JP2003527230A - 生物学的組成物からの化合物の減少のためのフローデバイスおよびその使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 生物学的組成物において低分子量化合物の濃度を減少させるが、生物学的組成物の所望の生物学的活性を実質的に維持するための方法およびデバイスを提供する。このデバイスは、非常に多孔性の吸着剤粒子を含み、そして吸着剤粒子は、不活性マトリクスに固定される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （関連出願の相互参照） 本出願は、１９９８年１月６日に出願された同時係属出願番号０９／００３，
１１３の一部継続出願であり、これは参考として本明細書に援用される。

【０００２】 （技術分野） 本発明は、生物学的組成物からの化合物の減少のための方法およびデバイスに
関する。これらの化合物は、約１００ｇ／ｍｏｌ〜約３０，０００ｇ／ｍｌの範
囲の分子量を有する。

【０００３】 （背景技術） 血液製剤からの物質の除去に関して研究の主要部が存在する。この研究の大部
分は、白血球減少に関する。例えば、Ｍ．Ｎ．Ｂｏｏｍｇａａｒｄら、Ｔｒａｎ
ｓｆｕｓｉｏｎ ３４：３１１（１９９４）；Ｆ．Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉら、Ｖｏ
ｘ Ｓａｎｇ ６２：８２（１９９２）；およびＡ．Ｍ．Ｊｏｕｓｔｒａ−Ｄｉ
ｊｋｈｕｉｓら、Ｖｏｘ Ｓａｎｇ ６７：２２（１９９４）を参照のこと。血
小板の濾過は、血小板濃縮物の白血球減少に使用される最も普通の方法である。
例えば、Ｍ．Ｂｏｃｋら、Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ ３１：３３３（１９９１）
（Ｓｅｐａｃｅｌｌ ＰＬ−５Ａ、Ａｓａｈｉ、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）；Ｊ
．Ｄ．Ｓｗｅｅｎｅｙら、Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ ３５：１３１（１９９５）
（Ｌｅｕｋｏｔｒａｐ ＰＬ、Ｍｉｌｅｓ Ｉｎｃ．、Ｃｏｖｉｎａ、ＣＡ）；
および Ｍ．ｖａｎ Ｍａｒｗｉｊｋら、Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ ３０：３４
（１９９０）（Ｃｅｌｌｓｅｌｅｃｔ、ＮＰＢＩ、Ｅｍｍｅｒ−Ｃｏｍｐａｓｃ
ｕｕｍ、Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ；Ｉｍｍｕｇａｒｄ Ｉｇ−５００、
Ｔｅｒｕｍｏ、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）を参照のこと。しかし、これらの現在
の濾過メカニズムは、例えば、ソラレン、ソラレン光化学反応生成物、および生
物学的液体の処理に普通に使用される他の化合物を含む、比較的低分子量化合物
の除去に受け入れられるものではない。

【０００４】 吸着のプロセスは、リン脂質ポリマー上で選択的血液成分を単離するために使
用されている。例えば、種々の電荷を有するいくつかのコポリマーは、血小板接
着およびタンパク質吸着を含む、血液成分との相互作用について評価されている
。Ｋ．Ｉｓｈｉｈａｒａら、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔ．Ｒｅｓ． ２８：１３
４７（１９９４）。しかし、このようなポリマーは、低分子量化合物の吸着のた
めに設計されていない。

【０００５】 種々の透析手段は、血漿および全血から低分子量化合物を除去することができ
る。例えば、透析は、低分子量トキシンおよび薬学的化合物をうまく除去し得る
。従って、透析は、血液製剤から、例えば、ソラレンおよびソラレン光化学反応
生成物を除去するために使用され得る。不運にも、現在の透析手順は、非常に複
雑および高価なデバイスを含む。このように、透析機器の使用は、大量の血液製
剤の汚染除去には実用的ではない。

【０００６】 メチレンブルーの吸着のためのポリスチレンジビニルベンゼン、シリカゲル、
およびアクリルエステルポリマーの使用が、既に記載されている。例えば、ＰＣ
Ｔ公開公報第ＷＯ ９１／０３９３３号は、遊離した吸着剤樹脂（例えば、Ａｍ
ｂｅｒｌｉｔｅｓ（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ（Ｆｒａｎｋｆｒｕｔ、Ｇｅｒ
ｍａｎｙ）およびＢｉｏ Ｂｅａｄｓ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉ
ｅｓ（Ｍｕｎｉｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ））でのバッチ研究を記載する。しかし、
血液製剤への曝露後に吸着剤樹脂の非常に注意深い除去なしに、これらの方法は
、樹脂粒子の輸液の危険性を生じる。

【０００７】 さらに、白血球およびウイルス不活性化剤（例えば、ソラレン、ヒペリシン、
ならびにメチレンブルー、トルイジンブルー、およびクリスタルバイオレットの
ような染料）の除去のためのデバイスおよびプロセスも開示されている。詳細に
は、ＰＣＴ公開公報第ＷＯ ９５／１８６６５号は、機械的に安定なポリマー基
材を含む、編んだ織物ウェブ（ｌａｉｄ ｔｅｘｔｉｌｅ ｗｅｂ）を含むフィ
ルターを記載する。ウェブ自体は、空間を有するマトリクスを形成するインター
ロックの織物繊維および空間内に配置されたフィブリル化された粒子を含む。し
かし、このデバイスは、第ＸＩ因子活性の顕著な減少を引き起こす。

【０００８】 従って、生物学的組成物において低分子量化合物の濃度を減少させるが、処理
した組成物の生物学的活性を実質的に維持するための、より簡単な、より安全な
、および、より経済的な手段が必要とされる。

【０００９】 （発明の開示） 生物学的組成物からの化合物の濃度の減少のためのデバイスが提供される。化
合物は、約１００ｇ／ｍｏｌ〜約３０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の分子量を有す
る。デバイスは、フローデバイスである。フローデバイスの例を図１２に示す。
フローデバイスは、文献で公知であり、そして、例えば、ＰＣＴ公開公報ＷＯ
９６／４０８５７（参考として本明細書に援用される）に記載される。フローデ
バイスは、血液製剤（単数）をフローデバイスを通して潅流することによって、
血液製剤（複数）のような物質から低分子量化合物の濃度の減少を可能にする。

【００１０】 代表的な化合物としては、病原体不活性化化合物、染料、チオール、可塑剤、
および活性化された補体が挙げられる。不活性マトリクスによって固定された吸
着剤粒子の三次元ネットワークを含むデバイスが提供される。この固定化は、血
液製剤への遊離した吸着剤粒子の漏出の危険性を減少させる。さらに、不活性マ
トリクスによる吸着剤粒子の固定化は、遊離した吸着剤粒子を扱うことに関連す
る問題を減少させることによって製造を簡単にする。

【００１１】 本発明は、生物学的組成物において生物学的応答モディファイヤーの濃度を減
少させるための方法を提供し、この方法は生物学的組成物の所望の生物学的活性
を実質的に維持する。この方法は、デバイスで生物学的組成物を処理する工程を
包含する。

【００１２】 １つ実施態様では、デバイスは、高い吸着剤粒子を含む不活性マトリクスを含
み、ここで、吸着剤粒子は、約１μｍ〜約２００μｍの直径の範囲であり、そし
てデバイスは、フロープロセスでの使用のためである。

【００１３】 別の実施態様では、生物学的応答モディファイヤーは、活性化された補体であ
る。

【００１４】 別の実施態様では、生物学的組成物は血漿である。

【００１５】 別の実施態様では、吸着剤物質は、幅の３倍未満の長さを有する。

【００１６】 別の実施態様では、吸着剤粒子は、超架橋したポリスチレンネットワークを含
む。

【００１７】 別の実施態様では、吸着剤粒子は、活性炭粒子であり、ここで、活性炭粒子は
、約１２００ｍ²／ｇより大きい表面積を有する。

【００１８】 別の実施態様では、活性炭粒子は、ココナッツの殻の蒸気活性化によって形成
される。

【００１９】 別の実施態様では、デバイスの不活性マトリクスは、セルロースから構成され
る繊維ネットワークである。

【００２０】 別の実施態様では、不活性マトリクスは、超高分子量ポリエチレンの粒子を超
架橋したポリスチレンネットワークの粒子と一緒に焼結することによって形成さ
れる粒子ネットワークである。

【００２１】 別の実施態様では、この方法はさらに、生物学的組成物においてソラレン誘導
体、アクリジン誘導体、染料、またはクエンチャーの濃度を減少させる。

【００２２】 （発明を実施するためのベストモード） 生物学的組成物からの化合物の濃度の減少のためのデバイスが提供される。化
合物は、約１００ｇ／ｍｏｌ〜約３０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の分子量を有す
る。デバイスは、フローデバイスである。フローデバイスの例を図１２に示す。
フローデバイスは、文献で公知であり、そして、例えば、ＰＣＴ公開公報ＷＯ
９６／４０８５７（参考として本明細書に援用される）に記載される。フローデ
バイスは、血液製剤（単数）をフローデバイスを通して潅流することによって、
血液製剤（複数）のような物質から低分子量化合物の濃度の減少を可能にする。

【００２３】 代表的な化合物としては、病原体不活性化化合物、染料、チオール、可塑剤、
および活性化補体が挙げられる。不活性マトリクスによって固定された吸着剤粒
子の三次元ネットワークを含むデバイスが提供される。この固定化は、血液製剤
への遊離した吸着剤粒子の漏出の危険性を減少させる。さらに、不活性マトリク
スによる吸着剤粒子の固定化は、遊離した吸着剤粒子を扱うことに関連する問題
を減少させることによって製造を簡単にする。

【００２４】 （定義） 用語「アクリジン誘導体」とは、アクリジン（ジベンゾ「ｂ，ｅ」ピリジン；
１０−アザアントラセン）の三環式構造を含む化学化合物をいう。化合物は、イ
ンターカレーションによる非共有結合的な核酸への親和性を有する（そして結合
し得る）。用語「アミノアクリジン」とは、１つ以上の窒素含有官能基を有する
アクリジン化合物をいう。アミノアクリジンの例としては、９−アミノアクリジ
ンおよびアクリジンオレンジが挙げられる（図１１に示す）。

【００２５】 用語「吸着剤粒子」とは、広くは、液体中で分子と相互作用し得、そのため分
子を液体から除去させる任意の天然または合成粒子をいう。天然に存在する吸着
剤の例としては、活性炭、シリカ、珪藻土、およびセルロースが挙げられるが、
これらに限定されない。合成吸着剤の例としては、ポリスチレン、ポリアクリル
酸、および炭素質吸着剤が挙げられるが、これらに限定されない。吸着剤粒子は
、しばしば多孔質であり、しばしば大きい表面積を有し、そして吸着剤が分子と
相互作用する方法に影響を及ぼし得る種々の官能基（例えば、イオン性、疎水性
、酸性、塩基性）で改質され得る。

【００２６】 用語「芳香族」、「芳香族化合物」などは、非局在化電子を有する原子の環を
有する化合物を広くいう。単環式化合物のベンゼン（Ｃ₆Ｈ₆）は、普通の芳香族
化合物である。しかし、電子非局在化は、１つより多くの隣接環（例えば、ナフ
タレン（２環）およびアントラセン（３環））上で生じ得る。芳香族化合物の種
々のクラスとしては、芳香族ハライド（アリールハライド）、方向族へテロ環式
化合物、芳香族炭化水素（アレン）、および芳香族ニトロ化合物（アリールニト
ロ化合物）が挙げられるが、これらに限定されない。

【００２７】 用語「生体適合性コーティング」とは、血液製剤との接触した場合に有害な、
毒性の、または免疫学的な応答を起こさず、そして表面を、細胞接着を減少させ
ること、タンパク質吸着を減少させること、または細胞機能を改質することによ
ってより生体適合性にする、親水性ポリマーでの表面の被覆を広くいう。適切な
コーティングは、たとえそれらが曝露される生物学的物質に対して、最小の影響
を有する場合でも、生体適合性である。「最小の」影響とは、コントロールと比
較して顕著な生物学的な差が見られないことを意味する。好ましい実施態様では
、生体適合性コーティングは、ポリマー構造の表面血液適合性を改質する。例え
ば、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）（ｐＨＥＭＡ）は、医学デバ
イス（例えば、血液フィルター）で使用される物質のコーティングに頻繁に使用
される。

【００２８】 用語「生体適合性ハウジング」とは、例えば、血漿のような生物学的物質を含
むために適切である、コンテナ、バッグ、容器、受容器などを広くいう。適切な
コンテナは、そこに含まれる生物学的物質に対して、最小の影響を有する場合、
それらは生体適合性である。「最小の」影響とは、例えば、血漿に対して、本明
細書中の上記のコントロールと比較して、血液製剤機能に顕著な生物学的な差が
見られないことを意味する。従って、生物学的組成物は、レシピエントへの輸液
前に、生体適合性ハウジングに貯蔵され得る。

【００２９】 用語「生物学的液体」には、ヒトまたは非ヒト全血、血漿、血小板、赤血球、
白血球、血清、リンパ液、唾液、乳汁、尿、あるいは上記のいずれかから誘導さ
れた生成物が挙げられ、単独または混合物であって、化学的な添加溶液を伴うか
、または伴わない。好ましくは、液体は、化学的な添加溶液ありまたはなしでの
血液あるいは血液製剤であり、最も好ましくは血漿である。

【００３０】 用語「血液バッグ」とは、血液製剤コンテナをいう。

【００３１】 用語「血液製剤」とは、体の循環系を通過する液体および／または付随する細
胞のエレメントなど（例えば、赤血球、白血球、血小板など）をいい；血液製剤
としては、血液細胞、血小板混合物、血清、および血漿が挙げられるが、これら
に限定されない。用語「血小板混合物」とは、細胞のエレメントが主としてまた
は唯一血小板である血液製剤の１つのタイプをいう。血小板濃縮物（ＰＣ）は、
血小板が正常よりも小さい部分の血漿と組み合わされる血小板混合物の１つのタ
イプである。血液製剤において、合成的な媒地は、容量が血漿によって正常に占
められるように作成され得；例えば、血小板濃縮物は、３５％血漿／６５％合成
培地に懸濁した血小板を固定し得る。頻繁には、合成培地は、リン酸塩を含む。

【００３２】 用語「血液分離手段」とは、血液を血液製剤（例えば、血小板および血漿）に
分離し得るデバイス、機械などを広くいう。アフェレーシスシステムは、血液分
離手段の１つのタイプである。アフェレーシスシステムは、一般に、血液分離デ
バイス、チューブおよびフィルターの複雑なネットワーク、収集バッグ、抗凝固
剤、およびすべての成分を制御するコンピュータ化手段を含む。

【００３３】 用語「架橋した」とは、二または三次元ネットワークを形成するために互いに
結合される直線分子を広くいう。例えば、ジビニルベンゼン（ＤＶＢ）は、スチ
レン−ジビニルベンゼンコポリマーの形成における架橋剤として作用する。この
用語はまた「超架橋」を包含し、超架橋したネットワークは、溶液中または膨張
した状態のいずれかで二官能性試剤と直線ポリスチレン鎖を架橋することによっ
て生成される。種々の二官能性試剤が架橋に使用され得る（例えば、Ｄａｖａｎ
ｋｏｖおよびＴｓｙｕｒｕｐａ、Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ １３：
２４−４２（１９９０）；Ｔｓｙｕｒｕｐａら、Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｐｏｌｙｍ
ｅｒｓ ２５：６９−７８（１９９５）を参照のこと）。

【００３４】 用語「環式化合物」とは、１つ（すなわち、単環式化合物）または１つより多
くの（すなわち、多環式化合物）の原子の環を有する化合物をいう。この用語は
、特定の数の原子を含む環を有する化合物に限定されない。ほとんどの環式化合
物は５または６原子の環を含むが、他の数の原子（例えば、３または４原子）を
含む環も、本発明に包含される。環における原子の同一性は限定されないが、原
子は、通常主として炭素原子である。一般的にいえば、多環式化合物の環は、互
いに隣接する；しかし、用語「多環式」化合物は、互いに隣接しない複数の環を
含む化合物を含む。

【００３５】 用語「染料」とは、色を与える化合物を広くいう。染料は、一般に、１つ以上
の環式化合物に結合した発色団および助色団基を含む。色は、発色団によるもの
であるが、染色親和性は助色団による。染料は、多くのカテゴリーにグループ分
けされており；アジン染料（例えば、ニュートラルレッド、サフラニン、および
アゾカルミンＢ）；アゾ染料；アゾカルミン染料；デフェニメタン染料；フルオ
レセイン染料；ケトイミン染料；ローザニリン染料；トリフェニルメタン染料；
フタロシアニン；およびヒペリシンを含む。本発明の方法およびデバイスが、環
式化合物である任意の染料とともに実施され得ることが企図される。

【００３６】 用語「繊維化した樹脂」とは、一般に、例えば、繊維ネットワークに陥れられ
たまたは付着した樹脂を含む、吸着剤物質の固定をいう。別の実施態様では、繊
維ネットワークは、ポリマー繊維から構成される。別の実施態様では、繊維は、
比較的低融点を有するポリマーシース（例えば、ナイロンまたは改質ＰＥＴ）に
よって囲まれた高融点を有するポリマーコア（例えば、ポリエチレンテレフタレ
ート［ＰＥＴ］）からなる。繊維化した樹脂は、樹脂の吸着能力に顕著な程度ま
で有害な影響を及ぼさない条件下で、繊維ネットワークを加熱することによって
生成され得る。樹脂がビーズを含む場合、吸着剤ビーズが外側のポリマーシース
に付着して「繊維化ビーズ」を生成するように、加熱が行われる。所定の面積あ
たりの吸着剤ビーズの既知量を含む繊維化した樹脂を生成することによって、環
式化合物（例えば、ソラレン、および特にアミノソラレン）および他の生成物の
除去における使用のための繊維化した樹脂の試料は、吸着剤ビーズを秤量するよ
りもむしろ、所定の面積の繊維化した樹脂を切ることによって得られ得る。

【００３７】 用語「フィルター」とは、他の成分を保持しながら混合物の特定の成分を通過
させることができるデバイス、物質などを広くいう。例えば、フィルターは、樹
脂粒子のような他の成分を保持しながら、血液製剤（例えば、血漿）を通過させ
るためのサイズの孔を有するメッシュを備え得る。用語「フィルター」は、特定
の成分が保持される手段に限定されない。

【００３８】 用語「フローアダプター」とは、血液製剤のような特定の物質のフローを制御
することが可能であるデバイスをいう。フローアダプターは、吸着剤樹脂物質の
一部の通過を抑制するように、さらに機能し得る。

【００３９】 用語「ヘテロ環式化合物」とは、１つ以上の環が、原子を１種類より多く含む
、環式化合物を広くいう。一般に、炭素は主原子を表すが、他の原子としては、
例えば、窒素、硫黄、および酸素が挙げられる。ヘテロ環式化合物の例としては
、フラン、ピロール、チオフェン、およびピリジンが挙げられる。

【００４０】 用句「高温活性化プロセス」とは、代表的には、開始物質の熱分解および／ま
たは酸化による処理した物質の表面積、多孔性、および表面化学の変化を生じる
高温プロセスをいう。

【００４１】 用語「固定した吸着剤デバイス（ＩＡＤ）」とは、不活性マトリクスに陥れら
れた、または付着した固定した吸着剤物質をいう。不活性マトリクスが繊維ネッ
トワークである場合、用語ＩＡＤは、用語繊維化した樹脂と交換可能に使用され
得る。

【００４２】 用語「不活性マトリクス」とは、血液製剤の所望の生物学的活性に実質的に影
響を及ぼさずに吸着剤粒子を固定するために使用され得る、任意の合成または天
然に存在する繊維またはポリマー物質をいう。マトリクスは、小さい有機化合物
の濃度の減少に寄与し得るが、代表的には、吸着または除去プロセスに実質的に
寄与しない。さらに、不活性マトリクスは、細胞除去（例えば、白血球減少）ま
たはタンパク質もしくは他の分子の除去を生じる細胞成分またはタンパク質成分
と相互作用し得る。マトリクスは、機能性を増強するために表面処理またはコー
ティングを受け得る。例えば、マトリクスは、生体適合性を増加させるために疎
水性コーティングまたはグロー放電処理を受け、湿潤性を増加させ、および／ま
たはプライミングを容易にし得る。

【００４３】 用語「インラインカラム」とは、入口および出口を有し、そして血液製剤から
小有機化合物の濃度を減少させるために配置された物質を含む、通常シリンダー
形状の、コンテナをいう。

【００４４】 用語「単離する」とは、１つより多くの成分を含む混合物から物質を分離する
ことをいう。例えば、血小板は、全血から分離され得る。単離される生成物は、
必ずしも他の成分からの生成物の完全分離をいうわけではない。

【００４５】 用語「巨大孔」とは、一般に、孔の直径が約５００Åより大きいことを意味す
る。用語微小孔は、約２０Åより小さい直径の孔をいう。用語中間孔は、約２０
Åより大きく、そして約５００Åより小さい直径の孔をいう。

【００４６】 用語「巨大孔性」は、約５００Åより大きい直径の孔の実質的な数を有する多
孔性構造を記載するために使用される。

【００４７】 用語「巨大網状」は、構造が、高い物理的多孔性を有する（すなわち、多数の
孔が存在する）ことを意味する相対用語であり、多孔性吸着剤構造が巨大孔およ
び微小孔の両方を有する。

【００４８】 用語「メッシュ封入物」、「メッシュポーチ」などは、複数の開口部を含むよ
うに製造された封入物、ポーチ、バッグなどをいう。例えば、本発明は、血液製
剤を固定した吸着剤粒子と接触させるが、固定した吸着剤粒子をポーチ内に保持
するサイズの孔を有する、固定された吸着剤粒子を含むポーチを企図する。

【００４９】 用語「光化学反応生成物」とは、ソラレンまたは他の染料（例えば、メチレン
ブルー、フタロシアニン）が紫外線照射への曝露を受ける光化学反応から生じる
生成物をいう。

【００５０】 用語「多芳香族化合物」とは、ポリエチレンテルファレートのような骨格に、
またはポリスチレンのようなペンダント基として、あるいは両方に、芳香族基を
含むポリマー化合物をいう。

【００５１】 用語「ポリスチレンネットワーク」とは、スチレン（Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ＝ＣＨ₂）モ
ノマーを含むポリマーを広くいい；ポリマーは、フェニル置換基を有する単結合
のアルカン鎖からなる、直鎖状であり得るか、または、一般に、ｍ−もしくはｐ
−フェニレン残基あるいは他の二官能性または超架橋構造で架橋され得て、二次
元ポリマー骨格を形成する。

【００５２】 用語「ソラレン除去手段」とは、例えば、血液製剤から約８０％より多いソラ
レン；好ましくは約９０％より多く；最も好ましくは約９９％より多くを除去し
得る物質またはデバイスをいう。ソラレン除去手段はまた、ソラレン光化学反応
生成物のような、血液製剤の他の成分を除去し得る。

【００５３】 用句「濃度を減少させる」とは、生物学的組成物からの低分子量化合物のいく
らかの部分の除去をいう。同時に、濃度の減少は、好ましくは約７０％より大き
く、より好ましくは約９０％の程度、および最も好ましくは約９９％の程度であ
る。

【００５４】 用句「溶液中の遊離の化合物（例えば、ソラレン、ソラレン誘導体、イソソラ
レン、アクリジン、アクリジン誘導体、または染料）の実質的にすべての部分を
除去する」とは、好ましくは、溶液中で遊離の化合物の約８０％より多い除去、
より好ましくは約８５％より多い除去、さらにより好ましくは約９０％より多い
除去、および最も好ましくは約９９％以上の除去をいう。

【００５５】 用語「樹脂」とは、溶液または液体（例えば、血液製剤）において、ソラレン
を含む種々の小有機化合物と相互作用および吸着し得、それによって溶液中のエ
レメントの濃度を減少させる固体支持体（例えば、粒子またはビーズなど）をい
う。除去プロセスは、任意の特定のメカニズムに限定されない。例えば、ソラレ
ンは、疎水性またはイオン性相互作用（すなわち、親和性相互作用）によって除
去され得る。用語「吸着剤樹脂」とは、天然の有機物質および合成物質の両方な
らびにそれらの混合物を広くいう。

【００５６】 用語「焼結した媒体」とは、粉末または粉末の混合物に熱および圧力をかけ、
それによって、流れる液体のための経路が構造物を通って存在するように粉末ま
たは粉末混合物を部分的に融合することによって形成される構造物をいう。多孔
性構造物は、比較的低融点ポリマーの粉末を混合すること、およびそれらを加熱
することによって調製され得、そのためプラスチック粒子は部分的に融合するが
、液体への経路が多孔性塊を透過することがさらに可能である。焼結した吸着剤
媒体は、炭素または他の高いもしくは非溶融吸着剤粒子を低融点粉末と組み込む
ことおよび加熱することによって同様に調製され得る。多孔性プラスチック物質
を調製する方法は、米国特許第３，９７５，４８１号、同第４，１１０，３９１
号、同第４，４６０，５３０号、同第４，８８０，８４３号、および同第４，９
２５，８８０号に記載され、本明細書に参考として援用される。このプロセスは
、多孔性固体構造物の形成を生じる粉末粒子の融合を引き起こす。焼結した媒体
は、焼結プロセスの間に形成するツールにポリマー粉末を入れることによって種
々の形状に形成され得る。吸着剤粒子は、焼結プロセスにかける前に吸着剤粒子
を粉末化した熱可塑性ポリマーと混合することによって、焼結した媒体に導入さ
れ得る。

【００５７】 用語「安定化剤」とは、特定の吸着剤の吸着能力を最適化し得る化合物または
組成物をいう。一般的にいえば、需要可能な安定化剤は、水およびエタノール（
または他の湿潤剤）に可溶性であり、水およびエタノールに対して不揮発性であ
り、そして少量で輸液に安全であるべきである。安定化剤の例としては、グリセ
ロールおよび低分子量ＰＥＧが挙げられるが、これらに限定されない。「湿潤剤
」は、「安定化剤」とは区別可能であり、従って、前者は、超架橋されない樹脂
（例えば、非巨大ネット樹脂）の吸着剤孔を再開すると考えられる。湿潤剤は、
一般的に、乾燥条件下で孔がつぶれることを抑制しないが、安定化剤は抑制する
。湿潤および湿潤剤の一般的な議論は、Ｐａｌｌらへの米国特許第５，５０１，
７９５号に記載され、これは参考として本明細書に援用される。

【００５８】 用句「生物学的組成物の所望の生物学的活性を実質的に維持する」とは、治療
環境において組成物の潜在的な性能を示すと考えられる生物学的組成物の特性を
実質的に維持することをいう。例えば、血漿の場合、インビボ活性は、第Ｉ因子
、第ＩＩ因子、第Ｖ因子、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因
子、第ＸＩ因子のような凝固因子のレベル、またはＰＴおよびＰＴＴ時間の変化
が、本明細書に記載の方法によって処理される場合に血漿に実質的に維持される
場合、破壊されないかまたは顕著に低下する。例えば、処理した血漿の第Ｉ因子
、第ＩＩ因子、第Ｖ因子、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因
子、第ＸＩ因子のような凝固因子のレベルの変化は、約２０％未満；好ましくは
約１０％未満であり得る。処理した血漿についてのＰＴおよびＰＴＴ時間の変化
は、例えば、約３秒未満および約１秒より大きく；好ましくは１．５秒であり得
る。記載の生物学的組成物に関連する特性のそれぞれについて実質的に維持され
る用句がまた、例えば、Ｋｌｅｉｎ Ｈ．Ｇ．編、Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｆｏｒ
Ｂｌｏｏｄ Ｂａｎｋｓ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ Ｓｅｒｖｉｃｅ
ｓ、１７版、Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉ
ｏｎ ｏｆ Ｂｌｏｏｄ Ｂａｎｋｓ、１９９６（これは参考として本明細書に
援用される）を含む文献に記載のように、当業者に許容可能な値を含みえること
がさらに意図される。

【００５９】 本発明のデバイスに関して使用する場合、用語「それに等価」とは、生物学的
組成物の生物学的活性の維持に関して等価に機能するデバイスをいう。例えば、
吸着剤粒子を含む「等価な」デバイスまたはマトリクスは、適切な凝固因子レベ
ルを同様に維持するものである。

【００６０】 用語「低分子量化合物」とは、約１００ｇ／ｍｏｌ〜約３０，０００ｇ／ｍｏ
ｌの範囲の分子量を有する有機または生物学的分子をいう。低分子量化合物とし
ては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない：ソラレン、アクリ
ジン、または染料のような、小有機化合物：グルタチオンのようなクエンチャー
；可塑剤のような、プラスチック抽出可能物；活性化補体のような、約１００ｇ
／ｍｏｌと約３０，０００ｇ／ｍｏｌとの間の分子量を有する、生物学的モディ
ファイヤー；およびポリアミン誘導体。

【００６１】 用語「輸液に適切である生物学的組成物」とは、その本質的な生物学的特性（
例えば、結晶中の凝固機能）を維持するが、非常に低レベルの任意の望ましくな
い化合物（例えば、不活性化合物、応答モディファイヤー）を有し、そのため輸
液が有害な副作用なく目的の機能を提供する、生物学的組成物をいう。

【００６２】 「コントロールに対して」のような用句で使用する場合、用語「コントロール
」とは、種々の条件の相対効果を研究するために行われた実験をいう。例えば、
生物学的組成物がデバイスで処理される場合、「未処理コントロール」は、デバ
イスでの処理のない場合の生物学的組成物をいう。これはまた、２つの異なるタ
イプのデバイス間の比較をいう。

【００６３】 用語「４’−（４−アミノ−２−オキサ）ブチル−４，５’，８−トリメチル
ソラレン」は、代わりに「Ｓ−５９」という。

【００６４】 用語「Ｎ−（９−アクリジニル）−β−アラニン」は、代わりに「５−［（β
−カルボキシエチル）アミノ］アクリジンという。さらに代わりに「Ｓ−３００
」という。

【００６５】 用語「ＸＵＳ−４３４９３」は、代わりに「Ｏｐｔｉｐｏｒｅ ４９３」とい
う。

【００６６】 用語「非繊維性吸着剤物質」とは、長い、すなわち最長の寸法、５倍未満の幅
、すなわち最も狭い寸法を有する粒子から実質的に構成される吸着剤物質をいう
。

【００６７】 （吸着剤粒子） 生物学的組成物において化合物の濃度を減少させるが、生物学的組成物の所望
の生物学的活性を実質的に維持するためのデバイスに有用である、吸着剤粒子が
提供される。代表的には、生物学的組成物中で減少する化合物は、約１００ｇ／
ｍｏｌから約３０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の分子量を有する。

【００６８】 吸着剤粒子は、不活性マトリクスへの組み込みを与える任意の規則的または不
規則な形状であり得るが、好ましくはほぼ球状である。粒子は、約１μｍより大
きい直径であり；好ましくは、粒子は、吸着剤のためのマトリクスとして焼結し
た媒体を使用する場合、約１０μｍより大きい直径であり、より好ましくは、マ
トリクスとして焼結した媒体を使用する場合、粒子は約５０μｍと約１５０μｍ
との間の直径である。好ましくは、粒子は約１μｍと約２００μｍとの間の直径
であり、この場合、マトリクスとして、縒り合わせた繊維媒体を使用し、より好
ましくは、約１μｍと約５０μｍとの間であり、このとき、吸着剤に対するマト
リクスとして、湿潤な縒り合わせた繊維媒体を用いる。

【００６９】 １つの好ましい実施態様では、吸着剤粒子は、天然または合成のいずれかのソ
ースに由来する活性炭である。活性炭の限定されない例としては、以下のものが
挙げられる；Ｐｉｃａｔｉｆｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ、これはＰＩＣＡ ＵＳＡ
Ｉｎｃ．（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、ＯＨ）から入手可能である、Ｎｏｒｉｔ ＲＯ
Ｘ ０．８、これはＮｏｒｉｔ Ａｍｅｒｉｃａｓ，Ｉｎｃ．（Ａｔｌａｎｔａ
、ＧＡ）から入手可能である、Ａｍｂｅｒｓｏｒｂ ５７２、これはＲｏｈｍ
＆ Ｈａａｓ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ）から入手可能である、および
Ｇ−２７７、これはＰＩＣＡ（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、ＯＨ）から入手可能である。

【００７０】 好ましい活性炭は、特別に清浄されおよび／または米国薬局方標準に合うもの
である。さらに、より大きい表面積を有する活性炭は、低分子量化合物に利用可
能であり一般によりよい吸着を示すので、９５０ｍ²／ｇより大きい表面積を有
する活性炭が好ましく、そして１２００ｍ²／ｇより大きい表面積を有する活性
炭がより好ましい。蒸気活性化によって形成された活性炭は、より疎水性表面を
有する傾向があり、そのため、より疎水性の低分子量化合物については、これら
の蒸気活性化した炭素は、しばしば、より良い結合能力を有し、そしてこれらの
炭素が好ましい。より少ない巨大孔性は、生物学的活性を媒介する大きいタンパ
ク質よりも低分子量化合物に対して選択性を与え、そのためより少ない巨大孔性
を有する活性炭、例えば、ココナッツの殻から調製された活性炭も好ましい。

【００７１】 １つの好ましい実施態様では、粒子は、Ｎｏｒｉｔ Ａｍｅｒｉｃａｓ，Ｉｎ
ｃ．（Ａｔｌａｎｔａ，ＧＡ）から入手可能である、Ｎｏｒｉｔ Ａ Ｓｕｐｒ
ａである。Ｎｏｒｉｔ Ａ Ｓｕｐｒａは、ココナッツの殻の蒸気活性化によっ
て形成されるＵＳＰグレードの活性炭である。この活性炭は、非常に高い総表面
積（２０００ｍ²／ｇ）を有し、そして元々非常に多孔性である。

【００７２】 別の好ましい実施態様では、粒子は、疎水性樹脂であり得る。疎水性樹脂の限
定されない例としては、以下の多芳香族吸着剤が挙げられる：Ａｍｂｅｒｌｉｔ
ｅ（登録商標）吸着剤（例えば、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＸＡＤ−２、
ＸＡＤ−４、およびＸＡＤ−１６）、Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ（Ｐｈｉｌａ
ｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ）から入手可能；Ａｍｂｅｒｃｈｒｏｍ（登録商標）吸着
剤、Ｔｏｓｏ Ｈａａｓ（ＴｏｓｏＨａａｓ、Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙｖｉｌｌｅ
、ＰＡ）から入手可能；Ｄｉａｉｏｎ（登録商標）//Ｓｅｐａｂｅａｄｓ（登録
商標）Ａｄｓｏｒｂｅｎｔ（例えば、Ｄｉａｉｏｎ（登録商標）ＨＰ２０）、Ｍ
ｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．（Ｗｈｉｔ
ｅ Ｐｌａｉｎｓ、ＮＹ）から入手可能；Ｈｙｐｅｒｓｏｌ−Ｍａｃｒｏｎｅｔ
（登録商標）Ｓｏｒｂｅｎｔ Ｒｅｓｉｎ（例えば、Ｈｙｐｅｒｓｏｌ−Ｍａｃ
ｒｏｎｅｔ（登録商標）Ｓｏｒｂｅｎｔ Ｒｅｓｉｎ ＭＮ−２００、ＭＮ−１
５０、およびＭＮ−４００）、Ｐｕｒｏｌｉｔｅ（Ｂａｌａ Ｃｙｎｗｙｄ、Ｐ
Ａ）から入手可能である；およびＤｏｗｅｘ（登録商標）Ａｄｓｏｒｂｅｎｔ（
例えば、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）ＸＵＳ−４０３２３、ＸＵＳ−４３４９３、お
よびＸＵＳ−４０２８５）、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉ
ｄｌａｎｄ、ＭＩ）から入手可能である。

【００７３】 好ましい粒子は、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）ＸＵＳ−４３４９３（Ｏｐｔｉｐｏ
ｒｅ（登録商標）Ｌ４９３またはＶ４９３として市販で公知）およびＰｕｒｏｌ
ｉｔｅ ＭＮ−２００のような、超架橋したポリスチレンネットワークを含む多
芳香族吸着剤である疎水性樹脂である。

【００７４】 Ｄｏｗｅｘ（登録商標）ＸＵＳ−４３４９３およびＰｕｒｏｌｉｔｅ ＭＮ−
２００のような超架橋したポリスチレンネットワークは、非イオン性巨大孔性お
よび巨大網状樹脂である。非イオン性巨大網状および巨大孔性Ｄｏｗｅｘ（登録
商標）ＸＵＳ−４３４９３は、例えば、４’−（４−アミノ−２−オキサ）ブチ
ル−４，５’，８−トリメチルソラレンを含む、ソラレンに対して高い親和性を
有し、そして優れた湿潤特性を有する。用句「優れた湿潤特性」とは、乾燥（す
なわち、本質的に無水）吸着剤が、吸着剤について血液製剤からの小有機化合物
の濃度を効果的に減少させるために、血液製剤と接触させる前に、湿潤剤（例え
ば、エタノール）で湿らせる必要がないことを意味する。

【００７５】 Ｄｏｗｅｘ（登録商標）ＸＵＳ−４３４９３およびＰｕｒｏｌｉｔｅ ＭＮ−
２００のような超架橋したポリスチレンネットワークは、好ましくは、約１０μ
ｍ〜約２００μｍの範囲の直径を有する球状粒子の形態である。例えば、Ｄｏｗ
ｅｘ（登録商標）ＸＵＳ−４３４９３を含む、吸着剤粒子は、好ましくは、極度
に高い内部表面積および比較的小さい孔（例えば、４６Å）を有する。粒子の内
部表面積は、約３００〜約１１００ｍ²／ｇ；好ましくは１１００ｍ²／ｇであり
得る。粒子の孔サイズは、２５Å以上および８００Å以下；好ましくは約２５Å
〜約１５０Å；最も好ましくは約２５Å〜約５０Åであり得る。本発明は、小有
機化合物の減少が起こるメカニズムを限定することを意図しないが、疎水性相互
作用は、吸着の主要なメカニズムであると考えられる。その多孔性の性質は、小
分子を、大分子（すなわち、タンパク質）および細胞に対してより大きい割合の
表面積に接近させることによって、吸着プロセスにおいて選択的に与える。Ｐｕ
ｒｏｌｉｔｅ（登録商標）は、ソラレンに対する高親和性および優れた湿潤特性
のような、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）ＸＵＳ−４３４９３と多くの類似の特徴を有
し、そしてこれもまた好ましい吸着剤粒子である。

【００７６】 ポリスチレン粒子は、合成のメカニズムならびに物理的および機能的特徴に基
づいて、ｉ）従来のネットワークおよびｉｉ）超架橋したワークとして分類され
得る。好ましい吸着剤は、大きい表面積を有し、つぶされない孔を有し、そして
湿潤を必要としない。さらに、好ましい吸着剤は、低レベルの抽出可能な残留モ
ノマー、架橋剤、および他の有機抽出可能物を有する。

【００７７】 従来のネットワークは、主として、ジビニルベンゼン（ＤＶＢ）が、架橋剤（
すなわち、直鎖状ポリスチレン鎖と共に結合する試剤）として作用する、スチレ
ン−ジビニルベンゼンコポリマーである。これらのポリマーネットワークには、
「ゲルタイプ」ポリマーが含まれる。ゲルタイプポリマーは、モノマーの共重合
によって得られる均質な非孔性スチレン−ＤＶＢコポリマーである。巨大孔性吸
着剤は、従来のネットワークの第２のクラスを表す。これらは、伸長するポリス
チレン鎖を沈殿させる希釈剤の存在下でモノマーの共重合化によって得られる。
この手順によって形成されるポリスチレンネットワークは、比較的大きい内部表
面積（１グラムのポリマーあたり数百平方メートルまで）を有し；Ａｍｂｅｒｌ
ｉｔｅ（登録商標）ＸＡＤ−４は、このような手順によって調製される。

【００７８】 上記の従来のネットワークとは逆に、本発明の好ましい吸着剤（例えば、Ｄｏ
ｗｅｘ（登録商標）ＸＵＳ−４３４９３）は、超架橋したネットワークである。
これらのネットワークは、溶液中または二官能性試剤での膨張状態のいずれかで
直鎖状ポリスチレン鎖を架橋することによって調製される；好ましい二官能性試
剤は、コンホメーションが制限された架橋を生成し、吸着剤が本質的に無水（す
なわち、「乾燥」）状態である場合、孔がつぶれることを抑制すると考えられる
。

【００７９】 超架橋ネットワークは、従来のネットワークと区別する３つの主な特徴を有す
ると考えられる。第１に、ポリスチレン鎖を離れて保持する架橋による、低密度
のポリマー鎖がある。結果として、吸着剤は、一般に、比較的大きい孔表面積お
よび孔直径を有する。第２に、ネットワークは、膨張し得る；すなわち、ポリマ
ー相の容量は、有機分子と接触する場合に増加する。最後に、超架橋したポリマ
ーは、乾燥状態にある場合に「ひずんで」おり、乾燥状態におけるネットワーク
の剛性は、鎖対鎖の引力を抑制する。しかし、吸着剤が湿潤する場合ひずみは緩
み、液体培体においてネットワークが膨張する能力を増加させる。Ｄａｖａｎｋ
ｏｖおよびＴｓｙｕｒｕｐａ、Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ １３：２
７−４２（１９９０）；Ｔｓｙｕｒｕｐａら、Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｐｏｌｙｍｅ
ｒｓ ２５：６９−７８（１９９５）、これらは参考として本明細書に援用され
る。

【００８０】 いくつかの架橋剤は、ポリスチレン鎖間に架橋を生成するためにうまく用いら
れており、これには、ｐ−キシレンジクロリド（ＸＤＣ）、モノクロロジメチル
エーテル（ＭＣＤＥ）、１，４−ビス−クロロメチルジフェニル（ＣＭＤＰ）、
４，４’−ビス−（クロロメチル）ビフェニル（ＣＭＢ）、ジメチルホルマール
（ＤＭＦ）、ｐ、ｐ’−ビス−クロロメチル−１，４−ジフェニルブタン（ＤＰ
Ｂ）、およびトリス−（クロロメチル）−メシチレン（ＣＭＭ）が挙げられる。
架橋は、フリーデル・クラフツ反応によってこれらの架橋剤の１つをスチレンフ
ェニル環と反応させることによって、ポリスチレン鎖間に形成される。したがっ
て、得られる架橋結合は、２つの異なるポリスチレン鎖上に存在するスチレンフ
ェノール環を連結する。例えば、米国特許第３，７２９，４５７号を参照のこと
、これは、参考として本明細書に援用される。

【００８１】 架橋は、「湿潤」剤の必要性を一般的に排除するので、特に重要である。すな
わち、架橋は、吸着剤が本質的に無水（すなわち、「乾燥」）状態である場合、
孔がつぶれることを抑制し、したがって、吸着剤が血液製剤と接触する前に、湿
潤剤で「再開」される必要はない。孔がつぶれることを抑制するために、コンホ
メーションが制限された架橋が形成されるべきである。ＤＰＢのようないくつか
の二官能性試剤は、一般的に制限されたコンホメーションを生じない；例えば、
ＤＰＢは、コンホメーション転位を受けやすい４つの連続するメチレンユニット
を含む。したがって、ＤＰＢは、本発明での使用に好ましい二官能性試剤ではな
い。

【００８２】 上記の吸着剤粒子の構造的に関連する特徴のいくつかを、表Ａにまとめる。

【００８３】

【表１】 （吸着剤粒子のプロセシング） 吸着剤粒子は、微細粒子、塩、潜在的な抽出可能物、およびエンドトキシンを
除去するために、さらにプロセスされ得る。これらの抽出可能成分の除去は、代
表的には、有機溶媒、蒸気、または超臨界液体のいずれかでの処理によって行わ
れる。好ましくは、粒子は、滅菌される。

【００８４】 いくつかの会社が、現在、市販で入手可能な吸着剤粒子の「清浄された」（す
なわち、加工された）改質型を販売する。吸着剤粒子（例えば、樹脂）を加工す
る他に、これらの会社は、吸着剤をテストし、そして最終的な吸着剤は、保証さ
れた滅菌（ＵＳＰ ＸＸＩ）であり、病原体を含まず（ＬＡＬ）、そして検出可
能な抽出可能物（ＤＶＢおよび全有機物）を含まない。

【００８５】 熱プロセシング（例えば、蒸気）は、吸着剤粒子をプロセシングするための有
効な方法である。Ｆ．Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ Ｏｆ Ｐｏ
ｌｙｍｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ、（Ｈｅｍｉｓｐｈｅｒｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ
Ｃｏｒｐ．）、ｐｐ．４４９−５３（第３版、１９８９）。Ｓｕｐｅｌｃｏ，
Ｉｎｃ．（Ｂｅｌｌｅｆｏｎｔｅ、ＰＡ）は、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）ＸＵＳ−
４３４９３およびＡｍｂｅｒｌｉｔｅ吸着剤を清浄するために、非溶媒、熱専有
プロセスを使用する。蒸気を使用することの主な有点は、吸着剤に何ら潜在的な
抽出可能物を添加しないことである。しかし、１つの大きな不利点は、このプロ
セスが、樹脂ビーズの孔から水をストリッピングし得ることであり；いくつかの
吸着剤の有効な性能は、照射された（ｉｌｌｕｍｉｎａｔｅｄ）血液製剤を接触
させる前にビーズを再湿潤させる必要がある。 （吸着剤樹脂との湿潤剤および安定化剤の使用） 特定の条件（例えば、乾燥）下でその吸着能力のいくらかを損失するＡｍｂｅ
ｒｌｉｔｅ（登録商標）のような粒子の乾燥および吸着能力の損失を抑制するた
めの方法が使用され得る。

【００８６】 １つの方法では、粒子物質またはデバイスは、シールされそして乾燥し得ない
湿潤状態で製造され得る。この方法は、いくつかの重要な欠点に関連する。生成
物の貯蔵寿命は、物質からの抽出可能物のレベルが時間とともに増加し得るので
、減少し得る。滅菌は、湿潤ポリマーのγ−照射が代表的には行われないので、
蒸気プロセスに限定され得る。成分が湿潤状態で維持されることが必要なデバイ
スの製造は、一般に、乾燥デバイスを製造するよりも困難であり；例えば、生物
負荷量およびエンドトキシンは、デバイスアセンブリと熱滅菌との間の遅延時間
が長い場合、重要になり得る。

【００８７】 吸着能力の損失を抑制するための第２の方法は、乾燥によって有害な影響を及
ぼさない吸着剤の使用に関連する。既述のように、高度に架橋された多孔性構造
を有する巨大網状吸着剤（例えば、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）ＸＵＳ−４３４９３
およびＰｕｒｏｌｉｔｅ（登録商標）ＭＮ−２００）は、架橋による孔の潰れを
抑制するので、一般に、湿潤剤を必要としない。Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標
）ＸＡＤ−１６とは異なり、これらの巨大網状吸着剤は、乾燥した場合、非常に
高いレベルの初期活性を保持する。

【００８８】 第３の方法では、乾燥時の吸着能力の損失は、非揮発性湿潤剤の存在下でＡｍ
ｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＸＡＤ−１６および関連吸着剤（例えば、Ａｍｂｅ
ｒｌｉｔｅ（登録商標）ＸＡＤ−４）を水和することによって抑制され得る。例
えば、吸着剤としてＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＸＡＤ−１６を使用する場
合、吸着剤ビーズは、取り扱い、滅菌、および貯蔵の間の使用の前に部分的に乾
燥し得る。これらの吸着剤の水分含量が臨界レベル以下に下がる場合、吸着能力
の迅速な損失が起こり（おそらく孔の「つぶれ」のため）；したがって、最適な
効果のために、孔は、使用前に湿潤剤で再開されなければならない。

【００８９】 安定化剤は、特定の吸着剤樹脂が乾燥条件を被る場合、その最大近くの吸着能
力を維持することに効果的である。安定化剤の使用が、吸着剤孔がつぶれること
を抑制するために作用すると考えられる。

【００９０】 受容可能な安定化剤は、水およびエタノールに可溶性であり、エタノールおよ
び水に対して非揮発性であり、そして少量での輸液に安全であるべきである。グ
リセロールおよび低分子量ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ−２００お
よびＰＥＧ−４００）は、これらの特徴を有する安定化剤の例である。グリセロ
ールは、陽性の血液適合性歴を有する。赤血球調製物の凍結保存において低温保
存剤として頻繁に血液に添加される。例えば、Ｃｈａｐｌｉｎら、Ｔｒａｎｓｆ
ｕｓｉｏｎ ２６：３４１−４５（１９８６）；Ｖａｌｅｒｉら、Ａｍ．Ｊ．Ｖ
ｅｔ．Ｒｅｓ．４２（９）１５９０−９４（１９８１）を参照のこと。１％まで
のグリセロールを含む溶液は、習慣的に輸液され、そしてグリセロール溶液は市
販されている（例えば、Ｇｌｙｅｒｏｌｉｔｅ ５７ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、Ｆｅ
ｎｗａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ）。Ａｍｂｅ
ｒｌｉｔｅ（登録商標）ＸＡＤ−１６のような吸着剤ビーズは、エタノールおよ
びグリセロール中で安定化され得る。

【００９１】 薬学的基剤として普通に使用される低分子量ポリエチレングリコールはまた、
安定化剤として使用され得る。ＰＥＧは、一般化学式Ｈ（ＯＣＨ₂ＣＨ₂）_nＯＨ
の液体および固体ポリマーであり、ここでｎは４より大きいまたは４と等しい。
ＰＥＧ処方物は、通常、その平均分子量に対応する数によって続く；例えば、Ｐ
ＥＧ−２００は、２００の分子量および１９０〜２１０の分子量範囲を有する。
ＰＥＧは、多くの処方物で市販されている（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ、Ｐｏｌ
ｙ−Ｇ、およびＳｏｌｂａｓｅ）。

【００９２】 （粒子固定のための不活性マトリクス） 吸着剤粒子は、不活性マトリクスによって固定される。不活性マトリクスは、
繊維状または粒子状、合成または天然ポリマーから作製され得る。不活性マトリ
クスは焼結したポリマーであり得る。デバイスの他の成分と同様に、不活性マト
リクスは、好ましくは生体適合性であり、そして接触時に物質の生物学的活性に
実質的に有害な影響を及ぼさない。

【００９３】 合成繊維を使用する実施態様では、合成繊維は、ポリエステル繊維である（Ａ
ｉｒ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ（ＡＱＦ）、ａ ｄｉｖｉｓｉｏ
ｎ ｏｆ Ｈｏｅｃｈｓｔ Ｃｅｌａｎｅｓｅ（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ、Ｎ．Ｃ．
））。合成繊維のほかの好ましい例は、ポリエチレンまたはポリアミド繊維であ
る。他の代表的な合成繊維には、ポリオレフィン、ポリビニルアルコール、およ
びポリスルホン繊維が挙げられる。

【００９４】 好ましい実施態様では、合成ポリマー繊維は、より低融点を有するシースによ
って囲まれた高融点を有する第１のポリマーコアを含む。ポリマーコアは、ポリ
エステル（ポリエチレンテレフタレート）であり得る。シースは、ナイロン、ま
たは改質ポリエステルであり得る。繊維は、Ｕｎｉｔｉｋａ（Ｏｓａｋａ、Ｊａ
ｐａｎ）およびＨｏｅｃｈｓｔ Ｔｒｅｖｉｒａ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．（Ａｕ
ｇｓｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から市販されている。

【００９５】 繊維性マトリクスについては、最も好ましい実施態様は、セルロース繊維を使
用する。これらのセルロース繊維は、ジュート、ｋｏｚｕ、クラフト、およびマ
ニラ麻のような、種々のソースに由来する。合成または天然ポリマー繊維のネッ
トワークは、米国特許第４，５５９，１４５号および第５，６３９，３７６号（
これらは参考として本明細書に援用される）に記載のようにフィルターを作製す
るために使用されている。

【００９６】 焼結したマトリクスもまた好ましい実施態様である。このような焼結した粒子
の構築に適切な合成ポリマーは、高密度ポリエチレン、超高分子量ポリエチレン
、ポリプロピレン、ポリビニルフルオリド、ポリテトラフルオロエチレン、ナイ
ロン６である。より好ましくは、焼結した粒子は、ポリエチレンのようなポリオ
レフィンである。

【００９７】 上記のようなポリマー繊維は、吸着剤粒子の付着のない吸着剤樹脂であり得る
。このような繊維は、繊維ネットワークに形成され得るか、またはより少ない吸
着剤繊維の繊維ネットワーク上に固定され得る。このような繊維が本発明で意図
される：このような繊維は、好ましくは、低分子量化合物の濃度の減少を容易に
するために、大きい、多孔性の、吸着性の表面積、または他の吸着性手段を含む
。

【００９８】 （粒子の固定） １つの実施態様では、吸着剤粒子は、物質において小有機化合物の濃度を減少
させるための吸着剤媒体を生成するために不活性マトリクスに固定される。不活
性マトリクスは、そこに固定された吸着剤粒子とともに合成または天然ポリマー
繊維ネットワークを含む三次元ネットワークであり得る。

【００９９】 好ましくは、吸着剤媒体は、上記のように、不活性マトリクスによって固定さ
れた、高度に多孔性の構造および非常に大きい内部表面積を有する多孔性の小吸
着剤粒子を含む。好ましくは、生物学的物質が吸着剤媒体と接触する場合、吸着
剤媒体は、生物学的活性または他の物質の特性に実質的に有害な影響を及ぼさな
い。

【０１００】 エアフィルターを構築するための繊維ネットワーク上に吸着剤ビーズの固定の
ための技術は、米国特許第５，４８６，４１０号および米国特許第５，６０５，
７４６号に記載されており、これは本明細書に参考として援用される。図１に記
載のように、繊維ネットワークのポリマー繊維６００は、比較的低融点を有する
ポリマーシース６０４（例えば、ナイロン）によって囲まれた高融点を有するポ
リマーコア６０２（例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ））からなる
。Ｈｅａｇｌｅらの米国特許第５，１９０，６５７号を参照のこと、これは参考
として本明細書に援用される。繊維化した樹脂は、繊維ネットワークにおいて吸
着剤ビーズを最初に均一に分散することによって調製される。次に、ネットワー
クは、迅速に加熱され（例えば、１８０℃×１分）、図２に示される、繊維６０
０のポリマーシースが融解しそして吸着剤ビーズ６０６および他の繊維へ結合さ
せ、架橋した繊維ネットワークを形成する。図３および図４に示すように（比例
していない）、一般的にいえば、繊維ネットワークは、３層を含む；繊維６００
と稠密にパックされる２つの外層６０７および吸着剤ビーズ６０６およびより少
ない繊維６００を含むあまり稠密でない内層６０９。好ましい実施態様では、繊
維化された樹脂の端は、ポリウレタンまたは他のポリマーでシールされ得る。あ
るいは、図３および図４に示すように、熱シール６０８は、所定の間隔で得られ
る繊維化した樹脂中に作製され得；例えば、熱シールは四角のパターンで繊維化
された樹脂中に作製され得る。その後、繊維化した樹脂は、吸着剤ビーズの、お
よび血液製剤コンテナ内の配置に適切なサイズの、所望の塊（例えば、好ましく
は５．０ｇ未満およびより好ましくは３．０ｇ未満）を含む樹脂の試料を形成す
るように熱シールによって切断され得る。熱シールは、切断した繊維化した樹脂
が擦り切れるのを抑制するために用いられ、そして吸着剤ビーズを固定するため
に役立つ。しかし、このような熱シールの使用は、本発明を実施するために必要
とされない。図４に示す代わりの実施態様では、吸着剤ビーズ６０６は、繊維自
体に確保されないが、むしろ繊維のより稠密な外層６０７間および熱シール６０
８で固定される；この実施態様はまた、熱シールによって切断された後、吸着剤
の所定量を含む繊維化された媒体の試料を生じ得る。

【０１０１】 本発明はまた、吸着剤樹脂を繊維に確保するための接着剤（例えば、結合剤）
の使用を意図する。さらに、吸着剤ビーズは繊維ネットワークに化学的に付着さ
れることが好ましいが、ビーズはまた、繊維ネットワーク内に物理的に捕らえら
れ得；これは、例えば、ビーズの位置を保つように十分な繊維でビーズを取り囲
むことによって達成され得る。

【０１０２】 吸着剤粒子が繊維ネットワークに固定され得る他の方法も意図される。粒子は
、米国特許第５，６０５，７４６号および第５，４８６，４１０号（ＡＱＦ特許
）（参考として本明細書に援用される）に記載のように、乾燥−積層（ｄｒｙ−
ｌａｉｄ）プロセスを使用して固定され得る。粒子は、米国特許第４，５５９，
１４５号および第４，３０９，２４７号（参考として本明細書に援用される）に
記載のように、湿潤−積層プロセスを使用して固定され得る。粒子は、米国特許
第５，６１６，２５４号（参考として本明細書に援用される）に記載のように、
融解−吹き込み（ｍｅｌｔ−ｂｌｏｗｎ）プロセスを使用して固定され得る。湿
潤−積層プロセスが天然ポリマー繊維からマトリクスを構築するために使用され
る場合、不活性マトリクスは、好ましくは、吸着剤粒子を繊維に結合するための
結合剤を含む。結合剤の限定されない例としては、メラミン、ポリアミン、およ
びポリアミドが挙げられる。マトリクスは、代表的には、１％または、それ未満
のこのような結合剤を含む。

【０１０３】 不活性マトリクスが、吸着剤粒子と焼結される合成ポリマーの粒子から構築さ
れる場合、吸着剤粒子がマトリクスよりも高い融点を有することが重要である。

【０１０４】 好ましい実施態様では、吸着剤粒子は、生体成分繊維ネットワークの熱結合に
よって形成される繊維マトリクス中で固定される。代わりの実施態様は、非生体
成分繊維中に吸着剤粒子を固定すること、および湿潤した強い樹脂系、接着剤、
または追加の可融性繊維を使用して繊維と吸着剤粒子との間に結合を形成するこ
とを包含する。有用な繊維の限定されない例としては、ポリエステル、ナイロン
、およびポリオレフィンが挙げられる。（不織布産業への繊維の供給業者は、「
Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｉｂｅｒｓ ｆｏｒ Ｎｏｎｗｏｖｅｎｓ」、Ｎｏｎ
ｗｏｖｅｎｓ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、１９９８年６月、６６−８７に挙げられてい
る）。湿潤した強い樹脂系の例としては、メラミン／ホルムアルデヒド、エピク
ロロヒドリンベースの樹脂、ポリアミン、およびポリアミドが挙げられる。繊維
マトリクス中で粒子を固定するための熱可融性繊維の使用は、開示されている。
例えば、米国特許第４，１６０，０５９号を参照のこと。

【０１０５】 好ましくは、得られる吸着剤媒体は、面積あたりの吸着剤の既知量を含む。面
積あたりの吸着剤は、約３００ｇ／ｍ²〜約１１００ｇ／ｍ²、好ましくは約５０
０ｇ／ｍ²〜約７００ｇ／ｍ²である。したがって、特定の目的に意図される吸着
剤の適切な量は、繊維化した樹脂の所定の面積を切り取ることによって簡単に測
定され得る（すなわち、繊維化した樹脂の秤量はない）。

【０１０６】 吸着剤媒体は、好ましくは、生体適合性であり（すなわち、毒性の、有害な、
または免疫学的応答を生じない）；生物学的組成物（例えば、血漿）のような物
質の特性に最小の影響力を有し；そして毒性の抽出可能物と会合しない。吸着剤
媒体の固定された吸着剤粒子は、好ましくは、高い機械的安定性を有する（すな
わち、微細粒子生成がない）。吸着剤媒体は、約２０〜７０重量％吸着剤、好ま
しくは、３０〜５０重量％吸着剤を含む。好ましくは、吸着剤媒体は、繊維性マ
トリクスが使用される場合、吸着剤粒子の約３０重量％を含む。焼結した粒子状
マトリクスが粉砕したポリマー吸着剤粒子とともに使用される場合、吸着剤媒体
は、好ましくは、吸着剤粒子の約５０重量％を含む。

【０１０７】 （吸着剤粒子のコーティング） 粒子、マトリクス、または吸着剤媒体の表面血液適合性は、親水性ポリマーで
その表面をコーティングすることによって改良され得る。代表的な親水性ポリマ
ーとしては、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）（ｐＨＥＭＡ）（こ
れは例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎ
ｃ．（Ｏｎｔａｒｉｏ、ＮＹ）から得られ得る）およびセルロースベースのポリ
マー、例えば、エチルセルロース（これは、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｄ
ｌａｎｄ、ＭＩ）から得られ得る）が挙げられる。例えば、Ａｎｄｒａｄｅら、
Ｔｒａｎｓ．Ａｍｅｒ．Ｓｏｃ．Ａｒｔｉｆ．Ｉｎｔ．Ｏｒｇａｎｓ ＸＶＩＩ
：２２２−２８（１９７１）を参照のこと。コーティングの他の例としては、ポ
リエチレングリコールおよびポリエチレンオキシドが挙げられ、これらもＳｃｉ
ｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．から入手可能で
ある。ポリマーコーティングは、血液適合性を増加させ、そして機械的分解によ
る小粒子生成の危険性を減少させ得る。

【０１０８】 吸着剤表面はまた、固定したヘパリンで改質され得る。さらに、強力な陰イオ
ン交換ポリスチレンジビニルベンゼン吸着剤は、ヘパリン吸着によって改質され
得る。ヘパリンは、ポリアニオンであり、強力な陰イオン交換特徴を有する吸着
剤の表面に非常に強力に吸着する。種々の四級アミン改質ポリスチレンジビニル
ベンゼン吸着剤が、市販されている。

【０１０９】 コーティングは、多くの種々の方法に適用され得、これには、米国特許第５，
４５５，０４０号（参考として本明細書に援用される）に記載されるような、電
波グロー放電重合化、およびＷｕｒｓｔｅｒコーティングプロセス（Ｉｎｔｅｒ
ｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｃｏｒｐ．（Ｗｉｎｃｈｅｓｔｅｒ
、ＫＹ）によって行われた）が挙げられる。

【０１１０】 １つの実施態様では、Ｗｕｒｓｔｅｒコーティングプロセスは、ｐＨＥＭＡの
ような親水性ポリマーが、吸着剤粒子のすべての表面上に均等にスプレーされ得
るように、チャンバー中で吸着剤粒子を懸濁することによって（一般的には空気
圧によって）適用され得る。実施例２に例示するように、ｐＨＥＭＡで均等にス
プレーされるＤｏｗｅｘ（登録商標）ＸＵＳ−４３４９３は、血小板収量の増加
、ならびにコーティングの増加した量での血小板形状変化の劇的な効果を証明し
た。Ｗｕｒｓｔｅｒコーティングプロセスが、吸着剤表面の外側表面を選択的に
コーティングし、内側の多孔性表面をほとんど影響を及ぼされないままにするこ
とを見出した。

【０１１１】 好ましい実施態様では、コーティングは、親水性ポリマー中に固定した吸着剤
媒体を浸漬することによって適用され得る（実施例２を参照のこと）。このプロ
セスは、親水性ポリマーで吸着剤粒子をスプレーすることよりも簡単でありそし
て高価ではない。

【０１１２】 プロセスは、任意の特定の時間に吸着剤媒体のコーティングを適用するプロセ
スに限定されない。例えば、１つの実施態様では、ｐＨＥＭＡコーティングは、
吸着剤媒体の生成後であるが、吸着剤媒体を熱シールする前に適用される。別の
実施態様では、吸着剤媒体は、最初に熱シールされ、次いでｐＨＥＭＡコーティ
ングが適用される。吸着剤媒体をコーティングする他に、ｐＨＥＭＡ適用に関連
するリンスプロセスが、遊離した粒子および繊維を除去するために用いられる。

【０１１３】 コーティングの量が増加するにつれて、粒子表面に到達させるようにコーティ
ングを交差させることがいくつかの化合物についてより困難になり、吸着動力学
の減少を生じる。したがって、コーティングの量が増加するにつれて、吸着剤の
増加した量は、一般に、コーティングされた吸着剤と同じ除去動力学を達成する
ために使用されなければならない。１つの実施態様では、ｐＨＥＭＡコーティン
グの最適レベルは、血漿機能における防御効果が観察される最小コーティングで
ある。

【０１１４】 コーティングは、滅菌に感受性であり得る。例えば、γ滅菌は、コーティング
の架橋および／または切断を生じ得る。したがって、滅菌のタイプ（Ｅ−ビーム
対γ照射）および用量は、コーティングされた吸着剤の特性に影響を及ぼし得る
。一般に、Ｅ−ビーム滅菌が好ましい。

【０１１５】 （デバイス） 生物学的組成物からの化合物の濃度の減少のためのデバイスが提供される。化
合物は、約１００ｇ／ｍｏｌから約３０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の分子量を有
する。デバイスは、フローデバイスである。フローデバイスの例を、図１２に示
す。フローデバイスは、文献中で公知であり、そして例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ
９６／４０８５７（参考として本明細書に援用される）に記載される。

【０１１６】 フローデバイスは、血液製剤をフローデバイスを通って潅流することによって
、血液製剤のような物質からの低分子量化合物の濃度の減少を可能にする。

【０１１７】 フローデバイスの吸着剤媒体は、好ましくは、実質的な圧力低下なしに生物学
的液体の均等なフローを促進するために、約３〜３０ｍｍ厚である。好ましくは
、媒体は、約３〜１５ｍｍ厚である。より好ましくは、媒体は、約５〜８ｍｍ厚
である。

【０１１８】 １つの実施態様では、デバイスは、ディスク配置フローデバイスである。ディ
スク配置フローデバイスを、図１４を参考にして示し、これは、デバイス実施態
様の展開図である。デバイスで処理されるべき生物学的組成物は、ハウジング入
口（１）へのチューブコレクターを通って流れる。次いで、生物学的組成物は、
ＩＡＤ（固定された吸着デバイス）ハウジング入口（２）を通り、そしてＩＡＤ
媒体（３）に流れ、これは、生物学的組成物において低分子量化合物の濃度を減
少させる。次いで、生物学的組成物は、予備フィルター（４）を通って流れ得、
これは任意である。次いで、組成物から粒子状物質を除去する膜（５）を通って
流れる。最後に、処理した生物学的組成物は、ＩＡＤハウジング出口（６）を通
ってデバイスから出る。

【０１１９】 別の実施態様では、デバイスは、ドリップチャンバー配置（Ｐｏｒｅｘ ＩＡ
Ｄ）である。ドリップチャンバー配置フローデバイスを、図１５を参考にして示
し、これは展開図である。デバイスで処理されるべき生物学的組成物は、ＩＡＤ
（固定された吸着デバイス）ハウジング入口（６０）を通って流れる。次いで、
生物学的組成物は、ＩＡＤハウジング（ドリップチャンバー）（５０）へおよび
さらにＩＡＤ媒体（４０）へ流れ、これは、生物学的組成物において低分子量化
合物の濃度を減少させる。生物学的組成物は、次いで、予備フィルター（３０）
を通って流れ得、これは任意である。次いで、組成物から粒子状物質を除去する
膜（２０）を通って流れる。最後に、処理した生物学的組成物は、ＩＡＤハウジ
ング出口（１０）を通ってデバイスから出る。

【０１２０】 （生物学的組成物についての好ましい実施態様） いくつかの実施態様では、本発明は、細胞を含む生物学的組成物において化合
物の濃度を減少させるためのデバイスを提供する。デバイスは、吸着剤媒体を含
み、そしてフロー配置である。化合物は、約１００ｇ／ｍｏｌから約３０，００
０ｇ／ｍｏｌの範囲の分子量を有する。生物学的組成物の生物学的活性は、この
ようなデバイスとの接触後に実質的に維持される。

【０１２１】 アナフィラトキシン（ａｎａｐｈａｌａｔｏｘｉｎ）Ｃ３ａおよび終末（ｔｅ
ｒｍｉｎａｌ）膜攻撃複合体ＳＣ５ｂ−９のような生物学的応答モディファイヤ
ー（例えば、活性化された補体）は、プロセシング（例えば、白血球濾過、フェ
レーシス、流出血液の回収など）ならびに全血およびその成分の貯蔵によって生
成されることが示されている。これらの生物学的応答モディファイヤーは、外科
手術および輸液における有害な事象に関連している。

【０１２２】 いくつかの実施態様では、本発明のデバイスは、生物学的組成物において活性
化された補体の濃度を減少させる。組成物における活性化された補体の濃度は、
デバイスで処理されていない組成物とは反対に、デバイスで処理される場合、減
少される。１つの実施態様では、デバイスへの曝露は、コントロールよりもＣ３
ａ補体フラグメントおよびＳＣ５ｂ−９終末成分（ｔｅｒｍｉｎａｌ ｃｏｍｐ
ｏｎｅｎｔ）の少なくとも約３０％の減少を生じる。別の実施態様では、デバイ
スへの曝露は、コントロールよりもＣ３ａ補体フラグメントおよびＳＣ５ｂ−９
終末成分の少なくとも約５０％の減少を生じる。別の実施態様では、デバイスへ
の曝露は、コントロールよりもＣ３ａ補体フラグメントの少なくとも約９０％の
減少を生じる。

【０１２３】 １つの実施態様では、本発明は、血漿を含む生物学的組成物において化合物の
濃度を減少させるためのデバイスを提供する。血漿を含む生物学的組成物のデバ
イスでの処理は、血漿の生物学的活性を実質的に維持する。吸着剤媒体は、不活
性マトリクスによって固定された吸着剤粒子を含む。好ましい粒子は、非常に多
孔性であり、そして約７５０ｍ²／ｇ以上の表面積を有する。

【０１２４】 特に好ましい粒子は、Ｎｏｒｉｔ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．（Ａｔｌａｎｔ
ａ、ＧＡ）から入手可能であるＮｏｒｉｔ Ａ Ｓｕｐｒａである。Ｎｏｒｉｔ
Ａ Ｓｕｐｒａは、ココナッツの殻の蒸気での活性化によって形成されるＵＳ
Ｐグレードの活性炭である。この活性炭は、非常に高い総表面積（２０００ｍ²
／ｇ）を有し、そして本来非常に微小孔性である。

【０１２５】 さらに、粒子は、以下の粒子のいずれかから選択され得、ここで、粒子は、好
ましくは、粉砕直接合成、またはいくつかの他の手段のいずれかによって、約１
μｍから約２００μｍのサイズ範囲を有し、そしてＰｉｃａｃｔｉｆ Ｍｅｄｉ
ｃｉｎａｌ（Ｐｉｃａ ＵＳＡ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、ＯＨ）のような活性炭、Ａ
ｍｂｅｒｓｏｒｂ ５７２（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐ
ｈｉａ、ＰＡ）のような合成炭素性吸着剤、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ吸着剤（例えば
、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＸＡＤ−２、ＸＡＤ−４、およびＸＡＤ−１
６）、Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ）から入
手可能；Ａｍｂｅｒｃｈｒｏｍ（登録商標）吸着剤、Ｔｏｓｏ Ｈａａｓ（Ｔｏ
ｓｏＨａａｓ、Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、ＰＡ）から入手可能；Ｄｉａ
ｉｏｎ（登録商標）／／Ｓｅｐａｂｅａｄｓ（登録商標）Ａｄｓｏｒｂｅｎｔｓ
（例えば、Ｄｉａｉｏｎ（登録商標）ＨＰ２０）、Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．（Ｗｈｉｔｅ Ｐｌａｉｎｓ、ＮＹ）
から入手可能；Ｈｙｐｅｒｓｏｌ−Ｍａｃｒｏｎｅｔ（登録商標）Ｓｏｒｂｅｎ
ｔ Ｒｅｓｉｎｓ（例えば、Ｈｙｐｅｒｓｏｌ−Ｍａｃｒｏｎｅｔ（登録商標）
Ｓｏｒｂｅｎｔ Ｒｅｓｉｎｓ ＭＮ−１５０およびＭＮ−４００）、Ｐｕｒｏ
ｌｉｔｅ（Ｂａｌａ Ｃｙｎｗｙｄ、ＰＡ）から入手可能、ならびにＤｏｗｅｘ
（登録商標）Ａｄｓｏｒｂｅｎｔｓ（例えば、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）ＸＵＳ−
４０３２３、ＸＵＳ−４３４９３、およびＸＵＳ−４０２８５）、Ｄｏｗ Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｄｌａｎｄ、ＭＩ）から入手可能のような
疎水性樹脂である。

【０１２６】 不活性マトリクスは、合成または天然ポリマー繊維または粒子から構成され得
る。好ましい実施態様では、マトリクスは、繊維性セルロースまたは超高分子量
ポリエチレンの焼結した粒子である。

【０１２７】 本発明のデバイス、物質、および方法によって減少または制御される代表的な
化合物は、ソラレン、ソラレン誘導体、イソソラレン、ソラレン光化学反応生成
物、メチレンブルー、フェノチアジン、アクリジン、プラスチック抽出可能物、
生物学的応答モディファイヤー、クエンチャ−、およびポリアミン誘導体である
。

【０１２８】 デバイスが血漿を含む組成物に使用される場合、デバイスは、適切なレベルの
凝固活性を維持する。凝固活性の測定は、プロトロンビン時間（ＰＴ）、活性化
部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）、ならびに凝固因子の第Ｉ因子、第Ｉ
Ｉ因子、第Ｖ因子、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因子、第
ＸＩ因子、および第ＸＩＩ因子の機能測定を含む。凝固因子活性の適切な機能測
定は、デバイスを通過する前の約８０％より大きいレベルであり、または凝固時
間の場合には、このタイプのテストをする各実験室について確立された正常範囲
のままである。凝固活性の好ましい測定は、ＰＴおよびａＰＴＴを含む。これら
は、血漿が凝固する全体の能力、ならびに第Ｉ因子、第ＩＩ因子、第Ｖ因子、第
ＶＩＩ因子、第Ｘ因子、第ＸＩ因子、および第ＸＩＩ因子（これらの因子は、組
換えタンパク質によって普通置換されない）の測定である。デバイスを通る前の
レベルに対してこれらの因子の凝固活性の約９０％より多くを保持し、そして約
１．５秒未満のＰＴおよびａＰＴＴの変化を有することが好ましい。

【０１２９】 １つの実施態様では、デバイスは、吸着剤媒体およびハウジングを含み得る。
ハウジングは、良好な媒体利用を促進するために血漿の均等なフローを促進する
べきであり、そして注入する場合、血漿によって空気をその先に押し、それによ
って血漿と吸着剤媒体との間の接触面積を減少させる泡（それによって媒体の利
用を減少させる）を排除する。ハウジングは、平坦であり得、または平坦ではな
い吸着剤媒体または粒子保持媒体（例えば、シリンダー形状の吸着剤媒体）を収
容するための実質的な深さを有し得る。好ましい実施態様では、ハウジングは平
坦である。ハウジングは、種々の方向に入口および出口を有し得、例えば、入口
上部／出口上部または入口下部／出口下部である。好ましい実施態様では、出口
は良好な排出を促進するために下部にあり、そして入口は、媒体利用を促進する
ために上部にある。

【０１３０】 別の実施態様では、吸着剤媒体およびハウジングを含むデバイスはまた、粒子
保持媒体を含み得る。好ましい実施態様では、デバイスは、高い液体フローおよ
びタンパク質の高い回収を維持しながら、吸着剤媒体からこぼれる粒子を保持す
るために、吸着剤媒体の下流に粒子保持媒体を含む。粒子保持媒体は、膜、繊維
の乾燥または湿潤したマトリクス、焼結したポリマーマトリクス、織物マトリク
ス、不織（ｎｏｎｗｏｖｅｎ）物質（ポリエステル不織）、またはそれらの組み
合わせであり得る。

【０１３１】 デバイスハウジングは、吸着剤媒体の下流にほぼ平行方向に粒子保持媒体を保
持する。（米国特許第５，６６０，７３１号（参考として本明細書に援用される
）は、フィルターハウジングの例を開示する）。ハウジングは、液体の生物学的
活性に実質的に有害な影響を及ぼさない任意の適切な、堅い、不浸透の物質から
構築され得る。好ましくは、ハウジングは、合成ポリマーから構築される。この
ようなポリマーの限定されない例としては、ポリアクリル酸、ポリエチレン、ポ
リプロピレン、ポリスチレン、およびポリカーボネートのプラスチックが挙げら
れる。

【０１３２】 不活性マトリクスに固定された粒子を含むデバイスの吸着剤媒体は、実質的な
圧力低下なしに生物学的液体の均等なフローを促進するために３ｍｍと３０ｍｍ
との間の厚さであるべきである。好ましくは、媒体は、３ｍｍと１５ｍｍとの間
の厚さであるべきである。より好ましくは、媒体は、５ｍｍと８ｍｍとの間の厚
さであるべきである。

【０１３３】 デバイスについて、重力フローが好ましい。より好ましくは、デバイスは、１
２〜７２インチ水の圧力差で０．１〜１０ｍＬ／ｃｍ²／分の流速を可能にする
ように構築される重力フローデバイスである。より好ましくは、デバイスは、２
４〜４８インチ水の圧力差で０．２〜５ｍＬ／ｃｍ²／分の流速を可能にする。

【０１３４】 （適用） 本発明は、生物学的組成物から低分子量化合物の濃度を減少させることを企図
する。化合物は、約１００ｇ／ｍｏｌから約３０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の分
子量を有する。このような化合物としては、例えば、光活性化生成物、アミノア
クリジン、有機染料、およびフェノチアジンのような病原体不活性化薬剤が挙げ
られる。代表的な病原体不活性化薬剤としては、ソラレンおよびアクリジンのよ
うなフロクマリンが挙げられる。例えば、米国特許第５，４５９，０３０号およ
び第５，５５９，２５０号（これらは参考として本明細書に援用される）に記載
のような病原体不活性化化合物での血液製剤の処理後、血液製剤中の病原体不活
性化化合物の濃度は、処理した血液製剤を本発明のデバイスと接触させることに
よって減少し得る。

【０１３５】 １つの実施態様では、本発明は、溶液中で病原体を不活性化する方法を意図し
、この方法は、ａ）任意の順で、ｉ）環式化合物、ｉｉ）この病原体が混入され
ている疑いのある溶液、およびｉｉｉ）繊維化した樹脂を提供する工程；ｂ）処
理した溶液生成物を生成するようにこの溶液をこの環式化合物で処理する工程で
あって、この溶液生成物中でこの病原体が不活性化される、工程；およびｃ）こ
の処理した溶液生成物を上記繊維化した樹脂と接触させる工程を包含し、そして
さらに、血液製剤における小有機化合物の濃度を減少させるが血液製剤の所望の
生物学的活性を実質的に維持するためのデバイスを含み、このデバイスは、非常
に多孔性の吸着剤粒子を含み、ここで、この吸着剤粒子は、不活性マトリクスに
よって固定される。

【０１３６】 病原体不活性化化合物の他に、その反応性分解生成物は、輸液の前に、血液製
剤のような物質から減少され得る。

【０１３７】 本明細書に開示される物質およびデバイスは、アフェレーシス方法において使
用され得る。全血は、２つ以上の特定の成分（例えば、赤血球、血漿、および血
小板）に分離され得る。用語「アフェレーシス」とは、血液がドナーから取り出
されそして種々の成分に分離される手順を広くいい、目的の成分は収集されそし
て保持され、そして他の成分はドナーに戻される。ドナーは、成分除去によって
引き起こされる容量および血圧損失の補償を補助するために再注入プロセスの間
置換液体を受ける。アフェレーシスシステムは、ＰＣＴ公開ＷＯ９６／４０８５
７に記載され、これは参考として本明細書に援用される。

【０１３８】 （低分子量化合物） 本発明のデバイスは、生物学的組成物において低分子量化合物の濃度を減少さ
せる。用語「低分子量化合物」とは、約１００ｇ／ｍｏｌから約３０，０００ｇ
／ｍｏｌの範囲の分子量を有する有機または生物学的分子をいう。低分子量化合
物としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない：ソラレン、
アクリジン、または染料のような小有機化合物；グルタチオンのようなクエンチ
ャ−；可塑剤のような、プラスチック抽出可能物；活性化された補体のような、
約１００ｇ／ｍｏｌと約３０，０００ｇ／ｍｏｌとの間の分子量を有する、生物
学的モディファイヤー；およびポリアミン誘導体。

【０１３９】 （小有機化合物） 小有機化合物の種々のセットは、本発明のデバイスによって吸着され得る。分
子は、環式または非環式であり得る。１つの実施態様では、この化合物は、好ま
しくは、ソラレン、アクリジン、または染料のような環式化合物である。別の実
施態様では、化合物はチオールである。

【０１４０】 環式化合物の限定されない例としては、アクチノマイシン、アントラサイクリ
ノン、マイトマイシン（ｍｉｔｏｍｙａｃｉｎ）、アンスラマイシン、および有
機染料、ならびに、ベンゾジピロン、フルオレン、フルオレノン、フロクマリン
、ポルフィリン、プロトプルフィリン、プルプリン、フタロシアニン、ヒペリシ
ン、Ｍｏｎｏｓｔｒａｌ Ｆａｓｔ Ｂｌｕｅ、Ｎｏｒｐｈｉｌｌｉｎ Ａ、フ
ェナンスリジン（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｄｉｎｅ）、フェナザチオニウム（ｐｈ
ｅｎａｚａｔｈｉｏｎｉｕｍ）塩、フェナジン、フェノチアジン、フェニルアジ
ド、キノリン、およびチアキサンテノンのような光反応性化合物が挙げられる。
好ましくは、化合物は、フロクマリンまたは有機染料である。より好ましくは、
化合物はフロクマリンである。

【０１４１】 フロクマリンの限定されない例としては、ソラレンおよびソラレン誘導体が挙
げられる。詳細には、４’−アミノメチル−４，５’，８−トリメチルソラレン
、８−メトキシソラレン、ハロゲン化ソラレン、イソソラレン、およびソラレン
（四級アミン、糖、または他の核酸結合基に連結した）が意図される。また、以
下のソラレンも意図される：５’−ブロモメチル−４，４’，８−トリメチルソ
ラレン、４’−ブロモメチル−４，５’，８−トリメチルソラレン、４’−（４
−アミノ−２−アザ）ブチル−４，５’，８−トリメチルソラレン、４’−（４
−アミノ−２−オキサ）ブチル−４，５’，８−トリメチルソラレン、４’−（
２−アミノエチル）−４，５’，８−トリメチルソラレン、４’−（５−アミノ
−２−オキサ）ペンチル−４，５’，８−トリメチルソラレン、４’−（５−ア
ミノ−２−アザ）ペンチル−４，５’，８−トリメチルソラレン、４’−（６−
アミノ−２−アザ）ヘキシル−４，５’，８−トリメチルソラレン、４’−（７
−アミノ−２，５−オキサ）ヘプチル−４，５’，８−トリメチルソラレン、４
’−（１２−アミノ−８−アザ−２，５−ジオキサ）ドデシル−４，５’，８−
トリメチルソラレン、４’−（１３−アミノ−２−アザ−６，１１−ジオキサ）
トリデシル−４，５’，８−トリメチルソラレン、４’−（７−アミノ−２−ア
ザ）ヘプチル−４，５’，８−トリメチルソラレン、４’−（７−アミノ−２−
アザ−５−オキサ）ヘプチル−４，５’，８−トリメチルソラレン、４’−（９
−アミノ−２，６−ジアザ）ノニル−４，５’，８−トリメチルソラレン、４’
−（８−アミノ−５−アザ−２−オキサ）オクチル−４，５’，８−トリメチル
ソラレン、４’−（９−アミノ−５−アザ−２−オキサ）ノニル−４，５’，８
−トリメチルソラレン、４’−（１４−アミノ−２，６，１１−トリアザ）テト
ラデシル−４，５’，８−トリメチルソラレン、５’−（４−アミノ−２−アザ
）ブチル−４，４’，８−トリメチルソラレン、５’−（６−アミノ−２−アザ
）ヘキシル−４，４’，８−トリメチルソラレン、５’−（４−アミノ−２−オ
キサ）ブチル−４，４’，８−トリメチルソラレン。好ましくは、ソラレンは、
４’−（４−アミノ−２−オキサ）ブチル−４，５’，８−トリメチルソラレン
である。

【０１４２】 （アクリジン） アクリジンの限定されない例としては、アクリジンオレンジ、アクリフラビン
、キナクリン、Ｎ１，Ｎ１−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ４−（６−クロ
ロ−２−メトキシ−９−アクリジニル）−１，４−ペンタンジアミン、９−（３
−ヒドロキシプロピル）アミノアクリジン、Ｎ−（９−アクリジニル）グリシン
、Ｓ−（９−アクリジニル）−グルタチオンが挙げられる。好ましい実施態様で
は、アクリジンは、Ｎ−（９−アクリジニル）−β−アラニンであり、あるいは
、５−［（β−カルボキシエチル）アミノ］アクリジンと命名される。

【０１４３】 （染料） 染料の限定されない例としては、メチレンブルー、ニュートラルレッド、トル
イジンブルー、クリスタルバイオレット、およびアズールＡのようなフェノチア
ジン類、メチレンバイオレットＢｅｒｎｔｈｓｅｎのようなフェノチアゾン類、
アルミニウム１，８，１５，２２−テトラフェノキシ−２９Ｈ，３１Ｈ−フタロ
シアニンクロリドおよびシリカアナログのようなフタロシアニン類、ならびにヒ
ペリシンが挙げられる。好ましくは、染料は、メチレンブルーまたはトルイジン
ブルーである。より好ましくは、染料はメチレンブルーである。

【０１４４】 用語「チアジン染料」とは、１つ以上の環にイオン原子を含む染料を包含する
。最も普通のチアジン染料は、メチレンブルー（３，７−ビス（ジメチルアミノ
）−フェノチアジン−５−イウムクロリド）である。他のチアジン染料としては
、例えば、Ｓｃｈｉｎａｚｉの米国特許第５，５７１，６６６号に記載のように
、アズールＡ、アズールＣ、およびチオニンが挙げられるが、これらに限定され
ない。

【０１４５】 用語「キサンテン染料」とは、化合物キサンテンの誘導体である染料をいう。
キサンテン染料は、３つの主なカテゴリーの１つに入り得る：ｉ）フルオレンま
たはアミノキサンテン、ｉｉ）ロドール（ｒｈｏｄｏｌ）またはアミノヒドロキ
シキサンテン、およびｉｉｉ）フルオロン（ｆｌｕｏｒｏｎｅ）またはヒドロキ
シキサンテン（ｈｙｄｒｏｘｙｘａｎｔｈｅｓｅ）。本発明での使用に意図され
るキサンテン染料の例としては、ローズベンガルおよびエオシンＹが挙げられ；
これらの染料は、多くのソースから（例えば、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｃｏ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＩ）、およびＳｃｈｉｎａｚｉの米国特許第５，
５７１，６６６号（参考として本明細書に援用される）に記載されるように、市
販で得られ得る。

【０１４６】 （クエンチャ−） 種々の化合物の濃度が減少され得る。他の代表的な化合物としては、クエンチ
ング化合物が挙げられる。求電子基であるまたは求電子基を形成し得る官能基を
含む病原体不活性化化合物の望ましくない副反応を消去する方法は、１９９８年
１月６日に出願された同時出願の米国出願「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｑｕｅｎ
ｃｈｉｎｇ Ｐａｔｈｏｇｅｎ Ｉｎａｃｔｉｖａｔｏｒｓ ｉｎ Ｂｉｏｌｏ
ｇｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、事件整理番号２８２１７３０００６００（その
開示は参考として本明細書に援用される）に記載される。この方法では、血液製
剤のような物質は、病原体不活性化化合物およびクエンチャ−で処理され、ここ
で、クエンチャ−は、求電子基と共有結合的に反応し得る求核官能基を含む。１
つの実施態様では、病原体不活性化化合物は、核酸結合リガンドおよびマスター
ド基のような官能基を含み、これはインサイチュで反応して求電子基を形成し得
る。クエンチャ−の例としては、求核基を含む化合物が挙げられるが、これに限
定されない。代表的な求核基としては、チオール、チオ酸、ジチオ酸、チオカル
バメート、ジチオカルバメート、アミン、リン酸、およびチオリン酸基が挙げら
れる。クエンチャ−は、ピリジンのような窒素へテロ環であるかまたは窒素へテ
ロ環を含み得る。クエンチャ−は、グルコース−６−リン酸のようなリン酸含有
化合物であり得る。クエンチャ−はまた、チオール含有化合物であり得、グルタ
チオン、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、メルカプトエタノール、ジメル
カプロール、メルカプタン、メルカプトエタンスルホン酸およびその塩、例えば
、ＭＥＳＮＡ、ホモシステイン、アミノエタンチオール、ジメチルアミノエタン
チオール、ジチオトレイトール、および他のチオール含有化合物が挙げられるが
、これらに限定されない。代表的な芳香族チオール化合物としては、２−メルカ
プトベンズイミダゾールスルホン酸、２−メルカプトニコチン酸、ナフタレンチ
オール、キノリンチオール、４−ニトロチオフェノール、およびチオフェノール
が挙げられる。他のクエンチャ−としては、ニトロベンジルピリジン、ならびに
セレン化物塩または有機セレン化物、チオ硫酸塩、亜硫酸塩、硫化物、チオリン
酸塩、ピロリン酸塩、水硫化物、およびジチオ亜硝酸塩のような無機求核剤が挙
げられる。クエンチャ−は、求核基を含むペプチド化合物であり得る。例えば、
クエンチャ−は、システイン含有化合物、例えば、ＧｌｙＣｙｓのようなジペプ
チド、またはグルタチオンのようなトリペプチドであり得る。

【０１４７】 本発明のデバイスによって除去され得る化合物は、メチルチオグリコレート、
チオ乳酸、チオフェノール、２−メルカプトピリジン、３−メルカプト−２−ブ
タノール、２−メルカプトベンゾチアオゾール、チオサリチル酸、およびチオク
ト酸のようなチオールを含み得る。

【０１４８】 （プラスチック抽出可能物） 生物学的組成物を取り扱うために使用されるプラスチック貯蔵コンテナおよび
チューブから抽出可能である一群の低分子量化合物の濃度もまた、本発明のデバ
イスを使用して生物学的組成物中で減少され得る。抽出可能物の例としては、可
塑剤、残留モノマー、低分子量オリゴマー、抗酸化剤、および潤滑剤が挙げられ
るが、これらに限定されない。例えば、Ｒ．Ｃａｒｍｅｎ、Ｔｒａｎｓｆｕｓｉ
ｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ ７（１）：１−１０（１９９３）を
参照のこと。蒸気、γ照射、または電子線によるプラスチック成分の滅菌は、酸
化反応および／またはポリマー切断を生じ得、追加の抽出可能種の形成を生じる
。

【０１４９】 可塑剤は、加工性およびガス透過性のようなプラスチックの特性を増強するた
めに普通に使用される。血液貯蔵コンテナで見られる最も普通の可塑剤は、ＰＶ
Ｃ処方物で使用される、ジ（２−エチルヘキシル）フタレート（ＤＥＨＰ）であ
る。ＤＥＨＰは、潜在的な発ガン物質と同定されている。代わりの可塑剤が開発
されており、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない：トリ（２−
エチルヘキシル）トリメリテート（ＴＥＨＴＭ）、アセチル−トリ−ｎ−ヘキシ
ルクエン酸塩（ＡＴＨＣ）、ブチリル−トリ−ｎ−ヘキシル−クエン酸塩（ＢＴ
ＨＣ）、およびジ−ｎ−デシルフタル酸塩。

【０１５０】 本発明のデバイスは、種々の環境において生物学的組成物においてプラスチッ
ク抽出可能物の濃度を減少または制御するために使用され得る。このような環境
としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：血液処理；血液貯蔵；
および、血液透析および生体外膜酸素化（ｅｘｔｒａｃｏｒｐｏｒｅａｌ ｍｅ
ｍｂｒａｎｅ ｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎ）のような生体外適用。

【０１５１】 （生物学的応答モディファイヤー（ＢＲＭ）） 生物学的応答モディファイヤー（ＢＲＭ）と広くいわれる一群の低分子量化合
物の濃度もまた、本発明のデバイスを使用して生物学的組成物において減少され
得る。ＢＲＭは、「免疫応答を変化させる分子の広いスペクトル」と定義される
。Ｉｌｌｕｓｔｒａｔｅｄ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇ
ｙ、Ｊ．Ｍ．ＣｒｕｓｅおよびＲ．Ｅ．Ｌｅｗｉｓ。一般的な群のＢＲＭとして
は、以下のタイプの化合物が挙げられるが、これらに限定されない：ヒスタミン
およびセロトニンのような小分子；トロンボキサン、プロスタグランジン、ロイ
コトリエン、およびアラキドン酸のような脂質；ブラジキニンのような小ペプチ
ド；活性化された補体フラグメント（Ｃ３ａ、Ｃ５ａ）を含むさらなる基を含む
より大きなポリペプチド；ＩＬ−１、ＩＬ−６、およびＩＬ−８のようなサイト
カイン；ならびにＲＡＮＴＥＳおよびＭＩＰのようなケモカイン。

【０１５２】 貯蔵の間の血液製剤におけるＢＲＭの蓄積は、生物学的組成物の所望の生物学
的活性に有害な影響を及ぼし得る。補体活性化は、例えば、標準的血液バンク条
件下で血小板の貯蔵の間に生じることが証明されている。補体活性化は、「血小
板貯蔵障害」と呼ぶ血小板機能および生存性の損失に関連している。例えば、Ｖ
．Ｄ．ＭｉｅｔｉｃおよびＯ．Ｐｏｐｏｖｉｃ、Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ ３３
（２）：１５０−１５４（１９９３）を参照のこと。貯蔵した血液製剤における
ＢＲＭの蓄積はまた、例えば、血液製剤を受ける患者に有害な影響を及ぼし得る
：貯蔵の間の血小板濃縮物におけるＢＲＭの蓄積は、血小板を受ける患者におけ
る非同種溶血性熱性輸液反応に関連している。例えば、Ｎ．Ｍ．Ｈｅｄｄｌｅ、
Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎｓ ｉｎ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ２（６）：
４７８−４８３（１９９５）を参照のこと。

【０１５３】 （ポリアミン誘導体） ポリアミン誘導体として公知の一群の低分子量化合物の濃度もまた、例えば、
本発明のデバイスを使用して生物学的組成物において減少され得る。ポリアミン
誘導体は、炭素骨格中に複数の窒素原子を含む化合物である。

【０１５４】 （ポリエチレングリコール） 他の代表的化合物としては、活性ポリエチレングリコール（ａＰＥＧ）が挙げ
られ、これは、タンパク質結合に対してそれぞれ免疫マスキング特性またはパシ
フィケーション（ｐａｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ）を提供するために、細胞または物
質の表面の改質のために使用され得る。デバイスは、過剰の活性ポリエチレング
リコール、あるいは活性ＰＥＧと水または小求核剤（例えば、リン酸塩、リン酸
エステルもしくはグルタチオンのようなチオール）との反応から得られるＰＥＧ
の不活性誘導体のどちらかの減少のために使用され得る。除去され得る他の化合
物は、活性ＰＥＧ調製物中に不純物を含み、これは、血液製剤の機能に影響を及
ぼし得るか、または輸液に不適切にし得る（例えば、毒性化合物）。最後に、細
胞表面求核剤とのａＰＥＧの反応の間に遊離されるＮ−ヒドロキシスクシンイミ
ドのような小分子（脱離基）もまた減少し得る。

【０１５５】 本発明のデバイスによって除去され得る化合物の例としては、シアヌリルクロ
リド、スクシンイミジルエステル、オキシカルボニルイミダゾール誘導体、ニト
ロフェニルカーボネート誘導体、グリシジルエーテル誘導体、およびアルデヒド
を含み得る活性化部分に付着した直鎖または分枝鎖ポリエチレングリコールが挙
げられる。

【０１５６】 （実施例） 以下の実施例は、本発明の特定の好ましい実施態様および局面を例示するため
に役立ち、そしてその範囲を限定しないと解釈されるべきである。

【０１５７】 以下の実験の開示において、以下の略語が用いられる：ｅｑ（当量）；Ｍ（１
リットルあたりのモル）；μＭ（１リットルあたりのマイクロモル）；Ｎ（標準
）；ｍｏｌ（モル）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；μｍｏｌ（マイクロモル）；ｎｍ
ｏｌ（ナノモル）；ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；μｇ（マイクログラム
）；Ｋｇ（キログラム）；Ｌ（リットル）；ｍＬ（ミリリットル）；μＬ（マイ
クロリットル）；ｃｍ（センチメートル）；ｍｍ（ミリメートル）；μｍ（マイ
クロメートル）ｎｍ（ナノメートル）；ｍｉｎ（分）；ｓおよびｓｅｃ．（秒）
；Ｊ（ジュール、またワット秒）；℃（度 セ氏）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラ
フィー）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；ｐＨＥＭＡおよびｐ（Ｈ
ＥＭＡ）（ポリ［２−ヒドロキシエチルメタクリレート］）；ＰＣ（血小板濃縮
物）；ＰＴ（プロトロンビン時間）；ａＰＴＴ（活性化部分トロンボプラスチン
時間）；ＴＴ（トロンビン時間）；ＨＳＲ（低張性ショック応答）；ＦＤＡ（合
衆国食品医薬品局）；ＧＭＰ（優良製造規範）；ＤＭＦ（Ｄｒｕｇ Ｍａｓｔｅ
ｒｆｉｌｅｓ）；ＳＰＥ（固相抽出）；Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、
ＷＩ）；Ａｓａｈｉ（Ａｓａｈｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．、Ｔｏｋｙ
ｏ、Ｊａｐａｎ）；Ｂａｋｅｒ（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｐｈｉｌｌｉ
ｐｓｂｕｒｇ、ＮＪ）；Ｂａｒｎｓｔｅａｄ（Ｂａｒｎｓｔｅａｄ／Ｔｈｅｒｍ
ｏｌｙｎｅ Ｃｏｒｐ．、Ｄｕｂｕｑｕｅ、ＩＡ）；Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉ
ｎｓｏｎ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ Ｓ
ｙｓｔｅｍｓ；Ｃｏｃｋｅｙｓｖｉｌｌｅ、ＭＤ）；Ｂｉｏ−Ｒａｄ（Ｂｉｏ−
Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）；Ｃｅｒｕｓ（
Ｃｅｒｕｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；Ｃｏｎｃｏｒｄ、ＣＡ）；Ｃｈｒｏｎｏ
−Ｌｏｇ（Ｃｈｒｏｎｏ−Ｌｏｇ Ｃｏｒｐ．；Ｈａｖｅｒｔｏｗｎ、ＰＡ）；
Ｃｉｂａ−Ｃｏｒｎｉｎｇ（Ｃｉｂａ−Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ
ｓ Ｃｏｒｐ．；Ｏｂｅｒｌｉｎ、ＯＨ）；Ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｅｄ Ｐｌａ
ｓｔｉｃｓ（Ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｅｄ Ｐｌａｓｔｉｃｓ Ｃｏ．、Ｔｗｉｎ
ｓｂｕｒｇ、ＯＨ）；Ｄｏｗ（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｃａｌ Ｃｏ．；Ｍｉｄｌａｎ
ｄ、ＭＩ）；Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒ
ｉｃａ Ｉｎｃ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）；Ｇｅｌｍａｎ（Ｇｅｌｍａｎ Ｓ
ｃｉｅｎｃｅｓ、Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ、ＭＩ）；Ｇｒａｃｅ Ｄａｖｉｓｏｎ（
Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ ＆ Ｃｏ．、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ）；Ｈｅｌｍｅｒ
（Ｈｅｌｍｅｒ Ｌａｂｓ、Ｎｏｂｌｅｓｖｉｌｌｅ、ＩＮ）；Ｈｏｅｃｈｓｔ
Ｃｅｌａｎｅｓｅ（Ｈｏｅｃｈｓｔ Ｃｅｌａｎｅｓｅ Ｃｏｒｐ．、Ｃｈａ
ｒｌｏｔｔｅ、ＮＣ）；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ
Ｃｏｒｐ．（Ｗｉｎｃｈｅｓｔｅｒ、ＫＹ）；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（Ｍｉｌｆｏ
ｒｄ，ＭＡ）；ＮＩＳ（Ｎｉｃｏｌｅｔ，ａ Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｐｅｃｔｒａ
Ｃｏ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）；Ｐｏｒｅｔｉｃｓ（Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ
、ＣＡ）；Ｐｕｒｏｌｉｔｅ（Ｂａｌａ Ｃｙｎｗｙｄ、ＰＡ）；Ｑｕｉｄｅｌ
（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）；Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ（Ｃｈａｕｎｙ、
Ｆｒａｎｃｅ）；Ｓａａｔｉ（Ｓｔａｍｆｏｒｄ、ＣＴ）；Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉ
ｃ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｏｎｔａｒｉｏ、ＮＹ）；Ｓｉｇｍａ
（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）
；Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｆｇ．Ｃｏｒｐ
．、Ｇａｒｄｅｎｉａ、ＣＡ）；Ｓｔｅｒｉｇｅｎｉｃｓ（Ｃｏｒｏｎａ、ＣＡ
）；Ｔｅｔｋｏ，Ｉｎｃ．（Ｄｅｐｅｗ、ＮＹ）；ＴｏｓｏＨａａｓ（Ｔｏｓｏ
Ｈａａｓ、Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、ＰＡ）；Ｗａｌｌａｃ（Ｗａｌｌ
ａｃ Ｉｎｃ．、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）；Ｗｅｓｔ Ｖａｃｏ（Ｌ
ｕｋｅ、Ｗ．Ｖａ）；ＹＭＣ（ＹＭＣ Ｉｎｃ．、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＮＣ
）；ＤＶＢ（ジビニルベンゼン）；ＬＡＬ（リムルスアメーバ様細胞分解産物）
；ＵＳＰ（合衆国薬局方）；ＥＡＡ（アセト酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノー
ル）；ＨＯＡｃ（酢酸）；Ｗ（ワット）；ｍＷ（ミリワット）；ＮＭＲ（核磁気
共鳴；Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ ２００ ＭＨｚ フーリエ変換スペクトロ
メーターにおいて室温で得られるスペクトル）；ｆｔ³／ｍｉｎ（１分あたりの
立方フィート）；ｍ．ｐ．（融点）；ｇ／ｍｉｎおよびｇｐｍ（１分あたりのガ
ロン）；ＵＶ（紫外光）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＤＭＥＭ（ダルベッ
コの改質イーグル培地）；ＦＢＳ（ウシ胎児血清）；ＬＢ（Ｌｕｒｉａ Ｂｒｏ
ｔｈ）；ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酸）；ＰＭＡ（ホルボールミリステート
アセテート）；ＰＢＳ（リン酸緩衝化生理食塩水）；ＡＡＭＩ（Ａｓｓｏｃｉａ
ｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ
Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）；ＩＳＯ（国際標準化機構）；ＥＵ（エンドトキシン
単位）；ＬＶＩ（大容量注射可能物質）；ＧＣ（ガスクロマトグラフィー）；Ｍ
（メガ−）；ｋＧｙ（１０００グレイ＝０．１ＭＲａｄ）；ＭΩ（Ｍオーム）；
ＰＡＳ ＩＩＩ（血小板添加溶液ＩＩＩ）；ｄＨ₂Ｏ（蒸留水）；ＩＡＤ（固定
吸着デバイス）；ＳＣＤ（滅菌結合デバイス）。

【０１５８】 以下の例の１つは、ＨＥＰＥＳ緩衝液という。この緩衝液は、８．０ｇの１３
７ｍＭ ＮａＣｌ、０．２ｇの２．７ｍＭ ＫＣｌ、０．２０３ｇの１ｍＭ Ｍ
ｇＣｌ₂（６Ｈ₂Ｏ）、１．０ｇの５．６ｍＭグルコース、１．０ｇの１ｍｇ／ｍ
ｌウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯから入
手可能）、および４．８ｇの２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕ
ｉｓ、ＭＯから入手可能）を含む。

【０１５９】 （実施例１） 繊維化した樹脂の調製 （繊維化した樹脂および吸着剤ビーズの調製） 清浄および水和した状態でＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＸＡＤ−１６を含
む固定した吸着剤媒体（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ）を、ＡＱＦから得た。Ｈ
ｏｅｃｈｓｔ Ｃｅｌａｎｅｓｅの繊維ネットワークの繊維は、ポリエチレンテ
レフタレートコアおよびナイロンシースからなり、シースは、コアよりも低い融
点を有した。繊維化した樹脂を、繊維ネットワークにおいて吸着剤ビーズを最初
に均等に分配することによって調製した。次に、繊維ネットワークを、迅速に加
熱し、繊維のポリマーシースを融かし、吸着剤ビーズおよび他の繊維に結合させ
、架橋した繊維ネットワークを形成した。形成した繊維化樹脂は、１３０ｇ／ｍ ² のローディングでＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＸＡＤ−１６を含んだ（す
なわち、繊維の各平方メートルは、１３０ｇの吸着剤ビーズを含んだ）。

【０１６０】 繊維化した樹脂を、四角に切断し（１４ｃｍ×１４ｃｍ）、そして得られる断
片は、約２．５ｇの乾燥Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＸＡＤ−１６を含んだ
。次いで、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＸＡＤ−１６ビーズを、３０％エタ
ノールに繊維化した樹脂を約１０分間浸漬することによって予備湿潤した。次い
で，残りのエタノールを、１０分間生理食塩水で２回リンスすることによって除
去した。Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＸＡＤ−１６および他の吸着剤を湿潤
させる代わりの方法も有効であり、そして本発明に包含される。他のタイプのビ
ーズを含む繊維化した樹脂（例えば、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）ＸＵＳ−４３４９
３のような架橋または超架橋した樹脂）が、効果的なソラレン除去のための湿潤
工程を必要としないことに留意すべきである。

【０１６１】 Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＸＡＤ−１６ ＨＰ（高純度）ビーズも、清
浄および水和した状態でＲｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓから直接的に得た。メッシ
ュポーチへの組み込みの前に遊離の（すなわち、固定されていない）Ａｍｂｅｒ
ｌｉｔｅ（登録商標）ＸＡＤ−１６ ＨＰビーズについては、予備湿潤を必要と
しなかった；しかし、吸着剤の量を補正して、ビーズの水分含量を説明した（２
．５ｇ乾燥＝６２．８％水分を有する６．８ｇ）。Ｄｏｗｅｘ（登録商標）ＸＵ
Ｓ−４３４９３ビーズを、Ｄｏｗから得、そして乾燥ビーズは、湿潤を必要とせ
ず、またビーズの量も水についての補正を必要としなかった。ポリエステルメッ
シュポーチ（７ｃｍ×７ｃｍ平方；３０μｍ開口）に、次いで、遊離のＡｍｂｅ
ｒｌｉｔｅ（登録商標）ＸＡＤ−１６ ＨＰまたはＤｏｗｅｘ（登録商標）ＸＵ
Ｓ−４３４９３ビーズのいずれかの２．５ｇ（乾燥重量）を充填した。

【０１６２】 繊維化した樹脂および吸着剤含有ポーチを、４５分間１２１℃で「湿潤」サイ
クルにおいてオートクレーブすることによって滅菌した。その後、繊維化した樹
脂および吸着剤含有ポーチを、別々の、滅菌した、１リットルのＰＬ ２４１０
プラスチックコンテナ（Ｂａｘｔｅｒ）に挿入した。挿入後、ＰＬ ２４１０プ
ラスチックコンテナを、滅菌はさみ、止血鉗子、およびインパルスシーラーを使
用して、層流フード中で熱シールした。

【０１６３】 （実施例２） （ｐＨＥＭＡコーティング吸着剤ビーズおよび繊維状樹脂の調製） 約５０重量％の水を含むＤｏｗｅｘ（登録商標）ＸＵＳ−４３４９３（商品名
Ｏｐｔｉｐｏｒｅ（登録商標）Ｌ４９３として知られる）をＤｏｗから入手し、
粘性を有し平均分子量３００ｋＤである重合化ＨＥＭＡをＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ
Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｓから入手した。コーティングに先立って、
吸着剤ビーズを含水率＜５％まで乾燥した。重合体を９５％変性エタノール／５
％水に溶解し、５０ｍｇ／ｍｌのｐＨＥＭＡ濃度を達成することにより、ｐＨＥ
ＭＡの貯蔵液を調製した。

【０１６４】 コーティングプロセスは、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎ
ｇ Ｃｏｒｐ．の、９インチウルスター流動床コーティング器で、約４ｋｇ（乾
燥）の吸着剤の電荷で実施した。コーティングプロセスは、６０〜７０ｇ／分の
ｐＨＥＭＡ流速、５０℃の流入口温度、および約２００ｆｔ³／分の空気流速を
伴った。コーティング吸着剤の試料（５０ｇ）は、コーティングプロセス中に除
去し、これにより、３〜１８％（ｗ／ｗ）ｐＨＥＭＡの範囲のコーティングレベ
ルを獲得した。以下の実験では、３．７％、７．３％、および１０．９％のｐＨ
ＥＭＡ（ｗ／ｗ）でコーティングした吸着剤ビーズを用いた。

【０１６５】 望ましい質量の吸着剤を３０平方μｍのポリエステルメッシュポーチ（７ｃｍ
×７ｃｍ）に入れることにより、非固定化された乾燥（非コーティング）Ｄｏｗ
ｅｘ（登録商標）ＸＵＳ−４３４９３（２．５ｇ）およびｐＨＥＭＡコーティン
グＤｏｗｅｘ（登録商標）ＸＵＳ−４３４９３（３．０ｇまたは５．０ｇ）を備
える装置を用意した。吸着剤を満たしたポーチを、別個の滅菌１リットルＰＬ２
４１０プラスチック容器（Ｂａｘｔｅｒ）に挿入し、インパルスシーラにより熱
融着した。その後、吸着剤を満たし、ＰＬ−２４１０プラスチック容器を含むポ
ーチを、Ｅビーム（ＮＩＳ）または２．５ＭＲａｄまでのガンマ照射（Ｓｔｅｒ
ｉ Ｇｅｎｉｃｓ）のいずれかにより滅菌した。先述のように、Ｅビーム滅菌が
一般に好ましい。

【０１６６】 Ｈｏｅｃｈｓｔ Ｃｅｌａｎｅｓｅが、実施例１で説明した方法によりＡｍｂ
ｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＸＡＤ−１６を含む繊維状樹脂を調製した。この繊維
状樹脂を正方形（１４ｃｍ×１４ｃｍ）に切り取った。得られた切片は約２．５
ｇの乾燥Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＸＡＤ−１６を含んだ。繊維状樹脂の
Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＸＡＤ−１６は、９５％エタノール／５％蒸留
水に５０ｍｇ／ｍＬのｐＨＥＭＡを含む溶液に浸漬することにより湿潤させると
同時にコーティングする。残留エタノールは、生理食塩水で２回、１０分間濯ぐ
ことにより除去した。この手順により、約６％（ｗ／ｗ）のｐＨＥＭＡのコーテ
ィングを得た。次に、「湿潤」サイクルで４５分間、１２１℃でオートクレーブ
することにより繊維状樹脂を滅菌した。その後、繊維状樹脂を個別の滅菌した１
リットルＰＬ２４１０プラスチック容器（Ｂａｘｔｅｒ）に挿入し、滅菌鋏、止
血鉗子、およびインパルスシーラを用いて層流フード内に熱融着した。

【０１６７】 （実施例３） （吸着能力に対する、グリセロールおよびポリエチレングリコールの影響） 本実施例は、グリセロールおよびポリエチレングリコールの吸着能力における
安定化剤としての効果、および血漿からのアミノソラレンの除去の動力学を調べ
る。本実施例の実験では、遊離（即ち繊維状ではない）Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登
録商標）ＸＡＤ−１６およびＤｏｗｅｘ（登録商標）ＸＵＳ−４３４９３吸着剤
ビーズを使用した。

【０１６８】 （方法） Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＸＡＤ−１６ＨＰ（Ｒｏｈｍ＆Ｈａａｓ（Ｐ
ｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ））およびＤｏｗｅｘ（登録商標）ＸＵＳ−４３
４９３（Ｓｕｐｅｌｃｏ、Ｂｅｌｌｅｆｏｎｔｅ、ＰＡ）を、８０℃のオーブン
で水分＜５％まで乾燥した。公知の質量の吸着剤を、０〜５０％のグリセロール
、５０％のＰＥＧ−２００または５０％のＰＥＧ−４００（グリセロール、ＰＥ
Ｇ−２００、およびＰＥＧ−４００はＳｉｇｍａから）を含むエタノール溶液に
浸漬した。室温での１５分間のインキュベーション時間に続いて、余分な溶媒を
除去し、試料を８０℃のオーブンで一夜乾燥した。温度＞１２０℃での吸着剤の
乾燥は避けた。以前、吸着剤の性質の変化（例えば、細孔の溶融）がより高温で
観察されたからである。乾燥後、吸着剤の試料を計量し、吸着剤の質量に対する
安定化剤の質量を決定した。

【０１６９】 いくつかの個別実験を実施した。コントロール試料である「非湿潤」吸着剤お
よび「最適湿潤（ｏｐｔｉｍａｌｌｙ ｗｅｔ）」吸着剤が、以下に説明するよ
うに実験に含まれた。非湿潤の吸着剤試料は、任意の予備処理を施さなかった乾
燥吸着剤であるが、最適湿潤の吸着剤試料は、吸着剤を３０％エタノール／７０
％Ｈ₂Ｏで湿潤することにより調製した。最適湿潤吸着剤は、ｄＨ₂Ｏで濯いで残
存エタノールを除去した。吸着剤は吸着実験の直前に調製し、乾燥が起こらない
ことを確実にした。

【０１７０】 吸着実験のそれぞれは、³Ｈ−４’−（４−アミノ−２−オキサ）ブチル−４
，５’，８−トリメチルソラレンでスパイクされた１５０μＭの４’−（４−ア
ミノ−２−オキサ）ブチル−４，５’，８−トリメチルソラレンを含む１００％
ヒト血漿を使用して実施した。血漿（６．０ｍＬ）を異なる安定化剤で処理され
た吸着剤を含むバイアルに加えた。吸着剤の質量は、グリセロールまたはＰＥＧ
容量に０．２ｇの吸着剤を付加するように調節した。バイアルを回転器に配置し
、室温で攪拌した。様々な時点で血漿試料を除去し、残存³Ｈ−４’−（４−ア
ミノ−２−オキサ）ブチル−４，５’，８−トリメチルソラレンを判定した。試
料（２００μＬ）を５．０ｍＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ ＨｉＳａｆｅ液体シンチ
レーションカクテル（Ｗａｌｌａｃ）で希釈し、Ｗａｌｌａｃ１４０９液体シン
チレーションカウンタ（Ｗａｌｌａｃ）で計数した。

【０１７１】 （グリセロールで処理されたＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＸＡＤ−１６お
よびＤｏｗｅｘ（登録商標）ＸＵＳ−４３４９３の吸着能力） 図７は、１００％血漿における、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＸＡＤ−１
６およびＤｏｗｅｘ（登録商標）ＸＵＳ−４３４９３への関連する４’−（４−
アミノ−２−オキサ）ブチル−４，５’，８−トリメチルソラレンの吸着能力に
対する、様々なレベルのグリセロールを含むエタノール溶液による予備処理の影
響を比較する。吸着剤試料は、エタノール／グリセロール溶液に１５分間浸漬し
てから８０℃で４８時間乾燥した。４時間の接触の後、１回の吸着能力の測定を
実施した。図７を参照して、ｘ軸に示すグリセロール容量は、エタノール中のグ
リセロールの重量／質量％である。ｙ軸に示す吸着能力は、最適湿潤吸着試料の
吸着能力に対する百分率である。ＸＵＳ−４３４９３の吸着能力を四角で表し、
ＸＡＤ−１６の吸着能力は円で表した。

【０１７２】 図７のデータが示すように、ＸＡＤ−１６の能力は、乾燥試料での３０％から
、２０％グリセロールで湿潤された試料では９０％を超えて増加した。これらの
結果は、乾燥後の高い吸着能力を維持するためには非常に低いレベルのグリセロ
ールを必要とすることを示している。乾燥に先立って５０％エタノール／５０％
ｄＨ₂Ｏ（グリセロールなし）で湿潤されたコントロール試料は、乾燥した非処
理試料と同様の吸着能力を示した。他方、ＸＵＳ−４３４９３試料は、吸着能力
に対するグリセロールのいかなる影響も示さず、吸着能力は、すべてのレベルの
グリセロールで１００％に達した。本発明の実施において重要でないが、この観
察は、乾燥中に吸着剤孔の崩壊を防ぐようにグリセロールが作用するという仮説
を支持している。ＸＵＳ−４３４９３は高度に架橋した構造を有するので、乾燥
中に吸着剤孔の崩壊を受けることはない。

【０１７３】 グリセロールで処理された試料は、乾燥に対し非常に安定していると思われる
。層流フードに７日間保存された試料の吸着能力に変化は観察されなかった（デ
ータは示されず）。

【０１７４】 （グリセロールまたはＰＥＧで処理されたＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）Ｘ
ＡＤ−１６およびＤｏｗｅｘ（登録商標）ＸＵＳ−４３４９３の吸着能力） 不揮発性であり、エタノールおよび水に溶解する低毒性薬剤である低分子量ポ
リエチレングリコールＰＥＧ−２００およびＰＥＧ−４００を用いてさらなる実
験を実施した。吸着剤の試料をＰＥＧ−２００およびＰＥＧ−４００の５０％溶
液またはエタノール中のグリセロールで１５分間処理した。図８は、１００％血
漿における、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＸＡＤ−１６（下）およびＤｏｗ
ｅｘ（登録商標）ＸＵＳ−４３４９３（上）について、乾燥吸着剤を用いて４’
−（４−アミノ−２−オキサ）ブチル−４，５’，８−トリメチルソラレンの吸
着能力に対する安定化剤の影響を比較している。湿潤されていない試料は、「Ｎ
ｏ Ｔｘ」と表記した。吸着能力は、最適湿潤吸着剤の能力に対する百分率で報
告した。

【０１７５】 図８のデータにより示され、その「マクロネット」構造に基づき予測可能なよ
うに、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）ＸＵＳ−４３４９３の能力は乾燥（「Ｎｏ Ｔｘ
」試料）により影響されなかった。一方、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＸＡ
Ｄ−１６は、乾燥したときには、約３５％の最大能力を有した。グリセロール、
ＰＥＧ−２００、およびＰＥＧ−４００によりＸＡＤ−１６を処理することは、
乾燥吸着剤の能力をすべて向上させた。それぞれによる吸着能力は、すべて９０
％より大きく、グリセロール＞ＰＥＧ−２００＞ＰＥＧ−４００であった。本発
明の実施に正確な作用メカニズムの理解は必要ないが、グリセロール溶液と２つ
のＰＥＧ溶液との間の能力の違いは、分子量の増加に伴って安定化剤の浸透が減
少することにより起こり得る。即ち、１５分間の添加手順では、グリセロール（
ＭＷ＝９２．１）が、ＰＥＧ−２００（ＭＷ＝１９０〜２１０）またはＰＥＧ−
４００（ＭＷ＝３８０〜４２０）のいずれよりも完全に吸着剤孔に浸透し得、そ
の大きな寸法のためによりゆっくりと拡散する。

【０１７６】 （グリセロールまたはＰＥＧで処理されたＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）Ｘ
ＡＤ−１６の吸着動力学） 吸着剤の細孔をグリセロールまたはＰＥＧで塞ぐことが低減された吸着動力学
を引き起こしているか否かを判定するための実験も行った。図９は、いくつかの
異なる溶液で湿潤されたＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＸＡＤ−１６を用いて
、１００％血漿からの３時間にわたる４’−（４−アミノ−２−オキサ）ブチル
−４，５’，８−トリメチルソラレンの吸着を比較している。具体的には、図９
のデータは、ｉ）乾燥前にグリセロールの５０％溶液で湿潤した（実線で結んだ
白四角）、ｉｉ）乾燥前にＰＥＧ−４００の５０％溶液で湿潤した（破線で結ん
だ網掛け円）、ｉｉｉ）予備湿潤、即ち、実験開始の直前に５０％エタノール／
５０％ｄＨ₂Ｏで湿潤した（破線で結んだ網掛け三角）、およびｉｖ）任意の処
理を受けない（実線で結んだ網掛け四角、「Ｎｏ Ｔｘ」）、ＸＡＤ−１６を表
す。図９のデータは、５０％グリセロール／５０％エタノール、または５０％Ｐ
ＥＧ−４００／５０％エタノール溶液で湿潤されたＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商
標）ＸＡＤ−１６試料が、エタノールで最適に湿潤された試料（即ち、エタノー
ルで予備湿潤された試料）に非常に近い吸着動力学を有したことを示している。
処理されずに乾燥されたＸＡＤ−１６の試料（Ｎｏ Ｔｘ）は、３時間でわずか
３０％の除去しか達成しなかった。

【０１７７】 本実施例で示したデータは、５０％エタノールおよび５０％グリセロール、Ｐ
ＥＧ−２００、またはＰＥＧ−４００を含む溶液形態での安定化剤でＡｍｂｅｒ
ｌｉｔｅ（登録商標）ＸＡＤ−１６を処理することが、乾燥に関連した吸着能力
の損失を防ぎ得ることを示している。これらの安定化剤を用いて得られた結果は
、低分子量湿潤剤が向上した吸着機能のための実行可能な方法を表すことを示唆
している。

【０１７８】 （実施例４） （ＦＦＰからのメチレンブルーの除去） 本実施例は、様々に異なる重合体吸着剤物質の新鮮な冷凍血漿からメチレンブ
ルーを除去する能力に関する。

【０１７９】 本実施例の実験は、「遊離」吸着剤樹脂（即ち、非固定化吸着剤を含むデバイ
スに組み込まれていない）、および繊維状樹脂を評価した。試験された遊離吸着
剤樹脂は、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＸＡＤ−１６ＨＰ（Ｒｏｈｍ ａｎ
ｄ Ｈａａｓ）、ＭＮ−２００（Ｐｕｒｏｌｉｔｅ）、およびＤｏｗｅｘ（登録
商標）ＸＵＳ−４３４９３（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）である。ＸＡ
Ｄ−１６ＨＰは、水和状態で入手したので、予備処理は必要なく（即ち湿潤の必
要なし）、ＭＮ−２００も完全な水和状態で供給された。ＸＵＳ−４３４９３は
乾燥であった。

【０１８０】 ＸＡＤ−１６を含む繊維状樹脂を、図１に概説したように調製した。簡単には
、１３０ｇ／ｍ²ＸＡＤ−１６を含む繊維状樹脂の２ｃｍ×７ｃｍ（即ち１４ｃ
ｍ²）の小片を、まず７０％エタノールに湿潤し、次に蒸留水で徹底的に濯いだ
。

【０１８１】 Ｕ．Ｓ．Ｐ．メチレンブルー（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）を蒸留水に溶解することに
よりメチレンブルーの貯蔵液（１０ｍＭ）を調製した。このメチレンブルーの貯
蔵液を１００％血漿の試料に添加し、最終濃度を１０μＭとした。吸着実験のた
めに、「遊離」吸着剤樹脂の試料（即ち、ＸＡＤ−１６ＨＰ、ＭＮ−２００、お
よびＸＵＳ−４３４９３）を５０ｍＬポリエチレン管に入れて計量した。各吸着
剤の含水量は、乾燥に際しての質量損失の測定により判定した。各吸着剤の質量
は、それぞれ０．２５ｇの乾燥吸着剤に等しい量が用いられるように含水率を修
正された。

【０１８２】 １０μＭメチレンブルーを含む１００％血漿の３０ｍＬ試料を各バイアルに添
加した。バイアルを室温で回転器に配置した。各バイアルから１５分間隔で試料
（２００μＬ）を除去し、ＨＰＬＣにより残存メチレンブルーについてアッセイ
した。各血漿の試料を、試料希釈剤で５倍に希釈した（最終濃度＝３５％のメタ
ノール、２５ｍＭのＫＨ₂ＰＯ₄、ｐＨ＝３．５）。試料を４℃で３０分間インキ
ュベートすることにより蛋白質および他の高分子を沈殿させた。試料を遠心分離
機にかけ、上清を濾過（０．２μｍ）して、６５％溶媒Ａ（２５ｍＭのＫＨ₂Ｐ
Ｏ₄、ｐＨ＝３．５）、３５％Ｂ（メタノール）から８０％Ｂまで２０分間直線
的な勾配を実施することにより、Ｃ−１８逆相カラム（ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＭ、
４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）で分析した。ＨＰＬＣアッセイでの検出の限界は、約
０．５μＭのメチレンブルーであった。

【０１８３】 図１０は、１００％血漿から２時間にわたるメチレンブルーの吸着の動力学を
比較している。図１０を参照して、ＸＡＤ−１６ＨＰのデータを破線で結んだ白
菱形で表し、ＭＮ−２００のデータを実線で結んだ網掛け三角で表し、ＸＵＳ−
４３４９３のデータを破線で結んだ白円で表し、ＸＡＤ−１６を含む繊維状樹脂
を実線で結んだ網掛け四角で示す。データが示すように、ＸＡＤ−１６ＨＰおよ
びＭＮ−２００が最も速い吸着動力学を提供し、ＸＵＳ−４３４９３が後に続く
。ＸＵＳ−４３４９３の若干遅い動力学は、乾燥状態において使用されたことに
よる、より遅い湿潤の結果であり得る。結局、ＸＡＤ−１６を含む繊維状樹脂が
最も遅い吸着動力学を有した。これは、吸着実験の間を通して繊維状樹脂の１４
ｃｍ²の細片の部分が完全に血漿中に浸漬せず、それにより、吸着剤と血漿との
間の有効な接触面積が低減されたことによる、インキュベーション中の繊維状樹
脂と血漿との間の不十分な接触により起こり得た。

【０１８４】 このデータは、本発明での使用を想定した樹脂および繊維状樹脂を用いてフェ
ノチアジン染料のような非ソラレン病原性不活性化合物を血液製剤から除去し得
ることを示している。

【０１８５】 （実施例５） 本例は、媒体の活性成分としての異なるタイプの粉末炭素の使用を比較し、小
さな有機化合物の濃度を減少させ、且つ流体の生物学的機能を維持するために、
活性成分の選択にどの程度の注意深さが必要であるかを示す。実施例５に示され
る５つの活性炭は、血漿中のソラレン（４’−（４−アミノ−２−オキサ）ブチ
ル−４，５’，８−トリメチルソラレン）の濃度をほぼ同量まで減少する。ここ
では、「Ａ ＳＵＰＲＡ」が吸着剤粒子として用いられているが、他の吸着剤と
比較して凝固因子の保持が実質的に優れている。

【０１８６】 ４’−（４−アミノ−２−オキサ）ブチル−４，５’，８−トリメチルソラレ
ンを１５０μＭの濃度で血漿に加え、その血漿を３２５ｍＬのバッチごとに３．
０Ｊ／ｃｍ²ＵＶＡで照射することにより、病原体を不活性化した。４’−（４
−アミノ−２−オキサ）ブチル−４，５’，８−トリメチルソラレンの残留濃度
は、得られた血漿プール中、約９０μＭであった。照射した血漿の３２５ｍＬを
、５つの異なるタイプの９０ｍｍＣｕｎｏ ＺｅｔａＰｌｕｓ炭素パッドを通し
て２０ｍＬ／分でポンピングした。血漿凝固因子レベル、凝固時間および４'−
（４−アミノ−２−オキサ）ブチル−４，５'，８−トリメチルソラレンの濃度
を、炭素パッドに流し通す前後にアッセイした。

【０１８７】

【表２】 Ｒ１０Ｓ媒体に対する水の流速は、１．５ｐ．ｓ．ｉの圧力差で２ガロン水／
分／平方フィートである。

【０１８８】 本例は、用いる活性炭の選択が、生物学的活性に対するＩＡＤの効果に強い影
響を及ぼし得ることを示す。

【０１８９】 注：Ａ Ｓｕｐｒａグレードが、Ｒ１ｘＳシリーズと同じ仕様書に記されたが
、炭素のみが変更された。ＰＴＴの増加は、凝固因子の除去を示す。Ｉ、ＶＩＩ
ＩおよびＩＸは、特定の凝固因子を示す。すべての値は、光化学処理の後のもの
である。４’−（４−アミノ−２−オキサ）ブチル−４，５’，８−トリメチル
ソラレンを、ＨＰＬＣによってアッセイし、凝固因子および凝固時間を、自動凝
固分析器（ａｕｔｏｍａｔｅｄ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ａｎａｌｙｚｅｒ）
によってアッセイした。

【０１９０】 （実施例６） 低分子量化合物の除去および生物学的活性への粒子サイズの影響。本例は、Ｉ
ＡＤで用いられる吸着剤の粒径が、低分子量化合物の除去の程度および生物学的
活性の測定に重大な影響を及ぼし得ることを例示する。

【０１９１】 光化学処理を行った血漿を、実施例５と同様に調製した。Ｄｏｗｅｘ Ｏｐｔ
ｉｐｏｒｅ Ｌ４９３を、Ｅｓｔｒｏ Ｍｏｄｅｌ ４８０グラインダーを用い
て粉砕し、約１００μｍおよび５０μｍのふるいにかけ、５０μｍと１００μｍ
との間のクラスおよび、５０μｍよりも小さいクラスの２つのクラスの粒子を生
成した。ＺｅｔａＰｌｕｓのようなフィルターを、ＣｕｎｏのＲ１ｘＳ仕様書に
基づいて、これら２つのクラスの粒子のうちのどちらかを含むように調製した。
光化学処理を行った血漿（３２５ｍＬ）を、２０ｍＬ／分で各パッドを通してポ
ンピングした。４’−（４−アミノ−２−オキサ）ブチル−４，５’，８−トリ
メチルソラレンおよび凝固因子を実施例５と同様に分析した。

【０１９２】

【表３】 この特定の吸着剤を用いることで、より小さな粒子サイズが実質的により効果
的な除去をもたらしたが、凝固活性で測定すると、より大きな影響または、生物
学的活性を有した。これは、吸着剤粒子の粒子サイズを選択する際にしばしば見
られるトレードオフを示す。

【０１９３】 （実施例７） 低分子量化合物の除去および生物学的活性への吸着剤のローディングの影響。
本例は、活性成分の質量比の変化が小さな有機化合物の濃度の減少に及ぼす影響
を、流体の生物学機能のトレードオフと比較する。

【０１９４】 光化学処理を行った血漿を、実施例５と同様に調製した。Ａ Ｓｕｐｒａパッ
ドを、約６０％の炭素の標準的なＲ１ｘＳローディングおよび、３０％のより低
いレベルのローディングで調製した。約２３０ｍＬの血漿を、それぞれ９０ｍｍ
のディスクを通してポンピングした。４’−（４−アミノ−２−オキサ）ブチル
−４，５’，８−トリメチルソラレンおよび凝固因子を実施例５と同様に分析し
た。

【０１９５】

【表４】 これは、吸着剤粒子のローディングを減少することによって、実質的に低分子
量化合物の濃度を減少しながら、生物学的活性に対するＩＡＤの影響を減少する
ことが時には可能であるという予期せぬ結果を例示している。ＩＡＤの全体の容
量が減少されるが、ＩＡＤが低分子量化合物の理論容量よりも非常に少ないなか
で動作するかぎり、これは問題にはならない。

【０１９６】 （実施例８） 血液適合性コーティング（ｈｅｍｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ ｃｏａｔｉｎｇ）
の使用の効果。本例は、いくつかの場合において、媒体を親水性ポリマーで処理
する工程が、生物学的機能に有効であり得ることを例示する。

【０１９７】 光化学処理を行った血漿を、実施例５と同様に作製した。５０ｍｇ／ｍＬのポ
リヒドロキシエチメタクリレート（ｐＨＥＭＡ）の９５％エタノール溶液を用い
て、９０ｍｍのＲ１４Ｓパッド１つを一晩洗浄し、さらなる重量の変化がなくな
るまで７０℃のオーブンで乾燥させた。同様に、第２のパッドをｐＨＥＭＡを含
まない９５％のエタノールで洗浄し、そして、乾燥させた。約３２５ｍＬの血漿
を、５ｍＬ／分でディスクを通してポンピングした。４’−（４−アミノ−２−
オキサ）ブチル−４，５’，８−トリメチルソラレンおよび凝固因子を実施例５
と同様に分析した。

【０１９８】

【表５】 コーティングは、生物学的組成物の生物学的活性（この場合は血漿の凝固因子
）への有効性を示したが、本例で用いられた低分子量化合物、４’−（４−アミ
ノ−２−オキサ）ブチル−４，５’，８−トリメチルソラレンの濃度を減少させ
るＩＡＤの能力に、コーティングが悪影響を及ぼした。これは、コーティングま
たは表面処理を選択するときにしばしば見られるトレードオフを示す。

【０１９９】 （実施例９） 低分子量化合物の除去および生物学的活性への流速の影響。本例は、流速が小
さな有機化合物の濃度の減少に影響を及ぼし得ることを例示する。

【０２００】 光化学処理を行った血漿を、実施例５と同様に調製した。Ａ Ｓｕｐｒａパッ
ドを、約６０％の炭素の標準的なＲ１ｘＳローディングで調製し、３２５ｍＬの
処理済みの血漿を、３つの異なる流速で４７ｍｍ径のディスクのそれぞれを通し
てポンピングした。４’−（４−アミノ−２−オキサ）ブチル−４，５’，８−
トリメチルソラレンおよび凝固因子を実施例５と同様に分析した。

【０２０１】

【表６】 流速の増加は、低分子量化合物の除去の程度における僅かな減少を示したが、
第ＶＩＩＩ因子および第ＩＸ因子凝固活性のより高い収量に見られるように、よ
り実質的な有効性を生物学的活性にもたらした。これは、ＩＡＤを通して生物学
的組成物の流動を調整することが、生物学的活性への影響に対する低分子量化合
物の減少の選択性を与え得ることを示す。

【０２０２】 （実施例１０） 低分子量化合物の除去および生物学的活性への流体の体積の影響。本例は、流
体の体積も、生物学的活性のメディエータに対する低分子量の化合物の選択性を
与えることに重大な影響を及ぼし得ることを例示する。

【０２０３】 光化学処理を行った血漿を、実施例５と同様に作製した。ＺｅｔａＰｌｕｓの
ようなフィルターを、Ｃｕｎｏ Ｒ１ｘＳ仕様書に基づいて、粉末活性炭の代わ
りに５０μｍより小さな粒子を有する粉砕されたＤｏｗｅｘ Ｏｐｔｉｐｏｒｅ
Ｌ４９３を用いて作製した。血漿を、２０ｍＬ／分でフィルターを通してポンピ
ングし、１８０ｍＬおよび３２５ｍＬのサンプルを採取した。４’−（４−アミ
ノ−２−オキサ）ブチル−４，５’，８−トリメチルソラレンおよび凝固因子を
実施例５と同様に分析した。

【０２０４】

【表７】 従って、処理した流体の体積を増加することによって、付加的な選択性が、生
物学的活性の減少に対してよりも低分子量化合物の除去に与えられ得る。もちろ
んこれには制限が有り、ＩＡＤの容量が低分子量の化合物の容量に近づくと、選
択性は再度減少する。

【０２０５】 （実施例１１） 燒結媒体の使用。径９０ｍｍ×厚１／４”のディスクがＰｏｒｅｘによって製
造された。２０μｍと１００μｍの間の粒子サイズを有する様々な重量比率の微
細に粉砕されたＤｏｗｅｘ ＯｐｔｉｐｏｒｅＬ４９３を包含したディスクと、
超高分子量のポリエチレン（グレードＵＦ２２０）の小粒子を一緒に燒結した。
光化学処理を行った血漿を、実施例５と同様に作製し、血漿の２００ｍＬを、１
６〜１８ｍＬ／分で各ディスクを通してポンピングした。４’−（４−アミノ−
２−オキサ）ブチル−４，５’，８−トリメチルソラレンおよび凝固因子を実施
例５と同様に分析した。

【０２０６】

【表８】 実施例７で活性炭を含む繊維状マトリクスの使用を見たが、ＩＡＤ内の吸着剤
の比率の変更も、燒結マトリクスを用いるときに、低分子量化合物の除去および
生物学的活性の両方に影響を及ぼす。この場合、２５％の調合物は、３５％およ
び５０％の調合物のように、４’−（４−アミノ−２−オキサ）ブチル−４，５
’，８−トリメチルソラレンの十分な除去を与えない。５０％の調合物は、他の
調合物よりも第ＶＩＩＩ因子活性を大きく失う。これらの３つの媒体のうち、３
５％の調合物が、生物学的活性の減少に対する低分子量化合物の除去の最高の選
択性を与える。

【０２０７】 （実施例１２） 本例では、厚さ一定のままでフィルターの直径を増加させることにより、吸着
剤の質量を増加させることによる効果を、説明する。

【０２０８】 光化学処理を行った血漿を、実施例５と同様に作製した。処理後の血漿の約３
２５ｍＬを、９０ｍｍ径および４７ｍｍ径のＲ０３Ｓグレードディスクを通して
５ｍＬ／分でポンピングした。４’−（４−アミノ−２−オキサ）ブチル−４，
５’，８−トリメチルソラレンおよび凝固因子を実施例５と同様に分析した。

【０２０９】

【表９】 同じ厚さおよび同じ流速を保ちながら吸着剤の直径を増加させることは、フラ
ックスを減少し、フィルターの単位断面積当たりの処理体積を減少することと同
等の効果を有する。これらの効果の両方とも低分子量化合物の吸着を増加させる
傾向にあるが、生物学的活性のメディエータの吸着をよりいっそう増加させる。
本例において、より大きな直径を有する吸着剤によりわずかに多くのＳ−５９が
吸着されるが、実質的により多くの第Ｉ因子活性が失われることがわかる。

【０２１０】 （実施例１３） いくつかの形態の活性炭媒体を用いたフロー研究。フローデバイスを用いたＰ
ＲＢＣからの５−［（β−カルボキシエチル）−アミノ］アクリジンおよびＧＳ
Ｈの除去を調査するために、実験を行った。ＰＲＢＣ（エリスロゾル（ｅｒｙｔ
ｈｒｏｓｏｌ）、グルコース、６３％ＨＣＴ）を３００μＭの分解性５−［（β
−カルボキシエチル）アミノ］アクリジン誘導体および３ｍＭ ＧＳＨに添加し
、デバイスに流し通す前に２０時間、撹拌せずに室温に保った。フロー化合物吸
着デバイス媒体は、炭素／セルロースの複合ディスクかまたは炭素繊維フェルト
のように、様々な形態の活性炭からなる。媒体を９０ｍｍ径のポリカーボネート
ハウジング中（Ｃｕｎｏ、Ｍｅｒｉｄｉｅｎ、ＣＴ）に密閉した。添加を行った
ＰＲＢＣを、５ｍＬ／分の流速で媒体を通してポンピングし（Ｇｉｌｓｏｎ Ｍ
ｉｎｉｐｕｌｓ、Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ、ＷＩ）、ＰＬ１４６プラスチック容器（
Ｂａｘｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）中に回収した。この研究の結果を表１に
示す。

【０２１１】

【表１０】 （実施例１４） フロー化合物吸着デバイス（ＣＵＮＯ媒体）対バッチ化合物吸着デバイス（Ａ
ＱＦ媒体）。フロー化合物吸着デバイス対バッチ化合物吸着デバイスにおける、
５−［（β−カルボキシエチル）アミノ］アクリジンおよびＧＳＨの除去を比較
する実験を行った。フローデバイスは、セルロース／Ｎｏｒｉｔ Ａ Ｓｕｐｒ
ａ（Ｎｏｒｉｔ Ａｍｅｒｉｃａｓ，Ｉｎｃ．（Ａｔｌａｎｔａ、ＧＡ））炭素
ディスクを９０ｍｍのハウジング中に閉じこめたものからなる。２つの別々のバ
ッチデバイスを用いた。すなわち一方は繊維状のＰｉｃａ Ｇ２７７活性炭（Ａ
ＱＦ ５００ｇ／ｍ²）からなり、他方は繊維状のＰｕｒｏｌｉｔｅ ＭＮ−２
００（ＡＱＦ ３１２ｇ／ｍ²）からなるものであった。３００μＭの分解性５
−［（β−カルボキシエチル）−アミノ］アクリジン誘導体および３ｍＭ ＧＳ
Ｈの添加後に、ＰＲＢＣを２ｍＬ／分の流速でセルロース／カーボン媒体を通し
てポンピングした。ポンピング後、５−［（β−カルボキシエチル）−アミノ］
アクリジンおよびＧＳＨのレベルはそれぞれ７５％および８８％減少し、ＰＲＢ
Ｃ上清中２４μＭおよび０．７１ｍＭとなった。フローデバイスにかけたＰＲＢ
Ｃを、次いで６ｇ ＭＮ−２００バッチデバイスに移した。このことにより、２
４時間の間に５−［（β−カルボキシエチル）−アミノ］アクリジンおよびＧＳ
Ｈレベルがさらに５％および１％減少し、２０μｍおよび０．６７ｍＭとなった
。ＰＲＢＣを７ｇ Ｐｉｃａ Ｇ２７７バッチデバイスのみにかけた場合、５−
［（β−カルボキシエチル）−アミノ］アクリジンおよびＧＳＨのレベルは９２
％および５４％減少し、濃度が８μＭおよび３ｍＭとなった。従って、フローデ
バイスに１回通す方が、炭素バッチデバイスに２４時間かけるよりも、ＧＳＨ除
去に関してより効果的であった。しかし、バッチデバイス単独では、フローデバ
イスとＭＮ−２００デバイスとの組み合わせよりも、５−［（β−カルボキシエ
チル）−アミノ］アクリジンの除去に関してより効果的であった。デバイスを通
してフローを行うことは、ＰＲＢＣ ＡＴＰ濃度に対して悪影響を及ぼさないよ
うに思われた。ＰＲＢＣ中のＫ＋レベルは、フローデバイスにかけた後、炭素バ
ッチデバイスに２４時間かけた場合に比較して、より低かった。

【０２１２】 （実施例１５） 本例では、前記実施例において上述した３０％Ｎｏｒｉｔ Ａ Ｓｕｐｒａ炭
素（Ｎｏｒｉｔ Ａｍｅｒｉｃａｓ、Ａｔｌａｎｔａ、ＧＡ）からなるＣｕｎｏ
（Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）により製造された吸着剤媒体を用いた、フローモード
における固相化された吸着デバイスの血漿に対する典型的な性能を説明する。

【０２１３】 ９０ｍｍ Ｃｕｎｏ３０％Ｎｏｒｉｔ Ａ Ｓｕｐｒａを含浸させたＲ１０Ｓ
Ｐ媒体と９０ｍｍ径Ｍｅｍｔｅｃヒドロキシプロピルセルロースコーティングさ
れた５μｍの細孔を有するポリスルホン膜を連結してＩＡＤを組み立てた。

【０２１４】 使い捨て製品として完成させるために、１ＬＰＬ２４１０バッグを１／８”Ｏ
Ｄチューブにドッキングした後、チューブをＩＡＤの流出口に接続し、ＩＡＤの
中心線からバッグまでの距離が４０ｃｍになるようにした。同じサイズのチュー
ブをＳＲＤの流入口に接続し、照射バッグがドッキングされたときに中心線から
バッグまでの距離が３０ｃｍとなるようにした。

【０２１５】 ５００ｍＬの血漿に、４’−（４−アミノ−２−オキサ）ブチル−４，５’，
８−トリメチルソラレンを最終濃度が約１５０μＭになるように加え、血漿を６
．３Ｊ／ｃｍ²ＵＶＡで照射することにより、病原体を不活性化した。照射後の
４’−（４−アミノ−２−オキサ）ブチル−４，５’，８−トリメチルソラレン
濃度は、約８２μＭであった。

【０２１６】 表２は、ＩＡＤにより処理された後の凝固因子活性および４’−（４−アミノ
−２−オキサ）ブチル−４，５’，８−トリメチルソラレンのレベルの測定値を
、ＩＡＤに通される以前の値に比較して示している。実験を３回繰り返した。平
均値および標準偏差も示している。処理時間は平均１４分間であった。第Ｉ、第
ＩＩ、第Ｖ、第ＶＩＩ、第Ｘ因子あるいは凝集凝固活性、プロトロンビン時間（
ＰＴ）および活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）の測定値には実質
的に変化が無く、また第ＸＩおよび第ＸＩＩ因子は非常に小さく変化することが
明らかである。第ＶＩＩＩおよび第ＩＸ因子はやや大きな変化を示しているが、
特にこれらの欠乏に対する組換えタンパク質の処方を考慮した場合、これらは受
容可能である。４'−（４−アミノ−２−オキサ）ブチル−４，５'，８−トリメ
チルソラレンの０．９％のみを通過させながら、実質的に全ての凝固活性を保持
するという点で、本デバイスの非常に高い選択性が注目されるべきである。

【０２１７】

【表１１】 （実施例１６） 吸着媒体による活性化補体の減少。本研究は、活性炭を含浸させたセルロース
媒体および、粉砕されたポリスチレン／ジビニルベンゼン吸着剤を含浸させた多
孔質プラスチック媒体による、生物学的応答モディファイヤーの除去を例示する
。

【０２１８】 補体カスケードの有効な活性剤である、ザイモサン（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ；Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を、濃度１０ｍｇ／ｍＬで
血漿に加えた。血漿を穏やかに振盪しながら３７℃で１時間インキュベートした
。次に血漿を遠心分離し、上清を取ることにより、固体のザイモサンを取り除い
た。この上清の約２０ｍＬを、２つの６００ｍＬずつの血漿ユニットにそれぞれ
加え、各ユニットからサンプルを取り、Ｃ３ａおよびＳＣ５ｂ−９分析に供した
。これらユニットのうちの一方を、炭素含浸セルロース媒体の９０ｍｍディスク
（Ｃａｔ．＃２６４０ＡＳＰ、Ｃｅｌｌｕｌｏ，Ｉｎｃ．；Ｆｒｅｓｎｏ、ＣＡ
）を通して４０ｍＬ／分でポンピングした。他方のユニットを、実施例１１のよ
うに調製した焼結媒体（Ｐｏｒｅｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ；Ｆａｉｒｂｕ
ｒｎ、ＧＡ）を通して同じ速度でポンピングした。各ユニットの濾液からサンプ
ルを取り、Ｃ３ａおよびＳＣ５ｂ−９分析に供した。

【０２１９】 補体アッセイを、Ｑｕｉｄｅｌアッセイキットを用いて行った。

【０２２０】

【表１２】 前記表に示されるように、生物学的応答モディファイヤーもまた生物学的組成
物から除去され得る。

【０２２１】 （実施例１７） 炭素繊維と炭素含浸セルロースとの比較。本例では、米国特許第５，６６０，
７３１号に開示された炭素繊維媒体の使用を本明細書に開示した媒体と比較する
。

【０２２２】 光化学処理を行った血漿を、実施例５と同様に作製した。処理後の血漿の約１
７５ｍＬを、各媒体を通して約１１ｍＬ／分でポンピングした。Ｓ−５９および
凝固因子を実施例５と同様に分析した。

【０２２３】

【表１３】 媒体の供給元：Ｋｙｎｏｌ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｋｙｎｏｌ，Ｉｎｃ．；Ｐｌｅ
ａｓａｎｔｖｉｌｌｅ、ＮＹ）；Ｋｕｒａｃｔｉｖｅ（Ｋｕｒａｒａｙ Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌ Ｃｏ．；備前市、日本）；Ａｃｔｉｔｅｘ（Ｐｉｃａ ＵＳＡ；Ｃ
ｏｌｕｍｂｕｓ、ＯＨ）；Ｃｕｎｏ Ａ Ｓｕｐｒａ（Ｃｕｎｏ，Ｉｎｃ．；Ｍ
ｅｒｉｄｉｅｎ、ＣＴ）。

【０２２４】 上記の表に示されるように、米国特許第５，６６０，７３１号に開示されるよ
うに炭素繊維媒体を用いて生物学的組成物から低分子量化合物を除去することは
、本明細書に開示した吸着剤媒体と比較して、生物学的組成物中の低分子量化合
物の濃度を十分に減少させないことがしばしばである。

【０２２５】 （実施例１８） 生物学的活性に対する吸着剤の孔径分布の影響。本例は、ＩＡＤに含まれる吸
着剤の孔径分布が、ＩＡＤの生物学的活性の維持能力に重要な影響を有し得るこ
とを例示する。

【０２２６】 ９０ミリ径×１／４”厚の多孔質プラスチックディスクがＰｏｒｅｘ Ｔｅｃ
ｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｆａｉｒｂｕｒｎ、ＧＡ）によって製造された。ディスク
は、超高分子量ポリエチレンの約２５μｍ径の粒子を約５０重量％、および粒子
の９０（重量）％より多くが６０μｍから１６０μｍの間の直径を有するように
Ｐｏｒｅｘによって粉砕されたＰｕｒｏｌｉｔｅ（Ｂａｌａ Ｃｙｎｗｙｄ、Ｐ
Ａ）の非官能化Ｈｙｐｅｒｓｏｌ−Ｍａｃｒｏｎｅｔ吸着剤のうちの１つを５０
％含む、焼結された混合物であった。前述のように３つの約６００ｍＬの血漿ユ
ニットの各々にＳ−５９の濃度が約１５０μＭになるようにＳ−５９溶液を加え
、各ユニットに６．３Ｊ／ｃｍ²のＵＶＡを照射することにより、光化学処理を
行った血漿を作製した。処理後のユニットをプールし、プールの約６００ｍＬを
各ディスク中を通して約４０ｍＬ／分でポンピングし、Ｓ−５９および凝固因子
を実施例５と同様に分析した。平衡化段階水銀侵入孔測定（ｅｑｕｉｌｉｂｒａ
ｔｅｄ−ｓｔｅｐ ｍｅｒｃｕｒｙ ｉｎｔｒｕｓｉｏｎ ｐｏｒｏｓｉｍｅｔ
ｒｙ）（Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ、Ｎｏｒｃｒｏｓｓ、ＧＡ）により、表面
積を分析した。

【０２２７】

【表１４】 ａＰＴＴ、第ＩＸ因子活性、および第ＸＩ因子活性によって測定された、ＩＡ
Ｄにおいて用いられるこれら３種の特定の吸着剤間の選択は、生物学的活性に強
い影響を有していたが、本例で用いられた低分子量化合物Ｓ−５９の減少程度に
対して強い影響を有していなかった。

【０２２８】 本例においてＩＡＤ中で用いられる３種の吸着剤ＭＮ２００、ＭＮ２５０およ
びＭＮ２７０は、主としてそれぞれが定量可能な表面積を有し始める孔サイズが
異なり、表面化学は実質的に異ならないため、上記結果と矛盾しない結論は、低
分子量化合物が接近し得る表面積は３種の吸着剤間において同様であるために各
ＩＡＤについてＳ−５９の減少は同様な程度になるというものである。また、よ
り大きな孔に伴うより小さな表面積を有する吸着剤を含むＩＡＤがよりよい生物
学的活性を示すことの原因は、より大きな細孔は、吸着剤表面に吸着する傾向を
有する測定対象生物学的活性の特定のメディエータ（すなわち本例における第Ｉ
Ｘおよび第ＸＩ因子）が、より大きな細孔の表面に吸着または不活性化すること
を可能にするが、より小さな孔は、これらのメディエータをその表面から除外す
るためである。

【０２２９】 （実施例１９） 本例は、全血からウィルス不活性化剤（ソラレン）または、生物学的応答モデ
ィファイヤー（活性化補体−Ｃ３ａ）などの低分子量化合物を除去するためにＩ
ＡＤを用いることの有用性を例示する。全血を酢酸セルロース膜で前処理するこ
とにより、酢酸セルロース膜を用いた血液透析において見られるような補体の活
性化を起こした。活性化補体および加えられたソラレンを除去するための血液灌
流を、流出液を血液灌流デバイスからの全血の混合プールに戻すことにより、シ
ミュレートした（図１３を参照のこと）。

【０２３０】 ２ユニットのＡＢＯマッチングした全血を、Ｓａｃｒａｍｅｎｔｏ Ｂｌｏｏ
ｄ Ｃｅｎｔｅｒ（Ｓａｃｒａｍｅｎｔｏ、ＣＡ）から得た。提供後にこれらの
ユニットを室温に維持した。これら２つのユニットを、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｒ
Ａタイプ膜（４７ｍｍ，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｍａｒｌｂｏｒｏｕｇｈ，ＭＡ）
４枚を含む２つのＰＬ２４１０プラスチック貯蔵容器（Ｂａｘｔｅｒ Ｈｅａｌ
ｔｈｃａｒｅ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ）に移した。酢酸セルロース膜（Ｍｉ
ｌｌｉｐｏｒｅ ＲＡ）を用いて全血を室温で２４時間インキュベートし、補体
活性化を誘導した。血液灌流を開始する直前に、ソラレン（１５０μＭ Ｓ−５
９（４'−（４−アミノ−２−オキサ）ブチル−４，５'，８−トリメチルソラレ
ン））を各全血ユニットに加えた。

【０２３１】 ＩＡＤ媒体（３００ｇ／ｍ²、ＭＮ−２００、ＡＱＦ）を、直径４７ｍｍの円
形ディスク状に切り出した。ディスクを、ステンレス鋼支持スクリーンを有する
４７ｍｍ径のポリカーボネートハウジング（Ｃｕｎｏ Ｉｎｃ．、Ｍｅｒｉｄｉ
ｅｎ、ＣＴ）内に密閉した。チューブ（３ｍｍ ＩＤ ＰｈａｒＭｅｄ ｔｕｂ
ｉｎｇ）をハウジングに取り付けた。チューブを蠕動ポンプ（Ｍａｓｔｅｒｆｌ
ｅｘ）に装填し、７５ｍＬ／分の流速で送達するためにシステムを較正した。チ
ューブの流入口および流出口を、撹拌プレート上に置かれた６００ｍＬビーカー
（Ｎａｌｇｅｎｅ）に取り付けた（図１３参照）。本研究中を通じて５００ｍＬ
ビーカー中に含まれた全血を、テフロンコーティングした撹拌棒で穏やかに撹拌
することにより、被験者の身体中において起こるであろう混合をシミュレートし
た。

【０２３２】 生理食塩水ｍＬ当たり１７４ＵＳＰ単位のヘパリンを含む溶液（ナトリウム塩
、グレード１−Ａ、１７４ＵＳＰ単位／ｍｇ、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｃｏ．）でアセンブリ全体をすすいだ。全血を導入する前に、ＩＡＤアセンブリ
から生理食塩水を除去した。全血のユニット（５００ｍＬ）をビーカーに加えた
。血液の混合が明らかになるまで撹拌をゆっくり増やした。全血のフローを開始
した。図１３に示すように、全血をＩＡＤの底からフローさせた。１５分間隔で
ビーカーから全血のサンプルを取った。Ｂａｋｅｒ細胞カウンタ（製品）を用い
て直ちに細胞カウントを行った。マイクロ遠心分離機（１０，０００ｒｐｍ、５
分）中でサンプルを遠心分離し、上清を除去し、直ちに後の分析に備えて冷凍し
た。

【０２３３】 上清のサンプルを解凍し、逆相ＨＰＬＣを用いてソラレンの残留レベルを分析
した。また、ＥＬＩＳＡ（Ｑｕｉｄｅｌ、ＳａｎＤｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて活
性化補体フラグメントＣ３ａのレベルを決定した。最後に、前述のように同種溶
血レベルを決定した。

【０２３４】 細胞カウント、溶血測定値、ソラレン測定値、およびＣ３ａ測定値を表３にま
とめる。概して、ソラレンおよびＣ３ａの両方の除去が示された。さらに、白血
球（ＷＢＣ）のカウントおよび赤血球（ＲＢＣ）のカウントは、本研究を通じて
実質的に一定のままであった。血小板のカウントは、本研究中において下降傾向
を見せ、同種溶血がわずかに増大していた。血小板の喪失が、全血に対して行っ
た初期の室温インキュベーションによるものである否かを決定するためには、新
鮮な全血を用いたさらなる研究が必要であろう。

【０２３５】 血液灌流デバイス中において固定化吸着剤を用いることの利点は、以下を含む
。すなわち、１）吸着剤の粒子サイズおよび圧力降下を独立して制御できる能力
−高い流速または小さい粒子吸着剤においては特に重要である；２）吸着剤粒子
を固定化することにより物理的相互作用を最小にすることによって粒子摩滅を制
御できる能力；３）吸着剤粒子を固定化することにより、デバイスからの小粒子
汚染およびこぼれを最小にできる能力；および４）均一かつ安定な吸着床を維持
できる能力。

【０２３６】

【表１５】

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、繊維の１つの実施態様の斜視図を概略的に示し、内部コアおよび外部
シース示し、これは繊維化した樹脂の繊維ネットワークを形成する。

【図２】 図２は、本発明の繊維化した樹脂の１つの実施態様の一部を概略的に示す。

【図３】 図３は、繊維化した樹脂の１つの実施態様の断面図を概略的に示し、ここで、
吸着剤ビーズは、繊維化した樹脂を作成する繊維に固定される。

【図４】 図４は、繊維化した樹脂の１つの実施態様の断面図を概略的に示し、ここで、
吸着剤ビーズは、繊維化した樹脂の繊維および繊維化した樹脂の試料を取り囲む
熱シール内に固定される。

【図５】 図５は、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）ＸＵＳ−４３４９３およびＡｍｂｅｒｌｉｔ
ｅ（登録商標）ＸＡＤ−１６ ＨＰの遊離した吸着剤ビーズとＡｍｂｅｒｌｉｔ
ｅ（登録商標）ＸＡＤ−１６を含む繊維化した樹脂を用いる、血小板からのアミ
ノソラレンの除去についての吸着動力学の比較を示すグラフである。

【図６】 図６は、ｐ（ＨＥＭＡ）コートしたＤｏｗｅｘ（登録商標）ＸＵＳ−４３４９
３ビーズとコートしていないビーズを用いる、血小板からのアミノソラレンの除
去についての吸着動力学の比較を示すグラフである。

【図７】 図７は、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＸＡＤ−１６とＤｏｗｅｘ（登録商
標）ＸＵＳ−４３４９３について、関連のアミノソラレンの吸着能力における、
前処理溶液のグリセロール含量の効果の比較を示すグラフである。

【図８】 図８は、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＸＡＤ−１６（下）およびＤｏｗｅ
ｘ（登録商標）ＸＵＳ−４３４９３(上)に対する、１００％血漿における乾燥し
た吸着剤についての４‘−（４−アミノ−２−オキサ）ブチル−４，５’，８−
トリメチルソラレン吸着能力における湿潤溶液の効果の比較を示すグラフである
；エタノール溶液で湿っていない試料に「Ｎｏ Ｔｘ」と標識する。吸着能力は
、最適に湿らせた吸着剤の能力に対する割合として報告される。

【図９】 図９は、いくつかの異なる溶液においてＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＸＡ
Ｄ−１６ウェットを使用する、血漿からの３時間の期間にわたるアミノソラレン
の吸着の比較を示すグラフである。

【図１０】 図１０は、血漿からの２時間の期間にわたるメチレンブルーの吸着動力学の比
較を示すグラフである。

【図１１】 図１１は、アクリジン、アクリジンオレンジ、９−アミノアクリジン、および
５−［（β−カルボキシエチル）アミノ］アクリジンの化学構造を示す。

【図１２】 図１２は、固定した吸着デバイス（ＩＡＤ）についてのフロー立体配置の図で
ある。

【図１３】 図１３は、全血潅流研究のための実験のセットアップの例である。

【図１４】 図１４は、本発明に従って作成されたディスク形状アセンブリの展開図を示す
。

【図１５】 図１５は、本発明に従って作成されたドリップチャンバーアセンブリの展開図
である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C058 AA22 BB07 JJ04 4C077 AA12 BB03 CC06 KK30 MM07 NN18 4D017 AA11 BA04 CA03 CB03 DB01 4G066 AA05B AC02C AC14B BA09 BA16 BA20 BA26 CA20 DA12 FA18

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 生物学的組成物中の生物学的応答モディファイヤーの濃度を
   減少させる方法であって、該方法は該生物学的組成物の所望の生物学的活性を実
   質的に維持し、該生物学的組成物をデバイスを用いて処理することを包含し、該
   デバイスは、吸着剤粒子を多く含む不活性マトリクスを含み、該吸着剤粒子は直
   径約１μｍ〜約２００μｍの範囲であり、該デバイスはフロープロセスに用いら
   れる、方法。
2. 【請求項２】 前記生物学的応答モディファイヤーは活性化された補体であ
   る、請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 前記生物学的組成物は血漿である、請求項１に記載の方法。
4. 【請求項４】 前記吸着剤物質は幅の３倍未満の長さを有する、請求項１に
   記載の方法。
5. 【請求項５】 前記吸着剤粒子は、超架橋したポリスチレンネットワークを
   包含する、請求項１に記載の方法。
6. 【請求項６】 前記吸着剤粒子は、活性炭粒子であり、該活性炭粒子は約１
   ２００ｍ²／ｇを越える表面積を有する、請求項１に記載の方法。
7. 【請求項７】 前記活性炭粒子は、ココナッツの殻の蒸気活性化によって形
   成される、請求項６に記載の方法。
8. 【請求項８】 前記デバイスの前記不活性マトリクスは、セルロースから構
   成される繊維ネットワークである、請求項１に記載の方法。
9. 【請求項９】 前記不活性マトリクスは、超高分子量ポリエチレンの粒子を
   、超架橋したポリスチレンネットワークの粒子とともに焼結することにより形成
   される粒子ネットワークである、請求項１に記載の方法。
10. 【請求項１０】 前記生物学的組成物中のソラレン誘導体、アクリジン誘導
    体、染料またはクエンチャーの濃度をさらに減少させる、請求項１に記載の方法
    。