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JP2003533468A - タンパク質マトリクス物質、製造並びにその製造及び使用 - Google Patents

タンパク質マトリクス物質、製造並びにその製造及び使用

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JP2003533468A
JP2003533468A JP2001583736A JP2001583736A JP2003533468A JP 2003533468 A JP2003533468 A JP 2003533468A JP 2001583736 A JP2001583736 A JP 2001583736A JP 2001583736 A JP2001583736 A JP 2001583736A JP 2003533468 A JP2003533468 A JP 2003533468A
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drug
matrix material
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ビー． マスターズ，デイビッド
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ゲル−デル テクノロジーズ，インコーポレイティド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、タンパク質マトリックス物質および装置ならびにタンパク質マトリックス物質および装置の製造および使用方法に関する。特に本発明は、種々の医学用途のために利用され得るタンパク質マトリックス物質および装置に関し、その例としては薬理学的活性剤の制御放出のための薬剤送達装置、封入または被覆ステント装置、血管、管状移植片、血管移植片、創傷治癒装置、例えばタンパク質マトリックス縫合物質およびメッシュ、皮膚／骨／組織移植片、生適合性導電性マトリックス、透明タンパク質マトリックス、タンパク質マトリックス付着防止バリア、細胞足場およびその他の生適合性タンパク質マトリックス装置が挙げられるが、これらに限定されない。さらに本発明は、１つまたはそれ以上の生適合性タンパク質物質、１つまたはそれ以上の生適合性溶媒および任意に１つまたはそれ以上の薬理学的活性剤を含む皮膜を生成することにより作製されるタンパク質マトリックス物質および装置に関する。次に皮膜は部分的に乾燥され、巻かれるかまたは別のやり方で造形され、次に圧縮されて所望のタンパク質マトリックス装置を生成する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （産業上の利用分野） 本発明は、タンパク質マトリックス物質および装置ならびにタンパク質マトリ
ックス物質および装置の製造および使用方法に関する。特に本発明は、種々の医
学用途のために利用され得るタンパク質マトリックス物質および装置に関し、そ
の例としては薬理学的活性剤の制御放出のための薬剤送達装置、封入または被覆
ステント装置、血管、管状移植片、血管移植片、創傷治癒装置、例えばタンパク
質マトリックス縫合物質およびメッシュ、皮膚／骨／組織移植片、透明タンパク
質マトリックス、タンパク質マトリックス付着防止バリア、細胞足場およびその
他の生適合性タンパク質マトリックス装置が挙げられるが、これらに限定されな
い。さらに本発明は、１つまたは複数の生適合性タンパク質物質、１つまたは複
数の生適合性溶媒および任意に１つまたは複数の薬理学的活性剤を含む皮膜を生
成することにより作製されるタンパク質マトリックス物質および装置に関する。
次に皮膜は部分的に乾燥され、巻かれるかまたは別のやり方で造形され、次に圧
縮されて所望のタンパク質マトリックス装置を生成する。
【０００２】 （発明の背景） タンパク質物質は一般に、多数の生物種の組織中に存在する。したがって、宿
主組織を模倣するかまたはそれと生適合性であるタンパク質物質を利用する医療
装置の開発は、このような組織中へのそれらの受容および組入れのために望まし
い装置として遂行されてきた。例えば、薬剤送達装置、組織移植片、創傷治癒お
よびその他の種類の医療装置を調製するためのタンパク質物質の利用は、それら
の生適合性のために有益な製品であると理解されている。
【０００３】 乾燥タンパク質、ゼラチンおよび／またはヒドロゲルの使用は、薬剤送達、創
傷治癒、組織修復、医療装置コーティングなどのための装置の調製のための構成
成分として従来用いられてきた。しかしながら多数のこれらの従来開発された装
置は、高溶媒含量を含有する組織環境、例えばヒト身体の組織環境に投与された
場合に十分な強度、安定性および死に時を提供しない。さらに、薬理学的活性剤
を付加的に組入れたこのような医療装置の特徴は、しばしばこのような作用物質
の非有効且つ非制御可能放出を提供し、それにより制御薬剤送達のための最適装
置を提供しなかった。
【０００４】 このような装置の問題点および欠点は、水性または高溶媒環境中への進入時の
装置の急速溶解または分解である。例えばゼラチンおよび圧縮乾燥タンパク質は
、水性環境中に置かれると、急速に崩壊しおよび／またはそれらの形態を失う傾
向がある。したがって、多数の乾燥またはゼラチン型装置は最適薬剤送達および
／または構造的および耐久性特性を提供しない。さらにゼラチンはしばしば、構
造脆性、非剛性および不安定性にさせる大量の水またはその他の液体を含有する
。
【０００５】 あるいは乾燥タンパク質装置はしばしば非常に剛性で、脆くなる傾向があり、
溶媒との接触時に崩壊を非常に受け易い。ゼラチンのタンパク質は通常は、加熱
により生じる調製中に変性し、それによりタンパク質の有益な特性を低減または
排除する、ということも留意される。ゼラチン欠乏およびマトリックス乾燥は急
速な分解に伴い、構造はこのような装置を薬理学的活性剤の制御放出のために、
あるいはこのような血管、ステントまたは創傷治癒移植片のための構造的足場と
して操作するために最適であるより低くする。
【０００６】 ヒドロゲル形成高分子物質は特に、医療装置、例えば薬剤送達装置の処方に有
用であることが判明している（例えばLee, J. Controlled Release, 2, 277(198
5)参照）。ヒドロゲル形成ポリマーは、弾性または非弾性ゲルを形成するために
実質量の水を吸収し得るポリマーである。多数の非毒性ヒドロゲル形成ポリマー
が既知であり、容易に処方される。さらにヒドロゲル形成ポリマーを組入れてい
る医療装置は、液体またはゲル化形態で移植可能であり得るものの柔軟性を提供
する。異端移植されれば、ヒドロゲル形成ポリマーは水を吸収し、膨潤する。装
置中に組入れられた薬理学的活性財の放出は、拡散メカニズムによりこのゲル化
マトリックスを介して起こる。
【０００７】 しかしながら多数のヒドロゲルは、生適合性であるけれども、生分解性でない
かまたは宿主組織中で再モデル化され、組入れられ得ない。さらに、ヒドロゲル
を含む医療装置は、それらの製造のために望ましくない有機溶媒の使用を必要と
する。このような溶媒の残留量は、医療装置中に残留する可能性があり、そこで
それらは周囲組織に溶媒誘導性毒性を生じるか、あるいは医療装置内に組入れら
れた薬理学的活性剤に構造的または薬理学的分解を引き起こし得る。
【０００８】 最後に、薬理学的活性剤を組入れる移植医療装置は、概して、そしてヒドロゲ
ル形成ポリマーを含むこのような移植医療装置は特に、しばしばその中に組入れ
られた薬剤（単数または複数）の最適以下の放出特性を提供する。即ち、典型的
には、薬理学的活性剤（単数または複数）を含む移植医療装置からの薬理学的活
性剤の放出は不規則であり、例えば主に装置の表面から薬剤が放出される初期バ
ースト期と、その後の薬剤がほとんどまたは全く放出されない第二期、ならびに
残りの薬剤のほとんどが放出されるか、あるいは薬剤が１回の大バーストで放出
される第三期が存在する。
【０００９】 生適合的に分解し、それが投与される宿主組織中に再吸収される医療装置を提
供するのが望ましい。あるいは、組織中に残存するよう宿主組織により組入れら
れ、再モデリングされ得る医療装置を提供し、そして装置の長期予期機能を提供
するのが望ましい。さらに、移植された場合、生分解性および再吸収性でもあり
ながら、薬理学的活性剤の持続性制御局所送達を可能にし、あるいは装置の除去
が必要でないよう、宿主組織中に組入れられ、リモデリングされ得る改良型医療
装置を提供するのが望ましい。さらに、不規則送達、例えば高薬剤濃度誘導性組
織毒性に関連した考え得る副作用を回避するために、このような装置からの送達
の速度を制御するのが望ましい。最後に、残留溶媒毒性および免疫原性に関する
可能性が低減されるように、このような装置が生適合性タンパク質および溶媒を
用いて製造され得るならば有益である。
【００１０】 発明の要約 本発明は、タンパク質マトリックス物質および装置、ならびにタンパク質マト
リックス物質および装置の製造および使用方法に関する。本発明の実施態様とし
ては、薬理学的活性剤の制御放出のための薬剤送達装置、封入または被覆ステン
ト装置、血管、管状移植片、血管移植片、創傷治癒装置、例えばタンパク質マト
リックス縫合物質およびメッシュ、皮膚／骨／組織移植片、透明タンパク質物質
、タンパク質マトリックス付着防止バリア、細胞足場ならびにその他の生適合性
タンパク質マトリックス装置が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１１】 さらに本発明は、１つまたは複数の生適合性タンパク質物質、１つまたは複数
の生適合性溶媒および任意に１つまたは複数の薬理学的活性剤を含む被覆可能組
成物を生成することによるタンパク質マトリックス物質および装置の製造方法に
関する。被覆可能組成物は、タンパク質マトリックスに付加的有益特性または特
徴を提供する付加的高分子物質および／または治療用実在物も含み得る。被覆可
能組成物は次に、皮膜（好ましくは反対主表面を融資、好ましくは約0.1 mm〜約
5 mmの主表面間厚を有する実質的平坦体）を生成するために被覆される。次に皮
膜は、それが凝集性になり、次に皮膜より狭い表面積を有する凝集体に生成され
る（巻かれ、折りたたまれ、アコーデオンプリーツ加工され、しわくちゃにされ
、または別の方法で造形される）まで、少なくとも部分的に乾燥される。凝集体
は次に圧縮されて、本発明の所望のタンパク質マトリックス装置を提供する。
【００１２】 タンパク質マトリックス物質は、バルク生適合性溶媒、例えばバルク水または
捕獲水（即ち氷山水）を限定するために圧縮される。圧縮によるバルク生適合性
溶媒の排除は、生適合性溶媒分子間の付加的分子内および分子間引力、例えば水
素結合活性を起こし、刺激しならびに強制することにより、マトリックスの強度
および耐久性を強化し、そしてタンパク質分子、生適合性溶媒分子および任意の
薬理学的活性剤間の分子内および分子間活性を起こし、刺激しならびに強制する
。
【００１３】 前記の方法は、１つまたは複数の薬理学的活性剤がマトリックス中に混入され
る場合、多数の利点を有する。例えばタンパク質マトリックスの制御放出特性は
、マトリックス中に混入され得るより多量の薬理学的活性剤（単数または複数）
を提供する。さらに薬理学的活性剤（単数または複数）は、タンパク質マトリッ
クス物質または装置全体に実質的に均質に分布される。この均質分布は、薬理学
的活性剤（単数または複数）のより系統的且つ一貫した放出を提供する。その結
果、タンパク質マトリックス物質および／または装置からの薬理学的活性剤の放
出特性が強化される。
【００１４】 以前に示唆されたように、本発明の方法を利用して生成されるタンパク質マト
リックス装置の実施態様は、薬理学的活性剤（単数または複数）の持続可能、制
御可能局所送達を可能にする一方で、分解され、好ましくは安全に再吸収され得
るという利点も提供する。本発明の種々の実施態様の再吸収可能特性は、一端マ
トリックスから薬理学的活性剤（単数または複数）が完全に送達された患者から
の薬剤送達装置の除去の必要性を排除する。
【００１５】 さらに本発明の他の実施態様は、患者中に残留するよう生成され得る。これは
、容易に分解および再吸収されないが、しかしタンパク質マトリックス中に付加
的高分子物質を組入れることにより、または試薬でタンパク質マトリックス物質
を処理することにより、宿主組織によりリモデリングされるタンパク質物質を利
用することにより成し遂げられ得る。例えばタンパク質マトリックス物質は、マ
トリックス中のタンパク質繊維の架橋を作製するために、グルタルアルデヒドの
ような試薬で部分的または全体的に処理され得る。タンパク質物質の架橋は、所
望の機能、形態または形状を有する生適合性装置、例えば移植片、弁または管を
生成するために利用され得るし、さらに患者中への再吸収または分解を伴わずに
、またはマトリックスが宿主組織中に組入れられおよび／またはリモデリングさ
れるまで、その形態を保持し得る。
【００１６】 このような非再吸収性または非分解性特性から利益を受けるタンパク質マトリ
ックス装置の例としては、ステントカバー、血管、弁、組織移植片、電子的移植
片カバーおよび患者中に残留するために生適合性持続性構造を必要とするその他
の装置が挙げられるが、これらに限定されない。このような装置はさらに、１つ
または複数の薬理学的作用物質を含み得る。非再吸収性および非分解性タンパク
質マトリックス装置は、薬理学的活性剤の系統的放出をずっと保持し、それによ
りタンパク質マトリックス物質の分解時に放出するというよりむしろ、装置から
拡散する。
【００１７】 装置が全体的に再吸収可能である容易とされるか否かにかかわらず、タンパク
質マトリックス装置の製造方法は一般的に同一である。本方法をより特定的に記
載する場合、本方法は１つまたは複数の生分解性タンパク質物質、１つまたは複
数の生適合性溶媒および任意に１つまたは複数の薬理学的活性剤を含む被覆可能
組成物を調製する過程を包含する。付加的生分解性高分子物質は、被覆可能組成
物の調製において付加されて、調製中の特定のタンパク質マトリックス装置に望
ましい最適特徴を提供し得る。例えばポリ無水物は、生理学的体液の吸収を抑制
するためにタンパク質マトリックスに付加され、タンパク質マトリックスおよび
／または薬理学的活性剤の拡散および／または分解を遅くする。好ましくは、生
適合性溶媒は、水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エタノール、油、これ
らの組合せ等である。
【００１８】 さらに好ましくは、生適合性溶媒は水を含む。次に被覆可能組成物が生成され
て、皮膜を形成し、そして被覆皮膜が凝集体に形成され得るまで、例えば好まし
くは皮膜が約50％〜約70％の溶媒含量を有するようになるまで、部分的に乾燥さ
れる。皮膜は次に、凝集体に造形され、例えば巻かれ、折りたたまれ、アコーデ
オンプリーツ加工され、しわくちゃにされ、または別の方法で円筒形に造形され
るか、あるいは球、立方体等に造形され、好ましくは表面積は皮膜の表面積より
少ない。
【００１９】 凝集体は次に、圧縮体が凝集性のままであるようできるだけ多くの溶媒を除去
するために、しかし圧縮体が脆くなるかまたはそうでなければ凝集性を欠くよう
になるほど多量の溶媒を除去することなく、圧縮される。典型的には、その結果
生じるタンパク質マトリックス装置は約10％〜約60％、好ましくは約30％〜約50
％の溶媒含量を有する。所望により、圧縮体は次に、架橋試薬、例えばグルタル
アルデヒドで処理されて、付加的構造的および非再吸収性特徴を有する圧縮体を
形成し得る。
【００２０】 以前に示唆されたように、前記の構成成分を皮膜に被覆し、皮膜を部分的に乾
燥し、皮膜を凝集体に形成し、そしてその後凝集体を圧縮することにより、１つ
または複数の薬理学的活性剤を含むタンパク質マトリックス装置は薬理学的活性
剤（単数または複数）の実質的均質分布を有する。この実質的均質分布のために
、１つまたは複数の薬理学的活性剤を含む本発明のタンパク質マトリックス装置
は、薬理学的活性剤（単数または複数）の持続性且つ制御可能放出を提供する。
【００２１】 さらに本発明の方法は、生適合性の、そして選択される場合には再吸収性で且
つ生分解性のタンパク質物質を利用する。その結果、本発明の方法にしたがって
生成されるタンパク質マトリックス装置は、無期限に患者中に残留する、または
単にそれを取り囲む組織中に再吸収されおよび／または分解するという利点を包
含し得る。最後に、タンパク質マトリックス物質は生適合性であるため、その製
造後にタンパク質マトリックス装置中に残存する任意の溶媒は、患者中に移植さ
れた場合に、望ましくない副作用が生じる危険性の低減を示すが、事実上排除す
るというわけではない。
【００２２】 本発明にしたがって装置中に組入れられる生適合性タンパク質物質は一般に、
１つまたは複数の生適合性タンパク質を含み、これは好ましくは水吸収性生適合
性タンパク質である。さらに生適合性タンパク質は、合成、遺伝子工学処理また
は天然のものであり得る。本発明の種々の実施態様では、遺伝子工学処理タンパ
ク質物質はシルク様ブロックおよびエラスチン様ブロックを含む。前記のように
、タンパク質マトリックス装置は任意の所望の薬理学的活性剤あるいは二次薬剤
送達装置でさえ、例えばコルチコステロイド、オピオイド鎮痛薬、神経毒、局部
麻酔薬、小胞、リポスフェア、ミクロスフェア、ナノスフェア、酵素、これらの
組合せ等を組入れ得る。
【００２３】 さらに、本発明の持続放出および速度制御特性は、送達部位からの移動を受け
易い、および／または周囲体液または組織と望ましくなく反応性であると思われ
る他の薬剤送達装置を送達するためにも有益に用いられ得る、ということが発見
された。即ち、本発明のタンパク質マトリックス装置は治療効果が望まれる特定
部位に薬理学的活性剤を送達するのに有益に用いられ得るだけでなく、二次易移
動性および／または反応性薬剤送達装置が、例えば本発明のタンパク質マトリッ
クス装置により提供されるタンパク質マトリックスにより適所に保持されるよう
に、薬理学的活性剤を含む二次易移動性薬剤送達装置を送達するために利用され
る「二段階薬剤送達装置」であり得る。二段階タンパク質マトリックス装置が反
応性薬剤送達装置を送達するために用いられる場合、二段階薬剤送達装置のタン
パク質マトリックスは、二次薬剤送達装置が周囲体液および／または流体と望ま
しくなく反応することを実質的に防止しない場合、減少する。
【００２４】 したがって別の局面では、本発明は、少なくとも１つの生分解性高分子物質お
よび移動および／または周囲組織または体液との反応を受け易い少なくとも１つ
のこのような物質を含む圧縮マトリックスを含むタンパク質マトリックス装置を
提供するが、この場合、前記の物質はマトリックス内に実質的に分布される。こ
のような物質の例としては、小胞、例えば封入薬理学的活性剤を含むリポスフェ
アまたはリポソーム、封入薬理学的活性剤を含むミクロスフェア、これらの組合
せ等が挙げられるが、これらに限定されない。このような物質のその他のとして
は、周囲組織からの悪反応を認め得ないステント、電子装置およびその他の非組
織移植片が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】 本発明のタンパク質マトリックス装置は、速度制御可能様式で１つまたは複数
の薬理学的活性剤の持続性放出を提供する限りは、それらはその他の易移動性お
よび／または反応性薬剤送達装置を送達し得るし、さらに残留溶媒毒性または悪
組織反応の危険性を低減するが、排除するというわけではない方式で生成される
。さらに本発明のタンパク質マトリックス装置は、このような治療を必要とする
患者における局所的治療応答を生じる方法を提供する。特に本方法は、局所治療
応答が望まれる部位に本発明のタンパク質マトリックス装置を投与する過程を含
む。
【００２６】 さらにタンパク質マトリックス装置は、薬理学的活性剤の系統的送達、例えば
蛍光、ならびに鼻、胚、皮下、または任意のその他の非経口送達様式のために投
与され得る。好ましくは、もたらされる治療応答は、鎮痛応答、抗炎症応答、麻
酔応答、免疫原応答を防止する応答、抗凝固応答、遺伝子応答、タンパク質集合
応答、抗細菌応答、ワクチン接種応答、これらの組合せ等である。本明細書中で
用いる場合、別記しない限りパーセンテージはすべて、記載されている組成物の
総質量を基礎にしており、例えば100％が全量である。
【００２７】 本発明の詳細な説明 下記の本発明の実施態様は、以下の詳細な説明において開示される明確な形態
を網羅しあるいはそれに限定されるようには意図されない。むしろ実施態様は、
当業者が本発明の原理および実施を考え、理解し得るよう、選択され、説明され
る。本発明は、タンパク質マトリックス物質および装置、ならびにこのようなタ
ンパク質マトリックス物質および装置の製造方法に関する。
【００２８】 特に本発明の方法は、１つまたは複数の生適合性タンパク質物質、１つまたは
複数の生適合性溶媒および任意に１つまたは複数の薬理学的活性剤を含む被覆可
能組成物を調製することを包含する。付加的高分子物質および／または治療用実
在物が、種々の有益な特徴、例えば強度、弾性、構造および／または任意のその
他の望ましい特性を提供するために被覆可能組成物中に含まれ得る、ということ
が注目される。被覆可能組成物は次に皮膜を生成し、これは実質的に部分的に乾
燥されて、凝集体を形成し、次に圧縮されて本発明のタンパク質マトリックス装
置を提供する。
【００２９】 いかなる理論にも縛られずに考えると、前記の構成成分から被覆可能組成物を
調製し、この組成物を被覆して皮膜を生成し、これを実質的部分的に乾燥して皮
膜を凝集体に形成することにより、構成成分の相対的に均質な分布が凝集体中で
得られる。さらに、それ自体で凝集するのに、例えば約50％〜約70％の溶媒含量
にするのに十分に皮膜が乾燥され、凝集体に実質的に形成され、次に圧縮される
と、任意の分布異常のうちの全部でないとしても多くが除去されるかまたは分解
される。したがってタンパク質マトリックス装置が薬理学的活性剤を含む場合、
薬理学的活性剤の分布はその結果小イル薬剤送達装置全体で実質的に均質にされ
る。
【００３０】 さらに、このような分布異常の除去は、マトリックスからのバルクまたは捕獲
生適合性溶媒、例えば水性溶液、即ち水（即ち氷山水）の除去を包含する。例え
ば水性溶液中では、タンパク質は水分子のいくつかと非常にしっかりと結合し、
他のものは非常にゆるく結合されるかまたは折りたたまれたペプチド鎖のループ
間に水分子の島を形成する。このような島中の水分子は結晶水である氷中と同様
に配向されると考えられるため、タンパク質中の水の島は氷山と呼ばれる。
【００３１】 さらに水分子は、隣接ペプチド鎖のカルボニル（Ｃ＝Ｏ）およびイミノ（ＮＨ
）基間に橋も形成して、プリーツ化シート（β−シート）の場合と同様の構造を
生じるが、しかしその形状の水素結合の位置に水分子を有する。一般に、溶液中
の1 gの球状タンパク質に結合される水の量は、0.2から0.5 gまで変化する。非
常に大量の水が、繊維状タンパク質、例えばゼラチンの延長ペプチド鎖間に機械
的に固定される。例えば1 gのゼラチンは、室温で25〜30 gの水を固定し得る。
他の生適合性溶媒は、タンパク質分子と相互作用して、圧縮時に分子内および分
子間力を生じ得る、ということが注目される。凝集体の圧縮は、その結果生じる
タンパク質マトリックスからバルク溶媒を除去する。
【００３２】 本発明のタンパク質マトリックスは、生適合性溶媒分子、例えば水分子を捕獲
し、それらをタンパク質と相互作用させて、天然物理的、生物学的および化学的
特性を有するタンパク質−水マトリックスを生じる。凝集体の圧縮は、水の島ま
たはバルク水を排除して、強化タンパク質マトリックス構造を生じる。さらにバ
ルク水の排除は、水のプール化ならびにタンパク質分子および薬理学的活性剤の
スペーシングを低減することによりタンパク質マトリックスの均質特性を強化す
る。凝集体の圧縮時に、残りの水分子はほとんど〜すべてのタンパク質分子と相
互作用させられて、それにより強度、構造および安定性をタンパク質マトリック
スに付加する。圧縮は、非構造性バルク水（固定水）のほとんどをマトリックス
から奪い取る。
【００３３】 前に示唆されたように、バルク水は、マトリックスにゆるく結合されただけの
余分の水である。タンパク質マトリックスのタンパク質分子と相互作用する水は
、圧縮中のタンパク質の変性を低減および／または防止し、そして分子内および
分子間力（即ち、イオン、二極−二極、例えば水素結合、ロンドン分散、疎水性
等）により水とのタンパク質結合を促す。タンパク質マトリックスの結合特性強
化は、タンパク質分子と相互作用する非バルク溶媒分子の損失をさらに抑制する
。実験は、タンパク質マトリックスが一夜乾燥過程中に25〜45％水に乾燥し、こ
れは通常は、マトリックス中にない場合の同一量の水の100倍より多くを乾燥す
る。
【００３４】 さらにその結果生じるタンパク質マトリックス装置は、好ましくはできるだけ
少ない溶媒を有する一方、依然として凝集性であり、そして装置の機能に関連し
た所望の特徴を保有し、例えば好ましくは約10％〜約60％、さらに好ましくは約
30％〜約50％の溶媒含量を有する。本発明のタンパク質マトリックス装置が薬理
学的活性剤を含む場合、業種謡を生成するための皮膜の部分乾燥およびその後の
凝集体の圧縮は、凝集体中からより多くの溶媒を奪い取り、それによりその他の
方法により生成されるタンパク質マトリックス装置中で得られるよりも、装置の
他の構成成分に比して有意に高い濃度の薬理学的活性剤を有する結果的に生じる
タンパク質マトリックス装置を生成する、ということが判明する。より高い濃度
の薬理学的活性剤の実質的に均質な分布の結果、薬理学的活性剤の持続性制御放
出が達成される一方、薬理学的活性剤または薬理学的活性剤のボーラス注入を含
むその他の装置と関連し得る初期高濃度の低減が生じる。
【００３５】 溶媒含量の低減は、その結果生じる薬剤送達装置がより構造的に健全になり、
取り扱いが容易で、したがって挿入または移植が容易であるという付加的効果を
有する。挿入時に、移植タンパク質マトリックスと接触する組織の細胞は、所望
の位置でタンパク質マトリックス装置を実質的に保持する。あるいはタンパク質
マトリックスの実施態様は、組織接触、圧力、縫合、接着剤および／または組織
折畳または襞により所望の位置に保持され得る。タンパク質マトリックス装置の
実施態様は長期間生分解し且つ再吸収するか、それらの構造的完全性を保持する
。
【００３６】 被覆可能組成物を生成するために、生適合性タンパク質物質（単数または複数
）、生適合性溶媒（単数または複数）および任意に薬理学的活性剤（単数または
複数）が任意の方法で併合される。１つまたは複数の付加的高分子物質および／
または治療用実在物は併合過程中に被覆可能組成物に吹かされて、被覆可能組成
物に付加的な望ましいときu性を提供する、ということが注目される。例えば構
成成分は単に一段階で併合されるか、あるいは生適合性タンパク質物質が生適合
性溶媒中に溶解されおよび／または懸濁され、そして付加的タンパク質物質およ
び／または薬理学的活性剤が同一のまたは別の生適合性溶媒中に溶解または懸濁
されて、次にその結果生じた２つの溶液が混合される。
【００３７】 一旦調製されれば、被覆可能組成物は任意の適切な表面に被覆され、、そこか
ら任意の適切な方法による乾燥後にそれが放出される。適切なコーティング技法
の例としては、スピンコーティング、グラビアコーティング、フローコーティン
グ、スプレーコーティング、ブラシまたはローラーによるコーティング、スクリ
ーン印刷、ナイフコーティング、カーテンコーティング、スライドカーテンコー
ティング、押出し、スクィーズコーティング等が挙げられる。被覆皮膜(好まし
くは、反対主表面を有する実質的に平坦体を有する)は、望ましくは、合理的長
さの時間内の乾燥を可能にするのに十分に薄く、そしてさらに被覆可能組成物の
構成成分の実質的均質分散を含む凝集体に皮膜が形成され得るのに十分に薄い。
例えば皮膜が円筒形に成形される場合、薄い皮膜ほど、より均質な凝集体を形成
する傾向がある.被覆可能組成物の典型的被覆皮膜は、約0.01 mm〜約5 mm、さら
に好ましくは約0.05 mm〜約2 mmの範囲の厚みを有する。
【００３８】 最初に、皮膜が先ず被覆されると、それは、非凝集性流動的−流動性および／
または非自立性であると思われる。したがって被覆化皮膜は、好ましくは、凝集
性になるよう十分に乾燥され、即ち皮膜は好ましくは、他の物質というよりむし
ろそれ自体に付着する。皮膜は単に室温で乾燥されるか、あるいは真空下で、軽
度加熱条件で、即ち約25℃〜50℃の温度に加熱するか、あるいは軽度冷却条件で
、即ち約0℃〜約10℃の温度に冷却する.皮膜を乾燥するために熱を利用する場合
、そこに混入された薬理学的活性剤の変性または構造的分解を避けるよう、注意
すべきである。
【００３９】 皮膜がそれ自体で凝集するようになる特定溶媒含量は、被覆可能組成物中に組
入れられる個々の構成成分によっている。一般に、溶媒含量が高すぎる皮膜は凝
集性でない。溶媒含量が低すぎる皮膜は、それらを凝集体に形成しようとした場
合、亀裂を生じ、砕け、または別の様式で壊れる傾向がある。これらを考慮して
、部分的乾燥皮膜の溶媒含量は、好ましくは約20％〜約80％、さらに好ましくは
約30％〜約65％、最も好ましくは約35％〜約50％である。
【００４０】 皮膜が凝集体を形成することができさえすれば、このような凝集体は多数の方
法のいずれかにより形成され得る。例えば皮膜は、その結果生じる凝集体が被覆
皮膜より小さい表面積を有するように、巻かれ、折畳まれ、アコーデオンプリー
ツ加工され、しわくちゃにされ、または別の方法で造形され得る。例えば皮膜は
、円筒、立方体、球等に造形され得る。好ましくは凝集体は、被覆皮膜を巻くこ
とにより形成されて、円筒を生成する。
【００４１】 そのように形成されれば、凝集体は圧縮されて、本発明のタンパク質マトリッ
クス装置を生成する。凝集体に圧力を施し得る任意の手動または自動的に操作可
能な機械的、空気圧的、液圧的または電気的成形装置は、本発明の方法に用いる
のに適している。本発明の種々の実施態様の生成において、約100ポンド／平方
インチ（psi）〜約100,000 psiの圧力を約2秒〜約48時間適用し得る成形装置が
利用され得る。好ましくは、本発明の方法に用いられる成形装置は、約1000 psi
〜約30,000 psiの圧力を約10秒〜約60分間適用可能である。さらに好ましくは、
本発明の方法に用いられる成形装置は、約3,000 psi〜約25,000 psiの圧力を約1
分〜約10分の間適用可能である。
【００４２】 本発明の方法の実施に用いるのに適した圧縮成形装置は、一般に既知である。
適切な装置は、提示された明細事項、例えば望ましい圧力、処方のための所望の
材料、所望の圧力源、成形可能およびその結果生じた成形装置の所望サイズ等に
したがって多数の販売主により製造され得る。例えばGami Engineering(Mississ
auga, Ontario)は、顧客により提示された明細事項に対する圧縮成形装置を製造
する。さらに、多数の圧縮成形装置が市販されている。
【００４３】 本発明の方法に用いるのに適した圧縮成形装置10の実施態様を、図1に模式的
に示す。圧縮成形装置１０は、凝集体２２を本発明のタンパク質マトリックス装
置に圧縮し、成形するために凝集体２２が圧縮を施され得る成形体１２を装備す
る。成形体１２は、底板２０上の位置に支持されて示される。特に成形体１２は
、その中にキャビティ１６を提供し、これは好ましくは成形体１２全体をあらゆ
る方向に延びる。キャビティ１６内では、本発明の凝集体が挿入され得る成形小
室１７が限定され得る。成形小室１７は、タンパク質マトリックス装置の形状お
よびサイズによって任意の形状およびサイズに形造される。
【００４４】 例えば小室は、管、心臓弁、円筒または任意のその他の所望の形状または形態
をとる。キャビティ１６は、成形体１２に機械加工し、成形し、注型し、または
別の方法で提供され得る任意の形状の内腔を包含する。圧縮成形装置は、凝集体
の圧縮中に生適合性溶媒が小室１７を逃れるための１つ約.004〜.0001インチの
１つまたは複数の開口を任意に含み得る。
【００４５】 内部挿入物１８は、好ましくは、成形小室１７を限定し、成形小室１７内に配
置される場合、凝集体に対して支持するための底板２０の一表面１３に対して配
置されるキャビティ１６内にスライド可能的に適合される。挿入物１８は、タン
パク質マトリックス装置を成形するために望ましい任意の形状であり得る。した
がって例えば挿入物１８は、管または血管の管腔を形成しうる固体円筒マンドレ
ルであり得る。したがって内部挿入物は、成形体１２に関して固定されて、成形
小室１７の内部範囲を限定する。外部挿入物１９も、好ましくはキャビティ１６
内にスライド可能であるよう提供される。
【００４６】 外部挿入物１９は、内部挿入物１８および凝集体２２がキャビティ１６内にそ
の順序で提供された後に、キャビティ１６の成形小室１７を閉じるために用いら
れる。内部および外部挿入物１８および１９はそれぞれ、同一であるかまたは互
いに異なり得るが、しかしともに好ましくはキャビティ１６内でスライド可能的
に可動性である。内部および外部挿入物１８および１９はそれぞれ、所望の形態
または形状のタンパク質マトリックス装置を作製するよう形造される。
【００４７】 さらに挿入物１８および１９は、その中でスライドするようキャビティ１６の
形状に類似して造形され、下記のように凝集体２２が圧縮される場合に、挿入物
１８および１９とキャビティ１６の壁との間を凝集体２２の物質が通過するのを
有効に防止するような寸法にされる。しかしながらサイズ決定は、圧縮中に凝集
体２２から、挿入物１８および１９の一方または両方の外縁とキャビティ１６の
表面壁との間を水分が逃げ得るようなものであり得る。そうでなければ、他の慣
用的なまたは開発された手段が提供されて、圧縮中に成形キャビティから水分を
逃がすようにする。例えば小開口は、挿入物１８および１９の一方または両方あ
るいは一方向弁装置を含み得る成形体１２を通過し得る。
【００４８】 挿入物１８は、底板２０の表面１３が成形小室１７に対する下部拘束を限定す
るよう排除され得る。しかしながら挿入物１８の使用は、その存在が圧縮後の凝
集体22の除去し易さを促し(下記)、そして凝集体２２が圧縮され得る十分硬い表
面を提供するという点で有益である。さらに、一連の異なる大きさの寸法にされ
、および／または造形された内部挿入物１８を利用することにより、成形小室の
容積が変えられ得るし、あるいは異なる末端特徴が凝集体２２に提供され得る。
外挿入物１９は、同様に変えられ得る。
【００４９】 外挿入物１９は、キャビティ１６内を進められるように、あるいはプランジャ
ー１４によりキャビティ１６から収縮されるようにも配置される。好ましくは、
外部挿入物１９およびプランジャー１４の表面の接触は、凝集体２２に圧力が均
一に適用されるように、共同アラインメント構造を提供する。プランジャー１４
は、本発明の結果を達成するのに必要な種類および力の圧力を適用する能力を有
する圧力発生メカニズム２４の一部を包含するか、あるいはそれと操作可能的に
連結され得る。慣用的なまたは開発された技術は、例えば機械的、液圧的、空気
圧的、電気的またはその他の系を用いて意図される。このような系は、手動でま
たは自動的に操作可能であり得る。
【００５０】 プランジャー１４は、成形体１２を別個に操作し、圧力発生メカニズム２４に
操作的に結合される。圧力発生メカニズム２４は、約100psi〜約100,000 psiの
圧力を約2秒〜約48時間適用し得る、好ましくは、約1000 psi〜約30,000 psiの
圧力を約10秒〜約60分間適用可能であり、さらに好ましくは、約3,000 psi〜約2
5,000 psiの圧力を約1分〜約10分の間適用可能である任意の圧力源であり得る。
好ましくは、プランジャー１４は、圧力発生メカニズム２４により凝集体２２に
適用される実質的にすべての圧力を変換し得る物質から処方される。
【００５１】 成形体１２は、圧力発生メカニズム２４から適用される圧力に耐え得る任意の
物質から、例えば高密度ポリエチレン、テフロン（商標）、スチール、ステンレ
ススチール、チタン、黄銅、銅、これらの組合せ等から二次加工され得る。望ま
しくは成形体１２は、挿入物１８および１９ならびに凝集体２２に低表面摩擦を
提供する物質から二次加工される。あるいはキャビティ１６を限定する表面は、
低摩擦物質、例えばテフロン（商標）で被覆されて、このような低表面摩擦を提
供し得る。その相対的低コスト、十分な強度および表面摩擦特性のために、成形
体１２は、望ましくは黄銅から二次加工される。実質的に成形体12を通って延び
るキャビティ１６は、結果的に生じる圧縮タンパク質マトリックス装置の所望の
形状により確定した場合、任意の形状および立体配置を有し得る。一実施態様で
は、キャビティ１６は円筒形である。
【００５２】 しかしながらキャビティ１６の形状は、結果的に生じる圧縮タンパク質マトリ
ックス装置の形状およびサイズを収容するよう形造され得る。前記のように、挿
入物１８および１９は、好ましくは成形体１２から水分を逃がすような方法で、
ならびに挿入物１８および１９がキャビティ１６中に容易に挿入され且つそこか
ら除去され得るようにキャビティ１６内に適合する。さらに、挿入物１８および
１９が、圧縮時に、結果的に生じるタンパク質マトリックス装置上に不規則に造
形された縁を生じる方式で凝集体２２の物質がキャビティ１６から逃げないよう
に、凝集体２２のための適切な支持および封じ込めを提供する方法でキャビティ
１６内に適合するのが好ましい。
【００５３】 本発明の方法を実行するために圧縮成形装置１０を用いるための一手法によれ
ば、成形体１２はそれ自体任意の方法で支持され得る底板２０上に、図１に示さ
れたように配置される。次に内部挿入物１８がキャビティ１６中に配置され、そ
の後、圧縮される凝集体２２が、そして外部挿入物１９が図のように配置される
。次に、駆動に際して外部挿入物１９と噛み合うように、プランジャー１４が配
置される。次に図２に示されているように、圧力発生メカニズム２４が活性化さ
れて、プランジャー１４を矢印Ａの方向に動かして、成形中キャビティ１７の容
積を低減して、圧縮凝集体２３を作製する。圧力発生メカニズム２４は、十分な
圧力を、即ち約1000 psi〜約100,000 psiの圧力を約2秒〜約48時間、内部挿入物
１８に対してプランジャー１４、挿入物１９および凝集体２２に適用し、それに
より水分を追い払い、凝集体２２を本発明のタンパク質マトリックス装置に圧縮
する。
【００５４】 図3に示されているように、圧縮凝集体２２は次に、支持スペーサー３０上に
成形体１２を配置し、さらに圧縮発生メカニズム２４により矢印Ａ方向にプラン
ジャー１４を進めることにより、挿入物１８および１９とともに成形体１２から
排出され得る。一般に、底板２０は、タンパク質マトリックス装置ならびに挿入
物１８および１９を排出する場合に、成形体１２から分離される。支持スペーサ
ー３０は、好ましくは容易に除去される圧縮凝集体２３に関する開放容積を提供
するよう造形され、寸法を合わされる。即ち、プランジャー１４が十分に進めら
れると、挿入物１８および圧縮凝集体２３は支持スペーサー３０内の開放容積に
下がり得る。完了後、圧縮成形装置１０が次の操作のために再形造され得るよう
、プランジャー１４は完全に引っ込められ得る。
【００５５】 任意の生適合性タンパク質物質は、タンパク質マトリックス装置および本発明
の対応する方法に利用され得る。好ましくは、任意のこのような物質は少なくと
も水相溶性であり、さらに好ましくは水吸収性またはヒドロゲル形成性である。
さらに１つまたは複数の生適合性タンパク質物質が本発明のタンパク質マトリッ
クス装置中に組入れられ、そして望ましくはそれらの生適合性および／または分
解特性に基づいて選択され得る。1つより多い生適合性タンパク質の組合せが利
用されて、当該装置が投与される環境を模倣し、生体機能特性、例えば細胞接着
および増殖、非免疫応答反応を最適化し、および／または放出特性、あるいは薬
理学的活性剤が装置に含入される場合には、含入薬理学的活性剤の持続時間を変
え得る。
【００５６】 生適合性タンパク質物質は、１つまたは複数の生適合性合成タンパク質、遺伝
子工学処理タンパク質、天然タンパク質またはそれらの任意の組合せを含む。本
発明の多数の実施態様では、生適合性タンパク質物質は、水吸収性生適合性タン
パク質を含む。本発明の種々の実施態様では、水吸収性生適合性タンパク質の利
用は、タンパク質マトリックス装置が生分解性であるだけでなく、再吸収性であ
るという利点を提供する。即ち、水吸収性生分解性タンパク質の分解の代謝物質
は、排出されるというよりむしろ、患者の身体により再使用され得る。水吸収性
物質を分解または再吸収しない他の実施態様では、当該装置は一般的に水を含有
する環境に投与されるため、生適合性特性強化を提供する。
【００５７】 利用される生適合性タンパク質は天然、合成または遺伝子工学処理のものであ
り得る。本発明のタンパク質マトリックス装置に利用され得る天然タンパク質と
しては、エラスチン、コラーゲン、アルブミン、ケラチン、フィブロネクチン、
シルク、シルクフィブロイン、アクチン、ミオシン、フィブリノーゲン、トロン
ビン、アプロチニン、アンチトロンビンＩＩＩおよび任意のその他の生適合性天
然タンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】 天然タンパク質の組合せを利用して、その結果生じるタンパク質マトリックス
の望ましい特性、例えば強度、分解性、再吸収性等を最適化し得る、ということ
が注目される。分子量の不均質性のゆえに、配列および立体化学はタンパク質マ
トリックス装置中のタンパク質の機能の影響を受け、本発明のいくつかの実施態
様では、これらのパラメーターを上回るより高度の制御が引き出され得る合成ま
たは遺伝子工学処理タンパク質が選択される。
【００５９】 合成タンパク質は一般に、当業界で既知の技法を利用する化学合成により調製
される。このような合成タンパク質の例としては、合成的に製造される天然タン
パク質およびコラーゲン結合ＧＡＧＳ様コラーゲン−ヘパリン、コラーゲン−コ
ンドロイチン等が挙げられるが、これらに限定されない。さらに個々のタンパク
質は、同一または異なる種類の１つまたは複数のその他のタンパク質と化学的に
併合されて、二量体、三量体またはその他の多量体を生成し得る。大型タンパク
質分子を有するという単純な利点は、それが他のタンパク質分子との相互連結を
成して、水性溶液中にあまり溶解しやすくないより強力なマトリックスを作製す
ることである。
【００６０】 付加的タンパク質分子は、化学物質がマトリックスから放出しないよう、任意
のその他の化学物質と化学的に併合され得る。この方法で、化学的実在物はマト
リックスまたは構造的関与物に表面修飾を提供して、特定の特性を生じ得る。表
面修飾は、化学物質または細胞型によって、細胞接着を強化および／または促進
し得る。構造的修飾を用いて、溶解、酵素分解またはマトリックスの溶解を促進
するかまたは妨害し得る。
【００６１】 合成生適合性物質は薬理学的活性剤と架橋され、連結され、結合され、あるい
は化学的および／または物理的に連結され、そして単独でまたは他の生適合性タ
ンパク質と組合されて凝集体を形成し得る。このような凝集体物質の例としては
、ヘパリン−タンパク質、ヘパリン−ポリマー、コンドロイチン−タンパク質、
コンドロイチン−ポリマー、ヘパリン−セルロース、ヘパリン−アルギン酸塩、
ヘパリン−ポリラクチド、ＧＡＧ−コラーゲン、ヘパリン−コラーゲンが挙げら
れるが、これらに限定されない。
【００６２】 本発明のタンパク質マトリックス装置に用いるための特に好ましい遺伝子工学
処理タンパク質の特定の例は、「ＥＬＰ」、「ＳＬＰ」、「ＣＬＰ」、「ＳＬＰ
Ｌ」、「ＳＬＰＦ」および「ＳＥＬＰ」の名称でProtein Polymer Technologies
, Inc. San Diego, CAから市販されている。ＥＬＰ、ＳＬＰ、ＣＬＰ、ＳＬＰＬ
、ＳＬＰＦおよびＳＥＬＰはそれぞれ、シルク様ブロック、エラスチン様ブロッ
ク、コラーゲン様ブロック、ラミニン様ブロック、フィブロネクチンブロックな
らびにシルク様およびエラスチン様ブロックから成る遺伝子工学処理タンパク質
ポリマーのファミリーである。ＥＬＰ、ＳＬＰ、ＣＬＰ、ＳＬＰＬ、ＳＬＰＦお
よびＳＥＬＰは、種々のブロック長および組成比率で生成される。
【００６３】 一般にブロックは、タンパク質中に生じるペプチド配列を作り上げる反復アミ
ノ酸の群を含む。遺伝子工学処理タンパク質は、天然に見出される配列ポリペプ
チドから定性的に区別され、この場合、それらのブロック反復の長さはより大き
く(配列ポリペプチドに関して数百アミノ酸対10未満)、それらのブロック反復の
配列はほとんど無限に複雑にされ得る。表Ａは、遺伝子工学処理ブロックの例を
示す。表Ａおよび遺伝子工学処理ブロックのさらなる説明は、Franco A. Ferrar
i and Joseph Cappello, Biosynthesis of Protein Polymers, in: Protein-Bas
ed Materials, (eds., Kevin McGrath and David Kaplan), Chapter 2, pp. 37-
60, Birkhauser, Boston(1997)に見出され得る。
【００６４】
【表１】
【００６５】 選定タンパク質ポリマーの反復配列。ＳＬＰ＝シルク様タンパク質；ＳＬＰＦ
＝フィブロネクチンからのＲＧＤ配列を含有するＳＬＰ；ＳＬＰＬ3/0およびＳ
ＬＰＬ3/1＝ラミニンタンパク質からの２つの異なる配列を含有するＳＬＰ；Ｅ
ＬＰ＝エラスチン様タンパク質；ＳＥＬＰ＝シルクエラスチン様タンパク質；Ｃ
ＬＰ＝コラーゲン様タンパク質；ＣＬＰ−ＣＢ＝ヒトコラーゲンからの細胞結合
ドメインを含有するＣＬＰ；ＫＬＰ＝ケラチン様タンパク質。
【００６６】 エラスチン様ブロックの性質、単量体内のそれらの長さおよび位置は、ＳＥＬ
Ｐポリマーの水溶解度に影響を与える。例えばエラスチン様ブロックドメインの
長さを維持しながらの、シルク様ブロックドメインの長さおよび／または含量低
減は、ポリマーの水溶解度を増大する。ＳＬＰ、ＥＬＰ、ＣＬＰ、ＳＬＰＦおよ
びＳＦＬＰの生成、ならびにそれらの特性および特徴についてのより詳細な考察
に関しては、例えば、J. Cappello et al., Biotechnol. Prog., 6, 198(1990)
（この記載内容はすべて、参照により本明細書中に含まれる）を参照されたい。
好ましい一ＳＥＬＰ、ＳＥＬＰ７は、1.33のエラスチン：シルク比を有し、そし
て45％のシルク様タンパク質物質を有し、80,338の重量平均分子量を有する。
【００６７】 被覆可能組成物中に利用される生適合性タンパク質構成成分の量は、当該装置
の他の構成成分に関連して望まれる被覆可能組成物の量、そして被覆可能組成物
中に用いるために選択される特定の生適合性タンパク質構成成分によっている。
皮膜のコーティングに利用される被覆可能組成物の量は、皮膜のサイズの決定因
であり、したがって凝集体およびその結果生じるタンパク質マトリックス装置の
サイズの決定因である。即ち、残りの構成成分の量は、利用される生適合性タン
パク質構成成分の量によっており、生適合性タンパク質構成成分の量は前記のパ
ラメーターに基づいて選定され得る。
【００６８】 任意の生適合性溶媒は、本発明の方法および対応するタンパク質マトリックス
装置に利用され得る。生適合性溶媒を用いることにより、製造後に装置中に残存
する残留溶媒に対する悪組織反応の危険は最小化される.さらに生適合性溶媒の
使用は、有機溶媒に暴露された場合に、いくつかのこのような薬理学的活性剤が
受ける薬理学的活性剤の考え得る構造的および／または薬理学的分解を低減する
。
【００６９】 本発明の方法に用いるための適切な生適合性溶媒としては、水；ジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）；生適合性アルコール、例えばメタノールおよびエタノー
ル；種々の酸、例えば蟻酸；油、例えばオリーブ油、落花生油等；エチレングリ
コール、グリコール；ならびにこれらの組合せ等が挙げられるが、これらに限定
されない。好ましくは生適合性溶媒は、水である。被覆可能組成物中に利用され
る生適合性溶媒の量は、好ましくは被覆可能であるのに十分流動的且つ流動可能
である組成物を生じるのに十分な量である。一般に、本発明の方法に用いるのに
適した生適合性溶媒の量は、生分解性高分子物質の重量を基礎にして、約50重量
％〜約500重量％、好ましくは約100重量％〜約300重量％の範囲である。
【００７０】 生適合性タンパク質物質（単数または複数）および生適合性溶媒（単数または
複数）のほかに、本発明のタンパク質マトリックス装置は任意に、１つまたは複
数の薬理学的活性剤を含み得る。本明細書中で用いる場合、「薬理学的活性剤」
とは一般に、宿主中への導入時に直接または間接的有益治療効果を有する薬理学
的活性剤を指す。薬理学的活性剤はさらに、neutraceuticalを含む。「薬理学的
活性剤」という極は、そのプロドラッグ形態を指すことも意味する。薬理学的活
性剤の「プロドラッグ形態」とは、宿主に投与された場合に所望の薬理学的活性
剤に転換される薬理学的活性剤の構造的関連化合物または誘導体を意味する。プ
ロドラッグ形態は、それが転換される薬理学的活性剤により示される所望の薬理
学的活性をほとんどまたは全く有さない。本発明のタンパク質マトリックス装置
に用いるのに適切であり得る薬理学的活性剤の代表例としては、以下のものが挙
げられる(治療別に分類)が、これらに限定されない：
【００７１】 下痢止め薬、例えばジフェノキシレート、ロペラミドおよびヒオスシアミン； 抗高血圧薬、例えばヒドララジン、ミノキシジル、カプトプリル、エナラプリ
ル、クロニジン、プラゾジン、デブリソキン、ジアゾキシド、グアネチジン、メ
チルドーパ、レセルピン、トリメタファン； カルシウムチャンネル遮断薬、例えばジルチアゼン、フェロジピン、アモジピ
ン、ニトレンジピン、ニフェジピンおよびベラパミル； 抗不整脈薬、例えばアミオダロン、フレカイニド、ジソピラミド、プロカイン
アミド、メキシレテンおよびキニジン；
【００７２】 抗アンギナ薬、例えばグリセリルトリニトレート、エリトリチルテトラニトレ
ート、ペンタエリトリトール、テトラニトレート、マンニトールヘキサニトレー
ト、ペルヘキシレン、イソソルビドジニトレートオヨビニコランジル； βアドレナリン作動性遮断薬、例えばアルプレノロール、アテノロール、ブプ
ラノロール、カルテオロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、ナ
ドキソロール、オキシプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロ
ール、チモロールおよびチモロールマレエート； 強心性グリコシド、例えばジゴキシンおよびその他の心グリコシドおよびテオ
フィリン誘導体；
【００７３】 アドレナリン作動性刺激薬、例えばアドレナリン、エフェドリン、フェノテロ
ール、イソプレナリン、オリシプレナリン、リメテロール、サルブタモール、サ
ルメテロール、テルブタリン、ドブタミン、フェニレフリン、フェニルプロパノ
ールアミン、シュードエフェドリンおよびドーパミン； 血管拡張薬、例えばシクランデレート、イソキスプリン、パパベリン、ジピリ
マドール、イソソルビドジニトレート、フェントラミン、ニコチニルアルコール
、コ−デルゴクリン、ニコチン酸、グリセリルトリニトレート、ペンタエリトリ
トールテトラニトレートおよびキサンチノール； 抗偏頭痛薬、例えばエルゴタンミン、ジヒドロエルゴタミン、メチセルギド、
ピゾチフェンおよびスマトリプタン；
【００７４】 抗凝固薬および抗血栓崩壊薬、例えばワルファリン、ジクマロール、低分子量
ヘパフィン、例えばエノキサパリン、ストレプトキナーゼおよびその活性誘導体
； 止血薬、例えばアプロチニン、トラネキサム酸およびプロタミン； 鎮痛薬および解熱薬、例えばオピオイド鎮痛薬、例えばブプレノルフィン、デ
キストロモルアミド、デキストロプロポキシフェン、フェンタニル、アルフェン
タニル、スフェンタニル、ヒドロモルホン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン
、パパベレツム、ペンタゾシン、ペチジン、フェノペフィジン、コデイン、ジヒ
ドロコデイン；アセチルサリチル酸（アスピリン）、パパセタモールおよびフェ
ナゾン；
【００７５】 神経毒素、例えばカプサイシン； 催眠薬および鎮静薬、例えばバルビツレートアミロバルビトン、ブトバルビト
ンおよびペントバルビトンならびにその他の催眠薬および鎮静薬、例えばクロラ
ール水和物、クロルメチアゾール、ヒドロキシジンおよびメプロバメート； 抗不安薬、例えばベンゾジアゼピンアルプラソラム、ブロマゼパム、クロルジ
アゼポキシド、クロバザム、クロルアゼペート、ジアゼパム、フルニトラゼパム
、ロラゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムおよびトリアゾラム；
【００７６】 神経弛緩薬および抗精神病薬、例えばフェノチアジン、クロルプロマジン、フ
ルプベナジン、ペリシアジン、ペルフェナジン、プロマジン、チオプロパゼート
、チオリダジン、トリフルオペラジン；およびブチロフェノン、ドロペリドール
およびハロペリドール；ならびにその他の抗精神病薬、例えばピモジド、チオチ
キセンおよびリチウム； 抗うつ薬、例えば三環式抗うつ薬アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプ
ラミン、ドチエピン、ドキセピン、イミプラミン、ノルトリプチリン、オピプラ
モール、プロトリプチリンおよびトリムプラミンならびに四環式抗うつ薬、例え
ばミアンセリンおよびモノアミンオキシダーゼ阻害剤、例えばイソカルボキサジ
ド、フェネリジン、トラニルシプロミンおよびモクロベミドならびに選択的セロ
トニン再取込み阻害薬、例えばフルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、
フルボキサミンおよびセルトラリン；
【００７７】 ＣＮＳ刺激薬、例えばカフェインおよび３−（２−アミノブチル）インドール
； 抗アルツハイマー薬、例えばタクリン； 抗パーキンソン薬、例えばアマンタジン、ベンセラジド、カルビドーパ、レボ
ドーパ、ベンズトロピン、ビペフィデン、ベンズヘキソール、プロシクリジンお
よびドーパミン−２アゴニスト、例えばＳ（−）−２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−２
−チエニルエチルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリン（Ｎ−0923）−、 鎮痙薬、例えばフェニトイン、バルプロ酸、プリミドン、フェノバルビトン、
メチルフェノバルビトンおよびカルバマゼピン、エトスキシミド、メトスキシミ
ド、フェンスキシミド、スルチアメおよびクロナゼパム；
【００７８】 抗嘔吐薬および抗悪心薬、例えばフェノチアジンプロクロペラジン、チエチル
ペラジンおよび５ＨＴ−３受容体アンタゴニスト、例えばオンダンセトロンおよ
びグラニセトロン、ならびにジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、メトク
ロプラミド、ドムペリドン、ヒオスシン、ヒオスシンヒドロブロミド、ヒオスシ
ンヒドロクロリド、クレボプリドおよびブロムプリド；
【００７９】 非ステロイド系抗炎症薬、例えば適用可能な場合、好ましくは皮膚浸透強化剤
と組合せて処方され得るそれらのラセミ混合物または個々のエナンチオマー、例
えばイブプロフェン、フルルビオプロフェン、ケトプロフェン、アクロフェナッ
ク、ジクロフェナック、アロキシプリン、アプロキセン、アスピリン、ジフルニ
サル、フェノプロフェン、インドメタシン、メフェナム酸、ナプロキセン、フェ
ニルブタゾン、ピロキシカム、サリチルアミド、サリチル酸、スリンダック、デ
ソキシスリンダック、テノキシカム、トラマドール、ケトララック、フルフェニ
サール、サルサレート、トリエタノールアミンサリチレート、アトニノピリン、
アンチピリン、オキシフェンブタゾン、
【００８０】 アパゾン、シンタゾン、フルフェナム酸、クロニキセルル、クロニキシン、メ
クロフェナム酸、フルニキシン、コルヒチン、デメコルシン、アロプリノール、
オキシプリノール、ベンジダミンヒドロクロリド、ジメファデン、インドキソー
ル、イントラゾール、ミムバンヒドロクロリド、パラニレンヒドロクロリド、テ
トリダミン、ベンズインドピリンヒドロクロリド、フルプロフェン、イブフェナ
ック、ナプロキソール、フェンブフェン、シンコフェン、ジフルミドンナトリウ
ム、フェナモール、フルチアジン、メタザミド、レチミドヒドロクロリド、ネキ
セリジンヒドロクロリド、オクタザミド、モリナゾール、ネオシンコフェン、ニ
マゾール、プロキサゾールシトレート、テシカム、テシミド、トルメチンおよび
トリフルミデート；
【００８１】 抗リウマチ薬、例えばペニシラミン、アウロチオグルコース、ナトリウムアウ
ロチオマレート、メトトレキセートおよびアウラノフィン； 筋弛緩薬、例えばバクロフェン、ジアゼパム、シクロベンザプリンヒドロクロ
リド、ダントロレン、メトカルバモール、オルフェナドリンおよびキニン； 痛風および高尿酸血症に用いられる薬剤、例えばアロプリノール、コルヒチン
、プロベネシドおよびスルフィンピラゾン； エストロゲン、例えばエストラジオール、エストリオール、エストロン、エチ
ニルエストラジオール、メストラノール、スチルボエストロール、ジエノエスト
ロール、エピエストリオール、エストロピペートおよびゼラノール；
【００８２】 プロゲステロンおよびその他のプロゲスタゲン、例えばアリルエストレノール
、ジドルゲステロン、リノエストレノール、ノルゲストレル、ノルエチンドレル
、ノルエチステロン、ノルエチステロンアセテート、ゲストデン、レボノルゲス
トレル、メドロキシプロゲステロンおよびメゲストロール； 抗アンドロゲン薬、例えばシプロテロンアセテートおよびダナゾール； 抗エストロゲン薬、例えばタモキシフェンおよびエピチオスタノールおよびア
ロマターゼ阻害剤、エキセメスタンおよび４−ヒドロキシ−アンドロステンジオ
ンおよびその誘導体；
【００８３】 アンドロゲンおよび同化薬、例えばテストステロン、メチルテストステロン、
クロステボールアセテート、ドロスタノロン、フラザボール、ナンドロロン、オ
キサンドロン、スタノゾロール、トレンボロンアセテート、ジヒドロ−ｔ−１７
−（ａ−メチル−１９−ノリエストステロン）およびフルオキシメステロン； ５−αレダクターゼ阻害剤、例えばフィナストリド、ツロステリド、ＬＹ−１
９１７０４およびＭＫ−３０６−１； コルチコステロイド、例えばベタメタゾン、ベタメタゾンバレレート、コルチ
ゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾン２１−ホスフェート、フルドロコルチゾ
ン、フルメタゾン、フルオシノニド、フルオシノニドデソニド、フルオシノロン
、フルオシノロンアセトニド、フルオコルトロン、ハルシノニド、ハロプレドン
、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン１７−バレレート、ヒドロコルチゾン１
７−ブチレート、ヒドロコルチゾン２１−アセテート、メチルプレドニソロン、
プレドニソロン、プレドニソロン２１−ホスフェート、プレドニソン、トリアム
シノロン、トリアムシノロンアセトニド；
【００８４】 グリコシル化タンパク質、プロテオグリカン、グリコサミノグリカン、例えば
コンドロイチンスルフェート；キチン、アセチル−グルコサミン、ヒアルロン酸
； 複合炭水化物、例えばグルカン；
【００８５】 ステロイド系抗炎症薬のさらなる例、例えばコルトドキソン、フルドロラセト
ニド、フルドロコルチゾン、ジフルオルゾンジアセテート、フルランドレノロン
アセトニド、メドリゾン、アムシナフェル、アムシナフィド、ベタメタゾンおよ
びその他のエステル、クロロプレドニソン、クロルコルテロン、デシノロン、デ
ソニド、ジクロフィゾン、ジフルプレドネート、フルクロロニド、フルメタゾン
、フルニソリド、フルコルトロン、フルオロメタロン、フルペロロン、フルプレ
ドニソロン、メプレドニソン、メチルメプレドニソロン、パラメタゾン、コルチ
ゾンアセテート、
【００８６】 ヒドロコルチゾンシクロペンチルプロピオネート、コルトドキソン、フルセト
ニド、フルドロコルチゾンアセテート、アムシナファル、アムシナフィド、ベタ
メタゾン、ベタメタゾンベンゾエート、クロロプレドニソンアセテート、クロコ
ルトロンアセテート、デシノロンアセトニド、デソキシメタゾン、ジクロリゾン
アセテート、ジフルプレドネート、フルクロロニド、フルメタゾンピバレート、
フルニソリドアセテート、フルペロロンアセテート、フルプレドニソロンバレレ
ート、パラメタゾンアセテート、プレドニソラメート、プレドニバル、トリアム
シノロンヘキサアセトニド、コルチバゾール、フォルモコルタルおよびニバゾー
ル；
【００８７】 下垂体ホルモンおよびそれらの活性誘導体または類似体、例えばコルチコトロ
ピン、チロトロピン、濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）
およびゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）； 低血糖薬、例えばインスリン、クロルプロマジド、グリベンクラミド、グリク
ラジド、グリピジド、トラザミド、トルブタミドおよびメトフォルミン； 甲状腺ホルモン、例えばカルシトニン、チロキシンおよびリオチロニンならび
に抗甲状腺薬、例えばカルビマゾールおよびプロピルチオウラシル； その他の雑多なホルモン薬、例えばオクトレオチド； 下垂体阻害剤、例えばブロモクリプチン； 排卵誘導剤、例えばクロミフェン；
【００８８】 利尿薬、例えばチアジド、関連利尿薬およびループ利尿薬、ベンドロフルアジ
ド、クロロチアジド、クロルタリドン、ドーパミン、シクロペンチアジド、ヒド
ロクロロチアジド、インダパミド、メフルシド、メチコルチアジド、メトラゾン
、キネタゾン、ブメタニド、エタクリン酸およびフルセミドならびにカリウム保
持性利尿薬、スピロノラクトン、アミロリドおよびトリアムテレン； 抗利尿薬、例えばデスモプレッシン、リプレッシンおよびバソプレッシン（そ
れらの活性誘導体または類似体を含む）；
【００８９】 助産薬、例えば子宮で作用する薬剤、例えばエルゴメトフィン、オキシトシン
およびゲメプロスト； プロスタグランジン、例えばアルプロスタジル（ＰＧＥＩ）、プロスタサイク
リン（ＰＧ１２）、ジノプロスト（プロスタグランジンＦ２−α）およびミソプ
ロストール； 抗微生物薬、例えばセファロスポリン、例えばセファレキシン、セフォキシチ
ンおよびセファロチン；
【００９０】 ペニシリン、例えばアミオキシシリン、アモキシシリン（クラブラン酸を有す
る）、アムピシリン、バカムピシリン、ベンザチンペニシリン、ベンジルペニシ
リン、カルベニシリン、クロキサシリン、メチシリン、フェネチシリン、フェノ
キシメチルペニシリン、フルクロキサシリン、メジオシリン、ピペラシリン、チ
カルシリンおよびアズロシリン； テトラサイクリン、例えばミノサイクリン、クロルテトラサイクリン、テトラ
サイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、メタサイクリンおよびオ
キシテトラサイクリンならびにその他のテトラサイクリン型抗生物質； アムニオグリコイド、例えばアミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネ
オマイシン、ネチルミシンおよびトブラマイシン；
【００９１】 抗真菌薬、例えばアモロルフィン、イソコナゾール、クロトリマゾール、エコ
ナゾール、ミコナゾール、ニスタチン、テルビナフィン、ビフォナゾール、アム
フォテリシン、グリセオフルビン、ケトコナゾール、フルコナゾールおよびフル
シトシン、サリチル酸、フェザチオン、チクラトン、トルナフテート、トリアセ
チン、亜鉛、ピリチオンおよびナトリウムピフィチオン； キノロン、例えばナリジクス酸、シノキサシン、シプロフロキサシン、エノキ
サシンおよびノルフロキサシン； スルホンアミド、例えばフタリルスルフチアゾール、スルファドキシン、スル
ファチアジン、スルファメチゾールオヨビスルファメトキサゾール； スルホン、例えばダプソン；
【００９２】 その他の雑多な抗生物質、例えばクロラムフェニコール、クリンダマイシン、
エリトロマイシン、エリトロマイシンエチルカルボネート、エリスロマイシンエ
ストレート、エリスロマイシングルセペート、エリスロマイシンエチルスクシネ
ート、エリスロマイシンラクトビオネート、ロキシトロマイシン、リンコマイシ
ン、ナタマイシン、ニトロフラントイン、スペクチノマイシン、バンコマイシン
、アズトレオナム、コリスチンＩＶ、メトロニダゾール、チニダゾール、フシジ
ン酸、トリメトプリムおよび２−チオピリジンＮ−オキシド；ハロゲン化合物、
特にヨウ素およびヨウ素化合物、例えばヨウ素−ＰＶＰ複合体およびジヨードヒ
ドロキシキン、ヘキサクロロフェン；クロルヘキシジン；クロロアン−チン化合
物；およびベンゾイルペルオキシド；
【００９３】 抗結核薬、例えばエタムブトール、イソニアジド、ピラジンアミド、リファム
ピシンおよびクロファジミン； 抗マラリア薬、例えばプリマキン、ピリメタミン、クロロキン、ヒドロキシク
ロロキン、キニン、メフロキンおよびハロファントリン； 抗ウイルス薬、例えばアシクロビルおよびアシクロビルプロドラッグ、ファム
シクロビル、ジドブジン、ジダノシン、スタブジン、ラミブジン、ザルシタビン
、サキナビル、インジナビル、リトナビル、ｎ−ドコサノール、トロマンタジン
およびイドクスウリジン； 駆虫薬、例えばメベンダゾール、チアベンダゾール、ニクロサミド、プラジカ
ンテル、ピランテルエムボネートおよびジエチルカルバマジン；
【００９４】 細胞傷害性薬、例えばプリカマイシン、シクロホスファミド、デカルバジン、
フルオロウラシルおよびそのプロドラッグ（例えば、International Journal of
Pharmaceutics, 111, 223-233(1994)に記載されている）、メトトレキセート、
プロカルバジン、６−メルカプトプリンおよびムコフェノール酸； 食欲不振および体重減少薬、例えばデクスフェンフルラミン、フェンフルラミ
ン、ジエチルプロピオン、間人ドールおよびフェンテルミン； 低カルシウム血症に用いられる薬剤、例えばカルシトリオール、ジヒドロタキ
ステロールおよびそれらの活性誘導体または類似体； 鎮咳薬、例えばエチルモルヒネ、デキストロメトルファンおよびフォルコジン
；
【００９５】 去痰薬、例えばカルボルシステイン、ブロムヘキシン、エメチン、カニフェシ
ン、トコンおよびサポニン； うっ血除去薬、例えばフェニレフリン、フェニルプロパノールアミンおよびシ
ュードエフェドリン； 気管支痙攣弛緩薬、例えばエフェドリン、フェノテロール、オルシプレナリン
、リミテロール、サルブタモール、ナトリウムクロモグリケート、クロモグリシ
ン酸およびそのプロドラッグ（例えば、International Journal of Pharmaceuti
cs, 7, 63-75(1980)に記載されている）、テルブタリン、イプラトロピウムブロ
ミド、サルメテロールならびにテオフィリンおよびテオフィリン誘導体；
【００９６】 抗ヒスタミン薬、例えばメクロジン、シクリジン、クロルシクリジン、ヒドロ
キシジン、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シプロヘ
プタジン、デクスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルアミン
、ドキシラトニン、メブヒドロリン、フェニラミン、トリポリジン、アザタジン
、ジフェニルピラリン、メトジラジン、テルフェナジン、アステミゾール、ロラ
チジンおよびセチリジン； 局部麻酔薬、例えばブピバカイン、アメトカイン、リグノカイン、リドカイン
、シンコカイン、ジブカイン、メピバカイン、プリロカイン、エチドカイン、ベ
ラトリジン（特異的ｃ−繊維遮断薬）およびプロカイン；
【００９７】 角質層脂質、例えば皮膚バリア修復改良のためのセラミド、コレステロールお
よび遊離脂肪酸［Man, et al., J. Invest. Dermatol., 106(5), 1096, (1996)
］； 神経筋肉遮断薬、例えばズキサメトニウム、アルクロニウム、パンクロニウム
、アトラクリウム、ガラミン、ツボクラリンおよびベクロニウム； 喫煙停止薬、例えばニコチン、ブプロピオンおよびイボガイン； 殺昆虫薬および局所適用に適したその他の殺虫剤； 皮膚科用薬、例えばビタミンＡ、Ｃ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ６、Ｂ１２およびＥ、ビ
タミンＥアセテートおよびビタミンＥソルベート；
【００９８】 脱感作用アレルゲン、例えばハウス、埃またはダニアレルゲン； 栄養剤およびneutraceuticals、例えばビタミン、必須アミノ酸および脂肪； 先端分子薬理学的活性剤、例えばタンパク質、酵素、ペプチド、多糖（例えば
セルロース、アミロース、デキストラン、キチン）、核酸、細胞、組織等； 角質溶解薬、例えばα−ヒドロキシ酸、グリコール酸およびサリチル酸。
【００９９】 本明細書中に開示されたようなタンパク質マトリックス装置は、ＤＮＡ送達、
裸ＤＮＡ、血漿ＤＮＡまたは任意のサイズのＤＮＡ送達のためにも利用され得る
。さらにタンパク質マトリックスは、ＤＮＡまたはＲＮＡの人造部分であり得る
ＲＮＡ型のセンスまたはオリゴヌクレオチドの送達のために利用され得る。タン
パク質マトリックスは、タンパク質マトリックスの移植のための部位のような、
卵または胚における、本明細書中のどこかに説明されているような化合物の送達
のためにも利用され得る。
【０１００】 ＤＮＡ、ＲＮＡまたはオリゴヌクレオチドは、前記のようなタンパク質マトリ
ックス装置製造の同一方法を利用してタンパク質マトリックス中に組入れられ得
る。唯一の差異は、利用される薬理学的活性剤がＤＮＡ、ＲＮＡ、オリゴヌクレ
オチドおよびその他のこのような物質である点である。一例において、凝集体は
、１つまたは複数の生適合性タンパク質、１つまたは複数の生適合性溶媒および
アンチセンス型物質を含有する組成物を製造することにより生成され得る。概し
て、ＤＮＡのコード配列の相補鎖はｃＤＮＡであり、そしてｍＲＮＡの相補鎖破
アンチセンスＲＮＡである。本発明の種々の実施態様では、本発明のタンパク質
マトリックス装置により送達されるアンチセンス物質はｍＲＮＡと結合し、それ
によりタンパク質の製造を防止する。
【０１０１】 タンパク質マトリックス装置中にＤＮＡ、ＲＮＡまたはオリゴヌクレオチドを
含むことの利点のうちの2つは、このような装置が標的細胞への局所薬剤送達の
利点を含むことと、そして送達期間延長が認められるよう、制御時間放出構成成
分を有することである。ＤＮＡ、ＲＮＡまたはオリゴヌクレオチド構成成分の送
達に対する付加的利点は、ＤＮＡ、ＲＮＡまたはオリゴヌクレオチド構成成分が
系統的および制御化方式で長期間放出され得ることである。例えば、アンチセン
ス構成成分がＲＮＡと結合すると、身体はＲＮＡを切断し、それによりタンパク
質産生を抑制する傾向がある。
【０１０２】 生物学系は、タンパク質を製造するためにより多くのＲＮＡを製造することに
より応答する。タンパク質マトリックス装置は、長時間のある位置における付加
的アンチセンス構成成分の送達を提供し、それにより望ましくないタンパク質の
産生を遮断する。さらにタンパク質マトリックス物質の生適合性は、それらの適
正結合部位へのアンチセンス構成成分の結合特性を強化する。タンパク質マトリ
ックス物質は宿主組織に類似するよう二次加工されるかまたは産生され得るため
、宿主細胞は投与タンパク質マトリックス装置と良好に相互作用できて、それに
より、タンパク質マトリックス装置により送達される相補的アンチセンス構成成
分と宿主細胞中のＤＮＡおよびＲＮＡとの結合を促進する。
【０１０３】 さらに、卵または子宮におけるタンパク質マトリックス装置の使用は、多数の
用途のために非常に有用である。例えばワクチンは卵中に送達され、次に動物中
に、例えば哺乳類、鳥または爬虫類に、それが生まれた後でさえ、放出され得る
。さらに、卵または子宮中に置かれ得る薬理学的活性剤の導入は、それがインキ
ュベーション中の卵または子宮の細菌またはウイルス感染のようなことを抑制し
、そして成熟動物の健全な発生を促し得るという点で有益である。
【０１０４】 例えばその動物の発生を促すために、増殖因子、ビタミンのようなニュートラ
シューティカルス（neutraceuticals）、あるいはその孵化後に、またはそれが
未孵化の段階中でさえ、動物の成長に役立つその他の作用物質のための薬剤送達
装置をタンパク質マトリックスが提供することも可能である。別の例は、家畜類
、例えばウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、イヌ、ネコ、ニワトリまたはシチメンチョ
ウのような家畜の生産である。家畜動物が成長に関して幸先のよい出だしを得る
ならば、それはそれらの体重を増強し、これが検体の全体的発達にとてつもない
影響を及ぼし得る。
【０１０５】 最後に、タンパク質マトリックスは、粒状形態で産生され得る。これらの形態
は、全種類のワクチン粒子、例えば皮下、腹腔内、静脈内、筋肉内、鞘内、硬膜
外、関節内または任意のその他の投与送達手段により免疫応答強化のために免疫
原細胞により吸収されるのに十分に小さく（2〜10 μm）作製され得る抗原構成
成分を含有するタンパク質粒子を含む。
【０１０６】 前記のような本発明のタンパク質マトリックス装置は、薬理学的活性剤として
ある量の神経毒を含み得る。特に、慢性疼痛のいくつかの症例は恒久的神経損害
の結果であるゆえに、いくつかの場合には、損傷神経にある量の神経毒を局所送
達して、持続性慢性疼痛の原因である神経のその部分を破壊することが望ましい
。本発明に用いるのに適した神経毒の一例は、下記の実施例４および１２に示さ
れているようなカプサイシンである。神経毒が本発明のタンパク質マトリックス
装置中に組入れられる場合、生適合性タンパク質構成成分の重量を基礎にして、
約0.001重量％〜約5重量％、さらに好ましくは約0.05重量％〜約1重量％の範囲
の量で組入れられるのが好ましい。
【０１０７】 本発明のタンパク質マトリックス装置は、高分子薬理学的活性剤、例えばタン
パク質、酵素、ペプチド、多糖、核酸、細胞、組織等の封入／組入れのために特
に有益である。タンパク質マトリックス装置中へのまたはその上への高分子薬理
学的活性剤の固定は、有機溶媒、体液中煮存在するいくつかの構成分に、あるい
は室温よりかなり高い温度に曝露されるとこれらの高分子剤のいくつかが変性し
やすいために、困難である。しかしながら本発明の方法、ならびに当該方法によ
り生成されるタンパク質マトリックス装置は生適合性溶媒、例えば水、ＤＭＳＯ
またはエタノールを利用し、そしてさらに過熱を必要としないため、これらの種
類の物質の変性の危険が低減される。
【０１０８】 さらにこれらの高分子薬理学的活性剤のサイズのために、これらの作用物質は
本発明のタンパク質マトリックス装置の移植時にタンパク質マトリックス内に封
入され、それによりそうでなければそれらを変性し得る体液の構成分から保護さ
れる。したがって、本発明のタンパク質マトリックス装置は、これらの高分子作
用物質にそれらの治療効果を発揮させる一方で、さらに変性またはその他の構造
的分解からそれらを防御する。
【０１０９】 本発明のタンパク質マトリックス装置中の薬理学的活性剤として利用され得る
細胞の例としては、一次培養ならびに確立された細胞系統、例えば形質転換細胞
が挙げられる。これらの例としては、膵臓島細胞、ヒト包皮繊維芽細胞、チャイ
ニーズハムスター卵巣細胞、β細胞島細胞腫、リンパ芽細胞白血病細胞、マウス
３Ｔ３繊維芽細胞、ドーパミン分泌腹側中脳細胞、神経芽細胞古細胞、副腎髄質
細胞、Ｔ細胞、これらの組合せ等が挙げられるが、これらに限定されない。この
部分的リストから分かるように、すべての種類の細胞、例えば皮膚細胞、神経細
胞、血管細胞、内蔵細胞、幹細胞、筋細胞、腺細胞、生殖細胞および免疫系細胞
、ならびに供給源のすべての種の細胞が、この方法により首尾よく封入され得る
。
【０１１０】 本発明のタンパク質マトリックス装置中に組入れられ得るタンパク質の例とし
ては、ヘモグロビン、バソプレッシン、オキシトシン、副腎皮質刺激ホルモン、
表皮増殖因子、プロラクチン、ルリベリンまたは黄体形成ホルモン放出因子、ヒ
ト成長因子等；酵素、例えばアデノシンデアミナーゼ、スーパーオキシドジスム
ターゼ、キサンチンオキシダーゼ等；酵素系；血液凝固因子；凝固阻害剤または
凝固溶解剤、例えばストレプトキナーゼおよび組織プラスミノーゲン活性剤；免
疫感作のための抗原；ホルモン；多糖、例えばヘパリン；オリゴヌクレオチド；
細菌およびその他の微生物、例えばウイルス；モノクローナル抗体；ビタミン；
補因子；遺伝子療法のためのレトロウイルス；これらの組合せ等が挙げられるが
、これらに限定されない。
【０１１１】 前記の薬理学的活性剤（単数または複数）の有効量は、選択される特定の薬理
学的活性剤、患者のサイズおよび体重、所望の治療効果、選定薬理学的活性剤の
薬物動態等のようなパラメーターを考慮に入れて、ならびにPhysician’s Desk
Reference(商標): PDR−52ed(1998)−Medical Economics 1974のような周知の情
報源を参照することにより、当業者によって用意に確定され得る。これらのパラ
メーターの考察に際して、タンパク質マトリックス装置に組入れられ、その後そ
れから放出されるかあるいはその中で薬理学的活性剤の治療効果を発揮させられ
得る薬理学的活性剤の広範な量が存在する、ということが見出された。特にタン
パク質マトリックス装置中に組入れられ、その後そこから放出され得る薬理学的
活性剤の量は、生適合性タンパク質物質の量を基礎にして約0.001％〜約200％、
さらに好ましくは0.05％〜約100％、最も好ましくは約0.1％〜70％の範囲であり
得る。
【０１１２】 生適合性タンパク質物質（単数または複数）、生適合性溶媒（単数または複数
）および薬理学的活性剤（単数または複数）のほかに、本発明のタンパク質マト
リックス装置は有益には、そうでなければ典型的には所望の送達部位から移動し
てしまうか、および／または恐らくは周囲体液または組織と望ましくなく反応性
である他の薬剤送達装置をそれ自体組み入れ得る。このような移動は、その中に
封入された薬理学的活性剤の治療効果が所望の部位から離れて起こり、したがっ
て局在化送達の利点を排除し得るという点で望ましくない。
【０１１３】 易移動性および／または反応性薬剤送達装置（以後、「二段階タンパク質マト
リックス装置」と呼ぶ）を組入れるタンパク質マトリックス装置が実質的に移植
されると、易移動性および／または反応性薬剤送達装置（単数または複数）は適
所に保持され、そして二段階タンパク質マトリックス装置により保護される。特
に、一旦移植されるかおよび／または投与されると、薬理学的活性剤は、それが
分解すると、易移動性薬剤送達装置の生分解性物質により放出される。次に薬理
学的活性剤は二段階タンパク質マトリックス装置のタンパク質マトリックス全体
に拡散するか、または本発明のタンパク質マトリックス装置の分解に伴って放出
される。
【０１１４】 さらに、タンパク質マトリックス装置の圧縮凝集体は、防御的タンパク質マト
リックス封入を伴わない反応性薬剤送達装置の移植時にそうでなければ起こり得
る体液または組織との望ましくない反応の可能性を、防止しないとしても、低減
する。送達部位に関する移動を受け易いこのような薬剤送達装置の例としては、
小胞、例えばリポソーム、リポスフェアおよびミクロスフェアが挙げられるが、
これらに限定されない。
【０１１５】 小胞は、脂質、炭水化物または合成ポリマーマトリックスで構成される極微粒
子またはコロイド担体から作製され、そして一般に液体薬剤送達装置に用いられ
る。例えば小胞は、ポリ乳酸、レシチン、ヨーフェンジラートおよびホスホチジ
ルコリンおよびコレステロールを有する処方物を用いて麻酔薬を送達するために
用いられている。小胞からの薬剤送達の特性および効率についての考察に関して
は、例えばWakiyama et al., Chem., Pharm. Bull., 30, 3719(1982)およびHayn
es et al., Anesthiol, 74, 105(1991)（これらの記載内容は、参照により本明
細書中に含まれる）を参照されたい。
【０１１６】 最も広範に研究されている小胞であるリポソームは、恐らくは非毒性、生分解
性および非免疫原性である広範な種々の組成物および構造を含むよう処方され得
る。さらに、それらの環境の変化、例えば酵素またはポリカチオンの存在、ある
いはｐＨの変化に応答してより多くの薬剤を放出するリポソームを作製するため
の研究が進行中である。リポソームの特性および特徴の再検討のためには、例え
ばLanger, Science, 249, 1527(1990)およびLanger, Ann. Biomed. Eng., 23, 1
01(1995)（これらの記載内容は、参照により本明細書中に含まれる）を参照され
たい。
【０１１７】 リポスフェアは、各々が疎水性トリグリセリドおよび表面にリン脂質を包埋さ
れた薬剤粒子の固体コアから成る水不溶性球形極微粒子（直径約0.2〜約100 um
）の水性微小分散液である。リポスフェアは、米国特許第5,188,837号（Domb）
（この記載内容は、参照により本明細書中に含まれる）に開示されている。
【０１１８】 ミクロスフェアは、典型的には、薬剤を組入れる生分解性ポリマーマトリック
スを含む。ミクロスフェアは、当業者に既知の広範な種々の技法により生成され
得る。ミクロスフェア生成技法の例としては、（ａ）乳化による相分離およびそ
の後の有機溶媒蒸発（複合エマルション法、例えば水中油型エマルション、油中
水がたエマルションおよび水中水がたエマルション）；（ｂ）コアセルベーショ
ン相分離；（ｃ）メルト分散；（ｄ）界面析出；（ｅ）in situ重合；（ｆ）噴
霧乾燥および噴霧凝結；（ｇ）エアサスペンションコーティング；ならびに（ｈ
）パンおよび噴霧コーティングが挙げられるが、これらに限定されない。これら
の方法、ならびにミクロスフェアの特性および特徴は、例えば米国特許第4,652,
441号、米国特許第5,100,669号、米国特許第4,526,938号、WO 93/24150；EPA 02
58780 A2、米国特許第4,438,253号および米国特許第5,330,768号（これらの記載
内容は、参照により本明細書中に含まれる）に開示されている。
【０１１９】 易移動性および／または反応性薬剤送達装置は望ましくはさらに薬理学的活性
剤を封入するゆえに、二段階タンパク質マトリックス装置に利用されるこれらの
装置の量は、本明細書中で前記で確定し、説明したように、薬理学的活性剤の用
量により確定され得る。このような易移動性および／または反応性薬剤送達装置
は被覆される被覆可能組成物の能力を変え得るので、二段階薬剤送達装置に含入
されるこのような装置の量は、望ましくは約10,000〜約10億、さらに好ましくは
約100万〜約5億、最も好ましくは約2億〜約4億の範囲である。
【０１２０】 さらに本発明の方法により生成されるタンパク質マトリックス装置は、任意に
１つまたは複数の添加剤を含み得る。このような添加剤は、例えばタンパク質マ
トリックス装置の加工処理を促すために、薬理学的活性剤を安定化するために、
薬理学的活性剤の活性を促進するために、あるいはタンパク質マトリックス装置
の放出特性を変えるために利用され得る。例えば薬理学的活性剤が酵素、例えば
キサンチンオキシダーゼまたはスーパーオキシドジスムターゼである場合、タン
パク質マトリックス装置はさらにある量の酵素基質、例えばキサンチンを含んで
、酵素の作用を促す。
【０１２１】 さらに疎水性物質、例えば脂質は、薬剤放出の持続時間を延長するためにタン
パク質マトリックス装置中に組入れられ得るが、一方、親水性極性添加剤、例え
ば塩およびアミノ酸は、薬剤放出の持続時間を促進する、即ち短縮するために付
加され得る。疎水性物質の例としては、脂質、例えばトリステアフィン、エチル
ステアレート、ホスホチジルコリン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、脂肪
酸、例えばセバシン酸、エルカ酸、それらの組合せ等が挙げられる。薬理学的活
性剤の放出を延長するために有用な特に好ましい疎水性添加剤は、エルカ酸およ
びセバシン酸の二量体の組合せを含み、この場合、エルカ酸対セバシン酸の二量
体の比は1:4である。
【０１２２】 薬理学的活性剤の放出持続時間を短縮するのに有用な親水性添加剤の例として
は、塩、例えば塩化ナトリウム、ならびにアミノ酸、例えばグルタミンおよびグ
リシンが挙げられるが、これらに限定されない。添加剤が被覆可能組成物中に組
入れられる場合、それらは好ましくは、添加剤の所望の結果が示されるような量
で含まれる。一般に、添加剤の量は、生適合性タンパク質物質の重量を基礎にし
て、約0重量％〜約300重量％、好ましくは約100重量％〜約200重量％の間で変わ
り得る。
【０１２３】 本発明の方法を用いたタンパク質マトリックス装置の製造は、その結果生じる
タンパク質マトリックス装置に多数の有益な特質を付与する。中でも先ず、この
ような方法で凝集体を圧縮することにより、その結果生じるタンパク質マトリッ
クス装置は実質的に凝集性および耐久性となり、即ち約10％〜約60％、好ましく
は約30％〜約50％の溶媒含量を有する。したがってタンパク質マトリックス装置
の投与は、注入または移植されるために容易に取り扱われ得るので、容易になる
。
【０１２４】 さらに一旦移植されれば、生適合性タンパク質物質は水を吸収して膨潤し、そ
れによりタンパク質マトリックス装置が、それが移植されまたは注入される位置
に実質的に留まるのを助ける。さらに、タンパク質物質は生分解性であり、そし
て薬理学的活性剤がその中に実質的に均質に分布され、薬理学的活性剤の放出動
力学が最適化される。実際、タンパク質マトリックス装置中に利用される構成成
分およびその量は、所望の治療効果および選定薬理学的活性剤の薬物動態によっ
て、薬理学的活性剤の送達速度を最適化するよう選択され得る。
【０１２５】 最後に、生適合性溶媒がタンパク質マトリックス装置の製造に用いられるため
、化学溶媒に対する悪組織反応の可能性が、実質的に排除されないとしても、低
減される。これらのすべての理由のために、本発明のタンパク質マトリックス装
置は、有益には、このような治療を必要とする患者において局所治療結果を実行
するために用いられ得る。特に、本発明のタンパク質マトリックス装置は、経口
的に、ならびに鼻、肺、皮下または任意のその他の送達の非経口的方式により、
注入され、移植されまたは投与され得る。
【０１２６】 タンパク質マトリックス装置は、治療効果を局所的にまたは全身的にillicit
するために患者ないの部位に送達され得る。所望の治療効果によって、タンパク
質マトリックス装置は、組織を再生し、組織を修復し、組織を取替え、そして局
所性および全身性治療効果、例えば痛覚脱失または感覚脱失を送達するために用
いられ得るし、あるいは特定症状、例えば冠状動脈疾患、心臓弁不全、角膜外傷
、皮膚創傷およびその他の組織特異的症状を治療するために用いられ得る。薬理
学的活性剤を含むタンパク質マトリックス装置は、薬理学的活性剤の長期持続性
制御放出が望ましい場合に、例えば外科的および術後痛、癌疼痛または慢性疼痛
管理を要するその他の症状の治療において利用され得る。
【０１２７】 さらに本発明のタンパク質マトリックス装置は、多数の薬理学的活性剤を組入
れ、そのうちの１つまたは複数は、免疫および／または炎症応答を抑制するのに
有効である作用物質であり得る。この点では、タンパク質マトリックス装置は、
異物が宿主中に導入された場合に典型的に起こる封入を妨げるか、または実質的
には防止する。このような封入は、恐らくはタンパク質マトリックス装置の効力
を限定するという望ましくない作用を有し得る。
【０１２８】 さらに、タンパク質マトリックス装置の特徴を付加または強化するために、１
つまたは複数の高分子物質が被覆可能組成物中に含入され得る。例えば、徐々に
分解する１つまたは複数の高分子物質は、タンパク質マトリックス装置中に組入
れられる薬理学的活性剤の制御可能放出を提供するために、分解するタンパク質
マトリックスの実施態様中に組入れられ得る。即ち、特定の高分子物質を伴わな
い相対的迅速分解タンパク質物質を含むタンパク質マトリックス装置は酔いに分
解し、それにより挿入または移植時に相対的に迅速に薬剤を放出する一方、特定
の高分子物質、例えばポリ無水物を含むタンパク質マトリックス装置は、徐々に
分解し、ならびに長期間にわたって薬理学的活性剤（単数または複数）を放出す
る。
【０１２９】 本発明の薬剤送達装置に用いるのに適した生分解性および／または生適合性高
分子物質としては、エポキシ樹脂、ポリエステル樹脂、アクリル樹脂、ナイロン
樹脂、シリコーン樹脂、ポリ無水物、ポリウレタン樹脂、ポリカルボネート、ポ
リ（テトラフルオロエチレン）（ＰＴＦＥ）、ポリカプロラクトン、ポリエチレ
ンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリ（ビニルクロリド）、ポリ乳酸、ポ
リグリコール酸、ポリプロピレンオキシド、ポリ（アルキレン）グリコール、ポ
リオキシエチレン、セバシン酸、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、２−ヒドロ
キシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、
【０１３０】 ポリメチルメタクリレート、１，３−ビス（カルボキシフェノキシ）プロパン
、脂質、ホスファチジルコリン、トリグリセリド、ポリヒドロキシブチレート（
ＰＨＢ）、ポリヒドロキシバレレート（ＰＨＶ）、ポリ（エチレンオキシド）（
ＰＥＯ）、ポリオルトエステル、ポリ（アミノ酸）、ポリシノアクリレート、ポ
リホスファゼン、ポリスルホン、ポリアミン、ポリ（アミドアミン）、フィブリ
ン、グラファイト、軟質フルオロポリマー、イソブチルベース物質、イソプロピ
ルスチレン、ビニルピロリドン、セルロースアセテートジブチレート、シリコー
ンゴム、これらのコポリマー等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３１】 ポリマーを考慮されないが、しかし特徴強化を提供するマトリックス中に組入
れられ得るその他の物質としては、セラミック、バイオセラミック、ガラス、バ
イオガラス、ガラス−セラミック、樹脂セメント、樹脂充填剤；特にガラスイオ
ノマー、ヒドロキシアパタイト、硫酸カルシウム、Ａｌ2Ｏ3、リン酸三カルシウ
ム、リン酸カルシウム塩、アルギン酸塩およびカーボンが挙げられるが、これら
に限定されない。マトリックス中に組入れられ得るさらに他の物質としては、合
金、例えばコバルトベース、ガルバニックベース、ステンレススチールベース、
チタンベース、酸化ジルコニウム、ジルコニウム、アルミニウムベース、バナジ
ウムベース、モリブデンベース、ニッケルベース、鉄ベースまたは亜鉛ベース（
リン酸亜鉛、ポリカルボン酸亜鉛）のものが挙げられる。
【０１３２】 タンパク質マトリックス装置の実施態様はさらに、タンパク質マトリックスの
構成成分と適切な且つ生適合性の架橋剤との反応により架橋され得る。架橋剤と
しては、グルタルアルデヒド、ｐ−アジドベンゾイルヒダジド、Ｎ−５−アジド
−２−ニトロベンゾイルオキシスクシンイミド、４−［ｐ−アジドサリチルアミ
ド］ブチルアミン、その他の適切な架橋剤およびそれらの任意の組合せが挙げら
れるが、これらに限定されない。種々の架橋剤の説明および一覧、ならびにこの
ような架橋剤を用いて架橋過程を実施する方法の開示は、Pierce Endogen 2001-
2002カタログ（この記載内容は、参照により本明細書中に含まれる）に見出され
得る。
【０１３３】 さらに、本発明のタンパク質マトリックス装置は、ＵＶ光活性化またはその他
の放射線源、例えば超音波またはγ線あるいは任意のその他の活性化手段により
架橋過程を開始し、それにより実施する架橋剤を含み得る、ということが注目さ
れる。
【０１３４】 タンパク質マトリックスは、当業界で一般に既知の方法を利用することにより
架橋され得る。例えばタンパク質マトリックスは、タンパク質マトリックス装置
を気体架橋試薬、液体架橋試薬、光またはそれらの組合せに曝露し、それと接触
させ、および／またはそれとともにインキュベートすることにより部分的にまた
は全体的に架橋され得る。本発明の一実施態様では、管は、架橋試薬、例えばグ
ルタルアルデヒドに外表面のみを曝露することにより、外表面上に架橋される。
このようなマトリックスは、非常に柔軟であり、ならびにより大きな機械的特性
を保有する外面を含むという利点を有するが、しかしより高い生機能性特徴を保
持する内面を含む。
【０１３５】 例えば細胞増殖は、このような領域を架橋試薬に曝露するこちによりタンパク
質マトリックスの一部に関して制御され得るが、一方、架橋されず、それにより
全タンパク質マトリックス装置に関して生機能性選択性特徴を生じる同一タンパ
ク質マトリックスの部分を依然として有する。例えばタンパク質マトリックスの
架橋部分を用いて、細胞付着を変え、修飾しおよび／または抑制し得る。薬理学
的活性剤も、タンパク質マトリックスの表面および／またはタンパク質マトリッ
クスの内側がタンパク質マトリックス物質と連結されるように、部分的にまたは
全体的にタンパク質マトリックスに架橋され、結合されおよび／または化学的お
よび／または物理的に連結され得る、ということも留意される。例えばグルタル
アルデヒドは、ヘパリンをタンパク質マトリックス装置の単一表面に架橋し得る
。
【０１３６】 本発明の実施態様は、その結果生じるタンパク質マトリックス装置を適正ｐＨ
にして、それによりそれが投与される宿主組織との装置の生適合性特性を強化す
るための試薬の付加を包含し得る。タンパク質マトリックス装置を調製する場合
、生適合性物質および生適合性溶媒のｐＨ過程は、凝集体の部分乾燥調製前に起
こる。ｐＨ過程は、タンパク質物質への、またはタンパク質物質と任意の生適合
性物質の混合物への生適合性溶媒の付加により開始され得るか、あるいはｐＨ過
程は、凝集体が形成される前に物質（単数または複数）および溶媒（単数または
複数）を一緒に混合後に開始され得る。
【０１３７】 ｐＨ過程は、ｐＨ計、ｐＨ紙または任意のｐＨ指示器によりしめされる場合に
所望のｐＨに達するまで、溶媒湿潤化物質に0.05 N〜4.0 Nの酸または塩基を滴
下することを包含し得る。さらに好ましくは、0.1 N〜0.5 N酸または塩基の滴下
が用いられる。任意の酸または塩基が用いられ得るが、しかし好ましい酸および
塩基は、それぞれＨＣｌおよびＮａＯＨである。既知量の生適合性物質が用いら
れる場合、生適合性物質が先ず湿潤され、それにより湿潤およびｐＨ調整が一段
階で生じるときに、ｐＨを調整するために酸または塩基に付加され得る。
【０１３８】 タンパク質マトリックス装置が投与される患者は、療法的処置を必要とする任
意の患者であり得る。好ましくは、患者は哺乳類、爬虫類および鳥類である。さ
らに好ましくは、患者はヒトである。さらにタンパク質マトリックス装置は、局
所治療応答を生じるのが望ましい任意の位置に移植され得る。例えばタンパク質
マトリックス装置は、膣に、卵中に、子宮中に、子宮的に、皮下に、心臓弁近く
に、歯周ポケットに、眼に、頭蓋内間隙に、損傷神経に隣接して、脊髄に隣接し
て等で、投与され、適用され、縫合され、クリップで留められ、留め金で留めら
れ、ガス送達され、注入され、および／または移植され得る。以下の実施例（こ
れらに限定されない）を参照しながら本発明を個々でさらに説明する。以下の材
料および方法が用いられた。本明細書中に記載された他の実施態様に示された任
意の付加的特徴は、記載されている種々の実施態様に組入れられ得る、というこ
とが留意される。
【０１３９】 薬剤送達装置： 前に示唆されたように、本発明のタンパク質マトリックス装置の種々の実施態
様は、薬剤送達装置として利用され得る。前に開示され、示唆されたように生成
され、投与される薬剤送達装置は、タンパク質マトリックスの構成成分の生適合
性特徴を包含し、それにより多数の他の種類の薬剤送達装置に見出され得る毒性
および悪組織反応の望ましくない作用を低減または阻止する。さらにこの種類の
薬剤送達装置の制御放出特性は、マトリックスに組入れられ得るより多量の薬理
学的活性剤（単数または複数）を提供する。
【０１４０】 このような薬剤送達装置の制御放出は、一部は、薬剤送達装置全体の薬理学的
活性剤（単数または複数）の均質分布に寄与する。この均質分布は、マトリック
スの漸次分解あるいはマトリックスからの薬理学的活性剤（単数または複数）の
拡散による、より系統的、持続的および一貫した放出を提供する。その結果、タ
ンパク質マトリックス物質および／または装置からの薬理学的活性剤の放出特性
は、強化される。
【０１４１】 さらに、薬剤送達装置の系統的、持続的および一貫した放出は、薬剤送達装置
中に存在する凝集性および相互作用特徴に寄与し得る。前記のように、タンパク
質マトリックスは、凝集体中に存在するバルク水の一部または全部を排除するた
めに圧縮される。この圧縮は、圧縮が試みられなかった場合には見出されないマ
トリックス中に含まれるタンパク質分子、溶媒分子および薬理学的活性剤分子間
の付加的引力を強制し、それに影響を及ぼす。さらに他の任意の生適合性物質は
、マトリックス中に含まれる場合、それらの放出特性を増大するために薬理学的
活性剤と相互作用することを強制し、それに影響を及ぼす。
【０１４２】 この付加的結合特性は、タンパク質、任意の生適合性物質および溶媒分子を相
互作用させることにより捕獲されるか、あるいはタンパク質、任意の生適合性物
質および溶媒分子それ自体と相互作用している薬理学的活性剤のより系統的且つ
制御可能な放出を提供する。増大は、薬理学的活性剤（単数または複数）の放出
特性の抑制または強化を含み得る。例えば多層化薬剤送達装置は、生適合性物質
を逐次抑制し、強化し、それにより薬理学的活性剤のパルス化放出を提供するタ
ンパク質マトリックス物質の代替層を含み得る。特定の例は、強化剤として一層
中のグルタミンをそして阻害剤としてポリ無水物を利用している。抑制層は、薬
剤を含み得るし、あるいは薬剤を含まない。
【０１４３】 前に示唆されたように、本発明の方法を利用して生成され、投与される薬剤送
達装置の実施態様は、薬理学的活性剤（単数または複数）の持続性制御可能局所
送達をし得る一方、分解され、そして好ましくは周囲宿主組織に安全に再吸収さ
れおよび／またはリモデリングされ得るという利点も提供する。本発明の種々の
実施態様の再吸収可能特性は、一旦薬理学的活性剤（単数または複数）がマトリ
ックスから完全に送達された患者からの薬剤送達装置の除去の必要性を排除する
。あるいは、薬剤送達装置は、患者中に保持されるよう生成され、前記のような
、そして前に示唆されたような薬理学的活性剤（単数または複数）の系統的およ
び制御可能拡散を提供する。
【０１４４】 本発明の薬剤送達装置は、任意の形状およびサイズに、例えば円筒、管、ウエ
ファー、粒子または組入れられた薬理学的活性剤の送達を最適化し得る任意のそ
の他の形状に形成され得る。例えば薬剤送達装置は、粒子の形態で患者に投与さ
れ得る。図４および５は、粒状形態の薬剤送達装置の実施態様を示す。粒子は、
液体窒素中でのマトリックスの凍結後にタンパク質マトリックスを微粉砕するこ
とにより、あるいはその他の凍結破砕または粒子形成技術を利用することにより
生成され得る。タンパク質粒子の特性は、それらが粒状状態になるともはや凝集
しないということである。
【０１４５】 粒状形態のタンパク質マトリックスは、多数の方法で患者に投与され得るが、
しかしそれが非常に良好に注射可能にされる適正な特徴を有する。さらに細胞は
粒子に付着されるか、および／または大型マトリックス中に組入れられ得る。任
意の種類の細胞、例えば真核生物細胞、臓器細胞、例えば膵臓の生きた島細胞（
インスリン産生）が、粒状薬剤送達装置中に含まれ得る。さらに粒子は、タンパ
ク質マトリックス内に組入れられた薬剤の混合物を包含氏、経口的にまたは鼻粘
膜を介して摂取され得るが、この場合、粒子は細胞膜および／または体液と相互
作用し得る。
【０１４６】 さらに、１つまたは複数の薬理学的活性剤の放出のために、放出メカニズムが
タンパク質マトリックス薬剤送達装置中に含まれ得る。放出メカニズムは、大型
薬剤送達装置、例えば円筒を封入する物質であり得るし、あるいは放出メカニズ
ムは、薬剤送達装置の封入粒子または１つまたは複数の薬理学的活性剤の粒子を
含むタンパク質マトリックス物質内に存在し得る。さらに、タンパク質マトリッ
クスは、放出メカニズム物質により被覆される粒子より大きいおよび／またはそ
れとは異なる薬剤送達装置も封入し得る。
【０１４７】 図５Ａは、放出メカニズムを含むタンパク質マトリックス装置の実施態様を示
す。放出メカニズム４０は、タンパク質マトリックス物質４２内に置かれる。一
般に、メカニズム４０は、薬理学的活性剤４４を取り囲む殻を作製し、いくつか
の外側刺激４６により開放されるまでそれらの放出を抑制する物質である。通常
は薬理学的活性剤は、封入物質に作用するエネルギー、放射線または化学試薬の
パルスにより放出され得る。例えばポリ無水物コーティング中に封入された薬理
学的活性剤を含む薬剤送達装置は、薬理学的活性剤の放出および／または宿主組
織とのその相互作用を抑制する。この例では、薬理学的活性剤は、ポリ無水物表
面が超音波パルスと接触されると放出され得る。このような実施態様は、薬理学
的活性剤の放出が必要とされる前に長時間を必要とし得る苦痛を治療する場合に
多数の利点を有する。
【０１４８】 癌または慢性疼痛の治療は、このような実施態様から利益を受ける苦痛の例で
あり得る。癌性組織を含む患者の領域に局在化される化学療法薬の保持は、患者
の長期治療に有益であり得る。治療は、癌性組織が以前に切除されたことがある
身体の位置に放出メカニズムを含む薬剤送達装置の移植を包含し得る。癌性細胞
増殖が進行中であるかまたは再発中であり得ることが確定されたら、薬剤送達装
置は、超音波パルスまたは化学試薬のようななんらかの刺激により放出され得る
。刺激は放出メカニズム物質を開放し、宿主組織を薬理学的活性剤と相互作用さ
せる。
【０１４９】 封入または被覆ステント装置 本発明のその他の実施態様は、封入または被覆ステント装置におけるタンパク
質マトリックス物質の利用を包含する。ステントは、管腔を開口させ、狭窄また
は外部圧縮による閉鎖を防止するために血管または通路中に挿入される金属また
はプラスチック製の管である。ステントは一般に、冠状動脈における血管開口を
維持するために、狭窄または癌のために食道中に、腎臓からのドレナージを保持
するために尿管に、あるいは膵臓癌または胆管癌のために胆管に用いられる。
【０１５０】 ステントは一般に、血管開口を維持し、そして血管に構造安定性を提供するた
めにその他の血管および神経用途にも利用される。ステントは通常は放射線学的
指針下で挿入され、経皮的に挿入され得る。ステントは一般に、金またはステン
レススチール製である。金はより生適合性であると考えられる。しかしながら任
意の適切な物質から構築されるステントが、本発明のタンパク質マトリックスと
ともに利用され得る。
【０１５１】 本発明のタンパク質マトリックス物質を用いたステントの封入または被覆は、
ステント装置単独よりも宿主組織とより生適合性である装置を生成する。ステン
トのこのような封入またはコーティングは、投与されているステント装置に対す
る悪免疫応答反応を低減または防止し、そしてさらに宿主組織による装置の受容
およびリモデリングを強化する。さらに、封入または被覆ステント装置は、組織
受容およびリモデリングの促進に役立ち得る、ならびにステントの移植に時とし
て関連する付加的悪症状、例えば血小板凝集による血管の遮断を抑制し得る１つ
または複数の薬理学的活性剤、例えばヘパリンも含み得る。抗血小板凝集薬のほ
かに、抗炎症薬、遺伝子改変剤、例えばアンチセンス、ならびにその他の薬理学
的活性剤が宿主組織に局所的に投与され得る。
【０１５２】 タンパク質マトリックス物質は完全に封入し得るか層でなければス店との外側
を被覆する。一般に、封入または被覆ステント装置は、前記と同様の方法で作製
される。図６は、内部挿入物１８が、挿入物１８から小室１７に上方に延びるマ
ンドレル２９を含む圧縮成形装置を示す。凝集体２３の調製後、内部挿入物１８
はキャビティ１６中に挿入される。ステント３２はマンドレル２９上に配置され
、凝集体２２はキャビティ中に置かれて、圧縮される。ステント３２の封入また
はコーティングは、圧縮成形装置に利用されるマンドレル２９のサイズにより決
定される。
【０１５３】 マンドレル２９上に滑合するステント３２は、ステント３２の外側のコーティ
ングのみを可能にする。ステントに対する滑合を提供する小型マンドレル２９は
、マンドレル２９およびステント３２間にタンパク質マトリックスを動かせて、
それによりステント３２の封入を作製する。封入または被覆ステント装置は次に
、前記のならびに図３に示されたのと同様の方法で圧縮成形装置から除去される
。封入されたまたは被覆されたステント装置は一般に、約0.05 mm〜2 mm、好ま
しくは.15〜0.50 mmの壁厚を有する。
【０１５４】 前記のように、付加的高分子およびその他の生適合性物質は、付加的構造安定
性および耐久性を封入または被覆ステント装置に提供するために、タンパク質マ
トリックス物質中に含まれ得る。さらに、その他の構造物質、例えばプロテオグ
リカンは、大型組織模倣および生適合性を付加するためにこの方法で用いられ得
る。プロテオグリカンは、タンパク質マトリックス物質の生成において、タンパ
ク質物質と置き換えられるかまたはそれと混合され得る。
【０１５５】 さらに、封入または被覆ステントカバー中に含まれるタンパク質マトリックス
物質は架橋されて、付加的な望ましい特徴、例えば細胞増殖の抑制を提供し、あ
るいは付加的構造的耐久性および安定性を提供し得る。例えば封入または被覆ス
テントす落ちのタンパク質マトリックス物質は、物質を化学試薬、例えばグルタ
ルアルデヒドまたはその他の種類の架橋試薬と接触することにより架橋され得る
。図７は、グルタルアルデヒドの1％溶液に5分間曝露されることにより架橋され
たエラスチンから作られた管の種々の図を示す。
【０１５６】 図８および９は、封入および被覆ステントの付加的実施態様を示す。図８は、
1:1比のエラスチン対アルブメン（ウシ血清アルブミン）を含むタンパク質マト
リックス物質を包含する封入ステント装置を示す。図８はさらに、シラスティッ
ク管内に挿入された封入ステント装置を示す。図８の封入ステント装置はさらに
、装置の内側の血管形成バルーンの挿入および膨張により拡張されていることが
示されている。さらに図８のステント装置は、タンパク質マトリックス物質がス
テント支柱と噛み合わされたままで、血管形成バルーンによりステント装置が開
口された後にステントから分離しない。
【０１５７】 本発明のステント装置のその他の実施態様は、2:1:2比のコラーゲン対エラス
チン対アルブメン、4:1比のコラーゲン対エラスチン、1:4:15比のヘパリン対エ
ラスチン対コラーゲン、1:4:15比のコンドロイチン対エラスチン対コラーゲンを
含むステント装置を調製することにより生成され得る。図に示された各実施態様
は、ステント周囲のタンパク質マトリックス物質の均一分布を示し、そしてバル
ーンによる拡張後のステントの強度および耐久性も示す。
【０１５８】 さらにステント装置は、細胞移動を抑制する能力を有するペプチドおよびその
他の物質を組入れるためにも用いられ得る。血管にステントを利用することの欠
点は、ステントの挿入時の血管の拡張が血管を弱め、そして平滑筋細胞を血管に
進入させ、それにより血管を閉塞または再狭窄するという点である。血管の閉塞
および再狭窄は、本発明のステント装置および血管または管移植片を利用するこ
とにより治療され得る。血管および管状移植片は、この開示の本文中に後記で説
明される。薬剤を伴うかまたは伴わないステントの挿入は、疾患または損傷血管
への細胞のこのような破壊および増殖を防止し得る、ということに留意するのは
重要である。
【０１５９】 組織移植片： 本発明の付加的実施態様は、血管；管状移植片、例えば気管チューブ、気管支
チューブ、カテーテル機能チューブ、肺移植片、胃腸セグメント、透明マトリッ
クス移植片、心臓弁、軟骨、腱、靭帯、皮膚移植片、膵臓移植装置、ならびに心
臓、脳、神経、脊髄、鼻、肝臓、筋肉、甲状腺、副腎、膵臓および周囲組織、例
えば結合組織、心膜及び腹膜に関するその他の種類の組織のような組織移植片を
生成する場合のタンパク質マトリックス物質の利用を包含する。管は必ずしも円
筒形の形状を有するわけではないが、しかし一般にその形状で見出される、とい
うことは注目される。
【０１６０】 血管および管状移植片は、タンパク質マトリックス物質を利用して合成され得
る。一般に血管は、マトリックス上および／または内の細胞の増殖を包含するタ
ンパク質マトリックス物質から作られる管状移植片である。例えば血管は、タン
パク質マトリックス管の内側に内皮細胞を、そして管の外側に平滑筋細胞を増殖
させることによりタンパク質マトリックス物質を利用して生成され得る。あるい
は多層血管は、２またはそれ以上の別個の管で作製され得るが、この場合、管の
内側に増殖された内皮細胞を有する小型管が、管の外側に増殖された平滑筋細胞
を有する大型管中に挿入される。両管は次に、細胞増殖を包含しない表面に架橋
されて、血管に耐久性および安定性をさらに付加し得る。
【０１６１】 付加的管状層は、表面またはタンパク質マトリックス内に細胞の増殖を包含す
るかまたはしない血管に包含され得る。図１０は、互いに内部に、ならびに並列
に挿入された種々の管の多層血管を図示することにより、多層血管の種々の図を
示す。これらの層は、薬理学的活性剤および／またはより多くの構造的構成成分
、例えば高分子物質またはステントも含有し得る。層は一般に、接着剤、ファス
ナー，例えば縫合、細胞相互作用、圧力適合、架橋、タンパク質マトリックス分
子間力、およびその他の層アラインメント手段により所定の位置にあり、互いに
接着するかまたは接着しない。細胞増殖を包含する層は薬理学的活性剤も含む、
ということも注目される。
【０１６２】 一旦調製されれば、管状移植片または血管は、損傷血管の代替物として、また
は損傷血管中に挿入されるかまたはその周囲に載せられ得る足場装置として患者
に投与され得る。ＳＴＵＮＴＳ（Support Tube Using New Technology Stent）
として既知の欠陥チューブは、血管内に設置するために用いられ得る（再狭窄を
防止するために血管の管腔中への平滑筋細胞の増殖を「妨げる」ワイヤステント
を有さない支持管）。管状移植片の実施態様は、形態記憶を有し、そしてそれを
切断するかまたはその元の形態および形状に戻すのに役立つ場合には、作り直す
。図１１は、縫合を受容し、その元の形状に作り直すたタンパク質マトリックス
物質の能力、コンプライアンスおよび容量を説明する本発明の実施態様を示す。
【０１６３】 本発明の血管構造は、血管の機械的および組織学的要件を満たす一方、それの
成功のために必要な生物学的および生化学的機能を提供する。機械的完全性およ
び生物学的適合性を保証する一実施態様は、コラーゲンおよびエラスチンを含む
足場である。これらのタンパク質は、典型的動脈壁の主構成成分である。これは
、これらのタンパク質の構造的特性を提供しながら、内皮細胞のための天然環境
を生じる。円筒形マトリックスの内皮化は、血栓崩壊特性を提供しながら、重要
な血液適合性を提供する。この特徴は、血栓症の低減を伴う小直径血管移植片の
作製を可能にする。管状構造の実施態様は、小直径の元の冠状動脈のために約2
〜4 mmの直径を有する。冠状動脈疾患の蔓延および有効な治療の必要性のために
、提唱された管状構造は、適合性血管移植変として包含される。
【０１６４】 さらに、本発明の方法を用いることにより調製される管状移植片は、前記の封
入または被覆ステント装置と同様の機能を提供し得る。管およびステント装置間
の差異は、ステントの排除である。本発明の管は、十分な強度および耐久性を提
供することが示されており、疾患血管における足場として利用され、それにより
患者のすべての領域、例えば心臓血管および神経領域における血管の狭窄を抑制
する。血管または管状移植片は、放射線的指針下で挿入され、そして経皮的に挿
入され得る。
【０１６５】 封入または被覆ステント装置と同様に、本発明のタンパク質マトリックス物質
を含む血管または管状移植片は生適合性であり、宿主組織に関する免疫原性を低
減または防止する。さらに、本発明の血管または管状移植片は生適合性タンパク
質マトリックス物質を用いて生成され、患者からの細胞または適合性細胞の増殖
を包含し得るため、宿主組織に投与される血管または管状移植片はさらに、宿主
組織による血管または管状移植片の受容およびリモデリングを強化する。本発明
のタンパク質マトリックス装置のリモデリングは、宿主組織の織り込まれたおよ
び／または機能する部分への装置の修飾、適応および／または変換である、とい
うことも注目される。
【０１６６】 さらに血管および／または管状移植片は、組織受容およびリモデリングの促進
に役立ち得る、ならびに時として血管の移植に関連する付加的悪症状、例えば血
管の遮断を引き起こす血小板凝集を抑制するタンパク質マトリックス物質内のま
たはそれに付着された１つまたは複数の薬理学的活性剤も含み得る。抗血小板凝
集薬のほかに、抗炎症薬、遺伝子改変剤、酵素、増殖因子およびその他の付加的
薬理学的活性剤が、宿主組織へのまたはその付近への局在投与のための血管およ
び／または管状移植片中に含まれ得る。
【０１６７】 タンパク質マトリックス血管および／または管状移植片の実施態様は、前記の
ならびに上で示唆されてものと同様の方法により調製され得る。図１２および１
３は、内部挿入物１８が、挿入物１８から小室１７に上方に延びるマンドレル２
９を含む圧縮成形装置を示す。図１３は、上部挿入物１９またはプランジャー１
４を伴わない圧縮成形装置の上面図を示す。十分量の凝集体２２の挿入後、上部
挿入物１９およびプランジャー１４が凝集体２２に適用される。前記の圧縮成形
装置実施態様に関してと同様に、プランジャー１４ならびに圧力小室１７および
マンドレル２６の表面により凝集体２３に適用される圧力は、凝集体２３内のバ
ルク水を除去し、それによりタンパク質マトリックス装置を生じる。血管および
／または管状移植片は次に、前記および図３に示されたのと同様の方法で圧縮成
形装置から除去される。血管および／または管状移植片は一般に、約0.05 mm〜1
mm、好ましくは0.15〜0.50 mmの壁厚を有する。
【０１６８】 さらにその他の組織移植片は、所望の組織移植片のサイズおよび形状を生じる
よう形造されるキャビティ１６ならびに挿入物１８および１９を圧縮成形装置中
に含むことにより作られ得る。例えば心臓弁のような弁、骨、軟骨、腱、靭帯、
皮膚、膵臓移植装置、ならびに心臓、脳、腹部、胸部、口蓋、神経、脊髄、鼻、
肝臓、筋肉、甲状腺、副腎、膵臓および周囲組織、例えば結合組織、心膜及び腹
膜に関するその他の種類の修復物は、成形圧縮小室のキャビティ１６ならびに挿
入物１８および１９を特定の組織部分の対応するサイズおよび形状に形成するこ
とにより生成され得る。前記の組織部分は任意に１つまたは複数の薬理学的活性
剤あるいはその他の構造物質、例えば金属、高分子および／または生適合性物質
、例えばワイヤ、セラミック、ナイロンまたは高分子メッシュを含み得る、とい
うことは注目される。
【０１６９】 前記のように、付加的高分子およびその他の生適合性物質は、付加的構造的安
定性および耐久性を提供するために、組織移植片のタンパク質マトリックス物質
中に含まれ得る。さらにその他の構造物質、例えばプロテオグリカンが、この方
法に用いられ得る。プロテオグリカンは、組織移植片の生成において、１つまた
は複数のタンパク質物質と混合され得る。
【０１７０】 さらに、組織移植片中に含まれるタンパク質マトリックス物質は、架橋されて
付加的な望ましい特徴を提供し、例えば細胞増殖を抑制し、免疫原性を低減し、
または付加的構造的耐久性および安定性を提供する。例えば血管または管状移植
片のタンパク質マトリックス物質は、物質と化学試薬、例えばグルタルアルデヒ
ドまたはその他の架橋試薬との接触により、図７のステント装置に関して実施さ
れた手法と同様に架橋され得る。
【０１７１】 本発明の別の実施態様では、血管は、タンパク質マトリックス物質から作られ
た細胞支持構築物に血液を運ぶために、そしてこれらの細胞により作用された血
液を身体の循環に戻すために用いられ得る。細胞支持構築物は、種々の種類の細
胞の増殖および維持のための生物学的環境を提供し、例えば肝細胞または島細胞
のためのタンパク質マトリックス細胞足場が、直接血液連絡路中に置かれ得る。
このような装置は、血液供給への適切なアクセスを有する肝細胞または島細胞を
提供する。例えば細胞支持構築物は、機能性膵臓、肝臓または生物系中のその他
の生存可能器官と同様に作用し得る。言い換えれば、細胞支持構築物は、器官ま
たは器官取替物として生物系ないに生成され、組入れられ得る。
【０１７２】 本発明の別の実施態様は、透明であるタンパク質マトリックス装置である。透
明タンパク質マトリックスの製造方法は、本明細書中に記載したようなコラーゲ
ンおよび／またはエラスチンの金型を作製し、そしてそれを、繊維と一列に並べ
る紡糸過程に通すことを包含する。透明タンパク質マトリックスは、角膜移植片
に利用され得る。特に本手法は、タンパク質マトリックス物質を、核磁気共鳴ま
たはＮＭＲ型機械と同様に、その軸上で回転させる装置の内側にタンパク質マト
リックス物質を置くことを包含する。紡糸装置は、タンパク質マトリックスの繊
維および／または分子が一列に並ぶように、タンパク質マトリックスの中心が外
側に投げ出されるよう、それ自体の軸の周囲を非常に高速でこの物質を回転させ
る。
【０１７３】 タンパク質マトリックスは水を含有するため、タンパク質マトリックスは、こ
の高速回転で、流体のように作用し始め、そして徐々にタンパク質マトリックス
分子をアラインメントに動かす。マトリックス中に組入れられる水の量が多いほ
ど、タンパク質およびその他の分子を一列に並べるのは容易である。本方法は、
他の分子、例えばプロテオグリカン、例えばヘパリンがマトリックスに組入れら
れて、タンパク質繊維をよりつるつるにさせる。前記のように、透明物質、例え
ばこれは、透明マトリックス上での必要な細胞の増殖時に角膜移植片として用い
られ得る。
【０１７４】 透明タンパク質マトリックス物質の調製に際しては、タンパク質マトリックス
物質の試料は、前記のまたは上で示唆されたような方法により調整される場合、
プローブ中に置かれ、そしてＮＭＲ装置に挿入される。一旦ＮＭＲ機械の内側に
置かれれば、タンパク質マトリックスは48〜72時間回転され、それにより繊維お
よび／または分子を一列に並べ、そして透明マトリックスを生成する。
【０１７５】 透明タンパク質マトリックス物質の製造の別の実施態様では、この方法のため
にその軸上で回転する装置を作ることができる。ＮＭＲはそれ自体の軸の周囲で
タンパク質マトリックスをまさに回転させつつあり、そうすると、それ自体の軸
上で回転させて、タンパク質マトリックス物質の繊維および／または分子のアラ
インメントを作製するよう、タンパク質マトリックスが紡糸装置の中心に置かれ
得るこのような装置を作ることができる。透明タンパク質マトリックスの製造に
利用されるタンパク質マトリックスは、任意の形状またはサイズであり得る。し
かしながら、それ自体の軸周囲でタンパク質マトリックスを回転させている場合
には、それが円形または円筒形であるならば、マトリックスの全部分により均質
の力が適用され得る。さらに十分大きい円がつくられた場合には、生成されたと
きに、その形状のすべての部分が同一種類の力を受けたと考えて、それは任意の
形状およびサイズに切断され得る。
【０１７６】 さらにタンパク質マトリックス物質は水を、典型的には、その製造方法によっ
て、およそ10〜60％の水を含有する。この高速回転では、物質の何らかの流れを
得て、そしてそれらを一定方向で互いに対応させるタンパク質分子間の力を提供
することができる。さらにこの水環境はそれらに多くの動きを与え、そして紡糸
はその動きを得て、実行する場合に繊維が一列に並ぶように、一列に並べる。こ
のアラインメントが、角膜に非常によく似た透明タンパク質物質を生成する。
【０１７７】 創傷治癒装置： 本発明のその他の実施態様としては、タンパク質マトリックス物質を利用する
創傷治癒装置が挙げられる。創傷治癒装置は、治療中の総量を収容するよう任意
の形状およびサイズで形造される。さらに本発明の創傷治癒装置は、創傷に最適
治療を提供するのに必要などんな形状およびサイズでも生成され得る。これらの
装置は、以下の形態：例えばプラグ、メッシュ、ストリップ、縫合、あるいは創
傷を収容し、創傷の修復に役立つ任意のその他の形態で生成され得るが、これら
に限定されない。タンパク質マトリックス物質から作製された装置で処置され得
る患者の損傷部分としては、皮膚、組織（神経、脳、脊髄、心臓、肺等）および
骨が挙げられる。
【０１７８】 さらに本発明の創傷治癒装置は、以下の装置に形造され、形成され得るが、こ
れらに限定されない：歯科用プラグおよび挿入物、皮膚包帯および帯具、骨挿入
物、気道を封鎖するための組織プラグ（例えば切除組織部位からの気管支気道）
、損傷組織および／または骨の治療修復およびリモデリングを助けるために投与
されるその他の同様の装置。
【０１７９】 本発明の創傷治癒装置の一実施態様では、タンパク質マトリックス物質は、皮
膚を貫通した創傷に適用される包帯または帯具に形成され得るが、これは極少量
のタンパク質マトリックス物質を利用する。図１４は、厚みが約0.1 mmである超
薄コラーゲン／エラスチンマトリックスを示す。薄いマトリックスは、１つまた
は複数の適切な生適合性タンパク質物質、１つまたは複数の生適合性溶媒および
任意に１つまたは複数の薬理学的活性剤から製造される。さらに、薄い包帯また
は帯具に形成されるタンパク質マトリックス物質は、約0.05〜5 mmの厚みであり
得る。
【０１８０】 タンパク質マトリックスは、適用時に、皮膚に付着し、状態によって数日間残
存する。防御される場合、タンパク質マトリックス包帯の実施態様は、かなりの
期間、皮膚の上に残る。さらに、タンパク質マトリックスが創傷包帯として作用
し、したがって創傷と相互作用する場合、それは非常にぴったり粘着する。タン
パク質マトリックスは、湿って、それが乾燥すると、接着剤としても作用する。
創傷包帯中に組入れられた本発明のタンパク質マトリックスは、創傷を閉じるの
に役立つ瘢痕形成を促しまたは小さくするのに役立つ、ということは注目される
。さらに、タンパク質マトリックス包帯または帯具は、有益治癒および修復薬理
学的活性剤を投与するために、ならびに創傷の修復組織に組入れられ、リモデリ
ングされ得る装置として作用するよう調製され得る。
【０１８１】 本発明の別の実施態様では、タンパク質マトリックスは、マトリックス全体に
及び創傷を覆っておかれるテープバリアで保護され得る。物質のプラスチックお
よび／またはセロハン様部分は、タンパク質マトリックス物質と粘着しないが、
しかしそれを適所に保持し、環境からのより多くの防御を提供するテープバリア
として用いられ得る。当業界の既存の帯具に利用されるテープバリアは、本発明
の包帯とともに用いられ得る。
【０１８２】 図１５は、２つの付着末端に取り付けられた物質の非接着性ストリップの中心
に配置されるタンパク質マトリックスを含む創傷包帯を示す。タンパク質マトリ
ックスは、多数の異なるタンパク質物質から製造され、その例としてはコラーゲ
ン／エラスチンタンパク質混合物（4:1；4部のコラーゲン、1部のエラスチン）
が挙げられるが、これに限定されない。一実施態様では、利用されるエラスチン
は、ＤＭＳＯを用いて不溶性にされた不溶性エラスチンであり得る。しかしなが
ら不溶性エラスチンも用いられ得る。いずれの種類のエラスチンも十分に機能す
るが、しかしながら不溶性は非常に安価な原料であり、その不溶性特性のために
、考え得るより大きなマトリックス強度といったいくつかの利点を有し得る。
【０１８３】 タンパク質マトリックス創傷治癒装置の実施態様は、薬理学的活性剤がそれに
含浸され得る装置も提供する。マトリックスまたは創傷包帯としては、凝固を助
ける物質、例えば凝固因子、創傷治癒に役立つ物質、例えばビタミンＥ、ならび
に感染の機会を低減するための抗細菌または抗真菌剤が挙げられるが、これらに
限定されない。タンパク質マトリックス創傷包帯により送達され得る薬理学的活
性剤の他の群は、鎮痛薬、局部麻酔薬、疼痛を低減し、瘢痕形成を低減し、浮腫
を低減するためのその他の治療薬、および／または末梢における非常に特異的な
作用を有し、治癒を促す他の種類の薬剤である。
【０１８４】 タンパク質マトリックス包帯中のこのような薬理学的活性剤の含入は、治癒を
助け、および／または感染を治療し、予防する物質の制御放出も促す。さらにタ
ンパク質マトリックスは、治癒過程を促すために創傷に向けて移動し、そしてそ
れらが実際に機能を開始して創傷領域を閉鎖し、リモデリングする前に、マトリ
ックスおよび／または血液凝固を要する細胞と相互作用する。
【０１８５】 コラーゲン／エラスチンマトリックスは、本出願中で説明されたタンパク質マ
トリックス薬剤送達装置の円筒と非常に類似して作られるが、但し、薄いウエフ
ァーを生成するためにだけ十分な物質が利用される。圧力はこの物質に加えられ
て、それを平らにされる。創傷包帯の例は、約.1 mmの厚みのウエファーを生じ
た。不溶性エラスチンがタンパク質マトリックスの生成において存在するために
、溶媒が利用される。この過程に利用される溶媒の例は、ＤＭＳＯおよびエタノ
ールである。不溶性エラスチンは、タンパク質マトリックスを製造するために賢
明な量でコラーゲン中に混合される。
【０１８６】 本発明の実施態様は、溶媒としてＤＭＳＯを利用する。ＤＭＳＯはいくつかの
特性を有し、これがいくつかの利点を提供する。しかしながら不溶性エラスチン
を溶解するかまたは十分に湿らせる任意の溶媒が、本発明に用いられ得る。ＤＭ
ＳＯが有する特性は、筋肉組織を弛緩するのを助けるために運動選手により長い
間それが実際に用いられたということである。運動選手は、長時間の練習または
試合におけるプレイ後にＤＭＳＯを利用した。かれらを悩ましていた筋組織を覆
う皮膚上でそれを擦ると、彼等の筋組織から疼痛を軽減する。ＤＭＳＯは、製造
および購入が安価である。本発明にＤＭＳＯを用いることの付加的利点は、創傷
の位置および種類によって起こり得る筋肉痛の低減を助け得ること、そして水環
境中では非常に不溶性であるが、しかし強力なタンパク質マトリックス創傷包帯
の製造に役立つタンパク質の使用を可能にし得る点である。
【０１８７】 創傷包帯のもうひとつの特徴は、必要とされるタンパク質マトリックス包帯の
一部だけが創傷の細胞と融合し、利用され得ることである。一般に、長期間にわ
たり、創傷は、その過程を補助するのに必要なタンパク質マトリックス物質の量
のみを利用してリモデリングし、閉じる。創傷の修繕に利用されない任意の残り
のタンパク質マトリックスは、治癒創傷を取り囲み、被覆する死んだ皮膚と同様
の様式で薄片になって、乾燥し、そして剥げ落ちる。
【０１８８】 タンパク質マトリックス創傷包帯は、実際に閉じるために創傷に関して正常よ
り多くの助けを要する人々も助け得る。創傷治癒に伴う問題を有する個体は、そ
れらの創傷が、創傷を閉じるための血餅を発現できないおよび／またはマトリッ
クスを用意できないために、閉鎖に時間が掛かることを見出し得る。これらの情
況では、例えば糖尿病または潰瘍を有するこのような人の場合、タンパク質マト
リックスは治癒を助けるために利用され得る。タンパク質マトリックスは、特に
凝固因子が、そして恐らくは当業界で既知であり、創傷ケアに重要ないくつかの
他の因子がタンパク質マトリックス中に組入れられる場合、創傷が閉鎖するのを
助ける物質を提供する。
【０１８９】 さらに、生化学物質のような、天然では治癒中の創傷に組入れられる物質のタ
ンパク質マトリックス中への組入れは、治癒過程において利点を有する。タンパ
ク質マトリックスそれ自体は創傷と接触するようになり、そして細胞が相互作用
するための足場を提供し、それにより創傷治癒を助ける。したがってマトリック
ス中への、均一に分散され、含浸され得る前記の生化学物質の組入れは、治癒過
程にさらに役立ち、感染の防止、疼痛低減、損傷組織のリモデリングおよびその
他のすべての治癒結果を増大する。
【０１９０】 以前は、例えば因子１４、因子８と呼ばれた生化学物質、ならびにその他の同
様の生化学物質は、創傷ケアの過程を開始するのに最も重大である。タンパク質
マトリックス中へのこのような生化学物質の含浸は、より迅速な閉鎖過程に、そ
れゆえより迅速な治癒過程に変える。これらの生化学物質は、いつでもわれわれ
の血液中に存在し、そしてそれらが創傷部位に接触するようになると直ちに調製
されて、機能する。しかしながら時としては種々の理由のために、患者の血液は
十分なこれらの生化学物質を有さないか、あるいは創傷を有効に修復するのに十
分な量を申し分なく供給できない。したがって、このような生化学物質で含浸さ
れる本発明に記載されたようなタンパク質マトリックスの適用は、治癒過程を刺
激し、強化するのに有益な役割を有し得る。
【０１９１】 創傷包帯としてこのタンパク質マトリックスを用いて化学物質または薬剤の送
達を延長することもできる。一実施態様では、これは、タンパク質マトリックス
包帯の真後ろに隣接したパッチ送達系を含むタンパク質マトリックス創傷包帯を
提供することにより成し遂げられ得る。この例では、より多量の用量の化学物質
または薬理学的活性構成成分を含むストリップ、ラップまたはパッチは、創傷と
直接接触しないタンパク質マトリックスの後に適用され得る。このような創傷治
癒装置を投与することにより、化学物質および／または薬の送達は、創傷が治癒
されるまであるいは所望量の化学物質および／または薬が適用されるまで延長さ
れ得る。
【０１９２】 適用に際して、マトリックス中に含浸される初期物質は創傷に利用されていた
ので、タンパク質マトリックスはパッチからより多くの化学物質および／または
薬を吸収し続ける。したがってタンパク質マトリックスは、化学物質および／ま
たは薬構成成分の制御放出を提供し、そして多すぎる化学物質および／または薬
構成成分の投与が患者の創傷に早期に進入するのを防止する。さらに、隣接パッ
チを伴うタンパク質マトリックスは、迅速な治癒を低減し、防止するために必要
な生物物質を内部的に供給することから何らかの方法で危うくされる患者にとっ
て非常に有益であり得る。
【０１９３】 このようなタンパク質マトリックス創傷治癒装置が有益であるこのような情況
の例は、糖尿病、血友病，その他の凝固問題または創傷の適切な治癒を抑制する
任意のその他の種類の苦痛の場合である。さらに、このような症状を有する個体
は、薄いタンパク質マトリックス中に組入れられ得る凝固薬より非常に多くを要
し得る。したがって、パッチは、治癒過程において創傷との接触延長から利益を
受け得る１つより多くの付加的化学物質および／または薬構成成分を含有し得る
。
【０１９４】 さらに、パッチを含む湿潤化タンパク質マトリックス包帯の実施態様は、分子
サイズに基づいて種々の速度で分子を放出するマトリックスを提供することによ
りマトリックスを介した薬の種々の制御放出を可能にするよう形造され得る。こ
れは、サイズが変わる１つより多い薬理学的活性剤の投与を制御するための実に
すばらしい手段を提供する。このような制御放出は、それらが必要とされ得る場
合、創傷への製剤分子の投与を促す。例えばサイズに基づいて分子の放出を制御
するタンパク質マトリックス包帯は、異なる種類のタンパク質物質および生適合
性高分子物質混合物を用いて層化され得る。例えばタンパク質マトリックス物質
は、パッチからの、そしてタンパク質マトリックス包帯を通しての種々のサイズ
分子の移動を遅くする物理的および／または化学的束縛を含み得る。さらに、タ
ンパク質である大型分子、および創傷との接触に非盗用とされるその他の高分子
は、タンパク質マトリックスそれ自体に含浸され得る。
【０１９５】 さらにタンパク質マトリックス包帯は、そのマトリックスを通して流体流動を
可能にする孔を備え得るし、さらにマトリックスを通る薬理学的活性剤の動きも
強化し得る。孔は、装置の投与前にまたは投与直後にマトリックスから除去また
は溶解され得るその調製中に凝集体中に物質を組入れることによりマトリックス
中に作製され得る。多孔性は、塩、例えばＮａＣｌ、アミノ酸例えばグルタミン
、微生物、酵素、コポリマーまたは孔を作製するためにタンパク質マトリックス
から搾り取られるその他の物質が挙げられるが、これらに限定されない。多孔性
のその他の機能は、外側面上の細胞が、マトリックスの内容物を含む流体を受容
し得るよう、孔が漏出を生じることであり、そして細胞がマトリックスに進入し
て、マトリックス物質と相互作用し、それをリモデリングして、良好に組入れ、
宿主組織内で良好に機能することである。
【０１９６】 本明細書中に記載されているように、タンパク質マトリックスは、塩またはそ
の他の物質の利用により多孔性にされ得る。しかしながら、気体物質、例えば二
酸化炭素で飽和され、または超飽和された溶液の組入れにより、多孔性タンパク
質マトリックスを生成することもできる。一実施態様では、炭素化水は、タンパ
ク質マトリックスの生成中に、密封および加圧環境で利用され得る。炭酸水の利
用は、製造過程中にタンパク質マトリックス内に泡を生じる。マトリックスが所
望の形態に造形され、密封および加圧環境から除去されれば、気泡はマトリック
スから逃げて、多孔性物質を離れる。
【０１９７】 多孔性タンパク質マトリックスを生成するための別の実施態様は、ポリビニル
アルコール（ＰＶＡまたはその他の水溶性ポリマー）を使用する。ポリビニルア
ルコール（ＰＶＡ）またはその他の水溶性ポリマーは、特定のサイズに対応する
粒子に作られ得る。粒子は、先ず、ポリマーのための標準技法後にゲルを生成す
ることにより作製される。例えばＰＶＡは、100 ml中の4％溶液に作製され、真
空炉中に40℃で24時間入れられる。
【０１９８】 その結果生じる乾燥ゲルは、液体窒素で凍結後に微粉砕される。粒子は次に、
篩により特定のサイズに分離される。水溶性ポリマー粒子は、それらが水性溶液
に溶解されて、その中で細胞が移動し、増殖するための三次元足場であるタンパ
ク質マトリックスを提供し得るよう、タンパク質マトリックス中に組入れられる
。ＰＶＡ粒子は、タンパク質マトリックスのサイズおよび厚みに直接比例する割
合で溶解する。ＰＶＡ粒子は、残留粒子が孔構造からの細胞移動、成長および／
または増殖を促しうるよう、細胞増強剤または化学物質を用いて作製されて、治
療薬として作用し得る。
【０１９９】 本発明のタンパク質マトリックス物質は、患者に進入するかまたは退出する突
起装置のための開口シールとしても利用され得る。図１６は、本発明のタンパク
質マトリックス物質を含む開口シール３６を包含する突起装置３４の一実施態様
を示す。開口シール２６は、突起装置、例えば電気導線またはカテーテルの挿入
点周囲に包含され得る。一般に、開口シール３６は突起装置３４を取り囲み、宿
主組織からそれを絶縁する。
【０２００】 １つまたは複数のタブ３８は、任意に開口シール３６上に包含されて、突起装
置の保持を助け、そしてさらに患者皮膚における開口部を封止する。タブ３８は
皮下に挿入され得るかまたは患者の皮膚の外側に保持され得る。さらに、本発明
のタンパク質マトリックス物質を含む生適合性シールは、安定性を提供し、突起
周囲からの体液の浸出を低減し、突起装置により生じる免疫原性を低減または防
止する。さらに開口シールは、抗細菌薬、鎮痛薬、抗炎症薬および／またはその
他の有益な薬理学的活性剤を送達するために生成され得る薬理学的活性剤を含み
得る。
【０２０１】 本発明のその他の実施態様は、タンパク質マトリックス生物ファスナー、例え
ば糸、縫合糸および織布シートとして形造および生成された創傷治癒装置を包含
する。タンパク質マトリックス物質の種々の実施態様を含む糸および縫合糸は、
開口創傷を一次的に処置し、封止するための生適合性ファスナーおよび縫合機能
を提供する。さらに、生物ファスナーは、創傷内および周囲の組織の治癒および
リモデリングを助け得る薬理学的活性剤を含み得る。
【０２０２】 生適合性生物ファスナーの一製造方法は、タンパク質マトリックス物質のシー
トを製造することである。タンパク質マトリックス物質のシートが調製されれば
、各シートはストリップ、糸またはその他の形状に切断されて、縫合糸、糸およ
びその他の生物ファスナー（例えば、止血鉗子）を生成する。シートは、当業界
で既知の切断方法を用いて切断され得る。さらにタンパク質マトリックス糸はシ
ートに織られて、所望の多孔度を有する強化タンパク質マトリックス物質として
用いられ得る。例えばこの織布タンパク質マトリックスは凝集体とともに用いら
れて、タンパク質マトリックスにより封入されまたは充填された織布タンパク質
マトリックスを有するタンパク質マトリックスをも生成し得る。
【０２０３】 さらに、既知の縫合物質、例えばナイロンの繊維（大小、例えばマクロ、ミク
ロ、ナノ）は、凝集体中に組入れられ、タンパク質マトリックス物質のシートを
作製するために圧縮される。タンパク質マトリックスは圧縮中に生適合性糸／繊
維周囲に凝集体を形成して、タンパク質マトリックス中に生適合性繊維を封入す
る、ということは注目される。シートが調製されれば、それは当業界で共通の方
法により切断されて、生適合性および耐久特性を有する糸／縫合糸を生成し得る
。
【０２０４】 本発明のタンパク質マトリックス物質を含む創傷治癒装置の付加的実施態様と
しては、歯科用挿入物、歯科用プラグ、歯科用インプラント、歯科用接着剤およ
び歯科用に利用されるその他の装置が挙げられるが、これらに限定されない。創
傷および歯科合併症、例えば口腔内に存在するドライソケットは一般に、治癒を
遅らせ、疼痛性で、および／または細菌性またはその他の形態の感染を受け易い
。
【０２０５】 本発明の歯科用挿入物またはインプラントは、それらが周囲宿主組織と生適合
性であり、そして治癒を助け、疼痛を軽減しおよび／または損傷領域の細菌襲撃
を低減するのを助け得る適切な薬理学的活性剤を放出するよう製造され得るため
、このような問題を改善するために利用され得る。さらに、本発明の歯科用プラ
グ、挿入物またはインプラントは、周囲組織により取り入れられ、リモデリング
され得る１つまたは複数の生適合性タンパク質物質および１つまたは複数の生適
合性溶媒を含み、それにより損傷領域の治癒を促し、損傷領域をその元の状態に
戻し得る。例えば歯科用プラグまたはインプラントは、抜歯、口腔手術または損
傷領域の治癒および再生を助けるための口腔内に対する任意のその他の種類の損
傷後に、患者の口腔領域内の開口創傷に施される。
【０２０６】 概して、歯科用プラグ、インプラントまたは挿入物は、当業界で既知の任意の
方法により、損害領域に投与され得る。例えば歯科用プラグは、本発明のタンパ
ク質マトリックスを含む適正に寸法を合わされ、造形されたプラグをソケット中
に入れることにより抜歯後の歯のソケットに投与され得る。歯科用プラグは、任
意に、接着剤または縫合糸のような当業界で既知の任意の手段によりソケットの
周囲組織に留められ得る。しかしながら、宿主組織の細胞はプラグと容易に相互
作用し、プラグを宿主組織中に組入れ始めることが見出され得るため、任意の固
着手段を用いる必要がない。前に示唆されたように、このような歯科用プラグは
鎮痛抗細菌薬およびその他の薬理学的活性剤を含んで、疼痛および感染を低減ま
たは防止し、そして損害領域の再構築を促し得る。
【０２０７】 その他のタンパク質マトリックス装置 本発明のタンパク質マトリックス物質は、それらの生適合性を強化し、医療機
能を提供しおよび／または薬理学的活性剤を送達するために、その他の医療装置
でも利用され得る。本発明のタンパク質マトリックス物質を利用するその他の装
置の一例は、子宮内装置（ＩＵＤ）としてであり得る。ＩＵＤは、受胎を抑制す
る目的で子宮内に置かれる避妊装置である。一般にタンパク質マトリックスは、
当業界で既知の任意のＩＵＤ用形状に生成され、子宮中に挿入され得る。
【０２０８】 タンパク質マトリックスメッシュは、本出願中で前記されたかまたは示唆され
た方法を利用することにより調製され得る。任意の形状のタンパク質マトリック
スメッシュおよび／または粒子の子宮への挿入時に、メッシュおよび／または粒
子は子宮壁細胞と相互作用して、子宮壁と融合することにより子宮を閉鎖する天
然繊維形成メッシュ構造を作製し、それにより子宮内膜裏打ちが生じるのを抑制
して、月経および受胎を抑制し得る。ＩＵＤタンパク質マトリックス装置は、繊
維形成メッシュ構造の生成に役立ち、および／または周囲組織を局所的に治療す
る薬理学的活性剤も含み得る。
【０２０９】 さらにその他のタンパク質マトリックス装置実施態様は、マトリックスを位置
確認させ、超音波、ＭＲＩ、Ｘ線、ＰＥＴまたはその他の造像技法を用いて造像
させ得るマーカー系をその中に組入れたタンパク質マトリックスを包含する。画
像マーカーは、超音波によるタンパク質マトリックスの可視化を容易にする気泡
または高密度物質を用いて作られ得る。組入れられる物質は、金属、気体または
液体性であり得る。
【０２１０】 タンパク質マトリックス物質中に組入れられる画像マーカーとして利用され得
る特定の物質としては、Ｇｄ−ＤＰＴが挙げられるが、これに限定されない。物
質を造像技法、即ち泡を作るための、あるいは系への別の化学物質または物質の
付加による超音波（例えば超音波によりモニタリングされ得る子宮内マーカーと
してペルオキシダーゼを含有するタンパク質マトリックスへのペルオキシド付加
）による技法、と反応させることが可能であり得る。さらに無害な独特の塩溶液
または酵素の付加は、超音波マーカーとしてのタンパク質マトリックスによる気
体発生を促し得る。
【０２１１】 タンパク質マトリックスは、超音波、ＭＲＩ、ＰＥＴ、ｘ線、あるいは機知の
、開発中のまたは将来開発される任意の造像装置により観察され得る作用物質を
含有し得る。 本発明のその他の実施態様は、化学物質、細胞または酵素のような物質の付着
のための特定部位位置確認を提供する、あるいはこのような物質の付着を防止ま
たは低減するための印影を含み得るタンパク質マトリックスである。タンパク質
マトリックス上の特定付着部位に対して標的化されうる物質の例は、細胞接着分
子または導電性分子であり得る。
【０２１２】 タンパク質マトリックスは、任意のサイズ、形状または形態を有し得るし、用
途によって所望される任意のパターンで刻印され得る。例えば刻印タンパク質マ
トリックスの実施態様は、血管の形態をとり得る。血管の外側は、外側への毛管
増殖を促す細胞物質の付着を限定するパターンで刻印され得る。血管形成のこの
助長は、多数の利点、例えば血管周囲への炎症の低減、ならびに血管の周囲組織
受容および組入れのさらなる助長を提供する。
【０２１３】 別の実施態様は、球の形態のタンパク質マトリックスを包含する。このような
マトリックスは、これらの予定領域のみにおける移植時の生物組織の結合を抑制
する物質を有する領域で刻印され得る。特にタンパク質マトリックスは接着物質
で含浸され、これが組織との結合を促進し得る。したがって、非結合物質で刻印
されたタンパク質マトリックスの部分は、それにより周囲組織と隣接するのを防
止される。しかしながら刻印されない領域は、組織に付着し、意図された機能を
実施する。
【０２１４】 所望のパターンでタンパク質マトリックスを刻印する方法は、当業界で既知の
任意の手段により実施され得る。例えばＵＶ光の利用は、タンパク質マトリック
ス上に架橋パターンを生じ得る。多数の異なる架橋剤が用いられ得るが、しかし
ＵＶ活性化時に活性であるに過ぎない架橋剤は、化学物質をタンパク質マトリッ
クスと選択的に接着し得る。この架橋は、タンパク質マトリックスの表面または
内部に生じ得る。このような架橋パターンの一機能は、細胞の付着を抑制するこ
とである。あるいは、細胞の付着を可能にする付着分子も考え得る。化学物質、
酵素、短ペプチドまたは大型ペプチドセグメントは、タンパク質マトリックスの
選定領域に架橋され得る。このような物質は、種々の細胞の付着および／または
増殖を誘引し、強化するために利用され得る。
【０２１５】 刻印法に関連する本発明の別の実施態様は、刻印パターンを作製するためのマ
スキング系の使用である。タンパク質マトリックス上のパターンは、所望のパタ
ーンを有するマスクでタンパク質マトリックスを被覆し、被覆マトリックスを化
学物質、例えばグルタルアルデヒドまたは任意の架橋剤（例えばＵＶ活性化化学
物質）に曝露することにより生成され得る。化学物質は、マスクにより被覆され
ないタンパク質マトリックスの一部と接触し、架橋を生じる。
【０２１６】 あるいは、ＵＶ活性化化学物質を利用する場合、架橋が非遮蔽部位のみに起こ
るように、マスクは光を遮断し、それにより架橋を抑制する。次にマスクが除去
され、それにより架橋化および非架橋化部分の両方を有するタンパク質マトリッ
クスを提供する。非架橋領域は、化学物質、細胞、酵素、オリゴヌクレオチド、
その他のタンパク質等との付着またはアクセスのための位置を提供し得る。さら
にタンパク質マトリックスのこれらの部位特異的付着領域は、診断理由、細胞の
増殖のために、あるいは他の化学物質または酵素のアクセス点として利用され得
る。
【０２１７】 最後に、刻印タンパク質マトリックスは、前記のタンパク質チップ技法に用途
を有する。タンパク質マトリックスチップ上のパターン刻印は、シリコンチップ
またはシリコン被覆物質と同様の多数の特性を提供する。前に示唆されたように
、このような実施態様は種々の診断的用途において有益であり得る。
【０２１８】 実施例 以下の実施例（これらに限定さえない）、ならびに用いられた以下の物質およ
び方法を参照しながら、本発明の薬剤送達装置をここでさらに説明する。 キサンチンオキシダーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、カプサイシンおよ
びデキサメタソンは、Sigma Chemical Co., St Louis, Moから入手した。シルク
様、エラスチン様ポリマーＳＥＬＰ７は、Protein Polymer Technologies, San
Diego, CAから入手した。
【０２１９】 試験方法１．感熱試験 本明細書中で以下に言及する感熱試験は、以下のように実行した。56℃ホット
プレート（３５−Ｄの商品名でIITC Life Science Instruments, Woodland Hill
s CAから市販）からその後肢を引っ込めるのに要する時間により、熱感受性を測
定した。特にラットを台に乗せて、１本の後肢をホットプレート上に置き、他の
肢は室温ボード上に置いた。ホットプレートから各後肢を引っ込めるための潜伏
期を、交互の肢で記録し、各測定の間に少なくとも15秒間の回復時間を置いた。
ホットプレートからの引っ込めが15秒以内に起こらない場合、損傷を防止するた
めに試験を停止し、停止時間を記録した。側面毎に3回の測定後に試験を終了し
、各側面に関する平均を算定した。
【０２２０】 試験方法２．運動能力試験 本明細書中に言及した運動能力試験は、以下のように実行した。電気的平衡に
対して１本の後肢で立たせるために置かれるよう、感熱試験中と同様の方法でラ
ットを保持する。ラットの足の耐性を、平衡に対する力としてグラムで測定する
。対照実験からの前の結果は、200〜275 gラットは約150〜225 gの力を発揮し、
正常肢であることを示す。しかしながら足が局部麻酔作用からの運動能力の欠乏
を示している場合には、約30〜70 gのみの力が発揮される。したがって平衡に対
して約30〜70 gの力のみを発揮するラットに生じる運動能力の欠乏は、投与薬剤
送達装置が、局部麻酔作用を生じるのに十分な薬理学的活性剤を送達したことを
示す。
【０２２１】 実施例１．生分解性タンパク質および酵素を含む薬剤送達装置の調製 酵素キサンチンオキシダーゼを脱イオン水中に溶解して、0.28単位／100 μl
とした。このキサンチンオキシダーゼ溶液を50 mgタンパク質（ＳＥＬＰ７）と
混合して、被覆可能組成物を生成した。次に組成物をガラス表面に被覆して、約
0.1〜約0.3 mmの厚みを有する皮膜を形成した。凝集性になるように、即ち約50
％〜70％の溶媒含量となるように十分乾燥するまで、被覆皮膜を室温で乾燥させ
た。その結果生じた皮膜を巻いて、3.5 mm直径金型中に入れ、前記の圧縮成形装
置を利用して、1750 psiで2分間圧縮して、直径3.5 mm、長さ約5 mmの円筒を生
成した。その結果生じた円筒は、約30％〜約60％の溶媒含量を有した。各片が約
0.07キサンチンオキシダーゼ単位／片を含有するように、この円筒を4つの等片
に切断した。これらの片を、4週間以内に使用するまで、−80℃で凍結した。
【０２２２】 実施例２．生分解性タンパク質および酵素を含む薬剤送達装置の調製 酵素スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）を脱イオン水中に溶解して、30
.0単位／100 μlとした。このＳＯＤ溶液を50 mg（ＳＥＬＰ７）と混合して、被
覆可能組成物を生成した。次に組成物をガラス表面に被覆して、約0.1 mm〜約0.
3 mmの厚みを有する皮膜を形成した。凝集性になるように、即ち約50％〜70％の
溶媒含量となるように十分乾燥するまで、被覆皮膜を室温で乾燥させた。その結
果生じた皮膜を巻いて、3.5 mm直径金型中に入れ、前記の圧縮成形装置を利用し
て、1750 psiで2分間圧縮して、直径3.5 mm、長さ約5 mmの円筒を生成した。そ
の結果生じた円筒は、約30％〜約60％の溶媒含量を有した。各片が約7.5単位の
ＳＯＤ／片を含有するように、この円筒を4つの等片に切断した。これらの片を
、4週間以内に使用するまで、−80℃で凍結した。
【０２２３】 実施例３．生分解性タンパク質およびリポスフェアを含む薬剤送達装置の調製 米国特許第5,188,837号に記載されているように、3.6％の局部麻酔薬ブピバカ
インを有するリポスフェアを作製した。次に約2億〜4億のこれらのリポスフェア
を150 μlの脱イオン水中に懸濁した。次にこの懸濁液を30 mgのＳＥＬＰ７と混
合して、被覆可能組成物を生成した。次に組成物をガラス表面に被覆して、約0.
1 mm〜約0.3 mmの厚みを有する皮膜を形成した。凝集性になるように、即ち約50
％〜70％の溶媒含量となるように十分乾燥するまで、被覆皮膜を室温で乾燥させ
た。その結果生じた皮膜を巻いて、3.5 mm直径金型中に入れ、前記の圧縮成形装
置を利用して、1750 psiで2分間圧縮して、直径3.5 mm、長さ約4 mmの円筒を生
成した。その結果生じた円筒は、約30％〜約60％の溶媒含量を有した。この手法
にしたがって、4つの円筒を作製した。これらの円筒を、4週間以内に使用するま
で、4℃で冷蔵した。
【０２２４】 実施例４．生分解性タンパク質および２つの薬理学的活性剤を含む薬剤送達装 置の調製 異なる濃度の２つの薬理学的活性剤カプサイシンおよびデキサメタソンを用い
て、以下のように薬剤送達装置を調製した。特に先ず、6 mgのカプサイシンおよ
び6 mgのデキサメタソンを100 μlエタノール中に溶解することにより、これら
を含む薬剤送達装置を調製した。次にこの溶液を、水150 μl中に溶解した128 m
gのＳＥＬＰ７の溶液に付加して、被覆可能組成物を生成した。
【０２２５】 この組成物を次にガラス表面に被覆して、約0.1 mm〜約0.3 mmの厚みを有する
皮膜を形成した。凝集性になるように、即ち約50％〜70％の溶媒含量となるよう
に十分乾燥するまで、被覆皮膜を室温で乾燥させた。その結果生じた皮膜を巻い
て、3.5 mm直径金型中に入れ、前記の圧縮成形装置を利用して、7600 psiで一夜
圧縮して、直径3.5 mm、長さ約5 mmの円筒を生成した。円筒を乾燥して、真空中
で約30％〜約50％の溶媒含量として、次に３つの等片に切断した。最初に付加し
た量から、各ペレットが約2 mgのカプサイシンおよび2 mgのデキサメタソンを含
有すると算定し、各ペレットは各々約35 mgの重量であった。
【０２２６】 25 μlエタノール中に溶解することにより6 mgのカプサイシンおよび1.2 mgの
デキサメタソンを含む二次薬剤送達装置を調製した。次にこの溶液を、脱イオン
水200 μl中に溶解した120 mgのＳＥＬＰ７の溶液に付加して、被覆可能組成物
を生成した。この組成物を次にガラス表面に被覆して、約0.1 mm〜約0.3 mmの厚
みを有する皮膜を形成した。凝集性になるように、即ち約50％〜70％の溶媒含量
となるように十分乾燥するまで、被覆皮膜を室温で乾燥させた。その結果生じた
皮膜を巻いて、3.5 mm直径金型中に入れ、前記の圧縮成形装置を利用して、7600
psiで一夜圧縮して、直径3.5 mm、長さ約5 mmの円筒を生成した。その結果生じ
た円筒は、約30％〜約60％の溶媒含量を有した。これらの円筒を5つの等しいペ
レットに切断した。最初に付加した量から、各ペレットが約2.4 mgのカプサイシ
ンおよび0.24 mgのデキサメタソンを含有すると算定し、各ペレットは各々約30
mgの重量であった。
【０２２７】 実施例５．生分解性タンパク質および添加剤およびオピオイド鎮痛薬を含む注 射用薬剤送達装置の調製 生分解性タンパク質および添加剤および鎮痛薬を含む注射用薬剤送達装置を、
以下のように作製した。水酸化アンモニウムを付加し、ｎ−ヘキサンで抽出し、
溶媒を収集し、蒸発させることにより、オピオイド鎮痛薬、スフェンタニルシト
レート（National Institute on Drug Abuseから入手）を脱塩した。約4,500,00
0 cpmのトリチウム化スフェンタニル（Jannsen Pharmaceutica, Belgiumから入
手）を含有する90％エタノール20 μl中で脱塩スフェンタニルを再構成して、2.
0 mg／20 μlとした。生分解性タンパク質ＳＥＬＰ７を脱イオン水中に溶解して
、20 mgＳＥＬＰ７／20 μlとし、約5 cm x 5 ｃｍの面積で薄層に広げた。その
直後に、添加剤、脂肪酸二量体：セバシン酸(1:4比のＦＡＤ：ＳＡ)の10 mg微粉
砕粉末をタンパク質溶液領域の中央に付加した。
【０２２８】 その直後に、エタノールに溶解したスフェンタニルを極徐々に、数分間に亘っ
て、即ち約1〜約5分間、ＦＡＤ：ＳＡの小山に付加した。スフェンタニル溶液が
ＦＡＤ：ＳＡ粉末中に滲みこんだ後、構成成分を十分に混合して、被覆可能組成
物を生成した。次に組成物をガラス表面に被覆して、約0.1 mm〜約0.2 mmの厚み
を有する皮膜を形成した。凝集体を生成し得る、即ち約50％〜70％の溶媒含量と
なるまで、被覆皮膜を室温で乾燥させた。その結果生じた皮膜を巻いて、多数の
小片に切断した。各片を0.63 mm直径金型中に入れ、前記の圧縮成形装置を利用
して、3000 psiで2分間圧縮して、直径0.63 mm、長さ約1.5 mm、重量約0.85 mg
〜1.05 mgの円筒を生成した。次に薬剤送達装置を殺菌のためにガンマ線（60〜9
0 KRad）に曝露して、8週間以内に使用するまで、冷蔵庫（4℃）中に保存した。
【０２２９】 実施例６．生分解性タンパク質および添加剤およびオピオイド鎮痛薬を含む移 植用薬剤送達装置の調製 生分解性タンパク質および添加剤および鎮痛薬を含む移植用薬剤送達装置を、
以下のように作製した。水酸化アンモニウムを付加し、ｎ−ヘキサンで抽出し、
溶媒を収集し、蒸発させることにより、オピオイド鎮痛薬、スフェンタニルシト
レート（National Institute on Drug Abuseから入手）を脱塩した。約4,500,00
0 cpmのトリチウム化スフェンタニル（Jannsen Pharmaceutica, Belgiumから入
手）を含有する90％エタノール20 μl中で脱塩スフェンタニルを再構成して、2.
0 mg／20 μlとした。
【０２３０】 生分解性タンパク質ＳＥＬＰ７を脱イオン水中に溶解して、42.3 mg（ＳＥＬ
Ｐ７）／200 μlとし、約6 cm x 6 cmの面積で薄層に広げた。その直後に、添加
剤、脂肪酸二量体：セバシン酸(1:4比のＦＡＤ：ＳＡ)の22.5 mg微粉砕粉末をタ
ンパク質溶液領域の中央に付加した。その直後に、エタノールに溶解したスフェ
ンタニルを極徐々に、数分間に亘って、即ち約1〜約5分間、ＦＡＤ：ＳＡの小山
に付加した。スフェンタニル溶液がＦＡＤ：ＳＡ粉末中に滲みこんだ後、構成成
分を十分に混合して、被覆可能組成物を生成した。
【０２３１】 次に組成物をガラス表面に被覆して、約0.1 mm〜約0.2 mmの厚みを有する皮膜
を形成した。凝集体を生成し得る、即ち約50％〜70％の溶媒含量となるまで、被
覆皮膜を室温で乾燥させた。その結果生じた凝集体を巻いて、3.5 mm直径金型中
に入れ、前記の圧縮成形装置を利用して、8500 psiで2分間圧縮して、直径3.5 m
m、長さ約4 mm、重量約54.1 mgの円筒を生成した。次にこの装置を殺菌のために
ガンマ線（60〜90 KRad）に曝露して、8週間以内に使用するまで、冷蔵庫（4℃
）中に保存した。
【０２３２】 実施例７．生分解性タンパク質および添加剤およびオピオイド鎮痛薬を含む移 植用薬剤送達装置の調製 生分解性タンパク質、添加剤および鎮痛薬を含む移植用薬剤送達装置を、以下
のように作製した。水酸化アンモニウムを付加し、ｎ−ヘキサンで抽出し、溶媒
を収集し、蒸発させることにより、オピオイド鎮痛薬、スフェンタニルシトレー
ト（National Institute on Drug Abuseから入手）を脱塩した。約3,500,000 cp
mのトリチウム化スフェンタニル（Jannsen Pharmaceutica, Belgiumから入手）
を含有する90％エタノール20 μl中で脱塩スフェンタニルを再構成して、2.0 mg
／20 μlとした。生分解性タンパク質ＳＥＬＰ７を脱イオン水中に溶解して、15
mg（ＳＥＬＰ７）／200 μlとし、約6 cm x 6 cmの面積で薄層に広げた。
【０２３３】 その直後に、添加剤グルタミンの35.0 mg微粉砕粉末をタンパク質溶液領域の
中央に付加した。その直後に、エタノールに溶解したスフェンタニルを極徐々に
、数分間に亘ってグルタミンの小山に付加した。スフェンタニル溶液がグルタミ
ン粉末中に滲みこんだ後、構成成分を十分に混合して、被覆可能組成物を生成し
た。次に組成物をガラス表面に被覆して、約0.1 mm〜約0.2 mmの厚みを有する皮
膜を形成した。凝集体を生成し得る、即ち約50％〜70％の溶媒含量となるまで、
キャスト皮膜を室温で乾燥させた。その結果生じた凝集体を巻いて、3.5 mm直径
金型中に入れ、前記の圧縮成形装置を利用して、8500 psiで2分間圧縮して、直
径3.5 mm、長さ約2 mm、重量約39.1 mgの円筒を生成した。次にこの装置を殺菌
のためにガンマ線（60〜90 KRad）に曝露して、8週間以内に使用するまで、冷蔵
庫（4℃）中に保存した。
【０２３４】 実施例８．生分解性タンパク質、添加剤およびオピオイド鎮痛薬を含む移植用 薬剤送達装置の調製 生分解性タンパク質および添加剤および鎮痛薬を含む移植用薬剤送達装置を、
以下のように作製した。水酸化アンモニウムを付加し、ｎ−ヘキサンで抽出し、
溶媒を収集し、蒸発させることにより、オピオイド鎮痛薬、スフェンタニルシト
レート（National Institute on Drug Abuseから入手）を脱塩した。約4,500,00
0 cpmのトリチウム化スフェンタニル（Jannsen Pharmaceutica, Belgiumから入
手）を含有する90％エタノール20 μl中で脱塩スフェンタニルを再構成して、2.
0 mg／20 μlとした。
【０２３５】 生分解性タンパク質ＳＥＬＰ７を脱イオン水中に溶解して、42.3 mg（ＳＥＬ
Ｐ７）／200 μlとし、約6 cm x 6 cmの面積で薄層に広げた。その直後に、添加
剤、脂肪酸二量体：セバシン酸(1:4比のＦＡＤ：ＳＡ)の22.5 mg微粉砕粉末をタ
ンパク質溶液領域の中央に付加した。その直後に、エタノールに溶解したスフェ
ンタニルを極徐々に、数分間に亘って、即ち約1〜約5分間、ＦＡＤ：ＳＡの小山
に付加した。スフェンタニル溶液がＦＡＤ：ＳＡ粉末中に滲みこんだ後、構成成
分を十分に混合して、被覆可能組成物を生成した。
【０２３６】 次に組成物をガラス表面に被覆して、約0.1 mm〜約0.2 mmの厚みを有する皮膜
を形成した。凝集体を生成し得る、即ち約50％〜70％の溶媒含量となるまで、被
覆皮膜を室温で乾燥させた。その結果生じた凝集体を巻いて、3.5 mm直径金型中
に入れ、前記の圧縮成形装置を利用して、8500 psiで2分間圧縮して、直径3.5 m
m、長さ約4 mm、重量約54.1 mgの円筒を生成した。次にこの装置を殺菌のために
ガンマ線（60〜90 KRad）に曝露して、8週間以内に使用するまで、冷蔵庫（4℃
）中に保存した。
【０２３７】 実施例９．生分解性タンパク質及び酵素からなる薬物送達デバイスを用いた試 験管内実験 実施例１で上述した方法により作成した一つの円柱状小片を、先に記載された
スーパーオキシドディスムターゼのプロトコール（Ｓｉｇｍａ Ｑｕａｌｉｔｙ
Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｔｅｓｔ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ＥＣ１．１５．１．１「ス
ーパーオキシドディスムターゼの酵素的測定方法」）に従い、キサンチン、チト
クロムC、及び他の反応物質を含む分光測光器の反応室に入れ、小片中のキサン
チンオキシダーゼ酵素の酵素活性を０．０００５デルタ吸光度／分（酵素活性が
ない場合には吸光度変化が０．０００００である、５５０ｍｍで測定した吸光度
）で計算した。０．０２５０デルタ吸光度／分を生ずるキサンチンオキシダーゼ
０．０１ユニット溶液と比較した結果、小片中のキサンチンオキシダーゼ活性は
、３分間だけでコントロール溶液の１％に等しくなった。従って、この結果は薬
物送達デバイスの生分解性高分子マトリックスにより与えられる拡散障壁によっ
て、酵素が薬物送達デバイス内から活性に保持されたことを示している。
【０２３８】 実施例１０．生分解性タンパク質及び酵素からなる薬物送達デバイスを用いた 試験管内実験 この実験系では、キサンチンオキシダーゼ、キサンチン、チロクロームＣ及び
他の反応物質を加えて、デルタ吸光度を０．０２５０／分とした（Ｓｉｇｍａ
Ｑｕａｌｉｔｙ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｔｅｓｔ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ＥＣ１．１
５．１．１「スーパーオキシドディスムターゼの酵素的測定方法」）。Ｊ．Ｍｃ
Ｃｏｒｄ、Ｉ．Ｊ．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．、２４４、６０４９ （１９６９）に
記載の方法に従い、ＳＯＤ活性を、５５０ｎｍで観測される過酸化物によるフェ
リチトクロームCの減少速度の阻害として測定した。
【０２３９】 前述の実施例２に記載したように調製した、ＳＯＤ含有小片を添加すると、反
応が０．０２３３デルタ吸光度／分に減少した。キサンチンオキシダーゼを使用
した共役システムにおいて、１ユニットのＳＯＤはチトクロームCの反応を５０
％阻害することから、ＳＯＤペレットの活性は０．１４ユニットのＳＯＤに等し
いと決定される。この活性は、薬物送達デバイスの生分解性タンパク質マトリッ
クスに充填したＳＯＤの２％に相当する。従って、この結果は薬物送達デバイス
の生分解性高分子マトリックスにより与えられる拡散障壁によって酵素が薬物送
達デバイ内から活性に保持されたことを示している。
【０２４０】 実施例１１．生分解性タンパク質及びリポスフェアからなる薬物送達デバイス を用いた生体内実験 前述の実施例３に従って調製した、生分解性タンパク質とリポスフェアからな
る薬物送達デバイスを、Ｍａｓｔｅｒｓが、Ｄ．Ｂ．Ｍａｓｔｅｒら、Ａｎｅｓ
ｔｈｅｓｉｏｌ．、７９、３４０（１９９３）において記載した方法に従い、１
匹の若齢雄性成熟スプラーグドーレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）ラット
（２００−２５０ｇ）の坐骨神経に隣接して外科的に埋め込んだ。簡潔に述べる
と、行動を測定するために速やかに回復するよう、５０−７５ｍｇ／ｋｇのペン
トバルビツールを用いてラットを麻酔した。大腿上部両側に後外側切開を施し、
直接の外傷を避けるよう注意を払いながら坐骨神経を見えるようにした。実施例
３に記載したように調製した薬物送達デバイスを片方の脚の神経周辺に注射し、
反対の脚は薬物送達デバイスを挿入せずコントロールとした。
【０２４１】 投与部位をとりまく筋膜及び筋肉を、薬物送達デバイスが出ることを部分的に
制限するために閉じ、障害部位全体を０．５ｃｃの抗生物質溶液（ペニシリンＧ
ナトリウム５０００ユニット／ｍｌと硫酸ストレプトマイシン５０００μｌ／ｍ
ｌ）で洗浄した。これに続く温度感受性試験と運動能力試験の試験者は、どちら
の側に薬物送達デバイスを投与し、どちらの側が処理を受けなかったのか知らさ
れなかった。 薬物送達デバイスを埋め込んだ後、前述の方法に従って、ラットを定期的な温
度感受性及び運動能力試験にかけた。第１表に示すように、薬物送達デバイスを
このように埋め込むことにより、少なくとも４日間にわたり、局所的な麻酔遮断
、すなわちコントロールの脚と比較して運動能力試験における減少を伴う温度感
受性の減少が起きた。
【０２４２】
【表２】
【０２４３】 実施例１２．生分解性タンパク質及び２種の薬理学的活性剤からなる薬物送達 デバイスを用いた生体内実験 実施例４に従って、６ｍｇのカプサイシンと６ｍｇのデキサメタゾンからなる
３個の「第一薬物送達デバイス」を調製し、実施例７に上述の方法により一匹の
若齢雄性成熟スプラーグドーレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）ラットの坐
骨神経に隣接して埋め込んだ。ラットを６２４時間にわたり監視した。この実験
の結果を下記第２表に示す。
【０２４４】 第一の薬物送達デバイスは、６日間にわたり強い温度感受性を引き起こしたが
、運動能力の減少は認められなかった。ラットの体重の減少が認められたため、
６日目にデバイスを取り除いた。次の１４日間の間、ラットは引き続き強い温度
感受性の減少を示し、その後ベースラインの応答レベルに戻った。コントロール
である反対側の脚と比較して、運動能力の減少は検出されなかった。従って、こ
れらのマトリクスを配置することにより、運動能力を損なうことなく非常に強い
感覚神経の遮断（痛覚消失）が得られた。
【０２４５】
【表３】
【０２４６】 実施例４に従って、６ｍｇのカプサイシンと１．２ｍｇのデキサメタゾンから
なる「第二薬物送達デバイス」５個を調製し、個々のラットの坐骨神経に隣接し
て埋め込んだところ、数日から数週間にわたり、運動能力の減少を伴うことなく
、強い温度感受性の減少を引き起こした。５匹全てのラットで、ある程度の体重
の減少が認められたが、第一のデバイスの埋め込みによる体重減少よりはるかに
少なかった。
【０２４７】 この実験の結果を下記第３表に示す。表に示されるように、これらのデバイス
を埋め込むことにより、運動能力の低下を伴うことなく非常に強い温度感受性の
減少が得られた。表からわかるように、全てのラットが様々な持続期間にわたっ
て同様な効果を示し、つまり運動性の損失が認められたラットはなかった。より
低い用量のカプサイシンとデキサメタゾンで類似の結果が得られた。
【０２４８】
【表４】
【０２４９】 実施例１３．生分解性タンパク質、添加剤及びオピオイド鎮痛薬からなる注射 可能薬物送達デバイスを用いた試験管内実験 実施例５に示したように調製した４個のペレットを、各々別のトリチウム化し
たスフェンタニルの減少を抑えるためにシリコンコート処理したガラスバイアル
（商品名「シグマコート」として市販、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍ
ｐａｎｙ，Ｓt. Ｌｏｕｉｓ, Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）に加えた。０．１Ｍ燐酸緩衝
液（ｐＨ７．４）１５ｍｌを入れたガラスバイアルにペレットを入れ、３７℃で
撹拌しながらインキュベートした。一定の時間毎に、各ガラスバイアルから２０
μlの試料を３回取り出し、シンチレーション計測機で放射性スフェンタニルを
測定した。図８に示すように、４個の各マトリクスは、最低９日間第一次放出速
度に従って、スフェンタニルを放出した。
【０２５０】 実施例１４．生分解性タンパク質、添加剤及びオピオイド鎮痛薬からなる移植 可能薬物送達デバイスを用いた試験管内実験 実施例６に示したように調製した、１個のペレットをトリチウム化したスフェ
ンタニルの減少を抑えるためにシリコンコート処理したガラスバイアル（商品名
「シグマコート」として市販、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ
，Ｓt. Ｌｏｕｉｓ, Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）に加え、ガラスバイアルに０．１Ｍ燐
酸緩衝液（ｐＨ７．４）１５ｍｌを入れ、３７℃で撹拌しながらインキュベート
した。一定の時間毎に、２０μlの試料を３回取り出し、シンチレーション計測
機で放射性スフェンタニルを測定した。第４表に示すように、この直径３．５ｍ
ｍの円柱マトリクスは、最低７５日間ほぼ零次放出速度速度論に従い、スフェン
タニルを放出した。
【０２５１】
【表５】
【０２５２】 実施例１５．生分解性タンパク質、添加剤及びオピオイド鎮痛薬からなる移植 可能薬物送達デバイスを用いた試験管内実験 実施例７に示したように調製した、１個のペレットをトリチウム化したスフェ
ンタニルの減少を抑えるためにシリコンコート処理されたガラスバイアル（商品
名「シグマコート」として市販、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎ
ｙ，Ｓt. Ｌｏｕｉｓ, Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）に加えた。ガラスバイアルに０．１
Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ７．４）１５ｍｌを入れ、３７℃で撹拌しながらインキュベ
ートした。一定の時間毎に、から２０μlの試料を３回取り出し、シンチレーシ
ョン計測計で放射性スフェンタニルを測定した。第５表に示すように、この直径
３．５ｍｍの円柱マトリクスは、約２日間スフェンタニルを放出した。グルタミ
ンの添加はマトリクス外へのスフェンタニル放出を促進した。
【０２５３】
【表６】
【０２５４】 実施例１６．生分解性タンパク質、添加剤及びオピオイド鎮痛薬からなる薬物 送達デバイスを用いた生体内実験 前記の実施例５に従って調製された、タンパク質（ＳＥＬＰ７）、添加剤（Ｆ
ＡＤ：ＳＡ）、及びオピオイド鎮痛薬（スフェンタニル）からなる薬物送達デバ
イスを、２匹の若齢雄性成熟スプラーグドーレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅ
ｙ）ラットの第５腰椎脊髄付近の硬膜外腔左側に注入した。全てのラットは上記
の熱感受性試験及び運動能力試験の予備試験受けた。ラットはハロタン（４％導
入、２％維持）で麻酔され、腰椎下部背側面を滅菌術野として脊椎注入の準備を
した。
【０２５５】 薬物送達デバイスの位置は、左側後根神経節及び第５腰椎脊椎神経根の近傍で
あり、これは座骨神経を介した左側後肢からの神経入力に関連する。針の刺入を
確認後、薬物送達デバイスを、麻酔専門医が薬液の脊髄投与に最も一般的に使用
する、注入用の１８ゲージのＴｈｏｕｙ硬膜外針に装填した。硬膜外腔に移植片
を注入する前に、不透明なカテーテル及び小型Ｘ線装置を使用し、針の先端位置
を明らかにするためにｘ線技法で硬膜外腔の確認がをした。カテーテルにより占
領された外腔を吸引することにより又、カテーテルが乾燥した硬膜外腔に存在し
、脳脊髄液で満たされた硬膜下にはないことを確認した。薬物送達デバイスから
送達された薬物用量は、硬膜外腔へ１個以上の移植片を投与することで調節した
。
【０２５６】 用量反応試験を行うために、ラットＦ０４３にはスフェンタニルを含む２個の
薬物送達デバイス、ラットＦ０４５にはスフェンタニルを含む６個の薬物送達デ
バイスを移植した。本実施例の３番目のラットであるＦ０４６にはコントロール
として同様の硬膜外投与法により２個の対照デバイスを移植した。対照デバイス
は、等量の生分解性タンパク質（ＳＥＬＰ７）、添加剤ＦＡＤ：ＳＡ及びスフェ
ンタニルを含まない脱イオン水及びエタノールを使用し、同じ被覆可能な（ｃｏ
ａｔａｂｌｅ）組成法によって作成した。この実験結果は以下の第６表に示す。
【０２５７】 ここで、時間は薬物送達デバイスの硬膜外投与に対する相対時間数である。ラ
ットＦ０４３及びラットＦ０４５は前記に示されたように実施された熱感受性試
験において、約９から１２日間のオピオイド鎮痛の延長、つまり、加熱された表
面から足を引き上げるまでの待ち時間の延長（秒）が見られた。毒性を示さない
、投与可能な最高用量（５〜７μｇ／ｋｇ）のスフェンタニルクエン酸塩の硬膜
外注入では、３匹の対照ラットにおける熱感受性試験で、測定可能な効果が認め
られたのは２時間のみであった。
【０２５８】
【表７】
【０２５９】 実施例17．放出制御メカニズムを備える生分解性タンパク質マトリックスを含 む薬剤デリバリー装置での実験 エルカ酸とセバシン酸を5：1の割合にした脂肪酸ダイマーからなるポリ無水物
コポリマーの中に、青いデキストランまたはガドリニウム・ガドペンテタートジ
メグルミン（Gd-DPTA）（マグネヴィスト社）の結晶を押しつけ、次いで同じポ
リマーでコーティングして挿入物を作ることにより、2つのタイプの薬剤デリバ
リー装置を製造した。挿入物を作った後、圧縮成形により、コラーゲンからなる
タンパク質マトリックスの中にその挿入物を入れてカプセルにした。青いデキス
トランまたはGd-DPTAとMRIを用い、超音波によってトリガーされた装置が薬剤を
放出しているかどうかを確認した。
【０２６０】 それぞれの薬剤デリバリー装置は、直径が6mm、長さが7mmであった。青いデキ
ストランを含む薬剤デリバリー装置を水の中に入れ、一本の線でその状態に維持
した。薬剤デリバリー装置は、水中に入れた後、フォーカスした50ワットの超音
波パルスで5秒間トリガーして肉眼で観察した。図18は、放出メカニズムを有す
る薬剤デリバリー装置を超音波でトリガーする前後の図である。図18の最上方の
図は、青いデキストラン・ポリマー挿入物を超音波でトリガーする前の薬剤デリ
バリー装置の側面図である。下方の図は、超音波でトリガーした後の薬剤デリバ
リー装置の図である。
【０２６１】 図19と図20は、Gd-DPTAコポリマー挿入物を有する薬剤デリバリー装置を超音
波でトリガーしている様子を示している。図19は、寒天ゲル中で5mm離れた状態
になっている2つのGd-DPTA薬剤デリバリー装置の図である。この図は、目的とす
る薬剤デリバリー装置を、フォーカスした50ワットの超音波パルスで5秒間トリ
ガーしている様子を示す。Gd-DPTAは、磁気共鳴イメージング（MRI）によって観
察した。ガドリニウムは、時間が経過するにつれて薬剤デリバリー装置からより
多く放出されることがわかる。
【０２６２】 図20は、Gd-DPTAコポリマー挿入物を有する薬剤デリバリー装置を、フォーカ
スした50ワットの超音波パルスで5秒間トリガーした後の時間変化を示している
。0分における第1のフレームは、超音波パルスを照射する直前のものである。そ
れ以後のフレームは、Gd-DPTAが寒天ゲル中に徐々に放出される様子を時間経過
に従って示している。
【０２６３】 実施例18．コラーゲン：エラスチン（比が4：1）からなる血管状移植片の作製 血管を作るため、コラーゲン：エラスチンを4：1の比で用い、コラーゲンとエ
ラスチンの合計重量の600％（例えば水600mlにコラーゲン80mgとエラスチン20mg
）に等しい量の殺菌した生理食塩水と混合した。これらの材料を混合した直後に
、0.1Nと0.5NのNaOHの液滴を用いてpHを調整し、pH指示片の読みが7.4になるよ
うにした。次にこの材料を室温にて一部乾燥させて粘着性が出るようにし、そう
なってから粘着性のある塊にした。この粘着性のある塊を型に入れ、最終圧力を
5,000psiにして10分間にわたってこの粘着性のある塊を心棒に対して押しつけた
。その結果、心棒の周囲にチューブが形成された。チューブの厚さは0.2mm、長
さは1cmであった。
【０２６４】 タンパク質マトリックスからなるこのチューブの中に心棒が挿入された状態の
まま、1％グルタルアルデヒド溶液の中に2分間入れたところ、チューブの外側に
架橋が一部形成された。2分後、心棒が挿入されたチューブを生理食塩水の中に1
分間入れ、次いで、1％グルタミンと1％グリシンを含む0.1Mのリン酸緩衝溶液に
15分間入れた。次にチューブを心棒からはずした。なお、タンパク質マトリック
スからなるチューブを簡単にはずせるよう、この心棒には1cmの長さにわたって0
.001インチの傾斜がつけてある。また、心棒を型の中に入れる前に、潤滑性のあ
る物質（例えばグリコールまたはトリトン-X100）をコーティングした。完成し
たチューブを生理食塩水中に保管し、セシウム放射線源からγ線を10〜20キロラ
ド照射して殺菌した。 以下の表は、上記の方法で作製したさまざまな組成の血管を示す。
【０２６５】
【表８】
【０２６６】 実施例19．血管への内皮細胞の種つけ この実験では、タンパク質のチューブを実施例18に記載した方法で作製した。
培養に用いる内皮は、ヒトの臍静脈内皮細胞（HUVEC）である。チューブにはこ
れらの細胞を種として植え、タンパク質のチューブの内腔に集密的内皮単層を得
た。高密度培養物を得るため、まず最初に、当業者に知られている標準的な培養
法でこのチューブをこれら細胞とともに培養した。細胞は、タンパク質のチュー
ブの内腔の表面積の2倍の広さがあるプラスチックの皿の上で培養した。
【０２６７】 次に、細胞を、ICNファーマスーティカルズ社から入手できるトリプシン／EDT
A溶液を用いて培養皿から分離した。次いで細胞をタンパク質のチューブの内腔
に植えた。植えてから4時間後、付着しなかった細胞を除去した。次にチューブ
を、5％のCO2と95％の空気という条件のもとで、標準的なDMEM溶液中で37℃にて
培養した。培地は少なくとも4〜7日ごとに交換した。細胞は、コラーゲンとエラ
スチン（比が4：1）、100％コラーゲン、ヘパリン：エラスチン：コラーゲン（1
：4：15）からなるチューブの表面に付着し、集密的単層として成長したことが
わかった。
【０２６８】 実施例20．傷治癒装置の製造（組織移植片：ウエハー） 乾燥させたウシのタイプIコラーゲン（ICNバイオケミカルズ社、オーロラ、オ
ハイオ州）を、ビトロゲンと蒸留水を一滴ずつ添加することによって溶解させた
。コラーゲンがすべて溶解する前にコラーゲンが乾燥してしまわないよう、ビト
ロゲンを連続的に添加した。コラーゲンが溶解すると、その混合物が粘着状態に
なるまで乾燥させた。次にコラーゲンを円筒の中に巻いて入れ、2つのステンレ
ス鋼挿入物の間にある真鍮製の型の中に入れた。次に円筒状コラーゲンを5700ps
iの空気圧で10分間圧縮した。
【０２６９】 この円筒状コラーゲンを取り出し、かみそりの刃を用いてウエハーに分割した
。ウエハーは、特別に言及する場合を除いて、厚さが約0.5mm、直径が6mmであっ
た。次に、ウエハーを再び空気圧を利用して10分間圧縮した。圧力は、5740また
は28700psi（以後、それぞれ低圧、高圧と呼ぶ）である。ウエハーを何枚か真鍮
製の型から除去し、架橋するまで4℃にて保管した。架橋後かつ細胞培養実験に
用いる前に、セシウムからの放射線照射によってすべてのウエハーを殺菌した。
図21は、リン酸緩衝溶液中で一晩培養した後に架橋していないウエハーの拡大図
である。図22は、リン酸緩衝溶液中で一晩培養した後に架橋したウエハーの拡大
図である。
【０２７０】 実施例21．グルタルアルデヒド架橋傷治癒装置（組織移植片：ウエハー） 1％グルタルアルデヒド溶液（シグマ社、セントルイス、ミズーリ州）を用い
てウエハーを架橋させた。ウエハーを1枚ずつ、1mlの1％グルタルアルデヒド溶
液を入れた1×PBSの中で1、3、5、15、または30分間にわたって培養した。次に
、これらサンプルを1mlのPBSで10分間洗浄した。この洗浄をさらに2回行なった
。グルタルアルデヒドに細胞毒性効果があるために細胞が死んだことを考慮し、
改定版の洗浄プロトコルを開発した。この新しい方法によりグルタルアルデヒド
をサンプルから除去し、ウエハーを清浄なプラスチック管に移した。次にウエハ
ーを5mlの1×PBSで4時間にわたって洗浄した。
【０２７１】 PBSを除去し、5mlの新鮮な1×PBSを添加して8時間（一晩）にわたって2回目の
洗浄を行なった。PBSを再び除去し、ウエハーを2時間にわたって洗浄した後、変
更した1×PBS溶液中に細胞を植えた。変更した1×PBSは、1mMのグリシンと、100
分の1に希釈したビトロゲンからなる。この最後の洗浄は、残留したグルタルア
ルデヒドをすべて結合させ、自由なグルタルアルデヒドの細胞毒性効果をなくす
ためである。架橋しなかったコラーゲン・ウエハーを同じ緩衝液で洗浄し、対照
として用いた。
【０２７２】 実施例22．タンパク質マトリックス材料の機械的テスト・システム（MTS）
MTSテスト： 各実験群からの6枚のウエハーをテストし、構造と物理的特性を明らかにした
。サンプルの厚さは、ファウラー・マイクロメーター（精度0.1mm）を用いて測
定した。断面積は、断面が長方形であると仮定して計算した。UTSと弾性率（応
力 歪み曲線の傾斜）は、コラーゲン・ウエハーの応力 歪み曲線から決定した
。応力は、力を最初の断面積で割ることによって計算した。ウエハーに対する応
力 歪み曲線は、MTSマイクロビオニックス生体力学テスターをテストスター／
テストウエア・ソフトウエアで制御して決定した。
【０２７３】 ウエハーは、リン酸緩衝溶液に10分間にわたって再度水和させた後、ゲージの
長さを0.5mm、歪み速度を0.8mm/秒にしてテストした。装置は、室温にてダイナ
ミック・モードで動作させた。ウエハーは、テストする直前に溶液から出し、ス
クリュー・クランプに取りつけた。ウエハーは2つの平行なスクリュー・クラン
プを用いて取りつけたが、そのとき、それぞれのクランプがウエハーの一部を固
定してゲージの長さが0.5mmとなるようにした。
【０２７４】 クランプはアクチュエータに接続されており、MTSマイクロビオニックス・テ
スト・システムの5ニュートンのトランスデューサを用いると、2つのスクリュー
・クランプを一定速度で引き離すときに径方向に一定の歪み速度で引っ張られる
ことに対する応力応答の連続的な測定が可能になる。応力は、引っ張りの間に発
生する力を最初の断面積（ウエハーの厚さとウエハーの直径の積にほぼ等しい）
で割ることによって計算した。歪みは、引っ張られた距離をゲージの長さで割っ
た値の自然対数として計算した。ヤングの弾性率は、歪みが0.2〜0.8の間におけ
る応力／歪み曲線の傾斜を測定することによって決定した。最大引っ張り強さ（
UTS）は、テスト中にウエハーが耐えることのできた最大の応力値を表わす。
【０２７５】コラーゲン装置の物理的特性に対する架橋と圧力の効果 コラーゲンDDSの物理的特性を明らかにするのにヤングの弾性率とUTSを用いた
。低圧（5700psi）および高圧（28,700psi）の両方の負荷に対し、グルタルアル
デヒド架橋が長くなるにつれてヤングの弾性率が増加した（図23）。低圧ウエハ
ーに関しては、増加は、ANOVA解析に基づくと、0分と3分、0分と15分、0分と30
分、1分と15分、1分と30分、3分と30分、5分と30分、15分と30分において有意だ
った。高圧ウエハーに関しては、増加は、1分と3分、1分と5分、3分と5分を除く
すべての時間ペアで有意だった。しかも、ANOVA解析に基づくと、どの架橋時間
でも高圧システムと低圧システムの間で有意な差はなかった。
【０２７６】 高圧と低圧の両方の負荷に対し、コラーゲン・システムのUTSも、架橋時間が
長くなるにつれて増加した（図24）。低圧ウエハーに関しては、この差は、1分
と3分、1分と5分、1分と15分、3分と5分、3分と15分を除くすべての時間ペアで
有意だった。高圧ウエハーに関しては、増加は、ANOVA解析に基づくと、1分と3
分を除くすべての時間ペアで有意だった。どの架橋時間でも高圧システムと低圧
システムの間で有意な差はなかった。
【０２７７】 実施例23．コラーゲン・ウエハーからのコラーゲン・タンパク質の溶解 図25から図28は、圧力チェンバー内を中圧（12,000psi）、高圧（20,000psi）
、高圧（28,000psi）にして、さまざまな架橋量になるようにして製造したコラ
ーゲン・ウエハーからのコラーゲン・タンパク質の溶解に関して行なったテスト
の結果を示している。ウエハーは、1％グルタルアルデヒドと0分間、1分間、10
分間、30分間架橋した。それぞれが、図25〜図28に対応している。コラーゲン・
ウエハーを、15mlの円錐形ファルコン・チューブに入れたリン酸緩衝溶液（pH7.
4、37℃）の中に入れ、解析した。次にファルコン・チューブを37℃の揺動式培
養装置に入れ、ゆっくりと揺らした。さまざまな時間点の溶液サンプルについて
BCAタンパク質アッセイ（ピアース社）によりタンパク質含量を調べ、記録した
。
【０２７８】 実施例24．タンパク質マトリックス材料の機械的テスト・システム（MTS）（
血管） MTSテスト ： 血管の構造と物理的特性を明らかにした。サンプルの厚さは、ファウラー・マ
イクロメーター（精度0.1mm）で測定した。血管の応力／歪み曲線は、MTSマイク
ロビオニックス生体力学テスターをテストスター／テストウエア・ソフトウエア
で制御して決定した。血管は、リン酸緩衝溶液で濡らした。装置は、室温にてダ
イナミック・モードで動作させた。血管は、その血管の内径にフィットする複数
の突起物に取りつけた。
【０２７９】 突起物はアクチュエータに接続されており、MTSマイクロビオニックス・テス
ト・システムの5ニュートンのトランスデューサを用いると、突起物を互いに一
定速度で引き離すときに径方向に一定の歪み速度で引っ張られることに対する応
力応答の連続的な測定が可能になる。応力は、血管壁を引っ張る間に発生する力
を最初の断面積（ウエハーの厚さとウエハーの直径の積にほぼ等しい）で割るこ
とによって計算した。歪みは、引っ張られた距離をゲージの長さで割った値の自
然対数として計算した。ヤングの弾性率は、歪みが0.2〜0.8の間における応力／
歪み曲線の傾斜を測定することによって決定した。最大引っ張り強さ（UTS）は
、テスト中に血管が耐えることのできた最大の応力値を表わす。得られたUTSは1
92.6mmHgだった。
【０２８０】 実施例25．タンパク質マトリックス材料の機械的・水力学的テスト・システム （MTS）（血管移植片） コラーゲン：アルブミン：エラスチン（比は2：2：1）の混合物を用い、上記
のようにして血管を製造した（pH7.4、内径2mm）。図29は、血管の一実施態様を
示す。血管は、ポリエチレン製ホースの上に置き、絹糸で縛り、接着剤で固定し
た。次に、血管の耐久性とひねりに対するコンプライアンスを目視により検査し
た。図30は、血管の耐久性とコンプライアンスを検査した結果を示す。図31は、
血管の両側に対する水圧テストの結果を示す。
【０２８１】 ポリエチレン製ホースをタイゴンS-50-HLクラスV1ホースに付着させた。この
ホースは、ホース内と血管内をリン酸緩衝溶液（PBS）を3.5ml/分の割合で循環
させる蠕動ポンプに取りつけられている。背圧が何回か200mmHgを超えることが
あっても血管にダメージのないことが見いだされた。図32は、200mmHgを超える
背圧に応答して血管が矢印の位置で膨らんでいることを示す。図32は、血管とポ
リエチレン製ホースの接続部に漏れがなければ、背圧がさらに大きくてもよいこ
とを示している。同様の血管においては、PBS流体を72時間コンスタントに循環
させた後にも漏れはなかった。
【０２８２】 実施例26．タンパク質マトリックス・ウエハー中のポリビニルアルコール（PV A）粒子の製造 この実施例では、超加水分解PVA（99.3％分子量106,000〜110,000、20℃にお
ける4％水溶液の粘性は55〜65cps）とヒト組み換え上皮増殖因子（hEGF）（R&D
システム社）を用いた。4％のPVA溶液（J.T.ベイカー）を蒸留水に85℃にて1時
間かけて溶解させ、hEGF溶液に添加し、それを蒸留水に溶解させ（50μg/ml）、
真空炉で40℃にて一晩乾燥させた。得られたフィルムを粉末にし、EGF-PVA粒子
を篩によってさまざまなサイズに分類した。最終的に得られた粒子のサイズは直
径が250〜500μmだった。
【０２８３】コラーゲンを含むタンパク質マトリックスの調製 コラーゲン（80mg）（タイプI、子牛の皮膚）（ICNバイオケミカルズ社）を70
0μlのビトロゲンと200μlの蒸留水に溶解させ、ガラス板の上に広げ、タンパク
質が粘性を持つようになるまで完全に乾燥させる。粘性物質が形成されると、EG
F-PVA粒子（6mg）をこの粘性物質に添加し、円筒の中に巻いて入れ、2000psiで
の圧縮成形によりタンパク質マトリックス・ウエハーにする。ウエハーは、1％
グルタルアルデヒド溶液中で0、3、15、30、または60分にわたって架橋させ、次
いで5mlの緩衝溶液（PBS）で3分間ずつ3回洗浄した。次に、EGF-PVA粒子、架橋
したマトリックス、架橋していないマトリックスをセシウム137を30分間照射す
る（＞10キロラド）ことによって殺菌した。
【０２８４】放出の実験 ： EGF-PVA粒子、架橋したウエハー、架橋していないウエハーを1mlのPBSまたは
ウイリアムのE培地溶液に入れ、37℃にて恒温揺動装置の上に載せて培養した。
それぞれの血管からサンプル1mlを1、4、8、24、48、72、96、120、144、192、2
40時間経過したときに採取し、新鮮な培地溶液と交換した。EGFの放出は、粒子
とマトリックスの両方について、固相酵素免疫検定法（ELISA）によりインビト
ロで観察した。
【０２８５】ELISAアッセイ ： hEGFの放出をELISAを利用して測定した。サイトカイン・抗体のペアを用いてE
LISAを構成した。捕獲された抗体は、モノクローナル抗ヒトEGF抗体（MAB636）
（500μg）（R&Dシステム社）であり、検出抗体はビオチニル化された抗ヒトEGF
抗体（BAF236）（50μg）（R&Dシステム社）であった。96ウエル滴定プレート（
ポリソーブ、ナンク・プラスチックウエア社）のウエルを、PBS溶液中のモノク
ローナル抗ヒトEGF抗体でコーティングした。サンプルまたは基準を適切な希釈
状態にしてウエルごとに添加した。
【０２８６】 ビオチニル化された検出抗体は、適切な希釈液（0.1％BSA、0.05％トゥイーン
20を入れたpH7.3のトリス緩衝溶液（20mMのトリズマ塩基、150mMのNaCl））で希
釈し、各ウエルに添加した。プレートを接着性ストリップで覆い、室温にて2時
間にわたって培養した。次に、1/2500に希釈したストレプトアビジンHRP（ザイ
メッド社）の1.25mg/ml溶液またはその等価物を各ウエルに添加し、その後、基
質溶液（H2O2）と現像液ABTS（2,2'アジノ-ジ［3-エチルベンズチアゾリン-6-ス
ルホナート］）（ベーリンガー・マンハイム社）を添加した。
【０２８７】 このアッセイ用サンプルを37℃にて20〜30分間培養した。マイクロプレート読
み取り装置を利用してプレートの各ウエルの30分以内の吸光度を450nmにて測定
した。図33は、タンパク質マトリックス・ウエハーで用いたPVA粒子から放出さ
れたhEGFの測定結果を示している。この結果は、タンパク質マトリックスの架橋
によってhEGFの放出が減少することを示している。続く研究により、放出された
hEGFが、インビトロで培養した肝細胞において生物活性を有することも明らかに
された。
【０２８８】 本発明を特別な実施態様について説明してきたが、当業者にとっては、以上の
説明から、多くの代替例、変更、変形例が明らかであろう。したがって、そのよ
うな代替例、変更、変形例はすべて、本発明の精神ならびに範囲に含まれること
が想定されている。 本発明の前記のおよびその他の利点、ならびにそれらを達成する方法は、添付
の図面と一緒に考慮される本発明の実施態様の下記の説明を参照することにより
、より明らかになり、本発明それ自体が良好に理解されるようになる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、圧縮前の形状での本発明の方法に用いられ得る圧縮成形装置の部分的
横断面図である。
【図２】 図２は、圧縮中の形状での本発明の方法に用いられ得る圧縮成形装置の部分的
横断面図である。
【図３】 図３は、排出中の形状での本発明の方法に用いられ得る圧縮成形装置の部分的
横断面図である。
【図４】 図４は、粒状形態での本発明の薬剤送達装置の実施態様を示す。
【図５】 図５は、粒状形態での本発明の薬剤送達装置の実施態様を示す。
【図６】 図６は、内部挿入物がステントと噛み合わされるマンドレルを含む本発明の方
法に用いられ得る圧縮成形装置の部分的横断面図である。
【図７】 図７は、管状移植片として処方される本発明の実施態様の種々の図を示す。
【図８】 図８は、シラスティック管および／またはその中に挿入される血管形成バルー
ンを伴う封入ステント装置の種々の実施態様を示す。
【図９】 図９は、封入ステント装置の種々の実施態様を示す。
【図１０】 図１０は、多層血管の種々の図である。
【図１１】 図１１は、縫合を受容し、その元の形状に再形成するためのタンパク質マトリ
ックス物質の能力、コンプライアンスおよび容量を説明する管状移植片の実施態
様を示す。
【図１２】 図１２は、内部挿入物がマンドレルを含む圧縮成形装置の実施態様を示す。
【図１３】 図１３は、上部挿入物またはプランジャーを伴わない圧縮成形装置の実施態様
の状メンズを示す。
【図１４】 図１４は、超薄皮膚移植片マトリックスの形状で造形された創傷治癒装置の実
施態様を示す。
【図１５】 図１５は、２つの付着性末端に取り付けられる物質の非付着性ストリップの中
心におかれるタンパク質マトリックスを含む創傷治癒装置の実施態様を示す。
【図１６】 図１６は、出入口シールを含む突出装置３４の実施態様を示す。
【図１７】 図１７は、本発明の薬剤送達装置からの薬理学的活性剤スフェンタニルのin v
itro放出特性のグラフである。
【図１８】 図１８は、放出メカニズムを含むタンパク質マトリックス装置の実施態様の前
後図である。
【図１９】 図１９は、寒天ゲル中に含入された放出メカニズムを含む２つのタンパク質マ
トリックス装置を示す。
【図２０】 図２０は、メカニズムの放出後のタンパク質マトリックス装置を含むタンパク
質マトリックス装置の時間進行説明を示す。
【図２１】 図２１は、非架橋化ウエファーの実施態様の欠くダイズである。
【図２２】 図２２は、架橋化ウエファーの実施態様の欠くダイズである。
【図２３】 図２３は、コラーゲンウエファーのヤング率に及ぼすＧＡ架橋および成形圧の
作用の図である。
【図２４】 図２４は、コラーゲンウエファーのＵＴＳに及ぼすＧＡ架橋および成形圧の作
用の図である。
【図２５】 図２５は、本発明の非架橋化実施態様を包含するＰＢＳ中に法主移されたコラ
ーゲンの量に関する図である。
【図２６】 図２６は、１％グルタルアルデヒドと１分間接触させることにより架橋された
本発明の種々の実施態様を包含するＰＢＳ中に放出されたコラーゲンの量に関す
る図である。
【図２７】 図２７は、１％グルタルアルデヒドと10分間接触させることにより架橋された
本発明の種々の実施態様を包含するＰＢＳ中に放出されたコラーゲンの量に関す
る図である。
【図２８】 図２８は、１％グルタルアルデヒドと30分間接触させることにより架橋された
本発明の種々の実施態様を包含するＰＢＳ中に放出されたコラーゲンの量に関す
る図である。
【図２９】 図２９は、血管チューブの実施態様を示す。
【図３０】 図３０は、耐久性およびコンプライアンスに関して試験した血管チューブの実
施態様を示す。
【図３１】 図３１は、液圧に関して試験した血管チューブの実施態様の両側面の図を示す
。
【図３２】 図３２は、圧力強度および耐久性に関して試験した膨張血管チューブの実施態
様を矢印で示す。
【図３３】 図３３は、本発明のタンパク質マトリックスウエファーに用いられるＰＶＡ粒
子の実施態様からのｈＥＧＦ放出試験の結果を示す。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年１０月２９日（２００２．１０．２９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/04 Ａ６１Ｋ 47/04 ４Ｈ０４５ 47/32 47/32 47/34 47/34 47/38 47/38 47/44 47/44 Ａ６１Ｌ 27/00 Ａ６１Ｌ 27/00 Ｃ Ｆ Ｐ Ａ６１Ｍ 29/02 Ａ６１Ｍ 29/02 Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 3/10 3/10 5/00 5/00 5/44 5/44 5/46 5/46 7/02 7/02 7/04 7/04 11/06 11/06 15/04 15/04 15/18 15/18 21/02 21/02 23/02 23/02 25/16 25/16 25/18 25/18 25/32 25/32 25/34 25/34 27/06 27/06 29/00 29/00 31/04 31/04 31/10 31/10 31/12 31/12 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ １１３ １１３ Ｃ０７Ｋ 14/435 Ｃ０７Ｋ 14/435 14/78 14/78 Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4B064 AG01 CA01 CA19 CC24 DA01 4C076 AA19 AA31 AA61 AA95 BB21 BB32 CC01 CC04 CC05 CC09 CC10 CC14 CC15 CC17 CC18 CC19 CC20 CC21 CC29 CC30 CC31 CC35 DD21A DD21M DD46A DD46M DD63A DD63M EE03A EE03M EE05A EE05M EE06A EE06M EE10A EE10M EE12A EE12M EE16A EE16M EE17A EE17M EE22A EE22M EE23A EE23M EE24A EE24M EE25A EE25M EE26A EE26M EE27A EE27M EE33A EE33M EE41A EE41M EE47A EE47M EE51A EE51M FF31 FF32 4C081 AB02 AB05 AB06 AB12 AB13 BA16 BB06 CA022 CA032 CA042 CA052 CA062 CA072 CA082 CA132 CA162 CA172 CA182 CA202 CA212 CA232 CA242 CA252 CA272 CA282 CC05 CD112 CD122 CD172 CD18 CD19 CD23 CD33 CE02 CE03 DA11 DC03 EA06 4C084 AA17 MA24 MA38 MA41 MA56 MA65 MA67 NA12 ZA022 ZA062 ZA082 ZA182 ZA212 ZA332 ZA532 ZA542 ZA592 ZA702 ZA852 ZA862 ZB112 ZB262 ZB332 ZB352 ZC032 ZC082 ZC132 ZC192 ZC202 ZC352 ZC392 4C167 AA50 BB06 FF05 GG12 4H045 AA10 AA20 AA30 BA10 CA40 CA50 DA55 DA70 DA89 EA34 FA72 FA74 【要約の続き】 る。

Claims (140)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 バルク溶媒を除去しそして相互作用タンパク質マトリックス
    物質を生成するために１つまたは複数の生適合性溶媒とともに圧縮された１つま
    たは複数の生適合性タンパク質物質を含むタンパク質マトリックス物質。
  2. 【請求項２】 バルク溶媒を除去しそして相互作用タンパク質マトリックス
    物質を生成するために１つまたは複数の生適合性溶媒とともに圧縮された１つま
    たは複数の生適合性タンパク質物質を含むタンパク質マトリックス物質であって
    、タンパク質物質および溶媒物質の圧縮が付加的相互作用力を生じるタンパク質
    マトリックス物質。
  3. 【請求項３】 前記生適合性タンパク質が、天然、合成または遺伝子工学処
    理のものであり得る請求項１記載のタンパク質マトリックス物質。
  4. 【請求項４】 前記生適合性タンパク質が、エラスチン、コラーゲン、アル
    ブミン、ケラチン、フィブロネクチン、シルク、シルクフィブロイン、アクチン
    、ミオシン、フィブリノーゲン、トロンビン、アプロチニンおよびアンチトロン
    ビンＩＩＩから成る群から選択される天然タンパク質である請求項３記載のタン
    パク質マトリックス物質。
  5. 【請求項５】 前記生適合性タンパク質が、エラスチン様ブロック、シルク
    様ブロック、コラーゲン様ブロック、ラミニン様ブロック，フィブロネクチン様
    ブロックならびにシルク様およびエラスチン様ブロックから成る群から選択され
    るブロックから製造された遺伝子工学処理タンパク質である請求項１記載のタン
    パク質マトリックス物質。
  6. 【請求項６】 前記生適合性溶媒が、水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ
    ）、生適合性アルコール、生適合性酸、油および生適合性グリコールから成る群
    から選択される請求項１記載のタンパク質マトリックス物質。
  7. 【請求項７】 前記生適合性溶媒が水である請求項６記載のタンパク質マト
    リックス物質。
  8. 【請求項８】 １つまたは複数の薬理学的活性剤をさらに含む請求項１記載
    のタンパク質マトリックス物質。
  9. 【請求項９】 前記１つまたは複数の薬理学的活性剤が鎮痛薬、麻酔薬、抗
    精神病薬、ステロイド、抗ステロイド、コルチコステロイド、抗緑内障薬、抗ア
    ルコール薬、抗凝固薬、遺伝子物質、抗血栓崩壊薬、抗癌薬、抗パーキンソン薬
    、鎮痙薬、抗炎症薬、避妊薬、酵素剤、細胞、増殖因子、抗ウイルス薬、抗細菌
    薬、抗真菌薬、低血糖薬、抗ヒスタミン薬、化学誘引物質、neutraceuticals、
    抗肥満薬、喫煙停止薬、助産薬および抗喘息薬から成る群から選択される請求項
    ８記載のタンパク質マトリックス物質。
  10. 【請求項１０】 前記薬理学的活性剤が、二次易移動性薬剤送達装置を含む
    請求項８記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記易移動性薬剤送達装置が薬剤送達装置内に均質に分散
    された複数のリポスフェアを含む請求項１０記載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記易移動性薬剤送達装置がタンパク質マトリックス物質
    内に均質に分散された複数のミクロスフェアを含む請求項８記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記薬理学的活性剤がタンパク質マトリックス物質内に実
    質的に均質に分布される請求項１記載の方法。
  14. 【請求項１４】 １つまたは複数の生適合性高分子物質をさらに含む請求項
    １記載のタンパク質マトリックス物質。
  15. 【請求項１５】 １つまたは複数の生適合性高分子物質をさらに含む請求項
    ８記載のタンパク質マトリックス物質。
  16. 【請求項１６】 前記１つまたは複数の生適合性高分子物質が、エポキシ樹
    脂、ポリエステル樹脂、アクリル樹脂、ナイロン樹脂、シリコーン樹脂、ポリ無
    水物、ポリウレタン樹脂、ポリカルボネート、ポリ（テトラフルオロエチレン）
    、ポリカプロラクトン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリ
    （ビニルクロリド）、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリプロピレンオキシド、
    ポリ（アルキレン）グリコール、ポリオキシエチレン、セバシン酸、ポリビニル
    アルコール、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリメチルメタクリレート
    、１，３−ビス（カルボキシフェノキシ）プロパン、脂質、ホスファチジルコリ
    ン、トリグリセリド、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、
    ポリ（エチレンオキシド）、ポリオルトエステル、ポリ（アミノ酸）、ポリシノ
    アクリレート、ポリホスファゼン、ポリスルホン、ポリアミン、ポリ（アミドア
    ミン）、フィブリン、グラファイト、軟質フルオロポリマー、イソブチルベース
    物質、イソプロピルスチレン、ビニルピロリドン、セルロースアセテートジブチ
    レート、シリコーンゴムおよびこれらのコポリマーから成る群から選択される請
    求項１記載のタンパク質マトリックス物質。
  17. 【請求項１７】 前記１つまたは複数の生適合性高分子物質が、エポキシ樹
    脂、ポリエステル樹脂、アクリル樹脂、ナイロン樹脂、シリコーン樹脂、ポリ無
    水物、ポリウレタン樹脂、ポリカルボネート、ポリ（テトラフルオロエチレン）
    、ポリカプロラクトン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリ
    （ビニルクロリド）、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリプロピレンオキシド、
    ポリ（アルキレン）グリコール、ポリオキシエチレン、セバシン酸、ポリビニル
    アルコール、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリメチルメタクリレート
    、１，３−ビス（カルボキシフェノキシ）プロパン、脂質、ホスファチジルコリ
    ン、トリグリセリド、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、
    ポリ（エチレンオキシド）、ポリオルトエステル、ポリ（アミノ酸）、ポリシノ
    アクリレート、ポリホスファゼン、ポリスルホン、ポリアミン、ポリ（アミドア
    ミン）、フィブリン、グラファイト、軟質フルオロポリマー、イソブチルベース
    物質、イソプロピルスチレン、ビニルピロリドン、セルロースアセテートジブチ
    レート、シリコーンゴムおよびこれらのコポリマーから成る群から選択される請
    求項８記載のタンパク質マトリックス物質。
  18. 【請求項１８】 前記タンパク質マトリックス物質が１つまたは複数の架橋
    剤と架橋される請求項１記載のタンパク質マトリックス物質。
  19. 【請求項１９】 前記タンパク質マトリックス物質が１つまたは複数の架橋
    剤と架橋される請求項８記載のタンパク質マトリックス物質。
  20. 【請求項２０】 前記１つまたは複数の架橋試薬が、グルタルアルデヒド、
    ｐ−アジドベンゾイルヒダジド、Ｎ−５−アジド−２−ニトロベンゾイルオキシ
    スクシンイミド、Ｎ−スクシンイミジル６−［４‘アジド−２’ニトロ−フェニ
    ルアミノ］ヘキサノエートおよび４−［ｐ−アジドサリチルアミド］ブチルアミ
    ンから成る群から選択される請求項１８記載のタンパク質マトリックス物質。
  21. 【請求項２１】 前記１つまたは複数の架橋試薬が、グルタルアルデヒド、
    ｐ−アジドベンゾイルヒダジド、Ｎ−５−アジド−２−ニトロベンゾイルオキシ
    スクシンイミド、Ｎ−スクシンイミジル６−［４‘アジド−２’ニトロ−フェニ
    ルアミノ］ヘキサノエートおよび４−［ｐ−アジドサリチルアミド］ブチルアミ
    ンから成る群から選択される請求項１９記載のタンパク質マトリックス物質。
  22. 【請求項２２】 以下の： （ａ）１つまたは複数の生適合性タンパク質物質および１つまたは複数の生適
    合性溶媒を含む塗布可能組成物を調製し、 （ｂ）組成物を塗布して皮膜を形成し、 （ｃ）塗布皮膜が凝集体に形成されるまで塗布皮膜を部分的に乾燥し、 （ｄ）前記凝集体を形成して、そして凝集体を圧縮してタンパク質マトリック
    ス物質を生成する 過程により製造される１つまたは複数の生適合性タンパク質物質および１つまた
    は複数の生適合性溶媒を含むタンパク質マトリックス物質。
  23. 【請求項２３】 前記生適合性タンパク質が、天然、合成または遺伝子工学
    処理のものであり得る請求項２２記載のタンパク質マトリックス物質。
  24. 【請求項２４】 前記生適合性タンパク質が、エラスチン、コラーゲン、ア
    ルブミン、ケラチン、フィブロネクチン、シルク、シルクフィブロイン、アクチ
    ン、ミオシン、フィブリノーゲン、トロンビン、アプロチニンおよびアンチトロ
    ンビンＩＩＩから成る群から選択される天然タンパク質である請求項２２記載の
    タンパク質マトリックス物質。
  25. 【請求項２５】 前記生適合性タンパク質が、エラスチン様ブロック、シル
    ク様ブロック、コラーゲン様ブロック、ラミニン様ブロック，フィブロネクチン
    様ブロックならびにシルク様およびエラスチン様ブロックから成る群から選択さ
    れるブロックから製造された遺伝子工学処理タンパク質である請求項２３記載の
    タンパク質マトリックス物質。
  26. 【請求項２６】 前記生適合性溶媒が、水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
    Ｏ）、生適合性アルコール、生適合性酸、油および生適合性グリコールから成る
    群から選択される請求項２２記載のタンパク質マトリックス物質。
  27. 【請求項２７】 前記生適合性溶媒が水である請求項２６記載のタンパク質
    マトリックス物質。
  28. 【請求項２８】 １つまたは複数の薬理学的活性剤をさらに含む請求項２２
    記載のタンパク質マトリックス物質。
  29. 【請求項２９】 前記１つまたは複数の薬理学的活性剤が、鎮痛薬、麻酔薬
    、抗精神病薬、ステロイド、抗ステロイド、コルチコステロイド、抗緑内障薬、
    抗アルコール薬、抗凝固薬、遺伝子物質、抗血栓崩壊薬、抗癌薬、抗パーキンソ
    ン薬、鎮痙薬、抗炎症薬、避妊薬、酵素剤、細胞、増殖因子、抗ウイルス薬、抗
    細菌薬、抗真菌薬、低血糖薬、抗ヒスタミン薬、化学誘引物質、ニュートラシュ
    ーティカルス（neutraceuticals）、抗肥満薬、喫煙停止薬、助産薬および抗喘
    息薬から成る群から選択される請求項２８記載のタンパク質マトリックス物質。
  30. 【請求項３０】 前記薬理学的活性剤が二次易移動性薬剤送達装置を含む請
    求項２８記載の方法。
  31. 【請求項３１】 前記易移動性薬剤送達装置がタンパク質マトリックス物質
    内に均質に分散された複数のリポスフェアを含む請求項３０記載の方法。
  32. 【請求項３２】 前記易移動性薬剤送達装置がタンパク質マトリックス物質
    内に均質に分散された複数のミクロスフェアを含む請求項２８記載の方法。
  33. 【請求項３３】 前記薬理学的活性剤がタンパク質マトリックス物質内に実
    質的に均質に分布される請求項２８記載のタンパク質マトリックス物質。
  34. 【請求項３４】 １つまたは複数の生適合性高分子物質をさらに含む請求項
    ２２記載のタンパク質マトリックス物質。
  35. 【請求項３５】 １つまたは複数の生適合性高分子物質をさらに含む請求項
    ２８記載のタンパク質マトリックス物質。
  36. 【請求項３６】 前記１つまたは複数の生適合性高分子物質が、エポキシ樹
    脂、ポリエステル樹脂、アクリル樹脂、ナイロン樹脂、シリコーン樹脂、ポリ無
    水物、ポリウレタン樹脂、ポリカルボネート、ポリ（テトラフルオロエチレン）
    、ポリカプロラクトン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリ
    （ビニルクロリド）、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリプロピレンオキシド、
    ポリ（アルキレン）グリコール、ポリオキシエチレン、セバシン酸、ポリビニル
    アルコール、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリメチルメタクリレート
    、１，３−ビス（カルボキシフェノキシ）プロパン、脂質、ホスファチジルコリ
    ン、トリグリセリド、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、
    ポリ（エチレンオキシド）、ポリオルトエステル、ポリ（アミノ酸）、ポリシノ
    アクリレート、ポリホスファゼン、ポリスルホン、ポリアミン、ポリ（アミドア
    ミン）、フィブリン、グラファイト、軟質フルオロポリマー、イソブチルベース
    物質、イソプロピルスチレン、ビニルピロリドン、セルロースアセテートジブチ
    レート、シリコーンゴムおよびこれらのコポリマーから成る群から選択される請
    求項３４記載のタンパク質マトリックス物質。
  37. 【請求項３７】 前記１つまたは複数の生適合性高分子物質が、エポキシ樹
    脂、ポリエステル樹脂、アクリル樹脂、ナイロン樹脂、シリコーン樹脂、ポリ無
    水物、ポリウレタン樹脂、ポリカルボネート、ポリ（テトラフルオロエチレン）
    、ポリカプロラクトン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリ
    （ビニルクロリド）、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリプロピレンオキシド、
    ポリ（アルキレン）グリコール、ポリオキシエチレン、セバシン酸、ポリビニル
    アルコール、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリメチルメタクリレート
    、１，３−ビス（カルボキシフェノキシ）プロパン、脂質、ホスファチジルコリ
    ン、トリグリセリド、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、
    ポリ（エチレンオキシド）、ポリオルトエステル、ポリ（アミノ酸）、ポリシノ
    アクリレート、ポリホスファゼン、ポリスルホン、ポリアミン、ポリ（アミドア
    ミン）、フィブリン、グラファイト、軟質フルオロポリマー、イソブチルベース
    物質、イソプロピルスチレン、ビニルピロリドン、セルロースアセテートジブチ
    レート、シリコーンゴムおよびこれらのコポリマーから成る群から選択される請
    求項２８記載のタンパク質マトリックス物質。
  38. 【請求項３８】 前記タンパク質マトリックス物質が１つまたは複数の架橋
    剤と架橋される請求項２２記載のタンパク質マトリックス物質。
  39. 【請求項３９】 タンパク質マトリックス物質が１つまたは複数の架橋剤と
    架橋される請求項２８記載のタンパク質マトリックス物質。
  40. 【請求項４０】 前記架橋剤が、グルタルアルデヒド、ｐ−アジドベンゾイ
    ルヒダジド、Ｎ−５−アジド−２−ニトロベンゾイルオキシスクシンイミド、Ｎ
    −スクシンイミジル６−［４‘アジド−２’ニトロ−フェニルアミノ］ヘキサノ
    エートおよび４−［ｐ−アジドサリチルアミド］ブチルアミンから成る群から選
    択される請求項３８記載のタンパク質マトリックス物質。
  41. 【請求項４１】 １つまたは複数の架橋試薬が、グルタルアルデヒド、ｐ−
    アジドベンゾイルヒダジド、Ｎ−５−アジド−２−ニトロベンゾイルオキシスク
    シンイミド、Ｎ−スクシンイミジル６−［４‘アジド−２’ニトロ−フェニルア
    ミノ］ヘキサノエートおよび４−［ｐ−アジドサリチルアミド］ブチルアミンか
    ら成る群から選択される請求項３９記載のタンパク質マトリックス物質。
  42. 【請求項４２】 以下の： （ａ）１つまたは複数の生適合性タンパク質物質および１つまたは複数の生適
    合性溶媒を含む塗布可能組成物を調製し、 （ｂ）組成物を塗布して皮膜を形成し、 （ｃ）塗布皮膜が凝集体に形成されるまで塗布皮膜を部分的に乾燥し、 （ｄ）前記凝集体を形成して、そして凝集体を圧縮してタンパク質マトリック
    ス物質を生成する、 過程を包含するタンパク質マトリックス物質の製造方法。
  43. 【請求項４３】 前記生適合性タンパク質が、天然、合成または遺伝子工学
    処理のものであり得る請求項４２記載のタンパク質マトリックス物質。
  44. 【請求項４４】 生適合性タンパク質が、エラスチン、コラーゲン、アルブ
    ミン、ケラチン、フィブロネクチン、シルク、シルクフィブロイン、アクチン、
    ミオシン、フィブリノーゲン、トロンビン、アプロチニンおよびアンチトロンビ
    ンＩＩＩから成る群から選択される天然タンパク質である請求項４３記載のタン
    パク質マトリックス物質の製造方法。
  45. 【請求項４５】 前記生適合性タンパク質が、エラスチン様ブロック、シル
    ク様ブロック、コラーゲン様ブロック、ラミニン様ブロック，フィブロネクチン
    様ブロックならびにシルク様およびエラスチン様ブロックから成る群から選択さ
    れるブロックから製造された遺伝子工学処理タンパク質である請求項４３記載の
    タンパク質マトリックス物質の製造方法。
  46. 【請求項４６】 前記生適合性溶媒が、水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
    Ｏ）、生適合性アルコール、生適合性酸、油および生適合性グリコールから成る
    群から選択される請求項４２記載のタンパク質マトリックス物質の製造方法。
  47. 【請求項４７】 前記生適合性溶媒が水である請求項４６記載のタンパク質
    マトリックス物質の製造方法。
  48. 【請求項４８】 １つまたは複数の薬理学的活性剤をさらに含む請求項４２
    記載のタンパク質マトリックス物質の製造方法。
  49. 【請求項４９】 前記１つまたは複数の薬理学的活性剤が、鎮痛薬、麻酔薬
    、抗精神病薬、ステロイド、抗ステロイド、コルチコステロイド、抗緑内障薬、
    抗アルコール薬、抗凝固薬、遺伝子物質、抗血栓崩壊薬、抗癌薬、抗パーキンソ
    ン薬、鎮痙薬、抗炎症薬、避妊薬、酵素剤、細胞、増殖因子、抗ウイルス薬、抗
    細菌薬、抗真菌薬、低血糖薬、抗ヒスタミン薬、化学誘引物質、neutraceutical
    s、抗肥満薬、喫煙停止薬、助産薬および抗喘息薬から成る群から選択される請
    求項４８記載のタンパク質マトリックス物質の製造方法。
  50. 【請求項５０】 前記薬理学的活性剤が次易移動性薬剤送達装置を含む請求
    項４８記載のタンパク質マトリックス物質の製造方法。
  51. 【請求項５１】 前記易移動性薬剤送達装置が薬剤送達装置内に均質に分散
    された複数のリポスフェアを含む請求項５０記載のタンパク質マトリックス物質
    の製造方法。
  52. 【請求項５２】 前記易移動性薬剤送達装置が、タンパク質マトリックス物
    質内に均質に分散された複数のミクロスフェアを含む請求項４８記載の方法。
  53. 【請求項５３】 前記薬理学的活性剤が、タンパク質マトリックス物質内に
    実質的に均質に分布される請求項４２記載のタンパク質マトリックス物質の製造
    方法。
  54. 【請求項５４】 １つまたは複数の生適合性高分子物質をさらに含む請求項
    １記載のタンパク質マトリックス物質の製造方法。
  55. 【請求項５５】 １つまたは複数の生適合性高分子物質をさらに含む請求項
    ４２記載のタンパク質マトリックス物質の製造方法。
  56. 【請求項５６】 タンパク質マトリックス物質を適切な架橋剤と架橋する過
    程をさらに含む請求項４２記載のタンパク質マトリックス物質の製造方法。
  57. 【請求項５７】 タンパク質マトリックス物質を適切な架橋剤と架橋する過
    程をさらに含む請求項４８記載のタンパク質マトリックス物質の製造方法。
  58. 【請求項５８】 バルク溶媒を除去しそして相互作用薬剤送達装置を生成す
    るために１つまたは複数の薬理学的活性剤および１つまたは複数の生適合性溶媒
    とともに圧縮された１つまたは複数の生適合性タンパク質物質を含む薬剤送達装
    置。
  59. 【請求項５９】 バルク溶媒を除去しそして薬剤送達装置を生成するために
    １つまたは複数の薬理学的活性剤および１つまたは複数の生適合性溶媒とともに
    圧縮された１つまたは複数の生適合性タンパク質物質を含む薬剤送達装置であっ
    て、タンパク質物質および薬理学的活性剤および溶媒物質の圧縮が付加的相互作
    用力を生じる薬剤送達装置。
  60. 【請求項６０】 前記生適合性タンパク質が、天然、合成または遺伝子工学
    処理のものであり得る請求項５８記載の薬剤送達装置。
  61. 【請求項６１】 前記生適合性タンパク質が、エラスチン、コラーゲン、ア
    ルブミン、ケラチン、フィブロネクチン、シルク、シルクフィブロイン、アクチ
    ン、ミオシン、フィブリノーゲン、トロンビン、アプロチニンおよびアンチトロ
    ンビンＩＩＩから成る群から選択される天然タンパク質である請求項６０記載の
    薬剤送達装置。
  62. 【請求項６２】 前記生適合性タンパク質が、エラスチン様ブロック、シル
    ク様ブロック、コラーゲン様ブロック、ラミニン様ブロック，フィブロネクチン
    様ブロックならびにシルク様およびエラスチン様ブロックから成る群から選択さ
    れるブロックから製造された遺伝子工学処理タンパク質である請求項６０記載の
    薬剤送達装置。
  63. 【請求項６３】 前記生適合性溶媒が、水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
    Ｏ）、生適合性アルコール、生適合性酸、油および生適合性グリコールから成る
    群から選択される請求項５８記載の薬剤送達装置。
  64. 【請求項６４】 生適合性溶媒が水である請求項６３記載の薬剤送達装置。
  65. 【請求項６５】 １つまたは複数の薬理学的活性剤が、鎮痛薬、麻酔薬、抗
    精神病薬、ステロイド、抗ステロイド、コルチコステロイド、抗緑内障薬、抗ア
    ルコール薬、抗凝固薬、遺伝子物質、抗血栓崩壊薬、抗癌薬、抗パーキンソン薬
    、鎮痙薬、抗炎症薬、避妊薬、酵素剤、細胞、増殖因子、抗ウイルス薬、抗細菌
    薬、抗真菌薬、低血糖薬、抗ヒスタミン薬、化学誘引物質、ニュートラセルティ
    カルス（neutraceuticals）、抗肥満薬、喫煙停止薬、助産薬および抗喘息薬か
    ら成る群から選択される請求項５８記載の薬剤送達装置。
  66. 【請求項６６】 前記薬理学的活性剤が二次易移動性薬剤送達装置を含む請
    求項５８記載の薬剤送達装置。
  67. 【請求項６７】 前記易移動性薬剤送達装置が薬剤送達装置内に均質に分散
    された複数のリポスフェアを含む請求項６６記載の薬剤送達装置。
  68. 【請求項６８】 前記易移動性薬剤送達装置がタンパク質マトリックス物質
    内に均質に分散された複数のミクロスフェアを含む請求項６６記載の薬剤送達装
    置。
  69. 【請求項６９】 前記薬理学的活性剤がタンパク質マトリックス物質内に実
    質的に均質に分布される請求項５８記載の薬剤送達装置。
  70. 【請求項７０】 １つまたは複数の生適合性高分子物質をさらに含む請求項
    ５８記載の薬剤送達装置。
  71. 【請求項７１】 前記薬剤送達装置が１つまたは複数の架橋剤で架橋される
    請求項５８記載の薬剤送達装置。
  72. 【請求項７２】 粒状形態で製造される請求項５８記載の薬剤送達装置。
  73. 【請求項７３】 薬理学的活性剤が、鎮痛薬、麻酔薬、抗精神病薬、ステロ
    イド、抗ステロイド、コルチコステロイド、抗緑内障薬、抗アルコール薬、抗凝
    固薬、遺伝子物質、抗血栓崩壊薬、抗癌薬、抗パーキンソン薬、鎮痙薬、抗炎症
    薬、避妊薬、酵素剤、細胞、増殖因子、抗ウイルス薬、抗細菌薬、抗真菌薬、低
    血糖薬、抗ヒスタミン薬、化学誘引物質、ニュートラシューティカルス（neutra
    ceuticals）、抗肥満薬、喫煙停止薬、助産薬および抗喘息薬から成る群から選
    択される請求項５８記載の薬剤送達装置。
  74. 【請求項７４】 薬理学的活性剤が、鎮痛薬、麻酔薬、抗精神病薬、ステロ
    イド、抗ステロイド、コルチコステロイド、抗緑内障薬、抗アルコール薬、抗凝
    固薬、遺伝子物質、抗血栓崩壊薬、抗癌薬、抗パーキンソン薬、鎮痙薬、抗炎症
    薬、避妊薬、酵素剤、細胞、増殖因子、抗ウイルス薬、抗細菌薬、抗真菌薬、低
    血糖薬、抗ヒスタミン薬、化学誘引物質、ニュートラシューティカルス（neutra
    ceuticals）、抗肥満薬、喫煙停止薬、助産薬および抗喘息薬から成る群から選
    択される請求項７２記載の薬剤送達装置。
  75. 【請求項７５】 バルク溶媒を除去し、相互作用性創傷治癒装置を生成する
    ために１つまたは複数の生適合性溶媒とともに圧縮された１つまたは複数の生適
    合性タンパク質物質を含む創傷治癒装置。
  76. 【請求項７６】 バルク溶媒を除去し、創傷治癒装置を生成するために１つ
    または複数の生適合性溶媒とともに圧縮された１つまたは複数の生適合性タンパ
    ク質物質を含む創傷治癒装置であって、タンパク質物質および溶媒物質の圧縮が
    付加的相互作用力を生じる創傷治癒装置。
  77. 【請求項７７】 前記生適合性タンパク質が、天然、合成または遺伝子工学
    処理のものである請求項７５記載の創傷治癒装置。
  78. 【請求項７８】 生適合性タンパク質が、エラスチン、コラーゲン、アルブ
    ミン、ケラチン、フィブロネクチン、シルク、シルクフィブロイン、アクチン、
    ミオシン、フィブリノーゲン、トロンビン、アプロチニンおよびアンチトロンビ
    ンＩＩＩから成る群から選択される天然タンパク質である請求項７５記載の創傷
    治癒装置。
  79. 【請求項７９】 前記生適合性タンパク質が、エラスチン様ブロック、シル
    ク様ブロック、コラーゲン様ブロック、ラミニン様ブロック，フィブロネクチン
    様ブロックならびにシルク様およびエラスチン様ブロックから成る群から選択さ
    れるブロックから製造された遺伝子工学処理タンパク質である請求項７５記載の
    創傷治癒装置。
  80. 【請求項８０】 前記生適合性溶媒が、水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
    Ｏ）、生適合性アルコール、生適合性酸、油および生適合性グリコールから成る
    群から選択される請求項７５記載の創傷治癒装置。
  81. 【請求項８１】 生適合性溶媒が水である請求項８０記載の創傷治癒装置。
  82. 【請求項８２】 １つまたは複数の薬理学的活性剤をさらに含む請求項７５
    記載の創傷治癒装置。
  83. 【請求項８３】 前記１つまたは複数の薬理学的活性剤が、鎮痛薬、麻酔薬
    、抗精神病薬、ステロイド、抗ステロイド、コルチコステロイド、抗緑内障薬、
    抗アルコール薬、抗凝固薬、遺伝子物質、抗血栓崩壊薬、抗癌薬、抗パーキンソ
    ン薬、鎮痙薬、抗炎症薬、避妊薬、酵素剤、細胞、増殖因子、抗ウイルス薬、抗
    細菌薬、抗真菌薬、低血糖薬、抗ヒスタミン薬、化学誘引物質、ニュートラシュ
    ーティカルス（neutraceuticals）、抗肥満薬、喫煙停止薬、助産薬および抗喘
    息薬から成る群から選択される請求項８２記載の創傷治癒装置。
  84. 【請求項８４】 前記薬理学的活性剤が二次易移動性薬剤送達装置を含む請
    求項８２記載の創傷治癒装置。
  85. 【請求項８５】 前記易移動性薬剤送達装置が薬剤送達装置内に均質に分散
    された複数のリポスフェアを含む請求項８４記載の創傷治癒装置。
  86. 【請求項８６】 易移動性薬剤送達装置がタンパク質マトリックス物質内に
    均質に分散された複数のミクロスフェアを含む請求項８４記載の創傷治癒装置。
  87. 【請求項８７】 １つまたは複数の生適合性高分子物質をさらに含む請求項
    ７５記載の創傷治癒装置。
  88. 【請求項８８】 １つまたは複数の生適合性高分子物質をさらに含む請求項
    ８２記載の創傷治癒装置。
  89. 【請求項８９】 前記１つまたは複数の生適合性高分子物質が、エポキシ樹
    脂、ポリエステル樹脂、アクリル樹脂、ナイロン樹脂、シリコーン樹脂、ポリ無
    水物、ポリウレタン樹脂、ポリカルボネート、ポリ（テトラフルオロエチレン）
    、ポリカプロラクトン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリ
    （ビニルクロリド）、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリプロピレンオキシド、
    ポリ（アルキレン）グリコール、ポリオキシエチレン、セバシン酸、ポリビニル
    アルコール、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリメチルメタクリレート
    、１，３−ビス（カルボキシフェノキシ）プロパン、脂質、ホスファチジルコリ
    ン、トリグリセリド、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、
    ポリ（エチレンオキシド）、ポリオルトエステル、ポリ（アミノ酸）、ポリシノ
    アクリレート、ポリホスファゼン、ポリスルホン、ポリアミン、ポリ（アミドア
    ミン）、フィブリン、グラファイト、軟質フルオロポリマー、イソブチルベース
    物質、イソプロピルスチレン、ビニルピロリドン、セルロースアセテートジブチ
    レート、シリコーンゴムおよびこれらのコポリマーから成る群から選択される請
    求項８７記載の創傷治癒装置。
  90. 【請求項９０】 前記１つまたは複数の生適合性高分子物質が、エポキシ樹
    脂、ポリエステル樹脂、アクリル樹脂、ナイロン樹脂、シリコーン樹脂、ポリ無
    水物、ポリウレタン樹脂、ポリカルボネート、ポリ（テトラフルオロエチレン）
    、ポリカプロラクトン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリ
    （ビニルクロリド）、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリプロピレンオキシド、
    ポリ（アルキレン）グリコール、ポリオキシエチレン、セバシン酸、ポリビニル
    アルコール、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリメチルメタクリレート
    、１，３−ビス（カルボキシフェノキシ）プロパン、脂質、ホスファチジルコリ
    ン、トリグリセリド、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、
    ポリ（エチレンオキシド）、ポリオルトエステル、ポリ（アミノ酸）、ポリシノ
    アクリレート、ポリホスファゼン、ポリスルホン、ポリアミン、ポリ（アミドア
    ミン）、フィブリン、グラファイト、軟質フルオロポリマー、イソブチルベース
    物質、イソプロピルスチレン、ビニルピロリドン、セルロースアセテートジブチ
    レート、シリコーンゴムおよびこれらのコポリマーから成る群から選択される請
    求項８８記載の創傷治癒装置。
  91. 【請求項９１】 １つまたは複数の架橋剤と架橋される請求項７５記載の創
    傷治癒装置。
  92. 【請求項９２】 １つまたは複数の架橋剤と架橋される請求項８２記載の創
    傷治癒装置。
  93. 【請求項９３】 骨挿入物、メッシュ、ストリップ、縫合、歯科用プラグ、
    皮膚包帯、帯具、組織プラグ、脊椎挿入物、椎間円板、関節、気管支組織挿入物
    、腹部挿入物、血管挿入物および出入口封止装置から成る群から選択される請求
    項７５記載の創傷治癒装置。
  94. 【請求項９４】 帯具が付着性末端に隣接した非付着性ストリップ上に置か
    れたタンパク質マトリックス物質のセグメントを含む請求項８２記載の創傷治癒
    装置。
  95. 【請求項９５】 付加的薬理学的活性剤の送達のためにタンパク質マトリッ
    クス包帯の後に隣接したパッチ送達系を含む請求項８２記載の創傷治癒装置。
  96. 【請求項９６】 バルク溶媒を除去し相互作用組織移植片を生成するために
    １つまたは複数の生適合性溶媒とともに圧縮された１つまたは複数の生適合性タ
    ンパク質物質を含む組織移植片。
  97. 【請求項９７】 バルク溶媒を除去し相互作用組織移植片を生成するために
    １つまたは複数の生適合性溶媒とともに圧縮された１つまたは複数の生適合性タ
    ンパク質物質を含む組織移植片であって、タンパク質物質および溶媒物質の圧縮
    が付加的相互作用力を生じる組織移植片。
  98. 【請求項９８】 前記生適合性タンパク質が、天然、合成または遺伝子工学
    処理のものである請求項９６記載の組織移植片。
  99. 【請求項９９】 前記生適合性タンパク質が、エラスチン、コラーゲン、ア
    ルブミン、ケラチン、フィブロネクチン、シルク、シルクフィブロイン、アクチ
    ン、ミオシン、フィブリノーゲン、トロンビン、アプロチニンおよびアンチトロ
    ンビンＩＩＩから成る群から選択される天然タンパク質である請求項９７記載の
    組織移植片。
  100. 【請求項１００】 前記生適合性タンパク質が、エラスチン様ブロック、シ
    ルク様ブロック、コラーゲン様ブロック、ラミニン様ブロック，フィブロネクチ
    ン様ブロックならびにシルク様およびエラスチン様ブロックから成る群から選択
    されるブロックから製造された遺伝子工学処理タンパク質である請求項９６記載
    の組織移植片。
  101. 【請求項１０１】 前記生適合性溶媒が、水、ジメチルスルホキシド（ＤＭ
    ＳＯ）、生適合性アルコール、生適合性酸、油および生適合性グリコールから成
    る群から選択される請求項９６記載の組織移植片。
  102. 【請求項１０２】 生適合性溶媒が水である請求項１０１記載の組織移植片
    。
  103. 【請求項１０３】 １つまたは複数の薬理学的活性剤をさらに含む請求項９
    ６記載の組織移植片。
  104. 【請求項１０４】 前記１つまたは複数の薬理学的活性剤が、鎮痛薬、麻酔
    薬、抗精神病薬、ステロイド、抗ステロイド、コルチコステロイド、抗緑内障薬
    、抗アルコール薬、抗凝固薬、遺伝子物質、抗血栓崩壊薬、抗癌薬、抗パーキン
    ソン薬、鎮痙薬、抗炎症薬、避妊薬、酵素剤、細胞、増殖因子、抗ウイルス薬、
    抗細菌薬、抗真菌薬、低血糖薬、抗ヒスタミン薬、化学誘引物質、ニュートラシ
    ューティカルス（neutraceuticals）、抗肥満薬、喫煙停止薬、助産薬および抗
    喘息薬から成る群から選択される請求項１０３記載の組織移植片。
  105. 【請求項１０５】 前記薬理学的活性剤が二次易移動性薬剤送達装置を含む
    請求項１０３記載の組織移植片。
  106. 【請求項１０６】 前記易移動性薬剤送達装置が薬剤送達装置内に均質に分
    散された複数のリポスフェアを含む請求項１０５記載の組織移植片。
  107. 【請求項１０７】 前記易移動性薬剤送達装置がタンパク質マトリックス物
    質内に均質に分散された複数のミクロスフェアを含む請求項１０５記載の組織移
    植片。
  108. 【請求項１０８】 １つまたは複数の生適合性高分子物質をさらに含む請求
    項９６記載の組織移植片。
  109. 【請求項１０９】 １つまたは複数の生適合性高分子物質をさらに含む請求
    項１０３記載の組織移植片。
  110. 【請求項１１０】 前記１つまたは複数の生適合性高分子物質が、エポキシ
    樹脂、ポリエステル樹脂、アクリル樹脂、ナイロン樹脂、シリコーン樹脂、ポリ
    無水物、ポリウレタン樹脂、ポリカルボネート、ポリ（テトラフルオロエチレン
    ）、ポリカプロラクトン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポ
    リ（ビニルクロリド）、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリプロピレンオキシド
    、ポリ（アルキレン）グリコール、ポリオキシエチレン、セバシン酸、ポリビニ
    ルアルコール、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリメチルメタクリレー
    ト、１，３−ビス（カルボキシフェノキシ）プロパン、脂質、ホスファチジルコ
    リン、トリグリセリド、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート
    、ポリ（エチレンオキシド）、ポリオルトエステル、ポリ（アミノ酸）、ポリシ
    ノアクリレート、ポリホスファゼン、ポリスルホン、ポリアミン、ポリ（アミド
    アミン）、フィブリン、グラファイト、軟質フルオロポリマー、イソブチルベー
    ス物質、イソプロピルスチレン、ビニルピロリドン、セルロースアセテートジブ
    チレート、シリコーンゴムおよびこれらのコポリマーから成る群から選択される
    請求項１０８記載の組織移植片。
  111. 【請求項１１１】 前記１つまたは複数の生適合性高分子物質が、エポキシ
    樹脂、ポリエステル樹脂、アクリル樹脂、ナイロン樹脂、シリコーン樹脂、ポリ
    無水物、ポリウレタン樹脂、ポリカルボネート、ポリ（テトラフルオロエチレン
    ）、ポリカプロラクトン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポ
    リ（ビニルクロリド）、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリプロピレンオキシド
    、ポリ（アルキレン）グリコール、ポリオキシエチレン、セバシン酸、ポリビニ
    ルアルコール、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリメチルメタクリレー
    ト、１，３−ビス（カルボキシフェノキシ）プロパン、脂質、ホスファチジルコ
    リン、トリグリセリド、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート
    、ポリ（エチレンオキシド）、ポリオルトエステル、ポリ（アミノ酸）、ポリシ
    ノアクリレート、ポリホスファゼン、ポリスルホン、ポリアミン、ポリ（アミド
    アミン）、フィブリン、グラファイト、軟質フルオロポリマー、イソブチルベー
    ス物質、イソプロピルスチレン、ビニルピロリドン、セルロースアセテートジブ
    チレート、シリコーンゴムおよびこれらのコポリマーから成る群から選択される
    請求項１０９記載の組織移植片。
  112. 【請求項１１２】 １つまたは複数の架橋剤と架橋される請求項９６記載の
    組織移植片。
  113. 【請求項１１３】 １つまたは複数の架橋剤と架橋される請求項１０３記載
    の組織移植片。
  114. 【請求項１１４】 血管、管状移植片、気管チューブ、気管支チューブ、カ
    テーテル機能チューブ、肺移植片、胃腸セグメント、透明マトリックス移植片、
    心臓弁、軟骨、腱、靭帯、皮膚移植片および膵臓移植装置から成る群から選択さ
    れる請求項９６記載の組織移植片。
  115. 【請求項１１５】 血管、管状移植片、気管チューブ、気管支チューブ、カ
    テーテル機能チューブ、肺移植片、胃腸セグメント、透明マトリックス移植片、
    心臓弁、軟骨、腱、靭帯、皮膚移植片および膵臓移植装置から成る群から選択さ
    れる請求項１０３記載の組織移植片。
  116. 【請求項１１６】 骨挿入物、メッシュ、ストリップ、縫合、歯科用プラグ
    、皮膚包帯、帯具、組織プラグ、脊椎挿入物、椎間円板、関節、気管支組織挿入
    物、腹部挿入物、血管挿入物および出入口封止装置から成る群から選択される請
    求項８３記載の創傷治癒装置。
  117. 【請求項１１７】 バルク溶媒を除去し相互作用封入または被覆ステント装
    置を生成するために１つまたは複数の生適合性溶媒とともに圧縮された１つまた
    は複数の生適合性タンパク質物質を含む封入または被覆ステント装置。
  118. 【請求項１１８】 バルク溶媒を除去し封入または被覆ステント装置を生成
    するために１つまたは複数の生適合性溶媒とともに圧縮された１つまたは複数の
    生適合性タンパク質物質を含む封入または被覆ステント装置であって、タンパク
    質物質および溶媒物質の圧縮が付加的相互作用力を生じる封入または被覆ステン
    ト装置。
  119. 【請求項１１９】 前記生適合性タンパク質が、天然、合成または遺伝子工
    学処理のものである請求項１１６記載の封入または被覆ステント装置。
  120. 【請求項１２０】 前記生適合性タンパク質が、エラスチン、コラーゲン、
    アルブミン、ケラチン、フィブロネクチン、シルク、シルクフィブロイン、アク
    チン、ミオシン、フィブリノーゲン、トロンビン、アプロチニンおよびアンチト
    ロンビンＩＩＩから成る群から選択される天然タンパク質である請求項１１８記
    載の封入または被覆ステント装置。
  121. 【請求項１２１】 前記生適合性タンパク質が、エラスチン様ブロック、シ
    ルク様ブロック、コラーゲン様ブロック、ラミニン様ブロック，フィブロネクチ
    ン様ブロックならびにシルク様およびエラスチン様ブロックから成る群から選択
    されるブロックから製造された遺伝子工学処理タンパク質である請求項１１６記
    載の封入または被覆ステント装置。
  122. 【請求項１２２】 前記生適合性溶媒が、水、ジメチルスルホキシド（ＤＭ
    ＳＯ）、生適合性アルコール、生適合性酸、油および生適合性グリコールから成
    る群から選択される請求項１１６記載の封入または被覆ステント装置。
  123. 【請求項１２３】 前記生適合性溶媒が水である請求項１２１記載の封入ま
    たは被覆ステント装置。
  124. 【請求項１２４】 １つまたは複数の薬理学的活性剤をさらに含む請求項１
    １６記載の封入または被覆ステント装置。
  125. 【請求項１２５】 前記１つまたは複数の薬理学的活性剤が、鎮痛薬、麻酔
    薬、抗精神病薬、ステロイド、抗ステロイド、コルチコステロイド、抗緑内障薬
    、抗アルコール薬、抗凝固薬、遺伝子物質、抗血栓崩壊薬、抗癌薬、抗パーキン
    ソン薬、鎮痙薬、抗炎症薬、避妊薬、酵素剤、細胞、増殖因子、抗ウイルス薬、
    抗細菌薬、抗真菌薬、低血糖薬、抗ヒスタミン薬、化学誘引物質、ニュートラシ
    ューティカルス（neutraceuticals）、抗肥満薬、喫煙停止薬、助産薬および抗
    喘息薬から成る群から選択される請求項１２３記載の封入または被覆ステント装
    置。
  126. 【請求項１２６】 前記薬理学的活性剤が二次易移動性薬剤送達装置を含む
    請求項１２３記載の封入または被覆ステント装置。
  127. 【請求項１２７】 前記易移動性薬剤送達装置が薬剤送達装置内に均質に分
    散された複数のリポスフェアを含む請求項１２５記載の封入または被覆ステント
    装置。
  128. 【請求項１２８】 前記易移動性薬剤送達装置がタンパク質マトリックス物
    質内に均質に分散された複数のミクロスフェアを含む請求項１２５記載の封入ま
    たは被覆ステント装置。
  129. 【請求項１２９】 １つまたは複数の生適合性高分子物質をさらに含む請求
    項１１６記載の封入または被覆ステント装置。
  130. 【請求項１３０】 １つまたは複数の生適合性高分子物質をさらに含む請求
    項１２３記載の封入または被覆ステント装置。
  131. 【請求項１３１】 １つまたは複数の生適合性高分子物質が、エポキシ樹脂
    、ポリエステル樹脂、アクリル樹脂、ナイロン樹脂、シリコーン樹脂、ポリ無水
    物、ポリウレタン樹脂、ポリカルボネート、ポリ（テトラフルオロエチレン）、
    ポリカプロラクトン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリ（
    ビニルクロリド）、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリプロピレンオキシド、ポ
    リ（アルキレン）グリコール、ポリオキシエチレン、セバシン酸、ポリビニルア
    ルコール、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリメチルメタクリレート、
    １，３−ビス（カルボキシフェノキシ）プロパン、脂質、ホスファチジルコリン
    、トリグリセリド、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポ
    リ（エチレンオキシド）、ポリオルトエステル、ポリ（アミノ酸）、ポリシノア
    クリレート、ポリホスファゼン、ポリスルホン、ポリアミン、ポリ（アミドアミ
    ン）、フィブリン、グラファイト、軟質フルオロポリマー、イソブチルベース物
    質、イソプロピルスチレン、ビニルピロリドン、セルロースアセテートジブチレ
    ート、シリコーンゴムおよびこれらのコポリマーから成る群から選択される請求
    項１２８記載の封入または被覆ステント装置。
  132. 【請求項１３２】 １つまたは複数の生適合性高分子物質が、エポキシ樹脂
    、ポリエステル樹脂、アクリル樹脂、ナイロン樹脂、シリコーン樹脂、ポリ無水
    物、ポリウレタン樹脂、ポリカルボネート、ポリ（テトラフルオロエチレン）、
    ポリカプロラクトン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリ（
    ビニルクロリド）、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリプロピレンオキシド、ポ
    リ（アルキレン）グリコール、ポリオキシエチレン、セバシン酸、ポリビニルア
    ルコール、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリメチルメタクリレート、
    １，３−ビス（カルボキシフェノキシ）プロパン、脂質、ホスファチジルコリン
    、トリグリセリド、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポ
    リ（エチレンオキシド）、ポリオルトエステル、ポリ（アミノ酸）、ポリシノア
    クリレート、ポリホスファゼン、ポリスルホン、ポリアミン、ポリ（アミドアミ
    ン）、フィブリン、グラファイト、軟質フルオロポリマー、イソブチルベース物
    質、イソプロピルスチレン、ビニルピロリドン、セルロースアセテートジブチレ
    ート、シリコーンゴムおよびこれらのコポリマーから成る群から選択される請求
    項１２９記載の封入または被覆ステント装置。
  133. 【請求項１３３】 １つまたは複数の架橋剤と架橋される請求項１１６記載
    の封入または被覆ステント装置。
  134. 【請求項１３４】 １つまたは複数の架橋剤と架橋される請求項１２３記載
    の封入または被覆ステント装置。
  135. 【請求項１３５】 外部刺激との接触時に薬理学的活性剤を放出する放出メ
    カニズムをさらに包含する請求項５８記載の薬剤送達装置。
  136. 【請求項１３６】 バルク溶媒を除去しそして相互作用性タンパク質マトリ
    ックスＩＵＤを生成するために１つまたは複数の生適合性溶媒とともに圧縮され
    た１つまたは複数の生適合性タンパク質物質を含むタンパク質マトリックスＩＵ
    Ｄ。
  137. 【請求項１３７】 １つまたは複数の薬理学的活性剤をさらに含む請求項１
    ３５記載のタンパク質マトリックスＩＵＤ。
  138. 【請求項１３８】 バルク溶媒を除去しそして相互作用性画像マーカーを生
    成するために１つまたは複数の生適合性溶媒とともに圧縮された１つまたは複数
    の生適合性タンパク質物質を含む画像マーカー。
  139. 【請求項１３９】 マスキングまたはＵＶ光活性化試薬を利用して予定パタ
    ーンでの架橋によりインプリントされる請求項１７記載のタンパク質マトリック
    ス物質。
  140. 【請求項１４０】 マスキングまたはＵＶ光活性化試薬を利用して予定パタ
    ーンでの架橋によりインプリントされる請求項１８記載のタンパク質マトリック
    ス物質。
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