JP2003532719A - ｐ−アミノ置換フェニルアミドグルコキナーゼ活性化物質 - Google Patents
ｐ−アミノ置換フェニルアミドグルコキナーゼ活性化物質Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、グルコキナーゼ活性化物質として作用し、インスリンの分泌を増加させることによりII型糖尿病の治療に有用である、パラ−アルキル、シクロヘテロアルキルまたはヘテロアリール（カルボニルまたはスルホニル）アミノ置換フェニルアミドに関する。
Description
【０００１】
グルコキナーゼ（ＧＫ）は、哺乳動物において見出される４種類のヘキソキナ
ーゼの一つである〔Colowick, S.P., “The Enzymes”, Vol. 9 (P. Boyer, ed.
), Academic Press, New York, NY, pp.1-48, 1973〕。ヘキソキナーゼは、グル
コース代謝の最初の段階、すなわちグルコースからグルコース−６−リン酸への
転化を触媒する。グルコキナーゼは、細胞分布が限定されていて、主として、膵
β細胞および肝実質細胞内に見出される。加えて、ＧＫは、これらの、全身のグ
ルコースホメオスタシスにおいて決定的に重要な役割を果たすことが公知である
２種類の細胞型における、グルコース代謝に対する速度調節酵素である〔Chipki
n, S.R., Kelly, K.L. & Ruderman, N.B, “Joslin's Diabetes”, (C.R. Khan
& G.C. Wier, eds.), Lea and Febiger, Philadelphia, PA, pp.97-115, 1994〕
。ＧＫが最大活性の半分を示すグルコースの濃度は、約８mMである。他の３種類
のヘキソキナーゼは、はるかに低い濃度（＜１mM）でグルコースによって飽和さ
れる。したがって、ＧＫ経路を通過するグルコースの流量は、血中グルコースの
濃度が、絶食時（５mM）から、炭水化物含有食後（≒１０〜１５mM）のレベルま
で上昇するにつれて、増大する〔Printz, R.G., Magnuson, M.A. & Granner, D.
K., “Ann. Rev. Nutrition” Vol. 13 (R.E. Olson, D.M. Bier & McCormick,
eds.), Annual Review, Inc., Palo Alto, CA, pp.463-496, 1993〕。これらの
知見は、十年以上前に、ＧＫが、β細胞および肝細胞内のグルコースセンサーと
して機能するとの仮説に寄与した〔Meglasson, M.D. & Matschinsky, F.M., Ame
r. J. Physiol. 246, E1-E13, 1984〕。近年、トランスジェニック動物での研究
から、ＧＫは、全身のグルコースホメオスタシスに決定的に重要な役割をまさに
果たすことが確認されている。ＧＫを発現しない動物は、生後数日以内に重篤な
糖尿病で死ぬが、ＧＫを過剰発現する動物は、改善されたグルコース耐性を有す
る〔Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al., Cell 83, 69-78, 1995；Ferr
ie, T., Riu, E., Bosch, F. et al., FASEB J., 10, 1213-1218, 1996〕。グル
コース被曝の増大は、β細胞内のＧＫを介して、インスリン分泌の増加と、また
肝細胞内では、グリコーゲン蓄積の増加、およびおそらくグルコース産生の低下
と連動する。
ーゼの一つである〔Colowick, S.P., “The Enzymes”, Vol. 9 (P. Boyer, ed.
), Academic Press, New York, NY, pp.1-48, 1973〕。ヘキソキナーゼは、グル
コース代謝の最初の段階、すなわちグルコースからグルコース−６−リン酸への
転化を触媒する。グルコキナーゼは、細胞分布が限定されていて、主として、膵
β細胞および肝実質細胞内に見出される。加えて、ＧＫは、これらの、全身のグ
ルコースホメオスタシスにおいて決定的に重要な役割を果たすことが公知である
２種類の細胞型における、グルコース代謝に対する速度調節酵素である〔Chipki
n, S.R., Kelly, K.L. & Ruderman, N.B, “Joslin's Diabetes”, (C.R. Khan
& G.C. Wier, eds.), Lea and Febiger, Philadelphia, PA, pp.97-115, 1994〕
。ＧＫが最大活性の半分を示すグルコースの濃度は、約８mMである。他の３種類
のヘキソキナーゼは、はるかに低い濃度（＜１mM）でグルコースによって飽和さ
れる。したがって、ＧＫ経路を通過するグルコースの流量は、血中グルコースの
濃度が、絶食時（５mM）から、炭水化物含有食後（≒１０〜１５mM）のレベルま
で上昇するにつれて、増大する〔Printz, R.G., Magnuson, M.A. & Granner, D.
K., “Ann. Rev. Nutrition” Vol. 13 (R.E. Olson, D.M. Bier & McCormick,
eds.), Annual Review, Inc., Palo Alto, CA, pp.463-496, 1993〕。これらの
知見は、十年以上前に、ＧＫが、β細胞および肝細胞内のグルコースセンサーと
して機能するとの仮説に寄与した〔Meglasson, M.D. & Matschinsky, F.M., Ame
r. J. Physiol. 246, E1-E13, 1984〕。近年、トランスジェニック動物での研究
から、ＧＫは、全身のグルコースホメオスタシスに決定的に重要な役割をまさに
果たすことが確認されている。ＧＫを発現しない動物は、生後数日以内に重篤な
糖尿病で死ぬが、ＧＫを過剰発現する動物は、改善されたグルコース耐性を有す
る〔Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al., Cell 83, 69-78, 1995；Ferr
ie, T., Riu, E., Bosch, F. et al., FASEB J., 10, 1213-1218, 1996〕。グル
コース被曝の増大は、β細胞内のＧＫを介して、インスリン分泌の増加と、また
肝細胞内では、グリコーゲン蓄積の増加、およびおそらくグルコース産生の低下
と連動する。
【０００２】
若年者のII型成熟発病型糖尿病（ＭＯＤＹ−２）は、ＧＫ遺伝子における突然
変異による機能欠失によって生じるとの知見は、ＧＫがヒトにおけるグルコース
センサーとしても機能することを示唆する〔Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L.
et al., Biochem. J. 309, 167-173, 1995〕。ヒトのグルコース代謝の調節に
おけるＧＫの重要な役割を裏付ける、もう一つの証拠が、酵素活性の上昇を伴う
ＧＫの突然変異形態を発現する患者の特定によって与えられた。これらの患者は
、血漿インスリンレベルの不適切な上昇に付随する、絶食低血糖を示す〔Glaser
, B., Kesavan, P., Heyman, M. et al., New England J. Med. 338, 226-230,
1998〕。ＧＫ遺伝子の突然変異は、II型糖尿病の患者の大多数において見出され
ないが、それでも、ＧＫを活性化し、それによってＧＫセンサー系の感受性を上
昇させる化合物は、すべてのII型糖尿病の低血糖という特徴の治療に有用である
。グルコキナーゼ活性化物質は、β細胞および肝細胞内のグルコース代謝の流量
を増大させて、インスリン分泌の増加に連動する。そのような作用物質は、II型
糖尿病に有用である。
変異による機能欠失によって生じるとの知見は、ＧＫがヒトにおけるグルコース
センサーとしても機能することを示唆する〔Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L.
et al., Biochem. J. 309, 167-173, 1995〕。ヒトのグルコース代謝の調節に
おけるＧＫの重要な役割を裏付ける、もう一つの証拠が、酵素活性の上昇を伴う
ＧＫの突然変異形態を発現する患者の特定によって与えられた。これらの患者は
、血漿インスリンレベルの不適切な上昇に付随する、絶食低血糖を示す〔Glaser
, B., Kesavan, P., Heyman, M. et al., New England J. Med. 338, 226-230,
1998〕。ＧＫ遺伝子の突然変異は、II型糖尿病の患者の大多数において見出され
ないが、それでも、ＧＫを活性化し、それによってＧＫセンサー系の感受性を上
昇させる化合物は、すべてのII型糖尿病の低血糖という特徴の治療に有用である
。グルコキナーゼ活性化物質は、β細胞および肝細胞内のグルコース代謝の流量
を増大させて、インスリン分泌の増加に連動する。そのような作用物質は、II型
糖尿病に有用である。
【０００３】
本発明は、式Ｉ：
【０００４】
【化１３】
【０００５】
〔式中、Ｘは、下式の基であり：
【０００６】
【化１４】
【０００７】
Ｒは、ペルフルオロ低級アルキル；低級アルキル；基：
【０００８】
【化１５】
【０００９】
低級アルコキシカルボニル；酸素、硫黄および窒素よりなる群から選ばれる１〜
３個のヘテロ原子を有する、環炭素原子によって結合された、５もしくは６員の
複素芳香族環；６もしくは１０個の環炭素原子を有する非置換アリール；６もし
くは１０個の環炭素原子を有する、ニトロもしくは低級アルキル置換アリール；
酸素、硫黄および窒素よりなる群から選ばれる１もしくは２個のヘテロ原子を有
する、環炭素原子によって結合された、５もしくは６員飽和シクロヘテロアルキ
ル環；または５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル環であり；Ｒ1
は、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；Ｒ2は、酸素、硫
黄および窒素よりなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する、環炭素原
子によってこの化合物の残部のアミド基に結合された、５または６員の複素芳香
族環であって、第一のヘテロ原子が、該結合環炭素原子に隣接する窒素であり、
該複素芳香族環が、非置換であるか、または該結合炭素原子に隣接する以外の環
炭素原子上の位置で、低級アルキルもしくは基：
３個のヘテロ原子を有する、環炭素原子によって結合された、５もしくは６員の
複素芳香族環；６もしくは１０個の環炭素原子を有する非置換アリール；６もし
くは１０個の環炭素原子を有する、ニトロもしくは低級アルキル置換アリール；
酸素、硫黄および窒素よりなる群から選ばれる１もしくは２個のヘテロ原子を有
する、環炭素原子によって結合された、５もしくは６員飽和シクロヘテロアルキ
ル環；または５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル環であり；Ｒ1
は、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；Ｒ2は、酸素、硫
黄および窒素よりなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する、環炭素原
子によってこの化合物の残部のアミド基に結合された、５または６員の複素芳香
族環であって、第一のヘテロ原子が、該結合環炭素原子に隣接する窒素であり、
該複素芳香族環が、非置換であるか、または該結合炭素原子に隣接する以外の環
炭素原子上の位置で、低級アルキルもしくは基：
【００１０】
【化１６】
【００１１】
から選ばれる置換基でモノ置換されており；ｎおよびｙは、独立して、０〜４の
整数であり；Ｒ4、Ｒ5およびＲ7は、独立して、水素または低級アルキルであり
；*は、不斉炭素原子を意味する〕 で示される化合物よりなる群から選ばれるアミド、および薬学的に許容され得る
その塩を提供する。
整数であり；Ｒ4、Ｒ5およびＲ7は、独立して、水素または低級アルキルであり
；*は、不斉炭素原子を意味する〕 で示される化合物よりなる群から選ばれるアミド、および薬学的に許容され得る
その塩を提供する。
【００１２】
式Ｉで示される化合物は、II型糖尿病の治療の際にインスリン分泌を増大させ
るのに有用な、グルコース活性化物質である。
るのに有用な、グルコース活性化物質である。
【００１３】
本発明は、式Ｉで示される化合物と、薬学的に許容され得る担体および／また
は佐剤を含む医薬組成物にも関する。さらに、本発明は、そのような化合物の、
治療用活性物質として用いるための使用はもとより、II型糖尿病の治療または予
防用の医薬を製造するための使用にも関する。本発明は、さらに、式Ｉで示され
る化合物を製造する方法にも関する。加えて、本発明は、II型糖尿病の予防的ま
たは治療的処置の方法であって、式Ｉで示される化合物をヒトまたは動物に投与
することを含む方法にも関する。
は佐剤を含む医薬組成物にも関する。さらに、本発明は、そのような化合物の、
治療用活性物質として用いるための使用はもとより、II型糖尿病の治療または予
防用の医薬を製造するための使用にも関する。本発明は、さらに、式Ｉで示され
る化合物を製造する方法にも関する。加えて、本発明は、II型糖尿病の予防的ま
たは治療的処置の方法であって、式Ｉで示される化合物をヒトまたは動物に投与
することを含む方法にも関する。
【００１４】
式Ｉで示される化合物は、下記の実施態様を有する：
【００１５】
【化１７】
【００１６】
〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、*およびｙは、上記のとおりである〕。
【００１７】
式Ｉ、ＩＡおよびＩＢで示される化合物中、「*」は、該化合物中の不斉炭素
原子を表して、Ｒの光学的立体配置が好ましい。式Ｉで示される化合物は、Ｒと
してか、または示された不斉炭素でＲおよびＳの光学的立体配置を有する、ラセ
ミもしくはその他の化合物の混合物として存在してもよい。純粋なＲ鏡像異性体
が好ましい。
原子を表して、Ｒの光学的立体配置が好ましい。式Ｉで示される化合物は、Ｒと
してか、または示された不斉炭素でＲおよびＳの光学的立体配置を有する、ラセ
ミもしくはその他の化合物の混合物として存在してもよい。純粋なＲ鏡像異性体
が好ましい。
【００１８】
本願を通して用いられる限りで、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原
子を有する、直鎖および分枝鎖双方のアルキル基、たとえばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、好ましくはメチルおよびエチルを包含する。本明細書に
用いられる限りで、用語「ハロゲンまたはハロ」は、別途記述されない限り、４
種類すべてのハロゲン、すなわちフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
子を有する、直鎖および分枝鎖双方のアルキル基、たとえばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、好ましくはメチルおよびエチルを包含する。本明細書に
用いられる限りで、用語「ハロゲンまたはハロ」は、別途記述されない限り、４
種類すべてのハロゲン、すなわちフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００１９】
本明細書に用いられる限りで、ペルフルオロ低級アルキルは、低級アルキル基
のすべての水素が、フルオロで置き換えられている、いかなる低級アルキル基も
意味する。好適なペルフルオロ低級アルキル基には、トリフルオロメチル、ペン
タフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル等々があり、トリフルオロメチルが
特に好ましい。
のすべての水素が、フルオロで置き換えられている、いかなる低級アルキル基も
意味する。好適なペルフルオロ低級アルキル基には、トリフルオロメチル、ペン
タフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル等々があり、トリフルオロメチルが
特に好ましい。
【００２０】
本明細書に用いられる限りで、用語「アリール」は、６または１０個の炭素原
子を有するフェニル、ナフチルのような、「多核」および単核の非置換芳香族炭
化水素を意味して、式Ｉ、ＩＡおよびＩＢで示される化合物中のアリール基は、
フェニルおよびナフチルのいずれかである。アリール置換基は、非置換または置
換されていることができ、好ましくはニトロまたは低級アルキル置換基でモノ置
換されていることができる。
子を有するフェニル、ナフチルのような、「多核」および単核の非置換芳香族炭
化水素を意味して、式Ｉ、ＩＡおよびＩＢで示される化合物中のアリール基は、
フェニルおよびナフチルのいずれかである。アリール置換基は、非置換または置
換されていることができ、好ましくはニトロまたは低級アルキル置換基でモノ置
換されていることができる。
【００２１】
Ｒは、酸素、硫黄または窒素よりなる群から選ばれる１〜２個のヘテロ原子を
有する、飽和されたいかなる５または６員のシクロヘテロアルキル環であること
ができる。そのようないかなる５または６員飽和複素環も、本発明に従って用い
ることができる。好適な環には、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、
ピペリジニル等々がある。Ｒは、飽和環状ヘテロアセチル環であるとき、環炭素
原子によって式Ｉで示される分子の残部に結合されている。
有する、飽和されたいかなる５または６員のシクロヘテロアルキル環であること
ができる。そのようないかなる５または６員飽和複素環も、本発明に従って用い
ることができる。好適な環には、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、
ピペリジニル等々がある。Ｒは、飽和環状ヘテロアセチル環であるとき、環炭素
原子によって式Ｉで示される分子の残部に結合されている。
【００２２】
ＲおよびＲ2によって規定される複素芳香族環は、酸素、硫黄および窒素より
なる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する、示されたとおりの分子の残
部に環炭素原子によって結合されている、５または６員の複素芳香族環であるこ
とができる。Ｒ2によって規定される複素芳香族環は、結合環炭素原子に隣接す
る第一の窒素ヘテロ原子を有し、その他のヘテロ原子は、存在するならば、酸素
、硫黄または窒素であることができる。好適な複素芳香族環には、ピリジニル、
ピリミジニルおよびチアゾリルが包含される。Ｒ2を構成するこれらの複素芳香
族環は、環炭素原子を介してアミド基に結合されて、式Ｉで示されるアミドを形
成する。アミドに結合されて式Ｉで示される化合物を形成する、複素芳香族環の
環炭素原子は、いかなる置換基をも含まない。Ｒ2が、非置換であるか、または
モノ置換された、５または６員複素芳香族環であるときは、この環は、結合する
環炭素原子に隣接する窒素原子を含む。
なる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する、示されたとおりの分子の残
部に環炭素原子によって結合されている、５または６員の複素芳香族環であるこ
とができる。Ｒ2によって規定される複素芳香族環は、結合環炭素原子に隣接す
る第一の窒素ヘテロ原子を有し、その他のヘテロ原子は、存在するならば、酸素
、硫黄または窒素であることができる。好適な複素芳香族環には、ピリジニル、
ピリミジニルおよびチアゾリルが包含される。Ｒ2を構成するこれらの複素芳香
族環は、環炭素原子を介してアミド基に結合されて、式Ｉで示されるアミドを形
成する。アミドに結合されて式Ｉで示される化合物を形成する、複素芳香族環の
環炭素原子は、いかなる置換基をも含まない。Ｒ2が、非置換であるか、または
モノ置換された、５または６員複素芳香族環であるときは、この環は、結合する
環炭素原子に隣接する窒素原子を含む。
【００２３】
本発明の一実施態様では、Ｒ2は、酸素、硫黄および窒素よりなる群から選ば
れる１〜３個のヘテロ原子を有する、環炭素原子によってこの化合物の残部のア
ミド基に結合された、５員複素芳香族環、たとえばチアゾリルであって、第一の
ヘテロ原子が、該結合環炭素原子に隣接する窒素であり、該複素芳香族環が、非
置換であるか、または該結合炭素原子に隣接する以外の環炭素原子上の位置で、
低級アルキルもしくは−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7から選ばれる置換基でモノ
置換されており；ｎおよびＲ7が、上記に定義されたとおりである。
れる１〜３個のヘテロ原子を有する、環炭素原子によってこの化合物の残部のア
ミド基に結合された、５員複素芳香族環、たとえばチアゾリルであって、第一の
ヘテロ原子が、該結合環炭素原子に隣接する窒素であり、該複素芳香族環が、非
置換であるか、または該結合炭素原子に隣接する以外の環炭素原子上の位置で、
低級アルキルもしくは−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7から選ばれる置換基でモノ
置換されており；ｎおよびＲ7が、上記に定義されたとおりである。
【００２４】
本発明のもう一つの実施態様では、Ｒ2は、酸素、硫黄および窒素よりなる群
から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する、環炭素原子によってこの化合物の
残部のアミド基に結合された、６員複素芳香族環、たとえばピリジルであって、
第一のヘテロ原子が、該結合環炭素原子に隣接する窒素であり、該複素芳香族環
が、非置換であるか、または該結合炭素原子に隣接する以外の環炭素原子上の位
置で、低級アルキルもしくは−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7から選ばれる置換基
でモノ置換されており；ｎおよびＲ7が、上記に定義されたとおりである。
から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する、環炭素原子によってこの化合物の
残部のアミド基に結合された、６員複素芳香族環、たとえばピリジルであって、
第一のヘテロ原子が、該結合環炭素原子に隣接する窒素であり、該複素芳香族環
が、非置換であるか、または該結合炭素原子に隣接する以外の環炭素原子上の位
置で、低級アルキルもしくは−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7から選ばれる置換基
でモノ置換されており；ｎおよびＲ7が、上記に定義されたとおりである。
【００２５】
本発明による好ましい置換基Ｒ1は、シクロペンチルである。
【００２６】
本発明のもう一つの実施態様では、置換基Ｒは、フェニル、ナフチル、または
ニトロ置換フェニルもしくはナフチルであり、好ましくはニトロ置換フェニルで
ある。本発明のもう一つの実施態様では、Ｒは、非置換フェニルである。本発明
のさらにもう一つの実施態様では、Ｒは、酸素、硫黄および窒素よりなる群から
選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する、環炭素原子によって結合された、５ま
たは６員の複素芳香族環であって、チエニルおよびピリジルが特に好ましい。本
発明のさらにもう一つの実施態様では、Ｒは、低級アルコキシカルボニルである
。本発明のさらにもう一つの実施態様では、Ｒは、低級アルキルまたはペルフル
オロ低級アルキルである。本発明のさらにもう一つの実施態様では、Ｒは、−Ｎ
（Ｒ4，Ｒ5）であり、Ｒ4およびＲ5は、請求項１に定義されたとおりである。
ニトロ置換フェニルもしくはナフチルであり、好ましくはニトロ置換フェニルで
ある。本発明のもう一つの実施態様では、Ｒは、非置換フェニルである。本発明
のさらにもう一つの実施態様では、Ｒは、酸素、硫黄および窒素よりなる群から
選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する、環炭素原子によって結合された、５ま
たは６員の複素芳香族環であって、チエニルおよびピリジルが特に好ましい。本
発明のさらにもう一つの実施態様では、Ｒは、低級アルコキシカルボニルである
。本発明のさらにもう一つの実施態様では、Ｒは、低級アルキルまたはペルフル
オロ低級アルキルである。本発明のさらにもう一つの実施態様では、Ｒは、−Ｎ
（Ｒ4，Ｒ5）であり、Ｒ4およびＲ5は、請求項１に定義されたとおりである。
【００２７】
本発明の好適実施態様では、ｎおよびｙは、独立して、０または１である。好
適なＲ4およびＲ5は、低級アルキルである。
適なＲ4およびＲ5は、低級アルキルである。
【００２８】
本明細書に用いられる限り、用語「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許
容され得る無機または有機酸の双方、たとえば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、
リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとのいかなる塩も包含する。用語「薬学的に
許容され得る塩」は、また、薬学的に許容され得るいかなる塩基塩、たとえばア
ミン塩、トリアルキルアミン塩なども包含する。そのような塩は、当業者によっ
て、標準的手法を用いて極めて容易に形成されることができる。
容され得る無機または有機酸の双方、たとえば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、
リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとのいかなる塩も包含する。用語「薬学的に
許容され得る塩」は、また、薬学的に許容され得るいかなる塩基塩、たとえばア
ミン塩、トリアルキルアミン塩なども包含する。そのような塩は、当業者によっ
て、標準的手法を用いて極めて容易に形成されることができる。
【００２９】
反応の途中では、遊離カルボン酸のような種々の官能基は、慣用の加水分解性
エステル保護基を介して保護されることになる。本明細書に用いられる限りで、
用語「加水分解性エステル」は、加水分解されて、それぞれのカルボキシル基を
生じることができる、カルボン酸を保護するのに慣用されるいかなるエステルを
も意味する。これらの目的に役立つ、例示的なエステル基は、アシル部分が、低
級アルカン酸、アリール低級アルカン酸または低級アルカンジカルボン酸から誘
導されるものである。そのような基を形成するのに利用することができる、活性
化された酸には、酸無水物、酸ハロゲン化物、好ましくはアリールまたは低級ア
ルカン酸から誘導される、酸塩化物または酸臭化物がある。無水物の例は、モノ
カルボン酸から誘導される無水物、たとえば、酢酸無水物、安息香酸無水物、お
よび低級アルカンジカルボン酸無水物、たとえばコハク酸無水物ならびにクロロ
ホルメート、たとえば、好ましくはトリクロロ、エチルクロロホルメートがある
。
エステル保護基を介して保護されることになる。本明細書に用いられる限りで、
用語「加水分解性エステル」は、加水分解されて、それぞれのカルボキシル基を
生じることができる、カルボン酸を保護するのに慣用されるいかなるエステルを
も意味する。これらの目的に役立つ、例示的なエステル基は、アシル部分が、低
級アルカン酸、アリール低級アルカン酸または低級アルカンジカルボン酸から誘
導されるものである。そのような基を形成するのに利用することができる、活性
化された酸には、酸無水物、酸ハロゲン化物、好ましくはアリールまたは低級ア
ルカン酸から誘導される、酸塩化物または酸臭化物がある。無水物の例は、モノ
カルボン酸から誘導される無水物、たとえば、酢酸無水物、安息香酸無水物、お
よび低級アルカンジカルボン酸無水物、たとえばコハク酸無水物ならびにクロロ
ホルメート、たとえば、好ましくはトリクロロ、エチルクロロホルメートがある
。
【００３０】
式Ｉ−Ａで示されるアミドの実施態様には、Ｒ1がシクロペンチルである化合
物〔式Ｉ−Ａ１で示される化合物〕がある。式Ｉ−Ａ１で示される化合物の実施
態様は、Ｒ2が５員複素芳香族環、好ましくはチアゾリルである。Ｒ2が５員複素
芳香族環である、式Ｉ−Ａ１で示される化合物の実施態様には、Ｒが、
物〔式Ｉ−Ａ１で示される化合物〕がある。式Ｉ−Ａ１で示される化合物の実施
態様は、Ｒ2が５員複素芳香族環、好ましくはチアゾリルである。Ｒ2が５員複素
芳香族環である、式Ｉ−Ａ１で示される化合物の実施態様には、Ｒが、
【００３１】
（ａ）アリール、好ましくはフェニル；
（ｂ）ニトロ基で置換されたアリール、好ましくはニトロ置換フェニル；
（ｃ）ピリミジニル、チアゾリルおよびピリジニルのような複素芳香族環；また
は （ｄ）低級アルコキシカルボニル である化合物がある。
は （ｄ）低級アルコキシカルボニル である化合物がある。
【００３２】
式Ｉ−Ａ１で示される化合物のその他の実施態様には、Ｒ2が、置換または非
置換の６員複素芳香族環、たとえばピリミジニルである化合物がある。Ｒ2が置
換または非置換の６員複素芳香族環である、式Ｉ−Ａ１で示される化合物の実施
態様には、
置換の６員複素芳香族環、たとえばピリミジニルである化合物がある。Ｒ2が置
換または非置換の６員複素芳香族環である、式Ｉ−Ａ１で示される化合物の実施
態様には、
【００３３】
（ａ）Ｒが、非置換アリールもしくは複素芳香族環、特にピリミジニルであるか
； （ｂ）Ｒが、低級アルコキシカルボニルであるか；または （ｃ）Ｒが、ペルフルオロ低級アルキルである 化合物がある。
； （ｂ）Ｒが、低級アルコキシカルボニルであるか；または （ｃ）Ｒが、ペルフルオロ低級アルキルである 化合物がある。
【００３４】
式Ｉ−Ｂで示される化合物の実施態様には、Ｒ1がシクロペンチルである化合
物〔式Ｉ−Ｂ１で示される化合物〕がある。式Ｉ−Ｂ１で示される化合物の実施
態様には、Ｒ2が、５員複素芳香族環、好ましくは非置換または置換チアゾリル
である化合物があって、好適実施態様は、Ｒが、
物〔式Ｉ−Ｂ１で示される化合物〕がある。式Ｉ−Ｂ１で示される化合物の実施
態様には、Ｒ2が、５員複素芳香族環、好ましくは非置換または置換チアゾリル
である化合物があって、好適実施態様は、Ｒが、
【００３５】
（ａ）ニトロ置換アリール、たとえばニトロ置換フェニル；
（ｂ）アリール、たとえばフェニル；
（ｃ）低級アルキル；
（ｄ）ペルフルオロ低級アルキル；または
（ｅ）基：
【００３６】
【化１８】
【００３７】
〔式中、Ｒ4およびＲ5は、上記のとおりである〕
である化合物がある。
【００３８】
本発明による好適な化合物は、Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）2−であ
り；Ｒが、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルキル、−Ｎ（Ｒ4，Ｒ5）、低級
アルコキシカルボニル、硫黄または窒素よりなる群から選ばれる１個のヘテロ原
子を有する、環炭素原子によって結合された、５または６員の複素芳香族環、フ
ェニル、ニトロ置換フェニルであり；Ｒ1がシクロペンチルであり；Ｒ2が、硫黄
または窒素から選ばれる、１または２個のヘテロ原子を有する、環炭素原子によ
ってこの化合物の残部のアミド基に結合された、５または６員の複素芳香族環で
あって、第一のヘテロ原子は、該結合環炭素原子に隣接する窒素であり、該複素
芳香族環は、非置換であるか、または該結合炭素原子に隣接する以外の環炭素原
子上の位置で、置換基−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7でモノ置換されており；ｎ
およびｙが、独立して、０または１であり；Ｒ4およびＲ5が低級アルキルであり
；Ｒ7が水素または低級アルキルである、上記の式Ｉで示されるアミドである。
り；Ｒが、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルキル、−Ｎ（Ｒ4，Ｒ5）、低級
アルコキシカルボニル、硫黄または窒素よりなる群から選ばれる１個のヘテロ原
子を有する、環炭素原子によって結合された、５または６員の複素芳香族環、フ
ェニル、ニトロ置換フェニルであり；Ｒ1がシクロペンチルであり；Ｒ2が、硫黄
または窒素から選ばれる、１または２個のヘテロ原子を有する、環炭素原子によ
ってこの化合物の残部のアミド基に結合された、５または６員の複素芳香族環で
あって、第一のヘテロ原子は、該結合環炭素原子に隣接する窒素であり、該複素
芳香族環は、非置換であるか、または該結合炭素原子に隣接する以外の環炭素原
子上の位置で、置換基−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7でモノ置換されており；ｎ
およびｙが、独立して、０または１であり；Ｒ4およびＲ5が低級アルキルであり
；Ｒ7が水素または低級アルキルである、上記の式Ｉで示されるアミドである。
【００３９】
本発明による最も好適な化合物は、
Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル
）エチル〕フェニル｝−４−ニトロベンズアミド、 Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル
）エチル〕フェニル｝ベンズアミド、 ３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−〔４−（２−チオフェ
ン−２−イル−アセチルアミノ）フェニル〕プロピオンアミド、 Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル
）エチル〕フェニル｝イソニコチンアミド、 ２−（３−シクロペンチル−２−｛４−〔（ピリジン−３−カルボニル）アミ
ノ〕フェニル｝プロピオニルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸エチルエステ
ル、 Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル
）エチル〕フェニル｝ニコチンアミド、 〔２−（３−シクロペンチル−２−｛４−〔（ピリジン−３−カルボニル）ア
ミノ〕フェニル｝プロピオニルアミノ）チアゾール−４−イル〕酢酸エチルエス
テル、 Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）
エチル〕フェニル｝ニコチンアミド、 ６−（３−シクロペンチル−２−｛４−〔（ピリジン−３−カルボニル）アミ
ノ〕フェニル｝プロピオニルアミノ）ニコチン酸メチルエステル、 ６−（３−シクロペンチル−２−｛４−〔（ピリジン−３−カルボニル）アミ
ノ〕フェニル｝プロピオニルアミノ）ニコチン酸、 Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル
）エチル〕フェニル｝オキサラミン酸メチルエステル、 酢酸｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル
）エチル〕フェニルカルバモイル｝メチルエステル、 ３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）−Ｎ−チ
アゾール−２−イルプロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（４−トリフルオロメ
タンスルホニルアミノフェニル）プロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−〔４−（２，２，２−
トリフルオロエタンスルホニルアミノ）フェニル〕プロピオンアミド、 Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル
）エチル〕フェニル｝ジメチルスルファミド、および ３−シクロペンチル−２−〔４−（４−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）フ
ェニル〕−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド である。
）エチル〕フェニル｝−４−ニトロベンズアミド、 Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル
）エチル〕フェニル｝ベンズアミド、 ３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−〔４−（２−チオフェ
ン−２−イル−アセチルアミノ）フェニル〕プロピオンアミド、 Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル
）エチル〕フェニル｝イソニコチンアミド、 ２−（３−シクロペンチル−２−｛４−〔（ピリジン−３−カルボニル）アミ
ノ〕フェニル｝プロピオニルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸エチルエステ
ル、 Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル
）エチル〕フェニル｝ニコチンアミド、 〔２−（３−シクロペンチル−２−｛４−〔（ピリジン−３−カルボニル）ア
ミノ〕フェニル｝プロピオニルアミノ）チアゾール−４−イル〕酢酸エチルエス
テル、 Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）
エチル〕フェニル｝ニコチンアミド、 ６−（３−シクロペンチル−２−｛４−〔（ピリジン−３−カルボニル）アミ
ノ〕フェニル｝プロピオニルアミノ）ニコチン酸メチルエステル、 ６−（３−シクロペンチル−２−｛４−〔（ピリジン−３−カルボニル）アミ
ノ〕フェニル｝プロピオニルアミノ）ニコチン酸、 Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル
）エチル〕フェニル｝オキサラミン酸メチルエステル、 酢酸｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル
）エチル〕フェニルカルバモイル｝メチルエステル、 ３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）−Ｎ−チ
アゾール−２−イルプロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（４−トリフルオロメ
タンスルホニルアミノフェニル）プロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−〔４−（２，２，２−
トリフルオロエタンスルホニルアミノ）フェニル〕プロピオンアミド、 Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル
）エチル〕フェニル｝ジメチルスルファミド、および ３−シクロペンチル−２−〔４−（４−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）フ
ェニル〕−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド である。
【００４０】
式Ｉ−ＡおよびＩ−Ｂで示される化合物である式Ｉで示される化合物は、とも
に、式II：
に、式II：
【００４１】
【化１９】
【００４２】
〔式中、Ｒ3は、その結合した酸素原子といっしょになって、加水分解性エステ
ル保護基を形成する〕 で示される化合物から製造することができる。
ル保護基を形成する〕 で示される化合物から製造することができる。
【００４３】
本発明の実施態様によれば、式IIで示される化合物を、下記の反応スキーム：
【００４４】
【化２０】
【００４５】
〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびｙは、上記のとおりであり、Ｒ3は、その結合した
酸素原子といっしょになって、加水分解性エステル保護基を形成する〕 を通じて式Ｉ−Ａで示される化合物へと転換される。
酸素原子といっしょになって、加水分解性エステル保護基を形成する〕 を通じて式Ｉ−Ａで示される化合物へと転換される。
【００４６】
この反応の第一段階では、式IIで示される化合物を、式IVで示される化合物で
アルキル化して、式Ｖで示される化合物を形成させる。有機酸エステルのα炭素
原子を臭化またはヨウ化アルキルでアルキル化する、慣用のいかなる方法を用い
ても、この転換を実施して式Ｖで示される化合物を生成することができる。この
反応の次の段階では、式Ｖで示される化合物を、エステル保護基Ｒ3を除去する
ため加水分解する。エステル加水分解の慣用のいかなる方法を用いることもでき
る。好適な方法には、式Ｖで示される化合物を、水およびテトラヒドロフランの
混合溶媒中で、水酸化リチウムで処理することがある。一方、メタノールまたは
その他の低級アルカノール中で水酸化ナトリウムを利用して、この加水分解を実
施することもできる。式VIで示される化合物は、ニトロ基をアミノ基に還元する
ことによって、式VIIで示される化合物に転換される。ニトロをアミノ基に還元
する慣用のいかなる方法も、この反応を実施するのに利用することができる。好
ましくは、この還元は、パラジウム担持炭素触媒の存在下で、式VIで示される化
合物を水素で処理することによって実施することができる。この還元を実施する
には、水素化のための慣用のいかなる条件を利用することもできる。パラジウム
担持炭素触媒の存在下での水素化は、式VIで示される化合物上のカルボン酸基に
影響を及ぼすことはない。次いで、式VIIで示される化合物は、式VIIで示される
化合物を式IXで示される化合物と反応させて、遊離アミノ基をアシル化すること
によって、式VIIIで示される化合物に転換される。式IXで示される化合物は酸塩
化物であり、酸塩化物を第一級アミンと反応させる慣用のいかなる方法も、この
反応を実施するのに利用することができる。式VIIIで示される化合物は、式Ｘで
示される第一級アミンとの反応を通じて式Ｉ−Ａで示される化合物に転換される
。式VIIIで示される化合物のようなカルボン酸を、式Ｘで示される化合物のよう
な第一級アミンとカップリングさせて、アミド、すなわち、式Ｉ−Ａで示される
化合物を生成する慣用のいかなる方法も、このカップリング反応を実施するのに
利用することができる。
アルキル化して、式Ｖで示される化合物を形成させる。有機酸エステルのα炭素
原子を臭化またはヨウ化アルキルでアルキル化する、慣用のいかなる方法を用い
ても、この転換を実施して式Ｖで示される化合物を生成することができる。この
反応の次の段階では、式Ｖで示される化合物を、エステル保護基Ｒ3を除去する
ため加水分解する。エステル加水分解の慣用のいかなる方法を用いることもでき
る。好適な方法には、式Ｖで示される化合物を、水およびテトラヒドロフランの
混合溶媒中で、水酸化リチウムで処理することがある。一方、メタノールまたは
その他の低級アルカノール中で水酸化ナトリウムを利用して、この加水分解を実
施することもできる。式VIで示される化合物は、ニトロ基をアミノ基に還元する
ことによって、式VIIで示される化合物に転換される。ニトロをアミノ基に還元
する慣用のいかなる方法も、この反応を実施するのに利用することができる。好
ましくは、この還元は、パラジウム担持炭素触媒の存在下で、式VIで示される化
合物を水素で処理することによって実施することができる。この還元を実施する
には、水素化のための慣用のいかなる条件を利用することもできる。パラジウム
担持炭素触媒の存在下での水素化は、式VIで示される化合物上のカルボン酸基に
影響を及ぼすことはない。次いで、式VIIで示される化合物は、式VIIで示される
化合物を式IXで示される化合物と反応させて、遊離アミノ基をアシル化すること
によって、式VIIIで示される化合物に転換される。式IXで示される化合物は酸塩
化物であり、酸塩化物を第一級アミンと反応させる慣用のいかなる方法も、この
反応を実施するのに利用することができる。式VIIIで示される化合物は、式Ｘで
示される第一級アミンとの反応を通じて式Ｉ−Ａで示される化合物に転換される
。式VIIIで示される化合物のようなカルボン酸を、式Ｘで示される化合物のよう
な第一級アミンとカップリングさせて、アミド、すなわち、式Ｉ−Ａで示される
化合物を生成する慣用のいかなる方法も、このカップリング反応を実施するのに
利用することができる。
【００４７】
式Ｉ−Ｂで示される化合物は、上記の式VIで示される化合物から、下記の反応
スキーム：
スキーム：
【００４８】
【化２１】
【００４９】
〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびｙは、上記のとおりである〕
を通じて生成することができる。
【００５０】
スルホンアミドの生成に関しては、前述した方法によって製造されたような、
式VIで示される化合物を、出発材料として利用する。この手順では、式VIで示さ
れる化合物を式Ｘで示される化合物と反応させて、式XIで示される化合物を生成
する。この反応は、式VIIIで示される化合物を式Ｉ−Ａで示される化合物に転換
させることについて述べたのと同様に、慣用のいかなるアミドカップリングの方
法も利用して実施する。次の段階では、式XIで示される化合物を、パラジウム担
持炭素のような水素化触媒の存在下で、水素化を通じて還元する。この反応は、
式VIで示される化合物の式VIIで示される化合物への水素化に関連して前記した
のと同様に実施する。次いで、式XIIで示される化合物を、式XVで示される化合
物と反応させて、式Ｉ−Ｂで示される化合物を生成する。この反応は、式XIIで
示される化合物のアミノ基を式XVで示される塩化スルホニルとカップリングさせ
て、式Ｉ−Ｂで示されるスルホンアミドを生成することによって実施される。塩
化スルホニルとアミンとの、このカップリング反応を実施するには、塩化スルホ
ニルおよびアミンからスルホンアミドを形成するための慣用のいかなる方法を利
用することもできる。このようにして、式Ｉ−Ｂで示される化合物を生成する。
式VIで示される化合物を、出発材料として利用する。この手順では、式VIで示さ
れる化合物を式Ｘで示される化合物と反応させて、式XIで示される化合物を生成
する。この反応は、式VIIIで示される化合物を式Ｉ−Ａで示される化合物に転換
させることについて述べたのと同様に、慣用のいかなるアミドカップリングの方
法も利用して実施する。次の段階では、式XIで示される化合物を、パラジウム担
持炭素のような水素化触媒の存在下で、水素化を通じて還元する。この反応は、
式VIで示される化合物の式VIIで示される化合物への水素化に関連して前記した
のと同様に実施する。次いで、式XIIで示される化合物を、式XVで示される化合
物と反応させて、式Ｉ−Ｂで示される化合物を生成する。この反応は、式XIIで
示される化合物のアミノ基を式XVで示される塩化スルホニルとカップリングさせ
て、式Ｉ−Ｂで示されるスルホンアミドを生成することによって実施される。塩
化スルホニルとアミンとの、このカップリング反応を実施するには、塩化スルホ
ニルおよびアミンからスルホンアミドを形成するための慣用のいかなる方法を利
用することもできる。このようにして、式Ｉ−Ｂで示される化合物を生成する。
【００５１】
式Ｉで示される化合物のＲ鏡像異性体を、その他の鏡像異性体を含まずに、生
成するのが望みであれば、式VIで示される化合物を、慣用のいかなる化学的手段
をも用いて、そのラセミ体からこの異性体を分離することができる。好適な化学
的手段には、式VIで示される化合物を光学的活性を有する塩基と反応させる手段
がある。慣用のいかなる光学活性塩基も利用して、この分割を実施することがで
きる。好適な光学活性塩基には、α−メチルベンジルアミン、キニン、デヒドロ
アビエチルアミンおよびα−メチルナフチルアミンのような光学活性塩基がある
。有機酸を光学活性有機アミンで分割するのに利用される、慣用のいかなる手法
も、この反応を実施するのに利用することができる。
成するのが望みであれば、式VIで示される化合物を、慣用のいかなる化学的手段
をも用いて、そのラセミ体からこの異性体を分離することができる。好適な化学
的手段には、式VIで示される化合物を光学的活性を有する塩基と反応させる手段
がある。慣用のいかなる光学活性塩基も利用して、この分割を実施することがで
きる。好適な光学活性塩基には、α−メチルベンジルアミン、キニン、デヒドロ
アビエチルアミンおよびα−メチルナフチルアミンのような光学活性塩基がある
。有機酸を光学活性有機アミンで分割するのに利用される、慣用のいかなる手法
も、この反応を実施するのに利用することができる。
【００５２】
分割の段階では、式VIで示される化合物を、不活性有機溶剤媒体中で光学活性
塩基と反応させて、式VIで示される化合物のＲおよびＳ異性体の双方との光学活
性アミンの塩を生成する。これらの塩の形成には、温度および圧力は、決定的に
重要ではなく、塩形成は、室温および大気圧で生じ得る。ＲおよびＳ塩は、分別
晶出のような慣用のいかなる方法によっても分離することができる。式VIの晶出
した酸の旋光性を測定することによって、この結晶性物質の立体配置を得ること
ができる。この晶出した酸が負の旋光性を有するならば、この晶出した酸は、Ｒ
の立体配置を有する。晶出後は、塩は、それぞれ、酸による加水分解によって、
ＲおよびＳ立体配置の式VIのそれぞれの化合物に転換することができる。好適な
酸には、希薄な酸性水溶液、すなわち約０．００１〜２Ｎの酸性水溶液、たとえ
ば硫酸水溶液または塩酸水溶液がある。この分割方法によって生成される、式VI
の立体配置を、反応スキームの全体を通して実施して、式Ｉの望みのＲを生成す
る。ＲおよびＳ異性体の分離は、式VIで示される化合物に対応するいかなる低級
アルキルエステルの、酵素によるエステル加水分解を用いても、やはり達成する
ことができて〔たとえば、Ahmar, M.; Girard, C.; Bloch, R., Tetrahedron Le
tt., 1989, 7053を参照されたい〕、対応するキラルな酸およびキラルなエステ
ルの形成を生じる。このエステルおよび酸は、酸からエステルを分離する慣用の
いかなる方法によっても、分離することができる。式VIで示される化合物のラセ
ミ体を分割するのに好適な方法は、対応するジアステレオマー性エステルまたは
アミドの形成を介することである。これらのジアステレオマー性エステルまたは
アミドは、式VIのカルボン酸を、キラルなアルコールまたはキラルなアミンと、
カップリングさせることによって製造することができる。この反応は、カルボン
酸をアルコールまたはアミンとカップリングされる慣用のいかなる方法を用いて
も実施することができる。そのようにして、式VIで示される化合物の対応するジ
アステレオマーは、慣用のいかなる分離方法を用いても分解することができる。
そうして、得られる純粋なジアステレオマー性エステルまたはアミドを加水分解
して、対応する純粋なＲおよびＳ異性体を得ることができる。加水分解反応は、
エステルまたはアミドをラセミ化せずに加水分解する慣用のいかなる方法を用い
ても実施することができる。
塩基と反応させて、式VIで示される化合物のＲおよびＳ異性体の双方との光学活
性アミンの塩を生成する。これらの塩の形成には、温度および圧力は、決定的に
重要ではなく、塩形成は、室温および大気圧で生じ得る。ＲおよびＳ塩は、分別
晶出のような慣用のいかなる方法によっても分離することができる。式VIの晶出
した酸の旋光性を測定することによって、この結晶性物質の立体配置を得ること
ができる。この晶出した酸が負の旋光性を有するならば、この晶出した酸は、Ｒ
の立体配置を有する。晶出後は、塩は、それぞれ、酸による加水分解によって、
ＲおよびＳ立体配置の式VIのそれぞれの化合物に転換することができる。好適な
酸には、希薄な酸性水溶液、すなわち約０．００１〜２Ｎの酸性水溶液、たとえ
ば硫酸水溶液または塩酸水溶液がある。この分割方法によって生成される、式VI
の立体配置を、反応スキームの全体を通して実施して、式Ｉの望みのＲを生成す
る。ＲおよびＳ異性体の分離は、式VIで示される化合物に対応するいかなる低級
アルキルエステルの、酵素によるエステル加水分解を用いても、やはり達成する
ことができて〔たとえば、Ahmar, M.; Girard, C.; Bloch, R., Tetrahedron Le
tt., 1989, 7053を参照されたい〕、対応するキラルな酸およびキラルなエステ
ルの形成を生じる。このエステルおよび酸は、酸からエステルを分離する慣用の
いかなる方法によっても、分離することができる。式VIで示される化合物のラセ
ミ体を分割するのに好適な方法は、対応するジアステレオマー性エステルまたは
アミドの形成を介することである。これらのジアステレオマー性エステルまたは
アミドは、式VIのカルボン酸を、キラルなアルコールまたはキラルなアミンと、
カップリングさせることによって製造することができる。この反応は、カルボン
酸をアルコールまたはアミンとカップリングされる慣用のいかなる方法を用いて
も実施することができる。そのようにして、式VIで示される化合物の対応するジ
アステレオマーは、慣用のいかなる分離方法を用いても分解することができる。
そうして、得られる純粋なジアステレオマー性エステルまたはアミドを加水分解
して、対応する純粋なＲおよびＳ異性体を得ることができる。加水分解反応は、
エステルまたはアミドをラセミ化せずに加水分解する慣用のいかなる方法を用い
ても実施することができる。
【００５３】
実施例に記載された化合物はすべて、例Ａに記載されたアッセイによれば、in
vitroでグルコキナーゼを活性化した。
vitroでグルコキナーゼを活性化した。
【００５４】
グルコキナーゼを活性化できる能力に基づき、上記の式Ｉで示される化合物は
、II型糖尿病の治療のための医薬として用いることができる。したがって、前述
したとおり、式Ｉで示される化合物を含有する医薬も、本発明の目的であり、同
様に、そのような医薬を製造する方法であって、式Ｉで示される１種類またはそ
れ以上の化合物と、望みであれば、治療上価値のある１種類またはそれ以上の物
質とを、たとえば、式Ｉで示される化合物を薬学的に許容され得る担体および／
または佐剤と組み合わせることによって、投与形態にする工程を含む方法も、本
発明の目的である。
、II型糖尿病の治療のための医薬として用いることができる。したがって、前述
したとおり、式Ｉで示される化合物を含有する医薬も、本発明の目的であり、同
様に、そのような医薬を製造する方法であって、式Ｉで示される１種類またはそ
れ以上の化合物と、望みであれば、治療上価値のある１種類またはそれ以上の物
質とを、たとえば、式Ｉで示される化合物を薬学的に許容され得る担体および／
または佐剤と組み合わせることによって、投与形態にする工程を含む方法も、本
発明の目的である。
【００５５】
該医薬組成物は、たとえば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプ
セル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形態で、経口投与してよい。投与は、たとえ
ば坐薬を用いて直腸に；たとえば軟膏剤、クリーム剤、ゲルまたは液剤を用いて
、局所的もしくは経皮的に；あるいはたとえば注射用液剤を用いて非経口的に、
たとえば静脈内、筋内、皮下、脊髄内または経皮的に投与することもできる。さ
らに、投与は、舌下的にか、またはたとえば噴霧剤の形態で、エアゾールとして
実施することができる。錠剤、被覆錠剤、糖衣錠または硬ゼラチンカプセル剤を
製造するには、本発明の化合物を、薬学的に不活性である、無機または有機の添
加剤と混合してよい。錠剤、糖衣錠または硬ゼラチンカプセル剤に適する添加剤
の例は、乳糖、トウモロコシ澱粉もしくはその誘導体、タルク、またはステアリ
ン酸もしくはその塩を包含する。軟ゼラチンカプセル剤とともに用いるのに適す
る添加剤は、たとえば植物油、蝋、脂肪、半固体または液体のポリオール等々を
包含するが；活性成分の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤には添加剤を全く
必要としない場合があってもよい。液剤およびシロップ剤を製造するのに用いて
よい添加剤は、たとえば水、ポリオール、ショ糖、転化糖およびグルコースを包
含する。注射用液剤に用いてよい添加剤は、たとえば水、アルコール、ポリオー
ル、グリセリン、および植物油を包含する。坐薬、および局所的または経皮的適
用に用いてよい添加剤は、たとえば天然もしくは硬化油、蝋、脂肪、および半固
体もしくは液体ポリオールを包含する。該医薬組成物は、防腐剤、可溶化剤、安
定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香料、浸透圧変化用の塩、緩衝剤、
被覆剤または酸化防止剤を含有してもよい。前述したとおり、これらは、その他
の治療上価値ある薬剤を含有してもよい。調製物の製造に用いられる佐剤は、す
べて、無害であることが必須条件である。
セル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形態で、経口投与してよい。投与は、たとえ
ば坐薬を用いて直腸に；たとえば軟膏剤、クリーム剤、ゲルまたは液剤を用いて
、局所的もしくは経皮的に；あるいはたとえば注射用液剤を用いて非経口的に、
たとえば静脈内、筋内、皮下、脊髄内または経皮的に投与することもできる。さ
らに、投与は、舌下的にか、またはたとえば噴霧剤の形態で、エアゾールとして
実施することができる。錠剤、被覆錠剤、糖衣錠または硬ゼラチンカプセル剤を
製造するには、本発明の化合物を、薬学的に不活性である、無機または有機の添
加剤と混合してよい。錠剤、糖衣錠または硬ゼラチンカプセル剤に適する添加剤
の例は、乳糖、トウモロコシ澱粉もしくはその誘導体、タルク、またはステアリ
ン酸もしくはその塩を包含する。軟ゼラチンカプセル剤とともに用いるのに適す
る添加剤は、たとえば植物油、蝋、脂肪、半固体または液体のポリオール等々を
包含するが；活性成分の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤には添加剤を全く
必要としない場合があってもよい。液剤およびシロップ剤を製造するのに用いて
よい添加剤は、たとえば水、ポリオール、ショ糖、転化糖およびグルコースを包
含する。注射用液剤に用いてよい添加剤は、たとえば水、アルコール、ポリオー
ル、グリセリン、および植物油を包含する。坐薬、および局所的または経皮的適
用に用いてよい添加剤は、たとえば天然もしくは硬化油、蝋、脂肪、および半固
体もしくは液体ポリオールを包含する。該医薬組成物は、防腐剤、可溶化剤、安
定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香料、浸透圧変化用の塩、緩衝剤、
被覆剤または酸化防止剤を含有してもよい。前述したとおり、これらは、その他
の治療上価値ある薬剤を含有してもよい。調製物の製造に用いられる佐剤は、す
べて、無害であることが必須条件である。
【００５６】
使用の好適な形態は、静脈内、筋内または経口投与、最も好ましくは経口投与
である。式Ｉで示される化合物が有効量で投与される用量は、特定の活性成分の
性質、患者の年齢および要件、ならびに投与方法に依存する。一般的には、１日
につき体重１kgあたり約１〜１００mgの用量が考慮される。
である。式Ｉで示される化合物が有効量で投与される用量は、特定の活性成分の
性質、患者の年齢および要件、ならびに投与方法に依存する。一般的には、１日
につき体重１kgあたり約１〜１００mgの用量が考慮される。
【００５７】
本発明は、下記の実施例からより充分に理解されると思われるが、それらは、
例示を目的とし、請求項に記載された本発明を限定しようとするものではない。
例示を目的とし、請求項に記載された本発明を限定しようとするものではない。
【００５８】
例１
Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）
エチル〕フェニル｝ベンズアミド
エチル〕フェニル｝ベンズアミド
【００５９】
【化２２】
【００６０】
直前に調製したリチウムジイソプロピルアミドの溶液（０．３Mの原液４３０
．５５ml、１２９．１６mmol）を−７８℃に冷却し、次いでテトラヒドロフラン
／ヘキサメチルホスホルアミド（３１２．５ml、３：１）中の（４−ニトロフェ
ニル）酢酸エチルエステル（２６．３２g、１２５．８３mmol）の溶液で処理し
た。得られた溶液を、−７８℃で４５分間撹拌した。この時点で、反応を、ヘキ
サメチルホスホルアミド（２７．７５ml）中のヨードメチルシクロペンタン（２
７．７５g、１３２．１mmol）の溶液で処理した。混合物を−７８℃で４時間撹
拌した。次いで、反応を２５℃まで温め、２５℃で１６時間撹拌した。この時点
で、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ml）の滴加によって停
止させた。この混合物を、減圧下で濃縮し、水（２５０ml）で希釈し、酢酸エチ
ル（３ｘ３００ml）で抽出した。併せた有機抽出物を、飽和塩化リチウム水溶液
（２ｘ２５０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃
縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０番、２３０〜４
００メッシュ、９８／２のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチ
ル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（２８．３０g、
７７．２％）を黄色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ16Ｈ21Ｎ
Ｏ4（Ｍ+）についての計算値291.1470、実測値291.1470。
．５５ml、１２９．１６mmol）を−７８℃に冷却し、次いでテトラヒドロフラン
／ヘキサメチルホスホルアミド（３１２．５ml、３：１）中の（４−ニトロフェ
ニル）酢酸エチルエステル（２６．３２g、１２５．８３mmol）の溶液で処理し
た。得られた溶液を、−７８℃で４５分間撹拌した。この時点で、反応を、ヘキ
サメチルホスホルアミド（２７．７５ml）中のヨードメチルシクロペンタン（２
７．７５g、１３２．１mmol）の溶液で処理した。混合物を−７８℃で４時間撹
拌した。次いで、反応を２５℃まで温め、２５℃で１６時間撹拌した。この時点
で、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ml）の滴加によって停
止させた。この混合物を、減圧下で濃縮し、水（２５０ml）で希釈し、酢酸エチ
ル（３ｘ３００ml）で抽出した。併せた有機抽出物を、飽和塩化リチウム水溶液
（２ｘ２５０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃
縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０番、２３０〜４
００メッシュ、９８／２のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチ
ル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（２８．３０g、
７７．２％）を黄色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ16Ｈ21Ｎ
Ｏ4（Ｍ+）についての計算値291.1470、実測値291.1470。
【００６１】
テトラヒドロフラン／水（３００ml、３：１）中の３−シクロペンチル−２−
（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（１４．１g、４８．０６m
mol）の溶液を、水酸化リチウム（４．３５g、１０３．６７mmol）で処理した。
反応を、２５℃で２１時間撹拌した。次いで、テトラヒドロフランを減圧下で除
去した。残渣を、水（７５ml）で希釈し、ジエチルエーテル（３ｘ７５ml）で抽
出した。水層を、３Ｎ塩酸水溶液でpH＝１まで酸性化し、次いで塩化メチレン（
３ｘ７５ml）で抽出した。併せた有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２
ｘ１００ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し
て、３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸（１１．９
７g、９３．６％）を黄色固体として得た：融点１１９〜１２５℃；ＥＩ−ＨＲ
ＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ14Ｈ17ＮＯ4（Ｍ+）についての計算値263.1157、実測値263.11
62。
（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（１４．１g、４８．０６m
mol）の溶液を、水酸化リチウム（４．３５g、１０３．６７mmol）で処理した。
反応を、２５℃で２１時間撹拌した。次いで、テトラヒドロフランを減圧下で除
去した。残渣を、水（７５ml）で希釈し、ジエチルエーテル（３ｘ７５ml）で抽
出した。水層を、３Ｎ塩酸水溶液でpH＝１まで酸性化し、次いで塩化メチレン（
３ｘ７５ml）で抽出した。併せた有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２
ｘ１００ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し
て、３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸（１１．９
７g、９３．６％）を黄色固体として得た：融点１１９〜１２５℃；ＥＩ−ＨＲ
ＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ14Ｈ17ＮＯ4（Ｍ+）についての計算値263.1157、実測値263.11
62。
【００６２】
酢酸エチル（５０ml）中の３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）
プロピオン酸（１００mg、０．３８mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持活性
炭で処理した。反応混合物を、約４．２２kg/cm2（６０psi）の水素下、２５℃
で１６時間撹拌した。次いで、触媒を、セライトパッド越しの濾過によって除去
し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、２−（４−アミノフェニ
ル）−３−シクロペンチルプロピオン酸（１２０mg、１００％）を白色固体とし
て得た：融点１６７〜１６９℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ14Ｈ19ＮＯ2（Ｍ+ ）についての計算値233.1415、実測値233.1413。
プロピオン酸（１００mg、０．３８mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持活性
炭で処理した。反応混合物を、約４．２２kg/cm2（６０psi）の水素下、２５℃
で１６時間撹拌した。次いで、触媒を、セライトパッド越しの濾過によって除去
し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、２−（４−アミノフェニ
ル）−３−シクロペンチルプロピオン酸（１２０mg、１００％）を白色固体とし
て得た：融点１６７〜１６９℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ14Ｈ19ＮＯ2（Ｍ+ ）についての計算値233.1415、実測値233.1413。
【００６３】
テトラヒドロフラン（５ml）中の２−（４−アミノフェニル）−３−シクロペ
ンチルプロピオン酸（４９mg、０．２１mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン（０．０４ml、０．２５mmol）および塩化ベンゾイル（０．０２
ml、０．２１mmol）で処理した。反応混合物を、２５℃で２４時間撹拌した。次
いで、反応混合物を、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メル
クシリカゲル６０番、２３０〜４００メッシュ、６０／４０のヘキサン／酢酸エ
チル）によって、２−（４−ベンゾイルアミノフェニル）−３−シクロペンチル
プロピオン酸（４１mg、５７．９％）を白色固体として得た：融点１９２．５〜
１９４℃：ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ21Ｈ23ＮＯ3（Ｍ+）についての計算値33
7.1677、実測値337.1670。
ンチルプロピオン酸（４９mg、０．２１mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン（０．０４ml、０．２５mmol）および塩化ベンゾイル（０．０２
ml、０．２１mmol）で処理した。反応混合物を、２５℃で２４時間撹拌した。次
いで、反応混合物を、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メル
クシリカゲル６０番、２３０〜４００メッシュ、６０／４０のヘキサン／酢酸エ
チル）によって、２−（４−ベンゾイルアミノフェニル）−３−シクロペンチル
プロピオン酸（４１mg、５７．９％）を白色固体として得た：融点１９２．５〜
１９４℃：ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ21Ｈ23ＮＯ3（Ｍ+）についての計算値33
7.1677、実測値337.1670。
【００６４】
２５℃の塩化メチレン（２ml）中の２−（４−ベンゾイルアミノフェニル）−
３−シクロペンチルプロピオン酸（２０．２mg、０．０６mmol）、ベンゾトリア
ゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム＝ヘキサフルオ
ロホスファート（３９．８mg、０．０９mmol）、および２−アミノチアゾール（
９．０mg、０．０９mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０
．２５ml、０．１８mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した
。この時点で、混合物を、水（５０ml）中に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ２５ml）で
抽出した。併せた有機抽出物を、１Ｎ塩酸水溶液（１ｘ２５ml）で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフ
ィー（メルクシリカゲル６０番、２３０〜４００メッシュ、５０／５０のヘキサ
ン／酢酸エチル）によって、Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾー
ル−２−イルカルバモイル）エチル〕フェニル｝ベンズアミド（９５％）を白色
固体として得た：融点２８５〜２９０℃：ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ24Ｈ25Ｎ3 Ｏ2Ｓ（Ｍ+）についての計算値419.1667、実測値419.1667。
３−シクロペンチルプロピオン酸（２０．２mg、０．０６mmol）、ベンゾトリア
ゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム＝ヘキサフルオ
ロホスファート（３９．８mg、０．０９mmol）、および２−アミノチアゾール（
９．０mg、０．０９mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０
．２５ml、０．１８mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した
。この時点で、混合物を、水（５０ml）中に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ２５ml）で
抽出した。併せた有機抽出物を、１Ｎ塩酸水溶液（１ｘ２５ml）で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフ
ィー（メルクシリカゲル６０番、２３０〜４００メッシュ、５０／５０のヘキサ
ン／酢酸エチル）によって、Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾー
ル−２−イルカルバモイル）エチル〕フェニル｝ベンズアミド（９５％）を白色
固体として得た：融点２８５〜２９０℃：ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ24Ｈ25Ｎ3 Ｏ2Ｓ（Ｍ+）についての計算値419.1667、実測値419.1667。
【００６５】
例２
３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−〔４−（２−チオフェン
−２−イル−アセチルアミノ）フェニル〕プロピオンアミド
−２−イル−アセチルアミノ）フェニル〕プロピオンアミド
【００６６】、
【化２３】
【００６７】
２５℃のテトラヒドロフラン（５ml）中の２−（４−アミノフェニル）−３−
シクロペンチルプロピオン酸（例１で製造、４９mg、０．２１mmol）の溶液を、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ml、０．２５mmol）およびチオ
フェン−２−イルアセチルクロリド（０．０２ml、０．２１mmol）で処理した。
反応を、２５℃で２４時間撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下で濃縮した
。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０番、２３０〜４００メ
ッシュ、７５／２５のヘキサン／酢酸エチル）によって、Ｎ−｛４−〔２−シク
ロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル〕フェニル｝ベ
ンズアミド（６１．０mg、８１．２％）を黄褐色固体として得た：融点１６５〜
１６９℃：ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ20Ｈ23ＮＯ3Ｓ（Ｍ+）についての計算値
357.1399、実測値357.1398。
シクロペンチルプロピオン酸（例１で製造、４９mg、０．２１mmol）の溶液を、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ml、０．２５mmol）およびチオ
フェン−２−イルアセチルクロリド（０．０２ml、０．２１mmol）で処理した。
反応を、２５℃で２４時間撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下で濃縮した
。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０番、２３０〜４００メ
ッシュ、７５／２５のヘキサン／酢酸エチル）によって、Ｎ−｛４−〔２−シク
ロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル〕フェニル｝ベ
ンズアミド（６１．０mg、８１．２％）を黄褐色固体として得た：融点１６５〜
１６９℃：ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ20Ｈ23ＮＯ3Ｓ（Ｍ+）についての計算値
357.1399、実測値357.1398。
【００６８】
２５℃の塩化メチレン（１ml）中の３−シクロペンチル−２−〔４−（２−チ
オフェン−２−イルアセチルアミノ）フェニル〕プロピオン酸（７６．６mg、０
．２１mmol）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）
ホスホニウム＝ヘキサフルオロホスファート（１４２．０mg、０．３２mmol）、
および２−アミノチアゾール（３２．１mg、０．３２mmol）の溶液を、トリエチ
ルアミン（０．９ml、０．６４mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で１６時
間撹拌した。次いで、この混合物を、水（５０ml）中に注ぎ、塩化メチレン（２
ｘ２５ml）で抽出した。併せた有機抽出物を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１
ｘ２５ml）、１Ｎ塩酸水溶液（１ｘ２５ml）、水（１ｘ２５ml）および飽和塩化
ナトリウム水溶液（３ｘ２５ml）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリ
カゲル６０番、２３０〜４００メッシュ、６０／４０のヘキサン／酢酸エチル）
によって、３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−〔４−（２−
チオフェン−２−イルアセチルアミノ）フェニル〕プロピオンアミド（８２．７
mg、８７．８％）を黄褐色固体として得た：融点２２０〜２２１℃；ＥＩ−ＨＲ
ＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ23Ｈ25Ｎ3Ｏ2Ｓ2（Ｍ+）についての計算値439.1388、実測値43
9.1379。
オフェン−２−イルアセチルアミノ）フェニル〕プロピオン酸（７６．６mg、０
．２１mmol）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）
ホスホニウム＝ヘキサフルオロホスファート（１４２．０mg、０．３２mmol）、
および２−アミノチアゾール（３２．１mg、０．３２mmol）の溶液を、トリエチ
ルアミン（０．９ml、０．６４mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で１６時
間撹拌した。次いで、この混合物を、水（５０ml）中に注ぎ、塩化メチレン（２
ｘ２５ml）で抽出した。併せた有機抽出物を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１
ｘ２５ml）、１Ｎ塩酸水溶液（１ｘ２５ml）、水（１ｘ２５ml）および飽和塩化
ナトリウム水溶液（３ｘ２５ml）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリ
カゲル６０番、２３０〜４００メッシュ、６０／４０のヘキサン／酢酸エチル）
によって、３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−〔４−（２−
チオフェン−２−イルアセチルアミノ）フェニル〕プロピオンアミド（８２．７
mg、８７．８％）を黄褐色固体として得た：融点２２０〜２２１℃；ＥＩ−ＨＲ
ＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ23Ｈ25Ｎ3Ｏ2Ｓ2（Ｍ+）についての計算値439.1388、実測値43
9.1379。
【００６９】
例３
３−シクロペンチル−２−〔４−（４−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）フェ
ニル〕−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド
ニル〕−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド
【００７０】
【化２４】
【００７１】
直前に調製したリチウムジイソプロピルアミドの溶液（０．３Mの原液４３０
．５５ml、１２９．１６mmol）を−７８℃に冷却し、次いでテトラヒドロフラン
／ヘキサメチルホスホルアミド（３１２．５ml、３：１）中の（４−ニトロフェ
ニル）酢酸エチルエステル（２６．３２g、１２５．８３mmol）の溶液で処理し
た。得られた溶液を、−７８℃で４５分間撹拌した。この時点で、反応混合物を
、ヘキサメチルホスホルアミド（２７．７５ml）中のヨードメチルシクロペンタ
ン（２７．７５g、１３２．１mmol）の溶液で処理した。混合物を−７８℃で４
時間撹拌した。次いで、反応を２５℃まで温め、２５℃で１６時間撹拌した。こ
の時点で、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ml）の滴加によ
って停止させた。この混合物を、減圧下で濃縮し、水（２５０ml）で希釈し、酢
酸エチル（３ｘ３００ml）で抽出した。併せた有機抽出物を、飽和塩化リチウム
水溶液（２ｘ２５０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧
下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０番、２３
０〜４００メッシュ、９８／２のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロ
ペンチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（２８．３
０g、７７．２％）を黄色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ16
Ｈ21ＮＯ4（Ｍ+）についての計算値291.1470、実測値291.1470。
．５５ml、１２９．１６mmol）を−７８℃に冷却し、次いでテトラヒドロフラン
／ヘキサメチルホスホルアミド（３１２．５ml、３：１）中の（４−ニトロフェ
ニル）酢酸エチルエステル（２６．３２g、１２５．８３mmol）の溶液で処理し
た。得られた溶液を、−７８℃で４５分間撹拌した。この時点で、反応混合物を
、ヘキサメチルホスホルアミド（２７．７５ml）中のヨードメチルシクロペンタ
ン（２７．７５g、１３２．１mmol）の溶液で処理した。混合物を−７８℃で４
時間撹拌した。次いで、反応を２５℃まで温め、２５℃で１６時間撹拌した。こ
の時点で、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ml）の滴加によ
って停止させた。この混合物を、減圧下で濃縮し、水（２５０ml）で希釈し、酢
酸エチル（３ｘ３００ml）で抽出した。併せた有機抽出物を、飽和塩化リチウム
水溶液（２ｘ２５０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧
下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０番、２３
０〜４００メッシュ、９８／２のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロ
ペンチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（２８．３
０g、７７．２％）を黄色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ16
Ｈ21ＮＯ4（Ｍ+）についての計算値291.1470、実測値291.1470。
【００７２】
テトラヒドロフラン／水（３００ml、３：１）中の３−シクロペンチル−２−
（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（１４．１g、４８．０６m
mol）の溶液を、水酸化リチウム（４．３５g、１０３．６７mmol）で処理した。
反応を、２５℃で２１時間撹拌した。次いで、テトラヒドロフランを減圧下で除
去した。残渣を、水（７５ml）で希釈し、ジエチルエーテル（３ｘ７５ml）で抽
出した。水層を、３Ｎ塩酸水溶液でpH＝１まで酸性化し、次いで塩化メチレン（
３ｘ７５ml）で抽出した。併せた有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２
ｘ１００ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し
て、３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸（１１．９
７g、９３．６％）を黄色固体として得た：融点１１９〜１２５℃；ＥＩ−ＨＲ
ＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ14Ｈ17ＮＯ4（Ｍ+）についての計算値263.1157、実測値263.11
62。
（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（１４．１g、４８．０６m
mol）の溶液を、水酸化リチウム（４．３５g、１０３．６７mmol）で処理した。
反応を、２５℃で２１時間撹拌した。次いで、テトラヒドロフランを減圧下で除
去した。残渣を、水（７５ml）で希釈し、ジエチルエーテル（３ｘ７５ml）で抽
出した。水層を、３Ｎ塩酸水溶液でpH＝１まで酸性化し、次いで塩化メチレン（
３ｘ７５ml）で抽出した。併せた有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２
ｘ１００ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し
て、３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸（１１．９
７g、９３．６％）を黄色固体として得た：融点１１９〜１２５℃；ＥＩ−ＨＲ
ＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ14Ｈ17ＮＯ4（Ｍ+）についての計算値263.1157、実測値263.11
62。
【００７３】
塩化メチレン（５．０ml）中の３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニ
ル）プロピオン酸（１３１mg、０．５mmol）の溶液を、０℃に冷却し、次いで、
塩化メチレン（１ml、２．０mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液、および
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴で処理した。反応混合物を、０℃で１５分間
、次いで２５℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を、テトラヒドロフラ
ン（５ml）中の２−アミノチアゾール（１１０mg、１．０mmol）、およびＮ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ml、０．５５mmol）で処理した。溶液
を２５℃で２４時間撹拌した。この時点で、反応を減圧下で濃縮した。フラッシ
ュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０番、２３０〜４００メッシュ、５
０／５０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−
ニトロフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（３８mg、２２
．４％）を黄色固体として得た：融点１８６〜１８７℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／
ｅ：Ｃ17Ｈ19Ｎ3Ｏ3Ｓ（Ｍ+）についての計算値345.1147、実測値345.1148。
ル）プロピオン酸（１３１mg、０．５mmol）の溶液を、０℃に冷却し、次いで、
塩化メチレン（１ml、２．０mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液、および
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴で処理した。反応混合物を、０℃で１５分間
、次いで２５℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を、テトラヒドロフラ
ン（５ml）中の２−アミノチアゾール（１１０mg、１．０mmol）、およびＮ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ml、０．５５mmol）で処理した。溶液
を２５℃で２４時間撹拌した。この時点で、反応を減圧下で濃縮した。フラッシ
ュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０番、２３０〜４００メッシュ、５
０／５０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−
ニトロフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（３８mg、２２
．４％）を黄色固体として得た：融点１８６〜１８７℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／
ｅ：Ｃ17Ｈ19Ｎ3Ｏ3Ｓ（Ｍ+）についての計算値345.1147、実測値345.1148。
【００７４】
酢酸エチル（１００ml）中の３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル
）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（３４５mg、１．０mmol）の溶
液を、１０％パラジウム担持活性炭（３４．５mg）で処理した。反応混合物を、
約４．２２kg/cm2（６０psi）の水素下、２５℃で６時間撹拌した。次いで、触
媒を、セライトパッド越しの濾過によって除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液
を減圧下で濃縮して、２−（４−アミノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−
チアゾール−２−イルプロピオンアミド（２８８．３mg、９１．４％）を黄色固
体として得た：融点１０２〜１０７℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ17Ｈ21Ｎ3
ＯＳ（Ｍ+）についての計算値314.1405、実測値315.1401。
）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（３４５mg、１．０mmol）の溶
液を、１０％パラジウム担持活性炭（３４．５mg）で処理した。反応混合物を、
約４．２２kg/cm2（６０psi）の水素下、２５℃で６時間撹拌した。次いで、触
媒を、セライトパッド越しの濾過によって除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液
を減圧下で濃縮して、２−（４−アミノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−
チアゾール−２−イルプロピオンアミド（２８８．３mg、９１．４％）を黄色固
体として得た：融点１０２〜１０７℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ17Ｈ21Ｎ3
ＯＳ（Ｍ+）についての計算値314.1405、実測値315.1401。
【００７５】
テトラヒドロフラン（１０ml）中の２−（４−アミノフェニル）−３−シクロ
ペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（６３．０mg、０．２０
mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ml、０．２４
mmol）および４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（４９．０mg、０．２０mm
ol）で処理した。反応混合物を、２５℃で２１時間撹拌した。この時点で、反応
混合物を、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲ
ル６０番、２３０〜４００メッシュ、５０／５０のヘキサン／酢酸エチル）によ
って、３−シクロペンチル−２−〔４−（４−ニトロベンゼンスルホニルアミノ
）フェニル〕−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（４７．５mg、４７
．５％）を黄色固体として得た：融点１２０〜１２５℃；ＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ
／ｅ：Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ5Ｓ2（Ｍ＋Ｈ）+についての計算値501.1266、実測値501.12
64。
ペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（６３．０mg、０．２０
mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ml、０．２４
mmol）および４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（４９．０mg、０．２０mm
ol）で処理した。反応混合物を、２５℃で２１時間撹拌した。この時点で、反応
混合物を、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲ
ル６０番、２３０〜４００メッシュ、５０／５０のヘキサン／酢酸エチル）によ
って、３−シクロペンチル−２−〔４−（４−ニトロベンゼンスルホニルアミノ
）フェニル〕−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（４７．５mg、４７
．５％）を黄色固体として得た：融点１２０〜１２５℃；ＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ
／ｅ：Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ5Ｓ2（Ｍ＋Ｈ）+についての計算値501.1266、実測値501.12
64。
【００７６】
例４
Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）
エチル〕フェニル｝イソニコチンアミド
エチル〕フェニル｝イソニコチンアミド
【００７７】
【化２５】
【００７８】
テトラヒドロフラン（１０ml）中の２−（４−アミノフェニル）−３−シクロ
ペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（例３で製造、６３．０
mg、０．２０mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８
２ml、０．４７mmol）およびイソニコチノイルクロリド（３５．６mg、０．２０
mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。この時点で、反応
を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０番
、２３０〜４００メッシュ、９０／１０の酢酸エチル／メタノール）によって、
Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）
エチル〕フェニル｝イソニコチンアミド（６５．５mg、７７．９％）を白色固体
として得た：融点２２５〜２３０℃；ＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ23Ｈ24Ｎ4
Ｏ2Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についての計算値421.1698、実測値421.1698。
ペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（例３で製造、６３．０
mg、０．２０mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８
２ml、０．４７mmol）およびイソニコチノイルクロリド（３５．６mg、０．２０
mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。この時点で、反応
を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０番
、２３０〜４００メッシュ、９０／１０の酢酸エチル／メタノール）によって、
Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）
エチル〕フェニル｝イソニコチンアミド（６５．５mg、７７．９％）を白色固体
として得た：融点２２５〜２３０℃；ＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ23Ｈ24Ｎ4
Ｏ2Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についての計算値421.1698、実測値421.1698。
【００７９】
例５
Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）
エチル〕フェニル｝−４−ニトロベンズアミド
エチル〕フェニル｝−４−ニトロベンズアミド
【００８０】
【化２６】
【００８１】
テトラヒドロフラン（１０ml）中の２−（４−アミノフェニル）−３−シクロ
ペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（例３で製造、６３．０
mg、０．２０mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４
ml、０．２４mmol）および４−ニトロベンゾイルクロリド（４９．０mg、０．２
６mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で２１時間撹拌した。この時点で、反
応を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで摩砕して、Ｎ−｛４−〔２−
シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル〕フェニル
｝−４−ニトロベンズアミド（７３．７mg、７９．３％）を淡黄色固体として得
た：融点２３６〜２３８℃；ＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ24Ｈ24Ｎ4Ｏ4Ｓ（Ｍ
＋Ｈ）+についての計算値465.1596、実測値465.1617。
ペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（例３で製造、６３．０
mg、０．２０mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４
ml、０．２４mmol）および４−ニトロベンゾイルクロリド（４９．０mg、０．２
６mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で２１時間撹拌した。この時点で、反
応を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで摩砕して、Ｎ−｛４−〔２−
シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル〕フェニル
｝−４−ニトロベンズアミド（７３．７mg、７９．３％）を淡黄色固体として得
た：融点２３６〜２３８℃；ＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ24Ｈ24Ｎ4Ｏ4Ｓ（Ｍ
＋Ｈ）+についての計算値465.1596、実測値465.1617。
【００８２】
例６
Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）
エチル〕フェニル｝オキサラミン酸メチルエステル
エチル〕フェニル｝オキサラミン酸メチルエステル
【００８３】
【化２７】
【００８４】
テトラヒドロフラン（１０ml）中の２−（４−アミノフェニル）−３−シクロ
ペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（例３で製造、７８mg、
０．２５mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ml、
０．３０mmol）および塩化オキサリルメチル（０．０２ml、０．２５mmol）で処
理した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この時点で、反応を減圧下で
濃縮した。高圧液体クロマトグラフィー（Chromegasphere SI-60、１０μM、６
０Å、内径２５cmｘ２３cm、７０／３０のヘプタン／酢酸エチル）によって、Ｎ
−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エ
チル〕フェニル｝オキサラミン酸メチルエステル（１３．７mg、１３．６％）を
白色固体として得た：融点９５〜９８℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ20Ｈ23Ｎ3 Ｏ4Ｓ（Ｍ+）についての計算値401.1409、実測値401.1402。
ペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（例３で製造、７８mg、
０．２５mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ml、
０．３０mmol）および塩化オキサリルメチル（０．０２ml、０．２５mmol）で処
理した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この時点で、反応を減圧下で
濃縮した。高圧液体クロマトグラフィー（Chromegasphere SI-60、１０μM、６
０Å、内径２５cmｘ２３cm、７０／３０のヘプタン／酢酸エチル）によって、Ｎ
−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エ
チル〕フェニル｝オキサラミン酸メチルエステル（１３．７mg、１３．６％）を
白色固体として得た：融点９５〜９８℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ20Ｈ23Ｎ3 Ｏ4Ｓ（Ｍ+）についての計算値401.1409、実測値401.1402。
【００８５】
例７
酢酸｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）
エチル〕フェニルカルバモイル｝メチルエステル
エチル〕フェニルカルバモイル｝メチルエステル
【００８６】
【化２８】
【００８７】
テトラヒドロフラン（１０ml）中の２−（４−アミノフェニル）−３−シクロ
ペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（例３で製造、１０５mg
、０．３３mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６８
ml、０．４０mmol）および塩化アセチルアセトキシ（０．０３ml、０．３３mmol
）で処理した。反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。この時点で、反応を減圧
下で濃縮した。高圧液体クロマトグラフィー（Chromegasphere SI-60、１０μM
、６０Å、内径２５cmｘ２３cm、５０／５０のヘプタン／酢酸エチル）によって
、酢酸｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル
）エチル〕フェニルカルバモイル｝メチルエステル（３１．４mg、２２．７％）
を白色固体として得た：融点９０〜９５℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ21Ｈ25 Ｎ3Ｏ4Ｓ（Ｍ+）についての計算値415.1565、実測値415.1567。
ペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（例３で製造、１０５mg
、０．３３mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６８
ml、０．４０mmol）および塩化アセチルアセトキシ（０．０３ml、０．３３mmol
）で処理した。反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。この時点で、反応を減圧
下で濃縮した。高圧液体クロマトグラフィー（Chromegasphere SI-60、１０μM
、６０Å、内径２５cmｘ２３cm、５０／５０のヘプタン／酢酸エチル）によって
、酢酸｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル
）エチル〕フェニルカルバモイル｝メチルエステル（３１．４mg、２２．７％）
を白色固体として得た：融点９０〜９５℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ21Ｈ25 Ｎ3Ｏ4Ｓ（Ｍ+）についての計算値415.1565、実測値415.1567。
【００８８】
例８
Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）
エチル〕フェニル｝ジメチルスルファミド
エチル〕フェニル｝ジメチルスルファミド
【００８９】
【化２９】
【００９０】
ピリジン（５ml）中の２−（４−アミノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ
−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（例３で製造、１０５mg、０．３３mm
ol）の溶液を、ジメチルスルファモイルクロリド（０．０４ml、０．３８mmol）
で処理した。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。この時点で、反応を減圧
下で濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解し、有機層を、１Ｎ塩酸水溶液、飽和
重炭酸ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層
を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。高圧液体クロマ
トグラフィー（Chromegasphere SI-60、１０μM、６０Å、内径２５cmｘ２３cm
、６０／４０のヘプタン／酢酸エチル）によって、Ｎ−｛４−〔２−シクロペン
チル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル〕フェニル｝ジメチル
スルファミド（２１．３％）を白色固体として得た：融点１１０〜１１２℃；Ｆ
ＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｏ3Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についての計算値423.1
524、実測値423.1524。
−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（例３で製造、１０５mg、０．３３mm
ol）の溶液を、ジメチルスルファモイルクロリド（０．０４ml、０．３８mmol）
で処理した。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。この時点で、反応を減圧
下で濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解し、有機層を、１Ｎ塩酸水溶液、飽和
重炭酸ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層
を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。高圧液体クロマ
トグラフィー（Chromegasphere SI-60、１０μM、６０Å、内径２５cmｘ２３cm
、６０／４０のヘプタン／酢酸エチル）によって、Ｎ−｛４−〔２−シクロペン
チル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル〕フェニル｝ジメチル
スルファミド（２１．３％）を白色固体として得た：融点１１０〜１１２℃；Ｆ
ＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｏ3Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についての計算値423.1
524、実測値423.1524。
【００９１】
例９
Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）
エチル〕フェニル｝ニコチンアミド
エチル〕フェニル｝ニコチンアミド
【００９２】
【化３０】
【００９３】
テトラヒドロフラン（１０ml）中の２−（４−アミノフェニル）−３−シクロ
ペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（例３で製造、６３．０
mg、０．２０mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８
２ml、０．４８mmol）およびイソニコチノイルクロリド塩酸塩（３５．６mg、０
．２０mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。この時点で
、反応を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル
６０番、２３０〜４００メッシュ、９０／１０の酢酸エチル／メタノール）によ
って、Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモ
イル）エチル〕フェニル｝ニコチンアミド（５８．９mg、７０％）を白色固体と
して得た：融点２４０〜２４２℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ2Ｓ
（Ｍ+）についての計算値420.1625、実測値420.1625。
ペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（例３で製造、６３．０
mg、０．２０mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８
２ml、０．４８mmol）およびイソニコチノイルクロリド塩酸塩（３５．６mg、０
．２０mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。この時点で
、反応を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル
６０番、２３０〜４００メッシュ、９０／１０の酢酸エチル／メタノール）によ
って、Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモ
イル）エチル〕フェニル｝ニコチンアミド（５８．９mg、７０％）を白色固体と
して得た：融点２４０〜２４２℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ2Ｓ
（Ｍ+）についての計算値420.1625、実測値420.1625。
【００９４】
例１０
２−（３−シクロペンチル−２−｛４−〔（ピリジン−３−カルボニル）アミノ
〕フェニル｝プロピオニルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
〕フェニル｝プロピオニルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【００９５】
【化３１】
【００９６】
直前に調製したリチウムジイソプロピルアミドの溶液（０．３Mの原液４３０
．５５ml、１２９．１６mmol）を−７８℃に冷却し、次いでテトラヒドロフラン
／ヘキサメチルホスホルアミド（３１２．５ml、３：１）中の（４−ニトロフェ
ニル）酢酸エチルエステル（２６．３２g、１２５．８３mmol）の溶液で処理し
た。得られた溶液を、−７８℃で４５分間撹拌した。この時点で、反応を、ヘキ
サメチルホスホルアミド（２７．７５ml）中のヨードメチルシクロペンタン（２
７．７５g、１３２．１mmol）の溶液で処理した。混合物を−７８℃で４時間撹
拌した。次いで、反応を２５℃まで温め、２５℃で１６時間撹拌した。この時点
で、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ml）の滴加によって停
止させた。この混合物を、減圧下で濃縮し、水（２５０ml）で希釈し、酢酸エチ
ル（３ｘ３００ml）で抽出した。併せた有機抽出物を、飽和塩化リチウム水溶液
（２ｘ２５０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃
縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０番、２３０〜４
００メッシュ、９８／２のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチ
ル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（２８．３０g、
７７．２％）を黄色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ16Ｈ21Ｎ
Ｏ4（Ｍ+）についての計算値291.1470、実測値291.1470。
．５５ml、１２９．１６mmol）を−７８℃に冷却し、次いでテトラヒドロフラン
／ヘキサメチルホスホルアミド（３１２．５ml、３：１）中の（４−ニトロフェ
ニル）酢酸エチルエステル（２６．３２g、１２５．８３mmol）の溶液で処理し
た。得られた溶液を、−７８℃で４５分間撹拌した。この時点で、反応を、ヘキ
サメチルホスホルアミド（２７．７５ml）中のヨードメチルシクロペンタン（２
７．７５g、１３２．１mmol）の溶液で処理した。混合物を−７８℃で４時間撹
拌した。次いで、反応を２５℃まで温め、２５℃で１６時間撹拌した。この時点
で、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ml）の滴加によって停
止させた。この混合物を、減圧下で濃縮し、水（２５０ml）で希釈し、酢酸エチ
ル（３ｘ３００ml）で抽出した。併せた有機抽出物を、飽和塩化リチウム水溶液
（２ｘ２５０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃
縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０番、２３０〜４
００メッシュ、９８／２のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチ
ル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（２８．３０g、
７７．２％）を黄色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ16Ｈ21Ｎ
Ｏ4（Ｍ+）についての計算値291.1470、実測値291.1470。
【００９７】
テトラヒドロフラン／水（３００ml、３：１）中の３−シクロペンチル−２−
（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（１４．１g、４８．０６m
mol）の溶液を、水酸化リチウム（４．３５g、１０３．６７mmol）で処理した。
反応を、２５℃で２１時間撹拌した。次いで、テトラヒドロフランを減圧下で除
去した。残渣を、水（７５ml）で希釈し、エーテル（３ｘ７５ml）で抽出した。
水層を、３Ｎ塩酸水溶液でpH＝１まで酸性化し、次いで塩化メチレン（３ｘ７５
ml）で抽出した。併せた有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２ｘ１００
ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−
シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸（１１．９７g、９
３．６％）を黄色固体として得た：融点１１９〜１２５℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ
／ｅ：Ｃ14Ｈ17ＮＯ4（Ｍ+）についての計算値263.1157、実測値263.1162。
（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（１４．１g、４８．０６m
mol）の溶液を、水酸化リチウム（４．３５g、１０３．６７mmol）で処理した。
反応を、２５℃で２１時間撹拌した。次いで、テトラヒドロフランを減圧下で除
去した。残渣を、水（７５ml）で希釈し、エーテル（３ｘ７５ml）で抽出した。
水層を、３Ｎ塩酸水溶液でpH＝１まで酸性化し、次いで塩化メチレン（３ｘ７５
ml）で抽出した。併せた有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２ｘ１００
ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−
シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸（１１．９７g、９
３．６％）を黄色固体として得た：融点１１９〜１２５℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ
／ｅ：Ｃ14Ｈ17ＮＯ4（Ｍ+）についての計算値263.1157、実測値263.1162。
【００９８】
酢酸エチル（５０ml）中の３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）
プロピオン酸（１００mg、０．３８mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持活性
炭で処理した。反応混合物を、約４．２２kg/cm2（６０psi）の水素下、２５℃
で１６時間撹拌した。次いで、触媒を、セライトパッド越しの濾過によって除去
し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、２−（４−アミノフェニ
ル）−３−シクロペンチルプロピオン酸（１２０mg、１００％）を白色固体とし
て得た：融点１６７〜１６９℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ14Ｈ19ＮＯ2（Ｍ+ ）についての計算値233.1415、実測値233.1413。
プロピオン酸（１００mg、０．３８mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持活性
炭で処理した。反応混合物を、約４．２２kg/cm2（６０psi）の水素下、２５℃
で１６時間撹拌した。次いで、触媒を、セライトパッド越しの濾過によって除去
し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、２−（４−アミノフェニ
ル）−３−シクロペンチルプロピオン酸（１２０mg、１００％）を白色固体とし
て得た：融点１６７〜１６９℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ14Ｈ19ＮＯ2（Ｍ+ ）についての計算値233.1415、実測値233.1413。
【００９９】
２５℃のテトラヒドロフラン（１０ml）中の２−（４−アミノフェニル）−３
−シクロペンチルプロピオン酸（１３０mg、０．５６mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ml、１．３４mmol）およびニコチノイル
クロリド塩酸塩（９９mg、０．５４mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で４
８時間撹拌した。この時点で、反応を減圧下で濃縮した。高圧液体クロマトグラ
フィー（Chromegasphere SI-60、１０μM、６０Å、内径２５cmｘ２３cm、９０
／１０の酢酸エチル／ヘプタン）によって、３−シクロペンチル−２−｛４−〔
（ピリジン−３−カルボニル）アミノ〕フェニル｝プロピオン酸（４０．９mg、
２１．７％）を黄色固体として得た：融点１６０〜１６３℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ
ｍ／ｅ：Ｃ21Ｈ23ＮＯ3（Ｍ+）についての計算値337.1677、実測値337.1670。
−シクロペンチルプロピオン酸（１３０mg、０．５６mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ml、１．３４mmol）およびニコチノイル
クロリド塩酸塩（９９mg、０．５４mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で４
８時間撹拌した。この時点で、反応を減圧下で濃縮した。高圧液体クロマトグラ
フィー（Chromegasphere SI-60、１０μM、６０Å、内径２５cmｘ２３cm、９０
／１０の酢酸エチル／ヘプタン）によって、３−シクロペンチル−２−｛４−〔
（ピリジン−３−カルボニル）アミノ〕フェニル｝プロピオン酸（４０．９mg、
２１．７％）を黄色固体として得た：融点１６０〜１６３℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ
ｍ／ｅ：Ｃ21Ｈ23ＮＯ3（Ｍ+）についての計算値337.1677、実測値337.1670。
【０１００】
塩化メチレン（１０ml）中の３−シクロペンチル−２−｛４−〔（ピリジン−
３−カルボニル）アミノ〕フェニル｝プロピオン酸（２３３mg、０．６６mmol）
の溶液を、０℃に冷却し、次いで、塩化メチレン（０．３６ml、０．７２mmol）
中の塩化オキサリルの２．０M溶液、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴
で処理した。反応混合物を、０℃で１５分間、次いで２５℃で３０分間撹拌した
。次いで、反応混合物を、テトラヒドロフラン（５ml）中の２−アミノチアゾー
ル−４−カルボン酸エチルエステル（３６７mg、１．４５mmol）、およびＮ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ml、２．３１mmol）で処理した。この
溶液を２５℃で４８時間撹拌した。この時点で、反応を減圧下で濃縮した。高圧
液体クロマトグラフィー（Chromegasphere SI-60、１０μM、６０Å、内径２５c
mｘ２３cm、９５／５の酢酸エチル／ヘプタン）によって、２−（３−シクロペ
ンチル−２−｛４−〔（ピリジン−３−カルボニル）アミノ〕フェニル｝プロピ
オニルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４０．５mg、１２
．５％）を灰白色として得た：融点２２２〜２２３℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ
：Ｃ26Ｈ28Ｎ4Ｏ4Ｓ（Ｍ+）についての計算値492.1831、実測値492.1835。
３−カルボニル）アミノ〕フェニル｝プロピオン酸（２３３mg、０．６６mmol）
の溶液を、０℃に冷却し、次いで、塩化メチレン（０．３６ml、０．７２mmol）
中の塩化オキサリルの２．０M溶液、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴
で処理した。反応混合物を、０℃で１５分間、次いで２５℃で３０分間撹拌した
。次いで、反応混合物を、テトラヒドロフラン（５ml）中の２−アミノチアゾー
ル−４−カルボン酸エチルエステル（３６７mg、１．４５mmol）、およびＮ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ml、２．３１mmol）で処理した。この
溶液を２５℃で４８時間撹拌した。この時点で、反応を減圧下で濃縮した。高圧
液体クロマトグラフィー（Chromegasphere SI-60、１０μM、６０Å、内径２５c
mｘ２３cm、９５／５の酢酸エチル／ヘプタン）によって、２−（３−シクロペ
ンチル−２−｛４−〔（ピリジン−３−カルボニル）アミノ〕フェニル｝プロピ
オニルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４０．５mg、１２
．５％）を灰白色として得た：融点２２２〜２２３℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ
：Ｃ26Ｈ28Ｎ4Ｏ4Ｓ（Ｍ+）についての計算値492.1831、実測値492.1835。
【０１０１】
例１１
〔２−（３−シクロペンチル−２−｛４−〔（ピリジン−３−カルボニル）アミ
ノ〕フェニル｝プロピオニルアミノ）チアゾール−４−イル〕酢酸エチルエステ
ル
ノ〕フェニル｝プロピオニルアミノ）チアゾール−４−イル〕酢酸エチルエステ
ル
【０１０２】
【化３２】
【０１０３】
２５℃の塩化メチレン（１０ml）中の３−シクロペンチル−２−｛４−〔（ピ
リジン−３−カルボニル）アミノ〕フェニル｝プロピオン酸（例１０で製造、１
６９mg、０．５０mmol）の溶液を、トリエチルアミン（０．２１ml、１．３mmol
）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウ
ム＝ヘキサフルオロホスファート（３３２mg、０．７５mmol）、および（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）酢酸エチルエステル（１４０mg、０．７５mmol）で
処理した。反応混合物を２５℃で２０時間撹拌した。この時点で、反応を塩化メ
チレン（５０ml）で希釈した。この溶液を、１Ｎ塩酸水溶液（１ｘ１５ml）、水
（１ｘ１５ml）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２ｘ２５ml）で洗浄した。有
機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュ
クロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０番、２３０〜４００メッシュ、１０
０％酢酸エチル）によって、〔２−（３−シクロペンチル−２−｛４−〔（ピリ
ジン−３−カルボニル）アミノ〕フェニル｝プロピオニルアミノ）チアゾール−
４−イル〕酢酸エチルエステル（１００．１mg、３９．５％）を白色固体として
得た：融点１９５〜２００℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ27Ｈ30Ｎ4Ｏ4Ｓ（Ｍ+ ）についての計算値506.1987、実測値506.1987。
リジン−３−カルボニル）アミノ〕フェニル｝プロピオン酸（例１０で製造、１
６９mg、０．５０mmol）の溶液を、トリエチルアミン（０．２１ml、１．３mmol
）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウ
ム＝ヘキサフルオロホスファート（３３２mg、０．７５mmol）、および（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）酢酸エチルエステル（１４０mg、０．７５mmol）で
処理した。反応混合物を２５℃で２０時間撹拌した。この時点で、反応を塩化メ
チレン（５０ml）で希釈した。この溶液を、１Ｎ塩酸水溶液（１ｘ１５ml）、水
（１ｘ１５ml）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２ｘ２５ml）で洗浄した。有
機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュ
クロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０番、２３０〜４００メッシュ、１０
０％酢酸エチル）によって、〔２−（３−シクロペンチル−２−｛４−〔（ピリ
ジン−３−カルボニル）アミノ〕フェニル｝プロピオニルアミノ）チアゾール−
４−イル〕酢酸エチルエステル（１００．１mg、３９．５％）を白色固体として
得た：融点１９５〜２００℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ27Ｈ30Ｎ4Ｏ4Ｓ（Ｍ+ ）についての計算値506.1987、実測値506.1987。
【０１０４】
例１２
３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）−Ｎ−チア
ゾール−２−イルプロピオンアミド
ゾール−２−イルプロピオンアミド
【０１０５】
【化３３】
【０１０６】
２５℃のピリジン（５ml）中の２−（４−アミノフェニル）−３−シクロペン
チル−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（例３で製造、１５８mg、０
．５mmol）の溶液を、メタンスルホニルクロリド（５０μl、０．５７mmol）で
処理した。反応を２５℃で７時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。高圧液体ク
ロマトグラフィー（Chromegasphere SI-60、１０μM、６０Å、内径２５cmｘ２
３cm、６０／４０のヘプタン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２
−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピ
オンアミド（９８．２mg、４９．９％）を黄褐色固体として得た：融点８５〜９
０℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ18Ｈ23Ｎ3Ｏ3Ｓ（Ｍ+）についての計算値393
.1180、実測値393.1185。
チル−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（例３で製造、１５８mg、０
．５mmol）の溶液を、メタンスルホニルクロリド（５０μl、０．５７mmol）で
処理した。反応を２５℃で７時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。高圧液体ク
ロマトグラフィー（Chromegasphere SI-60、１０μM、６０Å、内径２５cmｘ２
３cm、６０／４０のヘプタン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２
−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピ
オンアミド（９８．２mg、４９．９％）を黄褐色固体として得た：融点８５〜９
０℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ18Ｈ23Ｎ3Ｏ3Ｓ（Ｍ+）についての計算値393
.1180、実測値393.1185。
【０１０７】
例１３
３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（４−トリフルオロメタ
ンスルホニルアミノフェニル）プロピオンアミド
ンスルホニルアミノフェニル）プロピオンアミド
【０１０８】
【化３４】
【０１０９】
２５℃のピリジン（５ml）中の２−（４−アミノフェニル）−３−シクロペン
チル−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（例３で製造、１５８mg、０
．５mmol）の溶液を、トリフルオロメタンスルホニルクロリド（６０μl、０．
５７mmol）で処理した。反応を２５℃で７時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した
。高圧液体クロマトグラフィー（Chromegasphere SI-60、１０μM、６０Å、内
径２５cmｘ２３cm、４０／６０のヘプタン／酢酸エチル）によって、３−シクロ
ペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニ
ルアミノフェニル）プロピオンアミド（９３．８mg、４１．９％）を黄褐色固体
として得た：融点７０〜７４℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ18Ｈ20Ｆ3Ｎ3Ｏ3
Ｓ2（Ｍ+）についての計算値447.0898、実測値447.0894。
チル−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（例３で製造、１５８mg、０
．５mmol）の溶液を、トリフルオロメタンスルホニルクロリド（６０μl、０．
５７mmol）で処理した。反応を２５℃で７時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した
。高圧液体クロマトグラフィー（Chromegasphere SI-60、１０μM、６０Å、内
径２５cmｘ２３cm、４０／６０のヘプタン／酢酸エチル）によって、３−シクロ
ペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニ
ルアミノフェニル）プロピオンアミド（９３．８mg、４１．９％）を黄褐色固体
として得た：融点７０〜７４℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ18Ｈ20Ｆ3Ｎ3Ｏ3
Ｓ2（Ｍ+）についての計算値447.0898、実測値447.0894。
【０１１０】
例１４
３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−〔４−（２，２，２−ト
リフルオロエタンスルホニルアミノ）フェニル〕プロピオンアミド
リフルオロエタンスルホニルアミノ）フェニル〕プロピオンアミド
【０１１１】
【化３５】
【０１１２】
２５℃のピリジン（５ml）中の２−（４−アミノフェニル）−３−シクロペン
チル−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（例３で製造、１５８mg、０
．５mmol）の溶液を、２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルクロリド（６
３．５μl、０．５７mmol）で処理した。反応を２５℃で４８時間撹拌し、次い
で減圧下で濃縮した。高圧液体クロマトグラフィー（Chromegasphere SI-60、１
０μM、６０Å、内径２５cmｘ２３cm、４０／６０のヘプタン／酢酸エチル）に
よって、３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−〔４−（２，２
，２−トリフルオロエタンスルホニルアミノ）フェニル〕プロピオンアミド（９
８．１mg、４２．４％）を明黄色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ
：Ｃ19Ｈ22Ｆ3Ｎ3Ｏ3Ｓ2（Ｍ+）についての計算値461.1054、実測値461.1064。
チル−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（例３で製造、１５８mg、０
．５mmol）の溶液を、２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルクロリド（６
３．５μl、０．５７mmol）で処理した。反応を２５℃で４８時間撹拌し、次い
で減圧下で濃縮した。高圧液体クロマトグラフィー（Chromegasphere SI-60、１
０μM、６０Å、内径２５cmｘ２３cm、４０／６０のヘプタン／酢酸エチル）に
よって、３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−〔４−（２，２
，２−トリフルオロエタンスルホニルアミノ）フェニル〕プロピオンアミド（９
８．１mg、４２．４％）を明黄色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ
：Ｃ19Ｈ22Ｆ3Ｎ3Ｏ3Ｓ2（Ｍ+）についての計算値461.1054、実測値461.1064。
【０１１３】
例１５
Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）エ
チル〕フェニル｝ニコチンアミド
チル〕フェニル｝ニコチンアミド
【０１１４】
【化３６】
【０１１５】
塩化メチレン（５ml）中の３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）
プロピオン酸（例１で製造、２６３mg、１．０mmol）の溶液を、０℃に冷却し、
次いで、塩化メチレン（０．６０ml、１．２mmol）中の塩化オキサリルの２．０
M溶液、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴で処理した。反応混合物を、
０℃で１５分間、次いで２５℃で１時間撹拌した。次いで、反応を、テトラヒド
ロフラン（５ml）中の２−アミノピリジン（２０７mg、２．２mmol）、およびＮ
，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４２ml、２．５mmol）で処理した。こ
の溶液を２５℃で２４時間撹拌した。この時点で、反応を減圧下で濃縮した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０番、２３０〜４００メッシ
ュ、８０／２０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−
（４−ニトロフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イルプロピオンアミド（１１０．
２mg、３２．５％）を白色固体として得た：融点１５２〜１５４℃；ＥＩ−ＨＲ
ＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏ3（Ｍ+）についての計算値339.1582、実測値339.1
581。
プロピオン酸（例１で製造、２６３mg、１．０mmol）の溶液を、０℃に冷却し、
次いで、塩化メチレン（０．６０ml、１．２mmol）中の塩化オキサリルの２．０
M溶液、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴で処理した。反応混合物を、
０℃で１５分間、次いで２５℃で１時間撹拌した。次いで、反応を、テトラヒド
ロフラン（５ml）中の２−アミノピリジン（２０７mg、２．２mmol）、およびＮ
，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４２ml、２．５mmol）で処理した。こ
の溶液を２５℃で２４時間撹拌した。この時点で、反応を減圧下で濃縮した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０番、２３０〜４００メッシ
ュ、８０／２０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−
（４−ニトロフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イルプロピオンアミド（１１０．
２mg、３２．５％）を白色固体として得た：融点１５２〜１５４℃；ＥＩ−ＨＲ
ＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏ3（Ｍ+）についての計算値339.1582、実測値339.1
581。
【０１１６】
酢酸エチル（５０ml）およびメタノール（５ml）中の３−シクロペンチル−２
−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イルプロピオンアミド（１３０
mg、０．３８mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持活性炭（５０mg）で処理し
た。反応混合物を、約４．２２kg/cm2（６０psi）の水素下、２５℃で１８時間
振盪した。次いで、触媒を、セライトパッド越しの濾過によって除去し、酢酸エ
チルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、２−（４−アミノフェニル）−３−
シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イルプロピオンアミド（９９．９mg、８４
．３％）を黄褐色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ21Ｈ23Ｎ3
Ｏ（Ｍ+）についての計算値309.1841、実測値309.1849。
−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イルプロピオンアミド（１３０
mg、０．３８mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持活性炭（５０mg）で処理し
た。反応混合物を、約４．２２kg/cm2（６０psi）の水素下、２５℃で１８時間
振盪した。次いで、触媒を、セライトパッド越しの濾過によって除去し、酢酸エ
チルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、２−（４−アミノフェニル）−３−
シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イルプロピオンアミド（９９．９mg、８４
．３％）を黄褐色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ21Ｈ23Ｎ3
Ｏ（Ｍ+）についての計算値309.1841、実測値309.1849。
【０１１７】
２５℃のテトラヒドロフラン（１０ml）中の２−（４−アミノフェニル）−３
−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イルプロピオンアミド（８１．７mg、０
．２６mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ml、０
．６３mmol）およびニコチノイルクロリド塩酸塩（４７mg、０．２６mmol）で処
理した。得られた反応混合物を２５℃で４８時間撹拌した。この時点で、反応を
減圧下で濃縮した。高圧液体クロマトグラフィー（Chromegasphere SI-60、１０
μM、６０Å、内径２５cmｘ２３cm、９０／１０の酢酸エチル／ヘプタン）によ
って、Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイ
ル）エチル〕フェニル｝ニコチンアミド（４０．９mg、２１．７％）を黄色固体
として得た：融点１６０〜１６３℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ25Ｈ26Ｎ4Ｏ2 （Ｍ+）についての計算値414.2055、実測値414.2056。
−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イルプロピオンアミド（８１．７mg、０
．２６mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ml、０
．６３mmol）およびニコチノイルクロリド塩酸塩（４７mg、０．２６mmol）で処
理した。得られた反応混合物を２５℃で４８時間撹拌した。この時点で、反応を
減圧下で濃縮した。高圧液体クロマトグラフィー（Chromegasphere SI-60、１０
μM、６０Å、内径２５cmｘ２３cm、９０／１０の酢酸エチル／ヘプタン）によ
って、Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイ
ル）エチル〕フェニル｝ニコチンアミド（４０．９mg、２１．７％）を黄色固体
として得た：融点１６０〜１６３℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ25Ｈ26Ｎ4Ｏ2 （Ｍ+）についての計算値414.2055、実測値414.2056。
【０１１８】
例１６
６−（３−シクロペンチル−２−｛４−〔（ピリジン−３−カルボニル）アミノ
〕フェニル｝プロピオニルアミノ）ニコチン酸メチルエステル
〕フェニル｝プロピオニルアミノ）ニコチン酸メチルエステル
【０１１９】
【化３７】
【０１２０】
塩化メチレン（２０ml）中の３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル
）プロピオン酸（例１で製造、５２６mg、２．０mmol）の溶液を、０℃に冷却し
、次いで、塩化メチレン（１．２ml、２．４mmol）中の塩化オキサリルの２．０
M溶液、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴で処理した。反応混合物を、
０℃で１０分間、次いで２５℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を、テ
トラヒドロフラン（１０ml）中の６−アミノニコチン酸メチルエステル（５３２
mg、３．５mmol）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８４ml、
４．８２mmol）の溶液で処理した。反応混合物を２５℃で４８時間撹拌した。こ
の時点で、反応を減圧下で濃縮した。高圧液体クロマトグラフィー（Chromegasp
here SI-60、１０μM、６０Å、内径２５cmｘ２３cm、５０／５０のヘプタン／
酢酸エチル）によって、６−〔３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル
）プロピオニルアミノ〕ニコチン酸メチルエステル（３５３．９mg、４４．６％
）を淡橙色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ21Ｈ23Ｎ3Ｏ5（Ｍ+ ）についての計算値397.1637、実測値397.1631。
）プロピオン酸（例１で製造、５２６mg、２．０mmol）の溶液を、０℃に冷却し
、次いで、塩化メチレン（１．２ml、２．４mmol）中の塩化オキサリルの２．０
M溶液、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴で処理した。反応混合物を、
０℃で１０分間、次いで２５℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を、テ
トラヒドロフラン（１０ml）中の６−アミノニコチン酸メチルエステル（５３２
mg、３．５mmol）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８４ml、
４．８２mmol）の溶液で処理した。反応混合物を２５℃で４８時間撹拌した。こ
の時点で、反応を減圧下で濃縮した。高圧液体クロマトグラフィー（Chromegasp
here SI-60、１０μM、６０Å、内径２５cmｘ２３cm、５０／５０のヘプタン／
酢酸エチル）によって、６−〔３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル
）プロピオニルアミノ〕ニコチン酸メチルエステル（３５３．９mg、４４．６％
）を淡橙色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ21Ｈ23Ｎ3Ｏ5（Ｍ+ ）についての計算値397.1637、実測値397.1631。
【０１２１】
酢酸エチル（３０ml）およびメタノール（５ml）中の６−〔３−シクロペンチ
ル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオニルアミノ〕ニコチン酸メチルエステ
ル（３００mg、０．７５mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持活性炭（３０mg
）で処理した。反応混合物を、約４．２２kg/cm2（６０psi）の水素下、２５℃
で１６時間振盪した。次いで、触媒を、セライトパッド越しの濾過によって除去
し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、６−〔２−（４−アミノ
フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕ニコチン酸メチルエス
テル（２７７．４mg、定量的量）を淡黄色のガラス体として得た：融点６５〜６
８℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ3（Ｍ+）についての計算値367.1
893、実測値367.1899。
ル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオニルアミノ〕ニコチン酸メチルエステ
ル（３００mg、０．７５mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持活性炭（３０mg
）で処理した。反応混合物を、約４．２２kg/cm2（６０psi）の水素下、２５℃
で１６時間振盪した。次いで、触媒を、セライトパッド越しの濾過によって除去
し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、６−〔２−（４−アミノ
フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕ニコチン酸メチルエス
テル（２７７．４mg、定量的量）を淡黄色のガラス体として得た：融点６５〜６
８℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ3（Ｍ+）についての計算値367.1
893、実測値367.1899。
【０１２２】
２５℃のテトラヒドロフラン（１５ml）中の６−〔２−（４−アミノフェニル
）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕ニコチン酸メチルエステル（２
３６．１mg、０．６５mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（
０．２７ml、１．５４mmol）およびニコチノイルクロリド塩酸塩（１１５mg、０
．６４mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で４８時間撹拌した。この時点で
、反応を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル
６０番、２３０〜４００メッシュ、９０／１０の酢酸エチル／ヘキサン）によっ
て、６−（３−シクロペンチル−２−｛４−〔（ピリジン−３−カルボニル）ア
ミノ〕フェニル｝プロピオニルアミノ）ニコチン酸メチルエステル（２１９．６
mg、７２．３％）を白色固体として得た：融点１１０〜１１５℃；ＥＩ−ＨＲＭ
Ｓ ｍ／ｅ：Ｃ27Ｈ28Ｎ4Ｏ4（Ｍ+）についての計算値472.2110、実測値472.210
9。
）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕ニコチン酸メチルエステル（２
３６．１mg、０．６５mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（
０．２７ml、１．５４mmol）およびニコチノイルクロリド塩酸塩（１１５mg、０
．６４mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で４８時間撹拌した。この時点で
、反応を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル
６０番、２３０〜４００メッシュ、９０／１０の酢酸エチル／ヘキサン）によっ
て、６−（３−シクロペンチル−２−｛４−〔（ピリジン−３−カルボニル）ア
ミノ〕フェニル｝プロピオニルアミノ）ニコチン酸メチルエステル（２１９．６
mg、７２．３％）を白色固体として得た：融点１１０〜１１５℃；ＥＩ−ＨＲＭ
Ｓ ｍ／ｅ：Ｃ27Ｈ28Ｎ4Ｏ4（Ｍ+）についての計算値472.2110、実測値472.210
9。
【０１２３】
例１７
６−（３−シクロペンチル−２−｛４−〔（ピリジン−３−カルボニル）アミノ
〕フェニル｝プロピオニルアミノ）ニコチン酸
〕フェニル｝プロピオニルアミノ）ニコチン酸
【０１２４】
【化３８】
【０１２５】
テトラヒドロフラン（８ml）および水（２ml）中の６−（３−シクロペンチル
−２−｛４−〔（ピリジン−３−カルボニル）アミノ〕フェニル｝プロピオニル
アミノ）ニコチン酸メチルエステル（例１６で製造、８７．２mg、０．１８mmol
）の溶液を、水酸化リチウム（１７．０mg、０．４１mmol）で処理した。反応混
合物を、２５℃で２０時間撹拌した。この時点で、反応を減圧下で濃縮した。残
渣を、水（２５ml）で希釈し、ジエチルエーテル（１ｘ２０ml）で抽出した。水
層を、３Ｎ塩酸水溶液でpH＝１まで酸性化し、塩化メチレン（３ｘ５０ml）で抽
出した。併せた有機抽出物を、水（１ｘ５０ml）および飽和塩化ナトリウム水溶
液（２ｘ５０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃
縮した。高圧液体クロマトグラフィー（Chromegasphere SI-60、１０μM、６０
Å、内径２５cmｘ２３cm、酢酸を伴う１００％酢酸エチル）によって、６−〔３
−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオニルアミノ〕ニコチン
酸（６．４mg、７．５％）を淡黄色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／
ｅ：Ｃ16Ｈ26Ｎ4Ｏ4（Ｍ+）についての計算値458.1954、実測値458.1967。
−２−｛４−〔（ピリジン−３−カルボニル）アミノ〕フェニル｝プロピオニル
アミノ）ニコチン酸メチルエステル（例１６で製造、８７．２mg、０．１８mmol
）の溶液を、水酸化リチウム（１７．０mg、０．４１mmol）で処理した。反応混
合物を、２５℃で２０時間撹拌した。この時点で、反応を減圧下で濃縮した。残
渣を、水（２５ml）で希釈し、ジエチルエーテル（１ｘ２０ml）で抽出した。水
層を、３Ｎ塩酸水溶液でpH＝１まで酸性化し、塩化メチレン（３ｘ５０ml）で抽
出した。併せた有機抽出物を、水（１ｘ５０ml）および飽和塩化ナトリウム水溶
液（２ｘ５０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃
縮した。高圧液体クロマトグラフィー（Chromegasphere SI-60、１０μM、６０
Å、内径２５cmｘ２３cm、酢酸を伴う１００％酢酸エチル）によって、６−〔３
−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオニルアミノ〕ニコチン
酸（６．４mg、７．５％）を淡黄色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／
ｅ：Ｃ16Ｈ26Ｎ4Ｏ4（Ｍ+）についての計算値458.1954、実測値458.1967。
【０１２６】
生物学的活性の例：in vitroグルコキナーゼ活性
グルコキナーゼアッセイ：
グルコース−６−リン酸の生成と、ＮＡＤＨの発生とを、カップリング酵素と
してロイコノストック・メゼンテロイデス（Leuconostoc mesenteroides）由来
のグルコース−６−リン酸脱水素酵素（Ｇ６ＰＤＨ、０．７５〜１キロ単位／mg
；Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN）で共役することによって、グルコ
キナーゼ（ＧＫ）活性を測定した（スキーム２）。
してロイコノストック・メゼンテロイデス（Leuconostoc mesenteroides）由来
のグルコース−６−リン酸脱水素酵素（Ｇ６ＰＤＨ、０．７５〜１キロ単位／mg
；Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN）で共役することによって、グルコ
キナーゼ（ＧＫ）活性を測定した（スキーム２）。
【０１２７】
【化３９】
【０１２８】
ヒト肝ＧＫ１を、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融合タンパク質（ＧＳ
Ｔ−ＧＫ）として、大腸菌（E. coli）で発現させ〔Liang et al, 1995〕、製造
者（Amersham Pharmacia Biotec , Piscataway, NJ）が提供する手順を用いて、
グルタチオン−セファロース４Ｂアフィニティーカラムを用いたクロマトグラフ
ィーによって精製した。以前の研究によって、未変性（native）ＧＫおよびＧＳ
Ｔ−ＧＫの酵素特性は、本質的に同一であることが立証されている〔Liang et a
l., 1995；Neeet et. al., 1990〕。
Ｔ−ＧＫ）として、大腸菌（E. coli）で発現させ〔Liang et al, 1995〕、製造
者（Amersham Pharmacia Biotec , Piscataway, NJ）が提供する手順を用いて、
グルタチオン−セファロース４Ｂアフィニティーカラムを用いたクロマトグラフ
ィーによって精製した。以前の研究によって、未変性（native）ＧＫおよびＧＳ
Ｔ−ＧＫの酵素特性は、本質的に同一であることが立証されている〔Liang et a
l., 1995；Neeet et. al., 1990〕。
【０１２９】
アッセイは、Costar（Cambridge, MA）からの平底９６穴組織培養プレートで
、最終インキュベーション容量を１２０μlとして、２５℃で実施した。インキ
ュベーション混合物は、２５mM Ｈｅｐｅｓ緩衝液（pH７．１）、２５mM ＫＣ
ｌ、５mM Ｄ−グルコース、１mM ＡＴＰ、１．８mM ＮＡＤ、２mM ＭｇＣｌ2 、１μMソルビトール−６−リン酸、１mMジチオトレイトール、試験薬物もしく
は１０％ＤＭＳＯ、１．８単位／mlのＧ６ＰＤＨ、およびＧＫ（下記を参照され
たい）を含有した。有機試薬は、すべて、＞９８％純度であり、Boehringer Man
nheimからであったが、Ｄ−グルコースおよびＨｅｐｅｓだけは、Sigma Chemica
l Co., St. Louis, MOからであった。試験化合物は、ＤＭＳＯに溶解し、ＧＳＴ
−ＧＫを除いたインキュベーション混合物に１２μlの容量で加えて、１０％の
最終ＤＭＳＯ濃度を得た。この混合物を、SPECTRAmax 250ミクロ平板分光光度計
の温度制御されたチャンバー内で、１０分間プレインキュベートして、温度平衡
させ、次いで、ＧＳＴ−ＧＫ２０μlの添加することによって、反応を開始した
。
、最終インキュベーション容量を１２０μlとして、２５℃で実施した。インキ
ュベーション混合物は、２５mM Ｈｅｐｅｓ緩衝液（pH７．１）、２５mM ＫＣ
ｌ、５mM Ｄ−グルコース、１mM ＡＴＰ、１．８mM ＮＡＤ、２mM ＭｇＣｌ2 、１μMソルビトール−６−リン酸、１mMジチオトレイトール、試験薬物もしく
は１０％ＤＭＳＯ、１．８単位／mlのＧ６ＰＤＨ、およびＧＫ（下記を参照され
たい）を含有した。有機試薬は、すべて、＞９８％純度であり、Boehringer Man
nheimからであったが、Ｄ−グルコースおよびＨｅｐｅｓだけは、Sigma Chemica
l Co., St. Louis, MOからであった。試験化合物は、ＤＭＳＯに溶解し、ＧＳＴ
−ＧＫを除いたインキュベーション混合物に１２μlの容量で加えて、１０％の
最終ＤＭＳＯ濃度を得た。この混合物を、SPECTRAmax 250ミクロ平板分光光度計
の温度制御されたチャンバー内で、１０分間プレインキュベートして、温度平衡
させ、次いで、ＧＳＴ−ＧＫ２０μlの添加することによって、反応を開始した
。
【０１３０】
酵素を加えた後、３４０nmでの光学密度（ＯＤ）の上昇を、ＧＫ活性の尺度と
して、１０分間のインキュベーション期間にわたって追跡した。１０％ＤＭＳＯ
を含むが、試験化合物は含まないウェル内で、１０分のインキュベーション期間
にわたって０．０８〜０．１単位のＯＤ340の上昇を生じるのに充分なＧＳＴ−
ＧＫを加えた。予備実験によって、ＧＫの反応は、ＧＫ活性の５倍の上昇を生じ
る活性化物質の存在下であってさえ、この期間にわたって線形であることが確立
されている。対照ウェル内でのＧＫ活性を、試験ＧＫ活性化物質を含むウェルで
の活性と比較し、ＧＫの活性の５０％の上昇を生じる濃度、すなわちＳＣ1.5を
算出した。合成例に記載された式Ｉで示される化合物は、すべて、３０μM未満
であるか、または等しいＳＣ1.5を有した。
して、１０分間のインキュベーション期間にわたって追跡した。１０％ＤＭＳＯ
を含むが、試験化合物は含まないウェル内で、１０分のインキュベーション期間
にわたって０．０８〜０．１単位のＯＤ340の上昇を生じるのに充分なＧＳＴ−
ＧＫを加えた。予備実験によって、ＧＫの反応は、ＧＫ活性の５倍の上昇を生じ
る活性化物質の存在下であってさえ、この期間にわたって線形であることが確立
されている。対照ウェル内でのＧＫ活性を、試験ＧＫ活性化物質を含むウェルで
の活性と比較し、ＧＫの活性の５０％の上昇を生じる濃度、すなわちＳＣ1.5を
算出した。合成例に記載された式Ｉで示される化合物は、すべて、３０μM未満
であるか、または等しいＳＣ1.5を有した。
【０１３１】
例Ａ
下記の成分を含有する錠剤を、慣用の方法で形成することができる。
【０１３２】
【表１】
【０１３３】
例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤を、慣用の方法で形成することができる。
【０１３４】
【表２】
【手続補正書】
【提出日】平成１４年１１月８日（２００２．１１．８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】
〔式中、Ｘは、下式の基であり：
【化２】
Ｒは、ペルフルオロ低級アルキル；低級アルキル；基：
【化３】
低級アルコキシカルボニル；酸素、硫黄および窒素よりなる群から選ばれる１〜
３個のヘテロ原子を有する、環炭素原子によって結合された、５もしくは６員の
複素芳香族環；６もしくは１０個の環炭素原子を有する非置換アリール；６もし
くは１０個の環炭素原子を有する、ニトロもしくは低級アルキル置換アリール；
酸素、硫黄および窒素よりなる群から選ばれる１もしくは２個のヘテロ原子を有
する、環炭素原子によって結合された、５もしくは６員飽和シクロヘテロアルキ
ル環；または５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり； Ｒ1は、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり； Ｒ2は、酸素、硫黄および窒素よりなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子
を有する、環炭素原子によってこの化合物の残部のアミド基に結合された、５ま
たは６員の複素芳香族環であって、第一のヘテロ原子が、該結合環炭素原子に隣
接する窒素であり、該複素芳香族環が、非置換であるか、または該結合炭素原子
に隣接する以外の環炭素原子上の位置で、低級アルキルもしくは基：
３個のヘテロ原子を有する、環炭素原子によって結合された、５もしくは６員の
複素芳香族環；６もしくは１０個の環炭素原子を有する非置換アリール；６もし
くは１０個の環炭素原子を有する、ニトロもしくは低級アルキル置換アリール；
酸素、硫黄および窒素よりなる群から選ばれる１もしくは２個のヘテロ原子を有
する、環炭素原子によって結合された、５もしくは６員飽和シクロヘテロアルキ
ル環；または５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり； Ｒ1は、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり； Ｒ2は、酸素、硫黄および窒素よりなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子
を有する、環炭素原子によってこの化合物の残部のアミド基に結合された、５ま
たは６員の複素芳香族環であって、第一のヘテロ原子が、該結合環炭素原子に隣
接する窒素であり、該複素芳香族環が、非置換であるか、または該結合炭素原子
に隣接する以外の環炭素原子上の位置で、低級アルキルもしくは基：
【化４】
から選ばれる置換基でモノ置換されており；
ｎおよびｙは、独立して、０〜４の整数であり；
Ｒ4、Ｒ5およびＲ7は、独立して、水素または低級アルキルであり；
*は、不斉炭素原子を意味する〕
で示される化合物よりなる群から選ばれるアミド、および薬学的に許容され得る
その塩。
その塩。
【化５】
〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびｙは、請求項１に定義されたとおりである〕
で示される、請求項１記載のアミド。
【化６】
〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびｙは、請求項１に定義されたとおりである〕
で示される、請求項１記載のアミド。
【化７】
〔式中、Ｒ、Ｒ1およびｙは、請求項１に定義されたとおりである〕
で示される化合物を、式Ｘ：
【化８】
〔式中、Ｒ2は、請求項１に定義されたとおりである〕
で示される第一級アミンと反応させて、式ＩＡ：
【化９】
〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびｙは、請求項１に定義されたとおりである〕
で示される化合物を生成する工程を含む方法。
【化１０】
〔式中、Ｒ1およびＲ2は、請求項１に定義されたとおりである〕
で示される化合物を、式XV：
【化１１】
〔式中、Ｒおよびｙは、請求項１に定義されたとおりである〕
で示される塩化スルホニルと反応させて、式ＩＢ：
【化１２】
〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびｙは、請求項１に定義されたとおりである〕
で示される化合物を生成する工程を含む方法。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 43/00 １０５ Ａ６１Ｐ 43/00 １０５
Ｃ０７Ｄ 277/46 Ｃ０７Ｄ 277/46
417/12 417/12
// Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ
Ｈ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ
，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，
ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ
Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ
，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，
ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ
Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ
，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 ヘインズ，ナンシー−エレン
アメリカ合衆国、ニュージャージー
07016 クランフォード、リンデン・プレ
イス 508
(72)発明者 サラブ，ラマカンス
アメリカ合衆国、ニュージャージー
07009、セダー・グローブ、フォレスト・
ロード 73
Ｆターム(参考） 4C033 AD15 AD17 AD18 AD20
4C055 AA01 BA53 BB02 BB10 CA02
CA57 CA58 CB01 CB02 CB04
CB08 DA01 EA01 FA01 FA32
FA37
4C063 AA01 BB09 CC62 CC92 DD12
DD62 EE01
4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC19
BC82 GA03 GA08 GA10 MA01
MA04 NA14 NA15 ZB21 ZC35
Claims (30)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 〔式中、Ｘは、下式の基であり： 【化２】 Ｒは、ペルフルオロ低級アルキル；低級アルキル；基： 【化３】 低級アルコキシカルボニル；酸素、硫黄および窒素よりなる群から選ばれる１〜
３個のヘテロ原子を有する、環炭素原子によって結合された、５もしくは６員の
複素芳香族環；６もしくは１０個の環炭素原子を有する非置換アリール；６もし
くは１０個の環炭素原子を有する、ニトロもしくは低級アルキル置換アリール；
酸素、硫黄および窒素よりなる群から選ばれる１もしくは２個のヘテロ原子を有
する、環炭素原子によって結合された、５もしくは６員飽和シクロヘテロアルキ
ル環；または５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり； Ｒ1は、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり； Ｒ2は、酸素、硫黄および窒素よりなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子
を有する、環炭素原子によってこの化合物の残部のアミド基に結合された、５ま
たは６員の複素芳香族環であって、第一のヘテロ原子が、該結合環炭素原子に隣
接する窒素であり、該複素芳香族環が、非置換であるか、または該結合炭素原子
に隣接する以外の環炭素原子上の位置で、低級アルキルもしくは基： 【化４】 から選ばれる置換基でモノ置換されており； ｎおよびｙは、独立して、０〜４の整数であり； Ｒ4、Ｒ5およびＲ7は、独立して、水素または低級アルキルであり； *は、不斉炭素原子を意味する〕 で示される化合物よりなる群から選ばれるアミド、および薬学的に許容され得る
その塩。 - 【請求項２】 化合物が、式Ｉ−Ａ： 【化５】 〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびｙは、請求項１に定義されたとおりである〕 で示される、請求項１記載のアミド。
- 【請求項３】 化合物が、式Ｉ−Ｂ： 【化６】 〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびｙは、請求項１に定義されたとおりである〕 で示される、請求項１記載のアミド。
- 【請求項４】 Ｒ1がシクロペンチルである、請求項１〜３のいずれか一項
に記載のアミド。 - 【請求項５】 Ｒ2が、酸素、硫黄および窒素よりなる群から選ばれる１〜
３個のヘテロ原子を有する、環炭素原子によってこの化合物の残部のアミド基に
結合された、５員複素芳香族環であって、第一のヘテロ原子が、該結合環炭素原
子に隣接する窒素であり、該複素芳香族環が、非置換であるか、または該結合炭
素原子に隣接する以外の環炭素原子上の位置で、低級アルキルもしくは−（ＣＨ2 ）n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7から選ばれる置換基でモノ置換されており；ｎおよびＲ7が
、請求項１に定義されたとおりである、請求項１〜４のいずれか一項に記載のア
ミド。 - 【請求項６】 Ｒ2が、酸素、硫黄および窒素よりなる群から選ばれる１〜
３個のヘテロ原子を有する、環炭素原子によってこの化合物の残部のアミド基に
結合された、６員複素芳香族環であって、第一のヘテロ原子が、該結合環炭素原
子に隣接する窒素であり、該複素芳香族環が、非置換であるか、または該結合炭
素原子に隣接する以外の環炭素原子上の位置で、低級アルキルもしくは−（ＣＨ2 ）n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7から選ばれる置換基でモノ置換されており；ｎおよびＲ7が
、請求項１に定義されたとおりである、請求項１〜４のいずれか一項に記載のア
ミド。 - 【請求項７】 Ｒ2が、環炭素原子によってこの化合物の残部のアミド基に
結合された、チアゾリルであって、該チアゾリルが、場合により、該結合炭素原
子に隣接する以外の環炭素原子上の位置で、低級アルキルまたは−（ＣＨ2）n−
Ｃ（Ｏ）ＯＲ7から選ばれる置換基でモノ置換されており；ｎおよびＲ7が、請求
項１に定義されたとおりである、請求項１〜４のいずれか一項に記載のアミド。 - 【請求項８】 Ｒ2が、環炭素原子によってこの化合物の残部のアミド基に
結合された、ピリジルであって、該ピリジルが、場合により、該結合炭素原子に
隣接する以外の環炭素原子上の位置で、低級アルキルまたは−（ＣＨ2）n−Ｃ（
Ｏ）ＯＲ7から選ばれる置換基でモノ置換されており；ｎおよびＲ7が、請求項１
に定義されたとおりである、請求項１〜４のいずれか一項に記載のアミド。 - 【請求項９】 Ｒがフェニル、ナフチル、またはニトロ置換フェニルもしく
はナフチルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載のアミド。 - 【請求項１０】 Ｒがニトロ置換フェニルである、請求項１〜８のいずれか
一項に記載のアミド。 - 【請求項１１】 Ｒが非置換フェニルである、請求項１〜８のいずれか一項
に記載のアミド。 - 【請求項１２】 Ｒが、酸素、硫黄および窒素よりなる群から選ばれる１〜
３個のヘテロ原子を有する、環炭素原子によって結合された、５または６員の複
素芳香族環である、請求項１〜８のいずれか一項に記載のアミド。 - 【請求項１３】 Ｒがチエニルまたはピリジルである、請求項１〜８のいず
れか一項に記載のアミド。 - 【請求項１４】 Ｒが低級アルコキシカルボニルである、請求項１〜８のい
ずれか一項に記載のアミド。 - 【請求項１５】 Ｒが低級アルキルまたはペルフルオロ低級アルキルである
、請求項１〜８のいずれか一項に記載のアミド。 - 【請求項１６】 Ｒが−Ｎ（Ｒ4，Ｒ5）であり、Ｒ4およびＲ5が請求項１に
定義されたとおりである、請求項１〜８のいずれか一項に記載のアミド。 - 【請求項１７】 ｎおよびｙが、独立して、０または１である、請求項１〜
１６のいずれか一項に記載のアミド。 - 【請求項１８】 Ｒ4およびＲ5が、低級アルキルである、請求項１〜１７の
いずれか一項に記載のアミド。 - 【請求項１９】 Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）2−であり；Ｒが、
ペルフルオロ低級アルキル、低級アルキル、−Ｎ（Ｒ4，Ｒ5）、低級アルコキシ
カルボニル、硫黄または窒素から選ばれる１個のヘテロ原子を有する、環炭素原
子によって結合された、５または６員の複素芳香族環、フェニル、ニトロ置換フ
ェニルであり；Ｒ1がシクロペンチルであり；Ｒ2が、硫黄または窒素から選ばれ
る、１または２個のヘテロ原子を有する、環炭素原子によってこの化合物の残部
のアミド基に結合された、５または６員の複素芳香族環であって、第一のヘテロ
原子は、該結合環炭素原子に隣接する窒素であり、該複素芳香族環は、非置換で
あるか、または該結合炭素原子に隣接する以外の環炭素原子上の位置で、置換基
−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7でモノ置換されており；ｎおよびｙが、独立して
、０または１であり；Ｒ4およびＲ5が、低級アルキルであり；Ｒ7が水素または
低級アルキルである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のアミド。 - 【請求項２０】 Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２
−イルカルバモイル）エチル〕フェニル｝−４−ニトロベンズアミド、 Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル
）エチル〕フェニル｝ベンズアミド、 ３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−〔４−（２−チオフェ
ン−２−イル−アセチルアミノ）フェニル〕プロピオンアミド、 Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル
）エチル〕フェニル｝イソニコチンアミド、 ２−（３−シクロペンチル−２−｛４−〔（ピリジン−３−カルボニル）アミ
ノ〕フェニル｝プロピオニルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸エチルエステ
ル、 Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル
）エチル〕フェニル｝ニコチンアミド、 〔２−（３−シクロペンチル−２−｛４−〔（ピリジン−３−カルボニル）ア
ミノ〕フェニル｝プロピオニルアミノ）チアゾール−４−イル〕酢酸エチルエス
テル、 Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）
エチル〕フェニル｝ニコチンアミド、 ６−（３−シクロペンチル−２−｛４−〔（ピリジン−３−カルボニル）アミ
ノ〕フェニル｝プロピオニルアミノ）ニコチン酸メチルエステル、 ６−（３−シクロペンチル−２−｛４−〔（ピリジン−３−カルボニル）アミ
ノ〕フェニル｝プロピオニルアミノ）ニコチン酸、 Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル
）エチル〕フェニル｝オキサラミン酸メチルエステル、 酢酸｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル
）エチル〕フェニルカルバモイル｝メチルエステル、 ３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）−Ｎ−チ
アゾール−２−イルプロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（４−トリフルオロメ
タンスルホニルアミノフェニル）プロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−〔４−（２，２，２−
トリフルオロエタンスルホニルアミノ）フェニル〕プロピオンアミド、 Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル
）エチル〕フェニル｝ジメチルスルファミド、および ３−シクロペンチル−２−〔４−（４−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）フ
ェニル〕−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド よりなる群から選ばれる、請求項１〜１９のいずれか一項に記載のアミド。 - 【請求項２１】 請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的
に許容され得る担体および／または佐剤を含む医薬組成物。 - 【請求項２２】 請求項２１記載の医薬組成物を製造する方法であって、請
求項１〜２０のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物を、薬学的に許容さ
れ得る担体および／または佐剤とを組み合わせる工程を含む方法。 - 【請求項２３】 治療用活性物質として使用するための、請求項１〜２０の
いずれか一項に記載の化合物。 - 【請求項２４】 II型糖尿病の治療または予防のための、請求項１〜２０の
いずれか一項に記載の化合物の使用。 - 【請求項２５】 II型糖尿病の治療または予防用の医薬を製造するための、
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物の使用。 - 【請求項２６】 II型糖尿病の予防的または治療的処置の方法であって、請
求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物を、ヒトまたは動物に投与すること
を含む方法。 - 【請求項２７】 請求項２記載の式ＩＡで示される化合物を製造する方法で
あって、式VIII： 【化７】 〔式中、Ｒ、Ｒ1およびｙは、請求項１に定義されたとおりである〕 で示される化合物を、式Ｘ： 【化８】 〔式中、Ｒ2は、請求項１に定義されたとおりである〕 で示される第一級アミンと反応させて、式ＩＡ： 【化９】 〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびｙは、請求項１に定義されたとおりである〕 で示される化合物を生成する工程を含む方法。 - 【請求項２８】 請求項２記載の式ＩＢで示される化合物を製造する方法で
あって、式XII： 【化１０】 〔式中、Ｒ1およびＲ2は、請求項１に定義されたとおりである〕 で示される化合物を、式XV： 【化１１】 〔式中、Ｒおよびｙは、請求項１に定義されたとおりである〕 で示される塩化スルホニルと反応させて、式ＩＢ： 【化１２】 〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびｙは、請求項１に定義されたとおりである〕 で示される化合物を生成する工程を含む方法。 - 【請求項２９】 請求項２７または２８記載の方法によって製造される化合
物。 - 【請求項３０】 上記に定義された限りの発明。
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