JP2003533506A - Ｎ−置換ペプチジルニトリル - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【化１】
[式中、Ｒ１はアリールまたはビアリールであり;Ｒ２は、アリール-低級アルキル、ビアリール-低級アルキル、ベンゾ縮合シクロアルキル、シクロアルキル-低級アルキル、ビシクロアルキル-低級アルキル、アリールオキシ-低級アルキル、またはアリール-Ｃ２-Ｃ７-アルキル（ここでＣ ２-Ｃ７-アルキルはＹによって中断される）であり;Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯまたはＮＲ６であり;Ｒ３は、水素または低級アルキルであり; またはＲ２およびＲ３が互いに結合したときは、Ｃ２-Ｃ７-アルキレンまたはＹによって中断されるＣ２-Ｃ７-アルキレンであり;Ｒ４は、水素または低級アルキルであり;Ｒ５は、水素、所望により置換された低級アルキル、アリール-低級アルキル、ビアリール-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルキル、ビシクロアルキル-低級アルキル、アリールオキシ-低級アルキル、またはアリール-Ｃ２-Ｃ７-アルキル（ここでＣ２-Ｃ７-アルキルはＹによって中断される。）であり；Ｒ６は、水素、低級アルキルまたはアリール-低級アルキルである。]の化合物およびそれらの医薬上許容し得る塩であり、これらはシステインカテプシン阻害剤として有用な化合物である。
Description
【０００１】
（技術分野）
本発明は、カテプシンが関連する疾患もしくは医学的症状の処置または予防用
の新規のシステインカテプシン阻害剤およびその医薬上の使用に関する。
の新規のシステインカテプシン阻害剤およびその医薬上の使用に関する。
【０００２】
（背景技術）
システインカテプシン、例えば、カテプシンＢ、ＬおよびＳは、炎症、リウマ
チ様関節炎、骨関節症[炎]、骨粗鬆症、腫瘍 (特に、腫瘍侵襲および腫瘍転移)
、冠状動脈血管疾患、アテローム性動脈硬化 (アテローム性動脈硬化性プラーク
破損および不安定化を包含する)、自己免疫疾患、呼吸性疾患 (喘息および慢性
閉鎖性肺疾患を包含する)、感染疾患および免疫複合疾患(移植拒絶反応を包含す
る)を含む様々な障害において関連のあるリソソーム酵素のクラスである。
チ様関節炎、骨関節症[炎]、骨粗鬆症、腫瘍 (特に、腫瘍侵襲および腫瘍転移)
、冠状動脈血管疾患、アテローム性動脈硬化 (アテローム性動脈硬化性プラーク
破損および不安定化を包含する)、自己免疫疾患、呼吸性疾患 (喘息および慢性
閉鎖性肺疾患を包含する)、感染疾患および免疫複合疾患(移植拒絶反応を包含す
る)を含む様々な障害において関連のあるリソソーム酵素のクラスである。
【０００３】
本発明の化合物は、カテプシン阻害剤として、主にカテプシンＢ阻害剤として
特に有用であり、上記の引用されたカテプシン依存状態に関する処置のために使
用され得る。
特に有用であり、上記の引用されたカテプシン依存状態に関する処置のために使
用され得る。
【０００４】発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉ
【化１１】
[式中、Ｒ１はアリールまたはビアリールであり;
Ｒ２は、アリール-低級アルキル、ビアリール-低級アルキル、ベンゾ縮合シク
ロアルキル、シクロアルキル-低級アルキル、ビシクロアルキル-低級アルキル、
アリールオキシ-低級アルキル、またはアリール-Ｃ２-Ｃ７-アルキル（ここでＣ２ -Ｃ７-アルキルはＹによって中断される。）であり; Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯまたはＮＲ６であり; Ｒ３は、水素または低級アルキルであり; または Ｒ２およびＲ３は互いに結合したときは、Ｃ２-Ｃ７-アルキレンまたはＹによ
って中断されるＣ２-Ｃ７-アルキレンであり; Ｒ４は、水素または低級アルキルであり; Ｒ５は、水素、所望により置換された低級アルキル、アリール-低級アルキル
、ビアリール-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルキル、ビシクロアルキル
-低級アルキル、アリールオキシ-低級アルキル、またはアリール-Ｃ２-Ｃ７-ア
ルキル（ここでＣ２-Ｃ７-アルキルはＹによって中断される）であり； Ｒ６は、水素、低級アルキルまたはアリール-低級アルキルである。] で表される、およびそれらの医薬上許容し得る塩である新規カテプシン阻害剤に
関する。
ロアルキル、シクロアルキル-低級アルキル、ビシクロアルキル-低級アルキル、
アリールオキシ-低級アルキル、またはアリール-Ｃ２-Ｃ７-アルキル（ここでＣ２ -Ｃ７-アルキルはＹによって中断される。）であり; Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯまたはＮＲ６であり; Ｒ３は、水素または低級アルキルであり; または Ｒ２およびＲ３は互いに結合したときは、Ｃ２-Ｃ７-アルキレンまたはＹによ
って中断されるＣ２-Ｃ７-アルキレンであり; Ｒ４は、水素または低級アルキルであり; Ｒ５は、水素、所望により置換された低級アルキル、アリール-低級アルキル
、ビアリール-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルキル、ビシクロアルキル
-低級アルキル、アリールオキシ-低級アルキル、またはアリール-Ｃ２-Ｃ７-ア
ルキル（ここでＣ２-Ｃ７-アルキルはＹによって中断される）であり； Ｒ６は、水素、低級アルキルまたはアリール-低級アルキルである。] で表される、およびそれらの医薬上許容し得る塩である新規カテプシン阻害剤に
関する。
【０００５】
本発明の特定の態様は、式Ｉ化合物であって、化合物中、Ｒ５は、
-Ｘ-Ａｒ-Ｑ-Ｚ
（式中、Ｘは、低級アルキレン、低級アルキレンオキシまたはＹによって中断さ
れるＣ２-Ｃ７-アルキレンであり; Ａｒは、単環式炭素環式または単環式複素環
式アリーレンであり;Ｑは、直接結合、低級アルキレン、またはチオ−またはオ
キシ-低級アルキレンであり:Ｚは、ヒドロキシ、アシルオキシ、カルボキシル、
または医薬上許容し得るエステルまたはアミドとして誘導されたカルボキシルで
あり；またはＺは、５-テトラゾリルであり; Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２また
はＮＲ６であり；そしてＲ６は、水素、低級アルキルまたはアリール-低級アル
キルである。）化合物；およびそれらの医薬上許容し得る塩を対象とする。
れるＣ２-Ｃ７-アルキレンであり; Ａｒは、単環式炭素環式または単環式複素環
式アリーレンであり;Ｑは、直接結合、低級アルキレン、またはチオ−またはオ
キシ-低級アルキレンであり:Ｚは、ヒドロキシ、アシルオキシ、カルボキシル、
または医薬上許容し得るエステルまたはアミドとして誘導されたカルボキシルで
あり；またはＺは、５-テトラゾリルであり; Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２また
はＮＲ６であり；そしてＲ６は、水素、低級アルキルまたはアリール-低級アル
キルである。）化合物；およびそれらの医薬上許容し得る塩を対象とする。
【０００６】
本発明の特定の態様は、式ＩＩの化合物、
【化１２】
[式中、Ｒ１は、アリールまたはビアリールであり;
Ｒ'２は、アリール-低級アルキル、ビアリール-低級アルキル、ベンゾ縮合シ
クロアルキル、シクロアルキル-低級アルキルまたはビシクロアルキル-低級アル
キルであり; Ａｒは、単環式炭素環式または単環式複素環式アリーレンであり; Ｘ'は、低級アルキレンまたはＹ'によって中断されるＣ２-Ｃ７-アルキレンで
あり; Ｙ'は、ＯまたはＳであり; Ｑは、直接結合、低級アルキレン、またはチオ−またはオキシ-低級アルキレ
ンであり; そして Ｚ'は、カルボキシル、医薬上許容し得るエステルまたはアミドとして誘導さ
れたカルボキシル、５-テトラゾリルまたはヒドロキシメチルである。] およびそれらの医薬上許容し得る塩に関する。
クロアルキル、シクロアルキル-低級アルキルまたはビシクロアルキル-低級アル
キルであり; Ａｒは、単環式炭素環式または単環式複素環式アリーレンであり; Ｘ'は、低級アルキレンまたはＹ'によって中断されるＣ２-Ｃ７-アルキレンで
あり; Ｙ'は、ＯまたはＳであり; Ｑは、直接結合、低級アルキレン、またはチオ−またはオキシ-低級アルキレ
ンであり; そして Ｚ'は、カルボキシル、医薬上許容し得るエステルまたはアミドとして誘導さ
れたカルボキシル、５-テトラゾリルまたはヒドロキシメチルである。] およびそれらの医薬上許容し得る塩に関する。
【０００７】
本発明の特定の態様は、式ＩＩの化合物をであって、式中、Ｒ１はアリールで
あり；Ｒ'２はアリール-低級アルキルであり、Ｘ'はＣ１-Ｃ５-アルキレン、ま
たはＸ'はＯまたはＳによって中断されるＣ２-Ｃ４-アルキレン; Ａｒは単環式
炭素環式アリーレンであり;Ｑは、直接結合、オキシ-Ｃ１-Ｃ４-アルキレンまた
はＣ１-Ｃ４-アルキレンであり；そしてＺ'は、カルボキシルまたは医薬上許容
し得るエステルとして誘導されるカルボキシルである化合物;およびそれらの医
薬上許容し得る塩を対象とする。
あり；Ｒ'２はアリール-低級アルキルであり、Ｘ'はＣ１-Ｃ５-アルキレン、ま
たはＸ'はＯまたはＳによって中断されるＣ２-Ｃ４-アルキレン; Ａｒは単環式
炭素環式アリーレンであり;Ｑは、直接結合、オキシ-Ｃ１-Ｃ４-アルキレンまた
はＣ１-Ｃ４-アルキレンであり；そしてＺ'は、カルボキシルまたは医薬上許容
し得るエステルとして誘導されるカルボキシルである化合物;およびそれらの医
薬上許容し得る塩を対象とする。
【０００８】
本発明のさらに特定の態様は、式ＩＩの化合物であって、式中、Ｒ１は単環式
炭素環式アリールであり; Ｒ'２は炭素環式アリール-メチルであり; Ｘ'はＣ１-
Ｃ３-アルキレンであり;またはＸ'はＯによって中断されるＣ２-アルキレンであ
り；Ａｒは単環式炭素環式アリーレンであり; Ｑは直接結合であるかまたはオキ
シメチレンであり; Ｚ'はカルボキシル、医薬上許容し得るエステルとして誘導
されるカルボキシル、または５-テトラゾリルである化合物およびそれらの医薬
上許容し得る塩を対象とする。
炭素環式アリールであり; Ｒ'２は炭素環式アリール-メチルであり; Ｘ'はＣ１-
Ｃ３-アルキレンであり;またはＸ'はＯによって中断されるＣ２-アルキレンであ
り；Ａｒは単環式炭素環式アリーレンであり; Ｑは直接結合であるかまたはオキ
シメチレンであり; Ｚ'はカルボキシル、医薬上許容し得るエステルとして誘導
されるカルボキシル、または５-テトラゾリルである化合物およびそれらの医薬
上許容し得る塩を対象とする。
【０００９】
本発明の特定の態様は、式ＩＩａ
【化１３】
[式中、Ｒ'２、Ｘ'、Ａｒ、ＱおよびＺ'は、上記定義の意味を持つ。ＷはＯ、Ｃ
Ｈ２またはＮＲ６を示し、ここでＲ６は低級アルキルであり; そしてＲ７および
Ｒ８は、独立して水素または低級アルキルを示すかまたはＲ７およびＲ８が一体
となってオキソを示す。] の化合物およびそれらの医薬上許容し得る塩に関する
。
Ｈ２またはＮＲ６を示し、ここでＲ６は低級アルキルであり; そしてＲ７および
Ｒ８は、独立して水素または低級アルキルを示すかまたはＲ７およびＲ８が一体
となってオキソを示す。] の化合物およびそれらの医薬上許容し得る塩に関する
。
【００１０】
本発明の別の態様は式ＩＩＩ
【化１４】
[式中、Ｒ１はアリールまたはビアリール;
Ｒ"２は、アリール-低級アルキル、ビアリール-低級アルキル、シクロアルキ
ル-低級アルキルまたはビシクロアルキル-低級アルキルであり; Ａｒは、単環式炭素環式または単環式複素環式アリーレンであり; Ｘ"は、低級アルキレンであり; Ｑ'は、直接結合であるかまたは低級アルキレンであり; Ｚ"は、カルボキシル、医薬上許容し得るエステルとして誘導されるカルボキ
シル、または５-テトラゾリルである。] の化合物およびそれらの医薬上許容し得る塩に関する。
ル-低級アルキルまたはビシクロアルキル-低級アルキルであり; Ａｒは、単環式炭素環式または単環式複素環式アリーレンであり; Ｘ"は、低級アルキレンであり; Ｑ'は、直接結合であるかまたは低級アルキレンであり; Ｚ"は、カルボキシル、医薬上許容し得るエステルとして誘導されるカルボキ
シル、または５-テトラゾリルである。] の化合物およびそれらの医薬上許容し得る塩に関する。
【００１１】
本発明の特定の態様は、式ＩＩＩ[式中、Ｒ１は、単環式炭素環式または複素
環式アリールであり；Ｒ"２はアリール-低級アルキルであり；Ｑ'は直接結合ま
たは低級アルキレンであり;そしてＺ"はカルボキシルである]の化合物；および
それらの医薬上許容し得る塩に関する。
環式アリールであり；Ｒ"２はアリール-低級アルキルであり；Ｑ'は直接結合ま
たは低級アルキレンであり;そしてＺ"はカルボキシルである]の化合物；および
それらの医薬上許容し得る塩に関する。
【００１２】
さらなる特定の態様は、式ＩＩＩの化合物[式中、Ｒ１は、単環式炭素環式ア
リールであり; Ｒ"２は炭素環式アリール-メチルであり; Ｘ"はＣ３-アルキレン
であり;Ａｒは単環式炭素環式アリーレンであり; Ｑ'は直接結合であり; Ｚ" は
カルボキシルである。]およびそれらの医薬上許容し得る塩に関する。
リールであり; Ｒ"２は炭素環式アリール-メチルであり; Ｘ"はＣ３-アルキレン
であり;Ａｒは単環式炭素環式アリーレンであり; Ｑ'は直接結合であり; Ｚ" は
カルボキシルである。]およびそれらの医薬上許容し得る塩に関する。
【００１３】
本発明の化合物は、置換基の性質に依存して、１以上の不斉炭素を持つ。それ
によって生じるジアステレオマーおよびエナンチオマーは本発明に包含される。
によって生じるジアステレオマーおよびエナンチオマーは本発明に包含される。
【００１４】
Ｒ２および/またはＲ３が結合している不斉炭素がＬ-アミノ酸前駆体のそれと
対応し、そしてシアノ基が結合している不斉炭素がＬアミノ酸のそれに対応し；
両不斉中心が、典型的に（Ｓ）配置である本発明の化合物が好ましい。図示する
ように、式ＩにおいてＲ３およびＲ４が水素原子を示す場合の好ましい化合物は
、式ＩＶによって示され得る。
対応し、そしてシアノ基が結合している不斉炭素がＬアミノ酸のそれに対応し；
両不斉中心が、典型的に（Ｓ）配置である本発明の化合物が好ましい。図示する
ように、式ＩにおいてＲ３およびＲ４が水素原子を示す場合の好ましい化合物は
、式ＩＶによって示され得る。
【化１５】
[式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、前記定義の意義を持つ。]
【００１５】
特に好ましいのは、式Ｖの化合物、
【化１６】
[式中、Ｒ'１およびＲaはアリールであり; ＷはＯまたはＣＨ２であり; Ａｒ'は
ピリジレン、フラニレン、チエニレン、チアゾリレン、フェニレンまたは１〜３
個のアルキルまたはハロによって置換されたフェニレンから選択されるアリーレ
ンである。] ；それらの医薬上許容し得る塩;および医薬上許容し得るそれらの
エステルである。
ピリジレン、フラニレン、チエニレン、チアゾリレン、フェニレンまたは１〜３
個のアルキルまたはハロによって置換されたフェニレンから選択されるアリーレ
ンである。] ；それらの医薬上許容し得る塩;および医薬上許容し得るそれらの
エステルである。
【００１６】
さらに好ましいものは、式Ｖの化合物であって、式中、Ｒ'１およびＲaは、独
立して、フタリジル、フェニルまたは、低級アルキル、ハロ、トリフルオロメチ
ル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アシル、カルボキシル、低級
アルキルスルホニルまたはエステル化またはアミド化カルボキシルによって１、
２または３置換されたフェニルであり; ＷはＯであり; Ａｒ'は、１,３-フェニ
レンまたはクロロまたはフルオロによって１または２置換された１,３-フェニレ
ンである化合物; それらの医薬上許容し得る塩; およびそれらの医薬上許容し得
るエステルである。
立して、フタリジル、フェニルまたは、低級アルキル、ハロ、トリフルオロメチ
ル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アシル、カルボキシル、低級
アルキルスルホニルまたはエステル化またはアミド化カルボキシルによって１、
２または３置換されたフェニルであり; ＷはＯであり; Ａｒ'は、１,３-フェニ
レンまたはクロロまたはフルオロによって１または２置換された１,３-フェニレ
ンである化合物; それらの医薬上許容し得る塩; およびそれらの医薬上許容し得
るエステルである。
【００１７】
特に好ましいものは、式Ｖの化合物であって、式中、Ｒ'１は、フタリジル、
フェニル、または、ハロ、低級アルキルまたはエステル化またはアミド化カルボ
キシルによって１または２置換されたフェニルであり; Ｒaは３-トリルであり;
ＷはＯであり；Ａｒ'は、１,３-フェニレンまたはクロロまたはフルオロによっ
て１または２置換された１,３-フェニレンである化合物; それらの医薬上許容し
得る塩;およびそれらの医薬上許容し得るエステルである。
フェニル、または、ハロ、低級アルキルまたはエステル化またはアミド化カルボ
キシルによって１または２置換されたフェニルであり; Ｒaは３-トリルであり;
ＷはＯであり；Ａｒ'は、１,３-フェニレンまたはクロロまたはフルオロによっ
て１または２置換された１,３-フェニレンである化合物; それらの医薬上許容し
得る塩;およびそれらの医薬上許容し得るエステルである。
【００１８】
さらに好ましいものは、式Ｖの化合物であって、式中Ｒ'１はフェニルである;
Ｒaは３-トリル; ＷはＯである; Ａｒ'は１,３-フェニレンまたはクロロまたは
フルオロによって１または２置換された１,３-フェニレンである化合物; それら
の医薬上許容し得る塩;およびそれらの医薬上許容し得るエステルである。
フルオロによって１または２置換された１,３-フェニレンである化合物; それら
の医薬上許容し得る塩;およびそれらの医薬上許容し得るエステルである。
【００１９】
特に明記がなければ、本明細書中で使用される一般的な定義は本発明の範囲内
で下記の意味である。
で下記の意味である。
【００２０】
有機基または化合物と関連して上記および本明細書中で引用される"低級" な
る用語は、各々、分岐もしくは直鎖の、７個以下の、好ましくは４個以下の、有
利には１個または２個の炭素原子を有するものを定義する。
る用語は、各々、分岐もしくは直鎖の、７個以下の、好ましくは４個以下の、有
利には１個または２個の炭素原子を有するものを定義する。
【００２１】
アルキルは、下記記載のように置換され得るＣ１-Ｃ２0-アルキル、好ましく
は低級アルキルを示す。
は低級アルキルを示す。
【００２２】
所望により、置換された低級アルキルは、１〜７個の炭素原子、好ましくは１
〜４個の炭素原子を持つ、非置換または置換された直鎖または分岐鎖炭化水素群
を意味する。置換された低級アルキル基は、１以上の下記群：ハロ、ヒドロキシ
、アシルオキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア
シルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスル
ホニル、アリールスルホニル (ヘテロアリールスルホニルを包含する)、アミノ
スルホニル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ピロリジ
ル、ピペリジル、モルホリル(アルキルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボ
ニル)-アルコキシなど、によって置換されたアルキル基を含むが、これに限定す
るものではない。
〜４個の炭素原子を持つ、非置換または置換された直鎖または分岐鎖炭化水素群
を意味する。置換された低級アルキル基は、１以上の下記群：ハロ、ヒドロキシ
、アシルオキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア
シルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスル
ホニル、アリールスルホニル (ヘテロアリールスルホニルを包含する)、アミノ
スルホニル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ピロリジ
ル、ピペリジル、モルホリル(アルキルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボ
ニル)-アルコキシなど、によって置換されたアルキル基を含むが、これに限定す
るものではない。
【００２３】
低級アルキル基は、直鎖もしくは分岐であり、１〜７個の炭素原子、好ましく
は１-４炭素原子を含む。低級アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル
、ブチル、イソプロピルまたはイソブチルを示す。
は１-４炭素原子を含む。低級アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル
、ブチル、イソプロピルまたはイソブチルを示す。
【００２４】
低級アルキレンは、１〜７個の炭素原子の直鎖または分岐アルキレンのいずれ
かを示し、好ましくは１〜４個の炭素原子の直鎖アルキレン、例えば、メチレン
、エチレン、プロピレンまたはブチレン鎖、またはＣ１-Ｃ３-アルキル (有利に
はメチル)によって１置換された、または同じまたは異なる炭素原子をＣ１-Ｃ３ -アルキル(有利にはメチル)によって２置換された該メチルレン、エチレン、プ
ロピレンまたはブチレン鎖を示し、合計炭素原子数は７以下である。
かを示し、好ましくは１〜４個の炭素原子の直鎖アルキレン、例えば、メチレン
、エチレン、プロピレンまたはブチレン鎖、またはＣ１-Ｃ３-アルキル (有利に
はメチル)によって１置換された、または同じまたは異なる炭素原子をＣ１-Ｃ３ -アルキル(有利にはメチル)によって２置換された該メチルレン、エチレン、プ
ロピレンまたはブチレン鎖を示し、合計炭素原子数は７以下である。
【００２５】
低級アルコキシ(またはアルキルオキシ)基は、１〜４個の炭素原子、有利には
１〜３個の炭素原子を含むのが好ましく、例えば、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、または最も有利にはメトキシを示す。
１〜３個の炭素原子を含むのが好ましく、例えば、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、または最も有利にはメトキシを示す。
【００２６】
ハロゲン(ハロ)は、クロロまたはフルオロを示すのが好ましいが、臭素または
ヨウ素であってもよい。
ヨウ素であってもよい。
【００２７】
アリールは、炭素環式または複素環式アリールを示す。
【００２８】
炭素環式アリールは、単環または二環式アリールを示し、例えば、フェニルま
たは、所望により置換された低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミ
ノ、ハロゲン、シアノおよびトリフルオロメチルから選択される、１、２または
３つの基によって１、２または３置換されたフェニル、または隣接した炭素原子
でＣ３-Ｃ５-アルキレン、低級アルキレンジオキシまたはオキシ-Ｃ２-Ｃ３-ア
ルキレンによって置換されたフェニル；または１-または２-ナフチルである。低
級アルキレンジオキシは、フェニルの隣接する２つの炭素原子、に結合する二価
の置換基、例えば、メチルレンジオキシまたはエチレンジオキシである。また、
オキシ-Ｃ２-Ｃ３-アルキレンは、フェニルの隣接する２つの炭素原子に結合し
た二価の置換基、例えば、オキシエチレンまたはオキシプロピレンである。オキ
シ-Ｃ２-Ｃ３-アルキレン置換フェニルについての例は、２,３-ジヒドロベンゾ
フラン-５-イルである。アルキレン置換フェニルは、例えばインダニルまたはテ
トラリニルである。
たは、所望により置換された低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミ
ノ、ハロゲン、シアノおよびトリフルオロメチルから選択される、１、２または
３つの基によって１、２または３置換されたフェニル、または隣接した炭素原子
でＣ３-Ｃ５-アルキレン、低級アルキレンジオキシまたはオキシ-Ｃ２-Ｃ３-ア
ルキレンによって置換されたフェニル；または１-または２-ナフチルである。低
級アルキレンジオキシは、フェニルの隣接する２つの炭素原子、に結合する二価
の置換基、例えば、メチルレンジオキシまたはエチレンジオキシである。また、
オキシ-Ｃ２-Ｃ３-アルキレンは、フェニルの隣接する２つの炭素原子に結合し
た二価の置換基、例えば、オキシエチレンまたはオキシプロピレンである。オキ
シ-Ｃ２-Ｃ３-アルキレン置換フェニルについての例は、２,３-ジヒドロベンゾ
フラン-５-イルである。アルキレン置換フェニルは、例えばインダニルまたはテ
トラリニルである。
【００２９】
炭素環式アリールとして好ましいものは、フェニル、または低級アルコキシ、
ハロゲン、低級アルキルまたはトリフルオロメチルによって１または２置換され
たフェニル、特にフェニル、または低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオ
ロメチルによって１置換されたフェニル、特にフェニルである。
ハロゲン、低級アルキルまたはトリフルオロメチルによって１または２置換され
たフェニル、特にフェニル、または低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオ
ロメチルによって１置換されたフェニル、特にフェニルである。
【００３０】
複素環式アリールは、単環式または二環式ヘテロアリール、例えば、ピリジル
、インドリル、イソインドリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル
、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、フ
ラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル
、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、または例えば、低級ア
ルキル、低級アルコキシまたはハロゲンによって、置換された、特に１置換また
は２置換された上記の基である。ピリジルは、２-、３-または４-ピリジルを示
す。チエニルは、２-または３-チエニルを示す。キノリニルは、好ましくは２-
、３-または４-キノリニルを示す。イソキノリニルは、好ましくは１-、３-また
は４-イソキノリニルを示す。ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニルは、好まし
くは各々３-ベンゾピラニルまたは３-ベンゾチオピラニルを示す。チアゾリルは
、好ましくは２-または４-チアゾリルを示す。トリアゾリルは、好ましくは１-
、２-または５-(１,２,４-トリアゾリル)を示す。テトラゾリルは、好ましくは
５-テトラゾリルである。
、インドリル、イソインドリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル
、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、フ
ラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル
、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、または例えば、低級ア
ルキル、低級アルコキシまたはハロゲンによって、置換された、特に１置換また
は２置換された上記の基である。ピリジルは、２-、３-または４-ピリジルを示
す。チエニルは、２-または３-チエニルを示す。キノリニルは、好ましくは２-
、３-または４-キノリニルを示す。イソキノリニルは、好ましくは１-、３-また
は４-イソキノリニルを示す。ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニルは、好まし
くは各々３-ベンゾピラニルまたは３-ベンゾチオピラニルを示す。チアゾリルは
、好ましくは２-または４-チアゾリルを示す。トリアゾリルは、好ましくは１-
、２-または５-(１,２,４-トリアゾリル)を示す。テトラゾリルは、好ましくは
５-テトラゾリルである。
【００３１】
好ましくは、複素環式アリールは、ピリジル、インドリル、キノリニル、ピロ
リル、チアゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル
、イミダゾリル、チエニル、または低級アルキルまたはハロゲンによって置換さ
れた、特に、１置換または２置換された全ての該基であり; そして特にピリジル
である。
リル、チアゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル
、イミダゾリル、チエニル、または低級アルキルまたはハロゲンによって置換さ
れた、特に、１置換または２置換された全ての該基であり; そして特にピリジル
である。
【００３２】
また、アリールは、例えばＲ１との関係で、下記一般式のグループを示す。
【化１７】
（式中、Ｗは、Ｏ、ＣＨ２またはＮＲ６である;Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立
して水素または低級アルキルを；またはＲ７およびＲ８は一体となってオキソを
;そして直線は結合点を示す。それらの例は、３-オキソ-１,３-ジヒドロベンゾ
フラン-５-イル(５-フタリジル)である。
して水素または低級アルキルを；またはＲ７およびＲ８は一体となってオキソを
;そして直線は結合点を示す。それらの例は、３-オキソ-１,３-ジヒドロベンゾ
フラン-５-イル(５-フタリジル)である。
【００３３】
アリールはまた、例えばＲ５に関連して、上記に定義されたように、複素環式
または炭素環式芳香族環式系を示し、それらはグループＱ-Ｚ（Ｑは、直接結合
、低級アルキレン、またはチオ−またはオキシ-低級アルキレンであり; そして
Ｚはヒドロキシ、アシルオキシ、カルボキシルまたは医薬上許容し得るエステル
またはアミドとして誘導したカルボキシルであり;またＺは５-テトラゾリルであ
る）によって置換されている。
または炭素環式芳香族環式系を示し、それらはグループＱ-Ｚ（Ｑは、直接結合
、低級アルキレン、またはチオ−またはオキシ-低級アルキレンであり; そして
Ｚはヒドロキシ、アシルオキシ、カルボキシルまたは医薬上許容し得るエステル
またはアミドとして誘導したカルボキシルであり;またＺは５-テトラゾリルであ
る）によって置換されている。
【００３４】
アリーレン(式ＩＩ中のＡｒ)は、アリールが単環式複素環式または炭素環式ア
リールであるアリール結合基である。
リールであるアリール結合基である。
【００３５】
複素環式アリール結合基は、例えば、それらに限定しないが、１,３-ピラゾリ
ル、２,４-または２,６-ピリジル、２,５-チエニル、２,４-チアゾリル、２,５-
フラニルまたは１,４-イミダゾリルである。式ＩＩに記載されたようにその基は
指定された位置で環に結合する。
ル、２,４-または２,６-ピリジル、２,５-チエニル、２,４-チアゾリル、２,５-
フラニルまたは１,４-イミダゾリルである。式ＩＩに記載されたようにその基は
指定された位置で環に結合する。
【００３６】
炭素環式アリール結合基は、例えばそれらに限定しないが、所望により、置換
されたフェニルであり、式ＩＩに示したような２つの基は、互いに対してオルト
、メタまたはパラ、好ましくはメタに結合する。任意の置換基は、例えば、ハロ
、アルキルなどである。
されたフェニルであり、式ＩＩに示したような２つの基は、互いに対してオルト
、メタまたはパラ、好ましくはメタに結合する。任意の置換基は、例えば、ハロ
、アルキルなどである。
【００３７】
ビアリールは、好ましくは炭素環式ビアリール、例えば、ビフェニル、即ち、
２-、３-または４-ビフェニル、有利には４-ビフェニルであり、例えば、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはシアノによって
、各々所望により置換される。
２-、３-または４-ビフェニル、有利には４-ビフェニルであり、例えば、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはシアノによって
、各々所望により置換される。
【００３８】
シクロアルキルは、所望により低級アルキルによって置換された３〜１０個の
環状炭素を含む飽和環式炭化水素を示し、所望により低級アルキルによって置換
されるシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル
が有利である。
環状炭素を含む飽和環式炭化水素を示し、所望により低級アルキルによって置換
されるシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル
が有利である。
【００３９】
ベンゾ縮合シクロアルキルは、例えば、インダニル、テトラリニルなどを示す
。
。
【００４０】
ビシクロアルキルは、例えば、ノルボルナニルである。
【００４１】
アリール-低級アルキルは、(炭素環式アリールまたは複素環式アリール)-低級
アルキルを示す。
アルキルを示す。
【００４２】
炭素環式アリール-低級アルキルは、好ましくは直鎖または分岐アリール-Ｃ１ -４
-アルキルを示し、その中の炭素環式アリールは上記定義した意義を持ち、例
えば、ベンジルまたはフェニル-(エチル、プロピルまたはブチル)で、上記炭素
環式アリールとして定義された置換または非置換のフェニル環で、所望により置
換されたベンジル、例えば、低級アルキル、低級アルコキシなどによって置換さ
れたベンジルが有利である。
えば、ベンジルまたはフェニル-(エチル、プロピルまたはブチル)で、上記炭素
環式アリールとして定義された置換または非置換のフェニル環で、所望により置
換されたベンジル、例えば、低級アルキル、低級アルコキシなどによって置換さ
れたベンジルが有利である。
【００４３】
複素環式アリール-低級アルキルは、好ましくは複素環式アリールが上記定義
した意義を持つ直鎖または分岐複素環式アリール-Ｃ１-４-アルキルを示し、例
えば、２-、３-または４-ピリジルメチルまたは(２−、３−または４−ピリジル
)-(エチル、プロピルまたはブチル);または２-または３-チエニルメチルまたは(
２-または３-チエニル)-(エチル、プロピルまたはブチル); ２-、３-または４-
キノリニルメチルまたは(２-、３-または４-キノリニル)-(エチル、プロピルま
たはブチル);または２-または４-チアゾリルメチルまたは(２-または４-チアゾ
リル)-(エチル、プロピルまたはブチル); ３-インドリルメチルまたは３-インド
リル-(エチル、プロピルまたはブチル); ２-または３-フラニルメチルであり;
および該複素環式アリール基は、所望により、例えば低級アルキルまたは低級ア
ルコキシによって置換されている。
した意義を持つ直鎖または分岐複素環式アリール-Ｃ１-４-アルキルを示し、例
えば、２-、３-または４-ピリジルメチルまたは(２−、３−または４−ピリジル
)-(エチル、プロピルまたはブチル);または２-または３-チエニルメチルまたは(
２-または３-チエニル)-(エチル、プロピルまたはブチル); ２-、３-または４-
キノリニルメチルまたは(２-、３-または４-キノリニル)-(エチル、プロピルま
たはブチル);または２-または４-チアゾリルメチルまたは(２-または４-チアゾ
リル)-(エチル、プロピルまたはブチル); ３-インドリルメチルまたは３-インド
リル-(エチル、プロピルまたはブチル); ２-または３-フラニルメチルであり;
および該複素環式アリール基は、所望により、例えば低級アルキルまたは低級ア
ルコキシによって置換されている。
【００４４】
シクロアルキル-低級アルキルは、例えば(シクロペンチルまたはシクロヘキシ
ル)-(メチルまたはエチル)を示す。
ル)-(メチルまたはエチル)を示す。
【００４５】
ビアリール-低級アルキルは、例えば、４-ビフェニルイル-(メチルまたはエチ
ル)を示す。
ル)を示す。
【００４６】
アシルオキシ中のアシルは、有機カルボン酸、カルボン酸またはカルバミン酸
から誘導される。アシルは、例えば、低級アルカノイル、炭素環式アリール-低
級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アロイル、ジ低級アルキルアミノ
カルボニルまたはジ低級アルキルアミノ-低級アルカノイルである。好ましくは
、アシルは低級アルカノイルを示す。
から誘導される。アシルは、例えば、低級アルカノイル、炭素環式アリール-低
級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アロイル、ジ低級アルキルアミノ
カルボニルまたはジ低級アルキルアミノ-低級アルカノイルである。好ましくは
、アシルは低級アルカノイルを示す。
【００４７】
低級アルカノイルは、例えば、ホルミルを包含するＣ１-７-アルカノイルおよ
び好ましくはＣ２,４-アルカノイル、例えば、アセチルまたはプロピオニルを示
す。
び好ましくはＣ２,４-アルカノイル、例えば、アセチルまたはプロピオニルを示
す。
【００４８】
アロイルは、例えば、ベンゾイル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
ロゲン、シアノおよびトリフルオロメチルから選択される１または２個の基によ
って１または２置換されたベンゾイル;または１-または２-ナフトイル; および
、また例えば、ピリジルカルボニルを示す。
ロゲン、シアノおよびトリフルオロメチルから選択される１または２個の基によ
って１または２置換されたベンゾイル;または１-または２-ナフトイル; および
、また例えば、ピリジルカルボニルを示す。
【００４９】
低級アルコキシカルボニルは、好ましくは Ｃ１-４-アルコキシカルボニル、
例えば、エトキシカルボニルを示す。
例えば、エトキシカルボニルを示す。
【００５０】
医薬上許容し得るエステルとして誘導されるカルボキシルは、例えば、所望に
より、置換された低級アルキルエステル、例えば、低級アルコキシカルボニルで
ある。
より、置換された低級アルキルエステル、例えば、低級アルコキシカルボニルで
ある。
【００５１】
医薬上許容し得るアミドとして誘導されるカルボキシルは、例えば、アミノカ
ルボニル、１または２つの低級アルキルアミノカルボニルである。
ルボニル、１または２つの低級アルキルアミノカルボニルである。
【００５２】
本発明の酸性化合物の医薬上許容し得る塩は、塩基によって形成される塩であ
る。即ち、カチオン塩、例えば、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えば、
ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、と同様アンモニ
ウム塩、例えば、アンモニウム、トリメチル-アンモニウム、ジエチルアンモニ
ウムおよびトリス-（ヒドロキシメチル)-メチル-アンモニウム塩である。
る。即ち、カチオン塩、例えば、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えば、
ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、と同様アンモニ
ウム塩、例えば、アンモニウム、トリメチル-アンモニウム、ジエチルアンモニ
ウムおよびトリス-（ヒドロキシメチル)-メチル-アンモニウム塩である。
【００５３】
同様に、酸付加塩、例えば、無機酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸、
例えば、塩化水素酸、メタンスルホン酸、マレイン酸などの塩は、ピリジルなど
の塩基性基が、構造の構成要素の一部であるならば可能である。
例えば、塩化水素酸、メタンスルホン酸、マレイン酸などの塩は、ピリジルなど
の塩基性基が、構造の構成要素の一部であるならば可能である。
【００５４】
本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳類において価値のある医薬特性を示し、シ
ステインカテプシン阻害剤として特に有用である。
ステインカテプシン阻害剤として特に有用である。
【００５５】
本発明の阻害剤がシステインカテプシン酵素の阻害剤であるので、それらは、
例えば、骨関節症、リウマチ様関節炎、腫瘍転移、およびアテローム性動脈硬化
性プラーク破損およびプラーク不安定化の処置用の薬剤として哺乳類において特
に有用である。
例えば、骨関節症、リウマチ様関節炎、腫瘍転移、およびアテローム性動脈硬化
性プラーク破損およびプラーク不安定化の処置用の薬剤として哺乳類において特
に有用である。
【００５６】
有益な効果は、広く当分野で知られるイン・ビトロおよびイン・ビボの薬理学
的試験で評価され、本明細書中で説明されている。
的試験で評価され、本明細書中で説明されている。
【００５７】
上記した特性は、ラット、マウス、イヌなどの哺乳類、または単離した器官お
よび組織、さらに天然または、例えば組換え技術によって製造された哺乳類の酵
素調製物を好都合に用いて、イン・ビトロおよびイン・ビボ試験で示され得る。
該化合物は、イン・ビトロで、例えば、好ましくは水性溶液または懸濁液の形態
などの溶液の形態で、およびイン・ビボで、例えば、懸濁液としてまたは水性溶
液で、腸溶性または非経腸、有利には経口で、または固体のカプセル形態として
適用され得る。イン・ビトロの用量は約１０-５molar〜１０-９ molar濃度の範
囲であってよい。イン・ビボの用量は、投与経路によって約０.１〜１００mg/kg
の間で変化しうる。
よび組織、さらに天然または、例えば組換え技術によって製造された哺乳類の酵
素調製物を好都合に用いて、イン・ビトロおよびイン・ビボ試験で示され得る。
該化合物は、イン・ビトロで、例えば、好ましくは水性溶液または懸濁液の形態
などの溶液の形態で、およびイン・ビボで、例えば、懸濁液としてまたは水性溶
液で、腸溶性または非経腸、有利には経口で、または固体のカプセル形態として
適用され得る。イン・ビトロの用量は約１０-５molar〜１０-９ molar濃度の範
囲であってよい。イン・ビボの用量は、投与経路によって約０.１〜１００mg/kg
の間で変化しうる。
【００５８】
本発明の化合物のカテプシン阻害効果は、例えば、組換えヒトカテプシンＢ、
ＬおよびＳの阻害を測定することによって、イン・ビトロで測定することが可能
である。このアッセイで使用される緩衝液は、０.１Ｍ（pＨ ５.８）ＥＤＴＡ含
有リン酸緩衝液(１.３３ ｍＭ)、ＤＴＴ(２.７ ｍＭ)およびＢrij(０.０３％)で
ある。
ＬおよびＳの阻害を測定することによって、イン・ビトロで測定することが可能
である。このアッセイで使用される緩衝液は、０.１Ｍ（pＨ ５.８）ＥＤＴＡ含
有リン酸緩衝液(１.３３ ｍＭ)、ＤＴＴ(２.７ ｍＭ)およびＢrij(０.０３％)で
ある。
【００５９】
イン・ビトロアッセイは下記のように実施される：
(a)カテプシンＢについて:
マイクロタイター・ウェルに、アッセイ緩衝液中の２０ｕＭの阻害剤溶液（１
００uＬ）、続いてアッセイ緩衝液中６.４ ｍＭ溶液Ｚ-Ａｒg-Ａｒg-ＡＭＣ基質
(Peptides International)（５０ｕＬ）を添加する。混合後、０.５４４ｎＭ
アッセイ緩衝液中組換えヒトカテプシンＢ（５０ｕＬ）溶液をウェルに添加し、
１０ｕＭ 最終阻害剤濃度を得る。酵素活性は、２０分間、３８０ｎＭの励起を
用いて、４４０ｎＭで遊離アミノメチルクマリンの蛍光を測定することによって
決定した。酵素阻害％は、阻害剤を含まない溶液の活性との活性の比較によって
測定した。次いで、化合物をＩＣ５０を測定するために用量応答曲線分析に供し
た。 (b)カテプシンＬについて: 組替え体ヒトカテプシンＬを、本アッセイで使用する前に活性化する:１ｍＭ
ＥＤＴＡ、３ｍＭ ＤＴＴおよび１５０ｍＭ ＮaＣlを含有する５０ ｍＭ 酢酸塩
緩衝液(pＨ５.０)中カテプシンＬの５１０ｎＭ溶液（５００ｕＬ）に、６２５ｕ
Ｍ 硫酸デキストラン溶液（１０ｕＬ）(平均分子量=８０００)を添加し、得られ
る溶液を氷上で３０分間インキュベートした。次いで、この溶液（４ｕＬ）を４
６ｕＬアッセイ緩衝液に希釈し、４０ｎＭ酵素溶液を得た。 このアッセイを行うために、アッセイ緩衝液中の２０ｕＭの阻害剤溶液（１０
０ｕＬ）をマイクロタイター・ウェルに添加した。Ｚ-ＰＨｅ-Ａｒg-ＡＭＣ (Pe
ptides International)（５０ｕＬ）の２０ｕＭ溶液を添加した。混合後、アッ
セイ緩衝液中の組換えヒトカテプシンＬの活性化４０ｎＭ溶液（５０ｕＬ）を、
ウェルに添加し、１０ｕＭの最終阻害剤濃度を得た。酵素活性は、２０分間、３
８０ｎＭ励起を用いて、４４０ｎＭでの遊離アミノメチルクマリンの蛍光を測定
することによって決定した。 酵素阻害％は、阻害剤を含まない溶液の活性との
活性の比較によって測定した。次いで、化合物を、ＩＣ５0値を決定するために
、用量応答曲線分析に供した。
００uＬ）、続いてアッセイ緩衝液中６.４ ｍＭ溶液Ｚ-Ａｒg-Ａｒg-ＡＭＣ基質
(Peptides International)（５０ｕＬ）を添加する。混合後、０.５４４ｎＭ
アッセイ緩衝液中組換えヒトカテプシンＢ（５０ｕＬ）溶液をウェルに添加し、
１０ｕＭ 最終阻害剤濃度を得る。酵素活性は、２０分間、３８０ｎＭの励起を
用いて、４４０ｎＭで遊離アミノメチルクマリンの蛍光を測定することによって
決定した。酵素阻害％は、阻害剤を含まない溶液の活性との活性の比較によって
測定した。次いで、化合物をＩＣ５０を測定するために用量応答曲線分析に供し
た。 (b)カテプシンＬについて: 組替え体ヒトカテプシンＬを、本アッセイで使用する前に活性化する:１ｍＭ
ＥＤＴＡ、３ｍＭ ＤＴＴおよび１５０ｍＭ ＮaＣlを含有する５０ ｍＭ 酢酸塩
緩衝液(pＨ５.０)中カテプシンＬの５１０ｎＭ溶液（５００ｕＬ）に、６２５ｕ
Ｍ 硫酸デキストラン溶液（１０ｕＬ）(平均分子量=８０００)を添加し、得られ
る溶液を氷上で３０分間インキュベートした。次いで、この溶液（４ｕＬ）を４
６ｕＬアッセイ緩衝液に希釈し、４０ｎＭ酵素溶液を得た。 このアッセイを行うために、アッセイ緩衝液中の２０ｕＭの阻害剤溶液（１０
０ｕＬ）をマイクロタイター・ウェルに添加した。Ｚ-ＰＨｅ-Ａｒg-ＡＭＣ (Pe
ptides International)（５０ｕＬ）の２０ｕＭ溶液を添加した。混合後、アッ
セイ緩衝液中の組換えヒトカテプシンＬの活性化４０ｎＭ溶液（５０ｕＬ）を、
ウェルに添加し、１０ｕＭの最終阻害剤濃度を得た。酵素活性は、２０分間、３
８０ｎＭ励起を用いて、４４０ｎＭでの遊離アミノメチルクマリンの蛍光を測定
することによって決定した。 酵素阻害％は、阻害剤を含まない溶液の活性との
活性の比較によって測定した。次いで、化合物を、ＩＣ５0値を決定するために
、用量応答曲線分析に供した。
【００６０】
(c)カテプシンＳについて:
マイクロタイター・ウェルに、アッセイ緩衝液中２０ｕＭの阻害剤溶液（１０
０ｕＬ）を加えた。次いで、Ｚ-Ｖａｌ-Ｖａｌ-Ａｒｇ-ＡＭＣ基質 (Peptides I
nternational)の７００ｕＭ溶液（５０ｕＬ）を添加した。混合後、アッセイ緩
衝液中組換えヒトカテプシンＳの５.２ｎＭ 溶液（５０ｕＬ）を、ウェルに加え
、１０ｕＭの最終阻害剤濃度を得た。酵素活性は、２００分間で３８０ｎＭ 励
起を用いて、４４０ｎＭで遊離アミノメチルクマリンの蛍光を測定することによ
って決定した。酵素阻害％は、阻害剤を含まない溶液の活性との活性の比較によ
って測定した。次いで、化合物を、ＩＣ５0値を決定するために用量応答曲線分
析に供した。
０ｕＬ）を加えた。次いで、Ｚ-Ｖａｌ-Ｖａｌ-Ａｒｇ-ＡＭＣ基質 (Peptides I
nternational)の７００ｕＭ溶液（５０ｕＬ）を添加した。混合後、アッセイ緩
衝液中組換えヒトカテプシンＳの５.２ｎＭ 溶液（５０ｕＬ）を、ウェルに加え
、１０ｕＭの最終阻害剤濃度を得た。酵素活性は、２００分間で３８０ｎＭ 励
起を用いて、４４０ｎＭで遊離アミノメチルクマリンの蛍光を測定することによ
って決定した。酵素阻害％は、阻害剤を含まない溶液の活性との活性の比較によ
って測定した。次いで、化合物を、ＩＣ５0値を決定するために用量応答曲線分
析に供した。
【００６１】
本発明の化合物、主にＲ５がグループ -Ｘ-Ａｒ-Ｑ-Ｚを示す化合物は、典型
的に、選択的なカテプシンＢ阻害剤である。ＩＣ５0値は、約１０〜１０００nＭ
、好ましくは約１０〜２００ｎＭの間を変化しうる。
的に、選択的なカテプシンＢ阻害剤である。ＩＣ５0値は、約１０〜１０００nＭ
、好ましくは約１０〜２００ｎＭの間を変化しうる。
【００６２】
本発明の例は、イン・ビトロでのカテプシンＢアッセイにおけるＩＣ５0は、
実施例６の化合物に対して約１００ｎＭである。
実施例６の化合物に対して約１００ｎＭである。
【００６３】
慢性関節リウマチに関する処置のための本発明の化合物の抗関節炎(性)効果は
、以前述べたようなアジュバンド関節炎のラットモデルを用いて測定することが
できる (R.E. Esser, et. al. J. Rheumatology, 1993,20,1176.)
、以前述べたようなアジュバンド関節炎のラットモデルを用いて測定することが
できる (R.E. Esser, et. al. J. Rheumatology, 1993,20,1176.)
【００６４】
関節炎に関する処置のための本発明の化合物の効果を、以前記載された(Colom
bo et al. Arth. Rheum. 1993 26、875-886)ようなウサギ部分的側生半月板切除
術モデルを用いて測定することができる。このモデルにおいて本化合物の効果を
、以前記載されたようなHistological scoring methods(O'Byrne et al. Inflam
m Res 1995,44,Ｓ117-Ｓ118)を用いて定量した。
bo et al. Arth. Rheum. 1993 26、875-886)ようなウサギ部分的側生半月板切除
術モデルを用いて測定することができる。このモデルにおいて本化合物の効果を
、以前記載されたようなHistological scoring methods(O'Byrne et al. Inflam
m Res 1995,44,Ｓ117-Ｓ118)を用いて定量した。
【００６５】
本発明の化合物は下記のようにして製造される:
(a)式ＶＩ
【化１８】
[式中、Ｒ４およびＲ５は、本明細書中で定義された意義を持つ。]の化合物を、
式ＶＩＩ
式ＶＩＩ
【化１９】
[式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、該請求項に定義された意義を持つ。]
の酸と、またはそれらの反応性誘導体と縮合させ、または
(b)式ＶＩＩＩ
【化２０】
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、該請求項に定義された意義を持つ。]
の化合物を、Ｒ１基に対応する反応性アリール試薬と縮合させる、 そして上記過程において、もし必要なら、一時的に全ての干渉反応性基を保護し
、次いで本発明の得られる化合物を単離する；所望により、何れかの得られた化
合物を本発明の別の化合物中に変換する; および/または、所望により、得られ
た化合物を塩に、または得られた塩を遊離酸または塩基または別の塩に変換する
。
の化合物を、Ｒ１基に対応する反応性アリール試薬と縮合させる、 そして上記過程において、もし必要なら、一時的に全ての干渉反応性基を保護し
、次いで本発明の得られる化合物を単離する；所望により、何れかの得られた化
合物を本発明の別の化合物中に変換する; および/または、所望により、得られ
た化合物を塩に、または得られた塩を遊離酸または塩基または別の塩に変換する
。
【００６６】
本明細書中で記載した方法で、本発明の化合物に変換される原料化合物および
中間体において、例えばアミノ、ヒドロキシおよびカルボキシル基として存在す
る官能基は、所望により製造的有機化学でよく知られた一般的な保護基によって
保護される。保護ヒドロキシ、アミノおよびカルボキシル基は、穏やかな条件下
で、別の望ましくない副反応をおこさずに遊離アミノ、ヒドロキシおよびカルボ
キシル基に変換され得るものである。例えば、カルボキシル保護基は、アリル、
ベンジルまたは置換されたベンジル基などである。
中間体において、例えばアミノ、ヒドロキシおよびカルボキシル基として存在す
る官能基は、所望により製造的有機化学でよく知られた一般的な保護基によって
保護される。保護ヒドロキシ、アミノおよびカルボキシル基は、穏やかな条件下
で、別の望ましくない副反応をおこさずに遊離アミノ、ヒドロキシおよびカルボ
キシル基に変換され得るものである。例えば、カルボキシル保護基は、アリル、
ベンジルまたは置換されたベンジル基などである。
【００６７】
対応する第一級アミドからいかなるニトリル中間体の調製も、第一級アミドを
ニトリルに脱水素する当業者には既知の方法に従って、例えば、塩基存在下で塩
化チオニルまたは塩化オキサリルを用いて、実施しうる。 好ましい方法は、Ｄ
ＭＦ下で、室温で、もしくは室温以下で塩化オキサリルおよびピリジンによる処
置を包含する。
ニトリルに脱水素する当業者には既知の方法に従って、例えば、塩基存在下で塩
化チオニルまたは塩化オキサリルを用いて、実施しうる。 好ましい方法は、Ｄ
ＭＦ下で、室温で、もしくは室温以下で塩化オキサリルおよびピリジンによる処
置を包含する。
【００６８】
式ＶＩＩＩの原料物質は、式ＩＸ
【化２１】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、本明細書中で定義された意義を持ち、Ｒpは、アミ
ノ保護基、好ましくはt-ブトキシカルボニルである。） の保護アミノ酸と式ＶＩのニトリルを縮合させることによって製造され得る。
ノ保護基、好ましくはt-ブトキシカルボニルである。） の保護アミノ酸と式ＶＩのニトリルを縮合させることによって製造され得る。
【００６９】
縮合は当業者には既知の方法に従って、例えば、Ｎ-(３-ジメチルアミノプロ
ピル)-Ｎ'-エチルカルボジイミド などの縮合剤の存在下、所望により、ヒドロ
キシベンゾチアゾールまたは１-ヒドロキシ-７-アザベンゾトリアゾールおよび
Ｎ-メチルモルホリンのような塩基の存在下で、式ＩＸの保護されたアミノ酸と
式ＶＩのニトリルとを反応させ、次いでｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）を脱
離（例えばギ酸で）させることによって実施できる。
ピル)-Ｎ'-エチルカルボジイミド などの縮合剤の存在下、所望により、ヒドロ
キシベンゾチアゾールまたは１-ヒドロキシ-７-アザベンゾトリアゾールおよび
Ｎ-メチルモルホリンのような塩基の存在下で、式ＩＸの保護されたアミノ酸と
式ＶＩのニトリルとを反応させ、次いでｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）を脱
離（例えばギ酸で）させることによって実施できる。
【００７０】
式ＩＸの保護アミノ酸および式ＶＩのアミノニトリルは、公知のものまたは当
業者には既知の方法および本明細書中で説明された方法に従って製造され得る。
業者には既知の方法および本明細書中で説明された方法に従って製造され得る。
【００７１】
式ＶＩＩのＮ-アリールアミノ酸は、Tetrahedronに記載のようなＰｄ(Ｏａc)
２、ＣｕＩ、ＴＥＢＡ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、水、トリエチルアミンおよびトリ
−o-トリルホスフィンの存在下での、アミノ酸またはアミノ酸塩酸塩と適当なア
リールヨウ化物との反応によって製造され得る: Asymmetry 1996、7、3075。ヨ
ウ化アリールは、市販されているか、または標準的方法(ＮaＮＯ２、ＨＣl、Ｋ
Ｉ)を用いて対応するアニリンから調製される。
２、ＣｕＩ、ＴＥＢＡ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、水、トリエチルアミンおよびトリ
−o-トリルホスフィンの存在下での、アミノ酸またはアミノ酸塩酸塩と適当なア
リールヨウ化物との反応によって製造され得る: Asymmetry 1996、7、3075。ヨ
ウ化アリールは、市販されているか、または標準的方法(ＮaＮＯ２、ＨＣl、Ｋ
Ｉ)を用いて対応するアニリンから調製される。
【００７２】
式ＶＩＩの光学活性なＮ-アリールアミノ酸は、下記のように、そのアミノ酸
の反対のエナンチオマーのエステルの対応するα-ヒドロキシエステルへの変換
と、それに続くトリフレーション、アリールアミン置換およびエステル加水分解
により製造される。
の反対のエナンチオマーのエステルの対応するα-ヒドロキシエステルへの変換
と、それに続くトリフレーション、アリールアミン置換およびエステル加水分解
により製造される。
【化２２】
【００７３】
式ＶＩのアミノニトリルは、下記のように、例えば、Ｂｏｃ-保護アミノ酸を
その対応する第一級アミドに転換し、続いて、塩化チオニル、塩化オキサリルま
たは他の脱水素化試薬を用いて脱水し、次いで、ギ酸を用いてＢｏｃ脱保護して
製造される。
その対応する第一級アミドに転換し、続いて、塩化チオニル、塩化オキサリルま
たは他の脱水素化試薬を用いて脱水し、次いで、ギ酸を用いてＢｏｃ脱保護して
製造される。
【化２３】
【００７４】
例えば、式 ＶＩａの化合物（式中、Ｒ５は-Ｘ-Ａｒ-Ｑ-Ｚであり、ここでＸ
は〇によって中断される低級アルキレンであり、Ａｒ、ＺおよびＱは上記定義の
意味を持つ。）は、先ず、例えば、式Ｘ
は〇によって中断される低級アルキレンであり、Ａｒ、ＺおよびＱは上記定義の
意味を持つ。）は、先ず、例えば、式Ｘ
【化２４】
（式中、Ｒｐは、ＮＨ保護基、例えばt-ブトキシカルボニル (Ｂｏｃ)である。
）の化合物と、例えば式ＸＩ
）の化合物と、例えば式ＸＩ
【化２５】
（式中、ＡｒおよびＱは上記定義の意味をもち、Ｚは、例えば、トリメチルシリ
ルオキシエチルカルボニル、低級アルコキシカルボニルまたはアリルオキシカル
ボニルなどのエステル化カルボキシルであり、Ｖは反応性脱離基、例えば、ハロ
または低級アルキルスルホニルオキシである。）の化合物と反応させることによ
り製造される。縮合は、２当量の強塩基、例えば、水素化ナトリウムの存在下、
ジメチルホルムアミドなどの無水溶媒中で実施され、式ＸＩＩ
ルオキシエチルカルボニル、低級アルコキシカルボニルまたはアリルオキシカル
ボニルなどのエステル化カルボキシルであり、Ｖは反応性脱離基、例えば、ハロ
または低級アルキルスルホニルオキシである。）の化合物と反応させることによ
り製造される。縮合は、２当量の強塩基、例えば、水素化ナトリウムの存在下、
ジメチルホルムアミドなどの無水溶媒中で実施され、式ＸＩＩ
【化２６】
（式中、Ｒp、Ａｒ、ＱおよびＺは、本明細書中で定義される意義を持つ。）の
酸を得る。それらは上記記載の式ＶＩの対応する化合物に変換される。
酸を得る。それらは上記記載の式ＶＩの対応する化合物に変換される。
【００７５】
原料アミノ酸(ここで、Ｒ１は式ＶＩＩにおいて水素である。)は、当業者には
既知のものであるか、もしくは当業者には既知の方法に従って製造される。
既知のものであるか、もしくは当業者には既知の方法に従って製造される。
【００７６】
方法(ｂ)の縮合は、式ＩＶの化合物の製造について下式で示すように、例えば
、式ＶＩＩＩａのアミンと、トリ-アリールビスマスジアセテート(Chem. Rev. 1
989、89、1487)またはアリールボロン酸(Tetrahedron Let.、1998、39、2933)
とぉ。酢酸第二銅によって触媒されのカップリングによって製造される。
、式ＶＩＩＩａのアミンと、トリ-アリールビスマスジアセテート(Chem. Rev. 1
989、89、1487)またはアリールボロン酸(Tetrahedron Let.、1998、39、2933)
とぉ。酢酸第二銅によって触媒されのカップリングによって製造される。
【００７７】
【化２７】
上記方法において、Ｒ５が保護カルボン酸置換基を持つ場合、この基は最終過
程において、例えば、酸がそのアリルエステルとして保護されるならＰｄ(O）お
よびモルホリンを用いて、または酸がそのメチルエステルとして保護されるなら
ＬｉＩ/ピナコロンを用いて、または保護基がトリメチルシリルエチルエステル
であるならＴＨＦ中テトラブチルアンモニウムフルオリドを用いて、脱保護され
る。Ｒ５が保護テトラゾール置換基を含有する場合、例えば、シアノエチル保護
基は最終過程で、実施例で説明されるように、ＣＨ２Ｃl２中ＤＢＵを用いて、
除去される。
程において、例えば、酸がそのアリルエステルとして保護されるならＰｄ(O）お
よびモルホリンを用いて、または酸がそのメチルエステルとして保護されるなら
ＬｉＩ/ピナコロンを用いて、または保護基がトリメチルシリルエチルエステル
であるならＴＨＦ中テトラブチルアンモニウムフルオリドを用いて、脱保護され
る。Ｒ５が保護テトラゾール置換基を含有する場合、例えば、シアノエチル保護
基は最終過程で、実施例で説明されるように、ＣＨ２Ｃl２中ＤＢＵを用いて、
除去される。
【００７８】
最後に、本発明の化合物は、遊離形態、もしくは塩形成基が存在するならそれ
らの塩として得られる。
らの塩として得られる。
【００７９】
本発明の全ての酸性化合物は、有利には、エーテル性またはアルコール性溶媒
、例えば低級アルカノールの存在下で医薬上許容し得る塩基、例えば水性アルカ
リ金属水酸化物を用いて金属塩に変換され得る。得られる塩は、酸で処置するこ
とによって遊離化合物に変換され得る。これら、または他の塩は、得られた化合
物の精製にも使用され得る。アンモニウム塩は、適当なアミン、例えば、ジエチ
ルアミンなどとの反応によって得られる。
、例えば低級アルカノールの存在下で医薬上許容し得る塩基、例えば水性アルカ
リ金属水酸化物を用いて金属塩に変換され得る。得られる塩は、酸で処置するこ
とによって遊離化合物に変換され得る。これら、または他の塩は、得られた化合
物の精製にも使用され得る。アンモニウム塩は、適当なアミン、例えば、ジエチ
ルアミンなどとの反応によって得られる。
【００８０】
塩基性基を持つ本発明の化合物は、酸付加塩、特に、医薬上許容し得る塩に変
換し得る。これらは、鉱酸などの無機酸、例えば、硫酸、リン酸またはハロゲン
化水素酸を用いて、または例えば非置換またはハロゲンによって置換された(Ｃ
１-Ｃ４)アルカンカルボン酸、例えば酢酸、飽和または不飽和ジカルボン酸、シ
ュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸などヒドロキシカルボン酸、例え
ばグリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸など、アミノ酸、例え
ばアスパラギン酸またはグルタミン酸など、または(Ｃ１-Ｃ４)-アルキルスルホ
ン酸(例えばメタンスルホン酸)などの有機スルホン酸もしくは非置換または置換
(例えば、ハロゲンによって)されたアリールスルホン酸を用いて、形成される。
好ましいのは、塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸を用いて形成された塩
である。
換し得る。これらは、鉱酸などの無機酸、例えば、硫酸、リン酸またはハロゲン
化水素酸を用いて、または例えば非置換またはハロゲンによって置換された(Ｃ
１-Ｃ４)アルカンカルボン酸、例えば酢酸、飽和または不飽和ジカルボン酸、シ
ュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸などヒドロキシカルボン酸、例え
ばグリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸など、アミノ酸、例え
ばアスパラギン酸またはグルタミン酸など、または(Ｃ１-Ｃ４)-アルキルスルホ
ン酸(例えばメタンスルホン酸)などの有機スルホン酸もしくは非置換または置換
(例えば、ハロゲンによって)されたアリールスルホン酸を用いて、形成される。
好ましいのは、塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸を用いて形成された塩
である。
【００８１】
遊離化合物およびそれらの塩の形の化合物との近密な関係に鑑み、化合物が本
明細書中で引用されるときはいつでも、状況が許す限り、あるいは適切である限
り、対応する塩も意図されている。
明細書中で引用されるときはいつでも、状況が許す限り、あるいは適切である限
り、対応する塩も意図されている。
【００８２】
また、それらの塩を含む化合物は、それらの水和物の形態で得られ得るか、ま
たはそれらの結晶化に使用した別の溶媒を含んで得られる。
たはそれらの結晶化に使用した別の溶媒を含んで得られる。
【００８３】
本発明の医薬組成物は、カテプシン活性を阻害するためにヒトを含む哺乳類へ
の、例えば、経口または経腸などの腸溶性、経皮的、局所的、非経口投与に、ま
たカテプシン依存性疾患の処置に適当な物質であって、単独で、もしくは組合せ
て１以上の医薬的に許容し得る担体と共に、本発明の医薬的に活性な化合物の有
効量を包含する。
の、例えば、経口または経腸などの腸溶性、経皮的、局所的、非経口投与に、ま
たカテプシン依存性疾患の処置に適当な物質であって、単独で、もしくは組合せ
て１以上の医薬的に許容し得る担体と共に、本発明の医薬的に活性な化合物の有
効量を包含する。
【００８４】
より具体的には、医薬組成物は、本発明の化合物の有効なカテプシン阻害量を
包含する。
包含する。
【００８５】
本発明の医薬的に活性な化合物は、経腸または非経口用途のいずれかに適当な
賦形剤または担体と結合または混合物の形で、それらの有効量を含む医薬組成物
の製造において有用である。好ましくは、ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デ
キストロース、スクロース、マンニト−ル、ソルビトール、セルロースおよび/
またはグリシン; b) 滑剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリル酸、そのマ
グネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール;また錠
剤用に、c) 結合剤、例えば、マグネシウムアルミニウムシリケート、スターチ
ペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウムおよび／またはポリビニルピリリドン; 所望により d) 崩壊剤
、例えば、スターチ、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性
混合物;および/または e) 吸収剤、着色剤、フレーバーおよび甘味料、 と共に活性成分を含む、錠剤およびゼラチンカプセルである。注入用組成物は、
好ましくは水性等張溶液または懸濁液であり、座薬は脂肪性エマルジョンまたは
懸濁液から製造されるのが有利である。該組成物は滅菌されていても、および/
または付加物を含んでいてもよい。付加物は、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤
または乳化剤などの補助薬、溶液助触媒、浸透圧を調節するための塩類および/
または緩衝液である。さらに、また、それらは別の治療上有益な物質を含み得る
。該組成物は、従来の、混合、顆粒化もしくは被覆方法に従って製造され、そし
て活性成分の約０.１〜７５％、好ましくは約１〜５０％を包含する。
賦形剤または担体と結合または混合物の形で、それらの有効量を含む医薬組成物
の製造において有用である。好ましくは、ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デ
キストロース、スクロース、マンニト−ル、ソルビトール、セルロースおよび/
またはグリシン; b) 滑剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリル酸、そのマ
グネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール;また錠
剤用に、c) 結合剤、例えば、マグネシウムアルミニウムシリケート、スターチ
ペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウムおよび／またはポリビニルピリリドン; 所望により d) 崩壊剤
、例えば、スターチ、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性
混合物;および/または e) 吸収剤、着色剤、フレーバーおよび甘味料、 と共に活性成分を含む、錠剤およびゼラチンカプセルである。注入用組成物は、
好ましくは水性等張溶液または懸濁液であり、座薬は脂肪性エマルジョンまたは
懸濁液から製造されるのが有利である。該組成物は滅菌されていても、および/
または付加物を含んでいてもよい。付加物は、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤
または乳化剤などの補助薬、溶液助触媒、浸透圧を調節するための塩類および/
または緩衝液である。さらに、また、それらは別の治療上有益な物質を含み得る
。該組成物は、従来の、混合、顆粒化もしくは被覆方法に従って製造され、そし
て活性成分の約０.１〜７５％、好ましくは約１〜５０％を包含する。
【００８６】
錠剤は、当業者に既知の方法でフィルムコーティングまたは腸溶性コーティン
グされていてもよい。
グされていてもよい。
【００８７】
経皮的用途のための適当な配合物は、本発明の化合物の有効量を担体と共に包
含する。有利な担体は、宿主の皮膚の通過を助けるための吸収性の医薬的に許容
し得る溶媒を包含する。例えば、経皮的デバイスは、保護体、所望により担体を
有する化合物を含有する貯蔵部、長時間にわたり制御されかつ予め決められた速
度で宿主の皮膚に化合物を送達するための速度制御域、および皮膚にこの装置を
装着する手段を包含するバンデージ状である。
含する。有利な担体は、宿主の皮膚の通過を助けるための吸収性の医薬的に許容
し得る溶媒を包含する。例えば、経皮的デバイスは、保護体、所望により担体を
有する化合物を含有する貯蔵部、長時間にわたり制御されかつ予め決められた速
度で宿主の皮膚に化合物を送達するための速度制御域、および皮膚にこの装置を
装着する手段を包含するバンデージ状である。
【００８８】
局所用途、例えば皮膚および目のための適当な配合物は、当業者には既知の水
性溶液、軟膏、クリームまたはゲルが好ましい。そのようなものは、可溶化剤、
安定化剤、等張性補助剤、緩衝液および防腐剤を含んでよい。
性溶液、軟膏、クリームまたはゲルが好ましい。そのようなものは、可溶化剤、
安定化剤、等張性補助剤、緩衝液および防腐剤を含んでよい。
【００８９】
医薬用配合物は、単独または他の治療用剤併用のいずれかで、上記に定義され
た本発明の化合物の有効なカテプシン阻害量を含有する。
た本発明の化合物の有効なカテプシン阻害量を含有する。
【００９０】
別の活性成分との関連について、本発明の化合物は、別の活性成分の投与前、
または後または同時のいずれかでもよく、または同じもしくは異なる投与経路に
よって別々に、もしくは同じ医薬配合物中で一緒に投与されてもよい。
または後または同時のいずれかでもよく、または同じもしくは異なる投与経路に
よって別々に、もしくは同じ医薬配合物中で一緒に投与されてもよい。
【００９１】
投与される活性化合物の用量は、混血動物 (哺乳類)の種、体重、年齢、個体
症状に、および投与形態に依存する。約５０〜７０kgの哺乳類に経口投与するた
めの単回用量は、活性成分の約１０〜５００mgを含み得る。
症状に、および投与形態に依存する。約５０〜７０kgの哺乳類に経口投与するた
めの単回用量は、活性成分の約１０〜５００mgを含み得る。
【００９２】
また、本発明は、哺乳類において、カテプシン、例えばカテプシンＢ、Ｌおよ
び／またはＳを阻害するため、本発明の化合物およびそれらの医薬上許容し得る
塩、またはそれらの医薬的組成物を使用する方法、および本明細書中に記載のカ
テプシン、例えばカテプシンＢ、Ｌおよび／またはＳ依存疾患、例えば、炎症、
リューマチ様関節炎および骨関節炎の処置方法に関する。
び／またはＳを阻害するため、本発明の化合物およびそれらの医薬上許容し得る
塩、またはそれらの医薬的組成物を使用する方法、および本明細書中に記載のカ
テプシン、例えばカテプシンＢ、Ｌおよび／またはＳ依存疾患、例えば、炎症、
リューマチ様関節炎および骨関節炎の処置方法に関する。
【００９３】
特に本発明は、本発明の化合物の有効なカテプシン阻害量をそれらを必要とす
る哺乳類に投与することを含む、哺乳類においてカテプシン活性を選択的に阻害
する方法に関する。
る哺乳類に投与することを含む、哺乳類においてカテプシン活性を選択的に阻害
する方法に関する。
【００９４】
さらなる特定の態様は、本発明の化合物の対応する有効量を、それらを必要と
する哺乳類に投与することを含む、哺乳類においてリウマチ様関節炎、関節炎骨
関節症、炎症を処置する方法に関する。
する哺乳類に投与することを含む、哺乳類においてリウマチ様関節炎、関節炎骨
関節症、炎症を処置する方法に関する。
【００９５】
下記実施例は、本発明の説明を意図するものであり、それにより制限されると
解釈されるべきではない。温度は摂氏℃である。特記しなければ、全て蒸発は、
減圧下、好ましくは約１５〜１００mm Ｈg (= ２０-１３３ mbar)で行う。最終
産物、中間体および出発物質の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析お
よび分光分析(例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲ)によって確認した。使用した略語は
、下記のように当分野では周知ものである。 ＡＩＢＮ =２,２'-アゾビスイソブチロニトリル ＮＢＳ = Ｎ-ブロモスクシンイミド ＴＥＢＡ = トリエチルベンジルアンモニウムクロリド Ｂｏc= t-ブトキシカルボニル ＤＢＵ = １,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク-７-エン ＴＰＴＵ = Ｏ-(１,２-ジヒドロ-２-オキソ-１-ピリジル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テ
ト ラメチルウロニウムテトラフルオロボーレート ＥＤＣＩ = １-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミドヒド ロクロリド ＨＯＢＴ = １-ヒドロキシベンゾチアゾール水和物 ＨＯＡＴ = １-ヒドロキシ-７-アザベンゾトリアゾール ＮＭＭ = Ｎ-メチルホルホリン
解釈されるべきではない。温度は摂氏℃である。特記しなければ、全て蒸発は、
減圧下、好ましくは約１５〜１００mm Ｈg (= ２０-１３３ mbar)で行う。最終
産物、中間体および出発物質の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析お
よび分光分析(例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲ)によって確認した。使用した略語は
、下記のように当分野では周知ものである。 ＡＩＢＮ =２,２'-アゾビスイソブチロニトリル ＮＢＳ = Ｎ-ブロモスクシンイミド ＴＥＢＡ = トリエチルベンジルアンモニウムクロリド Ｂｏc= t-ブトキシカルボニル ＤＢＵ = １,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク-７-エン ＴＰＴＵ = Ｏ-(１,２-ジヒドロ-２-オキソ-１-ピリジル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テ
ト ラメチルウロニウムテトラフルオロボーレート ＥＤＣＩ = １-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミドヒド ロクロリド ＨＯＢＴ = １-ヒドロキシベンゾチアゾール水和物 ＨＯＡＴ = １-ヒドロキシ-７-アザベンゾトリアゾール ＮＭＭ = Ｎ-メチルホルホリン
【００９６】
実施例 １
中間体の合成
(a) (Ｓ)-２-アミノ-３-[３-(アリルオキシカルボニル)-ベンジルオキシ]-プロ
ピオニトリル
ピオニトリル
【化２８】
アセトン中(５００ mL)、３-(クロロメチル)-安息香酸(５０.０ g、０.２９３
mol)、炭酸カリウム(４８.６１ g、０.３５２ mol)および臭化アリル (５０.７
mL、０.５８６ mol) 溶液を、２時間還流し、その後この溶液を室温に冷却し、
Ｃeliteを通して濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー(シリ
カ、５％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン)に供し、アリル３-(クロロメチル)-ベンゾエート
を透明な油状物質として得た。
mol)、炭酸カリウム(４８.６１ g、０.３５２ mol)および臭化アリル (５０.７
mL、０.５８６ mol) 溶液を、２時間還流し、その後この溶液を室温に冷却し、
Ｃeliteを通して濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー(シリ
カ、５％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン)に供し、アリル３-(クロロメチル)-ベンゾエート
を透明な油状物質として得た。
【００９７】
アセトン中(５００ mL)アリル３-(クロロメチル)-ベンゾエート(５４.５ g、
０.２５９ mmol)およびヨウ化ナトリウム(４６.５６ g、０.３１１ mol)溶液を
、室温で６.５時間攪拌し、その後、混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、残留
物をジエチルエーテル(５００ mL)に溶解し、次いで水(１ x ２００ mL)、５％
硫酸ナトリウム溶液(１ x ２００ mL)およびブライン(１ x ２００ mL) で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、アリル３-(ヨードメチル)-ベンゾ
エートを白色固体として得た。
０.２５９ mmol)およびヨウ化ナトリウム(４６.５６ g、０.３１１ mol)溶液を
、室温で６.５時間攪拌し、その後、混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、残留
物をジエチルエーテル(５００ mL)に溶解し、次いで水(１ x ２００ mL)、５％
硫酸ナトリウム溶液(１ x ２００ mL)およびブライン(１ x ２００ mL) で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、アリル３-(ヨードメチル)-ベンゾ
エートを白色固体として得た。
【００９８】
水素化ナトリウム(１９.４ g、鉱油中６０％、４８４.４ mmol)を、乾燥ヘキ
サン(２x３0 mL)で洗浄し、鉱油を除去し、次いで無水ＤＭＦ(３３０ mL)に懸濁
した。０℃で、ＤＭＦ(１１０ mL)中のＮ-(t-ブトキシカルボニル)-Ｌ-セリン(
４５.２ g、２２０.２ mmol)をこの懸濁溶液に、激しく攪拌しながら滴加した。
混合物を、０℃でさらに５分間、次いで室温で３０分間攪拌した。この溶液を、
０℃に冷却し、ＤＭＦ(１１０ mL)中アリル３-ヨードメチルベンゾエート(６６.
６ g、２２０.２ mmol)の溶液を１５分間にわたって滴加した。次いで、混合物
を、室温に３０分間暖めた。該反応混合物を、氷水(２.２ L)上に注ぎ、１Ｎ Ｈ
Ｃｌ(２７０ mL)を用いてpＨ２酸性にした。該混合物をエーテルで抽出(１x６０
０ mL、次いで３x３００ mL)し、次いで組合せたエーテル抽出物を水(５ x ２０
０ ml)で洗浄し、次いで(ＭｇＳＯ４)乾燥させ、真空で蒸発させ、Ｏ-[３-(アリ
ルオキシカルボニル)-ベンジル]-Ｎ-(t-ブトキシカルボニル)-Ｌ-セリンを黄色
油状物として得た。
サン(２x３0 mL)で洗浄し、鉱油を除去し、次いで無水ＤＭＦ(３３０ mL)に懸濁
した。０℃で、ＤＭＦ(１１０ mL)中のＮ-(t-ブトキシカルボニル)-Ｌ-セリン(
４５.２ g、２２０.２ mmol)をこの懸濁溶液に、激しく攪拌しながら滴加した。
混合物を、０℃でさらに５分間、次いで室温で３０分間攪拌した。この溶液を、
０℃に冷却し、ＤＭＦ(１１０ mL)中アリル３-ヨードメチルベンゾエート(６６.
６ g、２２０.２ mmol)の溶液を１５分間にわたって滴加した。次いで、混合物
を、室温に３０分間暖めた。該反応混合物を、氷水(２.２ L)上に注ぎ、１Ｎ Ｈ
Ｃｌ(２７０ mL)を用いてpＨ２酸性にした。該混合物をエーテルで抽出(１x６０
０ mL、次いで３x３００ mL)し、次いで組合せたエーテル抽出物を水(５ x ２０
０ ml)で洗浄し、次いで(ＭｇＳＯ４)乾燥させ、真空で蒸発させ、Ｏ-[３-(アリ
ルオキシカルボニル)-ベンジル]-Ｎ-(t-ブトキシカルボニル)-Ｌ-セリンを黄色
油状物として得た。
【００９９】
ＣＨ２Ｃl２(８００ mL)中Ｏ-[３-(アリルオキシカルボニル)-ベンジル]-Ｎ-(
t-ブトキシカルボニル)-Ｌ-セリン(７９.２ g、２０９ mmol)およびＮ-メチルホ
ルホリン (６８.９ mL、６３.４ g、６２７ mmol)の溶液を、−１０℃に冷却し
、イソブチルクロロホルメート(３２.５ mL、３４.２ g、２５１ mmol)を１０分
間にわたり滴加した。攪拌１５分間後、この溶液中に中適度の速度で、アンモニ
アガスを-１０℃、１５分間、通気させた。次いで、この溶液を室温に暖め、３
０分間、攪拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣl(８００ mL)を
添加した。有機相を１Ｎ ＨＣｌ(２ x ７００ mL)で洗浄し、次いで飽和ＮaＨＣ
Ｏ３(７００ mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させ、Ｏ-[３-(
アリルオキシカルボニル)-ベンジル]-Ｎ-(t-ブトキシカルボニル)-Ｌ-セリンア
ミドを粘性油状物質として得た。
t-ブトキシカルボニル)-Ｌ-セリン(７９.２ g、２０９ mmol)およびＮ-メチルホ
ルホリン (６８.９ mL、６３.４ g、６２７ mmol)の溶液を、−１０℃に冷却し
、イソブチルクロロホルメート(３２.５ mL、３４.２ g、２５１ mmol)を１０分
間にわたり滴加した。攪拌１５分間後、この溶液中に中適度の速度で、アンモニ
アガスを-１０℃、１５分間、通気させた。次いで、この溶液を室温に暖め、３
０分間、攪拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣl(８００ mL)を
添加した。有機相を１Ｎ ＨＣｌ(２ x ７００ mL)で洗浄し、次いで飽和ＮaＨＣ
Ｏ３(７００ mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させ、Ｏ-[３-(
アリルオキシカルボニル)-ベンジル]-Ｎ-(t-ブトキシカルボニル)-Ｌ-セリンア
ミドを粘性油状物質として得た。
【０１００】
０℃で乾燥ＤＭＦ(５０ mL)に、塩化オキサリル(９.５５g、６.５６ mL、７５
.２４ mmol)をゆっくりと添加した。次いで、混合物を０℃で５分間攪拌し、ピ
リジン(１２.２ mL、１５0.４８ mmol)を、一部添加し、次いでＤＭＦ(５０ mL)
中のＯ-[３-(アリルオキシカルボニル)-ベンジル]-Ｎ-(t-ブトキシカルボニル)-
Ｌ-セリンアミド（１４.２２g、３７.６２ mmol)を添加した。該混合物を、０℃
で 、４５分間攪拌し、次いで酢酸エチル(６００ mL)で希釈し、飽和水性ＬｉＣ
ｌ(３ x ６００ ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発、続いてク
ロマトグラフィー(シリカ、３５％ ＥｔＯＡｃ/ヘキサン)に供し、(Ｓ)-２-t-ブ
トキシカルボニルアミノ-３-[(３-アリルオキシカルボニル)-ベンジルオキシ]-
プロピオニトリルを透明な油状物質として得た。
.２４ mmol)をゆっくりと添加した。次いで、混合物を０℃で５分間攪拌し、ピ
リジン(１２.２ mL、１５0.４８ mmol)を、一部添加し、次いでＤＭＦ(５０ mL)
中のＯ-[３-(アリルオキシカルボニル)-ベンジル]-Ｎ-(t-ブトキシカルボニル)-
Ｌ-セリンアミド（１４.２２g、３７.６２ mmol)を添加した。該混合物を、０℃
で 、４５分間攪拌し、次いで酢酸エチル(６００ mL)で希釈し、飽和水性ＬｉＣ
ｌ(３ x ６００ ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発、続いてク
ロマトグラフィー(シリカ、３５％ ＥｔＯＡｃ/ヘキサン)に供し、(Ｓ)-２-t-ブ
トキシカルボニルアミノ-３-[(３-アリルオキシカルボニル)-ベンジルオキシ]-
プロピオニトリルを透明な油状物質として得た。
【０１０１】
ギ酸(１２５ mL)中(Ｓ)-２-t-ブトキシカルボニルアミノ-３-[(３-アリルオキ
シカルボニル)-ベンジルオキシ]-プロピオニトリル (１１.７８ g、３２.７２ m
mol)を、室温で６時間攪拌し、その後ギ酸を２５℃で蒸発させた。次いで、残留
物を水(５０ mL)に溶解し、飽和水性ＮaＨＣＯ３で塩基性化し、酢酸エチル(３
x １５０ mL)で抽出した。次いで、組合せた有機層を水(５０ mL)、ブライン(５
０ mL)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、蒸発させて、さらなる精製をせずに利
用される (Ｓ)-２-アミノ-３-[３-(アリルオキシカルボニル)-ベンジルオキシ]-
プロピオニトリルを淡黄色油状物質として得た。
シカルボニル)-ベンジルオキシ]-プロピオニトリル (１１.７８ g、３２.７２ m
mol)を、室温で６時間攪拌し、その後ギ酸を２５℃で蒸発させた。次いで、残留
物を水(５０ mL)に溶解し、飽和水性ＮaＨＣＯ３で塩基性化し、酢酸エチル(３
x １５０ mL)で抽出した。次いで、組合せた有機層を水(５０ mL)、ブライン(５
０ mL)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、蒸発させて、さらなる精製をせずに利
用される (Ｓ)-２-アミノ-３-[３-(アリルオキシカルボニル)-ベンジルオキシ]-
プロピオニトリルを淡黄色油状物質として得た。
【０１０２】
(b) (Ｓ)-２-アミノ-３-[(３-アリルオキシカルボニル-４-フルオロ)-ベンジル
オキシ]-プロピオニトリル
オキシ]-プロピオニトリル
【化２９】
【０１０３】
ＭｅＯＨ (１００ mL)中２-フルオロ-５-メチル安息香酸(２０.０ g、０.１３
mol)溶液に、塩化チオニル(１.９ mL、２６.０ mmol)を、シリンジにより滴加
し、この溶液を一晩還流した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル(
２００ mL)に溶解し、飽和水性ＮaＨＣＯ３ (５０ mL)、ブライン(５０ mL)、水
(５０ mL) で抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、クロマトグラフィー (シリカ、５
％ ＥｔＯＡｃ/ヘキサン)に供し、メチル２-フルオロ-５-メチルベンゾエートを
透明な油状物質として得た。
mol)溶液に、塩化チオニル(１.９ mL、２６.０ mmol)を、シリンジにより滴加
し、この溶液を一晩還流した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル(
２００ mL)に溶解し、飽和水性ＮaＨＣＯ３ (５０ mL)、ブライン(５０ mL)、水
(５０ mL) で抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、クロマトグラフィー (シリカ、５
％ ＥｔＯＡｃ/ヘキサン)に供し、メチル２-フルオロ-５-メチルベンゾエートを
透明な油状物質として得た。
【０１０４】
ＣＣl４ (２５０ mL)中メチル ２-フルオロ-５-メチルベンゾエート (１７.１
６ g、１０２.１ mmol)溶液に、ＮＢＳ (１８.２ g、１０２.１ mmol) および
ＡＩＢＮ(０.８３ g、５.１ mmol)を添加し、得られる溶液を３時間還流した。
冷却後、混合物をＣeliteにより濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー(シリカ
、５から１５％ ＥｔＯＡｃ/ヘキサン)に供し、メチル５-ブロモメチル-２-フル
オロベンゾエートを白色固体として得た。
６ g、１０２.１ mmol)溶液に、ＮＢＳ (１８.２ g、１０２.１ mmol) および
ＡＩＢＮ(０.８３ g、５.１ mmol)を添加し、得られる溶液を３時間還流した。
冷却後、混合物をＣeliteにより濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー(シリカ
、５から１５％ ＥｔＯＡｃ/ヘキサン)に供し、メチル５-ブロモメチル-２-フル
オロベンゾエートを白色固体として得た。
【０１０５】
０℃で塩化メチレン(１５０ mL)中メチル ５-ブロモメチル-２-フルオロベン
ゾエート (１２.４９ g、５０.６ mmol)溶液に、ＢＢｒ３(５.２６ mL、５５.６
２ mmol)をゆっくりとシリジンジにより添加した。次いで、この溶液を、２.５
時間の間、室温にあたため、次いで、冷却して０℃に下げ、アリルアルコール(
１０３ mL、１.５２ mol) を滴加した。次いで、この溶液を一晩攪拌し、その後
、ＣＨ２Ｃl２(２５０ mL)で希釈し、飽和aqＮaＨＣＯ３ (２ x ３００ mL)、ブ
ライン(１５0 ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の蒸発により、ア
リル５-ブロモメチル-２-フルオロベンゾエートを得た。
ゾエート (１２.４９ g、５０.６ mmol)溶液に、ＢＢｒ３(５.２６ mL、５５.６
２ mmol)をゆっくりとシリジンジにより添加した。次いで、この溶液を、２.５
時間の間、室温にあたため、次いで、冷却して０℃に下げ、アリルアルコール(
１０３ mL、１.５２ mol) を滴加した。次いで、この溶液を一晩攪拌し、その後
、ＣＨ２Ｃl２(２５０ mL)で希釈し、飽和aqＮaＨＣＯ３ (２ x ３００ mL)、ブ
ライン(１５0 ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の蒸発により、ア
リル５-ブロモメチル-２-フルオロベンゾエートを得た。
【０１０６】
次いで、アリル ５-ブロモメチル-２-フルオロベンゾエートを、(a)に記載の
ように反応させ、標的中間体(Ｓ)-２-アミノ-３-[(３-アリルオキシカルボニル-
４-フルオロ)-ベンジルオキシ]-プロピオニトリルを製造した。
ように反応させ、標的中間体(Ｓ)-２-アミノ-３-[(３-アリルオキシカルボニル-
４-フルオロ)-ベンジルオキシ]-プロピオニトリルを製造した。
【０１０７】
(c) (Ｓ)-２-アミノ-３-(５-アリルオキシカルボニル-フラン-２-イル-メトキシ
)-プロピオニトリル
)-プロピオニトリル
【化３０】
ＣＣl４ (４００ mL)中５-メチルフルフラール(１８ mL、０.１８ mmol)の溶
液に、微粉化したＮ-ブロモスクシンイミド(７１.１ g、０.４０ mmol)を添加し
、この溶液を、太陽灯照射に供した。１５分間後、この溶液を強く還流し、次い
でさらに２-３分間後安定させる。さらに１０分間後、暗色混合物を室温に冷却
し、アリルアルコール(２００ mL) を添加した。２時間後、この溶液を蒸発させ
、残留物をＥt２Ｏで希釈し、飽和ＮaＨＣＯ３(１００ mL)、水(１００ mL)およ
びブライン(１００ mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物
をクロマトグラフィー (シリカ、４% ＥｔＯＡｃ/ヘキサン) に供し、黄色油状
物質としてアリル ５-(ブロモメチル)-２-フロエートを得た。
液に、微粉化したＮ-ブロモスクシンイミド(７１.１ g、０.４０ mmol)を添加し
、この溶液を、太陽灯照射に供した。１５分間後、この溶液を強く還流し、次い
でさらに２-３分間後安定させる。さらに１０分間後、暗色混合物を室温に冷却
し、アリルアルコール(２００ mL) を添加した。２時間後、この溶液を蒸発させ
、残留物をＥt２Ｏで希釈し、飽和ＮaＨＣＯ３(１００ mL)、水(１００ mL)およ
びブライン(１００ mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物
をクロマトグラフィー (シリカ、４% ＥｔＯＡｃ/ヘキサン) に供し、黄色油状
物質としてアリル ５-(ブロモメチル)-２-フロエートを得た。
【０１０８】
アリル ５-(ブロモメチル)-２-フロエートを、前記したように反応させ、(Ｓ)
-２-アミノ-３-(５-アリルオキシカルボニル-フラン-２-イル-メトキシ)-プロピ
オニトリルを得た。 (d) (Ｓ)-２-アミノ-５-[３-(メトキシカルボニル)-フェニル]-バレロニトリル
-２-アミノ-３-(５-アリルオキシカルボニル-フラン-２-イル-メトキシ)-プロピ
オニトリルを得た。 (d) (Ｓ)-２-アミノ-５-[３-(メトキシカルボニル)-フェニル]-バレロニトリル
【化３１】
【０１０９】
ＣＨ２Ｃl２(５０ mL)中(Ｓ)-Ｎ-(t-ブトキシカルボニル)-プロパルギルグリ
シン(２.４４ g、１１.４５ mmol)の溶液にＮ-メチルホルホリン (３.７８ mL、
３４.４ mmol)を一部添加した。次いで、この溶液を-１０℃に冷却し、イソブチ
ルクロロホルメートを、５分間滴加した。１５分間の攪拌後、アンモニアガスを
反応混合物中に適当な力強い速度で１５分間通気した。次いで、得られる乳白色
の懸濁液を２時間にわたって室温にあたため、混合物を１Ｎ ＨＣl(２ x ２５ m
L)、水性ＮaＨＣＯ３ (２５ mL)およびブライン(２５ mL)で洗浄し、次いで Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発、続くクロマトグラフィー(シリカ、６５％
ＥｔＯＡｃ/ヘキサン)により(Ｓ)-Ｎ-(t-ブトキシカルボニル)-プロパルギルグ
リシンアミドを透明な油状物質として得た。
シン(２.４４ g、１１.４５ mmol)の溶液にＮ-メチルホルホリン (３.７８ mL、
３４.４ mmol)を一部添加した。次いで、この溶液を-１０℃に冷却し、イソブチ
ルクロロホルメートを、５分間滴加した。１５分間の攪拌後、アンモニアガスを
反応混合物中に適当な力強い速度で１５分間通気した。次いで、得られる乳白色
の懸濁液を２時間にわたって室温にあたため、混合物を１Ｎ ＨＣl(２ x ２５ m
L)、水性ＮaＨＣＯ３ (２５ mL)およびブライン(２５ mL)で洗浄し、次いで Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発、続くクロマトグラフィー(シリカ、６５％
ＥｔＯＡｃ/ヘキサン)により(Ｓ)-Ｎ-(t-ブトキシカルボニル)-プロパルギルグ
リシンアミドを透明な油状物質として得た。
【０１１０】
トリエチルアミン(２５ mL)中(Ｓ)-Ｎ-(t-ブトキシカルボニル)-プロパルギル
グリシンアミド (１.１５ g、５.３３ mmol)、メチル ３-ブロモベンゾエート (
１.１５ g、５.３３ mmol)、および Ｃu(Ｉ)Ｉ(０.０４１ g、０.２１４ mmol)
の溶液を、Ｎ-２で２〜３分間通気して脱酸素化した。次いで、ビス(トリフェニ
ルホスフィン)パラジウムジクロリド(０.０７５ g、０.１１ mmol)を一部添加し
、混合物を３時間還流し、その後溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ (１０
ml)に取出し、次いで１Ｎ ＨＣｌ(４０ mL)およびブライン(３０ mL)で洗浄し
、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。残留物をクロマトグラフィー (シリカ、８０
％ ＥｔＯＡｃ/ヘキサン)に供し、(Ｓ)-２-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-５-(
３-カルボメトキシフェニル)-４-ペンチン酸（pentynoic acid）アミドを淡黄色
固体として得た。
グリシンアミド (１.１５ g、５.３３ mmol)、メチル ３-ブロモベンゾエート (
１.１５ g、５.３３ mmol)、および Ｃu(Ｉ)Ｉ(０.０４１ g、０.２１４ mmol)
の溶液を、Ｎ-２で２〜３分間通気して脱酸素化した。次いで、ビス(トリフェニ
ルホスフィン)パラジウムジクロリド(０.０７５ g、０.１１ mmol)を一部添加し
、混合物を３時間還流し、その後溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ (１０
ml)に取出し、次いで１Ｎ ＨＣｌ(４０ mL)およびブライン(３０ mL)で洗浄し
、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。残留物をクロマトグラフィー (シリカ、８０
％ ＥｔＯＡｃ/ヘキサン)に供し、(Ｓ)-２-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-５-(
３-カルボメトキシフェニル)-４-ペンチン酸（pentynoic acid）アミドを淡黄色
固体として得た。
【０１１１】
１:１ エタノール/ＴＨＦ(５０ mL)中(Ｓ)-２-(t-ブトキシカルボニルアミノ)
-５-(３-カルボメトキシフェニル)-４-ペンチン酸アミド(１.１１ g、３.２２ m
mol)溶液に、１０％ Ｐｄ/Ｃ (０.５ g)を添加し、混合物を１気圧、１.５時間
水素化した。混合物をＣeliteにより濾過し、蒸発させ、(Ｓ)-２-(t-ブトキシカ
ルボニルアミノ)-４-(３-カルボメトキシフェニル)-ペンタンアミドを透明な油
状物質として得た。
-５-(３-カルボメトキシフェニル)-４-ペンチン酸アミド(１.１１ g、３.２２ m
mol)溶液に、１０％ Ｐｄ/Ｃ (０.５ g)を添加し、混合物を１気圧、１.５時間
水素化した。混合物をＣeliteにより濾過し、蒸発させ、(Ｓ)-２-(t-ブトキシカ
ルボニルアミノ)-４-(３-カルボメトキシフェニル)-ペンタンアミドを透明な油
状物質として得た。
【０１１２】
(Ｓ)-２-ブトキシカルボニルアミノ-４-(３-カルボメトキシフェニル)-ペンタ
ンアミドを、前記したように反応させ、（Ｓ)-２-アミノ-５-(３-メトキシカル
ボニルフェニル)-バレロニトリルを得た。
ンアミドを、前記したように反応させ、（Ｓ)-２-アミノ-５-(３-メトキシカル
ボニルフェニル)-バレロニトリルを得た。
【０１１３】
(e) (Ｓ)-２-アミノ-３-[３-[１-(２-シアノエチル)-５-テトラゾリル]-ベン
ジルオキシ]-プロピオニトリル
ジルオキシ]-プロピオニトリル
【化３２】
【０１１４】
ＴＨＦ(１００ mL)中(Ｓ)-２-t-ブトキシカルボニルアミノ-３-(３-アリルオ
キシカルボニルベンジルオキシ)-プロピオニトリル(８.０ g、２２.２２ mmol)
の溶液にモリホリン(１９.４ mL、２２２ mmol)を添加した。窒素通気(２分間)
による脱酸素化後、Ｐd(ＰＰＨ３)４(１.２８ g、１.１１ mmol) を一部添加し
、この溶液を１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ (２５０ m
L)に取出し、１Ｎ ＨＣl (２５０ mL)、ブライン(１００ mL)で洗浄し、乾燥さ
せ (ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー (シリカ、２％メタ
ノール、ＣＨ２Ｃl２)に供し、(Ｓ)-２-t-ブトキシカルボニルアミノ-３-(３-カ
ルボキシベンジルオキシ)-プロピオニトリルを淡黄色油状物質として得た。
キシカルボニルベンジルオキシ)-プロピオニトリル(８.０ g、２２.２２ mmol)
の溶液にモリホリン(１９.４ mL、２２２ mmol)を添加した。窒素通気(２分間)
による脱酸素化後、Ｐd(ＰＰＨ３)４(１.２８ g、１.１１ mmol) を一部添加し
、この溶液を１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ (２５０ m
L)に取出し、１Ｎ ＨＣl (２５０ mL)、ブライン(１００ mL)で洗浄し、乾燥さ
せ (ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー (シリカ、２％メタ
ノール、ＣＨ２Ｃl２)に供し、(Ｓ)-２-t-ブトキシカルボニルアミノ-３-(３-カ
ルボキシベンジルオキシ)-プロピオニトリルを淡黄色油状物質として得た。
【０１１５】
ＣＨ２Ｃl２(１５０ mL)中(Ｓ)-２-t-ブトキシカルボニルアミノ-３-(３-カル
ボキシベンジルオキシ)-プロピオニトリル(６.５ g、２０.３１ mmol)の溶液に
Ｎ-メチルホルホリン(６.７ mL、６０.９ mmol)、続いて３-アミノプロピオニト
リル (１.５ mL、２０.３ mmol)、ＨＯＡt (３.０４ g、２２.３４ mmol)および
ＥＤＣＩ(５.８４ g、３０.４７ mmol)を添加し、この溶液を一晩、室温で攪拌
した。次いで、この溶液を１Ｎ ＨＣｌ(２００ mL)、飽和ＮaＨＣＯ３ (２００
mL)、ブライン(１００ mL) で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、クロ
マトグラフィー(シリカ、６５％ ＥｔＯＡｃ/ヘキサン)に供し、(Ｓ)-２-t-ブト
キシカルボニルアミノ-３-[３-(２-シアノエチルアミノカルボニル)-ベンジルオ
キシ]-プロピオニトリルを粘性茶褐色油状物質として得た。
ボキシベンジルオキシ)-プロピオニトリル(６.５ g、２０.３１ mmol)の溶液に
Ｎ-メチルホルホリン(６.７ mL、６０.９ mmol)、続いて３-アミノプロピオニト
リル (１.５ mL、２０.３ mmol)、ＨＯＡt (３.０４ g、２２.３４ mmol)および
ＥＤＣＩ(５.８４ g、３０.４７ mmol)を添加し、この溶液を一晩、室温で攪拌
した。次いで、この溶液を１Ｎ ＨＣｌ(２００ mL)、飽和ＮaＨＣＯ３ (２００
mL)、ブライン(１００ mL) で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、クロ
マトグラフィー(シリカ、６５％ ＥｔＯＡｃ/ヘキサン)に供し、(Ｓ)-２-t-ブト
キシカルボニルアミノ-３-[３-(２-シアノエチルアミノカルボニル)-ベンジルオ
キシ]-プロピオニトリルを粘性茶褐色油状物質として得た。
【０１１６】
０℃のアセトニトリル(７５ mL)中(Ｓ)-２-t-ブトキシカルボニルアミノ-３-[
３-(２-シアノエチルアミノカルボニル)-ベンジルオキシ]-プロピオニトリル (
３.８ g、１０.２ mmol)およびトリフェニルホスフィン(６.７ g、２５.５ mmol
)の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(５.０ mL、２５.５ mmol)
およびトリメチルシリルアジド(３.７３ mL、２８.１ mmol)をシリンジから同時
に滴加した。次いで、この溶液を室温で０.５時間攪拌し、一晩３０℃に加熱し
た。溶媒の蒸発後、残留物をＥｔＯＡｃ(１５０ mL)に取出し、次いで氷飽和Ｎa
ＨＣＯ３混合物(１５０ mL)上に注ぎ、抽出した。有機相を、ブライン(１００ m
L)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、蒸発させ、クロマトグラフィー(シリカ、
６５% ＥｔＯＡｃ/ヘキサン)に供し、(Ｓ)-２-t-ブトキシカルボニルアミノ-３-
{３-[１-(２-シアノエチル)-５-テトラゾリル]-ベンジルオキシ}-プロピオニト
リルを淡黄色油状物質として得た。
３-(２-シアノエチルアミノカルボニル)-ベンジルオキシ]-プロピオニトリル (
３.８ g、１０.２ mmol)およびトリフェニルホスフィン(６.７ g、２５.５ mmol
)の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(５.０ mL、２５.５ mmol)
およびトリメチルシリルアジド(３.７３ mL、２８.１ mmol)をシリンジから同時
に滴加した。次いで、この溶液を室温で０.５時間攪拌し、一晩３０℃に加熱し
た。溶媒の蒸発後、残留物をＥｔＯＡｃ(１５０ mL)に取出し、次いで氷飽和Ｎa
ＨＣＯ３混合物(１５０ mL)上に注ぎ、抽出した。有機相を、ブライン(１００ m
L)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、蒸発させ、クロマトグラフィー(シリカ、
６５% ＥｔＯＡｃ/ヘキサン)に供し、(Ｓ)-２-t-ブトキシカルボニルアミノ-３-
{３-[１-(２-シアノエチル)-５-テトラゾリル]-ベンジルオキシ}-プロピオニト
リルを淡黄色油状物質として得た。
【０１１７】
ギ酸(２２ mL)中(Ｓ)-２-t-ブトキシカルボニルアミノ-３-{３-[１-(２-シア
ノエチル)-５-テトラゾリル]-ベンジルオキシ}-プロピオニトリル (３.４９ g、
８.８ mmol)の溶液を室温で６時間攪拌し、その後ギ酸を２５℃で蒸発させた。
次いで、残留物を水(５０ mL)中に溶解し、飽和水性ＮaＨＣＯ３で塩基性にし、
、酢酸エチル(３ x １５０ mL)で抽出した。次いで、組合せた有機層を水(５０
mL)、ブライン(５０ mL)で洗浄し、乾燥させ (ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、さら
なる精製をせずに利用する(Ｓ)-２-アミノ-３-{３-[１-(２-シアノエチル)-５-
テトラゾリル]-ベンジルオキシ}-プロピオニトリルを淡黄色油状物質として得た
。
ノエチル)-５-テトラゾリル]-ベンジルオキシ}-プロピオニトリル (３.４９ g、
８.８ mmol)の溶液を室温で６時間攪拌し、その後ギ酸を２５℃で蒸発させた。
次いで、残留物を水(５０ mL)中に溶解し、飽和水性ＮaＨＣＯ３で塩基性にし、
、酢酸エチル(３ x １５０ mL)で抽出した。次いで、組合せた有機層を水(５０
mL)、ブライン(５０ mL)で洗浄し、乾燥させ (ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、さら
なる精製をせずに利用する(Ｓ)-２-アミノ-３-{３-[１-(２-シアノエチル)-５-
テトラゾリル]-ベンジルオキシ}-プロピオニトリルを淡黄色油状物質として得た
。
【０１１８】
(f) (Ｓ)-２-アミノ-３-[３-[(２-トリメチルシリルエトキシ)-カルボニル]-
４-フルオロベンジルオキシ]-プロピオニトリル
４-フルオロベンジルオキシ]-プロピオニトリル
【化３３】
【０１１９】
塩化チオニル (２００ mL)中２-フルオロ-５-メチル安息香酸(４１.０５ g、０.
２６６ mol)混合物を４５分間、それが均質となる間、還流した。冷却後、塩化
チオニルを蒸発させて、２-フルオロ-５-メチルベンゾイルクロリドを、ＣＨ２
Ｃl２ (５００ mL)に溶解し黄色液体として得た。この溶液に、２-(トリメチル
シリル)-エタノール(４８.６５ mL、４０.１４ g、０.３４ mol)、続いてトリエ
チルアミン (８５.８６ g、１１８.３ mL、０.８５ mol)を添加し、この溶液を
室温で１時間あたためた。次いで、この溶液を１Ｎ ＨＣl (２ x ５００ mL)、
水(１ x ２５０ mL)およびブライン(１ x １００ mL)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ-４ ) させ、蒸発させ、クロマトグラフィー (シリカ、５％ ＥｔＯＡｃ/ヘキサン
)に供し、(２-トリメチルシリル)-エチル２-フルオロ-５-メチルベンゾエ ートを黄色油状物質として得た。
２６６ mol)混合物を４５分間、それが均質となる間、還流した。冷却後、塩化
チオニルを蒸発させて、２-フルオロ-５-メチルベンゾイルクロリドを、ＣＨ２
Ｃl２ (５００ mL)に溶解し黄色液体として得た。この溶液に、２-(トリメチル
シリル)-エタノール(４８.６５ mL、４０.１４ g、０.３４ mol)、続いてトリエ
チルアミン (８５.８６ g、１１８.３ mL、０.８５ mol)を添加し、この溶液を
室温で１時間あたためた。次いで、この溶液を１Ｎ ＨＣl (２ x ５００ mL)、
水(１ x ２５０ mL)およびブライン(１ x １００ mL)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ-４ ) させ、蒸発させ、クロマトグラフィー (シリカ、５％ ＥｔＯＡｃ/ヘキサン
)に供し、(２-トリメチルシリル)-エチル２-フルオロ-５-メチルベンゾエ ートを黄色油状物質として得た。
【０１２０】
ＣＣl４ (４００ mL)中(２-トリメチルシリル)-エチル ２-フルオロ-５-メチ
ルベンゾエート (５５.４６ g、２１８ mmol) 溶液にＮＢＳ (３８.８６ g、２
１８ mmol)およびＡＩＢＮ(０.１８ g、１.１ mmol)を添加し、得られる溶液を
太陽灯照射に１.２５時間暴露した。冷却後、混合物をＣeliteにより濾過し、蒸
発させ、 (２-トリメチルシリル)-エチル ５-ブロモメチル-２-フルオロベンゾ
エートを、少量の原料物質およびジブロモメチル生成物と共に得た。
ルベンゾエート (５５.４６ g、２１８ mmol) 溶液にＮＢＳ (３８.８６ g、２
１８ mmol)およびＡＩＢＮ(０.１８ g、１.１ mmol)を添加し、得られる溶液を
太陽灯照射に１.２５時間暴露した。冷却後、混合物をＣeliteにより濾過し、蒸
発させ、 (２-トリメチルシリル)-エチル ５-ブロモメチル-２-フルオロベンゾ
エートを、少量の原料物質およびジブロモメチル生成物と共に得た。
【０１２１】
次いで、(２-トリメチルシリル)-エチル ２-ブロモメチル-５-フルオロベンゾ
エートを、(a)に記載のように反応させ、標的中間体(Ｓ)-２-アミノ-３-[３-[(
２-トリメチルシリルエトキシ)-カルボニル]-４-フルオロベンジルオキシ]-プロ
ピオニトリルを製造した。
エートを、(a)に記載のように反応させ、標的中間体(Ｓ)-２-アミノ-３-[３-[(
２-トリメチルシリルエトキシ)-カルボニル]-４-フルオロベンジルオキシ]-プロ
ピオニトリルを製造した。
【０１２２】
(g) (Ｓ)-６-[１-カルボキシ-２-(３-メチルフェニル)-エチルアミノ]-フタリ
ド
ド
【化３４】
【０１２３】
ＤＭＦ中(１２ mL)６-ヨードフタリド (１.０ g、３.８５ mmol)、(Ｓ)-３-メ
チルフェニルアラニン・ＨＣl (０.８３ g、３.８５ mmol) Ｋ２ＣＯ３ (０.５
３ g、３.８５ mmol)、ＣｕＩ(７３ mg、０.３８ mmol)、ＴＥＢＡ (０.３２ g
、１.３ mmol)、トリ-o-トリルホスフィン(０.２３ g、０.７７ mmol)、Ｐｄ(Ｏ
ＡＣ)２ (８６ mg、０.３８ mmol)、トリエチルアミン (２.１４ mL、１５.３８
mmol) および水(１.２ mL)の溶液を１００℃、１２時間加熱した。冷却後、こ
の溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ (１００ mL)、飽和ＬｉＣｌ (５０
mL)および水(１００ mL) で洗浄し、蒸発させ、クロマトグラフィー(２％ Ｍｅ
ｏＨ/ＣＨ２Ｃl-２、０〜０.０５％酢酸)に供し、(Ｓ)-６-[(１-カルボキシ-２-
(３-メチルフェニル)-エチルアミノ]-フタリドを淡茶褐色泡沫物質として得た。
チルフェニルアラニン・ＨＣl (０.８３ g、３.８５ mmol) Ｋ２ＣＯ３ (０.５
３ g、３.８５ mmol)、ＣｕＩ(７３ mg、０.３８ mmol)、ＴＥＢＡ (０.３２ g
、１.３ mmol)、トリ-o-トリルホスフィン(０.２３ g、０.７７ mmol)、Ｐｄ(Ｏ
ＡＣ)２ (８６ mg、０.３８ mmol)、トリエチルアミン (２.１４ mL、１５.３８
mmol) および水(１.２ mL)の溶液を１００℃、１２時間加熱した。冷却後、こ
の溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ (１００ mL)、飽和ＬｉＣｌ (５０
mL)および水(１００ mL) で洗浄し、蒸発させ、クロマトグラフィー(２％ Ｍｅ
ｏＨ/ＣＨ２Ｃl-２、０〜０.０５％酢酸)に供し、(Ｓ)-６-[(１-カルボキシ-２-
(３-メチルフェニル)-エチルアミノ]-フタリドを淡茶褐色泡沫物質として得た。
【０１２４】
別のＮ-アリールフェニルアラニン類を同様に製造した。
【０１２５】
(ｈ) (Ｓ)-２-(３-メトキシカルボニルフェニルアミノ)-３-(３-メチルフェニ
ル)-プロピオン酸
ル)-プロピオン酸
【化３５】
０.０４Ｍ 水性酢酸ナトリウム(７５０ mL)中Ｄ-３-メチルフェニルアラニン
・ＨＣl (５.５ g、２５.５ mmol)および酢酸(１３.０ mL) の溶液に、水(１２.
５ mL)中硝酸ナトリム(５.２８ g、７６.５ mmol)溶液を３０分間にわたり滴加
し、この溶液を３時間攪拌した。次いで、この溶液を、ＮaＣlで飽和させ、Ｅｔ
ＯＡｃ(３ x １５０ mL)で抽出した。組合わせた有機層を、ブライン(３ x １５
０ mL)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、蒸発させて、(Ｒ)-２-ヒドロキシ-３-
(３-メチルフェニル)-プロピオン酸を得た。
・ＨＣl (５.５ g、２５.５ mmol)および酢酸(１３.０ mL) の溶液に、水(１２.
５ mL)中硝酸ナトリム(５.２８ g、７６.５ mmol)溶液を３０分間にわたり滴加
し、この溶液を３時間攪拌した。次いで、この溶液を、ＮaＣlで飽和させ、Ｅｔ
ＯＡｃ(３ x １５０ mL)で抽出した。組合わせた有機層を、ブライン(３ x １５
０ mL)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、蒸発させて、(Ｒ)-２-ヒドロキシ-３-
(３-メチルフェニル)-プロピオン酸を得た。
【０１２６】
ＥｔＯＡｃ(１００ mL)中 (Ｒ)-２-ヒドロキシ-３-(３-メチルフェニル)-プロ
ピオン酸 (６.３ g、３５.０ mmol)、臭化ベンジル(５.４ mL、４５.５ mmol)
およびトリエチルアミン(７.３１ mL、５２.４ mmol)の溶液を、６時間還流した
。冷却後、この溶液を１Ｎ ＨＣl (１５０ mL)、水(２００ mL)、飽和ＮaＨＣＯ３ (２００ mL)およびブライン(３００ mL)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、
蒸発させ、クロマトグラフィー(シリカ、１０％ ＥｔＯＡｃ/ヘキサン)に供し、
ベンジル(Ｒ)-２-ヒドロキシ-３-(３-メチルフェニル)-プロピオネートを透明な
油状物質として得た。
ピオン酸 (６.３ g、３５.０ mmol)、臭化ベンジル(５.４ mL、４５.５ mmol)
およびトリエチルアミン(７.３１ mL、５２.４ mmol)の溶液を、６時間還流した
。冷却後、この溶液を１Ｎ ＨＣl (１５０ mL)、水(２００ mL)、飽和ＮaＨＣＯ３ (２００ mL)およびブライン(３００ mL)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、
蒸発させ、クロマトグラフィー(シリカ、１０％ ＥｔＯＡｃ/ヘキサン)に供し、
ベンジル(Ｒ)-２-ヒドロキシ-３-(３-メチルフェニル)-プロピオネートを透明な
油状物質として得た。
【０１２７】
−１０℃でＣＨ２Ｃl２(５０ mL)中ピリジン(０.７８ mL、９.７ mmol)の溶液
に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物 (１.６８ mL、１０.０ mmol)を１５
分間にわたって添加した。次いで、ＣＨ２Ｃl２ (１５ mL)中ベンジル(Ｒ)-２-
ヒドロキシ-３-(３-メチルフェニル)-プロピオネート(１.５ g、５.５５ mmol)
の溶液を、３０分間にわたって滴加し、混合物を、室温に１時間あたためた。こ
の溶液を、ＣＨ２Ｃl２(１００ mL)で希釈し、水(２ x １００ mL)およびブライ
ン(１００ mL)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、蒸発させ、ベンジル (Ｒ)-２-
トリフルオロメタンスルホニルオキシ-３-(３-メチルフェニル)-プロピオネート
を黄色油状物質として得た。
に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物 (１.６８ mL、１０.０ mmol)を１５
分間にわたって添加した。次いで、ＣＨ２Ｃl２ (１５ mL)中ベンジル(Ｒ)-２-
ヒドロキシ-３-(３-メチルフェニル)-プロピオネート(１.５ g、５.５５ mmol)
の溶液を、３０分間にわたって滴加し、混合物を、室温に１時間あたためた。こ
の溶液を、ＣＨ２Ｃl２(１００ mL)で希釈し、水(２ x １００ mL)およびブライ
ン(１００ mL)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、蒸発させ、ベンジル (Ｒ)-２-
トリフルオロメタンスルホニルオキシ-３-(３-メチルフェニル)-プロピオネート
を黄色油状物質として得た。
【０１２８】
ＣＨ２Ｃl２ (２０ mL)中ベンジル (Ｒ)-２-トリフルオロメタンスルホニルオ
キシ-３-(３-メチルフェニル)-プロピオネート(０.５９ g、１.４７ mmol)およ
びメチル３-アミノベンゾエート(０.４４ g、２.９４ mmol)の溶液を、一晩、室
温で２日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー (シリカ、
３３％ ＣＨ２Ｃl２/ヘキサン)に供し、ベンジル (Ｓ)-２-(３-メトキシカルボ
ニルフェニルアミノ)-３-(３-メチルフェニル)-プロピオネートを透明な油状物
質として得た。
キシ-３-(３-メチルフェニル)-プロピオネート(０.５９ g、１.４７ mmol)およ
びメチル３-アミノベンゾエート(０.４４ g、２.９４ mmol)の溶液を、一晩、室
温で２日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー (シリカ、
３３％ ＣＨ２Ｃl２/ヘキサン)に供し、ベンジル (Ｓ)-２-(３-メトキシカルボ
ニルフェニルアミノ)-３-(３-メチルフェニル)-プロピオネートを透明な油状物
質として得た。
【０１２９】
ＥtＯＨ (２５ mL)中、ベンジル(Ｓ)-２-(３-メトキシカルボニルフェニルア
ミノ)-３-(３-メチルフェニル)-プロピオネート (０.２５ g、０.６２ mmol)お
よび１０％ Ｐｄ/Ｃ(０.２５ g)の混合物を、１気圧で１時間、混合物をＣelite
により濾過し、蒸発させ、(Ｓ)-２-(３-メトキシカルボニルフェニルアミノ)-３
-(３-メチルフェニル)-プロピオン酸を灰色油状物質として得た。
ミノ)-３-(３-メチルフェニル)-プロピオネート (０.２５ g、０.６２ mmol)お
よび１０％ Ｐｄ/Ｃ(０.２５ g)の混合物を、１気圧で１時間、混合物をＣelite
により濾過し、蒸発させ、(Ｓ)-２-(３-メトキシカルボニルフェニルアミノ)-３
-(３-メチルフェニル)-プロピオン酸を灰色油状物質として得た。
【０１３０】
(i) (Ｓ)２-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-３-(５-メチル-フラン-２-イ
ル)-プロピオン酸
ル)-プロピオン酸
【化３６】
【０１３１】
the Evans amino acid protocol(J. Am. Chem. Ｓoc. 1990，112，4011)に従
って、３-(５-メチル-フラン-２-イル)-プロピオニル塩化物 (H. Kotsuki et al
., Bull. Chem. soc. Jpn., 1984, 57, 3339)を、(Ｓ) ２-(tert-ブトキシカル
ボニルアミノ)-３-(５-メチル-フラン-２-イル)-プロピオン酸に変換した。
って、３-(５-メチル-フラン-２-イル)-プロピオニル塩化物 (H. Kotsuki et al
., Bull. Chem. soc. Jpn., 1984, 57, 3339)を、(Ｓ) ２-(tert-ブトキシカル
ボニルアミノ)-３-(５-メチル-フラン-２-イル)-プロピオン酸に変換した。
【０１３２】
(j) (Ｓ)-２-[１-カルボキシ-２-(３-メチルフェニル)]-エチルアミノベンズ
オキサゾール
オキサゾール
【化３７】
【０１３３】
２-フェノキシベンズオキサゾール(０.６５ g、３.１１ mmol)の溶液に、(Ｓ)
-３-メチルフェニルアラニンメチル エステル(１.８ g、９.３３ mmol)を添加し
この溶液を４５℃に６時間加熱し、クロマトグラフィー(１０％ ＥｔＯＡｃ/ヘ
キサン、ＳiＯ２)に供し、(Ｓ)-２-[１-メトキシカルボニル-２-(３-メチルフェ
ニル)]-エチルアミノベンズオキサゾールを透明な油状物質として得た。
-３-メチルフェニルアラニンメチル エステル(１.８ g、９.３３ mmol)を添加し
この溶液を４５℃に６時間加熱し、クロマトグラフィー(１０％ ＥｔＯＡｃ/ヘ
キサン、ＳiＯ２)に供し、(Ｓ)-２-[１-メトキシカルボニル-２-(３-メチルフェ
ニル)]-エチルアミノベンズオキサゾールを透明な油状物質として得た。
【０１３４】
２:１:１のＴＨＦ/ＭｅＯＨ/水(２４ mL)中 (Ｓ)-２-[１-メトキシカルボニル
-２-(３-メチルフェニル)]-エチルアミノベンズオキサゾール(４００ mg、１.１
mmol)の溶液にＬiＯＨＨ２Ｏを添加し、この溶液を１.５時間攪拌した。溶媒を
蒸発させ、残留物をジエチルエーテル(５０ mL)に溶解させ、水(５０ mL)で洗浄
した。次いで、水層を、１Ｎ ＨＣｌ(ｐＨ２)で酸性化し、ＥｔＯＡｃ(３ x ３
０ mL)で抽出した。有機層をブライン(２０ mL)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)さ
せ、蒸発させ、(Ｓ)-２-[１-カルボキシ-２-(３-メチルフェニル)]-エチルアミ
ノベンズオキサゾールを透明な油状物質として得た。
-２-(３-メチルフェニル)]-エチルアミノベンズオキサゾール(４００ mg、１.１
mmol)の溶液にＬiＯＨＨ２Ｏを添加し、この溶液を１.５時間攪拌した。溶媒を
蒸発させ、残留物をジエチルエーテル(５０ mL)に溶解させ、水(５０ mL)で洗浄
した。次いで、水層を、１Ｎ ＨＣｌ(ｐＨ２)で酸性化し、ＥｔＯＡｃ(３ x ３
０ mL)で抽出した。有機層をブライン(２０ mL)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)さ
せ、蒸発させ、(Ｓ)-２-[１-カルボキシ-２-(３-メチルフェニル)]-エチルアミ
ノベンズオキサゾールを透明な油状物質として得た。
【０１３５】
(k) (Ｓ)-２-アミノ-３-(６-アリルオキシカルボニル-２-ピコリルオキシ)-プロ
ピオニトリル
ピオニトリル
【化３８】
【０１３６】
ＴＨＦ(１００ mL）中、２,６-ピリジン二カルボン酸 塩化物 (３.５１g、０.
０１７２ mol)の攪拌溶液を、０℃に冷却し、次いで、アリルアルコール（１２m
L、０.１７２ mol)およびＮＭＭ（７.１ mL、０.０６９ mol)を同時に添加した
。この反応を、２５℃で２時間攪拌し、次いでＥt２Ｏ(１００ mL)で希釈し、水
(１００ mL)で洗浄した。水相をＥt２Ｏ(２x５０ mL)で抽出し、組合せた抽出物
をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮により、さらな
る精製をせずに使用するジアリル２,６-ピリジン二カルボキシレートを透明な油
状物質として得た。
０１７２ mol)の攪拌溶液を、０℃に冷却し、次いで、アリルアルコール（１２m
L、０.１７２ mol)およびＮＭＭ（７.１ mL、０.０６９ mol)を同時に添加した
。この反応を、２５℃で２時間攪拌し、次いでＥt２Ｏ(１００ mL)で希釈し、水
(１００ mL)で洗浄した。水相をＥt２Ｏ(２x５０ mL)で抽出し、組合せた抽出物
をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮により、さらな
る精製をせずに使用するジアリル２,６-ピリジン二カルボキシレートを透明な油
状物質として得た。
【０１３７】
ＴＨＦ(１５０ mL）中ジアリル ２,６-ピリジンジカルボキシレート(１７.１g
、０.０６９ mol)およびアリルアルコール（１５０ mL）の混合物を室温で攪拌
した。水酸化ホウ素ナトリウム(１.３２g、０.０３５ mol)を１０分間にわたっ
て数部で添加し、この反応を室温で１５時間攪拌する。この反応を３０ mLの水
、続いて１.０Ｎ ＨＣｌ(３０ mL)をゆっくりと添加して停止した。混合物を、
５％水酸化アンモニウム（１００ mL）を含む分液漏斗に注ぎ、１:１の酢酸エチ
ルジエチルエーテル(３ｘ１００ mL)で抽出した。組合わせた有機分画をブライ
ンで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、放置して固化させ
た黄色油状物質を得た。１:１ ジエチルエーテル/ ヘキサンでトリチュレートし
、アリル ６-(ヒドロキシメチル)ピリジン-２-カルボキシレートを白色結晶固体
として得た。
、０.０６９ mol)およびアリルアルコール（１５０ mL）の混合物を室温で攪拌
した。水酸化ホウ素ナトリウム(１.３２g、０.０３５ mol)を１０分間にわたっ
て数部で添加し、この反応を室温で１５時間攪拌する。この反応を３０ mLの水
、続いて１.０Ｎ ＨＣｌ(３０ mL)をゆっくりと添加して停止した。混合物を、
５％水酸化アンモニウム（１００ mL）を含む分液漏斗に注ぎ、１:１の酢酸エチ
ルジエチルエーテル(３ｘ１００ mL)で抽出した。組合わせた有機分画をブライ
ンで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、放置して固化させ
た黄色油状物質を得た。１:１ ジエチルエーテル/ ヘキサンでトリチュレートし
、アリル ６-(ヒドロキシメチル)ピリジン-２-カルボキシレートを白色結晶固体
として得た。
【０１３８】
ＣＨ２Ｃl２（２０ mL)中６-(ヒドロキシメチル)ピリジン-２-カルボキシレー
ト (１.０ g、５.１７ mmol) 溶液をアルゴン下、０℃に冷却し、ＣＢｒ４の３.
４３ g (１０.３ mmol)を添加した。次いで、トリフェニルホスフィン（１.５ g
(５.６９ mmol)）を、２０分間にわたって数回に分けて添加した。この反応を
０℃、３時間攪拌し、次いで真空で濃縮し、短いシリカゲルカラムに適用した。
１:１のＥｔＯＡｃ-ヘキサンで溶出し、アリル ６-(ブロモメチル)ピリジン-２-
カルボキシレートを油状物として得た。
ト (１.０ g、５.１７ mmol) 溶液をアルゴン下、０℃に冷却し、ＣＢｒ４の３.
４３ g (１０.３ mmol)を添加した。次いで、トリフェニルホスフィン（１.５ g
(５.６９ mmol)）を、２０分間にわたって数回に分けて添加した。この反応を
０℃、３時間攪拌し、次いで真空で濃縮し、短いシリカゲルカラムに適用した。
１:１のＥｔＯＡｃ-ヘキサンで溶出し、アリル ６-(ブロモメチル)ピリジン-２-
カルボキシレートを油状物として得た。
【０１３９】
アリル ６-(ブロモメチル)ピリジン-２-カルボキシレートを前記したように反
応し、最初の合成例で記載した方法を用いて、(Ｓ)-２-アミノ-３-(６-アリルオ
キシカルボニル-２-ピコリルオキシ)-プロピオニトリルを得た。
応し、最初の合成例で記載した方法を用いて、(Ｓ)-２-アミノ-３-(６-アリルオ
キシカルボニル-２-ピコリルオキシ)-プロピオニトリルを得た。
【０１４０】
(l) (Ｓ)-２-アミノ-３-(２-アリルオキシカルボニル-４-ピコリルオキシ)プ
ロピオニトリル
ロピオニトリル
【化３９】
【０１４１】
固体水酸化ナトリウム(２２.２g、０.５５４ mol) を、ＥｔＯＨ(３００ mL)
中２-シアノ-４[{(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ}メチル]ピリジンおよび
水（５０ mL）に添加した。次いで、反応混合物を、１５時間、還流して暖めた
。室温に冷却後、この溶液を６Ｎ ＨＣlの添加によってpＨ１-２に調整した。次
いで、混合物を濃縮し、真空で乾燥させた。固体残留物を、エタノールで洗浄し
、次いで真空で乾燥させ、粗製４-(ヒドロキシメチル)ピリジン-２-カルボン酸
塩酸塩を黄褐色の固体として得た。粗製塩をＤＭＦ（２８０ mL）中に溶解し、
次いで、炭酸カリウム１８.２ g (０.１３１ mol)、続いて臭化アリル（４.８ m
L、０.０５５４ mol)を添加した。得られる混合物を、室温で４８時間攪拌し、
次いで高真空下で濃縮した。この残留物を酢酸エチルに取出し、飽和ＬｉＣｌ３
回洗浄し、最後にブラインで洗浄した。水洗浄を組合せて、ＣＨ２Ｃl２で抽出
した。組合せた有機層を、Ｎa２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。９７:３のＣＨ２ Ｃl２-ＭeＯＨで抽出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、アリル ４-(ヒ
ドロキシメチル)ピリジン-２-カルボキシレートを暗色油状物として得た。
中２-シアノ-４[{(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ}メチル]ピリジンおよび
水（５０ mL）に添加した。次いで、反応混合物を、１５時間、還流して暖めた
。室温に冷却後、この溶液を６Ｎ ＨＣlの添加によってpＨ１-２に調整した。次
いで、混合物を濃縮し、真空で乾燥させた。固体残留物を、エタノールで洗浄し
、次いで真空で乾燥させ、粗製４-(ヒドロキシメチル)ピリジン-２-カルボン酸
塩酸塩を黄褐色の固体として得た。粗製塩をＤＭＦ（２８０ mL）中に溶解し、
次いで、炭酸カリウム１８.２ g (０.１３１ mol)、続いて臭化アリル（４.８ m
L、０.０５５４ mol)を添加した。得られる混合物を、室温で４８時間攪拌し、
次いで高真空下で濃縮した。この残留物を酢酸エチルに取出し、飽和ＬｉＣｌ３
回洗浄し、最後にブラインで洗浄した。水洗浄を組合せて、ＣＨ２Ｃl２で抽出
した。組合せた有機層を、Ｎa２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。９７:３のＣＨ２ Ｃl２-ＭeＯＨで抽出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、アリル ４-(ヒ
ドロキシメチル)ピリジン-２-カルボキシレートを暗色油状物として得た。
【０１４２】
アリル ４-(ヒドロキシメチル)ピリジン-２-カルボキシレートを、上記のよう
な(Ｓ)-２-アミノ-３-(２-アリルオキシカルボニル-４-ピコリルオキシ)-プロピ
オニトリルに変換した。実施例 ２ Ｎ-[２-[３-(アリルオキシカルボニル)-ベンジルオキシ]-１(Ｓ)-シアノエチ
ル]-３-メチル-Ｌ-フェニルアラニンアミド
な(Ｓ)-２-アミノ-３-(２-アリルオキシカルボニル-４-ピコリルオキシ)-プロピ
オニトリルに変換した。実施例 ２ Ｎ-[２-[３-(アリルオキシカルボニル)-ベンジルオキシ]-１(Ｓ)-シアノエチ
ル]-３-メチル-Ｌ-フェニルアラニンアミド
【化４０】
【０１４３】
ＣＨ２Ｃl２(１００ mL)中 (Ｓ)-boc-(３-メチルフェニル)-アラニン(３.２２
g, １１.５４ mmol) および (Ｓ)-２-アミノ-３-[(３-アリルオキシカルボニル
)-ベンジルオキシ]-プロピオニトリル(３.０ g,１１.５４ mmol)の溶液にＮ-メ
チルホルホリン（３.８ mL、３４.６ mmol)、続いてＨＯＡt (１.８８ g、１３.
８ mmol)およびＥＤＣＩ(３.３２ g、１７.３ mmol)を添加し、この溶液を室温
で一晩混合した。次いで、この溶液を１Ｎ ＨＣl (１００ mL)、飽和ＮaＨＣＯ
３ (１００ mL)、ブライン(１００ mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発
させ、クロマトグラフィー (シリカ、２５% ＥｔＯＡｃ/ヘキサン)に供し、Ｎ-[
２-[３-(アリルオキシカルボニル)-ベンジルオキシ]-１(Ｓ)-シアノエチル]-３-
メチル-Ｎα-(t-ブトキシカルボニル)-Ｌ-フェニルアラニンアミドを白色固体と
して得た。
g, １１.５４ mmol) および (Ｓ)-２-アミノ-３-[(３-アリルオキシカルボニル
)-ベンジルオキシ]-プロピオニトリル(３.０ g,１１.５４ mmol)の溶液にＮ-メ
チルホルホリン（３.８ mL、３４.６ mmol)、続いてＨＯＡt (１.８８ g、１３.
８ mmol)およびＥＤＣＩ(３.３２ g、１７.３ mmol)を添加し、この溶液を室温
で一晩混合した。次いで、この溶液を１Ｎ ＨＣl (１００ mL)、飽和ＮaＨＣＯ
３ (１００ mL)、ブライン(１００ mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発
させ、クロマトグラフィー (シリカ、２５% ＥｔＯＡｃ/ヘキサン)に供し、Ｎ-[
２-[３-(アリルオキシカルボニル)-ベンジルオキシ]-１(Ｓ)-シアノエチル]-３-
メチル-Ｎα-(t-ブトキシカルボニル)-Ｌ-フェニルアラニンアミドを白色固体と
して得た。
【０１４４】
ギ酸(４７ mL)中Ｎ-[２-[３-(アリルオキシカルボニル)-ベンジルオキシ]-１(
Ｓ)-シアノエチル]-３-メチル-Ｎα-(t-ブトキシカルボニル)-Ｌ-フェニルアラ
ニンアミド(４.３６ g, ８.３７ mmol)を、６時間室温で攪拌し、その後ギ酸を
２５℃で蒸発させた。次いで、残留物を水(５０ mL)に溶解し、飽和水性ＮaＨＣ
Ｏ３で塩基性化し、酢酸エチル(３ x ５０ mL)で抽出した。この組合せた有機層
を水(５０ mL)、ブライン(５０ mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ
、さらなる精製をせずに利用するＮ-[２-[３-(アリルオキシカルボニル)-ベンジ
ルオキシ]-１(Ｓ)-シアノエチル]-３-メチル-Ｌ-フェニルアラニンアミドを透明
な油状物質として得た。
Ｓ)-シアノエチル]-３-メチル-Ｎα-(t-ブトキシカルボニル)-Ｌ-フェニルアラ
ニンアミド(４.３６ g, ８.３７ mmol)を、６時間室温で攪拌し、その後ギ酸を
２５℃で蒸発させた。次いで、残留物を水(５０ mL)に溶解し、飽和水性ＮaＨＣ
Ｏ３で塩基性化し、酢酸エチル(３ x ５０ mL)で抽出した。この組合せた有機層
を水(５０ mL)、ブライン(５０ mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ
、さらなる精製をせずに利用するＮ-[２-[３-(アリルオキシカルボニル)-ベンジ
ルオキシ]-１(Ｓ)-シアノエチル]-３-メチル-Ｌ-フェニルアラニンアミドを透明
な油状物質として得た。
【０１４５】
実施例 ３
Ｎ-[２-[３-(アリルオキシカルボニル)-ベンジルオキシ]-１(Ｓ)-シアノエチ
ル]-３-メチル-Ｎα-(３-オキソ-１,３-ジヒドロイソベンゾフラン-５-イル)-Ｌ
-フェニルアラニンアミド
ル]-３-メチル-Ｎα-(３-オキソ-１,３-ジヒドロイソベンゾフラン-５-イル)-Ｌ
-フェニルアラニンアミド
【化４１】
ＣＨ２Ｃl２(５０ mL)中(Ｓ)-６-[１-カルボキシ-２-(３-メチルフェニル)-エ
チルアミノ]-フタリド (０.４７ g、１.５ mmol)および(Ｓ)-２-アミノ-３-[(３
-アリルオキシカルボニル)-ベンジルオキシ]-プロピオニトリル (０.３９ g、１
.５ mmol)の溶液にＮ-メチルホルホリン(０.５０ mL、４.５１ mmol)、続いてＨ
ＯＢｔ (０.２５ g、１.６５ mmol)およびＥＤＣＩ(０.４３ g、２.２５ mmol)
を添加し、この溶液を一晩、室温で混合した。次いで、この溶液を１Ｎ ＨＣｌ(
５０ mL)、飽和ＮaＨＣＯ３ (５０ mL)、ブライン(５０ mL)で洗浄し、乾燥させ
(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、クロマトグラフィー(シリカ、３０％〜４５％ ＥｔＯ
Ａｃ/ヘキサン)に供し、Ｎ-[２-[３-(アリルオキシカルボニル)-ベンジルオキシ
]-１(Ｓ)-シアノエチル]-３-メチル-Ｎα-(３-オキソ-１,３-ジヒドロ-イソベン
ゾフラン-５-イル)-Ｌ-フェニルアラニンアミドを淡黄色油状物質として得た。
チルアミノ]-フタリド (０.４７ g、１.５ mmol)および(Ｓ)-２-アミノ-３-[(３
-アリルオキシカルボニル)-ベンジルオキシ]-プロピオニトリル (０.３９ g、１
.５ mmol)の溶液にＮ-メチルホルホリン(０.５０ mL、４.５１ mmol)、続いてＨ
ＯＢｔ (０.２５ g、１.６５ mmol)およびＥＤＣＩ(０.４３ g、２.２５ mmol)
を添加し、この溶液を一晩、室温で混合した。次いで、この溶液を１Ｎ ＨＣｌ(
５０ mL)、飽和ＮaＨＣＯ３ (５０ mL)、ブライン(５０ mL)で洗浄し、乾燥させ
(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、クロマトグラフィー(シリカ、３０％〜４５％ ＥｔＯ
Ａｃ/ヘキサン)に供し、Ｎ-[２-[３-(アリルオキシカルボニル)-ベンジルオキシ
]-１(Ｓ)-シアノエチル]-３-メチル-Ｎα-(３-オキソ-１,３-ジヒドロ-イソベン
ゾフラン-５-イル)-Ｌ-フェニルアラニンアミドを淡黄色油状物質として得た。
【０１４６】
実施例 ４
Ｎ-[２-[３-(アリルオキシカルボニル)-ベンジルオキシ]-１(Ｓ)-シアノエチ
ル]-３-メチル-Ｎα-フェニル-L-フェニルアラニンアミド
ル]-３-メチル-Ｎα-フェニル-L-フェニルアラニンアミド
【化４２】
ＣＨ２Ｃl２ (１.２ Ｌ)中Ｎ-[２-[３-(アリルオキシカルボニル)-ベンジルオ
キシ]-１(Ｓ)-シアノエチル]-３-メチル-L-フェニルアラニンアミド(実施例２,
１３.４３ g, ３１.９ mmol)の溶液にトリフェニルビスマス ジアセテート(１９
.５８ g、３５.０９ mmol)および酢酸銅(０.５８ g、３.１９ mmol)を添加し、
この溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、この溶液をＣeliteにより濾過し、形
成した白色沈殿を除き、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー (３０％ Ｅ
ｔＯＡｃ/ヘキサン)に供し、Ｎ-[２-[(３-(アリルオキシカルボニル)-ベンジル
オキシ]-１(Ｓ)-シアノエチル]-３-メチル-Ｎα-フェニル-L-フェニルアラニン
アミドを得た。
キシ]-１(Ｓ)-シアノエチル]-３-メチル-L-フェニルアラニンアミド(実施例２,
１３.４３ g, ３１.９ mmol)の溶液にトリフェニルビスマス ジアセテート(１９
.５８ g、３５.０９ mmol)および酢酸銅(０.５８ g、３.１９ mmol)を添加し、
この溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、この溶液をＣeliteにより濾過し、形
成した白色沈殿を除き、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー (３０％ Ｅ
ｔＯＡｃ/ヘキサン)に供し、Ｎ-[２-[(３-(アリルオキシカルボニル)-ベンジル
オキシ]-１(Ｓ)-シアノエチル]-３-メチル-Ｎα-フェニル-L-フェニルアラニン
アミドを得た。
【０１４７】
実施例 ５
Ｎ-[２-[３-(アリルオキシカルボニル)-ベンジルオキシ]-１(Ｓ)-シアノエチ
ル]-３-メチル-Ｎα-(４-フルオロフェニル)-Ｌ-フェニルアラニンアミド
ル]-３-メチル-Ｎα-(４-フルオロフェニル)-Ｌ-フェニルアラニンアミド
【化４３】
ＣＨ２Ｃl-２(１５ mL)中Ｎ-[２-[３-(アリルオキシカルボニル)-ベンジルオ
キシ]-１(Ｓ)-シアノエチル]-３-メチル-Ｌ-フェニルアラニンアミド(０.６ g、
１.４２ mmol)の溶液に４-フルオロフェニルホウ素酸(０.３９８ g、２.８５ mm
ol)、酢酸銅(０.２６ g、１.４ mmol)およびピリジン(０.２３ mL、２.８５ mmo
l)を添加し、暗青色溶液を、室温で一晩混合した。次いで、この溶液をＣＨ２Ｃ
l２(３５ mL)で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ(５０ mL) およびブライン(５０ mL)で洗浄
し、次いで、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、クロマトグラフィー(シリカ、
３０％ ＥｔＯＡｃ/ヘキサン)に供し、Ｎ-[２-[３-(アリルオキシカルボニル)-
ベンジルオキシ]-１(Ｓ)-シアノエチル]-３-メチル-Ｎα-(４-フルオロフェニル
)-Ｌ-フェニルアラニンアミドを透明な油状物質として得た。
キシ]-１(Ｓ)-シアノエチル]-３-メチル-Ｌ-フェニルアラニンアミド(０.６ g、
１.４２ mmol)の溶液に４-フルオロフェニルホウ素酸(０.３９８ g、２.８５ mm
ol)、酢酸銅(０.２６ g、１.４ mmol)およびピリジン(０.２３ mL、２.８５ mmo
l)を添加し、暗青色溶液を、室温で一晩混合した。次いで、この溶液をＣＨ２Ｃ
l２(３５ mL)で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ(５０ mL) およびブライン(５０ mL)で洗浄
し、次いで、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、クロマトグラフィー(シリカ、
３０％ ＥｔＯＡｃ/ヘキサン)に供し、Ｎ-[２-[３-(アリルオキシカルボニル)-
ベンジルオキシ]-１(Ｓ)-シアノエチル]-３-メチル-Ｎα-(４-フルオロフェニル
)-Ｌ-フェニルアラニンアミドを透明な油状物質として得た。
【０１４８】
実施例 ６
Ｎ-[２-(３-カルボキシ-ベンジルオキシ)-１(Ｓ)-シアノエチル]-３-メチル-
Ｎα-フェニル-Ｌ-フェニルアラニンアミド
Ｎα-フェニル-Ｌ-フェニルアラニンアミド
【化４４】
【０１４９】
ＴＨＦ(５００ mL)中Ｎ-[２-[３-(アリルオキシカルボニル)-ベンジルオキシ]
-１(Ｓ)-シアノエチル]-３-メチル-Ｎα-フェニル-L-フェニルアラニンアミド (
１２.４８ g、２５.１１ mmol)の溶液に、モルホリン(２１.９ mL、２５１ mmol
)を添加し、この溶液をＮ２で５分間通気させ脱酸化した。次いで、Ｐｄ(ＰＰＨ３ )４を、一部添加し、この溶液を室温で１０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、
残留物をＥｔＯＡｃ(５００ mL)中に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ(５００ mL)、ブライ
ン(２００ mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、クロマトグラフィ
ー(２％ -１０％ ＭｅＯＨ/ＣＨ２Ｃl２)に供し、Ｎ-[２-(３-カルボキシ-ベン
ジルオキシ)-１(Ｓ)-シアノエチル]-３-メチル-Ｎα-フェニル-Ｌ-フェニルアラ
ニンアミドを白色固体として得た; 融点１３５-１３７°。
-１(Ｓ)-シアノエチル]-３-メチル-Ｎα-フェニル-L-フェニルアラニンアミド (
１２.４８ g、２５.１１ mmol)の溶液に、モルホリン(２１.９ mL、２５１ mmol
)を添加し、この溶液をＮ２で５分間通気させ脱酸化した。次いで、Ｐｄ(ＰＰＨ３ )４を、一部添加し、この溶液を室温で１０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、
残留物をＥｔＯＡｃ(５００ mL)中に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ(５００ mL)、ブライ
ン(２００ mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、クロマトグラフィ
ー(２％ -１０％ ＭｅＯＨ/ＣＨ２Ｃl２)に供し、Ｎ-[２-(３-カルボキシ-ベン
ジルオキシ)-１(Ｓ)-シアノエチル]-３-メチル-Ｎα-フェニル-Ｌ-フェニルアラ
ニンアミドを白色固体として得た; 融点１３５-１３７°。
【０１５０】
実施例 ７
Ｎ-(５-(３-カルボキシフェニル)-１(Ｓ)-シアノペンチル]-３-メチル-Ｎα-(
３-オキソ-１、３-ジヒドロ-イソベンゾフラン-５-イル)-Ｌ-フェニルアラニン
アミド
３-オキソ-１、３-ジヒドロ-イソベンゾフラン-５-イル)-Ｌ-フェニルアラニン
アミド
【化４５】
ピナコロン(１５ mL)中Ｎ-(５-(３-メトキシカルボニルフェニル)-１(Ｓ)-シ
アノpentイル]-３-メチル-Ｎα-(３-オキソ-１,３-ジヒドロ-イソベンゾフラン-
５-イル)-Ｌ-フェニルアラニンアミド (０.３５４ g、０.６７ mmol)の溶液を、
Ｎ２で５分間通気させて脱酸素化し、その後ＬｉＩ(０.９０ g、６.７４ mmol)
を一部添加した。次いで、この溶液を、１００℃で、２８時間加熱した。冷却後
、それをＥｔＯＡｃ(１００ mL)で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ(１００ mL) およびブラ
イン(５０ mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、クロマトグ
ラフィー(２％ ＭｅＯＨ/ＣＨ２Ｃl２、０％〜０.０５％ 酢酸)に供し、Ｎ-(５-
(３-カルボキシフェニル)-１(Ｓ)-シアノペンチル]-３-メチル-Ｎα-(３-オキソ
-１,３-ジヒドロ-イソベンゾフラン-５-イル)-Ｌ-フェニルアラニンアミドを淡
黄色固体として得た; 融点 ９１-９４℃。
アノpentイル]-３-メチル-Ｎα-(３-オキソ-１,３-ジヒドロ-イソベンゾフラン-
５-イル)-Ｌ-フェニルアラニンアミド (０.３５４ g、０.６７ mmol)の溶液を、
Ｎ２で５分間通気させて脱酸素化し、その後ＬｉＩ(０.９０ g、６.７４ mmol)
を一部添加した。次いで、この溶液を、１００℃で、２８時間加熱した。冷却後
、それをＥｔＯＡｃ(１００ mL)で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ(１００ mL) およびブラ
イン(５０ mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、クロマトグ
ラフィー(２％ ＭｅＯＨ/ＣＨ２Ｃl２、０％〜０.０５％ 酢酸)に供し、Ｎ-(５-
(３-カルボキシフェニル)-１(Ｓ)-シアノペンチル]-３-メチル-Ｎα-(３-オキソ
-１,３-ジヒドロ-イソベンゾフラン-５-イル)-Ｌ-フェニルアラニンアミドを淡
黄色固体として得た; 融点 ９１-９４℃。
【０１５１】
実施例 ８
Ｎ-[２-[３-(５-テトラゾリル)-ベンジルオキシ]-１(Ｓ)-シアノエチル]-３-
メチル-Ｎ-フェニル-フェニルアラニンアミド
メチル-Ｎ-フェニル-フェニルアラニンアミド
【化４６】
ＣＨ２Ｃl２ (１０ mL)中のＮ-[２-[３-(１-(２-シアノエチル)-５-テトラゾ
リル)-ベンジルオキシ]-１(Ｓ)-シアノエチル]-３-メチル-Ｎα-フェニル-Ｌ-フ
ェニルアラニンアミド(実施例１(e)の中間体を用いて、実施例１(g)および７に
従って製造した)、１６０ mg、０.３０ mmol)の溶液にＤＢＵ(０.２２ mL、１.
５ mmol)を一部添加し、この溶液を室温で２時間攪拌し、その後この溶液を１Ｎ
ＨＣｌ(３０ mL)、ブライン(３０ mL)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、蒸発
させ、クロマトグラフィー(２％ ＭｅＯＨ/ＣＨ２Ｃｌ２、０〜０.０５％ 酢酸)
に供し、Ｎ-[２-[３-(５-テトラゾリル)-ベンジルオキシ]-１(Ｓ)-シアノエチ
ル]-３-メチル-Ｎα-フェニル-フェニルアラニンアミドをオフホワイトの固体と
して得た; 融点 １２０-１２２℃。
リル)-ベンジルオキシ]-１(Ｓ)-シアノエチル]-３-メチル-Ｎα-フェニル-Ｌ-フ
ェニルアラニンアミド(実施例１(e)の中間体を用いて、実施例１(g)および７に
従って製造した)、１６０ mg、０.３０ mmol)の溶液にＤＢＵ(０.２２ mL、１.
５ mmol)を一部添加し、この溶液を室温で２時間攪拌し、その後この溶液を１Ｎ
ＨＣｌ(３０ mL)、ブライン(３０ mL)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、蒸発
させ、クロマトグラフィー(２％ ＭｅＯＨ/ＣＨ２Ｃｌ２、０〜０.０５％ 酢酸)
に供し、Ｎ-[２-[３-(５-テトラゾリル)-ベンジルオキシ]-１(Ｓ)-シアノエチ
ル]-３-メチル-Ｎα-フェニル-フェニルアラニンアミドをオフホワイトの固体と
して得た; 融点 １２０-１２２℃。
【０１５２】
実施例 ９
Ｎ-[２-[(３-カルボキシ)-４-フルオロ-ベンジルオキシ]-１(Ｓ)-シアノエチ
ル]-３-メチル-Ｎα-フェニル-３-メチル-Ｌ-フェニルアラニンアミド
ル]-３-メチル-Ｎα-フェニル-３-メチル-Ｌ-フェニルアラニンアミド
【化４７】
【０１５３】
(Ｓ)-２-アミノ-３-[３-[(２-トリメチルシリルエトキシ)-カルボニル]-４-
フルオロ-ベンジルオキシ]プロピオニトリル(実施例１ｆ)の実施例７およびＮ-
フェニル-３-メチル-Ｌ-フェニルアラニン(実施例１gに従って製造した) の縮合
により、Ｎ-[２-[(３-((２-トリメチルシリル)-エトキシカルボニル)-４-フルオ
ロ-ベンジルオキシ]-１(Ｓ)-シアノエチル]-３-メチル-Ｎα-フェニル-Ｌ-フェ
ニルアラニンアミドを得た。
フルオロ-ベンジルオキシ]プロピオニトリル(実施例１ｆ)の実施例７およびＮ-
フェニル-３-メチル-Ｌ-フェニルアラニン(実施例１gに従って製造した) の縮合
により、Ｎ-[２-[(３-((２-トリメチルシリル)-エトキシカルボニル)-４-フルオ
ロ-ベンジルオキシ]-１(Ｓ)-シアノエチル]-３-メチル-Ｎα-フェニル-Ｌ-フェ
ニルアラニンアミドを得た。
【０１５４】
ＴＨＦ(２００ mL)中Ｎ-[２-[(３-((２-トリメチルシリル)-エトキシカルボニ
ル)-４-フルオロ-ベンジルオキシ]-１(Ｓ)-シアノエチル]-３-メチル-Ｎα-フェ
ニル-Ｌ-フェニルアラニンアミド (１７.４４ g、３０.３３ mmol)の溶液を０℃
に冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(ＴＨＦ中で１Ｎ、６１ mL、
６１ mmol) を１０分間にわたって添加した。次いで、この溶液を室温に１.５
時間あたためた。その後、それをジエチルエーテル(１Ｌ)で希釈し、１Ｎ ＨＣ
ｌ (５００ mL)、水(５００ mL)およびブライン(２００ mL)で洗浄し、乾燥させ
(ＭｇＳＯ４)させ、蒸発させ、クロマトグラフィー(２％ - １０％ ＭｅＯＨ/Ｃ
Ｈ２Ｃl２)に供し、ジエチルエーテルから結晶化し、Ｎ-[２-[(３-カルボキシ)-
４-フルオロ-ベンジルオキシ]-１(Ｓ)-シアノエチル]-３-メチル-Ｎα-フェニル
-Ｌ-フェニルアラニンアミドを白色固体として得た; 融点１０７-１０８℃。
ル)-４-フルオロ-ベンジルオキシ]-１(Ｓ)-シアノエチル]-３-メチル-Ｎα-フェ
ニル-Ｌ-フェニルアラニンアミド (１７.４４ g、３０.３３ mmol)の溶液を０℃
に冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(ＴＨＦ中で１Ｎ、６１ mL、
６１ mmol) を１０分間にわたって添加した。次いで、この溶液を室温に１.５
時間あたためた。その後、それをジエチルエーテル(１Ｌ)で希釈し、１Ｎ ＨＣ
ｌ (５００ mL)、水(５００ mL)およびブライン(２００ mL)で洗浄し、乾燥させ
(ＭｇＳＯ４)させ、蒸発させ、クロマトグラフィー(２％ - １０％ ＭｅＯＨ/Ｃ
Ｈ２Ｃl２)に供し、ジエチルエーテルから結晶化し、Ｎ-[２-[(３-カルボキシ)-
４-フルオロ-ベンジルオキシ]-１(Ｓ)-シアノエチル]-３-メチル-Ｎα-フェニル
-Ｌ-フェニルアラニンアミドを白色固体として得た; 融点１０７-１０８℃。
【０１５５】
実施例 １０
前述実施例に記載した方法または類似の方法に従って製造したものは、表１に
記載した化合物である。 表１
記載した化合物である。 表１
【化４８】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【０１５６】
実施例 １１
前述実施例に記載の方法もしくは類似の方法に従って製造したものは、表ＩＩ
に列挙した化合物である。
に列挙した化合物である。
【化４９】
【表８】
【０１５７】
実施例 １２
前述実施例に記載の方法もしくは類似の方法に従って製造したものは、表ＩＩ
Ｉに列挙した化合物である。
Ｉに列挙した化合物である。
【化５０】
【表９】
【表１０】
【０１５８】
実施例 １３
(Ｓ,Ｓ)-Ｎ-フェニル-(３-メチルフェニル)-アラニル-Ｏ-(カルボキシメチル)
-m-チロシンニトリル
-m-チロシンニトリル
【化５１】
ＴＨＦ(８ ml)中(Ｓ,Ｓ)-Ｎ-フェニル-(３-メチルフェニル)-アラニル-Ｏ-((
２-トリメチルシリルエトキシ)-カルボニル-メチル)-m-チロシンニトリル(２６
０ mg) の溶液に室温でテトラブチル蟻酸アンモニウム(ＴＨＦ中１Ｎ、５ ml)を
添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、次いでエーテル(２０ ml)およびＨＣ
ｌ (１Ｎ、２０ ml)を添加した。この層を分離し、有機層を真空で蒸発させた。
残留物をエーテル(２０ ml)に溶解し、飽和ＮaＨＣＯ３で抽出した。この組合せ
た水性層を１Ｎ ＨＣｌの添加により酸性化し、次いでエーテルで抽出した。こ
の組合せた有機層を乾燥させ（Ｎa２ＳＯ４）、真空で蒸発させ、表題化合物を
固体として提供した。ＭＳ実測値: Ｍ+１+: ４５８; m.p. ６３-６５℃。
２-トリメチルシリルエトキシ)-カルボニル-メチル)-m-チロシンニトリル(２６
０ mg) の溶液に室温でテトラブチル蟻酸アンモニウム(ＴＨＦ中１Ｎ、５ ml)を
添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、次いでエーテル(２０ ml)およびＨＣ
ｌ (１Ｎ、２０ ml)を添加した。この層を分離し、有機層を真空で蒸発させた。
残留物をエーテル(２０ ml)に溶解し、飽和ＮaＨＣＯ３で抽出した。この組合せ
た水性層を１Ｎ ＨＣｌの添加により酸性化し、次いでエーテルで抽出した。こ
の組合せた有機層を乾燥させ（Ｎa２ＳＯ４）、真空で蒸発させ、表題化合物を
固体として提供した。ＭＳ実測値: Ｍ+１+: ４５８; m.p. ６３-６５℃。
【０１５９】
出発物質を下記のように製造した:
t-ブチル３-(ヒドロキシメチル)-フェノキシアセテート
【化５２】
ＤＭＦ (５００ ml、無水物)中３-(ヒドロキシメチル)-フェノール(５０ g、
０.４ mol)およびt-ブチルブロモアセテート (８６ g、０.４４ mol) の溶液に
室温でＫ２ＣＯ３ (１２２ g、０.８８ mol)を添加した。反応混合物を、力強く
２時間攪拌し、混合物を氷水(２.５ L)に注ぎ、エーテル(３ x ５００ ml)で抽
出した。この組合せたエーテル抽出物を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、
真空で蒸発させ、t-ブチル-３-(ヒドロキシメチル)-フェノキシアセテートを低
融点の淡黄色固体として得た; 融点５２-５６℃。
０.４ mol)およびt-ブチルブロモアセテート (８６ g、０.４４ mol) の溶液に
室温でＫ２ＣＯ３ (１２２ g、０.８８ mol)を添加した。反応混合物を、力強く
２時間攪拌し、混合物を氷水(２.５ L)に注ぎ、エーテル(３ x ５００ ml)で抽
出した。この組合せたエーテル抽出物を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、
真空で蒸発させ、t-ブチル-３-(ヒドロキシメチル)-フェノキシアセテートを低
融点の淡黄色固体として得た; 融点５２-５６℃。
【０１６０】
t-ブチル ３-(ブロモメチル)-フェノキシアセテート
【化５３】
t-ブチル-３-(ヒドロキシメチル)-フェノキシアセテートを、室温でジクロロ
メタン(１.３ L)に溶解した。トリフェニルホスフィン(１２７ g、０.４８ mol)
を攪拌しながら添加し、続いてＣＢｒ４ (１４６g、０.４４ mol)を滴加した。
得られる混合物を、１時間室温で攪拌し、次いで真空で蒸発させた。残留物(５
５３ g)を、シリカゲル(１００g)に吸着させ、次いでシリカゲル（７００ｇ）を
含有する燒結ガラス漏斗に置いた。カラムをヘキサン(２ x ４０００ L)、続い
て４:１のヘキサン/ＥｔＯＡｃ (２ x ４０００L)で溶出した。ヘキサン/ＥｔＯ
Ａｃ溶液を混合し、真空で蒸発させ、t-ブチル３-(ブロモメチル)-フェノキシア
セテートを無色油状物質として得た。ＭＳ実測値: Ｍ+１８+ :３１８，３２０。
メタン(１.３ L)に溶解した。トリフェニルホスフィン(１２７ g、０.４８ mol)
を攪拌しながら添加し、続いてＣＢｒ４ (１４６g、０.４４ mol)を滴加した。
得られる混合物を、１時間室温で攪拌し、次いで真空で蒸発させた。残留物(５
５３ g)を、シリカゲル(１００g)に吸着させ、次いでシリカゲル（７００ｇ）を
含有する燒結ガラス漏斗に置いた。カラムをヘキサン(２ x ４０００ L)、続い
て４:１のヘキサン/ＥｔＯＡｃ (２ x ４０００L)で溶出した。ヘキサン/ＥｔＯ
Ａｃ溶液を混合し、真空で蒸発させ、t-ブチル３-(ブロモメチル)-フェノキシア
セテートを無色油状物質として得た。ＭＳ実測値: Ｍ+１８+ :３１８，３２０。
【０１６１】
t-ブチル ３-(ヨードメチル)フェノキシ-アセテート
【化５４】
アセトン中(１Ｌ)ＮａＩ(１６３ g、１．１ mol)懸濁液にt-ブチル (３-ブロ
モメチル)-フェノキシ-アセテート (６５ g、０.２１ mol) を添加し、反応混合
物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、アセトンを真空で蒸発させた。
得られるオレンジ油状物質を、ジクロロメタンと水とに分けた。有機層を、Ｎa
２ＳＯ３ (５％、水性)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで真空で蒸発さ
せ、さらなる精製をせずに使用し得るt-ブチル-３-(ヨードメチル)-フェノキシ
アセテートを得た。ＭＳ実測値: Ｍ+１８+:３６６。
モメチル)-フェノキシ-アセテート (６５ g、０.２１ mol) を添加し、反応混合
物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、アセトンを真空で蒸発させた。
得られるオレンジ油状物質を、ジクロロメタンと水とに分けた。有機層を、Ｎa
２ＳＯ３ (５％、水性)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで真空で蒸発さ
せ、さらなる精製をせずに使用し得るt-ブチル-３-(ヨードメチル)-フェノキシ
アセテートを得た。ＭＳ実測値: Ｍ+１８+:３６６。
【０１６２】
Ｏ-(t-ブトキシカルボニル-メチル)-m-チロシンエチルエステル
【化５５】
−７８℃で新しく製造したＴＨＦ(２００ ml、無水物、Aldrich)中ＬＤＡ(０.
２２ mol.) の溶液に、ＴＨＦ (２８０ ml)中Ｎ-(ジフェニルメチルレン)-グリ
シンエチルエステル(５２.６ g、０.１９７ mol)を１５分間にわたって滴加した
。攪拌１０分後、ＴＨＦ(２８０ ml)中ヨウ化物(６８ g、０.１９７ mol)の溶液
を１０分間にわたって滴加した。得られる混合物を、室温にあたため、１.５時
間攪拌した。この反応を、飽和ＮａＣｌを添加によって停止し、混合物をエーテ
ル(３ x ２５０ ml)で抽出した。組合せた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空
で蒸発させた。
２２ mol.) の溶液に、ＴＨＦ (２８０ ml)中Ｎ-(ジフェニルメチルレン)-グリ
シンエチルエステル(５２.６ g、０.１９７ mol)を１５分間にわたって滴加した
。攪拌１０分後、ＴＨＦ(２８０ ml)中ヨウ化物(６８ g、０.１９７ mol)の溶液
を１０分間にわたって滴加した。得られる混合物を、室温にあたため、１.５時
間攪拌した。この反応を、飽和ＮａＣｌを添加によって停止し、混合物をエーテ
ル(３ x ２５０ ml)で抽出した。組合せた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空
で蒸発させた。
【０１６３】
得られるイミンを、ＴＨＦ(１０Ｌ)中１５％水性クエン酸(１.０ Ｌ)と、室温
で一晩攪拌した。混合物をエーテル(３ x ５００ ml)に抽出し、組合せた有機層
をＮaＨＣＯ３ (飽和水性)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで真空で蒸発
させ、Ｏ-(t-ブトキシカルボニル-メチル)-m-チロシンエチルエステルを淡黄色
油状物質として得た。ＭＳ実測値: Ｍ+１+: ３２４、２Ｍ+１+: ６４７。 (+/-)-Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｏ-(t-ブトキシカルボニル-メチル)-m-
チロシンエチルエステル
で一晩攪拌した。混合物をエーテル(３ x ５００ ml)に抽出し、組合せた有機層
をＮaＨＣＯ３ (飽和水性)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで真空で蒸発
させ、Ｏ-(t-ブトキシカルボニル-メチル)-m-チロシンエチルエステルを淡黄色
油状物質として得た。ＭＳ実測値: Ｍ+１+: ３２４、２Ｍ+１+: ６４７。 (+/-)-Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｏ-(t-ブトキシカルボニル-メチル)-m-
チロシンエチルエステル
【化５６】
【０１６４】
ベンジルクロロホルメート(２２.９ ml、０.１６ mol)をジクロロメタン(６７
０ ml)中Ｏ-(t-ブトキシカルボニル-メチル)-m-チロシンエチルエステル(４３.
２ g、０.１３３ mol)およびＮ-メチルホルホリン (２０.６ ml、０.１９ mol)
の溶液に滴加した。得られる混合物を、室温に暖め、次いで１時間攪拌した。混
合物を、ＣＨ２Ｃl２ (３ x ２５０ ml)で抽出し、組合せた有機層をＭｇＳＯ４ で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を、Ｓi-ゲルのクロマトグラフィーに供
し、ヘキサン/ＥｔＯＡｃ４:１で抽出した。真空で溶媒の蒸発をＮ-ベンジルオ
キシカルボニル-Ｏ-(t-ブトキシカルボニル-メチル)-m-チロシンエチルエステル
を無色油状物質として得た。ＭＳ実測値: Ｍ+１+: ４５８、Ｍ+１８+: ４７５、
２Ｍ+１８+: ９３２。
０ ml)中Ｏ-(t-ブトキシカルボニル-メチル)-m-チロシンエチルエステル(４３.
２ g、０.１３３ mol)およびＮ-メチルホルホリン (２０.６ ml、０.１９ mol)
の溶液に滴加した。得られる混合物を、室温に暖め、次いで１時間攪拌した。混
合物を、ＣＨ２Ｃl２ (３ x ２５０ ml)で抽出し、組合せた有機層をＭｇＳＯ４ で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を、Ｓi-ゲルのクロマトグラフィーに供
し、ヘキサン/ＥｔＯＡｃ４:１で抽出した。真空で溶媒の蒸発をＮ-ベンジルオ
キシカルボニル-Ｏ-(t-ブトキシカルボニル-メチル)-m-チロシンエチルエステル
を無色油状物質として得た。ＭＳ実測値: Ｍ+１+: ４５８、Ｍ+１８+: ４７５、
２Ｍ+１８+: ９３２。
【０１６５】
(Ｓ)-Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｏ-(t-ブトキシカルボニル-メチル)-m-チ
ロシン
ロシン
【化５７】
(+/-)-Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｏ-(t-ブトキシカルボニル-メチル)-m-
チロシンエチルエステル(４４.７ g) を、アセトニトリル(３４０ ml)で溶解し
た。この溶液にＮaＨＣＯ３ (０.２Ｎ、水性溶液)、続いてアルカラーゼ(４.３
ml) 水性懸濁液を添加した。この混合物を、しっかりと一晩攪拌し、次いで溶媒
を真空で蒸発させた。得られる水性混合物をエーテルで抽出した。水層を水性Ｈ
Ｃl (２Ｎ)の添加によってpＨ１に酸性化し、次いでＣＨ２Ｃl２で抽出した。組
合せたＣＨ２Ｃl２層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去し、(Ｓ)-Ｎ
-ベンジルオキシカルボニル-Ｏ-(t-ブトキシカルボニル-メチル)-m-チロシンを
無色油状物質として得た。ＭＳ実測値: Ｍ+１８+: ４７５。
チロシンエチルエステル(４４.７ g) を、アセトニトリル(３４０ ml)で溶解し
た。この溶液にＮaＨＣＯ３ (０.２Ｎ、水性溶液)、続いてアルカラーゼ(４.３
ml) 水性懸濁液を添加した。この混合物を、しっかりと一晩攪拌し、次いで溶媒
を真空で蒸発させた。得られる水性混合物をエーテルで抽出した。水層を水性Ｈ
Ｃl (２Ｎ)の添加によってpＨ１に酸性化し、次いでＣＨ２Ｃl２で抽出した。組
合せたＣＨ２Ｃl２層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去し、(Ｓ)-Ｎ
-ベンジルオキシカルボニル-Ｏ-(t-ブトキシカルボニル-メチル)-m-チロシンを
無色油状物質として得た。ＭＳ実測値: Ｍ+１８+: ４７５。
【０１６６】
(Ｓ)-Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｏ-(t-ブトキシカルボニル-メチル)-m-チ
ロシンアミド
ロシンアミド
【化５８】
−１０℃でＣＨ２Ｃl２ (１８０ ml)中の上記酸(１９.３ g)および Ｎ-メチル
ホルホリン(１４.８ ml)の溶液に、別の漏斗でi-ブチルクロロホルメート(７.０
ml)を添加した。得られる混合物を１５分間攪拌し、次いでアンモニアガスを、
混合物に通気させた。この反応を２時間攪拌し、次いで氷浴に冷却した。ＨＣl
(１Ｎ、水性溶液)を添加し、過剰のアンモニアを中性化した。混合物を、ＣＨ２ Ｃl２で抽出し、組合せた有機層をＮaＨＣＯ３ (飽和、水溶液)で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、真空で蒸発させ、油状物として表題化合物を得た
。ＭＳ実測値: M+１+: ４２９。
ホルホリン(１４.８ ml)の溶液に、別の漏斗でi-ブチルクロロホルメート(７.０
ml)を添加した。得られる混合物を１５分間攪拌し、次いでアンモニアガスを、
混合物に通気させた。この反応を２時間攪拌し、次いで氷浴に冷却した。ＨＣl
(１Ｎ、水性溶液)を添加し、過剰のアンモニアを中性化した。混合物を、ＣＨ２ Ｃl２で抽出し、組合せた有機層をＮaＨＣＯ３ (飽和、水溶液)で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、真空で蒸発させ、油状物として表題化合物を得た
。ＭＳ実測値: M+１+: ４２９。
【０１６７】
(Ｓ)-Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｏ-((２-トリメチルシリルエトキシ)-カ
ルボニル-メチル)-m-チロシンアミド
ルボニル-メチル)-m-チロシンアミド
【化５９】
(Ｓ)-Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｏ-(t-ブトキシカルボニル-メチル)-m-チ
ロシンアミド(５ g)を、ＴＦＡ(２５ ml)中、室温で混合した。混合物を１０分
間攪拌し、ＴＦＡを真空で除去した。得られる酸をアセトニトリル(５０ ml)中
で溶解し、次いで２-トリメチルシリルエタノール(１.４ g)、ジシクロヘキシル
カルボジイミド(２.４５ g)および４-ジメチルアミノピリジン(６７０mg)を添加
した。反応混合物を一晩混合し、次いで濾過し、真空で蒸発させ、さらなる精製
をせずに使用し得る表題化合物を示した。ＭＳ実測値: Ｍ+１+: ４７３、Ｍ+１
８+: ４９０。
ロシンアミド(５ g)を、ＴＦＡ(２５ ml)中、室温で混合した。混合物を１０分
間攪拌し、ＴＦＡを真空で除去した。得られる酸をアセトニトリル(５０ ml)中
で溶解し、次いで２-トリメチルシリルエタノール(１.４ g)、ジシクロヘキシル
カルボジイミド(２.４５ g)および４-ジメチルアミノピリジン(６７０mg)を添加
した。反応混合物を一晩混合し、次いで濾過し、真空で蒸発させ、さらなる精製
をせずに使用し得る表題化合物を示した。ＭＳ実測値: Ｍ+１+: ４７３、Ｍ+１
８+: ４９０。
【０１６８】
(Ｓ)-Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｏ-((２-トリメチルシリルエトキシ)-カ
ルボニル-メチル)-m-チロシンニトリル
ルボニル-メチル)-m-チロシンニトリル
【化６０】
塩化オキサリル(２.９ g)を、ＤＭＦ(７５ ml)に０℃で注意深く添加し、混合
物をこの温度で３０分間攪拌した。ピリジン(３.６ g)、続いてＤＭＦ(４５ ml)
中(Ｓ)-Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｏ-((２-トリメチルシリルエトキシ)-カ
ルボニル-メチル)-m-チロシンアミド(５.４ g)の溶液を混合物に添加した。得ら
れる混合物を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し
た。有機層を水および飽和ＮaＣで洗浄し、次いでＮa２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒
を真空で除去し、表題化合物を得た。ＭＳ実測値: Ｍ+１８+: ４７２。
物をこの温度で３０分間攪拌した。ピリジン(３.６ g)、続いてＤＭＦ(４５ ml)
中(Ｓ)-Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｏ-((２-トリメチルシリルエトキシ)-カ
ルボニル-メチル)-m-チロシンアミド(５.４ g)の溶液を混合物に添加した。得ら
れる混合物を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し
た。有機層を水および飽和ＮaＣで洗浄し、次いでＮa２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒
を真空で除去し、表題化合物を得た。ＭＳ実測値: Ｍ+１８+: ４７２。
【０１６９】
(Ｓ)-Ｏ-((２-トリメチルシリルエトキシ)-カルボニル-メチル)-m-チロシンニ
トリル
トリル
【化６１】
エタノール中(１００ ml)上記ニトリルおよび１０％ Ｐｄ/Ｃ (３５０ mg)の
懸濁液に蟻酸アンモニウム(７.２ g)を添加し、混合物を力強く一晩室温で攪拌
した。混合物を濾過し、溶媒を真空で除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃと水とを
分け、有機層を水、飽和ＮaＣlで洗浄し、Ｎa２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空
で除去し、表題化合物を得た。ＭＳ実測値: Ｍ+１８+: ３３８、２Ｍ+１+: ６４
１。
懸濁液に蟻酸アンモニウム(７.２ g)を添加し、混合物を力強く一晩室温で攪拌
した。混合物を濾過し、溶媒を真空で除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃと水とを
分け、有機層を水、飽和ＮaＣlで洗浄し、Ｎa２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空
で除去し、表題化合物を得た。ＭＳ実測値: Ｍ+１８+: ３３８、２Ｍ+１+: ６４
１。
【０１７０】
(Ｓ,Ｓ)-Ｎ-フェニル-(３-メチルフェニル)-アラニル-Ｏ-((２-トリメチルシ
リルエトキシ)-カルボニル-メチル)-m-チロシンニトリル
リルエトキシ)-カルボニル-メチル)-m-チロシンニトリル
【化６２】
室温でＣＨ２Ｃl２中(Ｓ)-Ｎ-フェニル-(３-メチルフェニル)-アラニン(３９
８ mg)、Ｎ-メチルホルホリン(５８３ mg) および ＴＰＴＵ(９２７ mg)の溶液
を、１０分間攪拌した。混合物に(Ｓ)-Ｏ-((２-トリメチルシリルエトキシ)-カ
ルボニルメチル)-m-チロシンニトリル(５００ mg)を添加し、反応混合物を室温
で１時間攪拌した。混合物を、１Ｎ ＨＣlの添加により酸性化し、次いでＣＨ２ Ｃl２で抽出した。この組合せた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空
で除去した。残留物を４:１、次いで２:１のヘキサン/ＥｔＯＡｃを用いるシリ
カゲルのクロマトグラフィーに供した。Ｒf ０.４５での生成物を有する組合せ
た分画を真空で蒸発させ、表題化合物を得た。ＭＳ実測値: Ｍ+１８+: ５７６。
８ mg)、Ｎ-メチルホルホリン(５８３ mg) および ＴＰＴＵ(９２７ mg)の溶液
を、１０分間攪拌した。混合物に(Ｓ)-Ｏ-((２-トリメチルシリルエトキシ)-カ
ルボニルメチル)-m-チロシンニトリル(５００ mg)を添加し、反応混合物を室温
で１時間攪拌した。混合物を、１Ｎ ＨＣlの添加により酸性化し、次いでＣＨ２ Ｃl２で抽出した。この組合せた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空
で除去した。残留物を４:１、次いで２:１のヘキサン/ＥｔＯＡｃを用いるシリ
カゲルのクロマトグラフィーに供した。Ｒf ０.４５での生成物を有する組合せ
た分画を真空で蒸発させ、表題化合物を得た。ＭＳ実測値: Ｍ+１８+: ５７６。
【０１７１】
実施例 １４
前述実施例に記載の方法もしくは類似の方法に従って製造したものは、下記化
合物である。 (a)Ｎ-[２-(３-カルボキシベンジルオキシ)-１-(Ｓ)-シアノエチル]-１-(フェ
ニルアミノ)-シクロヘキサンカルボキシアミド、融点８０-８３℃。 (b)Ｎ-(シアノメチル)-Ｎα-(フェニル)-インダン-２-イル-グリシン-アミド
、融点１６９-１７０℃。 (c)Ｎ-(シアノメチル)-Ｎα-(３-トリフルオロメチルフェニル)-インダン-２-
イル-グリシンアミド; ＭＳ:３７４ (Ｍ+Ｈ)。
合物である。 (a)Ｎ-[２-(３-カルボキシベンジルオキシ)-１-(Ｓ)-シアノエチル]-１-(フェ
ニルアミノ)-シクロヘキサンカルボキシアミド、融点８０-８３℃。 (b)Ｎ-(シアノメチル)-Ｎα-(フェニル)-インダン-２-イル-グリシン-アミド
、融点１６９-１７０℃。 (c)Ｎ-(シアノメチル)-Ｎα-(３-トリフルオロメチルフェニル)-インダン-２-
イル-グリシンアミド; ＭＳ:３７４ (Ｍ+Ｈ)。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 31/40 Ａ６１Ｋ 31/40 ４Ｃ０６３
31/4035 31/4035 ４Ｃ０６５
31/405 31/405 ４Ｃ０８６
31/41 31/41 ４Ｃ２０４
31/4172 31/4172 ４Ｃ２０６
31/423 31/423 ４Ｈ００６
31/426 31/426
31/428 31/428
31/437 31/437
31/44 31/44
31/4406 31/4406
31/4409 31/4409
Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10
１０１ １０１
11/06 11/06
11/08 11/08
19/02 19/02
19/10 19/10
29/00 29/00
１０１ １０１
31/00 31/00
35/00 35/00
35/04 35/04
37/02 37/02
43/00 １１１ 43/00 １１１
Ｃ０７Ｄ 209/08 Ｃ０７Ｄ 209/08
209/18 209/18
209/20 209/20
209/46 209/46
209/48 213/56
213/56 213/79
213/79 233/64 １０６
233/64 １０６ 257/04 Ｅ
257/04 263/58
263/58 277/56
277/56 277/62
277/62 295/10 Ｚ
295/10 307/54
307/54 307/56
307/56 307/88
307/88 333/24
333/24 333/36
333/36 333/40
333/40 333/60
333/60 405/12
405/12 409/12
409/12 471/04 １０４Ｚ
471/04 １０４ 209/48 Ｚ
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ
Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ
，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＣ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，
ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，Ｉ
Ｎ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ
，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，
ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ
Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ
，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，
ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 レスリー・ワイトン・マクワイア
アメリカ合衆国07059ニュージャージー州
ウォーレン、クラウン・ドライブ17番
(72)発明者 ルーベン・アルバート・トマシ
アメリカ合衆国08889ニュージャージー州
ホワイトハウス・ステーション、プランテ
ーション・ロード１番
(72)発明者 ジョン・ヘンリー・バン・ダザー
アメリカ合衆国01833マサチューセッツ州
ジョージタウン、サーロウ・ストリート
102番
Ｆターム(参考） 4C023 EA11 GA01 HA02
4C033 AD16 AD17 AD18 AD20
4C037 HA30 RA02
4C055 AA01 BA01 CA01 CA02 CA03
CA34 CA52 CA57 CB11 DA01
DA16 DA34 DB11 FA15
4C056 AA01 AB01 AC02 AD03 AE03
AF05 CA25 CC01 CD01
4C063 AA01 BB07 BB09 CC76 CC92
DD47 DD76 EE01
4C065 AA04 BB04 CC01 DD02 EE02
HH01 JJ01 KK01 LL07 PP03
QQ05
4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BA03
BA17 BB02 BC05 BC14 BC17
BC62 BC69 BC84 CB05 GA02
GA04 GA07 GA12 MA17 MA22
MA23 MA31 MA32 MA35 MA36
MA37 MA41 MA43 MA52 MA60
MA63 MA66 NA14 ZA36 ZA40
ZA45 ZA59 ZA61 ZA96 ZA97
ZB07 ZB11 ZB15 ZB26 ZB32
ZC20
4C204 BB01 BB09 CB03 CB04 DB01
DB22 DB30 EB01 EB02 EB03
FB01 FB03 GB01 GB32
4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 HA13
KA01 MA01 MA04 MA13 MA14
MA17 MA37 MA42 MA43 MA48
MA51 MA52 MA55 MA57 MA61
MA63 MA72 MA80 MA83 MA86
NA14 ZA36 ZA40 ZA45 ZA59
ZA61 ZA96 ZA97 ZB07 ZB11
ZB15 ZB26 ZB32 ZC20
4H006 AA01 AB22 QN30
Claims (17)
- 【請求項１】 下記式の化合物： 【化１】 [式中、Ｒ１はアリールまたはビアリールであり; Ｒ２は、アリール-低級アルキル、ビアリール-低級アルキル、ベンゾ縮合シク
ロアルキル、シクロアルキル-低級アルキル、ビシクロアルキル-低級アルキル、
アリールオキシ-低級アルキル、またはアリール-Ｃ２-Ｃ７-アルキル（ここでＣ２ -Ｃ７-アルキルはＹによって中断される。）であり; Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯまたはＮＲ６であり; Ｒ３は、水素または低級アルキルであり; または Ｒ２およびＲ３が互いに結合したときは、Ｃ２-Ｃ７-アルキレンまたはＹによ
って中断されるＣ２-Ｃ７-アルキレンであり; Ｒ４は、水素または低級アルキルであり; Ｒ５は、水素、所望により置換された低級アルキル、アリール-低級アルキル
、ビアリール-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルキル、ビシクロアルキル
-低級アルキル、アリールオキシ-低級アルキル、またはアリール-Ｃ２-Ｃ７-ア
ルキル（ここでＣ２-Ｃ７-アルキルはＹによって中断される。）であり； Ｒ６は、水素、低級アルキルまたはアリール-低級アルキルである。] またはそれらの医薬上許容し得る塩。 - 【請求項２】 式Ｉ： 【化２】 [式中、Ｒ１はアリールまたはビアリールであり; Ｒ２は、アリール-低級アルキル、ビアリール-低級アルキル、ベンゾ縮合シク
ロアルキル、シクロアルキル-低級アルキル、ビシクロアルキル-低級アルキル、
アリールオキシ-低級アルキル、またはアリール-Ｃ２-Ｃ７-アルキル（ここでＣ２ -Ｃ７-アルキルはＹによって中断される。）であり; Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯまたはＮＲ６であり; Ｒ３は、水素または低級アルキルであり; または Ｒ２およびＲ３が互いに結合したときは、Ｃ２-Ｃ７-アルキレンまたはＹによ
って中断されるＣ２-Ｃ７-アルキレンであり; Ｒ４は、水素または低級アルキルであり; Ｒ５は、 -Ｘ-Ａｒ-Ｑ-Ｚ （式中、Ｘは、低級アルキレン、低級アルキレンオキシまたはＹによって中断さ
れるＣ２-Ｃ７-アルキレンであり; Ａｒは、単環式炭素環式または単環式複素環
式アリーレンであり;Ｑは、直接結合、低級アルキレン、またはチオ−またはオ
キシ-低級アルキレンであり:Ｚは、ヒドロキシ、アシルオキシ、カルボキシル、
または医薬上許容し得るエステルまたはアミドとして誘導されたカルボキシルで
あり；またはＺは、５-テトラゾリルであり; Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２また
はＮＲ６であり；そしてＲ６は、水素、低級アルキルまたはアリール-低級アル
キルである）である。] の請求項１記載の化合物、またはそれらの医薬上許容し得る塩。 - 【請求項３】 式： 【化３】 [式中、Ｒ１は、アリールまたはビアリールであり; Ｒ'２は、アリール-低級アルキル、ビアリール-低級アルキル、ベンゾ縮合シ
クロアルキル、シクロアルキル-低級アルキルまたはビシクロアルキル-低級アル
キルであり; Ａｒは、単環式炭素環式または単環式複素環式アリーレンであり; Ｘ'は、低級アルキレン、またはＯまたはＳによって中断されるＣ２-Ｃ７-ア
ルキレンであり; Ｑは、直接結合、低級アルキレン、またはチオ−またはオキシ-低級アルキレ
ンであり; そして Ｚ'は、カルボキシル、医薬上許容し得るエステルまたはアミドとして誘導さ
れたカルボキシル、５-テトラゾリルまたはヒドロキシメチルである。] の請求項２に記載の化合物、またはそれらの医薬上許容し得る塩。 - 【請求項４】 式ＩＩ[式中、Ｒ１はアリールであり；Ｒ'２はアリール-低
級アルキルであり、Ｘ'はＣ１-Ｃ５-アルキレン、またはＸ'はＯまたはＳによっ
て中断されるＣ２-Ｃ４-アルキレンであり; Ａｒは単環式炭素環式アリーレンで
あり;Ｑは、直接結合、オキシ-Ｃ１-Ｃ４-アルキレンまたはＣ１-Ｃ４-アルキレ
ンであり；そしてＺ'は、カルボキシルまたは医薬上許容し得るエステルとして
誘導されるカルボキシルである。] の請求項３記載の化合物、またはそれらの医薬上許容し得る塩。 - 【請求項５】 式ＩＩ[式中、Ｒ１は単環式炭素環式アリールであり; Ｒ'２ は炭素環式アリール-メチルであり; Ｘ'はＣ１-Ｃ３-アルキレンであり;または
Ｘ'はＯによって中断されるＣ２-アルキレンであり；Ａｒは単環式炭素環式アリ
ーレンであり; Ｑは直接結合であるかまたはオキシメチレンであり; Ｚ'はカル
ボキシル、医薬上許容し得るエステルとして誘導されるカルボキシル、または５
-テトラゾリルである。] の請求項３記載の化合物、またはそれらの医薬上許容し得る塩。 - 【請求項６】 式： 【化４】 [式中、Ｒ'２、Ｘ'、Ａｒ、ＱおよびＺ'は、上記定義した意義を持つ。ＷはＯ、
ＣＨ２またはＮＲ６を示し、ここでＲ６は低級アルキルであり; そしてＲ７およ
びＲ８は、独立して水素または低級アルキルを示すかまたはＲ７およびＲ８は一
体となってオキソを示す。] の請求項１記載の化合物、またはそれらの医薬上許容し得る塩。 - 【請求項７】 式： 【化５】 [式中、Ｒ１はアリールまたはビアリールであり; Ｒ"２は、アリール-低級アルキル、ビアリール-低級アルキル、シクロアルキ
ル-低級アルキルまたはビシクロアルキル-低級アルキルであり; Ａｒは、単環式炭素環式または単環式複素環式アリーレンであり; Ｘ"は、低級アルキレンであり; Ｑ'は、直接結合であるかまたは低級アルキレンであり; Ｚ"は、カルボキシル、医薬上許容し得るエステルとして誘導されるカルボキ
シル、または５-テトラゾリルである。] の請求項１に記載の化合物、またはそれらの医薬上許容し得る塩である。 - 【請求項８】 式： 【化６】 [式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、該請求項に定義された意義を持つ。] の請求項２に記載の化合物、またはそれらの医薬上許容し得る塩。
- 【請求項９】 式： 【化７】 [式中、Ｒ'１およびＲaはアリールであり; ＷはＯまたはＣＨ２であり; Ａｒ'は
ピリジレン、フラニレン、チエニレン、チアゾリレン、フェニレンまたは１〜３
個のアルキルまたはハロによって置換されたフェニレンから選択されるアリーレ
ンである。] の請求項２に記載の化合物、またはそれらの医薬上許容し得るエステル。 - 【請求項１０】 請求項９記載の化合物であって、化合物中、Ｒ'１および
Ｒaは、独立して、フタリジル、フェニルまたは、低級アルキル、ハロ、トリフ
ルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アシル、カルボキ
シル、低級アルキルスルホニルまたはエステル化またはアミド化カルボキシルに
よって１、２または３置換されたフェニルであり; ＷはＯであり; Ａｒ'は、１,
３-フェニレンまたはクロロまたはフルオロによって１または２置換された１,３
-フェニレンである化合物、それらの医薬上許容し得る塩またはそれらの医薬上
許容し得るエステル。 - 【請求項１１】 請求項９記載の化合物であって、Ｒ'１はフタリジル、フ
ェニル、または、ハロ、低級アルキルまたはエステル化またはアミド化カルボキ
シルによって１または２置換されたフェニルであり; Ｒaは３-トリルであり; Ｗ
はＯであり；Ａｒ'は、１,３-フェニレンまたはクロロまたはフルオロによって
１または２置換された１,３-フェニレンである化合物、それらの医薬上許容し得
る塩またはそれらの医薬上許容し得るエステル。 - 【請求項１２】 請求項９記載の化合物であって、Ｒ'１はフェニルであり; Ｒaは３-トリルであり; ＷはＯであり; Ａｒ'は１,３-フェニレンまたはクロロ
またはフルオロによって１または２置換された１,３-フェニレンである化合物、
それらの医薬上許容し得る塩またはそれらの医薬上許容し得るエステル。 - 【請求項１３】 請求項１の化合物の有効量を、それらを必要とする哺乳類
に投与することを含む、システインカテプシン活性を阻害する方法。 - 【請求項１４】 請求項１の化合物の有効なシステインカテプシン阻害活性
量を、それらを必要とする哺乳類に投与することを含む、哺乳類におけるシステ
インカテプシン依存状態を処置する方法。 - 【請求項１５】 請求項２の化合物の有効なシステインカテプシン阻害活性
量を、それらを必要とする哺乳類に投与することを含む、哺乳類におけるカテプ
シンＢ活性を阻害する方法。 - 【請求項１６】 １以上の医薬上許容し得る担体とを併用して、請求項１の
化合物の有効なシステインカテプシン阻害量を含む、医薬組成物。 - 【請求項１７】 請求項１の化合物を製造する方法であって、 (a)式ＶＩ 【化８】 [式中、Ｒ４およびＲ５は、本明細書中で定義した意義を持つ]の化合物を、 式ＶＩＩ 【化９】 [式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、該請求項に定義した意義を持つ] の酸と、またはそれらの反応性誘導体と縮合させること、または (b)式ＶＩＩＩ 【化１０】 [式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、該請求項に定義した意義を持つ] の化
合物を、Ｒ１基に対応する反応性アリール試薬と縮合させること、 および上記方法において、必要であれば、全ての干渉反応基を一時的に保護し、
次いで本発明の得られた化合物を単離すること；および、所望により、何れかの
得られた化合物を本発明の別の化合物に変換すること；および／または所望によ
り、得られた化合物を塩に、もしくは得られた塩を遊離酸または塩基または別の
塩に変換すること、を含む方法。
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