈ，　ｓ），　１．４９　（３Ｈ，　ｓ），　１．５０−１．６０　（２Ｈ，　ｍ），　３．１４−３．２４　（２Ｈ，　ｍ），　３．３３　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．１−９．５　Ｈｚ），　３．５９−３．６６　（２Ｈ，　ｍ），　３．７５−３．８０　（２Ｈ，　ｍ），　３．９０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．１，　１１．０　Ｈｚ），　４．１３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．６，　１２．４　Ｈｚ），　４．３２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　４．３５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．１，　１２．４　Ｈｚ），　５．２２−５．３６　（２Ｈ，　ｍ），　５．９３　（１Ｈ，　ｍ）．
ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ　４９２　（Ｍ＋Ｋ）^＋，　４５４　（Ｍ＋Ｈ）^＋；　Ｈｉｇｈ　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ　ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ_２４Ｈ_４４Ｎ_３Ｏ_５：　４５４．３２８１；　ｆｏｕｎｄ：　４５４．３２８２．　Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ_２４Ｈ_４３Ｎ_３Ｏ_５　（４５３．６）：　Ｃ，　６３．５５；　Ｈ，　９．５６；　Ｎ，　９．２６．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　６３．５５；　Ｈ，　９．７４；　Ｎ，　９．１２．
【０２８３】
【参考例２】
２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−ドデシル−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グルコピラノース．
（１，５−シクロオクタジエン）ビス−（メチルジフェニルホスフィン）−イリジウム　ヘキサフルオロホスフェート（１．５８ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解し、水素置換してイリジウム錯体を活性化し、赤色溶液が透明になったのち、反応系を完全に窒素置換した。この溶液に、参考例１の化合物（１７．０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間攪拌した。この溶液に、水（８０ｍＬ）、ピリジン（４．５ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）、ヨウ素（１９．３ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間撹拌したのち、反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈した。１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（７：３）で溶出すると、目的化合物（１３．４ｇ、８６％）が得られた。
ＩＲ　（ＣＨＣｌ_３）ν_ｍａｘ　３５９９，　２９２７，　２８５５，　２１１４　ｃｍ^−１
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．９　Ｈｚ），　１．２６−１．３６　（１８Ｈ，　ｍ），　１．４０　（１．５Ｈ，　ｓ），　１．４２　（１．５Ｈ，　ｓ），　１．５０　（３Ｈ，　ｓ），　１．５５−１．６２　（２Ｈ，　ｍ），　３．２２−３．３０　（１．５Ｈ，　ｍ，　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　０．５Ｈ，　ＯＨ），　３．３７　（０．５Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝３．６，　９．８　Ｈｚ），　３．６０−３．９３　（７Ｈ，　ｍ，　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　０．５Ｈ，　ＯＨ），　４．５８　（０．５Ｈ，　ｂｒｓ），　５．２３　（０．５Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝３．３
Ｈｚ）．
ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ　４５２　（Ｍ＋Ｋ）^＋，　４１４　（Ｍ＋Ｈ）^＋；　Ｈｉｇｈ　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ　ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ_２１Ｈ_４０Ｎ_３Ｏ_５：　４１４．２９６８；　ｆｏｕｎｄ：　４１４．２９７５．　Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ_２１Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_５　（４１３．６）：　Ｃ，　６０．９９；　Ｈ，　９．５１；　Ｎ，　１０．１６．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　６０．３９；　Ｈ，　９．４７；　Ｎ，　１０．０３．
【０２８４】
【参考例３】
２，６−アンヒドロ−３−アジド−３−デオキシ−４−Ｏ−ドデシル−５，７−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセロ−Ｄ−イド−ヘプトノニトリル．
参考例２の化合物（１３．０ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に、トリクロロアセトニトリル（１６ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（３．０５ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を止め、塩化メチレンで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた粗イミデート体を塩化メチレン（１５０ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルシアニド（８．５ｍＬ，６３．７ｍｍｏｌ）とモレキュラーシーブス４Ａ（１０．３ｇ）を加えて室温で１時間撹拌したのち、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（０．６０ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）を加えて室温で４時間撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を止め、モレキュラーシーブスを濾別して酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄したのち、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）で溶出すると、目的化合物（８．９６ｇ、収率：６８％）が得られた。
ＩＲ　（ＣＨＣｌ_３）ν_ｍａｘ　２９２７，　２８５５，　２１１９　ｃｍ^−１
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　１．２６−１．３７　（１８Ｈ，　ｍ），　１．４２　（３Ｈ，　ｓ），　１．４９　（３Ｈ，　ｓ），　１．５６−１．６３　（２Ｈ，　ｍ），　３．６１−３．７４　（６Ｈ，　ｍ），　３．８４−３．９３　（２Ｈ，　ｍ），　４．７８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ）．
ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ　４６１　（Ｍ＋Ｋ）^＋，　４２３　（Ｍ＋Ｈ）^＋　；　Ｈｉｇｈ　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ　ＭＳ　（ＦＡＢ，ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ_２２Ｈ_３９Ｎ_４Ｏ_４　：　４２３．２９７１；　ｆｏｕｎｄ：　４２３．２９７７．　Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ_２２Ｈ_３８Ｎ_４Ｏ_４　（４２２．６）：　Ｃ，　６２．５３；　Ｈ，　９．０６；　Ｎ，　１３．２６．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　６１．６０；　Ｈ，　８．８７；　Ｎ，　１３．０２．
【０２８５】
【参考例４】
２，６−アンヒドロ−３−デオキシ−４−Ｏ−ドデシル−５，７−Ｏ−イソプロピリデン−３−（３−オキソ−テトラデカナミド）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−イド−ヘプトノニトリル．
参考例３の化合物（８．２０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（６．１１ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌したのち、２８％アンモニア水（２５ｍＬ）を加えて６０℃で７時間撹拌した。この反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈して水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下溶媒を留去した。得られた粗アミンを塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解し、３−オキソ−テトラデカン酸（７．２２ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（６．０５ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３．８０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を加えて室温で４時間撹拌した。反応液を濾過し、減圧下溶媒を留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（３：１）で溶出すると、目的化合物（７．９５ｇ、収率：６６％）が得られた。
ＩＲ　（ＣＨＣｌ_３）ν_ｍａｘ　２９２７，　２８５５，　１７１３，　１６７６　ｃｍ^−１
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６−７．３　Ｈｚ），　１．２６−１．３２　（３６Ｈ，　ｍ），　１．４２　（３Ｈ，　ｓ），　１．５０　（３Ｈ，　ｓ），　１．５２−１．６０　（２Ｈ，　ｍ），　２．５１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ），　３．４４　（２Ｈ，　ｓ），　３．５４−３．７６　（５Ｈ，　ｍ），　３．８２−３．９８　（２Ｈ，　ｍ），　４．０４　（１Ｈ，　ｍ），　５．２７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ），　７．８０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ）．
ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ　６５９　（Ｍ＋Ｋ）^＋，　６４３　（Ｍ＋Ｎａ）^＋，　６２１　（Ｍ＋Ｈ）^＋　；　Ｈｉｇｈ　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ　ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ_３６Ｈ_６５Ｎ_２Ｏ_６　：　６２１．４８６３；　ｆｏｕｎｄ：　６２１．４８４３．　Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ_３６Ｈ_６４Ｎ_２Ｏ_６　（６２０．９）：　Ｃ，　６９．６４；　Ｈ，　１０．３９；　Ｎ，　４．５１．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　６９．４９；　Ｈ，　１０．３９；　Ｎ，　４．６１．
【０２８６】
【参考例５】
アリル　２，６−アンヒドロ−３−デオキシ−４−Ｏ−ドデシル−３−（３−オキソ−テトラデカナミド）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−イド−ヘプトネート．
参考例４の化合物（５．８０ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）のアリルアルコール（１０ｍＬ）溶液に、塩化水素を飽和させたアリルアルコール（２０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルに溶解し、水を加えて室温で１時間撹拌したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応液を中性にして、酢酸エチルで抽出した。
水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下溶媒を留去したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（３：７）で溶出すると、白色固体として目的化合物（２．６７ｇ、収率：４５％）が得られた。
ＩＲ　（ＫＢｒ）ν_ｍａｘ　３４０２，　３２９６　（ｂｒｏａｄ），　３０７９，　２９２３，　２８５２，　１７４１，　１７１７，　１６４４　ｃｍ^−１
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８　（６Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６−７．３　Ｈｚ），　１．２６−１．３２　（３６Ｈ，　ｍ），　１．５２−１．５９　（２Ｈ，　ｍ），　２．４６　（１Ｈ，　ｂｒｏａｄ，　ＯＨ）　２．５１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ），　３．０２　（１Ｈ，　ｓ，　ＯＨ），　３．３７，　３．４１　（２Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ＝１６．８　Ｈｚ），　３．５６−３．７２　（５Ｈ，　ｍ），　３．８０−３．８７　（２Ｈ，　ｍ），　４．４３　（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝５．１，　９．５　Ｈｚ），　４．５９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ），　４．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．９，　１２．５　Ｈｚ），　４．７２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．９，　１３．２　Ｈｚ），　５．２７−５．４０　（２Ｈ，　ｍ），　５．９３　（１Ｈ，　ｍ），　７．７１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９．５　Ｈｚ，　ＮＨ）．
ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ　６７８　（Ｍ＋Ｋ）^＋，　６６２　（Ｍ＋Ｎａ）^＋，　６４０　（Ｍ＋Ｈ）^＋　；　Ｈｉｇｈ　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ　ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ_３６Ｈ_６６ＮＯ_８　：　６４０．４７８８；　ｆｏｕｎｄ：　６４０．４７９１．　Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ_３６Ｈ_６５ＮＯ_８　（６３９．９）：　Ｃ，　６７．５７；　Ｈ，　１０．２４；　Ｎ，　２．１９．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　６８．０９；　Ｈ，　１０．６３；　Ｎ，　２．２２．
【０２８７】
【参考例６】
（１−プロペニル）　２−アジド−２−デオキシ−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド．
（１，５−シクロオクタジエン）ビス−（メチルジフェニルホスフィン）−イリジウム　ヘキサフルオロホスフェート（６３４ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、水素置換してイリジウム錯体を活性化し、赤色溶液が透明になったのち、反応系を完全に窒素置換した。この溶液に、アリル　２−アジド−２−デオキシ−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド（２１．４ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（３：２）で溶出すると、目的化合物（２０．８ｇ、収率：９７％）が得られた。
ＩＲ　（ＣＨＣｌ_３）　ν_ｍａｘ３５９４，　２８９０，　２１１６　ｃｍ^−１
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δ：１．４３　（３Ｈ，　ｓ），　１．５２　（３Ｈ，　ｓ），　１．５８　（２．４Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．２，　６．６　Ｈｚ），　１．６４　（０．６　Ｈｚ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．２，　６．６　Ｈｚ），　２．８６　（１Ｈ，　ｂｒｓ，　ＯＨ），　３．２７　（１Ｈ，　ｍ），　３．４２−３．６４　（３Ｈ，　ｍ），　３．８１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝１０．３，　１１．０　Ｈｚ），　３．９５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．１，　１１．０　Ｈｚ），　４．５５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　４．６６　（０．２Ｈ，　ｍ），　５．２２　（０．８Ｈ，　ｍ），　６．１８　（０．２　Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．２，　６．６　Ｈｚ），　６．２３　（０．８Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．２，　１２．５　Ｈｚ）．
ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ　３２４　（Ｍ＋Ｋ）^＋，　３０８　（Ｍ＋Ｎａ）^＋，　２８６　（Ｍ＋Ｈ）^＋　；　Ｈｉｇｈ　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ　ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ_１２Ｈ_２０Ｎ_３Ｏ_５　：　２８６．１４０３；　ｆｏｕｎｄ：　２８６．１４１０．　Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ_１２Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_５　（２８５．３）：　Ｃ，　５０．５２；　Ｈ，　６．７１；　Ｎ，　１４．７３．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　４９．０５；　Ｈ，　６．４９；　Ｎ，　１４．３８．
【０２８８】
【参考例７】
（１−プロペニル）　２−アジド−２−デオキシ−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−［（Ｚ）−７−テトラデセニルオキシ］テトラデシル］−β―Ｄ−グルコピラノシド．
参考例６の化合物（１２．９ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％油性、３．６２ｇ、９０．５ｍｍｏｌ）を加えて、１５分間攪拌した。その後、１−メタンスルホニルオキシ−（Ｒ）−３−［（Ｚ）−７−テトラデセニルオキシ］テトラデカン（２０．６ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２０時間攪拌した。この溶液に水を加えて反応を止め、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（５：１）で溶出すると、目的化合物（２２．２ｇ、収率：７８％）が得られた。
ＩＲ　（ＣＨＣｌ_３）　ν_ｍａｘ２９２８，　２８５６，　２１１５　ｃｍ^−１．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８　（６Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　１．２６−１．３７　（３６Ｈ，　ｍ），　１．４０　（３Ｈ，　ｓ），　１．４９　（３Ｈ，　ｓ），　１．５７　（２．４Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．５，　６．６　Ｈｚ），　１．６４　（０．６Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．２，　６．６　Ｈｚ），　１．６９−１．７５　（２Ｈ，　ｍ），　１．９７−２．０２　（４Ｈ，　ｍ），　３．１９−３．２７　（２Ｈ，　ｍ），　３．３６−３．４６　（４Ｈ，　ｍ），　３．６２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝９．５　Ｈｚ），　３．７２　（１Ｈ，　ｍ），　３．７８　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝１０．３，　１１．０　Ｈｚ），　３．８６−３．９４　（２Ｈ，　ｍ），　４．４５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　４．６４　（０．２Ｈ，　ｍ），　５．１９　（０．８Ｈ，　ｍ），　５．３４−５．３９　（２Ｈ，　ｍ），　６．１６　（０．２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．２，　６．６　Ｈｚ），　６．２１　（０．８Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．２，　１２．５　Ｈｚ）．
ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ　７３０　（Ｍ＋Ｋ）^＋，　６９２　（Ｍ＋Ｈ）^＋；　Ｈｉｇｈ　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ　ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ），　ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_４０Ｈ_７４Ｎ_３Ｏ_６：　６９２．５５７８；　ｆｏｕｎｄ：　６９２．５５５３．　Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_４０Ｈ_７３Ｎ_３Ｏ_６　（６９２．０）：　Ｃ，　６９．４２；　Ｈ，　１０．６３；　Ｎ，　６．０７．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　６８．６４；　Ｈ，１０．６０；　Ｎ，　６．０５．
【０２８９】
【参考例８】
（１−プロペニル）　２−デオキシ−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−［（Ｚ）−７−テトラデセニルオキシ］テトラデシル］−２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）−β―Ｄ−グルコピラノシド．
参考例７の化合物（１０．４ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）溶液に、０℃で水素化リチウムアルミニウム（８５５ｍｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。この溶液に、ジエチルエーテル７５ｍＬを加えた後、０℃で水（１ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）、水（３ｍＬ）を順次加えて反応を止め、セライト濾過して不溶物を除去した。濾液をエーテルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られたアミンを塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）とクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチルエステル（４．８０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間攪拌した。その後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で乾燥し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）で溶出すると、目的化合物（１１．９ｇ、収率：９４％）が得られた。
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）　ν_ｍａｘ　３４５４，　２９２８，　２８５６，　１７３９，　１６７９　ｃｍ^−１．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δ：　０．８８　（６Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　１．２６−１．３２　（３６Ｈ，　ｍ），　１．４０　（３Ｈ，　ｓ），　１．４９　（３Ｈ，　ｓ），　１．５３　（２．４Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．５，　６．６　Ｈｚ），　１．５７　（０．６Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．５，　６．６　Ｈｚ），　１．６６−１．７２　（２Ｈ，　ｍ），　１．９７−２．０２　（４Ｈ，　ｍ），　３．２９−３．４２　（５Ｈ，ｍ），　３．５９−３．６６　（２Ｈ，　ｍ），　３．７６−３．８６　（３Ｈ，　ｍ），　３．９４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．１，　１１．０　Ｈｚ），　４．５６　（０．２Ｈ，　ｍ），　４．７３　（２Ｈ，　ｓ），　４．９２　（０．２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ），　４．９６　（０．８Ｈ，　ｄ，Ｊ＝７．３　Ｈｚ），　５．１２　（０．８Ｈ，　ｍ），　５．３１−５．３９　（３Ｈ，　ｍ，　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ＮＨ），　６．１３　（０．２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．５，　６．６　Ｈｚ），　６．１７　（０．８Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．５，　１１．７　Ｈｚ）．
ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ　８７８　（Ｍ＋Ｋ）^＋，　８４０　（Ｍ＋Ｈ）^＋；　Ｈｉｇｈ　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ　ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ），　ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_４３Ｈ_７６ＮＯ_８Ｃｌ_３Ｋ：　８７８．４２７４；　ｆｏｕｎｄ：　８７８．４２６０．　Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_４３Ｈ_７６ＮＯ_８Ｃｌ_３　（８４１．４）：　Ｃ，　６１．３８；　Ｈ，　９．１０；　Ｎ，　１．６６；　Ｃｌ，　１２．６４．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　６１．８７；　Ｈ，　９．４９；　Ｎ，　１．７５；　Ｃｌ，　１３．１１．
【０２９０】
【参考例９】
（１−プロペニル）　２−デオキシ−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−［（Ｚ）−７−テトラデセニルオキシ］テトラデシル］−２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）−β―Ｄ−グルコピラノシド．
参考例８の化合物（１１．５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のメタノール（７０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（５２０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間攪拌した。その後、この溶液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶出すると、目的化合物（９．２５ｇ、収率：８４％）が得られた。
ＩＲ　（ＣＨＣｌ_３）　ν_ｍａｘ３６０１，　３４５０，　３３５０，　２９２８，　２８５６，　１７４１，　１６７９　ｃｍ^−１．
^１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）　δ：０．８８　（６Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６−７．３　Ｈｚ），　１．２６−１．４６　（３６Ｈ，　ｍ），　１．５３　（２．４Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．２，　６．６　Ｈｚ），　１．５７　（０．６Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．２，　６．６　Ｈｚ），　１．６９−１．７８　（２Ｈ，　ｍ），　１．９７−２．０２　（４Ｈ，　ｍ），　２．３３　（１Ｈ，　ｂｒｓ，　ＯＨ），　３．３２−３．４７　（５Ｈ，　ｍ），３．５５−３．７３　（３Ｈ，　ｍ），　３．７８−３．９５　（４Ｈ，　ｍ，　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ＯＨ），　４．５７　（０．２Ｈ，　ｍ），　４．７５　（２Ｈ，　ｓ），　４．８６　（０．２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　４．９１　（０．８Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ），　５．１０　（０．８Ｈ，　ｍ），　５．３１−５．３９　（３Ｈ，　ｍ，　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ＮＨ），　６．１４　（０．２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．２，　６．６　Ｈｚ），　６．１９　（０．８Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．２，　１２．５　Ｈｚ）．
ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ　８３８　（Ｍ＋Ｋ）^＋，　８２２　（Ｍ＋Ｎａ）^＋，　８００　（Ｍ＋Ｈ）^＋；　Ｈｉｇｈ　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ　ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ），　ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_４０Ｈ_７２ＮＯ_８Ｃｌ_３Ｎａ：　８２２．４２２１；　ｆｏｕｎｄ：　８２２．４２１９．　Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_４０Ｈ_７２ＮＯ_８Ｃｌ_３　（８０１．４）：　Ｃ，　５９．９５；　Ｈ，　９．０６；　Ｎ，　１．７５；　Ｃｌ，　１３．２７．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　５９．７４；　Ｈ，　９．２４；　Ｎ，　１．８２；　Ｃｌ，　１４．１９．
【０２９１】
【参考例１０】
（１−プロペニル）　６−Ｏ−アリルオキシカルボニル−２−デオキシ−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−［（Ｚ）−７−テトラデセニルオキシ］テトラデシル］−２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）−β−Ｄ−グルコピラノシド．
参考例９の化合物（３．２１ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．５０ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）とクロロギ酸アリルエステル（０．５１ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）を加えて、０℃で１時間攪拌した。その後、塩化メチレンで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（３：１）で溶出すると、目的化合物（３．３５ｇ、収率：９４％）が得られた。
ＩＲ　（ＣＨＣｌ_３）　ν_ｍａｘ　３４５１，　３３５０，　２９２８，　２８５６，　１７４６，　１６７９　ｃｍ^−１．
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）　δ：０．８８　（６Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．９　Ｈｚ），　１．２６−１．４５　（３６Ｈ，　ｍ），　１．５３　（２．４Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．２，　６．８　Ｈｚ），　１．５６　（０．６Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．２，　６．８　Ｈｚ），　１．７０−１．７８　（２Ｈ，　ｍ），　１．９６−２．０３　（４Ｈ，　ｍ），　３．３１−３．４３　（４Ｈ，　ｍ），　３．５１　（１Ｈ，　ｍ），　３．５８　（１Ｈ，ｍ），　３．６５−３．７４　（２Ｈ，　ｍ），　３．７９　（１Ｈ，　ｂｒｓ，　ＯＨ），　３．８７　（１Ｈ，　ｍ），　４．３８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．７，　１１．７　Ｈｚ），　４．４９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　１１．７　Ｈｚ），　４．５６　（０．２Ｈ，　ｍ），　４．６３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．８　Ｈｚ），　４．７４　（２Ｈ，　ｓ），　４．８３−４．８９　（１Ｈ，　ｍ），　５．１０　（０．８Ｈ，　ｍ），　５．２６−５．４０　（５Ｈ，　ｍ，　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ＮＨ），　５．９２　（１Ｈ，　ｍ），　６．１６　（０．２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．７，　６．３　Ｈｚ），
６．２０　（０．８Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．５，　１２．３　Ｈｚ）．
ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ　９２２　（Ｍ＋Ｋ）^＋，　９０６　（Ｍ＋Ｎａ）^＋，　８８４　（Ｍ＋Ｈ）^＋；　Ｈｉｇｈ　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ　ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｎｅｇａｔｉｖｅ），　ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_４４Ｈ_７６ＮＯ_１０Ｃｌ_３Ｎａ：　９０６．４４３３；　ｆｏｕｎｄ：　９０６．４４３３．　Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_４４Ｈ_７６ＮＯ_１０Ｃｌ_３　（８８５．４）：　Ｃ，　５９．６９；　Ｈ，　８．６５；　Ｎ，　１．５８；Ｃｌ，　１２．０１．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　５９．７２；　Ｈ，　８．８１；　Ｎ，　１．６１；　Ｃｌ，　１２．１８．
【０２９２】
【参考例１１】
（１−プロペニル）　６−Ｏ−アリルオキシカルボニル−２−デオキシ−４−Ｏ−ジアリルホスホノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−［（Ｚ）−７−テトラデセニルオキシ］テトラデシル］−２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）−β−Ｄ−グルコピラノシド．
参考例１０の化合物（３．００ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、１Ｈ−テトラゾール（３５６ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、ビス（アリルオキシ）（ジイソプロピルアミノ）ホスフィン（１．００ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間攪拌したのち、この溶液に３０％過酸化水素水（５ｍＬ）を０℃で加えて、１時間攪拌した。１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を止め、酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン：酢酸エチル（７：３）で溶出すると、目的化合物（３．０２ｇ、収率：８５％）が得られた。ＩＲ　（ＣＨＣｌ_３）　ν_ｍａｘ　３４５０，　２９２８，　２８５６，　１７４６，　１６７９　ｃｍ^−１．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８　（６Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　１．２６−１．４５　（３６Ｈ，　ｍ），　１．５２　（２．４Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．５，　７．３　Ｈｚ），　１．５６　（０．６Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．５，　７．３　Ｈｚ），　１．７１−１．７４　（２Ｈ，　ｍ），　１．９６−２．０２　（４Ｈ，　ｍ），　３．２８−３．３８　（４Ｈ，　ｍ），　３．７１−３．８１　（３Ｈ，　ｍ），　３．９３（１Ｈ，　ｍ），　４．２８−４．３９　（２Ｈ，　ｍ），　４．５１−４．６４　（７．２Ｈ，　ｍ），　４．７０，　４．７５　（２Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ＝１１．７　Ｈｚ），　５．０１−５．０５　（１Ｈ，　ｍ），　５．０９　（０．８Ｈ，　ｍ），　５．２４−５．３９　（８Ｈ，　ｍ），　５．５３　（１Ｈ，　ｂｒｓ，　ＮＨ），　５．８８−５．９９　（３Ｈ，　ｍ），　６．１３　（０．２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．５，　５．９　Ｈｚ），　６．１７　（０．８Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．５，　１２．５　Ｈｚ）．
ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ　１０８２　（Ｍ＋Ｋ）^＋，　１０６６　（Ｍ＋Ｎａ）^＋，　１０４４　（Ｍ＋Ｈ）^＋；　Ｈｉｇｈ　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ　ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ），　ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_５０Ｈ_８６ＮＯ_１３Ｃｌ_３Ｐ：　１０４４．４９０２；　ｆｏｕｎｄ：　１０４４．４９２９．
【０２９３】
【参考例１２】
６−Ｏ−アリルオキシカルボニル−２−デオキシ−４−Ｏ−ジアリルホスホノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−［（Ｚ）−７−テトラデセニルオキシ］テトラデシル］−２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）−Ｄ−グルコピラノース．
参考例１１の化合物（２．５５ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）をアセトン４ｍＬ−水１ｍＬに溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５２１ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を加えて０℃で２時間攪拌した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（３：２）で溶出すると、目的化合物（２．１６ｇ、収率：８８％）が得られた。
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）　ν_ｍａｘ　３５９８，　３４３５，　２９２８，　２８５６，　１７４７，　１６５１　ｃｍ^−１．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８　（６Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　１．２１−１．５０　（３６Ｈ，　ｍ），　１．７０−１．７３　（２Ｈ，　ｍ），　１．９９−２．０２　（４Ｈ，　ｍ），　３．２７−３．３６　（２Ｈ，　ｍ），　３．６３−３．６９　（２Ｈ，　ｍ），　３．８３−３．９１　（２Ｈ，　ｍ），　４．１７　（１Ｈ，　ｍ），　４．３０−４．３７　（２Ｈ，　ｍ），　４．４９−４．６３　（８Ｈ，　ｍ，　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ＯＨ），　４．７３　（２Ｈ，　ｓ），　５．２３−５．３９　（９Ｈ，　ｍ），　５．５４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ，　ＮＨ），　５．８７−５．９８　（３Ｈ，　ｍ）．
ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ　１０４２　（Ｍ＋Ｋ）^＋，　１０２６　（Ｍ＋Ｎａ）^＋，　１００４　（Ｍ＋Ｈ）^＋；　Ｈｉｇｈ　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ　ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ），　ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_４７Ｈ_８２ＮＯ_１３Ｃｌ_３Ｐ：　１００４．４５８９；　ｆｏｕｎｄ：　１００４．４５８７．　Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_４７Ｈ_８１ＮＯ_１３Ｃｌ_３Ｐ　（１００５．５）：　Ｃ，　５６．１４；　Ｈ，　８．１２；　Ｎ，１．３９；　Ｃｌ，　１０．５８；　Ｐ，　３．０８．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　５７．０９；　Ｈ，　８．２７；　Ｎ，　１．５６；　Ｃｌ，　１０．３１；Ｐ，　３．０１．
【０２９４】
【参考例１３】
（１−プロペニル）　６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２−デオキシ−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−［（Ｚ）−７−テトラデセニルオキシ］テトラデシル］−２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）−β−Ｄ−グルコピラノシド．
参考例９の化合物（５．２１ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、ジメチルアミノピリジン（１．０３ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．１８ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を加えて室温で３時間攪拌した。その後、塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）で溶出すると、目的化合物（５．７２ｇ、９６％）が得られた。
ＩＲ　（ＣＨＣｌ_３）　ν_ｍａｘ　３４５３，　２９５４，　２９２９，　２８５７，　１７４１，　１６８０　ｃｍ^−１．
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δ：０．０２０　（６Ｈ，　ｓ），　０．６９−０．９４　（１５Ｈ，　ｍ），　１．１７−１．３４（３６Ｈ，　ｍ），　１．４４　（２．４Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　６．８　Ｈｚ），　１．４７　（０．６Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　６．８　Ｈｚ），　１．６５−１．６７　（２Ｈ，　ｍ），　１．８８−１．９３　（４Ｈ，　ｍ），　３．２２−３．３４　（５Ｈ，　ｍ），　３．４７−３．５６　（２Ｈ，　ｍ），　３．６１　（１Ｈ，　ｂｒｓ，　ＯＨ），　３．７０−３．７２　（２Ｈ，　ｍ），　３．７７−３．８２　（２Ｈ，　ｍ），　４．４６　（０．２Ｈ，　ｍ），　４．６５　（２Ｈ，　ｓ），　４．７３−４．７８　（１Ｈ，　ｍ），　４．９９−５．０３　（０．８Ｈ，　ｍ），　５．１８　（１Ｈ，ｂｒｓ，　ＮＨ），　５．２３−５．３０　（２Ｈ，　ｍ），　６．０５　（０．２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　５．９　Ｈｚ），　６．１０　（０．８Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　１０．７　Ｈｚ）
ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ　９５２　（Ｍ＋Ｋ）^＋，　９３６　（Ｍ＋Ｎａ）^＋；　Ｈｉｇｈ　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ　ＭＳ　（ＦＡＢ，ｎｅｇａｔｉｖｅ），　ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_４６Ｈ_８６ＮＯ_８Ｃｌ_３ＳｉＮａ：　９３６．５０８６；　ｆｏｕｎｄ：　９３６．５０７８．　Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_４６Ｈ_８６ＮＯ_８Ｃｌ_３Ｓｉ　（９１５．６）：　Ｃ，　６０．３４；　Ｈ，　９．４７；　Ｎ，　１．５３；　Ｃｌ，　１１．６２．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　５９．８７；　Ｈ，　９．５９；　Ｎ，　１．６６；　Ｃｌ，　１２．１１．
【０２９５】
【参考例１４】
（１−プロペニル）　６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２−デオキシ−４−Ｏ−ジアリルホスホノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−［（Ｚ）−７−テトラデセニルオキシ］テトラデシル］−２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）−β−Ｄ−グルコピラノシド．
参考例１３の化合物（５．５２ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）について、参考例１１と同様の操作を行うことにより、目的化合物（５．３３ｇ、収率：８２％）が得られた。
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）　ν_ｍａｘ　３４５０，　２９５４，　２９２９，　２８５６，　１７３９，　１６８０　ｃｍ^−１．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δ：０．０５０　（６Ｈ，　ｓ），　０．８６−０．８９　（１５Ｈ，　ｍ），　１．２６−１．３１（３６Ｈ，　ｍ），　１．５２　（２．４Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．５，　６．６　Ｈｚ），　１．５６　（０．６Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．５，　７．３　Ｈｚ），　１．７２−１．７８　（２Ｈ，　ｍ），　１．９６−２．０２　（４Ｈ，　ｍ），　３．２８−３．３８　（４Ｈ，　ｍ），　３．５７　（１Ｈ，　ｍ），　３．７０−３．７９　（３Ｈ，　ｍ），　３．８７　（１Ｈ，　ｍ），　４．０２　（１Ｈ，　ｍ），　４．２８　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），４．５４−４．５８　（４．２　Ｈｚ，　ｍ），　４．７３　（２Ｈ，　ｓ），　４．９５−４．９７　（１Ｈ，　ｍ），　５．０８　（０．８Ｈ，　ｍ），５．２３−５．３９　（６Ｈ，　ｍ），　５．４６　（１Ｈ，　ｂｒｓ，　ＮＨ），　６．１１　（０．２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．５，　６．６　Ｈｚ），　６．１７　（０．８Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．５，　１２．５　Ｈｚ）．
ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ　１１１２　（Ｍ＋Ｋ）^＋；　１０９６　（Ｍ＋Ｎａ）^＋，　１０７４　（Ｍ＋Ｈ）^＋；　Ｈｉｇｈ　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ　ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_５２Ｈ_９６ＮＯ_１１Ｃｌ_３ＰＳｉ：　１０７４．５５５６；　ｆｏｕｎｄ：　１０７４．５５４９．
【０２９６】
【参考例１５】
（１−プロペニル）　２−デオキシ−４−Ｏ−ジアリルホスホノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−［（Ｚ）−７−テトラデセニルオキシ］テトラデシル］−２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）−β−Ｄ−グルコピラノシド．参考例１４の化合物（４．０２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、ふっ化水素−ピリジン（２００ｍｇ）を加えて、室温で２６時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を止め、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（３：２）で溶出すると、目的化合物（３．３５ｇ、収率：９３％）が得られた。
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）　ν_ｍａｘ　３４５１，　２９２８，　２８５６，　１７３９，　１６７９　ｃｍ^−１．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８　（６Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　１．２６−１．３９　（３６Ｈ，　ｍ），　１．５２　（２．４Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．５，　７．３　Ｈｚ），　１．５６　（０．６Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．５，　６．６　Ｈｚ），　１．６８−１．７５　（２Ｈ，　ｍ），　１．９７−２．０３　（４Ｈ，　ｍ），　３．２４−３．４５　（５Ｈ，　ｍ），　３．６７−３．７４　（２Ｈ，　ｍ，　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ＯＨ），　３．８０−３．９５　（４Ｈ，　ｍ），　４．３６　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝９．５　Ｈｚ），　４．５５−４．６４　（４．２Ｈ，　ｍ），　４．７０，　４．７５　（２Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ＝１２．１　Ｈｚ），　５．０２　（１Ｈ，　ｍ），　５．０５−５．１２　（０．８Ｈ，　ｍ），　５．２５−５．４２　（６Ｈ，　ｍ），　５．４８　（１Ｈ，　ｂｒｓ，　ＮＨ），　５．８９−５．９８　（２Ｈ，　ｍ），　６．１３　（０．２Ｈ，　ｄｄ，Ｊ＝１．５，　６．６　Ｈｚ），　６．１８　（０．８Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．５，　１２．５　Ｈｚ）．
ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ　９９８　（Ｍ＋Ｋ）^＋；　９８２　（Ｍ＋Ｎａ）^＋，　９６０　（Ｍ＋Ｈ）^＋；　Ｈｉｇｈ　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ　ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_４６Ｈ_８１ＮＯ_１１Ｃｌ_３ＰＮａ：　９８２．４５１１；　ｆｏｕｎｄ：９８２．４４８２．　Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_４６Ｈ_８１ＮＯ_１１Ｃｌ_３Ｐ　（９６１．５）：　Ｃ，　５７．４６；　Ｈ，　８．４９；　Ｎ，１．４６；　Ｃｌ，　１１．０６；　Ｐ，　３．２２．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　５５．４６；　Ｈ，　８．２９；　Ｎ，　１．４３；　Ｃｌ，　１１．１１；Ｐ，　３．０８．
【０２９７】
【参考例１６】
（１−プロペニル）　２−デオキシ−４−Ｏ−ジアリルホスホノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−［（Ｚ）−７−テトラデセニルオキシ］テトラデシル］−６−Ｏ−メチル−２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）−β−Ｄ−グルコピラノシド．
参考例１５の化合物（３．１５ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（７２８ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（１．０２ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（３：２）で溶出すると、目的化合物（２．８８ｇ、９０％）が得られた。
ＩＲ　（ＣＨＣｌ_３）　ν_ｍａｘ　３４５０，　２９２８，　２８５６，　１７４１，　１６７９　ｃｍ^−１．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８　（６Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　１．２６−１．４５　（３６Ｈ，　ｍ），　１．５２　（２．４Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．５，　６．６　Ｈｚ），　１．５６　（０．６Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．５，　６．６　Ｈｚ），　１．７２−１．７４　（２Ｈ，　ｍ），　１．９６−２．０２　（４Ｈ，　ｍ），　３．２７−３．４０　（７Ｈ，　ｍ，　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　３Ｈ，　ｓ，　ａｔ　３．３８　ｐｐｍ），　３．６１−３．６６　（２Ｈ，　ｍ），　３．６８−３．８１　（３Ｈ，　ｍ），　３．９１　（１Ｈ，　ｍ），　４．３５　（１Ｈ，　ｑ，Ｊ＝９．５　Ｈｚ），　４．５３−４．５９　（４．２　Ｈ，　ｍ），　４．６８−４．７７　（２Ｈ，　ｍ），　４．９９−５．０５　（１Ｈ，　ｍ），　５．０８　（０．８Ｈ，　ｍ），　５．２４−５．４０　（６Ｈ，　ｍ），　５．４８　（１Ｈ，　ｍ，　ＮＨ），　６．１５　（０．２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．５，　６．６　Ｈｚ），　６．１９　（０．８Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．５，　１２．５　Ｈｚ）．
ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ　１０１２　（Ｍ＋Ｋ）^＋；　９９６　（Ｍ＋Ｎａ）^＋，　９７４　（Ｍ＋Ｈ）^＋；　Ｈｉｇｈ　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ　ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_４７Ｈ_８４ＮＯ_１１Ｃｌ_３Ｐ：　９７４．４８４８；　ｆｏｕｎｄ：　９７４．４８４８．　Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_４７Ｈ_８３ＮＯ_１１Ｃｌ_３Ｐ　（９７５．５）：　Ｃ，　５７．８７；　Ｈ，　８．５８；　Ｎ，　１．４４；　Ｃｌ，　１０．９０；　Ｐ，　３．１８．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　５７．９７；　Ｈ，　８．５５；　Ｎ，　１．５８；　Ｃｌ，　１１．１１；　Ｐ，　１０．９０．
【０２９８】
【参考例１７】
２−デオキシ−４−Ｏ−ジアリルホスホノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−［（Ｚ）−７−テトラデセニルオキシ］テトラデシル］−６−Ｏ−メチル−２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）−Ｄ−グルコピラノース．
参考例１６の化合物（２．５５ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）について、参考例１２と同様の操作を行うことにより、目的化合物（２．０４ｇ、収率：８４％）が得られた。
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３　ｓｏｌｕｔｉｏｎ）　ν_ｍａｘ　３６００，　３４３５，　２９２９，　２８５６，　１７４２　ｃｍ^−１．
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８　（６Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６−７．３　Ｈｚ），　１．２６−１．５２　（３６Ｈ，　ｍ），　１．７０−１．７５　（２Ｈ，　ｍ），　１．９６−２．０２　（４Ｈ，　ｍ），　３．２６−３．３７　（３Ｈ，　ｍ），　３．４０　（３Ｈ，　ｓ），　３．６１−３．７３　（４Ｈ，　ｍ），　３．８３−３．９２　（２Ｈ，　ｍ），　４．１１　（１Ｈ，　ｍ），　４．２９　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝９．５　Ｈｚ），　４．５６−４．６２　（４Ｈ，　ｍ），　４．７３　（２Ｈ，　ｓ），　５．２４−５．４０　（８Ｈ，　ｍ，　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ＮＨ），　５．９０−６．００　（２Ｈ，　ｍ）．
ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ　９７２　（Ｍ＋Ｋ）^＋；　９５６　（Ｍ＋Ｎａ）^＋，　９３４　（Ｍ＋Ｈ）^＋；　Ｈｉｇｈ　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ　ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_４４Ｈ_７９ＮＯ_１１Ｃｌ_３ＰＮａ：　９５６．４３４１；　ｆｏｕｎｄ：９５６．４３５４．
【０２９９】
【参考例１８】
アリル　２，６−アンヒドロ−７−Ｏ−［６−Ｏ−アリルオキシカルボニル−２−デオキシ−４−Ｏ−ジアリルホスホノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−［（Ｚ）−７−テトラデセニルオキシ］テトラデシル］−２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）−β−Ｄ−グルコピラノシル］−３−デオキシ−４−Ｏ−ドデシル−３−（３−オキソ−テトラデカナミド）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−イド−ヘプトネート．
参考例１７の化合物（９４１ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、トリクロロアセトニトリル（０．５０ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６２ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間攪拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗イミデート体（１．０５ｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）と参考例５の化合物（５００ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、モレキュラーシーブス４Ａ（８２０ｍｇ）を加えて、室温で１時間攪拌し反応系の水分を除去したのち、反応混合物を−４０℃に冷却して、トリフルオロメタンスルホナート（１０μＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えて２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を止め、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（３：２）で溶出すると、目的化合物（９７２ｍｇ、収率：７６％）が得られた。
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）　ν_ｍａｘ　３４４６，　２９２８，　２８５６，　１７４３，　１６７５　ｃｍ^−１．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８　（１２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　１．２６−１．７７　（７６Ｈ，　ｍ），１．９７−２．０２　（４Ｈ，　ｍ），　２．５０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ），　２．８０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．７　Ｈｚ，　ＯＨ），　３．２６−３．４２　（５Ｈ，　ｍ），　３．５１−３．８４　（１１Ｈ，　ｍ），　４．０２　（１Ｈ，　ｍ），　４．２６　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝９．５　Ｈｚ），　４．３１−４．５０　（２Ｈ，　ｍ），　４．５３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ），　４．５６−４．７９　（１１Ｈ，　ｍ），　４．９１（１Ｈ，　ｍ），　５．２３−５．３９　（１０Ｈ，　ｍ），　５．６５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ，　ＮＨ），　５．８９−５．９９　（４Ｈ，
ｍ），　７．６１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ，　ＮＨ）．
ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ　１６６３　（Ｍ＋Ｋ）^＋；　１６４７　（Ｍ＋Ｎａ）^＋，　１６２５　（Ｍ＋Ｈ）^＋；　Ｈｉｇｈ　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ　ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_８３Ｈ_１４４Ｎ_２Ｏ_２０Ｃｌ_３ＰＮａ：　１６４７．９０１３；　ｆｏｕｎｄ：　１６４７．８９３１　Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_８３Ｈ_１４４Ｎ_２Ｏ_２０Ｃｌ_３Ｐ　（１６２７．４）：　Ｃ，　６１．２６；　Ｈ，８．９２；　Ｎ，　１．７２；　Ｃｌ，　６．５４；　Ｐ，　１．９０．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　６０．９９；　Ｈ，　８．８８；　Ｎ，　１．７８；　Ｃｌ，　６．４９；　Ｐ，　１．８８．
【０３００】
【参考例１９】
アリル　２，６−アンヒドロ−７−Ｏ−［２−デオキシ−４−Ｏ−ジアリルホスホノ−６−Ｏ−メチル−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−［（Ｚ）−７−テトラデセニルオキシ］テトラデシル］−２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）−β−Ｄ−グルコピラノシル］−３−デオキシ−４−Ｏ−ドデシル−３−（３−オキソ−テトラデカナミド）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−イド−ヘプトネート
参考例１７の化合物（１．０４ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）について、参考例１８と同様の操作を行うことにより、目的化合物（７４９ｍｇ、収率：５１％）が得られた。
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）　ν_ｍａｘ　３４４５，　２９２８，　２８５６，　１７３５，　１６７５　ｃｍ^−１．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８　（１２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６−７．３　Ｈｚ），　１．２６−１．６０　（７４Ｈ，ｍ），　１．７２−１．７７　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　１．９９−２．０２　（４Ｈ，　ｍ），　２．５０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ），　２．９３　（１Ｈ，　ｓ，　ＯＨ），　３．２６−３．３８　（５Ｈ，　ｍ），　３．３９　（３Ｈ，　ｓ），　３．５０−３．８７　（１２Ｈ，　ｍ），　４．０３　（１Ｈ，　ｍ），　４．３０　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝９．５　Ｈｚ），　４．３８　（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ−５．１，　９．５　Ｈｚ），　４．５３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ），　４．５４−４．７８　（９Ｈ，　ｍ），　４．８６　（１Ｈ，　ｍ），　５．２４　−５．３９　（８Ｈ，ｍ），　５．５４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ，　ＮＨ），　５．８７−５．９９　（３Ｈ，　ｍ），　７．５８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９．５　Ｈｚ，　ＮＨ）．
ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ　１５９３　（Ｍ＋Ｋ）^＋；　１５７７　（Ｍ＋Ｎａ）^＋，　１５５５　（Ｍ＋Ｈ）^＋；　Ｈｉｇｈ　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ　ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_８０Ｈ_１４２Ｎ_２Ｏ_１８Ｃｌ_３ＰＮａ：　１５７７．８９５９；　ｆｏｕｎｄ：　１５７７．８９１７．　Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_８０Ｈ_１４２Ｎ_２Ｏ_１８Ｃｌ_３Ｐ　（１５５７．３）：　Ｃ，　６１．７０；　Ｈ，　９．１９；　Ｎ，　１．８０；　Ｃｌ，　６．８３；　Ｐ，　１．９９．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　６１．３５；　Ｈ，　９．２１；　Ｎ，　１．８５；　Ｃｌ，　６．８２；　Ｐ，　１．７１．
【０３０１】
【参考例２０】
アリル　２，６−アンヒドロ−７−Ｏ−［６−Ｏ−アリルオキシカルボニル−２−デオキシ−４−Ｏ−ジアリルホスホノ−２−ホルムアミド−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−［（Ｚ）−７−テトラデセニルオキシ］テトラデシル］−β−Ｄ−グルコピラノシル］−３−デオキシ−４−Ｏ−ドデシル−３−（３−オキソ−テトラデカナミド）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−イド−ヘプトネート．
参考例１８の化合物（３８７ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、酢酸（２ｍＬ）、亜鉛粉末（３１２ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を加えて室温で５時間攪拌した。その後、反応液を濾過し、減圧下濃縮したのち酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去すると、粗アミン（３４４ｍｇ）が得られた。無水酢酸（９０μＬ、０．９５４ｍｍｏｌ）とギ酸（５５μＬ、１．４６ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で３０分間撹拌した後、粗アミン（３４４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加えて、室温で２時間撹拌した。この反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈して、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶出すると、目的化合物（２２６ｍｇ、収率：６４％）が得られた。
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）　ν_ｍａｘ３６０６，　３４３９，　２９２８，　２８５６，　１７４５，　１６８８　ｃｍ^−１．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δ：　０．８８　（１２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６−７．３　Ｈｚ），　１．２５−１．７９　（７６Ｈ，　ｍ），　１．９８−２．０２　（４Ｈ，　ｍ），　２．５０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ），　３．０１　（１Ｈ，　ｓ，　ＯＨ），　３．２３−３．４３　（６Ｈ，　ｍ），　３．４７−３．８９　（１０Ｈ，　ｍ），　４．０４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．２，　１１．７　Ｈｚ），　４．２３　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝９．５　Ｈｚ），　４．３２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．２，　１１．７　Ｈｚ），　４．４１　（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝５．１，　９．５Ｈｚ），　４．５３−４．７２　（１０Ｈ，　ｍ），　５．１３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　５．２３−５．３９　（１０Ｈ，　ｍ），　５．８８−５．９９　（４Ｈ，　ｍ），　６．５６　（０．７Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ，　ｔｒａｎｓ，　ＮＨ），　７．６２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ，　ＮＨ），　７．７２　（０．３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ，　ｃｉｓ，　ＮＨ），　８．０２　（０．３Ｈ，　Ｊ＝１１．０　Ｈｚ，　ｃｉｓ，ＣＨＯ），８．１２　（０．７Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．５　Ｈｚ，　ｔｒａｎｓ，　ＣＨＯ）．
ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ　１５１７　（Ｍ＋Ｋ）^＋；　１５０１　（Ｍ＋Ｎａ）^＋；　１４７９　（Ｍ＋Ｈ）^＋；　Ｈｉｇｈ　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ　ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_８１Ｈ_１４３Ｎ_２Ｏ_１９ＰＮａ：　１５０１．９９２０；　ｆｏｕｎｄ：　１５０１．９９５５．　Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_８１Ｈ_１４３Ｎ_２Ｏ_１９Ｐ　（１４８０．０）：　Ｃ，　６５．７４；　Ｈ，　９．７４；　Ｎ，　１．８９；　Ｐ，　２．０９．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　６５．２８；　Ｈ，　９．８８；　Ｎ，　１．８８；　Ｐ，　２．１２．
【０３０２】
【参考例２１】
アリル　２，６−アンヒドロ−７−Ｏ−［２−アセタミド−６−Ｏ−アリルオキシカルボニル−２−デオキシ−４−Ｏ−ジアリルホスホノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−［（Ｚ）−７−テトラデセニルオキシ］テトラデシル］−β−Ｄ−グルコピラノシル］−３−デオキシ−４−Ｏ−ドデシル−３−（３−オキソ−テトラデカナミド）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−イド−ヘプトネート．
参考例１８の化合物（４０８ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、酢酸（２ｍＬ）、亜鉛粉末（３２９ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を加えて室温で４時間攪拌した。その後、反応液を濾過し、減圧下濃縮したのち酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られたアミン（３６４ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、水（２ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０．１２ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．１２ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（２：３）で溶出すると目的化合物（２６４ｍｇ、収率：７０％）が得られた。
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３　ｓｏｌｕｔｉｏｎ）　ν_ｍａｘ３４５２，　３３４５，　２９２８，　２８５６，　１７４６，　１６７５　ｃｍ^−１．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８　（１２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　１．２６−１．８１　（７６Ｈ，　ｍ），１．９８−２．１２　（７Ｈ，　ｍ，　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　３Ｈ，　ｓ，　ａｔ　２．０１　ｐｐｍ），　２．５０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ），　３．１４　（１Ｈ，　ｍ），　３，３２−３．４１　（５Ｈ，　ｍ，　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ＯＨ），　３．５２−３．７６　（８Ｈ，　ｍ），　３．７９−３．８３　（２Ｈ，　ｍ），　３．９１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．８−９．５　Ｈｚ），　４．０５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．２，　１１．７　Ｈｚ），　４．２２　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝８．８−９．５　Ｈｚ），　４．３２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．９，　１１．７　Ｈｚ），　４．３７　（１Ｈ，ｄｔ，　Ｊ＝３．７，　９．５　Ｈｚ），　４．５２−４．７３　（１０Ｈ，　ｍ），　５．２０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　５．２３−５．３９　（１０Ｈ，　ｍ），　５．８８−５．９８　（４Ｈ，　ｍ），　６．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ，　ＮＨ），　７．５７　（１Ｈ，　ｄ，Ｊ＝８．８　Ｈｚ，　ＮＨ）．
ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ　１５３１　（Ｍ＋Ｋ）^＋；　１５１５　（Ｍ＋Ｎａ）^＋；　１４９３　（Ｍ＋Ｈ）^＋；　Ｈｉｇｈ　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ　ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_８２Ｈ_１４５Ｎ_２Ｏ_１９ＰＮａ：　１５１６．００７７；　ｆｏｕｎｄ：　１５１６．００５２．　Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_８２Ｈ_１４５Ｎ_２Ｏ_１９Ｐ　（１４９４．０）：　Ｃ，　６５．９２，　Ｈ，　９．７８；　Ｎ，　１．８８；　Ｐ，　２．０７．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　６５．５４；　Ｈ，　９．９０；　Ｎ，　１．８６；　Ｐ，　２．０９．
【０３０３】
【参考例２２】
アリル　２，６−アンヒドロ−７−Ｏ−［２−デオキシ−４−Ｏ−ジアリルホスホノ−２−ホルムアミド−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−［（Ｚ）−７−テトラデセニルオキシ］テトラデシル］−β−Ｄ−グルコピラノシル］−３−デオキシ−４−Ｏ−ドデシル−６−Ｏ−メチル−３−（３−オキソ−テトラデカナミド）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−イド−ヘプトネート．
参考例１９の化合物（２９１ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）について、参考例２０と同様の操作を行うことにより、目的化合物１３９ｍｇ（収率：５３％）が得られた。
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）　ν_ｍａｘ　３４３０，　３３４５，　３２８９，　２９２８，　２８５６，　１７３１，　１６８８　ｃｍ^−１．
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８　（１２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．９　Ｈｚ），　１．２５−１．７７　（７６Ｈ，　ｍ），１．９７−２．０２　（４Ｈ，　ｍ），　２．５０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　２．８６　（１Ｈ，　ｂｒ，　ＯＨ），　３．２１−３．４３（９Ｈ，　ｍ，　ｃｏｎｔａｎｉｎｇ　３Ｈ，　ｓ，　ａｔ　３．３９　ｐｐｍ），　３．４７−３．８７　（１２Ｈ，　ｍ），　４．０５　（１Ｈ，　ｍ），　４．２７　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝９．２　Ｈｚ），　４．４０　（１Ｈ，　ｍ），　４．５３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．８　Ｈｚ），　４．５５−４．５９　（４Ｈ，　ｍ），　４．６０−４．７４　（２Ｈ，　ｍ），　５．０６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２　Ｈｚ），　５．２４−５．３９　（８Ｈ，　ｍ），５．９０−５．９８　（３Ｈ，　ｍ），　６．３９　（０．６Ｈ，　ｍ，　ｔｒａｎｓ，　ＮＨ），　７．５７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９．３　Ｈｚ，　ＮＨ），　７．７０　（０．４Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．９　Ｈｚ，　ｃｉｓ，　ＮＨ），　８．０３　（０．４Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１１．４　Ｈｚ，　ｃｉｓ，　ＣＨＯ），　８．１３　（０．６Ｈ，　ｓ，　ｔｒａｎｓ，　ＣＨＯ）．
ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ　１４４７　（Ｍ＋Ｋ）^＋；　１４３１　（Ｍ＋Ｎａ）^＋；　１４０９　（Ｍ＋Ｈ）^＋；　Ｈｉｇｈ　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ　ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_７８Ｈ_１４１Ｎ_２Ｏ_１７ＰＮａ：　１４３１．９８６６；　ｆｏｕｎｄ：　１４３１．９８５７．　Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_７８Ｈ_１４１Ｎ_２Ｏ_１７Ｐ　（１４０９．９）：　Ｃ，　６６．４５；　Ｈ，　１０．０８；　Ｎ，　１．９９；　Ｐ，　２．２０．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　６５．０４；　Ｈ，　１０．１０；　Ｎ，　１．９７；　Ｐ，　２．１２．
【０３０４】
【参考例２３】
アリル　２，６−アンヒドロ−７−Ｏ−［２−アセタミド−２−デオキシ−４−Ｏ−ジアリルホスホノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−［（Ｚ）−７−テトラデセニルオキシ］テトラデシル］−β−Ｄ−グルコピラノシル］−３−デオキシ−４−Ｏ−ドデシル−６−Ｏ−メチル−３−（３−オキソ−テトラデカナミド）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−イド−ヘプトネート．
参考例１９の化合物（２８６ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）について、参考例２１と同様の操作を行うことにより、目的化合物（１９１ｍｇ、収率：７３％）が得られた。
ＩＲ　（ＣＨＣｌ_３）　ν_ｍａｘ　３４５２，　３３５１，　２９２８，　２８５６，　１７２９，　１７１５，　１６７５　ｃｍ^−１．
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δ：　０．８８　（１２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．９　Ｈｚ），　１．２６−１．７９　（７６Ｈ，　ｍ），　１．９６−２．０５　（７Ｈ，　ｍ，　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　３Ｈ，　ｓ，　ａｔ　２．０１　ｐｐｍ），　２．５０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　３．２５　（１Ｈ，　ｍ），　３．３１−３．４０　（７Ｈ，　ｍ，　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　３Ｈ，　ｓ，　ａｔ　３．３８　ｐｐｍ），　３．４８（１Ｈ，　ｂｒｓ，　ＯＨ），　３．５２−３．８８　（１３Ｈ，　ｍ），　４．０５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．６，　１１．８　Ｈｚ），　４．２６　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝９．１　Ｈｚ），　４．３７　（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝５．２，　９．２　Ｈｚ），　４．５３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．２　Ｈｚ），４．５４−４．５９　（４Ｈ，　ｍ），　４．６４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．９，　１３．０　Ｈｚ），　４．７０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．９，　１３．０　Ｈｚ），　５．１１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　５．２４−５．３９　（８Ｈ，　ｍ），　５．８９−５．９７　（３Ｈ，　ｍ），　６．１９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ，　ＮＨ），　７．５５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９．２　Ｈｚ，　ＮＨ）．
ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ　１４６１　（Ｍ＋Ｋ）^＋；　１４４５　（Ｍ＋Ｎａ）^＋；　１４２３　（Ｍ＋Ｈ）^＋．　Ｈｉｇｈ　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ　ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_７９Ｈ_１４３Ｎ_２Ｏ_１７ＰＮａ：　１４４６．００２２；　ｆｏｕｎｄ：　１４４６．００４５．　Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_７９Ｈ_１４３Ｎ_２Ｏ_１７Ｐ　（１４２４．０）：　Ｃ，　６６．６３；　Ｈ，　１０．１２；　Ｎ，　１．９７；　Ｐ，　２．１８．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　６６．０５；　Ｈ，　１０．０８；　Ｎ，　１．９８；　Ｐ，　２．０１．
【０３０５】
【参考例２４】
アリル　２−アジド−３−Ｏ−デシル−２−デオキシ−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド．
２−アジド−２−デオキシ−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド（１４．０ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（５５％油性、２．９５ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。この溶液に１−メタンスルホニルオキシデカン（１３．９ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。その後、水を加えて反応を止め、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）で溶出すると、目的化合物（１６．２ｇ、収率７８％）が得られた。
ＩＲ　ν_ｍａｘ　（ＣＨＣｌ_３　ｓｏｌｕｔｉｏｎ）　２９２８，　２８５６，　２１１４　ｃｍ^−１．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　１．２７−１．３９　（１４Ｈ，　ｍ），　１．４０　（３Ｈ，　ｓ），　１．４９　（３Ｈ，　ｓ），　１．５３−１．６０　（２Ｈ，　ｍ），　３．１５−３．２４　（２Ｈ，　ｍ），　３．３３　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝９．５　Ｈｚ），　３．５９−３．６６　（２Ｈ，　ｍ），　３．７５−３．８０　（２Ｈ，　ｍ，　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　１Ｈ，　ｔ，Ｊ＝１１．０　Ｈｚ），　３．９０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．１，　１１．０　Ｈｚ），　４．１３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．６，　１３．２　Ｈｚ），　４．３２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　４．３５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．１，　１３．２　Ｈｚ），　５．２２−５．３６　（２Ｈ，
ｍ），　５．９３　（１Ｈ，　ｍ）．
ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ　４６４　（Ｍ＋Ｋ）^＋，　４２６　（Ｍ＋Ｈ）^＋；　Ｈｉｇｈ　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ　ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ_２２Ｈ_４０Ｎ_３Ｏ_５：　４２６．２９６８；　ｆｏｕｎｄ：　４２６．２９６８．
Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ_２２Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_５　（４２５．６）：　Ｃ，　６２．０９；　Ｈ，　９．２４；　Ｎ，　９．８７．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　６２．４６；　Ｈ，　９．５５；　Ｎ，　９．６７．
【０３０６】
【参考例２５】
３−アジド−３−Ｏ−デシル−２−デオキシ−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グルコピラノース．
参考例２４の化合物（１５．８ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）について参考例２と同様の操作を行うことにより、目的化合物（１０．５ｇ、収率：７３％）が得られた。
ＩＲν_ｍａｘ　（ＣＨＣｌ_３　ｓｏｌｕｔｉｏｎ）　３５９９，　２９２８，　２８５６，　２１１４ｃｍ^−１．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　１．２７−１．３５　（１４Ｈ，　ｍ），　１．４１　（１．５Ｈ，　ｓ），　１．４２　（１．５Ｈ，　ｓ），　１．５０　（３Ｈ，　ｓ），　１．５４−１．６２　（２Ｈ，　ｍ），　２．９１　（０．５Ｈ，　ｓ，　ＯＨ），　３．２１−３．３１　（１．５　Ｈ，　ｍ，　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　０．５Ｈ，　ＯＨ），　３．３８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝３．７，　９．５　Ｈｚ），　３．６１−３．９４　（６Ｈ，　ｍ），　４．５９　（０．５Ｈ，　ｍ），　５．２４　（０．５Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝３．７−２．９
Ｈｚ）．
ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ　４２４　（Ｍ＋Ｋ）^＋，　３８６　（Ｍ＋Ｈ）^＋；　Ｈｉｇｈ　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ　ＭＳ　（ＦＡＢ，ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ_１９Ｈ_３６Ｎ_３Ｏ_５：　３８６．２６５５；　ｆｏｕｎｄ：　３８６．２６５６．
Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ_１９Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_５　（３８５．５）：　Ｃ，　５９．２０；　Ｈ，　９．１５；　Ｎ，　１０．９０．　Ｆｏｕｎｄ：
Ｃ，　５９．２１；　Ｈ，　９．０６；　Ｎ，　１０．８２．
【０３０７】
【参考例２６】
２，６−アンヒドロ−３−アジド−４−Ｏ−デシル−３−デオキシ−５，７−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセロ−Ｄ−イド−ヘプトノニトリル．
参考例２５の化合物（９．８０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）について、参考例３と同様の操作を行うことにより、目的化合物（６．５４ｇ、収率：６５％）が得られた。
ＩＲν_ｍａｘ　（ＣＨＣｌ_３　ｓｏｌｕｔｉｏｎ）　２９２８，　２８５６，　２１１９　ｃｍ^−１．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　１．２７−１．３７　（１４Ｈ，　ｍ），　１．４２　（３Ｈ，　ｓ），　１．４９　（３Ｈ．　ｓ），　１．５４−１．６３　（２Ｈ，　ｍ），　３．６１−３．７６　（６Ｈ，　ｍ），　３．８４−３．９４　（２Ｈ，　ｍ），　４．７８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ）．
ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ　４３３　（Ｍ＋Ｋ）^＋，　３９５　（Ｍ＋Ｈ）^＋　；　Ｈｉｇｈ　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ　ＭＳ　（ＦＡＢ，ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ_２０Ｈ_３５Ｎ_４Ｏ_４　：　３９５．２６５８；　ｆｏｕｎｄ：　３９５．２６５０．
【０３０８】
【参考例２７】
２，６−アンヒドロ−４−Ｏ−デシル−３−デオキシ−５，７−Ｏ−イソプロピリデン−３−（３−オキソ−テトラデカナミド）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−イド−ヘプトノニトリル．
参考例２６の化合物（６．２３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）について、参考例４と同様の操作を行うことにより、目的化合物（５．９０ｇ、６３％）が得られた。ＩＲν_ｍａｘ　（ＣＨＣｌ_３　ｓｏｌｕｔｉｏｎ）　３３１４，　２９２８，　２８５６，　１７１３，　１６７５　ｃｍ^−１．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δ：　０．８８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　１．２１−１．６０　（４０Ｈ，　ｍ，　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　３Ｈ，　ｓ，　ａｔ　１．４３　ｐｐｍ，　３Ｈ，　ｓ，　ａｔ　１．５０　ｐｐｍ），　２．５１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ），　３．４４　（１Ｈ，　ｍ），　３．５４−３．７７　（５Ｈ，　ｍ），　３．８２−３．９３　（２Ｈ，　ｍ），　４．０４　（１Ｈ，　ｍ），　５．２８（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ），　７．８０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ，　ＮＨ）．
ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ　６３１　（Ｍ＋Ｎａ）^＋，　６１５　（Ｍ＋Ｎａ）^＋，　５９３　（Ｍ＋Ｈ）^＋　；　Ｈｉｇｈ　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ　ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ_３４Ｈ_６１Ｎ_２Ｏ_６　：　５９３．４５３０；　ｆｏｕｎｄ：　５９３．４５３９．
Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ_３４Ｈ_６０Ｎ_２Ｏ_６　（５９２．９）：　Ｃ，　６８．８８；　Ｈ，　１０．２０；　Ｎ，　４．７３．　Ｆｏｕｎｄ：
Ｃ，　６８．３６；　Ｈ，　１０．０３；　Ｎ，　４．７１．
【０３０９】
【参考例２８】
アリル　２，６−アンヒドロ−４−Ｏ−デシル−３−デオキシ−３−（３−オキソ−テトラデカナミド）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−イド−ヘプトネート．
参考例２７の化合物（５．８２ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）について、参考例５と同様の操作を行うことにより、目的化合物（１．９６ｇ、収率：３３％）が得られた。
ＩＲν_ｍａｘ　（ＫＢｒ）　３２９７，　３０８０，　２９２２，　２８５３，　１７４２，　１７１８，　１６４５　ｃｍ^−１．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６−７．３　Ｈｚ），　１．２６−１．６２　（３４Ｈ，　ｍ），　２．５１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ），　３．３７，　３．４２　（２Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ＝１６．８　Ｈｚ），　３．５７−３．７０　（５Ｈ，　ｍ），　３．８３　（２Ｈ，　ｍ），　４．４３　（１Ｈ，　ｔｄ，　Ｊ＝９．５，　５．１　Ｈｚ），　４．５８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ），　４．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．９，　１２．５　Ｈｚ），　４．７３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．９，　１３．２　Ｈｚ），　５．２８−５．４０　（２Ｈ，　ｍ），　５．９４　（１Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９．５　Ｈｚ，　ＮＨ）．
ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ　６５０　（Ｍ＋Ｋ）^＋，　６３４　（Ｍ＋Ｎａ）^＋，　６１２　（Ｍ＋Ｈ）^＋　；　Ｈｉｇｈ　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ　ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ_３４Ｈ_６２ＮＯ_８　：　６１２．４４７５；　ｆｏｕｎｄ：　６１２．４４９６．
Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ_３４Ｈ_６１ＮＯ_８　（６１１．９）：　Ｃ，　６６．７４；　Ｈ，　１０．０５；　Ｎ，　２．２９．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　６６．７２；　Ｈ，　９．７０；　Ｎ，　２．４９．
【０３１０】
【参考例２９】
（１−プロペニル）　２−アジド−２−デオキシ−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−［（Ｚ）−７−テトラデセニルオキシ］デシル］−β―Ｄ−グルコピラノシド．
参考例６の化合物（１９．５ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％油性、４．１０ｇ、１０２．５ｍｍｏｌ）を加えて、１５分間攪拌した。その後、１−メタンスルホニルオキシ−（Ｒ）−３−［（Ｚ）−７−テトラデセニルオキシ］デカン（２５．４ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２４時間攪拌した。この溶液に水を加えて反応を止め、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（９：１）で溶出すると、目的化合物（２５．５ｇ、収率：７１％）が得られた。
ＩＲ　（ＣＨＣｌ_３）　ν_ｍａｘ２９２９，　２８５７，　２１１４，　１６７７　ｃｍ^−１．
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δ：０．８９　（６Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．７　Ｈｚ），　１．２８−１．３３　（２８Ｈ，　ｍ），　１．４０　（３Ｈ，　ｓ），　１．４９　（３Ｈ，　ｓ），　１．５７　（１．５Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．６，　６．９　Ｈｚ），　１．６４　（１．５Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．６，　６．９　Ｈｚ），　１．６８−１．７６　（２Ｈ，　ｍ），　１．９７−２．０２　（４Ｈ，　ｍ），　３．２０−３．２６　（２Ｈ，　ｍ），　３．３７−３．４７　（４Ｈ，　ｍ），　３．６２　（１Ｈ，　ｍ），　３．７１−３．８０　（２Ｈ，　ｍ），　３．８６−３．９４　（２Ｈ，　ｍ），　４．４５　（０．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　４．４７　（０．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　４．６５　（０．５Ｈ，　ｍ），　５．２０　（０．５Ｈ，　ｍ），　５．３２−５．４０　（２Ｈ，　ｍ），　６．１５　（０．５Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．６，　６．２　Ｈｚ），　６．２０　（０．５Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．６，　１２．２　Ｈｚ）．
ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ　６７４　（Ｍ＋Ｋ）^＋，　６５８　（Ｍ＋Ｎａ）^＋，　６３６　（Ｍ＋Ｈ）^＋；　Ｈｉｇｈ　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ　ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ），　ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_３６Ｈ_６５Ｎ_３Ｏ_６Ｎａ：　６９２．５５７８；　ｆｏｕｎｄ：　６５８．４８００．
Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_３６Ｈ_６５Ｎ_３Ｏ_６　（６３５．９）：　Ｃ，　６７．９９；　Ｈ，　１０．３０；　Ｎ，　６．６１．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　６７．９６；　Ｈ，　１０．２１；　Ｎ，　６．０５．
【０３１１】
【参考例３０】
（１−プロペニル）２−デオキシ−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−［（Ｚ）−７−テトラデセニルオキシ］デシル］−２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）−β―Ｄ−グルコピラノシド．
参考例２９の化合物（２３．５ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）について、参考例８と同様の操作を行うことにより、目的化合物（２５．４ｇ、収率：８７％）が得られた。
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）　ν_ｍａｘ３４５４，　２９２９，　２８５７，　１７４０，　１６７６　ｃｍ^−１．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δ：　０．８８　（６Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　１．２７−１．３３　（２８Ｈ，　ｍ），　１．４０　（３Ｈ，　ｓ），　１．４９　（３Ｈ，　ｓ），　１．５３　（１．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．４　Ｈｚ），　１．５７　（１．５Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．６，　６．９　Ｈｚ），　１．６２−１．７２　（２Ｈ，　ｍ），　１．９７−２．０２　（４Ｈ，　ｍ），　３．２７−３．４２　（５Ｈ，　ｍ），　３．６０−３．６６　（２Ｈ，　ｍ），　３．７２−３．８６　（３Ｈ，　ｍ），　３．９４　（１Ｈ，　ｍ），　４．５６　（０．５Ｈ，　ｍ），　４．７１，４．７５　（２Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ＝１１．９　Ｈｚ），　４．９５　（１Ｈ，　ｍ），　５．１１　（０．５Ｈ，　ｍ），　５．２８　（１Ｈ，　ｂｒｓ，ＮＨ），　５．３２−５．４３　（２Ｈ，　ｍ），　６．１３　（０．５Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．６，　６．２　Ｈｚ），　６．１７　（０．５Ｈ，　ｄｄ，Ｊ＝１．６，　１２．２　Ｈｚ）．
ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ　８０６　（Ｍ＋Ｎａ）^＋，　８２２　（Ｍ＋Ｈ）^＋；　Ｈｉｇｈ　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ　ＭＳ　（ＦＡＢ，ｐｏｓｉｔｉｖｅ），　ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_３９Ｈ_６８ＮＯ_８Ｃｌ_３Ｎａ：　８０６．３９０８；　ｆｏｕｎｄ：　８０６．３９１１．　Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_３９Ｈ_６８ＮＯ_８Ｃｌ_３　（７８５．３）：　Ｃ，　５９．６５；　Ｈ，　８．７３；　Ｎ，　１．７８；　Ｃｌ，　１３．５４．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　６０．６６；　Ｈ，　８．７３；　Ｎ，　１．９４；　Ｃｌ，　１３．９９．
【０３１２】
【参考例３１】
（１−プロペニル）　２−デオキシ−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−［（Ｚ）−７−テトラデセニルオキシ］デシル］−２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）−β―Ｄ−グルコピラノシド．
参考例３０の化合物（２４．５ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）について、参考例９と同様の操作を行うことにより、目的化合物（２１．８ｇ、収率：９４％）が得られた。
ＩＲ　（ＣＨＣｌ_３）　ν_ｍａｘ３６０１，　３４５０，　２９２９，　２８５７，　１７４２，　１６７６　ｃｍ^−１．
^１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）　δ：０．８９（６Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　１．２７−１．４６　（２８Ｈ，　ｍ），　１．５４　（１．５Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．５，　７．３　Ｈｚ），　１．５７　（１．５Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．５，　７．３　Ｈｚ），　１．６９−１．７９（２Ｈ，　ｍ），　２．０１−２．０２　（４Ｈ，　ｍ），　２．２２　（１Ｈ，　ｓ，　ＯＨ），　３．３１−３．４７　（５Ｈ，　ｍ），　３．５４−３．７２　（３Ｈ，　ｍ），　３．８０−３．９４　（４Ｈ，　ｍ，　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ＯＨ），　４．５７　（０．５Ｈ，　ｍ），　４．７５　（２Ｈ，ｓ），　４．８９　（１Ｈ，　ｍ），　５．１０　（０．５Ｈ，　ｍ），　５．２５　（１Ｈ，　ｂｒｓ，　ＮＨ），　５．３１−５．３９　（２Ｈ，　ｍ），　６．１５　（０．５Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．５，　６．６　Ｈｚ），　６．１９　（０．５Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．５，　１２．５　Ｈｚ）．
ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ　７８２　（Ｍ＋Ｋ）^＋，　７６６　（Ｍ＋Ｎａ）^＋，　７４４　（Ｍ＋Ｈ）^＋；　Ｈｉｇｈ　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ　ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ），　ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_３６Ｈ_６４ＮＯ_８Ｃｌ_３Ｎａ：　７６６．３５９５；　ｆｏｕｎｄ：　７６６．３５６３．
Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_３６Ｈ_６４ＮＯ_８Ｃｌ_３　（７４５．２）：　Ｃ，　５８．０２；　Ｈ，　８．６６；　Ｎ，　１．８８；　Ｃｌ，　１４．２７．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　５７．７０；　Ｈ，　８．３７；　Ｎ，　１．９７；　Ｃｌ，　１４．２２．
【０３１３】
【参考例３２】
（１−プロペニル）　６−Ｏ−アリルオキシカルボニル−２−デオキシ−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−［（Ｚ）−７−テトラデセニルオキシ］デシル］−２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）−β−Ｄ−グルコピラノシド．
参考例３１の化合物（４．５０ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）について、参考例１０と同様の操作を行うことにより、目的化合物（４．５８ｇ、収率：９１％）が得られた。
ＩＲ　（ＣＨＣｌ_３）　ν_ｍａｘ　３６０７，　３４５１，　２９２９，　２８５７，　１７４６，　１６７６　ｃｍ^−１．
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）　δ：０．８８　（６Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６−７．３　Ｈｚ），　１．２７−１．４６　（２８Ｈ，　ｍ），　１．５２　（１．５Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．５，　６．６　Ｈｚ），　１．５６　（１．５Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．５，　６．６　Ｈｚ），　１．６７−１．７８　（２Ｈ，　ｍ），　１．９９−２．０２　（４Ｈ，　ｍ），　３．３４−３．４３　（４Ｈ，　ｍ），　３．４７−３．７５　（５Ｈ，　ｍ，　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ＯＨ），３．８８　（１Ｈ，　ｍ），　４．３８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．６，　１１．７　Ｈｚ），　４．４９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．２，　１１．７　Ｈｚ），　４．５６　（０．５Ｈ，　ｍ），　４．６３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ），　４．７４　（２Ｈ，　ｓ），４．８７　（１Ｈ，　ｍ），　５．１０　（０．５Ｈ，　ｍ），　５．２４−５．３９　（５Ｈ，　ｍ，　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ＮＨ），　５．９４　（１Ｈ，　ｍ），　６．１５　（０．５Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．５，　６．６　Ｈｚ），　６．２０　（０．５Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．５，　１２．５　Ｈｚ）．
ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ　８６６　（Ｍ＋Ｋ）^＋，　８５０　（Ｍ＋Ｎａ）^＋，　８２８　（Ｍ＋Ｈ）^＋；　Ｈｉｇｈ　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ　ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｎｅｇａｔｉｖｅ），　ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_４０Ｈ_６８ＮＯ_１０Ｃｌ_３Ｎａ：　８５０．３８０６；　ｆｏｕｎｄ：　８５０．３７９１．
Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_４０Ｈ_６８ＮＯ_１０Ｃｌ_３　（８２９．３）：　Ｃ，　５７．９３；　Ｈ，　８．２６；　Ｎ，　１．６９；　Ｃｌ，　１２．８２．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　５７．６１；　Ｈ，　８．０９；　Ｎ，　１．７８；　Ｃｌ，　１３．０２．
【０３１４】
【参考例３３】
（１−プロペニル）　６−Ｏ−アリルオキシカルボニル−２−デオキシ−４−Ｏ−ジアリルホスホノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−［（Ｚ）−７−テトラデセニルオキシ］デシル］−２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）−β−Ｄ−グルコピラノシド．
参考例３２の化合物（４．３５ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）について、参考例１１と同様の操作を行うことにより、目的化合物（４．７１ｇ，９１％）が得られた。
ＩＲ　（ＣＨＣｌ_３）　ν_ｍａｘ　３４５０，　２９５５，　２８５７，　１７４６，　１６７６　ｃｍ^−１．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８　（６Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　１．２７−１．５０　（２８Ｈ，　ｍ），　１．５２　（１．５Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．５，　７．０　Ｈｚ），　１．５６　（１．５Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．５，　７．０　Ｈｚ），　１．７０−１．７５　（２Ｈ，　ｍ），　１．９９−２．０２　（４Ｈ，　ｍ），　３．２６−３．４０　（４Ｈ，　ｍ），　３．６９−３．８３　（３Ｈ，　ｍ），　３．９０（１Ｈ，　ｍ），　４．２８−４．３９　（２Ｈ，　ｍ），　４．５１−４．６０　（５．５Ｈ，　ｍ），　４．６２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ），　４．７０，　４．７５　（２Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ＝１１．７　Ｈｚ），　５．００　（１Ｈ，　ｍ），　５．０９　（０．５Ｈ，　ｍ），　５．２４−５．３９　（８Ｈ，　ｍ），　５．４８　（１Ｈ，　ｂｒｓ，　ＮＨ），　５．８８−５．９９　（３Ｈ，　ｍ），　６．１３　（０．５Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．５，　６．６　Ｈｚ），　６．１７　（０．５Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．５，　１２．５　Ｈｚ）．
ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ　１０２６　（Ｍ＋Ｋ）^＋，　１０１０　（Ｍ＋Ｎａ）^＋，　９８８　（Ｍ＋Ｈ）^＋；　Ｈｉｇｈ　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ　ＭＳ　（ＦＡＢ，　ｐｏｓｉｔｉｖｅ），　ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_４６Ｈ_７７ＮＯ_１３Ｃｌ_３Ｐ：　１０１０．４０９６；　ｆｏｕｎｄ：　１０１０．４１１３．　Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_４６Ｈ_７７ＮＯ_１３Ｃｌ_３Ｐ　（９８９．４）：　Ｃ，　５５．８４；　Ｈ，　７．８４；　Ｎ，　１．４２；　Ｃｌ，　１０．７５；　Ｐ，　３．１３．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　５４．９９；　Ｈ，　７．７１；　Ｎ，　１．５３；　Ｃｌ，　１０．２９；　Ｐ，　３．１０．
【０３１５】
【参考例３４】
６−Ｏ−アリルオキシカルボニル−２−デオキシ−４−Ｏ−ジアリルホスホノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−［（Ｚ）−７−テトラデセニルオキシ］デシル］−２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）−Ｄ−グルコピラノース．参考例３３の化合物（４．３５ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）について、参考例１２と同様の操作を行うことにより、目的化合物（３．９８ｇ、収率：９５％）が得られた。
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）　ν_ｍａｘ　３６９１，　３６００，　３４３６，　２９５４，　２９３０，　２８５７，　１７４７，　１６５１　ｃｍ^−１．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８　（６Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），１．２６−１．５６　（２８Ｈ，　ｍ），　１．７１−１．７６　（２Ｈ，　ｍ），　２．０１−２．０２　（４Ｈ，　ｍ），　３．２７−３．３９　（３Ｈ，　ｍ），　３．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．９　Ｈｚ，　ＯＨ），　３．６３−３．６９　（２Ｈ，　ｍ），　３．８５−３．９２　（２Ｈ，　ｍ），　４．１６　（１Ｈ，　ｍ），　４．３０−４．３８　（２Ｈ，　ｍ），　４．５２−４．６４　（７Ｈ，　ｍ），　４．７０，　４．７５　（２Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ＝１２．５　Ｈｚ），　５．２４−５．４３　（１０Ｈ，　ｍ，　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ＮＨ），　５．８８−５．９９　（３Ｈ，　ｍ）．
Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_４３Ｈ_７３ＮＯ_１３Ｃｌ_３Ｐ　（９４９．４）：　Ｃ，　５４．４０；　Ｈ，　７．７５；　Ｎ，　１．４８；　Ｃｌ，　１１．２０；　Ｐ，　３．２６．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　５３．８３；　Ｈ，　７．５２；　Ｎ，　１．８６；　Ｃｌ，　１０．５５；　Ｐ，　３．１２．
【０３１６】
【参考例３５】
アリル　２，６−アンヒドロ−７−Ｏ−［６−Ｏ−アリルオキシカルボニル−２−デオキシ−４−Ｏ−ジアリルホスホノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−［（Ｚ）−７−テトラデセニルオキシ］デシル］−２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）−β−Ｄ−グルコピラノシル］　−４−Ｏ−デシル−３−デオキシ−３−（３−オキソ−テトラデカナミド）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−イド−ヘプトネート．
参考例３４の化合物（１．１２ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）と参考例２８の化合物（４８０ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）について、参考例１８と同様の操作を行うことにより、目的化合物（７８６ｍｇ、収率：６５％）が得られた。
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）　ν_ｍａｘ　３４４６，　３３３９，　３０８８，　２９５４，　２９２９，　２８５６，　１７４４，　１６７６　ｃｍ^−１．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８　（１２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６，　７．３　Ｈｚ），　１．２５−１．５８　（６２Ｈ，　ｍ），　１．７２−１．７７　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　２．００−２．０２　（４Ｈ，　ｍ），　２．５０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　２．７３　（１Ｈ，　ｓ，　ＯＨ），　３．２６−３．３７　（５Ｈ，　ｍ），　３．５０−３．８４　（１１Ｈ，　ｍ），　４．０２　（１Ｈ，ｄ，　Ｊ＝１１．７　Ｈｚ），　４．２６　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝９．５　Ｈｚ），　４．３４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．９，　１２．５　Ｈｚ），　４．３８　（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝３．７，　８，８　Ｈｚ），　４．５０−４．７２　（１１Ｈ，　ｍ），　４．７７　（１Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ＝１２．５　Ｈｚ），　４．９２　（１Ｈ，　ｍ），　５．２４−５．３９　（１０Ｈ，　ｍ），　５．５９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ，　ＮＨ），　５．８８−５．９９　（４Ｈ，　ｍ），　７．６０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ，　ＮＨ）．
Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ_７７Ｈ_１３２Ｎ_２Ｏ_２０Ｃｌ_３Ｐ　（１５４３．２）：　Ｃ，５９．９３；　Ｈ，　８．６２；　Ｎ，　１．８２；　Ｃｌ，　６．８９；　Ｐ，　２．０１．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　６０．２８；　Ｈ，　８．４９；　Ｎ，　１．９８；　Ｃｌ，　７．３３；　Ｐ，　１．８４．
【０３１７】
【参考例３６】
アリル　２，６−アンヒドロ−７−Ｏ−［６−Ｏ−アリルオキシカルボニル−２−デオキシ−４−Ｏ−ジアリルホスホノ−２−ホルムアミド−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−［（Ｚ）−７−テトラデセニルオキシ］デシル］−β−Ｄ−グルコピラノシル］−４−Ｏ−デシル−３−デオキシ−３−（３−オキソ−テトラデカナミド）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−イド−ヘプトネート．
参考例３５の化合物（３０１ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）について、参考例２０と同様の操作を行うことにより、ホルムアミド回転異性体の混合物として目的化合物（１６９ｍｇ、６２％）が得られた。
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）　ν_ｍａｘ　３６０６，　３４４０，　３３９５，　２９５４，　２９２９，　２８５６，　１７４５，　１６９２，　１６５０　ｃｍ^−１．
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８　（１２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．９　Ｈｚ），　１．２６−１．７９　（６４Ｈ，　ｍ），２．０２−２．０５　（４Ｈ，　ｍ），　２．５０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　３．１６　（１Ｈ，　ｓ，　ＯＨ），　３．２６−３．４０　（６Ｈ，　ｍ），　３．４４−３．８８　（１０Ｈ，　ｍ），　４．０４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．４，　１１．６　Ｈｚ），　４．２３　（１Ｈ，　ｑ，Ｊ＝９．３　Ｈｚ），　４．３３　（１Ｈ，　ｍ），　４．４１　（１Ｈ，　ｍ），　４．５６−４．７４　（１０Ｈ，　ｍ），　５．１４　（１Ｈ，　ｄ，Ｊ＝８．３　Ｈｚ），　５．２５−５．３８　（１０Ｈ，　ｍ），　５．８９−５．９７　（４Ｈ，　ｍ），　６．５１　（０．６Ｈ，　ｍ，　ＮＨ，　ｔｒａｎｓ），　７．６０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９．４　Ｈｚ，　ＮＨ），　７．７１　（０．４Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９．０　Ｈｚ，　ＮＨ，　ｃｉｓ），　８．０２　（０．４Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１１．４　Ｈｚ，　ＣＨＯ，　ｃｉｓ），　８．１２　（０．６Ｈ，　ｓ，　ＣＨＯ，　ｔｒａｎｓ）．
【０３１８】
【参考例３７】
アリル　２，６−アンヒドロ−７−Ｏ−［２−アセタミド−６−Ｏ−アリルオキシカルボニル−２−デオキシ−４−Ｏ−ジアリルホスホノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−［（Ｚ）−７−テトラデセニルオキシ］デシル］−β−Ｄ−グルコピラノシル］−４−Ｏ−デシル−３−デオキシ−３−（３−オキソ−テトラデカナミド）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−イド−ヘプトネート．
参考例３５の化合物（３０１ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）について、参考例２１と同様の操作を行うことにより、目的化合物（１９７ｍｇ、収率：７２％）が得られた。
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）　ν_ｍａｘ　３４５３，　３３４５，　２９２９，　２８５６，　１７４６，　１６７５　ｃｍ^−１．
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８　（１２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．９　Ｈｚ），　１．２５−１．７９　（６４Ｈ，　ｍ），１．９７−２．０２　（７Ｈ，　ｍ，　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　３Ｈ，　ｓ，　ａｔ　２．０２　ｐｐｍ），　２．５０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　３．１４　（１Ｈ，　ｍ），　３．３２−３．４１　（５Ｈ，　ｍ，　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ＯＨ），　３．５２−３．７５　（８Ｈ，　ｍ），　３．８０−３．８４　（２Ｈ，　ｍ），　３．９１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝９．６，　８．７　Ｈｚ），　４．０５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．２，　１１．７　Ｈｚ），　４．２２　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝９．２　Ｈｚ），　４．３２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．６，　１１．９　Ｈｚ），　４．３７　（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝５．３，　９．２　Ｈｚ），　４．５３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ），　４．５５−４．７２　（９Ｈ，　ｍ），　５．２１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　５．２４−５．３８　（１０Ｈ，　ｍ），　５．８９−５．９７　（４Ｈ，　ｍ），　６．２１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　７．５６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９．２　Ｈｚ）．
【０３１９】
【試験例１】
マクロファ−ジ活性抑制試験（アンタゴニスト試験）
ヒト単球系細胞株Ｕ９３７をＴＰＡ　３０ｎｇ／ｍｌ存在下、３７℃、７２時間処理した‘ＴＰＡ処理Ｕ９３７細胞’を用いて、ｉｎ　ｖｉｔｒｏでＴＮＦαを産生させた。産生されるＴＮＦαはジェンザイム（Ｇｅｎｚｙｍｅ）社のＥＬＩＳＡ　ＫＩＴ　により定量した。
【０３２０】
評価方法は、西島らの方法（テトラヘドロン、第５３巻　１６０４１−１６０６０貢（１９９７年）、［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，　Ｖｏｌ．５３，１６０４１−１６０６０　（１９９７）］）に準じて行った。
【０３２１】
３０　ｎｇ／ｍｌ　の　ＬＰＳ　（リポポリサッカライド）刺激により、６　時間の間にＴＰＡ処理　Ｕ９３７細胞１０^５　個につき約３００ｐｇ　のＴＮＦαが産生される（標準産生量　：　ｌ００％とする）。
【０３２２】
ＬＰＳ　３０　ｎｇ／ｍｌ存在下、実施例化合物の存在下でのＴＮＦαの産生量を標準産生量の５０％に抑制する濃度を求め、ＩＣ_５０（ｎＭ）として表わした。
【０３２３】
各化合物の細胞毒性については、実施例各化合物存在下での６時間後のＴＰＡ処理　Ｕ９３７細胞の細胞生存率（Ｃｅｌｌ　Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）をＭＴＴ　法により測定し、各化合物とも少なくとも５，０００　ｎＭの濃度に至るまで細胞毒性を示さないことを確認した。
【０３２４】
【表２】

【０３２５】
【発明の効果】
本発明のリピッドＡ１位カルボン酸類縁体は、優れたマクロファ−ジ活性抑制作用を示し、リポ多糖（ＬＰＳ）様作用（アゴニスト作用）をほとんど示さず、毒性が低いため、抗炎症剤、抗自己免疫疾患剤、免疫抑制剤又は抗敗血症剤として有用である。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a medicament containing a novel lipid A analog as an active ingredient, which has an excellent macrophage activity inhibitory activity and is useful as an anti-inflammatory agent, an anti-autoimmune disease agent, an immunosuppressant or an antiseptic agent.
[0002]
[Prior art]
The outermost layer of the cell wall of Gram-negative bacteria obtained from intestinal bacteria contains toxic components (endotoxins) that are not secreted outside the cells. It exhibits various biological activities such as immunoadjuvant activation, macrophage activation, mitogen activation, pyrogenicity, tumor necrosis, antibody production enhancement, and TNF induction related to defense.
[0003]
Such endotoxin is composed of lipopolysaccharide, and it has been confirmed that the so-called lipid A is the active center of endotoxin activity (Non-patent Document 1).
[0004]
Of the above various activities, attempts have been frequently made to synthesize derivatives of lipid A having useful activities.
[0005]
For example, Patent Document 1 discloses a compound represented by the following general formula (a).
[0006]
Embedded image

[0007]
[Where: [1] R¹Or R⁴Among them, at least one is an alkenoyl group which may have a substituent, an alkenyl group having an oxo group as a substituent or an alkyl group substituted with an alkenoyloxy group, and the rest may have a substituent. A good alkanoyl group or a substituted alkyl group or the like;¹Or R⁴Among them, at least one is an alkenyl group or the like substituted with an alkyl group or an oxo group having a substituent, and the rest is an alkanoyl group or an alkenoyl group,
A¹And A²Is a phosphoric acid group or a carboxylic acid group,
X is a hydroxyalkyl group or an alkoxyalkyl group or the like;
Y is a hydroxyl group or the like. ]
In the above compound, R¹Or R⁴Has an oxo group when has a double bond, whereas the compound of the present invention has an R having a double bond²Or R⁴Are different in that they do not have an oxo group.
[0008]
Patent Document 2 specifically describes, for example, the following formula
[0009]
Embedded image

[0010]
A, as represented by¹Is a phosphate group or a hydroxyl group, and R¹And R³Only discloses a compound that is a long-chain alkanoyl group.¹Is a carboxyl group, or R¹Or R³However, a compound having a short-chain alkanoyl group or formyl group is not specifically disclosed.
[0011]
Here, the compound in which the 1-position is a phosphate group or a hydroxyl group is unstable and may not be suitable for long-term storage. In addition, these specifically disclosed compounds have insufficient macrophage activating action (antagonist action) or show lipopolysaccharide (LPS) -like action (agonist action). It may not be suitable as an agent, immunosuppressant or antisepsis agent.
[0012]
Further, Patent Document 3 discloses a compound represented by the following general formula (b).
[0013]
Embedded image

[0014]
[Wherein, R¹And R³Is C1-20 alkanoyl or the like;²And R⁴Is a C1-20 alkyl group, a C2-20 alkenyl group or the like;⁵Represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group or the like. ]
However, Patent Document 3 specifically describes, for example, the following formula:
[0015]
Embedded image

[0016]
R represented by²Or R⁴Only discloses a compound in which R is an alkyl group.²Or R⁴Does not specifically disclose the structure of a compound having a double bond, and does not specifically suggest the excellent activity of the compound of the present invention.
[0017]
[Non-patent document 1]
Imoto et al., Tetrahedron Letters, 1985, vol. 26, p. 1545
[Patent Document 1]
JP-A-5-194470
[Patent Document 2]
JP-A-5-194470
[Patent Document 3]
JP 2000-297096 A
[0018]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present inventors is to provide an anti-inflammatory agent, an anti-autoimmune disease agent, which has a more excellent macrophage activity inhibitory action (antagonist action) and hardly exhibits a lipopolysaccharide (LPS) -like action (agonist action). To find novel lipid A analogs useful as immunosuppressants or antisepsis agents.
[0019]
[Means for Solving the Problems]
The present invention
(1) General formula (I)
[0020]
Embedded image

[0021]
[Wherein, R¹And R³One represents a C9-15 alkyl group, the other represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group,
R²And R⁴Is
i) one of them is a C10-16 alkyl group substituted with a C10-16 alkoxy group, and the other is a C10-16 alkenyl group,
ii) one of them is a C10-16 alkenyl group substituted with a C10-16 alkoxy group, and the other is a C10-16 alkyl group, or
iii) one of them is a C10-16 alkyl group substituted with a C10-16 alkenyloxy group, the other is a C10-16 alkyl group,
R⁵Represents a hydroxyl group, a C1-6 alkoxy group, or a halogen atom.
[0022]
In the above, the alkyl group, the alkenyl group, the alkoxy group, and the alkenyloxy group may be each independently substituted with a group selected from the substituent group A. Where R²Or R⁴In the above, the case where an alkyl group, an alkenyl group, an alkoxy group or an alkenyloxy group is substituted with an oxo group is excluded.
[0023]
"Substituent group A" is a substituent group consisting of an oxo group, a halogen atom, a hydroxyl group and a C1-6 alkoxy group. ], A pharmacologically acceptable ester thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(2) R¹And R³Is a C9-15 alkyl group which may be substituted with a group selected from the substituent group A, and the other is a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group; Is a substituent group consisting of an oxo group, a fluorine atom, a hydroxyl group and a methoxy group, the compound according to (1), a pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(3) @R¹Is a C9-15 alkyl group optionally substituted with a group selected from the substituent group A,³Is a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group, and the substituent group A is a substituent group consisting of an oxo group, a fluorine atom, a hydroxyl group and a methoxy group, and the compound is pharmacologically acceptable. Esters or pharmacologically acceptable salts thereof,
(4) R²Is a C10-16 alkenyl group;⁴Is a C10-16 alkyl group substituted with a C10-16 alkoxy group, and the alkenyl group, the alkoxy group and the alkyl group are each independently substituted with a group selected from the substituent group A. The compound according to any one of (1) to (3), wherein the substituent group A is a substituent group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, and a methoxy group, or a pharmacologically acceptable compound thereof. Esters or pharmacologically acceptable salts thereof,
(5) R²Is a C10-16 alkyl group;⁴Is a C10-16 alkenyl group substituted with a C10-16 alkoxy group, and the alkyl group, the alkoxy group and the alkenyl group are each independently substituted with a group selected from the substituent group A. The compound according to any one of (1) to (3), wherein the substituent group A is a substituent group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, and a methoxy group, or a pharmacologically acceptable compound thereof. Esters or pharmacologically acceptable salts thereof,
(6) R²Is a C10-16 alkyl group;⁴Is a C10-16 alkyl group substituted with a C10-16 alkenyloxy group, and the alkyl group and the alkenyloxy group each independently may be substituted with a group selected from the substituent group A. The compound according to any one of (1) to (3), wherein the substituent group A is a substituent group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a methoxy group, and a pharmaceutically acceptable ester thereof. Or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(7) R²Is a C10-16 alkyl group;⁴Is a 3- (C10-16 alkenyloxy) C10-16 alkyl group, the compound according to any one of (1) to (3), a pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable ester thereof. An acceptable salt; and
(8) R⁵Is a hydroxyl group or a methoxy group, the compound according to any one of (1) to (7), a pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[0024]
In this specification, the number following C means the number of carbon atoms.
[0025]
R¹Or R³The term "C9-15 alkyl group" in the above refers to a linear or branched alkyl group having 9 to 15 carbon atoms, such as nonyl, 3-methyloctyl, 4-methyloctyl, 5-methyloctyl, 6-methyloctyl, 1-propylhexyl, 2-ethylheptyl, 6,6-dimethylheptyl, decyl, 1-methylnonyl, 3-methylnonyl, 8-methylnonyl, 3-ethyloctyl, 3,7-dimethyloctyl, 7, 7-dimethyloctyl, undecyl, 4,8-dimethylnonyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl or 3,7,11-trimethyldodecyl group, preferably straight-chain or branched having 11 to 15 carbon atoms. Alkyl group, most preferably a tetradecyl group.
[0026]
Also, R¹Or R³In the above, the "C1-6 alkyl group" refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, tert. -Butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, , 2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl or 2-ethylbutyl group, and preferably has 1 to carbon atoms. It is four straight or branched alkyl groups, most preferably a methyl group.
[0027]
R²And R⁴The term "C10-16 alkyl group" in the above refers to a linear or branched alkyl group having 10 to 16 carbon atoms, for example, decyl, 1-methylnonyl, 3-methylnonyl, 8-methylnonyl, 3-ethyl Octyl, 3,7-dimethyloctyl, 7,7-dimethyloctyl, undecyl, 4,8-dimethylnonyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, 3,7,11-trimethyldodecyl, hexadecyl, 4,8,12- Trimethyltridecyl, 1-methylpentadecyl, 14-methylpentadecyl or 13,13-dimethyltetradecyl group, preferably a linear or branched alkyl group having 10 to 14 carbon atoms; Most preferably, it is a decyl group or a tetradecyl group.
[0028]
R²And R⁴The "C10-16 alkenyl group" in the above is a linear or branched alkenyl group having 10 to 16 carbon atoms, for example, the above-mentioned linear or branched alkyl group having 10 to 16 carbon atoms is Examples include groups having a double bond. The number of double bonds is preferably 1 to 3, and more preferably 1. The position of the double bond is preferably at the 5th to 7th position, more preferably at the 7th position. As the "C10-16 alkenyl group", preferably, a 5-undecenyl, 5-decenyl, 6-tetradecenyl, 5-tetradecenyl, 7-tetradecenyl, 6-pentadecenyl, 7-pentadecenyl or 7-hexadecenyl group is the most preferable. Is a 7-tetradecenyl group.
[0029]
R⁵And “C1-6 alkoxy group” in the substituent group A refers to a straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, for example, the straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms described above. And a straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and most preferably a methoxy group.
[0030]
R²And R⁴In the "C10-16 alkoxy group", refers to a linear or branched alkoxy group having 10 to 16 carbon atoms, for example, the above-mentioned linear or branched alkyl group having 10 to 16 carbon atoms is Examples thereof include a group bonded via an oxygen atom, preferably a linear or branched alkoxy group having 10 to 14 carbon atoms, and most preferably a decyloxy group or a tetradecyloxy group.
[0031]
R²And R⁴In the above, the "C10-16 alkenyloxy group" refers to a linear or branched alkenyloxy group having 10 to 16 carbon atoms. For example, the alkenyl group having 10 to 16 carbon atoms is an oxygen atom And a group bonded through. The number of double bonds is preferably 1 to 3, and more preferably 1. The position of the double bond is preferably at the 5th to 7th position, more preferably at the 7th position. As the “C10-16 alkenyloxy group”, preferably, 5-undecenyloxy, 5-decenyloxy, 6-tetradecenyloxy, 5-tetradecenyloxy, 7-tetradecenyloxy, 6 -Pentadecenyloxy, 7-pentadecenyloxy or 7-hexadecenyloxy group, most preferably 7-tetradecenyloxy group.
[0032]
The substituent group A is preferably a substituent group A1 comprising an oxo group, a fluorine atom, a hydroxyl group and a methoxy group, and more preferably an oxo group and a fluorine atom.
[0033]
R²Or R⁴Is substituted with an alkoxy group or an alkenyloxy group, the preferred substitution position is 3-position.
[0034]
Also, R¹Or R⁴Is substituted with an oxo group, a hydroxyl group or a C1-6 alkoxy group, the preferred substitution position is 3-position, and when substituted with a fluorine atom, the preferred substitution position is 2-position.
[0035]
Here, “2nd place” or the like means R¹Or R³In the alkyl group and the carbonyl group to which the group is bonded, the position number of carbon counted from the carbonyl group is R²Or R⁴Means that the position number of the carbon atom counted from the carbon atom adjacent to the oxygen atom to which the group is bonded in the alkyl group or the alkenyl group is 2 or the like.
[0036]
Since the compound of the above formula (I) has a carboxyl group and a phosphate group, it can be converted into a salt, and such a salt is preferably a sodium salt, a potassium salt, a magnesium salt or a calcium salt. Salts of such alkali metals or alkaline earth metals; salts of organic bases such as triethylamine salts and trimethylamine salts.
[0037]
When the compound (I) of the present invention is left in the air, it may absorb water and may have adsorbed water or form a hydrate. Such salts are also included in the present invention. Is done.
[0038]
Furthermore, the compound (I) of the present invention may absorb some other solvent and form a solvate, and such salts are also included in the present invention.
[0039]
The compound of the above formula (I) has an asymmetric carbon in the molecule, and there are stereoisomers each having S-coordination and R-coordination. Is included.
[0040]
Since compound (I) of the present invention has a double bond, there exist geometric isomers of (Z) and (E), and each of them or a mixture of two or more isomers is included in the present invention. Included. Preferably, it is a (Z) arrangement.
[0041]
Since the compound of the formula (I) has a carboxyl group and a phosphate group, it can form an ester. Substituents that form the ester include "protecting groups that can be cleaved in vivo by biological methods such as hydrolysis" and chemical methods such as hydrogenolysis, hydrolysis, electrolysis, and photolysis. Represents a "protecting group in the reaction" which can be cleaved by, for example, groups represented by the following formulas (a) to (f).
(A) -CHR^aR^b
(B) -CHR^cR^d
(C)-(CHR^e) N -OCOR^f
(D)-(CHR^e) N -OR^g
(E) -SiR^gR^hR^I
(F) -CH₂-Ph-COOR^I
In the above formula,
n represents 1 or 2,
Ph represents a phenyl group,
R^aIs a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, an aryl-substituted C1-6 alkyl group, a halogeno C1-6 alkyl group, a C1-6 alkenyl group, a C1-6 alkynyl group, an aliphatic acyl group, or an aryl-substituted group. And preferably a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a halogeno C1-6 alkyl group, a C1-6 alkenyl group, or a C1-6 alkynyl group, more preferably hydrogen. An atom, a C1-3 alkyl group, a halogeno C1-3 alkyl group, a C2-3 alkenyl group, and a C2-3 alkynyl group.
[0042]
R^bRepresents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group, and is preferably a hydrogen atom.
[0043]
R^cRepresents an aryl group or a substituted aryl group (as the substituent, there may be mentioned a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a halogen atom and a nitro group), preferably C1- It is a 6 alkoxylated aryl group, a halogenated aryl group or a nitrated aryl group, and more preferably a C1-6 alkoxylated phenyl group, a halogenated phenyl group or a nitrated phenyl group.
[0044]
R^dIs a hydrogen atom or R^cRepresents the group defined in.
[0045]
R^eRepresents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group, and is preferably a hydrogen atom or a C1-3 alkyl group.
[0046]
R^fIs a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group or R^cAnd is preferably a C1-6 alkyl group or a C1-6 alkoxy group, more preferably a C1-3 alkyl group or a C1-3 alkoxy group.
[0047]
Also, R^eAnd R^fMay together represent a phthalidyl group or a mono- or di-substituted phthalidyl group (the substituent may be a C1-6 alkyl group or a C1-6 alkoxy group).
[0048]
R^gAnd R^hAre the same or different and each is a C1-6 alkyl group or R^cAnd is preferably a C1-6 alkyl group, and more preferably a C1-3 alkyl group.
[0049]
RⁱRepresents a C1-6 alkyl group, and is preferably a C1-3 alkyl group.
[0050]
Specific examples of the above “protecting group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis” and “protecting group in the reaction” include the following groups.
[0051]
That is, the “protecting group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis” is preferably methoxymethyl, 1-ethoxyethyl, 1-methyl-1-methoxyethyl, tert-butoxymethyl. Phenoxymethyl, acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, cyclopentanoyloxymethyl, 1-cyclohexanoyloxybutyl, benzoyloxymethyl, methoxycarbonyloxymethyl, 2-propoxycarbonyloxyethyl,
The "protecting group in the reaction" is preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, -Ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl; ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 2-ethyl-2-propenyl, 1-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 3-butenyl, 1- Methyl-3-butenyl, 2-pentenyl, 1-methyl-3-pentenyl, 2-hexenyl; ethini , 2-propynyl, 2-methyl-2-propynyl, 2-butynyl, 1-methyl-2-butynyl, 1-ethyl-2-butynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 2-hexynyl; acetyl Methyl; benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, α-naphthylmethyl, β-naphthylmethyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, 6-phenylhexyl, α-naphthyldiphenylmethyl, 9-anthrylmethyl, 4-methylbenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 3,4,5-trimethylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-methoxyphenyldiphenylmethyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-bromobenzyl, 4-cyanobenzyl, 4-cyanobenzyldiphenylmethyl Bis (2-nitrophenyl) methyl, 4-methoxycarbonylbenzyl; trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, methyldiisopropylsilyl, methylditert-butylsilyl, triisopropylsilyl, methyldiphenylsilyl, isopropyldiphenylsilyl Butyldiphenylsilyl and phenyldiisopropylsilyl groups.
[0052]
Preferred examples of the compound of the above formula (I) include the following compounds.
1) R¹Is a C9-15 alkyl group, which may be substituted with a group selected from the substituent group A;
2) R¹Is a C9-15 alkyl group, which may be substituted with a group selected from the substituent group A1,
3) R¹Is a C9 alkyl group, a C11 alkyl group, a C13 alkyl group or a C15 alkyl group, which may be substituted with an oxo group or a fluorine atom,
4) R¹Is a nonyl group, an undecanyl group, a tridecanyl group or a pentadecanyl group, which is substituted with an oxo group,
5) R¹Is a C13 alkyl group substituted with an oxo group,
6) R¹Is a compound which is a 2-oxotridecanyl group,
7) R²Is a C10-16 alkyl group optionally substituted by a group selected from the substituent group A, or a C10-16 alkyl group optionally substituted by a group selected from the substituent group A ,
8) R²Is a C10-16 alkyl group optionally substituted with a group selected from the substituent group A1,
9) R²Is a C10-14 alkyl group,
10) R²Is a compound that is a decanyl group, a dodecanyl group, a tetradecanyl group or a hexadecanyl group,
11) R²Is a dodecanyl group,
12) R³Is a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group,
13) R³Is a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group,
14) R³Is a compound having a hydrogen atom or a methyl group,
15) R⁴Is a C10-16 alkyl group substituted with a C10-16 alkoxy group, a C10-16 alkenyl group substituted with a C10-16 alkoxy group, or a C10-16 alkyl group substituted with a C10-16 alkenyloxy group. A certain compound (the alkyl group, alkenyl group, alkoxy group and alkenyloxy group may be substituted with a group selected from Substituent Group A1);
16) R⁴Is a C10-16 alkenyl group substituted with a C10-16 alkoxy group or a C10-16 alkyl group substituted with a C10-16 alkenyloxy group (the alkyl group, the alkenyl group, the alkoxy group and the alkenyloxy group). The group may be substituted with a group selected from the substituent group A1).
17) R⁴Is a C10-16 alkyl group substituted with a C10-16 alkenyloxy group (the alkyl group and the alkenyloxy group may be substituted with a group selected from the substituent group A1),
18) R⁴Is a C10-16 alkyl group substituted with a C10-16 alkenyloxy group,
19) R⁴Is a C10-16 alkyl group substituted at the 3-position with a C10-16 alkenyloxy group,
20) R⁴Is a decenyloxy group, a dodecenyloxy group, a compound substituted with a tetradecenyloxy group or a hexadecenyloxy group, a decyl group, a dodecyl group, a tetradecyl group or a hexadecyl group,
21) R⁴Is a compound which is a tetradecenyloxytetradecyl group,
22) R⁴Is a 3- (7-tetradecenyloxy) tetradecyl group,
23) R⁵Is a hydroxyl group or a methoxy group.
[0053]
Examples of the compound of the present invention include the following compounds, but the present invention is not limited to these compounds.
[0054]
In Table 1, Dc represents a decyl group, Ddce represents a dodecenyl group, Hedce represents a hexadecenyl group, Lau represents a lauroyl group (dodecanoyl group), Myr represents a myristoyl group (tetradecanoyl group), and Pedc Represents a pentadecyl group, Pedce represents a pentadecenyl group, Tedc represents a tetradecyl group, Tedce represents a tetradecenyl group, Trdc represents a tridecyl group, Undc represents an undecyl group, and Undce represents an undecenyl group.
[0055]
[Table 1]

Of these, preferably,
Compound number 13: 2,6-anhydro-4-O-decyl-3-deoxy-7-O- [2-deoxy-2-formamido-4-O-phosphono-3-O-[(R) -3- [(Z) -7-tetradecenyloxy] decyl] -β-D-glucopyranosyl] -3- (3-oxo-tetradecanamido) -D-glycero-D-ido-heptonic acid,
Compound No. 14: 2,6-anhydro-7-O- [2-acetamido-2-deoxy-4-O-phosphono-3-O-[(R) -3- (Z) -7-tetradecenyl [Oxy] decyl]-[beta] -D-glucopyranosyl] -4-O-decyl-3-deoxy-3- (3-oxo-tetradecanamido) -D-glycero-D-ido-heptonic acid,
Compound number 67: 2,6-anhydro-4-O-decyl-3-deoxy-7-O- [2-deoxy-2-formamido-6-O-methyl-4-O-phosphono-3-O- [ (R) -3-[(Z) -7-tetradecenyloxy] decyl] -β-D-glucopyranosyl] -3- (3-oxo-tetradecanamido) -D-glycero-D-ido-heptonic acid ,
Compound number 68: 2,6-anhydro-7-O- [2-acetamido-2-deoxy-6-O-methyl-4-O-phosphono-3-O-[(R) -3- (Z)- 7-tetradecenyloxy] decyl] -β-D-glucopyranosyl] -4-O-decyl-3-deoxy-3- (3-oxo-tetradecanamido) -D-glycero-D-ido-heptonic acid,
Compound number 157: 2,6-anhydro-3-deoxy-7-O- [2-deoxy-2-formamido-4-O-phosphono-3-O-[(R) -3-[(Z) -7 -Tetradecenyloxy] tetradecyl] -β-D-glucopyranosyl] -4-O-dodecyl-3- (3-oxo-tetradecanamido) -D-glycero-D-ido-heptonic acid,
Compound number 158: 2,6-anhydro-7-O- [2-acetamido-2-deoxy-4-O-phosphono-3-O-[(R) -3-[(Z) -7-tetradece Nyloxy] tetradecyl] -β-D-glucopyranosyl] -3-deoxy-4-O-dodecyl-3- (3-oxo-tetradecanamido) -D-glycero-D-ido-heptonic acid,
Compound number 211: 2,6-anhydro-3-deoxy-7-O- [2-deoxy-2-formamido-6-O-methyl-4-O-phosphono-3-O-[(R) -3- [(Z) -7-tetradecenyloxy] tetradecyl] -β-D-glucopyranosyl] -4-O-dodecyl-3- (3-oxo-tetradecanamido) -D-glycero-D-ido-heptonic acid,
Compound number 212: 2,6-anhydro-7-O- [2-acetamido-2-deoxy-6-O-methyl-4-O-phosphono-3-O-[(R) -3-[(Z) -7-tetradecenyloxy] tetradecyl] -β-D-glucopyranosyl] -3-deoxy-4-O-dodecyl-3- (3-oxo-tetradecanamido) -D-glycero-D-ido-heptonic acid,
Compound number 337: 2,6-anhydro-4-O-decyl-3-deoxy-7-O- [2-deoxy-2-formamido-4-O-phosphono-3-O-[(R) -3- [(Z) -7-tetradecenyloxy] decyl] -β-D-glucopyranosyl] -3-tetradecanamido-D-glycero-D-ido-heptonic acid,
Compound number 338: 2,6-anhydro-7-O- [2-acetamido-2-deoxy-4-O-phosphono-3-O-[(R) -3-[(Z) -7-tetradece Nyloxy] decyl] -β-D-glucopyranosyl] -4-O-decyl-3-deoxy-3-tetradecanamido-D-glycero-D-ido-heptonic acid,
Compound No. 391: 2,6-anhydro-4-O-decyl-3-deoxy-7-O- [2-deoxy-2-formamido-6-O-methyl-4-O-phosphono-3-O- [ (R) -3-[(Z) -7-tetradecenyloxy] decyl] -β-D-glucopyranosyl] -3-tetradecanamido-D-glycero-D-ido-heptonic acid,
Compound number 392: 2,6-anhydro-7-O- [2-acetamido-2-deoxy-6-O-methyl-4-O-phosphono-3-O-[(R) -3-[(Z) -7-tetradecenyloxy] decyl] -β-D-glucopyranosyl] -4-O-decyl-3-deoxy-3-tetradecanamido-D-glycero-D-ido-heptonic acid,
Compound No. 661: 2,6-anhydro-4-O-decyl-3-deoxy-7-O- [2-deoxy-2-formamido-4-O-phosphono-3-O-[(R) -3- [(Z) -7-tetradecenyloxy] decyl] -β-D-glucopyranosyl] -3- (2,2-difluorotetradecanamido) -D-glycero-D-ido-heptonic acid,
Compound number 662: 2,6-anhydro-7-O- [2-acetamido-2-deoxy-4-O-phosphono-3-O-[(R) -3-[(Z) -7-tetradece Nyloxy] decyl] -β-D-glucopyranosyl] -4-O-decyl-3-deoxy-3- (2,2-difluorotetradecanamido) -D-glycero-D-ido-heptonic acid, and
Compound number 715: 2,6-anhydro-4-O-decyl-3-deoxy-7-O- [2-deoxy-2-formamido-6-O-methyl-4-O-phosphono-3-O- [ (R) -3-[(Z) -7-tetradecenyloxy] decyl] -β-D-glucopyranosyl] -3- (2,2-difluorotetradecanamido) -D-glycero-D-id -Heptonic acid, and
Compound number 716: 2,6-anhydro-7-O- [2-acetamido-2-deoxy-6-O-methyl-4-O-phosphono-3-O-[(R) -3-[(Z) -7-tetradecenyloxy] decyl] -β-D-glucopyranosyl] -4-O-decyl-3-deoxy-3- (2,2-difluorotetradecanamido) -D-glycero-D-id -Heptonic acid.
[0056]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The compound having the general formula (I) of the present invention can be produced by the following method using the known compound (1) (see JP-A-2000-29709) as a starting material.
[0057]
In the following, R¹, R², R³, R⁴And R⁵Is as defined above, and R⁶Represents an allyl group;⁷, R⁸And R⁹Are the same or different and C₁-C₄Represents an alkyl group;¹⁰Represents a C1-6 alkyl group;¹¹Represents an allyloxycarbonyloxy group, a C1-6 alkoxy group or a halogen atom.
[0058]
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[0059]
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[0060]
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[0061]
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[0062]
The step of producing the compound (I) of the present invention comprises three steps A to C.
1) Step A is a step for producing intermediate (8), and steps A1, A4a and A4b are R²Is the synthesis of intermediate (8) containing no double bond, steps A2, A3 and A4b²Is suitable for producing an intermediate (8) containing a double bond.
2) Step B is a step for producing an intermediate (14), (19) or (21), and the R of the desired compound (I)⁵, Three types of processes can be properly used.
[0063]
The Ba method is based on R⁵Is a step of producing an intermediate (14) of the compound (I) in which is a hydroxyl group.
[0064]
The Bb method uses R⁵Is a step of producing an intermediate (19) or (21) of the compound (I) in which is a C1-6 alkoxy group or a halogen atom.
(3) In the step C, the intermediate (8) obtained in the step A and the intermediate (14), (19) or (21) obtained in the step B are condensed to give the compound (I) of the present invention. ).
[0065]
Hereinafter, each step will be described.
[0066]
(Step A)
(Step A1)
In this step, the 3-position hydroxyl group of the compound (1) is alkylated or alkenylated. The alkoxide or the alkenyl oxide of the compound (1) is generated by a strong base in an inert solvent, and the alkylating agent or the alkenylating agent is used. Is achieved by reacting
[0067]
Examples of the solvent used include ethers such as dioxane and tetrahydrofuran; amides such as formamide and dimethylformamide, and preferably dimethylformamide.
[0068]
Examples of the alkylating agent or alkenylating agent to be used include halogenated hydrocarbons, sulfonic esters, and the like, preferably sulfonic esters. In this step, the formula: CH₃(CH₂)_pOSO₂CH₃(Wherein p has the same meaning as described above).
[0069]
Examples of the base used include alkali metals such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkyllithiums such as n-butyllithium and tert-butyllithium; alkali metal hydride such as potassium hydride and sodium hydride; And preferably sodium hydride.
[0070]
The reaction temperature is from -78 ° C to 80 ° C, preferably from -10 ° C to 60 ° C.
[0071]
The reaction time varies depending on the reaction temperature, the starting materials, the reagents, the solvent used, and the like, but is usually 2 hours to 48 hours, preferably 2 hours to 24 hours.
[0072]
After completion of the reaction, for example, the reaction mixture is neutralized, concentrated, and a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate is added.After washing with water, the organic layer containing the target compound is separated and dried over anhydrous magnesium sulfate or the like. Thereafter, it is obtained by distilling off the solvent.
[0073]
The obtained compound can be purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, silica gel chromatography and the like.
[0074]
(Step A2)
This step is a step of isomerizing the 1-allyl group of the compound (1), and is achieved by allowing a metal catalyst to act on the compound (1) in a solvent.
[0075]
Examples of the solvent to be used include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride; ethers such as ether, dioxane and tetrahydrofuran; esters such as ethyl acetate; nitriles such as acetonitrile. But preferably ethers, and more preferably tetrahydrofuran.
[0076]
As the metal catalyst to be used, a complex or chloride of a metal such as palladium, rhodium, iridium or the like is used. Preferably, (1,5-cyclooctadiene) bis (methyldiphenylphosphine) iridium (I) hexa is used. Fluorophosphate ([Ir (COD) (PMePh₂)₂] PF₆).
[0077]
The reaction temperature is 0 to 50 ° C, preferably 5 to 30 ° C.
[0078]
The reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 8 hours.
[0079]
After completion of the reaction, for example, the reaction mixture is neutralized, concentrated, and a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate is added.After washing with water, the organic layer containing the target compound is separated and dried over anhydrous magnesium sulfate or the like. Thereafter, it is obtained by distilling off the solvent.
[0080]
The obtained compound can be purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, silica gel chromatography and the like.
[0081]
(Step A3)
This step is a step of alkylating the hydroxyl group at the 3-position of compound (3), and is accomplished by treating under the same conditions as in the above (Step A1).
[0082]
(Step A4)
This step is a step of producing a compound (5) in which the 1-position of the compound (2) or the compound (4) is deprotected, and the compound (2) isomerizes the 1-allyl group in an inert solvent. After passing through the step (Step A4a), the compound (4) is hydrolyzed (Step A4b), whereby the compound (4) is achieved by hydrolysis (Step A4b).
(Step A4a) Isomerization step
This step is achieved by allowing a metal catalyst to act on compound (2) or compound (4) in a solvent.
[0083]
As the metal catalyst to be used, complexes of palladium, rhodium, iridium and the like are used, and (1,5-cyclooctadiene) bis (methyldiphenylphosphine) iridium (I) hexafluorophosphate ([Ir ( COD) (PMePh₂)₂] PF₆).
[0084]
Examples of the solvent used include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride; ethers such as ether, dioxane and tetrahydrofuran; esters such as ethyl acetate; and nitriles such as acetonitrile. Among them, ethers are preferred, and tetrahydrofuran is more preferred.
[0085]
The reaction temperature is 0 to 50 ° C, preferably 5 to 30 ° C.
[0086]
The reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 5 hours.
(Step A4b) Hydrolysis step
Hydrolysis of isomerized vinyl ether is achieved by the action of iodine, N-iodosuccinimide, N-bromosuccinimide, or the like in a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, an organic acid such as formic acid, p-toluenesulfonic acid, or water. Preferably, iodine or N-bromosuccinimide is allowed to act in a mixed solvent of pyridine and water.
[0087]
The reaction temperature is 0 to 100 ° C, preferably 20 to 45 ° C.
[0088]
The reaction time is 1 minute to 24 hours, preferably 10 minutes to 5 hours.
[0089]
After completion of the reaction, for example, the reaction mixture is neutralized, concentrated, and a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate is added.After washing with water, the organic layer containing the target compound is separated and dried over anhydrous magnesium sulfate or the like. Thereafter, it is obtained by distilling off the solvent.
[0090]
The obtained compound can be purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, silica gel chromatography and the like.
[0091]
(Step A5)
This step is a step of producing a trichloroacetimidate form from the compound (5) and then producing a 1-position cyano form (6).
(1) Synthesis process of trichloroacetimidate
This step is achieved by reacting compound (5) with trichloroacetonitrile in an inert solvent in the presence of a base.
[0092]
Examples of the solvent used include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride; ethers such as ether, dioxane and tetrahydrofuran; esters such as ethyl acetate; and nitriles such as acetonitrile. Among them, preferred are halogenated hydrocarbons, and more preferred is methylene chloride.
[0093]
Examples of the base include an organic base such as 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene (DBU); and an inorganic base such as sodium hydride, potassium carbonate, and cesium carbonate. It is a base, more preferably cesium carbonate.
[0094]
The reaction temperature is −25 to 50 ° C., preferably 0 to 30 ° C.
[0095]
The reaction time is 10 to 24 hours, preferably 30 minutes to 2 hours.
[0096]
After completion of the reaction, for example, the reaction mixture is neutralized, concentrated, and a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate is added.After washing with water, the organic layer containing the target compound is separated and dried over anhydrous magnesium sulfate or the like. Thereafter, it is obtained by distilling off the solvent.
[0097]
The obtained compound can be purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, silica gel chromatography and the like.
(2) Cyanation process
In this step, the 1-position cyano compound (6) is produced by treating the trichloroacetimidate compound obtained in the above (1) with a cyanating agent in an inert solvent in the presence of a catalyst. Achieved.
[0098]
The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Nitriles such as acetonitrile; halogenated compounds such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride and dichloroethane Hydrocarbons may be mentioned, preferably halogenated hydrocarbons, and particularly preferably methylene chloride.
[0099]
As the cyanating agent to be used, sodium cyanide, potassium cyanide, trimethylsilyl cyanide and the like can be mentioned, and trimethylsilyl cyanide is preferable.
[0100]
The catalyst used includes Lewis acids such as tin tetrachloride, trifluoroboron / etherate, aluminum chloride, ferric chloride, trimethylsilyltrifluoromethanesulfonate, and preferably trimethylsilyltrifluoromethanesulfonate.
[0101]
The reaction temperature is from -40 ° C to 100 ° C, preferably from 10 ° C to 40 ° C.
[0102]
The reaction time varies depending on the reaction temperature, the reagent or the solvent used, but is usually 10 minutes to 12 hours, preferably 30 minutes to 6 hours.
[0103]
After completion of the reaction, for example, the reaction mixture is neutralized, concentrated, and a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate is added.After washing with water, the organic layer containing the target compound is separated and dried over anhydrous magnesium sulfate or the like. Thereafter, it is obtained by distilling off the solvent.
[0104]
The obtained compound can be purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, silica gel chromatography and the like.
[0105]
(Step A6)
In this step, the azido group of compound (6) is reduced in an inert solvent to produce a 2-position amino compound, and then the 2-position amino group is acylated to produce compound (7).
(1) Amination process
This step is achieved by treating the compound (6) with a trialkylphosphine-water, zinc-aqueous ammonium acetate, or the like in a solvent.
[0106]
The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Examples thereof include water-soluble ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, and preferred is tetrahydrofuran.
[0107]
Examples of the trialkylphosphine-water used include phosphines and aqueous ammonia.For example, trialkylphosphine and aqueous ammonia such as trimethylphosphine and triethylphosphine, or triarylphosphine and aqueous ammonia such as triphenylphosphine. And the like, preferably triphenylphosphine and aqueous ammonia.
[0108]
The reaction time is 1 to 24 hours, preferably 1 hour.
[0109]
The reaction temperature is 0 ° C to 100 ° C, preferably 20 ° C to 60 ° C.
[0110]
After completion of the reaction, for example, the reaction mixture is neutralized, concentrated, and a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate is added.After washing with water, the organic layer containing the target compound is separated and dried over anhydrous magnesium sulfate or the like. Thereafter, it is obtained by distilling off the solvent.
[0111]
The obtained compound can be purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, silica gel chromatography and the like.
(2) acylation step
This step is achieved by the presence of a condensing agent in a solvent, and treating the compound obtained in the above (1) with an acylating agent.
[0112]
The acylating agent has the formula: R¹OH (where R¹Is as defined above. The carboxylic acid represented by) is used.
[0113]
Examples of the solvent used include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride; and amides such as N, N-dimethylformamide. It is preferably a halogenated hydrocarbon, and more preferably methylene chloride or tetrahydrofuran.
[0114]
As the condensing agent, dicyclohexylcarbodiimide is used. At the same time, by adding 4-dimethylaminopyridine, the reaction is promoted and by-products can be suppressed.
[0115]
The reaction temperature is 0 to 50 ° C, preferably 10 to 30 ° C.
[0116]
The reaction time is 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
[0117]
After completion of the reaction, for example, the reaction mixture is neutralized, concentrated, and a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate is added.After washing with water, the organic layer containing the target compound is separated and dried over anhydrous magnesium sulfate or the like. Thereafter, it is obtained by distilling off the solvent.
[0118]
The obtained compound can be purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, silica gel chromatography and the like.
[0119]
(Step A7)
This step is a step of producing the compound (8) by deprotecting the 5-position and the 7-position of the compound (7) under acidic conditions, and subjecting the 1-position nitrile group to carboxylic acid esterification. This is achieved by either method a) or method b).
(Method a) Hydrolysis-esterification
The present method is a step of producing a compound (8) by subjecting the compound (7) to an acid to deprotect and hydrolyze, followed by esterification.
(1) Hydrolysis step
This step is achieved by reacting compound (7) with an acid in an inert solvent to perform deprotection and hydrolysis.
[0120]
The solvent used is a mixed solvent of an organic solvent and water. Examples of the organic solvent include alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as diethyl ether, isopropyl ether and tetrahydrofuran; nitriles such as acetonitrile; And water-soluble organic solvents such as amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide and hexamethylphosphorotriamide, and preferably ethers (dioxane).
[0121]
The acid used in the hydrolysis is a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, preferably hydrochloric acid.
[0122]
The reaction temperature is 20 to 100 ° C, preferably 50 to 80 ° C.
[0123]
The reaction time is 1 to 10 hours, preferably 2 to 5 hours.
[0124]
The treatment after the reaction is directly concentrated under reduced pressure and used for the next reaction without further purification.
(2) Esterification process
This step is achieved by allowing an esterifying agent to act on the compound obtained in the above (1) in a solvent.
[0125]
The esterifying agent to be used is not particularly limited as long as it is an esterifying agent capable of restoring the original carboxylic acid from the produced ester, but is preferably allyl alcohol.
[0126]
Solvents used are ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride; amides such as dimethylformamide, preferably amides; More preferably, it is dimethylformamide.
[0127]
The reaction temperature is from 0 to 100 ° C, preferably from 25 to 60 ° C.
[0128]
The reaction time is 30 minutes to 24 hours, preferably 1 to 10 hours.
[0129]
After completion of the reaction, for example, the reaction mixture is neutralized, concentrated, and a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate is added.After washing with water, the organic layer containing the target compound is separated and dried over anhydrous magnesium sulfate or the like. Thereafter, it is obtained by distilling off the solvent.
[0130]
The obtained compound can be purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, silica gel chromatography and the like.
[0131]
In addition, the steps (1) and (2) can be carried out simultaneously to convert the nitrile to the corresponding ester in one step.
(Method b) Deprotection and esterification by alcoholysis
This method comprises subjecting the nitrile group at the 1-position of compound (7) to alcoholysis under acidic conditions, converting the nitrile group to the corresponding carboxylic acid ester via an imino ether, and deprotecting the 5- and 7-positions. This is a method for producing compound (8).
[0132]
The alcohol used in the alcoholysis is not particularly limited as long as it can recover the original carboxylic acid from the produced ester again, and allyl alcohol, methanol, ethanol and the like are preferably used. Is allyl alcohol.
[0133]
The acid used is an inorganic acid such as hydrogen chloride, sulfuric acid, preferably hydrogen chloride.
[0134]
The reaction temperature is 0 to 50 ° C, preferably 25 to 50 ° C.
[0135]
The reaction time is 1 to 5 hours, preferably 1 to 3 hours.
[0136]
After alcoholysis, the reaction mixture is concentrated and then dissolved in a solvent such as ethyl acetate, and water is added to convert the imino ether to the corresponding carboxylic acid ester. Thereafter, the reaction solution is neutralized, extracted with a water-immiscible solvent such as ethyl acetate, washed with water, an organic layer containing the target compound is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, etc., and the solvent is distilled off. It can be obtained by:
[0137]
The obtained compound can be purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, silica gel chromatography and the like.
(Step B)
(Ba method)
(Step Ba1)
This step is a step of isomerizing the 1-allyl group of the compound (1) and is achieved by treating under the same conditions as in the above (Step A2).
[0138]
(Step Ba2)
This step is a step of alkylating the hydroxyl group at the 3-position of compound (3), and is accomplished by treating under the same conditions as in the above (Step A1).
[0139]
(Step Ba3)
This step is a step of reducing the 2-position azide of compound (9) to convert it to an amine and then protecting it.
(1) Amine synthesis process
This step is achieved by allowing a reducing agent to act in an inert solvent.
[0140]
The solvent used is, for example, ethers such as ether, dioxane and tetrahydrofuran, preferably tetrahydrofuran.
[0141]
The reducing agent used is, for example, a metal hydride such as lithium aluminum hydride and sodium borohydride, and preferably lithium aluminum hydride.
[0142]
The reaction temperature is −50 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C.
[0143]
The reaction time is generally 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 5 hours.
[0144]
After completion of the reaction, for example, the reaction mixture is neutralized, concentrated, and a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate is added.After washing with water, the organic layer containing the target compound is separated and dried over anhydrous magnesium sulfate or the like. Thereafter, it is obtained by distilling off the solvent.
[0145]
The obtained compound can be purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, silica gel chromatography and the like.
(2) Protection reaction step
This step is achieved by reacting the compound obtained in the above (1) with a protecting agent in an inert solvent in the presence of a base.
[0146]
Examples of the solvent used include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and carbon tetrachloride; ethers such as ether, dioxane, and tetrahydrofuran; and nitriles such as acetonitrile. Halogenated hydrocarbons, particularly preferably methylene chloride.
[0147]
Examples of the base used include pyridines such as pyridine and dimethylaminopyridine; trialkylamines such as triethylamine and tributylamine; and alkali metal hydrogencarbonates such as sodium hydrogencarbonate and potassium hydrogencarbonate. And preferably alkali metal bicarbonates, particularly preferably sodium bicarbonate.
[0148]
The protecting agent to be used is not particularly limited as long as the protected compound does not prevent glycosylation in Step C1 described below, but is preferably trichloroethoxycarbonyl chloride.
[0149]
The reaction temperature is −20 to 60 ° C., preferably 0 to 30 ° C.
[0150]
The reaction time is generally 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 5 hours.
[0151]
After completion of the reaction, for example, the reaction mixture is neutralized, concentrated, and a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate is added.After washing with water, the organic layer containing the target compound is separated and dried over anhydrous magnesium sulfate or the like. Thereafter, it is obtained by distilling off the solvent.
[0152]
The obtained compound can be purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, silica gel chromatography and the like.
[0153]
(Step Ba4)
This step is a step of selectively deprotecting the 4- and 6-position protecting groups while leaving the 1-position propenyl group of the compound (10) to produce the compound (11). This is achieved by allowing an acid to act on ()).
[0154]
Examples of the acid used include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; and organic acids such as acetic acid, oxalic acid and p-toluenesulfonic acid, and are preferably organic acids, more preferably p-Toluenesulfonic acid.
[0155]
Examples of the solvent used include alcohols, preferably methanol.
[0156]
After completion of the reaction, for example, the reaction mixture is neutralized, concentrated, and a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate is added.After washing with water, the organic layer containing the target compound is separated and dried over anhydrous magnesium sulfate or the like. Thereafter, it is obtained by distilling off the solvent.
[0157]
The obtained compound can be purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, silica gel chromatography and the like.
[0158]
(Step Ba5)
This step is a step of producing a compound (12) in which the 6-hydroxyl group of the compound (11) is selectively protected, and treating the compound (11) with a protecting agent in an inert solvent in the presence of a base. Is achieved by:
[0159]
The protecting agent used is preferably allyloxycarbonyl chloride.
[0160]
Examples of the base used include organic bases such as pyridine, dimethylaminopyridine, triethylamine and N, N-dimethylaniline, and pyridine is preferred.
[0161]
Examples of the solvent to be used include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride; ethers such as ether, dioxane and tetrahydrofuran; esters such as ethyl acetate. Halogenated hydrocarbons, particularly preferably methylene chloride.
[0162]
The reaction temperature is −50 to 50 ° C., preferably −10 to 30 ° C.
[0163]
The reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 5 hours.
[0164]
After completion of the reaction, for example, the reaction mixture is neutralized, concentrated, and a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate is added.After washing with water, the organic layer containing the target compound is separated and dried over anhydrous magnesium sulfate or the like. Thereafter, it is obtained by distilling off the solvent.
[0165]
The obtained compound can be purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, silica gel chromatography and the like.
[0166]
(Step Ba6)
In this step, the 4-position hydroxyl group of the compound (12) is converted to a phosphite and then oxidized to produce a phosphate (13).
(1) Phosphite esterification process
This step is achieved by reacting the compound (12) with a phosphite esterifying agent in a solvent in the presence of an activating agent.
[0167]
The activator used is preferably 1H-tetrazole.
[0168]
Examples of the phosphite esterifying agent include halobisalkoxyphosphites such as bis (allyloxy) chlorophosphite; and bisalkoxyphosphoramidites such as bis (allyloxy) phosphoramidite. Preference is given to phosphoramidites, particularly preferably bis (allyloxy) phosphoramidites.
[0169]
The solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent.Preferably, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane are mentioned, and preferably It is tetrahydrofuran.
[0170]
The reaction temperature is 0 to 80 ° C, preferably 10 to 30 ° C.
[0171]
The time period is 0.5 to 24 hours, preferably 2 to 6 hours.
[0172]
The obtained reaction mixture is used for the next reaction without further purification.
(2) Oxidation process
This step is achieved by allowing an oxidizing agent to act on the compound obtained in the above (1) in a solvent.
[0173]
Examples of the oxidizing agent to be used include an aqueous solution of hydrogen peroxide, an organic peroxide such as t-butyl peroxide and m-CPBA, and a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide is preferable.
[0174]
The reaction temperature is 0 to 80 ° C, preferably 0 to 40 ° C.
[0175]
The reaction time is 1 to 6 hours, preferably 2 to 4 hours.
[0176]
After completion of the reaction, for example, the reaction mixture is neutralized, concentrated, and a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate is added.After washing with water, the organic layer containing the target compound is separated and dried over anhydrous magnesium sulfate or the like. Thereafter, it is obtained by distilling off the solvent.
[0177]
The obtained compound can be purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, silica gel chromatography and the like.
[0178]
(Step Ba7)
This step is a step of producing a compound (14) by deprotecting the 1-position propenyl group of the compound (13), and is achieved by treating under the same conditions as in the above ((2) of Step A2). You.
[0179]
(Bb method)
The Bb method is achieved by the following steps using the obtained compound (11) as a raw material after the Ba1 to Ba4 steps of the Ba method.
[0180]
(Step Bb1)
This step is a step of selectively protecting the 6-position hydroxyl group of compound (11) to produce compound (15), and treating compound (11) with a silylating agent in an inert solvent in the presence of a base. Is achieved by letting
[0181]
The silylating agent used has the formula: R⁷R⁸R⁹SiX ′ (wherein X ′ represents a halogen atom or a trifluoromethanesulfonyl group), and is a trialkylsilyl halide or trialkylsilyltrifluoromethanesulfonate, preferably tert-butyldimethylsilyl chloride. It is.
[0182]
Bases used are pyridines such as pyridine and dimethylaminopyridine; trialkylamines such as triethylamine and tributylamine; anilines such as aniline, N, N-dimethylaniline; and 2,6-lutidine. And dimethylaminopyridine.
[0183]
Examples of the solvent used include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride; ethers such as ether, dioxane and tetrahydrofuran; nitriles such as acetonitrile; amides such as dimethylformamide. But preferably methylene chloride or dimethylformamide.
[0184]
The reaction temperature is 0 to 50 ° C, preferably 10 to 30 ° C.
[0185]
The reaction time is 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 8 hours.
[0186]
After completion of the reaction, for example, the reaction mixture is neutralized, concentrated, and a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate is added.After washing with water, the organic layer containing the target compound is separated and dried over anhydrous magnesium sulfate or the like. Thereafter, it is obtained by distilling off the solvent.
[0187]
The obtained compound can be purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, silica gel chromatography and the like.
[0188]
(Step Bb2)
This step is a step of producing a compound (16) in which the 4-position hydroxyl group of the compound (15) is phosphorylated, and is achieved by treating under the same conditions as in the above (Step Ba6).
[0189]
(Step Bb3)
This step is a step of producing the compound (17) by selectively removing the 6-position protecting group of the compound (16), and is achieved by allowing a deprotecting agent to act on the compound (16) in a solvent. .
[0190]
The deprotecting agent used is preferably hydrogen fluoride-pyridine.
[0191]
The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and is water-soluble, and examples thereof include ethers such as dioxane and tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran is preferred.
[0192]
The reaction temperature is 0 to 50 ° C, preferably 20 to 30 ° C.
[0193]
The reaction time is 30 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 8 hours.
[0194]
(Step Bb4)
This step is a step of producing a compound (18) by alkylating the 6-position hydroxyl group of the compound (17), and is achieved by the following method (1). When the hydroxyl group at the 6-position is methylated, the following method (2) can be used.
{Circle around (1)} This step is achieved by treating compound (17) with an alkylating agent in the presence of a base or silver (II) oxide (AgO) in an inert solvent.
[0195]
The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to a certain extent or more. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane and ligroin; benzene, toluene and xylene Aromatic hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane and chlorobenzene; esters such as ethyl acetate, propyl acetate and diethyl carbonate; diethyl ether, diisopropyl ether; Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile; and amides such as formamide, N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide. Is an ether.
[0196]
Examples of the base used include alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkali metal bicarbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate; alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride N-methylmorpholine, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methylpiperidine, pyridine, picoline, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, 2,6-di (t-butyl)- 4-methylpyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,4-diazabicyclo [2.2. 2] octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] It can be exemplified organic bases such as dec-7-ene (DBU), preferably an organic bases, more preferably, triethylamine, DBN or DBU.
[0197]
The alkylating agents used include those of the formula: R¹⁰Z (wherein, Z is an iodine atom, a bromine atom, a chlorine atom, a paratoluenesulfonyloxy group or a methanesulfonyloxy group) can be mentioned.
[0198]
The reaction is carried out at a temperature of 0 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 30 ° C.
[0199]
The reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 18 hours.
{Circle over (2)} This step is a method for synthesizing a compound having a methoxy group at the 6-position, and is achieved by treating compound (17) with trimethyloxonium tetrafluoroborate in an inert solvent in the presence of a base. .
[0200]
Examples of the solvent to be used include ethers such as ether, dioxane and tetrahydrofuran; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride; formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethyl Although amides such as acetamide can be mentioned, methylene chloride is preferred.
[0201]
Examples of the base used include 2,6-di-tert-butyl-4-methylpyridine.
[0202]
The reaction temperature is from -50 ° C to 100 ° C, and preferably from 0 ° C to 30 ° C.
[0203]
The reaction time is 1 hour to 24 hours, preferably 2 hours to 5 hours.
[0204]
After completion of the reaction, the target compound (18) of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, after neutralizing the reaction mixture, concentrating, adding a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, washing with water, separating an organic layer containing the target compound, drying over anhydrous magnesium sulfate or the like, and removing the solvent. Obtained by distillation.
[0205]
The obtained compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, silica gel chromatography and the like.
[0206]
(Step Bb5)
This step is a step of producing the compound (19) by deprotecting the 1-position propenyl group of the compound (18), and is achieved by treating under the same conditions as in the above (Step A2).
[0207]
(Step Bb6)
This step is a step of producing a compound (20) in which the hydroxyl group at the 6-position of the compound (17) has been converted to a halogen atom, and is carried out by the following methods (1), (2) or (3).
▲ 1 ▼ R⁵Is a fluorine atom
This step is achieved by treating compound (17) with a fluorinating agent in an inert solvent.
[0208]
Examples of the solvent to be used include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and fluorotrichloromethane; ethers such as ether and 1,2-dimethoxyethane. Preferably, methylene chloride is used. It is.
[0209]
Examples of the fluorinating agent to be used include (2-chloroethyl) diethylamine and diethylaminosulfur trifluoride (DAST), and DAST is preferred.
[0210]
The reaction temperature is from -78 ° C to 25 ° C, preferably from 0 ° C to 25 ° C.
[0211]
The reaction time is 1 hour to 18 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
▲ 2 ▼ R⁵Is a chlorine atom or a bromine atom
This step is achieved by reacting compound (17) with phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphoryl trichloride, phosphoryl tribromide, thionyl chloride or thionyl bromide in an inert solvent.
[0212]
The solvent used is preferably a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride.
[0213]
The reaction temperature is from -50 ° C to 50 ° C, preferably from -10 ° C to 30 ° C.
[0214]
The reaction time is 1 hour to 18 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
▲ 3 ▼ R⁵Is an iodine atom
This step is achieved by reacting compound (17) with iodine and triphenylphosphine in an inert solvent.
[0215]
The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to a certain extent or more. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane and ligroin; benzene, toluene and xylene Aromatic hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, and chlorobenzene; halogenated hydrocarbons such as ethyl acetate, propyl acetate, and diethyl carbonate; diethyl ether, diisopropyl ether; Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; alcohols such as methanol and ethanol; amides such as formamide, N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide. Kind.
[0216]
The reaction temperature is from -50 ° C to 100 ° C, and preferably from 0 ° C to 30 ° C.
[0219]
The reaction time is 1 hour to 18 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
[0218]
After completion of the reaction, the target compound (20) of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, after neutralizing the reaction mixture, concentrating, adding a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, washing with water, separating an organic layer containing the target compound, drying over anhydrous magnesium sulfate or the like, and removing the solvent. Obtained by distillation.
[0219]
The obtained compound can be purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, silica gel chromatography and the like.
[0220]
(Step Bb7)
This step is a step of producing a compound (21) in which the 1-allyl group of the compound (20) is deprotected, and is achieved by treating under the same conditions as in the above (Step A4).
[0221]
(Step C)
(Step C1)
In this step, after obtaining the 1-position trichloroacetimidate of the compound (14), (19) or (21), which is an intermediate, the compound (22) is reacted with the compound (8) and condensed. This is the step of manufacturing.
(1) Synthesis process of trichloroacetimidate
This step comprises subjecting compound (14), (19) or (21) to trichloromethane in an inert solvent in the presence of a base.
This is achieved by the action of acetonitrile.
[0222]
Examples of the solvent to be used include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride; ethers such as ether, dioxane and tetrahydrofuran; esters such as ethyl acetate; nitriles such as acetonitrile. And are preferably halogenated hydrocarbons, and more preferably methylene chloride.
[0223]
Examples of the base used include organic bases such as 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene (DBU); and inorganic bases such as sodium hydride, potassium carbonate and cesium carbonate. Preferably, it is an inorganic base, more preferably, cesium carbonate.
[0224]
The reaction temperature is −25 to 50 ° C., preferably 0 to 30 ° C.
[0225]
The reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 2 hours.
[0226]
After completion of the reaction, the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, after neutralizing the reaction mixture, concentrating, adding a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, washing with water, separating an organic layer containing the target compound, drying over anhydrous magnesium sulfate or the like, and removing the solvent. Obtained by distillation.
[0227]
The obtained compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, silica gel chromatography and the like.
(2) Condensation reaction step
In this step, the trichloroacetimidate compound (14), (19) or (21) obtained in (1) and the compound (8) are glycosylated in an inert solvent in the presence of an acid catalyst. Achieved.
[0228]
The catalyst used includes Lewis acids such as tin tetrachloride, trifluoroboron / etherate, aluminum chloride, ferric chloride, trimethylsilyl triflate, trifluoromethanesulfonate, and preferably trifluoromethanesulfonate. is there.
[0229]
Solvents used include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; ethers such as diethyl ether; nitriles such as acetonitrile; aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene; N, N-dimethylformamide and the like. Examples thereof include amides, and are preferably halogenated hydrocarbons, and particularly preferably methylene chloride.
[0230]
The reaction temperature is from -100 to 25 ° C, preferably from -78 to 0 ° C.
[0231]
The reaction time is generally 10 minutes to 10 hours, preferably 30 minutes to 5 hours.
[0232]
After completion of the reaction, for example, the reaction mixture is neutralized, concentrated, and a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate is added.After washing with water, the organic layer containing the target compound is separated and dried over anhydrous magnesium sulfate or the like. Thereafter, it is obtained by distilling off the solvent.
[0233]
The obtained compound can be purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, silica gel chromatography and the like.
[0234]
(Step C2)
In this step, after removing the trichloroethoxycarbonyl group of the compound (22) and deprotection, an acyl group (—COR²) To produce compound (23).
(1) Deprotection process
This step is achieved by allowing a metal powder having a reducing ability to act on the compound (22) in an inert solvent in the presence of a weak acid.
[0235]
Examples of the metal powder used include zinc powder and cadmium powder, and zinc powder is preferred.
[0236]
Examples of the acid used include organic acids such as acetic acid and fumaric acid, and weak acids such as diluted hydrochloric acid and ammonium chloride, and acetic acid is preferred.
[0237]
The reaction is carried out at a temperature of 0 to 80 ° C, preferably 30 to 50 ° C.
[0238]
The reaction time is 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 8 hours.
[0239]
After completion of the reaction, for example, the reaction mixture is neutralized, concentrated, and a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate is added.After washing with water, the organic layer containing the target compound is separated and dried over anhydrous magnesium sulfate or the like. Thereafter, it is obtained by distilling off the solvent.
[0240]
The obtained compound can be purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, silica gel chromatography and the like.
(2) acylation step
This step is achieved by treating the amine compound obtained in the above (1) with a formylating agent or an acetylating agent in a solvent.
[0241]
Examples of the formylating agent to be used include a condensing agent such as formic acid and dicyclohexylcarbodiimide, or formic acid acetate.
[0242]
Examples of the solvent used for formylation include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; and halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride. Tetrahydrofuran is preferred.
[0243]
The formylation reaction is carried out at a temperature of 0 to 60 ° C, preferably 0 to 25 ° C.
[0244]
The reaction time of the formylation is from 30 minutes to 5 hours, preferably from 1 to 3 hours.
[0245]
Examples of the acetylating agent to be used include a condensing agent such as acetic acid and dicyclohexylcarbodiimide, or a base such as acetic anhydride and pyridine.
[0246]
Examples of the solvent used for acetylation include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; and halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride. When acetic anhydride and a base are used as the acetylating agent, water is added to tetrahydrofuran as a solvent and used to selectively acetylate the amine.
[0247]
The reaction temperature for acetylation is from 0 to 80 ° C, preferably from 20 to 40 ° C.
[0248]
The reaction time of the acetylation is 1 to 6 hours, preferably 2 to 4 hours.
[0249]
After completion of the reaction, for example, the reaction mixture is neutralized, concentrated, and a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate is added.After washing with water, the organic layer containing the target compound is separated and dried over anhydrous magnesium sulfate or the like. Thereafter, it is obtained by distilling off the solvent.
[0250]
The obtained compound can be purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, silica gel chromatography and the like.
[0251]
(Step C3)
This step is a step for producing the target compound (I), and the allyl protecting group R of the carboxylic acid at the 1-position of the compound (23)⁶, R⁵When R is a hydroxyl group¹¹An allyloxycarbonyl protecting group and an allyl protecting group R in a phosphate group⁶And is achieved according to the method described in the literature (T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis) or using the following method.
{Circle around (1)} The method for deprotecting phosphoric acid and carboxylic acid is achieved by reacting a deallylating agent in a solvent.
[0252]
The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, Halogenated hydrocarbons such as 2,2-dichloroethane and the like are preferred, but ethers are preferred, and tetrahydrofuran is particularly preferred.
[0253]
Examples of the deallylating agent to be used include transition metal catalysts such as palladium and rhodium; Lewis acids such as bromocatechol borane and boron tribromide, and are preferably transition metal catalysts, and particularly preferably. Tetrakistriphenylphosphine palladium.
[0254]
The reaction temperature is 20 to 80 ° C, preferably 40 to 60 ° C.
[0255]
The reaction time is 2 to 8 hours, preferably 2 to 5 hours.
[0256]
After completion of the reaction, the reaction mixture can be concentrated under reduced pressure and purified by ion exchange chromatography using diethylaminoethyl (DEAE) cellulose or the like. The ester of compound (I) of the present invention can be produced by a usual method using a desired esterifying agent. If necessary, protection and deprotection of the hydroxyl group are performed before and after the esterification.
[0257]
For example, there are (1) a method using an alkyl halide corresponding to a group forming a desired ester, and (2) a method using an alcohol corresponding to a group forming a desired ester.
[0258]
(Method (1): Method using alkyl halide)
This method is achieved by allowing a base catalyst to be present in a solvent, if necessary, and allowing an alkyl halide to act on compound (I).
[0259]
The solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; benzene, toluene and xylene Aromatic hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene; halogenated hydrocarbons such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol Ethers such as dimethyl ether; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, isophorone and cyclohexanone; nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile; formamide, N, N-dimethylformamide N, N- dimethylacetamide, N- methyl-2-pyrrolidone, N- methylpyrrolidinone, may be mentioned amides such as hexamethylphosphoric triamide.
[0260]
The base catalyst is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual reaction, but preferably, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and lithium carbonate; sodium hydrogen carbonate, Alkali metal bicarbonates such as potassium bicarbonate and lithium bicarbonate; alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride; sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, and hydroxide Alkali metal hydroxides such as lithium; inorganic bases such as alkali metal fluorides such as sodium fluoride and potassium fluoride; sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, potassium tert Alkali metal salts such as butoxide and lithium methoxide Oxides; mercaptan alkali metals such as methyl mercaptan sodium and ethyl mercaptan sodium; N-methylmorpholine, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methylpiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline, 4 -(N, N-dimethylamino) pyridine, 2,6-di (tert-butyl) -4-methylpyridine, quinoline, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, 1,5-diazabicyclo [4 .3.0] non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU). Organic bases or butyllithium, lithium diisotope Piruamido, and organic metal bases such as lithium bis (trimethylsilyl) amide.
[0261]
The reaction is generally carried out at a temperature of -20 ° C to 120 ° C (preferably 0 to 80 ° C) for 0.5 to 10 hours.
[0262]
(Method 2): Using alcohol
This method is achieved by reacting compound (I) with an alcohol in a solvent, in the presence of a condensing agent, and optionally in the presence of a base catalyst.
[0263]
As the condensing agent used,
Combinations of the following bases with phosphates such as diethylphosphoryl cyanide, diphenylphosphoryl azide, diethyl cyanophosphate;
Carbodiimides such as 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, 1,3-diisopropylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide; combinations of the carbodiimides with the following bases; the carbodiimides and N-hydroxysuccinimide Combinations of N-hydroxys such as, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide;
Combinations of disulfides such as 2,2'-dipyridyl disulfide and 2,2'-dibenzothiazolyl disulfide and phosphines such as triphenylphosphine and tributylphosphine;
Carbonates such as N, N'-disuccinimidyl carbonate, di-2-pyridyl dicarbonate, S, S'-bis (1-phenyl-1H-tetrazol-5-yl) dithiocarbonate;
Phosphinic chlorides such as N, N'-bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride;
N, N'-disuccinimidyl oxalate, N, N'-diphthalimido oxalate, N, N'-bis (5-norbornene-2,3-dicarboximidyl) oxalate, 1,1'- Oxalates such as bis (benzotriazolyl) oxalate, 1,1′-bis (6-chlorobenzotriazolyl) oxalate, 1,1′-bis (6-trifluoromethylbenzotriazolyl) oxalate; A combination of the phosphines with an azodicarboxylic acid ester such as diethyl azodicarboxylate, 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine or an azodicarboxamide; a combination of the phosphine with the following base;
N-lower alkyl-5-arylisoxazolium-3'-sulfonates, such as N-ethyl-5-phenylisoxazolium-3'-sulfonate;
Diheteroaryl diselenides, such as di-2-pyridyl diselenide;
arylsulfonyltriazolides such as p-nitrobenzenesulfonyltriazolide;
2-halo-1-lower alkylpyridinium halides such as 2-chloro-1-methylpyridinium {iodide;
Imidazoles such as 1,1'-oxalyldiimidazole, N, N'-carbonyldiimidazole;
3-lower alkyl-2-halogen-benzothiazolium perfluoroborates, such as 3-ethyl-2-chloro-benzothiazolium perfluoroborate;
3-lower alkyl-benzothiazole-2-cellones, such as 3-methyl-benzothiazole-2-cellone;
Phosphates such as phenyldichlorophosphate, polyphosphate esters;
Halogenosulfonyl isocyanates such as chlorosulfonyl isocyanate;
Halogenosilanes such as trimethylsilyl chloride and triethylsilyl chloride;
It is a combination of a lower alkane sulfonyl halide such as methanesulfonyl chloride and the following base.
[0264]
The solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; benzene, toluene and xylene Aromatic hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, and dichlorobenzene; and halogenated hydrocarbons such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and diethyl carbonate. Esters; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; nitriles such as acetonitrile, isobutyronitrile; formamide, N, N-dimethylformamide; N, N-dimethyl Acetamide, N- methyl-2-pyrrolidone, N- methylpyrrolidinone, may be mentioned amides such as hexamethylphosphoric triamide.
[0265]
The base catalyst to be used is not particularly limited as long as it is used as a base in a normal reaction, but is preferably N-methylmorpholine, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N- Methylpiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, 2,6-di (tert-butyl) -4-methylpyridine, quinoline, N, N-dimethylaniline, Organic bases such as N, N-diethylaniline can be mentioned.
[0266]
In addition, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine and 4-pyrrolidinopyridine can be used in combination with other bases in a catalytic amount, and in order to make the reaction proceed effectively, Dehydrating agents such as sieves, quaternary ammonium salts such as benzyltriethylammonium chloride and tetrabutylammonium chloride, crown ethers such as dibenzo-18-crown-6, 3,4-dihydro-2H-pyrido [1 , 2-a] pyrimidin-2-one and the like.
[0267]
The reaction is carried out at a temperature of -20 ° C to 80 ° C, preferably 0 ° C to room temperature.
[0268]
The reaction time varies depending mainly on the reaction temperature, the starting compound, the reaction reagent or the type of the solvent used, but is usually from 10 minutes to 3 days, preferably from 30 minutes to 1 day.
[0269]
In particular, when the group forming the ester is a lower alkyl group, the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Alcohols; Aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene and dichlorobenzene Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, isophorone and cyclohexanone; acetonitrile, isobutyronitrile And amides such as formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, and hexamethylphosphorotriamide. Preferably, it is the same alcohol as the reagent.) In the presence of an acid catalyst (there is no particular limitation as long as it is used as an acid catalyst in a usual reaction, but preferably, hydrogen chloride, bromide, etc.) Hydrogen acids, sulfuric acid, perchloric acid, inorganic acids such as phosphoric acid or Bronsted acids such as acetic acid, formic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, organic acids such as trifluoromethanesulfonic acid or Examples include Lewis acids such as boron trichloride, boron trifluoride, and boron tribromide, or acidic ion exchange resins. Can.), Methanol, ethanol, propanol, and the corresponding alcohol, such as butanol, 0 ° C. to 100 ° C. (preferably, at 20 ° C. to 60 ° C.), from 1 hour to a method of reacting for 24 hours.
[0270]
After completion of the reaction, the compound (I) of the present invention is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matters are removed by filtration, an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added.After washing with water, the organic layer containing the target compound is washed. It is obtained by separating and drying over anhydrous magnesium sulfate or the like, and then distilling off the solvent.
[0271]
If necessary, the obtained target compound can be obtained by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, or a method generally used for separation and purification of an organic compound, for example, silica gel, alumina, magnesium-silica gel type florisil. Column chromatography using a suitable carrier such as Sephadex LH-20 (manufactured by Pharmacia), Amberlite XAD-11 (manufactured by Rohm and Haas), and Diaion HP-20 (manufactured by Mitsubishi Kasei) A method using a synthetic adsorbent such as distribution column chromatography using a carrier, or a normal phase / reverse phase column chromatography method using silica gel or alkylated silica gel (preferably high performance liquid chromatography) is used. Separation and purification can be performed by combining and eluting with an appropriate eluent.
[0272]
Examples of the administration form of the compound (I) of the present invention include oral administration by tablets, capsules, granules, powders, syrups and the like, and parenteral administration by injections or suppositories. These preparations are produced by known methods using additives such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, stabilizers, and flavoring agents.
[0273]
The amount used varies depending on symptoms, age, etc., but when used for the activity of suppressing macrophage activity, 0.0001 to 10 mg / kg body weight per day is usually divided into adult once or several times a day. Can be administered.
[0274]
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, Reference Examples, and Test Examples, but the present invention is not limited thereto.
[0275]
【Example】
[0276]
Embodiment 1
2,6-anhydro-3-deoxy-7-O- [2-deoxy-2-formamido-4-O-phosphono-3-O-[(R) -3-[(Z) -7-tetradece Nyloxy] tetradecyl] -β-D-glucopyranosyl] -4-O-dodecyl-3- (3-oxo-tetradecanamido) -D-glycero-D-ido-heptonic acid (Compound No. 157)
In a solution of the compound of Reference Example 20 (165 mg, 0.111 mmol) in tetrahydrofuran (5 mL), triphenylphosphine (14.8 mg, 0.056 mmol), triethylamine (77 μL, 0.552 mmol), formic acid (42 μL, 1.11 mmol) , Tetrakistriphenylphosphine palladium (6.4 mg, 0.006 mmol) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, purified by DEAE cellulose (acetic acid type) column chromatography, and eluted with a 0.05 M ammonium acetate solution (chloroform: methanol: water, 2: 3: 1). After dissolving in 5 mL of chloroform, 10 mL of methanol and 4 mL of 0.1N hydrochloric acid aqueous solution, further adding 5 mL of chloroform and 5 mL of 0.1N hydrochloric acid aqueous solution for washing, removing the chloroform layer, and evaporating the solvent under reduced pressure, the formamide rotamer mixture was obtained. As a result, the target compound (102 mg, yield: 72%) was obtained.
m. p. 173.5-175.0 ° C
[Α]_D ²⁵{+2.3} (c 0.40, CHCl₃)
IR ν_max(KBr) 3308 (broad), 3005, 2924, 2853, 1717, 1658 cm^-1.
¹H-NMR (400 @ MHz, @ CD₃OD: @CDCl₃= 5: 1) δ: 0.89 (12H, t, ＝ J = 6.6 Hz), 1.17-1.75 (76H, m), 2.00-2.03 (4H, m), 2 .55} (2H, Δt, ΔJ = 7.3 Hz), {3.20} (1H, Δm), {3.33-3.48} (6H, Δm), {3.54-3.96} (11H, Δm), 4.02-4.16 (2H, m), {4.25} (1H, m), 4.48 (1H, d, J = 5.1 ＝ Hz), 4.52 (0.25H, d, J = 8.8 Hz, cis), 4.64 (0.75H, d, J = 8.8 Hz, trans), 5.30-5.38 (2H, m), 7.96 (0.25H, s , Cis, CHO), 8.14 (0.75H, s,) rans, CHO).
MS (FAB, positive) m / z 1313 (M + K)⁺; {1297} (M + Na)⁺; {1275} (M + H)⁺; High Resolution MS (FAB, positive) m / z: calcd. for @ C₆₈H₁₂₇N₂O₁₇PNa: $ 1297.8770; $ found: $ 1297.8770. {Anal. {Calcd. for @ C₆₈H₁₂₇N₂O₁₇P (1275.7): C, 64.02; H, 10.03; N, 2.20; P, 2.43. Found: C, ８63.08; H, 10.37; N, 2.19; P, 2.35.
[0277]
Embodiment 2
2,6-anhydro-7-O- [2-acetamido-2-deoxy-4-O-phosphono-3-O-[(R) -3-[(Z) -7-tetradecenyloxy] tetradecyl ] -Β-D-Glucopyranosyl] -3-deoxy-4-O-dodecyl-3- (3-oxo-tetradecanamido) -D-glycero-D-ido-heptonic acid (compound of compound No. 158)
The target compound (153 mg, yield: 76%) was obtained as a white solid by performing the same operation as in Example 1 for the compound of Reference Example 21 (235 mg, 0.157 mmol).
m. p. 158.0-159.5 ° C
[Α]_D ²⁵{+3.0} (c 0.20, CHCl₃)
IR ν_max(KBr) 3297 (broad), 3070, 2924, 2853, 1719, 1649 cm^-1.
¹H-NMR (500 @ MHz, @ CD₃OD: @CDCl₃= 5: 1) δ: 0.90 (12H, t, J = 7.3 Hz), 1.29-1.57 (74H, m), 1.68-1.78 (2H, m), 1 .99-2.04 (7H, m, containing 3H, s, atat 2.00 ppm), 2.55 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.40-3.48 (6H, m ), {3.52-3.69} (6H, m), {3.73-3.88} (6H, m), {4.02} (1H, dd, J = 2.0, 11.7 Hz), 4. 10 (1H, q, J = 9.3 Hz), 4.23 (1H, dd, J = 4.9, 8.8 Hz), 4.48 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.59 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.31-5.39 (2H, m).
MS (FAB, positive) m / z 1327 (M + K)⁺{1311} (M + Na)⁺; {1289} (M + H)⁺{High Resolution MS} (FAB, positive) \ m / z: \ calcd. for @ C₆₉H₁₂₉N₂O₁₇PNa: $ 1311.8927; $ found: $ 1311.8889. {Anal. {Calcd. for @ C₆₉H₁₂₉N₂O₁₇P (1289.7): C, 64.26; H, 10.08; N, 2.17; P, 2.40. Found: C, 63.49; H, 10.43; N, 2.18; P, 2.34.
[0278]
Embodiment 3
2,6-anhydro-3-deoxy-7-O- [2-deoxy-2-formamido-6-O-methyl-4-O-phosphono-3-O-[(R) -3-[(Z) -7-tetradecenyloxy] tetradecyl] -β-D-glucopyranosyl] -4-O-dodecyl-3- (3-oxo-tetradecanamido) -D-glycero-D-ido-heptonic acid (of compound number 211) Compound)
The same operation as in Example 1 was performed on the compound of Reference Example 22 (105 mg, 0.075 mmol) to give the target compound (87 mg, yield: 91%) as a formamide rotamer mixture.
m. p. {152.5-153.5} ° C
[Α]_D ²⁵{+10.9} (c 0.20, CHCl₃); {IR} (KBr) ν_max{3309} (broad), {2924, {2853,} 1717, {1652} cm^-1.
¹H-NMR (400 @ MHz, @ CD₃OD: @CDCl₃= 5: 1) δ: 0.89 (12H, t, J = 6.6-7.3 Hz), {1.17-1.56} (74H, m), {1.64-1.73} (2H, m), {1.98−2.03} (4H, Δm), {2.55} (2H, Δt, ΔJ = 7.3 Hz), {3.20} (1H, Δm), {3.35-3.87} (20H, m, containing 3H, s, at 3.40 ppm), 4.01-4.16 (2H, m), 4.27 (1H, dd, J = 5.1, 8.8 Hz), 4.50. (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.54 (0.25H, d, J = 8.8 Hz), 4.64 (0.75H, d, J = 8.8 Hz), 5 .30-5.38 {(2H, {m), 7.96} ( .25H, s, cis, CHO), 8.14 (0.75H, s, trans, CHO).
MS (FAB, positive) m / z 1327 (M + K)⁺{1311} (M + Na)⁺; {1289} (M + H)⁺{High Resolution MS} (FAB, positive) \ m / z: \ calcd. for @ C₆₉H₁₂₉N₂O₁₇PNa: $ 1311.8927; $ found: $ 1311.8918. {Anal. {Calcd. for @ C₆₉H₁₂₉N₂O₁₇P (1289.7): C, 64.26; H, 10.08; N, 2.17; P, 2.40. Found: C, 64.08; H, 10.51; N, 2.11; P, 2.34.
[0279]
Embodiment 4
2,6-anhydro-7-O- [2-acetamido-2-deoxy-6-O-methyl-4-O-phosphono-3-O-[(R) -3-[(Z) -7-tetra [Decenyloxy] tetradecyl] -β-D-glucopyranosyl] -3-deoxy-4-O-dodecyl-3- (3-oxo-tetradecanamido) -D-glycero-D-ido-heptonic acid (compound No. 212) Compound)
The same operation as in Example 1 was performed on the compound of Reference Example 23 (177 mg, 0.124 mmol) to give the desired compound (114 mg, yield: 70%).
m. p. {164.0-165.0} ° C
[Α]_D ²⁵{+1.7} (c 0.23, CHCl₃)
IR (KBr) ν_max{3298} (broad), {3072, {2924,} 2853, {1719,} 1653cm^-1.¹H-NMR (500 @ MHz, @ CD₃OD: @CDCl₃= 5: 1) δ: 0.90 (12H, t, J = 6.9 Hz), 1.29-1.60 (74H, m), 1.72-1.75 (2H, m), 1 .97-2.04 (7H, m, containing 3H, s, atat 2.00 ppm), 2.55 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.40 (3H, s), 3. 37-3.87 (18H, m), 4.00 (1H, dd, J = 2.3, 11.5 Hz), 4.08 (1H, q, J = 9.6９Hz), 4.26. (1H, dd, J = 5.0, 8.5 Hz), 4.49 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.59 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5 .31-5.38 (2H, @m).
MS (FAB, positive) m / z 1341Ｋ (M + K)⁺; {1325} (M + Na)⁺; {1303} (M + H)⁺{High Resolution MS} (FAB, positive) \ m / z: \ calcd. for @ C₇₀H₁₃₁N₂O₁₇PNa: $ 1325.9083; $ found: $ 1325.969. {Anal. {Calcd. for @ C₇₀H₁₃₁N₂O₁₇P (1303.8): $ C, $ 64.49; $ H, $ 10.13; $ N, $ 2.15; $ P, $ 2.38. Found: C, 63.72; H, 10.14; N, 2.24; P, 2.25.
[0280]
Embodiment 5
2,6-anhydro-4-O-decyl-3-deoxy-7-O- [2-deoxy-2-formamido-4-O-phosphono-3-O-[(R) -3-[(Z) -7-tetradecenyloxy] decyl] -β-D-glucopyranosyl] -3- (3-oxo-tetradecanamido) -D-glycero-D-ido-heptonic acid (compound of compound No. 13)
By performing the same operation as in Example 1 on the compound of Reference Example 36 (86.0 mg, 0.0616 mmol), the target compound (60.2 mg, yield: 80%) was obtained as a formamide rotamer mixture. Was done.
m. p. {175.0-176.5} ° C
[Α]_D ²⁴{-33.8} (c 0.68, CHCl₃)
IR (KBr) ν_max3292 (broad), ５９3059, 2955, 2925, 2854, 1759, 1718, 1656 cm^-1.
¹H-NMR (500 @ MHz, @ CD₃OD: @CDCl₃= 5: 1) δ: 0.89 (12H, t, ＝ J = 6.8 Hz), 1.29-1.77 (64H, m), 1.99-2.04 (4H, m), 2 0.54 (2H, Δt, ΔJ = 6.8 Hz), {3.21} (1H, Δm), {3.37-3.48} (6H, Δm), {3.53-3.89} (11H, Δm), 4.04 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.10 (1H, q, J = 9.8 Hz), 4.22 (1H, m), 4.45 (0.2H, d , {J = 4.9 Hz}, 4.48} (0.8H, d, J = 4.9 Hz), {4.51} (0.2H, d, J = 8.8 Hz), {4.62} (0. 8H, d, J = 8.8 Hz), {5.31-5.39} (2H, m), 7. 7 (0.2H, s, CHO, cis), 8.13 (0.8H, s, CHO, trans).
[0281]
Embodiment 6
2,6-anhydro-7-O- [2-acetamido-2-deoxy-4-O-phosphono-3-O-[(R) -3-[(Z) -7-tetradecenyloxy] decyl ] -Β-D-glucopyranosyl] シ ル -4-O-decyl-3-deoxy-3- (3-oxo-tetradecanamido) -D-glycero-D-ido-heptonic acid (compound of compound No. 14)
By performing the same operation as in Example 1 on the compound of Reference Example 37 (135.0 mg, 0.0958 mmol), the target compound (94.5 mg, yield: 82%) was obtained.
m. p. {161.0-162.5} ℃
[Α]_D ²⁴{-41.1} (c 1.02, CHCl₃)
IR (KBr) ν_max3297 (broad), 3071, 2955, 2926, 2854, 1719, 1648 cm^-1.
¹H-NMR (500 @ MHz, @ CD₃OD) δ: 0.89 (12H, t, J = 6.8 Hz), 1.29-1.55 (62H, m), 1.67-1.77 (2H, m), 2.00 ( 3H, s), {2.03-2.07} (4H, m), {2.55} (2H, t, J = 7.3７Hz), 3.39-3.47 (6H, m), 3.52 -3.69 (6H, m), 3.73 -3.88 (6H, m), 4.02 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.09 (1H, q, J = 9) 0.84 Hz), {4.22} (1H, dd, J = 4.9, 8.8 Hz), 4.48 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.58 (1H, d, J). = 8.8 Hz), {5.31-5.37} (2H, m).
[0282]
[Reference Example 1]
Allyl {2-azido-2-deoxy-3-O-dodecyl-4,6-O-isopropylidene-β-D-glucopyranoside.
Sodium hydride (60 mL) was added to a solution of allyl {2-azido-2-deoxy-4,6-O-isopropylidene-β-D-glucopyranoside (14.5 g, 50.8 mmol) in dimethylformamide (180 mL) under ice-cooling. % Oily, 4.08 g, 102 mmol) and stirred for 15 minutes. To this solution was added 1-methanesulfonyloxidedecane (16.1 g, 60.9 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours. Thereafter, the reaction was stopped by adding water, extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography and eluted with hexane-ethyl acetate (4: 1) to obtain the desired compound (17.1 g, yield 74%).
IR (CHCl₃) Ν_max2927, 2855, 2114 cm^-1
1H-NMR (400 @ MHz, @ CDCl₃) Δ: 0.88 (3H, t, J = 6.6-7.3 Hz), 1.26-1.39 (18H, m), 1.40 (3H, s), 1.49 (3H , {S), {1.50-1.60} (2H, Δm), {3.14-3.24} (2H, Δm), {3.33} (1H, Δt, ΔJ = 8.1-9.5 Hz), 3.59-3.66 (2H, m), 3.75-3.80 (2H, m), 3.90 (1H, dd, J = 5.1, 11.0 Hz), 4.13 1H, dd, J = 6.6, 12.4 Hz), 4.32 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.35 (1H, dd, J = 5.1, 12.4 Hz) , {5.22-5.36} (2H, m), {5.93} (1H, m).
MS (FAB, positive) m / z 492 (M + K)⁺, {454} (M + H)⁺{High Resolution MS} (FAB, positive) \ m / z: \ calcd. For C₂₄H₄₄N₃O₅: $ 454.281; $ found: $ 454.282. {Anal. {Calcd. For C₂₄H₄₃N₃O₅(453.6): C, 63.55; H, 9.56; N, 9.26. Found: C, 63.55; H, 9.74; N, 9.12.
[0283]
[Reference Example 2]
2-azido-2-deoxy-3-O-dodecyl-4,6-O-isopropylidene-D-glucopyranose.
Dissolve (1,5-cyclooctadiene) bis- (methyldiphenylphosphine) -iridium hexafluorophosphate (1.58 g, 1.87 mmol) in tetrahydrofuran (150 mL), replace with hydrogen, activate the iridium complex, and red After the solution became clear, the reaction system was completely purged with nitrogen. The compound of Reference Example 1 (17.0 g, 37.5 mmol) was added to this solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water (80 mL), pyridine (4.5 g, 56.9 mmol), and iodine (19.3 g, 76.0 mmol) were added to this solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Diluted with ethyl. The extract was washed with a 10% aqueous solution of sodium thiosulfate, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Purification by silica gel column chromatography and elution with hexane-ethyl acetate (7: 3) gave the target compound (13.4 g, 86%).
IR (CHCl₃) Ν_max3599, 2927, 2855, 2114 cm^-1
1H-NMR (400 MHz, @CDCl₃) Δ: 0.88 (3H, t, ＝ J = 6.9 Hz), 1.26-1.36 (18H, m), 1.40 (1.5H, s), 1.42 (1.5H , {S), {1.50} (3H, s), {1.55-1.62} (2H, m), {3.22-3.30} (1.5H, m, containing 0.5H, OH), 3. 37 (0.5H, dd, J = 3.6, 9.8 Hz), 3.60-3.93 (7H, m, containing 0.5H, OH), 4.58 (0.5H, brs) , {5.23} (0.5H, Δt, ΔJ = 3.3
Hz).
MS (FAB, positive) m / z 452 (M + K)⁺, {414} (M + H)⁺{High Resolution MS} (FAB, positive) \ m / z: \ calcd. For C₂₁H₄₀N₃O₅: $ 414.2968; $ found: $ 414.2975. {Anal. {Calcd. For C₂₁H₃₉N₃O₅(413.6): C, 60.99; H, 9.51; N, 10.16. Found: C, 60.39; H, 9.47; N, 10.03.
[0284]
[Reference Example 3]
2,6-anhydro-3-azido-3-deoxy-4-O-dodecyl-5,7-O-isopropylidene-D-glycero-D-ido-heptononitrile.
Trichloroacetonitrile (16 mL, 160 mmol) and cesium carbonate (3.05 g, 9.36 mmol) were added to a methylene chloride (100 mL) solution of the compound of Reference Example 2 (13.0 g, 31.4 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After that, the reaction was stopped by adding a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and the mixture was extracted with methylene chloride. The extract was washed with water and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained crude imidate was dissolved in methylene chloride (150 mL), trimethylsilyl cyanide (8.5 mL, 63.7 mmol) and molecular sieves 4A (10.3 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Lomethanesulfonate (0.60 mL, 3.32 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. To this reaction solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to stop the reaction, molecular sieves were filtered off, diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. did. Purification by silica gel column chromatography and elution with hexane-ethyl acetate (4: 1) gave the target compound (8.96 g, yield: 68%).
IR (CHCl₃) Ν_max2927, 2855, 2119 cm^-1
1H-NMR (400 MHz, @CDCl₃) Δ: 0.88 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.26-1.37 (18H, m), 1.42 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.56-1.63 {(2H, m), {3.61-3.74} (6H, m), {3.84-3.93} (2H, m), {4.78} (1H, d, J = 5) .9 Hz).
MS (FAB, positive) m / z 461 (M + K)⁺, {423} (M + H)⁺; High Resolution MS (FAB, positive) m / z: calcd. For C₂₂H₃₉N₄O₄: 423.2971; found: 423.2977. {Anal. Calcd. For C₂₂H₃₈N₄O₄(422.6): C, 62.53; H, 9.06; N, 13.26. Found: C, 61.60; H, 8.87; N, 13.02.
[0285]
[Reference Example 4]
2,6-Anhydro-3-deoxy-4-O-dodecyl-5,7-O-isopropylidene-3- (3-oxo-tetradecanamido) -D-glycero-D-ido-heptononitrile.
Triphenylphosphine (6.11 g, 23.3 mmol) was added to a solution of the compound of Reference Example 3 (8.20 g, 19.4 mmol) in tetrahydrofuran (50 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 25 mL) and stirred at 60 ° C. for 7 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained crude amine was dissolved in methylene chloride (100 mL), and 3-oxo-tetradecanoic acid (7.22 g, 29.8 mmol), dicyclohexylcarbodiimide (6.05 g, 29.3 mmol), 4-dimethylaminopyridine (3 .80 g, 31.1 mmol) and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution is filtered, the solvent is distilled off under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography, and eluted with hexane-ethyl acetate (3: 1) to give the desired compound (7.95 g, yield: 66%). was gotten.
IR (CHCl₃) Ν_max2927, 2855, 1713, 1676 cm^-1
1H-NMR (400 MHz, @CDCl₃) Δ: 0.88 (3H, t, J = 6.6-7.3 Hz), 1.26-1.32 (36H, m), 1.42 (3H, s), 1.50 (3H , {S), {1.52-1.60} (2H, m), {2.51} (2H, t, J = 7.3７Hz), 3.44 (2H, s), 3.54-3.76５４ ( 5H, m), 3.82-3.98 (2H, m), 4.04 (1H, m), 5.27 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.80 (1H, d) , {J = 5.9} Hz).
MS (FAB, positive) m / z 659Ｋ (M + K)⁺, {643} (M + Na)⁺, {621} (M + H)⁺; High Resolution MS (FAB, positive) m / z: calcd. For C₃₆H₆₅N₂O₆$: $ 621.4863; $ found: $ 621.4843. {Anal. {Calcd. For C₃₆H₆₄N₂O₆(620.9): C, 69.64; H, 10.39; N, 4.51. Found: C, 69.49; H, 10.39; N, 4.61.
[0286]
[Reference Example 5]
Allyl {2,6-anhydro-3-deoxy-4-O-dodecyl-3- (3-oxo-tetradecanamido) -D-glycero-D-ido-heptonate.
To a solution of the compound of Reference Example 4 (5.80 g, 9.34 mmol) in allyl alcohol (10 mL) was added allyl alcohol (20 mL) saturated with hydrogen chloride, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, dissolved in ethyl acetate, water was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Then, the reaction solution was neutralized by adding a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate.
After washing with water and saturated saline, drying over magnesium sulfate, evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography, and eluted with hexane-ethyl acetate (3: 7) to give a white solid. The target compound (2.67 g, yield: 45%) was obtained.
IR (KBr) ν_max3402, 3296ｂ (broad), 3079, 2923, 2852, 1741, 1717, 1644 cm^-1
1H-NMR (400 MHz, @CDCl₃) Δ: 0.88 (6H, t, J = 6.6-7.3 Hz), 1.26-1.32 (36H, m), 1.52-1.59 (2H, m), 2 .46 {(1H, {broad, @OH)} 2.51} (2H, @t, @J = 7.3 Hz), {3.02} (1H, @s, @OH), {3.37, $ 3.41} (2H, @ABq, $ J = 16.8 Hz), 3.56-3.72 (5H, m), 3.80-3.87 (2H, m), 4.43 (1H, dt, J = 5.1, 9.5 Hz) ), {4.59} (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.65 (1H, dd, J = 5.9, 12.5 Hz), 4.72 (1H, dd, J = 5. 9, {13.2} Hz), {5.27-5.40} (2H m), 5.93 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 9.5 Hz, NH).
MS (FAB, positive) m / z 678 (M + K)⁺, {662} (M + Na)⁺, {640} (M + H)⁺; High Resolution MS (FAB, positive) m / z: calcd. For C₃₆H₆₆NO₈: 640.4788; found: 64.4791. {Anal. {Calcd. For C₃₆H₆₅NO₈(639.9): C, 67.57; H, 10.24; N, 2.19. Found: C, 68.09; H, 10.63; N, 2.22.
[0287]
[Reference Example 6]
(1-propenyl) {2-azido-2-deoxy-4,6-O-isopropylidene-β-D-glucopyranoside.
(1,5-cyclooctadiene) bis- (methyldiphenylphosphine) -iridium hexafluorophosphate (634 mg, 0.750 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (200 mL), and the solution was replaced with hydrogen to activate the iridium complex. After becoming transparent, the reaction system was completely purged with nitrogen. To this solution was added allyl {2-azido-2-deoxy-4,6-O-isopropylidene-β-D-glucopyranoside (21.4 g, 75.0 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, purified by silica gel column chromatography, and eluted with hexane-ethyl acetate (3: 2) to obtain the desired compound (20.8 g, yield: 97%).
IR (CHCl₃) Ν_max3594, 2890, 2116 cm^-1
1H-NMR (400 MHz, @CDCl₃) Δ: 1.43 (3H, s), {1.52 (3H, s), 1.58 (2.4H, dd, J = 2.2, 6.6 Hz), 1.64 (0.6 Hz, dd, J = 2.2, 6.6 Hz), 2.86 (1H, brs, OH), 3.27 (1H, m), 3.42-3.64 (3H, m), 3 .81} (1H, t, J = 10.3, 11.0 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 5.1, 11.0 Hz), 4.55 (1H, d, J = 8) .1 Hz), {4.66} (0.2 H, m), 5.22 (0.8 H, m), 6.18 (0.2 H, dd, J = 2.2, 6.6 Hz), 6.23 (0.8H, dd, J = 2.2, 12.5 Hz).
MS (FAB, positive) m / z 324 (M + K)⁺, {308} (M + Na)⁺, {286} (M + H)⁺; High Resolution MS (FAB, positive) m / z: calcd. For C₁₂H₂₀N₃O₅$: $ 286.1403; $ found: $ 286.1410. {Anal. {Calcd. For C₁₂H₁₉N₃O₅(285.3): C, 50.52; H, 6.71; N, 14.73. Found: C, 49.05; H, 6.49; N, 14.38.
[0288]
[Reference Example 7]
(1-propenyl) 2-azido-2-deoxy-4,6-O-isopropylidene-3-O-[(R) -3-[(Z) -7-tetradecenyloxy] tetradecyl] -β -D-glucopyranoside.
Sodium hydride (60% oily, 3.62 g, 90.5 mmol) was added to a solution of the compound of Reference Example 6 (12.9 g, 45.2 mmol) in dimethylformamide (150 mL) at 0 ° C., followed by stirring for 15 minutes. . Thereafter, 1-methanesulfonyloxy- (R) -3-[(Z) -7-tetradecenyloxy] tetradecane (20.6 g, 41.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Water was added to the solution to stop the reaction, extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography, and eluted with hexane-ethyl acetate (5: 1) to obtain the desired compound (22.2 g, yield: 78%).
IR (CHCl₃) Ν_max2928, 2856, 2115 cm^-1.
¹H-NMR (400 MHz, @CDCl₃) Δ: 0.88 (6H, t, J = 6.6 Hz), 1.26-1.37 (36H, m), 1.40 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.57 (2.4H, dd, J = 1.5, 6.6 Hz), 1.64 (0.6H, dd, J = 2.2, 6.6 Hz), 1.69-1. 75 (2H, m), {1.97-2.02} (4H, m), {3.19-3.27} (2H, m), {3.36-3.46} (4H, m), {3.62} ( 1H, t, J = 9.5 Hz), 3.72 (1H, m), 3.78 (1H, t, J = 10.3, 11.0 Hz), 3.86-3.94 (2H) , M), 4.45 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.64 ( .2H, m), 5.19 (0.8H, m), 5.34-5.39 (2H, m), 6.16 (0.2H, dd, J = 2.2, 6.6 Hz) ), {6.21} (0.8H, dd, J = 2.2, 12.5 Hz).
MS (FAB, positive) m / z 730 (M + K)⁺, {692} (M + H)⁺{High Resolution MS} (FAB, positive), calcd. for @ C₄₀H₇₄N₃O₆: $ 692.5578; $ found: $ 692.5553. {Anal. {Calcd. for @ C₄₀H₇₃N₃O₆(692.0): C, 69.42; H, 10.63; N, 6.07. Found: C, 68.64; H, 10.60; N, 6.05.
[0289]
[Reference Example 8]
(1-Propenyl) 2-deoxy-4,6-O-isopropylidene-3-O-[(R) -3-[(Z) -7-tetradecenyloxy] tetradecyl] -2- (2, 2,2-trichloroethoxycarbonylamino) -β-D-glucopyranoside.
To a solution of the compound of Reference Example 7 (10.4 g, 15.0 mmol) in tetrahydrofuran (75 mL) was added lithium aluminum hydride (855 mg, 22.5 mmol) at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After adding 75 mL of diethyl ether to this solution, water (1 mL), a 15% aqueous solution of sodium hydroxide (1 mL) and water (3 mL) are sequentially added at 0 ° C. to stop the reaction, and the mixture is filtered through celite to remove insolubles. did. The filtrate was extracted with ether, washed with water and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain an amine, which was dissolved in methylene chloride (50 mL). To this solution, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (50 mL) and chloroformic acid 2,2,2-trichloroethyl ester (4.80 g, 22.7 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Thereafter, the mixture was diluted with ethyl acetate, dried over water and saturated saline, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography, and eluted with hexane-ethyl acetate (4: 1) to obtain the desired compound (11.9 g, yield: 94%).
IR (CHCl₃) Ν_max3454, 2928, 2856, 1739, 1679 cm^-1.
¹H-NMR (400 MHz, @CDCl₃) Δ: {0.88} (6H, Δt, ΔJ = 6.6 Hz), {1.26-1.32} (36H, Δm), {1.40} (3H, Δs), {1.49} (3H, Δs), 1.53 (2.4H, dd, J = 1.5, 6.6 Hz), 1.57 (0.6H, dd, J = 1.5, 6.6 Hz), 1.66-1. 72 {(2H, Δm), {1.97-2.02} (4H, Δm), {3.29-3.42} (5H, m), {3.59-3.66} (2H, Δm), {3.76- 3.86 (3H, m), 3.94 (1H, dd, J = 5.1, 11.0 Hz), 4.56） (0.2H, m), 4.73 (2H, s), 4 .92} (0.2H, d, J = 7.3 Hz), 4.96 (0.8H, ＨJ , J = 7.3 Hz), 5.12 (0.8H, m), 5.33-5.39 (3H, m, containing NH), 6.11１ (0.2H, dd, J = 1. 5, {6.6} Hz), 6.17} (0.8H, dd, J = 1.5, 11.7 Hz).
MS (FAB, positive) m / z 878 (M + K)⁺, {840} (M + H)⁺{High Resolution MS} (FAB, positive), calcd. for @ C₄₃H₇₆NO₈Cl₃K: $ 878.4274; $ found: $ 878.4260. {Anal. Calcd. for @ C₄₃H₇₆NO₈Cl₃(841.4): C, 61.38; H, 9.10; N, 1.66; Cl, 12.64. Found: C, 61.87; H, 9.49; N, 1.75; Cl, 13.11.
[0290]
[Reference Example 9]
(1-propenyl) 2-deoxy-3-O-[(R) -3-[(Z) -7-tetradecenyloxy] tetradecyl] -2- (2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino) -Β-D-glucopyranoside.
To a solution of the compound of Reference Example 8 (11.5 g, 13.7 mmol) in methanol (70 mL) was added p-toluenesulfonic acid (520 mg, 2.74 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Thereafter, this solution was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography and eluted with hexane-ethyl acetate (1: 1) to obtain the desired compound (9.25 g, yield: 84%).
IR (CHCl₃) Ν_max3601, 3450, 3350, 2928, 2856, 1741, 1679 cm^-1.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 0.88０．８ (6H, t, J = 6.6-7.3 Hz), 1.26-1.46 (36H, m), 1.53 (2.4H, dd, J = 2. 2, {6.6} Hz), {1.57} (0.6H, dd, J = 2.2, 6.6 Hz), 1.69-1.78 (2H, m), 1.97-2.02 (4H, m), {2.33} (1H, brs, OH), {3.33-3.47} (5H, m), 3.55-3.73 (3H, m), 3.78-3.95. (4H, m, containing OH), 4.57 (0.2H, m), 4.75 (2H, s), 4.86 (0.2H, d, J = 8.1 Hz), 4.91 (0.8H, d, J = 7.3 Hz), {5.10} ( .8H, m), 5.31-5.39３ (3H, m, containing NH), 6.14 (0.2H, dd, J = 2.2, 6.6 Hz), 6.19 (0.19). 8H, dd, J = 2.2, 12.5 Hz).
MS (FAB, positive) m / z 838Ｋ (M + K)⁺, {822} (M + Na)⁺, {800} (M + H)⁺{High Resolution MS} (FAB, positive), calcd. for @ C₄₀H₇₂NO₈Cl₃Na: $ 822.221; $ found: $ 822.219. {Anal. {Calcd. for @ C₄₀H₇₂NO₈Cl₃(801.4): C, 59.95; H, 9.06; N, 1.75; Cl, 13.27. Found: C, 59.74; H, 9.24; N, 1.82; Cl, 14.19.
[0291]
[Reference Example 10]
(1-propenyl) @ 6-O-allyloxycarbonyl-2-deoxy-3-O-[(R) -3-[(Z) -7-tetradecenyloxy] tetradecyl] -2- (2,2 , 2-trichloroethoxycarbonylamino) -β-D-glucopyranoside.
To a solution of the compound of Reference Example 9 (3.21 g, 4.01 mmol) in methylene chloride (15 mL) was added pyridine (0.50 mL, 6.18 mmol) and allyl chloroformate (0.51 mL, 4.81 mmol). And stirred at 0 ° C. for 1 hour. Thereafter, the mixture was diluted with methylene chloride, washed with water and saturated saline, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography and eluted with hexane-ethyl acetate (3: 1) to obtain the desired compound (3.35 g, yield: 94%).
IR (CHCl₃) Ν_max3451, 3350, 2928, 2856, 1746, 1679 cm^-1.
¹H-NMR (500 MHz, @CDCl₃) Δ: 0.88 (6H, t, J = 6.9 Hz), 1.26-1.45 (36H, m), 1.53 (2.4H, dd, J = 1.2, 6. 8 Hz), 1.56 (0.6H, dd, J = 1.2, 6.8 Hz), 1.70-1.78 (2H,） m), 1.96-2.03 (4H, m ), {3.31-3.43} (4H, m), {3.51} (1H, m), {3.58} (1H, m), {3.65-3.74} (2H, m), {3.79} ( 1H, brs, OH), 3.87 (1H, m), 4.38 (1H, dd, J = 5.7, 11.7 Hz), 4.49 (1H, dd, J = 1.8, 11.7 Hz), {4.56} (0.2H, {m), {4.63} ( H, d, J = 5.8 Hz), 4.74 (2H, s), 4.83-4.89 (1H, m), 5.10 (0.8H, m), 5.26-5. .40} (5H, m, containing NH), 5.92 (1H, m), 6.16 (0.2H, dd, J = 1.7, 6.3 Hz),
6.20 (0.8H, dd, J = 1.5, 12.3 Hz).
MS (FAB, positive) m / z 922 (M + K)⁺, {906} (M + Na)⁺, {884} (M + H)⁺{High Resolution MS} (FAB, negative), calcd. for @ C₄₄H₇₆NO₁₀Cl₃Na: $ 906.4433; $ found: $ 906.433. {Anal. {Calcd. for @ C₄₄H₇₆NO₁₀Cl₃(885.4): C, 59.69; H, 8.65; N, 1.58; Cl, 12.01. Found: C, 59.72; H, 8.81; N, 1.61; Cl, 12.18.
[0292]
[Reference Example 11]
(1-propenyl) @ 6-O-allyloxycarbonyl-2-deoxy-4-O-diallylphosphono-3-O-[(R) -3-[(Z) -7-tetradecenyloxy] tetradecyl ] -2- (2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino) -β-D-glucopyranoside.
In a solution of the compound of Reference Example 10 (3.00 g, 3.39 mmol) in tetrahydrofuran (15 mL), 1H-tetrazole (356 mg, 5.08 mmol), bis (allyloxy) (diisopropylamino) phosphine (1.00 g, 4.08 mmol). ) Was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. To this solution, 30% aqueous hydrogen peroxide (5 mL) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred for 1 hour. The reaction was stopped by adding a 10% aqueous sodium thiosulfate solution, diluted with ethyl acetate, washed with water, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated saline solution, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography and eluted with hexane: ethyl acetate (7: 3) to obtain the desired compound (3.02 g, yield: 85%). IR (CHCl₃) Ν_max3450, 2928, 2856, 1746, 1679 cm^-1.
¹H-NMR (400 @ MHz, @ CDCl₃) Δ: 0.88 (6H, t, J = 6.6 Hz), 1.26-1.45 (36H, m), 1.52 (2.4H, dd, J = 1.5, 7. 3 Hz), 1.56 (0.6H, dd, J = 1.5, 7.3 Hz), 1.71-1.74 (2H, m), 1.96-2.02 (4H, m ), {3.28-3.38} (4H, Δm), {3.71-3.81} (3H, Δm), {3.93 (1H, Δm), {4.28-4.39} (2H, Δm), 4.51-4.64 {(7.2H, m), 4.70, 4.75 (2H, ABq, J = 11.7 Hz), 5.01-5.05１ (1H, m), 5. 09 {(0.8H, m), {5.24-5.39} (8H, m), {5.53} ( H, brs, NH), 5.88-5.99 (3H, m), 6.13 (0.2H, dd, J = 1.5, 5.9 Hz), 6.17 (0.8H, dd, {J = 1.5, {12.5} Hz).
MS (FAB, positive) m / z 1082 (M + K)⁺, {1066} (M + Na)⁺, {1044} (M + H)⁺{High Resolution MS} (FAB, positive), calcd. for @ C₅₀H₈₆NO_ThirteenCl₃P: $ 1044.4902; $ found: $ 1044.4929.
[0293]
[Reference Example 12]
6-O-allyloxycarbonyl-2-deoxy-4-O-diallylphosphono-3-O-[(R) -3-[(Z) -7-tetradecenyloxy] tetradecyl] -2- ( 2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino) -D-glucopyranose.
The compound of Reference Example 11 (2.55 g, 2.44 mmol) was dissolved in 4 mL of acetone-1 mL of water, N-bromosuccinimide (521 mg, 2.93 mmol) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C for 2 hours. This solution was diluted with ethyl acetate, washed with a 10% aqueous solution of sodium thiosulfate, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and a saturated saline solution, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography, and eluted with hexane-ethyl acetate (3: 2) to obtain the desired compound (2.16 g, yield: 88%).
IR (CHCl₃) Ν_max3598, 3435, 2928, 2856, 1747, 1651 cm^-1.
¹H-NMR (400 @ MHz, @ CDCl₃) Δ: 0.88 (6H, t, ＝ J = 6.6 Hz), 1.21-1.50 (36H, m), 1.70-1.73 (2H, m), 1.99-2. .02} (4H, m), {3.27-3.36} (2H, m), {3.63-3.69} (2H, m), {3.83-3.91} (2H, m), 4.17 (1H, m), {4.30-4.37} (2H, m), 4.49-4.63 (8H, m, containing OH), 4.73 (2H,） s), 5.23-5. 39} (9H, m), {5.54} (1H, d, J = 8.8 Hz, NH), {5.87-5.98} (3H, m).
MS (FAB, positive) m / z 1042Ｋ (M + K)⁺, {1026} (M + Na)⁺, {1004} (M + H)⁺{High Resolution MS} (FAB, positive), calcd. for @ C₄₇H₈₂NO_ThirteenCl₃P: $ 1004.4589; $ found: $ 1004.4587. {Anal. {Calcd. for @ C₄₇H₈₁NO_ThirteenCl₃P (1005.5): C, ．56.14; H, 8.12; N, 1.39; Cl, 10.58; P, 3.08. Found: C, 57.09; H, 8.27; N, 1.56; Cl, 10.31; P, 3.01.
[0294]
[Reference Example 13]
(1-propenyl) {6-O-tert-butyldimethylsilyl-2-deoxy-3-O-[(R) -3-[(Z) -7-tetradecenyloxy] tetradecyl] -2- (2 , 2,2-trichloroethoxycarbonylamino) -β-D-glucopyranoside.
In a methylene chloride (10 mL) solution of the compound of Reference Example 9 (5.21 g, 6.50 mmol), dimethylaminopyridine (1.03 g, 8.43 mmol) and tert-butyldimethylsilyl chloride (1.18 g, 7.83 mmol). ) And stirred at room temperature for 3 hours. Thereafter, the mixture was diluted with methylene chloride, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography, and eluted with hexane-ethyl acetate (4: 1) to obtain the desired compound (5.72 g, 96%).
IR (CHCl₃) Ν_max3453, 2954, 2929, 2857, 1741, 1680 cm^-1.
¹H-NMR (500 @ MHz, @ CDCl₃) Δ: 0.020 {(6H, Δs), {0.69-0.94} (15H, Δm), {1.17-1.34 (36H, Δm), {1.44} (2.4H, Δdd, ΔJ = 2.0, {6.8} Hz), 1.47} (0.6H, dd, J = 2.0, 6.8 Hz), 1.65-1.67 (2H, m), 1.8-1 .93} (4H, m), {3.22-3.34} (5H, m), {3.47-3.56} (2H, m), {3.61} (1H, brs, OH), 3.70-3 .72 {(2H, m), 3.77-3.82 (2H, m), 4.46 (0.2H, m), 4.65 (2H, s), 4.73-4.78 (1H , M), {4.99-5.03} (0.8H, m), {5.18} (1H brs, NH), 5.23-5.30 (2H, m), 6.05 (0.2H, dd, J = 2.0, 5.9 Hz), 6.10 (0.8H, dd, J = 2.0, {10.7} Hz)
MS (FAB, positive) m / z 952 (M + K)⁺, {936} (M + Na)⁺{High Resolution MS} (FAB, negative), calcd. for @ C₄₆H₈₆NO₈Cl₃SiNa: $ 936.5086; $ found: $ 936.5078. {Anal. Calcd. for @ C₄₆H₈₆NO₈Cl₃Si (915.6): C, 60.34; H, 9.47; N, 1.53; Cl, 11.62. Found: C, 59.87; H, 9.59; N, 1.66; Cl, 12.11.
[0295]
[Reference Example 14]
(1-propenyl) @ 6-O-tert-butyldimethylsilyl-2-deoxy-4-O-diallylphosphono-3-O-[(R) -3-[(Z) -7-tetradecenyloxy ] Tetradecyl] -2- (2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino) -β-D-glucopyranoside.
By performing the same operation as in Reference Example 11 on the compound of Reference Example 13 (5.52 g, 6.03 mmol), the target compound (5.33 g, yield: 82%) was obtained.
IR (CHCl₃) Ν_max3450, 2954, 2929, 2856, 1739, 1680 cm^-1.
¹H-NMR (400 @ MHz, @ CDCl₃) Δ: 0.050 (6H, s), {0.86-0.89} (15H, m), 1.26-1.31 (36H, m), 1.52 (2.4H, dd, J = 1.5, 6.6 Hz, 1.56 (0.6H, dd, J = 1.5, 7.3 Hz), 1.72-1.78 (2H, m), 1.96-2 .02 {(4H, m), {3.28-3.38} (4H, m), {3.57} (1H, m), {3.70-3.79} (3H, m), {3.87} (1H, m) ), {4.02} (1H, m), {4.28} (1H, q, J = 8.8 Hz), 4.54-4.58 (4.2 Hz, m), 4.73 (2H, s) ), {4.95-4.97} (1H, m), {5.08} (0.8H, m), .23-5.39} (6H, m), 5.46 (1H, brs, NH), 6.11 (0.2H, dd, ＝ J = 1.5, 6.6 Hz), 6.17 (0 0.8H, dd, J = 1.5, 12.5 Hz).
MS (FAB, positive) m / z 1112 (M + K)⁺; {1096} (M + Na)⁺, {1074} (M + H)⁺{High Resolution MS} (FAB, positive) \ m / z: \ calcd. for @ C₅₂H₉₆NO₁₁Cl₃PSi: $ 1074.5556; $ found: $ 1074.5549.
[0296]
[Reference Example 15]
(1-propenyl) 2-deoxy-4-O-diallylphosphono-3-O-[(R) -3-[(Z) -7-tetradecenyloxy] tetradecyl] -2- (2,2 , 2-trichloroethoxycarbonylamino) -β-D-glucopyranoside. Hydrogen fluoride-pyridine (200 mg) was added to a solution of the compound of Reference Example 14 (4.02 g, 3.74 mmol) in tetrahydrofuran (15 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 26 hours. The reaction was stopped by adding a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography, and eluted with hexane-ethyl acetate (3: 2) to obtain the desired compound (3.35 g, yield: 93%).
IR (CHCl₃) Ν_max3451, 2928, 2856, 1739, 1679 cm^-1.
¹H-NMR (400 @ MHz, @ CDCl₃) Δ: 0.88 (6H, t, J = 6.6 Hz), 1.26-1.39 (36H, m), 1.52 (2.4H, dd, J = 1.5, 7. 3 Hz), {1.56} (0.6H, dd, J = 1.5, 6.6 Hz), 1.68-1.75 (2H, m), 1.97-2.03 (4H, m ), {3.24-3.45} (5H, m), {3.67-3.74} (2H, m, containing OH), {3.80-3.95} (4H, m), {4.36} (1H, q, J = 9.5 Hz), ５５4.55-4.64 (4.2H, m), 4.70, 4.75 (2H, ABq, J = 12.1 Hz), 5.02 (1H) , {M), {5.05-5.12} (0.8H, Δm), 5.25-5.42 {(6H, Δm), {5.48} (1H, Δbrs, ΔNH), {5.89-5.98} (2H, Δm), {6.13} (0.2H, Δdd, J = 1 .5, {6.6} Hz), {6.18} (0.8H, dd, J = 1.5, 12.5 Hz).
MS (FAB, positive) m / z 998 (M + K)⁺{982} (M + Na)⁺, {960} (M + H)⁺{High Resolution MS} (FAB, positive) \ m / z: \ calcd. for @ C₄₆H₈₁NO₁₁Cl₃PNa: $ 982.4511; $ found: 982.4482. {Anal. {Calcd. for @ C₄₆H₈₁NO₁₁Cl₃P (961.5): C, 57.46; H, 8.49; N, 1.46; Cl, 11.06; P, 3.22. Found: C, 55.46; H, 8.29; N, 1.43; Cl, 11.11; P, 3.08.
[0297]
[Reference Example 16]
(1-propenyl) 2-deoxy-4-O-diallylphosphono-3-O-[(R) -3-[(Z) -7-tetradecenyloxy] tetradecyl] -6-O-methyl- 2- (2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino) -β-D-glucopyranoside.
In a methylene chloride (10 mL) solution of the compound of Reference Example 15 (3.15 g, 3.28 mmol), trimethyloxonium tetrafluoroborate (728 mg, 4.92 mmol), 2,6-di-tert-butyl-4-methyl Pyridine (1.02 g, 4.97 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and saturated saline, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography, and eluted with hexane-ethyl acetate (3: 2) to obtain the desired compound (2.88 g, 90%).
IR (CHCl₃) Ν_max3450, 2928, 2856, 1741, 1679 cm^-1.
¹H-NMR (400 @ MHz, @ CDCl₃) Δ: 0.88 (6H, t, J = 6.6 Hz), 1.26-1.45 (36H, m), 1.52 (2.4H, dd, J = 1.5, 6. 6 Hz), 1.56 (0.6H, dd, J = 1.5, 6.6 Hz), 1.72-1.74 (2H, m), 1.96-2.02 (4H, m ), {3.27-3.40} (7H, m, containing 3H, s, at 3.38 ppm), 3.61-3.66 (2H, m), 3.68-3.81 (3H, m ), {3.91} (1H, m), 4.35 (1H, q, J = 9.5 Hz), 4.53-4.59 (4.2 H, m), 4.68-4.77. (2H, m), {4.99-5.05} (1H, m), 5.08 (0.8H, m), 5.24-5.40 (6H, m), 5.48 (1H, m, NH), 6.15 (0.2H, dd, J = 1.5 , {6.6} Hz), 6.19} (0.8H, dd, J = 1.5, 12.5 Hz).
MS (FAB, positive) m / z ＋ 1012Ｋ (M + K)⁺{996} (M + Na)⁺, {974} (M + H)⁺{High Resolution MS} (FAB, positive) \ m / z: \ calcd. for @ C₄₇H₈₄NO₁₁Cl₃P: $ 9744.848; $ found: $ 974448. {Anal. {Calcd. for @ C₄₇H₈₃NO₁₁Cl₃P (975.5): C, 57.87; H, 8.58; N, 1.44; Cl, 10.90; P, 3.18. $ Found: $ C, $ 57.97; $ H, $ 8.55; $ N, $ 1.58; $ Cl, $ 11.11; $ P, $ 10.90.
[0298]
[Reference Example 17]
2-deoxy-4-O-diallylphosphono-3-O-[(R) -3-[(Z) -7-tetradecenyloxy] tetradecyl] -6-O-methyl-2- (2, 2,2-trichloroethoxycarbonylamino) -D-glucopyranose.
The same operation as in Reference Example 12 was performed on the compound of Reference Example 16 (2.55 g, 2.61 mmol) to give the target compound (2.04 g, yield: 84%).
IR (CHCl₃Solution) ν_max3600, 3435, 2929, 2856, 1742 cm^-1.
¹H-NMR (500 @ MHz, @ CDCl₃) Δ: 0.88 (6H, t, J = 6.6-7.3 Hz), 1.26-1.52 (36H, m), 1.70-1.75 (2H, m), 1 .96-2.02} (4H, m), {3.26-3.37} (3H, m), {3.40} (3H, s), 3.61-3.73 (4H, m), 3.83 -3.92} (2H, m), {4.11} (1H, m), {4.29} (1H, q, J = 9.5 Hz), {4.56-4.62} (4H, m), 4. 73 {2H, $ s), 5.24-5.40 (8H, m, containing NH), 5.90-6.00 (2H, $ m).
MS (FAB, positive) m / z 972Ｋ (M + K)⁺{956} (M + Na)⁺, {934} (M + H)⁺{High Resolution MS} (FAB, positive) \ m / z: \ calcd. for @ C₄₄H₇₉NO₁₁Cl₃PNa: $ 956.4341; $ found: 956.4354.
[0299]
[Reference Example 18]
Allyl @ 2,6-anhydro-7-O- [6-O-allyloxycarbonyl-2-deoxy-4-O-diallylphosphono-3-O-[(R) -3-[(Z) -7- [Tetradecenyloxy] tetradecyl] -2- (2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino) -β-D-glucopyranosyl] -3-deoxy-4-O-dodecyl-3- (3-oxo-tetradecanamid) -D-glycero-D-ido-heptonate.
To a solution of the compound of Reference Example 17 (941 mg, 0.936 mmol) in methylene chloride (5 mL) was added trichloroacetonitrile (0.50 mL, 4.99 mmol) and cesium carbonate (62 mg, 0.190 mmol), and the mixture was heated at room temperature for 1 hour. Stirred. To this reaction solution was added a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, extracted with methylene chloride, washed with saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained crude imidate (1.05 g, 0.913 mmol) and the compound of Reference Example 5 (500 mg, 0.782 mmol) were dissolved in methylene chloride (10 mL), and Molecular Sieves 4A (820 mg) was added. After stirring for 1 hour to remove water from the reaction system, the reaction mixture was cooled to −40 ° C., trifluoromethanesulfonate (10 μL, 0.055 mmol) was added, and the mixture was stirred for 2 hours. The reaction was stopped by adding a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography, and eluted with hexane-ethyl acetate (3: 2) to obtain the desired compound (972 mg, yield: 76%).
IR (CHCl₃) Ν_max3446, 2928, 2856, 1743, 1675 cm^-1.
¹H-NMR (400 @ MHz, @ CDCl₃) Δ: 0.88 (12H, t, J = 6.6 Hz), 1.26-1.77 (76H, m), 1.97-2.02 (4H, m), 2.50 (2H , T, J = 7.3 Hz), 2.80 (1H, d, J = 3.7 Hz, OH), 3.26-3.42２６ (5H, m), 3.51-3.84５１ 11H, m), {4.02} (1H, m), 4.26 (1H, q, J = 9.5 Hz), 4.31-4.50 (2H, m), 4.53 (1H, d) , J = 5.1 Hz), −４4.56-4.79 (11H, m), 4.91 (1H, m), 5.23-5.39 (10H, m), 5.65 (1H, d, {J = 7.3} Hz, {NH), {5.89-5.99} (4H,
m), {7.61} (1H, d, J = 8.8 Hz, NH).
MS (FAB, positive) m / z 1663 (M + K)⁺{1647} (M + Na)⁺, {1625} (M + H)⁺{High Resolution MS} (FAB, positive) \ m / z: \ calcd. for @ C₈₃H₁₄₄N₂O₂₀Cl₃PNa: {1647.9013;} found: {1647.8931} Anal. {Calcd. for @ C₈₃H₁₄₄N₂O₂₀Cl₃P (1627.4): C, 61.26; ６H, 8.92; N, 1.72; Cl, 6.54; P, 1.90. Found: C, 60.99; H, 8.88; N, 1.78; Cl, 6.49; P, 1.88.
[0300]
[Reference Example 19]
Allyl @ 2,6-anhydro-7-O- [2-deoxy-4-O-diallylphosphono-6-O-methyl-3-O-[(R) -3-[(Z) -7-tetrade Cenyloxy] tetradecyl] -2- (2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino) -β-D-glucopyranosyl] -3-deoxy-4-O-dodecyl-3- (3-oxo-tetradecanamido) -D -Glycero-D-id-heptonate
By performing the same operation as in Reference Example 18 on the compound of Reference Example 17 (1.04 g, 1.11 mmol), the target compound (749 mg, yield: 51%) was obtained.
IR (CHCl₃) Ν_max3445, 2928, 2856, 1735, 1675 cm^-1.
¹H-NMR (400 @ MHz, @ CDCl₃) Δ: 0.88 (12H, t, J = 6.6-7.3 Hz), 1.26-1.60 (74H, m), 1.72-1.77 (2H, q, J = 6.6 Hz), 1.99-2.02 (4H, m), 2.50 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.93 (1H, s, OH), −3.26- 3.38 (5H, m), 3.39 (3H, s), 3.50-3.87 (12H, m), 4.03 (1H, m), 4.30 (1H, q, J = (9.5 Hz), {4.38} (1H, dt, J-5.1, 9.5 Hz), 4.53 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.54-4.78 ( 9H, {m), {4.86} (1H, {m), {5.24} -5.39} (8H m), {5.54} (1H, Δd, ΔJ = 8.1 Hz, ΔNH), {5.87-5.99} (3H, Δm), {7.58} (1H, Δd, ΔJ = 9.5 Hz, ΔNH) ).
MS (FAB, positive) m / z 1593 (M + K)⁺; {1577} (M + Na)⁺, {1555} (M + H)⁺{High Resolution MS} (FAB, positive) \ m / z: \ calcd. for @ C₈₀H₁₄₂N₂O₁₈Cl₃PNa: $ 1577.8959; $ found: $ 1577.8917. {Anal. {Calcd. for @ C₈₀H₁₄₂N₂O₁₈Cl₃P (1557.3): C, 61.70; H, 9.19; N, 1.80; Cl, 6.83; P, 1.99. Found: C, 61.35; H, 9.21; N, 1.85; Cl, 6.82; P, 1.71.
[0301]
[Reference Example 20]
Allyl @ 2,6-anhydro-7-O- [6-O-allyloxycarbonyl-2-deoxy-4-O-diallylphosphono-2-formamido-3-O-[(R) -3-[(Z ) -7-Tetradecenyloxy] tetradecyl]-[beta] -D-glucopyranosyl] -3-deoxy-4-O-dodecyl-3- (3-oxo-tetradecanamido) -D-glycero-D-ido-heptonate.
Acetic acid (2 mL) and zinc powder (312 mg, 4.78 mmol) were added to a solution of the compound of Reference Example 18 (387 mg, 0.238 mmol) in tetrahydrofuran (3 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Thereafter, the reaction solution was filtered, concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, and washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water, and saturated saline. After drying over magnesium sulfate and evaporating the solvent under reduced pressure, a crude amine (344 mg) was obtained. After stirring a mixture of acetic anhydride (90 μL, 0.954 mmol) and formic acid (55 μL, 1.46 mmol) at 60 ° C. for 30 minutes, a solution of crude amine (344 mg) in tetrahydrofuran (5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. did. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, washed with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, and saturated saline, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography, and eluted with hexane-ethyl acetate (1: 1) to obtain the desired compound (226 mg, yield: 64%).
IR (CHCl₃) Ν_max3606, 3439, 2929, 2856, 1745, 1688 cm^-1.
¹H-NMR (400 @ MHz, @ CDCl₃) Δ: {0.88} (12H, Δt, ΔJ = 6.6-7.3 Hz), {1.25-1.79} (76H, Δm), {1.98-2.02} (4H, Δm), Δ2 .50 {(2H, Δt, ΔJ = 7.3 Hz), {3.01} (1H, Δs, ΔOH), {3.23-3.43} (6H, Δm), {3.47-3.89} (10H, Δm) ), {4.04} (1H, dd, J = 2.2, 11.7 Hz), 4.23 (1H, q, J = 9.5 Hz), 4.32 (1H, dd, J = 2. 2, {11.7} Hz), {4.41} (1H, dt, J = 5.1, 9.5 Hz), 4.53-4.72 (10H, m), 5.13 (1H, d, J = 8.1 Hz), {5.23-5.39} (10H, m), 5 88-5.99} (4H, m), 6.56０．７ (0.7H, d, J = 5.9 Hz, trans, NH), 7.62 (1H, d, J = 8.8 Hz, NH), 7.72} (0.3H, d, J = 8.8 Hz, cis, NH), 8.02 (0.3H, J = 11.0 Hz, cis, CHO), 8.12 (0.7H, d, J = 1.5 Hz, trans, CHO).
MS (FAB, positive) m / z 1517 (M + K)⁺; {1501} (M + Na)⁺; {1479} (M + H)⁺{High Resolution MS} (FAB, positive) \ m / z: \ calcd. for @ C₈₁H₁₄₃N₂O₁₉PNa: $ 1501.9920; $ found: $ 1501.955. {Anal. {Calcd. for @ C₈₁H₁₄₃N₂O₁₉P (1480.0): C, 65.74; H, 9.74; N, 1.89; P, 2.09. Found: C, 65.28; H, 9.88; N, 1.88; P, 2.12.
[0302]
[Reference Example 21]
Allyl @ 2,6-anhydro-7-O- [2-acetamido-6-O-allyloxycarbonyl-2-deoxy-4-O-diallylphosphono-3-O-[(R) -3-[(Z ) -7-Tetradecenyloxy] tetradecyl]-[beta] -D-glucopyranosyl] -3-deoxy-4-O-dodecyl-3- (3-oxo-tetradecanamido) -D-glycero-D-ido-heptonate.
Acetic acid (2 mL) and zinc powder (329 mg, 5.03 mmol) were added to a solution of the compound of Reference Example 18 (408 mg, 0.251 mmol) in tetrahydrofuran (3 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Thereafter, the reaction solution was filtered, concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water, and saturated saline, and dried over magnesium sulfate. The amine (364 mg) obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was dissolved in tetrahydrofuran (3 mL) and water (2 mL), and pyridine (0.12 mL, 1.48 mmol) and acetic anhydride (0.12 mL, 1. 27 mmol) and stirred at room temperature for 1 hour. This solution was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography and eluted with hexane-ethyl acetate (2: 3) to obtain the desired compound (264 mg, yield: 70%).
IR (CHCl₃Solution) ν_max3452, 3345, 2928, 2856, 1746, 1675 cm^-1.
¹H-NMR (400 @ MHz, @ CDCl₃) Δ: 0.88 (12H, t, J = 6.6 Hz), 1.26-1.81 (76H, m), 1.98-2.12 (7H, m, containing 3H, s, at) 2.01 ppm), 2.50 (2H, @t, @ J = 7.3 Hz), 3.14 (1H, @m), 3,32-3.41 (5H, @m, containing @ OH), 3.53. -3.76 (8H, m), 3.79-3.83 (2H, m), 3.91 (1H, t, J = 8.8-9.5 Hz), 4.05 (1H, dd) , J = 2.2, 11.7） Hz), 4.22 (1H, q, J = 8.8-9.5 Hz), 4.32 (1H, dd, J = 5.9, 11.7). Hz), {4.37} (1H dt, J = 3.7, 9.5 Hz), 4.52-4.73 (10H, m), 5.20 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.23-5.39. (10H, m), 5.88-5.98 (4H, m), 6.25 (1H, d, J = 6.6 Hz, NH), 7.57 (1H, d, J = 8.8). Hz, @NH).
MS (FAB, positive) m / z 1531 (M + K)⁺{1515} (M + Na)⁺; {1493} (M + H)⁺{High Resolution MS} (FAB, positive) \ m / z: \ calcd. for @ C₈₂H₁₄₅N₂O₁₉PNa: $ 1516.0077; $ found: $ 1516.0052. {Anal. {Calcd. for @ C₈₂H₁₄₅N₂O₁₉P (1494.0): $ C, $ 65.92, $ H, $ 9.78; $ N, $ 1.88; $ P, $ 2.07. Found: C, 65.54; H, 9.90; N, 1.86; P, 2.09.
[0303]
[Reference Example 22]
Allyl @ 2,6-anhydro-7-O- [2-deoxy-4-O-diallylphosphono-2-formamido-3-O-[(R) -3-[(Z) -7-tetradecenyl [Oxy] tetradecyl]-[beta] -D-glucopyranosyl] -3-deoxy-4-O-dodecyl-6-O-methyl-3- (3-oxo-tetradecanamido) -D-glycero-D-ido-heptonate.
The same operation as in Reference Example 20 was performed on the compound of Reference Example 19 (291 mg, 0.187 mmol) to obtain 139 mg of the target compound (yield: 53%).
IR (CHCl₃) Ν_max3430, 3345, 3289, 2928, 2856, 1731, 1688 cm^-1.
¹H-NMR (500 @ MHz, @ CDCl₃) Δ: 0.88 (12H, t, J = 6.9 Hz), 1.25-1.77 (76H, m), 1.97-2.02 (4H, m), 2.50 (2H , T, J = 7.4 Hz), 2.86 (1H, br, OH), 3.21-3.43 (9H, m, containing 3H, s, at 3.39 ppm), 3.47-. 3.87 (12H, m), 4.05 (1H, m), 4.27 (1H, q, J = 9.2 Hz), 4.40 (1H, m), 4.53 (1H, d , {J = 4.8} Hz), {4.55-4.59} (4H, m), {4.60-4.74} (2H, m), {5.06} (1H, d, J = 8.2 Hz). , {5.24-5.39} (8H, Δm), .90-5.98 (3H, m), 6.39 (0.6H, m, trans, NH), 7.57 (1H, d, J = 9.3 Hz, NH), 7.70 (0 0.4H, d, J = 8.9 Hz, cis, NH), 8.03 (0.4H, d, J = 11.4 Hz, cis, CHO), 8.13 (0.6H, s, trans) , CHO).
MS (FAB, positive) m / z 1447 (M + K)⁺; {1431} (M + Na)⁺; {1409} (M + H)⁺{High Resolution MS} (FAB, positive) \ m / z: \ calcd. for @ C₇₈H₁₄₁N₂O₁₇PNa: $ 1431.9866; $ found: $ 1431.9857. {Anal. {Calcd. for @ C₇₈H₁₄₁N₂O₁₇P (1409.9): C, 66.45; H, 10.08; N, 1.99; P, 2.20. Found: C, 65.04; H, 10.10; N, 1.97; P, 2.12.
[0304]
[Reference Example 23]
Allyl @ 2,6-anhydro-7-O- [2-acetamido-2-deoxy-4-O-diallylphosphono-3-O-[(R) -3-[(Z) -7-tetradecenyl [Oxy] tetradecyl]-[beta] -D-glucopyranosyl] -3-deoxy-4-O-dodecyl-6-O-methyl-3- (3-oxo-tetradecanamido) -D-glycero-D-ido-heptonate.
By performing the same operation as in Reference Example 21 on the compound of Reference Example 19 (286 mg, 0.184 mmol), the target compound (191 mg, yield: 73%) was obtained.
IR (CHCl₃) Ν_max3452, 3351, 2928, 2856, 1729, 1715, 1675 cm^-1.
¹H-NMR (500 @ MHz, @ CDCl₃) Δ: {0.88} (12H, Δt, ΔJ = 6.9 Hz), {1.26-1.79} (76H, Δm), {1.96-2.05} (7H, Δm, {containment} 3H, Δs, Δat) 2.01 ppm), 2.50 {(2H, Δt, ΔJ = 7.4 Hz), {3.25} (1H, Δm), {3.31-3.30} (7H, Δm, {containment} 3H, Δs, Δat} 3 .38 ppm), 3.48 (1H, brs, OH), 3.52-3.88１３ (13H, m), 4.05 (1H, dd, J = 2.6, 11.8 Hz), 4 .26} (1H, q, J = 9.1 Hz), 4.37 (1H, dt, J = 5.2, 9.2 Hz), 4.53 (1H, d, J = 5.2 Hz) 4.54-4.59 {(4H, m), 4.64 (1H, dd, J = 5.9, 13.0 Hz), 4.70 (1H, dd, J = 5.9, 13.0) Hz), {5.11} (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.24-5.39 (8H, m), 5.89-5.97 (3H, m), 6.19 (1H , D, J = 7.0 Hz, NH), 7.55 (1H, d, J = 9.2 Hz, NH).
MS (FAB, positive) m / z 1461Ｋ (M + K)⁺{1445} (M + Na)⁺; {1423} (M + H)⁺. {High Resolution MS} (FAB, positive) m / z: calcd. for @ C₇₉H₁₄₃N₂O₁₇PNa: $ 144.0022; $ found: $ 144.0045. {Anal. {Calcd. for @ C₇₉H₁₄₃N₂O₁₇P (1424.0): $ C, $ 66.63; $ H, $ 10.12; $ N, $ 1.97; $ P, $ 2.18. Found: C, 66.05; H, 10.08; N, 1.98; P, 2.01.
[0305]
[Reference Example 24]
Allyl {2-azido-3-O-decyl-2-deoxy-4,6-O-isopropylidene-β-D-glucopyranoside.
Sodium hydride (55%) was added to a solution of 2-azido-2-deoxy-4,6-O-isopropylidene-β-D-glucopyranoside (14.0 g, 49.1 mmol) in dimethylformamide (150 mL) under ice-cooling. Oily, 2.95 g, 73.8 mmol) and stirred for 15 minutes. 1-Methanesulfonyloxydecane (13.9 g, 58.8 mmol) was added to this solution, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Thereafter, the reaction was stopped by adding water, extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography, and eluted with hexane-ethyl acetate (4: 1) to obtain the desired compound (16.2 g, yield 78%).
IR ν_max(CHCl₃Solution) 2928, 2856, 2114 cm^-1.
¹H-NMR (400 @ MHz, @ CDCl₃) Δ: 0.88 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.27-1.39 (14H, m), 1.40 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.53-1.60 {(2H, m), {3.15-3.24} (2H, m), {3.33} (1H, t, J = 9.5 Hz), 3.59-3.66 ( 2H, m), 3.75-3.80 (2H, m, containing 1H, t, J = 11.0 Hz), 3.90 (1H, dd, J = 5.1, 11.0 Hz), 4.13 (1H, dd, J = 6.6, 13.2 Hz), 4.32 (1H, d, J = 8.1８Hz), 4.35 (1H, dd, J = 5.1, 13.2 Hz), {5.22-5.36} (2H
m), {5.93} (1H, {m).
MS (FAB, positive) m / z 464 (M + K)⁺, {426} (M + H)⁺{High Resolution MS} (FAB, positive) \ m / z: \ calcd. For C₂₂H₄₀N₃O₅: $ 426.2968; $ found: $ 426.2968.
Anal. {Calcd. For C₂₂H₃₉N₃O₅(425.6): C, 62.09; H, 9.24; N, 9.87. Found: C, 62.46; H, 9.55; N, 9.67.
[0306]
[Reference Example 25]
3-azido-3-O-decyl-2-deoxy-4,6-O-isopropylidene-D-glucopyranose.
By performing the same operation as in Reference Example 2 on the compound of Reference Example 24 (15.8 g, 37.1 mmol), the target compound (10.5 g, yield: 73%) was obtained.
IRν_max(CHCl₃Solution) 3599, 2928, 2856, 2114cm^-1.
¹H-NMR (400 MHz, @CDCl₃) Δ: 0.88 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.27-1.35 (14H, m), 1.41 (1.5H, s), 1.42 (1.5H , {S), {1.50} (3H, $ s), {1.54-1.62} (2H, $ m), {2.91} (0.5H, $ s, $ OH), {3.21-3.31} (1.5 H, m, containing 0.5H, OH), 3.38 (1H, dd, J = 3.7, 9.5 Hz), 3.61-3.94 (6H, m), 4.59 (0 0.5H, Δm), {5.24} (0.5H, Δt, ΔJ = 3.7-2.9)
Hz).
MS (FAB, positive) m / z ＋ 424 (M + K)⁺, {386} (M + H)⁺{High \ Resolution \ MS} (FAB, positive) \ m / z: \ calcd. For C₁₉H₃₆N₃O₅: $ 386.2655; $ found: $ 386.2656.
Anal. {Calcd. For C₁₉H₃₅N₃O₅(385.5): C, 59.20; H, 9.15; N, 10.90. Found:
C, $ 59.21; $ H, $ 9.06; $ N, $ 10.82.
[0307]
[Reference Example 26]
2,6-anhydro-3-azido-4-O-decyl-3-deoxy-5,7-O-isopropylidene-D-glycero-D-ido-heptononitrile.
By performing the same operation as in Reference Example 3 on the compound of Reference Example 25 (9.80 g, 25.4 mmol), the target compound (6.54 g, yield: 65%) was obtained.
IRν_max(CHCl₃Solution) 2928, 2856, 2119 cm^-1.
¹H-NMR (400 MHz, @CDCl₃) Δ: 0.88 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.27-1.37 (14H, m), Ｈ1.42 (3H, s), 1.49 (3H. S), 1.54-1.63 {(2H, Δm), {3.61-3.76} (6H, Δm), {3.84-3.94} (2H, Δm), {4.78} (1H, Δd, ΔJ = 5) .9 Hz).
MS (FAB, positive) m / z 433 (M + K)⁺, {395} (M + H)⁺; High Resolution MS (FAB, positive) m / z: calcd. For C₂₀H₃₅N₄O₄: 395.2658; found: 395.2650.
[0308]
[Reference Example 27]
2,6-anhydro-4-O-decyl-3-deoxy-5,7-O-isopropylidene-3- (3-oxo-tetradecanamido) -D-glycero-D-ido-heptononitrile.
By performing the same operation as in Reference Example 4 on the compound of Reference Example 26 (6.23 g, 15.8 mmol), the target compound (5.90 g, 63%) was obtained. IRν_max(CHCl₃Solution) 3314, 2928, 2856, 1713, 1675 cm^-1.
¹H-NMR (400 MHz, @CDCl₃) Δ: {0.88} (3H, t, J = 6.6 Hz), １1.21-1.60 (40H, m, containing 3H, s, at 1.43 ppm, 3H, s, at 1.50) ppm), {2.51} (2H, t, ＝ J = 7.3 Hz), 3.44 (1H, m), 3.54-3.77 (5H, m), 3.82-3.93 (2H , M), 4.04 (1H, m), 5.28 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.80 (1H, d, J = 5.9 Hz, NH).
MS (FAB, positive) m / z 631 (M + Na)⁺, {615} (M + Na)⁺, {593} (M + H)⁺; High Resolution MS (FAB, positive) m / z: calcd. For C₃₄H₆₁N₂O₆: $ 593.530; $ found: $ 593.39.
Anal. {Calcd. For C₃₄H₆₀N₂O₆(592.9): C, 68.88; H, 10.20; N, 4.73. Found:
C, $ 68.36; $ H, $ 10.03; $ N, $ 4.71.
[0309]
[Reference Example 28]
Allyl {2,6-anhydro-4-O-decyl-3-deoxy-3- (3-oxo-tetradecanamido) -D-glycero-D-ido-heptonate.
By performing the same operation as in Reference Example 5 on the compound of Reference Example 27 (5.82 g, 9.82 mmol), the target compound (1.96 g, yield: 33%) was obtained.
IRν_max(KBr) 3297, 3080, 2922, 2853, 1742, 1718, 1645 cm^-1.
¹H-NMR (400 MHz, @CDCl₃) Δ: 0.88 (3H, t, J = 6.6-7.3 Hz), 1.26-1.62 (34H, m), 2.51 (2H, t, J = 7.3 Hz) ), {3.37, {3.42} (2H, ABq, J = 16.8 Hz), 3.57-3.70 (5H, m), 3.83 (2H, m), 4.43 (1H, td, J = 9.5, 5.1 Hz), 4.58 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.66 (1H, dd, J = 5.9, 12.5 Hz), 4.73 (1H, dd, J = 5.9, 13.2 Hz), 5.28-5.40 (2H, m), 5.94 (1H, m), 7.68 (1H, d, J = 9.5 Hz, NH).
MS (FAB, positive) m / z 650 (M + K)⁺, {634} (M + Na)⁺, {612} (M + H)⁺; High Resolution MS (FAB, positive) m / z: calcd. For C₃₄H₆₂NO₈: $ 612.4475; $ found: $ 612.4496.
Anal. {Calcd. For C₃₄H₆₁NO₈(611.9): C, 66.74; H, 10.05; N, 2.29. Found: C, 66.72; H, 9.70; N, 2.49.
[0310]
[Reference Example 29]
(1-propenyl) 2-azido-2-deoxy-4,6-O-isopropylidene-3-O-[(R) -3-[(Z) -7-tetradecenyloxy] decyl] -β -D-glucopyranoside.
Sodium hydride (60% oily, 4.10 g, 102.5 mmol) was added to a solution of the compound of Reference Example 6 (19.5 g, 68.3 mmol) in dimethylformamide (250 mL) at 0 ° C., followed by stirring for 15 minutes. . Thereafter, 1-methanesulfonyloxy- (R) -3-[(Z) -7-tetradecenyloxy] decane (25.4 g, 56.9 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Water was added to the solution to stop the reaction, extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography, and eluted with hexane-ethyl acetate (9: 1) to obtain the desired compound (25.5 g, yield: 71%).
IR (CHCl₃) Ν_max2929, 2857, 2114, 1677 cm^-1.
¹H-NMR (500 MHz, @CDCl₃) Δ: 0.89 (6H, t, J = 6.7 Hz), {1.28-1.33． (28H, m), 1.40 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.57 (1.5H, dd, J = 1.6, 6.9 Hz), 1.64 (1.5H, dd, J = 1.6, 6.9 Hz), 1.66-1. 76 (2H, m), {1.97-2.02} (4H, m), {3.20-3.26} (2H, m), {3.37-3.47} (4H, m), {3.62} ( 1H, m), {3.71-3.80} (2H, m), {3.86-3.94} (2H, m), {4.45} (0.5H, d, J = 8.1 Hz), 4 .47 (0.5H, d, J = 8.1 Hz), 4.65 (0.5H, m) 5.20 (0.5H, m), 5.32-5.40 (2H, m), 6.15 (0.5H, dd, J = 1.6, 6.2 Hz), 6.20 ( 0.5H, dd, J = 1.6, 12.2 Hz).
MS (FAB, positive) m / z 674Ｋ (M + K)⁺, {658} (M + Na)⁺, {636} (M + H)⁺{High Resolution MS} (FAB, positive), calcd. for @ C₃₆H₆₅N₃O₆Na: $ 692.5578; $ found: $ 658.4800.
Anal. {Calcd. for @ C₃₆H₆₅N₃O₆(635.9): C, 67.99; H, 10.30; N, 6.61. Found: C, 67.96; H, 10.21; N, 6.05.
[0311]
[Reference Example 30]
(1-Propenyl) 2-deoxy-4,6-O-isopropylidene-3-O-[(R) -3-[(Z) -7-tetradecenyloxy] decyl] -2- (2, 2,2-trichloroethoxycarbonylamino) -β-D-glucopyranoside.
By performing the same operation as in Reference Example 8 on the compound of Reference Example 29 (23.5 g, 37.0 mmol), the target compound (25.4 g, yield: 87%) was obtained.
IR (CHCl₃) Ν_max3454, 2929, 2857, 1740, 1676 cm^-1.
¹H-NMR (400 MHz, @CDCl₃) Δ: {0.88} (6H, Δt, ΔJ = 6.6 Hz), {1.27-1.33} (28H, Δm), {1.40} (3H, Δs), {1.49} (3H, Δs), 1.53 (1.5H, d, J = 5.4 Hz), 1.57 (1.5H, dd, J = 1.6, 6.9 Hz), {1.62-1.72 (2H, m), {1.97-2.02} (4H, m), {3.27-3.42} (5H, m), {3.60-3.66} (2H, m), {3.72-3.86} ( 3H, m), 3.94 (1H, m), 4.56 (0.5H, m), 4.71, 4.75 (2H, ＢABq, J = 11.9 Hz), 4.95 (1H) , M), {5.11} (0.5H, m), {5.28} (1H, br) , NH), {5.32-5.43} (2H, m), 6.13 (0.5H, dd, J = 1.6, 6.2 Hz), 6.17 (0.5H, dd, J). = 1.6, {12.2} Hz).
MS (FAB, positive) m / z 806 (M + Na)⁺, {822} (M + H)⁺{High Resolution MS} (FAB, positive), calcd. for @ C₃₉H₆₈NO₈Cl₃Na: 806.3908; ｏfound: １１806.3911. {Anal. Calcd. for @ C₃₉H₆₈NO₈Cl₃(785.3): C, 59.65; H, 8.73; N, 1.78; Cl, 13.54. Found: C, 60.66; H, 8.73; N, 1.94; Cl, 13.99.
[0312]
[Reference Example 31]
(1-propenyl) 2-deoxy-3-O-[(R) -3-[(Z) -7-tetradecenyloxy] decyl] -2- (2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino) -Β-D-glucopyranoside.
The target compound (21.8 g, yield: 94%) was obtained by performing the same operation as in Reference Example 9 for the compound of Reference Example 30 (24.5 g, 31.2 mmol).
IR (CHCl₃) Ν_max3601, 3450, 2929, 2857, 1742, 1676 cm^-1.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: 0.89 (6H, t, J = 6.6 Hz), 1.27-1.46 (28H, m), 1.54 (1.5H, dd, J = 1.5, 7. 3 Hz), 1.57 (1.5H, dd, J = 1.5, 7.3 Hz), 1.69-1.79 (2H, m), 2.01-2.02 (4H, m ), {2.22} (1H, s, OH), {3.31-3.47} (5H, m), 3.54-3.72 (3H, m), 3.80-3.94 (4H, m) , Containing OH), 4.57 (0.5H, m), 4.75 (2H, s), 4.89 (1H, m), 5.10 (0.5H, m), 5.25 (1H , Brs, NH), 5.31-5.39 (2H, m , 6.15 (0.5H, dd, J = 1.5, 6.6 Hz), 6.19 (0.5H, dd, J = 1.5, 12.5 Hz).
MS (FAB, positive) m / z 782 (M + K)⁺, {766} (M + Na)⁺, {744} (M + H)⁺{High Resolution MS} (FAB, positive), calcd. for @ C₃₆H₆₄NO₈Cl₃Na: $ 766.3595; $ found: $ 766.3563.
Anal. {Calcd. for @ C₃₆H₆₄NO₈Cl₃(745.2): C, 58.02; H, 8.66; N, 1.88; Cl, 14.27. Found: C, 57.70; H, 8.37; N, 1.97; Cl, 14.22.
[0313]
[Reference Example 32]
(1-propenyl) {6-O-allyloxycarbonyl-2-deoxy-3-O-[(R) -3-[(Z) -7-tetradecenyloxy] decyl] -2- (2,2 , 2-trichloroethoxycarbonylamino) -β-D-glucopyranoside.
By performing the same operation as in Reference Example 10 on the compound of Reference Example 31 (4.50 g, 6.04 mmol), the target compound (4.58 g, yield: 91%) was obtained.
IR (CHCl₃) Ν_max3607, 3451, 2929, 2857, 1746, 1676 cm^-1.
¹H-NMR (500 MHz, @CDCl₃) Δ: 0.88 (6H, t, J = 6.6-7.3 Hz), 1.27-1.46 (28H, m), 1.52 (1.5H, dd, J = 1. 5, 6.6 Hz), 1.56 (1.5H, dd, J = 1.5, 6.6 Hz), 1.67-1.78 (2H, m), 1.99-2.02 (4H, m), {3.34-3.43} (4H, m), {3.47-3.75} (5H, m, containing OH), 3.88 (1H, m), 4.38 (1H, dd, J = 6.6, 11.7 Hz), 4.49 (1H, dd, J = 2.2, 11.7 Hz), 4.56 (0.5H, m), 4.63 (2H , D, J = 5.9 Hz), 4.74 (2H, s) , 4.87} (1H, m), 5.10 (0.5H, m), 5.24-5.39 (5H, m, containing NH), 5.94 (1H, m), 6.15 ( 0.5H, dd, J = 1.5, 6.6 Hz), 6.20 (0.5H, dd, J = 1.5, 12.5 Hz).
MS (FAB, positive) m / z 866 (M + K)⁺, {850} (M + Na)⁺, {828} (M + H)⁺{High Resolution MS} (FAB, negative), calcd. for @ C₄₀H₆₈NO₁₀Cl₃Na: $ 850.3806; $ found: $ 850.3791.
Anal. {Calcd. for @ C₄₀H₆₈NO₁₀Cl₃(829.3): C, 57.93; H, 8.26; N, 1.69; Cl, 12.82. Found: C, 57.61; H, 8.09; N, 1.78; Cl, 13.02.
[0314]
[Reference Example 33]
(1-propenyl) {6-O-allyloxycarbonyl-2-deoxy-4-O-diallylphosphono-3-O-[(R) -3-[(Z) -7-tetradecenyloxy] decyl ] -2- (2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino) -β-D-glucopyranoside.
By performing the same operation as in Reference Example 11 on the compound of Reference Example 32 (4.35 g, 5.25 mmol), the target compound (4.71 g, 91%) was obtained.
IR (CHCl₃) Ν_max3450, 2955, 2857, 1746, 1676 cm^-1.
¹H-NMR (400 @ MHz, @ CDCl₃) Δ: 0.88 (6H, t, J = 6.6 Hz), 1.27-1.50 (28H, m), 1.52 (1.5H, dd, J = 1.5, 7. 0 Hz), {1.56} (1.5H, dd, J = 1.5, 7.0 Hz), 1.70-1.75 (2H, m), 1.99-2.02 (4H, m ), {3.26-3.40} (4H, Δm), {3.69-3.83} (3H, Δm), {3.90 (1H, Δm), {4.28-4.39} (2H, Δm), 4.51-4.60 (5.5H, m), 4.62 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.70, 4.75 (2H, ABq, 11.7 Hz) , {5.00} (1H, Δm), {5.09} (0.5H, Δm), {5.24-5 39} (8H, m), 5.48 (1H, brs, NH), 5.88-5.99 (3H, m), 6.13 (0.5H, dd, J = 1.5, 6.6) Hz), {6.17} (0.5H, dd, J = 1.5, 12.5 Hz).
MS (FAB, positive) m / z 1026Ｋ (M + K)⁺, {1010} (M + Na)⁺, {988} (M + H)⁺{High Resolution MS} (FAB, positive), calcd. for @ C₄₆H₇₇NO_ThirteenCl₃P: $ 1010.4096; $ found: $ 1010.4113. {Anal. {Calcd. for @ C₄₆H₇₇NO_ThirteenCl₃P (989.4): C, 55.84; H, 7.84; N, 1.42; Cl, 10.75; P, 3.13. Found: C, 54.99; H, 7.71; N, 1.53; Cl, 10.29; P, 3.10.
[0315]
[Reference Example 34]
6-O-allyloxycarbonyl-2-deoxy-4-O-diallylphosphono-3-O-[(R) -3-[(Z) -7-tetradecenyloxy] decyl] -2- ( 2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino) -D-glucopyranose. The same operation as in Reference Example 12 was performed on the compound of Reference Example 33 (4.35 g, 4.40 mmol) to give the target compound (3.98 g, yield: 95%).
IR (CHCl₃) Ν_max3691, 3600, 3436, 2954, 2930, 2857, 1747, 1651 cm^-1.
¹H-NMR (400 @ MHz, @ CDCl₃) Δ: 0.88 (6H, t, J = 6.6 Hz), 1.26１．５1.56 (28H, m), 1.71-1.76 (2H, m), 2.01-2 .02} (4H, m), {3.27-3.39} (3H, m), {3.42} (1H, d, J = 2.9２Hz, OH), 3.63-3.69 (2H, m) ), {3.85-3.92} (2H, m), {4.16} (1H, m), {4.30-4.38} (2H, m), {4.52-4.64} (7H, m), 4.70, 4.75 (2H, ABq, 12.5 Hz), 5.24-5.43 (10H, m, containing NH), 5.88-5.99 (3H, 3m).
Anal. {Calcd. for @ C₄₃H₇₃NO_ThirteenCl₃P (949.4): C, 54.40; H, 7.75; N, 1.48; Cl, 11.20; P, 3.26. Found: C, 53.83; H, 7.52; N, 1.86; Cl, 10.55; P, 3.12.
[0316]
[Reference Example 35]
Allyl @ 2,6-anhydro-7-O- [6-O-allyloxycarbonyl-2-deoxy-4-O-diallylphosphono-3-O-[(R) -3-[(Z) -7- [Tetradecenyloxy] decyl] -2- (2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino) -β-D-glucopyranosyl] -4-O-decyl-3-deoxy-3- (3-oxo-tetradecanamid) -D-glycero-D-ido-heptonate.
The compound of Reference Example 34 (1.12 g, 1.18 mmol) and the compound of Reference Example 28 (480 mg, 0.785 mmol) were subjected to the same operation as in Reference Example 18 to give the desired compound (786 mg, yield: 65). %)was gotten.
IR (CHCl₃) Ν_max3446, 3339, 3088, 2954, 2929, 2856, 1744, 1676 cm^-1.
¹H-NMR (400 @ MHz, @ CDCl₃) Δ: 0.88 (12H, t, J = 6.6, 7.3 Hz), 1.25-1.58 (62H, m), 1.72-1.77 (2H, q, J = 6.6 Hz), 2.00-2.02 (4H, m), 2.50 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.73 (1H, s, OH), 3.26-3 .37} (5H, m), {3.50-3.84} (11H, m), {4.02} (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.26 (1H, q, J = 9.5) Hz), {4.34} (1H, dd, J = 5.9, 12.5 Hz), 4.38 (1H, dt, J = 3.7, 8, 8 Hz), 4.50-4.72. (11H, m), {4.77} (1H, ＢABq, J = 12.5 H ), {4.92} (1H, m), {5.24-5.39} (10H, m), 5.59 (1H, d, J = 8.1８Hz, NH), 5.88-5.99 ( 4H, m), {7.60} (1H, d, J = 8.8 Hz, NH).
Anal. {Calcd. for @ C₇₇H₁₃₂N₂O₂₀Cl₃P (1543.2): C, 59.93; H, 8.62; N, 1.82; Cl, 6.89; P, 2.01. Found: C, 60.28; H, 8.49; N, 1.98; Cl, 7.33; P, 1.84.
[0317]
[Reference Example 36]
Allyl @ 2,6-anhydro-7-O- [6-O-allyloxycarbonyl-2-deoxy-4-O-diallylphosphono-2-formamido-3-O-[(R) -3-[(Z ) -7-Tetradecenyloxy] decyl] -β-D-glucopyranosyl] -4-O-decyl-3-deoxy-3- (3-oxo-tetradecanamido) -D-glycero-D-ido-heptonate.
By performing the same operation as in Reference Example 20 on the compound of Reference Example 35 (301 mg, 0.195 mmol), the target compound (169 mg, 62%) was obtained as a mixture of formamide rotamers.
IR (CHCl₃) Ν_max3606, 3440, 3395, 2954, 2929, 2856, 1745, 1692, 1650 cm^-1.
¹H-NMR (500 @ MHz, @ CDCl₃) Δ: 0.88 (12H, t, J = 6.9 Hz), 1.26-1.79 (64H, m), 2.02-2.05 (4H, m), 2.50 (2H , T, J = 7.4 Hz), 3.16 (1H, s, OH), 3.26-3.40 (6H, m), 3.44-3.88 (10H, m), 4. 04 {(1H, dd, J = 2.4, 11.6 Hz), 4.23 (1H, q, J = 9.3 Hz), 4.33 (1H, m), 4.41 (1H, m ), {4.56-4.74} (10H, m), 5.14 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.25-5.38 (10H, m), 5.89-5. 97} (4H, Δm), {6.51} (0.6H, Δm, ΔNH, Δtra s), {7.60} (1H, d, J = 9.4 Hz, NH), 7.71 (0.4H, d, J = 9.0 Hz, NH, cis), 8.02 (0.4H , D, J = 11.4 Hz, CHO, cis), 8.12 (0.6H, s, CHO, trans).
[0318]
[Reference Example 37]
Allyl @ 2,6-anhydro-7-O- [2-acetamido-6-O-allyloxycarbonyl-2-deoxy-4-O-diallylphosphono-3-O-[(R) -3-[(Z ) -7-Tetradecenyloxy] decyl] -β-D-glucopyranosyl] -4-O-decyl-3-deoxy-3- (3-oxo-tetradecanamido) -D-glycero-D-ido-heptonate.
The same operation as in Reference Example 21 was performed on the compound of Reference Example 35 (301 mg, 0.195 mmol) to give the desired compound (197 mg, yield: 72%).
IR (CHCl₃) Ν_max3453, 3345, 2929, 2856, 1746, 1675 cm^-1.
¹H-NMR (500 @ MHz, @ CDCl₃) Δ: 0.88 (12H, t, J = 6.9 Hz), 1.25-1.79 (64H, m), 1.97-2.02 (7H, m, containing 3H, s, at) 2.02 ppm), 2.50 (2H, @t, @ J = 7.4 Hz), 3.14 (1H, @m), 3.33-3.41 (5H, @m, containing @ OH), 3.52. -3.75 (8H, m), 3.80-3.84 (2H, m), 3.91 (1H, t, J = 9.6, 8.7 Hz), 4.05 (1H, dd) , J = 2.2, 11.7 Hz), 4.22 (1H, q, J = 9.2 Hz), 4.32 (1H, dd, J = 5.6, 11.9 Hz), 4 .37 (1H, d , J = 5.3, 9.2 Hz), 4.53 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.55-4.72 (9H, m), 5.21 (1H, d, J = 8.1 Hz), {5.24-5.38} (10H, m), 5.89-5.97 (4H, m), 6.21 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.56 (1H, d, J = 9.2 Hz).
[0319]
[Test Example 1]
Macrophage activity inhibition test (antagonist test)
TNFα was produced in vitro using 'TPA-treated U937 cells' obtained by treating human monocyte cell line U937 in the presence of 30 ng / ml of TPA at 37 ° C. for 72 hours. The produced TNFα was quantified by ELISA {KIT} of Genzyme.
[0320]
The evaluation method was performed according to the method of Nishijima et al. (Tetrahedron, Vol. 53, 16041-16060 (1997), Vol. 53, 16041-16060 (1997)).
[0321]
30 ng / ml of {LPS} (lipopolysaccharide) stimulation stimulated TPA-treated 10 U937 cells for 6 hours.⁵About 300 pg of TNFα is produced per に つ き (standard production: 100%).
[0322]
In the presence of LPS 30 ng / ml, the concentration that suppresses the production of TNFα in the presence of the example compound to 50% of the standard production was determined, and IC₅₀(NM).
[0323]
Regarding the cytotoxicity of each compound, the cell viability of T937-treated (U937 cells) 6 hours after the presence of each compound was measured by the MTT method, and the concentration of each compound was at least 5,000 nM. It was confirmed that it did not show cytotoxicity up to this point.
[0324]
[Table 2]

[0325]
【The invention's effect】
The lipid A1-position carboxylic acid analogue of the present invention exhibits an excellent macrophage activity inhibitory action, hardly exhibits a lipopolysaccharide (LPS) -like action (agonist action), and has low toxicity, so that it is an anti-inflammatory agent, an anti-self drug. It is useful as an immunological agent, immunosuppressant or antiseptic agent.

Claims (14)

General formula (I)

[Wherein, ^one of R ¹ and R ³ represents a C9-15 alkyl group, the other represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group,
R ² and R ⁴ are
i) one of them is a C10-16 alkyl group substituted with a C10-16 alkoxy group, and the other is a C10-16 alkenyl group;
ii) one of them is a C10-16 alkenyl group substituted with a C10-16 alkoxy group, and the other is a C10-16 alkyl group, or
iii) one of them is a C10-16 alkyl group substituted with a C10-16 alkenyloxy group, and the other is a C10-16 alkyl group;
R ⁵ represents a hydroxyl group, C1-6 alkoxy group, a halogen atom.
In the above, the alkyl group, the alkenyl group, the alkoxy group, and the alkenyloxy group may be each independently substituted with a group selected from the substituent group A. However, the case where an alkyl group, an alkenyl group, an alkoxy group or an alkenyloxy group in R ² or R ⁴ is substituted with an oxo group is excluded.
"Substituent group A" is a substituent group consisting of an oxo group, a halogen atom, a hydroxyl group and a C1-6 alkoxy group. Or a pharmacologically acceptable ester thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. One of R ¹ and R ³ is a C9-15 alkyl group which may be substituted with a group selected from the substituent group A, and the other is a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group. And the substituent group A is a substituent group consisting of an oxo group, a fluorine atom, a hydroxyl group and a methoxy group. R ¹ is a C9-15 alkyl group which may be substituted with a group selected from the substituent group A, R ³ is a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group, and the substituent group A is oxo. The medicament according to claim 1, which is a substituent group consisting of a group, a fluorine atom, a hydroxyl group and a methoxy group. R ² is a C10-16 alkenyl group, R ⁴ is a C10-16 alkyl group substituted with a C10-16 alkoxy group, and the alkenyl group, the alkoxy group and the alkyl group are each independently Any one selected from the group consisting of a substituent group A, which may be substituted with a group selected from the substituent group A, and the substituent group A is a substituent group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a methoxy group. The medicament according to item. R ² is a C10-16 alkyl group, R ⁴ is a C10-16 alkenyl group substituted with a C10-16 alkoxy group, and the above-mentioned alkyl group, alkoxy group and alkenyl group are each independently: Any one selected from the group consisting of a substituent group A, which may be substituted with a group selected from the substituent group A, and the substituent group A is a substituent group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a methoxy group. The medicament according to item. R ² is a C 10-16 alkyl group, R ⁴ is a C 10-16 alkyl group substituted with a C 10-16 alkenyloxy group, and the above-mentioned alkyl group and alkenyloxy group each independently represent a substituted The substituent group A may be substituted with a group selected from the group group A, and the substituent group A is any one group selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a methoxy group. The medicament according to item 1. The drug according to any one of claims 1 to 3, wherein R ² is a C10-16 alkyl group, and R ⁴ is a 3- (C10-16 alkenyloxy) C10-16 alkyl group. . The medicament according to any one of claims 1 to 7, wherein R ⁵ is a hydroxyl group or a methoxy group. 2,6-anhydro-4-O-decyl-3-deoxy-7-O- [2-deoxy-2-formamido-4-O-phosphono-3-O-[(R) -3-[(Z) -7-tetradecenyloxy] decyl] -β-D-glucopyranosyl] -3- (3-oxo-tetradecanamido) -D-glycero-D-ido-heptonic acid,
2,6-anhydro-7-O- [2-acetamido-2-deoxy-4-O-phosphono-3-O-[(R) -3- (Z) -7-tetradecenyloxy] decyl] -Β-D-glucopyranosyl] -4-O-decyl-3-deoxy-3- (3-oxo-tetradecanamido) -D-glycero-D-ido-heptonic acid,
2,6-anhydro-3-deoxy-7-O- [2-deoxy-2-formamido-4-O-phosphono-3-O-[(R) -3-[(Z) -7-tetradece Nyloxy] tetradecyl] -β-D-glucopyranosyl] -4-O-dodecyl-3- (3-oxo-tetradecanamido) -D-glycero-D-ido-heptonic acid, 2,6-anhydro-7-O- [2-Acetamide-2-deoxy-4-O-phosphono-3-O-[(R) -3-[(Z) -7-tetradecenyloxy] tetradecyl] -β-D-glucopyranosyl] -3 -Deoxy-4-O-dodecyl-3- (3-oxo-tetradecanamido) -D-glycero-D-ido-heptonic acid,
2,6-anhydro-3-deoxy-7-O- [2-deoxy-2-formamido-6-O-methyl-4-O-phosphono-3-O-[(R) -3-[(Z) -7-tetradecenyloxy] tetradecyl] -β-D-glucopyranosyl] -4-O-dodecyl-3- (3-oxo-tetradecanamido) -D-glycero-D-ido-heptonic acid, or
2,6-anhydro-7-O- [2-acetamido-2-deoxy-6-O-methyl-4-O-phosphono-3-O-[(R) -3-[(Z) -7-tetra [Decenyloxy] tetradecyl]-[beta] -D-glucopyranosyl] -3-deoxy-4-O-dodecyl-3- (3-oxo-tetradecanamido) -D-glycero-D-ido-heptonic acid, which is pharmacologically acceptable. The medicament according to any one of claims 1 to 8, comprising an ester or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. A macrophage activity inhibitor comprising the compound according to any one of claims 1 to 9, a pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. An anti-inflammatory agent comprising as an active ingredient the compound according to any one of claims 1 to 9, a pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof. An anti-autoimmune disease agent comprising as an active ingredient the compound according to any one of claims 1 to 9, a pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof. An immunosuppressant comprising the compound according to any one of claims 1 to 9, a pharmaceutically acceptable ester thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. An antiseptic agent comprising the compound according to any one of claims 1 to 9, a pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.