JP2004075563A - Radiosensitizer - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain an 8-nitroxanthine derivative useful as a radiosensitizer in cancer radiotherapy and a medicine comprising the same as an active ingredient. <P>SOLUTION: The 8-nitroxanthine derivative is represented by formula (1) (R<SP>1</SP>and R<SP>2</SP>are each independently hydrogen atom, a 1-6C alkyl group, an alkenyl group or an alkynyl group which may contain a substituent group and at least one of R<SP>1</SP>and R<SP>2</SP>is a 1-6C substituent group-containing alkyl group, an alkenyl group or an alkynyl group which may contain a substituent group). The medicine comprising the 8-nitroxanthine derivative as the active ingredient is useful as the radiosensitizer in cancer radiotherapy. The compound represented by formula (1) has excellent radiosensitizing effect on hypoxic cells and is highly safe and so is useful as a medicine such as a hypoxic cell radiosensitizer. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

【０００９】
（式中、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立に水素原子又は置換基を有しても良い炭素数１〜６のアルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基を示し、Ｒ^１及びＲ^２の少なくとも一方は、置換基を有する炭素数１〜６のアルキル基、又は置換基を有しても良い炭素数１〜６のアルケニル基若しくはアルキニル基である）
【００１０】
また、本発明は、当該８−ニトロキサンチン誘導体（１）を有効成分とする医薬を提供するものである。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明の８−ニトロキサンチン誘導体は、上記一般式（１）で表され、式中、Ｒ^１及びＲ^２で表される置換基を有しても良い炭素数１〜６のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基は、基幹炭化水素基が直鎖、分岐又は環状構造を有していても良く、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソブチル基、エテニル基、アリル基、プレニル基、プロパルギル基等が挙げられる。特に炭素数１〜４のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基が好ましい。
【００１２】
また、これらの基幹炭化水素基の水素原子と置換される置換基としては、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アシル基、アルコシキ基、ホルミル基、アルキルスルホニルオキシ基、アシルオキシ基、１，３−ジオキソリル基、テトラヒドロピラニルオキシ基、下記（Ａ）に示す置換基から選択される置換基を有しても良いアミド基、置換基を有しても良いアミノ基、下記（Ａ）に示す置換基から選択される置換基を有しても良いピリジル基、置換基を有しても良いベンゾイル基、アルケニル基、アルキニル基等が例示できる。かかる置換基は１基幹炭素水素基あたり、１〜３個置換しているが好ましい。
【００１３】
（Ａ）モルホリノ基、ピペラジニル基、ピラゾイル基、イソインドリル基、インドリル基、インドリニル基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−アミル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、ベンジル基、ブトキシカルボニル基、ブロモメチル基、エトキシカルボニル基、ハロゲン原子
【００１４】
一般式（１）中のＲ^１及びＲ^２としては、いずれか一方が炭素数１〜６のアルキル基（特にメチル基）で、他方が置換基を有する炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有しても良い炭素数１〜６のアルケニル基もしくはアルキニル基であるのが好ましい。
【００１５】
本発明の８−ニトロキサンチン誘導体（１）の好ましい具体例としては、１−シアノメチル−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１）、３−シアノメチル−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物２）、３−アリル−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物３）、３−アセトニル−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物４）、１，７−ジメチル−３−メトキシメチル−８−ニトロキサンチン（化合物５）、１，７−ジメチル−８−ニトロ−３−プロパルギルキサンチン（化合物６）、１−アリル−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物７）、３，７−ジメチル−８−ニトロ−１−プロパルギルキサンチン（化合物８）、１−アセトニル−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物９）、３，７−ジメチル−８−ニトロ−１−［３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロピル］キサンチン（化合物１０）、１，７−ジメチル−３−（モルホリノカルボニルメチル）−８−ニトロキサンチン（化合物１１）、１，７−ジメチル−８−ニトロ−３−［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］キサンチン（化合物１２）、１−（２−クロロエチル）−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１３）、１，７−ジメチル−３−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−８−ニトロキサンチン（化合物１４）、３−（３，３−ジメトキシプロピル）−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１５）、３−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１６）、１，７−ジメチル−８−ニトロ−３−［３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロピル］キサンチン（化合物１７）、３−（２−クロロエチル）−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１８）、３−（アミノカルボニルメチル）−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１９）、３，７−ジメチル−１−（３−ヒドロキシプロピル）−８−ニトロキサンチン（化合物２０）、１−（３−アセトキシプロピル）−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物２１）、１，７−ジメチル−３−（２−ヒドロキシエチル）−８−ニトロキサンチン（化合物２２）、１，７−ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）−８−ニトロキサンチン（化合物２３）、１，７−ジメチル−３−（２−ホルミルエチル）−８−ニトロキサンチン（化合物２４）、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物２５）、１，３−ジ−ヒドロキシプロピル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物２６）、１，３−ジ−（Ｎ−エチル，Ｎ−ベンジルアミノエチル）−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物２７）、１，３−ジアリル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物２８）、１，３−ジ−プレニル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物２９）、１，３−ジ−プロパルギル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３０）、１，３−ジ−クロロエチル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３１）、１，３−ジ−アセトニル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３２）、１，３−ジ−シアノメチル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３３）、１，３−ジ−（ｐ−ブロモフェナシル）−７−メチル−トロキサンチン（化合物３４）、３−（３−ピリジルメチル）−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３５）、１，３−ジ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３６）、３−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３７）が挙げられる。
【００１６】
本発明の８−ニトロキサンチン誘導体（１）の塩としては、生理的に許容されるものであれば特に限定されないが、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸や、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸の酸付加塩；アルカリの塩として、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩などが挙げられる。
【００１７】
また、本発明の８−ニトロキサンチン誘導体（１）又はその塩には、水和物のほか、硫酸、アセトン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の溶媒和物などのいずれもが包含される。
【００１８】
本発明の８−ニトロキサンチン誘導体（１）は、例えば、アルカリ存在下、７−メチル−８−ニトロキサンチンを原料とし、対応するハロゲン化物と反応させることにより製造することができる。
【００１９】
例えば、一般式（１）におけるＲ^１又はＲ^２の何れかが水素原子のものは、置換基を有する炭化水素基の水素をハロゲン原子に置換した化合物（以下、ハロゲン化物）を、７−メチル−８−ニトロキサンチンに対して当量程度で、アルカリ存在下にて反応させることにより、１位置換体と３位置換体を得ることができる。これらを分離することにより、それぞれの化合物が単離できる。単離方法としては、通常知られている方法を用いれば良く、例えばシリカゲル、アルミナ等を担体としたカラムクロマトグラフィーなどが例示できる。また、置換基を有する炭化水素基を２つ有する化合物についても、２当量以上のハロゲン化物を用い、同様に製造することができる。Ｒ^１又はＲ^２の何れかがメチル基であって、他方に置換基を有する炭化水素基のものは、３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン又は７−メチル−８−ニトロキサンチンを合成した後に、対応するハロゲン化物を反応させれば良い。
【００２０】
このようにして得られる本発明の８−ニトロキサンチン誘導体（１）は、放射線療法において、低酸素性細胞に対して優れた放射線増感効果を発揮するため、癌放射線療法における、低酸素性細胞放射線増感剤等の医薬として大変有用である。
【００２１】
本発明の医薬は、８−ニトロキサンチン誘導体（１）を有効成分とするものである。本発明の医薬の投与量は、患者の年令、体重、性別、投与方法、体調、症状等により異なるが、低酸素性細胞放射線増感剤とする場合、８−ニトロキサンチン誘導体（１）として、成人１人１日あたり、経口投与の場合１０〜１００００ｍｇ、非経口投与の場合３〜６０００ｍｇを、１回又は数回に分けて投与するのが好ましい。
【００２２】
この時、本発明の８−ニトロキサンチン誘導体（１）は、通常知られている医薬製剤に加工して投与することができる。経口投与のほか、非経口の投与経路としては、坐剤等による経直腸投与、動脈内投与、静脈内投与、門脈内投与、腹空内投与、皮下投与、病巣内直接投与等の注射又は点滴による投与が好ましい。
【００２３】
本発明の医薬は、本発明の８−ニトロキサンチン誘導体（１）以外に、通常医薬組成物に使用される任意成分を含有することができ、常法に従って製造することができる。かかる任意成分としては、例えば、結合剤、崩壊剤、賦形剤、増量剤、乳化剤、分散剤、滑沢剤、被覆剤、ｐＨ調整剤、等張剤、結晶化剤、嬌味嬌臭剤、着色剤、安定化剤などが好ましく例示できる。また、他の抗ガン剤等を含有させたり、癌化学治療で良く用いられる、制吐剤や血球増殖因子などを含有させることもでき、より効果を高めるために有利である。
本発明の医薬は、ガンの治療、ガンの進行或いは転移の予防等に好適に用いられる。
【００２４】
本発明の医薬は、通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐剤等の種々の剤形とすることができる。
固形製剤を製造するには、８−ニトロキサンチン誘導体（１）に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、増量剤、被覆剤、糖衣剤などを加えた後、常法により、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、坐剤等とするのが好ましい。また、注射剤を製造する場合は、８−ニトロキサンチン誘導体（１）を注射用生理食塩水などの水性担体にあらかじめ溶解分散、乳化等するか、又は、注射用の粉末にして用時に溶解等すれば良い。
【００２５】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明が、かかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
【００２６】
参考例１
（３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチンの製造）
ニトロニウム　テトラフルオロボレート０．９４ｇ（７．０８ｍｍｏｌ）を酢酸５０ｍＬに溶解し、これにテオブロミン１．３３ｇ（７．３８ｍｍｏｌ）を固体のまま一度に加え、続いて窒素雰囲気下、油浴温１２０℃付近（内温１００〜１０５℃）で３時間撹拌した。但し、ＴＬＣでモニターしながら、ニトロニウム　テトラフルオロボレートを５０分、１時間２０分、１時間４５分、２時間１０分、２時間４０分目に固体のまま加えた。一晩室温放置後、減圧濃縮し、残渣に氷５０ｇを加え、析出してきた固体を濾取し、少量の水で洗い、風乾した。標記化合物を、黄色固体として０．４３ｇ（収率２５．９％）得た。
ｍ．ｐ．：＞２８０℃
ＩＲ（ｃｍ^−１）（ＫＢｒ錠剤）：３１６４，３０４３，１７００，１６８３，１５４１，１３２６，８５２，５７７
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．３６（３Ｈ，ｓ），４．２４（３Ｈ，ｓ），１１．７（１Ｈ，ｓ）
【００２７】
参考例２
（３−メチル−８−ニトロキサンチンの製造）
３−メチルキサンチン６．６４ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）を酢酸１２０ｍＬに懸濁し、これに内温１００℃付近で撹拌しながら、６５％硝酸を滴下し、続いて同条件下で３０分間撹拌、更に２０分間撹拌しながら加熱還流した。その後室温まで冷却し、不溶固体を濾取、これを水で数回洗い、風乾した。黄色固体を４．０５ｇ（収率４８．０％）得た。
濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮し、残渣に少量の水を加え、析出してきた固体を濾取し、少量の水で洗い、風乾した。標記化合物を、黄色固体として０．５１ｇ（収率６．０％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．３７（３Ｈ，ｓ），１１．４（１Ｈ，ｓ）
【００２８】
参考例３
（３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチンの製造）
３−メチル−８−ニトロキサンチン５．８ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）に乾燥ジメチルホルムアミド２９０ｍＬを加え、これに室温で撹拌しながら、トリエチルアミン４．３ｍＬ（３０．９ｍｍｏｌ）を一度に加え、同条件下で１５分撹拌した後、ヨードメタン２．７ｍＬ（４３．４ｍｍｏｌ）を同条件下で一度に加え、続いて同条件下で３９時間撹拌した。その後、反応液を減圧濃縮し、残渣に水４３５ｍＬを加え、不溶固体を濾取、これを水で数回洗い、風乾した。標記化合物を、黄色固体として４．９０ｇ（収率７９．２％）得た。
ｍ．ｐ．：＞２８０℃
ＩＲ（ｃｍ^−１）（ＫＢｒ錠剤）：３１６４，３０４３，１７００，１６８３，１５４１，１３２６，８５２，５７７
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．３６（３Ｈ，ｓ），４．２４（３Ｈ，ｓ），１１．７（１Ｈ，ｓ）
【００２９】
参考例４
（１−メチル−８−ニトロキサンチンの製造）
１−メチルキサンチン０．７５ｇ（４．５１ｍｍｏｌ）を酢酸１５ｍＬに懸濁し、１００℃にて撹拌した。その中に６５％硝酸０．７ｍＬを加え、同条件下にて３０分間撹拌し、続いて１５分間加熱還流を行った。放冷後、生じた黄色結晶を濾取し、これをメタノールにて洗浄した。濾液は減圧下にて濃縮し、析出した結晶を濾取した。標記化合物を０．６ｇ（収率６３％）得た。
ｍ．ｐ．：＞２８０℃
ＩＲ（ｃｍ^−１）（ＫＢｒ錠剤）：１７２３，１６７０，１５６０，１３５９，８５２，１３２９
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．５０（３Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），１２．０（１Ｈ，ｓ）
【００３０】
参考例５
（１，７−ジメチル−８ニトロキサンチンの製造）
１−メチル−８−ニトロキサンチン０．２ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍＬに懸濁し、更にトリエチルアミン０．１ｇ（０．９９ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下にてヨードメタン０．０９ｍＬ（１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。室温に戻し、１６時間撹拌を行った。その後、反応液を減圧下にて濃縮し、残渣に水を加え、黄色固体を濾取した。これを水洗した後に乾燥を行った（収率８０％）。
１，７−ジメチル−８ニトロキサンチン０．４６ｇをエタノール／水＝１／１（約１４０ｍＬ）より再結晶させ、黄色結晶である純粋な１，７−ジメチル−８ニトロキサンチンを１次晶として０．２１ｇ（収率４６％）得た。また、同様にして、２次晶０．１４ｇ（収率３０％）を得た。
ｍ．ｐ．：２５１．５〜２５３．６℃（分解）
ＩＲ（ｃｍ^−１）（ＫＢｒ錠剤）：１３１９，１５４７
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．２２（ｓ，３Ｈ）、４．２４（ｓ，３Ｈ）、１２．３（ｓ，１Ｈ）
【００３１】
参考例６
（８−ニトロキサンチンの製造）
キサンチン１０．０ｇ（６５．７ｍｍｏｌ）に酢酸８０ｍＬを加え、加熱還流した。硝酸１３ｍＬを少量ずつ滴下し、２時間１５分後に反応を止め、生じた結晶を濾取した。これをメタノールで洗浄し、標記化合物を７．８７ｇ（収率６０．７％）得た。
ｍ．ｐ．：＞２８０℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（ｃｍ^−１）：１７４８，１５８７，１５５１，１３６３，１３２０
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．２（１Ｈ，ｓ）、１１．９（１Ｈ，ｓ）
【００３２】
参考例７
（７−メチル−８−ニトロキサンチンの製造）
８−ニトロキサンチン０．２０ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１５ｇ（１．５ｍｍｏｌ）及び乾燥ジメチルホルムアミド１０ｍＬを混合し、溶解した。この反応液にヨードメタン０．０８ｍＬ（１．３ｍｍｏｌ）を滴下し、５時間３５分後、反応液を濃縮した。水５ｍＬを加え、結晶を濾取した。標記化合物を０．０９ｇ（収率４２．０％）得た。
ｍ．ｐ．：＞２８０℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（ｃｍ^−１）：１７３１、１６７０、１５４４、１３１１
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：４．２０（３Ｈ，ｓ）、１１．４（１Ｈ，ｓ）、１２．０（１Ｈ，ｓ）
【００３３】
参考例８
（４−（ブロモアセチル）モルホリンの製造）
モルホリン２．１８ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４９．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）中に、ジクロロメタン１０ｍＬに溶解したブロモアセチルクロリド３．９７ｇ（２５．２ｍｍｏｌ）溶液を、氷冷下にて２５分要して滴下した。同条件下にて１時間攪拌後、反応液を減圧下にて濃縮した。少量のジクロロメタンを加え、残渣を濾去した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）に付し、目的フラクションを濃縮し、標記化合物を０．６８ｇ（収率１３．１％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．５２〜３．７８（８Ｈ，ｍ）、４．０７（２Ｈ，ｓ）
【００３４】
【化３】

【００３５】
参考例９
（１−ブロモ−２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エタンの製造）
２−ブロモエタノール２．７５ｇ（２２．０ｍｍｏｌ）及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸・一水和物をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、氷冷下にて３，４−ジヒドロ−α−ピラン２．６０ｇ（３０．９ｍｍｏｌ）を滴下した。４０分間撹拌後、酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）に付し、目的フラクションを濃縮し、標記化合物を３．９１ｇ（収率８５．０％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５２〜１．９０（６Ｈ，ｍ），３．４５〜３．５７（３Ｈ，ｍ），３．７３〜３．８２（１Ｈ，ｍ），３．８５〜３．９２（１Ｈ，ｍ），３．９６〜４．０６（３Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）
【００３６】
【化４】

【００３７】
参考例１０
（１−ブロモ−３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロパンの製造）
参考例９と同様にして、３−ブロモ−１−プロパノール３．１０ｇ（２２．３ｍｍｏｌ）及び３，４−ジヒドロ−α−ピラン２．８２ｇ（３３．５ｍｍｏｌ）を用い、標記化合物を３．８７ｇ（収率７７．８％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４５〜１．９１（６Ｈ，ｍ），２．０５〜２．２０（２Ｈ，ｍ），３．４４〜３．６０（４Ｈ，ｍ），３．８３〜３．９９（２Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）
【００３８】
【化５】

【００３９】
参考例１１
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミンの製造）
２，２’−イミノジエタノール１．０５ｇ（９．９９ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド３ｍＬを加え、その中にベンジルブロミド２．６５ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム１．０７ｇ（７．７４ｍｍｏｌ）を加え、加熱攪拌した。４時間後、反応液を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。
この残渣（Ｎ，Ｎ−ビス［２−（ヒドロキシ）エチル］−Ｎ−ベンジルアミン）を、参考例９と同様にして、３，４−ジヒドロ−α−ピラン１．００ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミンを１．１２ｇ（収率４０．１％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５１〜１．８７（６Ｈ，ｍ），２．７１〜２．８５（４Ｈ，ｍ），３．４１〜３．５８（４Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．６９〜３．８８（２Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），７．２１〜７．３３（５Ｈ，ｍ）
【００４０】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミン０．５０ｇ（１．８ｍｍｏｌ）にジクロロメタン１０ｍＬを加え、氷冷下にて攪拌した。同条件下にて、トリフェニルフォスフィン０．５３ｇ（２．０ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素０．７６ｇ（２．３ｍｍｏｌ）を加え、その後室温に戻して１８時間撹拌した。反応液を酢酸エチル：ベンゼン（４：１）１００ｍＬで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）に付し、目的フラクションを濃縮して、標記化合物を０．２９ｇ（収率４７．３％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４９〜１．８３（６Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４５〜３．５４（２Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．８０〜３．９０（２Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）
【００４１】
【化６】

【００４２】
参考例１２
（２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルブロミドの製造）
２−アミノエタノール３ｍＬ（４９．７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム１９．５６ｇ（１４１．５ｍｍｏｌ）を水６０ｍＬに溶解し、氷冷下にてテトラヒドロフラン３０ｍＬに溶解したニ炭酸ジ−ｔ−ブチルを１０分かけて滴下した。その後、室温に戻し、１時間３０分間撹拌した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）で反応液を希釈し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。水層より酢酸エチル（５０ｍＬ）にて抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）に付し、目的フラクションを濃縮し、２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エタノールを７．４８ｇ（収率９３．４％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），３．２９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｄｄ），４．９８（１Ｈ，ｂｓ）
【００４３】
参考例１１で用いたブロモ化と同様にして、２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エタノール０．８２ｇ（５．０９ｍｍｏｌ）、四臭化炭素２．５３ｇ（７．６３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルフォスフィン１．６２ｇ（６．１８ｍｍｏｌ）を用い、標記化合物を０．８０ｇ（収率７０．２％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），３．４４〜３．６０（４Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｂｓ）
【００４４】
【化７】

【００４５】
実施例１
（１−シアノメチル−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１）の製造）
３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２０ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）及びブロモアセトニトリル０．１２ｇ（１．００ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド１５ｍＬに溶解した。これに、窒素雰囲気下、室温で攪拌しながら、炭酸カリウム０．１３ｇ（０．９４ｍｍｏｌ）を固体のまま加え、続いて同条件下で１時間攪拌した。その後氷冷攪拌下、酢酸エチル２０ｍＬ、飽和食塩水２０ｍＬ、１Ｎ−塩酸２ｍＬの系に反応液を注ぎ、有機層を分離し、水層は更に酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×２）。全有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し（１５ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム）に付し、目的フラクションを濃縮した。残渣をクロロホルム−ジイソプロピルエーテル系で固化させ、固体を濾取し、標記化合物を０．２０ｇ（収率８７．０％）得た。
ｍ．ｐ．：１６６．５〜１６８．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（ｃｍ^−１）：１７２３，１６７５，１５９８，１５４２，１４８９，１３５２，１３２９
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．６５（３Ｈ，ｓ），４．４４（３Ｈ，ｓ），４．９２（２Ｈ，ｓ）
【００４６】
実施例２
（３−シアノメチル−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物２）の製造）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２６ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）及びブロモアセトニトリル０．３０ｇ（２．５０ｍｍｏｌ）を用い、標記化合物を０．２１ｇ（収率６８．８％）得た。
ｍ．ｐ．：７１〜７５℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（ｃｍ^−１）：１７１６，１６７６，１３２３
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．４７（３Ｈ，ｓ），４．４６（３Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ）
【００４７】
実施例３
（３−アリル−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物３）の製造）実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２１ｇ（０．９３ｍｍｏｌ）及びアリルブロミド１６０μＬ（１．８５ｍｍｏｌ）を用い、標記化合物を０．１５ｇ（収率６０．６％）得た。
ｍ．ｐ．：９５〜９６℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（ｃｍ^−１）：１７１０，１６６６，１３２１
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．４４（３Ｈ，ｓ），４．４４（３Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｄ＝５．９Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），５．８６〜６．０２（１Ｈ，ｍ）
【００４８】
実施例４
（３−アセトニル−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物４）の製造）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２９ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）及びブロモアセトン０．３９ｇ（２．５６ｍｍｏｌ）を用い、標記化合物を０．２４ｇ（収率６６．３％）得た。
ｍ．ｐ．：１２４〜１２８℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（ｃｍ^−１）：１７３５，１７１６，１６８５，１５４２，１３４０
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），３．４３（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４４（３Ｈ，ｓ）、４．９３（２Ｈ，ｓ）
【００４９】
実施例５
（１，７−ジメチル−３−メトキシメチル−８−ニトロキサンチン（化合物５）の製造）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２３ｇ（１．０２ｍｍｏｌ）及びクロロメチルメチルエーテル０．１６ｇ（１．９９ｍｍｏｌ）を用い、標記化合物を０．１６ｇ（収率５８．２％）得た。
ｍ．ｐ．：１１９〜１２２℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（ｃｍ^−１）：１７１７，１６７３，１３２２
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．４５（３Ｈ，ｓ），３．４９（３Ｈ，ｓ），４．４４（３Ｈ，ｓ），５．５４（２Ｈ，ｓ）
【００５０】
実施例６
（１，７−ジメチル−８−ニトロ−３−プロパルギルキサンチン（化合物６）の製造）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２３ｇ（１．０２ｍｍｏｌ）及びプロパルギルブロミド１．０ｍＬ（１１．２ｍｍｏｌ）を用い、標記化合物を０．１６ｇ（収率５９．５％）得た。
ｍ．ｐ．：１４１〜１４２℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（ｃｍ^−１）：３２６９，１７１６，１６７３
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．４６（３Ｈ，ｓ），４．４５（３Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
【００５１】
実施例７
（１−アリル−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物７）の製造）
実施例１と同様にして、３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２０ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）及びアリルブロミド０．１２ｇ（０．９９ｍｍｏｌ）を用い、標記化合物を０．２１ｇ（収率８７．５％）得た。
ｍ．ｐ．：１３４〜１３５℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（ｃｍ^−１）：１７１０，１６７５，１５９４，１５４１，１３３０
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．６１（３Ｈ，ｓ），４．４４（３Ｈ，ｓ），４．６１〜４．６８（２Ｈ，ｍ），５．２０〜５．３６（２Ｈ，ｍ），５．８２〜５．９９（１Ｈ，ｍ）
【００５２】
実施例８
（３，７−ジメチル−８−ニトロ−１−プロパルギルキサンチン（化合物８）の製造）
実施例１と同様にして、３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２０ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）及びプロパルギルブロミド０．１２ｇ（１．０１ｍｍｏｌ）を用い、標記化合物を０．１９ｇ（収率８２．６％）得た。
ｍ．ｐ．：１７１〜１７２℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（ｃｍ^−１）：３２８１，１６９９，１６６６，１６０６，１５３０，１３２２
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．６３（３Ｈ，ｓ），４．４５（３Ｈ，ｓ），４．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
【００５３】
実施例９
（１−アセトニル−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物９）の製造）
実施例１と同様にして、３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２０ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）及びブロモアセトン０．１３ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）を用い、標記化合物を０．１８ｇ（収率７２．０％）得た。
ｍ．ｐ．：１６６．５〜１６７．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（ｃｍ^−１）：１７３７，１７１０，１６６９，１５８９，１５４１，１５００，１３４３，１３３０
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．３０（３Ｈ，ｓ），３．６０（３Ｈ，ｓ），４．４１（３Ｈ，ｓ），４．８６（２Ｈ，ｓ）
【００５４】
実施例１０
（３，７−ジメチル−８−ニトロ−１−［３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロピル］キサンチン（化合物１０）の製造）
実施例１と同様にして、３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２９ｇ（１．３ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロパン（参考例１０）０．６５ｇ（２．９ｍｍｏｌ）を用い、標記化合物を０．４３ｇ（収率９０．９％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４５〜１．８３（６Ｈ，ｍ），１．９０〜２．０４（２Ｈ，ｍ），３．４５〜３．５３（２Ｈ，ｍ），３．６０（３Ｈ，ｓ），３．８０〜３．８８（２Ｈ，ｍ），４．１４〜４．２１（２Ｈ，ｍ），４．４４（３Ｈ，ｓ），４．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）
【００５５】
実施例１１
（１，７−ジメチル−３−（モルホリノカルボニルメチル）−８−ニトロキサンチン（化合物１１）の製造）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．３０ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）及び４−（ブロモアセチル）モルホリン（参考例８）０．５７ｇ（２．７４ｍｍｏｌ）を用い、標記化合物を０．１４ｇ（収率２９．８％）得た。
ｍ．ｐ．：２３９〜２４２℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（ｃｍ^−１）：１７１４，１６８０，１５３９，１３３０
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．４４（３Ｈ，ｓ），３．５１〜３．６８（４Ｈ，ｍ），３．７０〜３．８５（４Ｈ，ｍ），４．４３（３Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｓ）
【００５６】
実施例１２
（１，７−ジメチル−８−ニトロ−３−［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］キサンチン（化合物１２）の製造）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．４４ｇ（１．９５ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エタン（参考例９）０．８６ｇ（４．１１ｍｍｏｌ）を用い、標記化合物を０．２４ｇ（収率３４．８％）得た。
【００５７】
実施例１３
（１−（２−クロロエチル）−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１３）の製造）
実施例１と同様にして、３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．３２ｇ（１．４２ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−クロロエタン０．６４ｇ（４．４６ｍｍｏｌ）を用い、標記化合物を０．３２ｇ（収率３１．４％）得た。
ｍ．ｐ．：１２４．５〜１２５．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（ｃｍ^−１）：１７０９，１６６０，１５６０，１５４１，１３２１
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．６１（３Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．４４（３Ｈ，ｓ）
【００５８】
実施例１４
（１，７−ジメチル−３−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−８−ニトロキサンチン（化合物１４）の製造）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２６ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）及び２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン０．４４ｇ（２．４３ｍｍｏｌ）を用い、標記化合物を０．２１ｇ（収率５５．９％）得た。
ｍ．ｐ．：１４５〜１４６℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（ｃｍ^−１）：１７１３，１６７５，１５３８，１３２０
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．１５〜２．２２（２Ｈ，ｍ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．７８〜３．９８（４Ｈ，ｍ），４．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．４４（３Ｈ，ｓ），５．０１（１Ｈ，ｔ）
【００５９】
実施例１５
（３−（３，３−ジメトキシプロピル）−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１５）の製造）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２９ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−３，３−ジメトキシプロパン０．５４ｇ（２．９５ｍｍｏｌ）を用い、標記化合物を０．１７ｇ（収率４０．３％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．０７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．３１（６Ｈ，ｓ），３．４４（３Ｈ，ｓ），４．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．４４（３Ｈ，ｓ），４．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）
【００６０】
実施例１６
（３−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１６）の製造）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．５５ｇ（２．４４ｍｍｏｌ）及び２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルブロミド１．１３ｇ（５．０４ｍｍｏｌ）を用い、標記化合物を０．４６ｇ（収率５１．１％）得た。
ｍ．ｐ．：１４１〜１４４℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（ｃｍ^−１）：３３２０，１７１４，１６７８，１５５３，１５３７，１３１９
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３２（９Ｈ，ｓ），３．４４（３Ｈ，ｓ），３．４５〜３．５８（２Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｔ），４．４３（３Ｈ，ｓ），５．８２（１Ｈ，ｂｓ）
【００６１】
実施例１７
（１，７−ジメチル−８−ニトロ−３−［３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロピル］キサンチン（化合物１７）の製造）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．４０ｇ（１．７８ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロパン（参考例１０）０．８３ｇ（３．７２ｍｍｏｌ）を用い、標記化合物を０．５２ｇ（収率７９．７％）得た。
【００６２】
実施例１８
（３−（２−クロロエチル）−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１８）の製造）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２３ｇ（１．０２ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−クロロエタン０．３１ｇ（２．１６ｍｍｏｌ）を用い、標記化合物を０．０５ｇ（収率１７．０％）得た。
ｍ．ｐ．：１６４〜１６８℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．９５〜２．１５（２Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．５６〜３．６３（２Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．４５（３Ｈ，ｓ）
【００６３】
実施例１９
（３−（アミノカルボニルメチル）−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１９）の製造）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２５ｇ（１．１１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモアセトアミド０．３１ｇ（２．２５ｍｍｏｌ）を用い、標記化合物を０．１４ｇ（収率４４．７％）得た。
ｍ．ｐ．：２０３〜２０５℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（ｃｍ^−１）：３３８２，１７１４，１６７３，１５４０，１３４２，１３２１
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．４５（３Ｈ，ｓ），４．４４（３Ｈ，ｓ），４．８１（２Ｈ，ｓ）
【００６４】
実施例２０
（３，７−ジメチル−１−（３−ヒドロキシプロピル）−８−ニトロキサンチン（化合物２０）の製造）
３，７−ジメチル−８−ニトロ−１−［３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロピル］キサンチン（化合物１０）０．５６ｇ（１．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬ／メタノール１５ｍＬに溶解し、その中にｐ−トルエンスルホン酸・一水和物０．１１ｇを加え、室温にて撹拌した。２時間４５分後、反応液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：３→１：２）に付し、副生成物として、１−（３−アセトキシプロピル）−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物２１）のフラクションを濃縮し、エタノールより再結晶を行った（収量０．１５ｇ、収率３０．３％）。別フラクションを濃縮後、再度、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）に付し、目的のフラクションを濃縮した。エタノールを加え、結晶を濾取し、標記化合物（化合物２０）を０．１０ｇ（収率２３．２％）得た。
【００６５】
・３，７−ジメチル−１−（３−ヒドロキシプロピル）−８−ニトロキサンチン（化合物２０）
ｍ．ｐ．：９１．９〜９３．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（ｃｍ^−１）：３４３７，１７１９，１６７８，１５４０，１３２９
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．９０〜１．９６（２Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｓ），３．５８〜３．６１（２Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．４５（３Ｈ，ｓ）
【００６６】
・１−（３−アセトキシプロピル）−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物２１）
ｍ．ｐ．：１０３．０〜１０５．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（ｃｍ^−１）：１７３３，１７０９，１６７１，１５４１，１３３５
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．００〜２．０６（２Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），３．６０（３Ｈ，ｓ），４．１２〜４．１８（４Ｈ，ｍ），４．４４（３Ｈ，ｓ）
【００６７】
実施例２１
（１，７−ジメチル−３−（２−ヒドロキシエチル）−８−ニトロキサンチン（化合物２２）の製造）
１，７−ジメチル−８−ニトロ−３−［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］キサンチン（化合物１２）０．２８ｇ（０．７９ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸・一水和物を用い、実施例２０と同様にして、標記化合物を０．１５ｇ（収率７０．３％）得た。
ｍ．ｐ．：１１５〜１１６℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（ｃｍ^−１）：１７１３，１６６１，１５４０，１３２０
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．９７〜４．０３（２Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．４５（３Ｈ，ｓ）
【００６８】
実施例２２
（１，７−ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）−８−ニトロキサンチン（化合物２３）の製造）
１，７−ジメチル−８−ニトロ−３−［３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロピル］キサンチン（化合物１７）０．５２ｇ（１．４２ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸・一水和物を用い、実施例２０と同様にして、標記化合物を０．３３ｇ（収率８２．３％）得た。
ｍ．ｐ．：１１４〜１１６℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（ｃｍ^−１）：３４６７，１７１１，１６６６，１５９５，１５４０，１３１９
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．４５（３Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．４５（３Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）
【００６９】
実施例２３
（１，７−ジメチル−３−（２−ホルミルエチル）−８−ニトロキサンチン（化合物２４）の製造）
３−（３，３−ジメトキシプロピル）−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１５）０．１７ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）を８０％酢酸水溶液１０ｍＬに溶解し、室温にて撹拌した。４０時間後、反応液にトルエンを加え、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、目的フラクションを濃縮して、標記化合物を０．１１ｇ（収率７４．８％）得た。
ｍ．ｐ．：油状物質
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（ｃｍ^−１）：１７１２，１６６８，１５９８，１５５７，１５４１，１３２３
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．９６（３Ｈ，ｔ），４．４２（３Ｈ，ｓ），４．４４（３Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），９．８４（１Ｈ，ｓ）
【００７０】
実施例２４
（３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物２５）の製造）
３−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１６）０．２１ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸２．５ｍＬを加え、撹拌した。１５分後、反応液を減圧下にて濃縮し、３−（２−アミノエチル）−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチンのトリフルオロ酢酸塩を得た。残渣に炭酸カリウム０．２４ｇ（１．７４ｍｍｏｌ）を加え、乾燥ジメチルホルムアミド１０ｍＬ及びヨードエタン０．３４ｇ（２．１８ｍｍｏｌ）を添加後、油浴を８０℃で加熱撹拌した。３８分後にヨードエタン１００μＬを加え、更に１０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ×５）にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：１：２）に付し、目的フラクションを濃縮して、標記化合物を０．０９ｇ（収率４８．７％）得た。
ｍ．ｐ．：８６〜８９℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（ｃｍ^−１）：１７１１，１６７１，１５９６，１５５５，１５３９，１３４２，１３１８
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．５７（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４３（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．４３（３Ｈ，ｓ）
【００７１】
実施例２５
（１，３−ジ−ヒドロキシプロピル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物２６）の製造）
１−ブロモ−３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロパン（参考例１０）１．３２ｇ（５．９２ｍｍｏｌ）、８−ニトロキサンチン０．５０ｇ（２．３７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム０．８２ｇ（５．９３ｍｍｏｌ）にＤＭＦ５０ｍＬを加え、室温下撹拌反応させた。２４時間後、原料の消失が認められたので反応を止め、赤褐色不溶物を吸引濾別した。濾液をエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、黄色油状物０．４４ｇ（３７．５％）を得た。生成した油状物０．４４ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍＬに溶解し、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸・一水和物を添加し、室温下撹拌反応させた。一夜反応後、原料の消失を認めたのでエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝２５：１）で精製し、標記化合物を黄色固体として０．１８ｇ（収率６１．９％）得た。
ｍ．ｐ．：９２〜９４℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（ｃｍ^−１）：１７０１，１６７０，１５９５，１３１９，１２７１
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．８８（２Ｈ，ｔ），２．０１（２Ｈ，ｔ），３．５４〜３．６４（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｔ），４．２５（２Ｈ，ｔ），４．５１（３Ｈ，ｓ）
【００７２】
実施例２６
（１，３−ジ−（Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノエチル）−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物２７）の製造）
Ｎ−エチルベンジルアミン１３．５２ｇ（０．１０ｍｏｌ）、２−ブロモエタノール１２．５０ｇ（０．１０ｍｏｌ）及び炭酸カリウム１３．８２ｇ（０．１０ｍｏｌ）にＤＭＦ１００ｍＬを加え、室温下撹拌反応させた。結晶部を吸引濾別し、濾液をエバポレートしてＤＭＦを留去した。残渣に酢酸エチル４００ｍＬを加えて抽出し、イオン交換水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層をエバポレートして、黄褐色油状物１７．１１ｇ（９５．５％）を得た。このもの１７．１１ｇ（０．０９５ｍｏｌ）をジクロロエタン２００ｍＬに溶解し、トリフェニルフォスフィン２７．５４ｇ（０．１０５ｍｏｌ）を加え、加熱して溶解させた。氷冷下、四臭化炭素３４．８２ｇ（０．１０５ｍｏｌ）を少量づづ加えて反応させた。３昼夜反応後、析出した結晶を吸引濾過した。結晶をクロロホルムで洗浄し、濾液と洗液を合わせイオン交換水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレートして残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、褐色油状物としてＮ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノエチルブロミド４．８９ｇ（２１．２％）を得た。
Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノエチルブロミド１．１５ｇ（４．７５ｍｍｏｌ）、７−メチル−８−ニトロキサンチン０．５ｇ（２．３７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム０．６５ｇ（４．７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１００ｍＬに分散し、室温下撹拌反応させた。５日間反応させた後、不溶物を濾別し、酢酸エチル５００ｍＬを加えて希釈した。水洗後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（溶出液；クロロホルム）で分離した。不純物の混入が認められたので、プレパラティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、標記化合物を黄褐色油状物として０．１５ｇ（収率１１．９％）得た。
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（ｃｍ^−１）：２９６８，１６７０，１６００，１３１９，７３４
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９８〜１．１２（６Ｈ，ｍ），２．５８〜２．６６（４Ｈ，ｍ），２．６９〜２．７６（４Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｓ），４．１１〜４．０６（４Ｈ，ｍ），４．３０（３Ｈ，ｓ），６．９７〜７．３８（１０Ｈ，ｍ）
【００７３】
実施例２７
（１，３−ジアリル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物２８）の製造）
７−メチル−８−ニトロキサンチン０．３００ｇ（１．４２ｍｍｏｌ）、アリルブロミド０．５１６ｇ（４．２７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム０．３９３ｇ（２．８４ｍｍｏｌ）にＤＭＦ２０ｍＬを加え、室温下一夜撹拌反応させた。不溶物を濾別し、ＤＭＦをエバポレートで留去した。残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で分離精製し、標記化合物を黄色結晶として０．３６ｇ（収率８７．０％）得た。
ｍ．ｐ．：８７〜８９℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（ｃｍ^−１）：１７１５，１６７６，１３２２，８４５，７６８^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．３５（３Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｄ），４．６２（２Ｈ，ｄ），５．１０〜５．２５（４Ｈ，ｍ），５．７３〜５．９３（２Ｈ，ｍ）
【００７４】
実施例２８
（１，３−ジプレニル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物２９）の製造）
７−メチル−８−ニトロキサンチン０．３０ｇ（１．４２ｍｍｏｌ）、プレニルブロミド０．８５ｇ（５．７０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム０．３９ｇ（２．８４ｍｍｏｌ）にＤＭＦ２０ｍＬを加え、３時間室温下、撹拌反応させた。不溶物を濾別し、ＤＭＦをエバポレートで留去した。残渣に酢酸エチル３００ｍＬを加えて希釈し、水洗した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレートし、残渣に２−プロパノールを加え、冷却して結晶化させた。標記化合物を淡黄色結晶として０．４５ｇ（収率９２．３％）得た。
ｍ．ｐ．：９８〜１０１℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（ｃｍ^−１）：２９７３，１６６２，１５９２，１３１４，７６５
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．７２（６Ｈ，ｓ），１．８４（３Ｈ，ｓ），１．８７（３Ｈ，ｓ），４．４２（３Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｄ），４．６９（２Ｈ，ｄ），５．２５（１Ｈ，ｔ），５．３０（１Ｈ，ｔ）
【００７５】
実施例２９
（１，３−ジ−プロパルギル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３０）の製造）
７−メチル−８−ニトロキサンチン０．３００ｇ（１．４２ｍｍｏｌ）、プロパルギルブロミド０．５０７ｇ（４．２６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム０．３９３ｇ（２．８４ｍｍｏｌ）にＤＭＦ２０ｍＬを加え、室温下撹拌反応させた。一夜反応後、不溶物を濾別し、ＤＭＦをエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で分離精製し、標記化合物を黄色結晶として０．２６ｇ（収率４７．３％）得た。
ｍ．ｐ．：５９〜６０．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（ｃｍ^−１）：３２８３，１７１８，１６７６，１５９６，７６７
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．２３（１Ｈ，ｔ），２．３０（１Ｈ，ｔ），４．４５（３Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｄ），４．９０（２Ｈ，ｄ）
【００７６】
実施例３０
（１，３−ジ−クロロエチル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３１）の製造）
７−メチル−８−ニトロキサンチン１．００ｇ（４．７４ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−クロロエタン２．７２ｇ（１８．９７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム１．３１ｇ（９．４８ｍｍｏｌ）にＤＭＦ４０ｍＬを加え、室温下４日間、撹拌反応させた。不溶物を吸引濾別し、濾液をエバポレートし、ＤＭＦを留去した。酢酸エチル５００ｍＬを加えて希釈し、水洗した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝４：１）で精製して、標記化合物を褐色油状物として０．１８ｇ（収率１１．３％）得た。
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（ｃｍ^−１）：１６７４，１５９９，１４９０，１３２２，７５９
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．８０（２Ｈ，ｔ），３．９０（２Ｈ，ｔ），４．４５（２Ｈ，ｔ），４．４５（２Ｈ，ｔ），４．４８（３Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｔ）
【００７７】
実施例３１
（１，３−ジアセトニル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３２）の製造）
７−メチル−８−ニトロキサンチン０．５０ｇ（２．３７ｍｍｏｌ）、ブロモアセトン１．６２ｇ（１１．８３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム０．６５ｇ（４．７０ｍｍｏｌ）にＤＭＦ３０ｍＬを加え、一夜室温下、撹拌反応させた。反応を止め、エバポレートしてＤＭＦを留去した。残渣を酢酸エチル３００ｍＬで希釈し、水洗した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製し、標記化合物を黄色結晶として０．６４ｇ（収率８２．３％）得た。
ｍ．ｐ．：１８０〜１８２℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（ｃｍ^−１）：１７３３，１７１６，１６８５，１５３８，１１７７
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．２８（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），４．４４（３Ｈ，ｓ），４．８４（２Ｈ，ｓ），４．９１（２Ｈ，ｓ）
【００７８】
実施例３２
（１，３−ジ−シアノメチル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３３）の製造）
７−メチル−８−ニトロキサンチン０．５０ｇ（２．３７ｍｍｏｌ）、ブロモアセトニトリル１．１４ｇ（９．５０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム０．６５ｇ（４．７０ｍｍｏｌ）にＤＭＦ１００ｍＬを加え、一夜室温下、撹拌反応させた。不溶物を吸引炉別し、エバポレーターでＤＭＦを留去した。残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（溶出液；クロロホルム）で精製し、標記化合物を淡黄色結晶として０．４６ｇ（収率６７．２％）得た。
ｍ．ｐ．：９５〜９７℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（ｃｍ^−１）：１７２７，１６８６，１５４２，１３２５，８４７
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．４６（３Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ）
【００７９】
実施例３３
（１，３−ジ（ｐ−ブロモフェナシル）−７−メチルーニトロキサンチン（化合物３４）の製造）
７−メチル−８−ニトロキサンチン０．３０ｇ（１．４２ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェナシルブロミド１．８１ｇ（６．５１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム０．３９ｇ（２．８２ｍｍｏｌ）にＤＭＦ２０ｍＬを加え、室温下１０分撹拌反応させた。酢酸エチル５００ｍＬを加えて希釈し、水洗した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０→８：２）で精製し、標記化合物を淡黄色結晶として０．６０ｇ（収率６９．７％）得た。
ｍ．ｐ．：２２３〜２２５℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（ｃｍ^−１）：１６６６，１５８５，１３２７，８１３，５２３^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．４３（３Ｈ，ｓ），５．４４（２Ｈ，ｓ），５．５２（２Ｈ，ｓ），７．６７（４Ｈ，ｄ），７．８６（４Ｈ，ｄ）
【００８０】
実施例３４
（３−（３−ピリジルメチル）−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３５）の製造）
７−メチル−８−ニトロキサンチン０．５０ｇ（２．３７ｍｍｏｌ）、３−ブロモメチルピリジン・臭化水素塩１．５０ｇ（５．９３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム１．４７ｇ（１０．６９ｍｍｏｌ）にＤＭＦ２０ｍＬを加え、室温下一夜撹拌反応させた。酢酸エチル３００ｍＬを加え、飽和重曹水、イオン交換水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレートした。残渣にメタノール２０ｍＬを加えて加熱溶解し、不溶物を濾別し、放冷した。析出した結晶を風乾し、標記化合物を淡黄色結晶として０．１３ｇ（収率１８．２％）得た。
ｍ．ｐ．：２１９〜２２１℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（ｃｍ^−１）：１６９８，１５４０，１３２０，１１９４，８４９
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：４．２３（３Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），７．３４〜７．３９（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｔ），８．４９（１Ｈ，ｄｄ），８．６０（１Ｈ，ｄ），１１．８（１Ｈ，ｓ）
【００８１】
実施例３５
（１，３−ジ（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３６）の製造）
７−メチル−８−ニトロキサンチン１．００ｇ（４．７４ｍｍｏｌ）を２，３−エポキシプロピルエチルエーテル１００ｍＬに分散させ、加熱撹拌して加熱還流した。１５時間で黄褐色透明溶液になった。室温に冷却後、エバポレートした。クロロホルムを加え、不溶物を濾別した。濾液をエバポレートし、残渣をメタノールに溶解し、プレパラティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１９：１）で分取した。３６６ｎｍの吸収を有するスポットのうち、Ｒｆ値の高い成分が目的物質で、黄褐色油状物として０．１２ｇ（収率６．５％）得た。
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（ｃｍ^−１）：３３９２，１６６９，１３２３，１１２１，８４６
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．４０〜３．６７（４Ｈ，ｍ），３．４２（６Ｈ，ｓ），４．０４〜４．１６（４Ｈ，ｍ），４．２８〜４．３６（１Ｈ，ｍ），４．４２（３Ｈ，ｓ）
【００８２】
実施例３６
（３−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３７）の製造）
実施例３５の反応生成物のプレパラティブＴＬＣで、Ｒｆ値の低い成分を、淡黄色結晶として０．３６ｇ（収率２５．４％）得、３位モノ置換体であることを機器分析より確認した。
ｍ．ｐ．：１５０〜１５２℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（ｃｍ^−１）：３５０５，１６９２，１３２３，１０９９，８５１
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．３６〜３．７４（２Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｓ），４．０３〜４．３３（３Ｈ，ｍ），４．３７（３Ｈ，ｓ）
【００８３】
試験例１（低酸素性細胞放射線増感効果（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ））
実施例で得られた本発明化合物について、マウス偏平上皮癌細胞ＳＣＣＶＩＩを腫瘍細胞として用い、放射線増感効果を検討した。すなわち、最終濃度が０．００５〜０．１ｍＭになるように本発明化合物を加えた、５×１０^５個／ｍＬ濃度のＳＣＣＶＩＩ細胞のＭＥＭ懸濁液を、５％ＣＯ_２含有のＮ_２ガス通気して、低酸素性細胞懸濁液を得た。これに対してＸ線照射を行ない、コロニー形成法により、放射線増感率を算出した。コロニー法では放射線量−生存率曲線を求め、この曲線より本発明化合物無添加時の低酸素性細胞の生存率を１％下げさせる放射線量を、本発明化合物添加時の低酸素性細胞の生存率を１％下げさせる放射線量で除した値を求め、放射線増感率とした。
その結果、表１に示すように、本発明化合物は著しく高い増感率を示した。Ｎ．Ｄ．は、効果が強すぎたため、コロニーがカウントできず、具体的なＥＲ値を示すことができない、すなわち、放射線増感効果が強力であることを示している。この結果より、本発明の８−ニトロキサンチン誘導体（１）は、低酸素状態における放射線の効果を増強することがわかる。
【００８４】
【表１】

【００８５】
試験例２
低酸素性細胞放射線増感効果（ｉｎ　ｖｉｖｏ）：
実施例で得られた本発明化合物について、マウス偏平上皮癌細胞ＳＣＣＶＩＩを移植したＣ３Ｈマウスを用い、腫瘍増殖抑制効果を検討した。本発明化合物を０．１Ｎ塩酸又は界面活性剤で懸濁し、静脈内投与により１０〜５０ｍｇ／ｋｇの投与量を投与し、投与後２０分でＸ線を３０Ｇｙ照射した。その後、定期的に腫瘍径を測定して腫瘍増殖抑制効果を観察した。溶媒対照群として生理食塩液又は０．１Ｎ塩酸を投与した群を用いた。その結果を表２に示す。
本発明化合物は、溶媒対照群と比較して、放射線を照射したときに有意に腫瘍増殖抑制効果が認められた。表２より化合物２５、３１は溶媒対照群と比較し、放射線を照射すると腫瘍体積が初期値の２倍を超える日が延長し、腫瘍増殖を抑制することが明らかである。
【００８６】
【表２】

【００８７】
試験例３（急性毒性）
雌性Ｃ３Ｈマウスを用いて急性毒性試験を行なった。被験化合物は界面活性剤に溶解又は分散させ、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物２５）、１，３−ジ−クロロエチル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３１）を１０〜１００ｍｇ／ｋｇの濃度で静脈内投与し、一般症状を観察した。
その結果、これらの化合物を投与したマウスは、行動学的に全く変化が無く、また一般症状においても変化なく、死亡例も認められなかった。よって、一般式（１）で表される８−ニトロキサンチンは、安全性の高い化合物であることが確認された。
【００８８】
【発明の効果】
本発明の８−ニトロキサンチン誘導体（１）は、優れた低酸素性細胞放射線増感効果を有し、しかも安全性が高いものであり、低酸素性細胞放射線増感剤等の医薬として有用である。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to an 8-nitroxanthine derivative useful as a radiosensitizer in radiotherapy for cancer, and a medicament containing the same as an active ingredient.
[0002]
[Prior art]
The target molecule in radiation therapy is DNA, which undergoes various damages by irradiation and generates radicals. Under aerobic conditions, DNA repair is not possible due to the further fixation of oxygen molecules at the site of injury, resulting in cell damage. That is, radiation therapy requires oxygen. However, it is known that hypoxic cells (hypoxic cells) exist in malignant tumors, and such an oxygen effect cannot be expected under anaerobic conditions. Has become.
[0003]
In the treatment of such hypoxic cells, a nitroimidazole compound represented by misonidazole has the property of reoxygenating such hypoxic cells. Attempts have been made to address this. However, the sensitizing effect of a nitroimidazole compound is relatively low, and it may not be useful for treatment in a non-toxic area. Against this background, development of a next-generation radiosensitizer having a different mother nucleus from nitroimidazole is desired.
[0004]
On the other hand, the 8-nitroxanthine derivatives represented by the following general formula (1) are all novel compounds which have not been described in the literature. Therefore, these compounds may be useful for reoxygenation of hypoxic cells. No drug is known at all, nor is a drug containing these compounds as an active ingredient.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
Therefore, an object of the present invention is to provide an excellent hypoxic cell radiosensitizer having high radiosensitizing effect and high safety.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
In view of this situation, the present inventors have synthesized a large number of xanthine derivatives by adding various side chains to the xanthine derivative, with reference to the fact that caffeine has a weak radiosensitizing effect, As a result of screening using the sensitizing effect of neutrophils as an index, it was found that an 8-nitroxanthine derivative represented by the following general formula (1) has an excellent sensitizing effect of hypoxic cell sensitization. Was completed.
[0007]
That is, the present invention provides an 8-nitroxanthine derivative represented by the following general formula (1).
[0008]
Embedded image

[0009]
(Where R ¹ And R ² Each independently represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl, alkenyl or alkynyl group having 1 to 6 carbon atoms; ¹ And R ² At least one is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having a substituent, or an alkenyl group or an alkynyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent.)
[0010]
The present invention also provides a medicine containing the 8-nitroxanthine derivative (1) as an active ingredient.
[0011]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The 8-nitroxanthine derivative of the present invention is represented by the above general formula (1), wherein R ¹ And R ² The alkyl group, alkenyl group or alkynyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent represented by the formula, the main hydrocarbon group may have a straight-chain, branched or cyclic structure. Groups, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, isobutyl group, ethenyl group, allyl group, prenyl group, propargyl group and the like. Particularly, an alkyl group, an alkenyl group, and an alkynyl group having 1 to 4 carbon atoms are preferable.
[0012]
Further, as a substituent to be substituted with a hydrogen atom of these basic hydrocarbon groups, a hydroxy group, a halogen atom, a cyano group, an acyl group, an alkoxy group, a formyl group, an alkylsulfonyloxy group, an acyloxy group, a 1,3- A dioxolyl group, a tetrahydropyranyloxy group, an amide group which may have a substituent selected from the substituents shown in the following (A), an amino group which may have a substituent, and a substitution shown in the following (A) Examples thereof include a pyridyl group optionally having a substituent selected from groups, a benzoyl group optionally having a substituent, an alkenyl group, an alkynyl group, and the like. It is preferable that 1 to 3 such substituents are substituted per one basic hydrocarbon group.
[0013]
(A) morpholino group, piperazinyl group, pyrazoyl group, isoindolyl group, indolyl group, indolinyl group, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, Isobutyl group, n-pentyl group, isopentyl group, tert-amyl group, 2-pentyl group, 3-pentyl group, benzyl group, butoxycarbonyl group, bromomethyl group, ethoxycarbonyl group, halogen atom
[0014]
R in the general formula (1) ¹ And R ² One is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (especially a methyl group), and the other is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having a substituent or 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent. Is preferably an alkenyl group or an alkynyl group.
[0015]
Preferred specific examples of the 8-nitroxanthine derivative (1) of the present invention include 1-cyanomethyl-3,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 1) and 3-cyanomethyl-1,7-dimethyl-8-nitroxanthine. Xanthine (compound 2), 3-allyl-1,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 3), 3-acetonyl-1,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 4), 1,7-dimethyl- 3-methoxymethyl-8-nitroxanthine (compound 5), 1,7-dimethyl-8-nitro-3-propargylxanthine (compound 6), 1-allyl-3,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 7 ), 3,7-dimethyl-8-nitro-1-propargylxanthine (compound 8), 1-acetonyl-3,7-dimethyl-8-nitroxanthi (Compound 9), 3,7-dimethyl-8-nitro-1- [3-[(tetrahydropyran-2-yl) oxy] propyl] xanthine (Compound 10), 1,7-dimethyl-3- (morpholinocarbonyl Methyl) -8-nitroxanthine (compound 11), 1,7-dimethyl-8-nitro-3- [2-[(tetrahydropyran-2-yl) oxy] ethyl] xanthine (compound 12), 1- (2 -Chloroethyl) -3,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 13), 1,7-dimethyl-3- [2- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl] -8-nitroxanthine (compound 14), 3- (3,3-dimethoxypropyl) -1,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 15), 3- [2- (t-butoxycarbonylamino) ethyl -1,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 16), 1,7-dimethyl-8-nitro-3- [3-[(tetrahydropyran-2-yl) oxy] propyl] xanthine (compound 17), 3- (2-chloroethyl) -1,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 18), 3- (aminocarbonylmethyl) -1,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 19), 3,7- Dimethyl-1- (3-hydroxypropyl) -8-nitroxanthine (compound 20), 1- (3-acetoxypropyl) -3,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 21), 1,7-dimethyl- 3- (2-hydroxyethyl) -8-nitroxanthine (compound 22), 1,7-dimethyl-3- (3-hydroxypropyl) -8-nitroxanthine (Compound 23), 1,7-dimethyl-3- (2-formylethyl) -8-nitroxanthine (Compound 24), 3- [2- (N, N-diethylamino) ethyl] -1,7-dimethyl- 8-nitroxanthine (compound 25), 1,3-di-hydroxypropyl-7-methyl-8-nitroxanthine (compound 26), 1,3-di- (N-ethyl, N-benzylaminoethyl) -7 -Methyl-8-nitroxanthine (compound 27), 1,3-diallyl-7-methyl-8-nitroxanthine (compound 28), 1,3-di-prenyl-7-methyl-8-nitroxanthine (compound 29 ), 1,3-di-propargyl-7-methyl-8-nitroxanthine (compound 30), 1,3-di-chloroethyl-7-methyl-8-nitroxanthine (compound 31), 3-di-acetonyl-7-methyl-8-nitroxanthine (compound 32), 1,3-di-cyanomethyl-7-methyl-8-nitroxanthine (compound 33), 1,3-di- (p-bromophenacyl ) -7-Methyl-troxanthine (compound 34), 3- (3-pyridylmethyl) -7-methyl-8-nitroxanthine (compound 35), 1,3-di- (2-hydroxy-3-methoxypropyl) ) -7-methyl-8-nitroxanthine (compound 36) and 3- (2-hydroxy-3-methoxypropyl) -7-methyl-8-nitroxanthine (compound 37).
[0016]
The salt of the 8-nitroxanthine derivative (1) of the present invention is not particularly limited as long as it is physiologically acceptable. Examples thereof include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and hydrobromic acid. Acid addition salts of organic acids such as maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, para-toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid; alkali metals such as sodium and potassium as alkali salts Salts: alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium.
[0017]
The 8-nitroxanthine derivative (1) or a salt thereof of the present invention includes, in addition to hydrates, any of solvates such as sulfuric acid, acetone, THF, DMF, and DMSO.
[0018]
The 8-nitroxanthine derivative (1) of the present invention can be produced, for example, by reacting 7-methyl-8-nitroxanthine with a corresponding halide in the presence of an alkali.
[0019]
For example, R in the general formula (1) ¹ Or R ² Is a hydrogen atom, a compound obtained by substituting a hydrogen atom of a hydrocarbon group having a substituent with a halogen atom (hereinafter referred to as a halide) can be prepared in an equivalent amount to 7-methyl-8-nitroxanthine, By reacting in the presence, a 1-position substitution product and a 3-position substitution product can be obtained. By separating these, each compound can be isolated. As the isolation method, a generally known method may be used, and examples thereof include column chromatography using silica gel, alumina or the like as a carrier. In addition, a compound having two substituent-containing hydrocarbon groups can be produced in a similar manner using two or more equivalents of a halide. R ¹ Or R ² Is a methyl group and a hydrocarbon group having a substituent on the other is 3,7-dimethyl-8-nitroxanthine, 1,7-dimethyl-8-nitroxanthine or 7-methyl-8 After the synthesis of nitroxanthine, the corresponding halide may be reacted.
[0020]
The thus obtained 8-nitroxanthine derivative (1) of the present invention exerts an excellent radiosensitizing effect on hypoxic cells in radiotherapy, and therefore, the hypoxic cells in cancer radiotherapy. It is very useful as a pharmaceutical such as a radiosensitizer.
[0021]
The medicament of the present invention contains an 8-nitroxanthine derivative (1) as an active ingredient. The dosage of the medicament of the present invention varies depending on the age, weight, sex, administration method, physical condition, symptoms, etc. of the patient, but when used as a hypoxic cell radiosensitizer, the dose of 8-nitroxanthine derivative (1) is determined. It is preferable to administer 10 to 10000 mg for oral administration and 3 to 6000 mg for parenteral administration once or several times per adult per day.
[0022]
At this time, the 8-nitroxanthine derivative (1) of the present invention can be processed into a generally known pharmaceutical preparation and administered. In addition to oral administration, parenteral administration routes include injections such as rectal administration with suppositories, intraarterial administration, intravenous administration, intraportal administration, intraperitoneal administration, subcutaneous administration, direct administration into lesions, etc. Administration by infusion is preferred.
[0023]
The medicament of the present invention can contain, in addition to the 8-nitroxanthine derivative (1) of the present invention, an optional component usually used in a pharmaceutical composition, and can be produced according to a conventional method. Such optional components include, for example, binders, disintegrants, excipients, extenders, emulsifiers, dispersants, lubricants, coatings, pH adjusters, isotonic agents, crystallization agents, and flavor enhancers. , A colorant, a stabilizer and the like. In addition, other anticancer agents and the like can be contained, and an antiemetic agent, a blood cell growth factor, etc., which are often used in cancer chemotherapy, can be contained, which is advantageous for further enhancing the effect.
The medicament of the present invention is suitably used for treating cancer, preventing cancer progression or metastasis, and the like.
[0024]
The medicament of the present invention can be made into various dosage forms such as tablets, granules, powders, capsules, suspensions, injections, suppositories and the like in a usual manner.
In order to produce a solid preparation, the 8-nitroxanthine derivative (1) is mixed with an excipient and, if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, a bulking agent, a coating agent, and a sugar coating. After the addition of the preparations, tablets, granules, powders, capsules, suppositories and the like are preferably prepared in a conventional manner. In the case of preparing an injection, the 8-nitroxanthine derivative (1) is previously dissolved and dispersed in an aqueous carrier such as physiological saline for injection, emulsified, or dissolved in an injection powder before use. Just do it.
[0025]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but it is needless to say that the present invention is not limited to only these Examples.
[0026]
Reference Example 1
(Production of 3,7-dimethyl-8-nitroxanthine)
0.94 g (7.08 mmol) of nitronium tetrafluoroborate was dissolved in 50 mL of acetic acid, and 1.33 g (7.38 mmol) of theobromine was added as a solid to the solution at a time, followed by an oil bath temperature of about 120 ° C. under a nitrogen atmosphere. (Internal temperature: 100 to 105 ° C.) for 3 hours. However, while monitoring by TLC, nitronium tetrafluoroborate was added as a solid at 50 minutes, 1 hour 20 minutes, 1 hour 45 minutes, 2 hours 10 minutes, and 2 hours 40 minutes. After standing at room temperature overnight, the mixture was concentrated under reduced pressure, 50 g of ice was added to the residue, and the precipitated solid was collected by filtration, washed with a small amount of water, and air-dried. 0.43 g (yield 25.9%) of the title compound was obtained as a yellow solid.
m. p. :> 280 ° C
IR (cm ^-1 ) (KBr tablet): 3164, 3043, 1700, 1683, 1541, 1326, 852, 577
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 3.36 (3H, s), 4.24 (3H, s), 11.7 (1H, s)
[0027]
Reference Example 2
(Production of 3-methyl-8-nitroxanthine)
6.64 g (40.0 mmol) of 3-methylxanthine was suspended in 120 mL of acetic acid, and 65% nitric acid was added dropwise thereto while stirring at an internal temperature of about 100 ° C., followed by stirring under the same conditions for 30 minutes. The mixture was heated under reflux with stirring for minutes. After cooling to room temperature, the insoluble solid was collected by filtration, washed several times with water, and air-dried. 4.05 g (yield 48.0%) of a yellow solid was obtained.
The combined filtrate and washings were concentrated under reduced pressure, a small amount of water was added to the residue, the precipitated solid was collected by filtration, washed with a small amount of water, and air-dried. 0.51 g (yield 6.0%) of the title compound was obtained as a yellow solid.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 3.37 (3H, s), 11.4 (1H, s)
[0028]
Reference Example 3
(Production of 3,7-dimethyl-8-nitroxanthine)
To 5.8 g (27.5 mmol) of 3-methyl-8-nitroxanthine was added 290 mL of dry dimethylformamide, and 4.3 mL (30.9 mmol) of triethylamine was added all at once with stirring at room temperature. After stirring for 15 minutes, iodomethane (2.7 mL, 43.4 mmol) was added at once under the same conditions, followed by stirring under the same conditions for 39 hours. Thereafter, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, 435 mL of water was added to the residue, and the insoluble solid was collected by filtration, washed several times with water, and air-dried. 4.90 g (yield 79.2%) of the title compound was obtained as a yellow solid.
m. p. :> 280 ° C
IR (cm ^-1 ) (KBr tablet): 3164, 3043, 1700, 1683, 1541, 1326, 852, 577
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 0.36 (3H, s), 4.24 (3H, s), 11.7 (1H, s)
[0029]
Reference example 4
(Production of 1-methyl-8-nitroxanthine)
0.75 g (4.51 mmol) of 1-methylxanthine was suspended in 15 mL of acetic acid and stirred at 100 ° C. 0.7 mL of 65% nitric acid was added thereto, and the mixture was stirred for 30 minutes under the same conditions, and then heated and refluxed for 15 minutes. After cooling, the resulting yellow crystals were collected by filtration and washed with methanol. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were collected by filtration. 0.6 g (yield 63%) of the title compound was obtained.
m. p. :> 280 ° C
IR (cm ^-1 ) (KBr tablet): 1723, 1670, 1560, 1359, 852, 1329
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 2.50 (3H, s), 3.20 (3H, s), 12.0 (1H, s)
[0030]
Reference example 5
(Production of 1,7-dimethyl-8 nitroxanthine)
0.2 g (0.95 mmol) of 1-methyl-8-nitroxanthine was suspended in 10 mL of DMF, 0.1 g (0.99 mmol) of triethylamine was further added, and 0.09 mL (1.45 mmol) of iodomethane was added under ice cooling. added. It returned to room temperature and stirred for 16 hours. Thereafter, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and a yellow solid was collected by filtration. This was washed with water and dried (80% yield).
0.46 g of 1,7-dimethyl-8 nitroxanthine was recrystallized from ethanol / water = 1/1 (about 140 mL), and pure 1,7-dimethyl-8 nitroxanthine, which is yellow crystal, was converted to primary crystals of 0. 0.21 g (46% yield) was obtained. Similarly, 0.14 g (yield 30%) of secondary crystals was obtained.
m. p. : 251.5 to 253.6 ° C (decomposition)
IR (cm ^-1 ) (KBr tablets): 1319, 1547
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 3.22 (s, 3H), 4.24 (s, 3H), 12.3 (s, 1H)
[0031]
Reference Example 6
(Production of 8-nitroxanthine)
80 mL of acetic acid was added to 10.0 g (65.7 mmol) of xanthine, and the mixture was heated under reflux. 13 mL of nitric acid was added dropwise little by little, the reaction was stopped after 2 hours and 15 minutes, and the resulting crystals were collected by filtration. This was washed with methanol to obtain 7.87 g (yield 60.7%) of the title compound.
m. p. :> 280 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 1748, 1587, 1551, 1363, 1320
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 11.2 (1H, s), 11.9 (1H, s)
[0032]
Reference Example 7
(Production of 7-methyl-8-nitroxanthine)
0.20 g (1.0 mmol) of 8-nitroxanthine, 0.15 g (1.5 mmol) of triethylamine and 10 mL of dry dimethylformamide were mixed and dissolved. 0.08 mL (1.3 mmol) of iodomethane was added dropwise to the reaction solution, and after 5 hours and 35 minutes, the reaction solution was concentrated. 5 mL of water was added, and the crystals were collected by filtration. 0.09 g (yield 42.0%) of the title compound was obtained.
m. p. :> 280 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 1731, 1670, 1544, 1311
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 4.20 (3H, s), 11.4 (1H, s), 12.0 (1H, s)
[0033]
Reference Example 8
(Production of 4- (bromoacetyl) morpholine)
In 2.18 g (25.0 mmol) of morpholine and 50 mL of a dichloromethane solution of triethylamine (49.8 mmol), a solution of 3.97 g (25.2 mmol) of bromoacetyl chloride dissolved in 10 mL of dichloromethane was added under ice-cooling for 25 minutes. It was added dropwise. After stirring for 1 hour under the same conditions, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. A small amount of dichloromethane was added and the residue was filtered off. The filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 1: 1 → 1: 2), and the desired fraction was concentrated to give 0.68 g of the title compound (yield). 13.1%).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.52 to 3.78 (8H, m), 4.07 (2H, s)
[0034]
Embedded image

[0035]
Reference Example 9
(Production of 1-bromo-2-[(tetrahydropyran-2-yl) oxy] ethane)
2.75 g (22.0 mmol) of 2-bromoethanol and a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid monohydrate are dissolved in 10 mL of dichloromethane, and 2.60 g of 3,4-dihydro-α-pyran is cooled under ice-cooling. (30.9 mmol) was added dropwise. After stirring for 40 minutes, ethyl acetate (40 mL) was added, and the mixture was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 6: 1), and the desired fraction was concentrated to obtain 3.91 g (yield: 85.0%) of the title compound.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.52 to 1.90 (6H, m), 3.45 to 3.57 (3H, m), 3.73 to 3.82 (1H, m), 3.85 to 3.92 ( 1H, m), 3.96 to 4.06 (3H, m), 4.68 (1H, t, J = 3.0 Hz)
[0036]
Embedded image

[0037]
Reference Example 10
(Production of 1-bromo-3-[(tetrahydropyran-2-yl) oxy] propane)
3.87 g of the title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 9 using 3.10 g (22.3 mmol) of 3-bromo-1-propanol and 2.82 g (33.5 mmol) of 3,4-dihydro-α-pyran. (77.8% yield).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.45 to 1.91 (6H, m), 2.05 to 2.20 (2H, m), 3.44 to 3.60 (4H, m), 3.83 to 3.99 ( 2H, m), 4.61 (1H, t, J = 3.8 Hz)
[0038]
Embedded image

[0039]
Reference Example 11
(Production of N-benzyl-N- (2-bromoethyl) -N- [2-[(tetrahydropyran-2-yl) oxy] ethyl] amine)
To 1.05 g (9.99 mmol) of 2,2′-iminodiethanol, 3 mL of dimethylformamide was added, and 2.65 g (15.5 mmol) of benzyl bromide and 1.07 g (7.74 mmol) of potassium carbonate were added thereto, followed by heating. Stirred. After 4 hours, the reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
This residue (N, N-bis [2- (hydroxy) ethyl] -N-benzylamine) was treated in the same manner as in Reference Example 9 with 1.00 g (11.9 mmol) of 3,4-dihydro-α-pyran. Using this, 1.12 g (yield 40.1%) of N-benzyl-N- (2-hydroxyethyl) -N- [2-[(tetrahydropyran-2-yl) oxy] ethyl] amine was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.51 to 1.87 (6H, m), 2.71 to 2.85 (4H, m), 3.41 to 3.58 (4H, m), 3.46 (2H, s) , 3.69-3.88 (2H, m), 4.58 (1H, t, J = 4.1 Hz), 7.21-7.33 (5H, m).
[0040]
10 mL of dichloromethane is added to 0.50 g (1.8 mmol) of N-benzyl-N- (2-hydroxyethyl) -N- [2-[(tetrahydropyran-2-yl) oxy] ethyl] amine, and the mixture is cooled with ice. And stirred. Under the same conditions, 0.53 g (2.0 mmol) of triphenylphosphine and 0.76 g (2.3 mmol) of carbon tetrabromide were added, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 18 hours. The reaction solution was diluted with 100 mL of ethyl acetate: benzene (4: 1) and washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (30 mL) and a saturated saline solution (30 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 9: 1 → 4: 1), and the target fraction was concentrated to give the title compound (0.29 g, yield 47.3%).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.49 to 1.83 (6H, m), 2.80 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.37 ( 2H, t, J = 7.0 Hz), 3.45 to 3.54 (2H, m), 3.74 (2H, s), 3.80 to 3.90 (2H, m), 4.59 ( 1H, t, J = 4.1 Hz)
[0041]
Embedded image

[0042]
Reference Example 12
(Production of 2- (t-butoxycarbonylamino) ethyl bromide)
Dissolve 3 mL (49.7 mmol) of 2-aminoethanol and 19.56 g (141.5 mmol) of potassium carbonate in 60 mL of water, and di-t-butyl dicarbonate dissolved in 30 mL of tetrahydrofuran under ice cooling over 10 minutes. It was dropped. Then, it returned to room temperature and stirred for 1 hour and 30 minutes. The reaction solution was diluted with ethyl acetate (150 mL), and washed with saturated saline (50 mL). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (50 mL). The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 1: 1 → 1: 2), the desired fraction was concentrated, and 7.48 g of 2- (t-butoxycarbonylamino) ethanol was obtained (yield: 93). .4%).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.45 (9H, s), 3.29 (2H, dd, J = 5.4 Hz, J = 10.3 Hz), 3.70 (2H, dd), 4.98 (1H, bs)
[0043]
Similarly to the bromination used in Reference Example 11, 0.82 g (5.09 mmol) of 2- (t-butoxycarbonylamino) ethanol, 2.53 g (7.63 mmol) of carbon tetrabromide and triphenylphosphine 1 Using 0.62 g (6.18 mmol), 0.80 g (yield 70.2%) of the title compound was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.46 (9H, s), 3.44 to 3.60 (4H, m), 2.99 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.94 (1H, bs).
[0044]
Embedded image

[0045]
Example 1
(Production of 1-cyanomethyl-3,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 1))
0.20 g (0.89 mmol) of 3,7-dimethyl-8-nitroxanthine and 0.12 g (1.00 mmol) of bromoacetonitrile were dissolved in 15 mL of dry dimethylformamide. Under a nitrogen atmosphere, 0.13 g (0.94 mmol) of potassium carbonate was added as a solid while stirring at room temperature under a nitrogen atmosphere, followed by stirring under the same conditions for 1 hour. Thereafter, the reaction solution was poured into a system of 20 mL of ethyl acetate, 20 mL of saturated saline, and 2 mL of 1N-hydrochloric acid under ice-cooling and stirring, the organic layer was separated, and the aqueous layer was further extracted with ethyl acetate (10 mL × 2). All the organic layers were combined, washed with a saturated saline solution (15 mL × 3), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent; chloroform), and the target fraction was concentrated. The residue was solidified with a chloroform-diisopropyl ether system, and the solid was collected by filtration to obtain 0.20 g (yield: 87.0%) of the title compound.
m. p. : 166.5 to 168.5 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 1723, 1675, 1598, 1542, 1489, 1352, 1329
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.65 (3H, s), 4.44 (3H, s), 4.92 (2H, s)
[0046]
Example 2
(Production of 3-cyanomethyl-1,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 2))
In the same manner as in Example 1, 0.21 g (1.15 mmol) of 1,7-dimethyl-8-nitroxanthine and 0.30 g (2.50 mmol) of bromoacetonitrile were used to obtain 0.21 g of the title compound (yield: 68). 0.8%).
m. p. : 71-75 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 1716, 1676, 1323
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.47 (3H, s), 4.46 (3H, s), 5.01 (2H, s)
[0047]
Example 3
(Production of 3-allyl-1,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 3)) In the same manner as in Example 1, 0.21 g (0.93 mmol) of 1,7-dimethyl-8-nitroxanthine and allyl Using 160 μL (1.85 mmol) of bromide, 0.15 g (yield 60.6%) of the title compound was obtained.
m. p. : 95-96 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 1710, 1666, 1321
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.44 (3H, s), 4.44 (3H, s), 4.73 (2H, d = 5.9 Hz), 5.26 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5 .33 (1H, d, J = 17.3 Hz), 5.86 to 6.02 (1H, m)
[0048]
Example 4
(Production of 3-acetonyl-1,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 4))
In the same manner as in Example 1, using 0.29 g (1.29 mmol) of 1,7-dimethyl-8-nitroxanthine and 0.39 g (2.56 mmol) of bromoacetone, 0.24 g of the title compound (yield: 66) 0.3%).
m. p. : 124 to 128 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 1735, 1716, 1685, 1542, 1340
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 2.32 (3H, s), 3.43 (3H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.44 (3H, s), 4.93 (2H) , S)
[0049]
Example 5
(Production of 1,7-dimethyl-3-methoxymethyl-8-nitroxanthine (compound 5))
In the same manner as in Example 1, 0.16 g (yield) of the title compound was obtained using 0.23 g (1.02 mmol) of 1,7-dimethyl-8-nitroxanthine and 0.16 g (1.99 mmol) of chloromethyl methyl ether. Rate of 58.2%).
m. p. 119-122 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 1717, 1673, 1322
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.45 (3H, s), 3.49 (3H, s), 4.44 (3H, s), 5.54 (2H, s)
[0050]
Example 6
(Production of 1,7-dimethyl-8-nitro-3-propargylxanthine (compound 6))
In the same manner as in Example 1, using 0.13 g (1.02 mmol) of 1,7-dimethyl-8-nitroxanthine and 1.0 mL (11.2 mmol) of propargyl bromide, 0.16 g of the title compound (yield: 59). 0.5%).
m. p. : 141 to 142 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 3269, 1716, 1673
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 2.28 (1H, t, J = 2.4 Hz), 3.46 (3H, s), 4.45 (3H, s), 4.89 (2H, d, J = 2.4 Hz)
[0051]
Example 7
(Production of 1-allyl-3,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 7))
In the same manner as in Example 1, 0.21 g (0.89 mmol) of 3,7-dimethyl-8-nitroxanthine and 0.12 g (0.99 mmol) of allyl bromide were used to give 0.21 g of the title compound (yield: 87). 0.5%).
m. p. : 134-135 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 1710, 1675, 1594, 1541, 1330
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.61 (3H, s), 4.44 (3H, s), 4.61 to 4.68 (2H, m), 5.20 to 5.36 (2H, m), 5.82 ~ 5.99 (1H, m)
[0052]
Example 8
(Production of 3,7-dimethyl-8-nitro-1-propargylxanthine (compound 8))
In the same manner as in Example 1, 0.19 g (yield: 82%) of 3,7-dimethyl-8-nitroxanthine and 0.12 g (1.01 mmol) of propargyl bromide were used. 0.6%).
m. p. : 171 to 172 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 3281, 1699, 1666, 1606, 1530, 1322
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 2.22 (1H, t, J = 2.4 Hz), 3.63 (3H, s), 4.45 (3H, s), 4.81 (2H, d, J = 2.4 Hz)
[0053]
Example 9
(Production of 1-acetonyl-3,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 9))
In the same manner as in Example 1, 0.18 g of the title compound (yield: 72) was obtained using 0.20 g (0.89 mmol) of 3,7-dimethyl-8-nitroxanthine and 0.13 g (0.95 mmol) of bromoacetone. 2.0%).
m. p. : 166.5-167.5 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 1737, 1710, 1669, 1589, 1541, 1500, 1343, 1330
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 2.30 (3H, s), 3.60 (3H, s), 4.41 (3H, s), 4.86 (2H, s)
[0054]
Example 10
(Production of 3,7-dimethyl-8-nitro-1- [3-[(tetrahydropyran-2-yl) oxy] propyl] xanthine (compound 10))
As in Example 1, 0.27 g (1.3 mmol) of 3,7-dimethyl-8-nitroxanthine and 1-bromo-3-[(tetrahydropyran-2-yl) oxy] propane (Reference Example 10) Using 0.65 g (2.9 mmol), 0.43 g (yield 90.9%) of the title compound was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.45 to 1.83 (6H, m), 1.90 to 2.04 (2H, m), 3.45 to 3.53 (2H, m), 3.60 (3H, s) , 3.80-3.88 (2H, m), 4.14-4.21 (2H, m), 4.44 (3H, s), 4.58 (1H, t, J = 4.1 Hz).
[0055]
Example 11
(Production of 1,7-dimethyl-3- (morpholinocarbonylmethyl) -8-nitroxanthine (compound 11))
In the same manner as in Example 1, using 0.30 g (1.33 mmol) of 1,7-dimethyl-8-nitroxanthine and 0.57 g (2.74 mmol) of 4- (bromoacetyl) morpholine (Reference Example 8), 0.14 g (yield 29.8%) of the title compound was obtained.
m. p. : 239 to 242 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 1714, 1680, 1539, 1330
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.44 (3H, s), 3.51 to 3.68 (4H, m), 3.70 to 3.85 (4H, m), 4.43 (3H, s), 4.93 (2H, s)
[0056]
Example 12
(Production of 1,7-dimethyl-8-nitro-3- [2-[(tetrahydropyran-2-yl) oxy] ethyl] xanthine (compound 12))
0.44 g (1.95 mmol) of 1,7-dimethyl-8-nitroxanthine and 1-bromo-2-[(tetrahydropyran-2-yl) oxy] ethane (Reference Example 9) in the same manner as in Example 1. Using 0.86 g (4.11 mmol), 0.24 g (yield 34.8%) of the title compound was obtained.
[0057]
Example 13
(Production of 1- (2-chloroethyl) -3,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 13))
In the same manner as in Example 1, 0.37 g (1.42 mmol) of 3,7-dimethyl-8-nitroxanthine and 0.64 g (4.46 mmol) of 1-bromo-2-chloroethane were used to give the title compound in an amount of 0.1 g. 32 g (31.4% yield) was obtained.
m. p. : 124.5-125.5 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 1709, 1660, 1560, 1541, 1321
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.61 (3H, s), 3.79 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.16 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.44 (3H, s)
[0058]
Example 14
(Production of 1,7-dimethyl-3- [2- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl] -8-nitroxanthine (Compound 14))
In the same manner as in Example 1, 0.26 g (1.15 mmol) of 1,7-dimethyl-8-nitroxanthine and 0.44 g (2.43 mmol) of 2- (2-bromoethyl) -1,3-dioxolane were used. Thus, 0.21 g (yield 55.9%) of the title compound was obtained.
m. p. : 145-146 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 1713, 1675, 1538, 1320
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 2.15 to 2.22 (2H, m), 3.43 (3H, s), 3.78 to 3.98 (4H, m), 4.30 (3H, t, J = 7. 0 Hz), 4.44 (3H, s), 5.01 (1H, t)
[0059]
Example 15
(Production of 3- (3,3-dimethoxypropyl) -1,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 15))
In the same manner as in Example 1, the title compound was obtained using 0.29 g (1.29 mmol) of 1,7-dimethyl-8-nitroxanthine and 0.54 g (2.95 mmol) of 1-bromo-3,3-dimethoxypropane. Was obtained (0.13 g, yield 40.3%).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 2.07 (2H, dd, J = 6.8 Hz, J = 13.6 Hz), 3.31 (6H, s), 3.44 (3H, s), 4.23 (3H, t, J = 6.5 Hz), 4.44 (3H, s), 4.56 (1H, t, J = 5.9 Hz)
[0060]
Example 16
(Production of 3- [2- (t-butoxycarbonylamino) ethyl] -1,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 16))
In the same manner as in Example 1, the title was obtained using 0.55 g (2.44 mmol) of 1,7-dimethyl-8-nitroxanthine and 1.13 g (5.04 mmol) of 2- (t-butoxycarbonylamino) ethyl bromide. 0.46 g (yield 51.1%) of the compound was obtained.
m. p. : 141 to 144 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 3320, 1714, 1678, 1553, 1537, 1319
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.32 (9H, s), 3.44 (3H, s), 3.45 to 3.58 (2H, m), 4.28 (2H, t), 4.43 (3H, s) ), 5.82 (1H, bs)
[0061]
Example 17
(Production of 1,7-dimethyl-8-nitro-3- [3-[(tetrahydropyran-2-yl) oxy] propyl] xanthine (compound 17))
0.40 g (1.78 mmol) of 1,7-dimethyl-8-nitroxanthine and 1-bromo-3-[(tetrahydropyran-2-yl) oxy] propane (Reference Example 10) in the same manner as in Example 1. Using 0.83 g (3.72 mmol), 0.52 g (yield 79.7%) of the title compound was obtained.
[0062]
Example 18
(Production of 3- (2-chloroethyl) -1,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 18))
In the same manner as in Example 1, 0.27 g (1.02 mmol) of 1,7-dimethyl-8-nitroxanthine and 0.31 g (2.16 mmol) of 1-bromo-2-chloroethane were used to give the title compound in an amount of 0.1 g. 05 g (17.0% yield) was obtained.
m. p. 164-168 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.95 to 2.15 (2H, m), 2.92 (1H, t, J = 7.0 Hz), 3.45 (3H, s), 3.56 to 3.63 (2H, m), 4.30 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.45 (3H, s)
[0063]
Example 19
(Production of 3- (aminocarbonylmethyl) -1,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 19))
In the same manner as in Example 1, 0.14 g (yield) of the title compound was obtained using 0.25 g (1.11 mmol) of 1,7-dimethyl-8-nitroxanthine and 0.31 g (2.25 mmol) of 2-bromoacetamide. Rate of 44.7%).
m. p. : 203-205 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 3382, 1714, 1673, 1540, 1342, 1321
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.45 (3H, s), 4.44 (3H, s), 4.81 (2H, s)
[0064]
Example 20
(Production of 3,7-dimethyl-1- (3-hydroxypropyl) -8-nitroxanthine (compound 20))
0.56 g (1.5 mmol) of 3,7-dimethyl-8-nitro-1- [3-[(tetrahydropyran-2-yl) oxy] propyl] xanthine (compound 10) is dissolved in 5 mL of tetrahydrofuran / 15 mL of methanol. Then, 0.11 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature. After 2 hours and 45 minutes, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 2: 3 → 1: 2), and as a by-product, 1- (3-acetoxypropyl) -3,7-dimethyl-8-nitroxanthine The fraction of (Compound 21) was concentrated and recrystallized from ethanol (yield 0.15 g, 30.3%). After concentrating another fraction, it was again subjected to silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 50: 1) to concentrate the desired fraction. Ethanol was added and the crystals were collected by filtration to give 0.10 g (yield 23.2%) of the title compound (Compound 20).
[0065]
-3,7-dimethyl-1- (3-hydroxypropyl) -8-nitroxanthine (compound 20)
m. p. : 91.9-93.0 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 3437, 1719, 1678, 1540, 1329
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.90 to 1.96 (2H, m), 2.94 (1H, s), 3.58 to 3.61 (2H, s), 3.62 (3H, s), 4.20. (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.45 (3H, s)
[0066]
1- (3-acetoxypropyl) -3,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 21)
m. p. : 103.0 to 105.5 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 1733, 1709, 1671, 1541, 1335
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 2.00 to 2.06 (2H, m), 2.07 (3H, s), 3.60 (3H, s), 4.12 to 4.18 (4H, m), 4.44. (3H, s)
[0067]
Example 21
(Production of 1,7-dimethyl-3- (2-hydroxyethyl) -8-nitroxanthine (compound 22))
0.28 g (0.79 mmol) of 1,7-dimethyl-8-nitro-3- [2-[(tetrahydropyran-2-yl) oxy] ethyl] xanthine (Compound 12) and p-toluenesulfonic acid / water In the same manner as in Example 20, using the hydrate, 0.15 g (yield: 70.3%) of the title compound was obtained.
m. p. : 115-116 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 1713, 1661, 1540, 1320
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 2.16 (1H, t, J = 6.5 Hz), 3.45 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.97 to 4.03 (2H, m), 4 .36 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.45 (3H, s)
[0068]
Example 22
(Production of 1,7-dimethyl-3- (3-hydroxypropyl) -8-nitroxanthine (Compound 23))
0.52 g (1.42 mmol) of 1,7-dimethyl-8-nitro-3- [3-[(tetrahydropyran-2-yl) oxy] propyl] xanthine (compound 17) and p-toluenesulfonic acid / monohydrate In the same manner as in Example 20, using the hydrate, 0.33 g (yield: 82.3%) of the title compound was obtained.
m. p. : 114-116 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 3467, 1711, 1666, 1595, 1540, 1319
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.45 (3H, s), 3.90 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.45 (3H, s), 4.49 (2H, t, J = 5.9 Hz)
[0069]
Example 23
(Production of 1,7-dimethyl-3- (2-formylethyl) -8-nitroxanthine (compound 24))
0.17 g (0.52 mmol) of 3- (3,3-dimethoxypropyl) -1,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 15) was dissolved in 10 mL of an 80% aqueous acetic acid solution and stirred at room temperature. Forty hours later, toluene was added to the reaction solution, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 1: 1), and the desired fraction was concentrated to obtain 0.11 g (yield: 74.8%) of the title compound.
m. p. : Oily substance
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 1712, 1668, 1598, 1557, 1541, 1323
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.96 (3H, t), 4.42 (3H, s), 4.44 (3H, s), 4.48 (2H, t, J = 6.8 Hz), 9.84 (1H) , S)
[0070]
Example 24
(Production of 3- [2- (N, N-diethylamino) ethyl] -1,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 25))
0.21 g (0.57 mmol) of 3- [2- (t-butoxycarbonylamino) ethyl] -1,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 16) is dissolved in 10 mL of dichloromethane, and trifluoroacetic acid is added at room temperature. 2.5 mL was added and stirred. After 15 minutes, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain 3- (2-aminoethyl) -1,7-dimethyl-8-nitroxanthine trifluoroacetate. 0.24 g (1.74 mmol) of potassium carbonate was added to the residue, 10 mL of dry dimethylformamide and 0.34 g (2.18 mmol) of iodoethane were added, and the oil bath was heated and stirred at 80 ° C. After 38 minutes, 100 μL of iodoethane was added, and the mixture was further stirred for 10 minutes. The reaction solution was diluted with ethyl acetate (60 mL), and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (30 mL) and saturated saline (30 mL × 5). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate: 1: 2), and the target fraction was concentrated to give the title compound (0.09 g, yield 48.7%).
m. p. : 86-89 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 1711, 1671, 1596, 1555, 1539, 1342, 1318
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 0.97 (6H, t, J = 6.8 Hz), 2.57 (4H, q, J = 6.5 Hz), 2.79 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3. 43 (3H, s), 4.20 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.43 (3H, s)
[0071]
Example 25
(Production of 1,3-di-hydroxypropyl-7-methyl-8-nitroxanthine (Compound 26))
1.32 g (5.92 mmol) of 1-bromo-3-[(tetrahydropyran-2-yl) oxy] propane (Reference Example 10), 0.50 g (2.37 mmol) of 8-nitroxanthin and 0.82 g of potassium carbonate (5.93 mmol) was added with 50 mL of DMF, and the mixture was stirred and reacted at room temperature. Twenty-four hours later, the disappearance of the starting materials was observed, and the reaction was stopped. The filtrate was evaporated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 10: 1) to obtain 0.44 g (37.5%) of a yellow oil. 0.44 g (0.89 mmol) of the produced oil was dissolved in 100 mL of methanol, a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid monohydrate was added, and the mixture was stirred and reacted at room temperature. After the reaction overnight, the disappearance of the raw materials was recognized, so evaporation was performed. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; chloroform: methanol = 25: 1) to obtain 0.18 g (yield: 61.9%) of the title compound as a yellow solid.
m. p. : 92-94 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 1701, 1670, 1595, 1319, 1271
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.88 (2H, t), 2.01 (2H, t), 3.54 to 3.64 (2H, m), 4.18 (2H, t), 4.25 (2H, t) ), 4.51 (3H, s)
[0072]
Example 26
(Production of 1,3-di- (N-ethyl-N-benzylaminoethyl) -7-methyl-8-nitroxanthine (compound 27))
100 mL of DMF was added to 13.52 g (0.10 mol) of N-ethylbenzylamine, 12.50 g (0.10 mol) of 2-bromoethanol, and 13.82 g (0.10 mol) of potassium carbonate, and the mixture was stirred and reacted at room temperature. The crystal part was separated by suction filtration, and the filtrate was evaporated to remove DMF. The residue was extracted by adding 400 mL of ethyl acetate, and washed with ion-exchanged water. After drying over anhydrous sodium sulfate, the organic layer was evaporated to give 17.11 g (95.5%) of a tan oil. 17.11 g (0.095 mol) of this product was dissolved in 200 mL of dichloroethane, 27.54 g (0.105 mol) of triphenylphosphine was added, and the mixture was heated and dissolved. Under ice-cooling, 34.82 g (0.105 mol) of carbon tetrabromide was added little by little to react. After the reaction for 3 days and nights, the precipitated crystals were filtered by suction. The crystals were washed with chloroform, and the combined filtrate and washings were washed with ion-exchanged water. After drying over anhydrous sodium sulfate and evaporating, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; chloroform: methanol = 19: 1), and 4.89 g of N-ethyl-N-benzylaminoethyl bromide as a brown oil ( 21.2%).
1.15 g (4.75 mmol) of N-ethyl-N-benzylaminoethyl bromide, 0.5 g (2.37 mmol) of 7-methyl-8-nitroxanthine and 0.65 g (4.70 mmol) of potassium carbonate are dispersed in 100 mL of DMF. Then, the mixture was stirred and reacted at room temperature. After reacting for 5 days, insolubles were filtered off and diluted with 500 mL of ethyl acetate. After washing with water, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The residue was separated by silica gel column chromatography (eluent; chloroform). Since contamination by impurities was recognized, the residue was purified by preparative TLC (developing solvent; chloroform: methanol = 19: 1) to obtain 0.15 g (yield: 11.9%) of the title compound as a tan oil.
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 2968, 1670, 1600, 1319, 734
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 0.98 to 1.12 (6H, m), 2.58 to 2.66 (4H, m), 2.69 to 2.76 (4H, m), 3.44 (2H, s) , 3.60 (2H, s), 4.11-4.06 (4H, m), 4.30 (3H, s), 6.97-7.38 (10H, m)
[0073]
Example 27
(Production of 1,3-diallyl-7-methyl-8-nitroxanthine (compound 28))
20 mL of DMF was added to 0.300 g (1.42 mmol) of 7-methyl-8-nitroxanthine, 0.516 g (4.27 mmol) of allyl bromide, and 0.393 g (2.84 mmol) of potassium carbonate, and the mixture was stirred and reacted at room temperature overnight. . The insoluble material was separated by filtration, and DMF was distilled off by evaporation. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 9: 1 → 1: 1) to obtain 0.36 g (yield: 87.0%) of the title compound as yellow crystals.
m. p. : 87-89 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 1715, 1676, 1322, 845, 768 ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) [Delta]: 4.35 (3H, s), 4.62 (2H, d), 4.62 (2H, d), 5.10 to 5.25 (4H, m), 5.73 to 5.93. (2H, m)
[0074]
Example 28
(Production of 1,3-diprenyl-7-methyl-8-nitroxanthine (compound 29))
20 mL of DMF is added to 0.30 g (1.42 mmol) of 7-methyl-8-nitroxanthine, 0.85 g (5.70 mmol) of prenyl bromide, and 0.39 g (2.84 mmol) of potassium carbonate, and the mixture is stirred and reacted at room temperature for 3 hours. I let it. The insoluble material was separated by filtration, and DMF was distilled off by evaporation. The residue was diluted with 300 mL of ethyl acetate and washed with water. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated, and 2-propanol was added to the residue, followed by cooling to crystallize. 0.45 g (yield 92.3%) of the title compound was obtained as pale yellow crystals.
m. p. : 98 to 101 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 2973,1662,1592,1314,765
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.72 (6H, s), 1.84 (3H, s), 1.87 (3H, s), 4.42 (3H, s), 4.62 (2H, d), 4. 69 (2H, d), 5.25 (1H, t), 5.30 (1H, t)
[0075]
Example 29
(Production of 1,3-di-propargyl-7-methyl-8-nitroxanthine (Compound 30))
20 mL of DMF was added to 0.300 g (1.42 mmol) of 7-methyl-8-nitroxanthine, 0.507 g (4.26 mmol) of propargyl bromide and 0.393 g (2.84 mmol) of potassium carbonate, and the mixture was stirred and reacted at room temperature. After reaction overnight, insolubles were filtered off and DMF was evaporated. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 9: 1 → 1: 1) to obtain 0.26 g (yield: 47.3%) of the title compound as yellow crystals.
m. p. : 59-60.5 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 3283, 1718, 1676, 1596, 767
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 2.23 (1H, t), 2.30 (1H, t), 4.45 (3H, s), 4.80 (2H, d), 4.90 (2H, d)
[0076]
Example 30
(Production of 1,3-di-chloroethyl-7-methyl-8-nitroxanthine (Compound 31))
40 mL of DMF was added to 1.00 g (4.74 mmol) of 7-methyl-8-nitroxanthine, 2.72 g (18.97 mmol) of 1-bromo-2-chloroethane and 1.31 g (9.48 mmol) of potassium carbonate, and the mixture was added at room temperature. The reaction was stirred for 4 days. The insolubles were removed by suction filtration, the filtrate was evaporated, and DMF was distilled off. The mixture was diluted with 500 mL of ethyl acetate, and washed with water. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate: n-hexane = 4: 1) to obtain 0.18 g (yield 11.3%) of the title compound as a brown oil.
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 1674, 1599, 1490, 1322, 759
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.80 (2H, t), 3.90 (2H, t), 4.45 (2H, t), 4.45 (2H, t), 4.48 (3H, s), 4. 51 (2H, t)
[0077]
Example 31
(Production of 1,3-diacetonyl-7-methyl-8-nitroxanthine (Compound 32))
30 mL of DMF is added to 0.50 g (2.37 mmol) of 7-methyl-8-nitroxanthine, 1.62 g (11.83 mmol) of bromoacetone and 0.65 g (4.70 mmol) of potassium carbonate, and the mixture is stirred and reacted overnight at room temperature. Was. The reaction was stopped and evaporated to remove DMF. The residue was diluted with 300 mL of ethyl acetate and washed with water. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate: n-hexane = 1: 1) to obtain 0.64 g (yield: 82.3%) of the title compound as yellow crystals.
m. p. : 180-182 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 1733, 1716, 1685, 1538, 1177
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 2.28 (3H, s), 2.30 (3H, s), 4.44 (3H, s), 4.84 (2H, s), 4.91 (2H, s)
[0078]
Example 32
(Production of 1,3-di-cyanomethyl-7-methyl-8-nitroxanthine (compound 33))
100 mL of DMF was added to 0.50 g (2.37 mmol) of 7-methyl-8-nitroxanthine, 1.14 g (9.50 mmol) of bromoacetonitrile and 0.65 g (4.70 mmol) of potassium carbonate, and the mixture was stirred and reacted overnight at room temperature. Was. The insoluble matter was separated by a suction furnace, and DMF was distilled off by an evaporator. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; chloroform) to obtain 0.46 g (yield: 67.2%) of the title compound as pale yellow crystals.
m. p. : 95-97 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 1727, 1686, 1542, 1325, 847
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 4.46 (3H, s), 4.93 (2H, s), 5.04 (2H, s)
[0079]
Example 33
(Production of 1,3-di (p-bromophenacyl) -7-methyl-nitroxanthine (compound 34))
20 mL of DMF was added to 0.30 g (1.42 mmol) of 7-methyl-8-nitroxanthine, 1.81 g (6.51 mmol) of 4-bromophenacyl bromide and 0.39 g (2.82 mmol) of potassium carbonate, and the mixture was added at room temperature. The mixture was stirred and reacted for minutes. The mixture was diluted with 500 mL of ethyl acetate, and washed with water. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 10: 0 → 8: 2) to obtain 0.60 g (yield: 69.7%) of the title compound as pale yellow crystals.
m. p. : 223 to 225 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 1666, 1585, 1327, 813, 523 ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 4.43 (3H, s), 5.44 (2H, s), 5.52 (2H, s), 7.67 (4H, d), 7.86 (4H, d)
[0080]
Example 34
(Production of 3- (3-pyridylmethyl) -7-methyl-8-nitroxanthine (compound 35))
20 mL of DMF was added to 0.50 g (2.37 mmol) of 7-methyl-8-nitroxanthine, 1.50 g (5.93 mmol) of 3-bromomethylpyridine / hydrobromide and 1.47 g (10.69 mmol) of potassium carbonate. The reaction was stirred overnight at room temperature. Ethyl acetate (300 mL) was added, and the mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and ion-exchanged water. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated. 20 mL of methanol was added to the residue and dissolved by heating. Insolubles were removed by filtration and allowed to cool. The precipitated crystals were air-dried to obtain 0.13 g (yield 18.2%) of the title compound as pale yellow crystals.
m. p. : 219 to 221 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 1698, 1540, 1320, 1194, 849
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 4.23 (3H, s), 5.14 (2H, s), 7.34 to 7.39 (1H, m), 7.74 (1H, t), 8.49 (1H, dd) ), 8.60 (1H, d), 11.8 (1H, s)
[0081]
Example 35
(Production of 1,3-di (2-hydroxy-3-methoxypropyl) -7-methyl-8-nitroxanthine (Compound 36))
1.00 g (4.74 mmol) of 7-methyl-8-nitroxanthine was dispersed in 100 mL of 2,3-epoxypropylethyl ether, and the mixture was heated, stirred, and refluxed. It became a tan transparent solution in 15 hours. After cooling to room temperature, evaporation was performed. Chloroform was added, and insolubles were filtered off. The filtrate was evaporated, the residue was dissolved in methanol, and separated by preparative TLC (developing solvent; chloroform: methanol = 19: 1). Among the spots having an absorption of 366 nm, the component having a high Rf value was the target substance, and 0.12 g (yield 6.5%) was obtained as a tan oil.
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 3392,1669,1323,1121,846
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.40 to 3.67 (4H, m), 3.42 (6H, s), 4.04 to 4.16 (4H, m), 4.28 to 4.36 (1H, m) , 4.42 (3H, s)
[0082]
Example 36
(Production of 3- (2-hydroxy-3-methoxypropyl) -7-methyl-8-nitroxanthine (compound 37))
By preparative TLC of the reaction product of Example 35, 0.36 g (yield: 25.4%) of a component having a low Rf value was obtained as pale yellow crystals, and it was confirmed by instrumental analysis that it was a 3-position monosubstituted product. did.
m. p. : 150-152 ° C
IR (KBr tablet) (cm ^-1 ): 3505,1692,1323,1099,851
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.36 to 3.74 (2H, m), 3.40 (3H, s), 4.03 to 4.33 (3H, m), 4.37 (3H, s)
[0083]
Test Example 1 (Hypoxic cell radiosensitization effect (in vitro))
The radiosensitizing effect of the compounds of the present invention obtained in the examples was examined using mouse squamous cell carcinoma cells SCCVII as tumor cells. That is, the compound of the present invention was added to a final concentration of 0.005 to 0.1 mM, and 5 × 10 5 ⁵ Suspension of SCCVII cells at a concentration of 5% CO ₂ N contained ₂ Gas was bubbled to obtain a hypoxic cell suspension. Then, X-ray irradiation was performed, and the radiosensitization rate was calculated by the colony forming method. In the colony method, a radiation dose-survival rate curve was obtained. From this curve, a radiation dose that reduced the viability of hypoxic cells by 1% when no compound of the present invention was added was determined by the survival rate of hypoxic cells when the compound of the present invention was added. The value obtained by dividing the radiation dose by a radiation dose for lowering the rate by 1% was obtained and defined as a radiation sensitization rate.
As a result, as shown in Table 1, the compound of the present invention exhibited a remarkably high sensitization rate. N. D. Indicates that the colony could not be counted and the specific ER value could not be shown because the effect was too strong, that is, the radiosensitizing effect was strong. These results show that the 8-nitroxanthine derivative (1) of the present invention enhances the effect of radiation in a low oxygen state.
[0084]
[Table 1]

[0085]
Test example 2
Hypoxic cell radiosensitizing effect (in vivo):
For the compounds of the present invention obtained in the examples, tumor growth inhibitory effects were examined using C3H mice transplanted with mouse squamous cell carcinoma cells SCCVII. The compound of the present invention was suspended in 0.1 N hydrochloric acid or a surfactant, and administered at a dose of 10 to 50 mg / kg by intravenous administration. X-rays were irradiated at 30 Gy 20 minutes after the administration. Thereafter, the tumor diameter was periodically measured to observe the tumor growth inhibitory effect. A group to which physiological saline or 0.1 N hydrochloric acid was administered was used as a solvent control group. Table 2 shows the results.
The compound of the present invention showed a significant tumor growth inhibitory effect when irradiated with radiation as compared with the solvent control group. From Table 2, it is clear that the irradiation of the compounds 25 and 31 with the radiation control prolongs the day when the tumor volume exceeds twice the initial value and suppresses the tumor growth as compared with the solvent control group.
[0086]
[Table 2]

[0087]
Test Example 3 (Acute toxicity)
Acute toxicity tests were performed using female C3H mice. The test compound is dissolved or dispersed in a surfactant, and 3- [2- (N, N-diethylamino) ethyl] -1,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 25), 1,3-di-chloroethyl- 7-Methyl-8-nitroxanthine (compound 31) was administered intravenously at a concentration of 10 to 100 mg / kg, and general symptoms were observed.
As a result, mice administered with these compounds had no behavioral change, no change in general symptoms, and no deaths. Therefore, it was confirmed that 8-nitroxanthine represented by the general formula (1) is a highly safe compound.
[0088]
【The invention's effect】
The 8-nitroxanthine derivative (1) of the present invention has an excellent hypoxic cell radiosensitizing effect, is highly safe, and is useful as a medicament such as a hypoxic cell radiosensitizer. is there.

Claims (5)

An 8-nitroxanthine derivative represented by the following general formula (1).

(Wherein, R ¹ and R ² each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group, alkenyl group or alkynyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, and at least one of R ¹ and R ² is , An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having a substituent, or an alkenyl group or an alkynyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent) In the general formula (1), the substituent is a hydroxy group, a halogen atom, a cyano group, an acyl group, an alkoxy group, a formyl group, an alkylsulfonyloxy group, an acyloxy group, a 1,3-dioxolyl group, a tetrahydropyranyloxy group, An amide group optionally having a substituent selected from the following substituents (A), an amino group optionally having a substituent, and a substituent selected from the following substituents (A): The 8-nitroxanthine derivative according to claim 1 or 2, which is a pyridyl group which may be substituted, a benzoyl group, an alkenyl group or an alkynyl group which may have a substituent.
(A) morpholino group, piperazinyl group, pyrazoyl group, isoindolyl group, indolyl group, indolinyl group, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, Isobutyl group, n-pentyl group, isopentyl group, tert-amyl group, 2-pentyl group, 3-pentyl group, benzyl group, butoxycarbonyl group, bromomethyl group, ethoxycarbonyl group, halogen atom 1-cyanomethyl-3,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 1), 3-cyanomethyl-1,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 2), 3-allyl-1,7-dimethyl-8- Nitroxanthin (compound 3), 3-acetonyl-1,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 4), 1,7-dimethyl-3-methoxymethyl-8-nitroxanthine (compound 5), 1,7- Dimethyl-8-nitro-3-propargylxanthine (compound 6), 1-allyl-3,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 7), 3,7-dimethyl-8-nitro-1-propargylxanthine (compound 6) 8), 1-acetonyl-3,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 9), 3,7-dimethyl-8-nitro-1- [3-[(tetra Dropyran-2-yl) oxy] propyl] xanthine (compound 10), 1,7-dimethyl-3- (morpholinocarbonylmethyl) -8-nitroxanthine (compound 11), 1,7-dimethyl-8-nitro-3 -[2-[(tetrahydropyran-2-yl) oxy] ethyl] xanthine (compound 12), 1- (2-chloroethyl) -3,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 13), 1,7- Dimethyl-3- [2- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl] -8-nitroxanthine (compound 14), 3- (3,3-dimethoxypropyl) -1,7-dimethyl-8-nitro Xanthine (compound 15), 3- [2- (t-butoxycarbonylamino) ethyl] -1,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 16), 1,7- Methyl-8-nitro-3- [3-[(tetrahydropyran-2-yl) oxy] propyl] xanthine (compound 17), 3- (2-chloroethyl) -1,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 18), 3- (aminocarbonylmethyl) -1,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 19), 3,7-dimethyl-1- (3-hydroxypropyl) -8-nitroxanthine (compound 20), 1- (3-acetoxypropyl) -3,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 21), 1,7-dimethyl-3- (2-hydroxyethyl) -8-nitroxanthine (compound 22), 7-dimethyl-3- (3-hydroxypropyl) -8-nitroxanthine (compound 23), 1,7-dimethyl-3- (2-formylethyl) -8- Nitroxanthin (compound 24), 3- [2- (N, N-diethylamino) ethyl] -1,7-dimethyl-8-nitroxanthine (compound 25), 1,3-di-hydroxypropyl-7-methyl- 8-nitroxanthine (compound 26), 1,3-di- (N-ethyl-N-benzylaminoethyl) -7-methyl-8-nitroxanthine (compound 27), 1,3-diallyl-7-methyl- 8-nitroxanthine (compound 28), 1,3-di-prenyl-7-methyl-8-nitroxanthine (compound 29), 1,3-di-propargyl-7-methyl-8-nitroxanthine (compound 30) , 1,3-di-chloroethyl-7-methyl-8-nitroxanthine (compound 31), 1,3-di-acetonyl-7-methyl-8-nitroxanthine (compound 32) , 1,3-di-cyanomethyl-7-methyl-8-nitroxanthine (compound 33), 1,3-di- (p-bromophenacyl) -7-methyl-troxanthine (compound 34), 3- (3- Pyridylmethyl) -7-methyl-8-nitroxanthine (compound 35), 1,3-di- (2-hydroxy-3-methoxypropyl) -7-methyl-8-nitroxanthine (compound 36) or 3- ( The 8-nitroxanthine derivative according to any one of claims 1 to 3, which is 2-hydroxy-3-methoxypropyl) -7-methyl-8-nitroxanthine (compound 37). A medicament comprising the 8-nitroxanthine derivative according to any one of claims 1 to 3 as an active ingredient. The medicament according to claim 4, which is a hypoxic cell radiosensitizer.