JP2003531103A - ｃ−ＪＵＮＮ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）および他のタンパク質キナーゼの阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式(Ｉ) 【化１】 〔式中、Ｒ^１はＨ、ＣＯＮＨ_２、Ｔ_(n)−ＲまたはＴ_(n)−Ａｒ^２、ｎは０または１、およびＧ、ＸＹＺ、およびＱＷは下記の通りである〕の化合物を提供する。これらの化合物は、タンパク質キナーゼの阻害剤、特に細胞増殖、細胞死および細胞外刺激に対する反応に関与する哺乳類タンパク質キナーゼであるＪＮＫの阻害剤である。本発明はまたこれらの阻害剤の製造法に関する。本発明はまた本発明の阻害剤を含む医薬組成物、およびこれらの組成物の種々の疾患の処置および予防における利用法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、１９９９年８月１３日出願の米国仮出願番号６０／１４８,７９５
号；１９９９年１１月２２日出願の米国仮出願番号６０／１６６,９２２号およ
び２０００年６月１４日出願の米国仮出願番号６０／２１１,５１７号の特権を
請求している。

【０００２】 発明の技術分野 本発明は、タンパク質キナーゼ、特に分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ
(ＭＡＰ)キナーゼファミリーのメンバーであるｃ−Ｊｕｎ Ｎ−末端キナーゼ(
ＪＮＫ)の阻害剤に関する。ＪＮＫをコードする多くの異なる遺伝子およびイソ
形がある。ＪＮＫファミリーのメンバーは、環境ストレスおよび炎症性サイトカ
インに反応してシグナル伝達を調節し、多くの異なる疾患を媒介する役割を有す
ることが暗示されている。本発明はまたこれらの阻害剤を産生する方法に関する
。本発明はまた本発明の阻害剤を含む医薬組成物、およびこれらの組成物の種々
の疾患の処置および予防における利用法を提供する。

【０００３】 発明の背景 哺乳類細胞は、細胞外シグナル調節キナーゼ(ＥＲＫ)、ｐ３８ ＭＡＰキナー
ゼおよびｃ−Ｊｕｎ Ｎ−末端キナーゼ(ＪＮＫ)を含む分裂促進因子活性化タン
パク質(ＭＡＰ)キナーゼファミリーのメンバーにより媒介されるシグナル伝達カ
スケードの活性化により、細胞外刺激に応答する。ＭＡＰキナーゼ(ＭＡＰＫ)は
、成長因子、サイトカイン、ＵＶ照射およびストレス誘導動因を含む種々のシグ
ナルにより活性化される。ＭＡＰＫは、セリン／スレオニンキナーゼであり、そ
の活性化は活性化ループにおけるＴｈｒ−Ｘ−Ｔｙｒセグメントでのスレオニン
およびチロシンの２重リン酸化により起こる。ＭＡＰＫは転写因子を含む種々の
基質をリン酸化し、続いて遺伝子の特異的セットの発現を調節し、したがって刺
激に対する特異的な応答を媒介する。

【０００４】 一つの特に興味深いキナーゼファミリーは、ｃ−Ｊｕｎ ＮＨ_２−末端タンパ
ク質キナーゼ(ＪＮＫとしても既知)である。３つの異なる遺伝子、ＪＮＫ１、Ｊ
ＮＫ２、ＪＮＫ３が同定されており、ＪＮＫの少なくとも１０個の異なるスプラ
イシングイソ形が哺乳類細胞に存在する[Gupta et al., EMBO J., 15:2760-70 (
1996)]。ＪＮＫファミリーのメンバーは、腫瘍壊死因子−α(ＴＮＦα)およびイ
ンターロイキン−１β(ＩＬ−１β)のような炎症性サイトカイン、ならびにアニ
ソマイシン、ＵＶ照射、低酸素症および浸透圧衝撃を含む環境的ストレスにより
活性化される[Minden et al., Biochemica et Biophysica Acta, 1333:F85-F104
(1997)]。

【０００５】 ＪＮＫの下流基質は、転写因子ｃ−Ｊｕｎ、ＡＴＦ−２、Ｅｌｋ１、ｐ５３お
よび細胞壊死ドメインタンパク質(ＤＥＮＮ)を含む[Zhang et al., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, 95:2586-91 (1998)]。各ＪＮＫイソ形は、これらの基質に異
なる親和性で結合し、インビボでの異なるＪＮＫの基質特異性によるシグナル伝
達経路の調節を示唆する(Gupta et al., 前掲)。

【０００６】 ＪＮＫは、他のＭＡＰＫと一緒に、癌、トロンビン−誘導血小板凝集、免疫不
全疾患、自己免疫疾患、細胞死、アレルギー、骨粗鬆症および心臓疾患に対する
細胞性応答の媒介における役割を有することが暗示されている。ＪＮＫ経路の活
性化に関連する治療の標的は、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、慢性関節リウマチ、
喘息、骨関節症、虚血、癌および神経退行性疾患を含む。

【０００７】 いくつかの報告が、肝臓疾患または肝臓虚血に関連したＪＮＫ活性化の重要性
を詳述している[Nat. Genet. 21:326-9 (1999); FEBS Lett. 420:201-4 (1997);
J. Clin. Invest. 102:1942-50 (1998); Hepatology 28:1022-30 (1998)]。し
たがって、ＪＮＫの阻害剤は、種々の肝臓疾患の処置に有用であり得る。

【０００８】 心筋梗塞または鬱血性心不全のような心臓血管疾患におけるＪＮＫの役割もま
た、ＪＮＫが種々の形の心臓ストレスに対する肥大性応答を媒介することを示す
と報告している[Circ. Res. 83:167-78 (1998); Circulation 97:1731-7 (1998)
; J. Biol. Chem. 272:28050-6 (1998); Circ. Res. 79:162-73 (1996); Circ.
Res. 78:947-53 (1996); J. Clin. Invest. 97:508-14 (1996)]。

【０００９】 ＪＮＫカスケードがまたＩＬ−２プロモーターの活性化を含むＴ細胞活性化に
おける役割を担うことが証明されている。したがって、ＪＮＫの阻害剤はまた異
常免疫応答の変更における治療的価値を有し得る[J. Immunol. 162:3176-87 (19
99); Eur. J. Immunol. 28:3867-77 (1998); J. Exp. Med. 186:941-53 (1997);
Eur. J. Immunol. 26:989-94 (1996)]。

【００１０】 種々の癌におけるＪＮＫ活性化の役割も確立されており、癌におけるＪＮＫ阻
害剤の使用の可能性を示唆する。例えば、構造的に活性化されたＪＮＫは、ＨＴ
ＬＶ−１媒介腫瘍形成に関連する[Oncogene 13:135-42 (1996)]。ＪＮＫは、カ
ポジ肉腫(ＫＳ)に役割を有し得る。なぜなら、ＫＳ細胞におけるｂＦＧＦおよび
ＯＳＭの増殖的効果が、ＪＮＫシグナル伝達経路におけるそれらの活性化により
媒介されると考えられているためである[J. Clin. Invest. 99:1798-804 (1997)
]。血管内皮成長因子(ＶＥＧＦ)、ＩＬ−６およびＴＮＦαのようなＫＳ増殖に
おいて関連するサイトカインの他の増殖的効果は、またＪＮＫにより媒介され得
る。加えて、ｃ−ｊｕｎ遺伝子のｐ２１０ ＢＣＲ−ＡＢＬ形質転換細胞におけ
る調節は、ＪＮＫの活性化と対応し、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)の処置における
ＪＮＫ阻害剤の役割を示唆する[Blood 92:2450-60 (1998)]。

【００１１】 ＪＮＫ１およびＪＮＫ２は、種々の組織に広く発現される。対照的に、ＪＮＫ
３は、脳に選択的に、そして少ない程度で心臓および精巣に発現される[Gupta e
t al., 前掲; Mohit et al., Neuron 14:67-78 (1995); Martin et al., Brain
Res. Mol. Brain Res. 35:47-57 (1996)]。ＪＮＫ３は、カイニン酸により誘導
される神経アポトーシスに関連しており、グルタメート神経毒性の病因における
ＪＮＫの役割を示唆する。成人脳において、ＪＮＫ３発現はＣＡ１、ＣＡ４にお
ける錘体神経および海馬における海馬台領域および新皮質の層３および５に局在
化する[Mohit et al., 前掲]。急性低酸素症の患者におけるＣＡ１ニューロンは
、正常患者の最小、広汎性細胞質染色と比較して、強い核ＪＮＫ３−免疫反応性
を示した[Zhang et al., 前掲]。したがって、ＪＮＫ３は、低酸素症および海馬
におけるＣＡ１ニューロンの虚血性障害に関与するようである。

【００１２】 加えて、ＪＮＫ３は、アルツハイマー疾患に弱いニューロンと免疫化学的に共
局在化する[Mohit et al., 前掲]。ＪＮＫ遺伝子の崩壊は、発作活性、ＡＰ−１
転写活性および海馬ニューロンのアポトーシスを含むマウスの興奮毒グルタメー
トレセプターアゴニストカイニン酸に対する耐性をもたらし、ＪＮＫ３シグナル
伝達経路が、グルタメート神経毒性の病因に重要な要素であることを示唆する(Y
ang et al., Nature, 389:865-870 (1997)]。

【００１３】 これらの発見に基づいて、ＪＮＫ、特にＪＮＫ３のシグナル伝達が、アルツハ
イマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ(筋萎縮性側索硬化症)、癲癇および卒中、ハ
ンチントン病、外傷性脳傷害、ならびに虚血性および出血性発作のようなアポト
ーシス促進神経退行性疾患の領域に関係している。

【００１４】 ＪＮＫ活性化に関連する種々の状態を処置するのに有用な、特に、これらの状
態の大多数に対して、現在入手可能な、相対的に不充分な処置オプションと見な
されている、ＪＮＫ特異的阻害剤の開発の、高いまだ対処されていない医学的必
要性がある。

【００１５】 近年、我々は、１９９８年５月４日出願の米国仮出願番号６０／０８４０５６
において、ＪＮＫ３を含む複合体を含むＪＮＫタンパク質とアデノシン一リン酸
の結晶可能複合体について記載している。このような情報は、ＪＮＫファミリー
の種々のメンバーの阻害剤の可能性のある、言い換えると上記の治療的有用性を
有するものの同定および設計に非常に有用である。

【００１６】 ｐ３８阻害剤のようなＭＡＰＫを阻害する医薬の同定および開発における多く
の研究が成されている。例えば、ＷＯ９８／２７０９８およびＷＯ９５／３１４
５１参照。しかし、我々の知識では、全てのＭＡＰＬ阻害剤は、他の関連ＭＡＰ
Ｓと比較して、ＪＮＫに特異的選択性を示していない。

【００１７】 したがって、ＪＮＫ活性化に関連する種々の状態の処置に有用なＪＮＫ３阻害
剤を含むＪＮＫの阻害剤の可能性のあるものの開発の大きな必要性がまだ存在す
る。

【００１８】 発明の要約 本発明の化合物およびその医薬組成物が、ｃ−Ｊｕｎ Ｎ−末端キナーゼ(Ｊ
ＮＫ)の阻害剤として有効であることが、本発明により判明した。これらの化合
物は、一般式Ｉ：

【化１１】 〔式中、Ｒ^１はＨ、ＣＯＮＨ_２、Ｔ_(n)−ＲまたはＴ_(n)−Ａｒ^２、ｎは０または
１、およびＧ、ＸＹＺ、およびＱＷは下記の通りである〕 を有する。好ましい化合物は、ＸＹＺ−含有環がイソキサゾールであるものであ
る。好ましいＧ基は、所望によりフェニルで置換されていてもよく、好ましいＱ
はピリミジン、ピリジンまたはピラゾール環である。

【００１９】 これらの化合物およびその医薬組成物は、心臓疾患、免疫不全疾患、炎症性疾
患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、骨粗鬆症のような破壊的骨疾患、増殖性
疾患、感染性疾患およびウイルス性疾患のような種々の疾患の処置または予防に
有用である。組成物はまた細胞死および過形成の予防法に有用であり、したがっ
て、卒中、心臓発作および臓器低酸素症における再潅流／虚血の処置または予防
に有用であり得る。組成物はまたトロンビン誘導血小板凝集の予防法に有用であ
る。組成物は慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、慢性関節リウマチ、喘息、骨関節症、
虚血、癌、肝臓虚血を含む肝臓疾患、心筋梗塞および鬱血性心不全を含む心臓疾
患、Ｔ細胞活性化が関与する異常免疫状態および神経退行性疾患のような疾患に
特に有用である。

【００２０】 発明の詳細な説明 本発明は、ＪＮＫ阻害剤として有用な新規化合物、およびその薬学的に許容さ
れる誘導体を提供する。これらの化合物は、一般式Ｉ：

【化１２】 〔式中、 Ｘ−Ｙ−Ｚは、以下のいずれかから選択される：

【化１３】 Ｒ^１はＨ、ＣＯＮＨ_２、Ｔ_(n)−ＲまたはＴ_(n)−Ａｒ^２である； Ｒは脂肪族または置換脂肪族基である； ｎは０または１である； ＴはＣ(＝Ｏ)；ＣＯ_２、ＣＯＮＨ、Ｓ(Ｏ)_２、Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ、ＣＯＣＨ_２または
ＣＨ_２である； 各Ｒ^２は水素、−Ｒ、−ＣＨ_２ＯＲ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ＝Ｏ、−ＣＨ_２ＳＲ
、−ＣＨ_２Ｓ(Ｏ)_２Ｒ、−ＣＨ_２(Ｃ＝Ｏ)Ｒ、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ、−ＣＨ_２ＣＯ_２ Ｈ、−ＣＨ_２ＣＮ、−ＣＨ_２ＮＨＲ、−ＣＨ_２Ｎ(Ｒ)_２、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ、
−ＣＨ＝ＮＮＨＲ、−ＣＨ＝ＮＮ(Ｒ)_２、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＯＲ、−ＣＨ＝ＮＮ
ＨＣＯ_２Ｒ、−ＣＨ＝ＮＮＨＳＯ_２Ｒ、−アリール、−置換アリール、−ＣＨ_２ (アリール)、−ＣＨ_２(置換アリール)、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＯＲ、
−ＣＨ_２ＮＨＣＯＮＨＲ、−ＣＨ_２ＮＨＣＯＮ(Ｒ)_２、−ＣＨ_２ＮＲＣＯＲ、−
ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２Ｒ、−ＣＨ_２ＣＯＮＨＲ、−ＣＨ_２ＣＯＮ(Ｒ)_２、−ＣＨ_２Ｓ
Ｏ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２(ヘテロシクリル)、−ＣＨ_２(置換ヘテロシクリル)、−(ヘ
テロシクリル)、または−(置換ヘテロシクリル)から独立して選択される； 各Ｒ^３は水素、Ｒ、ＣＯＲ、ＣＯ_２ＲまたはＳ(Ｏ)_２Ｒから独立して選択される
； ＧはＲまたはＡｒ^１である； Ａｒ^１はアリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロシクリ
ル、または置換ヘテロシクリルであり、ここでＡｒ^１は、所望により縮合して、
０ないし３個のヘテロ原子を含む部分不飽和または完全不飽和の５ないし７員環
である； Ｑ−ＮＨは

【化１４】 ここで、Ｑ−ＮＨのＨは所望によりＲ^３で置きかえられていてもよい； ＡはＮまたはＣＲ^３である； ＵはＣＲ^３、Ｏ、ＳまたはＮＲ^３である； Ａｒ^２はアリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルで
あり、ここでＡｒ^２は、所望により部分的に不飽和または完全に不飽和の０個か
ら３個のヘテロ原子を含む５から７員環と所縮合していてもよい；そして 存在する場合、縮合環を含むＡｒ^２における各置換可能な炭素原子は、所望より
、そして独立してハロ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＲ
、Ｎ(Ｒ)_２、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＮ(Ｒ)_２、ＮＲＣＯＲ、Ｎ
ＨＣＯ_２Ｒ、ＣＯ_２Ｒ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ(Ｒ)_２、Ｓ(Ｏ)_２ Ｒ、ＳＯ_２ＮＨＲ、またはＮＨＳ(Ｏ)_２Ｒで置換されていてもよく、ここで縮
合環における各置換炭素原子は、更に所望によりそして独立して＝Ｏ、＝Ｓ、＝
ＮＮＨＲ、＝ＮＮＲ^２、＝Ｎ−ＯＲ、＝ＮＮＨＣＯＲ、＝ＮＮＨＣＯ_２Ｒ、＝Ｎ
ＮＨＳＯ_２Ｒまたは＝ＮＲで置換されていてよい； ここで、Ａｒ^２における各置換可能な窒素原子は、所望によりＲ、ＣＯＲ、Ｓ(
Ｏ)_２またはＣＯ_２Ｒで置換されていてもよい〕 を有する。

【００２１】 本明細書で使用する限り、以下の定義を特記しない限り、適用する。本明細書
で使用する“脂肪族”なる用語は、完全に飽和されているか、１個以上の不飽和
のユニットを含む直鎖、分枝鎖または環状Ｃ_１−Ｃ_１２炭化水素、好ましくは１
個から６個炭素原子を意味する。例えば、適当な脂肪族基は、置換または非置換
直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニル、アルキニル基および(シクロア
ルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキルまたは(シクロアルキル)アルケ
ニルのようなそれらのハイブリッドを含む。単独でまたはより大きな部分の一部
として使用される、“アルキル”および“アルコキシ”なる用語は、２個から１
２個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方を含む。“ハロアルキル”、“ハ
ロアルケニル”および“ハロアルコキシ”なる用語は、場合に応じて１個以上の
ハロゲン原子で置換されているアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味す
る。“ハロゲン”なる用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。“ヘテロ原
子”なる用語は、Ｎ、ＯまたはＳを意味し、窒素および硫黄の任意の酸化形およ
び任意の塩基性窒素の４級形を含む。

【００２２】 単独でまたは“アラルキル”の中のような大きな部分の一部として使用される
“アリール”なる用語は、フェニル、ベンジル、１−ナフチル、２−ナフチル、
１−アントラシルおよび２−アントラシルのような５から１４員を有する芳香族
環、および２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル
、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾ
リル、５−イソキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２
−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−ピロリル、３−ピ
ロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピ
リミジル、５−ピリミジル、３−ピリダジニル、３−ピリダジニル、２−チアゾ
リル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、５−テトラゾリル、２−トリアゾリル
、５−トリアゾリル、２−チエニルまたは３−チエニルのようなヘテロ環式芳香
族基またはヘテロアリール基を意味する。

【００２３】 アリール基はまた炭素環式芳香族環またはヘテロアリール環が、１個以上の他
の環に縮合した縮合多環式芳香族環系も含む。例は、テトラヒドロナフチル、ベ
ンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル
、ベンゾジアゼピニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダ
ゾリル、イソキノリニル、イソインドリル、アクリジニル、ベンゾイソキサゾリ
ル等を含む。また、“アリール”なる用語の範囲内に含まれるのは、本明細書で
使用する限り、１個以上の炭素環式芳香族環および／またはヘテロアリール環が
シクロアルキルまたは非芳香族ヘテロシクリルに縮合している基、例えば、イン
ダニルまたはテトラヒドロベンゾピラニルである。

【００２４】 “ヘテロ環式環”または“ヘテロシクリル”なる用語は、窒素、酸素または硫
黄のような１個以上のヘテロ原子を環内に含む非芳香族環を意味する。環は、５
、６、７または８員であり得および／またはシクロアルキルまたは芳香族環のよ
うな他の環に縮合し得る。例は、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３
−１−アルキル−ベンズイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、
３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラ
ニル、４−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラ
ヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−
チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル
、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル
、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル
、４−チアゾリジニル、ジアゾロニル、Ｎ置換ジアゾロニル、１−フタルイミジ
ニル、ベンゾキサン、ベンゾトリアゾール−１−イル、ベンゾピロリジン、ベン
ゾピペリジン、ベンゾキソラン、ベンゾチオランおよびベンゾチアンを含む。

【００２５】 本発明の化合物は、０から３ヘテロ原子を含む部分的に飽和したまたは完全に
不飽和の５から７員環に縮合した環を含み得る。このような縮合環は、芳香族ま
たは非芳香族単環式環であり得、その例は上記のアリールおよびヘテロ環式環を
含む。

【００２６】 ベンジルまたはフェネチルのようなアリール基(炭素環式およびヘテロ環式)ま
たはアラルキル基は、１個以上の置換基を含み得る。アリール基上の不飽和炭素
原子の適当な置換基の例は、ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ
、保護ＯＨ(アシルオキシのような)、フェニル(Ｐｈ)、置換Ｐｈ、−ＯＰｈ、置
換−ＯＰｈ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ、−Ｎ(Ｒ)_２、−ＮＨＣＯ
Ｒ、−ＮＨＣＯＮＨＲ、−ＮＨＣＯＮ(Ｒ)_２、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＨＣＯ_２Ｒ、
−ＣＯ_２Ｒ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮ(Ｒ)_２、−Ｓ(Ｏ)_２ Ｒ、−ＳＯＮＨ_２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ、−ＳＯ_２ＮＨＲまたは−ＮＨＳ(Ｏ)_２Ｒ(こ
こで、Ｒは脂肪族基または置換脂肪族基である)を含む。

【００２７】 脂肪族基または非芳香族へテロ環式環は、１個以上の置換基を含み得る。脂肪
族基のまたは非芳香族へテロ環式環の飽和炭素上の適当な置換基の例は、上記の
不飽和炭素に関して列記したもの、ならびに以下のもの：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨ
Ｒ、＝ＮＮＲ^２、＝Ｎ−ＯＲ、＝ＮＮＨＣＯ_２Ｒ、＝ＮＮＨＳＯ_２Ｒまたは＝Ｎ
Ｒを含む。

【００２８】 芳香族または非芳香族ヘテロ環式環上の置換可能な窒素は、所望により置換さ
れていてもよい。窒素上の適当な置換基は、Ｒ、ＣＯＲ、Ｓ(Ｏ)_２およびＣＯ_２ Ｒ(ここで、Ｒは塩部族基または置換脂肪族基である)を含む。

【００２９】 本明細書で記載の化合物のカルボン酸またはエステル部分の等配電子または生
物等配電子(bioisoteric)置換を成すことにより誘導された化合物は、本発明の
範囲内である。親カルボン酸またはエステルと同等の生物学的特性を有する新規
化合物を作るための、原子または原子のグループの交換によりもたらされる等量
線式は、当分野で既知である。生物等配電子置換は、物理化学的または位相的ベ
ースであり得る。カルボン酸の等配電子置換の例は、ＣＯＮＨＳＯ_２Ｍｅのよう
なＣＯＮＨＳＯ_２(アルキル)である。

【００３０】 当業者には、本発明の一定の化合物が、互変体または水和形で存在し得、化合
物のこのような形全てが、本発明の範囲内であることが明白であろう。特記しな
い限り、本明細書に記載の構造式はまた構造の全ての立体化学的形；すなわち、
各不斉中心に関するＲおよびＳ立体配置を含むことを意味する。したがって、本
化合物の一つの立体化学的異性体ならびに鏡像およびジアステレオ混合物は本発
明の範囲内である。特記しない限り、本明細書に記載の構造式はまた、１個以上
の同位体に富む原子の存在でのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、
水素を重水素または三重水素により置換した以外、または炭素の^１３Ｃ−または^１４ Ｃ−に富む炭素での置換以外、本構造式を有する化合物は本発明の範囲内で
ある。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまた
はプローブとして有用である。

【００３１】 この発明の１つの態様は、式Ｉの化合物に関係し、この場合、式中、ＸＹＺ含
有環は、以下の一般式ＩＡにより示されるようにイソキサゾールである：

【化１５】 {式中、Ｒ^２は、好ましくは、メチルのようなアルキル、またはＣＨ_２(Ｎ−モル
ホリニル)のようなＣＨ_２(ヘテロシクリル)である；Ｇは、好ましくはＡｒ^１で
ある；およびＲ^１は、好ましくはＴ_(ｎ)−Ａｒ^２またはＴ_(ｎ)−Ｒである(式中
、ｎは最も好ましくは０である)}。最も好ましくは、Ｇ、Ｒ^１、およびＲ^２はち
ょうど述べたとおりであり、Ｑ−ＮＨはアミノピリジンまたはアミノピリジン(
式中、ＮＨは、環の２位にある)：

【化１６】 であり、またはＱ−ＮＨはアミノピラゾール：

【化１７】 であるものである。

【００３２】 以下の表１は、ＩＡ化合物の例を示し、この場合、Ｑはピリミジン、ピリジン
またはピラゾールであり、そしてＲ^１は、Ａｒ^２であり、式IIＡ

【化１８】 で示される。

【００３３】 表１．式IIＡの化合物の例

【化１９】

【表１】

【表２】

【表３】

【表４】

【表５】

【表６】

【００３４】 IIＡ化合物の化合物の場合(式中、Ｒ^１は、フェニルである)、好ましくは、フ
ェニル置換基は、水素および１つ以上のハロ、脂肪族化合物、置換脂肪族化合物
(好ましくはハロアルキル)、アルコキシ、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２(アルキル)、
Ｓ(アルキル)、ＣＯＮＨ_２、ＣＯ(アルキル)、ＳＯ_２(アルキル)、ＣＯ(フェニ
ル)、またはＮＯ_２から選択される。好ましいＧ基は、アルキル、アルコキシま
たはハロゲンから独立して選択された１つ以上の基で所望により置換されたフェ
ニル環である。

【００３５】 式IIＡの化合物の例(式中Ｒ^１はフェニル以外である)は、以下の表２に示して
いる。 表２．式IIＡの化合物(Ｒ^１はフェニル以外である)

【化２０】

【表７】

【表８】

【表９】

【表１０】

【００３６】 好ましいIIＡ化合物は、Ａｒ^１が非置換フェニル、または１つ以上のハロ、ア
ルキルまたはアルコキシで独立して置換されたフェニルであるものである。より
好ましいIIＡ化合物は、Ａｒ^１はちょうど述べたとおりであり、Ａｒ^２は１つ以
上のハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、カルボキシル、アルコキシカ
ルボニル、シアノ、またはＣＯＮＨ_２、またはインダノンで所望により置換され
たナフチルまたはフェニルである(IIＡＡ−１１化合物と同様である)。または、
好ましくは、Ｒ^１が所望により置換されたアルキルまたは所望により置換された
シクロアルキル、より好ましくはアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルア
ルキル、ヒドロキシアルキル、ピリジニルアルキル、アルコキシシクロアルキル
、アルコキシカルボニルシクロアルキル、またはヒドロキシシクロアルキルであ
る、IIＡ化合物である。これら好ましい化合物の例には、IIＡＡ−２４、IIＡＡ
−３３からIIＡＡ−３６、IIＡＡ−３８およびIIＡＡ−４０が含まれる。

【００３７】 この発明の１つの実施態様は、式ＩＡの化合物{式中、Ｑは、ピリジン環であ
り、そしてＲ^１はＴ−Ａｒ^２である(式中、Ｔは、ＣＯ、ＣＯ_２、ＣＯＮＨ、Ｓ(
Ｏ)_２、Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ、ＣＯＣＨ_２およびＣＨ_２から選択される)}に関係する。
Ｒ^１がＴ−Ａｒ^２のとき、好ましい化合物は、式IIIＡにより示される、ＴがＣ(
＝Ｏ)であるものである。以下の表３は、IIIＡ化合物の典型例を示す。

【化２１】 表３．IIIＡ化合物の例

【表１１】

【表１２】

【表１３】

【表１４】

【００３８】 好ましいIIIＡ化合物は、Ａｒ^１が非置換フェニル、またはハロゲンから独立
して選択された１つ以上の置換基で置換されたフェニルである化合物である。よ
り好ましいIIIＡ化合物は、Ａｒ^１はちょうど述べたとおりであり、Ａｒ^２はチ
エニル、非置換フェニルまたはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＣＯ_２Ｈまた
はＣＯ_２Ｒから独立して選択された１つ以上の置換基で置換されたフェニルであ
るものである。

【００３９】 他の化合物の例(式中、Ｒ^１はＴ−Ａｒ^１である)は以下のように示され、この
場合、ＡはＮまたはＣＨであり、そしてＴは以下のうちの１つである：ＣＨ_２(I
VＡ−１により例示)、Ｓ(Ｏ)_２(ＶＡ−１)、ＣＯＮＨ(VIＡ−１)、ＣＯＣＨ_２(V
IIＡ−１)、ＣＯ_２(VIIIＡ−１)、およびＳ(Ｏ)_２ＮＨ(IXＡ−１)。これら実施
態様の他の例では、フェニル環は、上記のように所望により置換され得る。

【化２２】

【００４０】 本発明の他の態様は、式ＩＡ(式中、Ｒ^１はＴ−Ｒであり、ＲはＣ_３−Ｃ_６シ
クロアルキル環または所望によりハロゲンで置換さたＣ_１−Ｃ_６直鎖または分枝
アルキルまたはアルケニル基であり、そしてＴは上記の通りである)の化合物に
関係する。Ｒ^１がＴ−Ｒのとき、好ましい化合物は、式ＸＡにより示されるよう
なＴがＣ(＝Ｏ)であるものである。以下の表４は、ＸＡ化合物の典型例を示す。

【００４１】

【化２３】 表４．ＸＡ化合物の例(Ｒ^２はＣＨ_３)

【表１５】

【００４２】 好ましい式ＩのＲ^２基には、−ＣＨ_２ＯＲ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２(ヘテロ
シクリル)、−ＣＨ_２(置換へテロシクリル)、−ＣＨ_２Ｎ(Ｒ)_２が含まれ、Ｒ基
は、メチルのようなものである。Ｒ^２がメチル以外である化合物の典型例(式IX
Ａ)を以下の表５に示す。

【化２４】 表５．化合物IXＡの例

【表１６】

【表１７】

【表１８】

【００４３】 式ＩのＸＹＺ含有環は、上記のようなイソキサゾール環であり得るか、異性体
イソキサゾールまたは“逆”イソキサゾール(ＩＢ)であり得る。この実施態様で
は、Ｑは、好ましくはピリミジンまたはピリジン環(式中、ＡはＮまたはＣＨで
ある)であるか、Ｑはピラゾール環であり、そしてＲ^２は脂肪族化合物または置
換脂肪族化合物である。

【化２５】

【００４４】 ＩＢ化合物の例を以下の表６に示す。

【化２６】

【化２７】

【化２８】

【００４５】 この発明の他の実施態様では、ＸＹＺ含有環は式ＩＣ：

【化２９】 のピラゾール環である。

【００４６】 式ＩＣの化合物の場合、Ｇは、好ましくは所望により置換されたアリールであ
る。ＩＣ化合物の特定の例は、以下の表７に示す。

【化３０】 表７．ＩＣ化合物の例

【表１９】

【表２０】

【００４７】 この発明の他の態様は、ＸＹＺ含有環がフラン(ＩＤ)またはトリアゾール(Ｉ
Ｅ)である、化合物に関係する。これらの態様を以下に例示する(式中、Ｒ^１はフ
ェニルであり、Ｒ^２は、水素であり、およびＡはＮまたはＣＨである)。

【化３１】

【００４８】 式ＩＢ−ＩＥの化合物の場合、Ａｒ^１およびＡｒ^２のフェニル環は、式ＩＡの
イソキサゾールの場合、上記のように所望により置換され得る。

【００４９】 本発明の化合物は、以下の一般的スキームによりおよび以下の調製例により示
されるように、当業者に既知の類似化合物用の方法により一般に調製され得る。
スキームＩ

【化３２】 (ａ)ＮＣＳ、ｃａｔ．ｐｙ、ＣＨＣｌ_３；(ｂ)(ＣＨ_３ＣＯ)_２ＣＨ_２、Ｅｔ_３Ｎ
、ＥｔＯＨ；(ｃ)ＤＭＡ−ＤＭＦ、還流；(ｄ)グアニジンヒドロクロリド、Ｎａ
ＯＭｅ、ＭｅＯＨ、還流；(ｅ)ＰｈＢｒ、Ｐｄ_２ｄｂａ_３、ＢＩＮＡＰ、ＮａＯ
ｔＢｕ、トルエン；(ｆ)ＲＣＯＣｌ、ｐｙ、ベンゼン、還流

【００５０】 上記スキームＩは、イソキサゾール(式中、Ｑはピリジン環である)を作成する
経路を示す。出発のベンズアルデヒドオキシム１は、Ｎ−クロロスクシンイミド
および触媒量のピリジンを用い、α−クロロベンズアルデヒドオキシム２に変換
され得る。２,４−ペンタンジオンによる２の濃縮は、ジメチルホルムアミドジ
メチルアセタールで処理され得るイソキサゾール３を提供し、エナミン４を得る
。水性後処理(aqueous work-up)および精製なしに、４は、グアニジンヒドロク
ロリドによりアミノピリミジン５へと環化される。式IIＡの化合物は、トリス(
ジベニリデンアセトン)ジパラジウム存在下、適当なアリールブロミドを用い、
ステップ(ｅ)に従い５から得ることができる。

【００５１】 あるいはまた、段階(ｆ)に従って、５をピリジン／ベンゼン溶媒中の適当な酸
クロリドで処理して、式IVＡの化合物を得ることができる。その酸クロリドがＡ
ｒ^２ＣＯＣｌであるならば、式IIIＡの化合物を同様の方法で得ることができる
。

【００５２】 スキームII

【化３３】

【化３４】 試薬： (ａ)ｉ．ＬＤＡ、ii．２−ベンジルオキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセト
アミド、−７８℃〜室温； (ｂ)Ｅｔ_３Ｎ、ＥｔＯＨ、室温〜還流温度； (ｃ)オキソン； (ｄ)ヨードトリメチルシラン； (ｅ)ＰＰh_３、ＣＢr_４； (ｆ)モルホリン、Ｅｔ_３Ｎ； (ｇ)４−アミノシクロヘキサノール、ＤＭＳＯ、８０℃； (ｈ)ＮａＯＥｔ、ＥｔＯＨ； (ｉ)シクロヘキシルアミン、ＤＭＳＯ、８０℃； (ｊ)３：１ トリフルオロ酢酸／Ｈ_２Ｏ、１００℃。

【００５３】 上のスキームIIは、Ｑがピリミジン環であり、そしてＲ^２が様々な基で修飾さ
れている、本発明のイソキサゾールを製造するための経路を示す。

【００５４】 スキームIII

【化３５】 試薬： (ａ)ｉ．ＬＤＡ、ii．Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド、−７８℃〜室
温； (ｂ)Ｅｔ_３Ｎ、ＥｔＯＨ、室温〜還流温度； (ｃ)Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＡＩＢＮ、ＣＣｌ_４、還流温度； (ｄ)モルホリン、Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ； (ｅ)ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ； (ｆ)アニリン、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３、ＢＩＮＡＰ、ＮａＯｔＢｕ、トルエン、８０
℃； (ｇ)シクロヘキシルアミン、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３、ＢＩＮＡＰ、ＮａＯｔＢｕ、ト
ルエン、８０℃。

【００５５】 上のスキームIIIは、Ｑがピリジンであり、そしてＲ^２が様々な基で修飾され
ている、本発明のイソキサゾールを製造するための合成経路を示す。スキームII
およびスキームIIIでは、イソキサゾール環を最初に構築した後、ピリミジンま
たはピリジン環の２位を適当なＮＨＲ^１置換で同化する。イソキサゾール環を構
築する前に、そのピリミジンまたはピリジン環の２位を適当なＮＨＲ^１置換で同
化することができることは当業者に明らかであろう。従って、式XII：

【化３６】 ［式中、 Ａは、ＮまたはＣＨであり； Ｒ^１およびＲ^２は、上に記載した通りであり；そして ＰＧは、水素または窒素保護基である。］ を有する適当な中間体を使用して、段階(ｂ)を行うことにより、本発明のイソキ
サゾールを得ることができる。窒素保護基は、十分知られていて、ベンジルまた
はＣＯ_２Ｒ(ここで、Ｒは、アルキル、アリルまたはベンジルであるのが好まし
い。)といったような基が含まれる。

【００５６】 スキームIV

【化３７】 試薬： (ａ)Ｅｔ_３Ｎ、ＥｔＯＨ； (ｂ)ＤＩＢＡＬ、トルエン、０℃； (ｃ)ＣＨ_３ＭｇＢr、ＴＨＦ； (ｄ)(ＣＯＣｌ)_２、ＤＭＳＯ、Ｅｔ_３Ｎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２； (ｅ)ＤＭＦ・ＤＭＡ、トルエン、還流温度； (ｆ)ｉ．チオ尿素、ＭｅＯＮａ、ＭｅＯＨ、ii．ピリジン、クロロホルム、ＣＨ_３ Ｉ； (ｇ)m−ＣＰＢＡ、ＣＨ_２Ｃｌ_２； (ｈ)Ｒ^１ＮＨ_２、ＤＭＳＯ。

【００５７】 上のスキームIVは、Ｑがピリミジン環である、本発明の逆イソキサゾールを製
造するための合成経路を示す。

【００５８】 スキームＶ

【化３８】 試薬： (ａ)ｉ．ＬＤＡ、ii．Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド； (ｂ)Ｃｌ−Ｃ(＝Ｎ−ＯＨ)ＣＯ_２Ｅｔ、ＥｔＯＨ、Ｅｔ_３Ｎ、８０℃； (ｃ)水素化ジイソブチルアルミニウム、ＣＨ_２Ｃｌ_２、室温； (ｄ)ＰＰh_３、ＣＢr_４、ＣＨ_２Ｃｌ_２； (ｅ)ピペリジン、Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ； (ｆ)ＢＩＮＡＰ、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３、ＮａＯｔＢｕ、シクロヘキシルアミン、ト
ルエン、８０℃。

【００５９】 上のスキームＶは、Ｑがピリジン環である、本発明の逆イソキサゾールを製造
するための合成経路を示す。

【００６０】 スキームVI

【化３９】

【化４０】 試薬： (ａ)ＮＨ_２ＯＨ／ＨＣｌ、Ｈ_２Ｏ／ＥｔＯＨ、Ｎａ_２ＣＯ_３； (ｂ)ＮＣＳ、触媒ピリジン、ＣＨＣｌ_３； (ｃ)ＣＨ_３ＣＯＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_３、Ｅｔ_３Ｎ、ＥｔＯＨ； (ｄ)ｉ．ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、Ｈ_２Ｏ；次いで、ii．ＳＯＣｌ_２、加熱； (ｅ)ＨＯ_２ＣＣＨ_２ＣＮ、ｎ−ＢｕＬi、−７８〜０℃； (ｆ)Ｈ_２ＮＮＨ_２、ＥｔＯＨ； (ｇ)Ｒ−Ｘ、ジオキサン。

【００６１】 上のスキームVIは、Ｑがピラゾール環である、本発明の化合物を製造するため
の一般的な経路を示す。

【００６２】 スキームVII

【化４１】 試薬： (ａ)ＬＤＡ、ＴＨＦ； (ｂ)４−Ｆ−Ｃ_６Ｈ_４ＣＯ_２Ｅｔ； (ｃ)ＤＭＦ・ＤＭＡ、トルエン、還流温度； (ｄ)Ｈ_２ＮＮＨ_２・Ｈ_２Ｏ、ＥｔＯＨ、還流温度； (ｅ)Ｒ^１ＮＨ_２、シールドチューブ、１４０℃。

【００６３】 上のスキームVIIは、ＸＹＺ環がピラゾール環である、本発明の化合物を製造
するための一般的な経路を示す。

【００６４】 本発明のキナーゼ阻害剤を製造するのに有用である中間体の幾つかは、新規で
あると考えられる。従って、本発明の一態様は、上の化合物XIIおよび式XIII：

【化４２】 ［式中、 Ｘ−Ｙは、イソキサゾールまたは逆イソキサゾール環を与える、Ｎ−Ｏまたは
Ｏ−Ｎであり； Ａは、ＮまたはＣＨであり； Ｇは、Ｒ、アリールまたは置換アリールであり； Ｒは、脂肪族または置換脂肪族であり； Ｒ^２は、水素、−Ｒ、ＣＨ_２ＯＲ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ＝Ｏ、−ＣＨ_２ＳＲ
、−ＣＨ_２Ｓ(Ｏ)_２Ｒ、−ＣＨ_２(Ｃ＝Ｏ)Ｒ、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ、−ＣＨ_２ＣＯ_２ Ｈ、−ＣＨ_２ＣＮ、−ＣＨ_２ＮＨＲ、−ＣＨ_２Ｎ(Ｒ)_２、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ、
−ＣＨ＝ＮＮＨＲ、−ＣＨ＝ＮＮ(Ｒ)_２、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＯＲ、−ＣＨ＝ＮＮ
ＨＣＯ_２Ｒ、−ＣＨ＝ＮＮＨＳＯ_２Ｒ、−アリール、−置換アリール、−ＣＨ_２ (アリール)、−ＣＨ_２(置換アリール)、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＯＲ、
−ＣＨ_２ＮＨＣＯＮＨＲ、−ＣＨ_２ＮＨＣＯＮ(Ｒ)_２、−ＣＨ_２ＮＲＣＯＲ、−
ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２Ｒ、−ＣＨ_２ＣＯＮＨＲ、−ＣＨ_２ＣＯＮ(Ｒ)_２、−ＣＨ_２Ｓ
Ｏ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２(ヘテロサイクリル)、−ＣＨ_２(置換ヘテロサイクリル)、
−(ヘテロサイクリル)または−(置換ヘテロサイクリル)から選択され；そして Ｒ^１は、ハロゲン、ＮＨ_２、ＳＲまたはＳＯ_２Ｒから選択される。］ で表される化合物に関する。

【００６５】 本発明のＪＮＫ阻害剤の活性は、インビトロで、インビボで、またはセルライ
ンでアッセイすることができる。インビトロでのアッセイには、活性化ＪＮＫの
キナーゼ活性またはＡＴＰアーゼ活性の阻害を測定するアッセイが含まれる。例
えば、以下に記載する試験例を参照されたい。別のインビトロでのアッセイは、
ＪＮＫに結合する阻害剤の能力を定量して、阻害剤を結合より前に放射能標識す
ること、阻害剤／ＪＮＫ複合体を単離すること、そして結合した放射能標識の量
を測定することより、または新たな阻害剤を既知の放射性リガンドに結合したＪ
ＮＫと共にインキュベートする競合実験を行うことにより測定することができる
。どのＪＮＫ型またはイソ型を阻害すべきかにより、全ての型またはイソ型のＪ
ＮＫを使用することができる。

【００６６】 ＪＮＫ阻害剤またはその薬学的な塩は、動物またはヒトへの投与のための医薬
組成物へと製剤化することができる。ＪＮＫにより媒介される状態を処置または
予防するのに有効な、ある量のＪＮＫ阻害剤、および薬学的に許容され得る担体
を含んでなる、これらの医薬組成物は、本発明の別の態様である。

【００６７】 本明細書中で使用する「ＪＮＫにより媒介される状態」という用語は、ＪＮＫ
がある役割を担うことが知られている、全ての疾患または他の有害な状態を意味
する。そのような状態には、限定するものではないが、炎症性疾患、自己免疫疾
患、破壊性骨障害、増殖性障害、癌、感染性疾患、神経変性疾患、アレルギー、
発作での再潅流／虚血、心臓発作、脈管形成性障害、臓器低酸素症、血管過形成
、心臓肥大、トロンビンにより誘発される血小板凝集、およびプロスタグランジ
ンエンドペルオキシダーゼシンターゼ−２と関連のある状態が含まれる。

【００６８】 本発明の化合物により処置または予防することができる炎症性疾患には、限定
されるものではないが、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、アレルギーおよび成人呼吸
窮迫症候群が含まれる。

【００６９】 本発明の化合物により処置または予防することができる自己免疫疾患には、限
定されるものではないが、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトー
デス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレイヴス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免
疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、
慢性活性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、ク
ローン病、乾癬または移植片対宿主病が含まれる。

【００７０】 本発明の化合物により処置または予防することができる破壊性骨障害には、限
定されるものではないが、骨粗鬆症、変形性関節炎および多発性骨髄腫と関係の
ある骨障害が含まれる。

【００７１】 本発明の化合物により処置または予防することができる増殖性疾患には、限定
されるものではないが、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、
カポジ肉腫、多発性骨髄腫、およびＨＴＬＶ−１により媒介される腫瘍形成が含
まれる。

【００７２】 本発明の化合物により処置または予防することができる脈管形成性障害には、
固形腫瘍、眼の血管新生、乳児の血管腫が含まれる。本発明の化合物により処置
または予防することができる感染性疾患には、限定されるものではないが、敗血
症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢が含まれる。

【００７３】 本発明の化合物により処置または予防することができるウイルス性疾患には、
限定されるものではないが、急性肝炎感染(Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎
を含む)、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎が含まれる。

【００７４】 本発明の化合物により処置または予防することができる神経変性疾患には、限
定されるものではないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬
化症(ＡＬＳ)、癲癇、発作、ハンチントン病、外傷性脳傷害、虚血性および出血
性発作、脳虚血、または外傷性傷害、急性低酸素症、虚血もしくはグルタメート
神経毒性により引き起こされる、アポトーシスが原因となる神経変性疾患を含む
神経変性疾患が含まれる。

【００７５】 「ＪＮＫにより媒介される状態」には、発作での再潅流／虚血、心臓発作、心
筋虚血、臓器低酸素症、血管過形成、心臓肥大、肝臓虚血、肝臓疾患、鬱血性心
不全、Ｔ細胞活性化により引き起こされるような病的な免疫応答、およびトロン
ビンにより誘発される血小板凝集も含まれる。

【００７６】 加えて、本発明のＪＮＫ阻害剤は、誘発可能なプロ炎症性タンパク質の発現を
阻害することができ得る。従って、本発明の化合物により処置することができる
、他の「ＪＮＫにより媒介される状態」には、浮腫、無痛覚症、発熱、並びに神
経筋肉性疼痛、頭痛、癌性疼痛、歯痛および関節炎性疼痛といったような疼痛が
含まれる。

【００７７】 本発明の化合物は、Ｓrcファミリーのキナーゼ、とりわけＳrcおよびＬckの阻
害剤としても有用である。これらのキナーゼに関する一般的な概観には、Ｔhoma
sおよびＢrugge,Ａnnu. Ｒev. Ｃell Ｄev. Ｂiol.(１９９７)１３,５１３；Ｌa
wrenceおよびＮiu,Ｐharmacol. Ｔher.(１９９８)７７,８１；Ｔatosyanおよび
Ｍizenina,Ｂiochemistry(Ｍoscow)(２０００)６５,４９を参照されたい。従っ
て、これらの化合物は、１つ以上のＳｒｃファミリーのキナーゼの活性により影
響が及ぼされることが知られている疾患または状態を処置するのに有用である。
そのような疾患または状態には、高カルシウム血症、再発狭窄症、高カルシウム
血症、骨粗鬆症、変形性関節炎、骨転移の対症療法、慢性関節リウマチ、炎症性
腸疾患、多発性硬化症、乾癬、狼瘡、移植片対宿主病、Ｔ細胞により媒介される
過敏性疾患、橋本甲状腺炎、ギラン−バレー症候群、慢性閉塞性肺障害、接触性
皮膚炎、癌、ページェット病、喘息、虚血または再潅流傷害、アレルギー性疾患
、アトピー性皮膚炎およびアレルギー性鼻炎が含まれる。Ｓｒｃ活性により影響
が及ぼされる疾患には、特に、高カルシウム血症、骨粗鬆症、変形性関節炎、癌
、骨転移の対症療法、およびページェット病が含まれる。Ｌck活性により影響が
及ぼされる疾患には、特に、自己免疫疾患、アレルギー、慢性関節リウマチおよ
び白血病が含まれる。Ａｒ^２がアリールである、式II−ＡおよびＩ−Ｂの化合物
は、とりわけ、Ｓｒｃファミリーのキナーゼ、特に、ＳｒｃまたはＬｃｋと関連
のある疾患を処置するのに有用である。

【００７８】 本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に許容され得る誘導体また
はプロドラッグを組成物で使用して、上で確認した障害を処置または予防するこ
ともできる。

【００７９】 「薬学的に許容され得る誘導体またはプロドラッグ」は、全ての薬学的に許容
され得る塩、エステル、エステルの塩、またはレシビエントに投与すると、本発
明の化合物またはその阻害的に活性な代謝産物もしくは残留物を直接的または間
接的に与えることができる、本発明の化合物の他の誘導体を意味する。特に望ま
しい誘導体またはプロドラッグは、そのような化合物を(例えば、経口投与する
化合物をより容易に血液へと吸収されるようにすることより)哺乳動物に投与す
る場合、本発明の化合物のバイオアベイラビリティーを増大させる誘導体または
プロドラッグ、または親種に比べて、生物学的な区画(例えば、脳またはリンパ
系)への親化合物の送達を高める誘導体またはプロドラッグである。

【００８０】 本発明の化合物の薬学的に許容され得るプロドラッグには、限定されるもので
はないが、エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩およびスルホ
ン酸エステルが含まれる。

【００８１】 本発明化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機および有機
の酸および塩基の塩を含む。適当な酸の塩の例は、アセテート、アジペート、ア
ルギネート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフ
ェート、ブチレート、シトレート、カンフォレート、カンファースルホネート、
シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフォネート、エ
タンスルホネート、フォルメート、フルマレート、グルコヘプタノエート、グリ
セロホスフェート、グリコレート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサ
ノエート、ハイドロクロライド、ハイドロブロマイド、ハイドロイオダイド、２
−ハイドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート、マロネート、メ
タンスルフォネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート
、オキサレート、パルモエート、ペクチネート、ペルスルホネート、３−フェニ
ルプロピオネート、ホスフェート、ピクラート、ピバレート、プロピオネート、
サリチレート、サクシネート、フルフェート、タルトレート、チオシアネート、
トジレート、ウンデカネートを含む。他の酸、シュウ酸などは、それ自体は薬学
的に許容されるものでないが、本発明の化合物およびその薬学的に許容される付
加塩をつくる中間体として用い得る。

【００８２】 適当な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属(例えば、ナトリウムやカリウ
ム)、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)、アンモニウム、Ｎ^＋(Ｃ_１−４ アルキル)_４の塩を含む。本発明は、本明細書で開示された化合物の塩基性窒素
含有基の四級塩化を含む。この四級塩化によって水または油に溶解性または分散
性の産物を得ることができる。

【００８３】 これらの医薬組成物で使用され得る薬学的に許容される担体は、限定でないが
、イオン交換剤、アルミナ、アルミニウム・スアレート、レシチン、血清タンパ
ク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝性物質、例えばホスフェート、グリシン
、ソルビン酸、カリウム・ソルベート、飽和植物性脂肪酸、水、塩の部分的グリ
セリライド混合物、電解質、例えばプロタミン・スルフェート、ジナトリウム水
素ホスフェート、カリウム水素ホスフェート、ナトリウムクロライド、亜鉛塩、
コロイド性シリカ、マグネシウム・トリシリケート、ポリビニルピロリドン、セ
ルロース基質物質、ポリエチレングリコール、ナトリウム・カルボキシメチルセ
ルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン
ーブロックポリマー、ポリエチレングリコール、ウール脂を含む。

【００８４】 本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、経直
腸的に、経鼻的に、バッカルとして、経膣的に、あるいは植込み剤を経て投与で
きる。用語「非経口的」は、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、滑膜内、胸骨内、
腱膜内、肝内、損傷部内、頭蓋骨内に注射または注入によって投与できることを
含む。好ましくは、組成物を経口、腹膜内または静脈内に投与する。

【００８５】 本発明の組成物の無菌注射用形態は、水性または油性の懸濁液であり得る。こ
の懸濁液は、既知の技術によって、適当な分散剤、湿潤剤、懸濁剤を使用して作
り得る。無菌注射用製剤は、非毒性−非経口性の希釈剤すなわち溶媒での溶液ま
たは懸濁液、例えば１,３−ブタンジオールの溶液でもあり得る。用い得る可能
な運搬体および溶媒は、水、リンゲル液、等張性ナトリウムクロライド溶液であ
る。さらに、無菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として通常的に使用できる。
この目的のために、市販の固定油、例えば合成モノまたはジ−グリセライドを使
用できる。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセライド誘導体が注射用製
剤に有用であり、天然の薬学的に許容される油、例えばオリーブ油やカスター油
、特にそのポリオキシエチレン処理油を使用できる。これらの油溶液または懸濁
液は長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えばカルボキシメチルセルロースや
エマルジョンや懸濁液などの薬学的に許容される製剤で通常使用されるような同
様の分散剤も含有し得る。他の通常使用される界面活性剤、例えばツイーンやス
パンなどの乳化剤、薬学的に許容される固体、液体などの剤形の製造に通常使用
されるバイオアベイラビリティー上昇剤も、製剤の目的に使用できる。

【００８６】 本発明の医薬組成物はいかなる経口的に許容される剤形でも経口的に投与でき
る。これには、限定でないが、カプセル、錠剤、水性懸濁液、溶液がある。経口
使用の錠剤の場合、通常使用される担体はラクトースおよびトウモロコシデンプ
ンを含む。滑沢剤、例えばマグネシウム・ステアレートも典型的には添加する。
カプセル形態の経口投与に有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥トウモロコシ
デンプンを含む。経口使用に水性懸濁液を使用するときは、活性成分に乳化剤お
よび懸濁剤を併用する。所望により、ある種の甘味剤、芳香剤、色素も添加し得
る。

【００８７】 あるいは、本発明の医薬組成物は、直腸投与の坐剤として投与し得る。このも
のの製造には、室温で固体で直腸温度で液状となることから直腸で薬物を放出す
る適当な非刺激性の賦形剤を薬物と混合する。このような物質には、カカオバタ
ー、蜂蜜ワックス、ポリエチレングリコールがある。

【００８８】 本発明の医薬組成物は局所的にも投与できる。特に、処置の標的が局所適用に
より容易に到達し得る箇所や器官、例えば、眼、皮膚、下部腸管などのときであ
る。適当な局所製剤はこれらの各箇所および器官について容易に製造できる。

【００８９】 下部腸管への局所適用は、直腸坐剤(上記参照)または浣腸剤で実施し得る。局
所膜貫通性パッチも使用できる。

【００９０】 局所適用には、１以上の担体中に懸濁または溶解した活性成分を含有する適当
な軟膏中に医薬組成物を製剤できる。本発明化合物の局所投与用の担体は、限定
でないが、鉱物油、液体ペトロラム、白色ペトロラム、ポリエチレングリコール
、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、水を含む
。あるいは、医薬組成物は、１以上の薬学的に許容される担体中に懸濁または溶
解した活性成分を含有する適当なローションまたはクリーム中に製剤できる。適
当な担体は、限定でないが、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベ
ート６０、セチルエステルワックス、セチアリールアルコール、２−オクチルド
デカノール、ベンジルアルコール、水を含む。

【００９１】 眼科用に、医薬組成物を等張のｐＨ調節無菌塩類溶液中の微粒懸濁液として製
剤できる。好ましくは、ベジルアルコニウムクロライドなどの保存剤の存在また
は不存在で等張のｐＨ調節無菌塩類溶液として製剤できる。あるいは、眼科用に
、医薬組成物をペトロラタムなどの軟膏中に製剤できる。

【００９２】 本発明の医薬組成物は、鼻用エアゾルまたは吸入剤としても投与できる。この
ような組成物は、医薬製剤に周知の技術により作ることができる。それには、ベ
ンジルアルコールなどの保存剤、バイオアベイラビリティーを高めるための吸収
促進剤、フルオロカーボン、および／または他の通常の溶解剤や分散剤を用い得
る。

【００９３】 １回用量をつくるために担体物質と併用し得るＪＮＫ阻害剤の量は、処置する
対象、投与の特定の形態によって異なる。好ましくは、組成物の製剤は、阻害剤
の用量が、この組成物を受ける患者に対して０.０１−１００ｍｇ／ｋｇ体重／
日になるように行う。

【００９４】 理解すべきことはまた、特定の患者についての具体的な用量および処置方法が
種々の要因によって異なることである。その要因には、使用する具体的な化合物
、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事習慣、投与時間、排泄速度、併用
薬剤、処置する医師の判断、処置する疾患の重篤度がある。阻害剤の量は組成物
中の特定の化合物にも依存的である。

【００９５】 他の実施態様において、本発明は、ＪＮＫ仲介状態を治療または予防する方法
を提供する。これは上記の医薬組成物の１以上を患者に投与することを含む。本
明細書でいう用語「患者」は、動物、特にヒトを意味する。

【００９６】 好ましくは、本方法を用いて治療または予防する状態は、炎症性疾患、自己免
疫疾患、崩壊性骨障害、増殖性骨障害、感染性疾患、変性疾患、神経変性疾患、
アレルギー、脳卒中の再還流／虚血、心臓発作、脈管形成障害、臓器低酸素症、
血管過形成、心臓肥大症、トロンビン誘導血小板凝集、その他上記した具体的な
疾患または障害から選択する。

【００９７】 治療または予防しようとする特定のＪＮＫ仲介状態に応じて、この状態の治療
または予防に通常使用する薬剤を加えて、本発明の阻害剤とともに投与できる。
例えば、化学療法剤または他の抗増殖剤を、増殖性疾患の治療のために本発明の
ＪＮＫ阻害剤と併用できる。

【００９８】 この追加の薬剤は、ＪＮＫ阻害剤含有組成物とは別個にまたは複数投与療法の
一部として投与できる。あるいは、この薬剤は、単一用量形態として、単一の組
成物中にＪＮＫ阻害剤とともに混合できる。

【００９９】 本明細書記載の発明をさらに理解し得るように、下記の実施例を提示する。理
解されるべきことは、これらの実施例が説明のみのためであって、いかなる場合
も本発明を限定するために作成されたものでないことである。

【０１００】 実施例１ ベンズアルデヒドオキシム ベンズアルデヒド(１０.０ｇ、９４ｍｍｏｌ)のエタノール液(５０ｍＬ)に、
ヒドロキシルアミン・ハイドロクロライド(６.５ｇ、９４ｍｍｏｌ)の水溶液(５
０ｍＬ)、ついでＮａ_２ＣＯ_３水溶液(５０ｍＬ)を加えた。食塩水に注ぎ、ジエ
チルエーテルで２回抽出した。併せた抽出液をＭｇＳＯ_４で乾燥した。蒸発せし
めるとベンズアルデヒドオキシムを無色油状で得た(１１.０ｇ、収率９６.５％)
。1H NMR (CDCl₃) δ7.40-7.50 (m, 3H), 7.60-7.70 (m, 2H), 8.22 (s,1H), 9.
1 (bs, 1H)。

【０１０１】 実施例２ α−クロロベンズアルデヒドオキシム(ベンゾイルクロライドオキシム) ベンズアルデヒドオキシム(１２.２ｇ、０.１ｍｏｌ)のクロロホルム液に触媒
量のピリジン、ついでＮ−クロロサクシニミド(１３.３５ｇ、０.１ｍｏｌ)を室
温で加えた。反応混合物を１.５時間撹拌し、ついで飽和ＮａＣｌ水溶液を加え
た。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で２回洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減
圧で除去した。α−クロロベンズアルデヒドオキシム１３.８５ｇを得た。収率
８７％。

【０１０２】 実施例３ １−(５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−イル)−エタン(化合物
３) ペンタン−２,４−ジオン(１３.２３ｇ、０.１３２ｍｏｌ)およびトリエチル
アミン(１３.７０ｇ、０.１３２ｍｏｌ)のエタノール溶液に、α−クロロベンズ
アルデヒドオキシム(１３.７０ｇ、０.０８８ｍｏｌ)を室温で加えた。反応混合
物を一夜撹拌した。反応に酢酸エチルおよび飽和ＮａＣｌ水溶液を加えた。有機
相を飽和ＮａＣｌ水溶液で２回洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧で除去
すると、表題の化合物１７.７ｇを得た。収率１００％。

【０１０３】 実施例４ ４−(５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−イル)−ピリミジン−２
−イルアミン(化合物５) 上記化合物３(１７.７ｇ、０.０８８ｍｏｌ)およびジメチルホルムアミド・ジ
メチルアセタール(ＤＭＦ・ＤＭＡ)(１６０ｇ、０.１３２ｍｏｌ)を一夜還流し
た。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和ＮａＣｌ水溶液を加えた。有機相を飽和
ＮａＣｌ水溶液で２回洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧で除去した。粗
製産物をメタノール２００ｍＬに溶解した。溶解液にグアニジン・ハイドロクロ
ライド(１０.５ｇ、０.１１０ｍｏｌ)のメタノール液１００ｍＬ、ついでナトリ
ウム・メトキサイド(６.１７ｇ、０.１１４ｍｏｌ)のメタノール液１００ｍＬを
加えた。反応混合物を一夜還流し、ついで室温に冷やした。反応溶媒を全量約１
００ｍＬに濃縮し、沈澱した産物を濾過した。濾取物は表題化合物であった。２
工程の全体的収率は４６％であった。

【０１０４】 実施例５ ［４−(５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−イル)−ピリミジン−
２−イル］−フェニル−アミン(化合物IIＡ) ４−(５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−イル)−ピリミジン−
２−イルアミン５０ｍｇ(０.２ｍｍｏｌ)のトルエン１ｍＬ溶液に、順次ブロモ
ベンゼン６３μＬ(０.６ｍｍｏｌ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジ
ウム１０ｍｇ、ＢＩＮＡＰ１０ｍｇ、ナトリウム tert−ブトキシド３９ｍｇ(０
.４ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を１６時間加熱還流し、酢酸エチルで希釈し、濾
過し、順次飽和ナトリウムビカルボネートおよび食塩水で洗い、ＭｇＳＯ_４で乾
燥し、減圧濃縮した。残基をカラムクロマトグラフィー・シリカゲル、酢酸エチ
ル−ヘキサン１：３溶出で精製すると、黄色油状として表題の化合物２４ｍｇ(
３６％)を得た。

【０１０５】 実施例６ ５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル 新たに調製したベンゾイルクロライドオキシム(１４.０ｇ、９０ｍｍｏｌ)の
エタノール溶液(１００ｍＬ)を、５℃でメチルアセトアセテート(１１.１８ｇ、
９６ｍｍｏｌ)とトリエチルアミン(１３ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ)とのエタノール
液(５０ｍｌ)に滴下した。室温で１２時間撹拌した後、溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で希
釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３、食塩水で洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、
蒸発さすと、こはく色の油状物を得た。フラッシュ・クロマトグラフィー(シリ
カ)、１０％酢酸エチルのヘキサン液で処理すると、表題化合物を白色固体とし
て得た(７.５６ｇ、収率３９％)。MS m/z MH⁺218 (100); 1H NMR (CDCl₃) δ2.7
8 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.65-7,69 (m, 2H)。

【０１０６】 実施例７ ５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−カルボン酸 ５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル
(０.８５３ｇ、３.６９ｍｍｏｌ)のメタノール液(１２ｍＬ)に２ＮのＮａＯＨ(
８ｍＬ)を加えた。反応溶液を室温で６０時間撹拌した。 溶液を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。組み合わされた抽出物を塩水
で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。再結晶化(ヘキサン／酢酸エチル)し
、白色の固体(０.５４０ｇ、収率７２％)を得た。

【０１０７】 実施例８ ５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−カルボニルクロライド ５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール４−カルボキシル酸(０.５４ｇ、
２.５６ｍｍｏｌ)をＳＯＣｌ_２(２ｍｌ)で７０℃で１時間処理した。真空下で濃
縮し、精製せずに使用される黄色の油を得た。

【０１０８】 実施例９ ３−(５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−イル)−３−オキソ−プ
ロピオンニトリル −７８℃でＴＨＦ中の、１,１'−ビピリジル(bipyridyl)の１つの結晶を含む
シアノ酢酸に、ｎ−ブチルリチウム(６.４ｍｌ、１０.２４ｍｍｏｌ)を加えた。
温度を０℃まで上げ、桃色の溶液を得た。−７８℃まで冷却した後、ＴＨＦ(５
ｍｌ)中の５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−カルボニルクロラ
イド(０.５６７ｇ、２.５６ｍｍｏｌ)を滴下して加えた。混合物を−７８℃で１
時間撹拌し、大気温度でさらに１時間撹拌した。反応を１Ｎ ＨＣｌ(１３ｍｌ)
で止め、ＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出した。組み合わされた抽出物を、飽和ＮａＨＣ
Ｏ_３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、表題の化合物を得た(０.３９１ｇ、
収率６７％)。

【０１０９】 実施例１０ Ｎ−[５−(５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−イル)−２Ｈ−ピ
ラゾール−３−イル]−ベンズアミド エタノール(３ｍｌ)中の３−(５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−
４−イル)−３−オキソ−プロピオンニトリル(０.３９１ｇ、１.７３ｍｍｏｌ)
をヒドラジン(０.１６８ｍｌ、３.４６ｍｍｏｌ)で処理し、還流するまで過熱し
た。真空下で蒸発させ、精製せずに使用される５−(５−メチル−３−フェニル
−イソキサゾール−４−イル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを得た。ジ
オクサン中の生じたアミン(０.０３９ｇ、０.１６ｍｍｏｌ)にトリエチルアミン
を加え、続けてベンジルクロライド(０.０１９ｍｌ、０.１６ｍｍｏｌ)を加えた
。反応物を１０℃で１時間、大気温度で２時間撹拌した。溶液を水で希釈し、酢
酸エチルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真
空下で濃縮した。ＨＰＬＣ精製で、１.４ｍｇの表題の化合物を得た。

【０１１０】 実施例１１ １−ベンジルオキソ−３−(２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル)−プ
ロパン−２−オン(化合物７) −７８℃の４−メチル−２−メチルスルファニルピリミジン(９.６０ｇ、６８
.５ｍｍｏｌ)の撹拌したＴＨＦ溶液(１５０ｍｌ)に、ＬＤＡ(２.０Ｍ ＴＨＦ／
Ｈｅｘ、４１.１ｍｌ、８２.２ｍｍｏｌ)を１０分間に渡って滴下して加えた。
溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、１０分間０℃に温め、１５分間−７８℃に再
冷却した。その後、ＴＨＦ(３０ｍｌ)中の３−ベンジルオキシ−Ｎ−メチル−Ｎ
−メトキシアセトアミド(１７.２ｇ、８２.２ｍｍｏｌ)を４５分間に渡って滴下
して加えた。−７８℃で１５分の後、溶液を０℃に温め３０分間撹拌した。反応
をＨＣｌ(１Ｍ、８５ｍｌ)で止め、１時間撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３(
３００ｍｌ)に注ぎ、Ｅｔ_２Ｏ(３ｘ２００ｍｌ)で抽出し、乾燥し(ＭｇＳＯ_４)
、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、２０％ＥｔＯ
Ａｃ−ヘキサン)により、表題の化合物(１３.７５ｇ、４７.７ｍｍｏｌ、収率６
９％)を得た。

【０１１１】 実施例１２ ４−[５−ベンジルオキシメチル−３−(４−フルオロ−フェニル)−イソキサゾ
ール−４−イル]−２−メチルスルファニル−ピリミジン(化合物８) 上記化合物７(１３.７５ｇ、４７.７ｍｍｏｌ)およびＥｔ_３Ｎ(１４.６ｍｌ、
１０５ｍｍｏｌ)の撹拌したＥｔＯＨ溶液(２００ｍｌ)に、ＥｔＯＨ(５０ｍｌ)
中の４−フルオロ−ベンゾイルクロライド オキシム(５６ｍｍｏｌ)を、３０分
間に渡って滴下して加えた。溶液を２５℃で１５分間撹拌した。その後、溶液を
９０分間、還流まで過熱した。溶液を２５℃に冷却した。さらにＥｔ_３Ｎ(７.３
ｍｌ、５２ｍｍｏｌ)を加え、続けて４−フルオロ−ベンゾイルクロライド オ
キシム(３８.５ｍｍｏｌ)のＥｔＯＨ(５０ｍｌ)溶液を、１時間に渡って滴下し
て加え、反応を完了させた。全開始イソキサゾールが消費されたことをＴＬＣが
示すまで、溶液を１時間還流した。溶液を２５℃に冷却し、濃縮した。未加工の
原料をＣＨ_２Ｃｌ_２(５０ｍｌ)中で選び取り、飽和水性ＮａＨＣＯ_３(１５０ｍ
ｌ)に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２(３ｘ１５０ｍｌ)で抽出し、乾燥し(ＭｇＳＯ_４)、濾
過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、２０％ＥｔＯＡｃ
−ヘキサン)により、次の反応に使用するために十分な純度(＞８５％)の表題の
化合物(１４.２ｇ、３４.８ｍｍｏｌ、６０％)を得た。

【０１１２】 実施例１３ ４−[５−ベンジルオキシメチル−３−(４−フルオロ−フェニル)−イソキサゾ
ール−４−イル]−２−メタンスルフォニル−ピリミジン(化合物９) ２５℃の上記化合物８(２.００ｇ、４.９１ｍｍｏｌ)の撹拌したＭｔＯＨ溶液
(５０ｍｌ)に、オキシム(ｏｘｏｎｅ)(７.０７ｇ、１１.５ｍｍｏｌ)のＭｔＯＨ
溶液(５０ｍｌ)を、１０分間に渡って滴下して加えた。２０時間後、溶液をＨ_２ Ｏ(７５ｍｌ)に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２(３ｘ７５ｍｌ)で抽出し、乾燥し(ＭｇＳＯ
_４)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、４５％Ｅｔ
ＯＡｃ−ヘキサン)により、表題の化合物(１.６０ｇ、３.６４ｍｍｏｌ、７４％
)を得た。

【０１１３】 実施例１４ [３−(４−フルオロ−フェニル)−４−(２−メタンスルフォニル−ピリミジン−
４−イル)−イソキサゾール−５−イル]−メタノール(化合物１０) ０℃の上記化合物９(７５０ｍｇ、１.７０ｍｍｏｌ)の撹拌したＣＨＣｌ_３溶
液(８.５ｍｌ)に、ヨウ化トリメチルシリル(０.７３ｍｌ、５.１ｍｍｏｌ)を加
えた。反応物を０℃で３０分間撹拌した。その後、さらにヨウ化トリメチルシリ
ル(０.４８ｍｌ、３.４ｍｍｏｌ)を加えた。４０分後、溶液を２５℃に温め、２
２時間撹拌を続けた。溶液をＨ_２Ｏ−ＭｅＯＨ(２ｍｌ)でクエンチし、１時間撹
拌した。溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ_３(３０ｍｌ)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(３ｘ３０
ｍｌ)で抽出し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、８０％Ｅ
ｔＯＡｃ−ヘキサン)により、表題の化合物(５３０ｍｇ、１.５２ｍｍｏｌ、８
９％)を得た。

【０１１４】 実施例１５ ４−[５−(ブロモメチル)−３−(４−フルオロ−フェニル)−イソキサゾール−
４−イル]−２−メタンスルフォニル−ピリミジン(化合物１１) ２５℃の上記化合物１０(２５０ｍｇ、０.７１６ｍｍｏｌ)およびＣＢｒ_４(４
７３ｍｇ、１.４３ｍｍｏｌ)の撹拌したＣＨＣｌ_３溶液(１４ｍｌ)に、ＰＰｈ_３ (２４４ｍｇ、０.９３ｍｍｏｌ)を加えた。 １０分後、さらにＰＰｈ_３(５０ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ)を、反応を完結させ
るために加えた。１５分後、溶液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(
ＳｉＯ_２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により、表題の化合物(２６５ｍｇ、０
.６４３ｍｍｏｌ、９０％)を得た。

【０１１５】 実施例１６ ４−[３−(４−フルオロ−フェニル)−４−(２−メタンスルホニル−ピリミジン
−４−イル)−イソキサゾ−ル−５−イルメチル]−モルホリン(化合物１２) 上記の化合物１１(４１ｍｇ、０.０９９ｍｍｏｌ)およびＥｔ_３Ｎ(２０μＬ、
０.１５ｍｍｏｌ)の撹拌したＣＨ_３ＣＮ(０.５ｍＬ)溶液に２５℃で、モルホリ
ン(９.６μＬ、０.１１ｍｍｏｌ)を加えた。１５分後、溶液を濃縮した。分取的
薄層クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ)により、表題の化合物(２９ｍ
ｇ、０.０６９ｍｍｏｌ、７０％)を得た。

【０１１６】 実施例１７ ４−{４−[３−(４−フルオロ−フェニル)−５−(モルホリン−４−イルメチル)
−イソキサゾ−ル−４−イル]ピリミジン−２−イルアミノ}シクロヘキサノール
(化合物XIＡ−４２) 化合物１３(２９ｍｇ、０.０６９ｍｍｏｌ)およびトランス−４−アミノシク
ロヘキサノール(２４ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ)の撹拌したＤＭＳＯ(０.２１ｍＬ)
溶液を８０℃で４時間加熱した。溶液を半飽和水性ＮａＨＣＯ_３(５ｍＬ)に注ぎ
、ＥｔＯＡｃ(５ｘ５ｍＬ)で抽出し、乾燥(ＭｇＳＯ_４)し、濾過し、濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２)によ
り化合物を得た物をさらにイオン交換クロマトグラフィー(ＳＣＸ樹脂、溶出液
；５０％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２中０.２５Ｍ ＮＨ_３)をすると、表題の化合物(
２７ｍｇ、０.０５７ｍｍｏｌ、８３％)を得た。

【０１１７】 実施例１８ ４−[５−エトキシメチル−３−(４−フルオロ−フェニル)−イソキサゾ−ル−
４−イル]−２−メチルスルファニル−ピリミジン(化合物１３) 上記の化合物８(１０３ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ)の撹拌したＥｔＯＨ(２.０ｍ
Ｌ)溶液に２５℃で、ＮａＯＥｔ(２１％ｗ／ｖ ＥｔＯＨ、０.４０ｍＬ、１.２
３ｍｍｏｌ)を加えた。２時間後、反応液を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ(３ｍＬ)でクエ
ンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２(３ｘ５ｍＬ)で抽出し、乾燥(ＭｇＳＯ_４)し、濾過し、濃
縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサ
ン)により、表題の化合物(５８ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ、６２％)を得た。

【０１１８】 実施例１９ ４−[５−エトキシメチル−３−(４−フルオロ−フェニル)−イソキサゾ−ル−
４−イル]−２−メタンスルホニル−ピリミジン(化合物１４) この化合物を、上記の化合物１３(５８ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ)から出発する
以外は実施例１３において上述したのと同様の方法で製造すると、表題の化合物
(６４ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ、１００％)を得、これを精製または性質決定する
ことなく次の反応に直接使用した。

【０１１９】 実施例２０ シクロヘキシル−{４−[５−エトキシメチル−３−(４−フルオロ−フェニル)−
イソキサゾ−ル−４−イル]−ピリミジン−２−イル}アミン(化合物XIＡ−４３) この化合物を、上記の化合物１４(６４ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ)およびシクロ
ヘキシルアミン(５８μＬ、０.５１ｍｍｏｌ)から出発し、実施例１７において
上述したのと同様の方法で製造すると、粗生成物として表題の化合物を得た。Ｈ
ＰＬＣ(Ｃ−１８、勾配溶出液、１０−９０％Ｈ_２Ｏ−ＣＨ_３ＣＮ)での精製およ
びＥｔＯＡｃでの抽出の後、粗生成物をＨＣｌ−Ｅｔ_２Ｏ(１Ｍ、１ｍＬ)で塩酸
塩に変換した。溶媒を減圧除去すると、塩酸塩として表題の化合物(５５ｍｇ、
０.１３ｍｍｏｌ、化合物１３から２ステップで７６％)を得た。

【０１２０】 実施例２１ シクロヘキシル−{４−[５−ベンジルオキシメチル−３−(４−フルオロ−フェ
ニル)−イソキサゾ−ル−４−イル]−ピリミジン−２−イル}アミン(化合物XIＡ
−４４) この化合物を、上記の化合物９(５００ｍｇ、１.１４ｍｍｏｌ)およびシクロ
ヘキシルアミン(３４０μＬ、３.４２ｍｍｏｌ)から出発し、実施例１７におい
て上述したのと同様の方法で製造した。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ
_２、３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により、表題の化合物(４８８ｍｇ、１.０６
ｍｍｏｌ、９３％)を得た。

【０１２１】 実施例２２ [４−(２−シクロヘキシルアミノ−ピリミジン−４−イル)−３−(４−フルオロ
−フェニル)−イソキサゾ−ル−５−イル]メタノール(化合物XIＡ−４５) 上述の化合物XIＡ−４４(４６１ｍｇ、１.０１ｍｍｏｌ)の撹拌したＴＦＡ−Ｈ
_２Ｏ(３：１、８ｍＬ)溶液を８０℃で２０時間加熱した。溶液を濃縮し、粗混合
物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、飽和水性ＮａＨＣＯ_３(３０ｍＬ)に注ぎ、ＣＨ_２ Ｃｌ_２(３ｘ２５ｍＬ)で抽出し、乾燥(ＭｇＳＯ_４)し、濾過し、濃縮した。ＴＬ
Ｃ(５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により、出発物質である化合物XIＡ−４４の約
５０％の消費が示された。粗生成物をＴＦＡ−Ｈ_２Ｏ(３：１、８ｍＬ)中に溶解
させ、得られる溶液を１００℃で２２時間加熱した。溶液を濃縮し、粗混合物を
ＣＨ_２Ｃｌ_２(２５ｍＬ)に溶解させ、飽和水性ＮａＨＣＯ_３(３０ｍＬ)に注ぎ、
ＣＨ_２Ｃｌ_２(３ｘ２５ｍＬ)で抽出し、乾燥(ＭｇＳＯ_４)し、濾過し、濃縮した
。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)によ
り、表題の化合物(３１３ｍｇ、０.８５ｍｍｏｌ、８４％)を得た。

【０１２２】 実施例２３ １−(２−ブロモ−ピリジン−４イル)−プロパン−２−オン(化合物１６) ２−ブロモ−４−メチルピリジン(化合物１５)(２０.２０ｇ、１１７.４ｍｍ
ｏｌ)の撹拌したＴＨＦ(２５０ｍＬ)溶液に−７８℃で、ＬＤＡ(２.０Ｍ ＴＨＦ
／Ｈｅｘ、７０.５ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ)を１０分かけて滴下した。溶液を−７
８℃で３５分間撹拌した。次いで、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド(１
４.５ｇ、１４１ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(３０ｍＬ)溶液を１０分かけて滴下した。−
７８で１５分後、溶液を０℃に加温し、１時間撹拌した。溶液をＨ_２Ｏ(２５０
ｍＬ)に注ぎ、Ｅｔ_２Ｏ(３ｘ２５０ｍＬ)で抽出し、乾燥(ＭｇＳＯ_４)し、濾過
し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、２０％ＥｔＯＡｃ−
ヘキサン)により、表題の化合物(１６.７５ｇ、７８.２ｍｍｏｌ、６７％)を得
た。

【０１２３】 実施例２４ ２−ブロモ−４−(５−メチル−３−フェニル−イソキサゾ−ル−４−イル)−ピ
リジン(化合物１７ａ) 化合物１６(１.７１ｇ、８.０ｍｍｏｌ)およびＥｔ_３Ｎ(２.２３ｍＬ、１６ｍ
ｍｏｌ)の撹拌したＥｔＯＨ(１６ｍＬ)溶液に、ベンゾイルクロライドオキシム(
１.６２ｇ、１０.４ｍｍｏｌ)のＥｔＯＨ(１６ｍＬ)溶液を９０分かけて加えた
。溶液を２５℃で９０分間撹拌した。次いで、溶液を２４時間加熱還流した。溶
液を２５℃に冷却し、濃縮した。粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２(５０ｍＬ)に溶解させ
、飽和水性ＮａＨＣＯ_３(５０ｍＬ)に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２(３ｘ５０ｍＬ)で抽出
し、乾燥し(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過した。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ
_２、２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により、表題の化合物(１.３２ｇ、４.１９ｍ
ｍｏｌ、５２％)を得た。 ２−ブロモ−４−[３−(４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−イソキサゾ
−ル−４−イル]ピリジン(化合物１７ｂ)を、４−フルオロベンゾイルクロライ
ドオキシムを用いて出発し、同様に製造した。

【０１２４】 実施例２５ ２−ブロモ−４−(５−ブロモメチル−３−フェニル−イソキサゾ−ル−４−イ
ル)ピリジン(化合物１８ａ) 上記の化合物１７ａ(４０４ｍｇ、１.２８ｍｍｏｌ)、Ｎ−ブロモスクシンイ
ミド(２３９ｍｇ、１.３５ｍｍｏｌ)およびＡＩＢＮ(１１ｍｇ、０.０６４ｍｍ
ｏｌ)の撹拌したＣＣｌ_４(３ｍＬ)溶液を１８時間、加熱還流および３００Ｗラ
ンプの下に置いた。その溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２(１５ｍＬ)で希釈し、Ｈ_２Ｏ(３ｘ
１０ｍＬ)、食塩水(４０ｍＬ)で抽出し、乾燥(ＭｇＳＯ_４)し、濾過し、濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、１５−２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキ
サン)により、表題の化合物(２８７ｍｇ、０.７２８ｍｍｏｌ、５７％)を得た。 ２−ブロモ−４−[５−ブロモメチル−３−(４−フルオロ−フェニル)−イソ
キサゾ−ル−４−イル]−ピリジン(化合物１８ｂ)を、化合物１７ｂを用いて出
発し、同様に製造した。

【０１２５】 実施例２６ ２−ブロモ−４−(５−メトキシメチル−３−(４−フルオロ−フェニル)−イソ
キサゾ−ル−４−イル)−ピリジン(化合物１９ｂ) 上記の化合物１８ｂ(２００ｍｇ、０.４８５ｍｍｏｌ)にＮａＯＭｅ(メタノー
ル中０.５Ｍ、２.０ｍＬ、１.０ｍｍｏｌ)を加えた。溶液を２５℃で９０分撹拌
した。次いで、溶液を食塩水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(４ｘ１５ｍＬ)で抽出し、乾
燥(ＭｇＳＯ_４)し、シリカプラグを通して濾過した。溶媒を減圧濃縮すると、表
題の化合物(１７５ｍｇ、０.４８２ｍｍｏｌ、９９％)を得た。

【０１２６】 実施例２７ ４−(４−(２−ブロモ−ピリジン−４−イル)−３−フェニル−イソキサゾ−ル
−５−イルメチル)−モルホリン(化合物２０ａ) 上記の化合物１８ａ(４８４ｍｇ、１.２２ｍｍｏｌ)、モルホリン(０.４５ｍ
Ｌ、５.１ｍｍｏｌ)およびＫ_２ＣＯ_３(３４０ｍｇ、２.４５ｍｍｏｌ)の撹拌し
た無水ＤＭＦ(２ｍＬ)溶液を４０℃で１８時間加温した。その溶液を食塩水(１
０ｍＬ)に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２(３ｘ１５ｍＬ)で抽出し、乾燥(ＭｇＳＯ_４)し、
濾過した。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキ
サン)により、表題の化合物(４６１ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ、９４％)を得た。

【０１２７】 実施例２８ [４−(５−メチル−３−フェニル−イソキサゾ−ル−４−イル)−ピリジン−２
−イル]フェニル−アミン(化合物IIＡ−５２) 上記の化合物１７ａ(２０ｍｇ、０.０６３ｍｍｏｌ)、アニリン(７.０μＬ、
０.０７６ｍｍｏｌ)およびＢＩＮＡＰ(５.６ｍｇ、０.００９ｍｍｏｌ)の撹拌し
たトルエン(０.６ｍＬ)溶液に２５℃でＰｄ_２(ｄｂａ)_３(２.７ｍｇ、０.００３
ｍｍｏｌ)を加え、次いでＮａＯｔＢｕ(９.１ｍｇ、０.０９５ｍｍｏｌ)を加え
た。その溶液を８０℃で２時間加熱した。その溶液を冷却し、濾過し、濃縮した
。分取的薄層クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２)に
より、表題の化合物(１２.６ｍｇ、０.０３８５ｍｍｏｌ、６１％)を得た。

【０１２８】 実施例２９ シクロヘキシル−[４−(５−メトキシメチル−３−(４−フルオロ−フェニル)−
イソキサゾ−ル−４−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン(化合物XIＡ−２９) 上記の化合物１９ｂ(２０ｍｇ、０.０５０ｍｍｏｌ)、シクロヘキシルアミン(
１１μＬ、０.１３ｍｍｏｌ)、およびＢＩＮＡＰ(４.７ｍｇ、０.００７５ｍｍ
ｏｌ)の撹拌したトルエン(０.４ｍＬ)溶液に２５℃でＰｄ_２(ｄｂａ)_３(２.３ｍ
ｇ、０.００２５ｍｍｏｌ)を加え、次いでＮａＯｔＢｕ(１２ｍｇ、０.１３ｍｍ
ｏｌ)を加えた。その溶液を８０℃で１５時間加熱した。その溶液を冷却し、Ｈ
_２Ｏ(５ｍＬ)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(４ｘ５ｍＬ)で抽出し、乾燥(ＭｇＳＯ_４)し、
濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ(勾配溶出液、９０−１０％Ｈ_２Ｏ−ＣＨ_３ＣＮ)に
より、表題の化合物(９.１ｍｇ、０.０２２ｍｍｏｌ、４４％)を得た。

【０１２９】 実施例３０ ３−メチル−５−フェニル−イソキサゾ−ル−４−カルボニトリル(化合物２４) ベンゾイルアセトニトリルのエチルアルコール溶液に、１.５当量のトリエチ
ルアミン、次いで１.５当量のアセチルクロライドオキシムを加え、反応混合液
を室温で４時間撹拌した。反応混合液に酢酸エチルと食塩水を加えた。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィーによ
る精製の後、表題の化合物を７２％の収率で得た。

【０１３０】 実施例３１ ３−メチル−５−フェニル−イソキサゾ−ル−４−カルボアルデヒド(化合物２
５) 上記の化合物２４のトルエン溶液に、１.２当量のＤＩＢＡＬ−Ｈ／ＨＡＸを
０℃で加えた。反応液を０℃で３時間撹拌し、室温まで加温し、室温で一夜撹拌
した。反応混合液を１Ｎ ＨＣｌにゆっくりと移し、次いで酢酸エチルで抽出し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマ
トグラフで精製すると、表題の化合物を５７％の収率で得た。

【０１３１】 実施例３２ １−(３−メチル−５−フェニル−イソキサゾ−ル−４−イル)−エタノール(化
合物２６) 上記の化合物２５のＴＨＦ溶液に、１.４当量のメチルマグネシウムブロミド
を室温でゆっくり加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。反応混合液に酢
酸エチルと１Ｎ ＨＣｌを加えた。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を９６％の収率で得、これを精製
することなく次のステップで直接使用した。

【０１３２】 実施例３３ １−(３−メチル−５−フェニル−イソキサゾ−ル−４−イル)−エタノン(化合
物２７) オキザリルクロライドのシクロロメタン溶液に、ＤＭＳＯを−７８℃で加え、
混合液を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで上記の化合物２６のジクロロメタン
溶液を加えた。反応混合液を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでトリエチルアミ
ンを加え、その後、反応混合液をゆっくりと室温に加温した。反応混合液に酢酸
エチルと食塩水を加えた。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で
除去した。粗生成物を９４％の収率で得、これを精製することなく次のステップ
で直接使用した。

【０１３３】 実施例３４ ３−ジメチルアミノ−１−(３−メチル−５−フェニル−イソキサゾ−ル−４−
イル)−プロペノン(化合物２８) 上記の化合物２７および過剰量のＤＭＦ−ＤＭＡのトルエン溶液を２０時間加
熱還流した。反応混合液に酢酸エチルと食塩水を加え、有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を精製することなく次
のステップで直接使用した。

【０１３４】 実施例３５ ４−(３−メチル−５−フェニル−イソキサゾ−ル−４−イル)−２−メチルスル
ファニル−ピリミジン(化合物２９) 上記の化合物２８、２当量のチオウレアおよび１.５当量のナトリウムメトキ
シドのメタノール懸濁液を２日間加熱還流した。反応混合液に酢酸エチルと１Ｎ
ＨＣｌを加え、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
減圧下で除去した。粗生成物をクロロホルムに溶解させ、それに１.５当量のヨ
ードメタンおよび１.５当量のピリジンを加えた。反応混合液を室温で２時間撹
拌した。反応混合液にジクロロメタンおよび１Ｎ ＨＣｌを加え、有機層を食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を
クロマトグラフィーで精製すると表題の化合物を得た。収率は３２％であった。

【０１３５】 実施例３６ ４−(３−メチル−５−フェニル−イソキサゾ−ル−４−イル)−２−メタンスル
ホニル−ピリミジン(化合物３０) 上記の化合物２９のジクロロメタン溶液に２当量のｍ−ＣＰＢＡを加え、反応
液を室温で一夜撹拌した。反応混合液を１Ｎ ＮａＯＨで２回、食塩水で２回洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をクロマ
トグラフィーで精製すると表題の化合物を７９％の収率で得た。

【０１３６】 実施例３７ 化合物ＩＢ 上記の化合物３０および３当量の所望のアミンのＤＭＳＯ溶液を８０℃で４時
間加熱した。分析的ＨＰＬＣにより反応終了が示された後、粗生成物を逆相ＨＰ
ＬＣで精製すると、所望の化合物ＩＢを得た。収率は、一般に８０％より大きい
。 以下の実施例は、どのように本発明の化合物がプロテインキナーゼインヒビタ
ー、とりわけｃ−Ｊｕｎ−Ｎ−末端キナーゼとして試験され得るかを示す。

【０１３７】 実施例３８ ＪＮＫ３タンパク質のクローニング、発現および精製 公開されたＪＮＫ３α１のｃＤＮＡをクエリーとして用いたＥＳＴデータベー
スのＢＬＡＳＴ検索により、ヒトＪＮＫ３α１の全コード配列を含むＥＳＴクロ
ーン(＃６３２５８８)を同定した。ｐＥＴ−１５Ｂ発現ベクターのＮｃｏＩおよ
びＢａｍＨＩ部位にクローニングするために、ｐｆｕポリメラーゼ(strategene)
を用いるポリメラーゼ連鎖反応(ＰＣＲ)を使用して、ｃＤＮＡに制限酵素部位を
導入した。タンパク質をＥ.ｃｏｌｉ中で発現させた。発現される全長タンパク
質(Ｍｅｔ１−Ｇｌｎ４２２)は低溶解性であるので、位置４０のセリン残基(Ｓ
ｅｒ４０)から始まるＮ末端欠損タンパク質を作成した。この欠損はＪＮＫ１お
よびＪＮＫ２タンパク質のＳｅｒ２に相応し、前にメチオニン(開始)およびグリ
シン残基がある。発現ベクターへのクローニング用にＮｃｏＩ部位を導入するた
めに、グリシン残基を加えた。さらに、回折品質の結晶を生じるコンストラクト
を同定するために、ＰＣＲによって系統的なＣ末端欠損を行った。そのようなコ
ンストラクトのあるものは、ＪＮＫ３α１のアミノ酸残基Ｓｅｒ４０−Ｇｌｕ４
０２をコードし、前にメチオニンおよびグリシン残基がある。

【０１３８】 デオキシオリゴヌクレオチド： ５’ＧＣＴＣＴＡＧＡＧＣＴＣＣＡＴＧＧＧＣＡＧＣＡＡＡＡＧＣＡＡＡＧＴＴ
ＧＡＣＡＡ３’ (フォワードプライマー、開始コドンに下線)(配列番号：１)および ５’ＴＡＧＣＧＧＡＴＣＣＴＣＡＴＴＣＴＧＡＡＴＴＣＡＴＴＡＣＴＴＣＣＴＴ
ＧＴＡ３’ (リバースプライマー、停止コドンに下線)(配列番号：２)を用いてＰＣＲによっ
て該コンストラクトを作成し、ＤＮＡ配列解読により確認した。該欠損ＪＮＫ３
タンパク質は、上流のキナーゼＭＫＫ７によって活性化された場合、インビトロ
でミエリン塩基性タンパク質に対して同等のキナーゼ活性を有することが対照実
験により示された。

【０１３９】 Ｅ.ｃｏｌｉ菌株ＢＬ２１(ＤＥ３)(Ｎｏｖａｇｅｎ)にＪＮＫ３発現コンスト
ラクトをトランスフォームし、３０℃、１００μｇ／ｍｌのカルベニシリンを添
加したＬＢ培地中、シェーカーフラスコで、細胞がログフェイズ(ＯＤ_６００〜
０.８)に達するまで増殖させた。イソプロピルチオ−β−Ｄ−ガラクトシダーゼ
(ＩＰＴＧ)を終濃度０.８ｍＭで加え、細胞を２時間後に遠心分離により収集し
た。

【０１４０】 ＪＮＫ３を含有するＥ. ｃｏｌｉ細胞ペーストを１０体積／ｇのリシスバッフ
ァー(１０％グリセロール(ｖ／ｖ)、１００ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＤＴＴ、
０.１ｍＭ ＰＭＳＦ、２μｇ／ｍｌペプスタチン、Ｅ−６４およびロイペプチ
ンをそれぞれ１μｇ／ｍｌ含有する５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.２)に再懸濁
した。細胞をマイクロフリューダイザーを用いて氷上でリシスし、４℃、１００
,０００ｘｇで３０分間遠心分離した。１００,０００ｘｇの上清を、バッファー
Ａ(２０ｍＭ ＨＥＰＨＳ、ｐＨ７.０、１０％グリセロール(ｖ／ｖ)、２ｍＭ
ＤＴＴ)で１：５に希釈し、４℃でＳＰ−セファロース(Ｐｈａｒｍａｃｉａ)陽
イオン交換クロマトグラフィー(カラム寸法：２.６ｘ２０ｃｍ)で精製した。レ
ジンをカラム体積の５倍のバッファーＡで洗浄し、続いて５０ｍＭ ＮａＣｌを
含有するカラム体積の５倍のバッファーＡで洗浄した。結合したＪＮＫ３をカラ
ム体積の７.５倍の５０−３００ｍＭ ＮａＣｌの線形濃度勾配により溶出した
。 ＪＮＫ３は、１５０−２００ｍＭ ＮａＣｌで溶出した。

【０１４１】 実施例３９ ＪＮＫ３の活性化 １００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴ、２０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、および１ｍ
Ｍ ＡＴＰを含有する５０ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファー、ｐＨ７.５、中に、５
ｍｇのＪＮＫ３を０.５ｍｇ／ｍｌで希釈した。ＧＳＴ−ＭＫＫ７(ＤＤ)を、モ
ル比１：２.５(ＧＳＴ−ＭＫＫ７：ＪＮＫ３)で加えた。２５℃で３０分間イン
キュベートした後、反応混合液をＣｅｎｔｒｉｐｒｅｐ−３０(Ａｍｉｃｏｎ、
Ｂｅｖｅｒｌｙ、ＭＡ)中で限外ろ過により５倍に濃縮し、１０ｍｌに希釈し、
追加の１ｍＭ ＡＴＰを加えた。ＡＤＰを除去し、ＡＴＰを補充するために、こ
の手順を３回繰り返した。最後のＡＴＰ添加は５ｍＭで、混合液を４℃で一夜イ
ンキュベートした。

【０１４２】 活性化されたＪＮＫ３／ＧＳＴ−ＭＫＫ７(ＤＤ)反応混合液を、透析または限
外ろ過により、５ｍＭ ＤＴＴおよび５％グリセロール(ｗ／ｖ)含有の５０ｍＭ
ＨＥＰＥＳバッファー、ｐＨ７.５中へ交換した。反応混合液を、１.１Ｍリン
酸カリウム、ｐＨ７.５に調節し、Rainin Hydropore columnを用いて疎水性相互
作用クロマトグラフィーにより精製した(２５℃)。ＧＳＴ−ＭＫＫ７および活性
化されていないＪＮＫ３は、１.１−０.０５Ｍのリン酸カリウム濃度勾配が６０
分間に渡って１ｍｌ／分の流速度で展開され、二重にリン酸化されたＪＮＫ３が
単独にリン酸化されたＪＮＫと分離されるような条件下では結合しなかった。活
性化されたＪＮＫ３(すなわち、二重にリン酸化されたＪＮＫ３)を、−７０℃、
０.２５−１ｍｇ／ｍｌで保存した。

【０１４３】 実施例４０ ＪＮＫ阻害アッセイ 分光光度酵素共役アッセイにより、ＪＮＫ３阻害について化合物群を分析した
。このアッセイでは、一定の濃度の活性化ＪＮＫ３(１０ｎＭ)を、ＤＭＳＯに溶
解した様々な濃度の阻害剤候補と、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２.５ｍＭフォスフ
ォエノールピルビン酸、２００μＭ ＮＡＤＨ、１５０μｇ／ｍｌピルビン酸キ
ナーゼ、５０μｇ／ｍｌラクテートデヒドロゲナーゼ、および２００μＭ ＥＧ
Ｆレセプターペプチドを含む０.１Ｍ ＨＥＰＥＳバッファー中で３０℃で１０
分間インキュベートした。ＥＧＦレセプターペプチドは配列ＫＲＥＬＶＥＰＬＴ
ＰＳＧＥＡＰＮＱＡＬＬＲを有し、ＪＮＫ３に触媒されるキナーゼ反応のフォス
フォリル受容体である。反応を１０μＭ ＡＴＰの添加で開始し、アッセイプレ
ートを３０℃に保たれた分光光度計のアッセイプレート区画に挿入した。３４０
ｎｍの吸光の減少を、時間の関数としてモニターした。阻害剤濃度の関数として
の速度データを、Ｋ_ｉを決定するために競合阻害反応速度モデルに当てはめた。

【０１４４】 本発明で選択された化合物について、ＪＮＫ阻害アッセイにおける活性を表８
に示す。０.１マイクロモーラー(μＭ)より小さいＫ_ｉを有する化合物を「Ａ」
と評価し、０.１と１μＭとの間のＫ_ｉを有する化合物を「Ｂ」と評価し、１μ
Ｍより大きいＫ_ｉを有する化合物を「Ｃ」と評価した。

【０１４５】 表８：ＪＮＫ阻害アッセイにおける活性

【表２１】

【表２２】

【表２３】

【表２４】

【０１４６】 実施例４１ Ｓｒｃ阻害剤アッセイ 化合物を、バキュロウイルス細胞から発現させて、そして精製した全長組換え
ヒトＳｒｃキナーゼ(Upstate Biotechnology, cat. no. 14-117)の阻害剤として
アッセイした。Ｓｒｃキナーゼ活性をＡＴＰからの^３３Ｐの、Ｇｌｕ：Ｔｙｒ＝
４：１の組成物(Sigma, cat. no. P-0275)のランダムポリＧｌｕ−Ｔｙｒポリマ
ー基質のチロシンへの組みこみにしたがってモニタリングした。アッセイの構成
要素の最終濃度は以下の通りであった：０.０５Ｍ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７.６、
１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２ｍＭ ＤＴＴ、０.２５ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、１０μ
Ｍ ＡＴＰ(１−２μＣｉ ^３３Ｐ−ＡＴＰ／反応)、５ｍｇ／ｍｌ ポリＧｌｕ
−Ｔｙｒ、および１−２単位の組換えヒトＳｒｃキナーゼ。

【０１４７】 典型的なアッセイにおいて、ＡＴＰを除くすべての反応構成要素を予め混合し
、そしてアッセイプレートウェルに等分した。ＤＭＳＯに溶解した阻害剤をウェ
ルに添加し、ＤＭＳＯ最終濃度２.５％を得た。アッセイプレートを３０℃で１
０分間インキュベートし、次いで、^３３Ｐ−ＡＴＰと反応を開始させた。反応の
２０分後、反応物を、２０ｍＭ Ｎａ_３ＰＯ_４を含有する１５０μｌの１０％ト
リクロロ酢酸(ＴＣＡ)で急冷した。

【０１４８】 急冷したサンプルを、次いで、フィルタープレートvacuum manifold上にすえ
つけた９６ウェルフィルタープレート(Whatmen, UNI-Filter GF/F Glass Fiber
Filter, cat no. 7700-3310)に移動した。フィルタープレートを、２０ｍＭ Ｎ
ａ_３ＰＯ_４を含有する１０％ ＴＣＡで４回洗浄し、そして次いで、メタノール
で４回洗浄した。次いで、２００μｌのシンチレーション流体を各ウェルに添加
した。プレートをシールし、そしてフィルターと関係する放射活性の量を、Ｔｏ
ｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターによって定量した。

【０１４９】 Ｓｒｃアッセイにおける殆どの活性化合物がこれらの式Ｉの化合物であるべき
であると見出された。ここで、Ｇは所望により置換されてもよいアリール、そし
てＲ^１はＡｒ^２である。

【０１５０】 実施例４２ Ｌｃｋ阻害剤アッセイ 化合物を、ウシ胸腺から精製したｌｃｋキナーゼ(Upstate Biotechnology, ca
t. no. 14-106由来)の阻害剤として検定した。Ｌｃｋキナーゼ活性を、ＡＴＰか
らの^３３Ｐの、組成物、Ｇｌｕ：Ｔｙｒ＝４：１のランダムポリＧｌｕ−Ｔｙｒ
ポリマー基質(Sigma, cat. no. P-0275)のチロシンへの組みこみにしたがってモ
ニタリングした。アッセイ構成要素の最終濃度は以下の通りである：０.０５Ｍ
ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.６、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２ｍＭ ＤＴＴ、０.２５ｍ
ｇ／ｍｌ ＢＳＡ、１０μＭ ＡＴＰ(１−２μＣｉ ^３３Ｐ−ＡＴＰ／反応)、
５ｍｇ／ｍｌ ポリＧｌｕ−Ｔｙｒ、および１−２単位のｌｃｋキナーゼ。

【０１５１】 典型的なアッセイにおいて、ＡＴＰを除くすべての反応構成要素を予め混合し
、そしてアッセイプレートウェルに等分した。ＤＭＳＯに溶解した阻害剤をウェ
ルに添加し、ＤＭＳＯ最終濃度２.５％を得た。アッセイプレートを３０℃で１
０分間インキュベートし、次いで、^３３Ｐ−ＡＴＰと反応を開始させた。反応の
２０分後、反応物を、２０ｍＭ Ｎａ_３ＰＯ_４を含有する１５０μｌの１０％ト
リクロロ酢酸(ＴＣＡ)で急冷した。

【０１５２】 急冷したサンプルを、次いで、フィルタープレートvacuum manifold上にすえ
つけた９６ウェルフィルタープレート(Whatmen, UNI-Filter GF/F Glass Fiber
Filter, cat no. 7700-3310)に移動した。フィルタープレートを、２０ｍＭ Ｎ
ａ_３ＰＯ_４を含有する１０％ ＴＣＡで４回洗浄し、そして次いで、メタノール
で４回洗浄した。次いで、２００μｌのシンチレーション流体を各ウェルに添加
した。プレートをシールし、そしてフィルターと関係する放射活性の量を、Ｔｏ
ｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターによって定量した。

【０１５３】 Ｌｃｋアッセイにおける殆どの活性化合物が式Ｉのこれらの化合物であるべき
であると見出された。ここで、Ｇは所望により置換されてもよいアリール、そし
てＲ^１はＡｒ^２である。

【０１５４】 我々は本発明の多くの実施態様を記載し、明らかに、我々の基本的な例を変化
させて、本発明の化合物および方法を利用する他の実施態様を提供し得る。した
がって、本発明の範囲は、例示のために示した特異的な実施態様によるよりも添
付の請求の範囲によって特定すべきであることが理解される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 1/16 1/16 1/18 1/18 3/10 3/10 7/02 7/02 7/04 7/04 7/06 7/06 9/00 9/00 9/10 9/10 11/02 11/02 11/06 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 19/08 19/08 19/10 19/10 21/02 21/02 21/04 21/04 25/00 25/00 25/14 25/14 25/16 25/16 25/28 25/28 29/00 29/00 31/00 31/00 35/00 35/00 35/02 35/02 37/00 37/00 37/02 37/02 37/06 37/06 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 413/14 Ｃ０７Ｄ 413/14 (31)優先権主張番号 ６０／２１１，５１７ (32)優先日 平成12年６月14日(2000．6．14) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジェレミー・グリーン アメリカ合衆国01803マサチューセッツ州 バーリントン、グレイストーン・コート21 番 (72)発明者 ガイ・ベミス アメリカ合衆国02476マサチューセッツ州 アーリントン、アップルトン・ストリート 256番 (72)発明者 アンヌ−ロール・グリヨ アメリカ合衆国02140マサチューセッツ州 ケンブリッジ、リージェント・ストリー ト・ナンバー３アール31番 (72)発明者 マーク・レデボーア アメリカ合衆国01720マサチューセッツ州 アクトン、フォークナー・ヒル・ロード36 番 (72)発明者 フランシス・サリトゥロ アメリカ合衆国01752マサチューセッツ州 マールボロ、ベイカー・ドライブ25番 (72)発明者 エドモンド・ハリントン アメリカ合衆国02127マサチューセッツ州 サウス・ボストン、イースト・９ストリー ト460番 (72)発明者 ガオ・フアイ アメリカ合衆国07160マサチューセッツ州 ナティック、レインズ・エンド26番 (72)発明者 クリストファー・ベイカー アメリカ合衆国01730マサチューセッツ州 ベッドフォード、カーブ・ストリート33番 (72)発明者 カオ・ジンロン アメリカ合衆国02460マサチューセッツ州 ニュートン、マディソン・アベニュー45番 (72)発明者 マイケル・ヘイル アメリカ合衆国01730マサチューセッツ州 ベッドフォード、サンセット・ロード42番 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB01 BB03 BB09 CC34 CC51 CC54 CC73 CC81 CC82 CC92 DD03 DD10 DD12 DD14 DD22 DD29 DD51 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC67 BC73 GA07 GA08 MA01 NA14 ZA01 ZA02 ZA16 ZA18 ZA36 ZA38 ZA53 ZA54 ZA59 ZA66 ZA68 ZA75 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96 ZA97 ZB05 ZB07 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZB27 ZB32 ZC20 ZC35

Claims (24)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 〔式中、 Ｘ−Ｙ−Ｚは以下の式のいずれかから選択される； 【化２】 Ｒ^１はＨ、ＣＯＮＨ_２、Ｔ_(ｎ)−Ｒ、またはＴ_(ｎ)−Ａｒ^２である； Ｒは脂肪族または置換脂肪族基である； ｎは０または１である； ＴはＣ(＝Ｏ)、ＣＯ_２、ＣＯＮＨ、Ｓ(Ｏ)_２、Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ、ＣＯＣＨ_２または
   ＣＨ_２である； 各Ｒ^２は水素、−Ｒ、−ＣＨ_２ＯＲ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ＝Ｏ、−ＣＨ_２ＳＲ
   、−ＣＨ_２Ｓ(Ｏ)_２Ｒ、−ＣＨ_２(Ｃ＝Ｏ)Ｒ、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ、−ＣＨ_２ＣＯ_２ Ｈ、−ＣＨ_２ＣＮ、−ＣＨ_２ＮＨＲ、−ＣＨ_２Ｎ(Ｒ)_２、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ、
   −ＣＨ＝ＮＮＨＲ、−ＣＨ＝ＮＮ(Ｒ)_２、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＯＲ、−ＣＨ＝ＮＮ
   ＨＣＯ_２Ｒ、−ＣＨ＝ＮＮＨＳＯ_２Ｒ、−アリール、−置換アリール、−ＣＨ_２ (アリール)、−ＣＨ_２(置換アリール)、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＯＲ、
   −ＣＨ_２ＮＨＣＯＮＨＲ、−ＣＨ_２ＮＨＣＯＮ(Ｒ)_２、−ＣＨ_２ＮＲＣＯＲ、−
   ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２Ｒ、−ＣＨ_２ＣＯＮＨＲ、−ＣＨ_２ＣＯＮ(Ｒ)_２、−ＣＨ_２Ｓ
   Ｏ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２(ヘテロシクリル)、−ＣＨ_２(置換ヘテロシクリル)、−(
   ヘテロシクリル)、または−(置換ヘテロシクリル)から独立的に選択される； ＧはＲまたはＡｒ^１である； Ａｒ^１はアリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロシクリ
   ル、または置換ヘテロシクリルであり、ここで、Ａｒ^１は所望により縮合して、
   ０ないし３個のヘテロ原子を含む部分不飽和または完全不飽和の５ないし７員環
   である； Ｑ−ＮＨは下記の式である； 【化３】 ここで、Ｑ−ＮＨのＨは、所望によりＲ^３によって置換されている； ＡはＮまたはＣＲ^３である； ＵはＣＲ^３、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^３である； Ａｒ^２は、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル
   であり、ここで、Ａｒ^２は、所望により縮合して、０ないし３個のへテロ原子を
   含む部分不飽和または完全不飽和５ないし７員環である； ここで、存在するときは縮合環を含むＡｒ^２における各置換可能炭素原子は、所
   望により、そして独立的にハロ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＮＨ_２ 、ＮＨＲ、Ｎ(Ｒ)_２、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＮ(Ｒ)_２、ＮＲＣ
   ＯＲ、ＮＨＣＯ_２Ｒ、ＣＯ_２Ｒ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ(Ｒ)_２ 、Ｓ(Ｏ)_２Ｒ、ＳＯＮＨ_２、Ｓ(Ｏ)Ｒ、ＳＯ_２ＮＨＲ、またはＮＨＳ(Ｏ)_２Ｒに
   よって置換されており、そしてここで、縮合環における各飽和炭素はさらに所望
   により、そして独立的に＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ、＝ＮＮＲ_２、＝Ｎ−ＯＲ、＝
   ＮＮＨＣＯＲ、＝ＮＮＨＣＯ_２Ｒ、＝ＮＮＨＳＯ_２Ｒ、または＝ＮＲによって置
   換されている；そして ここで、Ａｒ^２における各置換可能窒素原子は、所望によりＲ、ＣＯＲ、Ｓ(Ｏ)_２ Ｒ、またはＣＯ_２Ｒによって置換されている； ただし、Ｇがフェニルであるとき、Ｘ−Ｙ−ＺはＮ−Ｏ−ＣＲ^２であり、ＡはＮ
   であり、そしてＲ^２はメチルであり、Ｒ^１は水素またはＣＯＣＨ_３以外である〕 を有する化合物。
2. 【請求項２】 ＧがＡｒ^１であるものである、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 式 【化４】 を有するものである、請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｑ−ＮＨが、 【化５】 から選択されるものである、請求項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ^１がアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル
   、ヒドロキシアルキル、ピリジニルアルキル、アルコキシシクロアルキル、シク
   ロアルキル、アルコキシカルボニルシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル
   、Ａｒ^２またはＴがＣ(＝Ｏ)であるＴ−Ａｒ^２であるものである、請求項４に記
   載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ^１がシクロヘキシル、シクロヘサノール−４−イル、シク
   ロヘキサノン−４−イル、２−プロパン−１−オール、２−メトキシ−１−メチ
   ルエチル、３−ブチリルアルキルエステル、２−ピリジニル−２−エチル、また
   は所望により置換されたフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリニル、チエニル
   またはインダニルであるものである、請求項５に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ^２が所望により置換されたアルキルであるものである、請
   求項６に記載の化合物。
8. 【請求項８】 表１ないし７のいずれかに記載の化合物から選択されるもの
   である、化合物。
9. 【請求項９】 式 【化６】 〔式中、 ＡはＮまたはＣＨである； ＰＧは水素または窒素保護基である； Ｒ^１はＨ、Ｔ_(ｎ)−Ｒ、またはＴ−_(ｎ)−Ａｒ^２である； Ｒは脂肪族また置換脂肪族基である； ｎは０または１である； ＴはＣ(＝Ｏ)、ＣＯ_２、ＣＯＮＨ、Ｓ(Ｏ)_２、Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ、ＣＯＣＨ_２または
   ＣＨ_２である；そして 各Ｒ^２は水素、−Ｒ、−ＣＨ_２ＯＲ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ＝Ｏ、−ＣＨ_２ＳＲ
   、−ＣＨ_２Ｓ(Ｏ)_２Ｒ、−ＣＨ_２(Ｃ＝Ｏ)Ｒ、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ、−ＣＨ_２ＣＯ_２ Ｈ、−ＣＨ_２ＣＮ、−ＣＨ_２ＮＨＲ、−ＣＨ_２Ｎ(Ｒ)_２、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ、
   −ＣＨ＝ＮＮＨＲ、−ＣＨ＝ＮＮ(Ｒ)_２、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＯＲ、−ＣＨ＝ＮＮ
   ＨＣＯ_２Ｒ、−ＣＨ＝ＮＮＨＳＯ_２Ｒ、−アリール、−置換アリール、−ＣＨ_２ (アリール)、−ＣＨ_２(置換アリール)、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＯＲ、
   −ＣＨ_２ＮＨＣＯＮＨＲ、−ＣＨ_２ＮＨＣＯＮ(Ｒ)、−ＣＨ_２ＮＲＣＯＲ、−Ｃ
   Ｈ_２ＮＨＣＯ_２Ｒ、−ＣＨ_２ＣＯＮＨＲ、−ＣＨ_２ＣＯＮ(Ｒ)_２、−ＣＨ_２ＳＯ_２ ＮＨ_２、−ＣＨ_２(ヘテロシクリル)、−ＣＨ_２(置換ヘテロシクリル)、−(ヘ
   テロシクリル)、または−(置換ヘテロシクリル)から独立的に選択される〕 を有する化合物。
10. 【請求項１０】 式 【化７】 〔式中、 Ｘ−Ｙは、イソキサゾールまたは逆イソキサゾール環をもたらすＮ−ＯまたはＯ
    −Ｎである； ＡはＮまたはＣＨである； ＧはＲ、アリールまたは置換アリールである； Ｒは脂肪族また置換脂肪族である Ｒ^２は水素、−Ｒ、−ＣＨ_２ＯＲ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ＝Ｏ、−ＣＨ_２ＳＲ、
    −ＣＨ_２Ｓ(Ｏ)_２Ｒ、−ＣＨ_２(Ｃ＝Ｏ)Ｒ、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ、−ＣＨ_２ＣＯ_２ Ｈ、−ＣＨ_２ＣＮ、−ＣＨ_２ＮＨＲ、−ＣＨ_２Ｎ(Ｒ)_２、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ、−
    ＣＨ＝ＮＮＨＲ、−ＣＨ＝ＮＮ(Ｒ)_２、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＯＲ、−ＣＨ＝ＮＮＨ
    ＣＯ_２Ｒ、−ＣＨ＝ＮＮＨＳＯ_２Ｒ、−アリール、−置換アリール、−ＣＨ_２(
    アリール)、−ＣＨ_２(置換アリール)、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＯＲ、
    −ＣＨ_２ＮＨＣＯＮＨＲ、−ＣＨ_２ＮＨＣＯＮ(Ｒ)_２、−ＣＨ_２ＮＲＣＯＲ、−
    ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２Ｒ、−ＣＨ_２ＣＯＮＨＲ、−ＣＨ_２ＣＯＮ(Ｒ)_２、−ＣＨ_２Ｓ
    Ｏ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２(ヘテロシクリル)、−ＣＨ_２(置換ヘテロシクリル)、−(
    ヘテロシクリル)、または−(置換ヘテロシクリル)から選択される；そして Ｒ^１はハロゲン、ＮＨ_２、ＳＲ、またはＳＯ_２Ｒから選択される； ただし、ＡがＣＨであるとき、Ｒ^１はＢｒまたはＣｌ以外である〕 を有する化合物。
11. 【請求項１１】 ＪＮＫを阻害するために有効な量の、請求項１ないし８の
    いずれかに記載の化合物と、医薬的に許容される担体とを含有する、医薬組成物
    。
12. 【請求項１２】 タンパク質キナーゼ阻害剤での処置によって緩和される哺
    乳動物の疾患状態または病状を処置するための方法であって、そのような処置の
    必要のある哺乳動物に、治療的に有効な量の式Ｉ 【化８】 〔式中、 Ｘ−Ｙ−Ｚは下記のいずれかから選択される； 【化９】 Ｒ^１はＨ、ＣＯＮＨ_２、Ｔ_(ｎ)−Ｒ、またはＴ_(ｎ)−Ａｒ^２である； Ｒは脂肪族または置換脂肪族基である； ｎは０または１である； ＴはＣ(＝Ｏ)、ＣＯ_２、ＣＯＮＨ、Ｓ(Ｏ)_２、Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ、ＣＯＣＨ_２または
    ＣＨ_２である； 各Ｒ^２は水素、−Ｒ、−ＣＨ_２ＯＲ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ＝Ｏ、−ＣＨ_２ＳＲ
    、−ＣＨ_２Ｓ(Ｏ)_２Ｒ、−ＣＨ_２(Ｃ＝Ｏ)Ｒ、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ、−ＣＨ_２ＣＯ_２ Ｈ、−ＣＨ_２ＣＮ、−ＣＨ_２ＮＨＲ、−ＣＨ_２Ｎ(Ｒ)_２、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ、
    −ＣＨ＝ＮＮＨＲ、−ＣＨ＝ＮＮ(Ｒ)_２、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＯＲ、−ＣＨ＝ＮＮ
    ＨＣＯ_２Ｒ、−ＣＨ＝ＮＮＨＳＯ_２Ｒ、−アリール、−置換アリール、−ＣＨ_２ (アリール)、−ＣＨ_２(置換アリール)、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＯＲ、
    −ＣＨ_２ＮＨＣＯＮＨＲ、−ＣＨ_２ＮＨＣＯＮ(Ｒ)_２、−ＣＨ_２ＮＲＣＯＲ、−
    ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２Ｒ、−ＣＨ_２ＣＯＮＨＲ、−ＣＨ_２ＣＯＮ(Ｒ)_２、−ＣＨ_２Ｓ
    Ｏ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２(ヘテロシクリル)、−ＣＨ_２(置換ヘテロシクリル)、−(
    ヘテロシクリル)、または−(置換ヘテロシクリル)から独立的に選択される； 各Ｒ^３は水素、Ｒ、ＣＯＲ、ＣＯ_２ＲまたはＳ(Ｏ)_２Ｒから独立的に選択される
    ； ＧはＲまたはＡｒ^１である； Ａｒ^１はアリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロシクリ
    ル、または置換ヘテロシクリルであり、ここで、Ａｒ^１は所望により縮合して、
    ０ないし３個のヘテロ原子を含む部分不飽和または完全不飽和５ないし７員環で
    ある； Ｑ−ＮＨは 【化１０】 であり、 ここで、Ｑ−ＮＨのＨはＲ^３によって所望により置換されている； ＡはＮまたはＣＲ^３である； ＵはＣＲ^３、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^３である； Ａｒ^２はアリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルで
    あり、ここで、Ａｒ^２は所望により縮合して、０ないし３ヘテロ原子を含む部分
    不飽和または完全不飽和５ないし７員環である； ここで、存在するときは縮合環を含むＡｒ^２における各置換可能炭素原子は、ハ
    ロ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＲ、Ｎ(Ｒ)_２、ＮＨＣ
    ＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＮ(Ｒ)_２、ＮＲＣＯＲ、ＮＨＣＯ_２Ｒ、ＣＯ_２ Ｒ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ(Ｒ)_２、Ｓ(Ｏ)_２Ｒ、ＳＯＮＨ_２、
    Ｓ(Ｏ)Ｒ、ＳＯ_２ＮＨＲ、またはＮＨＳ(Ｏ)_２Ｒによって所望により、そして独
    立的に置換されており、そしてここで、縮合環における各飽和炭素は、＝Ｏ、＝
    Ｓ、＝ＮＮＨＲ、＝ＮＮＲ_２、＝Ｎ−ＯＲ、＝ＮＮＨＣＯＲ、＝ＮＮＨＣＯ_２Ｒ
    、ＮＮＨＳＯ_２Ｒ、または＝ＮＲによってさらに所望により、そして独立的に置
    換されている；そして ここで、Ａｒ^２における各置換可能窒素原子は、Ｒ、ＣＯＲ、Ｓ(Ｏ)_２Ｒ、また
    はＣＯ_２Ｒによって所望により置換されている〕 の化合物を投与することを含む、処置方法。
13. 【請求項１３】 疾患がＪＮＫの阻害剤での処置によって緩和されるもので
    ある、請求項１２に記載の方法。
14. 【請求項１４】 当該疾患が、炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、
    増殖性障害、感染性疾患、神経変性疾患、アレルギー、発作での再潅流／虚血、
    心臓発作、脈管形成性障害、臓器低酸素症、血管過形成、心臓肥大、トロンビン
    により誘発される血小板凝集またはプロ炎症性サイトカインと関係する状態から
    選択されるものである、請求項１２に記載の方法。
15. 【請求項１５】 当該方法が、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、アレルギー、ま
    たは成人呼吸窮迫症候群から選択される炎症性疾患を処置または予防するために
    使用されるものである、請求項１２に記載の方法。
16. 【請求項１６】 当該方法が、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリ
    テマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレイヴス病、自己免疫性胃炎、糖尿病
    、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性
    皮膚炎、慢性活性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大
    腸炎、クローン病、乾癬、または移植片対宿主病から選択される自己免疫疾患を
    処置または予防するために使用されるものである、請求項１２に記載の方法。
17. 【請求項１７】 当該方法が、骨粗鬆症、変形性関節炎または多発性骨髄腫
    と関連のある骨障害から選択される破壊性骨障害を処置または予防するために使
    用されるものである、請求項１２に記載の方法。
18. 【請求項１８】 当該方法が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移
    性黒色腫、カポジ肉腫、または多発性骨髄腫から選択される増殖性疾患を処置ま
    たは予防するために使用されるものである、請求項１２に記載の方法。
19. 【請求項１９】 当該方法が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮
    性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血または外傷性障害、グルタメート神経毒
    性または低酸素症により引き起こされる神経変性疾患から選択される神経変性疾
    患を処置または予防するために使用されるものである、請求項１２に記載の方法
    。
20. 【請求項２０】 当該方法が、発作または心筋虚血での再潅流／虚血、腎臓
    虚血、心臓発作、臓器低酸素症またはトロンビンにより誘発される血小板凝集を
    処置または予防するために使用されるものである、請求項１２に記載の方法。
21. 【請求項２１】 当該方法が、Ｔ細胞活性化または病理的免疫応答と関係す
    る状態を病状を処置または予防するために使用されるものである、請求項１２に
    記載の方法。
22. 【請求項２２】 当該方法が、固形腫瘍、眼の血管新生、または乳児の血管
    腫から選択される脈管形成性障害を処置または予防するために使用されるもので
    ある、請求項１２に記載の方法。
23. 【請求項２３】 当該疾患状態または状態が、Ｓｒｃファミリーキナーゼの
    阻害剤での処置によって緩和されるものである、請求項１２に記載の方法。
24. 【請求項２４】 当該疾患状態または状態が、高カルシウム血症、再発狭窄
    症、高カルシウム血症、骨粗鬆症、変形性関節炎、骨転移の対症療法、慢性関節
    リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、狼瘡、移植片対宿主病、Ｔ細胞
    により媒介される過敏性疾患、橋本甲状腺炎、ギラン−バレー症候群、慢性閉塞
    性肺障害、接触性皮膚炎、癌、ページェット病、喘息、虚血または再潅流傷害、
    アレルギー性疾患、アトピー性皮膚炎、またはアレルギー性鼻炎であるものであ
    る、請求項２３に記載の方法。