JP2003530927A - 超分極化造影剤を用いた温度またはｐＨ値の生体内測定のためのＭＲ法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、サンプルのＭＲ測定方法であって、（i）高Ｔ₁ＭＲイメージング剤であってその分子構造中に少なくとも２つの超分極化可能核を同一分子内に有し、前記核からの２つの共鳴線の間の周波数差δνが前記サンプルの温度およびｐＨのいずれかに依存するＭＲイメージング剤を、核スピン分極化する工程と、（ii）核スピン分極化した前記ＭＲイメージング剤を、前記サンプルに投与する工程と、（iii）前記サンプルを、前記ＭＲイメージング剤において核スピン転移が引き起こされるように選択した周波数の放射に曝す工程と、（iv）シフトしたデータを用いた単発ＲＡＲＥ取得イメージングを使用して、前記核からの磁気共鳴信号を検出し、処理する工程と、を含む測定方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）法に関する。

【０００２】 ＭＲＩは、非侵入性であり、診断中の患者をＸ線のような潜在的に有害な放射
に曝すことがないため、医師にとって非常に魅力的な診断技術である。

【０００３】 投与と生体内でのＭＲ信号測定に先立って、核スピンがゼロではない核（例え
ば³Ｈｅ）を含む試薬の生体外における核スピン分極化を含む技術が開発されて
きた。この種の技術には、投与可能なＭＲイメージング剤において核スピンがゼ
ロではない核を生体外で核スピン分極化するために、分極化剤、例えば従来のＯ
ＭＲＩ造影剤または超分極化ガス、を使用するものがある。分極化剤とは、ＭＲ
イメージング剤の生体外での分極の実施に適したすべての試薬を意味する。

【０００４】 生体外での核スピン分極化を含むＭＲＩ法は、分子構造中に、均一な磁場でＭ
Ｒ信号を放出できる核（例えば¹³Ｃまたは¹⁵ＮのようなＭＲイメージング核）で
あって、長いＴ₁緩和時間、好ましくはこれに加えて長いＴ₂緩和時間を示しうる
核を含む核スピン分極化ＭＲイメージング剤を用いることによって改善できる。
このような試薬を、以下、「高Ｔ₁剤」と呼ぶ。高Ｔ₁剤は、¹Ｈ₂Ｏを含まない用
語であり、一般には水溶性であり、３７℃、磁場７ＴのＤ₂Ｏ中で６秒以上、好
ましくは８秒以上、より好ましくは１０秒以上、さらに好ましくは１５秒以上、
よりさらに好ましくは３０秒以上、特に好ましくは７０秒以上、それ以上に好ま
しくは１００秒以上のＴ₁値を有する。ＭＲイメージング核が自然の状態で最も
豊富な同位体でなければ、高Ｔ₁剤の分子は、その自然の同位体存在度よりも多
い量のＭＲイメージング核を含むこと（即ち、上記核を「豊富化」したものであ
ること）が好ましい。

【０００５】 活性なＭＲ核の超分極化は様々な方法、例えば、希ガスからの分極転移、また
は本出願人による過去に公開された出願に述べられた以下の方法のうちの１つ、
「畜力（brute force）」（ＷＯ−Ａ−９９／３５５０８）、ダイナミック核分
極、即ちＤＮＰ（ＷＯ−Ａ−９８／５８２７２）、パラ水素、即ちｐ−Ｈ₂（Ｗ
Ｏ−Ａ−９９／２４０８０）、により実施できる。

【０００６】 さらに、ＭＲイメージングのようなＭＲ分析における超分極化ＭＲ造影剤の使
用には、従来のＭＲ技術に対し、ＭＲ信号強度が比例する核分極化がＭＲ装置に
おける磁界強度と実質的に無関係という利点がある。現在、ＭＲイメージング装
置において得られる磁場は最大約８Ｔであるが、臨床上、ＭＲイメージングイメ
ージング装置は約０．２〜１．５Ｔの磁場強度で使用可能である。超電導磁石お
よび複合磁性体が大容量高磁場磁石には必要とされるため、この磁石は高価なも
のとなる。超分極化造影剤を用いる場合は、磁場強度がそれほど重要ではないた
め、地球の磁場（４０〜５０μＴ）から達成しうる最高磁場までのすべての磁場
でイメージを形成することが可能である。しかし、患者からのノイズが電子的な
ノイズよりも支配的になり始める超高磁場（一般に、イメージング核の共鳴周波
数が１〜２０ＭＨｚとなう磁場強度）を使用する利点は特にはないから、超分極
化造影剤の使用により、低コストで低磁場強度の磁石を用いながらもパフォーマ
ンスが高いイメージングを実施できる可能性はある。

【０００７】 例えばＷＯ−Ａ−９９／３５５０８（ナイコムドイメージングＡＳ）により、
生理的に許容される溶剤に溶かし、引き続き超分極化溶液として調査中のサンプ
ルに投与するに先立ち、ＭＲイメージング剤（例えば高Ｔ₁剤）を、固体の状態
で核スピン分極化できることが見出されている。さらに、この分極化を分極化剤
を用いて行うときには、分極化剤の全部、実質的に全部、または少なくとも一部
を、投与に先立って、ＭＲイメージング剤から分離しておいてもよい。

【０００８】 上記に開示したＭＲイメージング剤（例えば高Ｔ₁剤）をサンプルに投与し、
そのサンプルを、イメージング中の選択された核において核スピン移動が励起さ
れるように選択した周波数の放射に曝し、サンプルから磁気共鳴信号を検出する
ことにより、その検出した信号から、イメージ、ダイナミックフローデータ、拡
散データ、潅流データ、生理学的データ、または代謝データを得ることが可能と
なる。この生理学的データには、温度、ｐＨ，ｐＯ₂、ｐＣＯ₂、およびイオン濃
度、好ましくはｐＨおよび温度が含まれる。

【０００９】 上記で述べた方法では、サンプル測定の間、測定されるべきＢ_o場不均一性（B
o-field inhomogeneity）が必要になる（ここで、Ｂ_oは初期磁場である）。ここ
では、ＭＲイメージング剤（例えば高Ｔ₁剤）を、同じ分子内に２つの超分極化
核を含み、それぞれの超分極化核がｐＨや温度のようなパラメータに対して異な
る感度を有しながらも、好ましくは同じ種のＭＲイメージング核であるように選
択すると、「内部参照（internal reference）」が効果的に位相シフトとして現
れ、Ｂ_o場不均一性を測定するためのセパレートフィールドマッピングスキャン
が不要となることが見出された。

【００１０】 従って、本発明の側面の一つからは、好ましくは人間または人間ではない動物
（例えば、ほ乳類、は虫類、または鳥類）であるサンプルのＭＲ測定方法であっ
て、 （i）好ましくは高Ｔ₁剤であってその分子構造中に少なくとも２つの超分極化可
能核、好ましくは２つの非水素スピン１／２核、特に好ましくは２つの¹³Ｃ核、
を同一分子内に含み、かつ上記核からの２つの共鳴線の周波数差δνが上記サン
プルの温度およびｐＨのいずれかに依存するＭＲイメージング剤を核スピン分極
化する工程と、 （ii）好ましくはボーラス注射（bolus injection）によって、また好ましくは
生理的に許容される溶剤に溶解させた後に、また好ましくは上記核スピン分極化
を上記イメージング剤に与える種の一部またはすべてから分離した後に、上記核
スピン分極化ＭＲイメージング剤を上記サンプルに投与する工程と、 （iii）上記サンプルを、選択した核における核スピン転移を引き起こすように
選択した周波数の放射に曝す工程と、 （iv）単発ＲＡＲＥ取得シーケンス（single-shot RARE acquisition sequence
）を用いて上記サンプルから磁気共鳴信号を検出し、処理する工程と、 （v）場合によって、上記検出した信号から、イメージ、ダイナミックフローデ
ータ、拡散データ、生理学的および／または代謝データを生成する工程と、を含
む測定方法が提供される。

【００１１】 このように、本発明は、その分子構造に超分極化が可能な核を少なくとも２つ
含むＭＲイメージング剤の核スピン分極化（ここでは「超分極化」（hyperpolar
ising）ともいう）と、核スピン分極化したＭＲイメージング剤（好ましくは溶
液内で、さらに場合により細分化した粒子状で、また好ましくは分極化への移行
に際して含まれる種の一部、より好ましくは実質的に全部、を欠く形態で）の、
好ましくはボーラス注射による投与と、単発ＲＡＲＥ取得シーケンスを用いた生
体内でのＭＲ信号の生成および測定の実施、という一連の工程を含みうる。こう
して得たＭＲ信号は、都合のよいことに、従来の処理により、フロー、拡散、生
理学的または代謝データを含む２、３、または４次元データへと変換できる。

【００１２】 ここでは、「超分極化（hyperpolarised）」は、室温および１Ｔにおいて、好
ましくは０．１％、より好ましくは１％、さらに好ましくは１０％を超える分極
度への分極化を意味する。

【００１３】 ここでは、「生理的に許容される溶剤（physiologically tolerable solvent
）」は、例えば、水、生理食塩水のような水溶液、パーフルオロカーボンなどの
ように、人間、または人間ではない動物に許容されるすべての溶剤、溶剤混合物
、または溶液を意味する。

【００１４】 本発明の方法の工程（i）で示される周波数差は、Ｋもしくは０．１ｐＨ単位
あたり０．５Ｈｚよりも大きいことが好ましく、Ｋあたりもしくは０．１ｐＨ単
位あたり１Ｈｚよりも大きいことがさらに好ましく、Ｋあたりもしくは０．１ｐ
Ｈ単位あたり２Ｈｚよりも大きいことがさらに好ましく、Ｋあたりもしくは０．
１ｐＨ単位あたり５Ｈｚよりも大きいことがさらに好ましく、Ｋあたりもしくは
０．１ｐＨ単位あたり１０Ｈｚから５０Ｈｚであることが最も好ましい。

【００１５】 温度およびｐＨの少ない干渉は完全には避けがたいが、この周波数差は、本来
、温度またはｐＨに敏感である。

【００１６】 本発明では、分極化剤の使用により分極化を達成できる。ＭＲイメージング剤
に核スピン分極をもたらす種は、分極の転移が一旦起これば、そのＭＲイメージ
ング剤から可能な限り完全に分離することが好ましい。分極化転移剤の少なくと
も８０％を分離することが好ましく、より好ましくは９０％以上、さらに好まし
くは９５％以上、特に好ましくは９９％以上、を分離するとよい。

【００１７】 本発明の方法の分離工程では、その組成物から分離化転移剤の実質的に全部を
（または、少なくとも生理的に許容される程度にまで減少するように）できるだ
け素早く分離することが望まれる。当該分野では多くの物理的、化学的分離法や
抽出技術が知られており、これらを、分極化転移剤とＭＲイメージング剤とを素
早くかつ効率的に分離するために用いることができる。

【００１８】 上記のように、本発明による方法は、生理学的データ（例えば、ｐＨ、ｐＯ₂
、ｐＣＯ₂、温度またはイオン濃度）、好ましくはｐＨおよび温度データを得る
ために用いることができる。これらの好ましいデータは、他の従来の方法を経て
得ることもできるが、これらの方法にはいくつかの欠点がある。可能な他の方法
（および本発明の方法と比較した欠点）には、以下のものがある。

【００１９】 −Ｍ_o磁化、Ｔ₁緩和時間またはＴ₂緩和時間の変化（低い感度／測定の精度も
低い） −拡散係数の変化（間接的方法／拡散係数は温度変化以外の理由により変化し
うる／サンプルの動きに敏感） −化学シフトを測定する局所的分光法（乏しい解像度／温度やｐＨのマッピン
グに不適） −化学シフトイメージング（乏しい解像度／データ取得に時間を要する） この分野での以前の特許には、ＮＭＲによる温度評価の可能性（例えば、ＵＳ
−Ａ−４５５８２７９、ＵＳ−Ａ−５２０７２２２、ＵＳ−Ａ−５３２７８８４
、ＵＳ−Ａ−５３７８９８７、ＵＳ−Ａ−５６９０９０９およびＷＯ−Ａ−９７
／２０１９３参照）、ＮＭＲによるｐＨ値の評価の可能性（例えば、ＵＳ−Ａ−
５２１０２９０およびＵＳ−Ａ−５６３９９０６参照）、さらには両方の可能性
（例えばＵＳ−Ａ−００９５１２４）に言及したものがある。しかし、これら以
前の特許は、ここでクレームしたように、２つの超分極可化能な核を含む超分極
化ＭＲイメージング剤をサンプルに投与し、引き続き、単発ＲＡＲＥ取得シーケ
ンスを用いて生体内でのＭＲ信号の生成および測定を行う技術には言及していな
い。

【００２０】 本発明による方法の工程（iv）は、スピンエコーシーケンスを含んでいる。例
えば、ＮＭＲ信号は、周波数差δνにより分離した２つの共鳴線を示す物質から
生じうる（添付図面の図１を参照）。共鳴線の強度が同じであれば、共鳴線の相
対的な相シフトは、信号の増幅および信号の完全相殺のいずれかを生じさせうる
。この技術は、臨床的ＭＲＩで「相内／相外」技術（"in-phase / out-of-phase
" technique）として知られており、エコー時間（ＴＥ）により位相のずれを検
出できるため、グラディエントエコーイメージング（gradient echo imaging）
とともに用いられている。

【００２１】 「相内／相外」技術によるイメージコントラストの程度は、２つのスピン群（
spin populations）の間の位相の相対性に依存するが、絶対相には依存しない。
従って、Ｂ_O不均一性および／またはサンプルの動きのためにイメージを修正す
る必要はない。この技術のさらなる利点は、単一のイメージを経てコントラスト
が得られることにあり、それ故、本発明の方法が２つのイメージの間の温度差の
測定に限られることはない。

【００２２】 上述したように、Ｂ_O不均一性のために修正する必要はないが、一般に、傾斜
エコーイメージングは、例えば、腹部における、または足部近傍における磁化率
（susceptibility）の変化への感度を欠点とする。この問題は、特に、周波数の
相違が小さいまたは化学変化が小さい、即ちδνが小さいＮＭＲラインを分離す
るときに必要とされるような、長いエコー時間を用いるときに顕著となる。ここ
では、１８０°パルスの最焦点化を含むスピンエコーシーケンスを用いることに
より、磁化率変化の感度の問題が緩和されることが見出された。従来は、１８０
°パルスがスピンを再同期化し、化学シフト効果を解消するため、２つのスピン
群の相の相違を検出するためにスピンエコーシーケンスを用いることはできなか
った。この場合、データはスピンエコーと同時に取得される。しかし、読み出し
の傾斜とデータの取得とをスピンエコーに対する時間τにより転置すれば、スピ
ンエコーシーケンスを位相の相対的な差異を検出するために用いることができる
。

【００２３】 上述した位相の相対的な差異を検出することができるスピンエコーシーケンス
を、添付図面の図２に示す。信号を解消するに必要なエコーシフトτは、τ＝１
／（２δν）により示される。

【００２４】 単一の９０°ＲＦパルスのみが用いられる単発ＲＡＲＥ取得シーケンスもまた
、本発明の方法において利用できる（添付図面の図３参照）。実際には、超分極
化物質を用いると、縦方向の磁化が回復しないという事実により、複数の９０°
パルスを適用することはできない。従って、単発ＲＡＲＥシーケンスは、本発明
による方法における超分極化物質の使用と全く矛盾がない。

【００２５】 単発ＲＡＲＥシーケンスは、標準的なＲＡＲＥシーケンスに基づくものである
が、以下、さらに詳細に説明することとする。文字は、添付図面の図３の文字に
対応している。

【００２６】 Ａ）シフトデータの取得 シフトはパラメータτにより示される。このシフトは位相に敏感なイメージン
グに前もって必要である。

【００２７】 Ｂ）単発ＲＡＲＥ取得 単発技術は、非常に長いＴ₁時間を有する物質のイメージング、例えば¹³Ｃイ
メージング、の実施を可能とする。ここに説明するスピンエコー技術は、磁化率
の人為的結果（artefacts）を抑制する。

【００２８】 Ｃ）データを取得しない特別の１８０°パルス 特別の１８０°パルスが、センタードフェーズエンコーディング（centred-ph
ase encoding）との組み合わせにより、誘導エコーから生じる人為的結果を抑制
する（ステップＤ参照）。

【００２９】 Ｄ）センタードフェーズエンコーディング エコー時間が長いときのＴ₂緩和により相の一致が徐々に失われるという影響
を最小化する。

【００３０】 Ｅ）スピン作製 例えば¹³Ｃイメージングとともに用いるプロトンデカップリングによりいくら
かの改善（急峻化するラインによる）がありうる。

【００３１】 Ｆ）フリップバック スキャン後に縦方向の磁化の一部を復活させる。これは、Ｔ₁緩和時間が長く
、それ故、信号ノイズ比を増加するために数回のスキャンを平均化するときに有
用である。

【００３２】 このシーケンスにおける新しい変更は、シフトデータ取得段階（Ａ）にあり、
これにより、位相に敏感な信号検出が可能となる。標準的なＲＡＲＥまたはＳＥ
シーケンスでは、データ取得がシフトすることはなく、データはスピンエコーと
同時に取得される。従って、上述したシーケンスは、本発明の別の側面を形成す
る。

【００３３】 単発ＲＡＲＥ取得シーケンスを選択すると超分極化物質のイメージングが可能
となるが、イメージング原理自体は超分極化核が存在することを要しない。従っ
て、本発明のさらに別の側面を形成するシーケンスは、すべての核スピンがゼロ
ではない核（例えば¹Ｈ、³Ｌｉ、¹³Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁹Ｆ、²⁹Ｓｉまたは³¹Ｐ）からの
生理学的データ、特にｐＨおよび温度データ、を生成するために用いることがで
きる。

【００３４】 本発明の方法に用いることができる適切なＭＲイメージング剤は、好ましくは
以下の特徴を満たす。 −イメージング剤は、周波数差δνにより分離した２つの共鳴線を有する。 −周波数差δνは、サンプルの温度およびｐＨのいずれかに依存する。 −２つの共鳴線それぞれの信号強度は、同様、好ましくは同じである。 −イメージング剤は、好ましくは０．５秒を超える、より好ましくは１秒を超え
る、さらに好ましくは５秒を超える、長いＴ₂緩和時間を示す。

【００３５】 適切なＭＲイメージング剤は、例えば高Ｔ₁剤であるが、プロトンのような核
を含有していてもよい。しかし、他の核スピンがゼロではない核（例えば¹Ｈと
同様、¹⁹Ｆ、³Ｌｉ、¹³Ｃ、¹⁵Ｎ、²⁹Ｓｉまたは³¹Ｐ）、好ましくは¹Ｈ、¹³Ｃ、¹⁵ Ｎ、¹⁹Ｆ、²⁹Ｓｉおよび³¹Ｐ核、も有用であり、特に¹³Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁹Ｆおよび³¹ Ｐ核が好ましい。この場合、イメージが生成されるＭＲ信号は、実質的に、Ｍ
Ｒイメージング剤それ自体のみから生成される。それでもなお、分極化ＭＲイメ
ージング剤が投与可能な媒体に高い濃度で存在する場合には、その媒体のプロト
ンについて¹Ｈ−ＭＲＩを実施できるに十分なプロトンへの磁化転移が起こるこ
とがある。同様に、分極化ＭＲイメージング剤は、従来の¹Ｈ−ＭＲＩをプロト
ンについて実施するに十分な程度に生体内のプロトンに影響を及ぼしうる。

【００３６】 上述したように、¹Ｈ、¹³Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁹Ｆ、および³¹Ｐは、本発明の方法にお
ける使用に最も適した核である。¹Ｈ核は、自然に豊富で高い濃度で存在し、す
べての核のなかで最高の感度を有するという利点がある。¹³Ｃ核は、この核から
のほとんどすべての信号が、生理学的データ、特に温度およびｐＨのデータ、の
生成に有用な超分極化共鳴線からとなるために、利点がある。超分極化¹³Ｃ核か
らの信号のバックグラウンドは小さく、例えば¹Ｈ核からのものよりもずっと小
さい。¹⁹Ｆ核は、高い感度（例えば¹Ｈ核の感度の８８％）を有し、¹Ｈ核の９４
％の磁気回転比を有し、バックグラウンド信号が生じない。³¹Ｐ核の本発明にお
ける使用により、内生物質（endogenous substances）を用いることが可能とな
る。

【００３７】 ＭＲイメージング核がプロトン以外である場合（例えば、¹³Ｃ、¹⁹Ｆおよび¹⁵ Ｎである場合）には、バックグラウンド信号からの干渉は実質的になく（例えば
自然に存在する¹³Ｃおよび¹⁵Ｎは無視できる）、イメージコントラストが高くな
って有利である。これは、ＭＲイメージング核それ自体が、当該ＭＲイメージン
グ核の自然存在度よりも豊富化されているときに特に顕著となる。従って、本発
明による方法は、生成されるイメージに重要な空間的重み付けを提供できるとい
う利点を有する。

【００３８】 一実施形態では、本発明による方法により得たイメージに重ねて立体的な（例
えば解剖学上の）情報を得るために、サンプル（例えば身体）の「元来のイメー
ジ（native image）」（即ち、ＭＲイメージング剤の投与に先立って得たもの、
または従来のＭＲ測定におけるように前もっての分極化なしに投与したＭＲイメ
ージング剤について得たもの）を生成させてもよい。「元来のイメージ」は、¹³ Ｃおよび¹⁵Ｎの身体内での存在率が低いために、¹³Ｃまたは¹⁵Ｎがイメージング
核となっている場合には、通常、利用できない。この場合は、¹³Ｃまたは¹⁵Ｎの
イメージを重ねる解剖学的な情報を得るために、プロトンＭＲイメージを採用し
てもよい。

【００３９】 勿論、ＭＲイメージング剤は、サンプルが生体である場合には、生理的に許容
されるか、あるいは、生理学的に許容される投与可能形態で提供されなければな
らない。好ましいＭＲイメージング剤は、水性媒体（例えば水）に溶解し、目的
とする最終用途が生体内でのものである場合には、勿論、無毒のものである。

【００４０】 都合のよいことに、ＭＲイメージング剤は、一度分極化すると、イメージング
処理をゆったりとした時間をかけて行うことができる程度に十分に長い期間、存
続する。一般に、ＭＲイメージング剤が、５秒以上、好ましくは１０秒以上、さ
らに好ましくは３０秒以上、よりさらに好ましくは７０秒以上、特に好ましくは
１００秒以上（例えば、１Ｔの水中３７℃、濃度が１ｍＭ以上での値）のＴ₁値
（０．０１〜５Ｔの磁場強度および２０〜４０℃の温度での値）を有すれば、投
与形態（例えば注射液）におけるＭＲイメージング剤は、十分な分極化を維持す
るであろう。ＭＲイメージング剤は、長いＴ₂緩和時間を有する試薬であると有
利である。

【００４１】 これに代えて、Ｔ₂値が、対象とする生理学的データに敏感であってもよい。

【００４２】 固体のＭＲイメージング剤（例えば¹³Ｃまたは¹⁵Ｎ豊富化固体）は、非常に長
いＴ₁緩和時間を示し得るため、本方法における使用に特に好ましい。

【００４３】 生体内での使用については、分極化した固体ＭＲイメージング剤が投与可能な
媒体（例えば、水または生理食塩水）に溶かされ、患者に投与され、従来のＭＲ
イメージングが行われる。従って、固体のＭＲイメージング剤は、投与可能な媒
体への処方の容易のために、素早く溶解する（例えば水溶性）ことが好ましい。
ＭＲイメージング剤は、生理的に許容されるキャリア（例えば、水、またはリン
ゲル液）に、少なくとも１ｍＭの濃度までは、１ｍＭ／３Ｔ₁以上、好ましくは
１ｍＭ／２Ｔ₁以上、特に好ましくは１ｍＭ／Ｔ₁以上の速度で溶解することが好
ましい。固体ＭＲイメージング剤が凍っている場合には、投与可能な媒体を、好
ましくは混合後の媒体の温度が３７℃近くにまでなるように、加熱してもよい。

【００４４】 分極化ＭＲイメージング剤は、液体の状態で（単独でまたは追加のＭＲイメー
ジング剤のような追加成分とともに）投与してもよい。液体の媒体では、気体の
媒体と比較して、分極が非常によく保持される。従って、液体については通常Ｔ₁ およびＴ₂が短いけれども、拡散によるＴ₂ ^*効果は液体にとっては１０⁵倍だけ
重要ではない。その結果、気体のＭＲイメージング剤については、通常用いられ
るイメージングシーケンスはＦＬＡＳＨまたはＧＲＡＳＳであるべきだが、これ
に対し、液体については、より効率的なイメージングシーケンスを用いることが
できる。例えば、液体は、通常、よりゆっくりと拡散するため、エコープレーナ
ーイメージング（ＥＰＩ）のようなシーケンスを用いることができる。この包括
的技術により、より素早く、現在の取得時間では従来の技術（ボクセルサイズ（
voxel size）約１〜５ｍｍ）よりも良い解像度（ボクセルサイズ＜１ｍｍ）が得
られることになる。これにより、低い磁場（例えば０．０１〜０．５Ｔ）の機械
も含め、すべての磁場で良好なイメージが得られることになる。

【００４５】 ＭＲイメージング剤は、長いＴ₁緩和時間を有する核（例えば¹⁵Ｎおよび／ま
たは¹³Ｃ核）が豊富化されていることが好ましい。好ましいのは、自然存在度、
即ち例えば約１％、を超える量の¹³Ｃを、２つの特定の位置において（豊富化の
程度がほぼ同じであるように）有する¹³Ｃ豊富化ＭＲイメージング剤である。こ
れらの炭素の位置では、５％以上、より好ましくは１０％以上、さらに好ましく
は２５％以上、特に好ましくは５０％以上、よりさらに好ましくは９９％（例え
ば９９．９％）を超える¹³Ｃが存在することが好ましい。¹³Ｃ核は、化合物にお
けるすべての炭素原子の２％を超える量であることが好ましい。ＭＲイメージン
グ剤は、カルボニル基または所定の第４級炭素における¹³Ｃ核が典型的には２秒
を超える、好ましくは５秒を超える、特に好ましくは３０秒を超える、Ｔ₁緩和
時間を有しうるのであれば、カルボニル基または第４級炭素の位置において¹³Ｃ
が豊富化されていることが好ましい。¹³Ｃ豊富化化合物は、特に¹³Ｃ核に隣接し
て、重水素でラベリングするとよい。

【００４６】 好ましい¹³Ｃ豊富化化合物は、¹³Ｃ核が、１またはそれ以上の、Ｏ、Ｓ，Ｃの
ようなＭＲ非活性核または二重結合により囲まれているものが好ましい。

【００４７】 さらに別の側面から、本発明は、好ましくは人間または人間ではない動物であ
るサンプルのＭＲ測定方法であって、ＭＲイメージング剤を核スピン分極するこ
とにより形成した核スピン分極化ＭＲイメージング剤を予め投与する方法を提供
する。ここで、上記イメージング剤は、高Ｔ₁剤であって、その分子構造中に少
なくとも２つの超分極化可能核を同じ分子内に含み、上記核からの２つの共鳴線
の周波数差δνが上記サンプルの温度およびｐＨのいずれかに依存する。上記方
法は、 (i）上記サンプルを、選択した核において核スピン転移が引き起こされるように
選択した周波数の放射に曝す工程と、 (ii）単発ＲＡＲＥ取得シークエンスを用いて上記サンプルから磁性共鳴信号を
検出し、処理する工程と、 (iii）場合によって、イメージ、ダイナミックフローデータ、生理学的および／
または代謝データを、上記サンプルから生成する工程と、 を含んでいる。

【００４８】 さらに別の側面から、本発明は、ＭＲイメージング組成物の製造のための、分
子構造中に少なくとも２つの超分極化可能核を含む材料の使用を提供する。この
ＭＲイメージング組成物は、人間または人間ではない動物のＭＲイメージングに
よるＭＲイメージの生成を含む診断方法において使用され、上記組成物の製造に
は上記超分極化可能核の核スピン分極化が含まれ、上記ＭＲイメージは単発ＲＡ
ＲＥ取得シークエンスを用いて得られる。

【００４９】 さらに別の側面から、本発明は、ＭＲイメージング組成物の製造のためのＭＲ
イメージング剤の使用を提供する。このＭＲイメージング組成物は、人間または
人間ではない動物のＭＲイメージングによるＭＲイメージの生成を含む診断方法
において使用され、上記ＭＲイメージは、単発ＲＡＲＥ取得シーケンスを用いる
ことにより得られる。

【００５０】 本発明による方法では、達成される超分極化は、ＭＲイメージング剤の超分極
化溶液が、引き続いて如何なる形態でサンプルに投与されようと、そのサンプル
において診断に有効なコントラストの増強を達成できるに十分な程度であるべき
である。一般に、分極化の程度は、ＭＲＩが行われる温度および磁場での平衡値
よりも少なくとも２倍以上、好ましくは１０倍以上、より好ましくは１００倍以
上、さらに好ましくは１０００倍以上、例えば５００００倍以上、とすることが
好ましい。

【００５１】 本発明の方法において使用されるＭＲイメージング剤は、都合のよいことに、
従来の調剤、獣医学上のキャリアまたは賦形剤に処方できる。

【００５２】 生体内でのイメージングに使用するためには、処方は、実質的に等浸透圧であ
ることが好ましいが、イメージングゾーンにおけるＭＲイメージング剤の濃度が
１マイクロモル濃度から１０Ｍとなるに足りる濃度で投与するとよい。しかし、
正確な濃度および投薬量が、有毒性、ＭＲイメージング剤の臓器ターゲッティン
グ能力および投与の経路に依存することは勿論である。

【００５３】 非経口の投与形態では、勿論、無菌であって生理的に受け入れられない薬剤が
除外されているべきであり、投与に際して刺激や他の有害な効果を最小化するた
めには低い浸透性を有するべきなので、処方は、等浸透圧またはわずかに高い浸
透圧とするとよい。

【００５４】 ＭＲイメージング剤を注射する場合には、分極化が緩和して消失する前に、脈
管の樹脂状分岐のより大きい範囲が視認できるように、一連の投与位置に同時に
注射するとよい。

【００５５】 本発明の方法により用いるＭＲイメージング剤の投与量は、用いるＭＲイメー
ジング剤、対象とする組織または器官、および測定機器の正確な特性により変化
することになる。投与量は、検出可能なコントラスト効果を達成できる限りにお
いて、できるだけ少量に保持することが好ましい。一般に、投与の最大量は、毒
性による制限に依存するであろう。

【００５６】 ここで参照したすべての公報の内容を、参照のため、ここに組み込むこととす
る。

【００５７】 本発明は、以下の非制限的な実施例と添付する図面を参照して例示される。 ［実施例１］ 図３に示したＲＡＲＥシーケンスを用い、水と酢酸との混合物から仮想体のイ
メージを得た。得たイメージを図４に示す。図４上部左のイメージは、１６の平
均およびτ＝０ｍｓを用いて作成した。信号−ノイズ比はスキャンタイム１分に
ついて２６０であった。すべての管が同じコントラストを有している。図４上部
右のイメージは、１６の平均およびτ＝１ｍｓを用いて作成した。信号−ノイズ
比はスキャンタイム１分について２４０であった。最も暗い管は５０％の水と５
０％の酢酸とを含んでおり、この管からの信号はほぼ完全にキャンセルされてい
た。図４下部左のイメージは単発イメージ（スキャンタイム０．６秒）およびτ
＝０ｍｓを用いて作成した。信号−ノイズ比は８０であった。すべての管が同じ
コントラストを有している。図４下部右のイメージは、単発イメージ（スキャン
タイム０．６秒）およびτ＝１ｍｓを用いて作成した。信号−ノイズ比はスキャ
ンタイム１分について８５であった。最も暗い管は５０％の水と５０％の酢酸と
を含んでいる。 ［実施例２］ ５０％の水と５０％のアセトンとの混合物を含む２つの別の仮想体を調製した
。１つの仮想体は１７℃に保持した磁石の内部に設置し、他方は７℃に冷却した
。冷却した仮想体を磁石の内部に設置し、２番目の仮想体を冷却器から取り出し
て２分後から２つの仮想体のイメージングを開始した。図５Ａ左側の冷却した仮
想体では強度が低くなっている。図５Ｂ〜Ｆは、すべて、５分間ごとに連続して
、即ち、冷却器から取り出してから７，１２，１７，２２，２７分後にそれぞれ
得た。一定の温度である右手の仮想体は、すべてのイメージを通して一定の強度
で明るいのに対し、冷却した仮想体からの強度は、時間と共に暖まるにつれて増
加している。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、周波数差δνで分離した２つの共鳴線を示す物質からのＮ
ＭＲ信号を示す。

【図２】 図２は、相対的な位相の差異を検出しうるスピンエコーシーケンス
を示す。

【図３】 図３は、本発明による方法で使用される単発ＲＡＲＥシーケンスを
示す。

【図４】 図４は、図３に示したＲＡＲＥシーケンスを用いたときの水と酢酸
との混合物についての仮想体（phantom）のイメージのいくつかの例である。

【図５】 図５は、時間を経過して冷えたサンプルからの仮想体のイメージの
例である。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１４年６月２０日（２００２．６．２０）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００７

【補正方法】変更

【補正の内容】

【０００７】 例えばＷＯ−Ａ−９９／３５５０８（ナイコムドイメージングＡＳ）により、
生理的に許容される溶剤に溶かし、引き続き超分極化溶液として調査中のサンプ
ルに投与するに先立ち、ＭＲイメージング剤（高Ｔ₁剤）を、固体の状態で核ス
ピン分極化できることが見出されている。さらに、この分極化を分極化剤を用い
て行うときには、分極化剤の全部、実質的に全部、または少なくとも一部を、投
与に先立って、ＭＲイメージング剤から分離しておいてもよい。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００８

【補正方法】変更

【補正の内容】

【０００８】 上記に開示したＭＲイメージング剤（高Ｔ₁剤）をサンプルに投与し、そのサ
ンプルを、イメージング中の選択された核において核スピン移動が励起されるよ
うに選択した周波数の放射に曝し、サンプルから磁気共鳴信号を検出することに
より、その検出した信号から、イメージ、ダイナミックフローデータ、拡散デー
タ、潅流データ、生理学的データ、または代謝データを得ることが可能となる。
この生理学的データには、温度、ｐＨ，ｐＯ₂、ｐＣＯ₂、およびイオン濃度、好
ましくはｐＨおよび温度が含まれる。

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００９

【補正方法】変更

【補正の内容】

【０００９】 上記で述べた方法では、サンプル測定の間、測定されるべきＢ_o場不均一性（B
o-field inhomogeneity）が必要になる（ここで、Ｂ_oは初期磁場である）。ここ
では、ＭＲイメージング剤（高Ｔ₁剤）を、同じ分子内に２つの超分極化核を含
み、それぞれの超分極化核がｐＨや温度のようなパラメータに対して異なる感度
を有しながらも、好ましくは同じ種のＭＲイメージング核であるように選択する
と、「内部参照（internal reference）」が効果的に位相シフトとして現れ、Ｂ_o 場不均一性を測定するためのセパレートフィールドマッピングスキャンが不要
となることが見出された。

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１０

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００１０】 従って、本発明の側面の一つからは、好ましくは人間または人間ではない動物
（例えば、ほ乳類、は虫類、または鳥類）であるサンプルのＭＲ測定方法であっ
て、 （i）高Ｔ₁剤であってその分子構造中にＭＲイメージング核として同じ型であっ て同様の信号振幅を有する 少なくとも２つの超分極化可能核を同一分子内に含み
、かつ上記核からの２つの共鳴線の周波数差δνが上記サンプルの温度、ｐＨ、 ｐＯ₂、ｐＣＯ₂、イオン濃度 のいずれかに依存するＭＲイメージング剤を核スピ
ン分極化する工程と、 （ii）上記核スピン分極化ＭＲイメージング剤を上記サンプルに投与する工程と
、 （iii）上記サンプルを、選択した核における核スピン転移を引き起こすように
選択した周波数の放射に曝す工程と、 （iv）シフトしたデータ取得による単発ＲＡＲＥ取得シーケンス（single-shot
RARE acquisition sequence）を用いて上記サンプルから磁気共鳴信号を検出し
、処理する工程と、を含み、 励起および検出の工程（iii）および（iv）において前記核がすべて同一のシ
ーケンスで励起されて検出され、さらに （v）場合によって、上記検出した信号から、イメージ、ダイナミックフローデ
ータ、拡散データ、生理学的および／または代謝データを生成する工程、を含む
測定方法が提供される。

【手続補正６】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１１

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００１１】 このように、本発明は、その分子構造にＭＲイメージング核として同じタイプ であって同様の信号振幅を有する 超分極化が可能な核を少なくとも２つ含み、か つ上記核からの２つの共鳴線の周波数差δνが上記サンプルの温度、ｐＨ、ｐＯ ₂、ｐＣＯ₂、イオン濃度 のいずれかに依存するＭＲイメージング剤の核スピン分
極化（ここでは「超分極化」（hyperpolarising）ともいう）と、核スピン分極
化したＭＲイメージング剤（好ましくは溶液内で、さらに場合により細分化した
粒子状で、また好ましくは分極化への移行に際して含まれる種の一部、より好ま
しくは実質的に全部、を欠く形態で）の、好ましくはボーラス注射による投与と
、シフトしたデータ取得を伴う単発ＲＡＲＥ取得シーケンスを用いた生体内での
ＭＲ信号の生成および測定の実施、という一連の工程を含む。こうして得たＭＲ
信号は、都合のよいことに、従来の処理により、フロー、拡散、生理学的または
代謝データを含む２、３、または４次元データへと変換できる。

【手続補正７】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１８

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００１８】 上記のように、本発明による方法は、生理学的データ（ｐＨ、ｐＯ₂、ｐＣＯ₂ 、温度またはイオン濃度）、好ましくはｐＨおよび温度データを得るために用い
ることができる。これらの好ましいデータは、他の従来の方法を経て得ることも
できるが、これらの方法にはいくつかの欠点がある。可能な他の方法（および本
発明の方法と比較した欠点）には、以下のものがある。

【手続補正８】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２３

【補正方法】削除

【手続補正９】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２４

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００２４】 単一の９０°ＲＦパルスのみが用いられる単発ＲＡＲＥ取得シーケンスは、本
発明の方法において利用できる（添付図面の図３参照）。実際には、超分極化物
質を用いると、縦方向の磁化が回復しないという事実により、複数の９０°パル
スを適用することはできない。従って、単発ＲＡＲＥシーケンスは、本発明によ
る方法における超分極化物質の使用と全く矛盾がない。

【手続補正１０】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３４

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００３４】 本発明の方法に用いることができる適切なＭＲイメージング剤は、以下の特徴
を満たす。 −イメージング剤は、周波数差δνにより分離した２つの共鳴線を有する。 −周波数差δνは、好ましくは、サンプルの温度およびｐＨのいずれかに依存す
る。 −２つの共鳴線それぞれの信号強度は、同様、好ましくは同じである。 −イメージング剤は、好ましくは０．５秒を超える、より好ましくは１秒を超え
る、さらに好ましくは５秒を超える、長いＴ₂緩和時間を示す。

【手続補正１１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３５

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００３５】 適切なＭＲイメージング剤は、例えば高Ｔ₁剤であるが、プロトンのような核
を含有していてもよい。しかし、他の核スピンがゼロではない核（例えば¹Ｈと
同様、¹⁹Ｆ、³Ｌｉ、¹³Ｃ、¹⁵Ｎ、²⁹Ｓｉまたは³¹Ｐ）、好ましくは¹Ｈ、¹³Ｃ、¹⁵ Ｎ、¹⁹Ｆ、²⁹Ｓｉおよび³¹Ｐ核、も有用であり、特に¹³Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁹Ｆおよび³¹ Ｐ核が好ましい。この場合、イメージが生成されるＭＲ信号は、実質的に、Ｍ
Ｒイメージング剤それ自体のみから生成される。

【手続補正１２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３６

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００３６】 上述したように、¹Ｈ、¹³Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁹Ｆ、および³¹Ｐは、本発明の方法にお
ける使用に最も適した核である。¹Ｈ核は、自然に豊富で高い濃度で存在し、す
べての核のなかで最高の感度を有するという利点がある。¹³Ｃ核は、この核から
のほとんどすべての信号が、生理学的データ、特に温度およびｐＨのデータ、の
生成に有用な超分極化共鳴線からとなるために、利点がある。超分極化¹³Ｃ核か
らの信号のバックグラウンドは小さく、例えば¹Ｈ核からのものよりもずっと小
さい。¹⁹Ｆ核は、高い感度（例えば¹Ｈ核の感度の８８％）を有し、¹Ｈ核の９４
％の磁気回転比を有し、バックグラウンド信号が生じない。

【手続補正１３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４４

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００４４】 分極化ＭＲイメージング剤は、液体の状態で（単独でまたは追加のＭＲイメー
ジング剤のような追加成分とともに）投与してもよい。液体の媒体では、気体の
媒体と比較して、分極が非常によく保持される。従って、液体については通常Ｔ₁ およびＴ₂が短いけれども、拡散によるＴ₂ ^*効果は液体にとっては１０⁵倍だけ
重要ではない。

【手続補正１４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４７

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００４７】 さらに別の側面から、本発明は、サンプルのＭＲ測定方法であって、ＭＲイメ
ージング剤を核スピン分極することにより形成した核スピン分極化ＭＲイメージ
ング剤を予め投与する方法を提供する。ここで、上記イメージング剤は、高Ｔ₁
剤であって、その分子構造中にＭＲイメージング剤として同じ型であって同様の 信号振幅を有する 少なくとも２つの超分極化可能核を同じ分子内に含み、上記核
からの２つの共鳴線の周波数差δνが上記サンプルの温度、ｐＨ、ｐＯ ₂、ｐＣ
Ｏ₂、イオン濃度のいずれかに依存する。上記方法は、 i）上記サンプルを、選択した核において核スピン転移が引き起こされるように
選択した周波数の放射に曝す工程と、 （ii）シフトしたデータ取得による単発ＲＡＲＥ取得シークエンスを用いて上記
サンプルから磁性共鳴信号を検出し、処理する工程と、を含み、 励起および検出の工程iii）およびiv）において前記核がすべて同一のシーケ
ンスで励起されて検出され、さらに （iii）場合によって、イメージ、ダイナミックフローデータ、生理学的および
／または代謝データを、上記サンプルから生成する工程、 を含んでいる。

【手続補正１５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４８

【補正方法】削除

【手続補正１６】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４９

【補正方法】削除

【手続補正１７】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】図面の簡単な説明

【補正方法】変更

【補正の内容】

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、周波数差δνで分離した２つの共鳴線を示す物質からのＮ
ＭＲ信号を示す。

【図２】 （削除）

【図３】 図３は、本発明による方法で使用される単発ＲＡＲＥシーケンスを
示す。

【図４】 図４は、図３に示したＲＡＲＥシーケンスを用いたときの水と酢酸
との混合物についての仮想体（phantom）のイメージのいくつかの例である。

【図５】 図５は、時間を経過して冷えたサンプルからの仮想体のイメージの
例である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 アーデンジェール−ラーセン、ヤン、エン リケ スウェーデン、エス−205 12 マルモ、 パー アルビン ハンソンズ ヴェーグ 41、メデオン マルモ、ナイコムド イノ ベイション エービー 内 (72)発明者 マンソン、スヴェン スウェーデン、エス−205 12 マルモ、 パー アルビン ハンソンズ ヴェーグ 41、メデオン マルモ、ナイコムド イノ ベイション エービー 内 (72)発明者 ペーターソン、シュテファン スウェーデン、エス−205 12 マルモ、 パー アルビン ハンソンズ ヴェーグ 41、メデオン マルモ、ナイコムド イノ ベイション エービー 内 (72)発明者 リューンバッハ、アイビー スウェーデン、エス−205 12 マルモ、 パー アルビン ハンソンズ ヴェーグ 41、メデオン マルモ、ナイコムド イノ ベイション エービー 内 Ｆターム(参考） 4C096 AA11 AA17 AA20 AB07 AB41 AD19 BA41 FC14

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 サンプルのＭＲ測定方法であって、 （i）高Ｔ₁剤であってその分子構造中に少なくとも２つの超分極化可能核を同一
   分子内に有し、前記核からの２つの共鳴線の間の周波数差δνが前記サンプルの
   温度およびｐＨのいずれかに依存するＭＲイメージング剤を、核スピン分極化す
   る工程と、 （ii）核スピン分極化した前記ＭＲイメージング剤を、前記サンプルに投与する
   工程と、 （iii）前記サンプルを、選択した核において核スピン転移が引き起こされるよ
   うに選択した周波数の放射に曝す工程と、 （iv）単発ＲＡＲＥ取得イメージングを用いて、前記サンプルからの磁気共鳴信
   号を検出し、処理する工程と、 （v）場合によって、イメージ、ダイナミックフローデータ、拡散データ、また
   は生理学的および／または代謝データを、前記検出信号から生成する工程と、 を含む測定方法。
2. 【請求項２】 前記高Ｔ₁剤における前記超分極化可能核が、２つの非水素ス
   ピン１／２核である請求項１に記載の測定方法。
3. 【請求項３】 前記核が、２つの¹³Ｃ核である請求項２に記載の測定方法。
4. 【請求項４】 工程（ii）における投与を、ボーラス注射により行う請求項１
   に記載の測定方法。
5. 【請求項５】 工程（ii）における投与を、前記イメージング剤を生理的に許
   容される溶剤に溶解させた後に行う請求項１に記載の測定方法。
6. 【請求項６】 工程（ii）における投与を、前記イメージング剤に核スピン分
   極をもたらした種の一部またはすべてから前記イメージング剤を分離した後に行
   う請求項１に記載の測定方法。
7. 【請求項７】 前記分極化転移材料の少なくとも８０％を除去する請求項６に
   記載の測定方法。
8. 【請求項８】 工程（iii）における放射を、前記ＭＲイメージング剤のスピ
   ン分極化核における核スピン転移を引き起こすように選択された周波数とする請
   求項１に記載の測定方法。
9. 【請求項９】 前記高Ｔ₁剤を水溶性とする前記請求項のいずれか１つに記載
   の測定方法。
10. 【請求項１０】 前記高Ｔ₁剤が、３７℃、磁場７ＴのＤ₂Ｏにおいて、少なく
    とも６秒のＴ₁値を有する前記請求項のいずれか１つに記載の測定方法。
11. 【請求項１１】 前記Ｔ₁値が１００秒以上である請求項１０に記載の測定方
    法。
12. 【請求項１２】 前記高Ｔ₁剤が、同位体存在度よりも多い量の前記超分極化
    可能核を含む前記請求項のいずれか１つに記載の測定方法。
13. 【請求項１３】 工程（i）における周波数差が、Ｋまたは０．１ｐＨ単位あ
    たり０．５Ｈｚよりも大きい請求項１に記載の測定方法。
14. 【請求項１４】 工程（i）における周波数差が、Ｋまたは０．１ｐＨ単位あ
    たり１０Ｈｚから５０Ｈｚまでである請求項１に記載の測定方法。
15. 【請求項１５】 前記ＭＲイメージング剤が、自然存在度を超える¹³Ｃ核を２
    つの特定の位置に含み、前記¹³Ｃ核の量が前記イメージング剤におけるすべての
    炭素原子の２％を超える前記請求項のいずれか１つに記載の測定方法。
16. 【請求項１６】 前記¹³Ｃ核が、前記イメージング剤の前記位置において、９
    ９％を超える程度に豊富化されて存在する請求項１５に記載の測定方法。
17. 【請求項１７】 前記イメージング剤が、カルボニルまたは第４級炭素の位置
    で¹³Ｃが豊富化された請求項１５または１６に記載の測定方法。
18. 【請求項１８】 前記¹³Ｃ核が、１またはそれ以上のＭＲ非活性核によって囲
    まれた請求項１５〜１７のいずれか１つに記載の測定方法。
19. 【請求項１９】 ＭＲイメージング剤を核スピン分極することによって形成し
    た核スピン分極化ＭＲイメージング剤を予め投与したサンプルのＭＲ測定方法で
    あって、前記イメージング剤が、高Ｔ₁剤であってその分子構造中に少なくとも
    ２つの超分極化可能核を同一分子内に含み、前記核からの２つの共鳴線の間の周
    波数差δνが前記サンプルの温度およびｐＨのいずれかに依存し、 i）前記サンプルを、選択した核における核スピン転移を引き起こすように選択
    した周波数の放射に曝す工程と、 （ii）単発ＲＡＲＥ取得シーケンスを用いて、前記サンプルから、磁気共鳴信号
    を検出し、処理する工程と、 （iii）場合によって、イメージ、ダイナミックフローデータ、拡散データ、ま
    たは生理学的および／または代謝データを、前記検出信号から生成する工程と、
    を含む測定方法。
20. 【請求項２０】 人間または人間ではない動物のＭＲイメージングによるＭＲ
    イメージの生成を含む診断方法に用いるＭＲイメージング組成物を製造するため
    の、分子構造中に少なくとも２つの超分極化可能核を含む材料の使用であって、
    前記組成物の製造が、前記超分極化可能核の核スピン分極化を含み、前記ＭＲイ
    メージが、単発ＲＡＲＥ取得シーケンスを用いて得られる使用。
21. 【請求項２１】 人間または人間ではない動物のＭＲイメージングによるＭＲ
    イメージの生成を含む診断方法に用いるＭＲイメージング組成物を製造するため
    の、請求項１〜１８のいずれか１つにより特定されるＭＲイメージング剤の使用
    であって、前記ＭＲイメージが、単発ＲＡＲＥ取得シーケンスを用いて得られる
    使用。