JP2004131418A - ２−（Ｎ−ω−ヒドロキシアルキル）アミノメチル−１−置換ピロリジンの製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】２−アミノメチル−１−置換ピロリジン類とハロ炭酸−ω−ハロアルキルエステルとを反応させ、次いでアルカリ条件下で反応を行うことを特徴とする、一般式（３）：
【化１】
［式（３）中、Ｒ１は水酸基、３級アミノ基、炭素数１〜６のアルコキシ基及びフェニル基から選ばれた１個以上の置換基が置換してもよい炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル又はフェニル基を示し、Ｒ２は水素原子、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、又は水酸基、３級アミノ基及び炭素数１〜６のアルコキシ基から選ばれた１個以上の置換基が置換してもよい炭素数１〜６のアルキル若しくは炭素数３〜６のシクロアルキル基を示し、Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基の１個以上が置換していてもよい炭素数２又は３のアルキレン基を示す］で表される２−（Ｎ−ω−ヒドロキシアルキル）アミノメチル−１−置換ピロリジンの製造方法。
【効果】設備負荷が少なく、かつ簡便な方法で２−（Ｎ−ω−ヒドロキシアルキル）アミノメチル−１−置換ピロリジンが合成できる。
【選択図】 なし
【化１】
［式（３）中、Ｒ１は水酸基、３級アミノ基、炭素数１〜６のアルコキシ基及びフェニル基から選ばれた１個以上の置換基が置換してもよい炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル又はフェニル基を示し、Ｒ２は水素原子、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、又は水酸基、３級アミノ基及び炭素数１〜６のアルコキシ基から選ばれた１個以上の置換基が置換してもよい炭素数１〜６のアルキル若しくは炭素数３〜６のシクロアルキル基を示し、Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基の１個以上が置換していてもよい炭素数２又は３のアルキレン基を示す］で表される２−（Ｎ−ω−ヒドロキシアルキル）アミノメチル−１−置換ピロリジンの製造方法。
【効果】設備負荷が少なく、かつ簡便な方法で２−（Ｎ−ω−ヒドロキシアルキル）アミノメチル−１−置換ピロリジンが合成できる。
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、２−（Ｎ−ω−ヒドロキシアルキル）アミノメチル−１−置換ピロリジンの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
ピロリジン誘導体は、医薬品中間体（特許文献１、２参照）や、不斉反応を行う為の光学活性配位子（非特許文献１参照）等として用いられている。２−（Ｎ−ω−ヒドロキシアルキル）アミノメチル−１−置換ピロリジンの合成法については、本出願人は先に、ａ）２−アミノメチル−１−置換ピロリジン類とカルボン酸、カルボン酸エステル（ラクトンを含む）、酸無水物、もしくはアシルハライドを用いてアミド化を行い、還元剤もしくは接触水素処理によりアミド基の還元を行う方法、及びｂ）プロリン又はそのエステルの誘導体と１級アミン化合物とを用いてアミド化を行い、還元剤もしくは接触水素処理によりアミド基の還元を行う方法の二つの方法を開示した出願をした。ここで、アミドの還元としてはＬｉＡｌＨ４等の金属ヒドリド還元剤や接触水素処理にて行われている。金属ヒドリド還元剤を用いる方法は、通常化学量論以上の還元剤が必要である為、大量の無機塩が副生し精製工程での負荷が大きいこと等の点で、少量の合成には適するが工業的に実施するにはコスト的に不利である。また、接触水素処理による方法でも一般に高温、高圧で行われるため、設備負荷が大きい。このようなことから、経済的かつ安全で設備負荷が少ない２−（Ｎ−ω−ヒドロキシアルキル）アミノメチル−１−置換ピロリジンの製造方法が望まれていた。
従って、本発明の目的は、設備負荷が少なく、かつ簡便な２−（Ｎ−ω−ヒドロキシアルキル）アミノメチル−１−置換ピロリジンの製造方法を提供することにある。
【０００３】
【特許文献１】
特公昭６０−５９２２７号公報
【特許文献２】
特公平７−１０３０９８号公報
【非特許文献１】
Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ．， １９８７， ６０， ３６９７、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９９０， ４６， ４６５３．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ， １９９１， ２， ２８７
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、下記一般式（１）：
【０００５】
【化４】
【０００６】
［式（１）中、Ｒ１は水酸基、３級アミノ基、炭素数１〜６のアルコキシ基及びフェニル基から選ばれた１個以上の置換基が置換してもよい炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル又はフェニル基を示し、Ｒ２は水素原子、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、又は水酸基、３級アミノ基及び炭素数１〜６のアルコキシ基から選ばれた１個以上の置換基が置換してもよい炭素数１〜６のアルキル若しくは炭素数３〜６のシクロアルキル基を示す。］で表される２−アミノメチル−１−置換ピロリジン類と、一般式（２）：
【０００７】
【化５】
【０００８】
［式（２）中、Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基の１個以上が置換していてもよい炭素数２又は３のアルキレン基を示し、Ｘ１とＸ２は同一又は異なっていてもよいハロゲン原子を示す。］で表されるハロ炭酸−ω−ハロアルキルエステルとを反応させ、次いでアルカリ条件下で反応を行うことを特徴とする、一般式（３）：
【０００９】
【化６】
【００１０】
［式（３）中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前に定義した通りである。］で表される２−（Ｎ−ω−ヒドロキシアルキル）アミノメチル−１−置換ピロリジンの製造方法を提供するものである。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明で出発材料として使用される一般式（１）の２−アミノメチル−１−置換ピロリジン類において、Ｒ１で示される基は、水酸基、３級アミノ基、炭素数１〜６のアルコキシ基及びフェニル基から選ばれた１個以上、好ましくは１又は２個の置換基が置換してもよい、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル又はフェニル基である。前記アルコキシ基中のアルキル基及び前記アルキル基は直鎖又は分岐鎖のいずれでもよい。上記３級アミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基のようなジ（アルキル）アミノ基、及びピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリノ基のような複素環式アミノ基が例示できる。Ｒ１で示される基は具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、４−ヒドロキシシクロヘキシル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−ｉｓｏ−プロピル基、２−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシブチル基、４−ヒドロキシブチル基、５−ヒドロキシペンチル基、６−ヒドロキシヘキシル基、２−（ジメチルアミノ）エチル基、３−（ジメチルアミノ）プロピル基、３−（ジエチルアミノ）プロピル基、３−ピロリジニルプロピル基、３−ピペリジノプロピル基、３−モルホリノプロピル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、２−ヘキシルオキシエチル基、２−メトキシプロピル基、３−メトキシプロピル基、フェニル基、ベンジル基等が挙げられる。原料の入手のし易さからは、Ｒ１はメチル基、エチル基、２−ヒドロキシエチル基、及び２−メトキシエチル基が好ましい。
【００１２】
Ｒ２で示される基は、水素原子、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、又は水酸基、３級アミノ基及び炭素数１〜６のアルコキシ基から選ばれた１個以上、好ましくは１又は２個、の置換基が置換してもよい炭素数１〜６のアルキル若しくは炭素数３〜６のシクロアルキル基である。前記アルコキシ基中のアルキル基及び前記アルキル基は直鎖又は分岐鎖のいずれでもよい。前記３級アミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基のようなジ（アルキル）アミノ基、及びピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリノ基のような複素環式アミノ基が例示できる。置換基が置換してもよい前記炭素数１〜６のアルキル又は炭素数３〜６のシクロアルキル基及び前記炭素数１〜６のアルコキシ基について、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、４−ヒドロキシシクロヘキシル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−ｉｓｏ−プロピル基、２−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシブチル基、４−ヒドロキシブチル基、５−ヒドロキシペンチル基、６−ヒドロキシヘキシル基、２−（ジメチルアミノ）エチル基、３−（ジメチルアミノ）プロピル基、３−（ジエチルアミノ）プロピル基、３−ピロリジニルプロピル基、３−ピペリジノプロピル基、３−モルホリノプロピル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、２−ヘキシルオキシエチル基、２−メトキシプロピル基、３−メトキシプロピル基等が挙げられる。原料の入手のし易さからは、Ｒ２は水素原子、メチル基、水酸基、ｎ−ブチル基等であるのが好ましい。
【００１３】
他方の出発材料である一般式（２）のハロ炭酸−ω−ハロアルキルエステルにおいて、Ｒ３で示される基は、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基の１個以上、好ましくは１又は２個、が置換していてもよい炭素数２又は３のアルキレン基であるが、具体的にはエチレン基（−ＣＨ２ＣＨ２−）、メチルエチレン基（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、ジメチルエチレン基（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）、ヘキシルエチレン基（−ＣＨ（Ｃ６Ｈ１３）ＣＨ２−）、ジヘキシルエチレン基（−Ｃ（Ｃ６Ｈ１３）２ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン基（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、メチルプロピレン基（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、ジメチルプロピレン基（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）等が挙げられる（結合方向はどちらでもよい）。原料の入手のし易さからは、Ｒ３はエチレン基（−ＣＨ２ＣＨ２−）又はｎ−プロピレン基（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）であるのが好ましい。
【００１４】
また、Ｘ１とＸ２は同一又は異なっていてもよいフッ素、塩素、臭素又はヨウ素のようなハロゲン原子である。なかでも、Ｘ１とＸ２の少なくとも一つは塩素又は臭素原子であるのが好ましく、共に塩素原子であるのが特に好ましい。
【００１５】
一般式（３）の２−（Ｎ−ω−ヒドロキシアルキル）アミノメチル−１−置換ピロリジンは少なくとも１つの不斉炭素を有するが、それぞれの不斉炭素は光学活性であってもラセミ体であってもよい。また、任意の比率の混合物でもよい。製造コストの面からはラセミ体もしくは任意の比率のジアステレオマー混合物が好ましい。
【００１６】
本発明の方法を、下記の反応式で示す。
【００１７】
【化７】
【００１８】
本発明方法は上記反応式に示すように、特開昭５１−１４９２６９号公報、Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ， １９８９， ４３， ６６０、特表昭６３−５０３３８４号公報等で合成法が開示されている２−アミノメチル−１−置換ピロリジン類（１）と、ハロ炭酸−ω−ハロアルキルエステル（２）を原料に用い、アミド化、環化、加水分解の３工程を経て製造する方法である。以下それぞれの工程について、詳細に説明する。
【００１９】
アミド化工程
合成既知の原料である２−アミノメチル−１−置換ピロリジン類（１）は少なくとも１つの不斉炭素を有するが、それぞれの不斉炭素は光学活性であってもラセミ体であっても構わない。また、任意の比率の混合物でもよい。
２−アミノメチル−１−置換ピロリジン類（１）とハロ炭酸−ω−ハロアルキルエステル（２）との反応では、アルカリ剤の添加が好ましい。
ハロ炭酸−ω−ハロアルキルエステル（２）の使用量としては、原料の２−アミノメチル−１−置換ピロリジン類（１）に対して、通常０．５〜１０当量の範囲で用いられるが、０．８〜２当量の範囲が好ましい。
アルカリ剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムなどの無機アルカリ化合物；及びピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有機アミン化合物が用いられる。好ましいアルカリ剤は炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムである。アルカリ剤は予め反応器に仕込んでおいてもよいし、反応時に滴下、段階的に添加、もしくは一括添加を行ってもよい。又アルカリ剤の使用量は、原料の２−アミノメチルピロリジン類（１）に対して、通常０．５〜１０当量の範囲で用いられるが、０．８〜２．２当量の範囲が好ましい。
反応溶媒としては、一般に有機合成に用いられる溶剤（例えばメタノール、エタノール、ｉｓｏ−プロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール系溶剤、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶剤、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族系溶剤、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジグライムなどのエーテル系溶剤、ヘキサンなどの炭化水素系溶剤、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドンなど）、水、又はこれらの混合物を使用することができる。また、ピリジンなどの有機アミン化合物をアルカリ剤として用いる場合は、これを過剰に用いて反応溶媒としてもよく、また、場合によっては無溶媒で反応を行うことができる。
反応温度としては、−２０〜２２０℃の範囲で行うことができるが、比較的穏和な温度、例えば０〜１００℃で行うことができる。また、反応は通常、常圧下で行われるが、必要な場合には加圧、もしくは減圧条件で行っても良い。反応時間は、反応温度によって変わるが、通常１０時間以内である。
反応後の後処理・精製工程としては、ろ過、抽出、乾燥、再結晶、減圧蒸留、カラム精製などを行うことができるが、必要に応じて選択すれば良く、場合によっては精製工程を行うことなく次の工程へ進むことが可能である。
【００２０】
環化工程
アルカリ剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムなどの無機アルカリ化合物；及びピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有機アミン化合物が用いられるが、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムが好ましい。アルカリ剤は予め反応器に仕込んでおいても良いし、反応時に滴下、段階的に添加、もしくは一括添加を行っても良い。アルカリ剤の使用量は、原料のアミド化物（２）に対して、通常１．１〜２０当量の範囲で用いられ、２〜１０当量が好ましい。
反応溶媒としては、水、又は水と、一般に有機合成に用いられる溶剤（メタノール、エタノール、ｉｓｏ−プロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール系溶剤、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶剤、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族系溶剤、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ジグライムなどのエーテル系溶剤、ヘキサンなどの炭化水素系溶剤、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ−メチルピロリドンなど）との混合物を使用することができる。
反応温度は、反応溶媒の沸点以下の範囲で行うことができるが、比較的穏和な温度、例えば２０〜１００℃で行うことができる。また、反応は通常、常圧下で行われるが、必要な場合には加圧、もしくは減圧条件で行ってもよい。反応時間は、反応温度によって変わるが、通常１〜１０時間である。
反応後の後処理・精製工程としては、ろ過、抽出、乾燥、再結晶、減圧蒸留、カラム精製などを行うことができるが、必要に応じて選択すればよく、場合によっては精製工程を行うことなく次の工程へ進むことができる。通常は、精製工程を行うことなく、次の加水分解工程へと進むことが多い。アミド化工程と同様のアルカリ剤及び反応溶媒を用いてアミド化工程後、精製工程を行うことなく、引続き環化工程を行うこともできる。
【００２１】
加水分解工程
前述の環化工程と同様のアルカリ剤、反応溶媒、反応温度で達成でき、通常は前述の環化工程と合わせて行うことが多い。反応後の後処理・精製工程としては、ろ過、抽出、乾燥、再結晶、減圧蒸留、カラム精製などを行うことができるが、必要に応じて選択すればよく、場合によっては精製工程を行わなくても良い。
【００２２】
【実施例】
以下に本発明を実施例によって説明するが、本発明はそれらに限定されるものではない。本実施例での純度はガスクロマトグラフィーの面積％である。
【００２３】
実施例１：１−エチル−２−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）アミノメチルピロリジン
アミド化工程
３リットル４つ口フラスコに（ｄｌ）−２−（アミノメチル）−１−エチルピロリジン ３００．０１ｇ （２．３４ｍｏｌ）、炭酸カルシウム １４１．１５ｇ （１．４１ｍｏｌ）、及びジオキサン １．５リットルを仕込み、攪拌し、７９℃まで加熱した。ここに、２−クロロエチル クロロホルメート ３６７．８４ｇ（２．５７ｍｏｌ）を約２時間かけて滴下した。この間温度は７９〜８７℃に調節した。滴下終了後、８７〜８８℃で２時間反応させた後冷却し、濾過を行い、不溶物を除去した。濾液を減圧下溶媒除去して濃茶色粘調物７４５．３４ｇ（収率１３６％）を得た。この濃茶色粘調物にはジオキサンが含まれていたが、更に精製は行わず、次の工程に用いた。
環化・加水分解工程
３リットル４つ口フラスコにＮａＯＨ ４６８．００ｇ （１１．７ｍｏｌ）とイオン交換水１．５リットルを加えて溶解させた。ここにアミド化工程で得られた濃茶色粘調物７４５．３４ｇを仕込み、７０℃で６時間、更に９０℃で４時間反応させた。反応終了後、反応液を冷却し、クロロホルム（１．５リットル×４回）で抽出した。合わせたクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下溶媒除去して目的物３８１．２０ｇを赤茶色オイルとして得た。アミド化工程を含めた収率は９４．６％であり、純度は９５．２％であった。
【００２４】
実施例２：１−エチル−２−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）アミノメチルピロリジン
アミド化工程
５００ｍＬ４つ口フラスコに（ｄｌ）−２−（アミノメチル）−１−エチルピロリジン ５０．０ｇ （０．３９ｍｏｌ）、炭酸カルシウム ２３．４２ｇ （０．２３ｍｏｌ）、及びＴＨＦ ２５０ｍＬを仕込み、攪拌し４８℃まで加熱した。ここに、２−クロロエチル クロロホルメート ６１．３３ｇ（０．４３ｍｏｌ）を約２時間かけて滴下した。この間温度は４８〜５５℃に調節した。滴下終了後、４８〜５０℃で２時間反応させた後冷却し、濾過を行い、不溶物を除去した。濾液を減圧下溶媒除去し、濃茶色粘調物１１７．３５ｇ（収率１２８％）を得た。この濃茶色粘調物にはジオキサンが含まれていたが、更に精製は行わず次の工程に用いた。
環化・加水分解工程
３リットル４つ口フラスコにＮａＯＨ １００．０５ｇ （２．５０ｍｏｌ）とイオン交換水３５０ｍＬを加えて溶解させた。ここにアミド化工程で得られた濃茶色粘調物１１７．３５ｇを仕込み、７０℃で３時間、更に８８℃まで加熱を行い８８℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液を冷却し、クロロホルム（１５０ｍＬ×４回）で抽出した。合わせたクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下溶媒除去して目的物６６．２５ｇを赤茶色オイルとして得た。アミド化工程を含めた収率は９８．６％であり、純度は９３．７％であった。
【００２５】
実施例３：１−エチル−２−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）アミノメチルピロリジン
アミド化工程
５００ｍＬ４つ口フラスコに（ｄｌ）−２−（アミノメチル）−１−エチルピロリジン ５０．００ｇ （０．３９ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム １８．７６ｇ （０．４７ｍｏｌ）、１４５ｍを仕込み、ここに水酸化ナトリウム １８．７６ｇ （０．４７ｍｏｌ）をイオン交換水６５ｍで溶解させた水溶液を加え攪拌し４℃まで冷却した。その後、２−クロロエチル クロロホルメート ６１．３３ｇ （０．４３ｍｏｌ）を約２．５時間かけて滴下した。この間温度は１０℃に以下に保った。滴下終了後、反応液を室温に戻し約２２時間反応させた。
環化・加水分解工程
反応終了後、４８％ＮａＯＨ １６２．５ｇ （１．９５ｍｏｌ）を加えて７０℃に加熱し、約３時間反応させた。反応終了後、反応液を冷却し不溶物を濾過後、濾液を減圧下エタノールを除去し、イオン交換水１００ｍＬを加え、クロロホルム（１５０ｍＬ×３回）で抽出した。合わせたクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下溶媒除去して粗１−エチル−２−（Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノメチル）ピロリジン７７．３８ｇを黄色オイルとして得た。この粗１−エチル−２−（Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノメチル） を減圧蒸留（４０Ｐａ、８８−９０℃）を行って、４１．５５ｇの目的物を無色液体として得た。収率は６２％であり、純度は９７．５％であった。
【００２６】
実施例４：ラセミ−１−エチル−２−（Ｎ−３−ヒドロキシプロピル）アミノメチルピロリジン
アミド化・環化工程
２００ｍＬ４つ口フラスコに（ｄｌ）−２−（アミノメチル）−１−エチルピロリジン １０．００６ｇ （０．０７８ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム ４．０２３ｇ （０．１０ｍｏｌ）、クロロホルム ５０ｍＬ、イオン交換水１５ｍＬを仕込み、攪拌し水酸化ナトリウムを溶解させて７℃まで冷却した。ここに、３−クロロプロピル クロロホルメート １３．４６２ｇ（０．１３２ｍｏｌ）を約１時間かけて滴下した。この間温度は１０℃以下に保った。滴下終了後、室温で７時間反応させた後、水酸化ナトリウム６．２２６ｇ（０．１６ｍｏｌ）をイオン交換水１５ｍＬで溶解させた水溶液を加えて更に室温で１４時間反応させた。反応終了後、クロロホルム（５０ｍＬ×２回）で抽出し、合わせたクロロホルム層を減圧下溶媒除去して淡黄色の液体２３．９４８ｇ（収率１６７％）を得た。この淡黄色の液体にはクロロホルムが含まれていたが、更に精製は行わず次の工程に用いた。
加水分解工程
２００ｍＬナス型フラスコにＮａＯＨ １５．９４３ｇ （０．４０ｍｏｌ）とイオン交換水８０ｍＬを加えて溶解させた。ここに前工程で得られた淡黄色液体２３．９４８ｇを仕込み、７０℃で５時間、更に１００℃で８．５時間反応させた。反応終了後、反応液を冷却し、クロロホルム（１００ｍＬ×３回）で抽出した。合わせたクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下溶媒除去して粗１−エチル−２−（Ｎ−３−ヒドロキシプロピルアミノメチル）ピロリジン１８．３７２５ｇを黄色オイルとして得た（純度６２％）。この粗１−エチル−２−（Ｎ−３−ヒドロキシプロピルアミノメチル）ピロリジンを減圧蒸留（２６．７Ｐａ、８０−８１℃）を行って、７．５０６８ｇの目的物を無色液体として得た。アミド化・環化工程を含めた収率は５２％であり、純度は９７．８％であった。
【００２７】
【発明の効果】
設備負荷が少なく、かつ簡便な方法で２−（Ｎ−ω−ヒドロキシアルキル）アミノメチル−１−置換ピロリジンが合成できる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、２−（Ｎ−ω−ヒドロキシアルキル）アミノメチル−１−置換ピロリジンの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
ピロリジン誘導体は、医薬品中間体（特許文献１、２参照）や、不斉反応を行う為の光学活性配位子（非特許文献１参照）等として用いられている。２−（Ｎ−ω−ヒドロキシアルキル）アミノメチル−１−置換ピロリジンの合成法については、本出願人は先に、ａ）２−アミノメチル−１−置換ピロリジン類とカルボン酸、カルボン酸エステル（ラクトンを含む）、酸無水物、もしくはアシルハライドを用いてアミド化を行い、還元剤もしくは接触水素処理によりアミド基の還元を行う方法、及びｂ）プロリン又はそのエステルの誘導体と１級アミン化合物とを用いてアミド化を行い、還元剤もしくは接触水素処理によりアミド基の還元を行う方法の二つの方法を開示した出願をした。ここで、アミドの還元としてはＬｉＡｌＨ４等の金属ヒドリド還元剤や接触水素処理にて行われている。金属ヒドリド還元剤を用いる方法は、通常化学量論以上の還元剤が必要である為、大量の無機塩が副生し精製工程での負荷が大きいこと等の点で、少量の合成には適するが工業的に実施するにはコスト的に不利である。また、接触水素処理による方法でも一般に高温、高圧で行われるため、設備負荷が大きい。このようなことから、経済的かつ安全で設備負荷が少ない２−（Ｎ−ω−ヒドロキシアルキル）アミノメチル−１−置換ピロリジンの製造方法が望まれていた。
従って、本発明の目的は、設備負荷が少なく、かつ簡便な２−（Ｎ−ω−ヒドロキシアルキル）アミノメチル−１−置換ピロリジンの製造方法を提供することにある。
【０００３】
【特許文献１】
特公昭６０−５９２２７号公報
【特許文献２】
特公平７−１０３０９８号公報
【非特許文献１】
Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ．， １９８７， ６０， ３６９７、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９９０， ４６， ４６５３．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ， １９９１， ２， ２８７
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、下記一般式（１）：
【０００５】
【化４】
［式（１）中、Ｒ１は水酸基、３級アミノ基、炭素数１〜６のアルコキシ基及びフェニル基から選ばれた１個以上の置換基が置換してもよい炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル又はフェニル基を示し、Ｒ２は水素原子、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、又は水酸基、３級アミノ基及び炭素数１〜６のアルコキシ基から選ばれた１個以上の置換基が置換してもよい炭素数１〜６のアルキル若しくは炭素数３〜６のシクロアルキル基を示す。］で表される２−アミノメチル−１−置換ピロリジン類と、一般式（２）：
【０００７】
【化５】
［式（２）中、Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基の１個以上が置換していてもよい炭素数２又は３のアルキレン基を示し、Ｘ１とＸ２は同一又は異なっていてもよいハロゲン原子を示す。］で表されるハロ炭酸−ω−ハロアルキルエステルとを反応させ、次いでアルカリ条件下で反応を行うことを特徴とする、一般式（３）：
【０００９】
【化６】
［式（３）中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前に定義した通りである。］で表される２−（Ｎ−ω−ヒドロキシアルキル）アミノメチル−１−置換ピロリジンの製造方法を提供するものである。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明で出発材料として使用される一般式（１）の２−アミノメチル−１−置換ピロリジン類において、Ｒ１で示される基は、水酸基、３級アミノ基、炭素数１〜６のアルコキシ基及びフェニル基から選ばれた１個以上、好ましくは１又は２個の置換基が置換してもよい、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル又はフェニル基である。前記アルコキシ基中のアルキル基及び前記アルキル基は直鎖又は分岐鎖のいずれでもよい。上記３級アミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基のようなジ（アルキル）アミノ基、及びピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリノ基のような複素環式アミノ基が例示できる。Ｒ１で示される基は具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、４−ヒドロキシシクロヘキシル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−ｉｓｏ−プロピル基、２−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシブチル基、４−ヒドロキシブチル基、５−ヒドロキシペンチル基、６−ヒドロキシヘキシル基、２−（ジメチルアミノ）エチル基、３−（ジメチルアミノ）プロピル基、３−（ジエチルアミノ）プロピル基、３−ピロリジニルプロピル基、３−ピペリジノプロピル基、３−モルホリノプロピル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、２−ヘキシルオキシエチル基、２−メトキシプロピル基、３−メトキシプロピル基、フェニル基、ベンジル基等が挙げられる。原料の入手のし易さからは、Ｒ１はメチル基、エチル基、２−ヒドロキシエチル基、及び２−メトキシエチル基が好ましい。
【００１２】
Ｒ２で示される基は、水素原子、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、又は水酸基、３級アミノ基及び炭素数１〜６のアルコキシ基から選ばれた１個以上、好ましくは１又は２個、の置換基が置換してもよい炭素数１〜６のアルキル若しくは炭素数３〜６のシクロアルキル基である。前記アルコキシ基中のアルキル基及び前記アルキル基は直鎖又は分岐鎖のいずれでもよい。前記３級アミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基のようなジ（アルキル）アミノ基、及びピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリノ基のような複素環式アミノ基が例示できる。置換基が置換してもよい前記炭素数１〜６のアルキル又は炭素数３〜６のシクロアルキル基及び前記炭素数１〜６のアルコキシ基について、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、４−ヒドロキシシクロヘキシル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−ｉｓｏ−プロピル基、２−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシブチル基、４−ヒドロキシブチル基、５−ヒドロキシペンチル基、６−ヒドロキシヘキシル基、２−（ジメチルアミノ）エチル基、３−（ジメチルアミノ）プロピル基、３−（ジエチルアミノ）プロピル基、３−ピロリジニルプロピル基、３−ピペリジノプロピル基、３−モルホリノプロピル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、２−ヘキシルオキシエチル基、２−メトキシプロピル基、３−メトキシプロピル基等が挙げられる。原料の入手のし易さからは、Ｒ２は水素原子、メチル基、水酸基、ｎ−ブチル基等であるのが好ましい。
【００１３】
他方の出発材料である一般式（２）のハロ炭酸−ω−ハロアルキルエステルにおいて、Ｒ３で示される基は、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基の１個以上、好ましくは１又は２個、が置換していてもよい炭素数２又は３のアルキレン基であるが、具体的にはエチレン基（−ＣＨ２ＣＨ２−）、メチルエチレン基（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、ジメチルエチレン基（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）、ヘキシルエチレン基（−ＣＨ（Ｃ６Ｈ１３）ＣＨ２−）、ジヘキシルエチレン基（−Ｃ（Ｃ６Ｈ１３）２ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン基（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、メチルプロピレン基（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、ジメチルプロピレン基（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）等が挙げられる（結合方向はどちらでもよい）。原料の入手のし易さからは、Ｒ３はエチレン基（−ＣＨ２ＣＨ２−）又はｎ−プロピレン基（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）であるのが好ましい。
【００１４】
また、Ｘ１とＸ２は同一又は異なっていてもよいフッ素、塩素、臭素又はヨウ素のようなハロゲン原子である。なかでも、Ｘ１とＸ２の少なくとも一つは塩素又は臭素原子であるのが好ましく、共に塩素原子であるのが特に好ましい。
【００１５】
一般式（３）の２−（Ｎ−ω−ヒドロキシアルキル）アミノメチル−１−置換ピロリジンは少なくとも１つの不斉炭素を有するが、それぞれの不斉炭素は光学活性であってもラセミ体であってもよい。また、任意の比率の混合物でもよい。製造コストの面からはラセミ体もしくは任意の比率のジアステレオマー混合物が好ましい。
【００１６】
本発明の方法を、下記の反応式で示す。
【００１７】
【化７】
本発明方法は上記反応式に示すように、特開昭５１−１４９２６９号公報、Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ， １９８９， ４３， ６６０、特表昭６３−５０３３８４号公報等で合成法が開示されている２−アミノメチル−１−置換ピロリジン類（１）と、ハロ炭酸−ω−ハロアルキルエステル（２）を原料に用い、アミド化、環化、加水分解の３工程を経て製造する方法である。以下それぞれの工程について、詳細に説明する。
【００１９】
アミド化工程
合成既知の原料である２−アミノメチル−１−置換ピロリジン類（１）は少なくとも１つの不斉炭素を有するが、それぞれの不斉炭素は光学活性であってもラセミ体であっても構わない。また、任意の比率の混合物でもよい。
２−アミノメチル−１−置換ピロリジン類（１）とハロ炭酸−ω−ハロアルキルエステル（２）との反応では、アルカリ剤の添加が好ましい。
ハロ炭酸−ω−ハロアルキルエステル（２）の使用量としては、原料の２−アミノメチル−１−置換ピロリジン類（１）に対して、通常０．５〜１０当量の範囲で用いられるが、０．８〜２当量の範囲が好ましい。
アルカリ剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムなどの無機アルカリ化合物；及びピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有機アミン化合物が用いられる。好ましいアルカリ剤は炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムである。アルカリ剤は予め反応器に仕込んでおいてもよいし、反応時に滴下、段階的に添加、もしくは一括添加を行ってもよい。又アルカリ剤の使用量は、原料の２−アミノメチルピロリジン類（１）に対して、通常０．５〜１０当量の範囲で用いられるが、０．８〜２．２当量の範囲が好ましい。
反応溶媒としては、一般に有機合成に用いられる溶剤（例えばメタノール、エタノール、ｉｓｏ−プロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール系溶剤、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶剤、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族系溶剤、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジグライムなどのエーテル系溶剤、ヘキサンなどの炭化水素系溶剤、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドンなど）、水、又はこれらの混合物を使用することができる。また、ピリジンなどの有機アミン化合物をアルカリ剤として用いる場合は、これを過剰に用いて反応溶媒としてもよく、また、場合によっては無溶媒で反応を行うことができる。
反応温度としては、−２０〜２２０℃の範囲で行うことができるが、比較的穏和な温度、例えば０〜１００℃で行うことができる。また、反応は通常、常圧下で行われるが、必要な場合には加圧、もしくは減圧条件で行っても良い。反応時間は、反応温度によって変わるが、通常１０時間以内である。
反応後の後処理・精製工程としては、ろ過、抽出、乾燥、再結晶、減圧蒸留、カラム精製などを行うことができるが、必要に応じて選択すれば良く、場合によっては精製工程を行うことなく次の工程へ進むことが可能である。
【００２０】
環化工程
アルカリ剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムなどの無機アルカリ化合物；及びピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有機アミン化合物が用いられるが、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムが好ましい。アルカリ剤は予め反応器に仕込んでおいても良いし、反応時に滴下、段階的に添加、もしくは一括添加を行っても良い。アルカリ剤の使用量は、原料のアミド化物（２）に対して、通常１．１〜２０当量の範囲で用いられ、２〜１０当量が好ましい。
反応溶媒としては、水、又は水と、一般に有機合成に用いられる溶剤（メタノール、エタノール、ｉｓｏ−プロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール系溶剤、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶剤、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族系溶剤、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ジグライムなどのエーテル系溶剤、ヘキサンなどの炭化水素系溶剤、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ−メチルピロリドンなど）との混合物を使用することができる。
反応温度は、反応溶媒の沸点以下の範囲で行うことができるが、比較的穏和な温度、例えば２０〜１００℃で行うことができる。また、反応は通常、常圧下で行われるが、必要な場合には加圧、もしくは減圧条件で行ってもよい。反応時間は、反応温度によって変わるが、通常１〜１０時間である。
反応後の後処理・精製工程としては、ろ過、抽出、乾燥、再結晶、減圧蒸留、カラム精製などを行うことができるが、必要に応じて選択すればよく、場合によっては精製工程を行うことなく次の工程へ進むことができる。通常は、精製工程を行うことなく、次の加水分解工程へと進むことが多い。アミド化工程と同様のアルカリ剤及び反応溶媒を用いてアミド化工程後、精製工程を行うことなく、引続き環化工程を行うこともできる。
【００２１】
加水分解工程
前述の環化工程と同様のアルカリ剤、反応溶媒、反応温度で達成でき、通常は前述の環化工程と合わせて行うことが多い。反応後の後処理・精製工程としては、ろ過、抽出、乾燥、再結晶、減圧蒸留、カラム精製などを行うことができるが、必要に応じて選択すればよく、場合によっては精製工程を行わなくても良い。
【００２２】
【実施例】
以下に本発明を実施例によって説明するが、本発明はそれらに限定されるものではない。本実施例での純度はガスクロマトグラフィーの面積％である。
【００２３】
実施例１：１−エチル−２−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）アミノメチルピロリジン
アミド化工程
３リットル４つ口フラスコに（ｄｌ）−２−（アミノメチル）−１−エチルピロリジン ３００．０１ｇ （２．３４ｍｏｌ）、炭酸カルシウム １４１．１５ｇ （１．４１ｍｏｌ）、及びジオキサン １．５リットルを仕込み、攪拌し、７９℃まで加熱した。ここに、２−クロロエチル クロロホルメート ３６７．８４ｇ（２．５７ｍｏｌ）を約２時間かけて滴下した。この間温度は７９〜８７℃に調節した。滴下終了後、８７〜８８℃で２時間反応させた後冷却し、濾過を行い、不溶物を除去した。濾液を減圧下溶媒除去して濃茶色粘調物７４５．３４ｇ（収率１３６％）を得た。この濃茶色粘調物にはジオキサンが含まれていたが、更に精製は行わず、次の工程に用いた。
環化・加水分解工程
３リットル４つ口フラスコにＮａＯＨ ４６８．００ｇ （１１．７ｍｏｌ）とイオン交換水１．５リットルを加えて溶解させた。ここにアミド化工程で得られた濃茶色粘調物７４５．３４ｇを仕込み、７０℃で６時間、更に９０℃で４時間反応させた。反応終了後、反応液を冷却し、クロロホルム（１．５リットル×４回）で抽出した。合わせたクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下溶媒除去して目的物３８１．２０ｇを赤茶色オイルとして得た。アミド化工程を含めた収率は９４．６％であり、純度は９５．２％であった。
【００２４】
実施例２：１−エチル−２−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）アミノメチルピロリジン
アミド化工程
５００ｍＬ４つ口フラスコに（ｄｌ）−２−（アミノメチル）−１−エチルピロリジン ５０．０ｇ （０．３９ｍｏｌ）、炭酸カルシウム ２３．４２ｇ （０．２３ｍｏｌ）、及びＴＨＦ ２５０ｍＬを仕込み、攪拌し４８℃まで加熱した。ここに、２−クロロエチル クロロホルメート ６１．３３ｇ（０．４３ｍｏｌ）を約２時間かけて滴下した。この間温度は４８〜５５℃に調節した。滴下終了後、４８〜５０℃で２時間反応させた後冷却し、濾過を行い、不溶物を除去した。濾液を減圧下溶媒除去し、濃茶色粘調物１１７．３５ｇ（収率１２８％）を得た。この濃茶色粘調物にはジオキサンが含まれていたが、更に精製は行わず次の工程に用いた。
環化・加水分解工程
３リットル４つ口フラスコにＮａＯＨ １００．０５ｇ （２．５０ｍｏｌ）とイオン交換水３５０ｍＬを加えて溶解させた。ここにアミド化工程で得られた濃茶色粘調物１１７．３５ｇを仕込み、７０℃で３時間、更に８８℃まで加熱を行い８８℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液を冷却し、クロロホルム（１５０ｍＬ×４回）で抽出した。合わせたクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下溶媒除去して目的物６６．２５ｇを赤茶色オイルとして得た。アミド化工程を含めた収率は９８．６％であり、純度は９３．７％であった。
【００２５】
実施例３：１−エチル−２−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）アミノメチルピロリジン
アミド化工程
５００ｍＬ４つ口フラスコに（ｄｌ）−２−（アミノメチル）−１−エチルピロリジン ５０．００ｇ （０．３９ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム １８．７６ｇ （０．４７ｍｏｌ）、１４５ｍを仕込み、ここに水酸化ナトリウム １８．７６ｇ （０．４７ｍｏｌ）をイオン交換水６５ｍで溶解させた水溶液を加え攪拌し４℃まで冷却した。その後、２−クロロエチル クロロホルメート ６１．３３ｇ （０．４３ｍｏｌ）を約２．５時間かけて滴下した。この間温度は１０℃に以下に保った。滴下終了後、反応液を室温に戻し約２２時間反応させた。
環化・加水分解工程
反応終了後、４８％ＮａＯＨ １６２．５ｇ （１．９５ｍｏｌ）を加えて７０℃に加熱し、約３時間反応させた。反応終了後、反応液を冷却し不溶物を濾過後、濾液を減圧下エタノールを除去し、イオン交換水１００ｍＬを加え、クロロホルム（１５０ｍＬ×３回）で抽出した。合わせたクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下溶媒除去して粗１−エチル−２−（Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノメチル）ピロリジン７７．３８ｇを黄色オイルとして得た。この粗１−エチル−２−（Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノメチル） を減圧蒸留（４０Ｐａ、８８−９０℃）を行って、４１．５５ｇの目的物を無色液体として得た。収率は６２％であり、純度は９７．５％であった。
【００２６】
実施例４：ラセミ−１−エチル−２−（Ｎ−３−ヒドロキシプロピル）アミノメチルピロリジン
アミド化・環化工程
２００ｍＬ４つ口フラスコに（ｄｌ）−２−（アミノメチル）−１−エチルピロリジン １０．００６ｇ （０．０７８ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム ４．０２３ｇ （０．１０ｍｏｌ）、クロロホルム ５０ｍＬ、イオン交換水１５ｍＬを仕込み、攪拌し水酸化ナトリウムを溶解させて７℃まで冷却した。ここに、３−クロロプロピル クロロホルメート １３．４６２ｇ（０．１３２ｍｏｌ）を約１時間かけて滴下した。この間温度は１０℃以下に保った。滴下終了後、室温で７時間反応させた後、水酸化ナトリウム６．２２６ｇ（０．１６ｍｏｌ）をイオン交換水１５ｍＬで溶解させた水溶液を加えて更に室温で１４時間反応させた。反応終了後、クロロホルム（５０ｍＬ×２回）で抽出し、合わせたクロロホルム層を減圧下溶媒除去して淡黄色の液体２３．９４８ｇ（収率１６７％）を得た。この淡黄色の液体にはクロロホルムが含まれていたが、更に精製は行わず次の工程に用いた。
加水分解工程
２００ｍＬナス型フラスコにＮａＯＨ １５．９４３ｇ （０．４０ｍｏｌ）とイオン交換水８０ｍＬを加えて溶解させた。ここに前工程で得られた淡黄色液体２３．９４８ｇを仕込み、７０℃で５時間、更に１００℃で８．５時間反応させた。反応終了後、反応液を冷却し、クロロホルム（１００ｍＬ×３回）で抽出した。合わせたクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下溶媒除去して粗１−エチル−２−（Ｎ−３−ヒドロキシプロピルアミノメチル）ピロリジン１８．３７２５ｇを黄色オイルとして得た（純度６２％）。この粗１−エチル−２−（Ｎ−３−ヒドロキシプロピルアミノメチル）ピロリジンを減圧蒸留（２６．７Ｐａ、８０−８１℃）を行って、７．５０６８ｇの目的物を無色液体として得た。アミド化・環化工程を含めた収率は５２％であり、純度は９７．８％であった。
【００２７】
【発明の効果】
設備負荷が少なく、かつ簡便な方法で２−（Ｎ−ω−ヒドロキシアルキル）アミノメチル−１−置換ピロリジンが合成できる。
Claims (4)
- 下記一般式（１）：
- 一般式（２）で表されるハロ炭酸−ω−ハロアルキルエステルにおいて、Ｘ１及びＸ２が共に塩素原子であり、Ｒ３がエチレン基又はｎ−プロピレン基である請求項１記載の製造方法。
- 一般式（１）で表される２−アミノメチル−１−置換ピロリジン類において、Ｒ１がメチル基、エチル基、又はヒドロキシエチル基である、請求項１または２記載の製造方法。
- 一般式（１）で表される２−アミノメチル−１−置換ピロリジン類と一般式（２）で表されるハロ炭酸−ω−ハロアルキルエステルとの反応をアルカリの存在下で行う、請求項１、２又は３記載の製造方法。
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