JP2004137208A - Phosphoric acid or phosphonic acid derivative - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a phosphoric acid or phosphonic acid derivative, pharmacologically acceptable salts or esters thereof, all having high immunosuppressive activity. <P>SOLUTION: The phosphoric acid or phosphonic acid derivative is represented by formula(I)( wherein, R<SP>1</SP>and R<SP>2</SP>are each H, or the like; R<SP>3</SP>and Ra<SP>3</SP>are each H or a phosphate group-protecting group; R<SP>4</SP>is H, a lower alkyl, or the like; (n) is 1-6; X is ethylene group, or the like; Y is a single bond, a 1-10C alkylene group, or the like; Z is O or methylene group; R<SP>5</SP>is H, a cycloalkyl, an aryl, or the like; R<SP>6</SP>and R<SP>7</SP>are each H, a halogen atom, or the like; wherein, when R<SP>5</SP>is H, Y is a substituted 1-10C alkylene group, or the like ). The pharmacologically acceptable salts or esters of the phosphoric acid or phosphonic acid derivative are also provided, respectively. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

【００１３】
上記式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、同一又は異なって、水素原子、低級脂肪族アシル基又は低級アルコキシカルボニル基を示し、
Ｒ^３及びＲａ^３は、同一又は異なって、水素原子又はリン酸基の保護基を示し、
Ｒ^４は、水素原子、低級アルキル基又はヒドロキシ低級アルキル基を示し、
ｎは、１乃至６の整数を示し、
Ｘは、エチレン基、ビニレン基、エチニレン基、式−Ｄ−ＣＨ_２−を有する基（式中、Ｄは、カルボニル基、式−ＣＨ（ＯＨ）−を有する基、酸素原子、硫黄原子又は式−ＮＨ−を有する基を示す。）、Ｃ_６−Ｃ_１０アリーレン基又は置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリーレン基を示し、
Ｙは、単結合、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキレン基、置換基群ａ及びｂから選択される基で１乃至３個置換されたＣ_１−Ｃ_１０アルキレン基、炭素鎖中若しくは鎖端に酸素原子若しくは硫黄原子を有するＣ_１−Ｃ_１０アルキレン基、又は置換基群ａ及びｂから選択される基で１乃至３個置換された、炭素鎖中若しくは鎖端に酸素原子若しくは硫黄原子を有するＣ_１−Ｃ_１０アルキレン基を示し
Ｚは、酸素原子又はメチレン基を示し、
Ｒ^５は、水素原子、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基、硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員複素環基、置換基群ａ及びｂから選択される基で１乃至３個置換されたＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基、置換基群ａ及びｂから選択される基で１乃至３個置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール基、又は置換基群ａ及びｂから選択される基で１乃至３個置換された、硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員複素環基を示し、
Ｒ^６及びＲ^７は、同一又は異なって、水素原子又は置換基群ａから選択される基を示し、
置換基群ａは、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、低級脂肪族アシル基、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基、低級脂肪族アシルアミノ基、シアノ基及びニトロ基からなる群を示し、
置換基群ｂは、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基、硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員複素環基、置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基、置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール基、及び置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換された、硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員複素環基からなる群を示す。
【００１４】
但し、Ｒ^５が水素原子であるとき、Ｙは、置換基群ａ及びｂから選択される基で１乃至３個置換されたＣ_１−Ｃ_１０アルキレン基、炭素鎖中若しくは鎖端に酸素原子若しくは硫黄原子を有するＣ_１−Ｃ_１０アルキレン基、又は置換基群ａ及びｂから選択される基で１乃至３個置換された、炭素鎖中若しくは鎖端に酸素原子若しくは硫黄原子を有するＣ_１−Ｃ_１０アルキレン基を示す。
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）を有する化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステルである。
（２）　（１）において、式（Ｉ）を有する化合物が、式（Ｉ−ａ）
【００１６】
【化５】

【００１７】
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｎは、（１）におけるものと同意義を示す。］を有する化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステル、
（３）　（１）において、式（Ｉ）を有する化合物が、式（Ｉ−ｂ）
【００１８】
【化６】

【００１９】
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｎは、請求項１におけるものと同意義を示す。）を有する化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるのエステル、
（４）　（１）乃至（３）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ^１及びＲ^２が、同一又は異なって、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_４脂肪族アシル基又はＣ_１−Ｃ_４低級アルコキシカルボニル基である化合物又はその薬理上許容される塩、（５）　（１）乃至（３）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ^１及びＲ^２が、同一又は異なって、水素原子又はＣ_１−Ｃ_２脂肪族アシル基又はＣ_１−Ｃ_２低級アルコキシカルボニル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（６）　（１）乃至（３）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ^１及びＲ^２が、同一又は異なって、水素原子、アセチル基又はメトキシカルボニル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（７）　（１）乃至（３）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ^１及びＲ^２が、水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩、
（８）　（１）乃至（７）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ^３及びＲ^３ａが、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基又はアラルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（９）　（１）乃至（７）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ^３及びＲ^３ａが、同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（１０）　（１）乃至（７）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ^３及びＲ^３ａが、同一又は異なって、水素原子又はＣ_１−Ｃ_４アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（１１）　（１）乃至（７）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ^３及びＲ^３ａが、同一又は異なって、水素原子、メチル基又はエチル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（１２）　（１）乃至（７）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ^３及びＲ^３ａが、水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩、
（１３）　（１）乃至（１２）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ^４が、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基又はヒドロキシＣ_１−Ｃ_４アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（１４）　（１）乃至（１２）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ^４が、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基又はヒドロキシＣ_１−Ｃ_２アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（１５）　（１）乃至（１２）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ^４が、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（１６）　（１）乃至（１２）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ^４が、メチル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（１７）　（１）乃至（１６）から選択されるいずれか１項において、
ｎが、２又は３である化合物又はその薬理上許容される塩、
（１８）　（１）乃至（１６）から選択されるいずれか１項において、
ｎが、２である化合物又はその薬理上許容される塩、
（１９）　（１）乃至（１８）から選択されるいずれか１項において、
Ｘが、エチレン基、エチニレン基、式−Ｄ−ＣＨ_２−を有する基［式中、Ｄは、カルボニル基又は式−ＣＨ（ＯＨ）−を有する基を示す。］、フェニレン基、ナフチレン基、又は置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたフェニレン基若しくはナフチレン基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（２０）　（１）乃至（１８）から選択されるいずれか１項において、
Ｘが、エチレン基、エチニレン基、式−ＣＯ−ＣＨ_２−を有する基、フェニレン基、又はハロゲン原子及び低級アルキル基からなる群より選択される基で１乃至３個置換されたフェニレン基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（２１）　（１）乃至（１８）から選択されるいずれか１項において、
Ｘが、エチレン基、エチニレン基又は式−ＣＯ−ＣＨ_２−を有する基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（２２）　（１）乃至（２１）から選択されるいずれか１項において、
Ｙが、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキレン基又は置換基群ａ及びｂから選択される基で１乃至３個置換されたＣ_１−Ｃ_１０アルキレン基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（２３）　（１）乃至（２１）から選択されるいずれか１項において、
ＹがＣ_１−Ｃ_６アルキレン基又はヒドロキシ基で１乃至３個置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキレン基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（２４）　（１）乃至（２１）から選択されるいずれか１項において、
ＹがＣ_１−Ｃ_５アルキレン基又はヒドロキシ基で１乃至３個置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキレン基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（２５）　（１）乃至（２１）から選択されるいずれか１項において、
Ｙが、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基又は１個のヒドロキシ基で置換された、エチレン基、トリメチレン基若しくはテトラメチレン基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（２６）　（１）乃至（２１）から選択されるいずれか１項において、
Ｙが、エチレン基、トリメチレン基若しくはテトラメチレン基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（２７）　（１）乃至（２１）から選択されるいずれか１項において、
Ｙが、エチレン若しくはトリメチレン基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（２８）　（１）乃至（２１）から選択されるいずれか１項において、
Ｙが、炭素鎖中若しくは鎖端に酸素原子若しくは硫黄原子を有するＣ_１−Ｃ_１０アルキレン基、又は１個のヒドロキシ基で置換された、炭素鎖中若しくは鎖端に酸素原子若しくは硫黄原子を有するＣ_１−Ｃ_１０アルキレン基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（２９）　（１）乃至（２１）から選択されるいずれか１項において、
Ｙが、炭素鎖中若しくは鎖端に酸素原子若しくは硫黄原子を有するＣ_１−Ｃ_１０アルキレン基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（３０）　（１）乃至（２１）から選択されるいずれか１項において、
Ｙが、炭素鎖中若しくは鎖端に酸素原子を有するＣ_１−Ｃ_１０アルキレン基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（３１）　（１）乃至（２１）から選択されるいずれか１項において、
Ｙが、炭素鎖中若しくは鎖端に酸素原子を有するＣ_１−Ｃ_６アルキレン基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（３２）　（１）乃至（２１）から選択されるいずれか１項において、
Ｙが、式−Ｏ−ＣＨ_２−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２−Ｏ−、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−又は−（ＣＨ_２）_３−Ｏ−を有する基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（３３）　（１）乃至（２１）から選択されるいずれか１項において、
Ｙが、式−ＣＨ_２−Ｏ−又は−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−を有する基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（３４）　（１）乃至（３３）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ^５が、水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩、
（３５）　（１）乃至（３３）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ^５が、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基、硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員複素環基、置換基群ａ及びｂから選択される基で１乃至３個置換されたＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基又は置換基群ａ及びｂから選択される基で１乃至３個置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（３６）　（１）乃至（３３）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ^５が、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基、又はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基及び低級脂肪族アシル基から成る群から選択される基で１乃至３個置換されたＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基若しくはＣ_６−Ｃ_１０アリール基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（３７）　（１）乃至（３３）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ^５が、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基、又はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基及び低級脂肪族アシル基から成る群から選択される基で１乃至３個の置換基で置換されたＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基若しくはＣ_６−Ｃ_１０アリール基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（３８）　（１）乃至（３３）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ^５が、Ｃ_５−Ｃ_６シクロアルキル基、フェニル基又はナフチル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（３９）　（１）乃至（３３）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ^５が、シクロヘキシル基又はフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（４０）　（１）乃至（３９）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ^６及びＲ^７が、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基又は低級アルキルチオ基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（４１）　（１）乃至（３９）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ^６及びＲ^７が、水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩、
（４２）　（１）乃至（４１）から選択されるいずれか１項において、
Ｚが、酸素原子である化合物又はその薬理上許容される塩、
（４３）　（１）において、下記より選択されるいずれか１つの化合物又はその薬理上許容される塩：
リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（４−シクロヘキシルブチル）チオフェン−２−イル］　ブチル　エステル、
リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（５−シクロヘキシルペンチル）チオフェン−２−イル］　ブチル　エステル、
リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（５−フェニルペンチル）チオフェン−２−イル］　ブチル　エステル、
リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（４−シクロヘキシルオキシブチル）チオフェン−２−イル］　ブチル　エステル、
リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブチル］チオフェン−２−イル］　ブチル　エステル、
リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（４−メトキシフェノキシ）ブチル］チオフェン−２−イル］　ブチル　エステル、
リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（４−ベンジルオキシブチル）チオフェン−２−イル］　ブチル　エステル、
リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（４−シクロヘキシルブト−１−イニル）チオフェン−２−イル］　ブチル　エステル、
リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（４−フェニルブト−１−イニル）チオフェン−２−イル］　ブチル　エステル、
リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（５−シクロヘキシルペント−１−イニル）チオフェン−２−イル］　ブチル　エステル、
リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（５−フェニルペント−１−イニル）チオフェン−２−イル］　ブチル　エステル、
リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（４−フルオロフェニル）ペント−１−イニル］チオフェン−２−イル］　ブチル　エステル、
リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（４−メトキシフェニル）ペント−１−イニル］チオフェン−２−イル］　ブチル　エステル、
リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（４−メチルシクロヘキシルオキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］　ブチル　エステル、
リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（４−メチルフェノキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］　ブチル　エステル、
リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（４−エチルフェノキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］　ブチル　エステル、
リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（４−メチルチオフェノキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］　ブチル　エステル、
リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（４−シクロヘキシルオキシブト−１−イニル）チオフェン−２−イル］　ブチル　エステル、
リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブト−１−イニル］チオフェン−２−イル］　ブチル　エステル、
リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（４−メチルフェノキシ）ブト−１−イニル］チオフェン−２−イル］　ブチル　エステル、
リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（３−シクロヘキシルメトキシプロピニル）チオフェン−２−イル］　ブチル　エステル、
リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（４−フェニルメトキシブト−１−イニル）チオフェン−２−イル］　ブチル　エステル、
リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（４−シクロヘキシルブタノイル）チオフェン−２−イル］　ブチル　エステル、
リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（４−フェニルブタノイル）チオフェン−２−イル］　ブチル　エステル、
リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（５−シクロヘキシルペンタノイル）チオフェン−２−イル］　ブチル　エステル、
リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル］　ブチル　エステル、
リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（４−フルオロフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］　ブチル　エステル、
リン酸　モノ　２−アミノ−２−エチル−４−［５−（５−シクロヘキシルペンチル）チオフェン−２−イル］　ブチル　エステル、
リン酸　モノ　２−アミノ−２−エチル−４−［５−（５−シクロヘキシルペント−１−イニル）チオフェン−２−イル］　ブチル　エステル、
リン酸　モノ　２−アミノ−２−エチル−４−［５−（５−シクロヘキシルペンタノイル）チオフェン−２−イル］　ブチル　エステル、
リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（４−クロロフェノキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］　ブチル　エステル、
リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（３−メチルフェノキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］　ブチル　エステル、
リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（３，４−ジメチルフェノキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］　ブチル　エステル、
リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（３−メトキシフェノキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］　ブチル　エステル、
リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（３，４−ジメトキシフェノキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］　ブチル　エステル、
リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（３，５−ジメトキシフェノキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］　ブチル　エステル、
リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（３−アセチルフェノキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］　ブチル　エステル及び
リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（４−アセチルフェノキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］　ブチル　エステル。
（４４）　（１）において、下記より選択されるいずれか１つの化合物又はその薬理上許容される塩：
３−アミノ−３−メチル−５−［５−（４−シクロヘキシルブチル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
３−アミノ−３−メチル−５−［５−（５−シクロヘキシルペンチル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
３−アミノ−３−メチル−５−［５−（５−フェニルペンチル）チオフェン−
２−イル］ペンチルホスホン酸、
３−アミノ−３−メチル−５−［５−（４−シクロヘキシルオキシブチル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
３−アミノ−３−メチル−５−［５−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブチル］チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
３−アミノ−３−メチル−５−［５−［４−（４−メトキシフェノキシ）ブチル］チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
３−アミノ−３−メチル−５−［５−（４−ベンジルオキシブチル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
３−アミノ−３−メチル−５−［５−（４−シクロヘキシルブタノイル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
３−アミノ−３−メチル−５−［５−（４−フェニルブタノイル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
３−アミノ−３−メチル−５−［５−（５−シクロヘキシルペンタノイル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
３−アミノ−３−メチル−５−［５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
３−アミノ−３−メチル−５−［５−［５−（４−フルオロフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
３−アミノ−３−エチル−５−［５−（５−シクロヘキシルペンチル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸及び
２−アミノ−２−エチル−４−［５−（５−シクロヘキシルペンタノイル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸。
【００２０】
上記化合物（Ｉ）において、（２）乃至（３）；（４）乃至（７）；（８）乃至（１２）；（１３）乃至（１６）；（１７）乃至（１８）；（１９）乃至（２１）；（２２）乃至（３３）；（３４）乃至（３９）；（４０）乃至（４１）；並びに（４２）から成る群から選択されるいずれか一項を任意に組み合わせた化合物も好適である。
【００２１】
上記式（Ｉ）中、Ｒ^５及び置換基群ｂの定義における「Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基」、「置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール基」及び「置換基群ａ及びｂから選択される基で１乃至３個置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール基」のアリール部分は、例えば、フェニル、インデニル又はナフチルであり得、好適には、フェニル又はナフチル基であり、最も好適には、フェニル基である。
【００２２】
Ｘの定義における「Ｃ_６−Ｃ_１０アリーレン基」、「置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリーレン基」及び「置換基群ａ及びｂから選択される基で１乃至３個置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリーレン基」のアリーレン部分は、例えば、フェニレン、インデニレン又はナフチレンであり得、好適には、フェニレン又はナフチレン基であり、最も好適には、フェニレン基である。
【００２３】
Ｙの定義における「Ｃ_１−Ｃ_１０アルキレン基」及び「置換基群ａ及びｂから選択される基で１乃至３個置換されたＣ_１−Ｃ_１０アルキレン基」のＣ_１−Ｃ_１０アルキレン部分は、例えば、メチレン、メチルメチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、１−メチルエチレン、テトラメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、３−メチルトリメチレン、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、ペンタメチレン、１−メチルテトラメチレン、２−メチルテトラメチレン、３−メチルテトラメチレン、４−メチルテトラメチレン、１，１−ジメチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、３，３−ジメチルトリメチレン、ヘキサメチレン、１−メチルペンタメチレン、２−メチルペンタメチレン、３−メチルペンタメチレン、４−メチルペンタメチレン、５−メチルペンタメチレン、１，１−ジメチルテトラメチレン、２，２−ジメチルテトラメチレン、３，３−ジメチルテトラメチレン、４，４−ジメチルテトラメチレン、ヘプタメチレン、１−メチルヘキサメチレン、２−メチルヘキサメチレン、５−メチルヘキサメチレン、３−エチルペンタメチレン、オクタメチレン、２−メチルヘプタメチレン、５−メチルヘプタメチレン、２−エチルヘキサメチレン、２−エチル−３−メチルペンタメチレン、３−エチル−２−メチルペンタメチレン、ノナメチレン、２−メチルオクタメチレン、７−メチルオクタメチレン、４−エチルヘプタメチレン、３−エチル−２−メチルヘキサメチレン、２−エチル−１−メチルヘキサメチレン、デカメチレン基のような炭素数１乃至１０個の直鎖又は分枝鎖アルキレン基であり得、好適には、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン基であり、更に好適には、Ｃ_１−Ｃ_５アルキレン基であり、より更に好適には、エチレン、トリメチレン又はテトラメチレン基であり、最も好適には、エチレン又はトリメチレン基である。
【００２４】
Ｙの定義における「炭素鎖中若しくは鎖端に酸素原子若しくは硫黄原子を有するＣ_１−Ｃ_１０アルキレン基」及び「置換基群ａ及びｂから選択される基で１乃至３個置換された、炭素鎖中若しくは鎖端に酸素原子若しくは硫黄原子を有するＣ_１−Ｃ_１０アルキレン基」の「炭素鎖中若しくは鎖端に酸素原子若しくは硫黄原子を有するＣ_１−Ｃ_１０アルキレン」部分は、上記「Ｃ_１−Ｃ_１０アルキレン基」の鎖端若しくは鎖中に酸素原子若しくは硫黄原子を有する基であり、例えば、式−Ｏ−ＣＨ_２−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_３−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_４−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_５−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_６−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_７−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_８−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_９−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_１０−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_３−Ｏ−ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−Ｏ−（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_４−Ｏ−ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_５−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−、−（ＣＨ_２）_３−Ｏ−、−（ＣＨ_２）_４−Ｏ−、−（ＣＨ_２）_５−Ｏ−、−（ＣＨ_２）_６−Ｏ−、−（ＣＨ_２）_７−Ｏ−、−（ＣＨ_２）_８−Ｏ−、−（ＣＨ_２）_９−Ｏ−、−（ＣＨ_２）_１０−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ_２−、−Ｓ−（ＣＨ_２）_２−、−Ｓ−（ＣＨ_２）_３−、−Ｓ−（ＣＨ_２）_４−、−Ｓ−（ＣＨ_２）_５−、−Ｓ−（ＣＨ_２）_６−、−Ｓ−（ＣＨ_２）_７−、−Ｓ−（ＣＨ_２）_８−、−Ｓ−（ＣＨ_２）_９−、−Ｓ−（ＣＨ_２）_１０−、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｓ−（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−Ｓ−（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２−Ｓ−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_２−Ｓ−ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２−Ｓ−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_２−Ｓ−（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_２−Ｓ−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_３−Ｓ−ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３−Ｓ−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−Ｓ−（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_４−Ｓ−ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４−Ｓ−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_５−Ｓ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｓ−、−（ＣＨ_２）_２−Ｓ−、−（ＣＨ_２）_３−Ｓ−、−（ＣＨ_２）_４−Ｓ−、−（ＣＨ_２）_５−Ｓ−、−（ＣＨ_２）_６−Ｓ−、−（ＣＨ_２）_７−Ｓ−、−（ＣＨ_２）_８−Ｓ−、−（ＣＨ_２）_９−Ｓ−又は−（ＣＨ_２）_１０−Ｓ−を有する基であり得、好適には、炭素鎖中若しくは鎖端に酸素原子を有するＣ_１−Ｃ_６アルキレン基であり、更に好適には、式−Ｏ−ＣＨ_２−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２−Ｏ−、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−又は−（ＣＨ_２）_３−Ｏ−を有する基であり、最も好適には、式−ＣＨ_２−Ｏ−又は−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−を有する基である。
【００２５】
Ｒ^５及び置換基群ｂの定義における「Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基」、「置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基」及び「置換基群ａ及びｂから選択される基で１乃至３個置換されたＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基」のＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル部分は、ベンゼン環のような他の環式基と縮環していてもよく、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル又はインダニルであり得、好適には、Ｃ_５−Ｃ_６シクロアルキル基であり、最も好適には、シクロヘキシル基である。
【００２６】
Ｒ^５及び置換基群ｂの定義における「硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員複素環基」、「置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換された、硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員複素環基」及び「置換基群ａ及びｂから選択される基で１乃至３個置換された、硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員複素環基複素環基」の硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員複素環基部分は、硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員の芳香族、又は部分若しくは完全還元型の飽和複素環基を示し、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、　ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル又はピラゾリジニルであり得、好適には、硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含む５乃至６員芳香族複素環基であり、更に好適には、フリル、チエニル又はピロリルであり、より更に好適には、フリル又はチエニルであり、最も好適には、チエニルである。
【００２７】
尚、上記「芳香族複素環基」は、他の環式基と縮環していてもよく、それらは、例えば、ベンゾチエニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル又はイソインドリニルであり得、好適には、ベンゾチエニル基である。
【００２８】
置換基群ａの定義における「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子又は塩素原子である。
【００２９】
Ｒ^４及び置換基群ａの定義における「低級アルキル基」は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり得、好適にはＣ_１−Ｃ_４アルキル基であり、更に好適には、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基であり、最も好適には、メチル基である。
【００３０】
Ｒ^４の定義における「ヒドロキシ低級アルキル基」は、前記「低級アルキル基」にヒドロキシ基が置換した基を示し、例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル基のようなヒドロキシＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり得、好適には、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_４アルキル基であり、更に好適には、ヒドロキシメチル又は２−ヒドロキシエチル基であり、最も好適にはヒドロキシメチル基である。
【００３１】
置換基群ａの定義における「ハロゲノ低級アルキル基」は、前記「低級アルキル基」にハロゲン原子が置換した基を示し、例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２−ヨ−ドエチル、３−クロロプロピル、４−フルオロブチル、６−ヨ−ドヘキシル、２，２−ジブロモエチル基のようなハロゲノＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり得、好適には、ハロゲノＣ_１−Ｃ_４アルキル基であり、更に好適には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル又は２，２，２−トリクロロエチルであり、最も好適にはトリフルオロメチル基である。
【００３２】
置換基群ａの定義における「低級アルコキシ基」は、前記「低級アルキル基」が酸素原子に結合した基を示し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、２−メチルブトキシ、１−エチルプロポキシ、２−エチルプロポキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシ基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であり得、好適には、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基であり、更に好適には、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシ基であり、最も好適には、メトキシ基である。
【００３３】
置換基群ａの定義における「低級アルキルチオ基」は、前記「低級アルキル基」が硫黄原子に結合した基を示し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、２−メチルブチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、４−メチルペンチルチオ、３−メチルペンチルチオ、２−メチルペンチルチオ、３，３−ジメチルブチルチオ、２，２−ジメチルブチルチオ、１，１−ジメチルブチルチオ、１，２−ジメチルブチルチオ、１，３−ジメチルブチルチオ、２，３−ジメチルブチルチオ基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基であり得、好適には、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ基であり、更に好適には、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルチオ基であり、最も好適には、メチルチオ基である。
【００３４】
Ｒ^１、Ｒ^２及び置換基群ａの定義における「低級アルコキシカルボニル基」は、前記「低級アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を示し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、イソペントキシカルボニル、２−メチルブトキシカルボニル、ネオペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、４−メチルペントキシカルボニル、３−メチルペントキシカルボニル、２−メチルペントキシカルボニル、３，３−ジメチルブトキシカルボニル、２，２−ジメチルブトキシカルボニル、１，１−ジメチルブトキシカルボニル、１，２−ジメチルブトキシカルボニル、１，３−ジメチルブトキシカルボニル、２，３−ジメチルブトキシカルボニル基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシカルボニル基であり得、好適には、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル基であり、更に好適には、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシカルボニル基であり、最も好適には、メトキシカルボニル基である。
【００３５】
Ｒ^１、Ｒ^２及び置換基群ａの定義における「低級脂肪族アシル基」は、水素原子又は飽和若しくは不飽和の鎖状炭化水素基がカルボニル基に結合した基を示し、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル基のような炭素数１乃至８個の直鎖又は分枝鎖低級脂肪族アシル基であり得、好適には、Ｃ_１−Ｃ_４低級脂肪族アシル基であり、更に好適には、アセチル又はプロピオニル基であり、最も好適には、アセチル基である。
【００３６】
置換基群ａの定義における「モノ−低級アルキルアミノ基」は、前記「低級アルキル基」が１個アミノ基に結合した基を示し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、２−メチルブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、１−エチルプロピルアミノ、ヘキシルアミノ、イソヘキシルアミノ、４−メチルペンチルアミノ、３−メチルペンチルアミノ、２−メチルペンチルアミノ、１−メチルペンチルアミノ、３，３−ジメチルブチルアミノ、２，２−ジメチルブチルアミノ、１，１−ジメチルブチルアミノ、１，２−ジメチルブチルアミノ、１，３−ジメチルブチルアミノ、２，３−ジメチルブチルアミノ、２−エチルブチルアミノ基のようなモノ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ基であり得、好適には、モノ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ基であり、更に好適には、モノ−Ｃ_１−Ｃ_２アルキルアミノ基であり、最も好適には、メチルアミノ基である。
【００３７】
置換基群ａの定義における「ジ−低級アルキルアミノ基」は、前記「低級アルキル基」が２個アミノ基に結合した基を示し、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ基のようなジ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ基であり得、好適には、ジ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ基であり、更に好適には、ジ−Ｃ_１−Ｃ_２アルキルアミノ基であり、最も好適には、ジメチルアミノ基である。
【００３８】
上記式中、置換基群ａの定義における「低級脂肪族アシルアミノ基」は、前記「低級脂肪族アシル基」がアミノ基に結合した基を示し、例えば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、イソバレリルアミノ、ピバロイルアミノ、ヘキサノイルアミノ、アクリロイルアミノ、メタクリロイルアミノ、クロトノイルアミノ基のような炭素数１乃至７個の直鎖又は分枝鎖低級脂肪族アシルアミノ基であり得、好適には、Ｃ_１−Ｃ_４脂肪族アシルアミノ基であり、更に好適には、アセチルアミノ又はプロピオニルアミノ基であり、最も好適には、アセチルアミノ基である。
【００３９】
Ｒ^３及びＲａ^３の定義における「リン酸基の保護基」は、例えば、
メチル、エチル、イソプロピル、ブチルのような低級アルキル基、
２−シアノエチル、２−シアノ−１，１−ジメチルエチルのようなシアノ基で置換された低級アルキル基、
２−（メチルジフェニルシリル）エチル、２−トリメチルシリルエチルのような低級アルキル又は低級アルキルとアリールとでトリ置換されたシリル基で置換された低級アルキル基、
２−（２’−ピリジル）エチル、２−（４’−ピリジル）エチルのようなヘテロシクリルで置換された低級アルキル基、
２−フェニルチオエチル、２−（４’−ニトロフェニルチオ）エチル、２−（４’−トリフェニルメチルフェニルチオ）エチルのようなアリールチオで置換された低級アルキル基
２−（ｔ−ブチルスルホニル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、２−（ベンジルスルホニル）エチルのようなアルキルスルホニル、アリールスルホニル又はアリールアルキルスルホニルで置換された低級アルキル基、
２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリクロロエチル−１，１−ジメチルエチル、２，２，２−トリブロモエチル、２，３−ジブロモプロピル、２，２，２−トリフルオロエチルのようなハロゲノ低級アルキル基；
ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１〜３個のアリール基で置換された低級アルキル基、ｏ−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、２，４−ジニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−クロロ−２−ニトロベンジル、４−アシルオキシベンジルのようなニトロ、ハロまたは低級脂肪族アシルでアリール環が置換されたアリール基で置換された低級アルキル基、２−ニトロフェニルエチルのような置換基を有するアリール基で置換された低級アルキル基、９−フルオレニルメチルのようなフルオレニル基で置換された低級アルキル基などのアラルキル類；
アリル、プロペニルのような低級アルケニル基、
４−シアノ−２−ブテニルのようなシアノで置換された低級アルケニル基；
フェニルのようなアリール基、
２−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、４−ニトロフェニル、３，５−ジニトロフェニル、４−クロロ−２−ニトロフェニル、２−メトキシ−５−ニトロフェニルのような低級アルキル、アリール基でトリ置換された低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ又はハロで置換されたアリール基；
並びに
アニリデイト、４−トリフェニルメチルアニリデイト、［Ｎ−（２−トリチロキシ）エチル］アニリデイト、ｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アニリデイト、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）アニリデイトのようなアミド類
である。
【００４０】
「リン酸基の保護基」は、好適には、低級アルキル基、低級アルケニル基または１−３個のフェニル若しくはナフチルで置換されたメチル基であり、更に好適には、メチル基、エチル基、アリル基またはベンジル基であり、最も好適には、メチル基又はエチル基である。
【００４１】
Ｒ^５の定義における「置換基群ａ及びｂから選択される基で１乃至３個置換されたＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、２−フルオロシクロプロピル、２−クロロシクロプロピル、２−若しくは３−フルオロシクロペンチル、２−若しくは３−クロロシクロペンチル、２−，３−若しくは４−フルオロシクロヘキシル、２−，３−若しくは４−クロロシクロヘキシル、２−，３−若しくは４−ブロモシクロヘキシル、２−，３−若しくは４−ヨ−ドシクロヘキシル、２−メチルシクロプロピル、２−エチルシクロプロピル、２−若しくは３−メチルシクロペンチル、２−若しくは３−エチルシクロペンチル、２−，３−若しくは４−メチルシクロヘキシル、２−，３−若しくは４−エチルシクロヘキシル、２−トリフルオロメチルシクロプロピル、２−若しくは３−トリフルオロメチルシクロブチル、２−若しくは３−トリフルオロメチルシクロペンチル、２−，３−若しくは４−トリフルオロメチルシクロヘキシル、２−メトキシシクロプロピル、２−若しくは３−メトキシシクロブチル、２−若しくは３−メトキシシクロペンチル、２−，３−若しくは４−メトキシシクロヘキシル、２−，３−若しくは４−エトキシシクロヘキシル、２−，３−若しくは４−プロポキシシクロヘキシル、２−，３−若しくは４−イソプロポキシシクロヘキシル、２−，３−若しくは４−（１−エチルプロポキシ）シクロヘキシル、２−，３−若しくは４−（２−エチルプロポキシ）シクロヘキシル、２−カルボキシシクロプロピル、２−若しくは３−カルボキシシクロペンチル、２−，３−若しくは４−カルボキシシクロヘキシル、２−メトキシカルボニルシクロプロピル、２−若しくは３−メトキシカルボニルシクロペンチル、２−，３−若しくは４−メトキシカルボニルシクロヘキシル、２−ヒドロキシシクロプロピル、２−若しくは３−ヒドロキシシクロペンチル、２−，３−若しくは４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−ホルミルシクロプロピル、２−若しくは３−ホルミルシクロペンチル、２−，３−若しくは４−ホルミルシクロヘキシル、２−アセチルシクロプロピル、２−若しくは３−アセチルシクロペンチル、２−，３−若しくは４−アセチルシクロヘキシル、２−アミノシクロプロピル、２−若しくは３−アミノシクロペンチル、２−，３−若しくは４−アミノシクロヘキシル、２−メチルアミノシクロプロピル、２−若しくは３−メチルアミノシクロブチル、２−若しくは３−メチルアミノシクロペンチル、２−，３−若しくは４−メチルアミノシクロヘキシル、２−ジメチルアミノシクロプロピル、２−若しくは３−ジメチルアミノシクロブチル、２−若しくは３−ジメチルアミノシクロペンチル、２−，３−若しくは４−ジメチルアミノシクロヘキシル、２−シアノシクロプロピル、２−若しくは３−シアノシクロペンチル、２−，３−若しくは４−シアノシクロヘキシル、２−若しくは３−シクロヘキシルシクロペンチル、２−，３−若しくは４−シクロヘキシルシクロヘキシル、２−フェニルシクロプロピル、２−若しくは３−フェニルシクロペンチル、２−，３−若しくは４−フェニルシクロヘキシル、３，４−ジフルオロシクロヘキシル、３，４−ジクロロシクロヘキシル、２，３−ジメトキシシクロヘキシル、３，４−ジメトキシシクロヘキシル、３，５−ジメトキシシクロヘキシル、３，４，５−トリメトキシシクロヘキシル基であり得、好適には、１乃至３個置換されたＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基（該置換基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基及び低級脂肪族アシル基から成る群から選択される基である。）であり、更に好適には、１乃至３個置換されたＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基（該置換基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基及び低級脂肪族アシル基から成る群から選択される基である。）であり、より更に好適には、１個置換されたシクロヘキシル基（該置換基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基及び低級脂肪族アシル基から成る群から選択される基である。）であり、最も好適には、１個置換されたシクロヘキシル基（該置換基は、フッ素原子、塩素原子、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ及びアセチル基から成る群から選択される基である。）である。
【００４２】
Ｒ^５の定義における「置換基群ａ及びｂから選択される基で１乃至３個置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール基」の具体例は、例えば、２−，３−若しくは４−フルオロフェニル、２−，３−若しくは４−クロロフェニル、２−，３−若しくは４−ブロモフェニル、２−，３−若しくは４−ヨ−ドフェニル、２−，３−若しくは４−メチルフェニル、２−，３−若しくは４−エチルフェニル、２−，３−若しくは４−プロピルフェニル、２−，３−若しくは４−ブチルフェニル、２−，３−若しくは４−ペンチルフェニル、２−，３−若しくは４−トリフルオロメチルフェニル、２−，３−若しくは４−メトキシフェニル、２−，３−若しくは４−エトキシフェニル、２−，３−若しくは４−プロポキシフェニル、２−，３−若しくは４−イソプロポキシフェニル、２−，３−若しくは４−ブトキシフェニル、２−，３−若しくは４−（１−エチルプロポキシ）フェニル、２−，３−若しくは４−（２−エチルプロポキシ）フェニル、２−，３−若しくは４−メチルチオフェニル、２−，３−若しくは４−エチルチオフェニル、２−，３−若しくは４−カルボキシフェニル、２−，３−若しくは４−メトキシカルボニルフェニル、２−，３−若しくは４−エトキシカルボニルフェニル、２−，３−若しくは４−ヒドロキシフェニル、２−，３−若しくは４−ホルミルフェニル、２−，３−若しくは４−アセチルフェニル、２−，３−若しくは４−アミノフェニル、２−，３−若しくは４−メチルアミノフェニル、２−，３−若しくは４−ジメチルアミノフェニル、２−，３−若しくは４−シアノフェニル、２−，３−若しくは４−シクロペンチルフェニル、２−，３−若しくは４−シクロヘキシルフェニル、２−，３−若しくは４−ビフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，４−ジブロモフェニル、２，３−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−メチル−２−メトキシフェニル、６−フルオロ−４−メチル−２−メトキシフェニル、５−フルオロインデン−３−イル、５−フルオロインデン−３−イル、５−メチルインデン−３−イル、５−メトキシインデン−３−イル、５−フルオロインデン−２−イル、５−クロロインデン−２−イル、５−メチルインデン−２−イル、５−メトキシインデン−２−イル、５−ヒドロキシインデン−３−イル、５−ニトロインデン−３−イル、５−シクロヘキシルインデン−３−イル、５−フェニルインデン−３−イル、５−フェノキシインデン−３−イル、５−ベンジルオキシインデン−３−イル、５−フェニルチオインデン−３−イル、５−ヒドロキシインデン−２−イル、５−ニトロインデン−２−イル、５−シクロヘキシルインデン−２−イル、５−フェニルインデン−２−イル、５−フルオロナフタレン−２−イル、５−フルオロナフタレン−２−イル、５−メチルナフタレン−２−イル、５−メトキシナフタレン−２−イル、５−フルオロナフタレン−１−イル、５−フルオロナフタレン−１−イル、５−メチルナフタレン−１−イル、５−メトキシナフタレン−１−イル、５−ヒドロキシナフタレン−２−イル、５−ニトロナフタレン−２−イル、５−シクロヘキシルナフタレン−２−イル、５−フェニルナフタレン−２−イル、５−フェノキシナフタレン−２−イル、５−ベンジルオキシナフタレン−２−イル、５−フェニルチオナフタレン−２−イル、５−ヒドロキシナフタレン−１−イル、５−ニトロナフタレン−１−イル、５−シクロヘキシルナフタレン−１−イル、５−フェニルナフタレン−１−イル基であり、好適には、１乃至３個置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール基（該置換基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基及び低級脂肪族アシル基から成る群から選択される基である。）であり、更に好適には、１乃至３個置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール基（該置換基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基及び低級脂肪族アシル基から成る群から選択される基である。）であり、より更に好適には、１乃至３個置換されたフェニル基（該置換基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基及び低級脂肪族アシル基から成る群から選択される基である。）であり、更により好適には、１乃至２個置換されたフェニル基（該置換基は、フッ素原子、塩素原子、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ及びアセチル基から成る群から選択される基である。但し、メトキシ基については、１乃至３個置換されたフェニル基が好ましい。）であり、最も好適には、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３，４−ジトリフルオロメチルフェニル、３，５−ジトリフルオロメチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、３−アセチルフェニル又は４−アセチルフェニル基である。
【００４３】
Ｒ^５の定義における「置換基群ａ及びｂから選択される基で１乃至３個置換された、硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員複素環基」の具体例は、例えば、３−，４−若しくは５−メチルフラン−２−イル、２−，４−若しくは５−メチルフラン−３−イル、３−，４−若しくは５−フルオロチオフェン−２−イル、２−，４−若しくは５−フルオロフラン−３−イル、３−，４−若しくは５−ブロモチオフェン−２−イル、２−，４−若しくは５−ブロモフラン−３−イル、３−，４−若しくは５−メチルチオフェン−２−イル、２−，４−若しくは５−メチルチオフェン−３−イル、３−，４−若しくは５−エチルチオフェン−２−イル、２−，４−若しくは５−エチルチオフェン−３−イル、３−，４−若しくは５−メトキシチオフェン−２−イル、２−，４−若しくは５−メトキシチオフェン−３−イル、３−若しくは４−メチルチアゾ−ル−５−イル、３−，４−若しくは５−フルオロベンゾチオフェン−２−イル、３−，４−若しくは５−ブロモベンゾチオフェン−２−イル、３−，４−若しくは５−メチルベンゾチオフェン−２−イル、３−，４−若しくは５−メトキシベンゾチオフェン−２−イル、２−，４−若しくは５−フルオロベンゾチオフェン−３−イル、２−，４−若しくは５−ブロモベンゾチオフェン−３−イル、２−，４−若しくは５−メチルベンゾチオフェン−３−イル、２−，４−若しくは５−メトキシベンゾチオフェン−３−イル、４−，５−，６−若しくは７−メチルベンゾチオフェン−２−イル、３−，４−若しくは５−ヒドロキシフラン−２−イル、２−，４−若しくは５−ヒドロキシフラン−３−イル、３−，４−若しくは５−ヒドロキシチオフェン−２−イル、３−，４−若しくは５−ニトロチオフェン−２−イル、３−，４−若しくは５−フェニルチオフェン−２−イル、２−，４−若しくは５−ヒドロキシチオフェン−３−イル、２−，４−若しくは５−シアノチオフェン−３−イル、１−，２−若しくは３−ヒドロキシピリジン−４−イル、１−，２−若しくは３−シアノピリジン−４−イル、１−，２−若しくは３−フェニルピリジン−４−イル基であり、好適には、３−，４−若しくは５−フルオロチオフェン−２−イル又は２−，４−若しくは５−フルオロフラン−３−イル基である。
【００４４】
「その薬理上許容される塩」とは、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、アミノ基のような塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又、リン酸基のような酸性基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができるので、その塩を示す。
【００４５】
塩基性の基に基づく塩は、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり得、好適には、有機酸塩（特に、フマール酸塩、シュウ酸塩若しくはマレイン酸塩）又はハロゲン化水素酸塩（特に、塩酸塩）である。
【００４６】
一方、酸性の基に基づく塩は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノ−ルアミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり得、好適には、アルカリ金属塩（特に、ナトリウム塩）である。
【００４７】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステルは、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
【００４８】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステルは、その分子内に不斉炭素原子を有するので、光学異性体が存在する。本発明の化合物においては、光学異性体および光学異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式（Ｉ）で示されている。従って、本発明は光学異性体および光学異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。
【００４９】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、好適には、式−ＮＲ^１Ｒ^２を有する基が結合している不斉炭素原子に関して、Ｒの絶対配位を有する化合物である。
【００５０】
上記における「エステル」とは、前述の一般式（Ｉ）を有する化合物は、エステルにすることができるので、そのエステルをいい、そのようなエステルとしては、「ヒドロキシ基のエステル」及び「カルボキシル基のエステル」を挙げることができ、各々のエステル残基が「反応における一般的保護基」又は「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」であるエステルをいう。
【００５１】
「反応における一般的保護基」とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいう。
【００５２】
「ヒドロキシ基のエステル」に斯かる「反応における一般的保護基」は、例えば、
前記「低級脂肪族アシル基」、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲノ低級脂肪族アシル基、メトキシアセチルのような低級アルコキシで置換された低級脂肪族アシル基などの「脂肪族アシル類」；
ベンゾイル、１−インダンカルボニル、２−インダンカルボニル、１−若しくは２−ナフトイルのような芳香族アシル基、４−クロロベンゾイル、４−フルオロベンゾイル、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイル、４−アニソイル４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイル、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイル、４−フェニルベンゾイルのような前記置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換された芳香族アシル基などの「芳香族アシル類」；
テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル類」；
テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル類」；
トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのようなアリールまたはアリールと低級アルキルとでトリ置換されたシリル基などの「シリル類」；
メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルのような低級アルコキシメチル基、２−メトキシエトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）　メチルのようなハロゲノ低級アルコキシメチル等の「アルコキシメチル基」；
１−エトキシエチル、１−（　イソプロポキシ）　エチルのような低級アルコキシ化エチル基、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル類」；
ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃至３個のアリール基で置換された低級アルキル基、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、４−シアノベンジルジフェニルメチル、ビス（２−ニトロフェニル）メチル、ピペロニルのような低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロまたはシアノでアリール環が置換された１〜３個のアリール基で置換された低級アルキル基などの「アラルキル類」；
前記「低級アルコキシカルボニル基」、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲンまたはトリ低級アルキルシリルで置換された低級アルコキシカルボニル基などの「アルコキシカルボニル類」；
ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル類」；又は
ベンジルオキシカルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような前記置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたアラルキルオキシカルボニル基などの「アラルキルオキシカルボニル類」である。
【００５３】
一方、「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」とは、人体内で加水分解等の生物学的方法により開裂し、フリーの酸又はその塩を生成する保護基をいい、そのような誘導体か否かは、ラットやマウスのような実験動物に静脈注射により投与し、その後の動物の体液を調べ、元となる化合物又はその薬理学的に許容される塩を検出できることにより決定できる。「ヒドロキシ基のエステル」に斯かる、「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」は、例えば、
エチルカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ジメチルアミノアセチルキシメチル、１−アセトキシエチルのようなアシルオキシアルキル類；
１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、エトキシカルボニルオキシメチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルのような１−（アルコキシカルボニルオキシ）アルキル類；
フタリジル基；
４−メチル−オキソジオキソレニルメチル、４−フェニル−オキソジオキソレニルメチル、オキソジオキソレニルメチルのようなオキソジオキソレニルメチル基等の「カルボニルオキシアルキル類」；
前記「脂肪族アシル類」；
前記「芳香族アシル類」；
「コハク酸のハーフエステル塩残基」；
「リン酸エステル塩残基」；
「アミノ酸等のエステル形成残基」；
カルバモイル基；
ベンジリデンのようなアラルキリデン基；メトキシエチリデン、エトキシエチリデンのようなアルコキシエチリデン基；オキソメチレン；チオキソメチレンのような「２つのヒドロキシ基の保護基」；又は
ピバロイルオキシメチルオキシカルボニルのような「カルボニルオキシアルキルオキシカルボニル基」であり、好適には、低級脂肪族アシル基、芳香族アシル基又は置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換された芳香族アシル基である。
【００５４】
上記「ヒドロキシ基の保護基」として、特に好適には、脂肪族アシル基又は芳香族アシル基である。
【００５５】
「カルボキシル基のエステル」に斯かる「反応における一般的保護基」は、好適には、前記「低級アルキル基」；エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−エチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、１−メチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルのような低級アルケニル基；エチニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、２−メチル−２−プロピニル、２−エチル−２−プロピニル、２−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、２−メチル−２−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−ペンチニル、１−メチル−２−ペンチニル、２−メチル−２−ペンチニル、３−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルのような低級アルキニル基；前記「ハロゲノ低級アルキル」；２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３，４−ジヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチルのようなヒドロキシ「低級アルキル基」；アセチルメチルのような「低級脂肪族アシル」−「低級アルキル基」；前記「アラルキル基」；又は前記「シリル基」である。
【００５６】
「カルボキシル基のエステル」に斯かる「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」は、好適には、メトキシエチル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、１，１−ジメチル−１−メトキシエチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルのような低級アルコキシ低級アルキル基、２−メトキシエトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシ低級アルキル基、フェノキシメチルのような「アリール」オキシ「低級アルキル基」、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのようなハロゲン化低級アルコキシ低級アルキル基等の「アルコキシアルキル基」；メトキシカルボニルメチルのような「「低級アルコキシ」カルボニル「低級アルキル基」」；シアノメチル、２−シアノエチルのような「シアノ「低級アルキル基」」；メチルチオメチル、エチルチオメチルのような「「低級アルキル」チオメチル基」；フェニルチオメチル、ナフチルチオメチルのような「「アリール」チオメチル基」；２−メタンスルホニルエチル、２−トリフルオロメタンスルホニルエチルのような「ハロゲンで置換されていてもよい「低級アルキル」スルホニル「低級アルキル基」」；２−ベンゼンスルホニルエチル、２−トルエンスルホニルエチルのような「「アリール」スルホニル「低級アルキル基」」；前記「１−（アシルオキシ）「低級アルキル基」」；前記「フタリジル基」；前記「アリール基」；前記「低級アルキル基」；カルボキシメチルのような「カルボキシアルキル基」；又はフェニルアラニンのような「アミノ酸のアミド形成残基」である。
【００５７】
上記「カルボキシ基のエステル」に斯かる「反応における一般的保護基」及び「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」において、更に好適には、低級アルキル又はアラルキル基である。
【００５８】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物の具体例としては、例えば、下記表１及び表２に記載の化合物を挙げることができるが、本発明は、これらの化合物に限定されるものではない。なお、同一の化合物番号で表される化合物は、ＺがＯ又は−ＣＨ_２−の２つの化合物を示す。
【００５９】
表中の略号は以下の通りである。
Ｂｕ　　　　　　　　：　　　　ブチル基
ｉＢｕ　　　　　　　：　　　　イソブチル基
Ｂｚ　　　　　　　　：　　　　ベンジル基
Ｅｔ　　　　　　　　：　　　　エチル基
ｃＨｘ　　　　　　　：　　　　シクロヘキシル基
Ｍｅ　　　　　　　　：　　　　メチル基
Ｎｐ（１）　　　　　　：　　　　ナフタレン−１−イル基
Ｎｐ（２）　　　　　　：　　　　ナフタレン−２−イル基
Ｐｈ　　　　　　　　：　　　　フェニル基
ｃＰｎ　　　　　　　：　　　　シクロペンチル基
Ｐｒ　　　　　　　　：　　　　プロピル基
ｉＰｒ　　　　　　　：　　　　イソプロピル基。
【００６０】
表１
【００６１】
【化７】

【００６２】
【表１】

表２
【００６３】
【化８】

【００６４】
【表２】

上記表１［式（Ｉａ−１）及び（Ｉａ−２）］並びに表２［（Ｉｂ−１）及び（Ｉｂ−２）］において、
本発明の化合物（Ｉ）として好適には、
例示化合物番号：１−１９，　１−２３〜１−３２，　１−３６〜１−４５，　１−４９〜１−５８，　１−６２〜１−７１，　１−７５〜１−８４，　１−８８〜１−１０２，　１−１０６〜１−１５６，　１−１６０〜１−２１４，　１−２１８〜１−２６８，　１−２７２〜１−３２２，　１−３２５〜１−３３４，　１−３３８〜１−３４７，　１−３５１〜１−３６０，　１−３６４〜１−３７３，　１−３７７〜１−３８６，　１−３９０〜１−４０４，　１−４０８〜１−４５８，　１−４６２〜１−５１３，　１−５１７〜１−５２６，　１−５３０〜１−５４４，　１−５４８〜１−５９８，　１−６０２〜１−６５７，　１−６７０，　１−６７４〜１−６８３，　１−６９６，　１−７００〜１−７１７，１−７２１〜１−７３０，　１−７３４〜１−７４３，　１−７４７〜１−７５６，　１−７６０〜１−７７４，　１−７７８〜１−８２８，　１−８３２〜１−８８６，　１−８９０〜１−９４０，　１−９４４〜１−９９３，　１−９９７〜１−１００６，　１−１０１０〜１−１０１９，　１−１０４５，　１−１０４９〜１−１０５８，　１−１０６２〜１−１０７６，　１−１０８０〜１−１１３０，　１−１１３４〜１−１１８５，　１−１１８９〜１−１１９８，　１−１２０２〜１−１２０８，　１−１２１２〜１−１２１６，　１−１２２０〜１−１２７０，　１−１２７４〜１−１３３１，　１−１３３５〜１−１３４４，　１−１３４８〜１−１３５７，　１−１３６１〜１−１３７０，　１−１３７４〜１−１３８７，　１−１３９１〜１−１４００，　１−１４０４〜１−１４１８，　１−１４２２〜１−１４７２，　１−１４７６〜１−１５２７，　１−１５３１〜１−１５４０，　１−１５４４〜１−１５５８，　１−１５６２〜１−１６１２，　１−１６１６〜１−１６７３，　１−１６７７〜１−１６８６，　１−１６９０〜１−１６９９，　１−１７０３〜１−１７１２，　１−１７１６〜１−１７２９，　１−１７３３〜１−１７４４，　１−１７４８〜１−１７６７，　１−１７７２〜１−１７９３，　１−１７９７〜１−１８１８，　１−１８２４〜１−１８４６，　１−１８５０〜１−１８６９，　１−１８７２，　１−１８７６，　１−１８８０，　１−１８８４，　１−１８８８〜１−１８９２，　１−１８９６，　１−１９００，　１−１９０８〜１−１９１３，　１−１９１７〜１−１９３９，　１−１９４３〜１−１９６６，　１−１９７０〜１−１９９１，　１−１９９５〜１−２０１３，　１−２０１７，　１−　２０２１，　１−２０２５，　１−２０２９，　１−２０３３，　１−２０３７〜１−２０４２，　１−２０４５〜１−２０６８，１−２０７２〜１−２０８９，　１−２０９３，　１−２０９７，　１−２１０１，　１−２１０５，　１−２１０９，　１−２１１３，　１−２１１７，１−２１２１，　１−２１２５，　１−２１２９，　１−２１３３，　１−２１３５，　１−２１３９〜１−２１５８，　１−２１６１〜１−２１６４，１−２１８４〜１−２３４６，　１−２３９８〜１−２５５７，
２−９〜２−１８，　２−２２〜２−４３，　２−４７〜２−７０，　２−７４〜２−９６，　２−１００〜２−１１９，　２−１４２，　２−１４６，　２−１５０，　２−１５４，　２−１５８〜２−１６３，　２−１６７〜２−１８３，　２−１８５〜２−１８９，　２−１９３〜２−２１６，２−２２０〜２−２４１，　２−２４５〜２−２６３，　２−２６７，　２−２７１，　２−２７５，　２−２７９，　２−２８３，　２−２８７〜２−２９２，　２−２９６〜２−３１８，　２−３２２〜２−３３８，　２−３４３，　２−３４７，　２−３５１，　２−３７１，　２−３７５〜２−３７７，　２−３８１〜２−４０７，　２−４１６〜２−５１１，
であり、更に好適には、
１−１９，　１−３２，　１−３６〜１−４５，　１−５７，　１−６２〜１−７１，　１−８４，　１−８８，　１−９７〜１−１００，　１−１５２〜１−１５４，　１−１６０〜１−２１４，　１−２１８〜１−２２７，　１−２６４〜１−２６８，　１−２７２〜１−３２２，　１−３３４，　１−３４７，　１−３６０，　１−３７３，　１−３８６，　１−３９０〜１−４０２，　１−４５４〜１−４５８，　１−４６２〜１−５１３，　１−５２６，　１−５３０〜１−５４２，　１−５９４〜１−５９８，　１−６０２〜１−６５３，　１−７４３，　１−７５６，　１−７６０〜１−７６８，　１−７７０〜１−７７４，　１−７７８〜１−８２８，　１−８３２〜１−８８６，　１−８９０〜１−９４０，　１−９４４〜１−９９３，１−１０４５，　１−１０５８，　１−１０６２〜１−１０７４，　１−１１２６〜１−１１３０，　１−１１３４〜１−１１８５，　１−１１９８，１−１２０２〜１−１２０８，　１−１２１２，　１−１２１３，　１−１２１４，　１−１２６６〜１−１２７０，　１−１２７４〜１−１３３１，１−１３４４，　１−１３４８〜１−１３５７，　１−１３７０，　１−１３７４〜１−１３８７，　１−１４００，　１−１４０４〜１−１４１６，１−１４６８〜１−１４７２，　１−１４７６〜１−１５２７，　１−１５４０，　１−１５４４〜１−１５５６，　１−１６０８〜１−１６１２，１−１６１６〜１−１６６６，　１−１７２９，　１−１７４２，　１−１７４４，　１−１７５９〜１−１７６７，　１−１７８９〜１−１７９３，１−１７９７〜１−１８１８，　１−１８４２〜１−１８４６，　１−１９００，　１−１９０８〜１−１９１３，　１−１９３５〜１−１９３９，１−１９４３〜１−１９６６，　１−１９８７〜１−１９９１，　１−２０１３，　１−２０１７，　１−２０２９，　１−２０３３，　１−２０３７〜１−２０４２，　１−２０６４〜１−２０６８，　１−２０７２〜１−２０８９，　１−２０９３，　１−２０９７，　１−２１０１，　１−２１０５，　１−２１０９，　１−２１２９，　１−２１３３，　１−２１３５，　１−２１８４〜１−２３４６，　１−２３９８〜１−２５５７，２−１１〜２−１８，　２−３９〜２−４３，　２−４７〜２−７０，　２−１８５〜２−１８９，　２−１９３〜２−２１６，　２−２８７〜２−２９２，　２−３３８，　２−３４３，　２−３４７，　２−３５１，　２−４１６〜２−５１１，
であり、より好適には、
１−４５，　１−７１，　１−８４，　１−８８，　１−９７〜１−１００，　１−１５２〜１−１５４，　１−１６０〜１−２０６，　１−２０９〜１−２１２，　１−２６４〜１−２６６，　１−３３４，　１−３７３，　１−３８６，　１−３９０〜１−４０２，　１−４５４〜１−４５８，　１−４６２〜１−４８５，　１−５０９，　１−５１０，　１−５１３，　１−５２６，　１−５３０〜１−５４２，　１−５９４〜１−５９８，　１−６０２〜１−６１３，　１−６４９，　１−６５０，　１−７４３，　１−７５６，　１−７６０〜１−７６８，　１−７７０〜１−７７２，　１−８２４〜１−８２８，　１−８３２〜１−８８４，　１−９３６，　１−１０４５，　１−１０５８，　１−１０６２〜１−１０７４，　１−１１２６〜１−１１３０，　１−１１３４〜１−１１４５，　１−１１４８〜１−１１５１，　１−１１６２，　１−１１６３，　１−１１７９〜１−１１８２，　１−１１８５，　１−１１９８，　１−１２０２〜１−１２０８，　１−１２１２，　１−１２１３，　１−１２１４，　１−１２６６〜１−１２７０，　１−１２７４〜１−１２８５，　１−１２８８〜１−１２９１，　１−１３１９〜１−１３２２，　１−１３２９〜１−１３３１，　１−１３４４，　１−１３４８〜１−１３５７，　１−１３７０，　１−１３８７，　１−１４００，　１−１４０４〜１−１４１６，　１−１４６８〜１−１４７２，　１−１４７６〜１−１４８７，　１−１４９０〜１−１４９３，　１−１５０４，　１−１５０５，　１−１５２１〜１−１５２４，　１−１５２７，　１−１５４０，　１−１５４４〜１−１５５６，　１−１６０８〜１−１６１２，　１−１６１６〜１−１６２７，　１−１６６３，　１−１６６４，　１−１７２９，　１−１７４２，　１−１７４４，　１−１７６１〜１−１７６６，　１−１７８９〜１−１７９１，　１−１８１５〜１−１８１８，　１−１９００，　１−１９０９，　１−１９６２，　１−２０６４〜１−２０６６，　１−２０８９，　１−２０９３，　１−２０９７，　１−２１０５，　１−２１３３，　１−２２１６〜１−２２８８，　１−２２９０〜１−２３４６，　１−２３９８〜１−２５５７，
であり、更により好適な化合物は、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−７１：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（４−シクロヘキシルブチル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−８４：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（４−フェニルブチル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−９８：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（５−シクロヘキシルペンチル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１５２：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（５−フェニルペンチル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２１０：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（６−シクロヘキシルヘキシル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２６４：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（６−フェニルヘキシル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−３７３：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（３−シクロヘキシルオキシプロピル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−３８６：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（３−フェノキシプロピル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−４００：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（４−シクロヘキシルオキシブチル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−４５４：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（４−フェノキシブチル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−５０９：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（５−シクロヘキシルオキシペンチル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−５１０：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（５−フェノキシペンチル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−５１３：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（４−シクロヘキシルメトキシプロピル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−７４３：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（４−シクロヘキシルブト−１−イニル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−７５６：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（４−フェニルブト−１−イニル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−７７０：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（５−シクロヘキシルペント−１−イニル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−８２４：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（５−フェニルペント−１−イニル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−８８２：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（６−シクロヘキシルヘキシ−１−イニル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−９３６：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（６−フェニルヘキシ−１−イニル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１０４５：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（３−シクロヘキシルオキシプロピニル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１０５８：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（３−フェノキシプロピニル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１０７２：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（４−シクロヘキシルオキシブト−１−イニル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１１２６：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（４−フェノキシブト−１−イニル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１１８１：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（５−シクロヘキシルオキシペント−１−イニル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１１８２：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（５−フェノキシペント−１−イニル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１１８５：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（３−シクロヘキシルメトキシプロピニル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１３２９：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（４−シクロヘキシルブタノイル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１３３０：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（４−フェニルブタノイル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１３３１：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（５−シクロヘキシルペンタノイル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１３４４：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１３５７：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（６−シクロヘキシルヘキサノイル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１３７０：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（６−フェニルヘキサノイル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１３８７：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−
４−［５−（３−シクロヘキシルオキシプロパノイル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１４００：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（３−フェノキシプロパノイル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１４１４：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（４−シクロヘキシルオキシブタノイル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１４６８：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（４−フェノキシブタノイル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１５２３：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（５−シクロヘキシルオキシペンタノイル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１５２４：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（５−フェノキシペンタノイル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１５２７：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（４−シクロヘキシルメトキシプロパノイル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１７２９：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（４−シクロヘキシルメトキシフェニル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１７４２：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（４−シクロヘキシルエトキシフェニル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１７４４：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（４−ベンジルオキシフェニル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１７６１：リン酸　モノ　２−アミノ−２−エチル−４−［５−（４−シクロヘキシルブチル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１７６４：リン酸　モノ　２−アミノ−２−エチル−４−［５−（５−シクロヘキシルペンチル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１８１６：リン酸　モノ　２−アミノ−２−エチル−４−［５−（６−シクロヘキシルヘキシル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１９００：リン酸　モノ　２−アミノ−２−エチル−４−［５−（４−シクロヘキシルブト−１−イニル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１９０９：リン酸　モノ　２−アミノ−２−エチル−４−［５−（５−シクロヘキシルペント−１−イニル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１９６２：リン酸　モノ　２−アミノ−２−エチル−４−［５−（６−シクロヘキシルヘキシ−１−イニル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２０８９：リン酸　モノ　２−アミノ−２−エチル−４−［５−（４−シクロヘキシルブタノイル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２０９７：リン酸　モノ　２−アミノ−２−エチル−４−［５−（５−シクロヘキシルペンタノイル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、及び
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２１０５：リン酸　モノ　２−アミノ−２−エチル−４−［５−（６−シクロヘキシルヘキサノイル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、並びに
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−４６３：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブチル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−４７９：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（４−メトキシフェノキシ）ブチル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−５９４：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（４−ベンジルオキシブチル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−７６０：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（４−フルオロフェニル）ブト−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−７６１：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（４−メチルフェニル）ブト−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−７６２：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（４−エチルフェニル）ブト−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−７６３：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブト−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−７６４：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（４−メトキシフェニル）ブト−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−７６５：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（４−エトキシフェニル）ブト−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−７６６：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（４−メチルチオフェニル）ブト−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−８３２：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（３−フルオロフェニル）ペント−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−８３３：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（４−フルオロフェニル）ペント−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−８３４：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（４−クロロフェニル）ペント−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−８３６：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（３−メチルフェニル）ペント−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−８３７：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（４−メチルフェニル）ペント−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−８４６：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（３−トリフルオロメチルフェニル）ペント−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−８４７：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（４−トリフルオロフェニル）ペント−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチルエステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−８４８：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（３−メトキシフェニル）ペント−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−８４９：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（４−メトキシフェニル）ペント−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−８６０：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（３−メチルチオフェニル）ペント−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−８６１：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（４−メチルフェニル）ペント−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−８７７：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（３，４−ジメチルフェニル）ペント−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−８７８：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（３，５−ジメチルフェニル）ペント−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１０５０：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（４−メチルシクロヘキシルオキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１０６２：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１０６３：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（４−メチルフェノキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１０６４：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（４−エチルフェノキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１０６５：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１０６６：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１０６７：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（４−エトキシフェノキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１０６８：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（４−メチルチオフェノキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１１３４：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（３−フルオロフェノキシ）ブト−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１１３５：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブト−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１１３６：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（４−クロロフェノキシ）ブト−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１１３８：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（３−メチルフェノキシ）ブト−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１１３９：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（４−メチルフェノキシ）ブト−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１１４８：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）ブト−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１１４９：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ブト−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１１５０：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（３−メトキシフェノキシ）ブト−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１１５１：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（４−メトキシフェノキシ）ブト−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１１６２：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（３−メチルチオフェノキシ）ブト−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１１６３：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（４−メチルチオフェノキシ）ブト−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１１７９：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（３，４−ジメチルフェノキシ）ブト−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１１８０：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（３，５−ジメチルフェノキシ）ブト−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１１９８：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（３−フェニルメトキシプロピニル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１２０２：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（４−フルオロフェニル）メトキシプロピニル］チオフェン−２−イル］ブチルエステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１２０３：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（４−メチルフェニル）メトキシプロピニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１２０４：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（４−エチルフェニル）メトキシプロピニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１２０５：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）メトキシプロピニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１２０６：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（４−メトキシフェニル）メトキシプロピニル］チオフェン−２−イル］ブチルエステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１２０７：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（４−エトキシフェニル）メトキシプロピニル］チオフェン−２−イル］ブチルエステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１２０８：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（４−メチルチオフェニル）メトキシプロピニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１２１２：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（４−シクロヘキシルメトキシブト−１−イニル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１２６６：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（４−フェニルメトキシブト−１−イニル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１２７４：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（３−フルオロフェニル）メトキシブト−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１２７５：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（４−フルオロフェニル）メトキシブト−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１２７６：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（４−クロロフェニル）メトキシブト−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチルエステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１２７８：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（３−メチルフェニル）メトキシブト−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチルエステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１２７９：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（４−メチルフェニル）メトキシブト−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチルエステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１２８８：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシブト−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１２８９：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）メトキシブト−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１２９０：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（３−メトキシフェニル）メトキシブト−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１２９１：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（４−メトキシフェニル）メトキシブト−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１３１９：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）メトキシブト−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１３２０：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（３，５−ジメチルフェニル）メトキシブト−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１３４８：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（４−フルオロフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１３４９：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（４−メチルフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１３５０：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（４−エチルフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１３５１：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１３５２：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（４−メトキシフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１３５３：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（４−エトキシフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１３５４：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（４−メチルチオフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１４７６：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（３−フルオロフェノキシ）ブタノイル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１４７７：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブタノイル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１４７８：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（４−クロロフェノキシ）ブタノイル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１４８０：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（３−メチルフェノキシ）ブタノイル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１４８１：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（４−メチルフェノキシ）ブタノイル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１４９０：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）ブタノイル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１４９１：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ブタノイル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１４９２：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（３−メトキシフェノキシ）ブタノイル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１４９３：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（４−メトキシフェノキシ）ブタノイル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１５０４：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（３−メチルチオフェノキシ）ブタノイル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１５０５：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（４−メチルチオフェノキシ）ブタノイル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１５２１：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（３，４−ジメチルフェノキシ）ブタノイル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１５２２：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（３，５−ジメチルフェノキシ）ブタノイル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２０９３：リン酸　モノ　２−アミノ−エチル−４−［５−（４−フェニルブタノイル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２１０１：リン酸　モノ　２−アミノ−エチル−４−［５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２１０９：リン酸　モノ　２−アミノ−エチル−４−［５−（６−フェニルヘキサノイル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２２５７：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）ペント−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル
エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２２５８：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）ペント−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチルエステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２２５９：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（３−クロロフェニル）ペント−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２２６０：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（３，４−ジクロロフェニル）ペント−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２２６１：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（３，５−ジクロロフェニル）ペント−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２２６２：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（３，４−ジトリフルオロメチルフェニル）ペント−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２２６３：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（３，５−ジトリフルオロメチルフェニル）ペント−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２２６４：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）ペント−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチルエステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２２６５：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（３，５−ジメトキシフェニル）ペント−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチルエステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２２６６：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペント−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２２６７：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（３−アセチルフェニル）ペント−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２２６８：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（４−アセチルフェニル）ペント−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２２６９：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（３−フルオロフェノキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２２７０：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２２７１：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２２７２：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（３−クロロフェノキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２２７３：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（４−クロロフェノキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２２７４：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（３，４−ジクロロフェノキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２２７５：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（３，５−ジクロロフェノキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２２７６：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（３−メチルフェノキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２２７８：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（３，４−ジメチルフェノキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２２７９：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（３，５−ジメチルフェノキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２２８０：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２２８１：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（３，４−ジトリフルオロメチルフェノキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２２８２：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（３，５−ジトリフルオロメチルフェノキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２２８３：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（３−メトキシフェノキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２２８４：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（３，４−ジメトキシフェノキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２２８５：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（３，５−ジメトキシフェノキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２２８６：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２２８７：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（３−アセチルフェノキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２２８８：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（４−アセチルフェノキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２２９０：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ブト−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチルエステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２２９１：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ブト−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチルエステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２２９２：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（３−クロロフェノキシ）ブト−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２２９３：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）ブト−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２２９４：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（３，５−ジクロロフェノキシ）ブト−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２２９５：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（３，４−ジトリフルオロメチルフェノキシ）ブト−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２２９６：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（３，５−ジトリフルオロメチルフェノキシ）ブト−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２２９７：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブト−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチルエステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２２９８：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（３，５−ジメトキシフェノキシ）ブト−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチルエステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２２９９：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）ブト−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２３００：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（３−アセチルフェノキシ）ブト−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２３０１：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（４−アセチルフェノキシ）ブト−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２３２８：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（３−フルオロフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２３２９：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２３３０：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２３３１：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（３−クロロフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２３３２：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（４−クロロフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２３３３：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（３，４−ジクロロフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２３３４：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（３，５−ジクロロフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２３３５：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（３−メチルフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２３３６：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（３，４−ジメチルフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２３３７：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（３，５−ジメチルフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２３３８：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（３−トリフルオロメチルフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２３３９：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（３，４−ジトリフルオロメチルフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２３４０：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（３，５−ジトリフルオロメチルフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２３４１：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（３−メトキシフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２３４２：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２３４３：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（３，５−ジメトキシフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２３４４：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２３４５：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（３−アセチルフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２３４６：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（４−アセチルフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−７１：３−アミノ−３−メチル−５−［５−（４−シクロヘキシルブチル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−８４：３−アミノ−３−メチル−５−［５−（４−フェニルブチル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−９８：３−アミノ−３−メチル−５−［５−（５−シクロヘキシルペンチル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−１５２：３−アミノ−３−メチル−５−［５−（５−フェニルペンチル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−２１０：３−アミノ−３−メチル−５−［５−（６−シクロヘキシルヘキシル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−２６４：３−アミノ−３−メチル−５−［５−（６−フェニルヘキシル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−３７３：３−アミノ−３−メチル−５−［５−（３−シクロヘキシルオキシプロピル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−３８６：３−アミノ−３−メチル−５−［５−（３−フェノキシプロピル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−４００：３−アミノ−３−メチル−５−［５−（４−シクロヘキシルオキシブチル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−４５４：３−アミノ−３−メチル−５−［５−（４−フェノキシブチル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−５０９：３−アミノ−３−メチル−５−［５−（５−シクロヘキシルオキシペンチル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−５１０：３−アミノ−３−メチル−５−［５−（５−フェノキシペンチル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−５１３：３−アミノ−３−メチル−５−［５−（４−シクロヘキシルメトキシプロピル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−１３２９：３−アミノ−３−メチル−５−［５−（４−シクロヘキシルブタノイル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−１３３０：３−アミノ−３−メチル−５−［５−（４−フェニルブタノイル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−１３３１：３−アミノ−３−メチル−５−［５−（５−シクロヘキシルペンタノイル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−１３４４：３−アミノ−３−メチル−５−［５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−１３５７：３−アミノ−３−メチル−５−［５−（６−シクロヘキシルヘキサノイル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−１３７０：３−アミノ−３−メチル−５−［５−（６−フェニルヘキサノイル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−１３８７：３−アミノ−３−メチル−５−［５−（３−シクロヘキシルオキシプロパノイル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−１４００：３−アミノ−３−メチル−５−［５−（３−フェノキシプロパノイル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−１４１４：３−アミノ−３−メチル−５−［５−（４−シクロヘキシルオキシブタノイル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−１４６８：３−アミノ−３−メチル−５−［５−（４−フェノキシブタノイル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−１５２３：３−アミノ−３−メチル−５−［５−（５−シクロヘキシルオキシペンタノイル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−１５２４：３−アミノ−３−メチル−５−［５−（５−フェノキシペンタノイル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−１５２７：３−アミノ−３−メチル−５−［５−（４−シクロヘキシルメトキシプロパノイル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−１７２９：３−アミノ−３−メチル−５−［５−（４−シクロヘキシルメトキシフェニル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−１７４２：３−アミノ−３−メチル−５−［５−（４−シクロヘキシルエトキシフェニル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−１７４４：３−アミノ−３−メチル−５−［５−（４−ベンジルオキシフェニル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−１７６１：３−アミノ−３−エチル−５−［５−（４−シクロヘキシルブチル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−１７６４：３−アミノ−３−エチル−５−［５−（５−シクロヘキシルペンチル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−１８１６：３−アミノ−３−エチル−５−［５−（６−シクロヘキシルヘキシル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−２０８９：３−アミノ−３−エチル−５−［５−（４−シクロヘキシルブタノイル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−２０９７：３−アミノ−３−エチル−５−［５−（５−シクロヘキシルペンタノイル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、及び
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−２１０５：３−アミノ−３−エチル−５−［５−（６−シクロヘキシルヘキサノイル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
並びに
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−４６３：３−アミノ−３−メチル−５−［５−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブチル］チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−４７９：３−アミノ−３−メチル−５−［５−［４−（４−メトキシフェノキシ）ブチル］チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−５９４：３−アミノ−３−メチル−５−［５−（４−ベンジルオキシブチル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−１３４８：３−アミノ−３−メチル−５−［５−［５−（４−フルオロフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−１３４９：３−アミノ−３−メチル５−［５−［５−（４−メチルフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−１３５０：３−アミノ−３−メチル−５−［５−［５−（４−エチルフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−１３５１：３−アミノ−３−メチル−５−［５−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−１３５２：３−アミノ−３−メチル−５−［５−［５−（４−メトキシフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−１３５３：３−アミノ−３−メチル−５−［５−［５−（４−エトキシフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−１３５４：３−アミノ−３−メチル−５−［５−［５−（４−メチルチオフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−１４７６：３−アミノ−３−メチル−５−［５−［４−（３−フルオロフェノキシ）ブタノイル］チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−１４７７：３−アミノ−３−メチル−５−［５−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブタノイル］チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−１４７８：３−アミノ−３−メチル−５−［５−［４−（４−クロロフェノキシ）ブタノイル］チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−１４８０：３−アミノ−３−メチル−５−［５−［４−（３−メチルフェノキシ）ブタノイル］チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−１４８１：３−アミノ−３−メチル−５−［５−［４−（４−メチルフェノキシ）ブタノイル］チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−１４９０：３−アミノ−３−メチル−５−［５−［４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）ブタノイル］チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−１４９１：３−アミノ−３−メチル−５−［５−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ブタノイル］チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−１４９２：３−アミノ−３−メチル−５−［５−［４−（３−メトキシフェノキシ）ブタノイル］チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−１４９３：３−アミノ−３−メチル−５−［５−［４−（４−メトキシフェノキシ）ブタノイル］チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−１５０４：３−アミノ−３−メチル−５−［５−［４−（３−メチルチオフェノキシ）ブタノイル］チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−１５０５：３−アミノ−３−メチル−５−［５−［４−（４−メチルチオフェノキシ）ブタノイル］チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−１５２１：３−アミノ−３−メチル−５−［５−［４−（３，４−ジメチルフェノキシ）ブタノイル］チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−１５２２：３−アミノ−３−メチル−５−［５−［４−（３，５−ジメチルフェノキシ）ブタノイル］チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−２０９３：３−アミノ−エチル−５−［５−（４−フェニルブタノイル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−２１０１：３−アミノ−エチル−５−［５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−２１０９：３−アミノ−エチル−５−［５−（６−フェニルヘキサノイル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−２３２８：３−アミノ−３−メチル−５−［５−［５−（３−フルオロフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−２３２９：３−アミノ−３−メチル−５−［５−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−２３３０：３−アミノ−３−メチル−５−［５−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−２３３１：３−アミノ−３−メチル−５−［５−［５−（３−クロロフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−２３３２：３−アミノ−３−メチル−５−［５−［５−（４−クロロフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−２３３３：３−アミノ−３−メチル−５−［５−［５−（３，４−ジクロロフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−２３３４：３−アミノ−３−メチル−５−［５−［５−（３，５−ジクロロフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−２３３５：３−アミノ−３−メチル−５−［５−［５−（３−メチルフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−２３３６：３−アミノ−３−メチル−５−［５−［５−（３，４−ジメチルフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−２３３７：３−アミノ−３−メチル−５−［５−［５−（３，５−ジメチルフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−２３３８：３−アミノ−３−メチル−５−［５−［５−（３−トリフルオロメチルフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−２３３９：３−アミノ−３−メチル−５−［５−［５−（３，４−ジトリフルオロメチルフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−２３４０：３−アミノ−３−メチル−５−［５−［５−（３，５−ジトリフルオロメチルフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−２３４１：３−アミノ−３−メチル−５−［５−［５−（３−メトキシフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−２３４２：３−アミノ−３−メチル−５−［５−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−２３４３：３−アミノ−３−メチル−５−［５−［５−（３，５−ジメトキシフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−２３４４：３−アミノ−３−メチル−５−［５−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−２３４５：３−アミノ−３−メチル−５−［５−［５−（３−アセチルフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸及び
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−２３４６：３−アミノ−３−メチル−５−［５−［５−（４−アセチルフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸
であり、最も好適には、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−７１：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（４−シクロヘキシルブチル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−９８：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（５−シクロヘキシルペンチル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１５２：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（５−フェニルペンチル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−４００：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（４−シクロヘキシルオキシブチル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−４６３：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブチル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−４７９：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（４−メトキシフェノキシ）ブチル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−５９４：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（４−ベンジルオキシブチル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−７４３：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（４−シクロヘキシルブト−１−イニル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−７５６：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（４−フェニルブト−１−イニル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−７７０：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（５−シクロヘキシルペント−１−イニル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−８２４：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（５−フェニルペント−１−イニル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−８３３：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（４−フルオロフェニル）ペント−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−８４９：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（４−メトキシフェニル）ペント−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１０５０：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（４−メチルシクロヘキシルオキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１０６３：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（４−メチルフェノキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１０６４：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（４−エチルフェノキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１０６８：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（４−メチルチオフェノキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１０７２：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（４−シクロヘキシルオキシブト−１−イニル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１１３５：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブト−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１１３９：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［４−（４−メチルフェノキシ）ブト−１−イニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１１８５：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（３−シクロヘキシルメトキシプロピニル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１２６６：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（４−フェニルメトキシブト−１−イニル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１３２９：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（４−シクロヘキシルブタノイル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１３３０：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（４−フェニルブタノイル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１３３１：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（５−シクロヘキシルペンタノイル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１３４４：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１３４８：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［５−（４−フルオロフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１７６４：リン酸　モノ　２−アミノ−２−エチル−４−［５−（５−シクロヘキシルペンチル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−１９０９：リン酸　モノ　２−アミノ−２−エチル−４−［５−（５−シクロヘキシルペント−１−イニル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２０９７：リン酸　モノ　２−アミノ−２−エチル−４−［５−（５−シクロヘキシルペンタノイル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２２７３：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（４−クロロフェノキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２２７６：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（３−メチルフェノキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２２７８：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（３，４−ジメチルフェノキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２２８３：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（３−メトキシフェノキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２２８４：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（３，４−ジメトキシフェノキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２２８５：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（３，５−ジメトキシフェノキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２２８７：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（３−アセチルフェノキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−１における１−２２８８：リン酸　モノ　２−アミノ−２−メチル−４−［５−［３−（４−アセチルフェノキシ）プロピニル］チオフェン−２−イル］ブチル　エステル、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−７１：３−アミノ−３−メチル−５−［５−（４−シクロヘキシルブチル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−９８：３−アミノ−３−メチル−５−［５−（５−シクロヘキシルペンチル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−１５２：３−アミノ−３−メチル−５−［５−（５−フェニルペンチル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−４００：３−アミノ−３−メチル−５−［５−（４−シクロヘキシルオキシブチル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−４６３：３−アミノ−３−メチル−５−［５−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブチル］チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−４７９：３−アミノ−３−メチル−５−［５−［４−（４−メトキシフェノキシ）ブチル］チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−５９４：３−アミノ−３−メチル−５−［５−（４−ベンジルオキシブチル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−１３２９：３−アミノ−３−メチル−５−［５−（４−シクロヘキシルブタノイル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−１３３０：３−アミノ−３−メチル−５−［５−（４−フェニルブタノイル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−１３３１：３−アミノ−３−メチル−５−［５−（５−シクロヘキシルペンタノイル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−１３４４：３−アミノ−３−メチル−５−［５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−１３４８：３−アミノ−３−メチル−５−［５−［５−（４−フルオロフェニル）ペンタノイル］チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸、
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−１７６４：３−アミノ−３−エチル−５−［５−（５−シクロヘキシルペンチル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸
及び
例示化合物番号　式Ｉａ−２における１−２０９７：　２−アミノ−２−エチル−４−［５−（５−シクロヘキシルペンタノイル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸
である。
【００６５】
【発明の実施の形態】
本発明の化合物（Ｉ）は、以下に記載する方法に従って製造することができる。
【００６６】
Ａ法は、化合物（Ｉ）において、Ｚが酸素原子である化合物（Ｉ−１）を製造する方法である。
【００６７】
【化９】

【００６８】
上記式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒａ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｘ、Ｙ及びｎは、前述したものと同意義を示す。Ｒ^１０ａは、低級アルキル基（特に、ｔ−ブチル基）又は低級アルコキシ基（特に、ｔ−ブトキシ基）を示し、Ｒ^４ａ、Ｒ^５ａ、Ｒ^６ａ、Ｒ^７ａ、Ｘ^ａ及びＹ^ａは、各々、Ｒ^４ａ、Ｒ^５ａ、Ｒ^６ａ、Ｒ^７ａ、Ｘ^ａ及びＹ^ａに含まれるアミノ、ヒドロキシ及び／又はカルボキシル基が、保護されてもよいアミノ、ヒドロキシ及び／又はカルボキシル基である他、それぞれ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｘ及びＹの基の定義におけるものと同意義を示し、Ｒ^１１及びＲ^１２は、同一又は異なって、低級アルキル基（特に、エチルまたはイソプロピル基）を示す。
【００６９】
上記において、Ｒ^５ａ、Ｒ^６ａ、Ｒ^７ａ、Ｘ^ａ及びＹ^ａの定義における「保護されてもよいアミノ基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるアミノ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、
前記「低級脂肪族アシル基」、クロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲノ低級脂肪族アシル基、メトキシアセチルのような低級アルコキシで置換された低級脂肪族アシル基などの「低級脂肪族アシル類」；
ベンゾイル、１−インダンカルボニル、１−若しくは２−ナフトイルのような芳香族アシル基、４−クロロベンゾイル、４−フルオロベンゾイル、２，４，６−トリメチルベンゾイルのような前記置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換された芳香族アシル基などの「芳香族アシル類」；
前記「低級アルコキシカルボニル基」、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲンまたはトリ低級アルキルシリルで置換された低級アルコキシカルボニル基などの「低級アルコキシカルボニル基」；
ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「低級アルケニルオキシカルボニル基」；
ベンジルオキシカルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニルのような前記置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたアラルキルオキシカルボニル基などの「アラルキルオキシカルボニル類」；
トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、ジフェニルメチルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのようなアリールまたはアリールと低級アルキルとでトリ置換されたシリル基などの「シリル類」；
ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、α−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチルのような１〜３個のアリール基で置換された低級アルキル基、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、４−シアノベンジルジフェニルメチル、ビス（２−ニトロフェニル）メチル、ピペロニルのような低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロまたはシアノでアリール環が置換された１乃至３個のアリール基で置換された低級アルキル基などの「アラルキル類」；又は
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、ベンジリデン、４−メトキシベンジリデン、４−ニトロベンジリデン、サリシリデン、５−クロロサリシリデン、ジフェニルメチレン、（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンのような「シッフ塩基を形成する置換されたメチレン基」であり得、好適には、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基又は置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたアラルキルオキシカルボニル基であり、好適には、低級アルコキシカルボニル基又は低級アルケニルオキシカルボニル基であり、最も好適にはｔ−ブトキシカルボニル基又はアリルオキシカルボニル基である。
【００７０】
上記において、Ｒ^４ａ、Ｒ^５ａ、Ｒ^６ａ、Ｒ^７ａ、Ｘ^ａ及びＹ^ａの定義における「保護されてもよいヒドロキシ基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるヒドロキシ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、
前記「低級脂肪族アシル類」；
前記「芳香族アシル類」；
テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル類」；
テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル類」；
前記「シリル類」；
メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチルのような低級アルコキシメチル基、２−メトキシエトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）　メチルのようなハロゲノ低級アルコキシメチル等の「低級アルコキシメチル類」；
１−エトキシエチル、１−（　イソプロポキシ）　エチルのような低級アルコキシ化エチル基、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル類」；
前記「アラルキル類」；
前記「低級アルコキシカルボニル類」；
前記「低級アルケニルオキシカルボニル類」；又は
前記「アラルキルオキシカルボニル類」
であり得、好適には、低級脂肪族アシル基、芳香族アシル基、低級アルコキシカルボニル基又は（低級アルコキシ）メチル基であり、更に好適には、低級脂肪族アシル基又は（低級アルコキシ）メチル基であり、最も好適にはアセチル基又はメトキシメチル基である。
【００７１】
上記において、Ｒ^５ａ、Ｒ^６ａ、Ｒ^７ａ、Ｘ^ａ及びＹ^ａの定義における「保護されてもよいカルボキシル基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるカルボキシル基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記「低級アルキル基」；又は前記「アラルキル基」であり得、好適には低級アルキル基であり、最も好適には、メチル基である。
【００７２】
第Ａ−１工程は、一般式（Ｉ−１）を有する化合物を製造する工程であり、アルコール体（１０）と化合物（ＩＩ）とを反応させて亜リン酸エステル体とし、次いで、酸化剤と反応させ、所望により、式ＣＯ_２Ｒ^１０ａを有する基を含むアミノ基の保護基を除去し、ヒドロキシの保護基を除去し、カルボキシル基の保護基を除去し、リン酸基の保護基を除去し及び／又はアミノ基を低級脂肪族アシル化又は低級アルコキシカルボニル化（アシル化）することにより行われる。
【００７３】
所望の反応は、適宜順序を変えて行うことでき、保護基の除去は、適宜反応条件を選択して、選択的に除去することができる。
【００７４】
一級水酸基を有する化合物をリン酸エステル体に導くには、有機合成化学の分野で一般的に使用される方法に準じて行うことができる。例えば、実験化学講座２２（第４版：丸善）「有機合成ＩＶ」第３章「リン酸エステル」に記載の方法により、容易に導くことが可能である。実際には以下のような方法が好適である。
【００７５】
すなわち、アルコール体（１０）と化合物（ＩＩ）とを、不活性溶媒中、活性化剤存在下、反応させ亜リン酸エステル体を製造し、次いで、不活性溶媒中、酸化剤と反応させる方法である。
【００７６】
化合物（１０）と化合物（ＩＩ）との反応において使用される不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類或は上記溶媒の混合溶媒であり、好適には、ハロゲン化炭化水素類又はエーテル類（最も好適には、塩化メチレン又はテトラヒドロフラン）である。
【００７７】
使用される活性化剤は、例えば、１Ｈ−テトラゾール、５−メチル−１Ｈ−テトラゾール、５−フェニル−１Ｈ―テトラゾールのようなテトラゾール類、（好適には、１Ｈ−テトラゾール）である。
【００７８】
使用される化合物（ＩＩ）は、好適には、ジアリル　Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト、ジメチル　Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト、ジエチル　Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト、ジ−ｔ−ブチル　Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト、ジベンジル　Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト、ジメチル　Ｎ，Ｎ−ジエチルホスホロアミダイト、ジ−ｔ−ブチル　Ｎ，Ｎ−エチルホスホロアミダイト、ジベンジル　Ｎ，Ｎ−ジエチルホスホロアミダイト、Ｎ．Ｎ−ジエチル−１，５−ジヒドロ−２，４，３−ベンゾジオキサホスフェピン−３−アミン、ビス（２−シアノエチル）　Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホルホロアミダイト又はビス（９−フルオレニルメチル）　Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホルホロアミダイトのようなホスホロアミダイト類であり、特に好適には、ジアリル　Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイトである。
【００７９】
反応温度は、原料化合物、溶媒の種類等によって異なるが、通常、−１０℃乃至６０℃（好適には０℃乃至３０℃）である。
【００８０】
反応時間は、原料化合物、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１０分間乃至２４時間（好適に３０分間乃至２時間）である。
【００８１】
上記反応で得られる亜リン酸エステル体は、反応の後処理及び単離をせずに、酸化剤と反応することができる。
【００８２】
酸化剤との反応において使用される不活性溶媒は、アルコール体（１０）と化合物（ＩＩ）との反応に使用されるものと同様のものである。
【００８３】
使用される酸化剤は、例えば、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシド、ｍ−クロロ過安息香酸、３，５−ジニトロ過安息香酸、０−カルボキシ過安息香酸、ジメチルオキソラン、過酢酸、過トリフルオロ酢酸、過フタル酸、過酸化水素水のような過酸化物であり、好適には、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド又はｍ−クロロ過安息香酸である。
【００８４】
反応温度は、得られた亜リン酸エステル体、酸化剤、溶媒の種類等によって異なるが、通常、−７８℃乃至室温（好適には、―７８℃乃至０℃）である。
【００８５】
反応時間は、得られた亜リン酸エステル体、酸化剤、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、５分間乃至２時間（好適には、５分間乃至３０分間）である。
【００８６】
アミノ、ヒドロキシ及びカルボキシル基の保護基の除去はその種類によって異なるが、一般に有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ：Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｓ，（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｐｌｅｎｕｍ　　Ｐｒｅｓｓに記載の方法により以下のように行うことができる。
【００８７】
アミノ基の保護基が、シリル類である場合には、通常、弗化テトラブチルアンモニウム、弗化水素酸、弗化水素酸−ピリジン、弗化カリウムのような弗素アニオンを生成する化合物で処理するか、又は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸のような無機酸又は酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸（好適には、塩酸）で処理することにより除去できる。
【００８８】
尚、弗素アニオンにより除去する場合に、蟻酸、酢酸、プロピオン酸のような有機酸を加えることによって、反応が促進することがある。
【００８９】
上記反応に使用される溶媒は、好適には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；酢酸のような有機酸；水；又は上記溶媒の混合溶媒であり、好適には、テトラヒドロフランである。
【００９０】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、触媒、溶媒等により異なるが、通常、反応温度は、０℃乃至１００℃（好適には、１０℃乃至５０℃）であり、反応時間は、１０分間乃至２４時間（好適には、３０分間乃至６時間）である。
【００９１】
アミノ基の保護基が、アラルキル類又はアラルキルオキシカルボニル類である場合には、通常、不活性溶媒中、還元剤と接触させること（好適には、触媒下、常温にて水素を用いる接触還元）により除去する方法又は酸化剤を用いて除去する方法が好適である。
【００９２】
接触還元による除去に使用される溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；酢酸のような有機酸類；水；又は上記溶媒と水との混合溶媒であり、好適には、アルコール類、エーテル類、有機酸類又は水（最も好適には、アルコール類又は有機酸類）である。
【００９３】
接触還元による除去に使用される触媒は、通常、接触還元反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、好適には、パラジウム−炭素、ラネ−ニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムである。
【００９４】
水素の圧力は、特に限定はないが、通常１乃至１０気圧である。
【００９５】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、触媒、溶媒等により異なるが、通常、反応温度は、０℃乃至１００℃であり、反応時間は、５分間乃至２４時間である。
【００９６】
酸化剤を用いる除去において使用される溶媒は、本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、好適には、含水有機溶媒であり、このような有機溶媒は、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルのようなニトリル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトンのようなケトン類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；又はスルホランであり、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エ−テル類又はスルホキシド類（最も好適には、ハロゲン化炭化水素類又はスルホキシド類）である。
【００９７】
使用される酸化剤は、酸化に使用される化合物であれば特に限定はないが、好適には、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセリウムナイトレイト（ＣＡＮ）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）である。
【００９８】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、触媒、溶媒等により異なるが、通常、反応温度は、０℃乃至１５０℃であり、反応時間は、１０分間乃至２４時間である。
【００９９】
また、アミノ基の保護基が、アラルキル類である場合には、不活性溶媒中、酸を用いて保護基を除去することもできる。
【０１００】
上記反応に使用される酸は、通常の反応において酸触媒として使用されるものであれば特に限定はないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸のような無機酸；酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸等のブレンステッド酸；塩化亜鉛、四塩化スズ、ボロントリクロリド、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミドのようなルイス酸；又は酸性イオン交換樹脂であり、好適には、無機酸又は有機酸（最も好適には、塩酸、酢酸又はトリフルオロ酢酸）である。
【０１０１】
使用される不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；水；或は水又は上記溶媒の混合溶媒であり、好適には、エーテル類、アルコ−ル類又は水（最も好適には、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エタノール又は水）である。
【０１０２】
反応温度は、原料化合物、使用される酸、溶媒等により異なるが、通常、−２０℃乃至沸点温度（好適には、０℃乃至１００℃）である。
【０１０３】
反応時間は、原料化合物、使用される酸、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分間乃至４８時間（好適には、３０分間乃至２０時間）である。
【０１０４】
アミノ基の保護基が、低級脂肪族アシル類、芳香族アシル類、低級アルコキシカルボニル類又はシッフ塩基を形成する置換されたメチレン基である場合には、不活性溶媒及び水の存在下に、酸又は塩基で加水分解することにより除去することができる。
【０１０５】
上記反応に使用される酸は、通常酸として使用されるもので反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、硝酸のような無機酸であり、好適には塩酸である。
【０１０６】
上記反応に使用される塩基は、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、好適には、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド類；又はアンモニア水、濃アンモニア−メタノ−ルのようなアンモニア類であり、好適には、アルカリ金属水酸物である。
【０１０７】
上記反応に使用される溶媒は、通常の加水分解反応に使用されるものであれば特に限定はないが、例えば、メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；水；又は水と上記有機溶媒との混合溶媒であり、好適にはエーテル類（最も好適にはジオキサン）である。
【０１０８】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、溶媒及び使用される酸若しくは塩基等により異なり、特に限定はないが、副反応を抑制するために、通常、反応温度は、０℃乃至１５０℃であり、反応時間は、１時間乃至１０時間である。
【０１０９】
アミノ基の保護基が低級アルケニルオキシカルボニル類である場合には、アミノの保護基が前記の脂肪族アシル類、芳香族アシル類、アルコキシカルボニル類又はシッフ塩基を形成する置換されたメチレン基である場合の除去反応における塩基処理と同様に行われる。
【０１１０】
尚、アリルオキシカルボニル基の場合は、特に、不活性溶媒中、パラジウム、及びトリフェニルホスフィン若しくはニッケルテトラカルボニルを使用して、保護基を除去する方法が簡便で、副反応が少なく実施することができる。
【０１１１】
使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず、原料化合物をある程度溶解するものであれば、特に限定はないが、好適には、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ヘキサン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルのようなニトリル類；又は酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類であり、さらに好適には、エーテル類（特に好適には、テトラヒドロフラン）又はニトリル類（特に好適には、アセトニトリル）である。
【０１１２】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、触媒、溶媒等により異なるが、通常、反応温度は、０℃乃至１５０℃（好適には０℃乃至１００℃）であり、反応時間は、５分間乃至４８時間（好適には３０分間乃至２４時間）である。
【０１１３】
ヒドロキシ基の保護基が、シリル類である場合には、前記アミノの保護基がシリル類である場合と同様に処理して除去される。
【０１１４】
ヒドロキシ基の保護基が、アラルキル類又はアラルキルオキシカルボニル類である場合には、前記アミノ基の保護基がアラルキル類又はアラルキルオキシカルボニル類である場合と同様に処理して除去される。
【０１１５】
ヒドロキシ基の保護基が、低級アルコキシメチル類、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル類、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル類、又は置換されたエチル類である場合には、通常、不活性溶媒中、酸で処理することにより除去される。
【０１１６】
使用される酸としては、通常、ブレンステッド酸又はルイス酸として使用されるものであれば特に限定はなく、好適には、塩化水素；塩酸、硫酸、硝酸のような無機酸；酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸：又は三弗化ホウ素のようなルイス酸であり、好適には、塩酸又は酢酸であり、また、ダウエックス５０Ｗのような強酸性の陽イオン交換樹脂も使用することができる。
【０１１７】
上記反応に使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；水；又は上記溶媒の混合溶媒であり、好適には、エ−テル類（最も好適には、テトラヒドロフラン）又はアルコール類（最も好適には、メタノール）である。
【０１１８】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、使用される酸、溶媒等により異なるが、反応温度は、−１０℃乃至２００℃（好適には、０℃乃至１５０℃）であり、反応時間は、５分間乃至４８時間（好適には、３０分間乃至１０時間）である。
【０１１９】
ヒドロキシ基の保護基が、低級脂肪族アシル類、芳香族アシル類、低級アルコキシカルボニル基類又は低級アルケニルオキシカルボニル類である場合には、前記アミノの保護基が脂肪族アシル類、芳香族アシル類、アルコキシカルボニル類又はシッフ塩基を形成する置換されたメチレン基である場合の除去反応における塩基処理と同様に行われる。
【０１２０】
尚、ヒドロキシ基の保護基が、アリルオキシカルボニル基の場合は、特にパラジウム、及びトリフェニルホスフィン、又はビス（メチルジフェニルホスフィン）（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）・ヘキサフルオロホスフェートを使用して除去する方法が簡便で、副反応が少なく実施することができ、前記アミノ基の保護基がアリルオキシカルボニル基である場合と同様に処理して除去される。
【０１２１】
カルボキシル基の保護基が、低級アルキル基又はアラルキル基である場合は、ヒドロキシ基の保護基が前記の脂肪族アシル類、芳香族アシル類又はアルコキシカルボニル類である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基と処理することにより達成される。
【０１２２】
カルボキシル基の保護基が、アラルキル基である場合には、前記アミノの保護基がアラルキル類又はアラルキルオキシカルボニル基である場合と同様に、接触還元により除去することもできる。
【０１２３】
リン酸基の保護基が、シアノ基、置換されてもよいシリル基、アリール基、ヘテロシクリル基、アリールチオ基、スルホニル基又はハロゲン原子により置換されても良い低級アルキル基である場合には、不活性溶媒中、水の存在下、酸で加水分解するか、あるいは、不活性溶媒中、ハロゲン化トリメチルシリル（例えば、ブロモトリメチルシリル又はヨードトリメチルシリル）と反応させることにより該保護基が除去される。
【０１２４】
上記加水分解に使用させる不活性溶媒は、例えば、メタノ−ル、エタノ−ルのようなアルコ−ル類；又はジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類であり、好適にはエーテル類であり、最も好適にはジオキサンである。
【０１２５】
上記反応で使用される酸は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸のような無機酸であり、好適には塩酸である。
【０１２６】
反応温度は、０℃乃至１５０℃（好適には２０℃乃至１００℃）であり、反応温度は、１時間乃至６０時間（好適には１時間乃至４８時間）である。
【０１２７】
上記のハロゲン化トリメチルシリルとの反応に使用される不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルのようなニトリル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ルのようなアルコ−ル類；或いは上記溶媒の混合溶媒であり、好適には、ハロゲン化炭化水素類又はニトリル類（より好適には、クロロホルム、ジクロロメタン又はアセトニトリル）である。
【０１２８】
反応温度は、原料化合物、使用される溶媒の種類等によって異なるが、通常、−７８℃乃至１００℃（好適には０℃乃至８０℃）である。
【０１２９】
反応時間は、原料化合物、使用される溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１０分乃至２４時間（好適に１時間乃至６時間）である。
【０１３０】
リン酸基の保護基が低級アルケニル基である場合には、不活性溶媒中、アミン、蟻酸、蟻酸塩類、トリアルキルスズ化合物又は活性メチレン化合物の存在下、パラジウム化合物と反応させることにより、該保護基を除去することができる。
【０１３１】
上記反応に使用される不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルのようなニトリル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ルのようなアルコ−ル類；酢酸のような有機酸類；水；又は上記溶媒と水との混合溶媒であり、好適には、ニトリル類又はエーテル類（特に好適には、アセトニトリル又はテトラヒドロフラン）である。
【０１３２】
上記反応で使用されるアミンは、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）のような第三級アミン類；ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピロリジンのような第二級アミン類；又はエチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような第一級アミン類であり、好適には、ピロリジンである。
【０１３３】
上記反応で使用される蟻酸塩類は、好適には、蟻酸アンモニウム、蟻酸トリエチルアミン塩又は蟻酸ｎ−ブチルアミン塩である。
【０１３４】
上記反応に使用されるトリアルキルスズ化合物は、好適には、トリメチルスズ、トリエチルスズ又はトリブチルスズであり、特に好適には、トリブチルスズである。
【０１３５】
上記反応で使用される活性メチレン化合物は、例えば、マロン酸メチル、マロン酸エチルのようなマロン酸エステル類；シアノ酢酸メチルのようなシアノ酢酸エステル類；アセト酢酸メチル、アセト酢酸エチル、ベンゾイル酢酸エチルのようなβ−ケト酢酸エステル類；アセチルアセトン、ベンゾイルアセトン、ジベンゾイルメタン、１，３−シクロペンタジオン、１，３−シクロヘキサジオン、ジメドンのような１，３−ジケトン類；又は上記活性メチレン化合物のアルカリ金属塩であり、好適には、１，３−ジケトン類（特に、ジメドン）又はマロン酸エステル類のナトリウム塩（特に、ジエチルマロン酸ナトリウム塩）である。
【０１３６】
上記反応で使用されるパラジウム化合物は、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロジ（トリフェニルホスフィン）パラジウムのようなＰｄ^０化合物；又はジアセトキシパラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムのようなＰｄ^ＩＩ化合物であり、好適には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである。
【０１３７】
反応温度は、原料化合物、使用される溶媒の種類等によって異なるが、通常、０℃乃至１００℃（好適には２０℃乃至８０℃）である。
【０１３８】
反応時間は、原料化合物、使用される溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１０分乃至４８時間（好適に３０分乃至２４時間）である。
【０１３９】
リン酸基の保護基が、アリールメチル基である場合は、前記アミノの保護基がアラルキル類又はアラルキルオキシカルボニル基である場合と同様に処理して除去される。
【０１４０】
リン酸基の保護基が、アリール基である場合は、前記アミノ基の保護基が、低級脂肪族アシル類、芳香族アシル類、低級アルコキシカルボニル類又はシッフ塩基を形成する置換されたメチレン基である場合と同様に処理して除去される。
【０１４１】
リン酸基の保護基が、アミド類である場合、前記アミノの保護基が脂肪族アシル類、芳香族アシル類、アルコキシカルボニル類又はシッフ塩基を形成する置換されたメチレン基である場合の除去反応における酸処理と同様に行われる。
【０１４２】
アミノ基をアシル化する方法は、化合物（１０）を、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、下記化合物
Ｒ^１ａ−Ｑ　　　（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ^１ａは、低級脂肪族アシル基又は低級アルコキシカルボニル基を示し、Ｑはハロゲン原子（好適には、塩素原子、臭素原子又は沃素原子）を示す。］と反応させることにより行なわれる。
【０１４３】
使用される不活性溶媒は、好適には、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；アセトン、２−ブタノンのようなアルキルケトン類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；又は上記溶媒と水との混合溶媒であり、好適には、上記溶媒と水との混合溶媒（特に好適には、酢酸エチルと水との混合溶媒）である。
【０１４４】
使用される塩基は、例えば、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物；又はトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ピロリジンのような有機アミン類であり、好適には、アルカリ金属炭酸水素塩類（特に好適には、炭酸水素カリウム）である。
【０１４５】
反応温度は、原料化合物、使用される塩基、使用される溶媒の種類等によって異なるが、０℃乃至５０℃（好適には室温付近）である。
【０１４６】
反応時間は、原料化合物、使用される塩基、使用される溶媒、反応温度等により異なるが、３０分間乃至１０時間（好適には１時間乃至５時間）である。
【０１４７】
反応終了後、各反応の目的化合物（Ｉ−１）は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、酸化剤が存在する場合は、適宜、還元剤で分解し、又は、不溶物が存在する場合には、適宜濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、クロマトグラフィー等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、分離、精製することができる。
【０１４８】
Ｂ法は、化合物（Ｉ）において、Ｚがメチレンである化合物（Ｉ−２）を製造する方法である。
【０１４９】
【化１０】

【０１５０】
上記式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒａ^３、Ｒ^４、Ｒ^４ａ、Ｒ^５、Ｒ^５ａ、Ｒ^６、Ｒ^６ａ、Ｒ^７、Ｒ^７ａ、Ｒ^１０ａ、Ｘ、Ｘ^ａ、Ｙ、Ｙ^ａ及びｎは、前述したものと同意義を示す。
【０１５１】
第Ｂ−１工程は、一般式（１０）を有する化合物を酸化して、一般式（ＩＶ）を有するアルデヒド体を製造する工程である。
【０１５２】
酸化反応は、一級アルコールからアルデヒドを生成する酸化反応であれば、特に限定はないが、例えば、塩化メチレン中、ピリジン及びクロム酸を用いて行われるＣｏｌｌｉｎｓ酸化；塩化メチレン中、塩化クロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）を用いて行われるＰＣＣ酸化；塩化メチレン中、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）を用いて行われるＰＤＣ酸化；塩化メチレン中、親電子剤（例えば無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、塩化チオニル、塩化スルフリル、塩化オキザリル、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルケテン−ｐ−トリルイミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノアセチレン、三酸化硫黄・ピリジン錯体など）及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用いて行われる、Ｓｗｅｒｎ酸化のような、ＤＭＳＯ酸化；塩化メチレン若しくはベンゼン中、二酸化マンガンを用いて行われる二酸化マンガン酸化；又は塩化メチレン中、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを用いて行われるＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化であり、好適には、塩化メチレン中で行われる、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化、ＰＤＣ酸化又はＳｗｅｒｎ酸化である。
【０１５３】
反応温度は、原料化合物、溶剤、酸化剤の種類等によって異なるが、通常、−７８℃乃至１００℃であり、好適には、−７８℃乃至３０℃である。
【０１５４】
反応時間は、原料化合物、溶媒、酸化剤の種類、反応温度等によって異なるが、通常１０分間乃至２日間であり、好適には、３０分間乃至２４時間である。
【０１５５】
反応終了後、本反応の目的化合物であるアルデヒド体（ＩＶ）は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、酸化剤を亜硫酸水素ナトリウム水等で中和し、不溶物が存在する場合には濾過により除去後、そのまま濃縮すること或いは水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶媒を留去することによって得られる。
【０１５６】
得られたアルデヒド体（ＩＶ）は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、クロマトグラフィー等を利用して分離、精製することができる。
【０１５７】
第Ｂ−２工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、アルデヒド体（ＩＶ）を一般式（Ｖ）を有する化合物と反応させ、α，β−不飽和リン酸エステル体（ＶＩ）に導く工程である。
【０１５８】
上記反応に使用される不活性溶媒は、出発物質をある程度溶解するものであれば、特に限定はないが、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミドのようなアミド類；又はジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類であり、さらに好適には、芳香族炭化水素類又はエーテル類（特に好適には、ベンゼン又はテトラヒドロフラン）である。
【０１５９】
使用される塩基は、化合物（Ｖ）と反応させて、相当するカルバニオンを生成させるものであれば、特に限定はないが、好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミンのような有機アミン類；又はブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのような有機金属塩基類であり、さらに好適には、アルカリ金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類及び有機金属塩基類であり、特に好適には、水素化ナトリウムである。
【０１６０】
反応温度は、原料化合物、溶剤、ホスホニウム塩の種類、塩基の種類等によって異なるが、通常、−８０℃乃至１００℃であり、好適には、−２０℃乃至５０℃である。
【０１６１】
反応時間は、原料化合物、溶剤、ホスホニウム塩の種類、塩基の種類等によって異なるが、通常１０分間乃至２日間であり、好適には、１０分間乃至１２時間である。
【０１６２】
反応終了後、本反応の目的化合物である不飽和リン酸エステル化合物（ＶＩ）は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応液を希塩酸等で中和し、不溶物が存在する場合には濾過により除去後、そのまま濃縮すること或いは水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶媒を留去することによって得られる。
【０１６３】
得られた不飽和リン酸エステル化合物（ＶＩ）は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、クロマトグラフィー等を用いて、分離、精製することができる。
【０１６４】
第Ｂ−３工程は、一般式（Ｉ−２）を有する化合物を製造する工程であり、不飽和リン酸エステル化合物（ＶＩ）を不活性溶媒中、接触還元触媒の存在下、水素と反応させ、所望により、式ＣＯ_２Ｒ^１０ａを有する基を含むアミノ基の保護基を除去し、ヒドロキシの保護基を除去し、カルボキシル基の保護基を除去し、リン酸基の保護基を除去し及び／又はアミノ基をアシル化することにより行われる。
【０１６５】
不飽和リン酸エステル化合物（ＶＩ）を水素と反応させる反応で使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば、特に限定はないが、好適には、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ヘキサン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；又は酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類であり、さらに好適には、アルコール類（特に好適には、メタノール又はエタノール）である。
【０１６６】
使用される接触還元触媒は、好適には、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、パラジウム黒、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ錯体）、パラジウム−硫酸バリウム、ラネーニッケルであり、さらに好適には、パラジウム−炭素又はトリフェニルホスフィン−塩化ロジウム（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ錯体）である。
【０１６７】
水素の圧力は、特に限定はないが、通常１乃至１０気圧で行われる。
【０１６８】
反応温度は、原料化合物、溶剤、塩基の種類等によって異なるが、通常、０℃乃至１００℃（好適には、室温乃至６０℃）である。
【０１６９】
反応時間は、原料化合物、反応温度、溶剤、塩基の種類によって異なるが、通常、５分間乃至９６時間（好適には、１時間乃至４８時間）である。
【０１７０】
反応終了後、本反応の目的化合物（Ｉ―２）は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、クロマトグラフィーを用いて、分離、精製することができる。
【０１７１】
所望により行われる、アミノ基の保護基を除去する反応、ヒドロキシの保護基を除去する反応、カルボキシル基の保護基を除去する反応、リン酸基の保護基を除去する反応及びアミノ基をアシル化する反応は、前述の第Ａ−１工程と同様に行うことができる。
【０１７２】
原料化合物（１０）は、公知化合物であるか又は公知方法に従って容易に製造される（例えば、ＷＯ０２／０６２６８号公報参照）。また、以下の方法によっても製造することができる。
【０１７３】
Ｃ法は、化合物（１０）を製造する方法である。
【０１７４】
【化１１】

【０１７５】
上記式中、Ｒ^４ａ、Ｒ^５ａ、Ｒ^６ａ、Ｒ^７ａ、Ｒ^１０ａ、Ｘ^ａ、Ｙ^ａ及びｎは、前述したものと同意義を示し、Ｒ^８は、ホルミル基、カルボキシル基又は低級アルコキシカルボニル基を示し、Ｒ^９及びＲ^９ａは、同一又は異なって、低級アルキル基を示し、Ｒ^１０は、低級脂肪族アシル基を示す。
【０１７６】
第Ｃ−１工程は、一般式（３）を有する化合物を製造する工程であり、一般式（２）を有する化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下（好適には存在下）、還元剤と反応させることにより行われる。尚、化合物（２）は、公知化合物であるか、又は公知方法に従って容易に製造される（例えば、ＷＯ０２／０６２６８号公報参照）。
【０１７７】
上記反応に使用される不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；酢酸、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；水；又は上記溶媒の混合溶媒であり、好適には、エーテル類（最も好適には、テトラヒドロフラン）である。
【０１７８】
上記反応に使用される塩基は、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ピロリジンのような有機アミン類であり、好適には、トリエチルアミンである。
【０１７９】
上記反応に使用される還元剤は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素アルカリ金属類；又は水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリエトキシアルミニウムリチウムのような水素化アルミニウム化合物であり、好適には、水素化ホウ素アルカリ金属類（最も好適には、水素化ホウ素ナトリウム）である。
【０１８０】
反応温度は、原料化合物、使用される還元剤、溶媒の種類等によって異なるが、通常、−５０℃乃至１００℃（好適には０℃乃至５０℃）である。
【０１８１】
反応時間は、原料化合物、使用される還元剤、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分乃至１５０時間（好適には、１時間乃至１００時間）である。
【０１８２】
反応終了後、本反応の目的化合物（３）は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、クロマトグラフィー等を用いて、分離、精製することができる。
【０１８３】
第Ｃ−２工程は、一般式（４）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（３）のヒドロキシ基を脱離基に変換した後、沃素化剤と反応させることにより行われる。
【０１８４】
ヒドロキシ基を脱離基に変換する試薬は、例えば、メタンスルホニルクロリド、Ｐ−トルエンスルホニルクロリドのようなスルホニルハライド；チオニルクロリド、チオニルブロミド、チオニルアイオダイドのようなチオニルハライド類；スルフリルクロリド、スルフリルブロミド、スルフリルアイオダイドのようなスルフリルハライド類；三塩化燐、三臭化燐、三沃化燐のような三ハロゲン化燐類；五塩化燐、五臭化燐、五沃化燐のような五ハロゲン化燐類；オキシ塩化燐、オキシ臭化燐、オキシ沃化燐のようなオキシハロゲン化燐類；のようなハロゲン化剤；又はメチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）のようなレニウム試薬であり、好適には、スルホニルハライド（特にＰ−トルエンスルホニルクロリド）である。
【０１８５】
ヒドロキシ基を脱離基に変換させる際に使用される塩基は、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；又はトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機アミン類であり、好適には、有機アミン類（最も好適には、トリエチルアミン）である。
【０１８６】
ヒドロキシ基を脱離基に変換させる際に使用される不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン、２−ブタノンのようなケトン類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；又はスルホランであり、好適には、ハロゲン化炭化水素類（最も好適には、ジクロロメタン）である。
【０１８７】
ヒドロキシ基を脱離基に変換させる際の反応温度は、原料化合物、使用される試薬、溶媒の種類等によって異なるが、通常、−５０℃乃至２００℃（好適には、−１０℃乃至１５０℃）である。
【０１８８】
ヒドロキシ基を脱離基に変換させる際の反応時間は、原料化合物、使用される試薬、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分間乃至２４時間（好適には、３０分間乃至１２時間）である。
【０１８９】
上記反応に使用される沃素化剤は、例えば、五沃化燐、オキシ沃化燐、沃化ナトリウム、沃化カリウムであり、好適には、沃化ナトリウムである。
【０１９０】
脱離基を沃素化する際の反応温度は、原料化合物、使用される試薬、溶媒の種類等によって異なるが、通常、０℃乃至２００℃（好適には、１０℃乃至１５０℃）である。
【０１９１】
脱離基を沃素化する際の反応時間は、原料化合物、使用される試薬、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分間乃至２４時間（好適には３０分間乃至１２時間）である。
【０１９２】
反応終了後、本反応の目的化合物（４）は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、クロマトグラフィー等を用いて、分離、精製することができる。
【０１９３】
第Ｃ−３工程は、一般式（６）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合物（４）を、塩基の存在下、一般式（５）を有する化合物と反応させることにより行われる。
【０１９４】
上記反応に使用される不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；水；又は上記溶媒の混合溶媒であり、好適には、アルコ−ル類又はアミド類（最も好適には、ジメチルホルムアミド）である。
【０１９５】
上記反応に使用される塩基は、例えば、前記第Ｃ−２工程のヒドロキシ基を脱離基に変換させる際に使用されるものと同様なものであり、好適には、アルカリ金属水素化物類又はアルカリ金属アルコキシド類（最も好適には、水素化ナトリウム）である。
【０１９６】
反応温度は、原料化合物、塩基、溶媒の種類等によって異なるが、通常、−７８℃乃至１００℃（好適には、０℃乃至５０℃）である。
【０１９７】
反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分間乃至４８時間（好適には、３０分間乃至１２時間）である。
【０１９８】
反応終了後、本反応の目的化合物（６）は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、クロマトグラフィー等を用いて、分離、精製することができる。
【０１９９】
第Ｃ−４工程は、一般式（７）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、水の存在下、化合物（６）を塩基と反応させ、１個の低級アルコキシカルボニル基を加水分解することにより行われる。
【０２００】
上記反応に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；又は上記溶媒の混合溶媒であり、好適には、アルコ−ル類（最も好適には、エタノ−ル）である。
【０２０１】
上記反応に使用される塩基は、例えば、前記Ｃ−２工程のヒドロキシ基を脱離基に変換させる際に使用されるものと同様なものであり、好適には、アルカリ金属水酸化物類（最も好適には、水酸化カリウム）である。
【０２０２】
反応温度は、原料化合物、塩基、溶媒の種類等によって異なるが、通常、−２０℃乃至２００℃（好適には、０℃乃至５０℃）である。
【０２０３】
反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、３０分間乃至１２０時間（好適には、１時間乃至８０時間）である。
【０２０４】
反応終了後、本反応の目的化合物（７）は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、クロマトグラフィーを用いて、分離、精製することができる。
【０２０５】
第Ｃ−５工程は、一般式（９）を有する化合物を製造する工程であり、化合物（７）のカルボキシル基をクルチウス転位反応に付し、カルバメートに変換する方法であり、化合物（７）を、不活性溶媒中、塩基の存在下、ジフェニルリン酸アジドのようなジアリールリン酸アジド誘導体と反応させた後、一般式（８）を有する化合物と反応させることにより行われる。
【０２０６】
上記反応に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；又は上記溶媒の混合溶媒であり、好適には芳香族炭化水素類（最も好適には、ベンゼン）である。
【０２０７】
上記反応に使用される塩基は、例えば、前記第Ｃ−２工程のヒドロキシ基を脱離基に変換させる際に使用されるものと同様なものであり、好適には、有機アミン類（最も好適には、トリエチルアミン）である。
【０２０８】
化合物（７）をジアリールリン酸アジド誘導体と反応させる際の反応温度は、原料化合物、塩基、溶媒の種類等によって異なるが、通常、０℃乃至２００℃（好適には、２０℃乃至１５０℃）である。
【０２０９】
化合物（７）をジアリールリン酸アジド誘導体と反応させる際の反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分間乃至２４時間（好適には３０分間乃至１２時間）である。
【０２１０】
化合物（７）をジアリールリン酸アジド誘導体と反応させた後、同一の反応溶液中で、化合物（８）を加えて反応させる。
【０２１１】
反応温度は、原料化合物、塩基、溶媒の種類等によって異なるが、通常、０℃乃至２００℃（好適には、２０℃乃至１５０℃）である。
【０２１２】
反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分間乃至２４時間（好適には３０分間乃至１２時間）である。
【０２１３】
また、化合物（７）をジアリールリン酸アジド誘導体と反応させる際に、化合物（８）のうち、ジアリールリン酸アジド誘導体と直接反応しにくいものを一緒に反応させることにより、カルボキシル基を一気にカルバメートに変換することができる。
【０２１４】
反応終了後、本反応の目的化合物（９）は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、クロマトグラフィー等を用いて、分離、精製することができる。
【０２１５】
第Ｃ−６工程は、一般式（１０）を有する化合物を製造する工程であり、化合物（９）のエステル部分を還元し、所望により、式ＣＯ^２Ｒ^１０を有する基を除去し、低級脂肪族アシル化又は低級アルコキシカルボニル化（アシル化）することにより行なわれる。
【０２１６】
化合物（９）のエステル部分を還元する反応は、前記Ｃ−１工程と同様に行われる。
【０２１７】
式ＣＯ_２Ｒ^１０を有する基を除去する反応及びアシル化は、前記Ａ−１工程と同様に行われる。
【０２１８】
本発明の一般式（Ｉ）を有するリン酸又はホスホン酸誘導体、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステルは、毒性が低く優れた免疫抑制作用を有し、各種臓器移植又は皮膚移植での拒絶反応、全身性エリトマトーデス、慢性関節リウマチ、多発性筋炎、結合組織炎、骨格筋炎、骨関節炎、変形性関節症、皮膚筋炎、強皮症、ベーチェット病、Ｃｈｒｏｎ病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性肝炎、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、自己免疫性水疱症、尋常性乾癬、血管炎症群、Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽腫、ぶどう膜炎、シェーグレン症候群、特発性間質性肺炎、Ｇｏｏｄｐａｓｔｕｒｅ症候群、サルコイドーシス、アレルギー性肉芽腫性血管炎、気管支喘息、心筋炎、心筋症、大動脈炎症候群、心筋梗塞後症候群、原発性肺高血圧症、微小変化型ネフローゼ、膜性腎症、膜性増殖性腎炎、巣状糸球体硬化症、半月体形成性腎炎、重症筋無力症、炎症性ニューロパチー、アトピー性皮膚炎、慢性光線性皮膚炎、日光過敏症、蓐瘡、Ｓｙｄｅｎｈａｍ舞踏病，全身性硬化症、成人発症糖尿病、インスリン依存性糖尿病、若年性糖尿病、アテローム性動脈硬化症、糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、尿細管間質性腎炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、劇症肝炎、ウイルス性肝炎、ＧＶＨＤ、接触皮膚炎、敗血症等の自己免疫疾患又はその他免疫関連疾患、真菌、マイコプラズマ、ウィルス、原虫等の感染症、心不全、心肥大、不整脈、狭心症、心虚血、動脈塞栓、動脈瘤、静脈瘤、血行障害等の循環器系疾患、アルツハイマー病、痴呆、パーキンソン病、脳卒中、脳梗塞、脳虚血、鬱病、躁鬱病、統合失調症、ハンチントン舞踏病、癲癇、痙攣、多動症、脳炎、髄膜炎、食欲不振および過食等の中枢系疾患、リンパ腫、白血病、多尿、頻尿、糖尿病性網膜症等の各種疾患（特に好適には、各種臓器移植又は皮膚移植での拒絶反応、全身性エリトマトーデス、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、アトピー性皮膚炎等の自己免疫疾患）の、温血動物用（特に、ヒト用）の予防剤若しくは治療剤（特に、治療薬）として有用である。
【０２１９】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステルを、上記疾患の治療剤又は予防剤として使用する場合には、それ自体或は適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することができる。
【０２２０】
これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤：及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；リン酸水素カルシウムのようなリン酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；又は硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤である。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；又は上記澱粉誘導体である。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、又は、前記賦形剤と同様の化合物である。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシルメチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシルメチルスターチ、カルボキシルメチルスターチナトリウム又は架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類である。）、安定剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又はソルビン酸である。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等である。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【０２２１】
その使用量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１回当り１日下限０．０５ｍｇ（好適には、５ｍｇ）、上限２００ｍｇ（好適には、４０ｍｇ）を、静脈内投与の場合には、１回当り１日下限０．０１ｍｇ（好適には、１ｍｇ）、上限１００ｍｇ（好適には、１０ｍｇ）を成人に対して、１日当り１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。
【０２２２】
【実施例】
以下に、実施例および試験例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【０２２３】
（実施例１）
リン酸　モノ−（２Ｒ）−アミノ−２−メチル−４−［５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル
【０２２４】
【化１２】

【０２２５】
（ａ）
酢酸　（２Ｒ）−アセチルアミノ−２−メチル−４−［５−（５−フェニルペント−１−イニル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル
参考例２で合成した酢酸　（２Ｒ）−アセチルアミノ−２−メチル−４−（５−ブロモチオフェン−２−イル）ブチル　エステル４．００ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド４０ｍＬに溶解させ、参考例４で合成した５−フェニルペント−１−イン４．９７ｇ（３４．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１６．０ｍＬ（１１５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）４３７ｍｇ（２．３０ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム８０６ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下８０℃で２時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液と混合し、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水及び飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２）で精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（カラム：ＴＳＫｇｅｌＯＤＳ−８０Ｔｓ　５５×３００ｍｍ、溶出溶媒：アセトニトリル／水＝１／１、流速５０ｍＬ／ｍｉｎ）で精製して、標記化合物を無色油状態物として、３．２７ｇ（収率６９％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３），　δ：　１．３６（３Ｈ，　ｓ），　１．８５−２．０５（３Ｈ，　ｍ），１．９４（３Ｈ，　ｓ），　２．１０（３Ｈ，　ｓ），　２．２５−２．３５（１Ｈ，　ｍ），　２．４３（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　３．７０−３．８０（４Ｈ，　ｍ），　４．１７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１１．２　Ｈｚ），　４．３１（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１１．２　Ｈｚ），　５．３８（１Ｈ，　ｂＲｓ），　６．６４（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．６　Ｈｚ），６．９４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．６　Ｈｚ），　７．１５−７．４２（５Ｈ，　ｍ）。
マススペクトル（ＦＡＢ），　ｍ／ｚ：　４１２　（（Ｍ　＋　Ｈ）^＋）　。
【０２２６】
（ｂ）
（２Ｒ）−アミノ−２−メチル−４−［５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル］ブタン−１−オール
実施例１（ａ）で得られた酢酸　（２Ｒ）−アセチルアミノ−２−メチル−４−［５−（５−フェニルペント−１−イニル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル３．２７ｇ（７．９５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍＬ、メタノール２０ｍＬ及び水２０ｍＬに溶解させ、水酸化リチウム一水和物３．３３ｇ（７９．５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で６時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をメタノール２５ｍＬに溶解させ、６規定硫酸２５ｍＬを加え１００℃で２時間攪拌した。反応液に氷冷下２０％水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にした後、塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ　ＮＨ、１００−２００ｍｅｓｈ、溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１／０〜５０／１）により精製して標記化合物を淡黄色固体として２．１３ｇ（収率７６％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＣＤ_３ＯＤ），　δ：　１．０９（３Ｈ，　ｓ），　１．６２−１．８６（６Ｈ，　ｍ），２．６４（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１　Ｈｚ），　２．８４−２．９８（４Ｈ，　ｍ），　３．３４（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１０．８　Ｈｚ），　３．３８（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１０．８　Ｈｚ），　６．９３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．７　Ｈｚ），　７．１０−７．２８（５Ｈ，　ｍ），　７．６８（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．７　Ｈｚ）。
マススペクトル（ＦＡＢ），　ｍ／ｚ：　３４６　（（Ｍ　＋　Ｈ）^＋）。
【０２２７】
（ｃ）
（２Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−４−［５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル］ブタン−１−オール
実施例１（ｂ）で得られた（２Ｒ）−アミノ−２−メチル−４−［５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル］ブタン−１−オール７２４ｍｇ（２．０９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン８ｍＬに溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液８ｍ及びジ−ｔ−ブチルジカルボネート６８４ｍｇ（３．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、水を加えて分液した。塩化メチレン層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）により精製して標記化合物を白色固体として８９０ｍｇ（収率９５％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３），　δ：　１．２１（３Ｈ，　ｓ），　１．４３（９Ｈ，　ｓ），　１．６６−１．８３（４Ｈ，　ｍ），　１．９７−２．０６（１Ｈ，　ｍ），　２．１３−２．２１（１Ｈ，　ｍ），　２．６１−２．６８（２Ｈ，　ｍ），　２．７８−２．９８（４Ｈ，　ｍ），　３．６４−３．７２（２Ｈ，　ｍ），　３．９６（１Ｈ，　ｂｒｓ），　４．６３（１Ｈ，　ｂｒｓ），　６．８４（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．９Ｈｚ），　７．１３−７．３０（５Ｈ，　ｍ），　７．５１（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．９Ｈｚ）。
マススペクトル（ＦＡＢ），　ｍ／ｚ：　４４６　（（Ｍ　＋　Ｈ）^＋）。
【０２２８】
（ｄ）
リン酸　ビス−アリル−モノ−（２Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−４−［５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル
実施例１（ｃ）で得られた（２Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−４−［５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル］ブタン−１−オール７７７ｍｇ（１．７４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン８ｍＬに溶解し、テトラゾール８２０ｍｇ（１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下、ジアリルジイソプロピルホスホロアミダイト９２２μＬ（３．４９ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下５分撹拌後室温に戻し２時間撹拌した。氷冷下メタノール１ｍＬを加え、５−６Ｍ　ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド−デカン溶液１．０５ｍＬ（５．２２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。氷冷下１０分撹拌後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液１０ｍＬを加え、塩化メチレンで希釈し分液した。塩化メチレン層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）により精製して標記化合物を無色油状物として４２０ｍｇ（収率４６％）得た。
【０２２９】
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３），　δ：　１．３２（３Ｈ，　ｓ），　１．４４（９Ｈ，　ｓ），　１．６６−１．８２（４Ｈ，　ｍ），　１．８８−１．９８（１Ｈ，　ｍ），　２．２１−２．３３（１Ｈ，　ｍ），　２．６３−２．６８（２Ｈ，　ｍ），　２．８２−２．８７（４Ｈ，　ｍ），　３．９８−４．０４（１Ｈ，　ｍ），　４．１５−４．２１（１Ｈ，　ｍ），　４．５３−４．５９（４Ｈ，　ｍ），　４．６４（１Ｈ，　ｂＲｒｓ），　５．２４−５．４１（４Ｈ，　ｍ），　５．５９−６．００（２Ｈ，　ｍ），　６．８３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．７Ｈｚ），　７．１４−７．３０（５Ｈ，　ｍ），７．５１（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．７Ｈｚ）。
マススペクトル（ＦＡＢ），　ｍ／ｚ：　６０６　（（Ｍ　＋　Ｈ）^＋）。
【０２３０】
（ｅ）
リン酸　モノ−（２Ｒ）−アミノ−２−メチル−４−［５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル
実施例１（ｄ）で得られたリン酸　ビス−アリル−モノ−（２Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−４−［５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル４００ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５ｍＬに溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム３７ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下ピロリジン１３５μＬ（１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下３０分撹拌後、室温に戻し、１時間３０分撹拌した。溶媒を減圧下留去し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ　ＯＤＳ−３　　２０×２５０ｍｍ、溶出溶媒：アセトニトリル／０．１％酢酸アンモニウム水溶液＝１／１、流速：１０ｍＬ／分）にて精製した。精製物をエタノール２ｍＬに溶解し、氷冷下４規定塩酸ジオキサン溶液を２ｍＬ加えた。氷冷下３０分撹拌後、室温に戻し、４時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、メタノール−水より再結晶し、標記化合物を淡黄色結晶として１１５ｍｇ（収率５１％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ_６），　δ：　１．２２（３Ｈ，　ｓ），　１．５２−１．６５（４Ｈ，　ｍ），　１．８３−２．０５（２Ｈ，　ｍ），　２．５２−２．６３（２Ｈ，　ｍ），　２．８１−２．９７（４Ｈ，　ｍ），　３．７１−３．８８（２Ｈ，　ｍ），　６．９８（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．７Ｈｚ），　７．１４−７．２８（５Ｈ，　ｍ），７．７４（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．７Ｈｚ）。
マススペクトル（ＦＡＢ），　ｍ／ｚ：　４２６　（（Ｍ　＋　Ｈ）^＋）。
【０２３１】
（実施例２）
リン酸　モノ−（２Ｒ）−アミノ−２−メチル−４−［５−（４−シクロヘキシルオキシブト−１−イニル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル
【０２３２】
【化１３】

【０２３３】
（ａ）
（２Ｒ）−アリルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−４−［５−（４−シクロヘキシルオキシブト−１−イニル）チオフェン−２−イル］ブタン−１−オール
参考例６で合成した（２Ｒ）−アミノ−２−メチル−４−［５−（４−シクロヘキシルオキシブト−１−イニル）チオフェン−２−イル］ブタン−１−オール　マレイン酸塩５００ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）に１規定水酸化ナトリウム水溶液１０ｍＬを加え、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル８ｍＬ及び水８ｍＬに溶解し、炭酸水素カリウム１４１ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸　アリル１３３μＬ（１．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜３／２）により精製して標記化合物を無色油状物として４６５ｍｇ（１００％）得た。
【０２３４】
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３），　δ：　１．１５−１．３５（８Ｈ，　ｍ），　１．５０−１．６０（１Ｈ，　ｍ），　１．７０−１．８０（２Ｈ，　ｍ），　１．８８−２．０３（３Ｈ，　ｍ），　２．０８−２．１８（１Ｈ，　ｍ），　２．６７（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　２．７２−２．９０（２Ｈ，　ｍ），　３．２７−３．３４（１Ｈ，　ｍ），３．４７（１Ｈ，　ｂｒｓ），　３．６２−３．７５（４Ｈ，　ｍ），　４．５３（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．７Ｈｚ），　４．８２（１Ｈ，　ｂｒｓ），　５．２２−５．３５（２Ｈ，　ｍ），　５．８６−５．９７（１Ｈ，　ｍ），　６．６３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．６Ｈｚ），　６．９３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．６Ｈｚ）。
マススペクトル（ＦＡＢ），　ｍ／ｚ：　４２０　（（Ｍ　＋　Ｈ）^＋）。
【０２３５】
（ｂ）
リン酸　モノ−（２Ｒ）−アミノ−２−メチル−４−［５−（４−シクロヘキシルオキシブト−１−イニル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル
実施例２（ａ）で得られた（２Ｒ）−アリルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−４−［５−（４−シクロヘキシルオキシブト−１−イニル）チオフェン−２−イル］ブタン−１−オール４６５ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０ｍＬに溶解し、テトラゾール４６５ｍｇ（６．６４ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、ジアリルジイソプロピルホスホロアミダイト１．１７ｍＬ（４．４３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、氷冷下５−６Ｍ　ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド−デカン溶液０．６６ｍＬ（３．３２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。氷冷下５分撹拌後、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液１０ｍＬを加え、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜３／２）により精製した。得られた精製物２４８ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５ｍＬに溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２５ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を加え、さらに氷冷下ピロリジン１７９μＬ（２．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。析出した沈殿をろ取し、アセトニトリル及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液の混合物（１：１）１０ｍＬを加えて加熱し、放置した。得られた沈殿をろ取し、乾燥し、標記化合物を白色結晶として３５ｍｇ（８％）得た。
【０２３６】
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＣＤ_３ＣＯＯＤ），　δ：　１．１５−１．４０（５Ｈ，　ｍ），　１．４３（３Ｈ，ｓ），　１．４９−１．５７（１Ｈ，　ｍ），　１．７０−１．８０（２Ｈ，　ｍ），　１．９０−１．９８（２Ｈ，　ｍ），　２．０１−２．２２（２Ｈ，ｍ），　２．６８（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　２．８４−３．００（２Ｈ，　ｍ），　３．３７−３．４６（１Ｈ，　ｍ），　３．７１（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　４．０８−４．１６（２Ｈ，　ｍ），　６．７３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．７Ｈｚ），　６．９６（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．７Ｈｚ）。
マススペクトル（ＦＡＢ），　ｍ／ｚ：　４１４　（（Ｍ　＋　Ｈ）⁻）。
【０２３７】
（実施例３）
（３Ｒ）−アミノ−３−メチル−５−［５−（５−フェニルペンチル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸
【０２３８】
【化１４】

【０２３９】
（ａ）
（２Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−４−［５−（５−フェニルペンチル）チオフェン−２−イル］−１−ブタナール
参考例８で得られた（２Ｒ）−アミノ−２−メチル−４−［５−（５−フェニルペンチル）チオフェン−２−イル］ブタン−１−オール１．２６ｇ（３．９７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２５ｍＬに溶解させ、氷冷攪拌下、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート１．０４ｇ（４．７６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．５５ｍＬ（３．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）により精製して、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル体（Ｎ−Ｂｏｃ体）を１．１２ｇ（収率７０％）得た。Ｎ−Ｂｏｃ体１５０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン７．５　ｍＬに溶解させ、氷冷攪拌下、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズイオドキソール−３（１Ｈ）−オン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬）２２２ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応終了後、反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温にて３０分攪拌し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）により精製して標記化合物を無色シロップとして１５０ｍｇ（収率１００％）得た。
【０２４０】
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３），　δ：　９．３３　（ｓ，　１Ｈ），　７．４２−７．２３　（ｍ，　２Ｈ），　７．２２−７．１７　（ｍ，　３Ｈ），　６．５４　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　３．６６　Ｈｚ），　６．５３　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　３．６６Ｈｚ），　５．２５−５．１１　（　ｂｒｓ，　１Ｈ），　２．７３　（ｔ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　７．７０Ｈｚ），　２．４１−２．２６（ｍ，　１Ｈ），　２．１２−２．００（ｍ，　１Ｈ），　２．７１−１．５８（ｍ，　４Ｈ），　１．４５　（ｓ，　９Ｈ），　１．５１−１．３２　（ｍ，　２Ｈ），　１．３８　（ｓ，　３Ｈ）。
赤外吸収スペクトル，νｍａｘ　ｃｍ^−１　（ＣＨＣｌ３）：３４４３，　３４１３，　２９８１，　２９３４，　２８５８，　１７０８，　１４９５，　１４５３，　１３６９，　１２５３，　１１６４，　１０７４。
マススペクトル（ＦＡＢ），　ｍ／ｚ：　４３０　（（Ｍ　＋　Ｈ）⁻）。
【０２４１】
（ｂ）
（３Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−５−［５−（５−フェニルペンチル）チオフェン−２−イル］−１−ペンテニルホスホン酸　ジエチルエステル
テトラエチル　メチレンジホスホネート０．５６ｍＬ（２．２６ｍｍｏｌ）をベンゼン１５ｍＬに溶解させ、氷冷攪拌下、６０％水素化ナトリウム９０ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ）を加えた。その後、室温にて３０分攪拌した後、実施例３（ａ）で得られた（２Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−４−［５−（５−フェニルペンチル）チオフェン−２−イル］−１−ブタナール１９４ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応終了後、反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）により精製して標記化合物を無色シロップとして２２７ｍｇ（収率８９％）得た。
【０２４２】
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３），δ：　７．２９−７．２６　（ｍ，　２Ｈ），　７．１９−７．１６　（ｍ，　３Ｈ），　６．７６　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１７．６，　２２．７　Ｈｚ），　６．５６−６．５３（ｍ，　２Ｈ，），　５．７０　（ｄｄ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　１７．６，　１７．８　Ｈｚ）　４．６５−４．５５　（ｂｒ　ｓ，　１Ｈ），　４．１８−４．０２　（ｍ，　４Ｈ），　２．８０−２．６７　（ｍ，　４Ｈ），　２．６１（ｔ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　７．６９　Ｈｚ），　２．２３−２．２１　（ｍ，　１Ｈ），　２．０８−１．９０　（ｍ，　１Ｈ），　１．７３−１．５５　（ｍ，　４Ｈ），　１．４３　（ｓ，　９Ｈ），　１．３４（ｔ，　６Ｈ，　Ｊ　＝　６．９７　Ｈｚ），　１．２６　（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ　＝　６．９７　Ｈｚ）。
赤外吸収スペクトル，　ν_ｍａｘ　ｃｍ^−１　（ＣＤＣｌ３）：　３４４３，　２９８２，　２９３３，　２８５８，　２２４４，１７１８，　１４９５，　１４５４，　１３６８，　１２４５，　１１６６，　１０５７，　１０２９。
マススペクトル（ＦＡＢ），　ｍ／ｚ：　５６４　（（Ｍ　＋　Ｈ）⁻）。
【０２４３】
（ｃ）
（３Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−５−［５−（５−フェニルペンチル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸　ジエチルエステル
実施例３（ｂ）で得られた（３Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−５−［５−（５−フェニルペンチル）チオフェン−２−イル］−１−ペンテニルホスホン酸　ジエチルエステル１００ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）をエタノール４ｍＬに溶解させ、室温攪拌下、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム８２ｍｇを加え、水素雰囲気下、７０℃にて５時間攪拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／３）により精製して、標記化合物を無色シロップとして６２ｍｇ（収率６２％）得た。
【０２４４】
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３），δ：　７．３１−７．２３　（ｍ，　２Ｈ），　７．２２−７．１３　（ｍ，　３Ｈ），　６．５６　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　２．９３　Ｈｚ），　６．５３　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　２．９３　Ｈｚ），　４．４２−４．２３　（　ｂｒｓ，　１Ｈ），　４．１８−４．０１　（ｍ，　４Ｈ），　２．８０−２．６５　（ｍ，　４Ｈ），　２．６１（ｔ，　２Ｈ，Ｊ　＝　７．７０　Ｈｚ），　２．２２−２．０８（ｍ，　２Ｈ），　１．９１−１．５３（ｍ，　１０Ｈ），　１．４３　（ｓ，　９Ｈ），　１．３３　（ｔ，　６Ｈ，　Ｊ　＝　７．３３　Ｈｚ），　１．２１　（ｓ，　３Ｈ）。
赤外吸収スペクトル，ν_ｍａｘ　ｃｍ^−１　（ＣＨＣｌ３）：　３４４３，　２９８４，　２９３５，　１７１４，　１４９８，　１４５４，　１３９２，　１３６８，　１１６５，　１０６３，　１０３１，　９６７。
マススペクトル（ＦＡＢ），　ｍ／ｚ：　５６６　（（Ｍ　＋　Ｈ）⁻）。
【０２４５】
（ｄ）
（３Ｒ）−アミノ−３−メチル−５−［５−（５−フェニルペンチル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸
実施例３（ｃ）で得られた（３Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−５−［５−（５−フェニルペンチル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸　ジエチルエステル６３ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）に４規定塩酸ジオキサン溶液３ｍＬと水１ｍＬを加え、８０℃にて８時間攪拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去した。残渣をメタノール０．５ｍＬに溶解し、水５ｍＬ加え、再結晶を行い、表記化合物２８ｍｇ（収率６２％）を得た。
【０２４６】
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ），δ：　７．２５−７．１８　（ｍ，　２Ｈ），　７．１８−７．１９　（ｍ，　３Ｈ），　６．６４　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　３．３０　Ｈｚ），　６．５６　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　３．３０　Ｈｚ），　２．８３　（ｔ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　８．７９Ｈｚ），　２．７４（ｔ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　７．３３　Ｈｚ），　２．５９（ｔ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　７．３３　Ｈｚ），２．０５−１．８５（ｍ，　４Ｈ），　１．７２−１．５６　（ｍ，　６Ｈ），　１．４４−１．３１　（ｍ，　５Ｈ）。赤外吸収スペクトル，ν_ｍａｘ　ｃｍ^−１　（ＫＢｒ）：　２９３０，　１６３２，　１５５２，　１４９６，　１４５３，　１３８９，　１１８０，　１０４８，　９４６，　８００，　７４６，　６９８。
マススペクトル（ＦＡＢ），　ｍ／ｚ：　４０８　（（Ｍ　＋　Ｈ）⁻）。
（実施例４）
（３Ｒ）−アミノ−３−メチル−５−［５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸
【０２４７】
【化１５】

【０２４８】
（ａ）
（２Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−４−［５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル］−１−ブタナール
参考例１０で得られた（２Ｒ）−アミノ−２−メチル−４−［５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル］ブタン−１−オール６３７ｍｇ　（１．８４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１８ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート４９２ｍｇ　（２．２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン５．６１ｍＬ（６．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。減圧下濃縮し、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）により精製して、Ｎ−Ｂｏｃ体［（２Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−４−［５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル］ブタン−１−オール］６７８ｍｇ（８３％）を得た。
【０２４９】
得られたＮ−Ｂｏｃ体６７３ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解し、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズイオドキソール−３（１Ｈ）−オン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬）９６５ｍｇ（２．２８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。減圧下濃縮し、反応液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、過剰の試薬を分解した後、塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）により精製して、標記化合物６７７ｍｇ（１００％）を得た。
【０２５０】
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３），δ　：　９．３５　（ｓ，　１Ｈ），　７．４９　（ｄ，　１Ｈ，Ｊ　＝　４．４　Ｈｚ），　７．２９−７．２５　（ｍ，　３Ｈ），　７．１８−７．１５　（ｍ，　２Ｈ），　６．８０　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　４．４Ｈｚ），　５．１７　（ｂｒ　ｓ，　１Ｈ），　２．８７−２．７９　（ｍ，　１Ｈ），　２．８４　（ｔ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　６．８　Ｈｚ），　２．７５−２．６８　（ｍ，　１Ｈ），　２．６５　（ｔ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　６．８　Ｈｚ），　２．４０　（ｍ，　１Ｈ），　２．１５　（ｄｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　５．９　Ｈｚ，　１０．８　Ｈｚ，　１４．３　Ｈｚ），　１．８２−１．６６　（ｍ，　４Ｈ），　１．４５　（ｓ，　９Ｈ），　１．３８　（ｓ，　３Ｈ）。
マススペクトル（ＦＡＢ^＋），ｍ／ｚ：４４４（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。
【０２５１】
（ｂ）
（３Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−５−［５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル］−１−ペンテニルホスホン酸　ジエチルエステル
６０％水素化ナトリウム７０．１ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に懸濁し、氷冷下、テトラエチル　メチレンジホスホネート０．４３ｍＬ（１．７３ｍｍｏｌ）を５分間要して加え、その後室温にて１時間攪拌した。次いで、実施例４（ａ）得られた（２Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−４−［５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル］−１−ブタナール５０８ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解した溶液を氷冷下、５分間要して加え、同温度にて１０分間攪拌した。反応液に酢酸０．１０ｍＬ（１．７５ｍｍｏｌ）を加えて中和した後、減圧下濃縮し、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）により精製して、標記化合物６１４ｍｇ（９４％）を得た。
【０２５２】
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３），δ　：　７．５０　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　３．９　Ｈｚ），　７．２９−７．２５　（ｍ，　３Ｈ），　７．１９−７．１６　（ｍ，　２Ｈ），　６．８１　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　３．９　Ｈｚ），　６．７６　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１７．８　Ｈｚ，　２２．５　Ｈｚ），　５．７２　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１７．８　Ｈｚ，　１７．８　Ｈｚ），　４．５８　（ｂｒ　ｓ，　１Ｈ），　４．１５−４．０２　（ｍ，　４Ｈ），　２．８６−２．７７　（ｍ，　４Ｈ），　２．６５　（ｔ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ），　２．３３−２．２４　（ｍ，　１Ｈ），　２．０６　（ｂｒ　ｓ，　１Ｈ），　１．８２−１．６７　（ｍ，　４Ｈ），　１．４３　（ｓ，　９Ｈ），　１．４１　（ｓ，　３Ｈ），　１．３３　（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ　＝　６．８　Ｈｚ）。
マススペクトル（ＦＡＢ^＋），ｍ／ｚ：５８０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。
【０２５３】
（ｃ）
（３Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−５−［５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸　ジエチルエステル
１０％パラジウム−炭素（５０％含水）９５．３ｍｇをメタノール（１ｍＬ）に懸濁し、実施例４（ｂ）で得られた（３Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−５−［５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル］−１−ペンテニルホスホン酸　ジエチルエステル５０８ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解した溶液を加え、水素雰囲気下、５０℃で４０時間攪拌した。反応液中のパラジウム−炭素をセライトろ過した後、ろ液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／３〜酢酸エチル）により精製して、標記化合物４０８ｍｇ（収率８０％）を得た。
【０２５４】
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３），δ　：　７．５１　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　３．６　Ｈｚ），　７．２９−７．２５　（ｍ，　３Ｈ），　７．１９−７．１５　（ｍ，　２Ｈ），　６．８１　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　３．６　Ｈｚ），　４．３７　（ｂｒｓ，　１Ｈ），　４．１５−４．０５　（ｍ，　４Ｈ），　２．８６−２．８０　（ｍ，　４Ｈ），　２．６５　（ｔ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ），２．３０−２．１２　（ｍ，　２Ｈ），　１．９４−１．８６　（ｍ，　１Ｈ），　１．８２−１．６６　（ｍ，　７Ｈ），　１．４３　（ｓ，　９Ｈ），　１．３３　（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ　＝　６．８　Ｈｚ）　１．２１　（ｓ，　３Ｈ）。
マススペクトル（ＦＡＢ^＋），ｍ／ｚ：５８０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。
【０２５５】
（ｄ）
（３Ｒ）−アミノ−３−メチル−５−［５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸
実施例４（ｃ）で得られた（３Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−５−［５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル］ペンチルホスホン酸ジエチルエステル１３０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２．２ｍＬ）に懸濁し、臭化トリメチルシラン０．３０ｍＬ（０．２２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に含水エタノールを加えて希釈し、これにアンモア水溶液および酢酸を加えてｐＨ３として結晶を析出させた。析出結晶をろ取し、水およびエタノールで洗浄後、乾燥して、標記化合物８２．１ｍｇ（収率８５％）を得た。
【０２５６】
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＣＯ_２Ｄ），δ　：　７．６７　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　３．７　Ｈｚ），　７．２６−７．２２　（ｍ，　２Ｈ），　７．１８−７．１２　（ｍ，　３Ｈ），　６．９７　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　３．７　Ｈｚ），　２．９８　（ｔ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ），　２．９３　（ｔ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ），　２．６４　（ｔ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ），２．２３−２．０７　（ｍ，　４Ｈ），　２．０６−１．９３　（ｍ，　２Ｈ），　１．８０−１．６５　（ｍ，　４Ｈ），　１．４６　（ｓ，　３Ｈ）。
マススペクトル（ＦＡＢ^＋），ｍ／ｚ：４２４（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。
【０２５７】
（参考例１）
（４Ｒ）−メチル−４−［２−（チオフェン−２−イル）エチル］オキサゾリジン−２−オン
（ａ）
（２Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヘキサノイルオキシ−２−メチル−１−プロパノール
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール２０．０　ｇ　（９７．４ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエーテル２００　ｍｌ中に懸濁し、ヘキサン酸　ビニルエステル１６．３　ｍｌ　（０．１０　ｍｏｌ）及びリパーゼ［Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ　ｌｉｐａｓｅ　ｆｒｏｍ　Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ｓｐ．（ＴＯＹＯＢＯ；　０．６７Ｕ／ｍｇ）］　０．８ｇを加え、室温で２時間激しく攪拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜２／１）により精製して、標記化合物２５．０　ｇ　（収率８５　％）を無色油状物として得た。
【０２５８】
得られた標記化合物の光学純度は、分析用光学活性ＨＰＬＣカラム（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ　ＯＦ（ダイセル）、（０．４６　ｃｍ　ｘ　２５　ｃｍ）、溶出溶媒：ヘキサン／２−プロパノール＝７０／３０、流速：０．５　ｍｌ／ｍｉｎ）で決定した。
【０２５９】
先に溶出されるもの（保持時間：８．２分）が２Ｓ体であり、後から溶出されるもの（保持時間：１０．５分）が２Ｒ体であり、この反応における光学純度は８５　％ｅｅであることを確認した。
［α］^Ｄ _２５　−８．５　（ｃ　１．８６，　ＣＨＣｌ_３）
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３），δ：　４．８６　（ｓ，　１Ｈ），　４．２５　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１１．２　Ｈｚ），　４．１９　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１１．２　Ｈｚ），　３．８６　（ｂｒｓ，　１Ｈ），　３．７０−３．５５　（ｍ，　２Ｈ），　２．３６　（ｔ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　７．４　Ｈｚ），　１．６８−１．５８　（ｍ，　２Ｈ），　１．４４　（ｓ，　９Ｈ），　１．４０−１．３０　（ｍ，　４Ｈ），　１．２５　（ｓ，　３Ｈ），　０．９０　（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ）。
赤外吸収スペクトル，ν_ｍａｘ　ｃｍ^−１　（液状フィルム）　：　３４１５，　３３８０，　２９６１，　２９３５，　２８７４，　１７２１，　１５０５，　１４５８，　１３９２，　１３６８，　１２９３，　１２４８，　１１６８，　１０７６。
マススペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ：３０４（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。
【０２６０】
（ｂ）
（２Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヘキサノイルオキシ−２−メチル−１−プロパナール
参考例１（ａ）で得られた（２Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヘキサノイルオキシ−２−メチル−１−プロパノール３０．７　ｇ　（０．１０　ｍｏｌ）を塩化メチレン６００　ｍｌに溶解し、モレキュラーシーブ４Å　２２０　ｇ及び塩化クロム酸ピリジニウム４３．６　ｇ　（０．２０　ｍｏｌ）を氷冷下加え、その後、室温で２時間攪拌した。反応液をエーテルで希釈後、濾過した。濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜５／１）により精製して、標記化合物２８．８　ｇ　（収率９５　％）を無色油状物として得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３），δ：　９．４５　（ｓ，　１Ｈ），　５．２６　（ｂｒｓ，　１Ｈ），４．４４　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１１．２　Ｈｚ），　４．３２　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１１．２　Ｈｚ），　２．３２　（ｔ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　７．６　Ｈｚ），　１．７０−１．５５　（ｍ，　２Ｈ），　１．４５　（ｓ，　９Ｈ），　１．３８　（ｓ，　３Ｈ），　１．４０−１．２５　（ｍ，　４Ｈ），　０．９０　（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ）。
赤外吸収スペクトル，ν_ｍａｘ　ｃｍ^−１　（液状フィルム）　：　３３６７，　２９６１，　２９３５，　２８７４，　１７４２，　１７０７，　１５０９，　１４５８，　１３９２，　１３６９，　１２９０，　１２７４，　１２５４，　１１６６，　１１００，　１０７８。マススペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ：３０２（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。
【０２６１】
（ｃ）
（２Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヘキサノイルオキシ−２−メチル−４−（チオフェン−２−イル）−３−ブテン
臭化　２−チエニルメチルトリフェニルホスホニウム塩６７．１　ｇ　（０．１５　ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン７５０　ｍｌに懸濁し、そこにｔ−ブトキシカリウム１７．２　ｇ　（０．１５　ｍｏｌ）を加え、室温で、窒素雰囲気下２０分間撹拌した。反応液へ、テトラヒドロフラン２５０　ｍｌに溶解した参考例１（ｂ）で得られた（２Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヘキサノイルオキシ−２−メチル−１−プロパナール２３．０　ｇ　（７６．４　ｍｍｏｌ）を氷冷下、滴下し、滴下終了後、氷冷下で３０分攪拌した。その後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）により精製して、標記化合物２７．８　ｇ　（収率９６　％）を無色油状物として得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３），δ：　７．３２−７．２６，　７．１６−７．１４　（ｍ，　計１Ｈ），　７．０４−７．０１，　７．０１−６．９３　（ｍ，　計２Ｈ），　６．６３　（ｄ，　０．５　Ｈ，　Ｊ　＝　１６．０　Ｈｚ），　６．６０　（ｄ，　０．５　Ｈ，　Ｊ　＝　１３．６　Ｈｚ），　６．１０　（ｄ，　０．５　Ｈ，　Ｊ　＝　１６．０　Ｈｚ），　５．５８　（ｄ，　０．５　Ｈ，　Ｊ　＝１３．６　Ｈｚ），　４．９４，　４．９３　（ｂｒｓ，　計１Ｈ），　４．４０−４．１０　（ｍ，　２Ｈ），　２．３４　（ｔ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　７．４　Ｈｚ），　１．７０−１．５５　（ｍ，　２Ｈ），　１．５７，　１．５０，　１．４４　（ｓ，　計９Ｈ），　１．４０−１．２５　（ｍ，　７Ｈ），　０．８８　（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ）。
赤外吸収スペクトル，ν_ｍａｘ　ｃｍ^−１　（液状フィルム）　：　３３７０，　２９６１，　２９３３，　１７２５，　１４９５，　１４５６，　１３９１，　１３６７，　１２４７，　１１６７，　１１０９，　１１００，　１０７２，　６９７。
マススペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ：３８１（Ｍ^＋）。
【０２６２】
（ｄ）
（４Ｒ）−メチル−４−［２−（チオフェン−２−イル）エテニル］オキサゾリジン−２−オン
参考例１（ｃ）で得られた（２Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヘキサノイルオキシ−２−メチル−４−（チオフェン−２−イル）−３−ブテン４０．５　ｇ　（０．１１　ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５０　ｍｌ及びメタノール１５０　ｍｌに溶解し、そこに１規定水酸化ナトリウム水溶液５３０　ｍｌを氷冷下加え、氷冷下で３０分及び室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、水を加え、塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄した。塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、粗生成物３５．０　ｇを得た。この粗生成物をテトラヒドロフラン３００　ｍｌに溶解し、ｔ−ブトキシカリウム１７．８　ｇ　（０．１６　ｍｏｌ）を氷冷下加え、氷冷下で１０分及び室温で４０分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／１）により精製して、標記化合物１８．０　ｇ　（収率８１　％）を白色固体として得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３），δ：　７．３４　（ｄ，　０．５Ｈ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ），　７．１９　（ｄ，　０．５Ｈ，　Ｊ＝５．０Ｈｚ），　７．０７−６．９１　（ｍ，　２Ｈ），　６．７４　（ｄ，　０．５Ｈ，　Ｊ＝１６．０Ｈｚ），　６．５９　（ｄ，　０．５Ｈ，　Ｊ＝１２．５），　６．１７　（ｂｒｓ，　１Ｈ），　６．０６　（ｄ，　０．５Ｈ，　Ｊ＝１６．０Ｈｚ），　５．６５　（ｄ，　０．５Ｈ，　Ｊ＝１２．５Ｈｚ），　４．４１　（ｄ，　０．５Ｈ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ），　４．３１−４．１６　（ｍ，　１．５Ｈ），　１．６０　（ｓ，　１．５Ｈ），　１．５５　（ｓ，　１．５Ｈ）。
赤外吸収スペクトル，ν_ｍａｘ　ｃｍ^−１　（ＫＢｒ）　：　３２７５，　３１１０，　２９７４，　１７５２，　１３９１，　１３７６，　１２８１，　１１６９，　１０３９，　９６０，　７０４。
マススペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ：２０９（Ｍ^＋）。
【０２６３】
（ｅ）
（４Ｒ）−メチル−４−［２−（チオフェン−２−イル）エチル］オキサゾリジン−２−オン
参考例１（ｄ）で得られた（４Ｒ）−メチル−４−［２−（チオフェン−２−イル）エテニル］オキサゾリジン−２−オン１８．０　ｇ　（８６．０　ｍｍｏｌ）をメタノール１５０　ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素４．５　ｇを加え、水素雰囲気下、１０時間室温で攪拌した。反応液中のパラジウム−炭素を、シリカゲルを薄く敷いた桐山ロートを用いて濾過し、濾液を減圧下留去した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄後、乾燥して、標記化合物１６．５　ｇ　（収率９１　％）を白色固体として得た。
【０２６４】
得られた標記化合物の光学純度は、分析用光学活性ＨＰＬＣカラム（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ　ＯＤ−Ｈ（ダイセル）、（０．４６　ｃｍ　ｘ　２５　ｃｍ）、溶出溶媒：ヘキサン／２−プロパノール＝６０／４０、流速：０．５　ｍｌ／ｍｉｎ）を用いて決定した。
【０２６５】
先に溶出されるもの（保持時間：１６．８分）が２Ｓ体であり、後から溶出されるもの（保持時間：１７．６分）が２Ｒ体であり、この反応における光学純度は８５　％ｅｅであることを確認した。
［α］^Ｄ _２５　＋５．１　（ｃ　２．４，　ＣＨＣｌ_３）
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３），δ：　７．１５　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　５．２　Ｈｚ），　６．９３　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　５．２，　３．６　Ｈｚ），　６．８１　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　３．６　Ｈｚ），　５．３９　（ｂｒｓ，　１Ｈ），　４．１９　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　４．０８　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　３．００−２．８４　（ｍ，　２Ｈ），　２．０８−１．９２　（ｍ，　２Ｈ），　１．４２　（ｓ，　３Ｈ）。
赤外吸収スペクトル，ν_ｍａｘ　ｃｍ^−１　（ＫＢｒ）　：　３２８３，　１７７０，　１３９９，　１２４４，　１０４３，　９４１，　８４６，　７７５，　７０６，　６９１。
マススペクトル（ＥＩ），ｍ／ｚ：２１１（Ｍ^＋）。
【０２６６】
この光学純度８５　％ｅｅの（４Ｒ）−メチル−４−［２−（チオフェン−２−イル）エチル］オキサゾリジン−２−オン１１　ｇに酢酸エチル２５　ｍｌとヘキサン５．０　ｍｌを加えて、加熱溶解した後、室温で２時間放置した。析出した白色結晶を濾取し、乾燥を行い、光学純度９９　％ｅｅの標記化合物を４．０　ｇ得た。
［α］^Ｄ _２５　＋７．８　（ｃ　２．０，　ＣＨＣｌ_３）。
【０２６７】
（参考例２）
酢酸　（２Ｒ）−アセチルアミノ−２−メチル−４−（５−ブロモチオフェン−２−イル）ブチル　エステル
（ａ）
（２Ｒ）−アミノ−２−メチル−４−チオフェン−２−イルブタン−１−オール　１／２Ｄ−（−）−酒石酸塩
参考例１で得られた８５％ｅｅの（４Ｒ）−メチル−４−［２−（チオフェン−２−イル）エチル］オキサゾリジン−２−オン７．３０ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３５ｍｌ及びメタノール７０ｍｌに溶解し、氷冷下、５規定水酸化カリウム水溶液７０ｍｌを加え、８０℃で２日間攪拌した。反応液に塩化メチレンを加え、水で洗浄した。塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣６．２０ｇをエタノール６０ｍｌに溶解し、Ｄ−（−）−酒石酸５．１９ｇ（３４．６　ｍｍｏｌ）のエタノール５０ｍｌ溶液を加え、析出した沈殿を濾取して、粗製の標記化合物７．５６ｇを得た。得られた粗製の目的化合物７．５４ｇをエタノール７５ｍｌ及び水５０ｍｌを用いて再結晶を行い、標記化合物５．８９ｇ（９８％ｅｅ）を得た。再度、得られた目的化合物５．８８ｇをエタノール６０ｍｌ及び水５４ｍｌを用いて再結晶を行い、標記化合物５．１１ｇ（収率５７％、９９．７％ｅｅ）を得た。
赤外吸収スペクトル，ν_ｍａｘ　ｃｍ^−１　（ＫＢｒ）：３４００，　３２１８，　３１２６，　２９３７，　２５９６，　１５９９，
１５３０，　１４００，　１１２４，　１０７７，　７１５。
元素分析値；（Ｃ_９Ｈ_１５ＮＯＳ・０．５Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_６として％）
計算値：Ｃ，５０．９５；　Ｈ，６．６１；　Ｎ，５．４０；　Ｓ，１２．３６
実測値：Ｃ，５０．６８；　Ｈ，６．９１；　Ｎ，５．３８；　Ｓ，１２．４８
［α］_Ｄ ^２４　−１４　（ｃ　１．００，　Ｈ_２Ｏ）。
【０２６８】
（ｂ）
酢酸　（２Ｒ）−アセチルアミノ−２−メチル−４−（チオフェン−２−イル）ブチル　エステル
参考例２（ａ）で得られた（２Ｒ）−アミノ−２−メチル−４−チオフェン−２−イルブタン−１−オール　１／２　　Ｄ−（−）−酒石酸塩５．１１ｇ（１９．６ｍｍｏｌ）に、氷冷下、１規定水酸化ナトリウム水溶液３０ｍｌを加え、フリー体にした後、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより、（２Ｒ）−アミノ−２−メチル−４−チオフェン−２−イルブタン−１−オール３．５５ｇ（収率９８％）を得た。得られたフリー体１．５１ｇ（８．１５　ｍｍｏｌ）にピリジン３０ｍｌを加え、そこに、氷冷下、無水酢酸１．９５ｍｌ（２０．７　ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン２００ｍｇ（１．６４　ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下、室温で、２時間半攪拌した。反応液を氷冷下、１規定塩酸１５０ｍｌにあけ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を１規定塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／２）により精製し、標記化合物２．１５ｇ（収率９８％）を得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３），δ：　１．３７　（３Ｈ，　ｓ），　１．９３　（３Ｈ，　ｓ），　１．９４−２．１０　（１Ｈ，　ｍ），　２．１０　（３Ｈ，ｓ），　２．２４−２．３８　（１Ｈ，　ｍ），　２．８５　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　４．１８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１１．６　Ｈｚ），　４．３２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１１．６　Ｈｚ），　５．３９　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　６．８１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．２，　３．６　Ｈｚ），　６．９２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝３．６，　５．２　Ｈｚ），　７．１２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．２，　５．２　Ｈｚ）。
赤外吸収スペクトル，ν_ｍａｘ　ｃｍ^−１　（ＫＢｒ）：　３２６５，　３０７９，　２９３３，　２８６２，　１７３５，　１６３８，　１５５９，　１４７２，　１４４１，　１３７４，　１３１８，　１２４１，　１１７９，　１０３９，　７０１，　６１６。
【０２６９】
（ｃ）
酢酸　（２Ｒ）−アセチルアミノ−２−メチル−４−（５−ブロモチオフェン−２−イル）ブチル　エステル
参考例２（ｂ）で得られた酢酸　（２Ｒ）−アセチルアミノ−２−メチル−４−（チオフェン−２−イル）ブチル　エステル１．８１ｇ（６．７０　ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解させ、氷冷下、Ｎ−ブロモスクシンイミド１．２７ｇ（７．１１　ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、氷冷下で１０分間及び室温で一昼夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／２）により精製を行ない、標記化合物２．３２ｇ（収率９９％）を得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３），δ：　１．３５　（３Ｈ，　ｓ），　１．９５　（３Ｈ，　ｓ），　１．９５−２．０８　（１Ｈ，　ｍ），　２．１０　（３Ｈ，ｓ），　２．２４−２．３７　（１Ｈ，　ｍ），　２．７６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　４．１５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１１．２　Ｈｚ），　４．３０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１１．２　Ｈｚ），　５．３９　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　６．５７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．６　Ｈｚ），　６．８４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．６　Ｈｚ）。
赤外吸収スペクトル，ν_ｍａｘ　ｃｍ^−１　（液状フィルム）　：　３３００，　３０７６，　２９８０，　２９３７，１７４０，　１６５７，　１５４４，　１４６６，　１４４６，　１３７３，　１２４２，　１０４５，　７９４，　６０４。
【０２７０】
（参考例３）
５−（４−フルオロフェニル）ペント−１−イン
水素化ナトリウム２．１１ｇ（４８．４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン６０ｍｌ中に懸濁させ、氷冷下、ジエチルホスホノ酢酸　エチルエステル１０．８４ｇ（４８．４　ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分間撹拌した。次いで４−フルオロベンズアルデヒド５．００ｇ（４０．３　ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン６０ｍｌに溶解した溶液を同温にて滴下した。反応液を同温度で３時間撹拌した後、氷水中１５０ｍｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜３／１）にて精製を行い、４−フルオロ桂皮酸　エチルエステルを無色油状物として、６．６９ｇ（収率８６％）得た。
【０２７１】
このエステル６．５２ｇ（３３．６　ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１００ｍｌ中に溶解し、５％ロジウム／アルミナ１．３０ｇを加え、水素雰囲気下、室温にて８時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮し、残渣を無水テトラヒドロフラン３０ｍｌ中に溶解した。この溶液を氷冷下、水素化アルミニウムリチウム１．２６ｇ（３３．２　ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン６０ｍｌに懸濁させたものに滴下した。反応混合物を同温にて３０分間撹拌後、飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、さらに室温で１０分間撹拌した。混合物をセライト濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜１／１）にて精製を行い、４−フルオロフェニルプロパン−１−オールを無色油状物として、４．８６ｇ（収率９５％）得た。
【０２７２】
得られた４−フルオロフェニルプロパン−１−オール４．８３ｇ（３１．３　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５０ｍｌ中に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン６．５５ｍｌ（４７．０　ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド２．９１ｍｌ（３７．６　ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、同温度で３０分間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン５０ｍｌで希釈し、氷冷した１０％塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をアセトン１００ｍｌ中に溶解した。次いで沃化ナトリウム９．３９ｇ（６２．６　ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、５０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル２５０ｍｌで希釈後、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜２／１）にて精製を行い、４−フルオロフェニル−１−ヨードプロパンを淡黄色油状物として、７．１２ｇ（収率８６％）得た。
【０２７３】
ヘキサメチルホスホラミド２０ｍｌ中にナトリウムアセチリド（１８％キシレン懸濁液）５０ｍｌを加え、氷冷下、先に得られた４−フルオロフェニル−１−ヨードプロパン７．００ｇ（２６．５　ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解した溶液を加えた。反応混合物を室温にて、２時間撹拌した。氷冷下に氷水を注意深く注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン）にて精製を行い、標記化合物を無色油状物として、２．６７ｇ（収率６２％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３），δ：　１．８２　（２Ｈ，　ｍ），　１．９９　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝２．６　Ｈｚ），　２．１９　（２Ｈ，　ｍ），　２．７１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ），　６．９７　（２Ｈ，　ｍ），　７．１４　（２Ｈ，　ｍ）。
マススペクトル　（ＥＩ）　，ｍ／ｚ：　１６２　（Ｍ^＋）。
【０２７４】
（参考例４）
５−フェニルペント−１−イン
参考例３と同様に、３−フェニル−１−ヨードプロパン及びナトリウムアセチリドを用いて、標記化合物を得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）　，δ：　１．８１−１．８９　（２Ｈ，　ｍ），　１．９９　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝２．８　Ｈｚ），　２．２１　（２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝　２．８，　７．６　Ｈｚ），　２．７４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．６　Ｈｚ），　７．１６−７．２３　（３Ｈ，　ｍ），　７．２６−７．３２　（２Ｈ，　ｍ）。
マススペクトル　（ＥＩ），　ｍ／ｚ：　１４４　（Ｍ^＋）。
【０２７５】
（参考例５）
（２Ｒ）−アミノ−２−メチル−４−［５−（５−シクロヘキシルペント−１−イニル）チオフェン−２−イル］ブタン−１−オール
（ａ）
２−メチル−２−（２−チエニル）エチルマロン酸　ジエチル　エステル
水素化ナトリウム（５５％）１８．８　ｇ　（０．４３ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２００　ｍｌ）中に懸濁させ、氷冷下、メチルマロン酸　ジエチル　エステル５０．０　ｇ　（０．２９ｍｏｌ）を３０分間かけてゆっくりと加え、さらに３０分撹拌した。次いで、２−（２−ヨードエチル）チオフェン７５．２　ｇ　（０．３２ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２００　ｍｌ）に溶かした溶液を窒素雰囲気下、１５分かけて加え、さらに室温にて４時間撹拌した。反応混合物を氷冷した１０％塩酸（５００　ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜５／１）にて精製を行い、標記化合物を無色油状物として、５３．１　ｇ　（収率６５％）得た。
赤外吸収スペクトル，　ν_ｍａｘ　ｃｍ^−１（ＣＨＣｌ_３）：２９８６，　１７２６，　１２７１，　１２５２。
マススペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ：２８５　（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。
【０２７６】
（ｂ）
２−メチル−２−（２−チエニル）エチルマロン酸　モノ−エチル　エステル
参考例５（ａ）で得られた２−メチル−２−（２−チエニル）エチルマロン酸　ジエチル　エステル５２．７　ｇ（０．１９ｍｏｌ）をエタノール（２４０　ｍｌ）及び水（８０　ｍｌ）中に溶解し、氷冷下、水酸化カリウム１１．４　ｇ（０．２０ｍｏｌ）を加え、同温度で２時間撹拌した。さらに１時間ごとに水酸化カリウム５．７　ｇ（０．１ｍｏｌ）を３回加え、計６時間撹拌した。水（３００　ｍｌ）及び氷冷した１０％塩酸（５００　ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜０／１）にて精製を行い、標記化合物を淡黄色油状物として、２８．６　ｇ（収率６０％）得た。
【０２７７】
赤外吸収スペクトル，　ν_ｍａｘ　ｃｍ^−１（ＣＨＣｌ_３）：２９８７，　１７３２，　１７１２，　１２５１，　１１０９。
マススペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ：２５７　（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。
【０２７８】
（ｃ）
２−メトキシカルボニルアミノ−２−メチル−４−（２−チエニル）ブタン酸　エチル　エステル
参考例５（ｂ）で得られた２−メチル−２−（２−チエニル）エチルマロン酸　モノ−エチル　エステル１９．０　ｇ　（７４．３ｍｍｏｌ）をベンゼン（４５０　ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン１１．４　ｍｌ　（８１．７ｍｍｏｌ）及びジフェニルリン酸アジド１７．６　ｍｌ　（８１．７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１０分間撹拌後、さらに８０℃にて１時間半撹拌した。次いでメタノール６０．３　ｍｌ　（１．４９ｍｏｌ）を同温にて３０分かけてゆっくりと滴下し、さらに同温度で８時間撹拌した。反応混合物を水（５００　ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８／１〜４／１）にて精製を行い、標記化合物を無色油状物として、１４．７　ｇ　（収率６９％）得た。
核磁気共鳴スペクトル　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３），　δ：７．１１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ），　６．９０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５．１，　３．５　Ｈｚ），　６．７７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３．５　Ｈｚ），　５．６９　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　４．１９　（２Ｈ，　ｑ．　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ），　３．６６　（３Ｈ，　ｓ），　２．８４　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１０．５，　１０．５　Ｈｚ），２．６４　（２Ｈ，　ｍ），　２．２０　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１０．５，　８．４　Ｈｚ），　１．６１　（３Ｈ，　ｓ），　１．２８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ）。
赤外吸収スペクトル，ν_ｍａｘｃｍ^−１（ＣＨＣｌ_３）：３４１７，　２９８７，　１７１９，　１５０３，　１４５３，　１０８１。
マススペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ：２８６　（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。
【０２７９】
（ｄ）
２−メトキシカルボニルアミノ−２−メチル−４−（２−チエニル）ブタン−１−オール
参考例５（ｃ）で得られた２−メトキシカルボニルアミノ−２−メチル−４−（２−チエニル）ブタン酸　エチル　エステル１４．７　ｇ　（５１．６ｍｍｏｌ）をエタノール（１５０　ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（１００　ｍｌ）中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム５．０７　ｇ　（０．１３ｍｏｌ）及び塩化リチウム５．６８　ｇ　（０．１３ｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。翌朝、同様にして、水素化ホウ素ナトリウム５．０７　ｇ　（０．１３ｍｏｌ）及び塩化リチウム５．６８　ｇ　（０．１３ｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温でさらに一晩撹拌した。これと同様の操作をさらに２日間行った。反応混合物を氷冷した１０％塩酸（５００　ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／５）にて精製を行い、標記化合物を白色結晶として、１１．７　ｇ　（収率９３％）得た。
赤外吸収スペクトル，ν_ｍａｘｃｍ^−１（ＫＢｒ）：３４０６，　３２４４，　１６８７，　１５６２，　１２６４，　１０８９。
マススペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ：２４４　（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。
元素分析値；（Ｃ_１１Ｈ_１７ＮＯ_３Ｓとして％）
計算値：Ｃ　：　５４．３０，　Ｈ　：　７．０４，　Ｎ　：　５．７６，　Ｓ：　１３．１８
実測値：Ｃ　：　５４．１８，　Ｈ　：　６．９８，　Ｎ　：　５．７８，　Ｓ：　１３．３４。
【０２８０】
（ｅ）
２−メトキシカルボニルアミノ−２−メチル−４−（５−ブロモチオフェン−２−イル）ブタン−１−オール
参考例５（ｄ）で得られた２−メトキシカルボニルアミノ−２−メチル−４−（２−チエニル）ブタン−１−オール１１．７　ｇ（４８．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１２０　ｍｌ）中に溶解し、氷冷下、Ｎ−ブロモスクシンイミド１０．８　ｇ（６０．８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温にて４時間撹拌した。反応混合物を氷冷した１０％塩酸（３００　ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／３）にて精製を行い、標記化合物を淡黄色油状物として、１２．４　ｇ　（収率８０％）得た。
核磁気共鳴スペクトル　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３），　δ：　６．８４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３．７　Ｈｚ），　６．５７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３．７　Ｈｚ），　４．８０　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　３．６８　（２Ｈ，　ｍ），　３．６４　（３Ｈ，　ｓ），　２．８０（２Ｈ，　ｍ），　１．９−２．２　（２Ｈ，　ｍ），　１．２４　（３Ｈ，　ｓ）。
赤外吸収スペクトル，　ν_ｍａｘ　ｃｍ^−１（ＣＨＣｌ_３）：３６２７，　３４３６，　２９５６，　１７２２，　１７１１，　１５１３，　１２５９，　１０８７，　１０４８。
マススペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ：３２２　（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。
【０２８１】
（ｆ）
４−［２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）］エチル−４−メチルオキサゾリジン−２−オン参考例５（ｅ）で得られた２−メトキシカルボニルアミノ−２−メチル−４−（５−ブロモチオフェン−２−イル）ブタン−１−オール１２．４　ｇ　（３８．６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１２５　ｍｌ）中に溶解し、氷冷下、窒素雰囲気下にカリウム　ｔ−ブトキシド６．５０　ｇ　（５７．９ｍｍｏｌ）を加え、さらに同温にて３時間撹拌した。反応混合物を氷冷した１０％塩酸（３００　ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／２）にて精製を行い、標記化合物を白色結晶として、１０．７　ｇ　（収率９５％）得た。
【０２８２】
核磁気共鳴スペクトル　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３），　δ：６．８６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３．７　Ｈｚ），　６．５８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３．７　Ｈｚ），　５．７３　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　４．１８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．６　Ｈｚ），　４．０８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．６　Ｈｚ），　２．８４　（２Ｈ，　ｍ），　１．９４　（２Ｈ，　ｍ），　１．４１　（３Ｈ，　ｓ）。
赤外吸収スペクトル，　ν_ｍａｘ　ｃｍ^−１（ＫＢｒ）：３２１１，　１７４９，　１３９９，　１０３７，　７９８。
マススペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ：２９０　（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。
元素分析値；（Ｃ_１０Ｈ_１２ＮＯ_２ＳＢｒとして％）
計算値：Ｃ　：　４１．３９，　Ｈ　：　４．１７，　Ｎ　：　４．８３，　Ｓ：　１１．０５，　Ｂｒ　：　２７．５４
実測値：Ｃ　：　４１．３６，　Ｈ　：　４．０４，　Ｎ　：　４．８２，　Ｓ：　１１．０８，　Ｂｒ　：　２７．２９。
【０２８３】
（ｇ）
（４Ｒ）−［２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）］エチル−４−メチルオキサゾリジン−２−オン及び（４Ｓ）−［２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）］エチル−４−メチルオキサゾリジン−２−オン
参考例５（ｆ）で得られた４−［２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）］エチル−４−メチルオキサゾリジン−２−オンを分取用光学活性ＨＰＬＣカラム（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ　ＯＤ、ダイセル）を用いて光学分割を行った（カラム，　ＣｈｉｒａｌＣｅｌ　ＯＤ　（２　ｃｍφ　ｘ　２５　ｃｍ）；　溶出溶媒：　ヘキサン／２−プロパノール＝７０／３０、　流速：　５　ｍｌ／分）。先に溶出されるもの　（保持時間：５５　分）が４Ｓ体であり、後から溶出されるもの　（保持時間：７７　分）が４Ｒ体であった。尚、絶対配置についてはＸ線結晶構造解析により決定した。
（４Ｓ）体；［α］_Ｄ ^２４　−４．２　（ｃ　１．０３，　メタノール）
（４Ｒ）体；［α］_Ｄ ^２４　＋４．２　（ｃ　１．００，　メタノール）。
【０２８４】
（ｈ）
（４Ｒ）−［２−［５−（５−シクロヘキシルペント−１−イニル）チオフェン−２−イル］］エチル−４−メチルオキサゾリジン−２−オン
参考例５（ｇ）で得られた（４Ｒ）−［２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）］エチル−４−メチルオキサゾリジン−２−オン４５０　ｍｇ　（１．５５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド４．５　ｍｌに溶解させ、５−シクロヘキシルペント−１−イン（５０％キシレン溶液）１．４０　ｇ　（４．６５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．１６　ｍｌ　（１５．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）３０　ｍｇ　（０．１６ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１０９　ｍｇ　（０．１６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜３／２）により精製して、標記化合物４５６　ｍｇ（収率８２％）を得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３），δ：　６．９２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３．６　Ｈｚ），　６．６３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３．６　Ｈｚ），　５．４５　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　４．１８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．６　Ｈｚ），　４．０７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．６　Ｈｚ），　２．７８−２．９０　（２Ｈ，　ｍ），　２．３８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　１．９２−２．００　（２Ｈ，　ｍ），　１．５５−１．７５　（７Ｈ，　ｍ），　１．４０　（３Ｈ，　ｓ），　１．１０−１．３５　（６Ｈ，　ｍ），　０．８３−０．９５（２Ｈ，　ｍ）。
赤外吸収スペクトル，ν_ｍａｘｃｍ^−１　（ＫＢｒ）　：　３４５０，　２９２６，　２８５２，　１７５８，　１３８２，　１０４６。
【０２８５】
（ｉ）
（２Ｒ）−アミノ−２−メチル−４−［５−（５−シクロヘキシルペント−１−イニル）チオフェン−２−イル］ブタン−１−オール
参考例５（ｈ）で得られた（４Ｒ）−［２−［５−（５−シクロヘキシルペント−１−イニル）チオフェン−２−イル］］エチル−４−メチルオキサゾリジン−２−オン４５６　ｍｇ　（１．２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１　ｍｌ及びメタノール２　ｍｌに溶解させ、氷冷下、５規定水酸化カリウム水溶液２　ｍｌを加え、１８時間加熱還流した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［溶出溶媒：（塩化メチレン／メタノール＝２０／１）、（塩化メチレン／メタノール／アンモニア水＝１０／１／０．１）］により精製して、標記化合物３５３　ｍｇ　（収率８３％）を得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３），δ：　６．９２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３．５　Ｈｚ），　６．６２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３．５　Ｈｚ），　３．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．５　Ｈｚ），　３．３２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．５　Ｈｚ），　２．７５−２．９０　（２Ｈ，　ｍ），　２．３８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ），　１．５２−１．７９　（９Ｈ，　ｍ），　１．１２−１．３３　（６Ｈ，　ｍ），　１．１１　（３Ｈ，　ｓ），　０．８１−０．９６　（２Ｈ，　ｍ）。赤外吸収スペクトル，ν_ｍａｘ　ｃｍ^−１　（ＣＨＣｌ_３）　：　２９２５，　２８５２，　１４４９，　１０４１。
マススペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ：３３４　（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。
元素分析値；（Ｃ_２０Ｈ_３１ＮＯＳ・０．３Ｈ_２Ｏとして％）
計算値：Ｃ　：　７０．８７，　Ｈ　：　９．４０，　Ｎ　：　４．１３，　Ｓ：　９．４６
実測値：Ｃ　：　７０．８３，　Ｈ　：　９．２１，　Ｎ　：　４．２２，　Ｓ：　９．６４
［α］_Ｄ ^２４　‐２．０　（ｃ　０．６０，　メタノール）。
【０２８６】
（参考例６）
（２Ｒ）−アミノ−２−メチル−４−［５−（４−シクロヘキシルオキシブト−１−イニル）チオフェン−２−イル］ブタン−１−オール　マレイン酸塩
４−［２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）］エチル−４−メチルオキサゾリジン−２−オン及び４−シクロヘキシルオキシブト−１−インを出発原料として用い、参考例５（ｈ）及び参考例５（ｉ）と同様に反応して、次いでマレイン酸塩にして標記化合物（収率４３％）を得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＣＤ_３ＯＤ），δ：　６．９３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３．６　Ｈｚ），　６．７３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３．６　Ｈｚ），　６．２５　（２Ｈ，　ｓ），　３．５７−３．６７　（３Ｈ，　ｍ），　３．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝１１．６　Ｈｚ），　３．３２−３．４２　（１Ｈ，　ｍ），　２．７８−２．９５　（２Ｈ，　ｍ），　２．６３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．７　Ｈｚ），　１．５０−２．１０　（７Ｈ，　ｍ），　１．１７−１．３７　（８Ｈ，　ｍ）。
赤外吸収スペクトル，　ν_ｍａｘ　ｃｍ^−１　（ＫＢｒ）　：　３３９４，　２９３２，　２８５８，　１５８３，　１５０６，　１３８６，　１３６７，　１１９４，　１１０４。
【０２８７】
（参考例７）
酢酸　（２Ｒ）−アセチルアミノ−２−メチル−４−［５−（５−フェニルペント−１−イニル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル
参考例２で合成した酢酸　（２Ｒ）−アセチルアミノ−２−メチル−４−（５−ブロモチオフェン−２−イル）ブチル　エステル１．６０ｇ（４．５９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１６ｍｌに溶解させ、５−フェニルペント−１−イン１．９９ｇ（１３．８ミリモル）、トリエチルアミン６．４０ｍｌ（４５．９ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）１７５ｍｇ（０．９２ミリモル）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム３２２ｍｇ（０．４６ミリモル）を加え、窒素雰囲気下８０℃で２時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜２／３）により精製して、標記化合物１．４１ｇ（収率７５％）を得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３），δ：１．３６　（３Ｈ，　ｓ），　１．８５−２．０５　（３Ｈ，　ｍ），　１．９４　（３Ｈ，　ｓ），　２．１０　（３Ｈ，　ｓ），　２．２５−２．３５　（１Ｈ，　ｍ），　２．４３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　３．７０−３．８０　（４Ｈ，　ｍ），　４．１７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１１．２　Ｈｚ），　４．３１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１１．２　Ｈｚ），　５．３８　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　６．６４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．６　Ｈｚ），　６．９４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．６　Ｈｚ），　７．１５−７．４２　（５Ｈ，　ｍ）。
赤外吸収スペクトル，ν_ｍａｘ　ｃｍ^−１　（ＣＨＣｌ_３）　：　３４４３，　２９４６，　２８６２，　１７３７，　１６８１，　１５１１，　１３７４，　１２５１，　１０４２。
【０２８８】
（参考例８）
（２Ｒ）−アミノ−２−メチル−４−［５−（５−フェニルペンチル）チオフェン−２−イル］ブタン−１−オール　シュウ酸塩
参考例７で得られた酢酸　（２Ｒ）−アセチルアミノ−２−メチル−４−［５−（６−フェニルペント−１−イニル）チオフェン−２−イル］ブチル３３７ｍｇ（０．８２ミリモル）をメタノール１７ｍｌに溶解させ、１０％パラジウム‐炭素１７０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。セライトで触媒を濾去後、濾液を減圧下留去し、酢酸　（２Ｒ）−アセチルアミノ−２−メチル−４−［５−（５−フェニルペンチル）チオフェン−２−イル］ブチル３１８ｍｇ（収率９３％）を得た。得られた酢酸　ブチル　エステル２９８ｍｇ（０．７２ミリモル）をテトラヒドロフラン、メタノール及び水の混合液（１／１／１）６ｍｌ中に溶解し、水酸化リチウム・一水和物３０１ｍｇ（７．１７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で６時間撹拌した。反応液を水にあけ、塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣２４３ｍｇをメタノールに溶解し、シュウ酸６５ｍｇ（０．７２　ｍｍｏｌ）を加え、析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として２５１ｍｇ（収率８３％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＣＤ_３ＯＤ），　δ：１．３１　（３Ｈ，　ｓ），　１．３２−１．４２　（２Ｈ，ｍ），　１．５８−１．７０　（４Ｈ，　ｍ），　１．８８−２．０８　（２Ｈ，　ｍ），　２．５９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．６　Ｈｚ），　２．７４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　２．７５−２．９１　（２Ｈ，　ｍ），　３．５２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１１．６　Ｈｚ），　３．６１　（１Ｈ，ｄ，　Ｊ＝１１．６　Ｈｚ），　６．５６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．３　Ｈｚ），　６．６３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．３　Ｈｚ），　７．０９−７．１７　（３Ｈ，　ｍ），　７．１９−７．２７　（２Ｈ，　ｍ）。
赤外吸収スペクトル，ν_ｍａｘ　ｃｍ^−１　（ＫＢｒ）：３４５８，　３１３４，　２９２９，　２８５５，　２５９５，　１７２４，　１６４２，　１５４３，　１２１９，　７１０　ｃｍ^−１。
【０２８９】
（参考例９）
（２Ｒ）−アミノ−２−メチル−４−［５−（５−フェニルペント−１−イニル）チオフェン−２−イル］ブタン−１−オール　シュウ酸塩
参考例７で得られた酢酸　（２Ｒ）−アセチルアミノ−２−メチル−４−［５−（５−フェニルペント−１−イニル）チオフェン−２−イル］ブチル　エステル１．４０ｇ（３．４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン、メタノール及び水の混合液（１／１／１）１４ｍｌ中に溶解し、水酸化リチウム・一水和物１．４３ｇ（３４．０ｍｍｏｌル）を加え、５０℃で４時間撹拌した。反応液を水にあけ、塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を無水硫／１／０．１）により精製して、（２Ｒ）−アミノ−２−メチル−４−［５−（５−フェニルペント−１−イニル）チオフェン−２−イル］ブタン−１−オール１．１１ｇ（収率１００％）を得た。得られたブタン−１−オール３６０ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、シュウ酸９９ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）を加え、析出した結晶をメタノールより再結晶を行ない、標記化合物を白色結晶として３９４ｍｇ（収率８６％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＣＤ_３ＯＤ），　δ：１．３１　（３Ｈ，　ｓ），　１．８２−２．１０　（４Ｈ，ｍ），　２．４０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　２．７５　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ），　２．８０−２．９５　（２Ｈ，　ｍ），　３．５２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１１．５　Ｈｚ），　３．６１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１１．５　Ｈｚ），　６．７３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．６　Ｈｚ），　６．９４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．６　Ｈｚ），　７．１３−７．３０　（５Ｈ，　ｍ）。
赤外吸収スペクトル，ν_ｍａｘ　ｃｍ^−１　（ＫＢｒ）：３３８３，　３１０６，　３０２６，　２９８０，　２９４２，　２６２２，　２５１４，　１７２１，　１６０９，　１５３９，　１１９８，　６９９。
マススペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ：３２８（（Ｍ＋Ｈ）^＋）（Ｆｒｅｅ体）。
元素分析値；（Ｃ_２０Ｈ_２５ＮＯＳ・Ｃ_２Ｈ_２Ｏ_４・０．２Ｈ_２Ｏとして％）
計算値：Ｃ，６２．７５；　Ｈ，６．５５；　Ｎ，３．３２；　Ｓ，７．６１
実測値：Ｃ，６２．５０；　Ｈ，６．２９；　Ｎ，３．３９；　Ｓ，７．７０。
［α］_Ｄ ^２５　−０．９　（ｃ　１．００，　メタノール）。
【０２９０】
（参考例１０）
（２Ｒ）−アミノ−２−メチル−４−［５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル］ブタン−１−オール　シュウ酸塩
参考例９の第一工程で得られた（２Ｒ）−アミノ−２−メチル−４−［５−（５−フェニルペント−１−イニル）チオフェン−２−イル］ブタン−１−オール　シュウ酸塩３８７ｍｇ（１．１８ミリモル）をメタノール４ｍｌに溶解させ、６規定硫酸４ｍｌを加え、４時間加熱還流した。反応液を０℃に冷却後、１規定水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性（ｐＨ１４）にした後、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ　ＮＨ（１００−２００　ｍｅｓｈ））（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１／０〜５０／１）により精製して、（２Ｒ）−アミノ−２−メチル−４−［５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル］ブタン−１−オール３３６ｍｇ（収率８２％）得た。これをメタノールに溶解し、シュウ酸８８ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）を加え、得られた結晶をメタノールより再結晶を行ない、標記化合物を白色結晶として３３２ｍｇ（収率７８％）得た。
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，　ＣＤ_３ＯＤ），　δ：１．１９　（３Ｈ，　ｓ），　１．５５−１．６７　（４Ｈ，ｍ），　１．８０−１．９８　（２Ｈ，　ｍ），　２．６０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．７　Ｈｚ），　２．８３−２．９６　（４Ｈ，　ｍ），　３．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１１．３　Ｈｚ），　３．４７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１１．３　Ｈｚ），　７．００　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．７　Ｈｚ），　７．１３−７．２２　（３Ｈ，　ｍ），　７．２３−７．３１　（２Ｈ，　ｍ），　７．８０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．７　Ｈｚ）。
赤外吸収スペクトル，ν_ｍａｘ　ｃｍ^−１　（ＫＢｒ）：３１２６，　２９４２，　２６５７，　１９１５，　１７１８，　１６４９，　１６０９，　１５４７，　１４４５，　１２０５，　７００
マススペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ：３４６　（（Ｍ＋Ｈ）^＋）（フリー体）。
元素分析値；（Ｃ_２０Ｈ_２７ＮＯ_２Ｓ・Ｃ_２Ｈ_２Ｏ_４・０．５Ｈ_２Ｏとして％）
計算値：Ｃ，５９．４４；　Ｈ，６．８０；　Ｎ，３．１５；　Ｓ，７．２１
実測値：Ｃ，５９．６２；　Ｈ，６．５３；　Ｎ，３．３１；　Ｓ，７．４３。
【０２９１】
（試験例１）
ラットＨｖＧＲ（Ｈｏｓｔ　ｖｅＲｓｕｓ　ＧＲａｆｔ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ）に対する抑制活性の測定
（１）　２系統のラット［Ｌｅｗｉｓ（雄、６週齢、日本チャールス・リバー株式会社）とＷＫＡＨ／Ｈｋｍ（雄、７週齢、日本エスエルシー株式会社）］を使用した。１群５匹のラット（宿主）を用いた。
（２）　ＷＫＡＨ／ＨｋｍラットまたはＬｅｗｉｓラットの脾臓から脾臓細胞を単離し、ＲＰＭＩ１６４０培地（ライフ　テクノロジー社製）で１ｘ１０^８個／ｍｌ濃度に浮遊した。Ｌｅｗｉｓラットの両後肢足蹠皮内に、ＷＫＡＨ／ＨｋｍラットまたはＬｅｗｉｓラットの脾臓細胞浮遊液０．１ｍｌ（脾臓細胞数として１ｘ１０^７個）を注射した。
（３）　試験化合物を５％ＳＢＥ−β−ＣＤ水溶液（ＳＢＥ：Ｓｕｌｆｏｂｕｔｙｌ　Ｅｔｈｅｒ）に溶解し、ＷＫＡＨ／Ｈｋｍラット脾臓細胞を注射されたＬｅｗｉｓラットに、ラットの体重１ｋｇ当たり５ｍｌの割合で、１日１回、脾臓細胞注射日から４日間連日で経口投与した。なお、同系群（Ｌｅｗｉｓラット脾臓細胞を注射されたＬｅｗｉｓラット群）と対照群（ＷＫＡＨ／Ｈｋｍラット脾臓細胞を注射され、検体を投与されないＬｅｗｉｓラット）には、検体の代わりに５％ＳＢＥ−β−ＣＤ水溶液を経口投与した。
（４）　各個体の膝窩（ｐｏｐｌｉｔｅａｌ）リンパ節重量から同系群の平均膝窩リンパ節重量を引き（「ＨｖＧＲによる膝窩リンパ節重量」）、対照群の平均「ＨｖＧＲによる膝窩リンパ節重量」に対する化合物投与群の各個体の「ＨｖＧＲによる膝窩リンパ節重量」から抑制率を算出した。化合物の抑制活性は、化合物の投与量と抑制率から最小二乗法を用いて算出したＩＤ_５０値（ｍｇ／ｋｇ）で表示した。
【０２９２】
【表３】

本試験の結果、本発明の化合物は優れた抑制活性を示した。
【０２９３】
【発明の効果】
本発明の一般式（Ｉ）を有するリン酸又はホスホン酸誘導体、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステルは、毒性が低く優れた免疫抑制作用を有し、各種臓器移植又は皮膚移植での拒絶反応、全身性エリトマトーデス、慢性関節リウマチ、多発性筋炎、結合組織炎、骨格筋炎、骨関節炎、変形性関節症、皮膚筋炎、強皮症、ベーチェット病、Ｃｈｒｏｎ病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性肝炎、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、自己免疫性水疱症、尋常性乾癬、血管炎症群、Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽腫、ぶどう膜炎、シェーグレン症候群、特発性間質性肺炎、Ｇｏｏｄｐａｓｔｕｒｅ症候群、サルコイドーシス、アレルギー性肉芽腫性血管炎、気管支喘息、心筋炎、心筋症、大動脈炎症候群、心筋梗塞後症候群、原発性肺高血圧症、微小変化型ネフローゼ、膜性腎症、膜性増殖性腎炎、巣状糸球体硬化症、半月体形成性腎炎、重症筋無力症、炎症性ニューロパチー、アトピー性皮膚炎、慢性光線性皮膚炎、日光過敏症、蓐瘡、Ｓｙｄｅｎｈａｍ舞踏病，全身性硬化症、成人発症糖尿病、インスリン依存性糖尿病、若年性糖尿病、アテローム性動脈硬化症、糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、尿細管間質性腎炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、劇症肝炎、ウイルス性肝炎、ＧＶＨＤ、接触皮膚炎、敗血症等の自己免疫疾患又はその他免疫関連疾患、真菌、マイコプラズマ、ウィルス、原虫等の感染症、心不全、心肥大、不整脈、狭心症、心虚血、動脈塞栓、動脈瘤、静脈瘤、血行障害等の循環器系疾患、アルツハイマー病、痴呆、パーキンソン病、脳卒中、脳梗塞、脳虚血、鬱病、躁鬱病、統合失調症、ハンチントン舞踏病、癲癇、痙攣、多動症、脳炎、髄膜炎、食欲不振および過食等の中枢系疾患、リンパ腫、白血病、多尿、頻尿、糖尿病性網膜症等の各種疾患（特に好適には、各種臓器移植又は皮膚移植での拒絶反応、全身性エリトマトーデス、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、アトピー性皮膚炎等の自己免疫疾患）の、温血動物用（特に、ヒト用）の予防剤若しくは治療剤（特に、治療薬）として有用である。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a phosphoric acid or phosphonic acid derivative having excellent immunosuppressive activity, a pharmaceutically acceptable salt of a phosphoric acid or phosphonic acid derivative, an ester of a phosphoric acid or phosphonic acid derivative, or a medicament containing them as an active ingredient Composition.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, in the treatment of immune-related diseases such as rheumatism and other autoimmune diseases, anti-inflammatory drugs such as steroids have been used for inflammatory reactions caused by abnormal immune responses. However, these are symptomatic treatments, not radical treatments.
[0003]
It has been reported that abnormalities in the immune system are also involved in the development of diabetes and nephritis (for example, see Non-Patent Document 1) [Kidney International, $ 51, $ 94 (1997); Journal of Immunology, $ 157, 4691 (1996)], and no drug has been developed to improve the abnormality.
[0004]
On the other hand, the development of a method for suppressing an immune response is extremely important in preventing rejection in organ and cell transplantation and in treating and preventing various autoimmune diseases. However, conventionally known immunosuppressants such as cyclosporin A (CsA) and tacrolimus (TRL) are known to be toxic to the kidneys and liver, and in order to reduce such side effects, Although treatments such as combined use of steroids have been widely used, at present, they have not always exerted a sufficient immunosuppressive effect without showing any side effects.
[0005]
Under such circumstances, attempts have been made to find a compound having low toxicity and excellent immunosuppressive activity.
[0006]
Examples of the immunosuppressants include amino alcohol derivatives described in WO94 / 08943 (EP627406), WO96 / 06068, WO98 / 45249, and phosphate esters described in WO02 / 18395. Derivatives are known. However, none of the publications discloses the compound of the present invention.
[0007]
On the other hand, in the general formula (I), the compound of the present invention wherein Z = O is disclosed in WO 02/06268 as a compound in which the protecting group of the hydroxy compound is a phosphate salt residue.
[0008]
[Patent Document 1]
WO94 / 08943 (EP627406) (p. 371)
[Patent Document 2]
WO96 / 06068 (p. 271)
[Patent Document 3]
WO98 / 45249 (page 81)
[Patent Document 4]
WO 02/06268 (p. 345)
[Non-patent document 1]
Kidney @ International, @vol. 51, 94 (1997); Journal of Immunology, vol. 157, $ 4691 (1996)
[0009]
[Problems to be solved by the invention]
The compound of the present invention having the above general formula (I) has an excellent immunosuppressive action with low toxicity, rejection in various organ transplantation or skin transplantation, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, polymyositis, binding Histitis, skeletal myositis, osteoarthritis, osteoarthritis, dermatomyositis, scleroderma, Behcet's disease, Chron's disease, ulcerative colitis, autoimmune hepatitis, aplastic anemia, idiopathic thrombocytopenic purpura, Autoimmune hemolytic anemia, multiple sclerosis, autoimmune bullous disease, psoriasis vulgaris, vasculitis group, Wegener's granulomas, uveitis, Sjogren's syndrome, idiopathic interstitial pneumonia, Goodpasture syndrome, sarcoidosis, allergy Granulomatous vasculitis, bronchial asthma, myocarditis, cardiomyopathy, aortic syndrome, post-myocardial infarction syndrome, primary pulmonary hypertension, minimal change nephrosis, membrane Nephropathy, membranous proliferative nephritis, focal glomerulosclerosis, crescentic nephritis, myasthenia gravis, inflammatory neuropathy, atopic dermatitis, chronic actinic dermatitis, sun sensitivity, pressure ulcer, Sydenham Chorea, systemic sclerosis, adult-onset diabetes, insulin-dependent diabetes, juvenile diabetes, atherosclerosis, glomerulonephritis, IgA nephropathy, tubular interstitial nephritis, primary biliary cirrhosis, primary Autoimmune diseases such as sclerosing cholangitis, fulminant hepatitis, viral hepatitis, GVHD, contact dermatitis, sepsis or other immune-related diseases, as well as infectious diseases such as fungi, mycoplasmas, viruses, protozoa, heart failure, cardiac hypertrophy, Arrhythmia, angina pectoris, cardiac ischemia, arterial embolism, aneurysm, varicose vein, circulatory disease such as blood circulation disorder, Alzheimer's disease, dementia, Parkinson's disease, stroke, cerebral infarction, cerebral ischemia, depression, manic depression Various diseases such as schizophrenia, Huntington's chorea, epilepsy, convulsions, hyperactivity, encephalitis, meningitis, anorexia and overeating and other central illnesses, lymphoma, leukemia, polyuria, pollakiuria, diabetic retinopathy (especially The present invention has been found to be useful for rejection reactions in various organ transplants or skin transplants, autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, and atopic dermatitis).
[0010]
Accordingly, the present invention provides a phosphoric acid or phosphonic acid derivative, a pharmacologically acceptable salt of a phosphoric acid or phosphonic acid derivative, or a pharmacologically acceptable ester of a phosphoric acid or phosphonic acid derivative having low toxicity and excellent immunosuppressive activity. Or to provide a pharmaceutical composition containing them as an active ingredient.
[0011]
[Means for Solving the Problems]
(1) The phosphoric acid or phosphonic acid derivative of the present invention has the following general formula (I).
[0012]
Embedded image

[0013]
In the above formula,
R¹And R²Are the same or different and represent a hydrogen atom, a lower aliphatic acyl group or a lower alkoxycarbonyl group,
R³And Ra³Is the same or different and represents a hydrogen atom or a phosphate protecting group,
R⁴Represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a hydroxy lower alkyl group,
n represents an integer of 1 to 6,
X is an ethylene group, a vinylene group, an ethynylene group, a formula -D-CH₂(Wherein D represents a carbonyl group, a group having the formula -CH (OH)-, an oxygen atom, a sulfur atom or a group having the formula -NH-), C₆-C₁₀C substituted with 1 to 3 arylene groups or a group selected from substituent group a₆-C₁₀Represents an arylene group,
Y is a single bond, C₁-C₁₀Alkylene group, C substituted with 1 to 3 substituent (s) selected from substituent groups a and b₁-C₁₀Alkylene group, C having an oxygen atom or a sulfur atom in the carbon chain or at the chain end₁-C₁₀C 1 -C 3 having an oxygen atom or a sulfur atom in a carbon chain or at a chain end substituted with 1 to 3 alkylene groups or groups selected from substituent groups a and b₁-C₁₀Represents an alkylene group
Z represents an oxygen atom or a methylene group,
R⁵Is a hydrogen atom, C₃-C₁₀Cycloalkyl group, C₆-C₁₀An aryl group, a 5- to 7-membered heterocyclic group containing 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms and / or nitrogen atoms, and 1 to 3 carbon atoms substituted with 1 to 3 groups selected from substituent groups a and b₃-C₁₀C 1 -C 3 substituted with a cycloalkyl group or a group selected from substituent groups a and b₆-C₁₀An aryl group or a 5- to 7-membered heterocyclic group containing 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms and / or nitrogen atoms, which is substituted with 1 to 3 groups selected from substituent groups a and b,
R⁶And R⁷Represents the same or different and represents a hydrogen atom or a group selected from substituent group a,
Substituent group a is a halogen atom, lower alkyl group, halogeno lower alkyl group, lower alkoxy group, lower alkylthio group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, hydroxy group, lower aliphatic acyl group, amino group, mono-lower alkyl. An amino group, a di-lower alkylamino group, a lower aliphatic acylamino group, a group consisting of a cyano group and a nitro group,
Substituent group b is C₃-C₁₀Cycloalkyl group, C₆-C₁₀An aryl group, a 5- to 7-membered heterocyclic group containing 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms and / or nitrogen atoms, 1 to 3 carbon atoms substituted by 1 to 3 groups selected from substituent group a₃-C₁₀C 1 -C 3 substituted with a cycloalkyl group or a group selected from substituent group a₆-C₁₀A group consisting of an aryl group and a 5- to 7-membered heterocyclic group containing 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms and / or nitrogen atoms substituted with 1 to 3 groups selected from a substituent group a .
[0014]
Where R⁵Is a hydrogen atom, Y is C 1 -C 3 substituted with a group selected from substituent groups a and b.₁-C₁₀Alkylene group, C having an oxygen atom or a sulfur atom in the carbon chain or at the chain end₁-C₁₀C 1 -C 3 having an oxygen atom or a sulfur atom in a carbon chain or at a chain end substituted with 1 to 3 alkylene groups or groups selected from substituent groups a and b₁-C₁₀Shows an alkylene group.
[0015]
The present invention is a compound having the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable ester thereof.
(2) In {(1), the compound having the formula (I) is a compound represented by the formula (Ia):
[0016]
Embedded image

[0017]
[Wherein, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, X, Y, Z and n have the same meaning as in (1). ], A pharmacologically acceptable salt thereof, or a pharmacologically acceptable ester thereof,
(3) In (1), the compound having the formula (I) is a compound represented by the formula (Ib)
[0018]
Embedded image

[0019]
(Where R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, X, Y, Z and n have the same meaning as in claim 1. A) having a pharmaceutically acceptable salt or a pharmaceutically acceptable ester thereof;
(4) In any one selected from (1) to (3),
R¹And R²Are the same or different and are each a hydrogen atom, C₁-C₄Aliphatic acyl group or C₁-C₄A compound which is a lower alkoxycarbonyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof, (5) in any one selected from (1) to (3),
R¹And R²Is the same or different and is a hydrogen atom or C₁-C₂Aliphatic acyl group or C₁-C₂A compound that is a lower alkoxycarbonyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(6) に お い て In any one selected from (1) to (3),
R¹And R²Are the same or different, a hydrogen atom, an acetyl group or a methoxycarbonyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
(7) In any one of the items selected from (1) to (3),
R¹And R²Is a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is a hydrogen atom,
(8) In any one selected from (1) to (7),
R³And R³a is the same or different, a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group or an aralkyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
(9) In one of the items selected from (1) to (7),
R³And R³a is the same or different and is a hydrogen atom or a lower alkyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
(10) In any one selected from (1) to (7),
R³And R³a is the same or different and is a hydrogen atom or C₁-C₄A compound that is an alkyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(11) In any one selected from (1) to (7),
R³And R³a is the same or different and is a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
(12) In any one selected from (1) to (7),
R³And R³a is a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is a hydrogen atom,
(13) In any one selected from (1) to (12),
R⁴But C₁-C₄Alkyl group or hydroxy C₁-C₄A compound that is an alkyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(14) In any one selected from (1) to (12),
R⁴But C₁-C₂Alkyl group or hydroxy C₁-C₂A compound that is an alkyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(15) In any one selected from (1) to (12),
R⁴But C₁-C₂A compound that is an alkyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(16) In any one selected from (1) to (12),
R⁴Is a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is a methyl group,
(17) In any one selected from (1) to (16),
a compound wherein n is 2 or 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
(18) In any one selected from (1) to (16),
a compound wherein n is 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
(19) In any one selected from (1) to (18),
X is an ethylene group, an ethynylene group, a formula -D-CH₂Wherein D represents a carbonyl group or a group having the formula -CH (OH)-. A phenylene group or a naphthylene group, or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is a phenylene group or a naphthylene group substituted by 1 to 3 groups selected from a substituent group a,
(20) In any one selected from (1) to (18),
X is an ethylene group, an ethynylene group, a formula -CO-CH₂A compound having a -phenyl group, a phenylene group, or a phenylene group substituted by 1 to 3 groups selected from the group consisting of a halogen atom and a lower alkyl group, or a pharmacologically acceptable salt thereof;
(21) In any one selected from (1) to (18),
X is an ethylene group, an ethynylene group or a formula -CO-CH₂A compound having a group having or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(22) In any one selected from (1) to (21),
Y is C₁-C₁₀C 1-3 substituted with an alkylene group or a group selected from substituent groups a and b₁-C₁₀A compound that is an alkylene group or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(23) In any one selected from (1) to (21),
Y is C₁-C₆C 1-3 substituted with an alkylene group or a hydroxy group₁-C₆A compound that is an alkylene group or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(24) In any one selected from (1) to (21),
Y is C₁-C₅C 1-3 substituted with an alkylene group or a hydroxy group₁-C₅A compound that is an alkylene group or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(25) In any one selected from (1) to (21),
A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Y is an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group or a ethylene group substituted with one hydroxy group,
(26) In any one selected from (1) to (21),
A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Y is an ethylene group, a trimethylene group or a tetramethylene group,
(27) In any one selected from (1) to (21),
A compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein Y is an ethylene or trimethylene group,
(28) In any one selected from (1) to (21),
Y is C having an oxygen atom or a sulfur atom in a carbon chain or at a chain end;₁-C₁₀C1 having an oxygen atom or a sulfur atom in a carbon chain or at a chain end substituted with an alkylene group or one hydroxy group;₁-C₁₀A compound that is an alkylene group or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(29) In any one selected from (1) to (21),
Y is C having an oxygen atom or a sulfur atom in a carbon chain or at a chain end;₁-C₁₀A compound that is an alkylene group or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(30) In any one selected from (1) to (21),
Y is C having an oxygen atom in a carbon chain or at a chain end;₁-C₁₀A compound that is an alkylene group or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(31) In any one selected from (1) to (21),
Y is C having an oxygen atom in a carbon chain or at a chain end;₁-C₆A compound that is an alkylene group or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(32) In any one selected from (1) to (21),
Y is of the formula -O-CH₂-, -O- (CH₂)₂-, -O- (CH₂)₃-, -CH₂-O-,-(CH₂)₂-O- or-(CH₂)₃A compound which is a group having -O- or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(33) In any one selected from (1) to (21),
Y is of the formula -CH₂-O- or-(CH₂)₂A compound which is a group having -O- or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(34) In any one selected from (1) to (33),
R⁵Is a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is a hydrogen atom,
(35) In any one selected from (1) to (33),
R⁵But C₃-C₁₀Cycloalkyl group, C₆-C₁₀An aryl group, a 5- to 7-membered heterocyclic group containing 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms and / or nitrogen atoms, and 1 to 3 carbon atoms substituted with 1 to 3 groups selected from substituent groups a and b₃-C₁₀C 1-3 substituted by a cycloalkyl group or a group selected from substituent groups a and b₆-C₁₀A compound that is an aryl group or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(36) In any one selected from (1) to (33),
R⁵But C₃-C₁₀Cycloalkyl group, C₆-C₁₀C 1 -C 3 substituted with an aryl group or a group selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group and a lower aliphatic acyl group₃-C₁₀Cycloalkyl group or C₆-C₁₀A compound that is an aryl group or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(37) In any one selected from (1) to (33),
R⁵But C₃-C₁₀Cycloalkyl group, C₆-C₁₀An aryl group or a group selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy group and a lower aliphatic acyl group, which is substituted by 1 to 3 substituents;₃-C₁₀Cycloalkyl group or C₆-C₁₀A compound that is an aryl group or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(38) In any one selected from (1) to (33),
R⁵But C₅-C₆A compound or a pharmacologically acceptable salt thereof which is a cycloalkyl group, a phenyl group or a naphthyl group,
(39) In any one selected from (1) to (33),
R⁵Is a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is a cyclohexyl group or a phenyl group,
(40) In any one selected from (1) to (39),
R⁶And R⁷Are the same or different, a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy group or a lower alkylthio group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
(41) In any one selected from (1) to (39),
R⁶And R⁷Is a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is a hydrogen atom,
(42) In any one selected from (1) to (41),
A compound wherein Z is an oxygen atom or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
(43) In (1), any one compound selected from the following or a pharmacologically acceptable salt thereof:
{Mono {2-amino-2-methyl-4- [5- (4-cyclohexylbutyl) thiophen-2-yl]} butyl} ester phosphate;
{Mono {2-amino-2-methyl-4- [5- (5-cyclohexylpentyl) thiophen-2-yl]} butyl} ester phosphate;
Phosphoric acid {mono {2-amino-2-methyl-4- [5- (5-phenylpentyl) thiophen-2-yl]} butyl} ester,
{Mono {2-amino-2-methyl-4- [5- (4-cyclohexyloxybutyl) thiophen-2-yl]} butyl} ester phosphate;
{Mono {2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (4-fluorophenoxy) butyl] thiophen-2-yl]} butyl} ester phosphate
{Mono {2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (4-methoxyphenoxy) butyl] thiophen-2-yl]} butyl} ester phosphate;
Phosphoric acid {mono {2-amino-2-methyl-4- [5- (4-benzyloxybutyl) thiophen-2-yl]} butyl} ester,
Monophosphate 2-mono-2-methyl-4- [5- (4-cyclohexylbut-1-ynyl) thiophen-2-yl] {butyl} ester,
Monophosphate 2-amino-2-methyl-4- [5- (4-phenylbut-1-ynyl) thiophen-2-yl] {butyl} ester,
Monophosphate 2-mono-2-methyl-4- [5- (5-cyclohexylpent-1-ynyl) thiophen-2-yl] {butyl} ester,
{Mono {2-amino-2-methyl-4- [5- (5-phenylpent-1-ynyl) thiophen-2-yl]} phosphate} butyl phosphate;
Monophosphate 2-mono-2-methyl-4- [5- [5- (4-fluorophenyl) pent-1-ynyl] thiophen-2-yl] {butyl} ester
Monophosphate 2-mono-2-methyl-4- [5- [5- (4-methoxyphenyl) pent-1-ynyl] thiophen-2-yl] {butyl} ester,
Monophosphate 2-mono-2-methyl-4- [5- [3- (4-methylcyclohexyloxy) propynyl] thiophen-2-yl] {butyl} ester,
Phosphoric acid {mono {2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (4-methylphenoxy) propynyl] thiophen-2-yl]} butyl} ester;
Phosphoric acid {mono {2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (4-ethylphenoxy) propynyl] thiophen-2-yl]} butyl} ester;
Monophosphate 2-mono-2-methyl-4- [5- [3- (4-methylthiophenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] {butyl} ester,
Monophosphate 2-mono-2-methyl-4- [5- (4-cyclohexyloxybut-1-ynyl) thiophen-2-yl] {butyl} ester,
Monophosphate 2-mono-2-methyl-4- [5- [4- (4-fluorophenoxy) but-1-ynyl] thiophen-2-yl] {butyl} ester,
Monophosphate 2-mono-2-methyl-4- [5- [4- (4-methylphenoxy) but-1-ynyl] thiophen-2-yl] {butyl} ester,
{Mono {2-amino-2-methyl-4- [5- (3-cyclohexylmethoxypropynyl) thiophen-2-yl]} butyl} ester phosphate;
{Mono {2-amino-2-methyl-4- [5- (4-phenylmethoxybut-1-ynyl) thiophen-2-yl]} butyl} ester phosphate;
{Mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (4-cyclohexylbutanoyl) thiophen-2-yl]} butyl phosphate;
Monophosphate 2-mono-2-methyl-4- [5- (4-phenylbutanoyl) thiophen-2-yl] {butyl} ester,
{Mono {2-amino-2-methyl-4- [5- (5-cyclohexylpentanoyl) thiophen-2-yl]} butyl} ester phosphate;
Phosphoric acid {mono {2-amino-2-methyl-4- [5- (5-phenylpentanoyl) thiophen-2-yl]} butyl} ester,
{Mono {2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (4-fluorophenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl]} butyl} ester phosphate;
{Mono {2-amino-2-ethyl-4- [5- (5-cyclohexylpentyl) thiophen-2-yl]} butyl} ester phosphate;
Monophosphate 2-mono-2-ethyl-4- [5- (5-cyclohexylpent-1-ynyl) thiophen-2-yl] {butyl} ester;
{Mono {2-amino-2-ethyl-4- [5- (5-cyclohexylpentanoyl) thiophen-2-yl]} butyl} ester phosphate;
{Mono {2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (4-chlorophenoxy) propynyl] thiophen-2-yl]} butyl phosphate;
Monophosphate 2-mono-2-methyl-4- [5- [3- (3-methylphenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] {butyl} ester,
Monophosphate 2-mono-2-methyl-4- [5- [3- (3,4-dimethylphenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] {butyl} ester,
Monophosphate 2-mono-2-methyl-4- [5- [3- (3-methoxyphenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] {butyl} ester,
{Mono {2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (3,4-dimethoxyphenoxy) propynyl] thiophen-2-yl]} butyl phosphate;
Monophosphate 2-mono-2-methyl-4- [5- [3- (3,5-dimethoxyphenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] {butyl} ester,
{Mono {2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (3-acetylphenoxy) propynyl] thiophen-2-yl]} butyl} ester phosphate and
Phosphoric acid {mono {2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (4-acetylphenoxy) propynyl] thiophen-2-yl]} butyl} ester.
(44) In (1), any one compound selected from the following or a pharmacologically acceptable salt thereof:
3-amino-3-methyl-5- [5- (4-cyclohexylbutyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid,
3-amino-3-methyl-5- [5- (5-cyclohexylpentyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid,
3-amino-3-methyl-5- [5- (5-phenylpentyl) thiophene-
2-yl] pentylphosphonic acid,
3-amino-3-methyl-5- [5- (4-cyclohexyloxybutyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid,
3-amino-3-methyl-5- [5- [4- (4-fluorophenoxy) butyl] thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid,
3-amino-3-methyl-5- [5- [4- (4-methoxyphenoxy) butyl] thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid,
3-amino-3-methyl-5- [5- (4-benzyloxybutyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid,
3-amino-3-methyl-5- [5- (4-cyclohexylbutanoyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid,
3-amino-3-methyl-5- [5- (4-phenylbutanoyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid,
3-amino-3-methyl-5- [5- (5-cyclohexylpentanoyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid,
3-amino-3-methyl-5- [5- (5-phenylpentanoyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid,
3-amino-3-methyl-5- [5- [5- (4-fluorophenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid,
3-amino-3-ethyl-5- [5- (5-cyclohexylpentyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid and
2-Amino-2-ethyl-4- [5- (5-cyclohexylpentanoyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid.
[0020]
(2) to (3); (4) to (7); (8) to (12); (13) to (16); (17) to (18); (21); (22) to (33); (34) to (39); (40) to (41); and a compound obtained by arbitrarily combining any one selected from the group consisting of (42). Are also suitable.
[0021]
In the above formula (I), R⁵And “C” in the definition of substituent group b.₆-C₁₀Aryl group ”,“ C substituted by 1 to 3 groups selected from a substituent group a ”₆-C₁₀An aryl group "and" C substituted by 1 to 3 groups selected from substituent groups a and b "₆-C₁₀The aryl part of the "aryl group" can be, for example, phenyl, indenyl or naphthyl, preferably a phenyl or naphthyl group, most preferably a phenyl group.
[0022]
"C in the definition of X₆-C₁₀Arylene group ”,“ C substituted by 1 to 3 groups with a group selected from substituent group a ”₆-C₁₀Arylene group ”and“ C substituted by 1 to 3 groups selected from substituent groups a and b ”₆-C₁₀The arylene moiety of the "arylene group" can be, for example, phenylene, indylene or naphthylene, preferably a phenylene or naphthylene group, and most preferably a phenylene group.
[0023]
"C in the definition of Y₁-C₁₀Alkylene group "and 1 to 3 C-substituted groups selected from substituent groups a and b₁-C₁₀Alkylene group "₁-C₁₀The alkylene moiety is, for example, methylene, methylmethylene, ethylene, propylene, trimethylene, 1-methylethylene, tetramethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 3-methyltrimethylene, 1-methylpropylene, 1, 1-dimethylethylene, pentamethylene, 1-methyltetramethylene, 2-methyltetramethylene, 3-methyltetramethylene, 4-methyltetramethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 3, 3-dimethyltrimethylene, hexamethylene, 1-methylpentamethylene, 2-methylpentamethylene, 3-methylpentamethylene, 4-methylpentamethylene, 5-methylpentamethylene, 1,1-dimethyltetramethylene, 2,2 -Dimethyltetramethylene, 3 3-dimethyltetramethylene, 4,4-dimethyltetramethylene, heptamethylene, 1-methylhexamethylene, 2-methylhexamethylene, 5-methylhexamethylene, 3-ethylpentamethylene, octamethylene, 2-methylheptamethylene, 5-methylheptamethylene, 2-ethylhexamethylene, 2-ethyl-3-methylpentamethylene, 3-ethyl-2-methylpentamethylene, nonamethylene, 2-methyloctamethylene, 7-methyloctamethylene, 4-ethylheptam It may be a linear or branched alkylene group having 1 to 10 carbon atoms such as methylene, 3-ethyl-2-methylhexamethylene, 2-ethyl-1-methylhexamethylene, decamethylene, and preferably, C₁-C₆Alkylene group, more preferably C₁-C₅It is an alkylene group, more preferably an ethylene, trimethylene or tetramethylene group, and most preferably an ethylene or trimethylene group.
[0024]
"C having an oxygen atom or a sulfur atom in the carbon chain or at the chain end in the definition of Y₁-C₁₀Alkylene group "and" C 1-3 having one or three substituents selected from substituent groups a and b and having an oxygen atom or a sulfur atom in the carbon chain or at the chain end.₁-C₁₀Alkylene group "having an oxygen atom or a sulfur atom in the carbon chain or at the chain end₁-C₁₀The “alkylene” moiety is a group represented by the above “C₁-C₁₀A group having an oxygen atom or a sulfur atom at the chain end or in the chain of the `` alkylene group '', for example, the formula -O-CH<sub>2</sub>-, -O- (CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-, -O- (CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-, -O- (CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>-, -O- (CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>-, -O- (CH<sub>2</sub>)<sub>6</sub>-, -O- (CH<sub>2</sub>)<sub>7</sub>-, -O- (CH<sub>2</sub>)<sub>8</sub>-, -O- (CH<sub>2</sub>)<sub>9</sub>-, -O- (CH<sub>2</sub>)<sub>10</sub>-, -CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>2</sub>-, -CH<sub>2</sub>-O- (CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-, -CH<sub>2</sub>-O- (CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-, -CH<sub>2</sub>-O- (CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>-,-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-O-CH<sub>2</sub>-,-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-O- (CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-,-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-O- (CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-,-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-O- (CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>-,-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-O-CH<sub>2</sub>-,-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-O- (CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-,-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-O- (CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-,-(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>-O-CH<sub>2</sub>-,-(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>-O- (CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-,-(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>-O-CH<sub>2</sub>-, -CH<sub>2</sub>-O-,-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-O-,-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-O-,-(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>-O-,-(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>-O-,-(CH<sub>2</sub>)<sub>6</sub>-O-,-(CH<sub>2</sub>)<sub>7</sub>-O-,-(CH<sub>2</sub>)<sub>8</sub>-O-,-(CH<sub>2</sub>)<sub>9</sub>-O-,-(CH<sub>2</sub>)<sub>10</sub>-O-, -S-CH<sub>2</sub>-, -S- (CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-, -S- (CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-, -S- (CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>-, -S- (CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>-, -S- (CH<sub>2</sub>)<sub>6</sub>-, -S- (CH<sub>2</sub>)<sub>7</sub>-, -S- (CH<sub>2</sub>)<sub>8</sub>-, -S- (CH<sub>2</sub>)<sub>9</sub>-, -S- (CH<sub>2</sub>)<sub>10</sub>-, -CH<sub>2</sub>-S-CH<sub>2</sub>-, -CH<sub>2</sub>-S- (CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-, -CH<sub>2</sub>-S- (CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-, -CH<sub>2</sub>-S- (CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>-,-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-S-CH<sub>2</sub>-,-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-S- (CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-,-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-S- (CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-,-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-S- (CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>-,-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-S-CH<sub>2</sub>-,-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-S- (CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-,-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-S- (CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-,-(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>-S-CH<sub>2</sub>-,-(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>-S- (CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-,-(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>-S-CH<sub>2</sub>-, -CH<sub>2</sub>-S-,-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-S-,-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-S-,-(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>-S-,-(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>-S-,-(CH<sub>2</sub>)<sub>6</sub>-S-,-(CH<sub>2</sub>)<sub>7</sub>-S-,-(CH<sub>2</sub>)<sub>8</sub>-S-,-(CH<sub>2</sub>)<sub>9</sub>-S- or-(CH<sub>2</sub>)<sub>10</sub>And may be a group having an oxygen atom in a carbon chain or at a chain end.<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>An alkylene group, more preferably of the formula -O-CH<sub>2</sub>-, -O- (CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-, -O- (CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-, -CH<sub>2</sub>-O-,-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-O- or-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-O-, most preferably a group of formula -CH<sub>2</sub>-O- or-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>It is a group having -O-.
[0025]
R<sup>5</sup>And “C” in the definition of substituent group b.<sub>3</sub>-C<sub>10</sub>Cycloalkyl group "," C 1-3 substituted by a group selected from substituent group a "<sub>3</sub>-C<sub>10</sub>C 1 -C 3 substituted with a group selected from “cycloalkyl group” and “substituent groups a and b”<sub>3</sub>-C<sub>10</sub>C of cycloalkyl group<sub>3</sub>-C<sub>10</sub>The cycloalkyl moiety may be fused with another cyclic group, such as a benzene ring, and may be, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, norbornyl, adamantyl or indanyl, preferably , C<sub>5</sub>-C<sub>6</sub>A cycloalkyl group, most preferably a cyclohexyl group.
[0026]
R<sup>5</sup>And 5 to 7-membered heterocyclic group containing 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms and / or nitrogen atoms in the definition of substituent group b, and 1 to 3 substituents selected from substituent group a. A 5- to 7-membered heterocyclic group containing 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms and / or nitrogen atoms, and 1 to 3 sulfur-substituted groups selected from substituent groups a and b 5- to 7-membered heterocyclic group containing 1 to 3 atoms, oxygen atoms and / or nitrogen atoms "5- to 7-membered heterocyclic group containing 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms and / or nitrogen atoms" The moiety represents a 5- to 7-membered aromatic or a partially or completely reduced saturated heterocyclic group containing 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms and / or nitrogen atoms, and is, for example, furyl, thienyl, pyrrolyl, azepinyl. , Pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxa Lyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyranyl, dipyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, pyrazinyl, piperidinyl, piperidinyl, piperidinyl Oxazolidinyl, isoxazolidinyl, thiazolidinyl or pyrazolidinyl, preferably a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms and / or nitrogen atoms, more preferably Is furyl, thienyl or pyrrolyl, even more preferably furyl or thienyl, most preferably thienyl.
[0027]
Incidentally, the `` aromatic heterocyclic group '' may be condensed with another cyclic group, for example, benzothienyl, isobenzofuranyl, chromenil, xanthenyl, phenoxathiinyl, indolizinyl, It may be isoindolyl, indolyl, indazolyl, purinyl, quinolidinyl, isoquinolyl, quinolyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, carbazolyl, carbolinyl, acridinyl or isoindolinyl, preferably a benzothienyl group.
[0028]
“Halogen atom” in the definition of the substituent group “a” is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, preferably a fluorine or chlorine atom.
[0029]
R⁴And "lower alkyl group" in the definition of substituent group a include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethyl Propyl, hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2 A straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as -dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl and 2-ethylbutyl; Is C₁-C₄Alkyl group, more preferably C₁-C₂An alkyl group, most preferably a methyl group.
[0030]
R⁴"Hydroxy lower alkyl group" in the definition of represents a group in which the above "lower alkyl group" is substituted by a hydroxy group, for example, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 5-hydroxy Hydroxy C such as pentyl, 6-hydroxyhexyl group₁-C₆It may be an alkyl group, preferably a hydroxy C₁-C₄It is an alkyl group, more preferably a hydroxymethyl or 2-hydroxyethyl group, and most preferably a hydroxymethyl group.
[0031]
The “halogeno lower alkyl group” in the definition of the substituent group a indicates a group in which a halogen atom is substituted on the “lower alkyl group”, for example, trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, fluoro Methyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2-bromoethyl, 2-chloroethyl, 2-fluoroethyl, 2-iodoethyl, 3-chloropropyl, 4-fluorobutyl, Halogeno C such as 6-iodohexyl, 2,2-dibromoethyl group₁-C₆It may be an alkyl group, preferably a halogeno C₁-C₄An alkyl group, more preferably a trifluoromethyl, trichloromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl or 2,2,2-trichloroethyl, most preferably a trifluoromethyl group.
[0032]
The “lower alkoxy group” in the definition of the substituent group “a” indicates a group in which the above “lower alkyl group” is bonded to an oxygen atom, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, s-butoxy, t -Butoxy, pentoxy, isopentoxy, 2-methylbutoxy, 1-ethylpropoxy, 2-ethylpropoxy, neopentoxy, hexyloxy, 4-methylpentoxy, 3-methylpentoxy, 2-methylpentoxy, 3,3-dimethyl A straight chain having 1 to 6 carbon atoms such as butoxy, 2,2-dimethylbutoxy, 1,1-dimethylbutoxy, 1,2-dimethylbutoxy, 1,3-dimethylbutoxy, and 2,3-dimethylbutoxy; It may be a branched alkoxy group, preferably₁-C₄An alkoxy group, more preferably C₁-C₂An alkoxy group, most preferably a methoxy group.
[0033]
The term "lower alkylthio group" in the definition of the substituent group a indicates a group in which the above "lower alkyl group" is bonded to a sulfur atom, and includes, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, s-butylthio, t-butylthio, pentylthio, isopentylthio, 2-methylbutylthio, neopentylthio, hexylthio, 4-methylpentylthio, 3-methylpentylthio, 2-methylpentylthio, 3,3-dimethylbutylthio, 2, A linear chain having 1 to 6 carbon atoms such as a 2-dimethylbutylthio, 1,1-dimethylbutylthio, 1,2-dimethylbutylthio, 1,3-dimethylbutylthio, or 2,3-dimethylbutylthio group Or a branched alkylthio group;₁-C₄Alkylthio group, more preferably C₁-C₂It is an alkylthio group, most preferably a methylthio group.
[0034]
R¹, R²And `` lower alkoxycarbonyl group '' in the definition of the substituent group a represents a group in which the aforementioned `` lower alkoxy group '' is bonded to a carbonyl group, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, s-butoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, isopentoxycarbonyl, 2-methylbutoxycarbonyl, neopentoxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, 4-methylpentoxycarbonyl, 3-methylpentoxy Carbonyl, 2-methylpentoxycarbonyl, 3,3-dimethylbutoxycarbonyl, 2,2-dimethylbutoxycarbonyl, 1,1-dimethylbutoxycarbonyl, 1,2-dimethylbutoxy Carbonyl, 1,3-dimethyl-butoxycarbonyl, be straight-chain or branched-chain alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms such as 2,3-dimethyl-butoxycarbonyl group, preferably, C₁-C₄Alkoxycarbonyl group, more preferably C₁-C₂An alkoxycarbonyl group, most preferably a methoxycarbonyl group.
[0035]
R¹, R²`` Lower aliphatic acyl group '' in the definition of the substituent group a and a group in which a hydrogen atom or a saturated or unsaturated chain hydrocarbon group is bonded to a carbonyl group, for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, It may be a linear or branched lower aliphatic acyl group having 1 to 8 carbon atoms such as isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, acryloyl, methacryloyl, crotonoyl, and preferably C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>It is a lower aliphatic acyl group, more preferably an acetyl or propionyl group, and most preferably an acetyl group.
[0036]
The “mono-lower alkylamino group” in the definition of the substituent group a indicates a group in which one of the above “lower alkyl groups” is bonded to an amino group, for example, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butyl Amino, isobutylamino, s-butylamino, t-butylamino, pentylamino, isopentylamino, 2-methylbutylamino, neopentylamino, 1-ethylpropylamino, hexylamino, isohexylamino, 4-methylpentylamino , 3-methylpentylamino, 2-methylpentylamino, 1-methylpentylamino, 3,3-dimethylbutylamino, 2,2-dimethylbutylamino, 1,1-dimethylbutylamino, 1,2-dimethylbutylamino , 1,3-dimethylbutylamino, 2,3-dimethyl Chiruamino, mono -C such as 2-ethyl-butylamino group<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>It may be an alkylamino group, preferably a mono-C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>Alkylamino group, more preferably mono-C<sub>1</sub>-C<sub>2</sub>An alkylamino group, most preferably a methylamino group.
[0037]
The “di-lower alkylamino group” in the definition of the substituent group a indicates a group in which the above “lower alkyl group” is bonded to two amino groups, for example, dimethylamino, diethylamino, N-ethyl-N-methylamino Di-C such as dipropylamino, dibutylamino, dipentylamino, dihexylamino groups<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>It may be an alkylamino group, preferably di-C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>An alkylamino group, more preferably di-C<sub>1</sub>-C<sub>2</sub>It is an alkylamino group, most preferably a dimethylamino group.
[0038]
In the above formula, the “lower aliphatic acylamino group” in the definition of the substituent group a indicates a group in which the above “lower aliphatic acyl group” is bonded to an amino group, and is, for example, formylamino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino. A linear or branched lower aliphatic acylamino group having 1 to 7 carbon atoms such as an isobutyrylamino, valerylamino, isovalerylamino, pivaloylamino, hexanoylamino, acryloylamino, methacryloylamino, crotonoylamino group And preferably C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>It is an aliphatic acylamino group, more preferably an acetylamino or propionylamino group, and most preferably an acetylamino group.
[0039]
R<sup>3</sup>And Ra<sup>3</sup>"Protecting group for phosphate group" in the definition of
Lower alkyl groups such as methyl, ethyl, isopropyl, butyl,
A lower alkyl group substituted with a cyano group such as 2-cyanoethyl and 2-cyano-1,1-dimethylethyl;
A lower alkyl group substituted with a silyl group tri-substituted with a lower alkyl or a lower alkyl and an aryl such as 2- (methyldiphenylsilyl) ethyl and 2-trimethylsilylethyl;
A lower alkyl group substituted with a heterocyclyl such as 2- (2'-pyridyl) ethyl and 2- (4'-pyridyl) ethyl;
Lower alkyl groups substituted with arylthio such as 2-phenylthioethyl, 2- (4'-nitrophenylthio) ethyl, 2- (4'-triphenylmethylphenylthio) ethyl
Lower alkyl groups substituted with alkylsulfonyl, arylsulfonyl or arylalkylsulfonyl, such as 2- (t-butylsulfonyl) ethyl, 2- (phenylsulfonyl) ethyl, 2- (benzylsulfonyl) ethyl,
2,2,2-trichloroethyl, 2,2,2-trichloroethyl-1,1-dimethylethyl, 2,2,2-tribromoethyl, 2,3-dibromopropyl, 2,2,2-trifluoro A halogeno lower alkyl group such as ethyl;
Substituted with one to three aryl groups such as benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, α-naphthylmethyl, β-naphthylmethyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, α-naphthyldiphenylmethyl, 9-anthrylmethyl Lower alkyl groups, nitro, halo or lower aliphatic, such as o-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 2,4-dinitrobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-chloro-2-nitrobenzyl, 4-acyloxybenzyl A lower alkyl group substituted with an aryl group having an aryl ring substituted with an acyl, a lower alkyl group substituted with an aryl group having a substituent such as 2-nitrophenylethyl, and fluorenyl such as 9-fluorenylmethyl Aralkyls such as lower alkyl groups substituted with a group;
Allyl, lower alkenyl groups such as propenyl,
Lower alkenyl groups substituted with cyano, such as 4-cyano-2-butenyl;
Aryl groups such as phenyl,
2-methylphenyl, 2,6-dimethylphenyl, 2-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 2,5-dichlorophenyl, 2,6-dichlorophenyl, 2-bromophenyl, 4-nitrophenyl, 3, Lower alkyl such as 5-dinitrophenyl, 4-chloro-2-nitrophenyl, 2-methoxy-5-nitrophenyl, lower alkyl tri-substituted by aryl group, aryl group substituted by lower alkoxy, nitro or halo ;
And
Amides such as anilidate, 4-triphenylmethylanilide, [N- (2-trityloxy) ethyl] anilide, p- (N, N-dimethylamino) anilide, and 3- (N, N-diethylaminomethyl) anilide
It is.
[0040]
The “phosphate protecting group” is preferably a lower alkyl group, a lower alkenyl group or a methyl group substituted by 1-3 phenyl or naphthyl, more preferably a methyl group, an ethyl group, An allyl group or a benzyl group, most preferably a methyl group or an ethyl group.
[0041]
R<sup>5</sup>In the definition of “C 1-3 substituted with one to three groups selected from substituent groups a and b”<sub>3</sub>-C<sub>10</sub>Specific examples of "cycloalkyl group" include, for example, 2-fluorocyclopropyl, 2-chlorocyclopropyl, 2- or 3-fluorocyclopentyl, 2- or 3-chlorocyclopentyl, 2-, 3- or 4-fluorocyclohexyl , 2-, 3- or 4-chlorocyclohexyl, 2-, 3- or 4-bromocyclohexyl, 2-, 3- or 4-iodocyclohexyl, 2-methylcyclopropyl, 2-ethylcyclopropyl, 2- Or 3-methylcyclopentyl, 2- or 3-ethylcyclopentyl, 2-, 3- or 4-methylcyclohexyl, 2-, 3- or 4-ethylcyclohexyl, 2-trifluoromethylcyclopropyl, 2- or 3-tri Fluoromethylcyclobutyl, 2-young 3-trifluoromethylcyclopentyl, 2-, 3- or 4-trifluoromethylcyclohexyl, 2-methoxycyclopropyl, 2- or 3-methoxycyclobutyl, 2- or 3-methoxycyclopentyl, 2-, 3- or 4 -Methoxycyclohexyl, 2-, 3- or 4-ethoxycyclohexyl, 2-, 3- or 4-propoxycyclohexyl, 2-, 3- or 4-isopropoxycyclohexyl, 2-, 3- or 4- (1-ethyl Propoxy) cyclohexyl, 2-, 3- or 4- (2-ethylpropoxy) cyclohexyl, 2-carboxycyclopropyl, 2- or 3-carboxycyclopentyl, 2-, 3- or 4-carboxycyclohexyl, 2-methoxycarbonylcyclo Ropyl, 2- or 3-methoxycarbonylcyclopentyl, 2-, 3- or 4-methoxycarbonylcyclohexyl, 2-hydroxycyclopropyl, 2- or 3-hydroxycyclopentyl, 2-, 3- or 4-hydroxycyclohexyl, 2- Formylcyclopropyl, 2- or 3-formylcyclopentyl, 2-, 3- or 4-formylcyclohexyl, 2-acetylcyclopropyl, 2- or 3-acetylcyclopentyl, 2-, 3- or 4-acetylcyclohexyl, 2- Aminocyclopropyl, 2- or 3-aminocyclopentyl, 2-, 3- or 4-aminocyclohexyl, 2-methylaminocyclopropyl, 2- or 3-methylaminocyclobutyl, 2- or 3-methyl Aminocyclopentyl, 2-, 3- or 4-methylaminocyclohexyl, 2-dimethylaminocyclopropyl, 2- or 3-dimethylaminocyclobutyl, 2- or 3-dimethylaminocyclopentyl, 2-, 3- or 4-dimethyl Aminocyclohexyl, 2-cyanocyclopropyl, 2- or 3-cyanocyclopentyl, 2-, 3- or 4-cyanocyclohexyl, 2- or 3-cyclohexylcyclopentyl, 2-, 3- or 4-cyclohexylcyclohexyl, 2-phenyl Cyclopropyl, 2- or 3-phenylcyclopentyl, 2-, 3- or 4-phenylcyclohexyl, 3,4-difluorocyclohexyl, 3,4-dichlorocyclohexyl, 2,3-dimethoxycyclohexyl 3,4-dimethoxy-cyclohexyl, 3,5-dimethoxyphenyl cyclohexyl, it is a 3,4,5 cyclohexyl group, preferably, 1 to 3-substituted C<sub>3</sub>-C<sub>10</sub>A cycloalkyl group (the substituent is a group selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, and a lower aliphatic acyl group); Preferably, one to three substituted C<sub>3</sub>-C<sub>10</sub>A cycloalkyl group (the substituent is a group selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy group, and a lower aliphatic acyl group), and further more preferably. A single-substituted cyclohexyl group (the substituent is a group selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy group and a lower aliphatic acyl group); Most preferably, it is a single-substituted cyclohexyl group (the substituent is a group selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, methyl, trifluoromethyl, methoxy and acetyl).
[0042]
R<sup>5</sup>In the definition of “C 1-3 substituted with one to three groups selected from substituent groups a and b”<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>Specific examples of the "aryl group" include, for example, 2-, 3- or 4-fluorophenyl, 2-, 3- or 4-chlorophenyl, 2-, 3- or 4-bromophenyl, 2-, 3- or 4- Iodophenyl, 2-, 3- or 4-methylphenyl, 2-, 3- or 4-ethylphenyl, 2-, 3- or 4-propylphenyl, 2-, 3- or 4-butylphenyl, 2- , 3- or 4-pentylphenyl, 2-, 3- or 4-trifluoromethylphenyl, 2-, 3- or 4-methoxyphenyl, 2-, 3- or 4-ethoxyphenyl, 2-, 3- or 4-propoxyphenyl, 2-, 3- or 4-isopropoxyphenyl, 2-, 3- or 4-butoxyphenyl, 2-, 3- or 4- (1- Tylpropoxy) phenyl, 2-, 3- or 4- (2-ethylpropoxy) phenyl, 2-, 3- or 4-methylthiophenyl, 2-, 3- or 4-ethylthiophenyl, 2-, 3- or 4-carboxyphenyl, 2-, 3- or 4-methoxycarbonylphenyl, 2-, 3- or 4-ethoxycarbonylphenyl, 2-, 3- or 4-hydroxyphenyl, 2-, 3- or 4-formylphenyl , 2-, 3- or 4-acetylphenyl, 2-, 3- or 4-aminophenyl, 2-, 3- or 4-methylaminophenyl, 2-, 3- or 4-dimethylaminophenyl, 2-, 3- or 4-cyanophenyl, 2-, 3- or 4-cyclopentylphenyl, 2-, 3- or 4- Clohexylphenyl, 2-, 3- or 4-biphenyl, 2,4-difluorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 3,5-difluorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 3,5 -Dichlorophenyl, 3,4-dibromophenyl, 2,3-dimethylphenyl, 3,4-dimethylphenyl, 3,5-dimethylphenyl, 2,3-dimethoxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 3,5-dimethoxy Phenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl, 3-fluoro-4-methoxyphenyl, 4-methyl-2-methoxyphenyl, 6-fluoro-4-methyl-2-methoxyphenyl, 5-fluoroindene-3- Yl, 5-fluoroinden-3-yl, 5-methylinden-3-yl, 5-methoxyi And n-den-3-yl, 5-fluoroinden-2-yl, 5-chloroinden-2-yl, 5-methylinden-2-yl, 5-methoxyinden-2-yl, 5-hydroxyinden-3-yl , 5-nitroinden-3-yl, 5-cyclohexylinden-3-yl, 5-phenylinden-3-yl, 5-phenoxyinden-3-yl, 5-benzyloxyinden-3-yl, 5-phenyl Thioinden-3-yl, 5-hydroxyinden-2-yl, 5-nitroinden-2-yl, 5-cyclohexylinden-2-yl, 5-phenylinden-2-yl, 5-fluoronaphthalen-2- Yl, 5-fluoronaphthalen-2-yl, 5-methylnaphthalen-2-yl, 5-methoxynaphthalen-2-yl, 5-fluorona Taren-1-yl, 5-fluoronaphthalen-1-yl, 5-methylnaphthalen-1-yl, 5-methoxynaphthalen-1-yl, 5-hydroxynaphthalen-2-yl, 5-nitronaphthalen-2-yl , 5-cyclohexylnaphthalen-2-yl, 5-phenylnaphthalen-2-yl, 5-phenoxynaphthalen-2-yl, 5-benzyloxynaphthalen-2-yl, 5-phenylthionaphthalen-2-yl, 5- Hydroxynaphthalen-1-yl, 5-nitronaphthalen-1-yl, 5-cyclohexylnaphthalen-1-yl and 5-phenylnaphthalen-1-yl, preferably 1 to 3 substituted C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>An aryl group (the substituent is a group selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group and a lower aliphatic acyl group), which is more preferable. Has 1 to 3 substituted C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>An aryl group (the substituent is a group selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy group and a lower aliphatic acyl group), and more preferably, 1 to 3 substituted phenyl groups (the substituents are groups selected from the group consisting of halogen atoms, lower alkyl groups, halogeno lower alkyl groups, lower alkoxy groups, and lower aliphatic acyl groups). And still more preferably, a substituted or unsubstituted phenyl group (the substituent is a group selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, methyl, trifluoromethyl, methoxy and an acetyl group. , A methoxy group is preferably a substituted or unsubstituted phenyl group.), And most preferably, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 4-difluorophenyl, 3,5-difluorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 3,5-dichlorophenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 3,4-dimethylphenyl, , 5-dimethylphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 3,4-ditrifluoromethylphenyl, 3,5-ditrifluoromethylphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 3, A 4-dimethoxyphenyl, 3,5-dimethoxyphenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl, 3-acetylphenyl or 4-acetylphenyl group.
[0043]
R<sup>5</sup>Of the "5- to 7-membered heterocyclic group containing 1 to 3 sulfur, oxygen and / or nitrogen atoms substituted with 1 to 3 groups selected from the substituent groups a and b" in the definition of Examples are, for example, 3-, 4- or 5-methylfuran-2-yl, 2-, 4- or 5-methylfuran-3-yl, 3-, 4- or 5-fluorothiophen-2-yl, 2-, 4- or 5-fluorofuran-3-yl, 3-, 4- or 5-bromothiophen-2-yl, 2-, 4- or 5-bromofuran-3-yl, 3-, 4- or 5-methylthiophen-2-yl, 2-, 4- or 5-methylthiophen-3-yl, 3-, 4- or 5-ethylthiophen-2-yl, 2-, 4- or 5-ethylthiophen- 3-yl, 3-, 4-young Is 5-methoxythiophen-2-yl, 2-, 4- or 5-methoxythiophen-3-yl, 3- or 4-methylthiazol-5-yl, 3-, 4- or 5-fluorobenzothiophen- 2-yl, 3-, 4- or 5-bromobenzothiophen-2-yl, 3-, 4- or 5-methylbenzothiophen-2-yl, 3-, 4- or 5-methoxybenzothiophen-2- Yl, 2-, 4- or 5-fluorobenzothiophen-3-yl, 2-, 4- or 5-bromobenzothiophen-3-yl, 2-, 4- or 5-methylbenzothiophen-3-yl, 2-, 4- or 5-methoxybenzothiophen-3-yl, 4-, 5-, 6- or 7-methylbenzothiophen-2-yl, 3-, 4- or Is 5-hydroxyfuran-2-yl, 2-, 4- or 5-hydroxyfuran-3-yl, 3-, 4- or 5-hydroxythiophen-2-yl, 3-, 4- or 5-nitrothiophene -2-yl, 3-, 4- or 5-phenylthiophen-2-yl, 2-, 4- or 5-hydroxythiophen-3-yl, 2-, 4- or 5-cyanothiophen-3-yl, 1-, 2- or 3-hydroxypyridin-4-yl, 1-, 2- or 3-cyanopyridin-4-yl, 1-, 2- or 3-phenylpyridin-4-yl group, preferably Is a 3-, 4- or 5-fluorothiophen-2-yl or 2-, 4- or 5-fluorofuran-3-yl group.
[0044]
"Pharmacologically acceptable salt thereof" means that the compound having the general formula (I) of the present invention is reacted with an acid when the compound has a basic group such as an amino group, When the compound has an acidic group such as a group, it can be converted into a salt by reacting with a base.
[0045]
Salts based on basic groups include, for example, hydrofluorides, hydrochlorides, hydrobromides, hydrohalides such as hydroiodide, nitrates, perchlorates, sulfates, Inorganic salts such as phosphates; lower alkane sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate and ethanesulfonate; arylsulfonic acids such as benzenesulfonate and p-toluenesulfonate Organic salts such as salts, acetates, malates, fumarates, succinates, citrates, ascorbates, tartrates, oxalates, and maleates; or glycine salts, lysine salts, and arginine salts , Ornithine, glutamate, aspartate, preferably an organic acid salt (especially a fumarate, oxalate or maleate) or a halogenated salt Periodate (particularly hydrochloride) it is.
[0046]
On the other hand, salts based on acidic groups include, for example, alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, metal salts such as aluminum salt and iron salt. Inorganic salts such as ammonium salts, t-octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, glucosamine salts, phenylglycine alkyl ester salts, ethylenediamine salts, N-methylglucamine salts, guanidine salts, diethylamine salts, triethylamine salts , Dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt, chloroprocaine salt, procaine salt, diethanolamine salt, N-benzylphenethylamine salt, piperazine salt, tetramethylammonium salt, tris (hydroxymethyl) aminomethane salt Like organic Amine salts and the like; or glycine salts, lysine salts, arginine salts, ornithine salts, glutamate, be an amino acid salt such as aspartate, preferably a alkali metal salt (particularly sodium salt).
[0047]
The compound having the general formula (I) of the present invention, its pharmacologically acceptable salt or its pharmacologically acceptable ester absorbs water by leaving in the air or by recrystallization, In some cases, water may be adsorbed or hydrated, and such hydrates are also included in the salts of the present invention.
[0048]
Since the compound having the general formula (I), its pharmacologically acceptable salt or its pharmacologically acceptable ester of the present invention has an asymmetric carbon atom in its molecule, it has optical isomers. In the compounds of the present invention, optical isomers and mixtures of optical isomers are all represented by a single formula, that is, general formula (I). Therefore, the present invention includes all optical isomers and mixtures of optical isomers in any ratio.
[0049]
The compound having general formula (I) of the present invention is preferably a compound of the formula -NR<sup>1</sup>R<sup>2</sup>Is a compound having the absolute configuration of R with respect to the asymmetric carbon atom to which the group having is bonded.
[0050]
The “ester” in the above refers to a compound having the aforementioned general formula (I) because it can be converted into an ester, and such an ester is referred to as a “hydroxy group ester” or a “carboxyl group”. And an ester wherein each ester residue is a "general protecting group in a reaction" or a "protecting group which can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis".
[0051]
"General protecting group in the reaction" refers to a protecting group that can be cleaved by a chemical method such as hydrogenolysis, hydrolysis, electrolysis, or photolysis.
[0052]
Such a "general protecting group in the reaction" for the "ester of a hydroxy group" is
The `` lower aliphatic acyl group '', chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, halogeno lower aliphatic acyl groups such as trifluoroacetyl, lower aliphatic acyl groups substituted with lower alkoxy such as methoxyacetyl, etc. Aliphatic acyls ";
Aromatic acyl groups such as benzoyl, 1-indancarbonyl, 2-indancarbonyl, 1- or 2-naphthoyl, 4-chlorobenzoyl, 4-fluorobenzoyl, 2,4,6-trimethylbenzoyl, 4-toluoyl, -An aromatic acyl group substituted by 1 to 3 groups selected from the aforementioned substituent group a, such as -anisoyl 4-nitrobenzoyl, 2-nitrobenzoyl, 2- (methoxycarbonyl) benzoyl, and 4-phenylbenzoyl; “Aromatic acyls”;
"Tetrahydropyran-2-yl, 3-bromotetrahydropyran-2-yl, 4-methoxytetrahydropyran-4-yl, tetrahydrothiopyran-2-yl, 4-methoxytetrahydrothiopyran-4-yl, such as" tetrahydropyran-2-yl Pyranyl or tetrahydrothiopyranyls ";
"Tetrahydrofuranyl or tetrahydrothiofuranyls" such as tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrothiofuran-2-yl;
Tri-lower alkylsilyl groups such as trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, methyldiisopropylsilyl, methyldi-t-butylsilyl, triisopropylsilyl, diphenylmethylsilyl, diphenylbutylsilyl, diphenylisopropylsilyl, phenyl "Silyls" such as an aryl such as diisopropylsilyl or a silyl group trisubstituted with an aryl and a lower alkyl;
Lower alkoxymethyl groups such as methoxymethyl, 1,1-dimethyl-1-methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl, t-butoxymethyl, lower alkoxylation such as 2-methoxyethoxymethyl "Alkoxymethyl groups" such as halogeno lower alkoxymethyl such as lower alkoxymethyl group, 2,2,2-trichloroethoxymethyl and bis (2-chloroethoxy) dimethyl;
"Substituted ethyls" such as lower alkoxylated ethyl groups such as 1-ethoxyethyl and 1-({isopropoxy)} ethyl, and halogenated ethyl groups such as 2,2,2-trichloroethyl;
Substituted with one to three aryl groups such as benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, α-naphthylmethyl, β-naphthylmethyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, α-naphthyldiphenylmethyl, 9-anthrylmethyl Lower alkyl group, 4-methylbenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 3,4,5-trimethylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-methoxyphenyldiphenylmethyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, Lower alkyl such as 4-chlorobenzyl, 4-bromobenzyl, 4-cyanobenzyl, 4-cyanobenzyldiphenylmethyl, bis (2-nitrophenyl) methyl, piperonyl, lower alkoxy, nitro, halo or cyano, and the aryl ring is Substituted with 1 to 3 substituted aryl groups "Aralkyl such" such as a lower alkyl group;
The above-mentioned "lower alkoxycarbonyl group", "alkoxycarbonyls" such as lower alkoxycarbonyl groups substituted by halogen or tri-lower alkylsilyl such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2-trimethylsilylethoxycarbonyl;
"Alkenyloxycarbonyls" such as vinyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl; or
Selected from the above-mentioned substituent group a such as aralkyloxycarbonyl group such as benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyloxycarbonyl and 4-nitrobenzyloxycarbonyl "Aralkyloxycarbonyls" such as an aralkyloxycarbonyl group substituted with one to three groups.
[0053]
On the other hand, "a protecting group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis" refers to a protective group that is cleaved in a human body by a biological method such as hydrolysis to form a free acid or a salt thereof. The group is used to determine whether or not such a derivative is administered to an experimental animal such as a rat or mouse by intravenous injection, and then examine the body fluid of the animal to determine the original compound or a pharmacologically acceptable salt thereof. Can be detected. Such a “ester of a hydroxy group”, “a protecting group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis” includes, for example,
Acyloxyalkyls such as ethylcarbonyloxymethyl, pivaloyloxymethyl, dimethylaminoacetyloxymethyl, 1-acetoxyethyl;
1- (methoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl, ethoxycarbonyloxymethyl, 1- (isopropoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (t-butoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (ethoxycarbonyloxy ) 1- (alkoxycarbonyloxy) alkyls such as propyl, 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl;
Phthalidyl group;
"Carbonyloxyalkyls" such as oxodioxorenylmethyl groups such as 4-methyl-oxodioxorenylmethyl, 4-phenyl-oxodioxorenylmethyl, oxodioxorenylmethyl;
The “aliphatic acyls”;
The aforementioned “aromatic acyls”;
"Succinic acid half ester salt residue";
“Phosphate ester residue”;
"Ester-forming residues such as amino acids";
A carbamoyl group;
An aralkylidene group such as benzylidene; an alkoxyethylidene group such as methoxyethylidene or ethoxyethylidene; oxomethylene; a "protecting group for two hydroxy groups" such as thioxomethylene;
A "carbonyloxyalkyloxycarbonyl group" such as pivaloyloxymethyloxycarbonyl, preferably 1 to 3 groups selected from a lower aliphatic acyl group, an aromatic acyl group or a substituent group a; It is a substituted aromatic acyl group.
[0054]
The above-mentioned "protecting group for hydroxy group" is particularly preferably an aliphatic acyl group or an aromatic acyl group.
[0055]
The “general protecting group in the reaction” for the “ester of the carboxyl group” is preferably the aforementioned “lower alkyl group”; ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-methyl-2-propenyl, 1- Methyl-1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-ethyl-2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1-methyl-2-butenyl, 1-methyl- 1-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-ethyl-2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 1-ethyl-3-butenyl, 1- Pentenyl, 2-pentenyl, 1-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-pentenyl, 1-methyl-3-pentenyl, 2-methyl-3-pentenyl Lower alkenyl groups such as 4-pentenyl, 1-methyl-4-pentenyl, 2-methyl-4-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl; ethynyl, 2-ethenyl Propynyl, 1-methyl-2-propynyl, 2-methyl-2-propynyl, 2-ethyl-2-propynyl, 2-butynyl, 1-methyl-2-butynyl, 2-methyl-2-butynyl, 1-ethyl- 2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-3-butynyl, 2-methyl-3-butynyl, 1-ethyl-3-butynyl, 2-pentynyl, 1-methyl-2-pentynyl, 2-methyl-2- Pentynyl, 3-pentynyl, 1-methyl-3-pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-methyl-4-pentynyl, 2-methyl Lower alkynyl groups such as 4-pentynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl; the above-mentioned "halogeno lower alkyl"; 2-hydroxyethyl, 2,3-dihydroxypropyl, 3-hydroxy Hydroxy "lower alkyl group" such as propyl, 3,4-dihydroxybutyl and 4-hydroxybutyl; "lower aliphatic acyl" such as acetylmethyl- "lower alkyl group"; the "aralkyl group"; Silyl group ".
[0056]
The “protecting group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis” in the “ester of a carboxyl group” is preferably methoxyethyl, 1-ethoxyethyl, 1-methyl-1-methoxy Ethyl, 1- (isopropoxy) ethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 1,1-dimethyl-1-methoxyethyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, isopropoxymethyl, n-butoxymethyl, t- A lower alkoxy lower alkyl group such as butoxymethyl, a lower alkoxylated lower alkoxy lower alkyl group such as 2-methoxyethoxymethyl, an "aryl" oxy "lower alkyl group" such as phenoxymethyl, 2,2,2-trichloro Halogenated lower alkoxy such as ethoxymethyl, bis (2-chloroethoxy) methyl “Alkoxyalkyl group” such as lower alkyl group; “lower alkoxy” carbonyl “lower alkyl group” such as methoxycarbonylmethyl; “cyano“ lower alkyl group ”such as cyanomethyl and 2-cyanoethyl”; methylthiomethyl; “Lower alkyl” thiomethyl groups such as ethylthiomethyl; “aryl” thiomethyl groups such as phenylthiomethyl and naphthylthiomethyl; “halogens” such as 2-methanesulfonylethyl and 2-trifluoromethanesulfonylethyl A "lower alkyl" sulfonyl "lower alkyl group" which may be substituted with an "aryl" sulfonyl "lower alkyl group" such as 2-benzenesulfonylethyl and 2-toluenesulfonylethyl; Acyloxy) “lower alkyl group”; It is or "amide forming residues of amino acids" such as phenylalanine; "phthalidyl group"; the "aryl group"; the "lower alkyl group"; carboxy "carboxyalkyl group" such as methyl.
[0057]
In the above-mentioned "ester of carboxy group", the "general protecting group in the reaction" and the "protecting group which can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis" are more preferably lower alkyl or aralkyl. Group.
[0058]
Specific examples of the compound having the general formula (I) of the present invention include, for example, compounds shown in Tables 1 and 2 below, but the present invention is not limited to these compounds. . In the compounds represented by the same compound number, Z is O or -CH₂The following two compounds are shown.
[0059]
The abbreviations in the table are as follows.
Bu: butyl group
iBu: isobutyl group
Bz: benzyl group
Et: ethyl group
cHx: {cyclohexyl group
Me: methyl group
Np (1): {naphthalen-1-yl group
Np (2): {naphthalen-2-yl group
Ph: phenyl group
cPn}: {cyclopentyl group
Pr: propyl group
iPr: isopropyl group.
[0060]
Table 1
[0061]
Embedded image

[0062]
[Table 1]

Table 2
[0063]
Embedded image

[0064]
[Table 2]

In Table 1 [Formulas (Ia-1) and (Ia-2)] and Table 2 [(Ib-1) and (Ib-2)],
Suitably as compound (I) of the present invention,
Illustrative compound numbers: 1-19, 1-23 to 1-32, 1 to 36 to 1-45, 1 to 49 to 1-58, 1 to 62 to 1-71, 1 to 75 to 1-84, 1 to 88-1-102, 1-106-156, 1-160-1-214, 1-218-1-268, 1-272-322, 1-325-334, 1-338- 1-347, 1-351 to 1-360, 1-364 to 1-373, 1-377 to 1-386, 1-390 to 1-404, 1-408 to 1-458, 1-462 to 1- 513, 1-517 to 1-526, 1-530 to 1-544, 1-548 to 1-598, 1-602 to 1-657, 1-670, 1-670 to 1-683, 1-696, 1-700 to 1-717, 1-721 1-730, 1-734-1-743, 1-747-1-756, 1-760-774, 1-778-1-828, 1-832-1-886, 1-890-1 940, 1-944 to 1-993, 1-997 to 1-1006, 1-11010 to 1-1019, 1-1045, 1-1049 to 1-1058, 1-1062 to 1-1076, 1-1080 1-1130, 1-1134 to 1-1185, 1-1189 to 1198, 1-102 to 1-1208, 1-112 to 1-1216, 1-120 to 1-1270, 1-1274 to 1- 1331, 1-1335-1-1344, 1-1348-1-1357, 1-1361-1-1370, 1-1374-1-1387, 1- 391 to 1-1400, 1-1404 to 1-1418, 1-1422 to 1472, １５1-1476 to 1-1527, 1-1531-1 to 1540, 1-1544 to 1-1558, 1-1562 1-16-112, 1-1616 to 1-1673, 1-1677 to 1686, 1-1690 to 1-1699, 1-1703 to 1-1712, 1-1716 to 1-1729, 1-1733 to 1- 1744, 1-1748 to 1-1767, 1-1772 to 1-1793, 1-1797 to 1-1818, 1-1824 to 1846, 1-1850 to 1-1869, 1-1872, 1-1876, 1-1880, 1-1888, 1-1888 to 1-1892, 1-1896, 1-1900, 1-1 908 to 1-1913, 1-1917 to 1939, 1-1943 to 1966, 1970 to 1-1991, 1-195 to 2013, 1-2017, 1- 2021, 1-2205, 1-22029, 1-2033, 1-237 to 1-2042, 2045 to 1-2068, 1-2071-2 to 2089, 1-2093, 1-2097, 1-2011, 1-2105, 1- 2109, 1-213, 1-2117, 1-211, 1-215, 1-2129, 1-2133, 1-2135, 1-2139 to 1-2158, 1-2161 to 1-2164, 1-2184- 1-2346, 1-2398 to 1-2557,
2-9 to 2-18, 2-22 to 2-43, 2-47 to 2-70, 2-74 to 2-96, 2-100 to 2-119, 2-142, 2-146, 2- 150, 2-154, 〜2-158 to 2-163, 2-167 to 2-183, 2-185 to 2-189, 2-193 to 2-216, 2-220 to 2-241, 2-245 2-263, 2-2-267, 2-271, 2-275, 2-279, 2-283, 2-287 to 2-292, 2-296 to 2-318, 2-322 to 2-338, 2- 343, 2-347, 2-351, 2-371, 2-375-377, 2-381 to 2-407, 2-416 to 2-511,
And more preferably,
1-19, 1-32, 1-36 to 1-45, 1-57, 1-62 to 1-71, 1-84, 1-88, 1-97 to 1-100, 1-152 to 1- 154, 1-160 to 1-214, 1-218 to 1-227, 1-264 to 1-268, 1-272-322, 1-334, 1-347, 1-360, 1-373. 1-386, 1-390-402, 1-454-1-458, 1-462-513, 1-526, 1-530-542, 1-594-598, 1- 602-1-653, 1-743, 1-756, 1-760-768, 1-770-774, 1-778-1-828, 1-832-1-886, 1-890- 1-940, 1-944 1-993, 1-1045, 1-1058, 1-1062-1-1004, 1-1126-1-1130, 1-1134-11-1185, 1-1198, 1-1202-11-1208, 1- 1212, 1-1213, 1-1214, 1-1266 to 1-1270, 1-1274 to 1-1331, 1-1344, 1-1348 to 1357, 1-1370, 1-1374 to 1-1387, 1-1400, 1-1404 to 1-1416, 1-1468 to 1472, １−1-1476 to 1-1527, 1-1540, 1-1544 to 1-1556, 1-1608 to 1-1612,1- 1616 to 1-1666, 1-1729, 1-1742, 1-1744, 1-1759 to 1-1767, 1 1789 to 1-1793, 1-1797 to 1-1818, 1-1842 to 1-1846, 1-1900, 1-1908 to 1-1913, 1-1935 to 1939, 1-1943 to 1-1966, 1-187-1-1911, 1-2013, 1-2017, 1-2029, 1-2033, 1-237-1-22042, 1-2064-1-2068, 1-2072-1-2089, 1- 2093, 1-2097, 1-2011, 1-2105, −２1-2109, 1-2129, 1-2133, −２1-2135, 1-2184 to 1-2346, 1-2398 to 1-2557, 2-11 2-18, 2-39 to 2-43, 2-47 to 2-70, 2-185 to 2-189, 2-193 to 2- 216, 2-287 to 2-292, 2-338, 2-343, 2-347, 2-351, 2-416 to 2-511,
And more preferably,
1-45, 1-71, 1-84, 1-88, 1-97-1-100, 1-152-1-154, 1-160-1-206, 1-209-1-212, 1- 264-1-266, 1-334, 1-373, 1-386, 1-390-1402, 1-454-1-458, 1-462-485, 1-509, 1-510, 1-513, 1-526, 1-530-542, 1-594-1-598, 1-602-613, 1-649, 1-650, 1-743, 1-756, 1- 760-768, 1-770-772, 1-824-1-828, 1-832-1884, 1-936, 1-1045, 1-1058, 1-1062-1-10074-1126 to 1-1130, 1-1134 to 1-1145, 1-1148 to 1-11151, 1-1162, 1-1163, 1-1179 to 1-1182, 1-1185, 1-1198, 1-1202 １1-1208, 1-11212, 1-1213, 1-1124, 1-1266 to 1270, 1-1274 to 1-1285, 1-1288 to 1-1291, 1-1319 to 1-1322, 1 -1329 to 1331, 1-1344, １３1-1348 to 1357, 1-1370, 1-187, 1-1400, 1-1404 to 1-1416, 1-1468 to 1472, 1-1476 １−1-1487, 1-1490 to 1-1493, 1-1504, 1-1505, 1-15 1-11-1524, 1-1527, 1-1540, 1-1544-1 -1556, 1-1608-1-1612, 1-1616-1-1627, 1-1663, 1-1664, 1-1729, 1-1742, 1-1744, 1-1762 to 1766, 1-1789 to 1-1791, 1-1815 to 1-1818, 1-1900, 1-1909, 1-1962, 1-2064 to 1- 2066, 1-209, 1-2093, 1-2097, 1-2105, 1-2133, 1-2216 to 1-2288, 1-2290 to 1-2346, 1-2398 to 1-2557,
And even more preferred compounds are
Exemplified Compound No. {1-71 in Formula Ia-1: Phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (4-cyclohexylbutyl) thiophen-2-yl] butyl} ester
Exemplified compound number {1-84: Phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (4-phenylbutyl) thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1
Exemplified compound number {1-98: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (5-cyclohexylpentyl) thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1;
Exemplified compound number {1-152 in formula Ia-1: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (5-phenylpentyl) thiophen-2-yl] butyl} ester;
Exemplified Compound No. {1-210: Phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (6-cyclohexylhexyl) thiophen-2-yl] butyl} ester in Formula Ia-1
Illustrative compound number {1-264: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (6-phenylhexyl) thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1
Exemplified compound number {1-373: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (3-cyclohexyloxypropyl) thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1
Exemplified compound number {1-386: monophosphate-2-mono-2-amino-2-methyl-4- [5- (3-phenoxypropyl) thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1
Exemplified compound number {1-400: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (4-cyclohexyloxybutyl) thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1
Exemplified compound number {1-454 in formula Ia-1: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (4-phenoxybutyl) thiophen-2-yl] butyl} ester;
Exemplary compound number {1-509 in formula Ia-1: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (5-cyclohexyloxypentyl) thiophen-2-yl] butyl} ester;
Exemplary compound number {1-510 in formula Ia-1: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (5-phenoxypentyl) thiophen-2-yl] butyl} ester;
Exemplified compound number {1-513: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (4-cyclohexylmethoxypropyl) thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1
Exemplified compound number {1-743: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (4-cyclohexylbut-1-ynyl) thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1
Exemplified compound number {1-756 in formula Ia-1: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (4-phenylbut-1-ynyl) thiophen-2-yl] butyl} ester;
Exemplified Compound No. {1-770: Phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (5-cyclohexylpent-1-ynyl) thiophen-2-yl] butyl} ester in Formula Ia-1
Illustrative compound number {1-824 in formula Ia-1: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (5-phenylpent-1-ynyl) thiophen-2-yl] butyl} ester;
Exemplified Compound No. {1-882 in Formula Ia-1: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (6-cyclohexylhex-1-ynyl) thiophen-2-yl] butyl} ester;
Exemplified compound number {1-936 in formula Ia-1: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (6-phenylhex-1-ynyl) thiophen-2-yl] butyl} ester;
Exemplified Compound No. {1-1045: Phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (3-cyclohexyloxypropynyl) thiophen-2-yl] butyl} ester in Formula Ia-1
Exemplified compound number {1-1058: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (3-phenoxypropynyl) thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1
Exemplified compound number {1-1072 in phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (4-cyclohexyloxybut-1-ynyl) thiophen-2-yl] butyl} ester of formula Ia-1
Exemplified compound number {1-1126 in formula Ia-1: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (4-phenoxybut-1-ynyl) thiophen-2-yl] butyl} ester;
Exemplary compound number {1-1181 in formula Ia-1} Phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (5-cyclohexyloxypent-1-ynyl) thiophen-2-yl] butyl} ester;
Exemplary compound number {1-1182 in formula Ia-1: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (5-phenoxypent-1-ynyl) thiophen-2-yl] butyl} ester;
Exemplified Compound No. {1-1185: Phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (3-cyclohexylmethoxypropynyl) thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1
Exemplified Compound No. {1-1329 in Formula Ia-1: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (4-cyclohexylbutanoyl) thiophen-2-yl] butyl} ester;
Exemplified Compound No. {1-1330 in formula Ia-1: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (4-phenylbutanoyl) thiophen-2-yl] butyl} ester;
Exemplified Compound No. {1-1331 in Formula Ia-1: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (5-cyclohexylpentanoyl) thiophen-2-yl] butyl} ester;
Exemplified compound number {1-1344 in formula Ia-1: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (5-phenylpentanoyl) thiophen-2-yl] butyl} ester;
Exemplified Compound No. {1-1357: Phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (6-cyclohexylhexanoyl) thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1
Exemplified Compound No. {1-1370 in Formula Ia-1: Phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (6-phenylhexanoyl) thiophen-2-yl] butyl} ester, Exemplified Compound No. {Formula Ia- 1-1138 in 1: {mono} 2-amino-2-methyl-phosphate-
4- [5- (3-cyclohexyloxypropanoyl) thiophen-2-yl] butyl} ester,
Exemplified Compound No. {1-1400 in Formula Ia-1: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (3-phenoxypropanoyl) thiophen-2-yl] butyl} ester;
Exemplified compound number {1-1414: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (4-cyclohexyloxybutanoyl) thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1;
Exemplified Compound No. {1-1468 in Formula Ia-1: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (4-phenoxybutanoyl) thiophen-2-yl] butyl} ester;
Exemplified compound number {1-1523 in formula Ia-1: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (5-cyclohexyloxypentanoyl) thiophen-2-yl] butyl} ester;
Exemplified compound number {1-1524 in formula Ia-1: {mono {2-amino-2-methyl-4- [5- (5-phenoxypentanoyl) thiophen-2-yl] butyl} ester},
Exemplified compound number {1-1527 in formula Ia-1: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (4-cyclohexylmethoxypropanoyl) thiophen-2-yl] butyl} ester;
Exemplified Compound No. {1-1729: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (4-cyclohexylmethoxyphenyl) thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1
Exemplified compound number {1-1742: Phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (4-cyclohexylethoxyphenyl) thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1
Exemplified compound number {1-1744 in formula Ia-1: {mono {2-amino-2-methyl-4- [5- (4-benzyloxyphenyl) thiophen-2-yl] butyl} ester} phosphate;
Exemplified compound number {1-1761 in formula Ia-1: {mono {2-amino-2-ethyl-4- [5- (4-cyclohexylbutyl) thiophen-2-yl] butyl} ester} phosphate;
Exemplified Compound No. {1-1774: Phosphoric acid {mono} 2-amino-2-ethyl-4- [5- (5-cyclohexylpentyl) thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1
Exemplified Compound No. {1-1816: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-ethyl-4- [5- (6-cyclohexylhexyl) thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1;
Exemplified compound number {1-1900 in formula Ia-1: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-ethyl-4- [5- (4-cyclohexylbut-1-ynyl) thiophen-2-yl] butyl} ester;
Exemplified compound number {1-1909 in formula Ia-1: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-ethyl-4- [5- (5-cyclohexylpent-1-ynyl) thiophen-2-yl] butyl} ester;
Exemplified Compound No. {1-1962 in formula Ia-1: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-ethyl-4- [5- (6-cyclohexylhex-1-ynyl) thiophen-2-yl] butyl} ester;
Exemplified compound number {1-2089: monophosphate-2-mono-2-amino-2-ethyl-4- [5- (4-cyclohexylbutanoyl) thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1
Exemplified Compound No. {1-2097: Phosphoric acid {mono} 2-amino-2-ethyl-4- [5- (5-cyclohexylpentanoyl) thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1; and
Exemplary compound number {1-2105: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-ethyl-4- [5- (6-cyclohexylhexanoyl) thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1; and
Exemplified Compound No. {1-463: Phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (4-fluorophenoxy) butyl] thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1
Exemplified compound number {1-479 in formula Ia-1: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (4-methoxyphenoxy) butyl] thiophen-2-yl] butyl} ester
Exemplified Compound No. {1-594 in Formula Ia-1: Phosphoric acid {mono {2-amino-2-methyl-4- [5- (4-benzyloxybutyl) thiophen-2-yl] butyl} ester}
Exemplary compound number {1-760 in formula Ia-1: phosphoric acid} mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (4-fluorophenyl) but-1-ynyl] thiophen-2-yl] butyl ester,
Exemplified compound number {1-761: phosphoric acid} in formula Ia-1 {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (4-methylphenyl) but-1-ynyl] thiophen-2-yl] butyl ester,
Exemplary compound number {1-762 in formula Ia-1: phosphoric acid} mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (4-ethylphenyl) but-1-ynyl] thiophen-2-yl] butyl ester,
Exemplary compound number {1-763: phosphate} in formula Ia-1 {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (4-trifluoromethylphenyl) but-1-ynyl] thiophen-2-yl Butyl ester,
Exemplary compound number {1-764: phosphate} in formula Ia-1 {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (4-methoxyphenyl) but-1-ynyl] thiophen-2-yl] butyl ester,
Exemplary compound number {1-765 in formula Ia-1: phosphoric acid} mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (4-ethoxyphenyl) but-1-ynyl] thiophen-2-yl] butyl ester,
Exemplary compound number {1-766 in formula Ia-1: phosphoric acid} mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (4-methylthiophenyl) but-1-ynyl] thiophen-2-yl] butyl ester,
Exemplified compound number {1-832 in phosphoric acid of formula Ia-1} mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (3-fluorophenyl) pent-1-ynyl] thiophen-2-yl] butyl ester,
Exemplary compound number {1-833 in formula Ia-1: phosphoric acid} mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (4-fluorophenyl) pent-1-ynyl] thiophen-2-yl] butyl ester,
Exemplary compound number {1-834 in phosphoric acid of formula Ia-1} {mono {2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (4-chlorophenyl) pent-1-ynyl] thiophen-2-yl] butyl} ester ,
Exemplary compound number {1-836: phosphoric acid} mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (3-methylphenyl) pent-1-ynyl] thiophen-2-yl] butyl in formula Ia-1 ester,
Illustrative compound number {1-837 in formula Ia-1: phosphoric acid} mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (4-methylphenyl) pent-1-ynyl] thiophen-2-yl] butyl ester,
Exemplary compound number {1-846 in formula Ia-1: phosphoric acid} mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (3-trifluoromethylphenyl) pent-1-ynyl] thiophen-2-yl Butyl ester,
Exemplary compound number {1-847 in formula Ia-1: phosphoric acid} mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (4-trifluorophenyl) pent-1-ynyl] thiophen-2-yl] Butyl ester,
Illustrative compound number {1-848 in formula Ia-1: phosphoric acid} mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (3-methoxyphenyl) pent-1-ynyl] thiophen-2-yl] butyl ester,
Exemplary compound number {1-849 in formula Ia-1: phosphoric acid} mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (4-methoxyphenyl) pent-1-ynyl] thiophen-2-yl] butyl ester,
Exemplary compound number {1-860 in formula Ia-1: phosphoric acid} mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (3-methylthiophenyl) pent-1-ynyl] thiophen-2-yl] butyl ester,
Illustrative compound number {1-861 in phosphoric acid} in formula Ia-1 {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (4-methylphenyl) pent-1-ynyl] thiophen-2-yl] butyl ester,
Exemplary compound number {1-877 in formula Ia-1: phosphoric acid} mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (3,4-dimethylphenyl) pent-1-ynyl] thiophen-2-yl Butyl ester,
Exemplified compound number {1-878: phosphoric acid} in formula Ia-1 mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (3,5-dimethylphenyl) pent-1-ynyl] thiophen-2-yl Butyl ester,
Exemplary compound number {1-1050: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (4-methylcyclohexyloxy) propynyl] thiophen-2-yl] butyl} in formula Ia-1
Exemplified Compound No. {1-1062: Phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (4-fluorophenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] butyl} ester in Formula Ia-1
Exemplified Compound No. {1-1063: Phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (4-methylphenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] butyl} ester in Formula Ia-1
Exemplified Compound No. {1-1064: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (4-ethylphenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1
Exemplified compound number {1-1065: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (4-trifluoromethylphenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] butyl} in formula Ia-1
Exemplified compound number {1-1066: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (4-methoxyphenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1
Exemplified compound number {1-1067: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (4-ethoxyphenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] butyl} in formula Ia-1
Exemplary compound number {1-1068: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (4-methylthiophenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] butyl} ester of formula Ia-1
Exemplary compound number {1-1134 in formula Ia-1: phosphoric acid} mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (3-fluorophenoxy) but-1-ynyl] thiophen-2-yl] butyl ester,
Illustrative compound number {1-1135 in formula Ia-1: phosphoric acid} mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (4-fluorophenoxy) but-1-ynyl] thiophen-2-yl] butyl ester,
Exemplary compound number {1-1136: phosphoric acid} in formula Ia-1 mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (4-chlorophenoxy) but-1-ynyl] thiophen-2-yl] butyl ester,
Illustrative compound number {1-1138 in formula Ia-1: phosphoric acid} mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (3-methylphenoxy) but-1-ynyl] thiophen-2-yl] butyl ester,
Illustrative compound number {1-1139 in formula Ia-1: phosphoric acid} mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (4-methylphenoxy) but-1-ynyl] thiophen-2-yl] butyl ester,
Exemplary compound number {1-1148 in formula Ia-1: phosphoric acid} mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (3-trifluoromethylphenoxy) but-1-ynyl] thiophen-2-yl Butyl ester,
Exemplified compound number {1-1149 in formula Ia-1: phosphoric acid} mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (4-trifluoromethylphenoxy) but-1-ynyl] thiophen-2-yl Butyl ester,
Illustrative compound number {1-1150 in formula Ia-1: phosphoric acid} mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (3-methoxyphenoxy) but-1-ynyl] thiophen-2-yl] butyl ester,
Illustrative compound number {1-1511: phosphoric acid} in the formula Ia-1 {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (4-methoxyphenoxy) but-1-ynyl] thiophen-2-yl] butyl ester,
Exemplary compound number {1-1162 in formula Ia-1: phosphoric acid} mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (3-methylthiophenoxy) but-1-ynyl] thiophen-2-yl] butyl ester,
Exemplified compound number {1-1163 in formula Ia-1: phosphoric acid} mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (4-methylthiophenoxy) but-1-ynyl] thiophen-2-yl] butyl ester,
Illustrative compound number {1-1179 in formula Ia-1: phosphoric acid} mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (3,4-dimethylphenoxy) but-1-ynyl] thiophen-2-yl Butyl ester,
Exemplary compound number {1-1180 in formula Ia-1: phosphoric acid} mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (3,5-dimethylphenoxy) but-1-ynyl] thiophen-2-yl Butyl ester,
Illustrative compound number {1-1198 in formula Ia-1: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (3-phenylmethoxypropynyl) thiophen-2-yl] butyl} ester;
Exemplified Compound No. {1-1202 in formula Ia-1: phosphoric acid} mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (4-fluorophenyl) methoxypropynyl] thiophen-2-yl] butyl ester;
Exemplified Compound No. {1-1203 in formula Ia-1: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (4-methylphenyl) methoxypropynyl] thiophen-2-yl] butyl} ester;
Exemplified Compound No. {1-1204 in formula Ia-1: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (4-ethylphenyl) methoxypropynyl] thiophen-2-yl] butyl} ester;
Illustrative compound number {1-1205 in formula Ia-1: Phosphoric acid} {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (4-trifluoromethylphenyl) methoxypropynyl] thiophen-2-yl] butyl} ester ,
Exemplified compound number {1-1206 in formula Ia-1: phosphoric acid} mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (4-methoxyphenyl) methoxypropynyl] thiophen-2-yl] butyl ester
Exemplary compound number {1-1207 in formula Ia-1: phosphoric acid} mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (4-ethoxyphenyl) methoxypropynyl] thiophen-2-yl] butyl ester;
Exemplified Compound No. {1-1208 in Formula Ia-1: Phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (4-methylthiophenyl) methoxypropynyl] thiophen-2-yl] butyl} ester
Exemplified Compound No. {1-112: Phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (4-cyclohexylmethoxybut-1-ynyl) thiophen-2-yl] butyl} ester of formula Ia-1
Exemplified compound number {1-1266 in formula Ia-1: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (4-phenylmethoxybut-1-ynyl) thiophen-2-yl] butyl} ester;
Exemplary compound number {1-1274 in formula Ia-1: phosphoric acid} mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (3-fluorophenyl) methoxybut-1-ynyl] thiophen-2-yl] butyl ester,
Illustrative compound number {1-1275 in formula Ia-1: phosphoric acid} mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (4-fluorophenyl) methoxybut-1-ynyl] thiophen-2-yl] butyl ester,
Exemplary compound number {1-1276: phosphoric acid} in formula Ia-1 mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (4-chlorophenyl) methoxybut-1-ynyl] thiophen-2-yl] butyl ester ,
Exemplary compound number {1-1278 in formula Ia-1: phosphoric acid} mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (3-methylphenyl) methoxybut-1-ynyl] thiophen-2-yl] butyl ester,
Exemplary compound number {1-1279 in Formula Ia-1: phosphoric acid} mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (4-methylphenyl) methoxybut-1-ynyl] thiophen-2-yl] butyl ester,
Illustrative compound number {1-1288 in formula Ia-1: phosphoric acid} mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (3-trifluoromethylphenyl) methoxybut-1-ynyl] thiophen-2-yl Butyl ester,
Exemplary compound number {1-1289: phosphoric acid} in formula Ia-1 {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (4-trifluoromethylphenyl) methoxybut-1-ynyl] thiophen-2-yl Butyl ester,
Exemplary compound number {1-1290 in formula Ia-1: phosphoric acid} mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (3-methoxyphenyl) methoxybut-1-ynyl] thiophen-2-yl] butyl ester,
Exemplified compound number {1-1291 in formula Ia-1: phosphoric acid} mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (4-methoxyphenyl) methoxybut-1-ynyl] thiophen-2-yl] butyl ester,
Exemplary compound number {1-1319 in formula Ia-1: phosphoric acid} mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (3,4-dimethylphenyl) methoxybut-1-ynyl] thiophen-2-yl Butyl ester,
Exemplary compound number {1-1320 in formula Ia-1: phosphoric acid} mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (3,5-dimethylphenyl) methoxybut-1-ynyl] thiophen-2-yl Butyl ester,
Exemplified compound number {1-1348 in formula Ia-1: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (4-fluorophenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] butyl} ester
Exemplified compound number {1-1349 in Formula Ia-1: {mono {2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (4-methylphenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] butyl} ester},
Exemplified Compound No. {1-1350 in formula Ia-1: {monophosphate} mono {2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (4-ethylphenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] butyl} ester;
Exemplified compound number {1-1351 in formula Ia-1: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (4-trifluoromethylphenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] butyl} ester;
Exemplified compound number {1-1352 in formula Ia-1: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (4-methoxyphenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] butyl} ester;
Exemplified compound number {1-1353 in formula Ia-1: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (4-ethoxyphenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] butyl} ester;
Exemplified Compound No. {1-1354 in Formula Ia-1: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (4-methylthiophenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] butyl} ester;
Exemplified Compound No. {1-1476: Phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (3-fluorophenoxy) butanoyl] thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1
Exemplified compound number {1-1477: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (4-fluorophenoxy) butanoyl] thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1;
Exemplified compound number {1-1478 in formula Ia-1: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (4-chlorophenoxy) butanoyl] thiophen-2-yl] butyl} ester;
Exemplified compound number {1-1480 in formula Ia-1: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (3-methylphenoxy) butanoyl] thiophen-2-yl] butyl} ester;
Exemplified Compound No. {1-1481 in Formula Ia-1: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (4-methylphenoxy) butanoyl] thiophen-2-yl] butyl} ester;
Exemplified compound number {1-1490: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (3-trifluoromethylphenoxy) butanoyl] thiophen-2-yl] butyl} in formula Ia-1
Exemplified compound number {1-1491: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (4-trifluoromethylphenoxy) butanoyl] thiophen-2-yl] butyl} in formula Ia-1
Exemplified Compound No. {1-1492 in Formula Ia-1: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (3-methoxyphenoxy) butanoyl] thiophen-2-yl] butyl} ester;
Exemplified compound number {1-1493 in Formula Ia-1: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (4-methoxyphenoxy) butanoyl] thiophen-2-yl] butyl} ester;
Exemplified compound number {1-1504: phosphoric acid} {mono {2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (3-methylthiophenoxy) butanoyl] thiophen-2-yl] butyl} ester of formula Ia-1}
Exemplified compound number {1-1505: phosphoric acid} {mono {2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (4-methylthiophenoxy) butanoyl] thiophen-2-yl] butyl} in formula Ia-1}
Exemplified compound number {1-1521: phosphoric acid} {mono {2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (3,4-dimethylphenoxy) butanoyl] thiophen-2-yl] butyl} in formula Ia-1}
Exemplified Compound No. {1-1522 in Formula Ia-1: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (3,5-dimethylphenoxy) butanoyl] thiophen-2-yl] butyl} ester;
Exemplary compound number {1-2093 in formula Ia-1: {mono {2-amino-ethyl-4- [5- (4-phenylbutanoyl) thiophen-2-yl] butyl} phosphate} ester;
Exemplified Compound No. {1-2101 in formula Ia-1} {mono {2-amino-ethyl-4- [5- (5-phenylpentanoyl) thiophen-2-yl] butyl} ester phosphate;
Exemplified compound number {1-2109 in formula Ia-1: {mono {2-amino-ethyl-4- [5- (6-phenylhexanoyl) thiophen-2-yl] butyl} phosphate} ester;
Exemplified Compound No. {1-2257: Phosphoric acid} mono-2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (3,4-difluorophenyl) pent-1-ynyl] thiophen-2-yl in formula Ia-1 ] Butyl
ester,
Exemplified compound number {1-2258: phosphoric acid} mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (3,5-difluorophenyl) pent-1-ynyl] thiophen-2-yl in formula Ia-1 Butyl ester,
Exemplified Compound No. {1-2259: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (3-chlorophenyl) pent-1-ynyl] thiophen-2-yl] butyl} in formula Ia-1 ,
Exemplified compound number {1-2260: phosphoric acid} in formula Ia-1 {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (3,4-dichlorophenyl) pent-1-ynyl] thiophen-2-yl] Butyl ester,
Illustrative compound number {1-2261 in formula Ia-1: phosphoric acid} mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (3,5-dichlorophenyl) pent-1-ynyl] thiophen-2-yl] Butyl ester,
Exemplified Compound No. {1-2262: Phosphoric acid} mono-2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (3,4-ditrifluoromethylphenyl) pent-1-ynyl] thiophene-2 in formula Ia-1 -Yl] butyl} ester,
Exemplified compound number {1-2263: phosphate} in formula Ia-1: {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (3,5-ditrifluoromethylphenyl) pent-1-ynyl] thiophene-2 -Yl] butyl} ester,
Exemplified Compound No. {1-2264 in Formula Ia-1: Phosphate} mono {2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (3,4-dimethoxyphenyl) pent-1-ynyl] thiophen-2-yl Butyl ester,
Exemplified compound number {1-2265: phosphoric acid} in formula Ia-1 mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (3,5-dimethoxyphenyl) pent-1-ynyl] thiophen-2-yl Butyl ester,
Exemplified compound number {1-2266 in formula Ia-1: phosphoric acid} mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) pent-1-ynyl] thiophene- 2-yl] butyl} ester,
Exemplified Compound No. {1-2267 in Formula Ia-1: Phosphate} mono {2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (3-acetylphenyl) pent-1-ynyl] thiophen-2-yl] butyl ester,
Exemplified compound number {1-2268: phosphate} in formula Ia-1 mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (4-acetylphenyl) pent-1-ynyl] thiophen-2-yl] butyl ester,
Exemplified Compound No. {1-2269: Phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (3-fluorophenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1
Exemplified Compound No. {1-2270: Phosphoric acid} mono {2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (3,4-difluorophenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] butyl} in formula Ia-1
Exemplified Compound No. {1-2271 in Formula Ia-1: Phosphate} mono {2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (3,5-difluorophenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] butyl} ester
Exemplified Compound No. {1-2272: Phosphoric acid} mono {2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (3-chlorophenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1
Exemplified Compound No. {1-2273: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (4-chlorophenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1
Exemplified compound number {1-2274: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (3,4-dichlorophenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1
Exemplified Compound No. {1-2275: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (3,5-dichlorophenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] butyl} ester of formula Ia-1
Exemplified Compound No. {1-2276: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (3-methylphenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1
Exemplified compound number {1-2278: Phosphoric acid} {mono {2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (3,4-dimethylphenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] butyl} ester of formula Ia-1
Exemplified Compound No. {1-2279: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (3,5-dimethylphenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1;
Exemplified compound number {1-2280: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (3-trifluoromethylphenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] butyl} in formula Ia-1
Exemplary compound number {1-2281 in formula Ia-1} Phosphate {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (3,4-ditrifluoromethylphenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] butyl ester,
Exemplified compound number {1-2282: phosphoric acid} in formula Ia-1: mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (3,5-ditrifluoromethylphenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] butyl ester,
Exemplified Compound No. {1-2283: Phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (3-methoxyphenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1
Exemplified Compound No. {1-2284: Phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (3,4-dimethoxyphenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] butyl} in formula Ia-1
Exemplified Compound No. {1-2285: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (3,5-dimethoxyphenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] butyl} in formula Ia-1
Exemplified compound number {1-2286: phosphoric acid} mono {2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] in formula Ia-1 Butyl ester,
Exemplified Compound No. {1-2287: Phosphoric acid} mono {2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (3-acetylphenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1
Exemplified Compound No. {1-2288: Phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (4-acetylphenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1;
Exemplified compound number {1-2290: phosphoric acid} mono {2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (3,4-difluorophenoxy) but-1-ynyl] thiophen-2-yl in formula Ia-1] Butyl ester,
Exemplified compound number {1-2291 in formula Ia-1: phosphoric acid} mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (3,5-difluorophenoxy) but-1-ynyl] thiophen-2-yl Butyl ester,
Exemplified compound number {1-2292 in formula Ia-1: phosphoric acid} mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (3-chlorophenoxy) but-1-ynyl] thiophen-2-yl] butyl ester,
Exemplified compound number {1-2293: phosphoric acid} mono {2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (3,4-dichlorophenoxy) but-1-ynyl] thiophen-2-yl in formula Ia-1] Butyl ester,
Exemplified compound number {1-2294: phosphoric acid} mono {2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (3,5-dichlorophenoxy) but-1-ynyl] thiophen-2-yl in formula Ia-1] Butyl ester,
Exemplary compound number {1-2295: phosphoric acid} in formula Ia-1: mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (3,4-ditrifluoromethylphenoxy) but-1-ynyl] thiophene-2 -Yl] butyl} ester,
Exemplified Compound No. {1-2296: Phosphoric acid} mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (3,5-ditrifluoromethylphenoxy) but-1-ynyl] thiophene-2 in Formula Ia-1 -Yl] butyl} ester,
Illustrative compound number {1-2297: phosphoric acid} mono {2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (3,4-dimethoxyphenoxy) but-1-ynyl] thiophen-2-yl in formula Ia-1] Butyl ester,
Exemplified compound number {1-2298: phosphoric acid} mono {2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (3,5-dimethoxyphenoxy) but-1-ynyl] thiophen-2-yl in formula Ia-1] Butyl ester,
Exemplary compound number {1-2299 in formula Ia-1: phosphoric acid} mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) but-1-ynyl] thiophene- 2-yl] butyl} ester,
Exemplary compound number {1-2300: phosphoric acid} mono {2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (3-acetylphenoxy) but-1-ynyl] thiophen-2-yl] butyl in formula Ia-1 ester,
Exemplified compound number {1-2301 in formula Ia-1} phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (4-acetylphenoxy) but-1-ynyl] thiophen-2-yl] butyl ester,
Exemplified compound number {1-2328: Phosphoric acid} mono {2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (3-fluorophenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1
Exemplified compound number {1-2329: monophosphate-2-mono-2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (3,4-difluorophenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] butyl} ester of formula Ia-1
Exemplified compound number {1-2330: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (3,5-difluorophenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1
Exemplified compound number {1-2331: monophosphate 2-mono-2-amino-4-methyl-4- [5- [5- (3-chlorophenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] butyl} ester of formula Ia-1
Exemplified Compound No. {1-2332: Phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (4-chlorophenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1
Exemplified compound number {1-2333: Phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (3,4-dichlorophenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1
Exemplified compound number {1-2334: Phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (3,5-dichlorophenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1
Exemplified Compound No. {1-2335: Phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (3-methylphenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1
Exemplified Compound No. {1-2336: Phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (3,4-dimethylphenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1
Exemplified compound number {1-2337: Phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (3,5-dimethylphenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1
Exemplified compound number {1-2338: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (3-trifluoromethylphenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1
Exemplified Compound No. {1-2339 in Formula Ia-1: Phosphate} mono {2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (3,4-ditrifluoromethylphenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] butyl ester,
Exemplary compound number {1-2340: phosphate} in formula Ia-1: mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (3,5-ditrifluoromethylphenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] butyl ester,
Exemplified Compound No. {1-2341 in Formula Ia-1: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (3-methoxyphenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] butyl} ester;
Exemplified compound number {1-2342: Phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (3,4-dimethoxyphenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] butyl} ester of formula Ia-1
Exemplified compound number {1-2343: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (3,5-dimethoxyphenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] butyl} in formula Ia-1
Exemplified Compound No. {1-2344 in Formula Ia-1: phosphoric acid} mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] Butyl ester,
Exemplified compound number {1-2345: Phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (3-acetylphenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1
Exemplified compound number {1-2346: Phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (4-acetylphenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1
Exemplified compound number {1-71: 3-amino-3-methyl-5- [5- (4-cyclohexylbutyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in formula Ia-2;
Exemplified compound number {1-84: 3-amino-3-methyl-5- [5- (4-phenylbutyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in formula Ia-2;
Exemplified compound number {1-98: 3-amino-3-methyl-5- [5- (5-cyclohexylpentyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in formula Ia-2;
Exemplified compound number {1-152: 3-amino-3-methyl-5- [5- (5-phenylpentyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in formula Ia-2;
Exemplified compound number {1-210: 3-amino-3-methyl-5- [5- (6-cyclohexylhexyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in formula Ia-2;
Exemplary compound number {1-264: 3-amino-3-methyl-5- [5- (6-phenylhexyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in Formula Ia-2;
Exemplified compound number {1-373: 3-amino-3-methyl-5- [5- (3-cyclohexyloxypropyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in formula Ia-2;
Exemplified compound number {1-386: 3-amino-3-methyl-5- [5- (3-phenoxypropyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in formula Ia-2;
Exemplified Compound No. {1-400: 3-amino-3-methyl-5- [5- (4-cyclohexyloxybutyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in Formula Ia-2;
Exemplary compound number {1-454 in formula Ia-2: 3-amino-3-methyl-5- [5- (4-phenoxybutyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid;
Exemplified Compound No. {1-509: 3-amino-3-methyl-5- [5- (5-cyclohexyloxypentyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in Formula Ia-2;
Exemplified Compound No. {1-510: 3-amino-3-methyl-5- [5- (5-phenoxypentyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in formula Ia-2;
Exemplified Compound No. {1-513: 3-amino-3-methyl-5- [5- (4-cyclohexylmethoxypropyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in Formula Ia-2;
Exemplified compound number {1-1329: 3-amino-3-methyl-5- [5- (4-cyclohexylbutanoyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in formula Ia-2;
Exemplified compound number {1-1330: 3-amino-3-methyl-5- [5- (4-phenylbutanoyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in formula Ia-2;
Exemplified Compound No. {1-1331: 3-amino-3-methyl-5- [5- (5-cyclohexylpentanoyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in Formula Ia-2;
Exemplified Compound No. {1-1344 in Formula Ia-2: 3-amino-3-methyl-5- [5- (5-phenylpentanoyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid,
Exemplified Compound No. {1-1357: 3-amino-3-methyl-5- [5- (6-cyclohexylhexanoyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in Formula Ia-2;
Exemplified Compound No. {1-1370 in Formula Ia-2: 3-amino-3-methyl-5- [5- (6-phenylhexanoyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid,
Illustrative compound number {1-187: 3-amino-3-methyl-5- [5- (3-cyclohexyloxypropanoyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in formula Ia-2;
Exemplified Compound No. {1-1400 in formula Ia-2: 3-amino-3-methyl-5- [5- (3-phenoxypropanoyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid;
Exemplified Compound No. {1-1414: 3-amino-3-methyl-5- [5- (4-cyclohexyloxybutanoyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in Formula Ia-2;
Exemplary compound number {1-1468 in formula Ia-2: 3-amino-3-methyl-5- [5- (4-phenoxybutanoyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid;
Exemplified Compound No. {1-1523: 3-amino-3-methyl-5- [5- (5-cyclohexyloxypentanoyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in Formula Ia-2;
Exemplified Compound No. {1-1524: 3-amino-3-methyl-5- [5- (5-phenoxypentanoyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in Formula Ia-2;
Exemplified compound number {1-1527 in formula Ia-2: 3-amino-3-methyl-5- [5- (4-cyclohexylmethoxypropanoyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid;
Exemplified Compound No. {1-1729: 3-amino-3-methyl-5- [5- (4-cyclohexylmethoxyphenyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in Formula Ia-2;
Exemplified Compound No. {1-1742: 3-amino-3-methyl-5- [5- (4-cyclohexylethoxyphenyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in Formula Ia-2;
Exemplary compound number {1-1744: 3-amino-3-methyl-5- [5- (4-benzyloxyphenyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in formula Ia-2;
Exemplified Compound No. {1-1761: 3-amino-3-ethyl-5- [5- (4-cyclohexylbutyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in Formula Ia-2;
Exemplified Compound No. 1-1764 in Formula Ia-2: 3-amino-3-ethyl-5- [5- (5-cyclohexylpentyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid,
Exemplified Compound No. {1-1816: 3-amino-3-ethyl-5- [5- (6-cyclohexylhexyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in Formula Ia-2;
Exemplified Compound No. {1-2089: 3-amino-3-ethyl-5- [5- (4-cyclohexylbutanoyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in Formula Ia-2;
Exemplified Compound No. {1-2097: 3-amino-3-ethyl-5- [5- (5-cyclohexylpentanoyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in Formula Ia-2; and
Exemplified Compound No. 1-2105: 3-amino-3-ethyl-5- [5- (6-cyclohexylhexanoyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in formula Ia-2,
And
Exemplified Compound No. {1-463: 3-amino-3-methyl-5- [5- [4- (4-fluorophenoxy) butyl] thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in Formula Ia-2;
Exemplified compound number {1-479: 3-amino-3-methyl-5- [5- [4- (4-methoxyphenoxy) butyl] thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in formula Ia-2;
Exemplified compound number {1-594: 3-amino-3-methyl-5- [5- (4-benzyloxybutyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in formula Ia-2;
Exemplified compound number {1-1348: 3-amino-3-methyl-5- [5- [5- (4-fluorophenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in formula Ia-2;
Exemplified Compound No. {1-1349: 3-amino-3-methyl 5- [5- [5- (4-methylphenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in Formula Ia-2;
Exemplified compound number {1-1350 in formula Ia-2: 3-amino-3-methyl-5- [5- [5- (4-ethylphenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid,
Exemplified compound number {1-1351 in formula Ia-2: 3-amino-3-methyl-5- [5- [5- (4-trifluoromethylphenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid,
Exemplified Compound No. {1-1352 in Formula Ia-2: 3-amino-3-methyl-5- [5- [5- (4-methoxyphenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid;
Exemplified compound number {1-1353 in formula Ia-2: 3-amino-3-methyl-5- [5- [5- (4-ethoxyphenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid,
Exemplary compound number {1-1354 in formula Ia-2: 3-amino-3-methyl-5- [5- [5- (4-methylthiophenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid,
Exemplified Compound No. 1-11-1476 in Formula Ia-2: 3-amino-3-methyl-5- [5- [4- (3-fluorophenoxy) butanoyl] thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid,
Exemplified Compound No. 1-1147: 3-amino-3-methyl-5- [5- [4- (4-fluorophenoxy) butanoyl] thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in formula Ia-2,
Exemplified Compound No. {1-1478: 3-amino-3-methyl-5- [5- [4- (4-chlorophenoxy) butanoyl] thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in Formula Ia-2;
Exemplary compound number {1-1480 in formula Ia-2: 3-amino-3-methyl-5- [5- [4- (3-methylphenoxy) butanoyl] thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid;
Exemplary compound number {1-1481 in formula Ia-2: 3-amino-3-methyl-5- [5- [4- (4-methylphenoxy) butanoyl] thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid;
Exemplified Compound No. {1-1490: 3-amino-3-methyl-5- [5- [4- (3-trifluoromethylphenoxy) butanoyl] thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in Formula Ia-2;
Exemplified compound number {1-1491: 3-amino-3-methyl-5- [5- [4- (4-trifluoromethylphenoxy) butanoyl] thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in formula Ia-2;
Exemplified Compound No. {1-1492 in Formula Ia-2: 3-amino-3-methyl-5- [5- [4- (3-methoxyphenoxy) butanoyl] thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid,
Exemplified compound number {1-1493: 3-amino-3-methyl-5- [5- [4- (4-methoxyphenoxy) butanoyl] thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in formula Ia-2;
Exemplified Compound No. {1-1504: 3-amino-3-methyl-5- [5- [4- (3-methylthiophenoxy) butanoyl] thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in Formula Ia-2;
Exemplified compound number {1-1505: 3-amino-3-methyl-5- [5- [4- (4-methylthiophenoxy) butanoyl] thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in formula Ia-2;
Exemplified compound number {1-1521 in formula Ia-2: 3-amino-3-methyl-5- [5- [4- (3,4-dimethylphenoxy) butanoyl] thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid,
Exemplified Compound No. {1-1522 in formula Ia-2: 3-amino-3-methyl-5- [5- [4- (3,5-dimethylphenoxy) butanoyl] thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid,
Exemplified compound number {1-2093: 3-amino-ethyl-5- [5- (4-phenylbutanoyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in formula Ia-2;
Exemplified Compound No. 1-2101: 3-amino-ethyl-5- [5- (5-phenylpentanoyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in formula Ia-2;
Exemplified Compound No. 1-2109: 3-amino-ethyl-5- [5- (6-phenylhexanoyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in formula Ia-2,
Exemplified compound number {1-2328: 3-amino-3-methyl-5- [5- [5- (3-fluorophenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in formula Ia-2;
Exemplified compound number {1-2329: 3-amino-3-methyl-5- [5- [5- (3,4-difluorophenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in formula Ia-2;
Exemplary compound number {1-2330: 3-amino-3-methyl-5- [5- [5- (3,5-difluorophenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in Formula Ia-2;
Exemplified Compound No. {1-2331: 3-amino-3-methyl-5- [5- [5- (3-chlorophenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in Formula Ia-2;
Exemplified compound No. 1-2332 in formula Ia-2: 3-amino-3-methyl-5- [5- [5- (4-chlorophenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid,
Exemplified compound No. 1-2233: 3-amino-3-methyl-5- [5- [5- (3,4-dichlorophenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in formula Ia-2,
Exemplified Compound No. {1-2334: 3-amino-3-methyl-5- [5- [5- (3,5-dichlorophenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in Formula Ia-2;
Exemplified Compound No. {1-2335: 3-amino-3-methyl-5- [5- [5- (3-methylphenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in Formula Ia-2;
Exemplified Compound No. {1-2336: 3-amino-3-methyl-5- [5- [5- (3,4-dimethylphenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in formula Ia-2;
Exemplified Compound No. {1-2337: 3-amino-3-methyl-5- [5- [5- (3,5-dimethylphenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in formula Ia-2;
Exemplified Compound No. {1-2338: 3-amino-3-methyl-5- [5- [5- (3-trifluoromethylphenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in Formula Ia-2;
Exemplified Compound No. {1-2339: 3-amino-3-methyl-5- [5- [5- (3,4-ditrifluoromethylphenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in Formula Ia-2;
Exemplified compound number {1-2340: 3-amino-3-methyl-5- [5- [5- (3,5-ditrifluoromethylphenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in formula Ia-2;
Exemplified compound number {1-2341 in formula Ia-2: 3-amino-3-methyl-5- [5- [5- (3-methoxyphenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid,
Exemplified Compound No. {1-2342: 3-amino-3-methyl-5- [5- [5- (3,4-dimethoxyphenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in Formula Ia-2;
Exemplified Compound No. {1-2343: 3-amino-3-methyl-5- [5- [5- (3,5-dimethoxyphenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in Formula Ia-2;
Exemplified Compound No. {1-2344: 3-amino-3-methyl-5- [5- [5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in Formula Ia-2 ,
Exemplified Compound No. 1-2345 in Formula Ia-2: 3-amino-3-methyl-5- [5- [5- (3-acetylphenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid and
Exemplified Compound No. {1-2346: 3-amino-3-methyl-5- [5- [5- (4-acetylphenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in formula Ia-2
And most preferably,
Exemplified Compound No. {1-71 in Formula Ia-1: Phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (4-cyclohexylbutyl) thiophen-2-yl] butyl} ester
Exemplified compound number {1-98: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (5-cyclohexylpentyl) thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1;
Exemplified compound number {1-152 in formula Ia-1: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (5-phenylpentyl) thiophen-2-yl] butyl} ester;
Exemplified compound number {1-400: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (4-cyclohexyloxybutyl) thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1
Exemplified Compound No. {1-463: Phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (4-fluorophenoxy) butyl] thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1
Exemplified compound number {1-479 in formula Ia-1: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (4-methoxyphenoxy) butyl] thiophen-2-yl] butyl} ester
Exemplified Compound No. {1-594 in Formula Ia-1: Phosphoric acid {mono {2-amino-2-methyl-4- [5- (4-benzyloxybutyl) thiophen-2-yl] butyl} ester}
Exemplified compound number {1-743: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (4-cyclohexylbut-1-ynyl) thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1
Exemplified compound number {1-756 in formula Ia-1: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (4-phenylbut-1-ynyl) thiophen-2-yl] butyl} ester;
Exemplified Compound No. {1-770: Phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (5-cyclohexylpent-1-ynyl) thiophen-2-yl] butyl} ester in Formula Ia-1
Illustrative compound number {1-824 in formula Ia-1: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (5-phenylpent-1-ynyl) thiophen-2-yl] butyl} ester;
Exemplary compound number {1-833 in formula Ia-1: phosphoric acid} mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (4-fluorophenyl) pent-1-ynyl] thiophen-2-yl] butyl ester,
Exemplary compound number {1-849 in formula Ia-1: phosphoric acid} mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (4-methoxyphenyl) pent-1-ynyl] thiophen-2-yl] butyl ester,
Exemplary compound number {1-1050: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (4-methylcyclohexyloxy) propynyl] thiophen-2-yl] butyl} in formula Ia-1
Exemplified Compound No. {1-1063: Phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (4-methylphenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] butyl} ester in Formula Ia-1
Exemplified Compound No. {1-1064: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (4-ethylphenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1
Exemplary compound number {1-1068: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (4-methylthiophenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] butyl} ester of formula Ia-1
Exemplified compound number {1-1072 in phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (4-cyclohexyloxybut-1-ynyl) thiophen-2-yl] butyl} ester of formula Ia-1
Illustrative compound number {1-1135 in formula Ia-1: phosphoric acid} mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (4-fluorophenoxy) but-1-ynyl] thiophen-2-yl] butyl ester,
Illustrative compound number {1-1139 in formula Ia-1: phosphoric acid} mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (4-methylphenoxy) but-1-ynyl] thiophen-2-yl] butyl ester,
Exemplified Compound No. {1-1185: Phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (3-cyclohexylmethoxypropynyl) thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1
Exemplified compound number {1-1266 in formula Ia-1: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (4-phenylmethoxybut-1-ynyl) thiophen-2-yl] butyl} ester;
Exemplified Compound No. {1-1329 in Formula Ia-1: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (4-cyclohexylbutanoyl) thiophen-2-yl] butyl} ester;
Exemplified Compound No. {1-1330 in formula Ia-1: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (4-phenylbutanoyl) thiophen-2-yl] butyl} ester;
Exemplified Compound No. {1-1331 in Formula Ia-1: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (5-cyclohexylpentanoyl) thiophen-2-yl] butyl} ester;
Exemplified compound number {1-1344 in formula Ia-1: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- (5-phenylpentanoyl) thiophen-2-yl] butyl} ester;
Exemplified compound number {1-1348 in formula Ia-1: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (4-fluorophenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] butyl} ester
Exemplified Compound No. {1-1774: Phosphoric acid {mono} 2-amino-2-ethyl-4- [5- (5-cyclohexylpentyl) thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1
Exemplified compound number {1-1909 in formula Ia-1: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-ethyl-4- [5- (5-cyclohexylpent-1-ynyl) thiophen-2-yl] butyl} ester;
Exemplified Compound No. {1-2097: Phosphate {mono} 2-amino-2-ethyl-4- [5- (5-cyclohexylpentanoyl) thiophen-2-yl] butyl} ester in Formula Ia-1
Exemplified Compound No. {1-2273: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (4-chlorophenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1
Exemplified Compound No. {1-2276: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (3-methylphenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1
Exemplified compound number {1-2278: Phosphoric acid} {mono {2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (3,4-dimethylphenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] butyl} ester of formula Ia-1
Exemplified Compound No. {1-2283: Phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (3-methoxyphenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1
Exemplified Compound No. {1-2284: Phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (3,4-dimethoxyphenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] butyl} in formula Ia-1
Exemplified Compound No. {1-2285: phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (3,5-dimethoxyphenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] butyl} in formula Ia-1
Exemplified Compound No. {1-2287: Phosphoric acid} mono {2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (3-acetylphenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1
Exemplified Compound No. {1-2288: Phosphoric acid {mono} 2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (4-acetylphenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] butyl} ester in formula Ia-1;
Exemplified compound number {1-71: 3-amino-3-methyl-5- [5- (4-cyclohexylbutyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in formula Ia-2;
Exemplified compound number {1-98: 3-amino-3-methyl-5- [5- (5-cyclohexylpentyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in formula Ia-2;
Exemplified compound number {1-152: 3-amino-3-methyl-5- [5- (5-phenylpentyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in formula Ia-2;
Exemplified Compound No. {1-400: 3-amino-3-methyl-5- [5- (4-cyclohexyloxybutyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in Formula Ia-2;
Exemplified Compound No. {1-463: 3-amino-3-methyl-5- [5- [4- (4-fluorophenoxy) butyl] thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in Formula Ia-2;
Exemplified compound number {1-479: 3-amino-3-methyl-5- [5- [4- (4-methoxyphenoxy) butyl] thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in formula Ia-2;
Exemplified compound number {1-594: 3-amino-3-methyl-5- [5- (4-benzyloxybutyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in formula Ia-2;
Exemplified compound number {1-1329: 3-amino-3-methyl-5- [5- (4-cyclohexylbutanoyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in formula Ia-2;
Exemplified compound number {1-1330: 3-amino-3-methyl-5- [5- (4-phenylbutanoyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in formula Ia-2;
Exemplified Compound No. {1-1331: 3-amino-3-methyl-5- [5- (5-cyclohexylpentanoyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in Formula Ia-2;
Exemplified Compound No. {1-1344 in Formula Ia-2: 3-amino-3-methyl-5- [5- (5-phenylpentanoyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid,
Exemplified compound number {1-1348: 3-amino-3-methyl-5- [5- [5- (4-fluorophenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in formula Ia-2;
Exemplified Compound No. 1-1764: 3-amino-3-ethyl-5- [5- (5-cyclohexylpentyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid in formula Ia-2
as well as
Exemplary compound number {1-2097 in formula Ia-2:} 2-amino-2-ethyl-4- [5- (5-cyclohexylpentanoyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid
It is.
[0065]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Compound (I) of the present invention can be produced according to the method described below.
[0066]
Method A is a method for producing compound (I-1) in which Z in compound (I) is an oxygen atom.
[0067]
Embedded image

[0068]
In the above formula, R¹, R², R³, Ra³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, X, Y and n have the same meaning as described above. R^10aRepresents a lower alkyl group (particularly, a t-butyl group) or a lower alkoxy group (particularly, a t-butoxy group);^4a, R^5a, R^6a, R^7a, X^aAnd Y^aIs R^4a, R^5a, R^6a, R^7a, X^aAnd Y^aIs an amino, hydroxy and / or carboxyl group which may be protected, and⁴, R⁵, R⁶, R⁷, X and Y have the same meanings as in the definition of the group,¹¹And R¹²Represents the same or different and represents a lower alkyl group (particularly, an ethyl or isopropyl group).
[0069]
In the above, R^5a, R^6a, R^7a, X^aAnd Y^aThe `` protecting group '' of the `` amino group which may be protected '' in the definition of is not particularly limited as long as it is an amino group protecting group used in the field of organic synthetic chemistry.
The above-mentioned "lower aliphatic acyl group", chloroacetyl, halogeno lower aliphatic acyl group such as trifluoroacetyl, and "lower aliphatic acyl group" such as lower aliphatic acyl group substituted with lower alkoxy such as methoxyacetyl; ;
An aromatic acyl group such as benzoyl, 1-indancarbonyl, 1- or 2-naphthoyl, or a substituent group a such as 4-chlorobenzoyl, 4-fluorobenzoyl, or 2,4,6-trimethylbenzoyl. "Aromatic acyls" such as aromatic acyl groups substituted by 1 to 3 groups;
The above-mentioned "lower alkoxycarbonyl group", "lower alkoxycarbonyl group" such as lower alkoxycarbonyl group substituted with halogen such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2-trimethylsilylethoxycarbonyl or tri-lower alkylsilyl;
"Lower alkenyloxycarbonyl groups" such as vinyloxycarbonyl and allyloxycarbonyl;
Aralkyloxycarbonyl groups such as benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, and 2-nitrobenzyloxycarbonyl; "Aralkyloxycarbonyls" such as individually substituted aralkyloxycarbonyl groups;
Examples of trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, tri-lower alkylsilyl groups such as t-butyldimethylsilyl, diphenylmethylsilyl, aryl such as phenyldiisopropylsilyl or silyl groups tri-substituted with aryl and lower alkyl, and the like Silyls ”;
Lower alkyl groups substituted with 1 to 3 aryl groups such as benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, α-naphthylmethyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, 4-methylbenzyl, 2,4,6-trimethyl Benzyl, 4-methoxybenzyl, 4-methoxyphenyldiphenylmethyl, 2-nitrobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-bromobenzyl, 4-cyanobenzyl, 4-cyanobenzyldiphenylmethyl, bis (2-nitrophenyl) methyl, "Aralkyls" such as lower alkyl groups substituted with one to three aryl groups in which the aryl ring is substituted with lower alkyl such as piperonyl, lower alkoxy, nitro, halo or cyano; or
"Schiff bases" such as N, N-dimethylaminomethylene, benzylidene, 4-methoxybenzylidene, 4-nitrobenzylidene, salicylidene, 5-chlorosalicylidene, diphenylmethylene, (5-chloro-2-hydroxyphenyl) phenylmethylene And preferably an aralkyloxycarbonyl group substituted with 1 to 3 lower alkylcarbonyl groups, aralkyloxycarbonyl groups or groups selected from substituent group a. It is preferably a lower alkoxycarbonyl group or a lower alkenyloxycarbonyl group, and most preferably a t-butoxycarbonyl group or an allyloxycarbonyl group.
[0070]
In the above, R^4a, R^5a, R^6a, R^7a, X^aAnd Y^aThe `` protecting group '' of the `` hydroxy group which may be protected '' in the definition of is not particularly limited as long as it is a protecting group for a hydroxy group used in the field of organic synthetic chemistry.
The above “lower aliphatic acyls”;
The aforementioned “aromatic acyls”;
"Tetrahydropyran-2-yl, 3-bromotetrahydropyran-2-yl, 4-methoxytetrahydropyran-4-yl, tetrahydrothiopyran-2-yl, 4-methoxytetrahydrothiopyran-4-yl, such as" tetrahydropyran-2-yl Pyranyl or tetrahydrothiopyranyls ";
"Tetrahydrofuranyl or tetrahydrothiofuranyls" such as tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrothiofuran-2-yl;
The aforementioned “silyls”;
Methoxymethyl, 1,1-dimethyl-1-methoxymethyl, lower alkoxymethyl groups such as ethoxymethyl, lower alkoxylated lower alkoxymethyl groups such as 2-methoxyethoxymethyl, 2,2,2-trichloroethoxymethyl, "Lower alkoxymethyls" such as halogeno lower alkoxymethyl such as bis (2-chloroethoxy) methyl;
"Substituted ethyls" such as lower alkoxylated ethyl groups such as 1-ethoxyethyl and 1-({isopropoxy)} ethyl, and halogenated ethyl groups such as 2,2,2-trichloroethyl;
The aforementioned “aralkyls”;
The above “lower alkoxycarbonyls”;
The above “lower alkenyloxycarbonyls”; or
The above “aralkyloxycarbonyls”
And preferably a lower aliphatic acyl group, an aromatic acyl group, a lower alkoxycarbonyl group or a (lower alkoxy) methyl group, and more preferably a lower aliphatic acyl group or a (lower alkoxy) methyl group. And most preferably an acetyl group or a methoxymethyl group.
[0071]
In the above, R^5a, R^6a, R^7a, X^aAnd Y^aThe "protecting group" of the "optionally protected carboxyl group" in the definition of is not particularly limited as long as it is a protecting group for a carboxyl group used in the field of organic synthetic chemistry, for example, the "lower alkyl group" Or an "aralkyl group", preferably a lower alkyl group, most preferably a methyl group.
[0072]
Step A-1 is a step of producing a compound having the general formula (I-1), in which the alcohol (10) and the compound (II) are reacted to form a phosphite, and then the oxidizing agent And, if desired, of the formula CO₂R^10aRemoving a protecting group of an amino group containing a group having a hydroxyl group; removing a protecting group of a carboxyl group; removing a protecting group of a phosphate group; and / or removing an amino group of a lower aliphatic acyl group. Or lower alkoxycarbonylation (acylation).
[0073]
The desired reaction can be carried out in an appropriately changed order, and the removal of the protecting group can be selectively carried out by appropriately selecting reaction conditions.
[0074]
In order to convert a compound having a primary hydroxyl group into a phosphoric ester, it can be carried out according to a method generally used in the field of synthetic organic chemistry. For example, it can be easily derived by the method described in Experimental Chemistry Course 22 (4th edition: Maruzen), “Organic Synthesis IV”, Chapter 3, “Phosphate”. Actually, the following method is preferable.
[0075]
That is, a method in which an alcohol (10) and a compound (II) are reacted in an inert solvent in the presence of an activator to produce a phosphite, and then reacted with an oxidizing agent in the inert solvent. It is.
[0076]
Inert solvents used in the reaction between compound (10) and compound (II) include, for example, aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Halogenated hydrocarbons such as methylene, chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and carbon tetrachloride; diethyl ether, diisopropyl ether, ethers such as tetrahydrofuran, or a mixed solvent of the above solvents; Halogenated hydrocarbons or ethers (most preferably methylene chloride or tetrahydrofuran).
[0077]
The activator used is, for example, tetrazoles such as 1H-tetrazole, 5-methyl-1H-tetrazole, 5-phenyl-1H-tetrazole, (preferably 1H-tetrazole).
[0078]
The compound (II) used is preferably diallyl N, N-diisopropyl phosphoramidite, dimethyl N, N-diisopropyl phosphoramidite, diethyl N, N-diisopropyl phosphoramidite, di-t-butyl N, N-diisopropyl phosphoramidite, dibenzyl N, N-diisopropyl phosphoramidite, dimethyl N, N-diethyl phosphoramidite, di-t-butyl N, N-ethyl phosphoramidite, dibenzyl N, N-diethyl phosphoramidite , N .; N-diethyl-1,5-dihydro-2,4,3-benzodioxaphosphepin-3-amine, bis (2-cyanoethyl) N, N-diisopropylphoroamidite or bis (9-fluorenylmethyl) ) Phosphoramidites such as N, N-diisopropylphoroamidite, particularly preferably diallyl N, N-diisopropylphosphoramidite.
[0079]
The reaction temperature varies depending on the starting compound, the type of the solvent, and the like, but is usually -10 ° C to 60 ° C (preferably 0 ° C to 30 ° C).
[0080]
The reaction time varies depending on the starting compound, solvent, reaction temperature and the like, but is usually from 10 minutes to 24 hours (preferably from 30 minutes to 2 hours).
[0081]
The phosphite obtained by the above reaction can react with the oxidizing agent without post-treatment and isolation of the reaction.
[0082]
The inert solvent used in the reaction with the oxidizing agent is the same as that used in the reaction between the alcohol (10) and the compound (II).
[0083]
The oxidizing agent used is, for example, t-butyl hydroperoxide, cumene hydroperoxide, m-chloroperbenzoic acid, 3,5-dinitroperbenzoic acid, 0-carboxyperbenzoic acid, dimethyloxolane, peracetic acid, peracetic acid It is a peroxide such as trifluoroacetic acid, perphthalic acid or aqueous hydrogen peroxide, preferably t-butyl hydroperoxide or m-chloroperbenzoic acid.
[0084]
The reaction temperature varies depending on the type of the obtained phosphite, oxidizing agent, solvent and the like, but is usually -78 ° C to room temperature (preferably -78 ° C to 0 ° C).
[0085]
The reaction time varies depending on the obtained phosphite, oxidizing agent, solvent, reaction temperature and the like, but is usually 5 minutes to 2 hours (preferably 5 minutes to 30 minutes).
[0086]
The removal of protecting groups for amino, hydroxy and carboxyl groups depends on the type of the protecting group, but is generally known in the art of synthetic organic chemistry, for example, T.I. W. Green, (Protective Groups in Organic Synthesis), John Wiley & Sons: J. F. W. It can be carried out as follows by the method described in McOmis, (Protective Groups in Organic Chemistry), Plenum Press.
[0087]
When the protecting group for the amino group is a silyl, it is usually treated with a compound that generates a fluorine anion, such as tetrabutylammonium fluoride, hydrofluoric acid, hydrofluoric acid-pyridine, or potassium fluoride. Or an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, perchloric acid, phosphoric acid or acetic acid, formic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, trifluoroacetic acid, trifluoroacetic acid It can be removed by treatment with an organic acid such as dichloromethane (preferably hydrochloric acid).
[0088]
In addition, when removing with a fluorine anion, the reaction may be accelerated by adding an organic acid such as formic acid, acetic acid, or propionic acid.
[0089]
Solvents used in the above reaction are preferably ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile; Such an organic acid; water; or a mixed solvent of the above solvents, preferably tetrahydrofuran.
[0090]
The reaction temperature and the reaction time vary depending on the starting compound, the catalyst, the solvent and the like, but usually the reaction temperature is 0 ° C to 100 ° C (preferably 10 ° C to 50 ° C), and the reaction time is 10 minutes to 10 minutes. 24 hours (preferably 30 minutes to 6 hours).
[0091]
When the amino-protecting group is an aralkyl or an aralkyloxycarbonyl, it is usually brought into contact with a reducing agent in an inert solvent (preferably, catalytic reduction using hydrogen at room temperature under a catalyst). The method of removing with an oxidizing agent or the method of removing with an oxidizing agent is preferable.
[0092]
The solvent used for removal by catalytic reduction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction. For example, hexane, heptane, ligroin, aliphatic hydrocarbons such as petroleum ether; toluene, benzene, Aromatic hydrocarbons such as xylene; esters such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and diethyl carbonate; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and diethylene glycol dimethyl ether Like methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, methyl cellosolve Organic acids such as acetic acid; water; or a mixed solvent of the above solvent and water, preferably alcohols, ethers, organic acids or water (most preferably alcohols or organic acids) It is.
[0093]
The catalyst used for the removal by catalytic reduction is not particularly limited as long as it is usually used for the catalytic reduction reaction, but is preferably palladium-carbon, Raney-nickel, platinum oxide, platinum black, rhodium. Aluminum oxide, triphenylphosphine-rhodium chloride, palladium-barium sulfate.
[0094]
The pressure of hydrogen is not particularly limited, but is usually 1 to 10 atm.
[0095]
The reaction temperature and reaction time vary depending on the starting compound, the catalyst, the solvent and the like, but usually the reaction temperature is 0 ° C to 100 ° C, and the reaction time is 5 minutes to 24 hours.
[0096]
The solvent used in the removal using the oxidizing agent is not particularly limited as long as it does not participate in the present reaction, but is preferably a water-containing organic solvent, and such an organic solvent is, for example, chloroform, dichloromethane, Halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane and carbon tetrachloride; nitriles such as acetonitrile; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane and diethylene glycol dimethyl ether; Ketones; amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide; sulfoxides such as dimethylsulfoxide; or sulfolane, preferably halogenated hydrocarbons and ethers. Kind The (most preferably, halogenated hydrocarbons or sulfoxides) sulfoxides is.
[0097]
The oxidizing agent to be used is not particularly limited as long as it is a compound used for the oxidation, but is preferably potassium persulfate, sodium persulfate, ammonium cerium nitrate (CAN), 2,3-dichloro-5, 6-dicyano-p-benzoquinone (DDQ).
[0098]
The reaction temperature and the reaction time vary depending on the starting compound, the catalyst, the solvent and the like, but usually the reaction temperature is from 0 ° C to 150 ° C, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
[0099]
When the amino-protecting group is an aralkyl, the protecting group can be removed using an acid in an inert solvent.
[0100]
The acid used in the above reaction is not particularly limited as long as it is used as an acid catalyst in a normal reaction.For example, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, perchloric acid, and phosphoric acid are used. Acids: Bronsted acids such as acetic acid, formic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, trifluoroacetic acid and organic acids such as trifluoromethanesulfonic acid; zinc chloride, tin tetrachloride, borontrichloride Lewis acids such as chloride, boron trifluoride, boron tribromide; or acidic ion exchange resins, preferably inorganic or organic acids (most preferably hydrochloric acid, acetic acid or trifluoroacetic acid).
[0101]
Inert solvents used are, for example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin, petroleum ether; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane And halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride; esters such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate and diethyl carbonate; such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane and diethylene glycol dimethyl ether. Ethers: methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexane Alcohols such as sanol and methyl cellosolve; amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide and hexamethylphosphoric triamide; water; or water or a mixed solvent of the above solvents, preferably ether. , Alcohols or water (most preferably dioxane, tetrahydrofuran, ethanol or water).
[0102]
The reaction temperature varies depending on the starting compound, the acid used, the solvent and the like, but is usually from -20 ° C to the boiling point (preferably 0 ° C to 100 ° C).
[0103]
The reaction time varies depending on the starting compound, the acid used, the solvent, the reaction temperature and the like, but is usually from 15 minutes to 48 hours (preferably from 30 minutes to 20 hours).
[0104]
When the protecting group for the amino group is a lower aliphatic acyl, an aromatic acyl, a lower alkoxycarbonyl or a substituted methylene group forming a Schiff base, the protecting group may be an acid in the presence of an inert solvent and water. Alternatively, it can be removed by hydrolysis with a base.
[0105]
The acid used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and is usually used as an acid.For example, hydrobromic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, perchloric acid, phosphoric acid, nitric acid And preferably hydrochloric acid.
[0106]
The base used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not affect the other parts of the compound, but is preferably an alkali metal carbonate such as lithium carbonate, sodium carbonate or potassium carbonate; Alkali metal hydroxides such as lithium oxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide; metal alkoxides such as lithium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium-t-butoxide; or ammonia water, concentrated ammonia -Ammonias such as methanol, preferably alkali metal hydroxides.
[0107]
The solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it is used in a usual hydrolysis reaction. For example, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n- Alcohols such as butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, methyl cellosolve; diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane And ethers such as diethylene glycol dimethyl ether; water; or a mixed solvent of water and the above organic solvent, preferably ethers (most preferably dioxane).
[0108]
The reaction temperature and reaction time vary depending on the starting compound, the solvent and the acid or base used, and are not particularly limited.To suppress a side reaction, the reaction temperature is usually 0 ° C to 150 ° C. The reaction time is 1 hour to 10 hours.
[0109]
When the amino-protecting group is a lower alkenyloxycarbonyl, the amino-protecting group is the above-mentioned aliphatic acyl, aromatic acyl, alkoxycarbonyl or a substituted methylene group forming a Schiff base. It is performed in the same manner as the base treatment in the removal reaction in the case.
[0110]
In the case of an allyloxycarbonyl group, in particular, in an inert solvent, palladium and a method of removing a protecting group using triphenylphosphine or nickel tetracarbonyl are simple and can be carried out with few side reactions. it can.
[0111]
The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting compound to some extent, but is preferably alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol; diethyl ether, diisopropyl Ethers such as ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as hexane and cyclohexane; such as acetonitrile and propionitrile Or an ester such as ethyl acetate or propyl acetate, and more preferably an ether (particularly preferably tetrahydrofuran) or a nitrile (particularly preferably acetonitrile).
[0112]
The reaction temperature and the reaction time vary depending on the starting compound, the catalyst, the solvent and the like, but usually the reaction temperature is 0 ° C to 150 ° C (preferably 0 ° C to 100 ° C), and the reaction time is 5 minutes to 48 ° C. Time (preferably 30 minutes to 24 hours).
[0113]
When the hydroxy-protecting group is a silyl, it is removed in the same manner as in the case where the amino-protecting group is a silyl.
[0114]
When the protecting group for the hydroxy group is an aralkyl or aralkyloxycarbonyl, it is removed by the same treatment as when the protecting group for the amino group is an aralkyl or aralkyloxycarbonyl.
[0115]
When the protecting group for the hydroxy group is lower alkoxymethyls, tetrahydropyranyl or tetrahydrothiopyranyls, tetrahydrofuranyl or tetrahydrothiofuranyls, or substituted ethyls, usually in an inert solvent, It is removed by treatment with an acid.
[0116]
The acid used is not particularly limited as long as it is usually used as a Bronsted acid or Lewis acid, and is preferably hydrogen chloride; an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, or nitric acid; Organic acids, such as acetic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid; or Lewis acids, such as boron trifluoride, preferably hydrochloric acid or acetic acid, and strong acids such as Dowex 50W Can also be used.
[0117]
The solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin, petroleum ether; benzene, toluene, xylene Aromatic hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, halogenated hydrocarbons such as dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene; ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, propyl acetate, butyl acetate and diethyl carbonate Esters: ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol -Butanol, isobutanol, t-butano Alcohols such as toluene, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol and methyl cellosolve; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, isophorone and cyclohexanone; water; Solvents, preferably ethers (most preferably tetrahydrofuran) or alcohols (most preferably methanol).
[0118]
The reaction temperature and the reaction time vary depending on the starting compound, the acid used, the solvent and the like, but the reaction temperature is from -10 ° C to 200 ° C (preferably 0 ° C to 150 ° C), and the reaction time is 5 ° C. Minutes to 48 hours (preferably 30 minutes to 10 hours).
[0119]
When the protecting group for the hydroxy group is a lower aliphatic acyl, an aromatic acyl, a lower alkoxycarbonyl group or a lower alkenyloxycarbonyl, the amino protecting group is an aliphatic acyl or an aromatic acyl. , An alkoxycarbonyl or a substituted methylene group forming a Schiff base in the same manner as the base treatment in the removal reaction.
[0120]
When the protecting group for the hydroxy group is an allyloxycarbonyl group, palladium and triphenylphosphine or bis (methyldiphenylphosphine) (1,5-cyclooctadiene) iridium (I) hexafluorophosphate are particularly preferred. The method of removal by use is simple, can be carried out with few side reactions, and is removed by treatment in the same manner as in the case where the amino-protecting group is an allyloxycarbonyl group.
[0121]
When the protecting group for the carboxyl group is a lower alkyl group or an aralkyl group, the removal reaction is performed in the same manner as in the case where the protecting group for the hydroxy group is an aliphatic acyl, an aromatic acyl or an alkoxycarbonyl. And by treating with a base.
[0122]
When the carboxyl-protecting group is an aralkyl group, it can also be removed by catalytic reduction, as in the case where the amino-protecting group is an aralkyl or aralkyloxycarbonyl group.
[0123]
Inactive when the protecting group for the phosphate group is a cyano group, a silyl group which may be substituted, an aryl group, a heterocyclyl group, an arylthio group, a sulfonyl group or a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom. The protecting group is removed by hydrolysis with an acid in a solvent in the presence of water, or by reaction with a trimethylsilyl halide (eg, bromotrimethylsilyl or iodotrimethylsilyl) in an inert solvent.
[0124]
The inert solvent used for the hydrolysis is, for example, alcohols such as methanol and ethanol; or ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, and preferably ether. And most preferably dioxane.
[0125]
The acid used in the above reaction is, for example, an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and nitric acid, and is preferably hydrochloric acid.
[0126]
The reaction temperature is 0 ° C to 150 ° C (preferably 20 ° C to 100 ° C), and the reaction temperature is 1 hour to 60 hours (preferably 1 hour to 48 hours).
[0127]
Inert solvents used for the reaction with the above-mentioned trimethylsilyl halide include, for example, aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; methylene chloride, chloroform, Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane and carbon tetrachloride; nitriles such as acetonitrile; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; methanol, ethanol, Alcohols such as n-propanol; or mixed solvents of the above solvents, preferably halogenated hydrocarbons or nitriles (more preferably, chloroform, dichloromethane or acetonitrile).
[0128]
The reaction temperature varies depending on the starting compound, the type of the solvent used, and the like, but is usually -78 ° C to 100 ° C (preferably 0 ° C to 80 ° C).
[0129]
The reaction time varies depending on the starting compound, the solvent used, the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 24 hours (preferably 1 hour to 6 hours).
[0130]
When the protecting group for the phosphate group is a lower alkenyl group, the protecting group is reacted with a palladium compound in an inert solvent in the presence of an amine, formic acid, a formate, a trialkyltin compound or an active methylene compound. The group can be removed.
[0131]
Examples of the inert solvent used in the above reaction include aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene and xylene; and halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane. Nitriles such as acetonitrile; esters such as methyl acetate, ethyl acetate and propyl acetate; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; methanol, ethanol and n-propanol And alcohols such as isopropanol; organic acids such as acetic acid; water; or a mixed solvent of the above solvent and water, preferably nitriles or ethers (particularly preferably Acetonitrile or tetrahydrofuran).
[0132]
The amine used in the above reaction is, for example, tertiary amines such as triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO); diethylamine And secondary amines such as dimethylamine, diisopropylamine and pyrrolidine; and primary amines such as ethylamine, propylamine, butylamine, N, N-dimethylaniline and N, N-diethylaniline, and are preferred. Is pyrrolidine.
[0133]
The formate used in the above reaction is preferably ammonium formate, triethylamine formate or n-butylamine formate.
[0134]
The trialkyltin compound used in the above reaction is preferably trimethyltin, triethyltin or tributyltin, and particularly preferably tributyltin.
[0135]
The active methylene compound used in the above reaction includes, for example, malonates such as methyl malonate and ethyl malonate; cyanoacetates such as methyl cyanoacetate; methyl acetoacetate, ethyl acetoacetate and ethyl benzoylacetate Β-ketoacetic esters such as acetylacetone, benzoylacetone, dibenzoylmethane, 1,3-cyclopentadione, 1,3-cyclohexadione, 1,3-diketones such as dimedone; or the above active methylene It is an alkali metal salt of the compound, preferably a sodium salt of 1,3-diketones (particularly dimedone) or malonic esters (particularly sodium diethylmalonate).
[0136]
The palladium compound used in the above reaction is, for example, Pd such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium or dichlorodi (triphenylphosphine) palladium.⁰Compounds; or Pd such as diacetoxypalladium, bis (dibenzylideneacetone) palladium^IIIt is a compound, preferably tetrakis (triphenylphosphine) palladium.
[0137]
The reaction temperature varies depending on the starting compound, the type of the solvent used, and the like, but is usually 0 ° C to 100 ° C (preferably 20 ° C to 80 ° C).
[0138]
The reaction time varies depending on the starting compound, the solvent used, the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 48 hours (preferably 30 minutes to 24 hours).
[0139]
When the phosphate-protecting group is an arylmethyl group, it is removed by the same treatment as when the amino-protecting group is an aralkyl group or an aralkyloxycarbonyl group.
[0140]
When the protecting group of the phosphate group is an aryl group, the protecting group of the amino group is a lower aliphatic acyl, an aromatic acyl, a lower alkoxycarbonyl or a substituted methylene group forming a Schiff base. It is processed and removed as in some cases.
[0141]
When the protecting group of the phosphate group is an amide, the removal reaction when the protecting group of the amino is an aliphatic acyl, an aromatic acyl, an alkoxycarbonyl or a substituted methylene group forming a Schiff base. In the same manner as in the acid treatment in the above.
[0142]
The method for acylating an amino group comprises the step of reacting compound (10) in an inert solvent in the presence or absence of a base with the following compound
R^1a−Q (III)
[Wherein, R^1aRepresents a lower aliphatic acyl group or a lower alkoxycarbonyl group, and Q represents a halogen atom (preferably, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom). And the reaction is carried out.
[0143]
The inert solvents used are preferably ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, n-propanol. Alcohols such as toluene, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol and methyl cellosolve; ethyl acetate and propyl acetate Esters; alkyl ketones such as acetone and 2-butanone; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride; or a mixed solvent of the above solvent and water. A mixed solvent of a solvent and water (particularly preferably, A mixed solvent) of ethyl and water.
[0144]
The base used is, for example, an alkali metal carbonate such as potassium carbonate; an alkali metal bicarbonate such as sodium hydrogen carbonate or potassium bicarbonate; an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide. Alkaline earth metal hydroxides such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide; or organic amines such as triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine and pyrrolidine; Metal bicarbonates (particularly preferably potassium bicarbonate).
[0145]
The reaction temperature varies depending on the starting compound, the base used, the type of solvent used, and the like, but is from 0 ° C to 50 ° C (preferably around room temperature).
[0146]
The reaction time varies depending on the starting compound, the base used, the solvent used, the reaction temperature and the like, but is 30 minutes to 10 hours (preferably 1 hour to 5 hours).
[0147]
After completion of the reaction, the target compound (I-1) of each reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, if an oxidizing agent is present, is appropriately decomposed with a reducing agent, or if an insoluble material is present, after being appropriately removed by filtration, such as water and ethyl acetate. A non-miscible organic solvent is added, the organic layer containing the target compound is separated, washed with water, etc., dried over anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogen carbonate, etc., and then obtained by distilling off the solvent. . If necessary, the obtained target compound can be separated and purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation, chromatography or the like, which is appropriately combined with a method commonly used for separation and purification of organic compounds.
[0148]
Method B is a method for producing compound (I-2) in which Z is methylene in compound (I).
[0149]
Embedded image

[0150]
In the above formula, R¹, R², R³, Ra³, R⁴, R^4a, R⁵, R^5a, R⁶, R^6a, R⁷, R^7a, R^10a, X, X^a, Y, Y^aAnd n have the same meaning as described above.
[0151]
Step B-1 is a step of oxidizing the compound having the general formula (10) to produce an aldehyde having the general formula (IV).
[0152]
The oxidation reaction is not particularly limited as long as it is an oxidation reaction for producing an aldehyde from a primary alcohol. For example, Collins oxidation performed in methylene chloride using pyridine and chromic acid; pyridinium chloride chromate in methylene chloride ( PCC oxidation performed using PCC); PDC oxidation performed using pyridinium dichromate (PDC) in methylene chloride; electrophilic agent (eg, acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, thionyl chloride, chloride) in methylene chloride DMSO oxidation, such as Swern oxidation, performed using sulfuryl, oxalyl chloride, dicyclohexylcarbodiimide, diphenylketene-p-tolylimine, N, N-diethylaminoacetylene, sulfur trioxide / pyridine complex) and dimethyl sulfoxide (DMSO). ; Methylene chloride Manganese dioxide oxidation using manganese dioxide in benzene, or Dess-Martin oxidation using methylene chloride in Dess-Martin periodinane, preferably in methylene chloride. Martin oxidation, PDC oxidation or Swern oxidation.
[0153]
The reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the solvent, the oxidizing agent and the like, but is usually from -78 ° C to 100 ° C, preferably from -78 ° C to 30 ° C.
[0154]
The reaction time varies depending on the starting compound, the solvent, the type of the oxidizing agent, the reaction temperature and the like, but is usually from 10 minutes to 2 days, preferably from 30 minutes to 24 hours.
[0155]
After completion of the reaction, the aldehyde compound (IV), which is the target compound of this reaction, is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the oxidizing agent is neutralized with aqueous sodium hydrogen sulfite and the like. It is obtained by separating the organic layer containing, drying over anhydrous sodium sulfate, anhydrous magnesium sulfate, etc., and distilling off the solvent.
[0156]
The obtained aldehyde (IV) can be separated and purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, chromatography or the like.
[0157]
In the step B-2, the aldehyde compound (IV) is reacted with a compound having the general formula (V) in an inert solvent in the presence of a base, thereby leading to an α, β-unsaturated phosphate ester compound (VI). It is a process.
[0158]
The inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it can dissolve the starting materials to some extent, but is preferably aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; dichloromethane, chloroform, Halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether and tetrahydrofuran; nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile; amides such as formamide; Or sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and more preferably aromatic hydrocarbons or ethers (particularly preferably benzene or tetrahydrofuran).
[0159]
The base to be used is not particularly limited as long as it reacts with compound (V) to form a corresponding carbanion, but preferably, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; Alkali metal bicarbonates such as sodium hydrogen and potassium bicarbonate; alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; sodium methoxy Alkali metal alkoxides such as sodium chloride, sodium ethoxide, potassium methoxide and potassium ethoxide; organic amines such as N-methylmorpholine and triethylamine; and organic metal bases such as butyllithium and lithium diisopropylamide. And more preferably an alkali metal alkoxide Earth, an alkali metal hydrides and organometallic bases, particularly preferably a sodium hydride.
[0160]
The reaction temperature varies depending on the starting compound, the solvent, the type of the phosphonium salt, the type of the base and the like, but is usually from -80 ° C to 100 ° C, preferably from -20 ° C to 50 ° C.
[0161]
The reaction time varies depending on the starting compound, solvent, type of phosphonium salt, type of base and the like, but is usually 10 minutes to 2 days, preferably 10 minutes to 12 hours.
[0162]
After completion of the reaction, the unsaturated phosphate compound (VI), which is the target compound of this reaction, is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction solution is neutralized with dilute hydrochloric acid or the like, and if there is any insoluble matter, it is removed by filtration and then concentrated as it is, or an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added to the organic layer containing the target compound. And dried over anhydrous sodium sulfate, anhydrous magnesium sulfate and the like, and then the solvent is distilled off.
[0163]
The obtained unsaturated phosphate compound (VI) can be separated and purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, chromatography and the like.
[0164]
Step B-3 is a step for producing a compound having the general formula (I-2), in which the unsaturated phosphate compound (VI) is reacted with hydrogen in an inert solvent in the presence of a catalytic reduction catalyst. Optionally, of the formula CO₂R^10aRemoving the protecting group of the amino group containing the group having the following, removing the protecting group of the hydroxy group, removing the protecting group of the carboxyl group, removing the protecting group of the phosphate group, and / or acylating the amino group. Is performed by
[0165]
The inert solvent used in the reaction of reacting the unsaturated phosphate compound (VI) with hydrogen is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; hexane and cyclohexane And esters such as ethyl acetate and propyl acetate, and more preferably alcohols (particularly preferably methanol or ethanol).
[0166]
The catalytic reduction catalyst used is preferably palladium-carbon, palladium hydroxide-carbon, palladium black, platinum oxide, platinum black, rhodium-aluminum oxide, triphenylphosphine-rhodium chloride (Wilkinson complex), palladium-sulfuric acid Barium and Raney nickel, more preferably palladium-carbon or triphenylphosphine-rhodium chloride (Wilkinson complex).
[0167]
Although the pressure of hydrogen is not particularly limited, it is generally performed at 1 to 10 atm.
[0168]
The reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, solvent, base and the like, but is usually from 0 ° C to 100 ° C (preferably from room temperature to 60 ° C).
[0169]
The reaction time varies depending on the type of the starting compound, reaction temperature, solvent and base, but is usually 5 minutes to 96 hours (preferably 1 hour to 48 hours).
[0170]
After completion of the reaction, the target compound (I-2) of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and, if insolubles are present, after removal by filtration, an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added, and the organic layer containing the target compound is separated. It is obtained by washing with water and the like, drying with anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogen carbonate and the like, and distilling off the solvent. If necessary, the obtained target compound can be separated and purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, or chromatography.
[0171]
Reactions for removing amino-protecting groups, reactions for removing hydroxy-protecting groups, reactions for removing carboxyl-protecting groups, reactions for removing phosphate-protecting groups, and acylation of amino groups, which are optionally performed. The reaction can be performed in the same manner as in the above-mentioned step A-1.
[0172]
The starting compound (10) is a known compound or is easily produced according to a known method (for example, see WO 02/06268). Further, it can also be produced by the following method.
[0173]
Method C is a method for producing compound (10).
[0174]
Embedded image

[0175]
In the above formula, R^4a, R^5a, R^6a, R^7a, R^10a, X^a, Y^aAnd n have the same meaning as described above, and R⁸Represents a formyl group, a carboxyl group or a lower alkoxycarbonyl group;⁹And R^9aIs the same or different and represents a lower alkyl group;¹⁰Represents a lower aliphatic acyl group.
[0176]
Step C-1 is a step for producing a compound having the general formula (3). The compound having the general formula (2) is prepared by reacting the compound having the general formula (2) in an inert solvent in the presence or absence of a base (preferably, Bottom), by reacting with a reducing agent. In addition, the compound (2) is a known compound or is easily produced according to a known method (for example, see WO 02/06268).
[0177]
Inert solvents used in the above reaction include, for example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin, petroleum ether; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; chloroform, dichloromethane, 1, Halogenated hydrocarbons such as 2-dichloroethane and carbon tetrachloride; esters such as acetic acid, methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate and diethyl carbonate; diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane Ethers such as diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, Glycerin, octa Alcohols such as alcohol, cyclohexanol, and methyl cellosolve; amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, and hexamethylphosphoric triamide; water; or a mixed solvent of the above solvents. Ethers (most preferably tetrahydrofuran).
[0178]
The base used in the above reaction is an organic amine such as triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, and pyrrolidine, and is preferably triethylamine.
[0179]
The reducing agent used in the above reaction is, for example, alkali metal borohydrides such as sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride; or diisobutylaluminum hydride, lithium aluminum hydride, hydride An aluminum hydride compound such as lithium triethoxyaluminum, preferably an alkali metal borohydride (most preferably sodium borohydride).
[0180]
The reaction temperature varies depending on the starting compound, the reducing agent used, the type of solvent, and the like, but is usually -50 ° C to 100 ° C (preferably 0 ° C to 50 ° C).
[0181]
The reaction time varies depending on the starting compound, the reducing agent used, the solvent, the reaction temperature and the like, but is usually 15 minutes to 150 hours (preferably 1 hour to 100 hours).
[0182]
After completion of the reaction, the target compound (3) of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and, if insolubles are present, after removal by filtration, an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added, and the organic layer containing the target compound is separated. It is obtained by washing with water and the like, drying with anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogen carbonate and the like, and distilling off the solvent. If necessary, the obtained target compound can be separated and purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, chromatography and the like.
[0183]
Step C-2 is a step for producing a compound having the general formula (4). In the inert solvent, a hydroxy group of the compound (3) is converted into a leaving group in the presence of a base, followed by iodination. It is carried out by reacting with an agent.
[0184]
Reagents for converting a hydroxy group to a leaving group include, for example, sulfonyl halides such as methanesulfonyl chloride and P-toluenesulfonyl chloride; thionyl halides such as thionyl chloride, thionyl bromide and thionyl iodide; sulfuryl chloride and sulfuryl bromide , Sulfuryl halides such as sulfuryl iodide; phosphorus trihalides such as phosphorus trichloride, phosphorus tribromide and phosphorus triiodide; pentahalides such as phosphorus pentachloride, phosphorus pentabromide and phosphorus pentaiodide A halogenating agent such as phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide or phosphorus oxyiodide; or a rhenium reagent such as methyltrioxorhenium (VII), Preferably, it is a sulfonyl halide (especially P-toluenesulfonyl chloride).
[0185]
Bases used for converting a hydroxy group to a leaving group include, for example, alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate; and alkali metals such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate. Metal bicarbonates; alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride; alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide; lithium methoxide; Alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide; or triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylaniline N, N-diethylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5. 4.0] -7-undecene (DBU), preferably organic amines (most preferably triethylamine).
[0186]
Inert solvents used when converting a hydroxy group to a leaving group include, for example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin and petroleum ether; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene Halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane and carbon tetrachloride; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; acetone, 2-butanone Amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, and hexamethylphosphoric triamide; sulfoxides such as dimethylsulfoxide; or sulfolane; Hydrogen compounds (most preferably, dichloromethane) it is.
[0187]
The reaction temperature at the time of converting the hydroxy group to a leaving group varies depending on the starting compound, the reagent used, the type of solvent, and the like, but is usually -50 ° C to 200 ° C (preferably -10 ° C to 150 ° C) ).
[0188]
The reaction time for converting the hydroxy group to a leaving group varies depending on the starting compound, the reagent used, the solvent, the reaction temperature and the like, but is usually 15 minutes to 24 hours (preferably 30 minutes to 12 hours). It is.
[0189]
The iodination agent used in the above reaction is, for example, phosphorus pentaiodide, phosphorus oxyiodide, sodium iodide, potassium iodide, and preferably sodium iodide.
[0190]
The reaction temperature for iodination of the leaving group varies depending on the starting compound, the reagent used, the type of solvent, and the like, but is usually 0 ° C to 200 ° C (preferably 10 ° C to 150 ° C).
[0191]
The reaction time for iodination of the leaving group varies depending on the starting compound, the reagent used, the solvent, the reaction temperature and the like, but is usually 15 minutes to 24 hours (preferably 30 minutes to 12 hours).
[0192]
After completion of the reaction, the target compound (4) of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and, if insolubles are present, after removal by filtration, an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added, and the organic layer containing the target compound is separated. It is obtained by washing with water and the like, drying with anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogen carbonate and the like, and distilling off the solvent. If necessary, the obtained target compound can be separated and purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, chromatography and the like.
[0193]
Step C-3 is a step of producing a compound having the general formula (6), and reacting the compound (4) with a compound having the general formula (5) in an inert solvent in the presence of a base. Is performed by
[0194]
Inert solvents used in the above reaction include, for example, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane and diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, n-propanol and isopropanol. Alcohols such as toluene, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, and methyl cellosolve; formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide; Amides such as hexamethylphosphoric acid triamide; water; or a mixed solvent of the above solvents, preferably alcohols or amides (most preferably dimethylformamide).
[0195]
The base used in the above reaction is, for example, the same as the one used when converting the hydroxy group in the step C-2 to a leaving group, and is preferably an alkali metal hydride or Alkali metal alkoxides (most preferably sodium hydride).
[0196]
The reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the base, the solvent and the like, but is usually -78 ° C to 100 ° C (preferably 0 ° C to 50 ° C).
[0197]
The reaction time varies depending on the starting compound, base, solvent, reaction temperature and the like, but is usually 15 minutes to 48 hours (preferably 30 minutes to 12 hours).
[0198]
After completion of the reaction, the target compound (6) of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and, if insolubles are present, after removal by filtration, an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added, and the organic layer containing the target compound is separated. It is obtained by washing with water and the like, drying with anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogen carbonate and the like, and distilling off the solvent. If necessary, the obtained target compound can be separated and purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, chromatography and the like.
[0199]
Step C-4 is a step of producing a compound having the general formula (7), and reacting the compound (6) with a base in an inert solvent in the presence of water to form one lower alkoxycarbonyl group. It is performed by hydrolysis.
[0200]
The inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction. For example, hexane, heptane, ligroin, aliphatic hydrocarbons such as petroleum ether; benzene, toluene, Aromatic hydrocarbons such as xylene; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n Alcohols such as butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, and methyl cellosolve; or a mixed solvent of the above solvents; Are alcohols (most preferably, alcohols) Ethanol - it is a le).
[0201]
The base used in the above reaction is, for example, the same as the one used when converting the hydroxy group in the step C-2 into a leaving group, and preferably, an alkali metal hydroxide ( Most preferably, potassium hydroxide).
[0202]
The reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the base, the solvent and the like, but is usually -20 ° C to 200 ° C (preferably 0 ° C to 50 ° C).
[0203]
The reaction time varies depending on the starting compound, base, solvent, reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 120 hours (preferably 1 hour to 80 hours).
[0204]
After completion of the reaction, the target compound (7) of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and, if insolubles are present, after removal by filtration, an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added, and the organic layer containing the target compound is separated. It is obtained by washing with water and the like, drying with anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogen carbonate and the like, and distilling off the solvent. If necessary, the obtained target compound can be separated and purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, or chromatography.
[0205]
Step C-5 is a step of producing a compound having the general formula (9), and is a method of subjecting the carboxyl group of the compound (7) to a Curtius rearrangement reaction to convert the compound into a carbamate. The reaction is carried out by reacting with a diarylphosphate azide derivative such as diphenylphosphate azide in an inert solvent in the presence of a base, and then reacting with a compound having the general formula (8).
[0206]
The inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction. For example, hexane, heptane, ligroin, aliphatic hydrocarbons such as petroleum ether; benzene, toluene, Aromatic hydrocarbons such as xylene; halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and carbon tetrachloride; such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether Ethers; or mixed solvents of the above solvents, preferably aromatic hydrocarbons (most preferably benzene).
[0207]
The base used in the above reaction is, for example, the same as the one used when converting the hydroxy group in the step C-2 into a leaving group, and is preferably an organic amine (most preferable). Is triethylamine).
[0208]
The reaction temperature at the time of reacting the compound (7) with the diarylphosphate azide derivative depends on the type of the starting compound, base, solvent and the like, but is usually 0 ° C to 200 ° C (preferably 20 ° C to 150 ° C). It is.
[0209]
The reaction time for reacting the compound (7) with the diarylphosphate azide derivative depends on the starting compound, the base, the solvent, the reaction temperature and the like, but is usually from 15 minutes to 24 hours (preferably from 30 minutes to 12 hours). It is.
[0210]
After reacting the compound (7) with the diarylphosphate azide derivative, the compound (8) is added and reacted in the same reaction solution.
[0211]
The reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the base, the solvent and the like, but is usually from 0 ° C to 200 ° C (preferably from 20 ° C to 150 ° C).
[0212]
The reaction time varies depending on the starting compound, base, solvent, reaction temperature and the like, but is usually 15 minutes to 24 hours (preferably 30 minutes to 12 hours).
[0213]
Further, when reacting the compound (7) with the diaryl phosphate azide derivative, the compound (8) which is difficult to directly react with the diaryl phosphate azide derivative is reacted together, so that the carboxyl group can be converted into a carbamate at once. Can be converted.
[0214]
After completion of the reaction, the target compound (9) of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and, if insolubles are present, after removal by filtration, an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added, and the organic layer containing the target compound is separated. It is obtained by washing with water and the like, drying with anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogen carbonate and the like, and distilling off the solvent. If necessary, the obtained target compound can be separated and purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, chromatography and the like.
[0215]
Step C-6 is a step for producing a compound having the general formula (10), wherein the ester moiety of the compound (9) is reduced, and if necessary, a compound of the formula CO²R¹⁰And the lower aliphatic acylation or lower alkoxycarbonylation (acylation).
[0216]
The reaction of reducing the ester moiety of compound (9) is performed in the same manner as in the above-mentioned step C-1.
[0219]
Formula CO₂R¹⁰The reaction for removing the group having the formula and the acylation are carried out in the same manner as in the above-mentioned step A-1.
[0218]
The phosphoric acid or phosphonic acid derivative having the general formula (I), the pharmacologically acceptable salt thereof, or the pharmacologically acceptable ester thereof of the present invention has low toxicity and excellent immunosuppressive activity, and can be used for various organ transplantation or Skin transplant rejection, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, polymyositis, fibromyalgia, skeletal myositis, osteoarthritis, osteoarthritis, dermatomyositis, scleroderma, Behcet's disease, Chron's disease, ulcerative colon Inflammation, autoimmune hepatitis, aplastic anemia, idiopathic thrombocytopenic purpura, autoimmune hemolytic anemia, multiple sclerosis, autoimmune bullous disease, psoriasis vulgaris, vascular inflammation group, Wegener granulomas, Uveitis, Sjogren's syndrome, idiopathic interstitial pneumonia, Goodpasture's syndrome, sarcoidosis, allergic granulomatous vasculitis, bronchial asthma, myocarditis, cardiomyopathy, motility Inflammation syndrome, post myocardial infarction syndrome, primary pulmonary hypertension, minimal change nephrosis, membranous nephropathy, membranous proliferative nephritis, focal glomerulosclerosis, crescentic nephritis, myasthenia gravis, inflammatory Neuropathy, atopic dermatitis, chronic actinic dermatitis, sun sensitivity, pressure ulcer, Sydenham's chorea, systemic sclerosis, adult-onset diabetes, insulin-dependent diabetes, juvenile diabetes, atherosclerosis, glomerulus Autoimmune diseases such as nephritis, IgA nephropathy, tubular interstitial nephritis, primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, fulminant hepatitis, viral hepatitis, GVHD, contact dermatitis, sepsis, and other immune-related Diseases, infectious diseases such as fungi, mycoplasmas, viruses, protozoa, heart failure, cardiac hypertrophy, arrhythmias, angina, cardiac ischemia, arterial embolism, aneurysms, varicose veins, circulatory disorders such as blood circulation disorders, Alzheimer's disease Diseases, dementia, Parkinson's disease, stroke, cerebral infarction, cerebral ischemia, depression, manic depression, schizophrenia, Huntington's disease, epilepsy, convulsions, hyperactivity, encephalitis, meningitis, anorexia, and overeating , Lymphoma, leukemia, polyuria, pollakiuria, diabetic retinopathy and the like (particularly preferably, rejection reaction in various organ transplantation or skin transplantation, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, atopy) It is useful as a prophylactic or therapeutic agent (particularly a therapeutic agent) for warm-blooded animals (particularly for humans) for autoimmune diseases such as atopic dermatitis.
[0219]
When the compound having the general formula (I) of the present invention, its pharmacologically acceptable salt or its pharmacologically acceptable ester is used as a therapeutic or prophylactic agent for the above-mentioned diseases, it may be used as such or as an appropriate agent. Mix with pharmacologically acceptable excipients, diluents, etc., and administer orally, eg, tablets, capsules, granules, powders, syrups, etc., or parenterally, eg, injections or suppositories. can do.
[0220]
These formulations include excipients (eg, sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, alpha starch, dextrin; cellulose derivatives such as crystalline cellulose; Gum arabic; Dextran; Organic excipients such as pullulan: and silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate, magnesium aluminate metasilicate; phosphates such as calcium hydrogen phosphate Carbonates such as calcium carbonate; or inorganic excipients such as sulfates such as calcium sulfate), lubricants (eg, metal stearate such as stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate). Salt; talc; colloidal silica; like veegum, gay wax Waxes; boric acid; adipic acid; sulfates such as sodium sulfate; glycol; fumaric acid; sodium benzoate; DL leucine; fatty acid sodium salts; lauryl sulfates such as sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate; Silicates such as hydrates; or the above-mentioned starch derivatives), binders (eg, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol, or compounds similar to the above-mentioned excipients). ), Disintegrants (eg, cellulose derivatives such as low-substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, internally cross-linked sodium carboxymethylcellulose; carboxymethyl starch, carboxyl) Chemically modified starch celluloses such as sodium silylmethyl starch or cross-linked polyvinyl pyrrolidone), stabilizers (eg, paraoxybenzoic acid esters such as methylparaben, propylparaben; chlorobutanol, benzyl alcohol, phenylethyl) Alcohols such as alcohols; benzalkonium chloride; phenols such as phenol and cresol; thimerosal; dehydroacetic acid; or sorbic acid), flavoring agents (for example, commonly used sweeteners and acidulants) , Fragrances, etc.), and a known method using additives such as diluents.
[0221]
The dosage varies depending on symptoms, age, etc., but in the case of oral administration, the lower limit is 0.05 mg (preferably 5 mg) and the upper limit is 200 mg (preferably 40 mg) per dose, once a day. In the case of, the lower limit of 0.01 mg (preferably 1 mg) and the upper limit of 100 mg (preferably 10 mg) per day should be administered to adults 1 to 6 times per day, depending on symptoms. Is desirable.
[0222]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Test Examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.
[0223]
(Example 1)
{Mono- (2R) -amino-2-methyl-4- [5- (5-phenylpentanoyl) thiophen-2-yl] butyl} phosphate
[0224]
Embedded image

[0225]
(A)
Acetate {(2R) -acetylamino-2-methyl-4- [5- (5-phenylpent-1-ynyl) thiophen-2-yl] butyl} ester
4.00 g (11.5 mmol) of {(2R) -acetylamino-2-methyl-4- (5-bromothiophen-2-yl) butyl} acetate synthesized in Reference Example 2 was dissolved in 40 mL of dimethylformamide. 4.97 g (34.5 mmol) of 5-phenylpent-1-yne synthesized in 4 above, 16.0 mL (115 mmol) of triethylamine, 437 mg (2.30 mmol) of copper (I) iodide, dichlorobis (triphenylphosphine) paradiu
806 mg (1.15 mmol) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction solution was mixed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride, extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline. After the ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue is purified by silica gel chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 1/1 to 1/2), and further preparative HPLC (column: TSKgel ODS-80Ts @ 55 × 300 mm, elution solvent: acetonitrile / water = 1/1). Purification was performed at a flow rate of 50 mL / min) to obtain 3.27 g (yield: 69%) of the title compound as a colorless oil.
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, @CDCl₃), Δ: 1.36 (3H, s), 1.85-2.05 (3H, m), 1.94 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.25-2. 35 (1H, m), 2.43 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.70-3.80 (4H, m), 4.17 (1H, d, J = 11.2 Hz) ), 4.31 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.38 (1H, bRs), 6.64 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.94 (1H, d). , J = 3.6 Hz), 7.15-7.42 (5H, m).
Mass spectrum (FAB), {m / z: {412} ((M + H)⁺).
[0226]
(B)
(2R) -Amino-2-methyl-4- [5- (5-phenylpentanoyl) thiophen-2-yl] butan-1-ol
3.27 g of acetic acid {(2R) -acetylamino-2-methyl-4- [5- (5-phenylpent-1-ynyl) thiophen-2-yl] butyl} ester obtained in Example 1 (a) (7 .95 mmol) was dissolved in 20 mL of tetrahydrofuran, 20 mL of methanol and 20 mL of water, and 3.33 g (79.5 mmol) of lithium hydroxide monohydrate was added thereto, followed by stirring at 50 ° C. for 6 hours. The reaction solution was poured into water, extracted with methylene chloride, the methylene chloride layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in methanol (25 mL), 6N sulfuric acid (25 mL) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C for 2 hours. The reaction solution was alkalified by adding a 20% aqueous sodium hydroxide solution under ice-cooling, extracted with methylene chloride, the methylene chloride layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (silica gel: Chromatorex @ NH, 100-200 mesh, elution solvent: methylene chloride / methanol = 1/0 to 50/1) to give 2.13 g (76% yield) of the title compound as a pale yellow solid. )Obtained.
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, @CD₃OD), δ: 1.09 (3H, s), 1.62-1.86 (6H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.84-2.98 (4H, m), 3.34 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.38 (1H, d, J = 10.8 Hz), 6.93 (1H, d, J = 3. 7 Hz), 7.10-7.28 (5H, m), 7.76 (1H, d, J = 3.7 Hz).
Mass spectrum (FAB), {m / z: {346} ((M + H)⁺).
[0227]
(C)
(2R) -t-butoxycarbonylamino-2-methyl-4- [5- (5-phenylpentanoyl) thiophen-2-yl] butan-1-ol
724 mg (2.09 mmol) of (2R) -amino-2-methyl-4- [5- (5-phenylpentanoyl) thiophen-2-yl] butan-1-ol obtained in Example 1 (b) was used. It was dissolved in methylene chloride (8 mL), 1N aqueous sodium hydroxide solution (8 m) and di-t-butyl dicarbonate (684 mg, 3.13 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was diluted with methylene chloride, and water was added to carry out liquid separation. The methylene chloride layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (developing solvent: hexane / ethyl acetate = 3/2) to obtain 890 mg (yield: 95%) of the title compound as a white solid.
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, @CDCl₃), Δ: 1.21 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.66-1.83 (4H, m), 1.97-2.06 (1H, m), 2. 13-2.21 (1H, m), ６１2.61-2.68 (2H, m), 2.78-2.98 (4H, m), 3.64-3.72 (2H, m), 3.96 (1H, brs), 4.63 (1H, brs), 6.84 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.13-7.30 (5H, m), 7.51 ( 1H, Δd, ΔJ = 3.9 Hz).
Mass spectrum (FAB), {m / z: {446} ((M + H)⁺).
[0228]
(D)
{Bis-allyl-mono- (2R) -t-butoxycarbonylamino-2-methyl-4- [5- (5-phenylpentanoyl) thiophen-2-yl] butyl} phosphate
777 mg of (2R) -t-butoxycarbonylamino-2-methyl-4- [5- (5-phenylpentanoyl) thiophen-2-yl] butan-1-ol obtained in Example 1 (c) (1 .74 mmol) was dissolved in 8 mL of methylene chloride, and 820 mg (11.7 mmol) of tetrazole was added. Under ice-cooling, 922 μL (3.49 mmol) of diallyldiisopropyl phosphoramidite was added. After stirring for 5 minutes under ice cooling, the mixture was returned to room temperature and stirred for 2 hours. Under ice cooling, 1 mL of methanol was added, and 1.05 mL (5.22 mmol) of a 5-6 M @ t-butyl hydroperoxide-decane solution was slowly added. After stirring for 10 minutes under ice cooling, 10 mL of a saturated aqueous sodium sulfite solution was added, and the mixture was diluted with methylene chloride and separated. The methylene chloride layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 3/2) to give the title compound (420 mg, yield 46%) as a colorless oil.
[0229]
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, @CDCl₃), Δ: 1.32 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.66-1.82 (4H, m), 1.88-1.98 (1H, m), 2. 21-2.33 (1H, m), ６３2.63-2.68 (2H, m), 2.82-2.87 (4H, m), 3.98-4.04 (1H, m), 4.15-4.21 (1H, m), 4.53-4.59 (4H, m), 4.64 (1H, bRrs), 5.24-5.41 (4H, m), 5. 59-6.00 (2H, m), 6.83 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.14-7.30 (5H, m), 7.51 (1H, d, J = 3 0.7 Hz).
Mass spectrum (FAB), {m / z: {606} ((M + H)⁺).
[0230]
(E)
{Mono- (2R) -amino-2-methyl-4- [5- (5-phenylpentanoyl) thiophen-2-yl] butyl} phosphate
{Bis-allyl-mono- (2R) -t-butoxycarbonylamino-2-methyl-4- [5- (5-phenylpentanoyl) thiophen-2-yl] phosphate obtained in Example 1 (d) 400 mg (0.66 mmol) of butyl ester was dissolved in 5 mL of acetonitrile, and 37 mg (0.03 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium was added. Under ice cooling, 135 μL (1.62 mmol) of pyrrolidine was added. After stirring for 30 minutes under ice cooling, the mixture was returned to room temperature and stirred for 1 hour and 30 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by preparative HPLC (column: Inertsil ODS-3 20 × 250 mm, elution solvent: acetonitrile / 0.1% aqueous ammonium acetate solution = 1/1, flow rate: 10 mL / min). The purified product was dissolved in 2 mL of ethanol, and 2 mL of 4N hydrochloric acid dioxane solution was added under ice cooling. After stirring for 30 minutes under ice cooling, the mixture was returned to room temperature and stirred for 4 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was recrystallized from methanol-water to obtain 115 mg (yield 51%) of the title compound as pale yellow crystals.
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, @ DMSO-d₆), Δ: 1.22 (3H, s), 1.52-1.65 (4H, m), 1.83-2.05 (2H, m), 2.52-2.63 (2H, m ), 2.81-2.97 (4H, m), 3.71-3.88 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.14-7.28 (5H, Δm), 7.74 (1H, Δd, ΔJ = 3.7 Hz).
Mass spectrum (FAB), {m / z: {426} ((M + H)⁺).
[0231]
(Example 2)
{Mono- (2R) -amino-2-methyl-4- [5- (4-cyclohexyloxybut-1-ynyl) thiophen-2-yl] butyl} phosphate
[0232]
Embedded image

[0233]
(A)
(2R) -allyloxycarbonylamino-2-methyl-4- [5- (4-cyclohexyloxybut-1-ynyl) thiophen-2-yl] butan-1-ol
500 mg of (2R) -amino-2-methyl-4- [5- (4-cyclohexyloxybut-1-ynyl) thiophen-2-yl] butan-1-ol dimaleate synthesized in Reference Example 6 (1. 11 mmol), 10 mL of a 1 N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was extracted with methylene chloride. After the methylene chloride layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 8 mL of ethyl acetate and 8 mL of water, and 141 mg (1.33 mmol) of potassium hydrogen carbonate and 133 μL (1.33 mmol) of diallyl chloroformate were added, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with saturated saline. After the ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 2/1 to 3/2) to give 465 mg (100%) of the title compound as a colorless oil.
[0234]
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, @CDCl₃), Δ: 1.15-1.35 (8H, m), 1.50-1.60 (1H, m), 1.70-1.80 (2H, m), 1.88-2.03 (3H, m), 2.08-2.18 (1H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.72-2.90 (2H, m), 3.27 -3.34 (1H, m), 3.47 (1H, brs), 3.62-3.75 (4H, m), 4.53 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.82 (1H, brs), 5.22-5.35 (2H, m), 5.86-5.97 (1H, m), 6.63 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.93 (1H, Δd, ΔJ = 3.6 Hz).
Mass spectrum (FAB), {m / z: {420} ((M + H)⁺).
[0235]
(B)
{Mono- (2R) -amino-2-methyl-4- [5- (4-cyclohexyloxybut-1-ynyl) thiophen-2-yl] butyl} phosphate
(2R) -allyloxycarbonylamino-2-methyl-4- [5- (4-cyclohexyloxybut-1-ynyl) thiophen-2-yl] butan-1-ol obtained in Example 2 (a) 465 mg (1.11 mmol) was dissolved in 10 mL of methylene chloride, 465 mg (6.64 mmol) of tetrazole was added, and 1.17 mL (4.43 mmol) of diallyldiisopropyl phosphoramidite was added under ice cooling. After stirring at room temperature for 1 hour, 0.66 mL (3.32 mmol) of a 5-6 M @ t-butyl hydroperoxide-decane solution was slowly added under ice cooling. After stirring for 5 minutes under ice cooling, 10 mL of a 10% aqueous sodium thiosulfate solution was added, and the mixture was extracted with methylene chloride. The methylene chloride layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (developing solvent: hexane / ethyl acetate = 3/1 to 3/2). 248 mg (0.43 mmol) of the obtained purified product was dissolved in 5 mL of acetonitrile, 25 mg (0.02 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium was added, and 179 μL (2.14 mmol) of pyrrolidine was further added under ice-cooling. Stir for 2 hours. The deposited precipitate was collected by filtration, added with 10 mL of a mixture (1: 1) of acetonitrile and a 0.1% ammonium acetate aqueous solution, heated, and allowed to stand. The resulting precipitate was collected by filtration and dried to give 35 mg (8%) of the title compound as white crystals.
[0236]
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, @CD₃COOD), δ: 1.15-1.40 (5H, m), 1.43 (3H, s), 1.49-1.57 (1H, m), 1.70-1.80 (2H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.01-2.22 (2H, m), 2.68 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.84-3. 00 (2H, m), 3.37-3.46 (1H, m), 3.71 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.08-4.16 (2H, m), 6. 73 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.96 (1H, d, J = 3.7 Hz).
Mass spectrum (FAB), {m / z: {414} ((M + H)⁻).
[0237]
(Example 3)
(3R) -Amino-3-methyl-5- [5- (5-phenylpentyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid
[0238]
Embedded image

[0239]
(A)
(2R) -t-butoxycarbonylamino-2-methyl-4- [5- (5-phenylpentyl) thiophen-2-yl] -1-butanal
1.26 g (3.97 mmol) of (2R) -amino-2-methyl-4- [5- (5-phenylpentyl) thiophen-2-yl] butan-1-ol obtained in Reference Example 8 was methylene chloride. It was dissolved in 25 mL, and under ice-cooling and stirring, 1.04 g (4.76 mmol) of di-t-butyl dicarbonate and 0.55 mL (3.97 mmol) of triethylamine were added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. After completion of the reaction, water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (developing solvent: hexane / ethyl acetate = 1/1) to obtain 1.12 g of Nt-butoxycarbonyl compound (N-Boc compound) (yield 70%). Dissolve 150 mg (0.35 mmol) of the N-Boc compound in 7.5 mL of methylene chloride, and stir the mixture under ice-cooling while stirring with 1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-. 222 mg (0.52 mmol) of 3 (1H) -one (Dess-Martin reagent) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. After completion of the reaction, an aqueous solution of sodium thiosulfate was added to the reaction solution, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 5/1) to give 150 mg (yield 100%) of the title compound as a colorless syrup.
[0240]
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, @CDCl₃), Δ: 9.33 (s, 1H), ４２7.42-7.23 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 3H), 6.54 (d, 1H, J = 3). .66 Hz), {6.53} (d, {1H, {J} = {3.66 Hz), {5.25-5.11} ({brs, {1H}), {2.73} (t, {2H, {J} = {7.70 Hz),} 2. 41-2.26 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 1H), 2.71-1.58 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.51- 1.32 (m, 2H), 1.38 (s, 3H).
Infrared absorption spectrum, νmax cm^-1(CHCl3): 3443, 3413, 2981, 2934, 2858, 1708, 1495, 1453, 1369, 1253, 1164, 1074.
Mass spectrum (FAB), {m / z: {430} ((M + H)⁻).
[0241]
(B)
(3R) -tert-butoxycarbonylamino-3-methyl-5- [5- (5-phenylpentyl) thiophen-2-yl] -1-pentenylphosphonic acid diethyl ester
0.56 mL (2.26 mmol) of tetraethyl methylene diphosphonate was dissolved in 15 mL of benzene, and 90 mg (2.17 mmol) of 60% sodium hydride was added under ice-cooling and stirring. Then, after stirring at room temperature for 30 minutes, the (2R) -t-butoxycarbonylamino-2-methyl-4- [5- (5-phenylpentyl) thiophene-2- obtained in Example 3 (a). Yl] -1-butanal (194 mg, 0.45 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, an aqueous solution of ammonium chloride was added to the reaction solution, and the organic layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (developing solvent: hexane / ethyl acetate = 1/1) to obtain 227 mg (yield: 89%) of the title compound as a colorless syrup.
[0242]
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl3), δ: {7.29-7.26} (m, {2H), {7.19-7.16} (m, {3H), {6.76} (dd, {1H, {J} = {17. 6, {22.7} Hz), {6.56-6.53 (m, {2H,}), {5.70} (dd, {2H, {J} = {17.6, {17.8} Hz)} 4.65-4.55} (br s, {1H), {4.18-4.02} (m, {4H), {2.80-2.67} (m, {4H), {2.61 (t, {2H, {J} = {7.69 Hz),} 2.23. -2.21} (m, 1H), {2.08-1.90} (m, 1H), 1.73-1.55} (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.34 (t , {6H, {J} = {6.97Hz}) 1.26 (t, 3H, J = 6.97 Hz).
Infrared absorption spectrum, ν_maxCm^-1(CDCl 3): 3443, 2982, 2933, 2858, 2244, 1718, 1495, 1454, 1368, 1245, 1166, 1057, 1029.
Mass spectrum (FAB), {m / z: {564} ((M + H)⁻).
[0243]
(C)
(3R) -tert-butoxycarbonylamino-3-methyl-5- [5- (5-phenylpentyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid diethyl ester
(3R) -t-butoxycarbonylamino-3-methyl-5- [5- (5-phenylpentyl) thiophen-2-yl] -1-pentenylphosphonic acid obtained in Example 3 (b) 100 mg diethyl ester (0.18 mmol) was dissolved in 4 mL of ethanol, and 82 mg of chlorotris (triphenylphosphine) rhodium was added thereto with stirring at room temperature, followed by stirring at 70 ° C. for 5 hours in a hydrogen atmosphere. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (developing solvent: hexane / ethyl acetate = 1/3) to obtain 62 mg (62% yield) of the title compound as a colorless syrup.
[0244]
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl3), δ: {7.31-7.23} (m, {2H), {7.22-7.13} (m, {3H), {6.56} (d, {1H, {J} = {2. 93 Hz), {6.53} (d, {1H, {J} = 2.93 Hz), {4.42-4.23} (brs, {1H), {4.18-4.01} (m, 4H), 2.80- 2.65 (m, 4H), （2.61 (t, 2H, J = 7.70 Hz), 2.22-2.08 (m, 2H), 1.91-1.53 (m, 10H) , {1.43} (s, {9H), {1.33} (t, {6H, {J} = {7.33} Hz), {1.21} (s, {3H).
Infrared absorption spectrum, ν_maxCm^-1$ (CHCl3): $ 3443, $ 2984, $ 2935, $ 1714, $ 1498, $ 1454, $ 1392, $ 1368, $ 1165, $ 1063, $ 1031, $ 967.
Mass spectrum (FAB), {m / z: {566} ((M + H)⁻).
[0245]
(D)
(3R) -Amino-3-methyl-5- [5- (5-phenylpentyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid
63 mg of (3R) -t-butoxycarbonylamino-3-methyl-5- [5- (5-phenylpentyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid diethyl ester obtained in Example 3 (c). To 11 mmol), 3 mL of 4N hydrochloric acid in dioxane and 1 mL of water were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 8 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in 0.5 mL of methanol, and 5 mL of water was added, followed by recrystallization to obtain 28 mg (yield: 62%) of the title compound.
[0246]
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CD3OD), δ: {7.25-7.18} (m, {2H), {7.18-7.19} (m, {3H), {6.64} (d, {1H, {J} = {3. 30 Hz), 6.56ｄ (d, 1H, J = 3.30 Hz), 2.83 (t, 2H, J = 8.79Hz), 2.74 (t, 2H, J = 7.33 Hz). , {2.59 (t, {2H, {J} = {7.33} Hz), 2.05-1.85 (m, {4H), {1.72-1.56} (m, {6H), {1.44-1.31. (M, $ 5H). Infrared absorption spectrum, ν_maxCm^-1(KBr): 2930, 1632, 1552, 1496, 1453, 1389, 1180, 1048, 946, 800, 746, 698.
Mass spectrum (FAB), {m / z: {408} ((M + H)⁻).
(Example 4)
(3R) -Amino-3-methyl-5- [5- (5-phenylpentanoyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid
[0247]
Embedded image

[0248]
(A)
(2R) -t-butoxycarbonylamino-2-methyl-4- [5- (5-phenylpentanoyl) thiophen-2-yl] -1-butanal
637 mg (1.84 mmol) of (2R) -amino-2-methyl-4- [5- (5-phenylpentanoyl) thiophen-2-yl] butan-1-ol obtained in Reference Example 10 was treated with methylene chloride ( 18 mL), 492 mg of di-t-butyl dicarbonate (2.26 mmol) and 5.61 mL (6.80 mmol) of triethylamine were added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 3/2) to give an N-Boc compound [(2R) -t-butoxycarbonylamino-2]. 678 mg (83%) of -methyl-4- [5- (5-phenylpentanoyl) thiophen-2-yl] butan-1-ol] were obtained.
[0249]
673 mg (1.51 mmol) of the obtained N-Boc compound was dissolved in methylene chloride (15 mL), and 1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3 (1H ) -One (Dess-Martin reagent) (965 mg, 2.28 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour under a nitrogen atmosphere. After concentration under reduced pressure, a 10% aqueous solution of sodium thiosulfate was added to the reaction solution to decompose excess reagent, and the mixture was extracted with methylene chloride. The methylene chloride layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. Dried. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 3/1) to obtain 677 mg (100%) of the title compound.
[0250]
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl3), δ}: {9.35} (s, {1H), {7.49} (d, {1H, J} = {4.4} Hz), {7.29-7.25} (m, {3H), 7.18-7.15 {(m, {2H), {6.80} (d, {1H, {J} = {4.4 Hz), {5.17} (br @ s, {1H), 2.87-2.79} (m, {1H) , {2.84} (t, {2H, {J} = {6.8} Hz), {2.75-2.68} (m, {1H), {2.65} (t, {2H, {J} = {6.8} Hz), {2.40} ( m, {1H), {2.15} (ddd, {1H, {J} = {5.9} Hz, {10.8} Hz, {14.3} Hz), {1.82-1.66} (m, {4H), {1.45} (s, 9H), {1. 8 (s, 3H).
Mass spectrum (FAB⁺), M / z: 444 ((M + H)⁺).
[0251]
(B)
(3R) -t-butoxycarbonylamino-3-methyl-5- [5- (5-phenylpentanoyl) thiophen-2-yl] -1-pentenylphosphonic acid diethyl ester
70.1 mg (1.75 mmol) of 60% sodium hydride was suspended in tetrahydrofuran (3 mL), and under ice-cooling, 0.43 mL (1.73 mmol) of tetraethyl methylene diphosphonate was added over 5 minutes, and then at room temperature. Stir for 1 hour. Then, 508 mg of (2R) -t-butoxycarbonylamino-2-methyl-4- [5- (5-phenylpentanoyl) thiophen-2-yl] -1-butanal obtained in Example 4 (a) (1 .13 mmol) in tetrahydrofuran (7 mL) was added under ice-cooling for 5 minutes, followed by stirring at the same temperature for 10 minutes. The reaction solution was neutralized by adding acetic acid (0.10 mL, 1.75 mmol), concentrated under reduced pressure, water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline. , And dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (elution solvent: ethyl acetate) to obtain 614 mg (94%) of the title compound.
[0252]
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl3), δ}: {7.50} (d, {1H, {J} = {3.9} Hz), {7.29-7.25} (m, {3H), {7.19-7.16} (m , {2H), {6.81} (d, {1H, {J} = {3.9} Hz), {6.76} (dd, {1H, {J} = {17.8} Hz, {22.5} Hz), {5.72} (dd, {1H, @J). = {17.8} Hz, {17.8} Hz), {4.58} (br @ s, @ 1H), {4.15-4.02} (m, @ 4H), {2.86-2.77} (m, @ 4H), {2. 65 {(t, {2H, {J} = {7.1} Hz), {2.33-2.24} (m, {1H), {2.06} (br @ s, {1H), {1.82-1.67} (m, {4H), 1.43 (S, 9H), 1.41 (s, 3H), 1.33 (t, 3H, J = 6.8 Hz).
Mass spectrum (FAB⁺), M / z: 580 ((M + H)⁺).
[0253]
(C)
(3R) -t-butoxycarbonylamino-3-methyl-5- [5- (5-phenylpentanoyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid diethyl ester
95.3 mg of 10% palladium-carbon (containing 50% water) was suspended in methanol (1 mL), and (3R) -t-butoxycarbonylamino-3-methyl-5- [5) obtained in Example 4 (b) was suspended. A solution of 508 mg (0.88 mmol) of-(5-phenylpentanoyl) thiophen-2-yl] -1-pentenylphosphonic acid diethyl ester in methanol (8 mL) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 40 hours under a hydrogen atmosphere. did. After palladium-carbon in the reaction solution was filtered through celite, the filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 1/3 to ethyl acetate) to obtain 408 mg (yield: 80%) of the title compound.
[0254]
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl3), δ: {7.51} (d, {1H, {J} = {3.6} Hz), {7.29-7.25} (m, {3H), {7.19-7.15} (m , {2H), {6.81} (d, {1H, {J} = {3.6} Hz), {4.37} (brs, {1H), {4.15-4.05} (m, {4H), {2.86-2.80} ( m, {4H), {2.65} (t, {2H, {J} = {7.1} Hz), 2.30-2.12} (m, {2H), {1.94-1.86} (m, {1H), {1.82 -1.66 (m, {7H), {1.43} (s, {9H), {1.33} (t, {3H, {J} = {6.8} Hz) {1.21} (s, {3H).
Mass spectrum (FAB⁺), M / z: 580 ((M + H)⁺).
[0255]
(D)
(3R) -Amino-3-methyl-5- [5- (5-phenylpentanoyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid
130 mg (0) of diethyl ester of (3R) -t-butoxycarbonylamino-3-methyl-5- [5- (5-phenylpentanoyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid obtained in Example 4 (c). .22 mmol) was suspended in methylene chloride (2.2 mL), 0.30 mL (0.22 mmol) of trimethylsilane bromide was added, and the mixture was stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 4 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was diluted by adding aqueous ethanol, and an aqueous solution of ammore and acetic acid were added to adjust the pH to 3 to precipitate crystals. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and ethanol, and dried to give the title compound (82.1 mg, yield 85%).
[0256]
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CD₃CO₂D), δ}: {7.67} (d, {1H, {J} = {3.7} Hz), {7.26-7.22} (m, {2H), {7.18-7.12} (m, {3H), {6.97 (D, {1H, {J} = {3.7} Hz), {2.98} (t, {2H, {J} = {8.8} Hz), {2.93} (t, {2H, {J} = {7.3} Hz), {2.64} (t , {2H, {J} = {7.3} Hz), 2.23-2.07} (m, {4H), {2.06-1.93} (m, {2H), {1.80-1.65} (m, {4H), 1.46 (s, 3H).
Mass spectrum (FAB⁺), M / z: 424 ((M + H)⁺).
[0257]
(Reference Example 1)
(4R) -Methyl-4- [2- (thiophen-2-yl) ethyl] oxazolidin-2-one
(A)
(2R) -t-butoxycarbonylamino-3-hexanoyloxy-2-methyl-1-propanol
2-t-butoxycarbonylamino-2-methyl-1,3-propanediol 20.0 g (97.4 mmol) was suspended in 200 ml of diisopropyl ether, and hexanoic acid {vinyl ester 16.3 ml} (0.10 mol). ) And lipase [Immobilized @ lipase @ from @ Pseudomonas @ sp. (TOYOBO; {0.67 U / mg)]} (0.8 g) and stirred vigorously at room temperature for 2 hours. After filtering the reaction solution, the filtrate was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 10/1 to 2/1) to give the title compound (25.0 g) (yield 85%) as a colorless oil. .
[0258]
The optical purity of the obtained title compound was determined using an optically active HPLC column for analysis (ChiralCel OF (Daicel), (0.46 cm x 25 cm), elution solvent: hexane / 2-propanol = 70/30, flow rate: 0. 5 ml / min).
[0259]
The substance eluted first (retention time: 8.2 minutes) is the 2S form, and the substance eluted later (retention time: 10.5 minutes) is the 2R form, and the optical purity in this reaction is 85%. ee was confirmed.
[Α]^D ₂₅-8.5 (c 1.86, CHCl₃)
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl₃), Δ: {4.86} (s, 1H), 4.25 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.19 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 3.86 (brs , {1H), {3.70-3.55} (m, {2H), {2.36} (t, {2H, {J} = {7.4} Hz), {1.68-1.58} (m, {2H), {1.44} ( s, {9H), {1.40-1.30} (m, {4H), {1.25} (s, {3H), {0.90} (t, {3H, {J} = {7.0} Hz).
Infrared absorption spectrum, ν_maxCm^-1{(Liquid film)}: {3415, # 3380, # 2961, # 2935, # 2874, # 1721, # 1505, # 1458, # 1392, # 1368, # 1293, # 1248, # 1168, # 1076.
Mass spectrum (FAB), m / z: 304 ((M + H)⁺).
[0260]
(B)
(2R) -t-butoxycarbonylamino-3-hexanoyloxy-2-methyl-1-propanal
30.7 g (0.10 mol) of (2R) -t-butoxycarbonylamino-3-hexanoyloxy-2-methyl-1-propanol obtained in Reference Example 1 (a) was dissolved in 600 ml of methylene chloride. Then, 4 220 g of molecular sieve and 43.6 g of pyridinium chlorochromate (0.20 mol) were added under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 2 hours. The reaction solution was diluted with ether and filtered. The filtrate was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 10 / 1-5 / 1) to give the title compound (28.8 g) (yield 95%) as colorless. Obtained as an oil.
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl₃), Δ: {9.45} (s, 1H), 5.26 (brs, 1H), 4.44 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.32 (d, 1H, J = 11. 2 Hz), 2.32 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.38 (s, 3H) , {1.40-1.25} (m, {4H), {0.90} (t, {3H, {J} = {7.0} Hz).
Infrared absorption spectrum, ν_maxCm^-1{(Liquid film)}: {3367, # 2961, # 2935, # 2874, # 1742, # 1707, # 1509, # 1458, # 1392, # 1369, # 1290, # 1274, # 1254, # 1166, # 1100, # 1078. Mass spectrum (FAB), m / z: 302 ((M + H)⁺).
[0261]
(C)
(2R) -t-butoxycarbonylamino-1-hexanoyloxy-2-methyl-4- (thiophen-2-yl) -3-butene
67.1 g (0.15 mol) of 2-thienylmethyltriphenylphosphonium bromide was suspended in 750 ml of tetrahydrofuran, and 17.2 g (0.15 mol) of potassium t-butoxide was added thereto. The mixture was stirred under a nitrogen atmosphere for 20 minutes. 23.0 g of the (2R) -t-butoxycarbonylamino-3-hexanoyloxy-2-methyl-1-propanal obtained in Reference Example 1 (b) dissolved in 250 ml of tetrahydrofuran was added to the reaction solution. (0.4 mmol) was added dropwise under ice-cooling, and after completion of the dropwise addition, the mixture was stirred under ice-cooling for 30 minutes. Thereafter, water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with saturated saline. After the ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 20/1) to give the title compound (27.8 g) (yield 96%) as a colorless oil.
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl₃), Δ: {7.32-7.26, {7.16-7.14} (m, 1H in total), {7.04-7.01, 7.01-6.93} (m, 2H in total), {6. 63 {(d, {0.5} H, {J} = {16.0} Hz), {6.60} (d, {0.5} H, {J} = {13.6} Hz), {6.10} (d, {0.5} H, {J} = {16 0.05 Hz), {5.58} (d, {0.5} H, {J} = 13.6 Hz), {4.94, {4.93} (brs, 1H in total), {4.40-4.10} (m, 2H). , {2.34} (t, {2H, {J} = {7.4} Hz), {1.70-1.55} (m, {2H), {1.57, {1.50,} 1.44} (s, 9H in total), {1. 40-1.25} (m, {7H), {0.88} (t, {3H, {J = 7.0 Hz).
Infrared absorption spectrum, ν_maxCm^-1{(Liquid film)}: {3370, # 2961, # 2933, # 1725, # 1495, # 1456, # 1391, # 1367, # 1247, # 1167, # 1109, # 1100, # 1072, # 697.
Mass spectrum (FAB), m / z: 381 (M⁺).
[0262]
(D)
(4R) -Methyl-4- [2- (thiophen-2-yl) ethenyl] oxazolidin-2-one
(2R) -t-butoxycarbonylamino-1-hexanoyloxy-2-methyl-4- (thiophen-2-yl) -3-butene obtained in Reference Example 1 (c) 40.5 g (0. 11 mol) was dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran and 150 ml of methanol, and 530 ml of a 1 N aqueous sodium hydroxide solution was added thereto under ice-cooling, followed by stirring for 30 minutes under ice-cooling and 1 hour at room temperature. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with methylene chloride. The methylene chloride layer was washed with saturated saline. After the methylene chloride layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 35.0 mg of a crude product. This crude product was dissolved in 300 ml of tetrahydrofuran, 17.8 g (0.16 mol) of potassium t-butoxide was added under ice cooling, and the mixture was stirred under ice cooling for 10 minutes and at room temperature for 40 minutes. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with saturated saline. After the ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 3/1 to 1/1) to obtain 18.0 g (yield 81%) of the title compound as a white solid.
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl₃), Δ: {7.34} (d, {0.5H, {J} = {5.1} Hz), {7.19} (d, {0.5H, {J = 5.0 Hz), {7.07-6.91} (m, {2H) ), {6.74} (d, {0.5H, ΔJ = 16.0 Hz), {6.59} (d, {0.5H, ΔJ = 12.5), {6.17} (brs, {1H), {6.06} (d , {0.5H, J = 16.0 Hz), 5.65 (d, 0.5H, J = 12.5 Hz), 4.41 (d, 0.5H, J = 8.6 Hz), 4.31- 4.16 (m, 1.5H), 1.60 (s, 1.5H), 1.55 (s, 1.5H).
Infrared absorption spectrum, ν_maxCm^-1{(KBr)}: {3275, {3110, # 2974, # 1752, # 1391, $ 1376, # 1281, $ 1169, # 1039, # 960, # 704}.
Mass spectrum (FAB), m / z: 209 (M⁺).
[0263]
(E)
(4R) -Methyl-4- [2- (thiophen-2-yl) ethyl] oxazolidin-2-one
The (4R) -methyl-4- [2- (thiophen-2-yl) ethenyl] oxazolidin-2-one 18.0 g (86.0 mmol) obtained in Reference Example 1 (d) was added to 150 ml of methanol. The mixture was dissolved, 4.5% of 10% palladium-carbon was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 hours under a hydrogen atmosphere. The palladium-carbon in the reaction solution was filtered using a Kiriyama funnel thinly covered with silica gel, and the filtrate was distilled off under reduced pressure. The obtained solid was washed with diethyl ether and dried to give the title compound (16.5 g) (yield 91%) as a white solid.
[0264]
The optical purity of the obtained title compound was determined using an optically active HPLC column for analysis (ChiralCel OD-H (Daicel), (0.46 cm x 25 cm), elution solvent: hexane / 2-propanol = 60/40, flow rate: 0.5 ml / min).
[0265]
The substance eluted first (retention time: 16.8 minutes) is the 2S form, and the substance eluted later (retention time: 17.6 minutes) is the 2R form, and the optical purity in this reaction is 85%. ee was confirmed.
[Α]^D ₂₅+5.1 (c 2.4, CHCl₃)
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl₃), Δ: {7.15} (d, {1H, {J} = {5.2} Hz), {6.93} (dd, {1H, {J} = {5.2, {3.6} Hz), {6.81} (d, {1H, {J} = (3.6 Hz), 5.39 (brs, 1H), 4.19 (d, 1H, {J} = 8.4 Hz), 4.08 (d, 1H, {J} = 8.4 Hz), 3.00. -2.84} (m, {2H), {2.08-1.92} (m, {2H), {1.42} (s, $ 3H).
Infrared absorption spectrum, ν_maxCm^-1{(KBr)}: {2832, {1770,} 1399, {1244}, {1043,} 941, $ 846, $ 775, # 706, $ 691.
Mass spectrum (EI), m / z: 211 (M⁺).
[0266]
To 11 g of (4R) -methyl-4- [2- (thiophen-2-yl) ethyl] oxazolidin-2-one having an optical purity of 85% ee, 25 ml of ethyl acetate and 5.0 ml of hexane were added and heated. After dissolution, it was left at room temperature for 2 hours. The precipitated white crystals were collected by filtration and dried to obtain 4.0 g of the title compound having an optical purity of 99% ee.
[Α]^D ₂₅{+7.8} (c 2.0, CHCl₃).
[0267]
(Reference Example 2)
{(2R) -acetylamino-2-methyl-4- (5-bromothiophen-2-yl) butyl} acetate
(A)
(2R) -Amino-2-methyl-4-thiophen-2-ylbutan-1-ol {1 / 2D-(-)-tartrate
7.30 g (34.6 mmol) of (4R) -methyl-4- [2- (thiophen-2-yl) ethyl] oxazolidin-2-one (85% ee) obtained in Reference Example 1 was added to 35 ml of tetrahydrofuran and 70 ml of methanol. , And 70 ml of a 5N aqueous potassium hydroxide solution was added thereto under ice-cooling, followed by stirring at 80 ° C. for 2 days. Methylene chloride was added to the reaction solution, which was washed with water. The methylene chloride layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue (6.20 g) was dissolved in ethanol (60 ml), a solution of D-(-)-tartaric acid (5.19 g, 34.6 mmol) in ethanol (50 ml) was added, and the deposited precipitate was collected by filtration to give the crude title compound. 7.56 g were obtained. 7.54 g of the obtained crude target compound was recrystallized from 75 ml of ethanol and 50 ml of water to obtain 5.89 g (98% ee) of the title compound. Again, 5.88 g of the obtained target compound was recrystallized using 60 ml of ethanol and 54 ml of water to obtain 5.11 g of the title compound (57% yield, 99.7% ee).
Infrared absorption spectrum, ν_maxCm^-1(KBr): 3400, 3218, 3126, 2937, 2596, 1599,
1530, $ 1400, $ 1124, $ 1077, $ 715.
Elemental analysis; (C₉H_FifteenNOS 0.5C₄H₄O₆As%)
Calculated value: C, 50.95; H, 6.61; N, 5.40; S, 12.36.
Found: C, 50.68; @H, 6.91; @N, 5.38; @S, 12.48.
[Α]_D ²⁴-14 (c 1.00, H₂O).
[0268]
(B)
Acetic acid {(2R) -acetylamino-2-methyl-4- (thiophen-2-yl) butyl} ester
5.11 g (19.6 mmol) of (2R) -amino-2-methyl-4-thiophen-2-ylbutan-1-ol {1/2} D-(-)-tartrate obtained in Reference Example 2 (a) Then, 30 ml of a 1 N aqueous solution of sodium hydroxide was added to the mixture under ice-cooling to make it free, and then extracted with methylene chloride. After the methylene chloride layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 3.55 g of (2R) -amino-2-methyl-4-thiophen-2-ylbutan-1-ol (98% yield). ) Got. To 1.51 g (8.15 mmol) of the obtained free form, 30 ml of pyridine was added, and under ice-cooling, 1.95 ml (20.7 mmol) of acetic anhydride and 200 mg (1.10 mmol) of 4- (dimethylamino) pyridine were added. 64 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction solution was poured into 150 ml of 1N hydrochloric acid under ice-cooling, extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed successively with 1N hydrochloric acid and saturated saline. After the ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 3/1 to 1/2) to obtain 2.15 g (yield 98%) of the title compound.
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, @CDCl₃), Δ: {1.37} (3H, Δs), {1.93} (3H, Δs), {1.94-2.10} (1H, Δm), {2.10} (3H, s), {2.24-2. 38 {(1H, m), 2.85 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.18 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.32 (1H, d, J = 11) 0.6 Hz), 5.39} (1H, brs), 6.6.8 (1H, dd, J = 1.2, 3.6 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 3.6, 5. 2 Hz), {7.12} (1H, dd, J = 1.2, 5.2 Hz).
Infrared absorption spectrum, ν_maxCm^-1(KBr): 3265, 3079, 2933, 2862, 1735, 1638, 1559, 1472, 1441, 1374, 1318, 1241, 1179, 1039, 701, 616.
[0269]
(C)
{(2R) -acetylamino-2-methyl-4- (5-bromothiophen-2-yl) butyl} acetate
1.81 g (6.70 mmol) of {(2R) -acetylamino-2-methyl-4- (thiophen-2-yl) butyl} acetate obtained in Reference Example 2 (b) was dissolved in 20 ml of dimethylformamide. Under ice cooling, 1.27 g (7.11 mmol) of N-bromosuccinimide was added, and the mixture was stirred under a nitrogen atmosphere under ice cooling for 10 minutes and at room temperature overnight. The reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with saturated saline. After the ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 3/1 to 1/2) to obtain 2.32 g (yield: 99%) of the title compound.
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, @CDCl₃), Δ: {1.35} (3H, Δs), {1.95} (3H, Δs), {1.95-2.08} (1H, Δm), {2.10} (3H, s), {2.24-2. 37 (1H, m), 2.76 (2H, t, J = 8.4 Hz), 4.15 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.30 (1H, d, J = 11) 0.25 Hz), 5.39} (1H, brs), 6.57 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.84 (1H, d, J = 3.6 Hz).
Infrared absorption spectrum, ν_maxCm^-1{(Liquid film)}: {3300, # 3076, # 2980, # 2937, 1740, # 1657, # 1544, # 1466, # 1446, # 1373, # 1242, # 1045, # 794, # 604.
[0270]
(Reference Example 3)
5- (4-fluorophenyl) pent-1-yne
2.11 g (48.4 mmol) of sodium hydride was suspended in 60 ml of anhydrous tetrahydrofuran, and 10.84 g (48.4 mmol) of diethyl phosphonoacetic acid ethyl ester was added dropwise under ice-cooling, followed by stirring for 10 minutes. Next, a solution of 5.00 g (40.3 mmol) of 4-fluorobenzaldehyde dissolved in 60 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added dropwise at the same temperature. The reaction solution was stirred at the same temperature for 3 hours, poured into 150 ml of ice water, and extracted with ethyl acetate. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by flash silica gel column chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 10/1 to 3/1) to give 4-fluoro. 6.69 g (86% yield) of cinnamic acid ethyl ester was obtained as a colorless oil.
[0271]
6.52 g (33.6 mmol) of this ester was dissolved in 100 ml of ethyl acetate, and 1.30 g of 5% rhodium / alumina was added, followed by stirring at room temperature under a hydrogen atmosphere for 8 hours. The reaction mixture was filtered through celite, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran. This solution was added dropwise to a suspension of 1.26 g (33.2 mmol) of lithium aluminum hydride in 60 ml of anhydrous tetrahydrofuran under ice cooling. After stirring the reaction mixture at the same temperature for 30 minutes, a saturated aqueous sodium sulfate solution was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 10 minutes. The mixture was filtered through celite, and the filtrate was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by flash silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 5/1 to 1/1) to give 4-fluorophenylpropan-1-ol as a colorless oil. 4.86 g (95% yield) were obtained.
[0272]
The obtained 4-fluorophenylpropan-1-ol (4.83 g, 31.3 mmol) was dissolved in methylene chloride (50 ml), and triethylamine (6.55 ml, 47.0 mmol) and methanesulfonyl chloride (2.5 ml) were dissolved under ice-cooling. 91 ml (37.6 mmol) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with 50 ml of methylene chloride, washed successively with ice-cooled 10% hydrochloric acid and saturated saline, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in 100 ml of acetone. Next, 9.39 g (62.6 mmol) of sodium iodide was added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 2 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with 250 ml of ethyl acetate, washed successively with a 10% aqueous sodium thiosulfate solution and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by flash silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 5/1 to 2/1) to give 4-fluorophenyl-1-iodopropane as a pale yellow oil. 7.12 g (yield 86%) was obtained as a product.
[0273]
50 ml of sodium acetylide (18% xylene suspension) was added to 20 ml of hexamethylphosphoramide, and 7.00 g (26.5 mmol) of 4-fluorophenyl-1-iodopropane obtained above was dried under ice-cooling. A solution dissolved in 20 ml of dimethylformamide was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Ice water was carefully poured under ice cooling, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by flash silica gel column chromatography (elution solvent: hexane) to obtain 2.67 g (yield: 62%) of the title compound as a colorless oil.
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, @CDCl₃), Δ: {1.82} (2H, Δm), {1.99} (1H, Δt, ΔJ = 2.6 Hz), {2.19} (2H, Δm), {2.71} (2H, Δt, ΔJ = 7. 5 Hz), {6.97} (2H, m), {7.14} (2H, m).
Mass spectrum {(EI)}, m / z: {162} (M⁺).
[0274]
(Reference Example 4)
5-phenylpent-1-yne
As in Reference Example 3, the title compound was obtained using 3-phenyl-1-iodopropane and sodium acetylide.
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, @CDCl₃), Δ: {1.81-1.89} (2H, Δm), {1.99} (1H, Δt, ΔJ = 2.8 Hz), {2.21} (2H, Δdt, ΔJ = 2.8, Δ7.6). Hz), {2.74} (2H, t, ＝ J = 7.6 Hz), {7.16-7.23} (3H, m), 7.26-7.32 (2H, m).
Mass spectrum {(EI), {m / z: {144} (M⁺).
[0275]
(Reference Example 5)
(2R) -Amino-2-methyl-4- [5- (5-cyclohexylpent-1-ynyl) thiophen-2-yl] butan-1-ol
(A)
2-methyl-2- (2-thienyl) ethylmalonic acid {diethyl} ester
18.8 g (0.43 mol) of sodium hydride (55%) is suspended in dimethylformamide (200 ml), and methylmalonic acid diethyl ester 50.0 g (0.29 mol) is suspended for 30 minutes under ice-cooling. The mixture was slowly added, and the mixture was further stirred for 30 minutes. Next, a solution of 75.2 g (0.32 mol) of 2- (2-iodoethyl) thiophene dissolved in dimethylformamide (200 ml) was added over 15 minutes under a nitrogen atmosphere, and the mixture was further stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was poured into ice-cooled 10% hydrochloric acid (500 ml) and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by flash silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 10/1 to 5/1) to give the title compound as a colorless oil (53.1 g). 65%).
Infrared absorption spectrum, ν_maxCm^-1(CHCl₃): 2986, $ 1726, $ 1271, $ 1252.
Mass spectrum (FAB), m / z: 285 ° ((M + H)⁺).
[0276]
(B)
2-methyl-2- (2-thienyl) ethylmalonic acid {mono-ethyl} ester
52.7 g (0.19 mol) of 2-methyl-2- (2-thienyl) ethylmalonic acid diethyl ester obtained in Reference Example 5 (a) was dissolved in ethanol (240 ml) and water (80 ml). Then, 11.4 g (0.20 mol) of potassium hydroxide was added under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. Further, 5.7 g (0.1 mol) of potassium hydroxide was added three times every hour, and the mixture was stirred for a total of 6 hours. Water (300 ml) and ice-cooled 10% hydrochloric acid (500 ml) were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by flash silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 2/1 to 0/1) to give 28.6 g of the title compound as a pale yellow oil ( Yield 60%).
[0277]
Infrared absorption spectrum, ν_maxCm^-1(CHCl₃): 2987, $ 1732, $ 1712, $ 1251, $ 1109.
Mass spectrum (FAB), m / z: 257 ° ((M + H)⁺).
[0278]
(C)
2-methoxycarbonylamino-2-methyl-4- (2-thienyl) butanoic acid {ethyl} ester
2-Methyl-2- (2-thienyl) ethylmalonic acid {mono-ethyl} ester 19.0 g (74.3 mmol) obtained in Reference Example 5 (b) was dissolved in benzene (450 ml), and triethylamine 11 was added. After adding 0.4 ml (81.7 mmol) and 17.6 ml of diphenylphosphate azide (81.7 mmol), the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes, and further stirred at 80 ° C. for 1.5 hours. Then, 60.3 ml of methanol (1.49 mol) was slowly added dropwise at the same temperature over 30 minutes, and the mixture was further stirred at the same temperature for 8 hours. The reaction mixture was poured into water (500 ml) and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by flash silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 8/1 to 4/1) to give the title compound as a colorless oil (14.7 g) (yield 69%).
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl₃), Δ: 7.11 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 5.1, 3.5 Hz), 6.77 (1H, d, J = (3.5 Hz), {5.69} (1H, brs), 4.19 (2H, q. J = 7.3 Hz), 3.66 (3H, s), 2.84 (2H, dd, J = 10.5, {10.5} Hz), 2.64} (2H, m), {2.20} (2H, dd, J = 10.5, 8.4 Hz), 1.61 (3H, s), 1. 28 ° (3H, {t, {J} = {7.3} Hz).
Infrared absorption spectrum, ν_maxcm^-1(CHCl₃): 3417, $ 2987, $ 1719, $ 1503, $ 1453, $ 1081.
Mass spectrum (FAB), m / z: 286 ° ((M + H)⁺).
[0279]
(D)
2-methoxycarbonylamino-2-methyl-4- (2-thienyl) butan-1-ol
The 2-methoxycarbonylamino-2-methyl-4- (2-thienyl) butanoic acid {ethyl} ester 14.7 g (51.6 mmol) obtained in Reference Example 5 (c) was subjected to ethanol (150 ml) and tetrahydrofuran (100 ml). ml), sodium borohydride (5.07 g) (0.13 mol) and lithium chloride 5.68 g (0.13 mol) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. Next morning, sodium borohydride (5.07 g) (0.13 mol) and lithium chloride (5.68 g) (0.13 mol) were similarly added, and the mixture was further stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The same operation was performed for another two days. The reaction mixture was poured into ice-cooled 10% hydrochloric acid (500 ml) and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by flash silica gel column chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 2/1 to 1/5) to obtain 11.7 g (yield) of the title compound as white crystals. 93%).
Infrared absorption spectrum, ν_maxcm^-1(KBr): 3406, # 3244, # 1687, # 1562, # 1264, # 1089.
Mass spectrum (FAB), m / z: 244 ° ((M + H)⁺).
Elemental analysis; (C₁₁H₁₇NO₃% As S)
Calculated value: C: 54.30, H: 7.04, N: 5.76, S: 13.18
Measured value: C: 54.18, H: 6.98, N: 5.78, S: 13.34.
[0280]
(E)
2-methoxycarbonylamino-2-methyl-4- (5-bromothiophen-2-yl) butan-1-ol
11.7 mg (48.0 mmol) of 2-methoxycarbonylamino-2-methyl-4- (2-thienyl) butan-1-ol obtained in Reference Example 5 (d) was added to dimethylformamide (120 ml). After dissolving, 10.8% (60.8 mmol) of N-bromosuccinimide was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was poured into ice-cooled 10% hydrochloric acid (300 ml) and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by flash silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 4/1 to 1/3) to give the title compound as a pale yellow oil (12.4 g) ( (Yield 80%).
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl₃), Δ: 6.84 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.57 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.80 (1H, brs), 3.68 (2H) , M), 3.64 (3H, s), 2.80 (2H, m), 1.9-2.2 (2H, m), 1.24 (3H, s).
Infrared absorption spectrum, ν_maxCm^-1(CHCl₃): 3627, $ 3436, $ 2956, $ 1722, $ 1711, $ 1513, $ 1259, $ 1087, $ 1048.
Mass spectrum (FAB), m / z: 322 ((M + H)⁺).
[0281]
(F)
4- [2- (5-bromothiophen-2-yl)] ethyl-4-methyloxazolidine-2-one 2-methoxycarbonylamino-2-methyl-4- (5) obtained in Reference Example 5 (e) -Bromothiophen-2-yl) butan-1-ol 12.4 g (38.6 mmol) was dissolved in dimethylformamide (125 ml), and potassium ice t-butoxide 6.50 g under a nitrogen atmosphere under ice-cooling. (57.9 mmol), and the mixture was further stirred at the same temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into ice-cooled 10% hydrochloric acid (300 ml) and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by flash silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 4/1 to 1/2) to give the title compound as white crystals in 10.7 g (yield). 95%).
[0282]
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl₃),: 6.86 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.58 (1H, d, J = 3.7 Hz), 5.73 (1H, brs), 4.18 (1H) , D, J = 8.6） Hz), 4.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 2.84 (2H, m), 1.94 (2H, m), 1.41 (3H) , S).
Infrared absorption spectrum, ν_maxCm^-1(KBr): 3211, $ 1749, $ 1399, $ 1037, $ 798.
Mass spectrum (FAB), m / z: 290 ° ((M + H)⁺).
Elemental analysis; (C₁₀H₁₂NO₂% As SBr)
Calculated value: C: 41.39, H: 4.17, N: 4.83, S: 11.05, Br: 27.54
Obtained values: C}: {41.36, {H}: {4.04, {N}: {4.82,} S: {11.08, {Br}: {27.29.
[0283]
(G)
(4R)-[2- (5-Bromothiophen-2-yl)] ethyl-4-methyloxazolidine-2-one and (4S)-[2- (5-bromothiophen-2-yl)] ethyl-4 -Methyloxazolidin-2-one
Optically active HPLC column for preparative separation of 4- [2- (5-bromothiophen-2-yl)] ethyl-4-methyloxazolidine-2-one obtained in Reference Example 5 (f) (ChiralCel @ OD, Daicel) Optical resolution was performed using (column, {ChiralCel} OD} (2 cmφx25 cm); elution solvent: hexane / 2-propanol = 70/30, flow rate: {5} ml / min. The substance eluted earlier (retention time: 55 minutes) was the 4S form, and the substance eluted later (retention time: 77 minutes) was the 4R form. The absolute configuration was determined by X-ray crystal structure analysis.
(4S) body; [α]_D ²⁴{-4.2} (c 1.03, methanol)
(4R) -form; [α]_D ²⁴+4.2 (c 1.00, methanol).
[0284]
(H)
(4R)-[2- [5- (5-Cyclohexylpent-1-ynyl) thiophen-2-yl]] ethyl-4-methyloxazolidin-2-one
The (4R)-[2- (5-bromothiophen-2-yl)] ethyl-4-methyloxazolidin-2-one 450 mg (1.55 mmol) obtained in Reference Example 5 (g) was dimethylformamide. Dissolved in 5 ml, and 5-cyclohexylpent-1-yne (50% xylene solution) 1.40 g (4.65 mmol), triethylamine 2.16 ml (15.5 mmol), copper (I) iodide 30 mg ( 0.16 mmol) and 109 mg (0.16 mmol) of dichlorobis (triphenylphosphine) palladium were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with saturated saline. After the ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 4/1 to 3/2) to obtain 456 mg (82% yield) of the title compound.
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, @CDCl₃), Δ: {6.92} (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.63 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.45 (1H, brs), 4.18 (1H) , D, J = 8.6 Hz), 4.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 2.78-2.90 (2H, m), 2.38 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.92-2.00} (2H, m), 1.55-1.75−１ (7H, m), 1.40 (3H, s), 1.10-1.35 (6H , M), 0.83-0.95 (2H, m).
Infrared absorption spectrum, ν_maxcm^-1{(KBr)}: {3450, {2926,} 2852, {1758,} 1382, # 1046.
[0285]
(I)
(2R) -Amino-2-methyl-4- [5- (5-cyclohexylpent-1-ynyl) thiophen-2-yl] butan-1-ol
(4R)-[2- [5- (5-Cyclohexylpent-1-ynyl) thiophen-2-yl]] ethyl-4-methyloxazolidin-2-one obtained in Reference Example 5 (h) 456 mg {( 1.27 mmol) was dissolved in 1 ml of tetrahydrofuran and 2 ml of methanol, 2 ml of a 5 N aqueous potassium hydroxide solution was added under ice cooling, and the mixture was heated under reflux for 18 hours. Water was added to the reaction solution, which was extracted with methylene chloride. After the methylene chloride layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography [eluent: (methylene chloride / methanol = 20/1), (methylene chloride / methanol / aqueous ammonia = 10/1 / 0.1)] to give 353 mg (yield) of the title compound. 83%).
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, @CDCl₃), Δ: {6.92} (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.62 (1H, d, J = 3.5 Hz), 3.37 (1H, d, J = 10.5 Hz) ), {3.32} (1H, d, J = 10.5 Hz), −２2.75-2.90 (2H, m), 2.38 (2H, t, J = 7.1 Hz), 1.52 -1.79} (9H, m), {1.12-1.33} (6H, m), {1.11} (3H, s), {0.81-0.96} (2H, m). Infrared absorption spectrum, ν_maxCm^-1(CHCl₃): $ 2925, $ 2852, $ 1449, $ 1041.
Mass spectrum (FAB), m / z: 334 ° ((M + H)⁺).
Elemental analysis; (C₂₀H₃₁NOS 0.3H₂% As O)
Calculated values: C: 70.87, H: 9.40, N: 4.13, S: 9.46
Measured value: C: {70.83, {H}: {9.21, N}: {4.22, {S: $ 9.64
[Α]_D ²⁴-2.0 (c 0.60, methanol).
[0286]
(Reference Example 6)
(2R) -Amino-2-methyl-4- [5- (4-cyclohexyloxybut-1-ynyl) thiophen-2-yl] butan-1-ol dimaleate
Using Reference Example 5 (h) and Reference Example, 4- [2- (5-bromothiophen-2-yl)] ethyl-4-methyloxazolidine-2-one and 4-cyclohexyloxybut-1-yne were used as starting materials. The reaction was carried out in the same manner as in Example 5 (i), followed by conversion to the maleate to give the title compound (yield 43%).
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, @CD₃OD), δ: {6.93} (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.73 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.25 (2H, s), 3.57− 3.67 {(3H, m), {3.51} (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.32-3.42 (1H, m), 2.78-2.95 (2H, m) , {2.63} (2H, {t, {J} = {6.7} Hz), {1.50-2.10} (7H, @m), {1.17-1.37} (8H, @m).
Infrared absorption spectrum, ν_maxCm^-1{(KBr)}: {3394, {2932,} 2858, {1583,} 1506, {1386,} 1367, {1194,} 1104.
[0287]
(Reference Example 7)
Acetate {(2R) -acetylamino-2-methyl-4- [5- (5-phenylpent-1-ynyl) thiophen-2-yl] butyl} ester
1.60 g (4.59 mmol) of {(2R) -acetylamino-2-methyl-4- (5-bromothiophen-2-yl) butyl} acetate synthesized in Reference Example 2 was dissolved in 16 ml of dimethylformamide, and 1.99 g (13.8 mmol) of phenylpent-1-yne, 6.40 ml (45.9 mmol) of triethylamine, 175 mg (0.92 mmol) of copper (I) iodide and 322 mg of dichlorobis (triphenylphosphine) palladium ( (0.46 mmol), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 2/1 to 2/3) to obtain 1.41 g (yield: 75%) of the title compound.
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, @CDCl₃), Δ: 1.36 {(3H, Δs), {1.85-2.05} (3H, Δm), {1.94} (3H, Δs), {2.10} (3H, Δs), {2.25-2. 35 (1H, m), 2.43 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.70-3.80 (4H, m), 4.17 (1H, d, J = 11.2 Hz) ), {4.31} (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.38 (1H, brs), 6.64 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.94 (1H, d , {J = 3.6} Hz), {7.15-7.42} (5H, Δm).
Infrared absorption spectrum, ν_maxCm^-1(CHCl₃): $ 3443, $ 2946, $ 2862, $ 1737, $ 1681, $ 1511, $ 1374, $ 1251, $ 1042.
[0288]
(Reference Example 8)
(2R) -Amino-2-methyl-4- [5- (5-phenylpentyl) thiophen-2-yl] butan-1-ol dioxalate
337 mg (0.82 mmol) of {(2R) -acetylamino-2-methyl-4- [5- (6-phenylpent-1-ynyl) thiophen-2-yl] butyl acetate obtained in Reference Example 7 in methanol The mixture was dissolved in 17 ml, and 170 mg of 10% palladium-carbon was added, followed by stirring at room temperature for 16 hours under a hydrogen atmosphere. After filtering off the catalyst with Celite, the filtrate was evaporated under reduced pressure, and 318 mg of {(2R) -acetylamino-2-methyl-4- [5- (5-phenylpentyl) thiophen-2-yl] butyl acetate (yield). 93%). 298 mg (0.72 mmol) of the obtained {butyl} acetate was dissolved in 6 ml of a mixed solution (1/1/1) of tetrahydrofuran, methanol and water, and 301 mg (7.17 mmol) of lithium hydroxide monohydrate was added. The mixture was stirred at 50 ° C. for 6 hours. The reaction solution was poured into water, extracted with methylene chloride, the methylene chloride layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. 243 mg of the residue was dissolved in methanol, 65 mg (0.72 mmol) of oxalic acid was added, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 251 mg (yield: 83%) of the title compound as white crystals.
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, @CD₃OD), {δ: 1.31} (3H, Δs), {1.32-1.42} (2H, m), {1.58-1.70} (4H, Δm), {1.88-2.08} (2H, m), {2.59} (2H, Δt, ΔJ = 7.6 Hz), {2.74} (2H, Δt, ΔJ = 7.4 Hz), {2.75-2.91} (2H, Δm), {3. 52 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.61 (1H, d, J = 11.6 Hz), 6.56 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.63 ( 1H, d, J = 3.3 Hz), {7.09-7.17} (3H, m), {7.19-7.27} (2H, m).
Infrared absorption spectrum, ν_maxCm^-1(KBr): 3458, 3134, 2929, 2855, 2595, 1724, 1642, 1543, 1219, 710 cm^-1.
[0289]
(Reference Example 9)
(2R) -Amino-2-methyl-4- [5- (5-phenylpent-1-ynyl) thiophen-2-yl] butan-1-ol dioxalate
1.40 g (3.40 mmol) of acetic acid {(2R) -acetylamino-2-methyl-4- [5- (5-phenylpent-1-ynyl) thiophen-2-yl] butyl} ester obtained in Reference Example 7. Was dissolved in 14 ml of a mixed solution (1/1/1) of tetrahydrofuran, methanol and water, 1.43 g (34.0 mmol) of lithium hydroxide monohydrate was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 4 hours. The reaction solution was poured into water, extracted with methylene chloride, and the methylene chloride layer was purified by sulfuric anhydride / 1 / 0.1) to give (2R) -amino-2-methyl-4- [5- (5-phenyl). 1.11 g of pent-1-ynyl) thiophen-2-yl] butan-1-ol (100% yield) were obtained. 360 mg (1.10 mmol) of the obtained butan-1-ol was dissolved in methanol, 99 mg (1.10 mmol) of oxalic acid was added, and the precipitated crystals were recrystallized from methanol to give 394 mg of the title compound as white crystals ( (86% yield).
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, @CD₃OD), δ: 1.31 (3H, s), 1.82-2.10 (4H, m), 2.40 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.75 (2H, t) , J = 7.5 Hz), 2.80-2.95 (2H, m), 3.52 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.61 (1H, d, J = 11.1). 5 Hz), 6.73 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.94 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.13-7.30 (5H, m).
Infrared absorption spectrum, ν_maxCm^-1(KBr): 3383, 3106, 3026, 2980, 2942, 2622, 2514, 1721, 1609, 1539, 1198, 699.
Mass spectrum (FAB), m / z: 328 ((M + H)⁺) (Free body).
Elemental analysis; (C₂₀H₂₅NOS ・ C₂H₂O₄・ 0.2H₂% As O)
Calculated value: C, 62.75; ΔH, 6.55; ΔN, 3.32; ΔS, 7.61
Found: C, 62.50; @H, 6.29; @N, 3.39; @S, 7.70.
[Α]_D ²⁵-0.9 (c 1.00, methanol).
[0290]
(Reference Example 10)
(2R) -Amino-2-methyl-4- [5- (5-phenylpentanoyl) thiophen-2-yl] butan-1-ol dioxalate
(2R) -amino-2-methyl-4- [5- (5-phenylpent-1-ynyl) thiophen-2-yl] butan-1-ol dioxalate obtained in the first step of Reference Example 9 387 mg (1.18 mmol) was dissolved in methanol (4 ml), 6N sulfuric acid (4 ml) was added, and the mixture was heated under reflux for 4 hours. The reaction solution was cooled to 0 ° C., made alkaline (pH 14) with a 1 N aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with methylene chloride. After the methylene chloride layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel chromatography (Chromatorex NH (100-200 mesh)) (elution solvent: methylene chloride / methanol = 1/0 to 50/1). ) To obtain 336 mg of (2R) -amino-2-methyl-4- [5- (5-phenylpentanoyl) thiophen-2-yl] butan-1-ol (82% yield). This was dissolved in methanol, 88 mg (0.97 mmol) of oxalic acid was added, and the obtained crystals were recrystallized from methanol to obtain 332 mg (yield 78%) of the title compound as white crystals.
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, @CD₃OD), {δ: 1.19} (3H, Δs), {1.55-1.67} (4H, m), {1.80-1.98} (2H, Δm), {2.60} (2H, Δt, ΔJ = 6.7 Hz), {2.83-2.96} (4H, m), 3.40 (1H, d, J = 11.3 Hz),） 3.47 (1H, d, J = 11.3 Hz) , {7.00} (1H, d, J = 3.7 Hz), {7.13-7.22} (3H, m), {7.23-7.31} (2H, m), {7.80} (1H, d , {J = 3.7} Hz).
Infrared absorption spectrum, ν_maxCm^-1(KBr): 3126, 2942, 2657, 1915, 1718, 1649, 1609, 1547, 1445, 1205, 700
Mass spectrum (FAB), m / z: 346 ° ((M + H)⁺) (Free body).
Elemental analysis; (C₂₀H₂₇NO₂SC₂H₂O₄・ 0.5H₂% As O)
Calculated: C, 59.44; H, 6.80; N, 3.15; S, 7.21.
Found: C, 59.62; @H, 6.53; @N, 3.31; @S, 7.43.
[0291]
(Test Example 1)
Measurement of inhibitory activity against rat HvGR (Host \ veRsus \ GRaft \ Reaction)
(1) Two strains of rats [Lewis (male, 6 weeks old, Charles River Japan Co., Ltd.) and WKAH / Hkm (male, 7 weeks old, Japan SLC Co., Ltd.)] were used. Five rats (host) were used per group.
(2) Spleen cells were isolated from the spleen of a WKAH / Hkm rat or Lewis rat, and 1 × 10 5 in RPMI1640 medium (Life Technologies).⁸The cells were suspended at a concentration of cells / ml. 0.1 ml of a spleen cell suspension of WKAH / Hkm rat or Lewis rat (1 × 10⁷) Were injected.
(3) The test compound was dissolved in a 5% aqueous solution of SBE-β-CD (SBE: Sulfobutyl @ Ether) and injected into the Lewis rat injected with WKAH / Hkm rat spleen cells at a rate of 5 ml / kg of rat body weight per day. It was orally administered once a day for four consecutive days from the day of spleen cell injection. In addition, the syngeneic group (Lewis rat group injected with Lewis rat spleen cells) and the control group (Lewis rats injected with WKAH / Hkm rat spleen cells and not administered with the sample) had 5% SBE-β instead of the sample. -The aqueous CD solution was administered orally.
(4) The average popliteal lymph node weight of the syngeneic group was subtracted from the popliteal lymph node weight of each individual (“HvGR popliteal lymph node weight”), and the average control group “HvGR popliteal lymph node weight” The inhibition rate was calculated from "popliteal lymph node weight by HvGR" of each individual in the compound administration group with respect to "". The inhibitory activity of the compound was calculated using the least squares method from the dose of the compound and the inhibition rate.₅₀It was expressed as a value (mg / kg).
[0292]
[Table 3]

As a result of this test, the compound of the present invention showed excellent inhibitory activity.
[0293]
【The invention's effect】
The phosphoric acid or phosphonic acid derivative having the general formula (I), the pharmacologically acceptable salt thereof, or the pharmacologically acceptable ester thereof of the present invention has low toxicity and excellent immunosuppressive activity, and can be used for various organ transplantation or Skin transplant rejection, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, polymyositis, fibromyalgia, skeletal myositis, osteoarthritis, osteoarthritis, dermatomyositis, scleroderma, Behcet's disease, Chron's disease, ulcerative colon Inflammation, autoimmune hepatitis, aplastic anemia, idiopathic thrombocytopenic purpura, autoimmune hemolytic anemia, multiple sclerosis, autoimmune bullous disease, psoriasis vulgaris, vascular inflammation group, Wegener granulomas, Uveitis, Sjogren's syndrome, idiopathic interstitial pneumonia, Goodpasture's syndrome, sarcoidosis, allergic granulomatous vasculitis, bronchial asthma, myocarditis, cardiomyopathy, motility Inflammation syndrome, post myocardial infarction syndrome, primary pulmonary hypertension, minimal change nephrosis, membranous nephropathy, membranous proliferative nephritis, focal glomerulosclerosis, crescentic nephritis, myasthenia gravis, inflammatory Neuropathy, atopic dermatitis, chronic actinic dermatitis, sun sensitivity, pressure ulcer, Sydenham's chorea, systemic sclerosis, adult-onset diabetes, insulin-dependent diabetes, juvenile diabetes, atherosclerosis, glomerulus Autoimmune diseases such as nephritis, IgA nephropathy, tubular interstitial nephritis, primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, fulminant hepatitis, viral hepatitis, GVHD, contact dermatitis, sepsis, and other immune-related Diseases, infectious diseases such as fungi, mycoplasmas, viruses, protozoa, heart failure, cardiac hypertrophy, arrhythmias, angina, cardiac ischemia, arterial embolism, aneurysms, varicose veins, circulatory disorders such as blood circulation disorders, Alzheimer's disease Diseases, dementia, Parkinson's disease, stroke, cerebral infarction, cerebral ischemia, depression, manic depression, schizophrenia, Huntington's disease, epilepsy, convulsions, hyperactivity, encephalitis, meningitis, anorexia, and overeating , Lymphoma, leukemia, polyuria, pollakiuria, diabetic retinopathy and the like (particularly preferably, rejection reaction in various organ transplantation or skin transplantation, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, atopy) It is useful as a prophylactic or therapeutic agent (particularly a therapeutic agent) for warm-blooded animals (particularly for humans) for autoimmune diseases such as atopic dermatitis.

Claims (44)

General formula (I)

[Where,
R ¹ and R ² are the same or different and each represent a hydrogen atom, a lower aliphatic acyl group or a lower alkoxycarbonyl group;
R ³ and Ra ³ are the same or different and each represent a hydrogen atom or a phosphate protecting group;
R ⁴ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a hydroxy lower alkyl group;
n represents an integer of 1 to 6,
X is an ethylene group, vinylene group, ethynylene group, a group represented by the formula -D-CH ₂ - group (wherein having, D is a carbonyl group, the formula -CH (OH) - group having an oxygen atom, a sulfur atom or the formula a group having a _-NH-.), shows a C 6 _{-C 10} arylene group or 1 to 3 groups selected from substituent group a substituted _C 6 _{-C 10} arylene group,
Y is a single bond, a C ₁ -C ₁₀ alkylene group, a C ₁ -C ₁₀ alkylene group substituted by 1 to 3 groups selected from substituent groups a and b, an oxygen atom in a carbon chain or at a chain end. or C ₁ -C ₁₀ alkylene group having a sulfur atom, or 1 or are three substituted with a group selected from substituent group a and b, C ₁ having an oxygen atom or a sulfur atom in the carbon chain or the chain ends -C _{10 represents an} alkylene group, Z represents an oxygen atom or a methylene group,
R ⁵ is a hydrogen atom, a C ₃ -C ₁₀ cycloalkyl group, a C ₆ -C ₁₀ aryl group, a 5- to 7-membered heterocyclic group containing 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms and / or nitrogen atoms, a substituent A C ₃ -C ₁₀ cycloalkyl group substituted by 1 to 3 groups selected from groups a and b, a C ₆ -C ₁₀ substituted by 1 to 3 groups by a group selected from substituent groups a and b An aryl group or a 5- to 7-membered heterocyclic group containing 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms and / or nitrogen atoms, which is substituted with 1 to 3 groups selected from substituent groups a and b,
R ⁶ and R ⁷ are the same or different and represent a hydrogen atom or a group selected from substituent group a;
Substituent group a includes a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a hydroxy group, a lower aliphatic acyl group, an amino group, and a mono-lower alkyl group. An amino group, a di-lower alkylamino group, a lower aliphatic acylamino group, a group consisting of a cyano group and a nitro group,
Substituent group b includes a C ₃ -C ₁₀ cycloalkyl group, a C ₆ -C ₁₀ aryl group, a 5- to 7-membered heterocyclic group containing 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms and / or nitrogen atoms, a substituent group. a C ₃ -C ₁₀ cycloalkyl group substituted by 1 to 3 groups with a group selected from a, a C ₆ -C ₁₀ aryl group substituted by 1 to 3 groups with a group selected from a substituent group a, and a substituent A group consisting of a 5- to 7-membered heterocyclic group containing 1 to 3 sulfur, oxygen and / or nitrogen atoms substituted with 1 to 3 groups selected from the group a.
However, when R ⁵ is a hydrogen atom, Y is a C ₁ -C ₁₀ alkylene group substituted by 1 to 3 groups selected from substituent groups a and b, an oxygen atom in a carbon chain or at a chain end. or C ₁ -C ₁₀ alkylene group having a sulfur atom, or 1 or are three substituted with a group selected from substituent group a and b, C ₁ having an oxygen atom or a sulfur atom in the carbon chain or the chain ends —C _{10 represents an} alkylene group. ]
Or a pharmacologically acceptable salt thereof or a pharmacologically acceptable ester thereof. 2. The compound according to claim 1, wherein the compound having the formula (I) has the formula (Ia)

Or a pharmacologically acceptable salt thereof or a pharmacologically acceptable ester thereof. 2. The compound according to claim 1, wherein the compound having the formula (I) is a compound of the formula (Ib)

Or a pharmacologically acceptable salt thereof or a pharmacologically acceptable ester thereof. In any one selected from claims 1 to 3,
A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ¹ and R ² are the same or different and are a hydrogen atom, a C ₁ -C ₄ aliphatic acyl group or a C ₁ -C ₄ alkoxycarbonyl group. In any one selected from claims 1 to 3,
A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ¹ and R ² are the same or different and are a hydrogen atom, a C ₁ -C ₂ aliphatic acyl group or a C ₁ -C ₂ alkoxycarbonyl group. In any one selected from claims 1 to 3,
A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ¹ and R ² are the same or different and are a hydrogen atom, an acetyl group or a methoxycarbonyl group. In any one selected from claims 1 to 3,
A compound wherein R ¹ and R ² are a hydrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In any one selected from claims 1 to 7,
Salts R ³ and R ^{3 a} are the same or different, a hydrogen atom, a lower alkyl group, lower alkenyl group or acceptable compound or a pharmacologically an aralkyl group. In any one selected from claims 1 to 7,
R ³ and R ^{3 a} are the same or different, a hydrogen atom or a lower alkyl group, compound or a pharmacologically acceptable salt thereof. In any one selected from claims 1 to 7,
R ³ and ^{R 3} a are the same or different, a hydrogen atom or a _C 1 -C ₄ compound or pharmacologically acceptable salt thereof is an alkyl group. In any one selected from claims 1 to 7,
R ³ and R ^{3 a} are the same or different, a hydrogen atom, compound or pharmacologically acceptable salt thereof is a methyl group or an ethyl group. In any one selected from claims 1 to 7,
R ³ and R ^{3 a} is a compound or pharmacologically acceptable salt thereof is a hydrogen atom. In any one selected from claims 1 to 12,
A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ⁴ is a C ₁ -C ₄ alkyl group or a hydroxy C ₁ -C ₄ alkyl group. In any one selected from claims 1 to 12,
A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ⁴ is a C ₁ -C ₂ alkyl group or a hydroxy C ₁ -C ₂ alkyl group. In any one selected from claims 1 to 12,
A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ⁴ is a C ₁ -C ₂ alkyl group. In any one selected from claims 1 to 12,
A compound wherein R ⁴ is a methyl group, or a pharmacologically acceptable salt thereof. In any one selected from claims 1 to 16,
A compound wherein n is 2 or 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In any one selected from claims 1 to 16,
A compound wherein n is 2 or a pharmacologically acceptable salt thereof. In any one selected from claims 1 to 18,
X is an ethylene group, an ethynylene group, a group represented by the formula -D-CH ₂ - group [wherein having, D is a carbonyl group or the formula -CH (OH) - to a group having up to. A phenylene group or a naphthylene group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a phenylene group or a naphthylene group substituted with one to three phenylene groups, a naphthylene group or a group selected from substituent group a. In any one selected from claims 1 to 18,
X is an ethylene group, an ethynylene group, a group represented by the formula -CO-CH 2 _- is a group having a phenylene group, or a halogen atom and 1 to 3 a phenylene group substituted by a group selected from the group consisting of lower alkyl group A compound or a pharmacologically acceptable salt thereof. In any one selected from claims 1 to 18,
X is an ethylene group, an ethynylene group or formula -CO-CH 2 _- group compound or a pharmacologically acceptable salt thereof is having. In any one selected from claims 1 to 21,
Salts Y is acceptable C ₁ -C ₁₀ alkylene group or a C ₁ -C ₁₀ alkylene group compounds 1 to 3 substituted with a group selected from Substituent group a and b, or a pharmacologically. In any one selected from claims 1 to 21,
A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Y is a C ₁ -C ₆ alkylene group or a C ₁ -C ₆ alkylene group substituted by 1 to 3 hydroxy groups. In any one selected from claims 1 to 21,
A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Y is a C ₁ -C ₅ alkylene group or a C ₁ -C ₅ alkylene group substituted with 1 to 3 hydroxy groups. In any one selected from claims 1 to 21,
A compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein Y is an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, or an ethylene group, a trimethylene group, or a tetramethylene group substituted with one hydroxy group. In any one selected from claims 1 to 21,
A compound wherein Y is an ethylene group, a trimethylene group or a tetramethylene group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In any one selected from claims 1 to 21,
A compound wherein Y is an ethylene or trimethylene group, or a pharmacologically acceptable salt thereof. In any one selected from claims 1 to 21,
Y is a C ₁ -C ₁₀ alkylene group having an oxygen atom or a sulfur atom in the carbon chain or at the chain end, or having an oxygen atom or a sulfur atom in the carbon chain or at the chain end substituted with one hydroxy group C ₁ -C ₁₀ compound or pharmacologically acceptable salt thereof is an alkylene group. In any one selected from claims 1 to 21,
Y is, C ₁ -C ₁₀ compound or pharmacologically acceptable salt thereof is an alkylene group having an oxygen atom or a sulfur atom in the carbon chain or the chain ends. In any one selected from claims 1 to 21,
A compound wherein Y is a C ₁ -C ₁₀ alkylene group having an oxygen atom in a carbon chain or at a chain end, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In any one selected from claims 1 to 21,
A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Y is a C ₁ -C ₆ alkylene group having an oxygen atom in a carbon chain or at a chain end. In any one selected from claims 1 to 21,
Y is the formula _{-O-CH 2 -, - O-} (CH 2) 2 -, - O- (CH 2) 3 -, - CH 2 -O -, - (CH 2) 2 -O- or - ( CH ₂₎ group, compound or pharmacologically acceptable salt thereof having ₃ -O-. In any one selected from claims 1 to 21,
A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Y is a group having the formula —CH ₂ —O— or — (CH ₂ ) ₂ —O—. In any one selected from claims 1 to 33,
A compound wherein R ⁵ is a hydrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In any one selected from claims 1 to 33,
R ⁵ is a C ₃ -C ₁₀ cycloalkyl group, a C ₆ -C ₁₀ aryl group, a 5- to 7-membered heterocyclic group containing 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms and / or nitrogen atoms, a substituent group a and a C ₃ -C ₁₀ cycloalkyl group substituted by 1 to 3 groups with a group selected from b, or a C ₆ -C ₁₀ aryl group substituted by 1 to 3 groups with a group selected from substituent groups a and b. A compound or a pharmacologically acceptable salt thereof. In any one selected from claims 1 to 33,
R ⁵ is a group consisting of a C ₃ -C ₁₀ cycloalkyl group, a C ₆ -C ₁₀ aryl group, or a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, and a lower aliphatic acyl group. 1 to 3-substituted C ₃ -C ₁₀ cycloalkyl group or a C ₆ -C ₁₀ compound or pharmacologically acceptable salt thereof is an aryl group a group selected from. In any one selected from claims 1 to 33,
R ⁵ is selected from the group consisting of a C ₃ -C ₁₀ cycloalkyl group, a C ₆ -C ₁₀ aryl group, or a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy group, and a lower aliphatic acyl group. Or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is a C ₃ -C ₁₀ cycloalkyl group or a C ₆ -C ₁₀ aryl group substituted by 1 to 3 groups. In any one selected from claims 1 to 33,
A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ⁵ is a C ₅ -C ₆ cycloalkyl group, a phenyl group or a naphthyl group. In any one selected from claims 1 to 33,
A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ⁵ is a cyclohexyl group or a phenyl group. In any one of claims 1 to 39,
A compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein R ⁶ and R ⁷ are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy group or a lower alkylthio group. In any one of claims 1 to 39,
A compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein R ⁶ and R ⁷ are a hydrogen atom. In any one selected from claims 1 to 41,
A compound wherein Z is an oxygen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. The compound according to claim 1, wherein the compound is selected from the group consisting of:
Mono 2-amino-2-methyl-4- [5- (4-cyclohexylbutyl) thiophen-2-yl] butyl ester phosphate,
Mono 2-amino-2-methyl-4- [5- (5-cyclohexylpentyl) thiophen-2-yl] butyl ester phosphate,
Mono 2-amino-2-methyl-4- [5- (5-phenylpentyl) thiophen-2-yl] butyl ester phosphate,
Mono 2-amino-2-methyl-4- [5- (4-cyclohexyloxybutyl) thiophen-2-yl] butyl ester phosphate,
Mono 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (4-fluorophenoxy) butyl] thiophen-2-yl] butyl ester phosphate
Mono 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (4-methoxyphenoxy) butyl] thiophen-2-yl] butyl ester phosphate,
Mono 2-amino-2-methyl-4- [5- (4-benzyloxybutyl) thiophen-2-yl] butyl ester phosphate,
Mono 2-amino-2-methyl-4- [5- (4-cyclohexylbut-1-ynyl) thiophen-2-yl] butyl ester phosphate;
Mono 2-amino-2-methyl-4- [5- (4-phenylbut-1-ynyl) thiophen-2-yl] butyl ester phosphate,
Mono 2-amino-2-methyl-4- [5- (5-cyclohexylpent-1-ynyl) thiophen-2-yl] butyl ester phosphate;
Mono 2-amino-2-methyl-4- [5- (5-phenylpent-1-ynyl) thiophen-2-yl] butyl ester phosphate,
Mono 2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (4-fluorophenyl) pent-1-ynyl] thiophen-2-yl] butyl ester phosphate;
Mono 2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (4-methoxyphenyl) pent-1-ynyl] thiophen-2-yl] butyl ester phosphate;
Mono 2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (4-methylcyclohexyloxy) propynyl] thiophen-2-yl] butyl ester phosphate
Mono 2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (4-methylphenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] butyl ester phosphate
Mono 2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (4-ethylphenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] butyl ester phosphate
Mono 2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (4-methylthiophenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] butyl ester phosphate;
Mono 2-amino-2-methyl-4- [5- (4-cyclohexyloxybut-1-ynyl) thiophen-2-yl] butyl ester phosphate;
Mono 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (4-fluorophenoxy) but-1-ynyl] thiophen-2-yl] butyl ester phosphate;
Mono 2-amino-2-methyl-4- [5- [4- (4-methylphenoxy) but-1-ynyl] thiophen-2-yl] butyl ester phosphate;
Mono 2-amino-2-methyl-4- [5- (3-cyclohexylmethoxypropynyl) thiophen-2-yl] butyl ester phosphate,
Mono 2-amino-2-methyl-4- [5- (4-phenylmethoxybut-1-ynyl) thiophen-2-yl] butyl ester phosphate;
Mono 2-amino-2-methyl-4- [5- (4-cyclohexylbutanoyl) thiophen-2-yl] butyl ester phosphate,
Mono 2-amino-2-methyl-4- [5- (4-phenylbutanoyl) thiophen-2-yl] butyl ester phosphate;
Mono 2-amino-2-methyl-4- [5- (5-cyclohexylpentanoyl) thiophen-2-yl] butyl ester phosphate,
Mono 2-amino-2-methyl-4- [5- (5-phenylpentanoyl) thiophen-2-yl] butyl ester phosphate,
Mono 2-amino-2-methyl-4- [5- [5- (4-fluorophenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] butyl ester phosphate,
Mono 2-amino-2-ethyl-4- [5- (5-cyclohexylpentyl) thiophen-2-yl] butyl ester phosphate,
Mono 2-amino-2-ethyl-4- [5- (5-cyclohexylpent-1-ynyl) thiophen-2-yl] butyl ester phosphate;
Mono 2-amino-2-ethyl-4- [5- (5-cyclohexylpentanoyl) thiophen-2-yl] butyl ester phosphate,
Mono 2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (4-chlorophenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] butyl ester phosphate;
Mono 2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (3-methylphenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] butyl ester phosphate
Mono 2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (3,4-dimethylphenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] butyl ester phosphate;
Mono 2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (3-methoxyphenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] butyl ester phosphate,
Mono 2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (3,4-dimethoxyphenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] butyl ester phosphate,
Mono 2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (3,5-dimethoxyphenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] butyl phosphate;
Mono 2-amino-2-methyl-4- [5- [3- (3-acetylphenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] butyl ester phosphate and mono 2-amino-2-methyl-4-phosphate phosphate 5- [3- (4-acetylphenoxy) propynyl] thiophen-2-yl] butyl ester. 2. The compound according to claim 1, wherein the compound is selected from the group consisting of:
3-amino-3-methyl-5- [5- (4-cyclohexylbutyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid,
3-amino-3-methyl-5- [5- (5-cyclohexylpentyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid,
3-amino-3-methyl-5- [5- (5-phenylpentyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid,
3-amino-3-methyl-5- [5- (4-cyclohexyloxybutyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid,
3-amino-3-methyl-5- [5- [4- (4-fluorophenoxy) butyl] thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid,
3-amino-3-methyl-5- [5- [4- (4-methoxyphenoxy) butyl] thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid,
3-amino-3-methyl-5- [5- (4-benzyloxybutyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid,
3-amino-3-methyl-5- [5- (4-cyclohexylbutanoyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid,
3-amino-3-methyl-5- [5- (4-phenylbutanoyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid,
3-amino-3-methyl-5- [5- (5-cyclohexylpentanoyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid,
3-amino-3-methyl-5- [5- (5-phenylpentanoyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid,
3-amino-3-methyl-5- [5- [5- (4-fluorophenyl) pentanoyl] thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid,
3-amino-3-ethyl-5- [5- (5-cyclohexylpentyl) thiophen-2-yl] pentylphosphonic acid and 2-amino-2-ethyl-4- [5- (5-cyclohexylpentanoyl) thiophene -2-yl] pentylphosphonic acid.