JP2004123538A

JP2004123538A - ジフェニルチアゾリジンジオン誘導体およびその医薬用途

Info

Publication number: JP2004123538A
Application number: JP2000318511A
Authority: JP
Inventors: Yusuke Sakai; 境　祐輔; Atsushi Inoue; 井上　淳
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2000-10-18
Filing date: 2000-10-18
Publication date: 2004-04-22

Abstract

【課題】キマーゼ阻害作用を有し，循環器系疾患，アレルギー疾患，炎症性疾患，緑内障，網脈絡膜疾患あるいは毛様体筋調節疾患等に治療効果を有する新規化合物の提供。
【解決手段】一般式（Ｉ）

〔式中、Ａはカルボニル基またはスルホニル基を示し、Ｒは芳香族炭化水素基を示す。〕で表わされる化合物。
【選択図】なし

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規ジフェニルチアゾリジンジオン誘導体、およびこれらを含有する医薬に関する。これらの新規化合物は顕著なキマーゼ阻害作用を有し、キマーゼが関与する種々の疾患の予防と治療に有用である。
【０００２】
【従来の技術】
キマーゼは中性のセリンプロテアーゼ（約３０ｋＤ）の一つであるが、組織内においてアンジオテンシンＩをアンジオテンシンＩＩに変換する酵素であること〔Ｊ．　Ｂｉｏｌ．　Ｃｈｅｍ．，　２６５巻，　２２３４８頁（１９９０年）〕から、アンジオテンシンＩＩに起因する心臓、循環器系疾患の発症に関わっているとされる。また、キマーゼはコラゲナーゼから活性型コラゲナーゼへの活性化や細胞外マトリックス、トロンビン、ＩｇＧの限定分解、肥満細胞からヒスタミンの遊離を促進する等の作用も明らかになっていることから〔Ｊ．　Ｂｉｏｌ．　Ｃｈｅｍ．　１０３巻，　８２０頁（１９８８年）〕、キマーゼはアレルギーまたは炎症性疾患などにも関与していると考えられる。さらに、眼組織中のキマーゼについては、その働きはまだ完全には解明されていないが、眼炎症や眼アレルギー、眼循環（眼血流、房水循環）および毛様体筋の調節に関与していると考えられる。以上のキマーゼの生体内における広範な働きから、かかる酵素の阻害剤はさまざまな疾患の予防および治療剤として有用であると期待される。
【０００３】
キマーゼ阻害剤としては、従来、イミダゾリジン誘導体（ＷＯ　９６０４２４８）、アセトアミド誘導体（ＷＯ　９８０９９４９）、トリアジンスルホン誘導体（特開平１０−２４５３８４）、ヒダントイン誘導体（特開平９−３１０６１）、キナゾリン誘導体（ＷＯ　９７１１９４１）、フェノールエステル誘導体（特開平１０−８７５６７）、チアジン誘導体（ＥＰ　０７１３８７６）、複素環式アミド化合物（ＷＯ　９６３３９７４、ＷＯ　９８１８７９４）、ペプチド系化合物〔Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔｌ．　Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．　Ｕ．Ｓ．Ａ．，　９２巻，　６７３８頁，（１９９５年）〕などが知られている。しかし、これら化合物は未だ実用化されていない。
近年、チアゾリジン骨格を有し、かつキマーゼ阻害活性を有する化合物が開示されたが（特開２０００−９５７７０、特開２０００−１７０９７７）、これらの化合物も実用化には至っていない。また、ジフェニルチアゾリジンジオン誘導体にはアルドース還元酵素阻害作用を有する化合物がいくつか報告されているが（Ｃｈｅｍ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｂｕｌｌ．　３０，　３６０１−３６１６　（１９８２年））、キマーゼ阻害活性についてはまったく報告されていない。
かかる技術水準下において、本発明者らは、顕著なキマーゼ阻害作用を有するジフェニルチアゾリジンジオン誘導体を創製することに成功した。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、優れたキマーゼ阻害作用を有する新規ジフェニルチアゾリジンジオン誘導体を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意研究した結果、優れたキマーゼ阻害作用を有するジフェニルチアゾリジンジオン誘導体を創製し、さらに研究を進めて本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、
一般式（Ｉ）
【化２】

〔式中、Ａはカルボニル基またはスルホニル基を示し、Ｒは芳香族炭化水素基を示す。〕で表わされる化合物。
【０００７】
（２）上記（１）に記載の化合物を含有してなる医薬。
（３）上記（１）に記載の化合物を含有してなるキマーゼ阻害剤。
（４）キマーゼが関与する疾患の予防又は治療剤である上記（２）に記載の医薬。
（５）キマーゼが関与する疾患が循環器系疾患である上記（４）に記載の医薬。
（６）キマーゼが関与する疾患がアレルギーまたは炎症性疾患である上記（４）に記載の医薬。
（７）キマーゼが関与する疾患が網脈絡膜疾患または緑内障である上記（４）に記載の医薬。
（８）毛様体筋収縮弛緩調節剤である上記（３）に記載のキマーゼ阻害剤。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明のジフェニルチアゾリジンジオン誘導体（Ｉ）においてＲで示される芳香族炭化水素基としては、炭素数６〜１８のものが好ましく、例えばフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントレニル基、ナフタセニル基、トリフェニレニル基などが挙げられ、好ましくはナフチル基であり、より好ましくは１−ナフチル基または２−ナフチル基である。
【０００９】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、例えば次の製造方法により、またはこれに準じて製造することができる。
式（ＩＩ）
【化３】
Ｘ−Ａ−Ｒ
【００１０】
［式（ＩＩ）中、Ａはカルボニル基またはスルホニル基であり、Ｒは芳香族炭化水素基であり、Ｘはハロゲン原子（塩素、臭素、フッ素など）を示す。］で表される酸ハライド誘導体を、
式（ＩＩＩ）
【化４】

【００１１】
で示される５，５−ジフェニル−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンもしくはその塩と反応させ、再結晶またはカラムクロマトグラフィー等の通常の精製をおこなうことにより、一般式（Ｉ）で示される化合物を製造することができる。かかる反応は反応溶媒中、無機および有機塩基の存在下／非存在下で行うことができる。本反応に用いることができる反応溶媒としては、例えば、無水塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のような反応に悪影響をおよぼさない慣用の溶媒、またはそれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、テトラヒドロフランあるいはテトラヒドロフランとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合溶媒である。
【００１２】
本反応に用いることができる無機塩基は、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩である。本反応に用いることができる有機塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリアルキルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン等である。用いる塩基で特に好ましくは、水素化ナトリウムである。かかる無機および有機塩基は式（ＩＩＩ）で示されるジフェニルチアゾリジンジオン誘導体１モルに対して０．５〜１．５モル比の範囲で用いるのが好ましい。反応温度は、通常、冷却下から加温下の範囲であり、好ましくは−１０℃〜３０℃の範囲である。
さらに、本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物の各種の溶媒和や結晶多形、およびそれらのプロドラッグも包含する。
【００１３】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、キマーゼ阻害活性を有するので、ヒトおよび温血動物（例えばサル、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ラット）のキマーゼが関与する疾患、例えば心臓・循環器系疾患（経皮経管冠動脈形成術などによる血管障害後の再狭窄、高血圧症、動脈硬化、心筋梗塞、心肥大、心不全）糖尿病性および非糖尿病性腎障害、末梢循環障害等）の予防・治療剤として、眼循環障害性疾患（網脈絡膜疾患；網膜色素変性症，黄斑変性症，虚血性視神経症，虹彩毛様体炎，網膜動脈閉塞症，網膜静脈閉塞症，糖尿病性網膜症，網膜病変に続発する脈絡膜疾患、および緑内障等）の予防・治療剤として、また、毛様体筋収縮弛緩の調節剤として近視および眼精疲労等の改善に、さらに、全身（腎炎、肝炎、肺炎、膵炎等の消化管炎症、アトピー、関節炎、リウマチなど）および眼局所（角結膜炎、ぶどう膜炎、眼窩炎症、春季カタルなど）における炎症性およびアレルギー性疾患等の予防・治療剤として経口的にあるいは非経口的に適宜に使用できる。
【００１４】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の製剤の形態としては、例えば、錠剤、顆粒、散剤、カプセル剤、軟膏剤等の固形製剤および注射剤、点眼剤等の液剤が挙げられる。いずれの製剤も、公知の方法により適宜調製することができる。これら製剤には、通常用いられる賦形剤（澱粉、ブドウ糖、果糖、白糖、リン酸カルシウム等）、結合剤（澱粉、アラビアゴム、ゼラチン溶液、アルギン酸ナトリウム、カルメロース液等）、崩壊剤（澱粉、炭酸カルシウム、結晶セルロース等）、滑沢剤（ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等）、吸収促進剤（チオグリコール酸、カプリン酸、カプリル酸等）、緩衝剤（ホウ酸、ホウ砂、酢酸ナトリウム、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液等）、界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、溶解補助剤（ラウリル硫酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、エチレンジアミン、ヨウ化カリウム等）、保存剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン類、クロロブタノール等）、乳化剤（アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等）、等張化剤（塩化ナトリウム、グリセリン、マンニトール等）、安定化剤（エデト酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、ｐＨ調整剤（塩酸、クエン酸、水酸化ナトリウム等）等を適宜使用してもよい。
【００１５】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物を心臓・循環器系疾患や炎症・アレルギー性疾患の予防・治療剤として全身投与する場合、その用量は、対象とする疾患の種類、使用する化合物の種類、患者の年齢、体重、症状およびその剤形などによっても異なるが、例えば、内服剤の場合は、成人１日数回、１回量約１　ｍｇ〜１００ｍｇ程度投与するのがよい。注射剤の場合は、成人１日１回、約０．１ｍｇ〜３０ｍｇ程度投与するのがよい。また、眼循環障害性疾患や眼の炎症・アレルギー性疾患の予防・治療剤として、さらに毛様体筋収縮弛緩の調節剤として眼局所投与する場合、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物を約０．０１ｗ／ｖ％〜１．０ｗ／ｖ％、好ましくは約０．０５ｗ／ｖ％〜０．５ｗ／ｖ％含有する点眼剤を、１回１〜数滴、１日１〜８回程度点眼するのがよい。なお、眼局所の疾患であっても、網膜など内眼部に化合物を効率よく到達させる目的で全身投与されることもある。
【００１６】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、目的と必要に応じて、本発明化合物の１種または２種以上を適宜組合わせて使用することもできる。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の目的に反しない限り、本発明に含まれないキマーゼ阻害成分、本発明と同様の薬効を持つ別種の成分、およびその他の薬効成分を適宜組み合わせて使用することもできる。
【００１７】
【実施例】
本発明を、以下の実施例および試験例により、さらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
なお、５，５−ジフェニル−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンは　Ｓｏｈｄａ　等の方法（Ｃｈｅｍ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｂｕｌｌ．　３０（１０），　３６０１−３６１６　（１９８２））に準じて合成した。実施例で述べる化合物の物性値において、融点はＹａｎａｃｏ　ＭＰ−５００Ｖ　ｍｉｃｒｏ　ｍｅｌｔｉｎｇ　ｐｏｉｎｔ　ａｐｐａｒａｔｕｓ（補正無し）を、元素分析はＰｅｒｋｉｎ　Ｅｌｍｅｒ　ＣＨＮＳ／０２４００を、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）はＶａｒｉａｎ　Ｇｅｍｉｎｉ　２０００　を用いて測定したものである。
【００１８】
（実施例１）
５，５−ジフェニル−３−（２−ナフトイル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化５】

【００１９】
５，５−ジフェニル−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン２．０ｇをテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、氷冷下０℃にて水素化ナトリウム（６０％，油状）０．３６ｇを加えた。３０分間撹拌後、０℃にて２−ナフトイルクロリド　１．７０ｇを加え、室温にて２．５時間撹拌した。注意深く水を加えた後、酢酸エチル２００ｍＬを加え分配した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、溶媒留去した。ヘキサン、イソプロピルエーテル、イソプロピルアルコール混合溶媒にて結晶化後、再結晶し、標題化合物を白色結晶として３．０５ｇ得た（化合物１）。^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ７．４１−７．５０　（６Ｈ，　ｍ），　７．５２−７．５８　（５Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ　＝　８．１，　６．９，　１．２　Ｈｚ），　７．７０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．５　Ｈｚ），　７．８３−７．９１　（３Ｈ，　ｍ），　８．１２　（１Ｈ，　ｓ）．
【００２０】
（実施例２）
５，５−ジフェニル−３−（１−ナフトイル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化６】

【００２１】
５，５−ジフェニル−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩０．２ｇをテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、室温にて１−ナフトイルクロリド　０．１５ｇを加え、室温にて１２時間撹拌した。溶媒を減圧留去したあと、酢酸エチル１００ｍＬに溶解した。有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、溶媒留去した。さらにシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、標題化合物を白色結晶として０．１２ｇ得た（化合物２）。　^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ７．３７−７．５１　（１１Ｈ，　ｍ），　７．５７−７．７１　（３Ｈ，　ｍ），　７．９２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．５　Ｈｚ），　８．１１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．２　Ｈｚ），　８．８０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．０　Ｈｚ）．
【００２２】
（実施例３）
５，５−ジフェニル−３−（２−ナフチルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化７】

【００２３】
５，５−ジフェニル−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン０．２ｇをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下０℃にて水素化ナトリウム（６０％，油状）０．０３６ｇを加えた。３０分間撹拌後、０℃にて２−ナフチルスルホニルクロリド０．２０ｇを加え、室温にて２．５時間撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチル１００ｍＬを加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。溶媒を留去した後、酢酸エチルより再結晶し、標題化合物を白色結晶として０．２０ｇ得た（化合物３）。^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ７．２４−７．３５　（１０Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ　＝　６．９，　５．５，　１．４　Ｈｚ），　７．７４　（１Ｈ，　ｔｄ，　Ｊ　＝　８．０，　１．４　Ｈｚ），　７．９４−８．０２　（３Ｈ，　ｍ），　８．０５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．８，　１．８　Ｈｚ），　８．７３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．２　Ｈｚ）．
【００２４】
（実施例４）
５，５−ジフェニル−３−（１−ナフチルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化８】

【００２５】
５，５−ジフェニル−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン０．２ｇをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下０℃にて水素化ナトリウム（６０％，油状）０．０３６ｇを加えた。３０分間撹拌後、０℃にて１−ナフチルスルホニルクロリド０．２０ｇを加え、室温にて２．５時間撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチル１００ｍＬを加え、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、さらに酢酸エチルより再結晶して標題化合物を白色結晶として０．０５ｇ得た（化合物４）。　^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ７．１３−７．３１　（１０Ｈ，　ｍ），　７．５０−７．６５　（３Ｈ，　ｍ），　７．９６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．９　Ｈｚ），　８．１９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ
＝　８．１　Ｈｚ），　８．５４−８．５８　（２Ｈ，　ｍ）．
【００２６】
試験例１．キマーゼ阻害活性
キマーゼ阻害活性は　Ｋａｔｏ　等の方法（Ｊ．　Ｂｉｏｃｈｅｍ．，　１０３巻，　８２０頁　（１９８８））に準じて測定した。すなわち、ジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯ）に溶解した被験物質　２．５μＬ　に、リコンビナントヒトキマーゼ（特開平１０−８７５６７、参考例１〜８）の酵素活性が　２．３　μＵｎｉｔ　となるようＨＥＰＥＳ緩衝液で調製した溶液　７２．５μＬ　を加え、３０　℃で５分間保温した後、基質として　０．６　ｍＭ　Ｓｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ＭＣＡ（ペプチド研究所製）／トリス緩衝液を　１２５μＬ　添加し、反応液とした。反応液を、マルチウェルプレートリーダー　ＣＹＴＯＦＬＵＯＲ　Ｓｅｒｉｅｓ　４０００（パーセプティブバイオシステムズ社製）にセットし、３０℃で３０分間、蛍光強度の変化を経時的に測定した（励起波長　３６０　ｎｍ、検出波長　４５０　ｎｍ）。
【００２７】
コントロールは、被験物質を含まないＤＭＳＯ２．５μＬ　を使用し、同様に処理し測定した。ブランクはキマーゼ溶液の代わりにＨＥＰＥＳ緩衝液を加え、同様に処理し測定した。
キマーゼ阻害率（％）は、蛍光強度の変化からそれぞれ被験物質の近似直線の傾き（Ｓ），コントロールの近似直線の傾き（Ｃ），被験薬のブランクの近似直線の傾き（Ｂｓ），　コントロールのブランクの近似直線の傾き（Ｂｃ）を算出し、下記式から算出した。
阻害率（％）＝〔１−（Ｓ−Ｂｓ）／（Ｃ−Ｂｃ）〕×１００
【００２８】
（試験結果）
本発明の化合物につき、この方法で求めたキマーゼ阻害活性より５０％阻害濃度（ＩＣ_５０）を算出した。その結果を表１に示す。本結果は、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物はキマーゼ阻害活性を有することを示す。
【表１】

【００２９】
製剤例１　錠剤
化合物１　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８０ｍｇ
デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　１７ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　３ｍｇ
結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
以上の成分を１錠分の材料として、常法により錠剤を成形した。この錠剤は糖衣およびフィルム（例えばエチルセルロース等）でコーティングしてもよい。
【００３０】
製剤例２　カプセル剤
化合物１　　　　　　　　　　　　　　　　７５ｍｇ
マンニット　　　　　　　　　　　　　　　７５ｍｇ
デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　１７ｍｇ
ステアリン酸カルシウム　　　　　　　　　　３ｍｇ
以上の成分を１カプセル剤の材料として均一に混合し、常法により顆粒状とし、硬カプセルに充填した。この充填する顆粒は必要に応じて糖衣およびフィルム（例えばエチルセルロース等）でコーティングしてもよい。
【００３１】
製剤例３　水性懸濁点眼剤
化合物１　　　　　　　　　　　　　　　　０．５ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース　　　０．１ｇ
塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　０．９ｇ
リン酸２水素ナトリウム・２水和物　　　　０．１ｇ
塩化ベンザルコニウム　　　　　　　　　　０．００５ｇ
０．１Ｎ水酸化ナトリウム　　　　　　　　適量（ｐＨ７．２）
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　全１００ｍＬ
精製水約８０ｍＬにヒドロキシプロピルメチルセルロースを加温して分散させた後、室温まで冷却して溶かした、この溶液に塩化ナトリウム、リン酸２水素ナトリウム・２水和物および塩化ベンザルコニウムを加えて溶かし、０．１Ｎ水酸化ナトリウムを加えｐＨを７．２に調整した。この液に化合物１を添加し、ホモジナイザーにより均一に懸濁させた。精製水を加え、全量１００ｍＬとし、水性懸濁点眼剤を調製した。
【００３２】
【発明の効果】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は優れたキマーゼ阻害活性を有するので、キマーゼが関与する種々の疾患、例えば全身および眼局所の循環器系疾患、炎症性およびアレルギー性疾患の予防／治療剤として、また、毛様体筋の収縮緊張の調節剤として有用である。

Claims

一般式（Ｉ）

〔式中、Ａはカルボニル基またはスルホニル基を示し、Ｒは芳香族炭化水素基を示す。〕で表わされる化合物。
請求項１に記載の化合物を含有してなる医薬。
請求項１に記載の化合物を含有してなるキマーゼ阻害剤。
キマーゼが関与する疾患の予防又は治療剤である請求項２に記載の医薬。
キマーゼが関与する疾患が循環器系疾患である請求項４に記載の医薬。
キマーゼが関与する疾患がアレルギーまたは炎症性疾患である請求項４に記載の医薬。
キマーゼが関与する疾患が網脈絡膜疾患または緑内障である請求項４に記載の医薬。
毛様体筋収縮弛緩調節剤である請求項３に記載のキマーゼ阻害剤。