JP2003534368A - ラゾフォキシフェンの経皮送達 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、５−置換−６−サイクリック−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール化合物（「ラゾフォキシフェン」または「ＣＰ−３３６，１５６」）およびその薬学的に受容可能な塩の経皮送達のための方法、薬学的処方物、およびデバイスを提供する。本発明はまた、必要に応じて浸透エンハンサーおよび他の賦形剤を含有する、適切なキャリアビヒクル中に溶解または分散されたＣＰ−３３６，１５６またはその塩の経皮組成物を提供する。キャリアビヒクルは、感圧接着剤、ポリマーレザバ、または制御された粘度の流体であり得る。キャリアビヒクルは、この組成物を皮膚表面に対して保持する目的でデバイス中に含まれ得る。このようなデバイスは、マトリックスパッチ（接着剤中の薬物）またはレザバパッチ（周辺、インライン、または上に層を成した感圧接着剤を有する、液体レザバまたはポリマーレザバ中の薬物）の形態であり得る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （関連出願の引用） 本願は、米国特許法§１１９（ｅ）に基づき、米国仮出願番号第６０／２０８
，７８９号（２０００年６月１日出願）に対する優先権を主張する。この出願の
内容は、本開示に参考として援用される。

【０００２】 （技術分野） 本発明は、ラゾフォキシフェン（ｌａｓｏｆｏｘｉｆｅｎｅ）（５−置換−６
−サイクリック−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール）化合
物の経皮送達に関する。

【０００３】 （発明の背景） 天然に存在するエストロゲンおよび「エストロゲン様」活性を示す合成組成物
は、種々の治療的適用（例えば、経口避妊；閉経期の症状の軽減；切迫流産また
は習慣性流産の予防；月経困難症の軽減；不正子宮出血の軽減；卵巣発育の補助
；挫瘡の処置；女性における体毛の過剰増殖（男性型多毛症）の減少；心血管疾
患の予防；骨粗鬆症の処置；前立腺癌の処置；および分娩後の乳汁分泌の抑制）
に有用である［ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ Ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第７版）Ｍａ
ｃｍｉｌｌａｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９８５，１４２１
−１４２３頁］。従って、新規に合成された組成物、および明らかにエストロゲ
ン様である（すなわち、エストロゲン応答性組織におけるエストロゲンの作用を
模倣し得る）以前に公知の化合物の新規な使用の発見における、増加する関心が
存在する。ヒトの疾患および特定の病理学的状態の処置のために有用な新規な薬
物を開発することに関心がある薬理学者の観点から、いくつかの提示可能なエス
トロゲン様機能を有するが、増殖性の副作用のない化合物を獲得することが、最
も重要である。例えば、骨粗鬆症（骨がますますより脆くなっていく疾患）は、
完全に活性なエストロゲンの使用によって大いに改善される；しかし、活性エス
トロゲンを用いて慢性的に処置された患者における、子宮癌の認識された増加し
た危険性により、インタクトな女性における骨粗鬆症を、完全に活性なエステロ
ゲンを用いて長期間処置することは、臨床的に得策ではない。エストロゲンは、
女性における骨粗鬆症または閉経後の骨損失の予防において選り抜きの薬剤であ
り；これは、明確に骨折を減少させる唯一の処置である。しかし、エストロゲン
は、子宮を刺激し、そして子宮内膜癌の増加した危険性に関連する。子宮内膜癌
の危険性は、プロゲストゲンの同時使用によって減少すると考えられるが、エス
トロゲンの使用による、乳癌の可能性ある増加した危険性に関する懸念がなお存
在する。

【０００４】 エストロゲンおよびエストロゲン様化合物はまた、ＬＤＬの血漿レベルを下げ
、そして有益な高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）のレベルを上昇させることが示
されてきた。Ｂｌａｃｋら（ＥＰ０６０５１９３Ａ１）。しかし、長期間のエス
トロゲン治療は、種々の障害（子宮癌およびおそらく乳癌の危険性における増加
を含む）に関係し、多くの女性はこの処置を避けてきた。プロゲストゲンとエス
トロゲンとの組み合わせの投与のような、近年提案された治療レジメン（これは
、癌の危険性を減少させることを求める）は、患者に受容しがたい出血を経験さ
せる。さらに、プロゲステロンとエストロゲンを組み合わせることは、エストロ
ゲンの血清コレステロール低下効果を鈍らせるようである。エストロゲン治療に
関するかなり望ましくない効果は、血清ＬＤＬに対して望ましい効果を有するが
、望ましくない効果を引き起こさない、高コレステロール血症のための代替の治
療を開発する必要性を支持する。

【０００５】 ラゾフォキシフェン（ＣＰ−３３６，１５６）は、選択的エストロゲンレセプ
ターモジュレーター（アゴニスト／アンタゴニスト）である。ラゾフォキシフェ
ンは、エストラジオールと同様の骨における治療効果およびＬＤＬレベルを有す
るが、エストラジオール治療に関連する子宮刺激効果は有さないことが示されて
きた。Ｋｅ Ｈ．Ｚ．（１９９８）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３９（４）
：２０６８−２０７６およびＲｏａｓｔｉ，Ｒ．Ｌ．（１９９８）Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．４１（１６）：２９２８−２９３１。ラゾフォキシフェンは、卵巣切
除したラットおよび閉経後の女性における骨損失を予防することも示されてきた
。Ｚｈｕ Ｋｅ，Ｈ．（２０００）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １４１（４）
：１３３８−１３４４。後者の研究はまた、ラゾフォキシフェンが雌および雄の
ラットにおける総血清コレステロールを減少させ、そして雄のラットの前立腺に
は影響を与えないことを報告する。従って、ラゾフォキシフェンの経口投与につ
いての確立された治療的利益が存在する。

【０００６】 しかし、特定の状況においては、薬物の経口投与は満足できない。短い半減期
を有する薬物については、頻繁な投薬（１日２〜４回）を必要とし、患者による
不適切なコンプライアンスを導き得る。第２に、薬物の短い血漿半減期および頻
繁な投薬レジメンは、血漿濃度プロフィールにおける「ピーク」および「谷」を
生じ、これは、ピーク濃度に関連する有害な副作用および投薬間隔の終わりに対
する治療有効性の消滅の可能性を増加させる。第３に、経口投与に関連する肝臓
初回通過代謝の潜在的な効果は、薬物の乏しいバイオアベイラビリティーを導き
得る。従って、これらの欠点を克服する有効かつ一貫した薬物送達システムは、
はるかに有利である。

【０００７】 薬物の経皮送達は、従来の経口投与を超える多くの利点を提供する。経皮シス
テムの利点としては、利便性、連続した治療、向上した患者コンプライアンス、
（皮膚からのこのシステムの除去による）処置の可逆性、「肝臓初回通過」効果
の排除、薬物の血中濃度に対する高程度の制御、および向上した全体的な治療が
挙げられる。

【０００８】 （発明の開示） 本発明は、５−置換−６−サイクリック−５，６，７，８−テトラヒドロナフ
タレン−２−オール化合物（「ラゾフォキシフェン」または「ＣＰ−３３６，１
５６」）およびその薬学的に受容可能な塩の経皮送達のための方法、薬学的処方
物、およびデバイスを提供する。本発明はまた、必要に応じて浸透エンハンサー
および他の賦形剤を含有する、適切なキャリアビヒクル中に溶解または分散され
たＣＰ−３３６，１５６またはその塩の経皮組成物を提供する。キャリアビヒク
ルは、感圧接着剤、ポリマーレザバ、または制御された粘度の流体であり得る。
キャリアビヒクルは、皮膚表面に対してこの組成物を保持する目的で、デバイス
中に含まれ得る。このようなデバイスは、マトリックスパッチ（接着剤中の薬物
）またはレザバパッチ（周辺、インライン（ｉｎ−ｌｉｎｅ）もしくは上に層を
成した（ｏｖｅｒ−ｌａｙｅｄ）感圧接着剤を有する、液体レザバまたはポリマ
ーレザバ中の薬剤）の形態であり得る。本発明によって、ラゾフォキシフェンの
ヒトエストロゲンレセプター−αとの結合に関する病理を処置するための方法が
、さらに提供される。例えば、本発明の処方物およびデバイスは、骨損失、肥満
症、乳癌、子宮内膜症、心血管疾患および前立腺疾患を処置または予防するため
に有用である。

【０００９】 （発明を実施するための形態） 本発明を記載および特許請求する際に、以下の用語は、以下に記載する定義に
従って使用される。

【００１０】 明細書および特許請求の範囲において使用される場合、単数形（「ａ」、「ａ
ｎ」および「ｔｈｅ」）は、文脈が明らかに他を指示しない限り、複数形の参照
を含む。例えば、用語「細胞（ａ ｃｅｌｌ）」は、複数の細胞（それらの混合
物を含む）を含む。

【００１１】 本明細書中で使用される場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、組
成物および方法が、列挙した要素を含むが、他の要素を排除しないことを意味す
ることを意図する。組成物および方法を定義するために使用される場合、「本質
的に〜からなる」は、その組み合わせに対する任意の必須の重要性から、他の要
素を排除することを意味するものとする。従って、本質的に本明細書中で定義さ
れる要素からなる組成物は、単離および精製の方法ならびに薬学的に受容可能な
キャリア（例えば、リン酸緩衝化生理食塩水、保存剤など）からの微量混入物を
排除しない。「からなる」は、他の成分および本発明の組成物を投与するための
実質的な方法工程の微量要素以外のものを排除することを意味するものとする。
これらの転換用語（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｔｅｒｍ）の各々によって規定され
る実施形態は、本発明の範囲内にある。

【００１２】 本明細書中で使用される場合、用語「ラゾフォキシフェン」は、「ＣＰ−３３
６，１５６」および「５−置換−６−サイクリック−５，６，７，８−テトラヒ
ドロナフタレン−２−オール」ならびにこれらの薬学的に受容可能な塩と同じ意
味である。ラゾフォキシフェンおよびその薬学的に受容可能な塩の調製は、米国
特許第５，５５２，４１２号（本明細書中に参考として援用される）に開示され
る。用語「ラゾフォキシフェン」は、米国特許第５，５５２，４１２号に開示さ
れた化合物および処方物を意図する。

【００１３】 本明細書中で使用される場合、用語「増強」、「透過（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏ
ｎ）増強」または「浸透（ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ）増強」は、薬物が生物学的膜
（すなわち、皮膚または粘膜）を通って浸透する速度が増加するような、これら
の膜の薬物に対する浸透性における増加をいう。「浸透エンハンサー」、「エン
ハンサー」、「透過エンハンサー」、または類似の用語は、このような浸透増強
を達成する物質を意味し、そしてエンハンサーの「有効量」は、皮膚または粘膜
を通る選択された薬剤の透過を、選択された程度まで増強させるために有効な量
を意味する。このようなエンハンサーの使用によってもたらされるような増強さ
れた浸透は、例えば、拡散セル装置を用いて動物または人の皮膚を通る薬物の拡
散速度を測定することによって観察され得る。このような拡散セルは、Ｍｅｒｒ
ｉｔｔら、Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ｆｏｒ Ｓｋｉｎ Ｐｅ
ｎｅｔｒａｔｉｏｎ，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ６１（１９８４
）の１Ｊ．（本明細書中に参考として援用される）によって記載される。

【００１４】 本明細書中で使用される場合、「経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）」送達また
は「経皮（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ）」送達は、皮膚組織または粘膜組織への
、そして皮膚組織または粘膜組織を通る通路による薬物の送達を意味する。それ
故、用語「経皮」および「経粘膜」は、他に特に記載しない限り交換可能に使用
される。同様に、用語「皮膚」、「真皮」、「表皮」、「粘膜」などはまた、他
に特に記載しない限り交換可能に使用されるものとする。

【００１５】 薬物または浸透物の「有効量」によって、非毒性であるが所望の局所的効果ま
たは全身的効果を提供するために十分な化合物の量が意味される。本明細書中で
使用される場合、浸透エンハンサーの「有効量」は、膜浸透性における所望の増
加、ならびにそれに対応して、所望の透過の深さ、投与の速度、および薬物の量
を提供するように選択された量を意味する。

【００１６】 「薬物送達システム」「薬物／エンハンサー組成物」または任意の類似の用語
によって、透過エンハンサーと組み合わせて経皮送達される薬物を含有する、処
方された組成物を意味する。他の薬学的に受容可能な物質または添加物（例えば
、希釈剤、皮膚刺激減少剤、キャリアもしくはビヒクル、賦形剤、柔軟剤、皮膚
軟化剤、または他の添加物およびそれらの混合物）もまた、このような添加物が
マトリックスパッチの基本的特徴および新規な特徴に重大な影響を及ぼさない限
り、この薬物／エンハンサー組成物中に含有され得る。

【００１７】 用語「マトリックス」、「マトリックスシステム」、または「マトリックスパ
ッチ」は、生体適合性のポリマー相に溶解したまたは懸濁した、活性な浸透物ま
たは薬物を意味し、好ましくは感圧接着剤を意味し、このポリマーはまた、他の
成分を含み得、あるいはこのポリマーの中にはエンハンサーもまた溶解または懸
濁している。この定義は、このようなポリマー相が感圧接着剤に積層されるかま
たはオーバーレイ接着剤と一緒に使用されるような実施形態を含むことを意味す
る。マトリックスシステムは、通常、そして好ましくは、接着層の遠位の表面に
積層された不浸性フィルムの裏当て、および経皮適用の前に、その接着剤の近位
表面に剥離ライナーを有する接着層を含む。そのフィルム裏当ては、マトリック
スパッチのポリマー相を保護し、環境への薬物および／またはエンハンサーの放
出を妨げる。剥離ライナーは不浸性の裏当てと同様に機能するが、適用場所への
そのパッチの適用の前にマトリックスパッチから取り除かれる。マトリックスパ
ッチが、このような裏当ておよび剥離ライナー成分を慣用的に含むことは、経皮
薬物送達の分野で公知であり、そして、本発明によるマトリックスパッチは、こ
のような裏当ておよび剥離ライナーまたはそれらの機能的均等物を含むと考えら
れるべきである。米国特許第５，１２２，３８３号（本明細書中で参考として援
用する）に、このような裏当ておよび剥離ライナーが記載される。従って、マト
リックスシステムはポリマー性キャリア中の薬物組成物の単位投与形態であり、
またエンハンサー、および、真皮（すなわち、皮膚または粘膜）と薬物伝達関係
にあるポリマー層に薬物組成物を保持するために処方される他の成分を含む。マ
トリックスパッチは「液体レザバパッチ」から区別され、そこでは、活性な透過
物または薬物が、不浸性の裏当て表面、および、経皮適用のために浸透性膜およ
び接着剤で適切に構成された逆の面を有する閉塞性デバイスに含まれるゲル化液
に溶解される（例えば、米国特許第４，９８３，３９５号（本明細書中で参考と
して援用する））。

【００１８】 本明細書中で使用される場合、「適用場所」は、デバイス、パッチ、または包
帯の手段を伴ったか、なたは伴わない、局所的な適用に適した位置（例えば、耳
の後ろ、腕、背中、胸、腹、脚、脚の上部など）を意味する。

【００１９】 「組成物」は、活性な薬剤と、不活性な別の化合物もしくは組成物（例えば、
検出可能な薬剤または標識）または活性な別の化合物もしくは組成物（例えば、
アジュバント）の組み合わせを意味することを意図している。

【００２０】 「薬学的組成物」は、活性な薬剤と不活性または活性なキャリアとの組み合わ
せを含んで、その組成物を、インビトロ、インビボ、またはエキソビボでの診断
用途または治療的用途に適するようにすることを意図している。

【００２１】 本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能なキャリア」は、リン
酸緩衝化生理食塩水、水、および乳濁液（例えば、油／水乳濁液または水／油乳
濁液）のような、任意の標準的薬学的キャリアおよび種々の型の潤滑剤を包含す
る。この組成物はまた、安定剤および保存剤を含み得る。キャリア、安定剤およ
びアジュバントの例については、Ｍａｒｔｉｎ ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨ
ＡＲＭ．ＳＣＩ．、第１５版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．Ｅａｓｔｏｎ（１９
７５））を参照のこと。

【００２２】 「被験体」は、脊椎動物、好ましくは哺乳動物で、より好ましくはヒトである
。哺乳動物としては、ネズミ、サル、ヒト、家畜、競技動物、およびペットなど
が挙げられるが、これらに限定されない。

【００２３】 「処置する」ことは、症状を軽減すること、あるいは、疾患または状態の臨床
的な症状発現を改変することを意味する。「予防する」ことは、疾患または状態
の症状または臨床的な症状発現を遅らせることまたは最小化することを意味する
。本発明の目的として、本発明によって適切に処置される疾患または状態は、そ
の天然のリガンドによるエストロゲンレセプターの結合に関連する疾患または状
態である。このような状態としては、肥満、乳癌、骨粗鬆症、子宮内膜症、心血
管疾患、前立腺疾患、排卵、および血液コレステロールレベル（特にＬＤＬ血清
レベル）が挙げられるが、これらに限定されない。

【００２４】 その最も基本的な形態で、本発明は、有効量のラゾフォキシフェンおよび／ま
たは薬学的に受容可能なその塩を含む薬物レザバの経皮処方物を提供する。代替
の実施形態において、処方物は、必要に応じて、有効量の薬物浸透エンハンサー
および／または細胞外被かく乱化合物（ｃｅｌｌ−ｅｎｖｅｌｏｐｅ ｄｉｓｏ
ｒｄｅｒｉｎｇ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）を含む。細胞外被かく乱剤の例としては、
イソプロピルミリステート、メチルラウレート、オレイン酸、オレイルアルコー
ル、グリセロールモノオレエート、グリセロールジオレエート、グリセロールト
リオレエート、グリセロールモノステアレート、グリセロールモノラウレート、
プロピレングリコールモノラウレートまたはソルビタンエステルが挙げられるが
、これらに限定されない。本明細書中で参考として援用される、米国特許第５，
６２６，８６６号を参照のこと。さらに、処方物はまた、トリアセチンのような
１以上の皮膚浸透エンハンサーを含み得る。使用され得るエンハンサーの例とし
ては、飽和および不飽和の脂肪酸およびそれらのエステル、アルコール、モノグ
リセリド、アセテート、ジエタノールアミド、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミド（
例えば、オレイン酸、プロピルオレエート、イソプロピルミリステート、グリセ
ロールモノオレエート、グリセロールモノラウレート、メチルラウレート、ラウ
リルアルコール、ラウラミドジエタノールアミドおよびそれらの組み合わせ）が
挙げられるが、これらに限定されない。飽和および不飽和のソルビタンエステル
（例えば、ソルビタンモノオレエートおよびソルビタンモノラウレート）もまた
、使用され得る。

【００２５】 １つの局面において、薬物レザバは、水に基づくかまたは溶媒に基づくもので
あり得る接着性マトリックスである。接着性マトリックスは、皮膚との長期間の
接触に適した感圧性であるというさらなる特徴を有し得る。このような接着剤は
、ラゾフォキシフェン、および必要に応じてエンハンサーに、ならびに任意のキ
ャリアおよび／もしくはビヒクルまたは薬物／エンハンサー組成物に取り込まれ
る他の添加物に、物理的および化学的に適合性でなくてはならない。マトリック
スパッチでの使用に適した接着剤としては以下のものが挙げられる；架橋された
アクリルコポリマーおよび架橋されていないアクリルコポリマーを含むアクリル
接着剤；ビニルアセテート接着剤；ポリイソブチレン、ネオプレン、ポリブタジ
エン、およびポリイソプレンを含む天然ゴムおよび合成ゴム；エチレンビニルア
セテートコポリマー；ポリシロキサン；ポリアクリレート；ポリウレタン；可塑
化されたウエイト（ｗｅｉｇｈｔ）ポリエーテルブロックアミドコポリマーおよ
び可塑化されたスチレン−ゴムブロックコポリマー。

【００２６】 適切な感圧接着剤は、ポリシロキサン、ポリアクリレート、ポリイソブチレン
などを含む。これらの感圧接着性ポリマーは非常に疎水性で、代表的には有機溶
媒に溶解したポリマー溶液として購入される。その薬物および選択された賦形剤
は、存在するならば、有機溶媒に基づく感圧接着剤溶液に直接取り込まれ、混合
され、薄いフィルムとして作られ、そして乾燥させられて溶媒がエバポレートさ
れて、薬物および賦形剤を含む乾燥した接着性のマトリックスフィルムが残され
る。薬物は有機溶媒に基づく疎水性接着剤に取り込まれるためには疎水性でなく
てはならないということは、当該分野では周知である。親水性塩の形態の薬物は
、通常、このような有機溶媒に基づく感圧接着剤に適合性ではなく、有機溶媒に
基づく疎水性接着剤への取り込みのためにより疎水性の遊離酸または遊離塩基の
形態に変えられなければならない。

【００２７】 水に基づく感圧接着剤はまた、市販されている。これらの水ベースの接着剤は
乳濁液として処方され、その乳濁液中では、界面活性剤の助けを借り、疎水性の
感圧接着性ポリマーが水の中に分散している。このような水に基づく接着剤は、
キャリアが水であって有機溶媒ではないので、溶媒に基づく感圧接着剤に対して
、安全性および環境問題の減少という固有の利点を提供する。水に基づく接着剤
は医用テープおよび包帯の製造において広く用いられ、優れた皮膚接着を提供す
る。

【００２８】 米国特許第５，９８５，３１７号；同第５，７８３，２０８号；同第５，７８
０，０５０号；同第５，６２６，８６６号；同第５，４６０，８２０号および同
第４，９８３，３９５号は、種々のポリマー経皮マトリックス処方物を記載する
。これらの特許の開示を、技術的水準をより十分に記載するために、参考として
援用する。

【００２９】 あるいは、薬物レザバは、米国特許第５，６６２，９２５号；同第４，８２９
，２２４号あるいは同第４，９８３，３９５号（本明細書中で参考として援用す
る）に記載されるような、液体レザバである。当該分野で公知の代替の実施形態
は、米国特許第４，８２９，２２４号；同第４，８４９，２２４号および同第４
，９８３，３９５号に記載され、また参考として援用する。

【００３０】 マトリックスパッチは、経皮薬物送達システムの基本的な成分であるラゾフォ
キシフェンおよび必要に応じてエンハンサーを含むポリマー層に加えて、種々の
添加物をさらに含み得る。これらの添加物は、このような添加物成分がマトリッ
クスパッチの基本的でかつ新しい特徴を重大に変化させない限り、通常、薬物送
達の分野において、より詳細には経皮薬物送達の分野において、公知の薬学的に
受容可能な成分である。例えば、適切な希釈剤は、鉱油、低分子量ポリマー、可
塑剤などを含み得る。多くの経皮薬物送達処方物は、皮膚への長期の暴露後に皮
膚の刺激を引き起こす傾向があり、従って、皮膚刺激低減剤の添加は、皮膚によ
ってよりよく耐えられる組成物を達成するのを助ける。好ましい皮膚刺激低減剤
は、グリセリンであり、米国特許第４，８５５，２９４号を、本明細書中で参考
として援用する。しかし、溶媒および細胞外被かく乱化合物のような他のいわゆ
る促進プロモーターまたは浸透エンハンサー成分は、本発明では必ずしも必要で
はないことは、注目に値する。

【００３１】 ラゾフォキシフェンを含む薬物レザバは、経皮薬物送達分野で公知の種々の型
の構造で具体化され得る。例えば、デバイスの最も重要な構成成分である、薬物
レザバは、キャリア中のラゾフォキシフェンの半飽和溶液の単純なマトリックス
を含み得、またはキャリア中のラゾフォキシフェンの半飽和溶液を含浸させた繊
維性物体の形をとり得る。レザバに加えて、デバイスは、皮膚と薬物送達伝達す
る状態にレザバを保持するための手段を備える。このような手段は、接着剤でも
あるキャリア、レザバの下にある別の基本接着層、レザバに相互接続している接
着剤の周りのリング、レザバのための接着性のオーバーレイ、およびストラップ
を含む。好ましくは、この手段は、接着性キャリアまたは別の下にある接着層の
いずれかである。好ましくは、デバイスは積層された複合体の形をとる。

【００３２】 これらのデバイスは、経皮薬物送達デバイスの分野で使用される従来の技術に
よって製造され得る。例えば、薬物およびキャリアは、所望の割合で混合されて
均質の混合物が形成され，そして成形され得、またはさもなければ、裏当て層に
添付され、次いで、剥離ライナー層に積層される。別の基本接着層が所望される
場合、それは、このような積層の前に剥離ライナー層上に成形され得る。

【００３３】 使用の際、マトリックスパッチはポリマー層に積層された遠位の裏当てを含み
得る。この遠位の裏当てによって、環境に面するマトリックスパッチの側、すな
わち皮膚または粘膜に遠位の側、が規定される。裏当て層は、マトリックスポリ
マー層および薬物／エンハンサー組成物を保護するために、そして環境への薬物
の損失を防ぐ不浸透性層を提供するために機能する。従って、裏当てのために選
択された材料は、ポリマー層、薬物およびエンハンサーに適合性でなくてはなら
ず、そして、マトリックスパッチの任意の成分に対して最小に浸透性であるべき
である。有利なことに、裏当ては紫外線光に対する暴露による分解からマトリッ
クスパッチの成分を保護するために不透明であり得る。さらに、裏当てはポリマ
ー層に結合し得そしてポリマー層を支持し得るべきであり、しかもマトリックス
パッチを使用するヒトの動きに合わせて柔軟であるべきである。裏当てに適した
材料としては、金属箔、金属被覆された多重箔、複合箔、またはポリエステル（
例えば、ポリエステルテレフタレート、ポリエステルまたはアルミニウム処理さ
れたポリエステル）、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエーテルブロックアミ
ドコポリマー、ポリエチレンメチルメタクリレートブロックコポリマー、ポリウ
レタン、ポリビニリデンクロリド、ナイロン、シリコーンエラストマー、ゴムに
基づくポリイソブチレン、スチレン、スチレン−ブタジエンコポリマーおよびス
チレン−イソプレンコポリマー、ポリエチレン、およびポリプロピレンを含むフ
ィルムが挙げられる。約０．０００５〜０．０１インチの厚さが好ましい。剥離
ライナーは、裏当てと同じ材料、または適切な放出表面をコーティングされた他
の適切なフィルムによって作られ得る。

【００３４】 薬物レザバが適用場所に適用され、そして薬物が真皮を介して拡散する。本発
明はまた、本明細書中で記載されるように、薬物レザバ、および適用場所にレザ
バを接着させるための手段を提供する。このようなデバイスの例は、上記に記載
され、そして薬物、裏当て層、および剥離可能なライナーを含む接着マトリック
スを含む。米国特許第５，１６４，１９０号および同第５，９８５，３１７号も
また参照のこと。

【００３５】 例えば、このようなデバイスは、以下のものを含む；レザバの上部を規定し、
そしてピールシールディスクの周囲に拡がっている、裏当て層の積層された複合
体；ピールシールディスクおよび裏打ち層の周囲まで拡がっており、かつ裏当て
層の下にある、活性薬剤浸透性膜であって、裏当て層および膜は以下を規定して
いる、活性薬剤浸透膜；本発明の処方物を含むその間のレザバ；活性薬剤浸透性
膜の下にあるピールシールディスク；ピールシールディスク、活性薬剤浸透性膜
および裏当て層の周囲の周りの熱シール；裏当て層の上にある中心部分とピール
シールディスクの周囲を超えて拡がる周辺部分を有する、接着性オーバーレイ；
ならびに接着性オーバーレイの周囲部分およびピールシールディスクの周辺部分
の下にある取り外し可能な剥離ライナー。

【００３６】 上記の薬学的処方物、薬物レザバおよびデバイスは、任意の薬学的な処方物の
いずれか、薬物レザバまたはデバイスを被験体の適用場所と接触させることによ
って、被験体におけるエストロゲンの調節不能に関連する障害を処置または予防
するのに有用である。

【００３７】 本発明は、エストロゲンの調節不能に関連した障害の処置または予防のための
経皮医薬物の調製に対して、ラゾフォキシフェンの有効量の使用をさらに提供す
る。

【００３８】 （実験的方法論） （接着性マトリックス調製） 感圧接着剤マトリックスシステムを、米国特許第５，９５２，０００号（本明
細書中で参考として援用する）の教示に従って、調製した。まず、既知の重さの
溶液を重量測定されたアルミニウム皿に配置し、そして溶媒を７０℃の対流式オ
ーブン中で一晩中エバポレーションすることによって、接着剤溶液（水または有
機溶媒に基づく）の固体成分を決定した。乾燥後の接着剤固体の重さを最初の総
溶液重量で割ることによって、溶液の固体の接着剤含量を計算した。次に、重量
測定された量の接着剤溶液をガラス瓶に加え、薬物物質、浸透性エンハンサー、
および他の賦形剤の重さを量り、所望の乾燥マトリックスフィルム組成物を達成
するのに必要な量で接着剤溶液に加えた。それから、接着性ポリマー、薬物物質
、および必要に応じた他の賦形剤を含む溶液を一晩中混合した。混合後、溶液約
８ｍｌをシラン処理されたポリエステル剥離ライナー上に分配し、約０．０５ｍ
ｍの最終乾燥厚さを達成するのに適切なギャップサイズのキャスティングナイフ
を用いてフィルムキャステイングした。このキャストフィルムを、全溶媒がエバ
ポレートされて乾燥マトリックスが得られるまで（有機溶媒に基づく接着剤につ
いて１５分、水乳濁液ベースの接着剤について３０分）、７０℃の向流式オーブ
ンで乾燥させた。最後に、０．０８ｍｍの厚さの閉鎖性ポリエチレン裏当てフィ
ルムを、乾燥した接着剤マトリックスに積層させ、次いで、これらのシステムを
使用して、以下に記載するようにインビトロ皮膚フラックス実験を行った。

【００３９】 （レザバまたは遊離型ヒドロアルコールゲル調製） ヒドロアルコールゲル（ｈｙｄｒｏａｌｃｈｏｌｉｃ ｇｅｌ）を、下記の通
り１０ｍｌスケールで調製した。エチルアルコール（１９０プルーフエタノール
）、水、グリセリン、エンハンサーおよび薬物を適切な割合で組み合わせて、数
時間混合した。ゲル化剤（ヒドロキシプロピルセルロース）を加え、そしてその
溶液を高剪断でかるく混合し、それから、ゲルが形成されるまで低剪断で混合し
た。

【００４０】 （皮膚フラックス研究） インビトロ皮膚フラックス研究を、改変されたフランツの非包被拡散細胞で、
ヒト死体上皮膜を使用して行なった。上皮膜（角質層および上皮）を、Ｋｌｉｇ
ｍａｎおよびＣｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ（Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．８８：７
０２（１９６３））の方法によって、全皮膚（上皮膜および真皮）から分離した
。この方法は、６０秒の時間、６０℃で、完全な厚さの皮膚を水に曝すことを含
む。この時間の後、その上皮膜は、その真皮を徐々に剥がし、そして、後の使用
のためにアルミニウムホイル中に−５℃で貯蔵した。

【００４１】 マトリックスシステムを使用するそれぞれの浸透実験の前に、そのマトリック
スシステムを、０．７平方ｃｍの面積の環状のサンプルに切断し、そして、シラ
ン処理した剥離ライナーを取り除いた。その接着剤を、解凍した上皮膜の角質層
側に固着し、次いでその上皮膜を適切なサイズに切断し、そして、ドナー区画に
角皮を向けた状態で、２つの半分に分けた拡散細胞の間の位置でクランプした。
レシーバー区画を、薬物についてのシンク条件を維持するのに適切な水または水
性溶液で満たした。全てのレシーバー溶液は、細菌の増殖を阻害するために、０
．０２％（ｗ／ｗ）アジ化ナトリウム（ＮａＮ₃）を含んだ。この拡散細胞を、
皮膚の表面温度を３２℃に維持するように目盛りを定めた温度制御循環ウォータ
ーバスに配置した。そのレシーバー区画を、ウォーターバスの下に配置した磁気
撹拌モジュールによって撹拌されるレシーバー区画中の磁気撹拌棒によって絶え
ず撹拌した。

【００４２】 ヒドロアルコール性ゲルを使用した浸透実験は、有限の閉塞用量を用いて実行
した。その閉塞用量は、液体またはゲルレザバを含む経皮パッチ薬物送達システ
ムの適用について適切なインビトロモデルである。

【００４３】 閉塞投薬実験を、次の手順に従って設定した。皮膚浸透実験の前に、上皮膜を
適切なサイズに切断し、そして、レシーバー区画に上皮側を向けて、２つの半分
分けた拡散細胞の間に配置した。そのレシーバー区画を、適切な溶液で満たし、
次いで、拡散細胞を皮膚表面の温度を３２℃に維持するように目盛りを定めた循
環ウォーターバス中に配置し、そして、一晩水和させた。水和後、ゲルのサンプ
ル（７５．ｍｕ．ｌ）を、角質層表面にポリエチレンウォッシャーを配置するこ
とによって作られた腔にピペッティングした。この腔を、適所にクランプした閉
鎖性裏当てフィルムを使用して被覆した。

【００４４】 水溶液を使用する浸透実験は、過剰な薬物固体（無限用量）を含む飽和前薬物
溶液を用いて実行した。皮膚浸透実験の前に、その上皮膜を、上記に記載される
ように、一晩水和化した。水和化後、十分に混合した水性溶液のサンプル（１ｍ
ｌ）を、角質層表面上のガラス製ふたをクランプすることによって形成されたド
ナー区画にピペッティングした。次いで、そのガラス製ふたを、Ｔｅｆｌｏｎ．
ＲＴＭ．で裏打ちしたポリエチレンキャップで、シールした。

【００４５】 以下のサンプリングの手順は、全ての投薬形態に使用された。予定サンプリン
グ時点では、レシーバー区画の全内容を薬物の定量のために回収し、そして、皮
膚／溶液界面でのいかなる気泡も除去するように気を付けて、そのレシーバー区
画を新しい溶液で満たす。薬物累積量は、任意の時間で単位領域当りで浸透した
。

【００４６】 以下の実施例は、本発明を例示することを意図し、本発明を制限するものでは
ない。

【００４７】 （実施例１） 経皮性マトリックス形成を、８４／１０／６％ ｗ／ｗの割合で、溶液ベース
のアクリル感圧接着剤（ＴＳＲ５８；Ｓｅｋｉｓｕｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ
．，Ｏｓａｋａ，Ｊａｐａｎ）、トリアセチン（Ｅａｓｔｍａｎ）、およびＣＰ
−３３６，１５６を使用して調製した。このマトリックス処方物を用いたインビ
トロ皮膚フラックス実験の結果を、表１に要約する。

【００４８】

【表１】

【００４９】 表１の結果は、ＣＰ−３３６，１５６が、皮膚浸透エンハンサーとしてトリア
セチンを含むマトリックスパッチに取り込まれ得ることを示す。この処方物由来
のＣＰ−３３６，１５６の経皮送達は、少なくとも７日間維持され得る。

【００５０】 （実施例２） 経皮マトリックス処方物を、３％ｗ／ｗの濃度で、ＣＰ−３３６，１５６酒石
酸塩を使用して、水ベースのアクリル感圧接着剤（Ｍｏｒｓｉｋ ２１４，Ｍｏ
ｒｔｏｎ，Ｇｒｅｅｖｉｌｌｅ，ＳＣ）中で調製した。浸透増強した処方物を、
同じ接着剤中で、３％ｗ／ｗ ＣＰ−３３６，１５６酒石酸塩および１．５％ｗ
／ｗラウロイルグリコール酸ナトリウム（Ｒ．Ｉ．Ｔ．Ａ．Ｃｏｒｐｏｒａｔｉ
ｏｎ，Ｗｏｏｄｓｔｏｃｋ，ＩＬ）を使用して調製した。これらのマトリックス
処方物を用いたインビトロ皮膚フラックス実験の結果を、表２に要約する。

【００５１】

【表２】

【００５２】 表２の結果は、ＣＰ−３３６，１５６の塩が、接着性マトリックスパッチに取
り込まれ得ることを示す。平均増強因子は、浸透エンハンサーの有効量がまた、
これらのマトリックス系に取り込まれ得ることを示す、２．２であった。

【００５３】 （実施例３） 経皮液体レザバ処方物を、５０／１５／３０／２．５／２．５％ｖ／ｖの割合
で、ＵＳＰアルコール（ＥｔＯＨ）、水（Ｈ２Ｏ）、グリセリン（Ｇｌｙ）、グ
リセロールモノオレエート（ＧＭＯ）、およびラウリン酸メチル（ＭＬ）の溶媒
組成物を使用して調製した。この混合物は、透明な溶液であった。ＣＰ−３３６
，１５６酒石酸塩を、２ｍｇ／ｍｌの濃度で加え、そしてその処方物を、３０ｍ
ｇ／ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）
Ｅ１０Ｍ、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）を使用してゲル化した。この処方物に関
するインビトロ皮膚フラックス実験を、表３に要約する。

【００５４】

【表３】

【００５５】 表３の結果は、ＣＰ−３３６，１５６の塩が、低級アルカノールおよび皮膚浸
透エンハンサーを含む液体レザバパッチに取り込まれ得ることを示す。この処方
物からのＣＰ−３３６，１５６の経皮送達は、少なくとも７日間維持され得る。

【００５６】 （実施例４） 経皮液体レザバ処方物を、３０／３８／３０／１／１％ｖ／ｖの割合で、ＵＳ
Ｐアルコール（ＥｔＯＨ）、水（Ｈ２Ｏ）、グリセリン（Ｇｌｙ）、グリセロー
ルモノオレエート（ＧＭＯ）、およびラウリルアルコール（ＬＡ）の溶媒組成物
を使用して調製した。この混合物は、濁った２層分散物であった。ＣＰ−３３６
，１５６酒石酸塩を、６ｍｇ／ｍｌの濃度で加え、そして、その処方物を、３０
ｍｇ／ｇの疎水性に改変したヒドロキシセルロース（Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商
標）Ｐｌｕｓ３３０ＣＳ，Ａｑｕａｌｏｎ）のいずれかでゲル化した。この液体
レザバ処方物を用いるインビトロ皮膚フラックス実験の結果を、表４に要約する
。

【００５７】

【表４】

【００５８】 表４の結果は、ＣＰ−３３６，１５６の経皮送達が、２層分散物である液体レ
ザバ処方物から達成され得ることを示す。

【００５９】 （実施例５） 経皮液体レザバ処方物を、２６．２５／８．７５／３５／３０％ｖ／ｖの、Ｕ
ＳＰアルコール（ＥｔＯＨ）、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、水（Ｈ２０
）、グリセリン（Ｇｌｙ）溶媒組成物を使用して調製した。浸透増強処方物は、
添加したエンハンサーを補うために水を減少させて、０．０３％、０．０６％、
および０．１２％ｖ／ｖの濃度でグリセロールモノオレエートを用いて、調製し
た。０％、０．０３％、および０．０６％ＧＭＯの処方物は、透明な溶液であっ
たが、０．１２％ＧＭＯの処方物は、濁った分散物であった。ＣＰ−３３６，１
５６酒石酸塩を、６ｍｇ／ｍｌの濃度で加え、そして、その処方物を、３０ｍｇ
／ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ
ＩＯＭ，Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）でゲル化した。これらの処方物を用いるイ
ンビトロ皮膚フラックス実験の結果を、表５に要約する。

【００６０】

【表５】

【００６１】^* 皮膚供給源当りｎ＝２〜５の拡散細胞。 Ｅ＝増強因子＝増強処方物からの日毎のフラックスの平均／未増強コントロール
からの日毎のフラックスの平均 表５の結果は、低級アルカノールを含む液体レザバビヒクルに、非常に少量の
グリセロールモノオレエート（０．０３％ｖ／ｖ）を添加することで、ＣＰ−３
３６，１５６の経皮フラックスを実質的に増加する。これらの結果はまた、浸透
増強が、０．０３％から０．１２％の範囲で、グリセロールモノオレエートの濃
度におおよそ比例していることを示す。

【００６２】 （実施例６） 経皮液体レザバ処方物を、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ／Ｇｌｙ／ＧＭＯ ２６．２５／
８．７５／３４．９４％／３０．００％／０．０６％％ｖ／ｖの溶媒組成物を使
用して調製した。ＣＰ−３３６，１５６酒石酸塩を、６ｍｇ／ｍｌで加え、そし
て、その処方物を、３０ｍｇ／ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅ
ｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ１０Ｍ、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）でゲル化した
。３ｃｍ²活性領域を有する液体レザバパッチを、この処方物を使用して作製し
、そして、白ウサギにおいて一次真皮刺激作用について試験した。

【００６３】 ６匹のウサギの各々を、活性パッチ（３ｃｍ²活性領域）に曝した。２４時間
後、そのパッチを除去し、そしてその部位を、パッチの除去後１時間および７２
時間で、紅斑および浮腫について計測した。次いで、除去後１時間および７２時
間での紅斑および浮腫数を平均し、一次真皮刺激指数（ＰＤＩ）を得た。ＰＤＩ
値は０．３であり、その値は、この広範に受け入れられる動物モデルを使用して
かろうじて認知できる刺激として、この処方物を分類する。

【００６４】 先の議論および実施例は、単に技術を例示することを意図する。当業者に明ら
かであるように、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、上記に対して
、種々の改変が行なわれ得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/14 Ａ６１Ｋ 47/14 Ａ６１Ｐ 5/30 Ａ６１Ｐ 5/30 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA72 AA81 BB31 CC30 DD37 DD46 FF34 4C086 AA01 AA02 BC07 BC21 CB15 MA01 MA02 MA04 MA05 MA63 NA10 ZC11

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 薬物レザバならびに有効量のラゾフォキシフェンおよびその
   薬学的に受容可能な塩を含む、経皮処方物。
2. 【請求項２】 有効量の薬物浸透エンハンサーをさらに含む、請求項１に記
   載の経皮処方物。
3. 【請求項３】 接着性薬物マトリックスレザバならびに有効量のラゾフォキ
   シフェンおよびその薬学的に受容可能な塩を含む、経皮処方物。
4. 【請求項４】 前記接着性マトリックスが、溶媒に基づく感圧接着性マトリ
   ックスである、請求項３に記載の経皮処方物。
5. 【請求項５】 前記接着性マトリックスが、水に基づく感圧接着性マトリッ
   クスである、請求項３に記載の経皮処方物。
6. 【請求項６】 液体レザバ薬物レザバならびに有効量のラゾフォキシフェン
   およびその薬学的に受容可能な塩を含む、経皮処方物。
7. 【請求項７】 遊離型ヒドロアルコールゲルならびに有効量のラゾフォキシ
   フェンおよびその薬学的に受容可能な塩を含む、経皮処方物。
8. 【請求項８】 有効量の薬物浸透エンハンサーをさらに含む、請求項３〜７
   のいずれかに記載の経皮処方物。
9. 【請求項９】 前記薬物浸透エンハンサーが、有効量の細胞外被かく乱化合
   物である、請求項８に記載の経皮処方物。
10. 【請求項１０】 前記細胞外被かく乱化合物が、有効量の低級アルカノール
    を含む、請求項９に記載の経皮処方物。
11. 【請求項１１】 前記薬物浸透エンハンサーが、有効量の低級アルカノール
    および有効量のモノオレイン酸グリセロールを含む、請求項８に記載の経皮処方
    物。
12. 【請求項１２】 モノオレイン酸グリセロールの前記有効量が、ほぼ０．０
    １％ｗ／ｗ以上である、請求項１１に記載の経皮処方物。
13. 【請求項１３】 薬物レザバを適用場所に接着するための手段および請求項
    ３〜７のいずれかに記載の薬学的処方物を含む、経皮デバイス。
14. 【請求項１４】 活性薬剤を個体の皮膚または粘膜に投与するためのデバイ
    スであって、該デバイスは以下の積層複合体： ａ．レザバの上部を規定し、かつピールシールディスクの周囲まで拡がってい
    る、裏当て層； ｂ．該ピールシールディスクおよび該裏当て層の周囲まで拡がっており、かつ
    該裏当て層の下にある、活性薬剤浸透膜であって、該裏当て層および該膜は以下
    を規定している、活性薬剤浸透膜； ｃ．請求項１に記載の処方物を含む、該裏当て層と該活性薬剤浸透膜との間に
    あるレザバ； ｄ．該活性薬剤浸透膜の下にあるピールシールディスク； ｅ．該ピールシールディスク、該活性薬剤浸透膜および該裏当て層の周囲の周
    りの熱シール； ｆ．該裏当て層の上にある中心部分および該ピールシールディスクの周囲を超
    えて拡がる周辺部分を有する、接着性オーバーレイ；ならびに ｇ．該接着性オーバーレイの周辺部分および該ピールシールディスクの下にあ
    る、取り外し可能な剥離ライナー、 を含む、デバイス。
15. 【請求項１５】 被験体においてエストロゲン欠乏または調節不能に関連す
    る障害を処置または予防するための方法であって、該被験体の適用場所を請求項
    １に記載の有効な薬学的処方物と接触させる工程を包含する、方法。
16. 【請求項１６】 被験体においてエストロゲン欠乏または調節不能に関連す
    る障害を処置または予防するための方法であって、該被験体の適用場所を請求項
    ２に記載の有効な薬学的処方物と接触させる工程を包含する、方法。
17. 【請求項１７】 被験体においてエストロゲン欠乏または調節不能に関連す
    る障害を処置または予防するための方法であって、該被験体の適用場所を請求項
    ３〜７のいずれかに記載の有効な薬学的処方物と接触させる工程を包含する、方
    法。
18. 【請求項１８】 被験体においてエストロゲン欠乏または調節不能に関連す
    る障害を処置または予防するための方法であって、該被験体の適用場所を請求項
    １４に記載のデバイスと接触させる工程を包含する、方法。
19. 【請求項１９】 被験体においてエストロゲン欠乏に関連する障害を処置ま
    たは予防するための方法であって、該被験体の皮膚場所を請求項１４に記載のデ
    バイスと接触させる工程を包含する、方法。
20. 【請求項２０】 エストロゲン欠乏に関連する障害の処置または予防のため
    の経皮医薬の調製のための、有効量のラゾフォキシフェンの使用。