JP2003531119A - （７α，１１β）−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オンの４−Ｎ−ブチルシクロヘキサン酸エステル及びウンデカン酸エステルの製造方法及びそれらの医学用途 - Google Patents
（７α，１１β）−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オンの４−Ｎ−ブチルシクロヘキサン酸エステル及びウンデカン酸エステルの製造方法及びそれらの医学用途Info
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Abstract
(57)【要約】
種々のホルモン治療のための７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート（Ｉ）及び７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエート（ＩＩ）の使用方法、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート及び７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエートを含む投与形態、及びそれらの製造プロセス。
【化１】
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連特許出願の引用
本出願は、２０００年３月３０日出願の米国仮特許出願第60/193,530号及び２
０００年４月４日出願の米国仮特許出願第60/194,440号の利益を主張し、これら
両方とも引用により本明細書に含まれるものである。 【０００２】 発明の分野 本発明は概して、アンドロゲンステロイドのエステルの製造方法及び使用方法
に関する。 【０００３】 発明の背景 アンドロゲンは、ヒト男性の性ホルモンを識別するために使用される用語であ
る。ステロイドとして化学的に分類されるこれらのホルモンは、精巣、副腎皮質
、及びかなり少ない程度ではあるが卵巣によって体内で産生される。テストステ
ロンは恐らく最も広く認識されているアンドロゲンであり、第二次性徴、性欲及
び精子産生能力を含むヒトにおける男性の特徴の発達の原因である。 【０００４】 ヒトがテストステロンを合成できないとき、欠乏しているホルモンを置き換え
ることに向けられた治療が通常とられる。しかし、実際にはこの治療は問題があ
りうる。例えば、テストステロンは経口投与されたとき、弱い活性を示すのみで
ある。非経口投与が可能であるが、テストステロンは、ほんの短時間だけ体内で
活性を維持するので、それは実用的ではない。それ故、天然のテストステロンの
受容可能な代替物であるいわゆる合成アンドロゲンを同定することに研究の焦点
があてられてきた。 【０００５】 種々のアンドロゲンのエステルを含む多数の経口用及び注射可能な合成アンド
ロゲンが、何年にもわたって開発されてきた。これらのエステルは、その対応す
る生物活性なアルコールに体内で加水分解されるが、それらは、身体による合成
アンドロゲンの急速な分解を遅らせるので、それでもそれらは投与される。これ
は、血流に達する生物活性なアルコールの量を最大化する。 【０００６】 不幸にも、これらのアンドロゲンエステルの活性は予測できない。同じエステ
ル基をもつ異なるアンドロゲンは、同じ基本化学構造を有するが異なるエステル
基を有するアンドロゲンと同様に、種々のそして予測できないレベルの活性を示
す。 【０００７】 実用可能な注射可能合成アンドロゲンとして出現したエステルの１つが、テス
トステロン・エナンテートである。このエナンテートは、性機能低下男性のホル
モン置換療法のための筋肉内（ＩＭ）注射により、及び幾つかの実験的男性避妊
薬のアンドロゲン成分として現在広範に使用されている。この活性剤の１つの欠
点は、それが格別に長時間作用するものではないということである（性機能低下
男性において正常（治療的）範囲内にテストステロンレベルを維持するために、
それは２週間毎にＩＭ投与されねばならない）。 【０００８】 より詳細には、テストステロン・エナンテートは、２又は３週間毎に投与量２
００ｍｇで、性機能低下の治療のために現在ＩＭ投与される。このエナンテート
を男性の避妊のために使用する場合、毎週約２００〜４００ｍｇ、非経口で投与
されうるし、避妊のためにエストロゲン又はプロゲスチンと共にアンドロゲン成
分として使用される場合、２週間毎に約２００ｍｇ投与されうる。テストステロ
ン・ブシクレート（bucyclate）は、例えば米国特許第4,948,790号に開示される
別の合成アンドロゲンである。性機能低下の治療のために非経口で投与される場
合、約２〜３月間活性を保持するために、このブシクレートは、投与量約１２０
０ｍｇ（その溶解性のために、各々１ｍｌの３回の注射として与えられる）を必
要とするだろう。 【０００９】 経口投与後、活性を示すアンドロゲンの開発はそれほど成功しなかった。現在
、最も広く使用されている有効な経口製剤は、活性成分としてメチルテストステ
ロンを含む（１日当たり１０〜５０ｍｇのメチルテストステロンが投与される）
。しかし、この活性剤は、その付随する肝毒性の故に、アンドロゲン置換療法で
必要な長期間ベースで投与できない。メチルテストステロンなどのＣ17位でアル
キル化したアンドロゲンがこのような毒性を示すことが周知である。Ｃ17アルキ
ル基の除去は、一見してこの問題への明白な解決であるように思われうるが、こ
の位置のアルキル化は、経口投与後、肝臓による該活性剤の分解を防止するため
に必要であると考えられている。 【００１０】 米国特許第5,952,319号は、合成アンドロゲンに関する開発努力の例である。
この特許は、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−
３−オン・１７β−トランス−４−ｎ−ブチルシクロヘキサン・カルボキシレー
ト（本明細書では、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エスト
レン−３−オン・ブシクレートという）を含む多くの活性の可能性のある合成ア
ンドロゲンを同定するが、それは、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキ
シ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートの生物活性に関しデータを提供し
ていない。別の合成アンドロゲン、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキ
シエストル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエートの生物活性に関する
入手できるデータも同様にない。 【００１１】 それ故、アンドロゲンの投与を必要とするアンドロゲン置換及び他の治療に付
随する上述の問題及び他の問題を克服する手段の必要性が存在する。 【００１２】 発明の簡単な要旨 本発明は、１局面において、約１ｍｇ／日〜約２５ｍｇ／日の７α，１１β−
ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート、７
α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン・１
７−ウンデカノエート、又はそれらの混合物の、必要のある患者への経口投与を
含む、患者にホルモン治療を提供する方法を提供することによって、上記の必要
性及び他の必要性を満たす。 【００１３】 本発明のこの局面は、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エ
ストレン−３−オン・ブシクレート（本明細書中“ブシクレート”ともいう）及
び７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン
・１７−ウンデカノエート（本明細書中“ウンデカノエート”ともいう）は、各
々がＣ17位のアルキル基をたとえ欠いても、経口投与後分解せず、また現在の経
口標準品であるメチルテストステロンよりもずっと活性を示すという予期せざる
発見の重大な部分に基づいている。これらの驚くべき発見は、同じ治療をもたら
すために、経口メチルテストステロンを投与するときに必要とされる投与量より
も有意に低いブシクレート及び／又はウンデカノエートの経口投与量を用いて行
われるアンドロゲンの投与を必要とするホルモン治療を可能とする。ブシクレー
ト及びウンデカノエートを使用することの更に期待される利点は、これらの化合
物はＣ17位でアルキル化されていないので、たとえあったとしても、肝毒性は最
小であるはずだということである。 【００１４】 別の局面において、本発明は、少なくとも約２週間の間隔でブシクレート及び
／又はウンデカノエートを約１ｍｇ〜約１００ｍｇ非経口投与すること、好まし
くはずっと長い間隔で約６００ｍｇまでを非経口投与すること、例えば、最大約
３月間、有効な治療を提供する６００ｍｇを単回投与することを含む、ホルモン
治療を提供する方法を含む。 【００１５】 本発明のこの局面は、非経口投与時の該ブシクレート及び該ウンデカノエート
の驚くべき相対的に高い力価及び予期せざる長期間活性において部分的には基づ
いている（該力価は他の強力なアンドロゲンステロイドのエステル（それらのブ
サイクリック（bucyclic）エステルでさえ）よりも高く、その活性はより長く続
く）。この活性は、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エスト
レン−３−オン・ブシクレート以外の強力なアンドロゲンステロイドの幾つかの
ブサイクリックエステルの製造及び評価の観点において予期せざるものであった
。エステルの後者の群は失望させる結果を与えた。 【００１６】 本発明の別の局面は、室温で、これらの活性剤を比較的高収量で、かつ有利に
は固体形態で、好ましくは結晶形態で提供する、ブシクレート及びウンデカノエ
ートを製造する分離したプロセスを含む。両者とも固体形態で製造できるので、
非経口投与のための微結晶水性懸濁液の製造が可能である。更に、これらの活性
剤は室温で固体であるので、固体の平均粒子サイズ及び粒子サイズ分布を制御す
ることができ、それによって、それぞれの懸濁液の非経口投与後の活性の持続に
ポジティブに影響を与える。 【００１７】 本発明の関連局面は、無定形形態、又は好ましくは結晶形態の特定の中間体、
並びにブシクレート及びウンデカノエートを製造するための上記好適なプロセス
で使用される１つ以上の工程を含む。 【００１８】 本発明の更なる局面は、錠剤、カプレット、徐放性錠剤、油性担体中にブシク
レート及び／又はウンデカノエートを含むソフトゲルキャップ、経皮パッチ、前
充填シリンジ、バイアルなどを含むこれらの２つの活性剤の種々の製剤（ここで
、その中に含まれるブシクレート及び／又はウンデカノエートの量は、それらの
予期せざる相対的高力価及び長期間活性の観点で決定されうる）を含む。 【００１９】 本発明のホルモン治療は、男性及び女性のホルモン置換療法、男性の避妊、及
び女性の乳癌などの特定の癌治療を含むがそれらに限定されないと考えられる。 【００２０】 本発明のこれらの及び他の局面及び特徴は、添付の図面を参照し、好適な実施
態様の以下の説明で最も良く理解されうる。 【００２１】 以下の段落で記載した本発明の種々の局面は、好適な実施態様に重点をおいて
記載してある。しかし、好適な実施態様の変形がうまく使用されえ、本発明が、
本明細書で具体的に記載したのとは異なって実施されうることが意図されている
ことは、当業者に明らかであろう。それ故、本発明の方法、プロセス及び製剤は
、本明細書記載の好適な実施態様に限定されるものとして解釈されるべきではな
い。 【００２２】 好適な実施態様の詳細な説明 本発明は、ホルモン治療の必要のある患者にホルモン治療を提供する種々の方
法を提供する。各方法は、特定の活性剤、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒ
ドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート及び７α，１１β−ジメチ
ル−１７β−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエー
トを、組合わせて、又は好ましくは単独で投与することを必要とする。種々の炭
素原子の位置を識別する数字を伴って、ブシクレート及びウンデカノエート活性
剤の化学構造を、それぞれ図１と図１２に記載する。 【００２３】 重要な部分において、本発明は、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキ
シ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート及び７α，１１β−ジメチル−１
７β−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエートの両
方が、インビボで驚くべき、そして予期せざる性質を示すという発見による。こ
れらの性質は、存在する別の合成アンドロゲン、例えば、メチルテストステロン
、テストステロン・エナンテートと較べて、相対的に低い量で、より長い時間間
隔で、より少ない副作用で、経口又は非経口で、これらの活性剤を投与すること
を可能とする。これらの２つの周知の化合物（メチルテストステロン、テストス
テロン・エナンテート）の化学構造を、それぞれ図２Ａと図２Ｂに記載する。 【００２４】 ７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・
ブシクレート及び７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−４−
エン−３−オン・１７−ウンデカノエートの驚くべき性質は、これらの活性剤を
、アンドロゲンが必要な又は所望される任意のホルモン治療に良く適合したもの
にする。例示だけであり、該活性剤の治療的使用を限定するつもりはないが、該
活性剤は、性機能低下男性の治療に使用されうる。該活性剤はまた、オス動物に
おける生殖能力抑制を誘導又は維持するために、投与（単独で、又はより効果的
には、１つ以上のステロイド性プロゲスチンもしくはエストロゲンと組合わせて
）されうる。更に、そしてそれらの蛋白同化性の故に、該活性剤は、筋肉の成長
及び維持を促進及び維持するために投与されうる。これらの性質は、ＡＩＤＳな
どの筋肉消耗性の疾患に罹患したヒトには特に重要でありうるが、比較的低筋肉
量を典型的に有する高齢者にはより一般的に適用できる。更に、該活性剤は、癌
の治療、例えば、女性の乳癌のピリアティブ（pilliative）治療のために使用さ
れうる。 【００２５】 ７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・
ブシクレート及び７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−４−
エン−３−オン・１７−ウンデカノエートの予期せざる性質は、Sprague-Dawley
ラットで行った一連のインビボ動物研究後、発見された。これらの実験に基づき
、ブシクレート及びウンデカノエートは、Ｃ17位におけるアルキル化の欠如にも
かかわらず、経口投与後、分解しないばかりか、現在の経口標準品であるメチル
テストステロンよりもずっと活性を示すことが予想外に見出された。更に、この
アルキル化の欠如は、いずれの付随する肝毒性をも最小化又は除去することが期
待される。このように、上述の、そして他の治療は、同じ治療を達成するために
、予期したよりも有意に低い、そしてメチルテストステロンを投与するときに要
求されるよりも少ないブシクレート及びウンデカノエートの投与量を用いて行わ
れうる。このことは、現存する合成アンドロゲンと関連する肝毒性の付随する懸
念無しに成就される。 【００２６】 より詳細には、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレ
ン−３−オン・ブシクレートの経口活性は、メチルテストステロンよりも約４倍
大きいことが知見された。ウンデカノエート、即ち７α，１１β−ジメチル−１
７β−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエートの経
口活性は、メチルテストステロンの約２倍であることが知見された。更に、そし
てブシクレート及びウンデカノエートの両方に関し、この経口活性は、該活性剤
を油性担体と共に製剤化したとき、最大化することが知見された。活性の予期せ
ざる高レベルはまた、ブシクレート及びウンデカノエートの非経口投与に関し発
見された。経口製剤とは対照的に、非経口製剤が水性担体に該活性剤を含んでい
る場合、活性は最大化された。 【００２７】 一般的記載として、アンドロゲンを必要とするいずれのホルモン置換治療（例
えば性機能低下の治療）のための７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ
−４−エストレン−３−オン・ブシクレートの有効な経口投与量は、同じ効果を
生じさせるために必要なメチルテストステロンの経口投与量の約１／４であろう
ことが知見された。例えば、そして性機能低下の場合に、７α，１１β−ジメチ
ル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートは、治療上
有効量で経口投与されうる。より詳細には、経口投与量は、約１ｍｇ／日〜約２
５ｍｇ／日、有利には約２ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日、好ましくは約１５ｍｇ／
日までの範囲でありうる。この治療を達成するための、ウンデカノエートの投与
は、上述のブシクレートの治療投与量範囲で行われうるが、好ましくは、ウンデ
カノエートの僅かに低い経口活性の故に、ブシクレートの投与量範囲に対し比較
的大きなレベルで行われる。例えば、ウンデカノエートは、約１ｍｇ／日〜約７
５ｍｇ／日、有利には約２ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、好ましくは約２５ｍｇ／
日まで投与されうる。 【００２８】 ｍｇ／日を基準に記載された本明細書記載の経口投与レジメンは、１日当たり
患者へその投与レベルを提供できる任意の投与レジメンを含む。例えば、ブシク
レート又はウンデカノエートの徐放性製剤は、毎日投与される必要はないだろう
が、必要な１日投与量を提供するだろう。しかし、１日ベースでの治療的投与量
の投与は、治療の好適な方法である。 【００２９】 癌、例えば、女性の乳癌の治療のために、ブシクレートの有効な経口投与量は
変わりうるが、少なくとも約１０ｍｇ／日、有利には少なくとも約２５ｍｇ／日
、好ましくは少なくとも約５０ｍｇ／日の範囲であろう。上述のように、この治
療を達成するためのウンデカノエートの投与は、上述のブシクレートの治療投与
量範囲内で行われうるが、好ましくは、ブシクレートの投与量範囲に対し比較的
大きなレベルで行われる。例えば、ウンデカノエートは、少なくとも約２０ｍｇ
／日、有利には少なくとも約５０ｍｇ／日、好ましくは少なくとも約１００ｍｇ
／日の量で投与されうる。 【００３０】 男性の避妊のための７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エス
トレン−３−オン・ブシクレートの使用において、有効な経口投与量は、約１ｍ
ｇ／日〜約２５ｍｇ／日、有利には約２ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日、そして約１
５ｍｇ／日までの範囲でありうる。上述のように、この治療を達成するためのウ
ンデカノエートの投与は、上述のブシクレートの治療投与量範囲内で行われうる
が、好ましくは、ブシクレートの投与量範囲に対し比較的大きなレベルで行われ
る。例えば、ウンデカノエートは、約１ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、有利には約
２ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日、そして約３０ｍｇ／日までの範囲の量で投与され
うる。 【００３１】 性機能低下などの慢性ホルモン治療を必要とする状態の場合、注射可能なブシ
クレート及び／又はウンデカノエートの製剤が好ましくは投与される。この選択
は、これらの活性剤が、水性製剤中に分散されたとき（好ましくは懸濁液として
）、驚くべき強力で長時間作用するという予期せざる発見に基づく。これらの性
質を考えると、ブシクレート及びウンデカノエートは、テストステロン・エナン
テート（油性担体中で）及びテストステロン・ブシクレートの両方と比較してよ
り低投与量の水性製剤中で、そして比較的長い間隔で投与されうる。より詳細に
は、そして比較例によって、水性製剤中に分散されたとき、ブシクレート及びウ
ンデカノエートの投与量は一般的に、実質的に等価な治療結果を提供するために
必要なテストステロン・エナテート（ゴマ油担体中で提供される）の投与量の約
１／３〜約３／４の範囲でありえ、その後者の投与量の約１／２〜約２／３が好
ましい。テストステロン・エナンテートに関し、水性担体中に分散されたとき、
ブシクレート及びウンデカノエートは、実質的に等価な治療効果を提供するため
に、テストステロン・エナンテートの投与量の約１／４〜約１／２が投与されう
る。しかし、どちらの活性剤も非水性担体中、例えばゴマ油又は他の植物油から
構成される油性担体中で製剤化されるならば、長期間にわたるその力価は維持さ
れるが、ゴマ油担体中のテストステロン・エナンテートの力価と実質的に等しい
ことが発見された。 【００３２】 長時間作用するアンドロゲン活性の故に、特に、有効量で水性担体中で非経口
的に投与されるとき、ブシクレート及びウンデカノエートは、約２週間と等しい
間隔で、又は約２週間超の間隔で投与されうる。より詳細には、それらは、約１
月の間隔で、好ましくは約２月の間隔で、そして最も好ましくは約３月毎に１回
投与されうる。このことは、より頻繁なベースでの治療用注射を必要とする現存
するレジメンに比較して、患者に重要な利点を提供する。 【００３３】 再び言うが、任意の間隔で水性製剤中で非経口的に投与されるブシクレート又
はウンデカノエートの投与量は、実質的に同様の治療結果を達成するために使用
されるテストステロン・エナンテートの量よりも有意に少ないであろう。例えば
、性機能低下を治療する場合、ブシクレート及びウンデカノエートは、約２週間
毎に約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、有利にはその期間中約２５〜約７５ｍｇ；約１月
毎に約２００ｍｇまで、有利にはその期間中約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ；約２月
毎に約４００ｍｇまで、有利にはその期間中約１００〜約３００ｍｇ；約３月毎
に約６００ｍｇまで、有利にはその期間中約１５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの範囲の
量で投与されうる。これらの投与量は（有利には、各期間の初めに単回注射によ
って提供される）、同じ期間にわたって同様の治療効果を提供するために使用さ
れうるテストステロン・エナンテート及びテストステロン・ブシクレートの投与
量よりも少ない。 【００３４】 更なる例を挙げると、非経口投与を介した男性の避妊に有効なブシクレート又
はウンデカノエートの投与量は、単独で使用されるならば、約２５ｍｇ／週〜約
２００ｍｇ／週、有利には約１５０ｍｇ／週まで、好ましくは約５０ｍｇ／週〜
約１００ｍｇ／週の範囲でありうる。より典型的な様式で使用されるならば、即
ち、エストロゲン及び／又はプロゲスチンと組合わせるならば、ブシクレート又
はウンデカノエートの非経口投与量は、約２週間毎に約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、
有利には２週間毎に約２ｍｇ〜約７５ｍｇ、好ましくは２週間毎に約５０ｍｇま
での範囲でありうる。勿論、ブシクレート及びウンデカノエートの長期間作用す
る活性の故に、これらの投与量は、上記の期間を超える活性の場合、実質的に線
形ベースで投与されうる。 【００３５】 有利には、ブシクレート及びウンデカノエートの増大した力価は、患者の快適
性及びコスト見込みからは望ましい単回注射により有効量が投与されうるという
点で更なる利点を可能とする。テストステロン・エナンテートを用いる等価な治
療結果は、複数回注射を必要としよう。勿論、ブシクレート又はウンデカノエー
トの比較的低投与量の複数回注射は、もし必要ならば、又は所望ならば、投与さ
れうる。 【００３６】 ブシクレート又はウンデカノエートは、癌の治療において単独で投与されうる
が、好ましくは、１つ以上の抗癌剤と組合わせて（例えば、シスプラチン、カル
ボプラチン、ドキソルビシン、パクリタキセル、タキソテール、メトトレキサー
ト、フルオロウラシル、カンプトテシン、シクロホスファミド及びそれらの混合
物などの治療有効量の化学療法剤、並びに治療有効量の抗血管形成剤を単独又は
組合わせて）投与される。適切な抗腫瘍剤及び抗血管形成剤の同定並びに関連す
る投与レジメンは周知であり、それ故、本明細書では繰り返さない。上記の薬剤
の投与のタイミングは、投与が本発明の治療方法を妨害しない限り、いつでも行
いうる。 【００３７】 ブシクレート及びウンデカノエートは、任意の適切なプロセスを用い製造しう
るが、本発明の更なる局面は、室温で、比較的高収量で、固体形態、好ましくは
結晶形態でこれらの活性剤を提供する、下記の好適な合成経路の発見である。室
温で固体形態でのこれらの活性剤の製造は重要であった。それは、平均粒子径約
１−５０μｍ、好ましくは約３−３０μｍで、注射可能製剤に含まれるとき、こ
れらの活性剤の長期間作用効果が増大するという更なる発見を導いたからである
。従って、注射可能剤として製剤化するとき、ブシクレート又はウンデカノエー
トの平均粒子径は、好ましくは上述の範囲内である。 【００３８】 室温で固体として、ブシクレート及びウンデカノエートは、テストステロン・
エナンテートと顕著な対照をなす。後者は室温で液体として存在し、このことは
長期間にわたってはその活性に有害に影響を与える。更に、エナンテートは、再
構成のための凍結乾燥品もしくは粉末、又は錠剤、カプレットもしくは他の固体
投与形態としては市場化から除外されている。 【００３９】 図１１を見ると、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エスト
レン−３−オン・ブシクレートの好適な合成が描かれている。一般的に、この合
成は、 （ａ）化合物１ 【００４０】 【化２６】 【００４１】 のエーテル基をカルボニル基に変換し、化合物２ 【００４２】 【化２７】 【００４３】 を提供する工程と、 （ｂ）化合物２のカルボニル基をケタール化し、化合物４ 【００４４】 【化２８】 【００４５】 を提供する工程と、 （ｃ）化合物４をエポキシ化し、化合物５のエポキシド 【００４６】 【化２９】 【００４７】 を提供する工程と、 （ｄ）化合物５のエポキシド環を開き、Ｃ11にアルキル基を置換し、グリニャー
ル試薬の使用によって、化合物６ 【００４８】 【化３０】 【００４９】 ６ａ：Ｒ＝アルファ−Ｍｅ ６ｂ：Ｒ＝ベータ−Ｍｅ （１１α−及び１１β−メチル異性体、それぞれ化合物６ａ及び６ｂの混合物を
含む）を提供する工程と、 （ｅ）化合物６を脱ケタール化及び脱水し、化合物７ 【００５０】 【化３１】 【００５１】 ７ａ：Ｒ＝アルファ−Ｍｅ ７ｂ：Ｒ＝ベータ−Ｍｅ （１１α−及び１１β−メチル異性体、それぞれ化合物７ａ及び７ｂの混合物を
含む）を提供する工程と、 （ｆ）化合物７ａを、化合物９ 【００５２】 【化３２】 【００５３】 に変換する工程と、 （ｇ）化合物９を、化合物１０ 【００５４】 【化３３】 【００５５】 に変換する工程と、 （ｈ）化合物１０をエステル化し、化合物Ｉ（７α，１１β−ジメチル−１７β
−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート）を提供する工程と、
を含む。 工程（ａ）はまた、望ましくない副産物である化合物３ 【００５６】 【化３４】 【００５７】 を与えうる。 【００５８】 所望ならば、工程（ｆ）の前に、化合物７の１１α−及び１１β−メチル異性
体をケタール化し、化合物８ 【００５９】 【化３５】 【００６０】 を提供し、次いで、化合物８を脱ケタール化及びエピマー化し、それによって、
１１β−メチル異性体に対する所望の１１α−メチル異性体の比を高めてもよい
。 【００６１】 図１６を見ると、ウンデカノエートの製造のための好適な合成経路が記載され
ている。この合成は、上記ブシクレート合成で使用される工程（ａ）−（ｇ）を
含む。しかし、その後、化合物１０をエステル化し、化合物ＩＩ（ウンデカノエ
ート）を提供する。 【００６２】 上記合成経路の間に形成される１つ以上の中間体もまた、本発明の一部と考え
られ、特にそれらの中間体の好適な結晶形態はそうである。更に、中間体の比較
的高い収量及び／又は純度などの利点を提供する、特定のプロセス工程及びそれ
らの組合わせは、本発明の更なる局面を構成する。 【００６３】 医薬として許容される担体は、必要のある患者への活性剤の投与を容易にする
ために、有利には各活性剤と組合わせる。錠剤、カプセル、カプレット及びソフ
トゲルキャップ（油性担体を有する）などの経口及びバッカル投与形態のための
適切な担体は、周知であり、活性剤と組合わせて使用されうる。好ましくは、ブ
シクレート及び／又はウンデカノエートの経口投与製剤は、油性担体を含み、ソ
フトゲルキャップの形態で提供される。なぜなら、この製剤は、経口投与時該活
性剤の有利な性質を高めることが知見されたからである。油性担体を提供するた
めに使用されうる油状物質の例は、植物油、例えば、オリーブ油、ベニバナ油、
コーン油、ヒマワリ油、綿実油、ツバキ油、米ヌカ油、大豆油、ゴマ油、小麦胚
種油、ココナッツ油、ピーナッツ油、ナタネ油など、魚油、例えば、イカ油、タ
ラ油など、肝油、例えば、サメ肝油、タラ肝油など、脂肪層油、例えば、アザラ
シ油、シロナガスクジラ油など、貝油、例えば、アワビ油、カキ油など、医薬油
状物質、例えば、ヒマシ油、脂肪酸グリセライド、ビタミンＥ、ビタミンＡ、ビ
タミンＫなど、ポリエチレングリコールなど、及びそれらの混合物を含むが、そ
れらに限定されない。 【００６４】 非経口投与の場合、本明細書記載の本発明の利点を維持する如何なるタイプの
担体でも使用しうる。しかし、好ましくは、そして上記のように、ブシクレート
及び／又はウンデカノエートは、注射に適切な水性担体中に懸濁される。水性担
体の水成分は、重量パーセントベースで、少なくともその半分、好ましくは、水
性担体の少なくとも約８０重量％、より好ましくは、水性担体の少なくとも約９
０重量％を構成すべきである。好適な非経口製剤の例は、水性担体約１ｍｌ中に
懸濁された活性剤を３００ｍｇまで含むものである。例示的な水性担体は、１ｇ
ベンジルアルコール、０．５ｇナトリウム・カルボキシエチルセルロース５０、
０．３７６ｇリン酸水素二ナトリウム二水和物、１．４９５ｇリン酸二水素ナト
リウム二水和物を混合し、水性担体の容積を１００ｍｌまでにするように注射用
水（ＷＦＩ）を加えて製造しうる。 【００６５】 注射剤として製剤化されるとき、活性剤は、任意の適切な形態（例えば、再構
成のための凍結乾燥品、乾燥粉末、すぐに使える液体）で、任意の適切な容器（
例えば、バイアル、前充填シリンジ）などで、提供されうる。 【００６６】 活性剤はまた、経皮的に投与しうる。経皮的送達デバイスは周知である。例示
的な経皮デバイスは、米国特許第5,635,203号及び同第6,024,976号に記載されて
いる。経皮的送達デバイスを使用するとき、治療のためにデバイスに含まれるブ
シクレート及び／又はウンデカノエートの量は、本明細書記載の如く、非経口投
与量の約５％〜約２５％、好ましくは、その投与量の約１０％〜約２０％の範囲
であるべきである。 【００６７】 以下の実施例を、本発明の更なる例示として提供するが、本発明をいかなる面
でも限定するものとは解釈されるべきではない。 【００６８】 実施例１ 本実施例は、経口投与したときの、７α,１１β−ジメチル−１７β−ヒドロ
キシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート（ＣＤＢ−４３８６Ａ）、その
遊離アルコール（ＣＤＢ−１３２１Ｄ）、テストステロン・ブシクレート（ＣＤ
Ｂ−１７８１Ｖ−１）、メチルテストステロン（ＣＤＢ−１１０）、テストステ
ロン（ＣＤＢ−１１１Ｃ）及びテストステロン・エナンテート（ＣＤＢ−１１２
ａ）のアンドロゲン力価のデータを提供する。 【００６９】 未成熟（約２１日齢）Sprague-Dawleyラットを麻酔下精巣摘出し、試験を受け
る活性剤の各投与量レベルに対し１０匹の動物の群に無作為に割り振った。各活
性剤を、１０％エタノール／ゴマ油に溶解し、精巣摘出の日に始まる７日間毎日
、胃管栄養（経口）によって投与した。動物を最後の投与２４時間後に殺し、腹
部前立腺及び精嚢を切り出し、脂肪と結合組織を取り除いて、湿った濾紙にブロ
ットし、０．１ｍｇ近くまで重量を測った。例えば、Hershberger,L.ら，Myotro
phic Activity of 19-nortestosterone And Other Steroids Determined By Mod
ified Levator And Muscle Method, Proc.Soc.Exptl.Biol.Med. 83,175-180(195
3)を参照。PROPHETデータマネージメントシステムを用いる通常の方法によって
回帰分析を行った。例えば、Bliss,C., The Statistics of Bioassay(Academic
Press, New York,1952)；Hollister,C.,Nucleic Acids Res. 16,1873-75(1988)
を参照。腹部前立腺重量を終点として使用した。なぜなら、それはアンドロゲン
刺激に対し感受性のある器官であるからである。 【００７０】 この研究から得たデータを、図３及び図４でグラフ形態で示す。このデータは
、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・
ブシクレートの経口アンドロゲン活性が、メチルテストステロンの約４倍（３．
７７倍、９５％信頼区間で２．２５−６．３３）及び遊離アルコール（１３２１
Ｄ）とテストステロン・ブシクレート（１７８１Ｖ−１）の少なくとも４倍強力
であることを示す。７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エスト
レン−３−オン・ブシクレートはまた、経口投与されたテストステロンそれ自体
（１１１−Ｃ）又はテストステロン・エナンテート（１１２ａ）よりも約１０−
１００倍強力である。 【００７１】 実施例２ 本実施例は、非経口で投与した（皮下注射によって）ときの、７α，１１β−
ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートの遊
離アルコール（ＣＤＢ−１３２１Ｄ）、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒド
ロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートの１１α−メチルアナログ（
ＣＤＢ−４３８６）、テストステロン・ブシクレート（ＣＤＢ−１７８１ａ，−
１７８１Ｖ２）及びテストステロン・エナンテート（ＣＤＢ−１１２Ｅ）と比べ
ての７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン
・ブシクレート（ＣＤＢ−４３８６Ａ）の活性の持続を示すデータを提供する。 【００７２】 未成熟（約２１日齢）Sprague-Dawleyラットを麻酔下精巣摘出し、試験を受け
る活性剤の各投与量レベルに対し１０匹の動物の群に無作為に割り振った。精巣
摘出の日に始まる７日間毎日、皮下注射によって各活性剤を投与した。動物を最
後の投与２４時間後に殺し、腹部前立腺及び精嚢を切り出し、脂肪と結合組織を
取り除いて、湿った濾紙にブロットし、０．１ｍｇ近くまで重量を測った。PROP
HETデータマネージメントシステムを用いる通常の方法によって回帰分析を行っ
た。腹部前立腺重量を終点として使用した。なぜなら、それはアンドロゲン刺激
に対し感受性のある器官であるからである。 【００７３】 テストステロン・エナンテートを除いて、各活性剤を、２つの異なる担体中に
製剤化した：（１）水性懸濁液及び（２）ゴマ油中。テストステロン・エナンテ
ートは、ゴマ油担体のみを用いて製剤化した。なぜなら、室温でそれは、液体と
して存在し、それ故、水性懸濁液として製剤化できなかったからである。 【００７４】 水性懸濁液を提供するために使用した担体は以下のように製剤化した：１ｇベ
ンジルアルコール、０．５ｇナトリウム・カルボキシエチルセルロース５０、０
．３７６ｇリン酸水素二ナトリウム二水和物、１．４９５ｇリン酸二水素ナトリ
ウム二水和物。担体の容積を１００ｍｌまでにするように注射用水（ＷＦＩ）を
加える。 【００７５】 各製剤を、０．６ｍｇ／０．２ｍｌの濃度で製造した。更なる比較データを得
るために、テストステロン・ブシクレートを、より高い投与量（１．０ｍｇ／０
．２ｍｌ）で水性懸濁液中に製剤化した。 【００７６】 図５にグラフ的に示す結果は、他のアンドロゲンエステルと比較して、７α，
１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレ
ート（ＣＤＢ−４３８６Ａ）の予期せざる活性を実証する。同じ量を投与したと
き、特に７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−
オン・ブシクレートを水性懸濁液として製剤化したとき、比較のエステルによっ
て示される活性をはるかに超える、力価と持続の両方における活性を、７α，１
１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレー
トは示す。化学構造の観点から７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−
４−エストレン−３−オン・ブシクレートに“近い”と見られうるＣＤＢ−４３
８６でさえ、その活性は、それにも係わらず、７α，１１β−ジメチル−１７β
−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートと比較して相対的に低
い活性を示す。 【００７７】 更に、テストステロン・ブシクレート（１．０ｍｇ）のより高い投与量の力価
と長期間活性の両方は、水性懸濁液の７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロ
キシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート（０．６ｍｇ）のより低い投与
量によって提供されるものよりも有意に小さかった。 【００７８】 実施例３ 本実施例は、テストステロン及びその誘導体の相対的アンドロゲン活性を示す
。 【００７９】 未成熟（約２１日齢）Sprague-Dawleyラットを麻酔下精巣摘出し、試験を受け
る活性剤の各投与量レベルに対し１０匹の動物の群に無作為に割り振った。各活
性剤を、１０％エタノール／ゴマ油に溶解し、精巣摘出の日に始まる７日間毎日
、胃管栄養（経口）又は皮下注射によって投与した。動物を最後の投与２４時間
後に殺し、腹部前立腺及び精嚢を切り出し、脂肪と結合組織を取り除いて、湿っ
た濾紙にブロットし、０．１ｍｇ近くまで重量を測った。PROPHETデータマネー
ジメントシステムを用いる通常の方法によって回帰分析を行った。腹部前立腺重
量を終点として使用した。なぜなら、それは、アンドロゲン刺激に対し感受性の
ある器官であるからである。 【００８０】 図６及び図７は、活性剤のアンドロゲンアッセイのグラフ表示である。各デー
タポイントは、各投与量レベルの各前立腺重量の平均（ｎ＝１０）と平均の標準
誤差（ＳＥＭ）を表す。 【００８１】 データから、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン
−３−オン・ブシクレート（ＣＤＢ−４３８６Ａ）は、現在の経口標準品である
メチルテストステロン（ＣＤＢ−１１０）の経口活性の殆ど４倍（３．７７倍、
９５％Ｃ．Ｉ．で、２．３−６．３）を示した。しかし、皮下投与後、７α，１
１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレー
トは、テストステロン（ＣＤＢ−１１１Ｃ）の活性のほんの０．４倍を示した（
０．４倍、９５％Ｃ．Ｉ．で０．２−０．６）。経口での知見は予期せざるもの
であった。なぜなら、テストステロン及びそのエステルは、経口投与時低い活性
しか示さないからである。 【００８２】 皮下投与時の比較的弱い活性はまた、実施例５の７α，１１β−ジメチル−１
７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートの長く作用する活
性での結果の観点で予期せざるものであった。一方、テストステロンは、皮下注
射後、活性の予期されたレベルを示した。皮下投与後、７α，１１β−ジメチル
−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート（ＣＤＢ−４
３８６Ａ）の１１α−メチルアナログ（ＣＤＢ−４４１５）の弱い活性は、７α
，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシク
レート（ＣＤＢ−４３８６Ａ）分子の立体コンフィギュレーションの重要性を示
す。 【００８３】 如何なる特定の理論にも縛られることを望まないが、７α，１１β−ジメチル
−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートの経口活性は
、消化管での分解及び／又は肝臓による急速な代謝に対するその抵抗性によるも
のでありうる。７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン
−３−オン・ブシクレートの親油性は、該活性剤の胸部リンパへの吸収を可能と
し、それによって、門脈系へ直接入ることと肝臓による代謝を避けることも可能
である。 【００８４】 更に、皮下投与のもとでの７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４
−エストレン−３−オン・ブシクレートによって経験される活性の欠如は、比較
的短い７日間投与期間にわたって注射部位から該活性剤の遅い放出、及び恐らく
代謝を反映しているかもしれない。しかし、この同じ性質は、水性ビヒクル中で
の非経口投与後の７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレ
ン−３−オン・ブシクレートに長く作用する活性をもたらす。 【００８５】 上記に加え、対応するエステルの皮下投与後、幾つかの遊離アルコールのアン
ドロゲン力価及びアンドロゲンレセプターへの相対的結合親和性も測定した。結
果を、以下の表に示す。 【００８６】 【表１】 【００８７】 Ａ：７α−メチル−１９−ノルテストステロン−１７β−ブシクレート Ｂ：７α−メチル−５α−ジヒドロ−１９−ノルテストステロン−１７β−ブシ
クレート Ｃ：７α−メチル−１４−デヒドロ−テストステロン−１７β−ブシクレート Ｄ：７α−メチル−Ｄ−ホモ−テストステロン−１７β−ブシクレート Ｅ：７α，１１α−ジメチル−１９−ノルテストステロン−１７β−ブシクレー
ト Ｆ：７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン
・ブシクレート（ＣＤＢ−４３８６Ａ） Ｇ：テストステロン・ブシクレート 【００８８】 上記データは、特定のアンドロゲンブシクレートエステル（７α，１１β−ジ
メチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート、ＣＤ
Ｂ−４３８６Ａなど）の活性は、その対応する遊離アルコールのアンドロゲン活
性ベースでは予測できないことを示す。より詳細には、７α，１１β−ジメチル
−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートの優れた活性
は、このデータからは予測できなかった。 【００８９】 実施例４ 本実施例は、比較的長時間にわたって、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒ
ドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートを含む種々のテストステロ
ンエステルの相対的活性を更に説明する。 【００９０】 未成熟（約２１日齢）Sprague-Dawleyラットを麻酔下精巣摘出し、無作為に４
０匹以上の群に割り振った。動物は、精巣摘出の日に水性懸濁担体及び／又は油
性担体（１０％エタノール／９０％ゴマ油又はオレイン酸エチル）の０．２ｍｌ
中各エステル０．６ｍｇの単回皮下注射を受けた。エステルが室温で固体ではな
い場合、１０％エタノール／ゴマ油又はオレイン酸エチルを担体として用いた。
本実施例では、水性懸濁液を提供するために用いた担体は、以下のように製剤化
した：１ｇベンジルアルコール、０．５ｇナトリウム・カルボキシエチルセルロ
ース５０、０．３７６ｇリン酸水素二ナトリウム二水和物、１．４９５ｇリン酸
二水素ナトリウム二水和物。担体の容積を１００ｍｌまでにするように注射用水
（ＷＦＩ）を加える。 【００９１】 各群から５匹の動物を、１週間又は２週間の間隔で殺し、腹部前立腺及び精嚢
を切り出し、脂肪と結合組織を取り除いて、湿った濾紙にブロットし、０．１ｍ
ｇ近くまで重量を測った。 【００９２】 腹部前立腺重量を終点として使用した。なぜなら、それは、アンドロゲン刺激
に対し感受性のある器官であるからである。前に特定したPROPHETデータマネー
ジメントシステムを用いる通常の方法によって回帰分析を行った。 【００９３】 図８及び図９は、活性剤のアンドロゲンアッセイのグラフ表示である。各デー
タポイントは、各投与量レベルの各前立腺重量の平均（ｎ＝１０）及び平均の標
準誤差（ＳＥＭ）を示す。 【００９４】 図８は、油性担体及び水性担体中の両方における７α，１１β−ジメチル−１
７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート（ＣＤＢ−４３８
６Ａ）、両方の担体中のその１１α−メチルアナログ（ＣＤＢ−４３８６）、及
び油性担体中のテストステロン・エナンテート（ＣＤＢ−１１２Ｅ）の皮下投与
後、１０週間期間にわたって１週間の間隔での腹部前立腺重量のグラフである。
水性ビヒクル中の７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレ
ン−３−オン・ブシクレートは、腹部前立腺重量の最も劇的な増大及び維持を示
した。曲線下面積（ＡＵＣ、台形公式によって計算した）は、ゴマ油中で、７α
，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシク
レートの場合、テストステロン・エナンテートの場合よりも約３倍大きかった。
この実験では１１α−メチルアナログは不活性であったので、評価は投与８週間
後に中止した。この実験は、予期せざる、そして望ましい長期間アンドロゲン活
性を提供する、水性懸濁液形態での７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキ
シ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートを提供する能力の重要性を強調す
る。この実験はまた、Ｃ11置換基の立体コンフィギュレーションの重要性を強調
する。 【００９５】 図９は、幾つかの異なるブシクレート・エステル、即ち７α，１１β−ジメチ
ル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート（ＣＤＢ−
４３８６Ａ）、７α−メチル−１４−デヒドロ−１９−ノルテストステロン−１
７β−ブシクレート（ＣＤＢ−４３２７Ａ）、７α−メチル−１９−ノルテスト
ステロン−１７β−ブシクレート（ＣＤＢ−４２８８）、７α−メチル―１６−
デヒドロ−Ｄ−ホモ−１９−ノルテストステロン−１７β−ブシクレート（ＣＤ
Ｂ−４３１８）及び７α−メチル−５α−ジヒドロ−１９−ノルテストステロン
−１７β−ブシクレート（ＣＤＢ−４２８９）の投与後２０週まで、種々の時間
間隔での腹部前立腺重量のグラフである。７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒ
ドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート以外の全てのエステルは油
性担体中で投与された。なぜなら、それらは、室温で固体として存在しないか又
は低融点を有するからである。水性担体中に懸濁された７α，１１β−ジメチル
−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートは、このパラ
メーターが計算された１０週期間にわたって最大のＡＵＣを示した。しかし、Ｃ
ＤＢ−４３２７Ａは、２０週の観察期間全体にわたって、腹部前立腺サイズの驚
くべき刺激を示した。これは、現在知られている最も活性のある合成アンドロゲ
ンの１つである。残りの活性剤は、相対的に弱い活性を示した。この実験は、活
性の予測は、活性剤の構造、又は活性剤の投与と関連して使用される担体に基づ
くものではないことを証明していると言うことができる。 【００９６】 検死で動物から採った血清サンプルは、遊離アルコール（７α，１１β−ジメ
チル−１９−ノルテストステロン）の存在を示し、それは、１０週の観察期間に
わたって時間と共に減少した。結果を図１０に提供する。水性担体中に懸濁した
７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブ
シクレートは、遊離アルコールの最高レベルを提供し、１０週の観察期間にわた
ってこれらの相対的に高いレベルを維持した。 【００９７】 実施例６ 本実施例は、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン
−３−オン・ブシクレート（化合物Ｉ）を合成するための好適なプロセスを記載
する。図１１を参照しうる。 【００９８】 Ａ． ７α−メチルエストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオン（化合物２） の製造 逆プラスチック漏斗を通し窒素フラッシュの下、五フッ化アンチモン（１１０
ｍＬ，５．７９ｍｏｌ）をテフロン（登録商標）ジャーに計って入れた。４℃に
冷却したフッ化水素（４３６ｎＬ，２１．８ｍｏｌ）を、最初にテフロン分離漏
斗に集め、次いで非常に注意して、窒素フラッシュ下、反応容器に加えた。急速
な混合を確実にすることを失敗すると爆発が起こりうる。混合液を撹拌しながら
、それを０℃まで２０分間冷却した。７α−メチルエストロン・メチルエステル
（化合物１，２５．０ｇ，８３．８ｍｍｏｌ）を、窒素下注意深く加えた。反応
系を０℃で２．５時間撹拌し、その後、それを、飽和炭酸カリウム（３００ｍＬ
，９００ｇ／１０００ｍＬ）と氷との混合液を含むプラスチックビーカーにゆっ
くりと注いだ。ｐＨを約８に調整するために、更なる炭酸カリウムを使用した。
次いで、この混合液を塩化メチレンで抽出し（３回）、有機部を水とブラインで
洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を真空除去し、粗油状物２４．８ｇを
得た。この粗物質は化合物２と異性体副産物４，６−ジエン−ジオン−３，２０
（化合物３）を２：１の比で含む。それ故、粗物質を、ＣＨ２Ｃｌ２中３％アセ
トンで溶出するシリカゲル（６３−２００メッシュ）のドライカラムクロマトグ
ラフィーに供した。これは、所望の生成物（化合物２）１５ｇを含むセグメント
を与えた。抽出後、溶媒のエバポレーション、続いてエーテルによる粉砕によっ
て、収率３８．８％で、化合物２を９．２４ｇ得た。この物質からの母液を、カ
ラムの他のプリンシプル(principle)部と混合し、同じ条件を用いて再クロマト
を行った。セグメントの粉砕により、所望の生成物（化合物２）を更に０．１９
ｇ得た。全量は、収率３９．６％で９．４３ｇであった。m.p. 204-205℃. (Lit
. m.p. = (8). FRIR (KBr, 拡散反射) : νmax3454, 3282, 3030, 2968, 2928,
2902, 1737, 1652, 1600及び1580 cm-l. NUR (1H, CDCl3) δ 0.859 (d, 3H, J=
3.5Hz), C7α-CH3), 1.001 (s, 3H, C18-CH3)及び5.726 (s, 1H, C4-CH). NMR (
13C, CDCl3) δ 12.641, 21.835, 24.885, 25.576, 28.021, 30.626, 35,621, 3
6.893, 39.416, 42.4779, 45.966, 123.259 (C-4), 126.081 (C-10)m 140.295 (
C-9), 154.572 (C-5), 199.052 (C-3)及び219.633 (C-17). 【００９９】 Ｂ． ３，３−エチレンジオキシ−７α−メチル−１７β−ヒドロキシエストラ −５（１０），９（１１）−ジエン（化合物４）の製造 ジオン（化合物２，１０．０ｇ，３５．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ
）溶液を０℃に冷却し、水素化トリ−tert−ブトキシアルミニウムリチウムのＴ
ＨＦ溶液（１．０Ｍ／ＴＨＦ，４０．０ｍＬ，８．９ｍｍｏｌ）で滴下処理した
。混合液を０℃で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）を加え、溶媒の
大部分を真空除去した。残渣を冷０．１Ｎ ＨＣｌで希釈し、水性混合液をＥｔ
ＯＡｃで抽出した（３回）。ＥｔＯＡｃ層を水とブラインで洗浄し、一緒にし、
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をエバポレートし、安定な泡状物１０．６１ｇ
を得た。次いで、該物質をベンゼン（１Ｌ）に溶解した。エチレングリコール（
１０．０ｍＬ）を加え、次いでｐ−トルエンスルホン酸（５００ｍｇ）を加えた
。得られた混合液を加熱還流しつつ、Dean-Starkトラップからベンゼン約５００
ｍＬを排出した。混合液を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。ベン
ゼン溶液を水とブラインで洗浄した。水性洗浄液をＥｔＯＡｃで抽出した（２回
）。一緒にした有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をエバポレートし
て、安定な泡状物１２．６１ｇを得た。該物質をクロマトグラフし（ＣＨ2Ｃｌ2 中５％アセトン）、ケタール（化合物４）を収率８７％で１０．０５ｇ得た。NM
R (CDC13) δ 0.725 (s, 3H, C18-CH3), 0.727 (d, 3H, J=7.2Hz, C7α-CH3), 3
.777 (t, 1H, J=8.7Hz, C17α-CH), 3.979 (m, 4H, 3-ケタール)及び5.638 (m,
1H, C11=CH). MS (EI) m/z : 相対強度: 330 (M+). 【０１００】 Ｃ． ３，３−エチレンジオキシ−７α−メチル−５α，１０α−エポキシ−１ ７β−ヒドロキシエストラ−９（１１）エン（化合物５）の製造 ＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）中のヘキサフルオロアセトン（３０．０ｇ，１３６
．２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。激しく撹拌しながら、３０％過酸化
水素（１４．０ｍＬ，１３６．２ｍｍｏｌ）と固体のリン酸水素二ナトリウム（
５．８６ｇ，４１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を０℃で１／２時
間撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ）中のケタール（化合物４，１５．０ｇ，
４５．３９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合液を４℃で２４時間撹拌した。次いで
、混合液を１０％亜硫酸ナトリウム溶液で希釈し、次いでＣＨ2Ｃｌ2で抽出した
（３回）。抽出液を水とブラインで洗浄し、一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒をエバポレートして、化合物５を１６．２６ｇ得た。この物質は、更に
精製せずに次の反応で使用した。NMR (CDCl3) δ 0.725 (s, 3H, C18-CH3), 0.7
62 (d, 3H, J=7.2Hz, C7α-CH3), 3.758 (t, 1H, J= 8.7Hz, C17α-CH), 3.895
(d, 4H, 3-ケタール)及び6.00 (m, 1H, C11=CH). 【０１０１】 Ｄ． ３，３−エチレンジオキシ−７α，１１β−ジメチル−５α，１７β−ジ ヒドロキシエストラ−９−エン（化合物６）の製造 メチルマグネシウムブロミド（１．４Ｍ ＴＨＦ／トルエン，２１０ｍＬ，２
９５ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に加え、塩化銅（Ｉ）（２．９２
ｇ，２９．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１／２時間撹拌後、ＴＨＦ（４５０ｍ
Ｌ）中のエポキシド（化合物５，１６．２６ｇ，４６．９９ｍｍｏｌ）の溶液を
５分かけて滴下した。混合液を室温で３時間撹拌した。混合液を飽和塩化アンモ
ニウム溶液で希釈し、１／２時間、混合液中に空気をバブリングし、Ｃｕ（Ｉ）
をＣｕ（ＩＩ）に酸化した。水性混合液をエーテルで抽出した（３回）。エーテ
ル抽出液を水とブラインで洗浄し、一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
をエバポレートして、黄色半固体１６．７０ｇを得た。該物質をエーテルで粉砕
し、固体を濾過して、グリニャール生成物の混合物（７α，１１α−ジメチル及
び７α，１１β−ジメチル、それぞれ化合物６ａ及び６ｂと命名）８．８６ｇを
得た。濾液のエバポレーションにより、安定な泡状物７．４ｇを得た。全量は、
定量収量で１６．２６ｇであった。 【０１０２】 Ｅ． 異性体化合物７ｂ及び７ａ（約３／７混合物として）への化合物６ａ及び ６ｂの混合物の加水分解 上記工程Ｄからの固体（化合物６ａ及び６ｂを含む；１６．２６ｇ，５４．２
ｍｍｏｌ）を、酢酸／ＴＨＦ／水（３：１：１，５００ｍＬ）に溶解し、２時間
加熱還流した。溶媒を真空蒸発させ、混合液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈
した。次いで、混合液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2抽出液を水、ブライ
ンで洗浄し、一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒をエバポレートして
、７．４５ｇを得た。該物質をクロマトグラフし（１０％アセトン／塩化メチレ
ン）、化合物７ａ及び７ｂ（それぞれ、７α，１１α−ジメチル及び７α，１１
β−ジメチル）を５．１２ｇ得た。工程Ｄで得られた泡状物を同じように処理し
、クロマトグラフィー後、化合物７ａ及び７ｂを更に２．７３ｇ得た。全量は、
収率４５．９％で７．８５ｇであった。NMR (CDC13) δ 0.747 (d, 3H, J=7Hz,
C7α-CH3), 0.780 (s, 3H, 化合物6bのC18-CH3), 0.963 (s, 3H, 化合物6aのC18
-CH3), 1.077 (d, 3H, J=7Hz, C11α-CH3), 1.173 (d, 3H, J=7Hz, C11β-CH3),
及び3.770 (t, 1H, J=8.7Hz, C17α-CH. 【０１０３】 Ｆ． ３，３−エチレンジオキシ−７α，１１−ジメチル−１７β−ヒドロキシ エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン（化合物８）の製造 ベンゼン（５００ｍＬ）中の化合物７ａ／７ｂ（２．０ｇ，６．６５ｍｍｏｌ
）の溶液を、エチレングリコール（５．０ｍＬ）とｐ−トルエンスルホン酸（２
５０ｍｇ）で処理した。混合液を、水の共沸除去を伴いながら還流加熱した。溶
媒約２５０ｍＬを蒸留除去した。混合液を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム
溶液で希釈した。混合液をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を水とブラ
インで洗浄し、一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をエバポレートして
、収率９３．９％で安定な泡状物２．１５ｇを得た。該物質はＴＬＣで均一で、
出発物質より極性ではなかった。NNM (CDCl3) δ 0.716 (s, 3H, C18-CH3), 0.7
25 (d, 3H, J=7.2Hz, C7α-CH3), 1.801 (br s, 3H, C11-CH3), 3.755 (t, 1H,
J=8.7, C17α-CH) 及び4.003 (m, 4H, 3-ケタール). 【０１０４】 Ｇ． 化合物８の加水分解経由による７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロ キシエストラ−４，９−ジエン−３−オン（化合物７ｂ／７ａ，約１０／１）の 製造 ケタール（化合物８，２．１５ｇ，６．２４ｍｍｏｌ）をメタノール（２００
ｍＬ）に溶解し、１０％ＨＣｌを１０．０ｍＬ加えた。溶液を１８時間還流加熱
した。溶媒を真空蒸発させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。水性
混合液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。塩化メチレン抽出液を水とブラインで洗浄し、
一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をエバポレートして、安定な泡状物
１．８９ｇを得た。該物質をクロマトグラフし（ＣＨ2Ｃｌ2中１０％アセトン）
、収率５０．８％で７α，１１β−ジメチル化合物（化合物７ｂ）９５０ｍｇを
得た。また、化合物７ａ／７ｂ混合物７０３ｍｇが単離され、ケタール化と平衡
プロセスへ再び供され、更なる物質を得た。化合物７ｂ：NMR (CDC13) δ 0.790
(d, 3H, J=7.2Hz, C7α-CH3), 0.963 (s, 3H, C18-CH3), 1.172 (d, 3H, C11β
-CH3), 3.186 (m, 5ライン, 1H, C11α-CH), 3.661 (t, 1H, J=8.7Hz, C17α-CH
)及び5.702 (s, 1H, C4-CH). 【０１０５】 Ｈ． ７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オ ン（化合物１０）の製造 小片に切断されたリチウム線（２５３ｍｇ，３６．４５ｍｍｏｌ）を、（ナト
リウムから）再蒸留したアンモニア（３００ｍＬ）に加え、１／２時間、混合液
をアンモニア還流（−３５℃）しながら撹拌した。混合液を−７８℃に冷却し、
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のジエノン（化合物７ｂ，３．６５ｇ，１２．１５ｍｍ
ｏｌ）の溶液とｔ−ブタノール（１．１６ｍＬ，１２．１５ｍｍｏｌ）を滴下し
た。添加が完了したら、反応液を１５分撹拌し、過剰のリチウムをイソプレン（
約１．０ｍＬ）の添加によって破壊し、最後に、固体塩化アンモニウム（１５ｇ
）の添加でクエンチした。アンモニアをアルゴンガス下エバポレートし、混合液
を０．１Ｎリン酸緩衝液ｐＨ＝７．０で希釈した。混合液をエーテルで抽出した
。エーテル抽出物を水とブラインで洗浄し、一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒をエバポレートして、定量収量で淡黄色固体として化合物９を３．８３
ｇ得た。該物質はＴＬＣで均一であり、更に精製せず以下の反応で使用した。NM
R (CDCl3) δ 0.812 (d, 3H, J=7.2Hz, C7α-CH3)m 0.877 (s, 3H, C18-CH3), 0
.903 (d, 3H, J=7.2 Hz, C11β-CH3), 2.754 (br q, 2H, C4-CH2-), 及び3.660
(t, 1H, J=8.8Hz, C17α-CH). 【０１０６】 上記で製造された物質をメタノール（４００ｍＬ）に溶解し、１０％ＨＣｌ（
２０ｍＬ）を加え、混合液を３時間還流加熱した。溶媒をエバポレートし、残渣
を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。混合液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。塩化
メチレン抽出液を水とブラインで洗浄し、一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥した
。溶媒をエバポレートして、安定な泡状物３．８１ｇを得た。該物質をクロマト
グラフし（ＣＨ2Ｃｌ2中１０％アセトン）、収率９６．５％で化合物１０を３．
５４ｇ得た。該物質を、エーテル／ヘキサンから再結晶し、収率８６％で細かな
白色針状結晶として化合物１０を３．１４ｇ得た。融点＝１５５−１５７℃。流
速１ｍＬ／分及びλ＝２４０ｎｍで、５０％水性ＣＨ3ＣＮで溶出するNovaPak
Ｃ18カラムでの逆相ＨＰＬＣによる分析は、この物質が９９％超の純度を有する
ことを示した。FTIR (KBr,拡散反射) : νmax3470, 2950, 1663及び1622cm-l. N
MR (CDC13) δ 0.770 (d, 3H, J=7.2Hz, C7α-CH3), 0.886 (s, 3H, C18-CH3),
1.075 (d, 3H, J=7.2Hz, C11β-CH3), 3.626 (t, 1H, J=8.7Hz, C17α-CH)及び5
.849 (br s, 1H, C4-CH). MS (EI) m/z 相対強度: 302 (M+). C20H3002の分析計
算値: C, 79.42, H, 10.00. 実測値: C, 79.18; H, 10.00. 【０１０７】 Ｉ． ７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オ ン・1７β−トランス−４−ｎ−ブチルシクロヘキサン・カルボキシレート（化
合物Ｉ）の製造 ベンゼン（１０ｍＬ）に溶解したトランス−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカ
ルボン酸クロリド（化合物１１，２．２５ｇ，１１０ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（
１００ｍＬ）とピリジン（５．０ｍＬ）の混合物中の７α，１１β−ジメチル−
１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン（化合物１０，６０８ｍｇ，２
ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合液を室温で一晩撹拌した。混合液を氷浴で冷却
し、１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液で希釈した。水性混合液をエーテルで抽出し
た。エーテル抽出液を、１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２回）、水及びブライ
ンで洗浄した。一緒にした有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をエバポ
レートして、半固体１．７２ｇを得た。ヘキサンからの該物質（化合物Ｉ）の再
結晶により、収率８２％で白色粉末７６５ｍｇを得た。融点＝１３０−１３２℃
。流速１．２５ｍＬ／分及びλ＝２４０ｎｍで、ＣＨ3ＣＮで溶出するNovaPak
Ｃ18カラムでの逆相ＨＰＬＣによる分析は、化合物Ｉが９９％超の純度であるこ
とを示した。FTIR (KBr,拡散反射) νmax 2933, 1726, 1669及び1621cm-1. MR (
CDCl3) δ 0.779 (d, 3H, J=7.2Hz, C7α-CH3), 0.886 (t, 3H, n-ブチル CH3),
0.923 (s, 3H, C18-CH3), 1.057 (d, 3H, J=7.2Hz, C11β-CH3), 4.545 (t, 1H
, J=8.7Hz, C17α-CH)及び5.848 (br s, 1H, C4-CH). MS (EI) m/z 相対強度: 4
68 (M+, 6.9), 358 (65.3), 302 (12.5), 284 (20.8), 269 (6.9), 259 (12.5),
174 (62.5), 159 (26.5), 147 (19.4), 139 (25.0), 119 (18.1), 110 (75.0),
105 (8.1), 97 (36.1), 83 (100), 69 (38.9)及び55 (58.3). 【０１０８】 実施例７ 本実施例は、皮下注射を介して投与したとき、メチルテストステロン（ＣＤＢ
−１１１Ｃ）に比較してのウンデカノエート（ＣＤＢ−４５２１Ａ）のアンドロ
ゲン力価に関するデータを提供する。 【０１０９】 未成熟（約２１日齢）Sprague-Dawleyラットを麻酔下精巣摘出し、試験を受け
る活性剤の各投与量レベルに対し１０匹の動物の群に無作為に割り振った。各活
性剤を、１０％エタノール／ゴマ油に溶解し、精巣摘出の日に始まる７日間毎日
、皮下注射によって投与した。動物を最後の投与２４時間後に殺し、腹部前立腺
及び精嚢を切り出し、脂肪と結合組織を取り除いて、湿った濾紙にブロットし、
０．１ｍｇ近くまで重量を測った。例えば、Hershberger,L.ら，Myotrophic Act
ivity of 19-nortestosterone And Other Steroids Determined By Modified Le
vator And Muscle Method, Proc.Soc.Exptl.Biol.Med. 83,175-180(1953)を参照
。PROPHETデータマネージメントシステムを用いる通常の方法によって回帰分析
を行った。例えば、Bliss,C., The Statistics of Bioassay(Academic Press, N
ew York,1952)；Hollister,C.,Nucleic Acids Res. 16,1873-75(1988)を参照。
腹部前立腺重量を終点として使用した。なぜなら、それは、アンドロゲン刺激に
対し感受性のある器官であるからである。 【０１１０】 この研究から得たデータを、図１３にグラフ形態で示す。このデータは、油性
担体中で投与したとき、ウンデカノエート（ＣＤＢ−４５２１Ａ）の皮下アンド
ロゲン活性は、テストステロンのものの約半分（０．５２倍、９５％信頼区間で
、０．２９−０．９３）であることを示す。ウンデカノエートを水性担体中で投
与したときに得られた結果と比較した場合、このデータは驚くべきものであった
。 【０１１１】 実施例８ 本実施例は、油性担体又は水性担体中で経口投与したときの、ウンデカノエー
ト（ＣＤＢ−４５２１）及びメチルテストステロン（ＣＤＢ−１１０）のアンド
ロゲン力価に関するデータを提供する。 【０１１２】 未成熟（約２１日齢）Sprague-Dawleyラットを麻酔下精巣摘出し、試験を受け
る活性剤の各投与量レベルに対して１０匹の動物の群に無作為に割り振った。４
つの投与形態を調製した。最初の２つの形態は、１０％エタノール／ゴマ油中の
各活性剤の溶液を構成した。第３と第４の投与形態は、水性担体中での各活性剤
の懸濁液（実施例２に記載、上記）を構成した。次いで、これらの投与形態を、
精巣摘出の日に始まる７日間毎日、動物群を分別するために胃管栄養（経口）に
よって投与した。各担体をまた、対照として動物群を分別するために投与した（
単独）。動物を最後の投与２４時間後に殺し、腹部前立腺及び精嚢を切り出し、
脂肪と結合組織を取り除いて、湿った濾紙にブロットし、０．１ｍｇ近くまで重
量を測った。例えば、Hershberger,L.ら，Myotrophic Activity of 19-nortesto
sterone And Other Steroids Determined By Modified Levator And Muscle Met
hod, Proc.Soc.Exptl.Biol.Med. 83,175-180(1953)を参照。PROPHETデータマネ
ージメントシステムを用いる通常の方法によって回帰分析を行った。例えば、Bl
iss,C., The Statistics of Bioassay(Academic Press, New York,1952)；Holli
ster,C.,Nucleic Acids Res. 16,1873-75(1988)を参照。腹部前立腺重量を終点
として使用した。なぜなら、それは、アンドロゲン刺激に対し感受性のある器官
であるからである。 【０１１３】 この研究から得たデータを、図１４と図４にグラフ形態で示す。このデータは
、油性担体中でのウンデカノエート（ＣＤＢ−４５２１Ａ）の経口アンドロゲン
活性は、同じ油性担体でのメチルテストステロンの約２倍（２．３６倍、９５％
信頼区間で）強力であることを示す。対照的に、実施例２、上記、に記載した水
性担体中のウンデカノエートの経口投与は、同じ水性担体中のメチルテストステ
ロンの力価とほぼ同じ力価（０．９５倍、９５％信頼区間で、０．３６−２．５
）を示した。 【０１１４】 実施例９ 本実施例は、比較的長期間にわたってテストステロン・エナンテート（ＣＤＢ
−１１２Ｆ）のものと較べた７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエス
トル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエート（化合物ＩＩ）の相対活性
を更に説明する。 【０１１５】 未成熟（約２１日齢）Sprague-Dawleyラットを麻酔下精巣摘出し、無作為に４
０匹以上の群に割り振った。動物は、精巣摘出の日に水性懸濁担体及び／又は油
性担体（保存剤として５ｍｇ／ｍｌクロロブタノールを含む１０％エタノール／
９０％ゴマ油、又はオレイン酸エチル）の０．２ｍｌ中ウンデカノエート０．６
ｍｇの単回皮下注射を受けた。第１の標準として、１０％エタノール／ゴマ油又
はオレイン酸エチル担体を用いて、第２の標準として、１０％エタノール／ゴマ
油担体を用いて、エナンテートエステルを処方した。 【０１１６】 本実施例では、水性懸濁液を提供するために用いた担体は、以下のように処方
した：１ｇベンジルアルコール、０．５ｇナトリウム・カルボキシエチルセルロ
ース５０、０．３７６ｇリン酸水素二ナトリウム二水和物、１．４９５ｇリン酸
二水素ナトリウム二水和物。担体の容積を１００ｍｌまでにするように注射用水
（ＷＦＩ）を加える。 【０１１７】 各群から５匹の動物を１週間又は２週間間隔で殺し、腹部前立腺及び精嚢を切
り出し、脂肪と結合組織を取り除いて、湿った濾紙にブロットし、０．１ｍｇ近
くまで重量を測った。 【０１１８】 腹部前立腺重量を終点として使用した。なぜなら、それは、アンドロゲン刺激
に対し感受性のある器官であるからである。前に特定したPROPHETデータマネー
ジメントシステムを用いる通常の方法によって回帰分析を行った。 【０１１９】 図１５は、活性剤のアンドロゲンアッセイのグラフ表示である。各データポイ
ントは、各製剤レベルの各前立腺重量の平均（ｎ＝１０）と平均の標準誤差（Ｓ
ＥＭ）を表す。 【０１２０】 より詳細には、図１５は、油性担体と水性担体の両方中でのウンデカノエート
（ＣＤＢ−４５２１）、油性担体中でのテストステロン・エナンテート（ＣＤＢ
−１１２Ｆ）、及び油性担体（１０％エタノール／ゴマ油）単独の皮下投与後１
０週の期間にわたっての１週間間隔での腹部前立腺重量のグラフである。水性ビ
ヒクル中のウンデカノエートは、腹部前立腺重量の最も劇的な増大と維持を示し
た。曲線下面積（ＡＵＣ、台形公式によって計算された）は、ウンデカノエート
の場合（１８１７ｍｇ−週）は、油性担体中のテストステロン・エナンテートの
場合（ＡＵＣ５５９ｍｇ−週）よりも約３倍大きかった。 【０１２１】 この実験は、予期せざる、そして望ましい長期間アンドロゲン活性を提供する
、水性懸濁液形態でのウンデカノエートを提供する能力の重要性を強調する。こ
の実験はまた、Ｃ11置換基の立体コンフィギュレーションの重要性を強調する。 【０１２２】 実施例１０ 本実施例は、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−４−エ
ン−３−オン・１７−ウンデカノエート（化合物ＩＩ）を合成するための好適な
プロセスを記載する。図１６を参照しうる。 【０１２３】 実施例６に記載した化合物１０の合成は完了した。その後、ウンデカノエート
を、良好な収率で、白色粉末として化合物ＩＩを提供するピリジン中ウンデカノ
イルクロリドによる化合物１０の処理によって製造した。 【０１２４】 ベンゼン（２０ｍＬ）とピリジン（２．０ｍＬ）の混合物中の７α，１１β−
ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン（化合物１０，２
５２ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、ウンデカノイルクロリド（化合物１２
，５００ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）で処理した。混合液を室温で一晩撹拌した。
次いで、混合液を氷浴で冷却し、冷０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で希釈した。
得られた水性混合液をエーテルで抽出した。エーテル抽出液を水とブラインで洗
浄し、一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をエバポレートして、油状物
５２５ｍｇを得た。該物質を、１０％アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2を用いてクロマトグ
ラフし、油状物３９８ｍｇを得た。該物質を冷ペンタンから再結晶し、収率９４
％で白色粉末として化合物ＩＩを３６９．２ｍｇ得た。融点＝６２−６４℃。流
速１．０ｍＬ／ｍｍ及びλ＝２４０ｎｍで、ＣＨ3ＣＮで溶出するNovaPak Ｃ18
カラムでの逆相ＨＰＬＣによる分析は、化合物ＩＩは少なくとも９９．９％の純
度を有することを示した。FTIR (KBr,拡散反射) : νmax2914, 1733, 1678及び1
628cm-1. 1HNMR (CDCl3) δ 0.782 (d, 3H, J = 7.2Hz, C7α-CH3), 0.880 (t,
3H, J =9Hz, -(CH2)9CH 3,), 0.922 (s, 3H, C18-CH3), 1.058 (d, 3H, J =7.2Hz
, C11β-CH3), 4.565 (t, 1H, J =8.4Hz, C17α-CH)及び5.849 (s, 1H, C4-CH=)
. MS (EI) m/z (相対強度) : 470 (M+, 100), 302 (60), 284 (78), 259 (67),
175 (89), 110 (69)及び55 (96). C3lH5003として分析計算値: C, 79.10; H, 10
.70. 実測値: C, 79.33; H, 10.91. 【０１２５】 特許、特許出願及び刊行物を含む、本明細書で引用した任意の参考文献は、引
用によりその全部が本明細書に含まれるものとする。更に、単数での成分への本
明細書での言及は、その特定の成分の少なくとも１つ、即ち１つ以上を示し包含
することが意図されている。 【０１２６】 好適な実施態様を強調して本発明を記載したが、好適な実施態様の変形が使用
されえ、本発明が本明細書に具体的に記載したものとは異なって実施されうるこ
とが意図されていることは、当業者に明白であろう。それ故、本発明は、以下の
特許請求の範囲によって規定される本発明の精神と範囲内に包含される全ての改
変を含む。 【図面の簡単な説明】 【図１】 図１は、非アルキル化Ｃ17位を含む、種々の炭素原子位置を識別する数字を伴
った、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オ
ン・ブシクレートの化学構造を示す。 【図２】 図２Ａは、メチルテストステロンの化学構造を示す。 図２Ｂは、テストステロン・エナンテートの化学構造を示す。 【図３】 図３は、経口投与後の７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エ
ストレン−３−オン・ブシクレートのアンドロゲン力価及び他の化合物のそれを
比較するグラフである。 【図４】 図４は、経口投与後の７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エ
ストレン−３−オン・ブシクレートのアンドロゲン力価及び他の化合物のそれを
比較するグラフである。 【図５】 図５は、皮下注射後の７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エ
ストレン−３−オン・ブシクレートの活性の持続及び他の化合物のそれを比較す
るグラフである。 【図６】 図６は、経口及び皮下注射後の７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ
−４−エストレン−３−オン・ブシクレートのアンドロゲン力価及び他の化合物
のそれを比較するグラフである。 【図７】 図７は、皮下注射後の７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エ
ストレン−３−オン・ブシクレートのアンドロゲン力価及び他の化合物のそれを
比較するグラフである。 【図８】 図８は、皮下注射後の７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エ
ストレン−３−オン・ブシクレートの活性の持続及び他の化合物のそれを比較す
るグラフである。 【図９】 図９は、皮下注射後の７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エ
ストレン−３−オン・ブシクレートの活性の持続及び他の化合物のそれを比較す
るグラフである。 【図１０】 図１０は、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−
３−オン・ブシクレート及び他の化合物の皮下注射後のテストステロン血清レベ
ル（ｐｇ／ｍｌ）を比較するグラフである。 【図１１】 図１１は、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−
３−オン・ブシクレートを製造するための好適な方法の説明である。 【図１２】 図１２は、非アルキル化Ｃ17位を含む、種々の炭素原子位置を識別する数字を
伴った、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−４−エン−３
−オン・１７−ウンデカノエートの化学構造を示す。 【図１３】 図１３は、皮下注射後の７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエスト
ル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエート及びテストステロンのアンド
ロゲン力価を比較するグラフである。 【図１４】 図１４は、経口投与後の７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエスト
ル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエート及びメチルテストステロンの
アンドロゲン力価を比較するグラフである。 【図１５】 図１５は、皮下注射後の７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエスト
ル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエートの活性の持続とテストステロ
ン・エナンテート（ＣＤＢ−１１２Ｆ）のそれを比較するグラフである。 【図１６】 図１６は、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−４−エン
−３−オン・１７−ウンデカノエートを製造するための好適な方法の説明である
。
０００年４月４日出願の米国仮特許出願第60/194,440号の利益を主張し、これら
両方とも引用により本明細書に含まれるものである。 【０００２】 発明の分野 本発明は概して、アンドロゲンステロイドのエステルの製造方法及び使用方法
に関する。 【０００３】 発明の背景 アンドロゲンは、ヒト男性の性ホルモンを識別するために使用される用語であ
る。ステロイドとして化学的に分類されるこれらのホルモンは、精巣、副腎皮質
、及びかなり少ない程度ではあるが卵巣によって体内で産生される。テストステ
ロンは恐らく最も広く認識されているアンドロゲンであり、第二次性徴、性欲及
び精子産生能力を含むヒトにおける男性の特徴の発達の原因である。 【０００４】 ヒトがテストステロンを合成できないとき、欠乏しているホルモンを置き換え
ることに向けられた治療が通常とられる。しかし、実際にはこの治療は問題があ
りうる。例えば、テストステロンは経口投与されたとき、弱い活性を示すのみで
ある。非経口投与が可能であるが、テストステロンは、ほんの短時間だけ体内で
活性を維持するので、それは実用的ではない。それ故、天然のテストステロンの
受容可能な代替物であるいわゆる合成アンドロゲンを同定することに研究の焦点
があてられてきた。 【０００５】 種々のアンドロゲンのエステルを含む多数の経口用及び注射可能な合成アンド
ロゲンが、何年にもわたって開発されてきた。これらのエステルは、その対応す
る生物活性なアルコールに体内で加水分解されるが、それらは、身体による合成
アンドロゲンの急速な分解を遅らせるので、それでもそれらは投与される。これ
は、血流に達する生物活性なアルコールの量を最大化する。 【０００６】 不幸にも、これらのアンドロゲンエステルの活性は予測できない。同じエステ
ル基をもつ異なるアンドロゲンは、同じ基本化学構造を有するが異なるエステル
基を有するアンドロゲンと同様に、種々のそして予測できないレベルの活性を示
す。 【０００７】 実用可能な注射可能合成アンドロゲンとして出現したエステルの１つが、テス
トステロン・エナンテートである。このエナンテートは、性機能低下男性のホル
モン置換療法のための筋肉内（ＩＭ）注射により、及び幾つかの実験的男性避妊
薬のアンドロゲン成分として現在広範に使用されている。この活性剤の１つの欠
点は、それが格別に長時間作用するものではないということである（性機能低下
男性において正常（治療的）範囲内にテストステロンレベルを維持するために、
それは２週間毎にＩＭ投与されねばならない）。 【０００８】 より詳細には、テストステロン・エナンテートは、２又は３週間毎に投与量２
００ｍｇで、性機能低下の治療のために現在ＩＭ投与される。このエナンテート
を男性の避妊のために使用する場合、毎週約２００〜４００ｍｇ、非経口で投与
されうるし、避妊のためにエストロゲン又はプロゲスチンと共にアンドロゲン成
分として使用される場合、２週間毎に約２００ｍｇ投与されうる。テストステロ
ン・ブシクレート（bucyclate）は、例えば米国特許第4,948,790号に開示される
別の合成アンドロゲンである。性機能低下の治療のために非経口で投与される場
合、約２〜３月間活性を保持するために、このブシクレートは、投与量約１２０
０ｍｇ（その溶解性のために、各々１ｍｌの３回の注射として与えられる）を必
要とするだろう。 【０００９】 経口投与後、活性を示すアンドロゲンの開発はそれほど成功しなかった。現在
、最も広く使用されている有効な経口製剤は、活性成分としてメチルテストステ
ロンを含む（１日当たり１０〜５０ｍｇのメチルテストステロンが投与される）
。しかし、この活性剤は、その付随する肝毒性の故に、アンドロゲン置換療法で
必要な長期間ベースで投与できない。メチルテストステロンなどのＣ17位でアル
キル化したアンドロゲンがこのような毒性を示すことが周知である。Ｃ17アルキ
ル基の除去は、一見してこの問題への明白な解決であるように思われうるが、こ
の位置のアルキル化は、経口投与後、肝臓による該活性剤の分解を防止するため
に必要であると考えられている。 【００１０】 米国特許第5,952,319号は、合成アンドロゲンに関する開発努力の例である。
この特許は、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−
３−オン・１７β−トランス−４−ｎ−ブチルシクロヘキサン・カルボキシレー
ト（本明細書では、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エスト
レン−３−オン・ブシクレートという）を含む多くの活性の可能性のある合成ア
ンドロゲンを同定するが、それは、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキ
シ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートの生物活性に関しデータを提供し
ていない。別の合成アンドロゲン、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキ
シエストル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエートの生物活性に関する
入手できるデータも同様にない。 【００１１】 それ故、アンドロゲンの投与を必要とするアンドロゲン置換及び他の治療に付
随する上述の問題及び他の問題を克服する手段の必要性が存在する。 【００１２】 発明の簡単な要旨 本発明は、１局面において、約１ｍｇ／日〜約２５ｍｇ／日の７α，１１β−
ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート、７
α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン・１
７−ウンデカノエート、又はそれらの混合物の、必要のある患者への経口投与を
含む、患者にホルモン治療を提供する方法を提供することによって、上記の必要
性及び他の必要性を満たす。 【００１３】 本発明のこの局面は、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エ
ストレン−３−オン・ブシクレート（本明細書中“ブシクレート”ともいう）及
び７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン
・１７−ウンデカノエート（本明細書中“ウンデカノエート”ともいう）は、各
々がＣ17位のアルキル基をたとえ欠いても、経口投与後分解せず、また現在の経
口標準品であるメチルテストステロンよりもずっと活性を示すという予期せざる
発見の重大な部分に基づいている。これらの驚くべき発見は、同じ治療をもたら
すために、経口メチルテストステロンを投与するときに必要とされる投与量より
も有意に低いブシクレート及び／又はウンデカノエートの経口投与量を用いて行
われるアンドロゲンの投与を必要とするホルモン治療を可能とする。ブシクレー
ト及びウンデカノエートを使用することの更に期待される利点は、これらの化合
物はＣ17位でアルキル化されていないので、たとえあったとしても、肝毒性は最
小であるはずだということである。 【００１４】 別の局面において、本発明は、少なくとも約２週間の間隔でブシクレート及び
／又はウンデカノエートを約１ｍｇ〜約１００ｍｇ非経口投与すること、好まし
くはずっと長い間隔で約６００ｍｇまでを非経口投与すること、例えば、最大約
３月間、有効な治療を提供する６００ｍｇを単回投与することを含む、ホルモン
治療を提供する方法を含む。 【００１５】 本発明のこの局面は、非経口投与時の該ブシクレート及び該ウンデカノエート
の驚くべき相対的に高い力価及び予期せざる長期間活性において部分的には基づ
いている（該力価は他の強力なアンドロゲンステロイドのエステル（それらのブ
サイクリック（bucyclic）エステルでさえ）よりも高く、その活性はより長く続
く）。この活性は、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エスト
レン−３−オン・ブシクレート以外の強力なアンドロゲンステロイドの幾つかの
ブサイクリックエステルの製造及び評価の観点において予期せざるものであった
。エステルの後者の群は失望させる結果を与えた。 【００１６】 本発明の別の局面は、室温で、これらの活性剤を比較的高収量で、かつ有利に
は固体形態で、好ましくは結晶形態で提供する、ブシクレート及びウンデカノエ
ートを製造する分離したプロセスを含む。両者とも固体形態で製造できるので、
非経口投与のための微結晶水性懸濁液の製造が可能である。更に、これらの活性
剤は室温で固体であるので、固体の平均粒子サイズ及び粒子サイズ分布を制御す
ることができ、それによって、それぞれの懸濁液の非経口投与後の活性の持続に
ポジティブに影響を与える。 【００１７】 本発明の関連局面は、無定形形態、又は好ましくは結晶形態の特定の中間体、
並びにブシクレート及びウンデカノエートを製造するための上記好適なプロセス
で使用される１つ以上の工程を含む。 【００１８】 本発明の更なる局面は、錠剤、カプレット、徐放性錠剤、油性担体中にブシク
レート及び／又はウンデカノエートを含むソフトゲルキャップ、経皮パッチ、前
充填シリンジ、バイアルなどを含むこれらの２つの活性剤の種々の製剤（ここで
、その中に含まれるブシクレート及び／又はウンデカノエートの量は、それらの
予期せざる相対的高力価及び長期間活性の観点で決定されうる）を含む。 【００１９】 本発明のホルモン治療は、男性及び女性のホルモン置換療法、男性の避妊、及
び女性の乳癌などの特定の癌治療を含むがそれらに限定されないと考えられる。 【００２０】 本発明のこれらの及び他の局面及び特徴は、添付の図面を参照し、好適な実施
態様の以下の説明で最も良く理解されうる。 【００２１】 以下の段落で記載した本発明の種々の局面は、好適な実施態様に重点をおいて
記載してある。しかし、好適な実施態様の変形がうまく使用されえ、本発明が、
本明細書で具体的に記載したのとは異なって実施されうることが意図されている
ことは、当業者に明らかであろう。それ故、本発明の方法、プロセス及び製剤は
、本明細書記載の好適な実施態様に限定されるものとして解釈されるべきではな
い。 【００２２】 好適な実施態様の詳細な説明 本発明は、ホルモン治療の必要のある患者にホルモン治療を提供する種々の方
法を提供する。各方法は、特定の活性剤、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒ
ドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート及び７α，１１β−ジメチ
ル−１７β−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエー
トを、組合わせて、又は好ましくは単独で投与することを必要とする。種々の炭
素原子の位置を識別する数字を伴って、ブシクレート及びウンデカノエート活性
剤の化学構造を、それぞれ図１と図１２に記載する。 【００２３】 重要な部分において、本発明は、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキ
シ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート及び７α，１１β−ジメチル−１
７β−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエートの両
方が、インビボで驚くべき、そして予期せざる性質を示すという発見による。こ
れらの性質は、存在する別の合成アンドロゲン、例えば、メチルテストステロン
、テストステロン・エナンテートと較べて、相対的に低い量で、より長い時間間
隔で、より少ない副作用で、経口又は非経口で、これらの活性剤を投与すること
を可能とする。これらの２つの周知の化合物（メチルテストステロン、テストス
テロン・エナンテート）の化学構造を、それぞれ図２Ａと図２Ｂに記載する。 【００２４】 ７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・
ブシクレート及び７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−４−
エン−３−オン・１７−ウンデカノエートの驚くべき性質は、これらの活性剤を
、アンドロゲンが必要な又は所望される任意のホルモン治療に良く適合したもの
にする。例示だけであり、該活性剤の治療的使用を限定するつもりはないが、該
活性剤は、性機能低下男性の治療に使用されうる。該活性剤はまた、オス動物に
おける生殖能力抑制を誘導又は維持するために、投与（単独で、又はより効果的
には、１つ以上のステロイド性プロゲスチンもしくはエストロゲンと組合わせて
）されうる。更に、そしてそれらの蛋白同化性の故に、該活性剤は、筋肉の成長
及び維持を促進及び維持するために投与されうる。これらの性質は、ＡＩＤＳな
どの筋肉消耗性の疾患に罹患したヒトには特に重要でありうるが、比較的低筋肉
量を典型的に有する高齢者にはより一般的に適用できる。更に、該活性剤は、癌
の治療、例えば、女性の乳癌のピリアティブ（pilliative）治療のために使用さ
れうる。 【００２５】 ７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・
ブシクレート及び７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−４−
エン−３−オン・１７−ウンデカノエートの予期せざる性質は、Sprague-Dawley
ラットで行った一連のインビボ動物研究後、発見された。これらの実験に基づき
、ブシクレート及びウンデカノエートは、Ｃ17位におけるアルキル化の欠如にも
かかわらず、経口投与後、分解しないばかりか、現在の経口標準品であるメチル
テストステロンよりもずっと活性を示すことが予想外に見出された。更に、この
アルキル化の欠如は、いずれの付随する肝毒性をも最小化又は除去することが期
待される。このように、上述の、そして他の治療は、同じ治療を達成するために
、予期したよりも有意に低い、そしてメチルテストステロンを投与するときに要
求されるよりも少ないブシクレート及びウンデカノエートの投与量を用いて行わ
れうる。このことは、現存する合成アンドロゲンと関連する肝毒性の付随する懸
念無しに成就される。 【００２６】 より詳細には、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレ
ン−３−オン・ブシクレートの経口活性は、メチルテストステロンよりも約４倍
大きいことが知見された。ウンデカノエート、即ち７α，１１β−ジメチル−１
７β−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエートの経
口活性は、メチルテストステロンの約２倍であることが知見された。更に、そし
てブシクレート及びウンデカノエートの両方に関し、この経口活性は、該活性剤
を油性担体と共に製剤化したとき、最大化することが知見された。活性の予期せ
ざる高レベルはまた、ブシクレート及びウンデカノエートの非経口投与に関し発
見された。経口製剤とは対照的に、非経口製剤が水性担体に該活性剤を含んでい
る場合、活性は最大化された。 【００２７】 一般的記載として、アンドロゲンを必要とするいずれのホルモン置換治療（例
えば性機能低下の治療）のための７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ
−４−エストレン−３−オン・ブシクレートの有効な経口投与量は、同じ効果を
生じさせるために必要なメチルテストステロンの経口投与量の約１／４であろう
ことが知見された。例えば、そして性機能低下の場合に、７α，１１β−ジメチ
ル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートは、治療上
有効量で経口投与されうる。より詳細には、経口投与量は、約１ｍｇ／日〜約２
５ｍｇ／日、有利には約２ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日、好ましくは約１５ｍｇ／
日までの範囲でありうる。この治療を達成するための、ウンデカノエートの投与
は、上述のブシクレートの治療投与量範囲で行われうるが、好ましくは、ウンデ
カノエートの僅かに低い経口活性の故に、ブシクレートの投与量範囲に対し比較
的大きなレベルで行われる。例えば、ウンデカノエートは、約１ｍｇ／日〜約７
５ｍｇ／日、有利には約２ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、好ましくは約２５ｍｇ／
日まで投与されうる。 【００２８】 ｍｇ／日を基準に記載された本明細書記載の経口投与レジメンは、１日当たり
患者へその投与レベルを提供できる任意の投与レジメンを含む。例えば、ブシク
レート又はウンデカノエートの徐放性製剤は、毎日投与される必要はないだろう
が、必要な１日投与量を提供するだろう。しかし、１日ベースでの治療的投与量
の投与は、治療の好適な方法である。 【００２９】 癌、例えば、女性の乳癌の治療のために、ブシクレートの有効な経口投与量は
変わりうるが、少なくとも約１０ｍｇ／日、有利には少なくとも約２５ｍｇ／日
、好ましくは少なくとも約５０ｍｇ／日の範囲であろう。上述のように、この治
療を達成するためのウンデカノエートの投与は、上述のブシクレートの治療投与
量範囲内で行われうるが、好ましくは、ブシクレートの投与量範囲に対し比較的
大きなレベルで行われる。例えば、ウンデカノエートは、少なくとも約２０ｍｇ
／日、有利には少なくとも約５０ｍｇ／日、好ましくは少なくとも約１００ｍｇ
／日の量で投与されうる。 【００３０】 男性の避妊のための７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エス
トレン−３−オン・ブシクレートの使用において、有効な経口投与量は、約１ｍ
ｇ／日〜約２５ｍｇ／日、有利には約２ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日、そして約１
５ｍｇ／日までの範囲でありうる。上述のように、この治療を達成するためのウ
ンデカノエートの投与は、上述のブシクレートの治療投与量範囲内で行われうる
が、好ましくは、ブシクレートの投与量範囲に対し比較的大きなレベルで行われ
る。例えば、ウンデカノエートは、約１ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、有利には約
２ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日、そして約３０ｍｇ／日までの範囲の量で投与され
うる。 【００３１】 性機能低下などの慢性ホルモン治療を必要とする状態の場合、注射可能なブシ
クレート及び／又はウンデカノエートの製剤が好ましくは投与される。この選択
は、これらの活性剤が、水性製剤中に分散されたとき（好ましくは懸濁液として
）、驚くべき強力で長時間作用するという予期せざる発見に基づく。これらの性
質を考えると、ブシクレート及びウンデカノエートは、テストステロン・エナン
テート（油性担体中で）及びテストステロン・ブシクレートの両方と比較してよ
り低投与量の水性製剤中で、そして比較的長い間隔で投与されうる。より詳細に
は、そして比較例によって、水性製剤中に分散されたとき、ブシクレート及びウ
ンデカノエートの投与量は一般的に、実質的に等価な治療結果を提供するために
必要なテストステロン・エナテート（ゴマ油担体中で提供される）の投与量の約
１／３〜約３／４の範囲でありえ、その後者の投与量の約１／２〜約２／３が好
ましい。テストステロン・エナンテートに関し、水性担体中に分散されたとき、
ブシクレート及びウンデカノエートは、実質的に等価な治療効果を提供するため
に、テストステロン・エナンテートの投与量の約１／４〜約１／２が投与されう
る。しかし、どちらの活性剤も非水性担体中、例えばゴマ油又は他の植物油から
構成される油性担体中で製剤化されるならば、長期間にわたるその力価は維持さ
れるが、ゴマ油担体中のテストステロン・エナンテートの力価と実質的に等しい
ことが発見された。 【００３２】 長時間作用するアンドロゲン活性の故に、特に、有効量で水性担体中で非経口
的に投与されるとき、ブシクレート及びウンデカノエートは、約２週間と等しい
間隔で、又は約２週間超の間隔で投与されうる。より詳細には、それらは、約１
月の間隔で、好ましくは約２月の間隔で、そして最も好ましくは約３月毎に１回
投与されうる。このことは、より頻繁なベースでの治療用注射を必要とする現存
するレジメンに比較して、患者に重要な利点を提供する。 【００３３】 再び言うが、任意の間隔で水性製剤中で非経口的に投与されるブシクレート又
はウンデカノエートの投与量は、実質的に同様の治療結果を達成するために使用
されるテストステロン・エナンテートの量よりも有意に少ないであろう。例えば
、性機能低下を治療する場合、ブシクレート及びウンデカノエートは、約２週間
毎に約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、有利にはその期間中約２５〜約７５ｍｇ；約１月
毎に約２００ｍｇまで、有利にはその期間中約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ；約２月
毎に約４００ｍｇまで、有利にはその期間中約１００〜約３００ｍｇ；約３月毎
に約６００ｍｇまで、有利にはその期間中約１５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの範囲の
量で投与されうる。これらの投与量は（有利には、各期間の初めに単回注射によ
って提供される）、同じ期間にわたって同様の治療効果を提供するために使用さ
れうるテストステロン・エナンテート及びテストステロン・ブシクレートの投与
量よりも少ない。 【００３４】 更なる例を挙げると、非経口投与を介した男性の避妊に有効なブシクレート又
はウンデカノエートの投与量は、単独で使用されるならば、約２５ｍｇ／週〜約
２００ｍｇ／週、有利には約１５０ｍｇ／週まで、好ましくは約５０ｍｇ／週〜
約１００ｍｇ／週の範囲でありうる。より典型的な様式で使用されるならば、即
ち、エストロゲン及び／又はプロゲスチンと組合わせるならば、ブシクレート又
はウンデカノエートの非経口投与量は、約２週間毎に約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、
有利には２週間毎に約２ｍｇ〜約７５ｍｇ、好ましくは２週間毎に約５０ｍｇま
での範囲でありうる。勿論、ブシクレート及びウンデカノエートの長期間作用す
る活性の故に、これらの投与量は、上記の期間を超える活性の場合、実質的に線
形ベースで投与されうる。 【００３５】 有利には、ブシクレート及びウンデカノエートの増大した力価は、患者の快適
性及びコスト見込みからは望ましい単回注射により有効量が投与されうるという
点で更なる利点を可能とする。テストステロン・エナンテートを用いる等価な治
療結果は、複数回注射を必要としよう。勿論、ブシクレート又はウンデカノエー
トの比較的低投与量の複数回注射は、もし必要ならば、又は所望ならば、投与さ
れうる。 【００３６】 ブシクレート又はウンデカノエートは、癌の治療において単独で投与されうる
が、好ましくは、１つ以上の抗癌剤と組合わせて（例えば、シスプラチン、カル
ボプラチン、ドキソルビシン、パクリタキセル、タキソテール、メトトレキサー
ト、フルオロウラシル、カンプトテシン、シクロホスファミド及びそれらの混合
物などの治療有効量の化学療法剤、並びに治療有効量の抗血管形成剤を単独又は
組合わせて）投与される。適切な抗腫瘍剤及び抗血管形成剤の同定並びに関連す
る投与レジメンは周知であり、それ故、本明細書では繰り返さない。上記の薬剤
の投与のタイミングは、投与が本発明の治療方法を妨害しない限り、いつでも行
いうる。 【００３７】 ブシクレート及びウンデカノエートは、任意の適切なプロセスを用い製造しう
るが、本発明の更なる局面は、室温で、比較的高収量で、固体形態、好ましくは
結晶形態でこれらの活性剤を提供する、下記の好適な合成経路の発見である。室
温で固体形態でのこれらの活性剤の製造は重要であった。それは、平均粒子径約
１−５０μｍ、好ましくは約３−３０μｍで、注射可能製剤に含まれるとき、こ
れらの活性剤の長期間作用効果が増大するという更なる発見を導いたからである
。従って、注射可能剤として製剤化するとき、ブシクレート又はウンデカノエー
トの平均粒子径は、好ましくは上述の範囲内である。 【００３８】 室温で固体として、ブシクレート及びウンデカノエートは、テストステロン・
エナンテートと顕著な対照をなす。後者は室温で液体として存在し、このことは
長期間にわたってはその活性に有害に影響を与える。更に、エナンテートは、再
構成のための凍結乾燥品もしくは粉末、又は錠剤、カプレットもしくは他の固体
投与形態としては市場化から除外されている。 【００３９】 図１１を見ると、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エスト
レン−３−オン・ブシクレートの好適な合成が描かれている。一般的に、この合
成は、 （ａ）化合物１ 【００４０】 【化２６】 【００４１】 のエーテル基をカルボニル基に変換し、化合物２ 【００４２】 【化２７】 【００４３】 を提供する工程と、 （ｂ）化合物２のカルボニル基をケタール化し、化合物４ 【００４４】 【化２８】 【００４５】 を提供する工程と、 （ｃ）化合物４をエポキシ化し、化合物５のエポキシド 【００４６】 【化２９】 【００４７】 を提供する工程と、 （ｄ）化合物５のエポキシド環を開き、Ｃ11にアルキル基を置換し、グリニャー
ル試薬の使用によって、化合物６ 【００４８】 【化３０】 【００４９】 ６ａ：Ｒ＝アルファ−Ｍｅ ６ｂ：Ｒ＝ベータ−Ｍｅ （１１α−及び１１β−メチル異性体、それぞれ化合物６ａ及び６ｂの混合物を
含む）を提供する工程と、 （ｅ）化合物６を脱ケタール化及び脱水し、化合物７ 【００５０】 【化３１】 【００５１】 ７ａ：Ｒ＝アルファ−Ｍｅ ７ｂ：Ｒ＝ベータ−Ｍｅ （１１α−及び１１β−メチル異性体、それぞれ化合物７ａ及び７ｂの混合物を
含む）を提供する工程と、 （ｆ）化合物７ａを、化合物９ 【００５２】 【化３２】 【００５３】 に変換する工程と、 （ｇ）化合物９を、化合物１０ 【００５４】 【化３３】 【００５５】 に変換する工程と、 （ｈ）化合物１０をエステル化し、化合物Ｉ（７α，１１β−ジメチル−１７β
−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート）を提供する工程と、
を含む。 工程（ａ）はまた、望ましくない副産物である化合物３ 【００５６】 【化３４】 【００５７】 を与えうる。 【００５８】 所望ならば、工程（ｆ）の前に、化合物７の１１α−及び１１β−メチル異性
体をケタール化し、化合物８ 【００５９】 【化３５】 【００６０】 を提供し、次いで、化合物８を脱ケタール化及びエピマー化し、それによって、
１１β−メチル異性体に対する所望の１１α−メチル異性体の比を高めてもよい
。 【００６１】 図１６を見ると、ウンデカノエートの製造のための好適な合成経路が記載され
ている。この合成は、上記ブシクレート合成で使用される工程（ａ）−（ｇ）を
含む。しかし、その後、化合物１０をエステル化し、化合物ＩＩ（ウンデカノエ
ート）を提供する。 【００６２】 上記合成経路の間に形成される１つ以上の中間体もまた、本発明の一部と考え
られ、特にそれらの中間体の好適な結晶形態はそうである。更に、中間体の比較
的高い収量及び／又は純度などの利点を提供する、特定のプロセス工程及びそれ
らの組合わせは、本発明の更なる局面を構成する。 【００６３】 医薬として許容される担体は、必要のある患者への活性剤の投与を容易にする
ために、有利には各活性剤と組合わせる。錠剤、カプセル、カプレット及びソフ
トゲルキャップ（油性担体を有する）などの経口及びバッカル投与形態のための
適切な担体は、周知であり、活性剤と組合わせて使用されうる。好ましくは、ブ
シクレート及び／又はウンデカノエートの経口投与製剤は、油性担体を含み、ソ
フトゲルキャップの形態で提供される。なぜなら、この製剤は、経口投与時該活
性剤の有利な性質を高めることが知見されたからである。油性担体を提供するた
めに使用されうる油状物質の例は、植物油、例えば、オリーブ油、ベニバナ油、
コーン油、ヒマワリ油、綿実油、ツバキ油、米ヌカ油、大豆油、ゴマ油、小麦胚
種油、ココナッツ油、ピーナッツ油、ナタネ油など、魚油、例えば、イカ油、タ
ラ油など、肝油、例えば、サメ肝油、タラ肝油など、脂肪層油、例えば、アザラ
シ油、シロナガスクジラ油など、貝油、例えば、アワビ油、カキ油など、医薬油
状物質、例えば、ヒマシ油、脂肪酸グリセライド、ビタミンＥ、ビタミンＡ、ビ
タミンＫなど、ポリエチレングリコールなど、及びそれらの混合物を含むが、そ
れらに限定されない。 【００６４】 非経口投与の場合、本明細書記載の本発明の利点を維持する如何なるタイプの
担体でも使用しうる。しかし、好ましくは、そして上記のように、ブシクレート
及び／又はウンデカノエートは、注射に適切な水性担体中に懸濁される。水性担
体の水成分は、重量パーセントベースで、少なくともその半分、好ましくは、水
性担体の少なくとも約８０重量％、より好ましくは、水性担体の少なくとも約９
０重量％を構成すべきである。好適な非経口製剤の例は、水性担体約１ｍｌ中に
懸濁された活性剤を３００ｍｇまで含むものである。例示的な水性担体は、１ｇ
ベンジルアルコール、０．５ｇナトリウム・カルボキシエチルセルロース５０、
０．３７６ｇリン酸水素二ナトリウム二水和物、１．４９５ｇリン酸二水素ナト
リウム二水和物を混合し、水性担体の容積を１００ｍｌまでにするように注射用
水（ＷＦＩ）を加えて製造しうる。 【００６５】 注射剤として製剤化されるとき、活性剤は、任意の適切な形態（例えば、再構
成のための凍結乾燥品、乾燥粉末、すぐに使える液体）で、任意の適切な容器（
例えば、バイアル、前充填シリンジ）などで、提供されうる。 【００６６】 活性剤はまた、経皮的に投与しうる。経皮的送達デバイスは周知である。例示
的な経皮デバイスは、米国特許第5,635,203号及び同第6,024,976号に記載されて
いる。経皮的送達デバイスを使用するとき、治療のためにデバイスに含まれるブ
シクレート及び／又はウンデカノエートの量は、本明細書記載の如く、非経口投
与量の約５％〜約２５％、好ましくは、その投与量の約１０％〜約２０％の範囲
であるべきである。 【００６７】 以下の実施例を、本発明の更なる例示として提供するが、本発明をいかなる面
でも限定するものとは解釈されるべきではない。 【００６８】 実施例１ 本実施例は、経口投与したときの、７α,１１β−ジメチル−１７β−ヒドロ
キシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート（ＣＤＢ−４３８６Ａ）、その
遊離アルコール（ＣＤＢ−１３２１Ｄ）、テストステロン・ブシクレート（ＣＤ
Ｂ−１７８１Ｖ−１）、メチルテストステロン（ＣＤＢ−１１０）、テストステ
ロン（ＣＤＢ−１１１Ｃ）及びテストステロン・エナンテート（ＣＤＢ−１１２
ａ）のアンドロゲン力価のデータを提供する。 【００６９】 未成熟（約２１日齢）Sprague-Dawleyラットを麻酔下精巣摘出し、試験を受け
る活性剤の各投与量レベルに対し１０匹の動物の群に無作為に割り振った。各活
性剤を、１０％エタノール／ゴマ油に溶解し、精巣摘出の日に始まる７日間毎日
、胃管栄養（経口）によって投与した。動物を最後の投与２４時間後に殺し、腹
部前立腺及び精嚢を切り出し、脂肪と結合組織を取り除いて、湿った濾紙にブロ
ットし、０．１ｍｇ近くまで重量を測った。例えば、Hershberger,L.ら，Myotro
phic Activity of 19-nortestosterone And Other Steroids Determined By Mod
ified Levator And Muscle Method, Proc.Soc.Exptl.Biol.Med. 83,175-180(195
3)を参照。PROPHETデータマネージメントシステムを用いる通常の方法によって
回帰分析を行った。例えば、Bliss,C., The Statistics of Bioassay(Academic
Press, New York,1952)；Hollister,C.,Nucleic Acids Res. 16,1873-75(1988)
を参照。腹部前立腺重量を終点として使用した。なぜなら、それはアンドロゲン
刺激に対し感受性のある器官であるからである。 【００７０】 この研究から得たデータを、図３及び図４でグラフ形態で示す。このデータは
、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・
ブシクレートの経口アンドロゲン活性が、メチルテストステロンの約４倍（３．
７７倍、９５％信頼区間で２．２５−６．３３）及び遊離アルコール（１３２１
Ｄ）とテストステロン・ブシクレート（１７８１Ｖ−１）の少なくとも４倍強力
であることを示す。７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エスト
レン−３−オン・ブシクレートはまた、経口投与されたテストステロンそれ自体
（１１１−Ｃ）又はテストステロン・エナンテート（１１２ａ）よりも約１０−
１００倍強力である。 【００７１】 実施例２ 本実施例は、非経口で投与した（皮下注射によって）ときの、７α，１１β−
ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートの遊
離アルコール（ＣＤＢ−１３２１Ｄ）、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒド
ロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートの１１α−メチルアナログ（
ＣＤＢ−４３８６）、テストステロン・ブシクレート（ＣＤＢ−１７８１ａ，−
１７８１Ｖ２）及びテストステロン・エナンテート（ＣＤＢ−１１２Ｅ）と比べ
ての７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン
・ブシクレート（ＣＤＢ−４３８６Ａ）の活性の持続を示すデータを提供する。 【００７２】 未成熟（約２１日齢）Sprague-Dawleyラットを麻酔下精巣摘出し、試験を受け
る活性剤の各投与量レベルに対し１０匹の動物の群に無作為に割り振った。精巣
摘出の日に始まる７日間毎日、皮下注射によって各活性剤を投与した。動物を最
後の投与２４時間後に殺し、腹部前立腺及び精嚢を切り出し、脂肪と結合組織を
取り除いて、湿った濾紙にブロットし、０．１ｍｇ近くまで重量を測った。PROP
HETデータマネージメントシステムを用いる通常の方法によって回帰分析を行っ
た。腹部前立腺重量を終点として使用した。なぜなら、それはアンドロゲン刺激
に対し感受性のある器官であるからである。 【００７３】 テストステロン・エナンテートを除いて、各活性剤を、２つの異なる担体中に
製剤化した：（１）水性懸濁液及び（２）ゴマ油中。テストステロン・エナンテ
ートは、ゴマ油担体のみを用いて製剤化した。なぜなら、室温でそれは、液体と
して存在し、それ故、水性懸濁液として製剤化できなかったからである。 【００７４】 水性懸濁液を提供するために使用した担体は以下のように製剤化した：１ｇベ
ンジルアルコール、０．５ｇナトリウム・カルボキシエチルセルロース５０、０
．３７６ｇリン酸水素二ナトリウム二水和物、１．４９５ｇリン酸二水素ナトリ
ウム二水和物。担体の容積を１００ｍｌまでにするように注射用水（ＷＦＩ）を
加える。 【００７５】 各製剤を、０．６ｍｇ／０．２ｍｌの濃度で製造した。更なる比較データを得
るために、テストステロン・ブシクレートを、より高い投与量（１．０ｍｇ／０
．２ｍｌ）で水性懸濁液中に製剤化した。 【００７６】 図５にグラフ的に示す結果は、他のアンドロゲンエステルと比較して、７α，
１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレ
ート（ＣＤＢ−４３８６Ａ）の予期せざる活性を実証する。同じ量を投与したと
き、特に７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−
オン・ブシクレートを水性懸濁液として製剤化したとき、比較のエステルによっ
て示される活性をはるかに超える、力価と持続の両方における活性を、７α，１
１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレー
トは示す。化学構造の観点から７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−
４−エストレン−３−オン・ブシクレートに“近い”と見られうるＣＤＢ−４３
８６でさえ、その活性は、それにも係わらず、７α，１１β−ジメチル−１７β
−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートと比較して相対的に低
い活性を示す。 【００７７】 更に、テストステロン・ブシクレート（１．０ｍｇ）のより高い投与量の力価
と長期間活性の両方は、水性懸濁液の７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロ
キシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート（０．６ｍｇ）のより低い投与
量によって提供されるものよりも有意に小さかった。 【００７８】 実施例３ 本実施例は、テストステロン及びその誘導体の相対的アンドロゲン活性を示す
。 【００７９】 未成熟（約２１日齢）Sprague-Dawleyラットを麻酔下精巣摘出し、試験を受け
る活性剤の各投与量レベルに対し１０匹の動物の群に無作為に割り振った。各活
性剤を、１０％エタノール／ゴマ油に溶解し、精巣摘出の日に始まる７日間毎日
、胃管栄養（経口）又は皮下注射によって投与した。動物を最後の投与２４時間
後に殺し、腹部前立腺及び精嚢を切り出し、脂肪と結合組織を取り除いて、湿っ
た濾紙にブロットし、０．１ｍｇ近くまで重量を測った。PROPHETデータマネー
ジメントシステムを用いる通常の方法によって回帰分析を行った。腹部前立腺重
量を終点として使用した。なぜなら、それは、アンドロゲン刺激に対し感受性の
ある器官であるからである。 【００８０】 図６及び図７は、活性剤のアンドロゲンアッセイのグラフ表示である。各デー
タポイントは、各投与量レベルの各前立腺重量の平均（ｎ＝１０）と平均の標準
誤差（ＳＥＭ）を表す。 【００８１】 データから、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン
−３−オン・ブシクレート（ＣＤＢ−４３８６Ａ）は、現在の経口標準品である
メチルテストステロン（ＣＤＢ−１１０）の経口活性の殆ど４倍（３．７７倍、
９５％Ｃ．Ｉ．で、２．３−６．３）を示した。しかし、皮下投与後、７α，１
１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレー
トは、テストステロン（ＣＤＢ−１１１Ｃ）の活性のほんの０．４倍を示した（
０．４倍、９５％Ｃ．Ｉ．で０．２−０．６）。経口での知見は予期せざるもの
であった。なぜなら、テストステロン及びそのエステルは、経口投与時低い活性
しか示さないからである。 【００８２】 皮下投与時の比較的弱い活性はまた、実施例５の７α，１１β−ジメチル−１
７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートの長く作用する活
性での結果の観点で予期せざるものであった。一方、テストステロンは、皮下注
射後、活性の予期されたレベルを示した。皮下投与後、７α，１１β−ジメチル
−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート（ＣＤＢ−４
３８６Ａ）の１１α−メチルアナログ（ＣＤＢ−４４１５）の弱い活性は、７α
，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシク
レート（ＣＤＢ−４３８６Ａ）分子の立体コンフィギュレーションの重要性を示
す。 【００８３】 如何なる特定の理論にも縛られることを望まないが、７α，１１β−ジメチル
−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートの経口活性は
、消化管での分解及び／又は肝臓による急速な代謝に対するその抵抗性によるも
のでありうる。７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン
−３−オン・ブシクレートの親油性は、該活性剤の胸部リンパへの吸収を可能と
し、それによって、門脈系へ直接入ることと肝臓による代謝を避けることも可能
である。 【００８４】 更に、皮下投与のもとでの７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４
−エストレン−３−オン・ブシクレートによって経験される活性の欠如は、比較
的短い７日間投与期間にわたって注射部位から該活性剤の遅い放出、及び恐らく
代謝を反映しているかもしれない。しかし、この同じ性質は、水性ビヒクル中で
の非経口投与後の７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレ
ン−３−オン・ブシクレートに長く作用する活性をもたらす。 【００８５】 上記に加え、対応するエステルの皮下投与後、幾つかの遊離アルコールのアン
ドロゲン力価及びアンドロゲンレセプターへの相対的結合親和性も測定した。結
果を、以下の表に示す。 【００８６】 【表１】 【００８７】 Ａ：７α−メチル−１９−ノルテストステロン−１７β−ブシクレート Ｂ：７α−メチル−５α−ジヒドロ−１９−ノルテストステロン−１７β−ブシ
クレート Ｃ：７α−メチル−１４−デヒドロ−テストステロン−１７β−ブシクレート Ｄ：７α−メチル−Ｄ−ホモ−テストステロン−１７β−ブシクレート Ｅ：７α，１１α−ジメチル−１９−ノルテストステロン−１７β−ブシクレー
ト Ｆ：７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン
・ブシクレート（ＣＤＢ−４３８６Ａ） Ｇ：テストステロン・ブシクレート 【００８８】 上記データは、特定のアンドロゲンブシクレートエステル（７α，１１β−ジ
メチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート、ＣＤ
Ｂ−４３８６Ａなど）の活性は、その対応する遊離アルコールのアンドロゲン活
性ベースでは予測できないことを示す。より詳細には、７α，１１β−ジメチル
−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートの優れた活性
は、このデータからは予測できなかった。 【００８９】 実施例４ 本実施例は、比較的長時間にわたって、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒ
ドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートを含む種々のテストステロ
ンエステルの相対的活性を更に説明する。 【００９０】 未成熟（約２１日齢）Sprague-Dawleyラットを麻酔下精巣摘出し、無作為に４
０匹以上の群に割り振った。動物は、精巣摘出の日に水性懸濁担体及び／又は油
性担体（１０％エタノール／９０％ゴマ油又はオレイン酸エチル）の０．２ｍｌ
中各エステル０．６ｍｇの単回皮下注射を受けた。エステルが室温で固体ではな
い場合、１０％エタノール／ゴマ油又はオレイン酸エチルを担体として用いた。
本実施例では、水性懸濁液を提供するために用いた担体は、以下のように製剤化
した：１ｇベンジルアルコール、０．５ｇナトリウム・カルボキシエチルセルロ
ース５０、０．３７６ｇリン酸水素二ナトリウム二水和物、１．４９５ｇリン酸
二水素ナトリウム二水和物。担体の容積を１００ｍｌまでにするように注射用水
（ＷＦＩ）を加える。 【００９１】 各群から５匹の動物を、１週間又は２週間の間隔で殺し、腹部前立腺及び精嚢
を切り出し、脂肪と結合組織を取り除いて、湿った濾紙にブロットし、０．１ｍ
ｇ近くまで重量を測った。 【００９２】 腹部前立腺重量を終点として使用した。なぜなら、それは、アンドロゲン刺激
に対し感受性のある器官であるからである。前に特定したPROPHETデータマネー
ジメントシステムを用いる通常の方法によって回帰分析を行った。 【００９３】 図８及び図９は、活性剤のアンドロゲンアッセイのグラフ表示である。各デー
タポイントは、各投与量レベルの各前立腺重量の平均（ｎ＝１０）及び平均の標
準誤差（ＳＥＭ）を示す。 【００９４】 図８は、油性担体及び水性担体中の両方における７α，１１β−ジメチル−１
７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート（ＣＤＢ−４３８
６Ａ）、両方の担体中のその１１α−メチルアナログ（ＣＤＢ−４３８６）、及
び油性担体中のテストステロン・エナンテート（ＣＤＢ−１１２Ｅ）の皮下投与
後、１０週間期間にわたって１週間の間隔での腹部前立腺重量のグラフである。
水性ビヒクル中の７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレ
ン−３−オン・ブシクレートは、腹部前立腺重量の最も劇的な増大及び維持を示
した。曲線下面積（ＡＵＣ、台形公式によって計算した）は、ゴマ油中で、７α
，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシク
レートの場合、テストステロン・エナンテートの場合よりも約３倍大きかった。
この実験では１１α−メチルアナログは不活性であったので、評価は投与８週間
後に中止した。この実験は、予期せざる、そして望ましい長期間アンドロゲン活
性を提供する、水性懸濁液形態での７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキ
シ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートを提供する能力の重要性を強調す
る。この実験はまた、Ｃ11置換基の立体コンフィギュレーションの重要性を強調
する。 【００９５】 図９は、幾つかの異なるブシクレート・エステル、即ち７α，１１β−ジメチ
ル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート（ＣＤＢ−
４３８６Ａ）、７α−メチル−１４−デヒドロ−１９−ノルテストステロン−１
７β−ブシクレート（ＣＤＢ−４３２７Ａ）、７α−メチル−１９−ノルテスト
ステロン−１７β−ブシクレート（ＣＤＢ−４２８８）、７α−メチル―１６−
デヒドロ−Ｄ−ホモ−１９−ノルテストステロン−１７β−ブシクレート（ＣＤ
Ｂ−４３１８）及び７α−メチル−５α−ジヒドロ−１９−ノルテストステロン
−１７β−ブシクレート（ＣＤＢ−４２８９）の投与後２０週まで、種々の時間
間隔での腹部前立腺重量のグラフである。７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒ
ドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート以外の全てのエステルは油
性担体中で投与された。なぜなら、それらは、室温で固体として存在しないか又
は低融点を有するからである。水性担体中に懸濁された７α，１１β−ジメチル
−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートは、このパラ
メーターが計算された１０週期間にわたって最大のＡＵＣを示した。しかし、Ｃ
ＤＢ−４３２７Ａは、２０週の観察期間全体にわたって、腹部前立腺サイズの驚
くべき刺激を示した。これは、現在知られている最も活性のある合成アンドロゲ
ンの１つである。残りの活性剤は、相対的に弱い活性を示した。この実験は、活
性の予測は、活性剤の構造、又は活性剤の投与と関連して使用される担体に基づ
くものではないことを証明していると言うことができる。 【００９６】 検死で動物から採った血清サンプルは、遊離アルコール（７α，１１β−ジメ
チル−１９−ノルテストステロン）の存在を示し、それは、１０週の観察期間に
わたって時間と共に減少した。結果を図１０に提供する。水性担体中に懸濁した
７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブ
シクレートは、遊離アルコールの最高レベルを提供し、１０週の観察期間にわた
ってこれらの相対的に高いレベルを維持した。 【００９７】 実施例６ 本実施例は、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン
−３−オン・ブシクレート（化合物Ｉ）を合成するための好適なプロセスを記載
する。図１１を参照しうる。 【００９８】 Ａ． ７α−メチルエストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオン（化合物２） の製造 逆プラスチック漏斗を通し窒素フラッシュの下、五フッ化アンチモン（１１０
ｍＬ，５．７９ｍｏｌ）をテフロン（登録商標）ジャーに計って入れた。４℃に
冷却したフッ化水素（４３６ｎＬ，２１．８ｍｏｌ）を、最初にテフロン分離漏
斗に集め、次いで非常に注意して、窒素フラッシュ下、反応容器に加えた。急速
な混合を確実にすることを失敗すると爆発が起こりうる。混合液を撹拌しながら
、それを０℃まで２０分間冷却した。７α−メチルエストロン・メチルエステル
（化合物１，２５．０ｇ，８３．８ｍｍｏｌ）を、窒素下注意深く加えた。反応
系を０℃で２．５時間撹拌し、その後、それを、飽和炭酸カリウム（３００ｍＬ
，９００ｇ／１０００ｍＬ）と氷との混合液を含むプラスチックビーカーにゆっ
くりと注いだ。ｐＨを約８に調整するために、更なる炭酸カリウムを使用した。
次いで、この混合液を塩化メチレンで抽出し（３回）、有機部を水とブラインで
洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を真空除去し、粗油状物２４．８ｇを
得た。この粗物質は化合物２と異性体副産物４，６−ジエン−ジオン−３，２０
（化合物３）を２：１の比で含む。それ故、粗物質を、ＣＨ２Ｃｌ２中３％アセ
トンで溶出するシリカゲル（６３−２００メッシュ）のドライカラムクロマトグ
ラフィーに供した。これは、所望の生成物（化合物２）１５ｇを含むセグメント
を与えた。抽出後、溶媒のエバポレーション、続いてエーテルによる粉砕によっ
て、収率３８．８％で、化合物２を９．２４ｇ得た。この物質からの母液を、カ
ラムの他のプリンシプル(principle)部と混合し、同じ条件を用いて再クロマト
を行った。セグメントの粉砕により、所望の生成物（化合物２）を更に０．１９
ｇ得た。全量は、収率３９．６％で９．４３ｇであった。m.p. 204-205℃. (Lit
. m.p. = (8). FRIR (KBr, 拡散反射) : νmax3454, 3282, 3030, 2968, 2928,
2902, 1737, 1652, 1600及び1580 cm-l. NUR (1H, CDCl3) δ 0.859 (d, 3H, J=
3.5Hz), C7α-CH3), 1.001 (s, 3H, C18-CH3)及び5.726 (s, 1H, C4-CH). NMR (
13C, CDCl3) δ 12.641, 21.835, 24.885, 25.576, 28.021, 30.626, 35,621, 3
6.893, 39.416, 42.4779, 45.966, 123.259 (C-4), 126.081 (C-10)m 140.295 (
C-9), 154.572 (C-5), 199.052 (C-3)及び219.633 (C-17). 【００９９】 Ｂ． ３，３−エチレンジオキシ−７α−メチル−１７β−ヒドロキシエストラ −５（１０），９（１１）−ジエン（化合物４）の製造 ジオン（化合物２，１０．０ｇ，３５．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ
）溶液を０℃に冷却し、水素化トリ−tert−ブトキシアルミニウムリチウムのＴ
ＨＦ溶液（１．０Ｍ／ＴＨＦ，４０．０ｍＬ，８．９ｍｍｏｌ）で滴下処理した
。混合液を０℃で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）を加え、溶媒の
大部分を真空除去した。残渣を冷０．１Ｎ ＨＣｌで希釈し、水性混合液をＥｔ
ＯＡｃで抽出した（３回）。ＥｔＯＡｃ層を水とブラインで洗浄し、一緒にし、
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をエバポレートし、安定な泡状物１０．６１ｇ
を得た。次いで、該物質をベンゼン（１Ｌ）に溶解した。エチレングリコール（
１０．０ｍＬ）を加え、次いでｐ−トルエンスルホン酸（５００ｍｇ）を加えた
。得られた混合液を加熱還流しつつ、Dean-Starkトラップからベンゼン約５００
ｍＬを排出した。混合液を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。ベン
ゼン溶液を水とブラインで洗浄した。水性洗浄液をＥｔＯＡｃで抽出した（２回
）。一緒にした有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をエバポレートし
て、安定な泡状物１２．６１ｇを得た。該物質をクロマトグラフし（ＣＨ2Ｃｌ2 中５％アセトン）、ケタール（化合物４）を収率８７％で１０．０５ｇ得た。NM
R (CDC13) δ 0.725 (s, 3H, C18-CH3), 0.727 (d, 3H, J=7.2Hz, C7α-CH3), 3
.777 (t, 1H, J=8.7Hz, C17α-CH), 3.979 (m, 4H, 3-ケタール)及び5.638 (m,
1H, C11=CH). MS (EI) m/z : 相対強度: 330 (M+). 【０１００】 Ｃ． ３，３−エチレンジオキシ−７α−メチル−５α，１０α−エポキシ−１ ７β−ヒドロキシエストラ−９（１１）エン（化合物５）の製造 ＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）中のヘキサフルオロアセトン（３０．０ｇ，１３６
．２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。激しく撹拌しながら、３０％過酸化
水素（１４．０ｍＬ，１３６．２ｍｍｏｌ）と固体のリン酸水素二ナトリウム（
５．８６ｇ，４１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を０℃で１／２時
間撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ）中のケタール（化合物４，１５．０ｇ，
４５．３９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合液を４℃で２４時間撹拌した。次いで
、混合液を１０％亜硫酸ナトリウム溶液で希釈し、次いでＣＨ2Ｃｌ2で抽出した
（３回）。抽出液を水とブラインで洗浄し、一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒をエバポレートして、化合物５を１６．２６ｇ得た。この物質は、更に
精製せずに次の反応で使用した。NMR (CDCl3) δ 0.725 (s, 3H, C18-CH3), 0.7
62 (d, 3H, J=7.2Hz, C7α-CH3), 3.758 (t, 1H, J= 8.7Hz, C17α-CH), 3.895
(d, 4H, 3-ケタール)及び6.00 (m, 1H, C11=CH). 【０１０１】 Ｄ． ３，３−エチレンジオキシ−７α，１１β−ジメチル−５α，１７β−ジ ヒドロキシエストラ−９−エン（化合物６）の製造 メチルマグネシウムブロミド（１．４Ｍ ＴＨＦ／トルエン，２１０ｍＬ，２
９５ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に加え、塩化銅（Ｉ）（２．９２
ｇ，２９．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１／２時間撹拌後、ＴＨＦ（４５０ｍ
Ｌ）中のエポキシド（化合物５，１６．２６ｇ，４６．９９ｍｍｏｌ）の溶液を
５分かけて滴下した。混合液を室温で３時間撹拌した。混合液を飽和塩化アンモ
ニウム溶液で希釈し、１／２時間、混合液中に空気をバブリングし、Ｃｕ（Ｉ）
をＣｕ（ＩＩ）に酸化した。水性混合液をエーテルで抽出した（３回）。エーテ
ル抽出液を水とブラインで洗浄し、一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
をエバポレートして、黄色半固体１６．７０ｇを得た。該物質をエーテルで粉砕
し、固体を濾過して、グリニャール生成物の混合物（７α，１１α−ジメチル及
び７α，１１β−ジメチル、それぞれ化合物６ａ及び６ｂと命名）８．８６ｇを
得た。濾液のエバポレーションにより、安定な泡状物７．４ｇを得た。全量は、
定量収量で１６．２６ｇであった。 【０１０２】 Ｅ． 異性体化合物７ｂ及び７ａ（約３／７混合物として）への化合物６ａ及び ６ｂの混合物の加水分解 上記工程Ｄからの固体（化合物６ａ及び６ｂを含む；１６．２６ｇ，５４．２
ｍｍｏｌ）を、酢酸／ＴＨＦ／水（３：１：１，５００ｍＬ）に溶解し、２時間
加熱還流した。溶媒を真空蒸発させ、混合液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈
した。次いで、混合液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2抽出液を水、ブライ
ンで洗浄し、一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒をエバポレートして
、７．４５ｇを得た。該物質をクロマトグラフし（１０％アセトン／塩化メチレ
ン）、化合物７ａ及び７ｂ（それぞれ、７α，１１α−ジメチル及び７α，１１
β−ジメチル）を５．１２ｇ得た。工程Ｄで得られた泡状物を同じように処理し
、クロマトグラフィー後、化合物７ａ及び７ｂを更に２．７３ｇ得た。全量は、
収率４５．９％で７．８５ｇであった。NMR (CDC13) δ 0.747 (d, 3H, J=7Hz,
C7α-CH3), 0.780 (s, 3H, 化合物6bのC18-CH3), 0.963 (s, 3H, 化合物6aのC18
-CH3), 1.077 (d, 3H, J=7Hz, C11α-CH3), 1.173 (d, 3H, J=7Hz, C11β-CH3),
及び3.770 (t, 1H, J=8.7Hz, C17α-CH. 【０１０３】 Ｆ． ３，３−エチレンジオキシ−７α，１１−ジメチル−１７β−ヒドロキシ エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン（化合物８）の製造 ベンゼン（５００ｍＬ）中の化合物７ａ／７ｂ（２．０ｇ，６．６５ｍｍｏｌ
）の溶液を、エチレングリコール（５．０ｍＬ）とｐ−トルエンスルホン酸（２
５０ｍｇ）で処理した。混合液を、水の共沸除去を伴いながら還流加熱した。溶
媒約２５０ｍＬを蒸留除去した。混合液を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム
溶液で希釈した。混合液をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を水とブラ
インで洗浄し、一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をエバポレートして
、収率９３．９％で安定な泡状物２．１５ｇを得た。該物質はＴＬＣで均一で、
出発物質より極性ではなかった。NNM (CDCl3) δ 0.716 (s, 3H, C18-CH3), 0.7
25 (d, 3H, J=7.2Hz, C7α-CH3), 1.801 (br s, 3H, C11-CH3), 3.755 (t, 1H,
J=8.7, C17α-CH) 及び4.003 (m, 4H, 3-ケタール). 【０１０４】 Ｇ． 化合物８の加水分解経由による７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロ キシエストラ−４，９−ジエン−３−オン（化合物７ｂ／７ａ，約１０／１）の 製造 ケタール（化合物８，２．１５ｇ，６．２４ｍｍｏｌ）をメタノール（２００
ｍＬ）に溶解し、１０％ＨＣｌを１０．０ｍＬ加えた。溶液を１８時間還流加熱
した。溶媒を真空蒸発させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。水性
混合液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。塩化メチレン抽出液を水とブラインで洗浄し、
一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をエバポレートして、安定な泡状物
１．８９ｇを得た。該物質をクロマトグラフし（ＣＨ2Ｃｌ2中１０％アセトン）
、収率５０．８％で７α，１１β−ジメチル化合物（化合物７ｂ）９５０ｍｇを
得た。また、化合物７ａ／７ｂ混合物７０３ｍｇが単離され、ケタール化と平衡
プロセスへ再び供され、更なる物質を得た。化合物７ｂ：NMR (CDC13) δ 0.790
(d, 3H, J=7.2Hz, C7α-CH3), 0.963 (s, 3H, C18-CH3), 1.172 (d, 3H, C11β
-CH3), 3.186 (m, 5ライン, 1H, C11α-CH), 3.661 (t, 1H, J=8.7Hz, C17α-CH
)及び5.702 (s, 1H, C4-CH). 【０１０５】 Ｈ． ７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オ ン（化合物１０）の製造 小片に切断されたリチウム線（２５３ｍｇ，３６．４５ｍｍｏｌ）を、（ナト
リウムから）再蒸留したアンモニア（３００ｍＬ）に加え、１／２時間、混合液
をアンモニア還流（−３５℃）しながら撹拌した。混合液を−７８℃に冷却し、
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のジエノン（化合物７ｂ，３．６５ｇ，１２．１５ｍｍ
ｏｌ）の溶液とｔ−ブタノール（１．１６ｍＬ，１２．１５ｍｍｏｌ）を滴下し
た。添加が完了したら、反応液を１５分撹拌し、過剰のリチウムをイソプレン（
約１．０ｍＬ）の添加によって破壊し、最後に、固体塩化アンモニウム（１５ｇ
）の添加でクエンチした。アンモニアをアルゴンガス下エバポレートし、混合液
を０．１Ｎリン酸緩衝液ｐＨ＝７．０で希釈した。混合液をエーテルで抽出した
。エーテル抽出物を水とブラインで洗浄し、一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒をエバポレートして、定量収量で淡黄色固体として化合物９を３．８３
ｇ得た。該物質はＴＬＣで均一であり、更に精製せず以下の反応で使用した。NM
R (CDCl3) δ 0.812 (d, 3H, J=7.2Hz, C7α-CH3)m 0.877 (s, 3H, C18-CH3), 0
.903 (d, 3H, J=7.2 Hz, C11β-CH3), 2.754 (br q, 2H, C4-CH2-), 及び3.660
(t, 1H, J=8.8Hz, C17α-CH). 【０１０６】 上記で製造された物質をメタノール（４００ｍＬ）に溶解し、１０％ＨＣｌ（
２０ｍＬ）を加え、混合液を３時間還流加熱した。溶媒をエバポレートし、残渣
を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。混合液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。塩化
メチレン抽出液を水とブラインで洗浄し、一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥した
。溶媒をエバポレートして、安定な泡状物３．８１ｇを得た。該物質をクロマト
グラフし（ＣＨ2Ｃｌ2中１０％アセトン）、収率９６．５％で化合物１０を３．
５４ｇ得た。該物質を、エーテル／ヘキサンから再結晶し、収率８６％で細かな
白色針状結晶として化合物１０を３．１４ｇ得た。融点＝１５５−１５７℃。流
速１ｍＬ／分及びλ＝２４０ｎｍで、５０％水性ＣＨ3ＣＮで溶出するNovaPak
Ｃ18カラムでの逆相ＨＰＬＣによる分析は、この物質が９９％超の純度を有する
ことを示した。FTIR (KBr,拡散反射) : νmax3470, 2950, 1663及び1622cm-l. N
MR (CDC13) δ 0.770 (d, 3H, J=7.2Hz, C7α-CH3), 0.886 (s, 3H, C18-CH3),
1.075 (d, 3H, J=7.2Hz, C11β-CH3), 3.626 (t, 1H, J=8.7Hz, C17α-CH)及び5
.849 (br s, 1H, C4-CH). MS (EI) m/z 相対強度: 302 (M+). C20H3002の分析計
算値: C, 79.42, H, 10.00. 実測値: C, 79.18; H, 10.00. 【０１０７】 Ｉ． ７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オ ン・1７β−トランス−４−ｎ−ブチルシクロヘキサン・カルボキシレート（化
合物Ｉ）の製造 ベンゼン（１０ｍＬ）に溶解したトランス−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカ
ルボン酸クロリド（化合物１１，２．２５ｇ，１１０ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（
１００ｍＬ）とピリジン（５．０ｍＬ）の混合物中の７α，１１β−ジメチル−
１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン（化合物１０，６０８ｍｇ，２
ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合液を室温で一晩撹拌した。混合液を氷浴で冷却
し、１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液で希釈した。水性混合液をエーテルで抽出し
た。エーテル抽出液を、１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２回）、水及びブライ
ンで洗浄した。一緒にした有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をエバポ
レートして、半固体１．７２ｇを得た。ヘキサンからの該物質（化合物Ｉ）の再
結晶により、収率８２％で白色粉末７６５ｍｇを得た。融点＝１３０−１３２℃
。流速１．２５ｍＬ／分及びλ＝２４０ｎｍで、ＣＨ3ＣＮで溶出するNovaPak
Ｃ18カラムでの逆相ＨＰＬＣによる分析は、化合物Ｉが９９％超の純度であるこ
とを示した。FTIR (KBr,拡散反射) νmax 2933, 1726, 1669及び1621cm-1. MR (
CDCl3) δ 0.779 (d, 3H, J=7.2Hz, C7α-CH3), 0.886 (t, 3H, n-ブチル CH3),
0.923 (s, 3H, C18-CH3), 1.057 (d, 3H, J=7.2Hz, C11β-CH3), 4.545 (t, 1H
, J=8.7Hz, C17α-CH)及び5.848 (br s, 1H, C4-CH). MS (EI) m/z 相対強度: 4
68 (M+, 6.9), 358 (65.3), 302 (12.5), 284 (20.8), 269 (6.9), 259 (12.5),
174 (62.5), 159 (26.5), 147 (19.4), 139 (25.0), 119 (18.1), 110 (75.0),
105 (8.1), 97 (36.1), 83 (100), 69 (38.9)及び55 (58.3). 【０１０８】 実施例７ 本実施例は、皮下注射を介して投与したとき、メチルテストステロン（ＣＤＢ
−１１１Ｃ）に比較してのウンデカノエート（ＣＤＢ−４５２１Ａ）のアンドロ
ゲン力価に関するデータを提供する。 【０１０９】 未成熟（約２１日齢）Sprague-Dawleyラットを麻酔下精巣摘出し、試験を受け
る活性剤の各投与量レベルに対し１０匹の動物の群に無作為に割り振った。各活
性剤を、１０％エタノール／ゴマ油に溶解し、精巣摘出の日に始まる７日間毎日
、皮下注射によって投与した。動物を最後の投与２４時間後に殺し、腹部前立腺
及び精嚢を切り出し、脂肪と結合組織を取り除いて、湿った濾紙にブロットし、
０．１ｍｇ近くまで重量を測った。例えば、Hershberger,L.ら，Myotrophic Act
ivity of 19-nortestosterone And Other Steroids Determined By Modified Le
vator And Muscle Method, Proc.Soc.Exptl.Biol.Med. 83,175-180(1953)を参照
。PROPHETデータマネージメントシステムを用いる通常の方法によって回帰分析
を行った。例えば、Bliss,C., The Statistics of Bioassay(Academic Press, N
ew York,1952)；Hollister,C.,Nucleic Acids Res. 16,1873-75(1988)を参照。
腹部前立腺重量を終点として使用した。なぜなら、それは、アンドロゲン刺激に
対し感受性のある器官であるからである。 【０１１０】 この研究から得たデータを、図１３にグラフ形態で示す。このデータは、油性
担体中で投与したとき、ウンデカノエート（ＣＤＢ−４５２１Ａ）の皮下アンド
ロゲン活性は、テストステロンのものの約半分（０．５２倍、９５％信頼区間で
、０．２９−０．９３）であることを示す。ウンデカノエートを水性担体中で投
与したときに得られた結果と比較した場合、このデータは驚くべきものであった
。 【０１１１】 実施例８ 本実施例は、油性担体又は水性担体中で経口投与したときの、ウンデカノエー
ト（ＣＤＢ−４５２１）及びメチルテストステロン（ＣＤＢ−１１０）のアンド
ロゲン力価に関するデータを提供する。 【０１１２】 未成熟（約２１日齢）Sprague-Dawleyラットを麻酔下精巣摘出し、試験を受け
る活性剤の各投与量レベルに対して１０匹の動物の群に無作為に割り振った。４
つの投与形態を調製した。最初の２つの形態は、１０％エタノール／ゴマ油中の
各活性剤の溶液を構成した。第３と第４の投与形態は、水性担体中での各活性剤
の懸濁液（実施例２に記載、上記）を構成した。次いで、これらの投与形態を、
精巣摘出の日に始まる７日間毎日、動物群を分別するために胃管栄養（経口）に
よって投与した。各担体をまた、対照として動物群を分別するために投与した（
単独）。動物を最後の投与２４時間後に殺し、腹部前立腺及び精嚢を切り出し、
脂肪と結合組織を取り除いて、湿った濾紙にブロットし、０．１ｍｇ近くまで重
量を測った。例えば、Hershberger,L.ら，Myotrophic Activity of 19-nortesto
sterone And Other Steroids Determined By Modified Levator And Muscle Met
hod, Proc.Soc.Exptl.Biol.Med. 83,175-180(1953)を参照。PROPHETデータマネ
ージメントシステムを用いる通常の方法によって回帰分析を行った。例えば、Bl
iss,C., The Statistics of Bioassay(Academic Press, New York,1952)；Holli
ster,C.,Nucleic Acids Res. 16,1873-75(1988)を参照。腹部前立腺重量を終点
として使用した。なぜなら、それは、アンドロゲン刺激に対し感受性のある器官
であるからである。 【０１１３】 この研究から得たデータを、図１４と図４にグラフ形態で示す。このデータは
、油性担体中でのウンデカノエート（ＣＤＢ−４５２１Ａ）の経口アンドロゲン
活性は、同じ油性担体でのメチルテストステロンの約２倍（２．３６倍、９５％
信頼区間で）強力であることを示す。対照的に、実施例２、上記、に記載した水
性担体中のウンデカノエートの経口投与は、同じ水性担体中のメチルテストステ
ロンの力価とほぼ同じ力価（０．９５倍、９５％信頼区間で、０．３６−２．５
）を示した。 【０１１４】 実施例９ 本実施例は、比較的長期間にわたってテストステロン・エナンテート（ＣＤＢ
−１１２Ｆ）のものと較べた７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエス
トル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエート（化合物ＩＩ）の相対活性
を更に説明する。 【０１１５】 未成熟（約２１日齢）Sprague-Dawleyラットを麻酔下精巣摘出し、無作為に４
０匹以上の群に割り振った。動物は、精巣摘出の日に水性懸濁担体及び／又は油
性担体（保存剤として５ｍｇ／ｍｌクロロブタノールを含む１０％エタノール／
９０％ゴマ油、又はオレイン酸エチル）の０．２ｍｌ中ウンデカノエート０．６
ｍｇの単回皮下注射を受けた。第１の標準として、１０％エタノール／ゴマ油又
はオレイン酸エチル担体を用いて、第２の標準として、１０％エタノール／ゴマ
油担体を用いて、エナンテートエステルを処方した。 【０１１６】 本実施例では、水性懸濁液を提供するために用いた担体は、以下のように処方
した：１ｇベンジルアルコール、０．５ｇナトリウム・カルボキシエチルセルロ
ース５０、０．３７６ｇリン酸水素二ナトリウム二水和物、１．４９５ｇリン酸
二水素ナトリウム二水和物。担体の容積を１００ｍｌまでにするように注射用水
（ＷＦＩ）を加える。 【０１１７】 各群から５匹の動物を１週間又は２週間間隔で殺し、腹部前立腺及び精嚢を切
り出し、脂肪と結合組織を取り除いて、湿った濾紙にブロットし、０．１ｍｇ近
くまで重量を測った。 【０１１８】 腹部前立腺重量を終点として使用した。なぜなら、それは、アンドロゲン刺激
に対し感受性のある器官であるからである。前に特定したPROPHETデータマネー
ジメントシステムを用いる通常の方法によって回帰分析を行った。 【０１１９】 図１５は、活性剤のアンドロゲンアッセイのグラフ表示である。各データポイ
ントは、各製剤レベルの各前立腺重量の平均（ｎ＝１０）と平均の標準誤差（Ｓ
ＥＭ）を表す。 【０１２０】 より詳細には、図１５は、油性担体と水性担体の両方中でのウンデカノエート
（ＣＤＢ−４５２１）、油性担体中でのテストステロン・エナンテート（ＣＤＢ
−１１２Ｆ）、及び油性担体（１０％エタノール／ゴマ油）単独の皮下投与後１
０週の期間にわたっての１週間間隔での腹部前立腺重量のグラフである。水性ビ
ヒクル中のウンデカノエートは、腹部前立腺重量の最も劇的な増大と維持を示し
た。曲線下面積（ＡＵＣ、台形公式によって計算された）は、ウンデカノエート
の場合（１８１７ｍｇ−週）は、油性担体中のテストステロン・エナンテートの
場合（ＡＵＣ５５９ｍｇ−週）よりも約３倍大きかった。 【０１２１】 この実験は、予期せざる、そして望ましい長期間アンドロゲン活性を提供する
、水性懸濁液形態でのウンデカノエートを提供する能力の重要性を強調する。こ
の実験はまた、Ｃ11置換基の立体コンフィギュレーションの重要性を強調する。 【０１２２】 実施例１０ 本実施例は、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−４−エ
ン−３−オン・１７−ウンデカノエート（化合物ＩＩ）を合成するための好適な
プロセスを記載する。図１６を参照しうる。 【０１２３】 実施例６に記載した化合物１０の合成は完了した。その後、ウンデカノエート
を、良好な収率で、白色粉末として化合物ＩＩを提供するピリジン中ウンデカノ
イルクロリドによる化合物１０の処理によって製造した。 【０１２４】 ベンゼン（２０ｍＬ）とピリジン（２．０ｍＬ）の混合物中の７α，１１β−
ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン（化合物１０，２
５２ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、ウンデカノイルクロリド（化合物１２
，５００ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）で処理した。混合液を室温で一晩撹拌した。
次いで、混合液を氷浴で冷却し、冷０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で希釈した。
得られた水性混合液をエーテルで抽出した。エーテル抽出液を水とブラインで洗
浄し、一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をエバポレートして、油状物
５２５ｍｇを得た。該物質を、１０％アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2を用いてクロマトグ
ラフし、油状物３９８ｍｇを得た。該物質を冷ペンタンから再結晶し、収率９４
％で白色粉末として化合物ＩＩを３６９．２ｍｇ得た。融点＝６２−６４℃。流
速１．０ｍＬ／ｍｍ及びλ＝２４０ｎｍで、ＣＨ3ＣＮで溶出するNovaPak Ｃ18
カラムでの逆相ＨＰＬＣによる分析は、化合物ＩＩは少なくとも９９．９％の純
度を有することを示した。FTIR (KBr,拡散反射) : νmax2914, 1733, 1678及び1
628cm-1. 1HNMR (CDCl3) δ 0.782 (d, 3H, J = 7.2Hz, C7α-CH3), 0.880 (t,
3H, J =9Hz, -(CH2)9CH 3,), 0.922 (s, 3H, C18-CH3), 1.058 (d, 3H, J =7.2Hz
, C11β-CH3), 4.565 (t, 1H, J =8.4Hz, C17α-CH)及び5.849 (s, 1H, C4-CH=)
. MS (EI) m/z (相対強度) : 470 (M+, 100), 302 (60), 284 (78), 259 (67),
175 (89), 110 (69)及び55 (96). C3lH5003として分析計算値: C, 79.10; H, 10
.70. 実測値: C, 79.33; H, 10.91. 【０１２５】 特許、特許出願及び刊行物を含む、本明細書で引用した任意の参考文献は、引
用によりその全部が本明細書に含まれるものとする。更に、単数での成分への本
明細書での言及は、その特定の成分の少なくとも１つ、即ち１つ以上を示し包含
することが意図されている。 【０１２６】 好適な実施態様を強調して本発明を記載したが、好適な実施態様の変形が使用
されえ、本発明が本明細書に具体的に記載したものとは異なって実施されうるこ
とが意図されていることは、当業者に明白であろう。それ故、本発明は、以下の
特許請求の範囲によって規定される本発明の精神と範囲内に包含される全ての改
変を含む。 【図面の簡単な説明】 【図１】 図１は、非アルキル化Ｃ17位を含む、種々の炭素原子位置を識別する数字を伴
った、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オ
ン・ブシクレートの化学構造を示す。 【図２】 図２Ａは、メチルテストステロンの化学構造を示す。 図２Ｂは、テストステロン・エナンテートの化学構造を示す。 【図３】 図３は、経口投与後の７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エ
ストレン−３−オン・ブシクレートのアンドロゲン力価及び他の化合物のそれを
比較するグラフである。 【図４】 図４は、経口投与後の７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エ
ストレン−３−オン・ブシクレートのアンドロゲン力価及び他の化合物のそれを
比較するグラフである。 【図５】 図５は、皮下注射後の７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エ
ストレン−３−オン・ブシクレートの活性の持続及び他の化合物のそれを比較す
るグラフである。 【図６】 図６は、経口及び皮下注射後の７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ
−４−エストレン−３−オン・ブシクレートのアンドロゲン力価及び他の化合物
のそれを比較するグラフである。 【図７】 図７は、皮下注射後の７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エ
ストレン−３−オン・ブシクレートのアンドロゲン力価及び他の化合物のそれを
比較するグラフである。 【図８】 図８は、皮下注射後の７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エ
ストレン−３−オン・ブシクレートの活性の持続及び他の化合物のそれを比較す
るグラフである。 【図９】 図９は、皮下注射後の７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エ
ストレン−３−オン・ブシクレートの活性の持続及び他の化合物のそれを比較す
るグラフである。 【図１０】 図１０は、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−
３−オン・ブシクレート及び他の化合物の皮下注射後のテストステロン血清レベ
ル（ｐｇ／ｍｌ）を比較するグラフである。 【図１１】 図１１は、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−
３−オン・ブシクレートを製造するための好適な方法の説明である。 【図１２】 図１２は、非アルキル化Ｃ17位を含む、種々の炭素原子位置を識別する数字を
伴った、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−４−エン−３
−オン・１７−ウンデカノエートの化学構造を示す。 【図１３】 図１３は、皮下注射後の７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエスト
ル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエート及びテストステロンのアンド
ロゲン力価を比較するグラフである。 【図１４】 図１４は、経口投与後の７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエスト
ル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエート及びメチルテストステロンの
アンドロゲン力価を比較するグラフである。 【図１５】 図１５は、皮下注射後の７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエスト
ル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエートの活性の持続とテストステロ
ン・エナンテート（ＣＤＢ−１１２Ｆ）のそれを比較するグラフである。 【図１６】 図１６は、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−４−エン
−３−オン・１７−ウンデカノエートを製造するための好適な方法の説明である
。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 5/30 Ａ６１Ｐ 5/30
15/00 15/00
15/10 15/10
15/16 15/16
21/06 21/06
Ｃ０７Ｊ 1/00 Ｃ０７Ｊ 1/00
21/00 21/00
71/00 71/00
// Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ
Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ
，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，
ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ
Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ
，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，
ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ
Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ
，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，
ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 キム、ヒュン ケイ．
アメリカ合衆国、メリーランド州 20819、
ベセスダ、メリーウッド ロウド 6308
Ｆターム(参考） 4C076 AA12 AA14 AA22 BB01 CC17
CC30 DD37 EE53
4C086 AA01 AA03 AA04 DA09 MA01
MA04 MA17 MA23 MA52 MA55
NA05 NA10 ZA81 ZA94 ZC10
4C091 AA01 BB05 CC01 DD01 EE07
FF01 GG02 GG05 HH01 JJ01
KK04 LL01 MM03 NN01 PA02
PA09 QQ01 QQ02 QQ07 QQ18
RR06
4H039 CA10 CA60 CA62 CA99 CD10
CG10 CH70
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項１】 約２５ｍｇ／日までの７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒ
ドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートを必要のある患者に経口投
与することを含む、患者へのホルモン治療の提供方法。 【請求項２】 ホルモン治療を少なくとも３月続ける、請求項１に記載の方
法。 【請求項３】 ホルモン治療が男性患者における性機能低下の治療である、
請求項１に記載の方法。 【請求項４】 約２０ｍｇ／日までの７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒ
ドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートを患者に投与する、請求項
３に記載の方法。 【請求項５】 約１５ｍｇ／日までの７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒ
ドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートを患者に投与する、請求項
４に記載の方法。 【請求項６】 ホルモン治療が男性の避妊である、請求項１に記載の方法。 【請求項７】 治療を少なくとも３月続ける、請求項６に記載の方法。 【請求項８】 約２０ｍｇ／日までの７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒ
ドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートを患者に投与する、請求項
６に記載の方法。 【請求項９】 約１５ｍｇ／日までの７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒ
ドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートを患者に投与する、請求項
６に記載の方法。 【請求項１０】 エストロゲン、プロゲスチン、又は両方の投与を更に含む
、請求項６に記載の方法。 【請求項１１】 ホルモン治療が患者における筋肉量の促進及び維持である
、請求項１に記載の方法。 【請求項１２】 治療を少なくとも３月続ける、請求項１１に記載の方法。 【請求項１３】 ホルモン治療が女性における乳癌のピリアティブ治療であ
る、請求項１に記載の方法。 【請求項１４】 ７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エス
トレン−３−オン・ブシクレートを、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロ
キシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート及び油性担体を含む製剤として
投与する、請求項１に記載の方法。 【請求項１５】 治療期間中、平均投与量約４００ｍｇ／月までの７α，１
１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレー
トを患者に非経口で投与することを含む、患者へのホルモン治療の提供方法。 【請求項１６】 固体としての７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキ
シ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート及び水性担体を含む製剤として７
α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシ
クレートを非経口で投与し、ホルモン治療期間中投与される７α，１１β−ジメ
チル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートの平均量
は、約５０ｍｇ／週までであるように、各間隔で投与される７α，１１β−ジメ
チル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートの量を選
択する、請求項１５に記載の方法。 【請求項１７】 ７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エス
トレン−３−オン・ブシクレートが結晶性であり、製剤が水性担体中の７α，１
１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレー
トの懸濁液を含む、請求項１６に記載の方法。 【請求項１８】 ７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エス
トレン−３−オン・ブシクレート及び水性担体を含む製剤として７α，１１β−
ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートを非
経口で投与し、約１月以上の期間に１度、約２００ｍｇまでの７α，１１β−ジ
メチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートを投与
する、請求項１５に記載の方法。 【請求項１９】 ７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エス
トレン−３−オン・ブシクレート及び水性担体を含む製剤として７α，１１β−
ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートを非
経口で投与し、約２月以上の期間に１度、約４００ｍｇまでの７α，１１β−ジ
メチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートを投与
する、請求項１５に記載の方法。 【請求項２０】 ７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エス
トレン−３−オン・ブシクレート及び水性担体を含む製剤として７α，１１β−
ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートを非
経口で投与し、約３月以上の期間に１度、約６００ｍｇまでの７α，１１β−ジ
メチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートを投与
する、請求項１５に記載の方法。 【請求項２１】 ７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エス
トレン−３−オン・ブシクレート及び水性担体を含む製剤として７α，１１β−
ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートを非
経口で投与し、約２週間以上の期間に１度、約１００ｍｇまでの７α，１１β−
ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートを投
与する、請求項１５に記載の方法。 【請求項２２】 ホルモン治療が男性患者における性機能低下の治療である
、請求項１５に記載の方法。 【請求項２３】 ７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エス
トレン−３−オン・ブシクレート及び水性担体を含む非経口製剤中で７α，１１
β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート
を投与する、請求項１５に記載の方法。 【請求項２４】 少なくとも約１月の間隔に１度、約１５０ｍｇ〜約４５０
ｍｇの７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オ
ン・ブシクレートを非経口で投与する、請求項１５に記載の方法。 【請求項２５】 少なくとも約２月の間隔に１度、７α，１１β−ジメチル
−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートを非経口で投
与する、請求項２４に記載の方法。 【請求項２６】 少なくとも約３月の間隔に１度、７α，１１β−ジメチル
−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートを非経口で投
与する、請求項２５に記載の方法。 【請求項２７】 ホルモン治療が男性の避妊である、請求項１５に記載の方
法。 【請求項２８】 約２００ｍｇ／週まで、７α，１１β−ジメチル−１７β
−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートを非経口で投与する、
請求項２７に記載の方法。 【請求項２９】 避妊有効量のエストロゲン、プロゲスチン、又はそれらの
混合物の投与を更に含み、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−
エストレン−３−オン・ブシクレートを、少なくとも約２週の間隔で約１００ｍ
ｇまで非経口で投与する、請求項２７に記載の方法。 【請求項３０】 ７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エス
トレン−３−オン・ブシクレートを、少なくとも約２週の間隔で約７５ｍｇまで
非経口で投与する、請求項２９に記載の方法。 【請求項３１】 約２５ｍｇまでの７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒド
ロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート、及び医薬として許容される
担体を含む経口投与製剤。 【請求項３２】 医薬として許容される担体が油を含む、請求項３１に記載
の経口投与製剤。 【請求項３３】 製剤が約２０ｍｇまでの７α，１１β−ジメチル−１７β
−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートを含む、請求項３２に
記載の経口投与製剤。 【請求項３４】 製剤が約１５ｍｇまでの７α，１１β−ジメチル−１７β
−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレートを含む、請求項３３に
記載の経口投与製剤。 【請求項３５】 約３００ｍｇまでの７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒ
ドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート、及び水を含む非経口投与
用水性製剤。 【請求項３６】 ７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エス
トレン−３−オン・ブシクレートが結晶形態である、請求項３５に記載の水性製
剤。 【請求項３７】 ７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エス
トレン−３−オン・ブシクレートの製造方法であって、 （ａ）化合物１ 【化１】 のエーテル基をカルボニル基に変換し、化合物２ 【化２】 を提供する工程と； （ｂ）化合物２のカルボニル基をケタール化し、化合物４ 【化３】を提供する工程と； （ｃ）化合物４をエポキシ化し、化合物５のエポキシド 【化４】 を提供する工程と； （ｄ）化合物５のエポキシド環を開き、Ｃ11にアルキル基を置換し、グリニャー
ル試薬の使用によって、化合物６ 【化５】６ａ：Ｒ＝アルファ−Ｍｅ ６ｂ：Ｒ＝ベータ−Ｍｅ （７α−及び７β−メチル異性体、それぞれ化合物６ａ及び６ｂの混合物を含む
）を提供する工程と； （ｅ）化合物６を脱ケタール化及び脱水し、化合物７ 【化６】 ７ａ：Ｒ＝アルファ−Ｍｅ ７ｂ：Ｒ＝ベータ−Ｍｅ を提供する工程と； （ｆ）化合物７ａを、化合物９ 【化７】に変換する工程と； （ｇ）化合物９を、化合物１０ 【化８】 に変換する工程と； （ｈ）化合物１０をエステル化し、化合物Ｉ 【化９】 （７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・
ブシクレート）を提供する工程と； を含む方法。 【請求項３８】 工程（ｆ）の前に、化合物７の異性体をケタール化し、化
合物８ 【化１０】 を提供し、次いで、化合物８を脱ケタール化し、次にエピマー化を行うことを更
に含み、１１α−メチル異性体（化合物７ａ）に対する１１β−メチル異性体（
化合物７ｂ）の比を増大させる、請求項３７に記載のプロセス。 【請求項３９】 １５５〜１５７℃の融点を有する式１０ 【化１１】 の結晶性化合物。 【請求項４０】 式５ 【化１２】の化合物。 【請求項４１】 式６ 【化１３】 ６ａ：Ｒ＝アルファ−Ｍｅ ６ｂ：Ｒ＝ベータ−Ｍｅ の化合物。 【請求項４２】 式７ 【化１４】７ａ：Ｒ＝アルファ−Ｍｅ ７ｂ：Ｒ＝ベータ−Ｍｅ の化合物。 【請求項４３】 式９ 【化１５】 の化合物。 【請求項４４】 １３０〜１３２℃の融点を有する、式Ｉ 【化１６】の結晶性化合物。 【請求項４５】 結晶性化合物Ｉの純度が少なくとも９９％である、請求項
４２に記載の化合物。 【請求項４６】 必要のある患者への約７５ｍｇ／日までの７α，１１β−
ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカ
ノエートの経口投与を含む、患者へのホルモン治療の提供方法。 【請求項４７】 ホルモン治療を少なくとも３月続ける、請求項４６に記載
の方法。 【請求項４８】 ホルモン治療が男性患者における性機能低下の治療である
、請求項４６に記載の方法。 【請求項４９】 約５０ｍｇ／日までの７α，１１β−ジメチル−１７β−
ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエートを患者に投
与する、請求項４８に記載の方法。 【請求項５０】 約２５ｍｇ／日までの７α，１１β−ジメチル−１７β−
ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエートを患者に投
与する、請求項４９に記載の方法。 【請求項５１】 ホルモン治療が男性の避妊である、請求項４６に記載の方
法。 【請求項５２】 治療を少なくとも３月続ける、請求項５１に記載の方法。 【請求項５３】 約５０ｍｇ／日までの７α，１１β−ジメチル−１７β−
ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエートを患者に投
与する、請求項５１に記載の方法。 【請求項５４】 約３０ｍｇ／日までの７α，１１β−ジメチル−１７β−
ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエートを患者に投
与する、請求項５１に記載の方法。 【請求項５５】 エストロゲン、プロゲスチン、又は両方の投与を更に含む
、請求項５１に記載の方法。 【請求項５６】 ホルモン治療が、患者における筋肉量の促進及び維持であ
る、請求項４６に記載の方法。 【請求項５７】 治療を少なくとも３月続ける、請求項５６に記載の方法。 【請求項５８】 ホルモン治療が、女性における乳癌のピリアティブ治療で
ある、請求項４６に記載の方法。 【請求項５９】 ７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−
４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエートを、７α，１１β−ジメチル−１
７β−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエート及び
油性担体を含む製剤として投与する、請求項４７に記載の方法。 【請求項６０】 治療期間中、平均投与量約６００ｍｇ／月までの７α，１
１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン・１７−ウ
ンデカノエートを患者に非経口で投与することを含む、患者へのホルモン治療の
提供方法。 【請求項６１】 固体としての７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキ
シエストル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエート及び水性担体を含む
製剤として７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−４−エン−
３−オン・１７−ウンデカノエートを非経口で投与し、ホルモン治療期間中投与
される７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−４−エン−３−
オン・１７−ウンデカノエートの平均量が、約５０ｍｇ／週までであるように、
各間隔で投与される７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−４
−エン−３−オン・１７−ウンデカノエートの量を選択する、請求項６０に記載
の方法。 【請求項６２】 ７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−
４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエートが結晶性であり、製剤が水性担体
中の７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オ
ン・１７−ウンデカノエートの懸濁液を含む、請求項６１に記載の方法。 【請求項６３】 ７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−
４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエート及び水性担体を含む製剤として７
α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン・１
７−ウンデカノエートを非経口で投与し、少なくとも約１月の期間に１度、約６
００ｍｇまでの７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−４−エ
ン−３−オン・１７−ウンデカノエートを投与する、請求項６０に記載の方法。 【請求項６４】 ７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−
４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエート及び水性担体を含む製剤として７
α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン・１
７−ウンデカノエートを非経口で投与し、少なくとも約２月の期間に１度、約４
５０ｍｇまでの７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−４−エ
ン−３−オン・１７−ウンデカノエートを投与する、請求項６０に記載の方法。 【請求項６５】 ７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−
４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエート及び水性担体を含む製剤として７
α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン・１
７−ウンデカノエートを非経口で投与し、少なくとも約３月の期間に１度、約３
００ｍｇまでの７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−４−エ
ン−３−オン・１７−ウンデカノエートを投与する、請求項６０に記載の方法。 【請求項６６】 ホルモン治療が男性患者における性機能低下の治療である
、請求項６０に記載の方法。 【請求項６７】 ７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−
４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエート及び水性担体を含む非経口製剤中
で７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン
・１７−ウンデカノエートを投与する請求項６１に記載の方法。 【請求項６８】 少なくとも約１月の期間に１度、約１５０ｍｇ〜約４５０
ｍｇの７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−４−エン−３−
オン・１７−ウンデカノエートを非経口で投与する、請求項６７に記載の方法。 【請求項６９】 少なくとも約２月の期間に１度、７α，１１β−ジメチル
−１７β−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエート
を非経口で投与する、請求項６８に記載の方法。 【請求項７０】 少なくとも約３月の期間に１度、７α，１１β−ジメチル
−１７β−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエート
を非経口で投与する、請求項６７に記載の方法。 【請求項７１】 ホルモン治療が男性の避妊である、請求項６０に記載の方
法。 【請求項７２】 約２００ｍｇ／週までの平均投与量で、７α，１１β−ジ
メチル−１７β−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカノ
エートを非経口で投与する、請求項７１に記載の方法。 【請求項７３】 避妊有効量のエストロゲン、プロゲスチン、又はそれらの
混合物の投与を更に含み、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエスト
ル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエートを、少なくとも約２週の間隔
で約１００ｍｇまで非経口で投与する、請求項７１に記載の方法。 【請求項７４】 ７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−
４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエートを、少なくとも約１月の間隔で約
７５ｍｇまで非経口で投与する、請求項７３に記載の方法。 【請求項７５】 約７５ｍｇまでの７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒド
ロキシエストル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエート及び医薬として
許容される担体を含む経口投与製剤。 【請求項７６】 医薬として許容される担体が油を含む、請求項５０に記載
の経口投与製剤。 【請求項７７】 製剤が約２５ｍｇまでの７α，１１β−ジメチル−１７β
−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエートを含む、
請求項７６に記載の経口投与製剤。 【請求項７８】 製剤が約１５ｍｇまでの７α，１１β−ジメチル−１７β
−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエートを含む、
請求項７７に記載の経口投与製剤。 【請求項７９】 約６００ｍｇまでの７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒ
ドロキシエストル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエート、及び水を含
む非経口投与用水性製剤。 【請求項８０】 ７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−
４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエートは結晶形態である、請求項７９に
記載の水性製剤。 【請求項８１】 ７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−
４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエート（化合物ＩＩ）の製造方法であっ
て、 （ａ）化合物１ 【化１７】 のエーテル基をカルボニル基に変換し、化合物２ 【化１８】 を提供する工程と； （ｂ）化合物２のカルボニル基をケタール化し、化合物４ 【化１９】 を提供する工程と； （ｃ）化合物４をエポキシ化し、化合物５のエポキシド 【化２０】 を提供する工程と； （ｄ）化合物５のエポキシド環を開き、Ｃ11にアルキル基を置換し、グリニャー
ル試薬の使用によって、化合物６ 【化２１】６ａ：Ｒ＝アルファ−Ｍｅ ６ｂ：Ｒ＝ベータ−Ｍｅ （７α−及び７β−メチル異性体、それぞれ化合物６ａ及び６ｂの混合物を含む
）を提供する工程と； （ｅ）化合物６を脱ケタール化及び脱水し、化合物７ 【化２２】 ７ａ：Ｒ＝アルファ−Ｍｅ ７ｂ：Ｒ＝ベータ−Ｍｅ を提供する工程と； （ｆ）化合物７ａを、化合物９ 【化２３】に変換する工程と； （ｇ）化合物９を、化合物１０ 【化２４】 に変換する工程と； （ｈ）化合物１０をエステル化し、化合物ＩＩ 【化２５】 を提供する工程と； を含む方法。 【請求項８３】 結晶形態である７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロ
キシエストル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエート（化合物ＩＩ）。 【請求項８４】 融点６２〜６４℃を有する、請求項８３に記載の化合物。 【請求項８５】 結晶性７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエス
トル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエートの純度が少なくとも９９％
である、請求項８３に記載の化合物。
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