JP2004002230A

JP2004002230A - Method for producing microaqueous benzimidazole compound

Info

Publication number: JP2004002230A
Application number: JP2002160105A
Authority: JP
Inventors: Tadashi Aihara; 相原　廉; Eiko Hiroshige; 広重　栄子; Kiyonori Yokogoshi; 横越　清範
Original assignee: Permachem Asia Ltd
Current assignee: Permachem Asia Ltd
Priority date: 2002-05-31
Filing date: 2002-05-31
Publication date: 2004-01-08
Anticipated expiration: 2022-05-31
Also published as: JP4115751B2

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for producing a microaqueous benzimidazole compound by which the microaqueous benzimidazole compound useful as a medicine, especially an antiulcer agent can be obtained as a stable microaqueous substance in good purity and high yield by a simple method. <P>SOLUTION: The method for producing the microaqueous benzimidazole compound comprises dissolving a solvate and/or a hydrate of a compound represented by formula (I) in a soluble solvent, crystallizing the compound with alkaline water at pH≥8 and drying the resultant crystal at a low temperature of <50°C. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品のうち、特に抗潰瘍剤として有用である微水ベンズイミダゾール系化合物の製法に関し、詳しくは、該化合物を簡便な方法で安定な微水物とし、しかも該化合物を純度よく、かつ高収率で得ることのできる製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ベンズイミダゾール系化合物のうち、２−〔（３−メチル−４−《２，２，２−トリフルオロエトキシ》ピリジン−２−イル）メチルスルフィニル〕ベンズイミダゾールは、慣用名をランソプラゾールといい、医薬品のうち、特に抗潰瘍剤として有用であるとされている。
従来、これらのベンズイミダゾール系化合物については、特開平１−１３１１７６号公報、特公平２−４４４７３号公報、同３−３８２４７号公報、同６−８６４４４号公報、特開平１０−１９５０６８号公報などに、その物質や製造法、用途などが示されている。
【０００３】
ベンズイミダゾール系化合物は、製造工程や精製工程の際に、溶媒和物および／または水和物を形成し易いという性質を有し、上記の製造法によれば本化合物は溶媒和物および／または水和物という形態で得られている。
しかし、溶媒や、特に水を取り込んだ本化合物の結晶は、経時安定性が悪く、分解が起き易いという問題を抱えている。
他方、本化合物の溶媒和物および／または水和物を加熱乾燥により脱水する際、５０℃付近以上から本化合物の熱分解が起こり、かつ減圧下による低温乾燥のみでは溶媒や水を除去することが困難である。
【０００４】
これを解決する方法として、特開平１０−１９５０６８号公報には、ベンズイミダゾール系化合物の溶媒和物・水和物を、水中での懸濁操作からなる脱溶媒処理に付し、実質的に溶媒を含まない該化合物を製造する方法が示されている。
また、この実施例では、「エタノール・水混和溶液にアンモニア水を加え、この溶液を予め６０℃に加熱したところにベンズイミダゾール系化合物を加えて溶解する。これを熱時濾過して不溶物を除去し、得られた濾液を氷冷してベンズイミダゾール系化合物のエタノール和物・水和物結晶を得る。次いで、この結晶を水に懸濁し、３０℃にて１時間撹拌後、濾取・水洗し、４０℃にて１０時間真空乾燥することにより該化合物の実質的無溶媒物を得る」としている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、上記の方法を忠実に実施しようとするとき、
（１）ベンズイミダゾール系化合物を溶解する溶液を６０℃に加熱することにより、該化合物が分解してしまう可能性がある、
（２）該化合物のエタノール和物・水和物からなる結晶を水に懸濁し、３０℃において１時間もの長時間に渡って撹拌する際にも、該化合物が分解してしまう可能性がある、
（３）上記（１）および（２）から、純度や収率の低下を招くおそれがある、
（４）該化合物の結晶を、エタノール和物・水和物として一度取り出し、再度、脱溶媒処理に付さねばならないなど、煩雑な工程を要する、
などの問題がある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記のような状況に鑑み、ベンズイミダゾール系化合物の溶媒和物・水和物について、これがさらなる溶媒和物・水和物を経由することなく、該化合物の微水物を直接得るための方法について鋭意検討を重ねた結果、該化合物の溶媒和物および／または水和物を可溶性の溶媒に溶解し、アルカリ性水により該化合物の結晶を析出させ、低温乾燥するという工程、すなわち５０℃付近以上の温度をかけず、かつ簡便な工程により、含水分が０．１％以下の該化合物の微水結晶を純度・収率よく製造することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物および／または水和物を、可溶性の溶媒に溶解し、アルカリ性水により該化合物を結晶化させ、低温乾燥することを特徴とする微水ベンズイミダゾール系化合物の製法をその要旨とする。
【０００８】
【化２】

【０００９】
このとき用いる可溶性の溶媒は、ジメチルホルムアミドおよび／またはテトラハイドロフランであることが好ましく、また上記の低温乾燥時の温度は５０℃未満であることが好ましい。
【００１０】
本発明において、式（Ｉ）で示される化合物、すなわち２−〔（３−メチル−４−《２，２，２−トリフルオロエトキシ》ピリジン−２−イル）メチルスルフィニル〕ベンズイミダゾールは、薬学的に許容される塩についても含まれるものとする。
この塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
好ましくは、アルカリ金属塩、またはアルカリ土類金属塩であり、特に好ましくはナトリウム塩である。
【００１１】
式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物および／または水和物における溶媒和物は、アルコール和物などが挙げられ、なかでもエタノール和物が一般的であるが、さらに水和物を取り込んだ水和・アルコール和物として結晶化していることが多い。より具体的には、例えば、前記の特開平１−１３１１７６号公報に記載の方法に従って、含水エタノールから再結晶精製して得られる水−エタノール溶媒和物結晶などが挙げられる。
【００１２】
本発明に用いる可溶性の溶媒とは、式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物および／または水和物を溶解できるものであればいかなるものでもよいが、アルコール類は再度アルコール和物やアルコール和・水和物になってしまうため、アルコール以外の溶媒がよく、なかでもジメチルホルムアミド、テトラハイドロフランなどが好ましく用いられる。これらの溶媒は単独で用いてもよいし、組み合わせて用いてもよい。
【００１３】
可溶性の溶媒は、式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物および／または水和物１００重量部に対し、１００〜１０００重量部、好ましくは３００〜９００重量部程度用い、室温にて撹拌すれば十分に上記の化合物がこれに溶解する。
溶媒の量がこれより多いと、該化合物を溶解させるのには支障はないが、取り扱いや経済性の面で好ましくなく、これより少ないと、該化合物を十分に溶解することができないことがある。
【００１４】
本発明に用いるアルカリ性水のｐＨは８以上であればよいが、好ましくはｐＨ８．０〜９．５の弱アルカリ性である。
このアルカリ性水は、具体的には、アンモニア水の他、無機アルカリや有機アルカリ化合物の水溶液が好適に用いられる。
アルカリ性水が、ｐＨ９．５より高いアルカリ性であると、該化合物を可溶性の溶媒から析出させるのには支障はないが、析出させた後の結晶の洗浄や取り扱いが煩雑になることがあり、ｐＨ８．０未満であると、可溶性の溶媒に溶解した該化合物を十分に析出できないことがあり、また該化合物の分解が起こり純度が低下することがある。
【００１５】
アルカリ性水の温度は、室温でも析出に差し支えはないが、効率的には、０〜１５℃程度に冷却して用いるとよい。
室温より高温であると、該化合物の析出効率が低下し、収率を下げることがある。なお、０℃未満であると、該化合物を析出するのには支障はないが、析出効果が飽和してしまい、熱経済的に不利となることがある。
【００１６】
上記ｐＨで上記温度のアルカリ性水は、式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物および／または水和物１００重量部に対し、２００〜１０，０００重量部、好ましくは４，０００〜８，０００重量部程度用いる。
アルカリ性水の量が１０，０００重量部を超えると、該化合物を析出させるのには支障はないが、取り扱いや経済性の面から好ましくなく、２００重量部未満であると、十分に該化合物を析出させることができないことがあり、可溶性の溶媒中に該化合物が残存するために収率の低下を招くことがある。
ベンズイミダゾール系化合物の溶媒和物および／または水和物が溶解した可溶性の溶媒に、上記のアルカリ性水を加えることにより、該化合物の微水結晶が析出する。
【００１７】
析出した結晶を濾過などにより分取し、必要に応じて水などで洗浄した後、５０℃未満において、低温乾燥することにより、含水分０．１％以下の微水ベンズイミダゾール系化合物の白色結晶を得ることができる。
乾燥温度が５０℃以上であると、該化合物の分解を生じる可能性が高くなって純度が低下することがあり、また余り低温過ぎると、乾燥時間が長くなることがあったり、また冷熱確保にコストがかかることがあるため、室温程度を下限とすることが好ましい。
好適な乾燥温度は、３５〜４５℃程度である。
この乾燥は、減圧下で行うことが、乾燥時間をより短縮する上で好ましく、減圧の程度は１〜１００ｍｍＨｇ、好ましくは５〜３０ｍｍＨｇ程度が適している。
このような温度、減圧下での乾燥時間は、８〜１４時間程度であれは十分である。
【００１８】
【実施例】
実施例１
水分１．５％の２−〔（３−メチル−４−《２，２，２−トリフルオロエトキシ》ピリジン−２−イル）メチルスルフィニル〕ベンズイミダゾール１０ｇを、ジメチルホルムアミド６０ｇに室温にて撹拌して溶解した。
この溶液を濾過して不溶物を除去し、得られた濾液を、ｐＨ約９で約１０℃のアンモニア水６００ｇに撹拌しながら注ぎ、析出結晶を濾取した。
結晶を水５０ｇで洗浄した後、１５ｍｍＨｇ程度の減圧下、４０℃で、１２時間乾燥することにより、２−〔（３−メチル−４−《２，２，２−トリフルオロエトキシ》ピリジン−２−イル）メチルスルフィニル〕ベンズイミダゾールの白色結晶を９．３ｇ得た〔脱水物（原体《結晶》の水分を除去したもの）換算収率９４．４％〕。
得られた白色結晶の物性は次の通りであった。
【００１９】
融点：１７７．４℃（分解）
水分：０．０４％（平沼製作所社製商品名“ＡＱＶ−７Ｓ型”でのカールフィッシャー電量法）

なお、上記の元素分析値において、フッ素の定量のみについては、酸素フラスコ燃焼法により行った測定値である。
【００２０】
実施例２
水分０．９％の２−〔（３−メチル−４−《２，２，２−トリフルオロエトキシ》ピリジン−２−イル）メチルスルフィニル〕ベンズイミダゾールのエタノール和・水和物２０ｇを、テトラハイドロフラン１５０ｇに３５℃にて撹拌して溶解した。
この溶液を濾過して不溶物を除去し、得られた濾液を、ｐＨ約９．５で、約１０℃のアンモニア水１２００ｇに撹拌しながら注ぎ、析出結晶を濾取した。
結晶を水１２０ｇで洗浄した後、約１５ｍｍＨｇの減圧下、４５℃で乾燥することにより、２−〔（３−メチル−４−《２，２，２−トリフルオロエトキシ》ピリジン−２−イル）メチルスルフィニル〕ベンズイミダゾールの白色結晶を９．３ｇ得た〔脱水物換算収率９４．４％〕。
【００２１】
得られた白色結晶について、実施例１と同様に含水分を測定したところ、０．０３％であった。
【００２２】
【発明の効果】
本発明の微水ベンズイミダゾール系化合物の製法によれば、温度を必要以上に高温にすることなく、従ってベンズイミダゾール系化合物の分解を極力抑えることで、含水分０．１％以下の該化合物を純度よく、かつ極めて高収率で製造することができる。
しかも、その製造工程は、極めて簡便であり、工業的に有意義である。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing a benzimidazole-based compound in water, which is particularly useful as an anti-ulcer agent, among pharmaceuticals, in particular, to convert the compound into a stable microhydrate in a simple method, and to purify the compound with high purity. And a production method which can be obtained in high yield.
[0002]
[Prior art]
Among the benzimidazole compounds, 2-[(3-methyl-4-<< 2,2,2-trifluoroethoxy] pyridin-2-yl) methylsulfinyl] benzimidazole is commonly called lansoprazole and is used in pharmaceuticals. Among them, it is particularly useful as an anti-ulcer agent.
Conventionally, these benzimidazole compounds are described in JP-A-1-131176, JP-B-2-44473, JP-B3-38247, JP-A-6-86444, JP-A-10-195068 and the like. , Their substances, manufacturing methods, applications, etc. are indicated.
[0003]
The benzimidazole-based compound has a property of easily forming a solvate and / or hydrate in a production step or a purification step, and according to the above production method, the present compound is a solvate and / or hydrate. It is obtained in the form of a hydrate.
However, the crystals of the present compound in which a solvent, especially water is incorporated, have a problem that the stability over time is poor and the decomposition is likely to occur.
On the other hand, when the solvate and / or hydrate of the present compound is dehydrated by heating and drying, thermal decomposition of the present compound occurs from about 50 ° C. or higher, and the solvent and water are removed only by low-temperature drying under reduced pressure. Is difficult.
[0004]
As a method for solving this, JP-A-10-195068 discloses that a solvate / hydrate of a benzimidazole compound is subjected to a desolvation treatment comprising a suspension operation in water to substantially remove the solvent. A method for preparing the compound free of is shown.
Also, in this example, "Ammonia water is added to the ethanol / water mixed solution, and the solution is heated in advance to 60 ° C., and the benzimidazole compound is added and dissolved. This is filtered while hot to remove insoluble matter. The obtained filtrate is ice-cooled to obtain ethanolic hydrate / hydrate crystals of a benzimidazole compound, which are then suspended in water, stirred at 30 ° C. for 1 hour, and filtered. It is washed with water and vacuum dried at 40 ° C. for 10 hours to obtain a substantially solvent-free product of the compound ”.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
However, when trying to faithfully implement the above method,
(1) By heating a solution in which a benzimidazole-based compound is dissolved to 60 ° C., the compound may be decomposed.
(2) The compound may be decomposed even when a crystal composed of an ethanol solvate / hydrate of the compound is suspended in water and stirred at 30 ° C. for as long as 1 hour. ,
(3) From the above (1) and (2), there is a possibility that the purity or the yield may be reduced.
(4) complicated steps are required, such as taking out the crystal of the compound once as an ethanol solvate / hydrate and again subjecting it to a desolvation treatment;
There is such a problem.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
In view of the situation as described above, the present inventors have found that a solvate / hydrate of a benzimidazole-based compound does not pass through a further solvate / hydrate, and that As a result of intensive studies on a method for directly obtaining the compound, a step of dissolving a solvate and / or hydrate of the compound in a soluble solvent, precipitating crystals of the compound with alkaline water, and drying at a low temperature, That is, they have found that fine water crystals of the compound having a water content of 0.1% or less can be produced with good purity and yield by a simple process without applying a temperature of around 50 ° C. or more, and completed the present invention. I came to.
[0007]
That is, the present invention is characterized in that a solvate and / or hydrate of the compound represented by the formula (I) is dissolved in a soluble solvent, the compound is crystallized with alkaline water, and dried at a low temperature. The gist of the present invention is a method for producing a slightly water benzimidazole compound.
[0008]
Embedded image

[0009]
The soluble solvent used at this time is preferably dimethylformamide and / or tetrahydrofuran, and the temperature during the low-temperature drying is preferably less than 50 ° C.
[0010]
In the present invention, the compound represented by the formula (I), that is, 2-[(3-methyl-4-<< 2,2,2-trifluoroethoxy >> pyridin-2-yl) methylsulfinyl] benzimidazole is used as a pharmaceutical. And the salts that are acceptable.
Examples of the salt include a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, and a salt with a basic amino acid.
Preferable examples of the salt with an inorganic base include an alkali metal salt such as a sodium salt and a potassium salt; an alkaline earth metal salt such as a calcium salt and a magnesium salt; an ammonium salt.
Preferred examples of the salt with an organic base include, for example, salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, and the like.
Suitable examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
Preferably, it is an alkali metal salt or an alkaline earth metal salt, particularly preferably a sodium salt.
[0011]
The solvate and / or hydrate of the compound represented by the formula (I) includes an alcoholate and the like, and among them, an ethanol solvate is generally used. It is often crystallized as a hydrate or alcohol solvate. More specifically, for example, water-ethanol solvate crystals obtained by recrystallization and purification from aqueous ethanol according to the method described in the above-mentioned JP-A-1-131176 can be mentioned.
[0012]
The soluble solvent used in the present invention may be any solvent as long as it can dissolve a solvate and / or hydrate of the compound represented by the formula (I). Solvents other than alcohols are preferred because they are hydrated and hydrated, and among them, dimethylformamide, tetrahydrofuran and the like are preferably used. These solvents may be used alone or in combination.
[0013]
The soluble solvent is used in an amount of 100 to 1,000 parts by weight, preferably about 300 to 900 parts by weight, based on 100 parts by weight of the solvate and / or hydrate of the compound represented by the formula (I), and stirred at room temperature. The above compounds are sufficiently soluble in this.
If the amount of the solvent is larger than this, there is no problem in dissolving the compound, but it is not preferable in terms of handling and economy, and if it is smaller than this, the compound may not be sufficiently dissolved. .
[0014]
The pH of the alkaline water used in the present invention may be at least 8, but is preferably weakly alkaline at pH 8.0 to 9.5.
As the alkaline water, specifically, an aqueous solution of an inorganic alkali or an organic alkali compound is suitably used in addition to ammonia water.
When the alkaline water is alkaline having a pH higher than 9.5, there is no problem in precipitating the compound from a soluble solvent, but washing and handling of the crystal after the precipitation may be complicated, and the pH of the alkaline water may be increased. If it is less than 0.0, the compound dissolved in a soluble solvent may not be sufficiently precipitated, and the compound may be decomposed to lower the purity.
[0015]
The temperature of the alkaline water does not hinder the precipitation even at room temperature, but it is preferable to use the alkaline water after cooling to about 0 to 15 ° C. for efficiency.
When the temperature is higher than room temperature, the precipitation efficiency of the compound is reduced, and the yield may be reduced. If the temperature is lower than 0 ° C., there is no problem in precipitating the compound, but the precipitating effect is saturated, which may be disadvantageous in terms of thermoeconomics.
[0016]
The alkaline water at the above pH and the above temperature is used in an amount of 200 to 10,000 parts by weight, preferably 4,000 to 8,100 parts by weight, based on 100 parts by weight of the solvate and / or hydrate of the compound represented by the formula (I). Use about 000 parts by weight.
When the amount of alkaline water exceeds 10,000 parts by weight, there is no problem in precipitating the compound, but it is not preferable from the viewpoint of handling and economy, and when the amount is less than 200 parts by weight, the compound is sufficiently removed. Precipitation may not be possible, and the compound may remain in a soluble solvent, which may cause a decrease in yield.
By adding the above alkaline water to a soluble solvent in which a solvate and / or hydrate of a benzimidazole compound is dissolved, fine water crystals of the compound are precipitated.
[0017]
The precipitated crystals are collected by filtration or the like, washed with water or the like as necessary, and then dried at a low temperature of less than 50 ° C. to obtain white crystals of a slightly water-containing benzimidazole compound having a water content of 0.1% or less. Can be obtained.
When the drying temperature is 50 ° C. or higher, the possibility that the compound is decomposed is increased, and the purity may be reduced. When the temperature is too low, the drying time may be increased, or the cooling temperature may be reduced. Since the cost may be high, the lower limit is preferably about room temperature.
A preferable drying temperature is about 35 to 45 ° C.
This drying is preferably performed under reduced pressure in order to further shorten the drying time, and the degree of reduced pressure is suitably 1 to 100 mmHg, preferably about 5 to 30 mmHg.
A drying time at such a temperature and reduced pressure of about 8 to 14 hours is sufficient.
[0018]
【Example】
Example 1
10 g of 2-[(3-methyl-4-<< 2,2,2-trifluoroethoxy >> pyridin-2-yl) methylsulfinyl] benzimidazole having a water content of 1.5% was stirred in 60 g of dimethylformamide at room temperature. Dissolved.
The solution was filtered to remove insolubles, and the obtained filtrate was poured into 600 g of aqueous ammonia having a pH of about 9 and a temperature of about 10 ° C. while stirring, and the precipitated crystals were collected by filtration.
The crystals were washed with 50 g of water and dried at 40 ° C. for 12 hours under reduced pressure of about 15 mmHg to give 2-[(3-methyl-4-<< 2,2,2-trifluoroethoxy) pyridine-2. 9.3 g of white crystals of [-yl) methylsulfinyl] benzimidazole were obtained [yield in terms of a dehydrated product (a product obtained by removing the water content of the original << crystal >>) of 94.4%).
The physical properties of the obtained white crystal were as follows.
[0019]
Melting point: 177.4 ° C (decomposition)
Moisture: 0.04% (Karl Fischer coulometric method with Hiranuma Seisakusho's product name "AQV-7S")

In the above elemental analysis values, only the determination of fluorine is a value measured by an oxygen flask combustion method.
[0020]
Example 2
20 g of 2-[(3-methyl-4-<< 2,2,2-trifluoroethoxy >> pyridin-2-yl) methylsulfinyl] benzimidazole ethanol 0.9% water hydrate was added to tetrahydro It was dissolved by stirring at 35 ° C. in 150 g of furan.
The solution was filtered to remove insolubles, and the obtained filtrate was poured into 1200 g of aqueous ammonia at a pH of about 9.5 and about 10 ° C. with stirring, and the precipitated crystals were collected by filtration.
The crystals were washed with 120 g of water and dried at 45 ° C. under a reduced pressure of about 15 mmHg to give 2-[(3-methyl-4-<< 2,2,2-trifluoroethoxy >> pyridin-2-yl) 9.3 g of white crystals of [methylsulfinyl] benzimidazole were obtained [yield in terms of dehydrated product: 94.4%].
[0021]
When the water content of the obtained white crystal was measured in the same manner as in Example 1, it was 0.03%.
[0022]
【The invention's effect】
According to the method for producing the benzimidazole-based compound of the present invention, the compound having a water content of 0.1% or less can be obtained without raising the temperature to an unnecessarily high level and thus minimizing the decomposition of the benzimidazole-based compound. It can be produced with high purity and extremely high yield.
Moreover, the manufacturing process is extremely simple and industrially significant.

Claims

A solvate and / or hydrate of the compound represented by the formula (I) in a soluble solvent, crystallizing the compound with alkaline water, and drying at a low temperature; Recipe.

The method for producing a benzimidazole-based compound according to claim 1, wherein the soluble solvent is dimethylformamide and / or tetrahydrofuran.

The method according to claim 1 or 2, wherein the temperature at the time of low-temperature drying is lower than 50 ° C.