JP2003526613A - Ω-Carboxyaryl-substituted diphenylureas as RAF kinase inhibitors - Google Patents
Ω-Carboxyaryl-substituted diphenylureas as RAF kinase inhibitorsInfo
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Abstract
(57)【要約】 本発明は、raf仲介病の処置におけるアリール尿素群の使用と、そのような療法に使用するための薬剤組成物に関する。 (57) [Summary] The present invention relates to the use of aryl ureas in the treatment of raf mediated diseases and pharmaceutical compositions for use in such therapies.
Description
【0001】[0001]
本発明は、アリール尿素群のraf仲介疾患の治療における使用およびそのよ
うな治療に使用するための薬剤組成物に関する。The present invention relates to the use of arylureas in the treatment of raf-mediated diseases and pharmaceutical compositions for use in such treatment.
【0002】[0002]
p21ras オンコジーンはヒト固形がんの発生および進行に対する主要な貢献
者であり、すべてのヒトがんの30%において突然変更する(Bolton e
t al.Ann.Rep.Med.Chem.1994,29,165−74
;Bos.Cancer Res.1989,49,4682−9)。その正常
な非突然変異形においては、ras蛋白質は殆どすべての組織中の増殖因子によ
って指令される信号形質導入カスケードのキーエレメントである(Avruch
et al.Trends Biochem.Sci.1994,19,27
9−83)。生理学的にはrasはグアニンヌクレオチド結合蛋白質であり、そ
してGTP結合活性化形とGDP結合休止形の間のサイクリングはrasの内因
性GTPアーゼ活性とそして他の調節蛋白質によって厳密に制御される。がん細
胞中のras突然変異蛋白質においては、内因性GTPアーゼ活性が緩和され、
それ故この蛋白質は酵素rafキナーゼのような下流のエフエクターへ建設的増
殖信号を伝達する。これはこれら突然変異蛋白質を持っている細胞のがん性増殖
へ導く(Magnuson et al.Semin.Cencer Biol
.1994,5,247−53)。rafキナーゼに対する脱活性化抗体の投与
によるrafキナーゼ信号経路を阻害することにより、または優性な負のraf
キナーゼもしくはrafキナーゼの基質である優性な負のMEKの同時発現によ
る活性rasの効果の阻害は、形質転換した細胞の正常増殖表現形への逆転へ導
くことが示された(Daum et al.Trenss Biochem.S
ci.1994,19,474−80;Fridman et al.J.Bi
ol.Chem.1994,269,30105−8を見よ)。Kolch e
t al.(Nature 1991,349,426−28)はさらに、アン
チセンスRNAによるraf発現の阻害は膜関連オンコジーンにおいて細胞増殖
をブロックすることを示した。同様に、rafキナーゼの阻害(アンチセンスオ
リゴデオキシヌクレオチドによる)は、種々のヒト腫瘍タイプの増殖の阻害にイ
ンビトロおよびインビボにおいて相関してした(Monia et al.Na
t.Med.1996,2,668−75)。The p21 ras oncogene is a major contributor to the development and progression of human solid tumors and is abruptly altered in 30% of all human cancers (Bolton e
t al. Ann. Rep. Med. Chem. 1994, 29, 165-74
Bos. Cancer Res. 1989, 49, 4682-9). In its normal, non-mutated form, the ras protein is a key element of the growth factor-directed signal transduction cascade in almost all tissues (Avruch et al. Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 27).
9-83). Physiologically, ras is a guanine nucleotide-binding protein, and the cycling between activated forms of GTP and resting forms of GDP is tightly regulated by the endogenous GTPase activity of ras and other regulatory proteins. In the ras mutein in cancer cells, the endogenous GTPase activity is relaxed,
Therefore, this protein transmits a constructive growth signal to downstream effectors such as the enzyme raf kinase. This leads to cancerous growth of cells carrying these muteins (Magnuson et al. Semin. Center Biol.
. 1994, 5, 247-53). by inhibiting the raf kinase signaling pathway by administration of a deactivating antibody against raf kinase, or by predominant negative raf
Inhibition of the effect of active ras by co-expression of the dominant negative MEK, a substrate for the kinase or raf kinase, has been shown to lead to the reversion of transformed cells to the normal proliferative phenotype (Daum et al. Trends). Biochem.S
ci. 1994, 19, 474-80; Fridman et al. J. Bi
ol. Chem. 1994, 269, 30105-8). Kolch e
t al. (Nature 1991, 349, 426-28) further showed that inhibition of raf expression by antisense RNA blocks cell proliferation in the membrane-associated oncogene. Similarly, inhibition of raf kinase (by antisense oligodeoxynucleotides) has been correlated in vitro and in vivo with inhibition of growth of various human tumor types (Monia et al. Na.
t. Med. 1996, 2,668-75).
【0003】[0003]
本発明は酵素rafキナーゼの阻害剤である化合物を提供する。この酵素はp
21ras の下流エフェクターであるので、この阻害剤は例えばrafキナーゼに
より仲介される腫瘍および/またはがん細胞増殖の治療のようにrafキナーゼ
経路の阻害が指示されるヒトおよび動物用の薬剤組成物に有用である。特にこれ
ら化合物はヒトまたは動物固形がん例えばネズミがんの治療に有用である。何故
ならばこれらのがんの進行はras蛋白質信号形質導入カスケードに依存し、そ
れ故このカスケードの中断により、すなわちrafキナーゼの阻害による処置に
感受性であるからである。従って本発明の化合物は、例えばがん腫(例えば肺、
膵臓、甲状腺、ぼうこうまたは結腸の)、骨髄異常(例えば骨髄白血病)または
腺腫(例えば絨毛様結腸腺腫)のような固形がんを含むがんの処置に有用である
。The present invention provides compounds that are inhibitors of the enzyme raf kinase. This enzyme is p
As a downstream effector of 21 ras , this inhibitor is a pharmaceutical composition for humans and animals in which inhibition of the raf kinase pathway is indicated, for example in the treatment of tumor and / or cancer cell growth mediated by raf kinase. Useful for. In particular, these compounds are useful in the treatment of human or animal solid cancers such as murine cancers. Because the progression of these cancers depends on the ras protein signal transduction cascade and is therefore susceptible to treatment by disruption of this cascade, ie by inhibition of raf kinase. Thus, the compounds of the invention may be used, for example, for carcinomas (eg lung,
It is useful in the treatment of cancer, including solid cancers such as pancreas, thyroid, bladder or colon), bone marrow abnormalities (eg myeloid leukemia) or adenomas (eg villous colon adenomas).
【0004】
それ故本発明は、rafキナーゼ経路を阻害する、アリールおよびヘテロアリ
ールアナログを含むアリール尿素と一般に記載される化合物を提供する。本発明
はまた、ヒトおよび哺乳類におけるraf仲介病的状態を処置するための方法を
提供する。こきため本発明は酵素rafキナーゼを阻害する化合物、rafキナ
ーゼによって仲介されるがん細胞の増殖の処置のための化合物、組成物および方
法に向けられ、その場合以下の式Iの化合物またはその薬学的に許容し得る塩が
投与される。The present invention therefore provides compounds generally described as arylureas, including aryl and heteroaryl analogs, that inhibit the raf kinase pathway. The present invention also provides methods for treating raf-mediated pathological conditions in humans and mammals. Thus, the present invention is directed to compounds that inhibit the enzyme raf kinase, compounds, compositions and methods for the treatment of cancer cell growth mediated by raf kinase, where the compound of formula I or a pharmaceutical thereof: A pharmaceutically acceptable salt is administered.
【0005】 A−D−B (I)[0005] A-D-B (I)
【0006】
式Iにおいて、
Dは−NH−C(O)−NH−であり;
Aは式−L−(M−L1 )q の炭素原子40までの置換分であって、ここでL
はDへ直接結合した5もしくは6員の環構造であり、L1 は少なくとも5員の置
換環状基を含み、Mは少なくとも1原子を有するブリッジ基であり、qは1〜3
の整数であり、そしてLおよびL1 の環構造は窒素、酸素およびイオウよりなる
群の0〜4員を含有し;
Bは置換もしくは未置換の三環までのアリールか、または窒素、酸素およびイ
オウよりなる群の0〜4員を含有するDへ直結した少なくとも6員環構造を有す
る炭素原子30までのヘテロアリール基であり;
ここでL1 は−SO2 Rx ,−C(O)Rx および−C(NRy )Rz よりな
る群から選ばれた少なくとも一つの置換基によって置換されており;
Ry は水素か、または任意にN,SおよびOから選ばれたヘテロ原子を含有し
そして任意にペルハロまでハロゲン置換された炭素原子24までの炭素系基であ
り;
Rz は水素か、または任意にハロゲン、ヒドロキシ、および任意にN,Sおよ
びOから選ばれたヘテロ原子を含有しそして任意にペルハロまでハロゲンで置換
された炭素原子24までの炭素系置換基で置換された任意にN,SおよびOから
選ばれたヘテロ原子を含有する炭素原子30までの炭素系基であり;
Rx はRz であるか、またはNRa Rb であり、ここでRa およびRb は、
a)独立に、水素か、または任意にハロゲン、ヒドロキシ、および任意にN,
SおよびOから選ばれたヘテロ原子を含有しそして任意にハロゲンまたは−OS
i(Rf )3 で置換された炭素原子24までの炭素系置換基で置換された任意に
N,SおよびOから選ばれたヘテロ原子を含有する炭素原子30までの炭素系基
であり、ここでRf は水素か、または任意にハロゲン、ヒドロキシおよび任意に
N,SおよびOから選ばれたヘテロ原子を含有しそして任意にハロゲンで置換さ
れた炭素原子24までの炭素系置換基で置換された任意にN,SおよびOから選
ばれたヘテロ原子を含有する炭素原子24までの炭素系基であり、あるいは
b)Ra およびRb は一所でN,SおよびOから選ばれたヘテロ原子1〜3の
5ないし7員複素環を形成するか、またはハロゲン、ヒドロキシもしくは任意に
N,SおよびOから選ばれたヘテロ原子を含有しそして任意にハロゲンで置換さ
れた炭素原子24までの炭素系置換基で置換されたN,SおよびOから選ばれた
ヘテロ原子1〜3の置換5ないし7員複素環を形成し、あるいは
c)Ra またはRb の一つの少なくとも5員の環状構造を形成するように基L
へ結合した−C(O)−,C1-5 2価アルキレンまたは置換C1-5 2価アルキレ
ンであって、置換C1-5 2価アルキレンの置換基はハロゲン、ヒドロキシおよび
任意にN,SおよびOから選ばれたヘテロ原子を含有しそして任意にハロゲンで
置換された炭素原子24までの炭素系置換基からなる群から選ばれ;
Bが置換されている場合、Lが置換されているかまたはL1 が追加的に置換さ
れており、その置換基はペルハロまでのハロゲンおよびWn (nは0〜3)より
なる群から選ばれ、
この場合めいめいのWは独立に−CN,−CO2 R7 ,−C(O)NR7 R7
,−C(O)R7 ,−NO2 ,−OR7 ,−SR7 ,−NR7 R7 ,−NR7 C
(O)OR7 ,−NR7 C(O)R7 ,−Q−Ar,および任意にN,Sおよび
Oから選ばれたヘテロ原子を含有しそして−CN,−CO2 R7 ,−C(O)R 7
,−C(O)NR7 R7 ,−OR7 ,−SR7 ,−NR7 R7 ,−NO2 ,−
NR7 C(O)R7 ,−NR7 C(O)O R7 およびペルハロまでのハロゲン
よりなる群から選ばれた1以上の置換基で任意に置換された炭素原子24までの
炭素系基よりなる群から独立に選ばれ、ここで各R7 はHまたは任意にN,Sお
よびOから選ばれたヘテロ原子を含有しそして任意にハロゲンで置換された炭素
原子24までの炭素系基から独立に選ばれ、
ここでQは−O−,−S−,−N(R7 )−,−(CH2 )m −,−C(O)
−,−CH(OH)−,−(CH2 )m O−,−(CH2 )m S−,−(CH2
)m N(R7 )−,−O(CH2 )m −,CHXa −,−CXa 2 −,−S(C
H2 )m −,または−N(R7 )((CH2 )m −であり(mは1〜3およびX a
はハロゲンである);そして
Arは窒素、酸素およびイオウよりなる群から選ばれたヘテロ原子0〜2を含
有し、そして任意にペルハロまでハロゲンで置換され、そして任意にZn1によっ
て置換された5もしくは6員芳香環構造であって、ここでn1は0ないし3であ
り、各Zは−CN,−CO2 R7 ,−C(O)R7 ,−C(O)NR7 R7 ,−
NO2 ,−OR7 ,−SR7 ,−NR7 R7 ,−NR7 C(O)OR7 ,−NR 7
C(O)R7 および任意にN,SおよびOから選ばれたヘテロ原子を含有しそ
して任意に−CN,−CO2 R7 ,−C(O)R7 ,−C(O)NR7 R7 ,−
OR7 ,−SR7 ,−NO2 ,−NR7 R7 ,−NR7 C(O)R7 および−N
R7 C(O)OR7 よりなる群から選ばれた1以上の置換基で置換された炭素原
子24までの炭素系基よりなる群から独立に選ばれ、R7 は上記定義のとおりで
ある。[0006]
In formula I,
D is -NH-C (O) -NH-;
A is the formula -L- (ML1)qSubstitution of up to 40 carbon atoms, where L
Is a 5- or 6-membered ring structure directly bonded to D, L1At least 5 members
A substituted cyclic group, M is a bridge group having at least one atom, and q is 1 to 3
Is an integer and L and L1The ring structure of consists of nitrogen, oxygen and sulfur
Contains 0-4 members of the group;
B is a substituted or unsubstituted aryl up to three rings, or nitrogen, oxygen and
Have at least a 6-membered ring structure directly connected to D containing 0 to 4 members of the group consisting of
A heteroaryl group of up to 30 carbon atoms;
Where L1Is -SO2Rx, -C (O) RxAnd -C (NRy) RzMore
Substituted by at least one substituent selected from the group:
RyIs hydrogen or optionally contains a heteroatom selected from N, S and O
And a carbon-based group up to 24 carbon atoms optionally halogen-substituted to perhalo.
R;
RzIs hydrogen, or optionally halogen, hydroxy, and optionally N, S and
And a heteroatom selected from O and optionally substituted with halogen up to perhalo
Optionally N, S and O substituted with carbon-based substituents up to 24 carbon atoms
Carbon-based groups of up to 30 carbon atoms containing the selected heteroatoms;
RxIs RzOr NRaRbAnd where RaAnd RbIs
a) independently hydrogen, or optionally halogen, hydroxy, and optionally N,
Containing a heteroatom selected from S and O and optionally halogen or -OS
i (Rf)3Optionally substituted with carbon-based substituents up to 24 carbon atoms substituted with
Carbon-based groups containing up to 30 carbon atoms containing a heteroatom selected from N, S and O
And where RfIs hydrogen, or optionally halogen, hydroxy and optionally
Containing a heteroatom selected from N, S and O and optionally substituted with halogen
Optionally substituted with carbon-based substituents up to 24 carbon atoms, selected from N, S and O
A carbon-based radical containing up to 24 carbon atoms containing a heteroatom, or
b) RaAnd RbIs a heteroatom 1-3 selected from N, S and O in one place.
Forming a 5 to 7 membered heterocycle, or halogen, hydroxy or optionally
Containing a heteroatom selected from N, S and O and optionally substituted with halogen
Selected from N, S and O substituted with carbon-based substituents up to 24 carbon atoms
Forming a substituted 5- to 7-membered heterocycle of heteroatoms 1-3, or
c) RaOr RbA group L so as to form one at least 5-membered ring structure of
Bound to -C (O)-, C1-5Divalent alkylene or substituted C1-5Bivalent alkile
And the substitution C1-5The divalent alkylene substituents are halogen, hydroxy and
Optionally containing a heteroatom selected from N, S and O and optionally with halogen
Selected from the group consisting of substituted carbon atoms up to 24 carbon atoms;
If B is substituted, then L is substituted or L1Is additionally replaced
And the substituents are halogen up to perhalo and Wn(N is 0 to 3)
Selected from the group
In this case, each W is -CN, -CO independently.2R7, -C (O) NR7R7
, -C (O) R7, -NO2, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C
(O) OR7, -NR7C (O) R7, -Q-Ar, and optionally N, S and
Containing a heteroatom selected from O and --CN, --CO2R7, -C (O) R 7
, -C (O) NR7R7, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NO2,-
NR7C (O) R7, -NR7C (O) OR7And halogen up to perhalo
Up to 24 carbon atoms optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of
Independently selected from the group consisting of carbon-based groups, where each R7Is H or optionally N, S
And carbon containing a heteroatom selected from O and optionally substituted with halogen
Independently selected from carbon-based groups of up to 24 atoms,
Here, Q is -O-, -S-, -N (R7)-,-(CH2)m-, -C (O)
-,-CH (OH)-,-(CH2)mO-,-(CH2)mS-,-(CH2
)mN (R7)-, -O (CH2)m-, CHXa-, -CXa 2-, -S (C
H2)m-, Or -N (R7) ((CH2)m-, Where m is 1-3 and X a
Is halogen); and
Ar contains 0 to 2 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur.
And optionally substituted with halogen up to perhalo, and optionally Zn1By
An optionally substituted 5- or 6-membered aromatic ring structure, wherein n1 is 0 to 3
And each Z is -CN, -CO2R7, -C (O) R7, -C (O) NR7R7,-
NO2, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C (O) OR7, -NR 7
C (O) R7And optionally containing a heteroatom selected from N, S and O
And optionally -CN, -CO2R7, -C (O) R7, -C (O) NR7R7,-
OR7, -SR7, -NO2, -NR7R7, -NR7C (O) R7And -N
R7C (O) OR7A carbon source substituted with one or more substituents selected from the group consisting of
Independently selected from the group consisting of carbon-based groups up to child 24, R7Is as defined above
is there.
【0007】
式Iにおいて、好適なヘテロアリール基は限定ではなく、環1〜3を含有する
炭素原子5〜12の芳香環または環系を含み、環の少なくとも一つは芳香環であ
り、環の一つ以上において1以上例えば1〜4の炭素原子は酸素、窒素またはイ
オウ原子によって置換されることができる。各環は典型的には3〜7原子を有す
る。例えば、Bは2−もしくは3−フリル,2−もしくは3−チエニル、2−も
しくは4−トリアジニル、1−,2−もしくは3−ピロリル、1−,2−,4−
もしくは5−イミダゾリル、1−,3−,4−もしくは5−ピラゾリル、2−,
4−もしくは5−オキサゾリル、3−,4−もしくは5−イソオキサゾリル、2
−,4−もしくは5−チアゾリル、3−,4−もしくは5−イソチアゾリル、2
−,3−もしくは4−ピリジル、2−,4−,5−もしくは6−ピリミジニル、
1,2,3−トリアゾール−1−,−4−もしくは−5−イル、1,2,4−ト
リアゾール−1−,−3−もしくは−5−イル、5−テトラゾリル、1,2,3
−オキサジアゾール−4−もしくは−5−イル、1,2,4−オキサジアゾール
−3−もくしは−5−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−もしくは−5−
イル、1,2,4,−チアジアゾール−3−もしくは−5−イル、1,2,3−
チアジアゾール−4−もしくは−5−イル、2−,3−,4−,5−もしくは6
−2H−チオピラニル、2−,3−もしくは4−4H−チオピラニル、3−もし
くは4−ピリダジニル、ピラジニル、2−,3−,4−,5−,6−もしくは7
−ベンゾフラニル、2−,3−,4−,5−,6−もしくは7−ベンゾチエニル
、1−,2−,3−,4−,5−,6−もしくは7−インドリル、1−,2−,
4−もしくは5−ベンゾイミダゾリル、1−,3−,4−,5−,6−もしくは
7−ベンゾピラゾリル、2−,4−,5−,6−もしくは7−ベンゾオキサゾリ
ル、3−,4−,5−,6−もしくは7−ベンゾイソオキサゾリル、1−,3−
,4−,5−,6−もしくは7−ベンゾチアゾリル、2−,4−,5−,6−も
しくは7−ベンゾイソチアゾリル、2−,4−,5−,6−もしくは7−ベンズ
−1,3−オキサジアゾリル、2−,3−,4−,5−,6−,7−もしくは8
−キノリニル、1−,3−,4−,5−,6−,7−もしくは8−イソキノリニ
ル、1−,2−,3−,4−もしくは9−カルバゾリル、1−,2−,3−,4
−,5−, 6−,7−,8−もしくは9−アクリジニル、または2−,4−,
5−,6−,7−もしくは8−キナゾリニル、または付加的に任意に置換された
フェニル、2−もしくは3−チエニル、1,3,4−チアジアゾリル、3−ピロ
リル、3−ピラゾリル、2−チアゾリルまたは5−チアゾリル等であることがで
きる。例えば、Bは4−メチルフェニル、5−メチル−2−チエニル、4−メチ
ル−2−チエニル、1−メチル−3−ピロリル、1−メチル−3−ピラゾリル、
5−メチル−2−チアゾリルまたは5−メチル−1,2,4−チアジアゾール−
2−イルであることができる。In formula I, suitable heteroaryl groups include, but are not limited to, an aromatic ring or ring system of 5 to 12 carbon atoms containing rings 1 to 3, at least one of which is an aromatic ring. In one or more of the above, one or more, for example 1-4, carbon atoms can be replaced by oxygen, nitrogen or sulfur atoms. Each ring typically has 3 to 7 atoms. For example, B is 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 2- or 4-triazinyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4-
Or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-,
4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2
-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2
-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl,
1,2,3-triazol-1-,-4- or -5-yl, 1,2,4-triazol-1-,-3- or -5-yl, 5-tetrazolyl, 1,2,3
-Oxadiazol-4- or -5-yl, 1,2,4-oxadiazol-3-spider is -5-yl, 1,3,4-thiadiazole-2- or -5-
Yl, 1,2,4-thiadiazole-3- or -5-yl, 1,2,3-
Thiadiazol-4- or -5-yl, 2-, 3-, 4-, 5- or 6
-2H-thiopyranyl, 2-, 3- or 4-4H-thiopyranyl, 3- or 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7
-Benzofuranyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-indolyl, 1-, 2- ,
4- or 5-benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzoxazolyl, 3-, 4 -, 5-, 6- or 7-benzisoxazolyl, 1-, 3-
, 4-, 5-, 6- or 7-benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzisothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benz-1 , 3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8
-Quinolinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-isoquinolinyl, 1-, 2-, 3-, 4- or 9-carbazolyl, 1-, 2-, 3-, Four
-, 5-, 6-, 7-, 8- or 9-acridinyl, or 2-, 4-,
5-, 6-, 7- or 8-quinazolinyl, or additionally optionally substituted phenyl, 2- or 3-thienyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 3-pyrrolyl, 3-pyrazolyl, 2-thiazolyl Or it can be 5-thiazolyl and the like. For example, B is 4-methylphenyl, 5-methyl-2-thienyl, 4-methyl-2-thienyl, 1-methyl-3-pyrrolyl, 1-methyl-3-pyrazolyl,
5-methyl-2-thiazolyl or 5-methyl-1,2,4-thiadiazole-
It can be 2-yl.
【0008】
全体を通じ好適なアルキル基および例えばアルコキシ等の基のアルキル部分は
すべての直鎖およびイソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブ
チル等のような分枝異性体を含むメチル、エチル、プロピル、ブチル等を含む。Throughout the preferred alkyl groups and alkyl moieties of groups such as alkoxy are all straight chain and methyl, ethyl, propyl including branched isomers such as isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and the like. , Butyl, etc. are included.
【0009】
ヘテロ原子を含まない好適なアリール基は例えばフェニル、1−および2−ナ
フチルを含む。Suitable aryl groups containing no heteroatoms include, for example, phenyl, 1- and 2-naphthyl.
【0010】
ここで使用される術語“シクロアルキル”はアルキル置換基を持つまたは持た
ない環状構造を意味し、そのため例えばC4 シクロアルキルはメチル置換シクロ
プロピル基およびシクロブチル基を含む。ここで使用する術語“シクロアルキル
”はまた飽和複素環基を含む。The term “cycloalkyl” as used herein means a cyclic structure with or without alkyl substituents, so that, for example, C 4 cycloalkyl includes methyl-substituted cyclopropyl and cyclobutyl groups. The term "cycloalkyl" as used herein also includes saturated heterocyclic groups.
【0011】
好適なハロゲン基はF,Cl,Brおよび/またはIを含み、1からペル置換
(すなわち基上のすべてのHがハロゲン原子で置換される)はアルキル基がハロ
ゲンによって置換される場合に可能であり、また与えられた基上にハロゲン原子
タイプの混合置換も可能である。Suitable halogen groups include F, Cl, Br and / or I, including 1 to per substitution (ie all Hs on the group are replaced by halogen atoms) when the alkyl group is replaced by halogen. It is also possible, and mixed substitution of halogen atom type on a given group is also possible.
【0012】
本発明は式Iの化合物自体に関する。
本発明は式Iの化合物の薬学的に許容し得る塩に向けられる。好適な薬学的に
許容し得る塩は当業者には良く知られており、そして塩酸、臭化水素酸、硫酸、
リン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、p−トルエンスルホン酸、1−ナフタレンスルホン酸、2−ナフタレンスル
ホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ
酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、
およびマンデル酸のような無機酸および有機酸の塩基塩を含む。加えて薬学的に
許容し得る塩はアルカリカチオン(例えばLi+ ,Na+ またはK+ )、アルカ
リ土類カチオン(例えばMg+2,Ca+2またはBa+2)、アンモニウムカチオン
を含んでいる塩のような無機塩基の酸塩と、そして脂肪族および芳香族置換アン
モニウム、およびトリエチルアミン、N,N−ジエチルアミン、N,N−ジシク
ロヘキシルアミン、リジン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン(DM
AP)、1,4−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタン(DABCO)、1,
5−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノネン−5(DBN)および1,8−ジアザ
ビシクロ〔5.4.0〕ウンデ−7−セン(DBU)のプロトン化またはペルア
ルキル化から生ずるようなアンモニウムカチオンを含んでいる有機塩基の酸塩を
含む。The present invention relates to the compounds of formula I themselves. The present invention is directed to pharmaceutically acceptable salts of compounds of formula I. Suitable pharmaceutically acceptable salts are well known to those skilled in the art and include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid,
Phosphoric acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, 1-naphthalenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, Oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, benzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid,
And basic salts of inorganic and organic acids such as mandelic acid. In addition, pharmaceutically acceptable salts include salts containing alkali cations (eg Li + , Na + or K + ), alkaline earth cations (eg Mg +2 , Ca +2 or Ba +2 ), ammonium cations. Acid salts of inorganic bases such as, and aliphatic and aromatic substituted ammonium, and triethylamine, N, N-diethylamine, N, N-dicyclohexylamine, lysine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine (DM
AP), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,
Ammonium cations, such as those resulting from the protonation or peralkylation of 5-diazabicyclo [4.3.0] nonene-5 (DBN) and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] unde-7-cene (DBU) are prepared. Contains an acid salt of an organic base containing.
【0013】
式Iの化合物の多数は不斉炭素原子を有し、それ故ラセミ形および光学活性形
で存在する。エナンチオマーおよびジアステレオマー混合物の分離方法は当業者
には良く知られている。本発明は阻害効果を有する式Iに記載される化合物の単
離されたラセミまたは光学活性形を包含する。Many of the compounds of formula I have asymmetric carbon atoms and therefore exist in racemic and optically active forms. Methods for separating enantiomeric and diastereomeric mixtures are well known to those skilled in the art. The invention includes the isolated racemic or optically active forms of the compounds of formula I which have an inhibitory effect.
【0014】
一般的調製方法
式Iの化合物は、あるものは市販の出発原料から既知の化学反応および操作を
使用して調製することができる。それにもかかわらず、当業者がこれら化合物を
合成するのを助けるため以下に一般的調製法が提供される。もっと詳細な実施例
は後続の実験の負に提供される。 General Method of Preparation The compounds of formula I can be prepared, in part, from commercially available starting materials, using known chemical reactions and procedures. Nevertheless, general preparative methods are provided below to assist one of ordinary skill in synthesizing these compounds. More detailed examples are provided in the negative of subsequent experiments.
【0015】
置換アニリンは標準的方法を使用して発生させることができる(March,
Advanced Organic Chemistry 3rd Ed,Jo
hn Willy,New York(1985);Larock,Compr
ehensive Organic Transformations;VCH
Publishers,New York(1985))。スキーム1に示す
ように、アリールアミンは共通にNi,PdまたはPtのような金属触媒とH2
を使用して、またはホルメート、シクロヘキサジエンまたはボロハイドライドの
ような水素移動剤を使用してニトロアリールの還元によって合成される(Ryl
ander,Hydrogenation Methods;Academic
Press,London,UK(1985))。ニトロアリールはまたLi
AlH4 のような強力な水素源を使用し(Syden−Penne,Reduc
tion by the Alumino−and Borohydrides
in Organic Synthesis;VCH Publishers
;New York(1991))、またはしばしば酸性媒体中Fe,Snまた
はCaのようなゼロ価金属を使用し(March,Advansed Orga
nic Chemistry 3rd Ed;John Wiley,New
York(1985);Larock,Comprehensive Orga
nic Transformations;VCH Publishers;N
ew York(1989))、直接に還元することもできる。Substituted anilines can be generated using standard methods (March,
Advanced Organic Chemistry 3rd Ed, Jo
hn Willy, New York (1985); Larock, Compr.
efficient Organic Transformations; VCH
Publishers, New York (1985)). As shown in Scheme 1, arylamines are commonly nitroaryl using metal catalysts such as Ni, Pd or Pt and H 2 or hydrogen transfer agents such as formates, cyclohexadiene or borohydride. Is synthesized by reduction of (Ryl
ander, Hydrogenation Methods; Academic
Press, London, UK (1985)). Nitroaryl is also Li
Use a strong hydrogen source such as AlH 4 (Syden-Penne, Reduc
tion by the Alumino-and Borohydrides
in Organic Synthesis; VCH Publishers
New York (1991)), or often using zero-valent metals such as Fe, Sn or Ca in acidic media (March, Advanced Orga).
nic Chemistry 3rd Ed; John Wiley, New
York (1985); Larock, Comprehensive Orga.
nic Transformations; VCH Publishers; N
ew York (1989)) can also be directly reduced.
【0016】[0016]
【化1】 [Chemical 1]
【0017】
スキームI.ニトロアリールのアリールアミンへの還元
ニトロアリールは共通してHNO3 または代りのNO2 + 源を使用して求電子
性芳香族ニトロ化によって生成される。ニトロアリールは還元前にさらに手を加
えてもよい。このためニトロアリールは、Scheme I. Reduction of Nitroaryls to Arylamines Nitroaryls are commonly produced by electrophilic aromatic nitration using HNO 3 or an alternative NO 2 + source. The nitroaryl may be further modified before reduction. Therefore, nitroaryl is
【0018】[0018]
【化2】 [Chemical 2]
【0019】
により置換され、可能性ある脱離基(例えばF,Cl,Br等)はチオレート(
スキームIIに例示)またはフエノキサイドのような求核試薬との処理において置
換反応を受けることができる。ニトロアリールはウルマンタイプのカップリング
反応(スキームII)を受けることもできる。A possible leaving group (eg, F, Cl, Br, etc.) substituted by is a thiolate (
Substitution reactions can be undertaken upon treatment with a nucleophile such as Scheme II) or phenoxide. Nitroaryls can also undergo Ullmann-type coupling reactions (Scheme II).
【0020】[0020]
【化3】 [Chemical 3]
【0021】
スキームII.ニトロアリール使用する選択した求核芳香族置換
ニトロアリールは遷移金属仲介クロスカップリング反応を受けることもできる
。例えば、ニトロアリールブロマイド、ヨウダイドまたはトリフレートのような
ニトロアリール求核試薬は、アリールボロン酸(鈴木反応、以下に例示)、アリ
ールスズ(still反応)またはアリール亜鉛(根岸反応)のようなアリール
求核試験とパラジウム仲介クロス反応を受け、ビアリール(5)を与える。Scheme II. Nitroaryls Selected Nucleophilic Aromatic Substitutions Used Nitroaryls can also undergo transition metal-mediated cross-coupling reactions. For example, nitroaryl nucleophiles such as nitroaryl bromide, iodide or triflate are aryl nucleophiles such as arylboronic acids (Suzuki reaction, exemplified below), aryltin (still reaction) or arylzinc (Negishi reaction). Subject to test and palladium mediated cross reaction to give biaryl (5).
【0022】[0022]
【化4】 [Chemical 4]
【0023】
ニトロアリールまたはアニリンのどちらかもクロロスルホン酸との処理におい
て対応するアレーンスルホニルクロライド(7)へ変換し得る。スルホニルクロ
ライドとKFのようなフッ化物源との反応はその時スルホニルフロライド(8)
を与える。スルホニルフロライド(8)のフッ化物源の存在下トリス(ジメルア
ミノ)スルホニウムジフロロトリメチルシリコネート(FASF)のようなトリ
メチルシリルトリフロロメタンとの反応は対応するトリフロロメチルスルホン(
9)へ導く。代って、スルホニルクロライド(7)は例えば亜鉛アマルガムによ
りアレーンチオール(10)へ還元される。チオール(10)の塩基の存在下C
HClF2 との反応はジフロロメチルメルカプタン(11)を与え、これはCr
O3 無水酢酸(Sedova et al.Zh.Org.Khim.1970
,6,568)を含む任意の種類の酸化剤でスルホン(12)へ酸化し得る。Either nitroaryl or aniline can be converted to the corresponding arenesulfonyl chloride (7) upon treatment with chlorosulfonic acid. The reaction of the sulfonyl chloride with a fluoride source such as KF is then followed by the sulfonyl fluoride (8)
give. Reaction with a trimethylsilyltrifluoromethane such as tris (dimeramino) sulfonium difluorotrimethylsiliconate (FASF) in the presence of a fluoride source of sulfonyl fluoride (8) gives the corresponding trifluoromethyl sulfone (
Go to 9). Alternatively, the sulfonyl chloride (7) is reduced to the arene thiol (10) with, for example, zinc amalgam. C in the presence of thiol (10) base
Reaction with HClF 2 gives difluoromethylmercaptan (11), which is Cr
O 3 acetic anhydride (Sedova et al. Zh. Org. Khim. 1970
, 6,568) to oxidize sulfones (12).
【0024】[0024]
【化5】 [Chemical 5]
【0025】
スキームIII .フッ化アリールスルホン合成の選択された方法
スキームIVに示すように、非対称尿素生成はアリールイソシアネート(14)
とアリールアミン(13)との反応を含むことができる。ヘテロアリールイソシ
アネートは、ホスゲン、またはトリクロロメチルクロロホルメート(ジホスゲン
)、ビス(トリクロロメチル)カーボネート(トリホスゲン)、もしくはN,N
’−カルボニルジイミダゾール(CDI)のようなホスゲン均等物での処理によ
ってヘテロアリールアミンから合成することができる。イソシアネートは、エス
テル、酸ハライドまたは無水物のような複素環カルボキシル酸誘導体からクルチ
ウスタイプ転位によって得ることもできる。このように酸誘導体(16)のアジ
ト源との反応および続いての転位はイソシアネートを与える。対応するカルボキ
シル酸(17)はジフェニルフォスフォリルアジト(OPPA)または類似の試
薬を使用してクルチウムタイプ転位へかけることもできる。Scheme III. Selected Methods for the Synthesis of Fluorinated Aryl Sulfones As shown in Scheme IV, unsymmetrical urea formation leads to aryl isocyanates (14)
With an arylamine (13). Heteroaryl isocyanates include phosgene, or trichloromethyl chloroformate (diphosgene), bis (trichloromethyl) carbonate (triphosgene), or N, N.
It can be synthesized from heteroarylamines by treatment with a phosgene equivalent such as'-carbonyldiimidazole (CDI). Isocyanates can also be obtained by Curtius type rearrangement from heterocyclic carboxylic acid derivatives such as esters, acid halides or anhydrides. Thus reaction of the acid derivative (16) with an azite source and subsequent rearrangement gives the isocyanate. The corresponding carboxylic acid (17) can also be subjected to the Curtium type rearrangement using diphenylphosphoryl azite (OPPA) or similar reagents.
【0026】[0026]
【化6】 [Chemical 6]
【0027】
スキームIV.非対称尿素生成の選択された方法
最後に、尿素は当業者には良く知られた方法を使用してさらに処理することが
できる。Scheme IV. Selected Methods of Asymmetric Urea Formation Finally, the urea can be further processed using methods well known to those skilled in the art.
【0028】
本発明はまた、式Iの化合物および生理学的に許容し得る担体を含んでいる薬
剤組成物を含んでいる。The present invention also includes pharmaceutical compositions that include a compound of Formula I and a physiologically acceptable carrier.
【0029】
化合物は、経口的、局所的、非経口的、吸入もしくはスプレーにより、経膣的
、経直腸的または舌下的に投与単位製剤において投与することができる。注射に
よる投与は、静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射、および注入技術の使用を
含む。一以上の化合物は一以上の薬学的に許容し得る担体およびもし望むならば
他の活性成分と組合せて存在することができる。The compounds may be administered orally, topically, parenterally, by inhalation or spray, vaginally, rectally or sublingually in a dosage unit formulation. Administration by injection includes intravenous, intramuscular, subcutaneous and parenteral injection, and use of infusion techniques. One or more compounds can be present in combination with one or more pharmaceutically acceptable carriers and, if desired, other active ingredients.
【0030】
経口使用を意図する組成物は、薬剤組成物の製造のための当業者に知られた適
当な方法に従って調製することができる。そのような組成物は希釈剤、甘味剤、
香味剤、着色剤および保存剤よりなる群から選ばれた一以上の剤を服用可能な製
剤を調製するために含むことができる。錠剤は錠剤の製造に適した非毒性の薬学
的に許容し得る補助剤との混合物中の活性成分を含有する。これら補助剤は、例
えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムもしくはリン酸
ナトリウムのような不活性希釈剤;例えばコーンスターチまたはアルギン酸のよ
うな顆粒化および崩壊剤;および例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸またはタルクのような結合剤であることができる。錠剤は未被覆か、またはそ
れらは胃腸管において崩壊および吸収を遅らせ、それにより長期間にわたって持
続作用を提供するため公知技術によって被覆されることができる。例えばグリセ
リルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような時間遅延材料を
使用することができる。これらの化合物は固形の速放形に調製することもできる
。Compositions intended for oral use may be prepared according to any suitable method known to the person skilled in the art for the manufacture of pharmaceutical compositions. Such compositions include diluents, sweeteners,
One or more agents selected from the group consisting of flavoring agents, coloring agents and preservatives can be included to prepare ingestible formulations. Tablets contain the active ingredient in admixture with non-toxic pharmaceutically acceptable auxiliaries which are suitable for the manufacture of tablets. These adjuvants include, for example, inert diluents such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate; granulating and disintegrating agents such as corn starch or alginic acid; and magnesium stearate, stearic acid or talc, for example. Can be a binder such as The tablets may be uncoated or they may be coated by known techniques to delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract thereby providing a sustained action over an extended period of time. A time delay material such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate may be used. These compounds can also be prepared in solid, fast-release form.
【0031】
経口使用のための製剤は、活性成分が例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウ
ムもしくはカオリンのような不活性個体希釈剤と混合された硬化ゼラチンカプセ
ルとして、または活性成分が水または油性媒体、例えばピーナッツオイル、流状
パラフィンもしくはオリーブ油と混合された軟ゼラチンカプセルとして提供する
こともできる。Formulations for oral use may be as hardened gelatin capsules in which the active ingredient is mixed with an inert solid diluent such as calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin, or the active ingredient in water or an oil medium such as peanut oil. It can also be provided as a soft gelatin capsule mixed with liquid paraffin or olive oil.
【0032】
水性懸濁液の製造に適した補助剤との混合物中の活性成分を含有する水性懸濁
液も使用し得る。そのような補助剤は懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロー
スナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アル
ギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガム、アカシアガムであ
り、分散または湿潤剤は天然に存在するフォスファチド、例えばレシチン、また
は長鎖脂肪族アルコールとのエチレンオキシドの縮合物、例えばヘプタデカエチ
レンオキシセタノール、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート
のような脂肪酸とヘキシトールから得られた部分エステルとのエチレンオキシド
の縮合生成物、または脂肪酸と無水ヘキシトールから得られた部分エステルとの
エチレンオキシドの縮合生成物例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエ
ートであることができる。水性懸濁液は一以上の保存剤、例えばp−ヒドロキシ
安息香酸エチルもしくはn−プロピル;一以上の着色剤;一以上の香味剤、およ
びショ糖もしくはサッカリンのような一以上の甘味剤を含むことができる。Aqueous suspensions containing the active ingredient in admixture with adjuvants suitable for the manufacture of aqueous suspensions may also be used. Such auxiliaries are suspending agents, for example sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, gum tragacanth, gum acacia, dispersing or wetting agents being naturally occurring phosphatides such as lecithin, or long-acting agents. Condensation products of ethylene oxide with chain aliphatic alcohols, for example, condensation products of ethylene oxide with fatty acids such as heptadeca ethyleneoxycetanol, or polyoxyethylene sorbitol monooleate and partial esters obtained from hexitol, or fatty acids and anhydrous It can be the condensation product of ethylene oxide with a partial ester obtained from hexitol, for example polyoxyethylene sorbitan monooleate. Aqueous suspensions contain one or more preservatives, such as ethyl or n-propyl p-hydroxybenzoate; one or more coloring agents; one or more flavoring agents and one or more sweetening agents such as sucrose or saccharin. be able to.
【0033】
水の添加により水性懸濁液の調製に適した分散し得る粉末および顆粒は、分散
または湿潤剤、懸濁剤および一以上の保存剤との混合物の活性成分を提供する。
適切な分散もしくは湿潤剤および分散剤は既に上述したものによって例示されて
いる。追加の補助剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤も存在することができ
る。Dispersible powders and granules suitable for the preparation of aqueous suspensions by the addition of water provide the active ingredient in admixture with dispersing or wetting agents, suspending agents and one or more preservatives.
Suitable dispersing or wetting agents and dispersing agents are exemplified by those already mentioned above. Additional auxiliaries, such as sweetening, flavoring and coloring agents, may also be present.
【0034】
化合物は非水性液体製剤の形、例えば活性成分を植物油、例えばアラキス油、
オリーブ油もしくはピーナッツ油中に、または液状パラフィンのような鉱油中に
分散することによって製剤化することができる油性懸濁液の形であってもよい。
油性懸濁液は増粘剤、例えば蜜ロウ、硬パラフィンまたはセチルアルコールを含
有することができる。服用し得る経口製剤を提供するため、上で述べたような甘
味剤および香味剤を加えることができる。これら組成物はアスコルビン酸のよう
な抗酸化剤の添加によって保存することができる。The compound is in the form of a non-aqueous liquid formulation, eg the active ingredient is a vegetable oil, eg arachis oil,
It may be in the form of an oily suspension which may be formulated in olive oil or peanut oil, or by dispersion in mineral oil such as liquid paraffin.
The oily suspensions may contain a thickening agent, for example beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol. Sweetening agents such as those set forth above, and flavoring agents may be added to provide a palatable oral preparation. These compositions may be preserved by the addition of an antioxidant such as ascorbic acid.
【0035】
本発明の薬剤組成物は水中油型のエマルジョンの形にあることができる。油相
は植物油例えばオリーブ油もしくはアラキス油、または鉱油例えば液状パラフィ
ン、またはこれらの混合物でよい。好適な乳化剤は天然ガム例えばアカシアガム
もしくはトラガントガム、天然フォスファチド例えば大豆レシチン、および脂肪
酸と無水ヘキシトールから誘導されたエステルもしくは部分エステル例えばソル
ビタンモノオレエート、および前記エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物
例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを含む。エマルジョンは甘
味剤および香味剤を含むことができる。The pharmaceutical composition of the invention may be in the form of an oil-in-water emulsion. The oily phase may be a vegetable oil such as olive oil or arachis oil, or a mineral oil such as liquid paraffin, or mixtures thereof. Suitable emulsifiers are natural gums such as gum acacia or tragacanth, natural phosphatides such as soybean lecithin, and esters or partial esters derived from fatty acids and anhydrous hexitols such as sorbitan monooleate, and condensation products of such esters with ethylene oxide such as polyoxy. Includes ethylene sorbitan monooleate. The emulsion can include sweetening and flavoring agents.
【0036】
シロップおよびエリキサーは甘味剤例えばグリセロース、プロピレングリコー
ル、ソルビトールもしくはショ糖で処方することができる。そのような処方は緩
和剤、保存剤、香味剤および着色剤を含有することができる。Syrups and elixirs may be formulated with sweetening agents, for example glycerose, propylene glycol, sorbitol or sucrose. Such formulations may contain emollients, preservatives, flavoring agents and coloring agents.
【0037】
化合物は薬物の直腸投与のための坐剤の形で投与することもできる。これらの
組成物は、薬物を常温で固体であるがしかし直腸または膣温度では液体であり、
そして直腸または膣内で溶融して薬物を放出する適当な非刺激性補助剤と混合す
ることによって調製することができる。そのような材料はココアバターおよびポ
リエチレングリコールを含む。The compounds may also be administered in the form of suppositories for rectal administration of the drug. These compositions make the drug solid at ambient temperature but liquid at rectal or vaginal temperature,
It can then be prepared by mixing with a suitable non-irritating adjuvant that melts in the rectum or vagina and releases the drug. Such materials include cocoa butter and polyethylene glycol.
【0038】
式Iの化合物のためのここに記載した使用のすべての療法のため、1日当りの
経口投与療法は好ましくは0.01ないし200mg/kg全体重であろう。静
脈内、筋肉内、皮下および非経口注射、および注入技術の使用を含む注射による
投与のための1日当り投与量は、好ましくは0.01ないし200mg/kg全
体重であろう。1日当りの直腸投与療法は好ましくは0.01ないし200mg
/kg全体重であろう。1日当りの局所投与療法は好ましくは毎日1ないし4回
投与される0.1ないし200mgであろう。1日当りの吸入投与療法は好まし
くは0.01ないし10mg/kg全体重であろう。For all therapies of the uses described herein for the compounds of formula I, the daily oral dosage regimen will preferably be from 0.01 to 200 mg / kg total body weight. The daily dose for administration by injection, including intravenous, intramuscular, subcutaneous and parenteral injections, and use of infusion techniques will preferably be from 0.01 to 200 mg / kg total body weight. Rectal administration per day is preferably 0.01 to 200 mg
/ Kg total body weight. The daily topical administration regimen will preferably be from 0.1 to 200 mg administered 1 to 4 times daily. The daily inhaled dose regimen will preferably be from 0.01 to 10 mg / kg total body weight.
【0039】
当業者には、特定の投与方法は種々のファクターに依存し、そのすべての治療
剤を投与する時日常的に考慮されるものであることが認められるであろう。しか
しながら、与えられた患者に対する特定の投与量レベルは、投与される化合物の
特定の活性、患者の年令、患者の体重、患者の一般的健康、患者の性別、患者の
食事、投与時間、投与ルート、排泄速度、薬物併用、および治療を受ける症状の
重篤度等を含む、種々のファクターに依存することが理解されるであろう。さら
に当業者には、最適の治療コース、すなわち処置モードおよび限られた日数につ
いて式Iの化合物またはその薬学的に許容し得る塩の日毎の投与回数は慣用の処
置テストコースを使用して当業者により確かめることができることが認められる
であろう。It will be appreciated by those skilled in the art that the particular method of administration will depend on a variety of factors, which are routinely considered when administering all of the therapeutic agents. However, the particular dosage level for a given patient will depend on the specific activity of the compound administered, the age of the patient, the weight of the patient, the general health of the patient, the sex of the patient, the diet of the patient, the time of administration, the time of administration. It will be appreciated that it will depend on a variety of factors including the route, the excretion rate, the drug combination, and the severity of the condition being treated. Furthermore, the person skilled in the art will find that the optimal course of treatment, ie the number of daily doses of the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the mode of treatment and the limited number of days, is determined using the conventional treatment test course. It will be appreciated that can be verified by.
【0040】
しかしながら、特定の患者のための特定の投与量レベルは、採用される特定化
合物の活性、年令、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与ルート
、排泄速度、薬物配合、および治療を受ける病状の重篤度を含む種々のファクタ
ーに依存することが理解されるであろう。However, the particular dose level for a particular patient will depend on the activity of the particular compound employed, age, weight, general health, sex, diet, time of administration, route of administration, excretion rate, drug. It will be appreciated that it will depend on various factors, including formulation and severity of the condition being treated.
【0041】
1999年1月13日に出願された仮出願No.60/115,877および
1999年2月25日に出願された非仮出願No.09/257,266を含む
以上および以下で引用したすべての出願、特許および発表の全体の開示を参照と
してここに取入れる。Provisional Application No. No. filed on January 13, 1999 Non-provisional application No. 60 / 115,877, filed February 25, 1999. The entire disclosure of all applications, patents and publications cited above and below, including 09 / 257,266, are incorporated herein by reference.
【0042】
式Iの化合物は既知化合物から(または既知化合物から製造し得る出発原料か
ら)例えば上に示した一般的調製方法を通って製造することができる。rafキ
ナーゼを阻害する与えられた化合物の活性は、例えば以下に開示する操作に従っ
て日常的にアッセイすることができる。以下の実施例は例証目的のみのためであ
り、本発明をいか様にも制限することを意図しないし、そのように解してはなら
ない。The compounds of formula I can be prepared from known compounds (or from starting materials which can be prepared from known compounds), for example through the general preparation methods given above. The activity of a given compound to inhibit raf kinase can be routinely assayed, for example, according to the procedure disclosed below. The following examples are for illustrative purposes only and are not intended, nor should they be construed, as limiting the invention in any way.
【0043】[0043]
すべての反応は乾燥アルゴンまたは乾燥窒素の陽圧のもとで炎乾燥またはオー
ブン乾燥されたガラス器具内で実施され、そして特記しない限り磁気的に攪拌さ
れた。敏感な液体および溶液はシリンジまたはカニューレにより移され、そして
ゴム栓を通って反応容器へ導入された。特記しない限り、「減圧下の濃縮」の用
語は約15mmHgにおけるBuchiロータリエバポレーターの使用を指す。
特記しない限り「高真空下」とは0.4〜1.0mmHgを意味する。All reactions were performed in flame- or oven-dried glassware under positive pressure of dry argon or dry nitrogen and were magnetically stirred unless otherwise stated. Sensitive liquids and solutions were transferred by syringe or cannula and introduced into the reaction vessel through a rubber stopper. Unless otherwise stated, the term "concentration under reduced pressure" refers to the use of a Buchi rotary evaporator at about 15 mm Hg.
Unless otherwise specified, “under high vacuum” means 0.4 to 1.0 mmHg.
【0044】
すべての温度は未補正の摂氏(℃)で報告される。特記しない限り、すべての
部およびパーセントは重量による。All temperatures are reported in uncorrected Celsius (° C). All parts and percentages are by weight unless otherwise noted.
【0045】
市販グレードの試薬および溶媒がさらに精製することなく使用された。N−シ
クロヘキシル−N’−(メチルポリスチレン)カルボジイミドはCalbioc
hem−Novabiochem Corp.から購入した。3−t−ブチルア
ニリン、5−t−ブチル−2−メトキシアニリン、4−ブロモ−3−(トリフル
オロメチル)アニリン、4−t−ブチル−2−ニトロアニリン、3−アミノ−2
−ナフトール、エチル4−イソシアナトベンゾエート、N−アセチル−4−クロ
ロ−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)アニリンおよび4−クロロ−3
−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネートは購入し、さらに精製するこ
となく使用した。3−アミノ−2−メトキシキノリンの合成(E.Cho et
al.WO98/00402;A.Cordi et al.EP542,6
09;IBID Bioorg.Med.Chem.3,1995,129)、
4−(3−カルバモイルフェノキシ)−1−ニトロベンゼン(K.Ikawa、
薬学雑誌79,1950,760;Chem.Abstr.53,1959,1
2761b),3−t−ブチルフェニルイソシアネート(O.Rohr et
al.,DE2,436,108)および2−メトキシ−5−(トリフルオロメ
チル)フェニルイソシアネート(K.Inukai et al.,JP420
25067,IBID工業雑誌70,1967,491)は以前に記載されてい
る。Commercial grade reagents and solvents were used without further purification. N-cyclohexyl-N '-(methyl polystyrene) carbodiimide is Calbioc
hem-Novabiochem Corp. Purchased from. 3-t-butylaniline, 5-t-butyl-2-methoxyaniline, 4-bromo-3- (trifluoromethyl) aniline, 4-t-butyl-2-nitroaniline, 3-amino-2
-Naphthol, ethyl 4-isocyanatobenzoate, N-acetyl-4-chloro-2-methoxy-5- (trifluoromethyl) aniline and 4-chloro-3
-(Trifluoromethyl) phenylisocyanate was purchased and used without further purification. Synthesis of 3-amino-2-methoxyquinoline (E. Cho et
al. WO98 / 00402; A. Cordi et al. EP542,6
09; IBID Bioorg. Med. Chem. 3, 1995, 129),
4- (3-carbamoylphenoxy) -1-nitrobenzene (K.Ikawa,
Pharmaceutical Journal 79, 1950, 760; Chem. Abstr. 53, 1959, 1
2761b), 3-t-butylphenyl isocyanate (O. Rohr et.
al. , DE 2,436,108) and 2-methoxy-5- (trifluoromethyl) phenylisocyanate (K. Inukai et al., JP 420.
25067, IBID Industry Magazine 70, 1967, 491) previously described.
【0046】
薄層クロマトグラフィー(TLC)はWhatmanプレコートガラスバック
シリカゲル60A F−254の250μmプレートを使用して実施した。プレ
ートの可視化は次の技術の一以上によって実施された。(a)紫外線照射、(b
)ヨウ素蒸気へ曝露、(c)エタノール中リンモリブデン酸10%溶液中プレー
トの浸漬および続いて加熱、(d)硫酸セリウム溶液中プレートの浸漬および続
いて加熱、(e)2,4−ジニトロフェニルヒドラジンの酸性エタノール溶液中
プレートの浸漬および続いて加熱。カラムクロマトグラフィー(フラッシュクロ
マトグラフィー)は230−400メッシュEMサイエンスシリカゲルを使用し
て実施された。Thin layer chromatography (TLC) was performed using Whatman precoated glass back silica gel 60A F-254 250 μm plates. Visualization of the plates was performed by one or more of the following techniques. (A) UV irradiation, (b
) Exposure to iodine vapor, (c) soaking the plate in a 10% solution of phosphomolybdic acid in ethanol and subsequent heating, (d) dipping the plate in a cerium sulfate solution and subsequent heating, (e) 2,4-dinitrophenyl Immersion of the plate in a solution of hydrazine in acidic ethanol and subsequent heating. Column chromatography (flash chromatography) was performed using 230-400 mesh EM science silica gel.
【0047】
融点(mp)は、Thomas−Hoover融点装置またはMettler
FP66自動融点装置を使用して決定され、補正しなかった。フーリエ変換赤
外スペクトルはMattson 4020 Galaxyシリーズ分光光度計を
使用して得られた。プロトン( 1H)核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Ge
neral Electric GN−オメガ300(300MHz)スペクト
ロメータにより、標準としてMe4 Si(δ0.00)またはプロトン化溶媒(
CHCl3 δ7.26;MeOH δ3.30;DMSO δ2.49)で測定
された。炭素(13C)NMRスペクトルはGeneral Electric
GN−オメガ300(75MHz)スペクトロメータと、標準として溶媒(CD
Cl3 δ77.0;MeOD−d3 ;δ49.0;DMSO−d6 δ39.5)
で測定された。低解像質量スペクトル(MS)および高解像質量スペクトル(H
RMS)は、電子インパクト(EI)質量スペクトルとして、または高速原子衝
撃(FAB)質量スペクトルとして得られた。電子インパクト質量スペクトル(
EI−MS)はサンプル導入のためVacumetric脱着化学的イオン化プ
ローブを備えたヒューレット−パッカード5989A質量スペクトル計で得られ
た。イオン源は250℃に維持された。電子インパクトイオン化は電子エネルギ
ー70eVおよびトラップ電流300μAで実施された。液体セシウム二次イオ
ン質量スペクトル(FAB−MS)すなわち高速原子衝撃の最新型はKrato
s Concept 1−Hスペクトル計を用いて得られた。化学的イオン化質
量スペクトル(CI−MS)は試薬ガスとして(1×10-4トルないし2.5×
10-4トル)メタンまたはアンモニアを使用し、ヒューレット−パッカードMS
−エンジン(5989A)を使用して得られた。直接挿入脱着化学的イオン化(
DCI)プローブ(Vacumetrics,Inc.)は10秒で0〜15A
から立ち上げられ、サンプルの痕跡すべてが消失するまで(〜1〜2分)10A
に保たれた。スペクトルは2秒/走査において50〜800amuから走査され
た。HPLCエレクトロスプレー質量スペクトル(HPLC ES−MS)は、
四級ポンプ、可変波長検出器、C−18カラム、およびエレクトロスプレーイオ
ン化を有するFinnigan LCQイオントラップ質量スペクトル計を備え
たヒューレット−パッカード1100HPLCを使用して得られた。スペクトル
はソースのイオンの数に従って可変イオン時間を使用して120〜800amu
から走査された。ガスクロマトグラフィー/イオン選択性質量スペクトル(GC
−MS)は、HP−1メチルシリコーンカラム(0.33mMコーティング;2
5m×0.2mm)を備えたヒューレット−パッカード5890ガスクロマトグ
ラフ、およびヒューレット−パッカード5971質量選択性検出器(イオン化エ
ネルギー70eV)で得られた。元素分析はRobertson Microl
it Labs.Madison NJによって実施された。Melting point (mp) is the Thomas-Hoover melting point apparatus or Mettler
Determined using the FP66 automatic melting point apparatus and uncorrected. Fourier transform infrared spectra were obtained using a Mattson 4020 Galaxy series spectrophotometer. The proton ( 1 H) nuclear magnetic resonance (NMR) spectrum is Ge
A general electric GN-Omega 300 (300 MHz) spectrometer with Me 4 Si (δ 0.00) or a protonated solvent (as standard).
CHCl 3 δ7.26; MeOH δ3.30; DMSO δ2.49). Carbon ( 13 C) NMR spectrum is General Electric
GN-Omega 300 (75MHz) spectrometer with solvent (CD
Cl 3 δ77.0; MeOD-d 3 ; δ49.0; DMSO-d 6 δ39.5)
Measured in. Low-resolution mass spectrum (MS) and high-resolution mass spectrum (H
RMS) were obtained as electron impact (EI) mass spectra or as fast atom bombardment (FAB) mass spectra. Electron impact mass spectrum (
EI-MS) was obtained on a Hewlett-Packard 5989A mass spectrometer equipped with a Vacumetic desorption chemical ionization probe for sample introduction. The ion source was maintained at 250 ° C. Electron impact ionization was carried out with an electron energy of 70 eV and a trap current of 300 μA. Krato is the latest type of liquid cesium secondary ion mass spectrum (FAB-MS) or fast atom bombardment
S Concept 1-H spectrometer was used. The chemical ionization mass spectrum (CI-MS) is used as a reagent gas (1 × 10 −4 Torr to 2.5 ×).
10-4 torr) methane or ammonia, using Hewlett-Packard MS
-Obtained using the engine (5989A). Direct insertion desorption chemical ionization (
DCI) probe (Vacumetrics, Inc.) 0-15A in 10 seconds
10A until all traces of the sample disappear (~ 1-2 minutes).
Kept in. Spectra were scanned from 50-800 amu at 2 seconds / scan. HPLC electrospray mass spectrum (HPLC ES-MS)
Obtained using a Hewlett-Packard 1100 HPLC equipped with a quaternary pump, variable wavelength detector, C-18 column, and a Finnigan LCQ ion trap mass spectrometer with electrospray ionization. The spectrum is 120-800 amu using variable ion time according to the number of source ions.
Scanned from. Gas chromatography / ion-selective mass spectrum (GC
-MS) HP-1 methyl silicone column (0.33 mM coating; 2
Hewlett-Packard 5890 gas chromatograph with 5 m × 0.2 mm) and Hewlett-Packard 5971 mass selective detector (ionization energy 70 eV). Elemental analysis is Robertson Microl
it Labs. Conducted by Madison NJ.
【0048】
すべての化合物は、帰属された構造と一致するNMRスペクトル、LRMSお
よび元素分析もしくはHRMSをディスプレーした。All compounds displayed NMR spectra, LRMS and elemental analysis or HRMS consistent with the assigned structure.
【0049】略号のリスト AcOH 酢酸 anh 無水 BOC t−ブトキシカルボニル CDI 1,1’−カルボニルジイミダゾール conc 濃縮 d 日 dec 分解 DMAC N,N−ジメチルアセタミド DMPU 1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ− Z(1H)ピリミジン DMF ジメチルホルムアミド DMSO ジメチルスルホキシド DPPA ジフェニルフォスフォリルアジド EDCI 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカ ルボジイミド EtOAc 酢酸エチル EtOH エタノール(100%) Et2 O ジエチルエーテル Et3 N トリエチルアミン h 時 HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール m−CPBA 3−クロロペルオキシ安息香酸 MeOH メタノール pet.ether 石油エーテル(沸騰範囲30〜60℃) temp 温度 THF テトラヒドロフラン TFA トリフルオロAcOH Tf トリフルオロメタンスルホニル List of abbreviations AcOH acetic acid anh anhydrous BOC t-butoxycarbonyl CDI 1,1′-carbonyldiimidazole conc concentrated d day dec decomposed DMAC N, N-dimethylacetamide DMPU 1,3-dimethyl-3,4,4 5,6-Tetrahydro-Z (1H) pyrimidine DMF dimethylformamide DMSO dimethylsulfoxide DPPA diphenylphosphoryl azide EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide EtOAc ethyl acetate EtOH ethanol (100%) Et 2 O. Diethyl ether Et 3 N triethylamine h HOBT 1-hydroxybenzotriazole m-CPBA 3-chloroperoxybenzoic acid MeOH methanol pet. ether petroleum ether (boiling range 30 to 60 ° C.) temp temperature THF tetrahydrofuran TFA trifluoroAcOH Tf trifluoromethanesulfonyl
【0050】 A.置換アニリンの一般的合成法。 A1.エステル生成次いでエステル鹸化、クルチウス転位およびカルバメート脱 保護を経由するアリールアミン生成のための一般的方法。2−アミノ−3 −メトキシナフタレンの合成。[0050] A. General method for the synthesis of substituted anilines. A1. Ester formation followed by ester saponification, Curtius rearrangement and carbamate desorption General method for the production of arylamines via protection. 2-amino-3 -Synthesis of methoxynaphthalene.
【0051】[0051]
【化7】 [Chemical 7]
【0052】
ステップ1;3−メトキシ−2−ナフトエ酸メチル
DMF中3−ヒドロキシナフトエ酸メチル(10.1g,50.1mmol)
とK2 CO3 (7.96g,57.6mmol)のスラリーを室温で15分間か
きまぜ、次にヨウ化メタン(3.43ml,55.1mmol)で処理した。混
合物を室温で一夜かきまぜ、次に水(200ml)で処理した。得られた混合物
をEtOAc(2×200ml)で抽出し、合併した有機層を飽和NaCl溶液
(100ml)で洗い、乾燥(MgSO4 )し、減圧下(約0.4mmHg一夜
)で濃縮し、こはく色オイルとして3−メトキシ−2−ナフトエ酸メチル(10
.30g)を得た。 1H−NMR(DMSO−d6 )δ2.70(s,3H),
2.85(s,3H),7.38(app t,J=8.09Hz,1H),7
.44(s,1H),7.53(app t,J=8.09Hz,1H),7.
84(d,J=8.09Hz,1H),7.90(s,1H),8.21(s,
1H)Step 1; Methyl 3-methoxy-2-naphthoate Methyl 3-hydroxynaphthoate in DMF (10.1 g, 50.1 mmol)
And a slurry of K 2 CO 3 (7.96 g, 57.6 mmol) were stirred at room temperature for 15 minutes and then treated with iodomethane (3.43 ml, 55.1 mmol). The mixture was stirred at room temperature overnight then treated with water (200 ml). The resulting mixture was extracted with EtOAc (2 × 200 ml), the combined organic layers were washed with saturated NaCl solution (100 ml), dried (MgSO 4 ), concentrated under reduced pressure (about 0.4 mmHg overnight) and amber. Methyl 3-methoxy-2-naphthoate (10
. 30 g) was obtained. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ2.70 (s, 3H),
2.85 (s, 3H), 7.38 (app t, J = 8.09Hz, 1H), 7
. 44 (s, 1H), 7.53 (app t, J = 8.09Hz, 1H), 7.
84 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.21 (s,
1H)
【0053】[0053]
【化8】 [Chemical 8]
【0054】
ステップ2;3−メトキシ−2−ナフトエ酸
MeOH(100ml)中の3−メトキシ−2−ナフトエ酸メチル(6.28
g,29.10mmol)と水(10ml)の溶液を室温で1N NaOH溶液
(33.4ml,33.4mmol)で処理した。混合物を還流温度で3時間加
熱し、10%クエン酸溶液で酸性化した。得られた溶液をEtOAc(2×10
0ml)で抽出した。合併した有機層を飽和食塩水で洗い、乾燥(MgSO4 )
し、そして減圧濃縮した。残渣をヘキサンとこね、ヘキサンで数回洗い、白色固
体として3−メトキシ−2−ナフトエ酸(5.40g,92%)を得た。 1H−
NMR(DMSO−d6 )δ3.88(s,3H),7.34−7.41(m,
2H),7.49−7.54(m,1H),7.83(d,J=8.09Hz,
1H),7.91(d,J=8.09Hz,1H),8.19(s,1H),1
2.83(br s,1H)Step 2; 3-Methoxy-2-naphthoic acid Methyl 3-methoxy-2-naphthoate (6.28) in MeOH (100 ml).
g, 29.10 mmol) and water (10 ml) was treated with 1N NaOH solution (33.4 ml, 33.4 mmol) at room temperature. The mixture was heated at reflux temperature for 3 hours and acidified with 10% citric acid solution. The resulting solution was diluted with EtOAc (2 x 10
0 ml). The combined organic layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4 ).
And concentrated under reduced pressure. The residue was kneaded with hexane and washed several times with hexane to give 3-methoxy-2-naphthoic acid (5.40 g, 92%) as a white solid. 1 H-
NMR (DMSO-d 6) δ3.88 (s, 3H), 7.34-7.41 (m,
2H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.09Hz,
1H), 7.91 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 1
2.83 (br s, 1H)
【0055】[0055]
【化9】 [Chemical 9]
【0056】
ステップ3;2−(N−(カルボベンジルオキシ)アミノ−3−メトキシナフ
タレン
無水トルエン(70ml)中の3−メトキシ−2−ナフトエ酸(3.36g,1
6.6mmol)とEt3 N(2.59ml,18.6mmol)とEt3 N(
2.59ml,18.6mmol)の溶液を室温で15分かきまぜ、次にトルエ
ン(10ml)中のDPPA(5.12g,18.6mmol)の溶液でピペッ
トを使用して処理した。得られた混合物を80℃で2時間加熱した。混合物を室
温へ冷却後、ベンジルアルコール(2.06ml,20mmol)をシリンジを
用いて加えた。混合物を次に80℃へ一夜暖めた。得られた混合物を室温へ冷却
し、10%クエン酸溶液を加え、EtOAc(2×100ml)で抽出した。合
併した有機層を飽和食塩水で洗い、乾燥(MgSO4 )し、減圧濃縮した。残渣
をカラムクロマトグラフィーで精製し(14%EtOAc/86%エタノール)
、淡黄色オイルとして2−(N−カルボベンジルオキシ)アミノ−3−メトキシ
ナフタレン(5.1g,100%)を得た。 1H−NMR(DMSO−d6 )δ
3.89(s,3H),5.17(s,2H),7.27−7.44(m,8H
),7.72−7.75(m,2H),8.20(s,1H),8.76(s,
1H)Step 3; 2- (N- (carbobenzyloxy) amino-3-methoxynaphthalene 3-methoxy-2-naphthoic acid (3.36 g, 1) in anhydrous toluene (70 ml).
6.6 mmol) and Et 3 N (2.59 ml, 18.6 mmol) and Et 3 N (
A solution of 2.59 ml, 18.6 mmol) was stirred at room temperature for 15 minutes, then treated with a solution of DPPA (5.12 g, 18.6 mmol) in toluene (10 ml) using a pipette. The resulting mixture was heated at 80 ° C. for 2 hours. After cooling the mixture to room temperature, benzyl alcohol (2.06 ml, 20 mmol) was added using a syringe. The mixture was then warmed to 80 ° C overnight. The resulting mixture was cooled to room temperature, 10% citric acid solution was added and extracted with EtOAc (2 x 100 ml). The combined organic layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (14% EtOAc / 86% ethanol).
, 2- (N-carbobenzyloxy) amino-3-methoxynaphthalene (5.1 g, 100%) was obtained as a pale yellow oil. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ
3.89 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 7.27-7.44 (m, 8H
), 7.72-7.75 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.76 (s,
1H)
【0057】[0057]
【化10】 [Chemical 10]
【0058】
ステップ4;2−アミノ−3−メトキシナフタレン
EtOAc(70ml)中2−(N−(カルボベンジルオキシ)アミノ−3−
メトキシナフタレン(5.0g,16.3mmol)およびPd/C(0.5g
)のスラリーをH2 雰囲気下(バルーン)に室温で一夜維持した。得られた混合
物をセライトを通して濾過し、減圧濃縮してピンク色の粉末として2−アミノ−
3−メトキシナフタレン(2.40g,85%)を得た。 1H−NMR(DMS
O−d6 )δ3.86(s,3H),6.85(s,2H),7.04−7.1
6(m,2H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.56(d,J=
8.0Hz,1H);EI−MS m/z 173〔M+ 〕
A2.カルバミルピリジンの生成次いでアリールアミンとの求核性カップリング
を経由するω−カルバミルアニリンの合成。4(2−N−メチルカルバミ
ル−4−ピリジルオキシ)アニリンの合成。Step 4; 2-Amino-3-methoxynaphthalene 2- (N- (carbobenzyloxy) amino-3-in EtOAc (70 ml).
Methoxynaphthalene (5.0 g, 16.3 mmol) and Pd / C (0.5 g)
The slurry of 1.) was kept under a H 2 atmosphere (balloon) at room temperature overnight. The resulting mixture was filtered through Celite and concentrated under reduced pressure to give 2-amino- as a pink powder.
3-Methoxynaphthalene (2.40 g, 85%) was obtained. 1 H-NMR (DMS
O-d 6) δ3.86 (s , 3H), 6.85 (s, 2H), 7.04-7.1
6 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J =
8.0 Hz, 1 H); EI-MS m / z 173 [M + ] A2. Synthesis of ω-carbamylaniline via formation of carbamylpyridine and then nucleophilic coupling with arylamine. Synthesis of 4 (2-N-methylcarbamyl-4-pyridyloxy) aniline.
【0059】[0059]
【化11】 [Chemical 11]
【0060】
ステップ1a;Menisci反応を経由する4−クロロ−N−メチル−2−ピ
リジンカルボキサマイドの合成
注意:これは高度に危険な潜在的に爆発性の反応である。室温のN−メチルホル
ムアミド(250ml)中の4−クロロピリジン(10.0g)のかきまぜ溶液
へ、濃硫酸(3.55ml)を加えて発熱させた。この混合物へH2 O2 (H2
O中30%wt,17ml)ついでFeSO4 ・7H2 Oを加え、発熱させた。
得られた混合物を暗所で室温で1時間かきまぜ、次に4時間を要して45℃へゆ
っくり暖めた。発泡が静まった時、反応物を60℃で16時間加熱した。得られ
た不透明な褐色溶液をH2 O(700ml)次いで10%NaOH溶液で希釈し
た。得られた混合物をEtOAc(3×500ml)で抽出した。有機相を別々
に飽和食塩水(3×150ml)で洗い、合併し、乾燥(MgSO4 )し、Et
OAcの助けによりシリカゲルのパッドを通して濾過した。得られた褐色のオイ
ルをカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/50%ヘキサンから80%
EtOAc/20%ヘキサンまでの勾配)によって精製した。得られた黄色オイ
ルは0℃で72時間を要して結晶化し、4−クロロ−N−メチル−2−ピリジン
カルボサマイド(0.61g,5.3%)を得た。TLC(50%EtOAc/
50%ヘキサン)Rf0.50; 1H−NMR(CDCl3 )δ3.04(d,
J=5.1Hz,3H),7.43(dd,J=5.4,2.4Hz,1H),
7.96(br s,1H),8.21(s,1H),8.44(d,J=5.
1Hz,1H),CI−Ms m/z 173〔(M+H)+ 〕Step 1a; Synthesis of 4-chloro-N-methyl-2-pyridinecarboxamide via the Menisci reaction Note: This is a highly dangerous and potentially explosive reaction. To a stirred solution of 4-chloropyridine (10.0 g) in N-methylformamide (250 ml) at room temperature was added concentrated sulfuric acid (3.55 ml) to generate heat. To this mixture was added H 2 O 2 (30% wt in H 2 O, 17 ml) and then FeSO 4 .7H 2 O to generate heat.
The resulting mixture was stirred at room temperature in the dark for 1 hour and then slowly warmed to 45 ° C. over 4 hours. When the bubbling subsided, the reaction was heated at 60 ° C. for 16 hours. The resulting opaque brown solution was diluted with H 2 O (700 ml) then 10% NaOH solution. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 500 ml). The organic phases were washed separately with saturated brine (3 × 150 ml), combined, dried (MgSO 4 ) and Et.
Filtered through a pad of silica gel with the help of OAc. The resulting brown oil was subjected to column chromatography (50% EtOAc / 50% hexane to 80%
EtOAc / 20% hexanes gradient). The obtained yellow oil was crystallized at 0 ° C. for 72 hours to give 4-chloro-N-methyl-2-pyridinecarbosamide (0.61 g, 5.3%). TLC (50% EtOAc /
50% hexane) Rf 0.50; 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ 3.04 (d,
J = 5.1 Hz, 3 H), 7.43 (dd, J = 5.4, 2.4 Hz, 1 H),
7.96 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.
1 Hz, 1 H), CI-Ms m / z 173 [(M + H) + ].
【0061】[0061]
【化12】 [Chemical 12]
【0062】
ステップ1b;ピコリン酸を経由する4−クロロピリジン−2−カルボニルクロ
ライドHCl塩の合成
無水DMF(6.0ml)を40〜50℃の間でSOCl2 (180ml)へ
加えた。溶液をこの温度範囲内で10分かきまぜ、次にピコリン酸(60.0g
,487mmol)を少しづつ30分間に加えた。得られた溶液を72℃で(激
しくSO2 発生)16時間加熱すると黄色の固体沈澱が生じた。得られた混合物
を室温へ冷却し、トルエン(500ml)で希釈し、200mlへ濃縮した。こ
のトルエン添加/濃縮プロセスを2回繰り返した。得られた殆ど乾燥した残渣を
濾過し、固体をトルエン(2×200ml)で洗い、高真空下4時間乾燥し、黄
橙色固体として4−クロロピリジン−2−カルボニルクロライドHCl塩(92
.0g,89%)を得た。Step 1b; Synthesis of 4-chloropyridine-2-carbonyl chloride HCl salt via picolinic acid Anhydrous DMF (6.0 ml) was added to SOCl 2 (180 ml) at 40-50 ° C. Stir the solution within this temperature range for 10 minutes, then add picolinic acid (60.0 g
, 487 mmol) was added portionwise over 30 minutes. The resulting solution was heated at 72 ° C. (vigorous SO 2 evolution) for 16 hours producing a yellow solid precipitate. The resulting mixture was cooled to room temperature, diluted with toluene (500 ml) and concentrated to 200 ml. This toluene addition / concentration process was repeated twice. The resulting almost dry residue was filtered, the solid washed with toluene (2 × 200 ml) and dried under high vacuum for 4 hours to give 4-chloropyridine-2-carbonyl chloride HCl salt (92 as a yellow-orange solid.
. 0 g, 89%) was obtained.
【0063】[0063]
【化13】 [Chemical 13]
【0064】
ステップ2;4−クロロピリジン−2−カルボン酸メチルHCl塩の合成
無水DMF(10.0ml)を40〜48℃の間でSOCl2 (300ml)
へ加えた。溶液をこの温度範囲内で10分かきまぜ、次にピコリン酸(100g
,812mmol)を30分間で加えた。得られた溶液を72℃で(激しくSO 2
発生)16時間加熱すると黄色の固体が生成した。得られた混合物を室温へ冷
却し、トルエン(500ml)で希釈し、200mlへ濃縮した。トルエン添加
/濃縮プロセスを2回繰り返した。得られた殆ど乾燥した残渣を濾過し、固体を
トルエン(50ml)で洗い、高真空下4時間乾燥し、灰白色固体として4−ク
ロロピリジン−2−カルボニルクロライドHCl塩(27.2g,16%)を得
た。この物質は別に取って置いた。[0064]
Step 2; Synthesis of methyl 4-chloropyridine-2-carboxylic acid HCl salt
Anhydrous DMF (10.0 ml) was added to SOCl at 40-48 ° C.2(300 ml)
Added to. Stir the solution within this temperature range for 10 minutes, then add picolinic acid (100 g
, 812 mmol) was added over 30 minutes. The resulting solution was stirred at 72 ° C (severely SO 2
Evolution) Heating for 16 hours produced a yellow solid. Cool the resulting mixture to room temperature.
It was then diluted with toluene (500 ml) and concentrated to 200 ml. Toluene addition
/ The concentration process was repeated twice. The almost dry residue obtained is filtered to remove solids.
Wash with toluene (50 ml) and dry under high vacuum for 4 hours to give an off-white solid.
Obtained loropyridine-2-carbonyl chloride HCl salt (27.2 g, 16%)
It was This material was set aside.
【0065】
赤色の濾液へMeOH(200ml)へ内温を55℃に保つ速度で加えた。内
容物を室温で45分かきまぜ、5℃へ冷却し、Et2 O(200ml)を滴下し
て処理した。得られた固体を濾過し、Et2 O(200ml)で洗い、減圧下3
5℃で乾燥し、4−クロロピリジン−2−カルボン酸メチルHCl塩を白色固体
(110g,65%)として得た。mp108−112℃; 1H−NMR(CD
SO−d6 )δ3.88(s,3H),7.82(dd,J=5.5,2.2H
z,1H),8.08(d,J=2.2Hz,1H),8.68(d,J=5.
5Hz,1H),10.68(br s,1H),;HPLC ES−MS m
/z 178〔(M+H)+ 〕MeOH (200 ml) was added to the red filtrate at a rate to keep the internal temperature at 55 ° C. The contents were stirred at room temperature for 45 minutes, cooled to 5 ° C. and treated with Et 2 O (200 ml) dropwise. The solid obtained was filtered, washed with Et 2 O (200 ml) and concentrated under reduced pressure 3
Drying at 5 ° C. gave 4-chloropyridine-2-carboxylic acid methyl HCl salt as a white solid (110 g, 65%). mp108-112 ° C; 1 H-NMR (CD
SO-d 6 ) δ3.88 (s, 3H), 7.82 (dd, J = 5.5, 2.2H)
z, 1H), 8.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 5.
5 Hz, 1H), 10.68 (brs, 1H) ,; HPLC ES-MS m.
/ Z 178 [(M + H) + ]
【0066】[0066]
【化14】 [Chemical 14]
【0067】
ステップ3a;4−クロロ−2−ピリジン−2−カルボン酸メチルから4−クロ
ロ−N−メチル−2−ピリジンカルボキサマイドの合成
0℃のMeOH(75ml)中の4−クロロ−2−ピリジンカルボン酸メチル
HCl塩(89.0g,428mmol)の懸濁液をTHF(lL)中の2.0
Mメチルアミン溶液で内温を5℃以下に保つ速度で処理した。得られた混合物を
3℃で5時間貯え、次に減圧濃縮した。得られた固体をEtOAc(1L)に懸
濁し、濾過した。濾液を飽和食塩水(500ml)で洗い、乾燥し(MgSO4
),減圧濃縮して淡黄色結晶として4−クロロ−N−メチル−2−ピリジンカル
ボキサマイド(71.2g,97%)を得た。mp 41−43℃; 1H−NM
R(DMSO−d6 )δ2.81(s,3H),7.74(dd,J=5.1,
2.2Hz,1H),8.00(d,J=2.2,1H),8.61(d,J=
5.1Hz,1H),8.85(brd,1H);CI−MS m/z 〔(M
+H)+ 〕Step 3a; Synthesis of 4-chloro-N-methyl-2-pyridinecarboxamide from methyl 4-chloro-2-pyridine-2-carboxylate 4-chloro- in 0 ° C MeOH (75ml). A suspension of methyl 2-pyridinecarboxylic acid HCl salt (89.0 g, 428 mmol) in THF (1 L) was added to 2.0.
It was treated with an M methylamine solution at a rate to keep the internal temperature at 5 ° C or lower. The resulting mixture was stored at 3 ° C for 5 hours and then concentrated under reduced pressure. The resulting solid was suspended in EtOAc (1 L) and filtered. The filtrate was washed with saturated brine (500 ml), dried (MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure to give 4-chloro-N-methyl-2-pyridinecarboxamide (71.2 g, 97%) as pale yellow crystals. It was mp 41-43 ° C; 1 H-NM
R (DMSO-d 6 ) δ2.81 (s, 3H), 7.74 (dd, J = 5.1)
2.2 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 2.2, 1 H), 8.61 (d, J =
5.1 Hz, 1H), 8.85 (brd, 1H); CI-MS m / z [(M
+ H) + ]
【0068】[0068]
【化15】 [Chemical 15]
【0069】
ステップ3b;4−クロロピリジン−2−カルボニルクロライドから4−クロロ
−N−メチル−2−ピリジンカルボキサマイドの合成
4−クロロピリジン−2−カルボニルクロライドHCl塩(7.0g,32.
95mmol)を少しづつTHF(100ml)中の2.0Mメチルアミン溶液
とMeOH(20ml)の0℃の混合液へ加えた。得られた混合物を3℃で4時
間放置し、次に減圧濃縮した。得られた殆ど乾燥した固体をEtOAc(100
ml)に懸濁し、濾過した。濾液を飽和NaCl溶液(2×100ml)で洗い
、乾燥(MgSO4 )し、減圧濃縮して黄色結晶として4−クロロ−N−メチル
−3−ピリジンカルボキサマイド(4.95g,88%)を得た。mp37−4
0℃Step 3b; Synthesis of 4-chloro-N-methyl-2-pyridinecarboxamide from 4-chloropyridine-2-carbonyl chloride 4-Chloropyridine-2-carbonyl chloride HCl salt (7.0 g, 32.
95 mmol) was added portionwise to a mixture of 2.0 M methylamine solution in THF (100 ml) and MeOH (20 ml) at 0 ° C. The resulting mixture was left at 3 ° C. for 4 hours and then concentrated under reduced pressure. The resulting almost dry solid was taken up in EtOAc (100
ml) and filtered. The filtrate was washed with saturated NaCl solution (2 × 100 ml), dried (MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure to give 4-chloro-N-methyl-3-pyridinecarboxamide (4.95 g, 88%) as yellow crystals. Obtained. mp37-4
0 ° C
【0070】[0070]
【化16】 [Chemical 16]
【0071】
ステップ4;4−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)ア
ニリンの合成
無水DMF(150ml)中の4−アミノフェノール(9.60g,88.0
mmol)の溶液をカリウムt−ブトキサイド(10.29g,91.7mmo
l)で処理し、赤味の褐色混合物を室温で2時間かきまぜた。中味を4−クロロ
−N−メチル−2−ピリジンカルボキサマイド(15.0g,87.9mmol
)とK2 CO3 (6.50g,47.0mmol)で処理し、80℃で8時間加
熱した。混合物を室温で冷却し、EtOAc(500ml)と飽和食塩水(50
0ml)の間に分配した。水相をEtOAcで逆抽出した。合併した有機層を飽
和食塩水(4×1000ml)で洗い、乾燥(MgSO4 )し、減圧濃縮した。
得られた固体を減圧下35℃で3時間乾燥し、明るい褐色固体として4−(2−
(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)アニリンを得た。 1H−N
MR(DMSO−d6 )δ2.77(d,J=4.8Hz,3H),5.17(
br s,2H),6.64,6.86(AA’BB’quartet,J=8
.4Hz,4H),7.06(dd,J=5.5,2.5Hz,1H),7.3
3(d,J=2.5Hz,1H),8.44(d,J=5.5Hz,1H),8
.73(br d,1H);HPLC ES−MS m/z 〔(M+H)+ 〕Step 4; Synthesis of 4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline 4-aminophenol (9.60 g, 88.0) in anhydrous DMF (150 ml).
mmol) solution of potassium t-butoxide (10.29 g, 91.7 mmo).
and the reddish brown mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The contents of 4-chloro-N-methyl-2-pyridinecarboxamide (15.0 g, 87.9 mmol)
) And K 2 CO 3 (6.50 g, 47.0 mmol) and heated at 80 ° C. for 8 hours. The mixture was cooled at room temperature, EtOAc (500 ml) and saturated brine (50
0 ml). The aqueous phase was back extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with saturated brine (4 × 1000 ml), dried (MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure.
The obtained solid was dried under reduced pressure at 35 ° C. for 3 hours to give 4- (2-
(N-Methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline was obtained. 1 H-N
MR (DMSO-d 6 ) δ2.77 (d, J = 4.8Hz, 3H), 5.17 (
br s, 2H), 6.64, 6.86 (AA'BB'quartet, J = 8).
. 4Hz, 4H), 7.06 (dd, J = 5.5, 2.5Hz, 1H), 7.3
3 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8
. 73 (br d, 1H); HPLC ES-MS m / z [(M + H) + ].
【0072】 A3.求核性芳香族付加次いでニトロアレーン還元によるアニリン合成の一般的 方法。5−(4−アミノフェノキシ)イソインドリン−1,3−ジオンの 合成。[0072] A3. General aniline synthesis by nucleophilic aromatic addition followed by nitroarene reduction. Method. Of 5- (4-aminophenoxy) isoindoline-1,3-dione Synthetic.
【0073】[0073]
【化17】 [Chemical 17]
【0074】
ステップ1;5−ヒドロキシイソインドリン−1,3−ジオンの合成
濃AcOH(25ml)中の炭酸アンモニウム(5.28g,54.9mmo
l)混合物へ4−ヒドロキシフタル酸(5.0g,27.45mmol)をゆっ
くり加えた。得られた混合物を120℃で45分加熱し、次に明黄色透明混合物
を160℃で2時間加熱した。得られた混合物を160℃に保ち、約15mlに
濃縮し、次に室温へ冷却し、1N NaOH溶液でpH10へ調節した。この混
合物を0℃へ冷却し、1N HCl溶液を用いてpH5へゆっくり酸性化した。
得られた沈澱を濾過し集め、減圧乾燥して生成物として淡黄色粉末として5−ヒ
ドロキシイソインドリン1,3−ジオン(3.24g,72%)を得た。 1H−
NMR(DMSO−d6 )δ7.00−7.03(m,2H),7.56(d,
J=9.3Hz,1H)Step 1: Synthesis of 5-hydroxyisoindoline-1,3-dione Ammonium carbonate (5.28 g, 54.9 mmo in concentrated AcOH (25 ml).
l) 4-Hydroxyphthalic acid (5.0 g, 27.45 mmol) was slowly added to the mixture. The resulting mixture was heated at 120 ° C. for 45 minutes, then the bright yellow clear mixture was heated at 160 ° C. for 2 hours. The resulting mixture was kept at 160 ° C., concentrated to about 15 ml, then cooled to room temperature and adjusted to pH 10 with 1N NaOH solution. The mixture was cooled to 0 ° C. and slowly acidified to pH 5 with 1N HCl solution.
The obtained precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain 5-hydroxyisoindoline 1,3-dione (3.24 g, 72%) as a pale yellow powder as a product. 1 H-
NMR (DMSO-d 6) δ7.00-7.03 (m, 2H), 7.56 (d,
J = 9.3Hz, 1H)
【0075】[0075]
【化18】 [Chemical 18]
【0076】
ステップ2;5−(4−ニトロフェノキシ)イソインドリン−1,3−ジオンの
合成
室温のDMF(40ml)中のNaH(1.1g,44.9mmol)の攪拌
下のスラリーへ、DMF(40ml)中の5−ヒドロキシイソインドリン−1,
3−ジオン(3.2g,19.6mmol)の溶液を滴下した。明黄緑色混合物
を室温へ戻し、1時間かきまぜ、次に1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(2.
67g,18.7mmol)を3〜4分割してシリンジを用いて加えた。得られ
た混合物を一夜70℃で加熱し、次に室温へ冷却し、水(150ml)でゆっく
り希釈し、EtOAc(2×100ml)で抽出した。合併した有機層を乾燥(
MgSO4 )し、減圧濃縮して黄色固体として5−(4−ニトロフェノキシ)イ
ソインドリン−1,3−ジオン(3.3g,62%)を得た。TLC(30%E
tOAc/70%ヘキサン)Rf0.28; 1H−NMR(DMSO−d6 )δ
7.32(d,J=12Hz,2H),7.52−7.57(m,2H),7.
89(d,J=7.8Hz,1H),8.29(d,J=9Hz,2H),11
.43(br s,1H);CI−MS m/z 〔(M+H)+ ,100%〕Step 2; Synthesis of 5- (4-nitrophenoxy) isoindoline-1,3-dione DMF to a stirred slurry of NaH (1.1 g, 44.9 mmol) in DMF (40 ml) at room temperature. 5-hydroxyisoindoline-1, in (40 ml)
A solution of 3-dione (3.2 g, 19.6 mmol) was added dropwise. The light yellow-green mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 1 hour, then 1-fluoro-4-nitrobenzene (2.
67 g, 18.7 mmol) was added in 3-4 portions using a syringe. The resulting mixture was heated at 70 ° C. overnight, then cooled to room temperature, slowly diluted with water (150 ml) and extracted with EtOAc (2 × 100 ml). Dry the combined organic layer (
MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure to give 5- (4-nitrophenoxy) isoindoline-1,3-dione (3.3 g, 62%) as a yellow solid. TLC (30% E
tOAc / 70% hexane) Rf 0.28; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ
7.32 (d, J = 12 Hz, 2H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.
89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 9 Hz, 2H), 11
. 43 (br s, 1H); CI-MS m / z [(M + H) + , 100%].
【0077】[0077]
【化19】 [Chemical 19]
【0078】
ステップ3;5−(4−アミノフェノキシ)イソインドリン1,3−ジオンの合
成
濃AcOH(12ml)および水(0.1ml)中の5−(4−ニトロフェノ
キシ)イソインドリン−1,3−ジオン(0.6g,2.11mmol)の溶液
をアルゴン流下かきまぜ、その間鉄粉(0.59g,55.9mmol)をゆっ
くり加えた。この混合物を室温で72時間かきまぜ、次に水(25ml)で希釈
し、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合併した有機層を乾燥(MgSO 4
)し、減圧濃縮して褐色固体として5−(4−アミノフェノキシ)イソインド
リン−1,3−ジオン(0.4g,75%)を得た。TLC(50%EtOAc
/50%ヘキサン)Rf0z27; 1H−NMR(DMSO−d6 )δ5.14
(br s,2H),6.62(d,J=8.7Hz,2H),6.84(d,
J=8.7Hz,2H),7.03(d,J=2.1Hz,1H),7.23(
dd,1H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),11.02(s,1H
);HPLC ES−MS m/z 255〔(M+H)+ ,100%〕[0078]
Step 3; Combination of 5- (4-aminophenoxy) isoindoline 1,3-dione
Success
5- (4-nitropheno) in concentrated AcOH (12 ml) and water (0.1 ml).
Xy) a solution of isoindoline-1,3-dione (0.6 g, 2.11 mmol)
Stir under argon flow, while stirring iron powder (0.59 g, 55.9 mmol).
I added it. Stir this mixture at room temperature for 72 hours, then dilute with water (25 ml).
And extracted with EtOAc (3 × 50 ml). The combined organic layer is dried (MgSO 4 Four
) And concentrated under reduced pressure to give 5- (4-aminophenoxy) isoindo as a brown solid.
Phosphorus-1,3-dione (0.4 g, 75%) was obtained. TLC (50% EtOAc
/ 50% hexane) Rf0z27;11 H-NMR (DMSO-d6) Δ5.14
(Br s, 2H), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d,
J = 8.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.23 (
dd, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.02 (s, 1H)
); HPLC ES-MS m / z 255 [(M + H)+, 100%]
【0079】 A4.ピロリルアニリン合成の一般的方法。5−t−ブチル−2−(2,5−ジ メチルピロリル)アニリンの合成。[0079] A4. General method for the synthesis of pyrrolylaniline. 5-t-butyl-2- (2,5-di Synthesis of (methylpyrrolyl) aniline.
【0080】[0080]
【化20】 [Chemical 20]
【0081】
ステップ1;1−(4−t−ブチル−2−ニトロフェニル)−2,5−ジメチル
ピロールの合成
シクロヘキサン(10ml)中の2−ニトロ−4−t−ブチルアニリン(0.
5g,2.57mmol)の溶液へ攪拌下シリンジを用いてAcOH(0.1m
l)とアセトニルアセトン(0.299g,2.63mmol)を加えた。反応
混合物を120℃で72時間揮発分を共沸除去しながら加熱した。反応混合物を
室温へ冷却し、CH2 Cl2 (10ml)で希釈し、1N HCl(15ml)
,1N NaOH溶液(15ml)および飽和食塩水(15ml)で順次洗い、
乾燥(MgSO4 )し、減圧濃縮した。得られたオレンジ褐色の固体をカラムク
ロマトグラフィー(60gSiO2 ;67EtOAc/94%ヘキサンから25
%EtOAc/75%ヘキサンまでの勾配)によって精製し、橙黄色固体として
1−(4−t−ブチル−2−ニトロフェニル)−2,5−ジメチルピロール(0
.34g,49%)を得た。TLC(15%EtOAc/85%ヘキサン)Rf
0.67; 1H−NMR(CDCl3 )δ1.34(s,9H),1.89(s
,6H),5.84(s,2H),7.19−7.24(m,1H),7.62
(dd,1H),7.88(d,J=2.4Hz,1H);CI−MS m/z
273〔(M+H)+ ,50%〕Step 1; Synthesis of 1- (4-t-butyl-2-nitrophenyl) -2,5-dimethylpyrrole 2-Nitro-4-t-butylaniline (0..m) in cyclohexane (10 ml).
AcOH (0.1 m) into a solution of 5 g, 2.57 mmol) with stirring using a syringe.
1) and acetonylacetone (0.299 g, 2.63 mmol) were added. The reaction mixture was heated at 120 ° C. for 72 hours while azeotropically removing volatiles. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with CH 2 Cl 2 (10 ml) and 1N HCl (15 ml).
, Sequentially washed with 1N NaOH solution (15 ml) and saturated saline solution (15 ml),
It was dried (MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure. The orange-brown solid obtained was subjected to column chromatography (60 g SiO 2 ; 67 EtOAc / 94% hexane to 25
% EtOAc / gradient to 75% hexanes) and 1- (4-t-butyl-2-nitrophenyl) -2,5-dimethylpyrrole (0 as an orange-yellow solid.
. 34 g, 49%) was obtained. TLC (15% EtOAc / 85% hexane) Rf
0.67; 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ1.34 (s, 9H), 1.89 (s
, 6H), 5.84 (s, 2H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.62.
(Dd, 1H), 7.88 (d, J = 2.4Hz, 1H); CI-MS m / z
273 [(M + H) + , 50%]
【0082】[0082]
【化21】 [Chemical 21]
【0083】
ステップ2;5−t−ブチル−2−(2,5−ジメチルピロリル)アニリンの合
成
H2 雰囲気(バルーン)下の1−(4−t−ブチル−2−ニトロフェニル)−
2,5−ジメチルピロール(0.341g,1.25mmol)と、10%Pd
/C(0.056g)と、EtOAc(50ml)のスラリーを72時間かきま
ぜ、次にセライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮し、黄色固体とし
て5−t−ブチル−2−(2,5−ジメチルピロリル)アニリン(0.30g,
99%)を得た。TLC(10%EtOAc/90%ヘキサン)Rf0.43;
1H−NMR(DMSO−d6 )δ1.28(s,9H),1.87−1.91
(m,8H),5.85(br s,2H),6.73−6.96(m,3H)
,7.28(br s,1H)Step 2; Synthesis of 5-t-butyl-2- (2,5-dimethylpyrrolyl) aniline 1- (4-t-butyl-2-nitrophenyl) -under H 2 atmosphere (balloon).
2,5-Dimethylpyrrole (0.341 g, 1.25 mmol) and 10% Pd
A slurry of / C (0.056 g) and EtOAc (50 ml) was stirred for 72 hours then filtered through a pad of Celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give 5-t-butyl-2- (2,5-dimethylpyrrolyl) aniline as a yellow solid (0.30 g,
99%). TLC (10% EtOAc / 90% hexane) Rf 0.43;
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 1.28 (s, 9H), 1.87-1.91.
(M, 8H), 5.85 (br s, 2H), 6.73-6.96 (m, 3H)
, 7.28 (br s, 1H)
【0084】 A5.求核芳香族置換によるアニリン類からアニリン類の一般的合成方法。4− (2−N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)−2−メチルア ニリン塩酸塩の合成。[0084] A5. General method for the synthesis of anilines from anilines by nucleophilic aromatic substitution. 4- (2-N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -2-methyla Synthesis of niline hydrochloride.
【0085】[0085]
【化22】 [Chemical formula 22]
【0086】
乾燥ジメチルアセタミド(75ml)中の4−アミノ−3−メチルフェノール
(5.45g,44.25mmol)の溶液をカリウムt−ブトキサイド(10
.86g,96.77mmol)で処理し、黒色混合物をフラスコが室温になる
まで室温でかきまぜた。次に中味を4−クロロ−N−メチル−2−ピリジンカル
ボキサマイド(方法A2,ステップ3b;7.52g,44.2mmol)で処
理し、110℃で8時間加熱した。混合物を室温へ冷却し、水(75ml)で希
釈した。有機層をEtOAc(5×100ml)で抽出した。合併した有機層を
飽和食塩水(200ml)で洗い、乾燥(MgSO4 )し、減圧濃縮した。残渣
の黒色オイルをEt2 O(50ml)で処理し、超音波処理した。次に溶液をH
Cl(Et2 O中1M,100ml)で処理し、室温で5分攪拌した。得られた
暗ピンク色固体(7.04g,24.1mmol)を溶液から濾取し、使用前0
℃で嫌気性条件下で貯蔵した。 1H−NMR(DMSO−d6 )δ2.41(s
,3H),2.78(d,J=4.4Hz,3H),4.93(br s,2H
),7.19(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),7.23(dd,J=
5.5,2.6Hz,1H),7.26(d,J=2.6Hz,1H),7.5
5(d,J=2.6Hz,1H),7.64(d,J=8.8Hz,1H),8
.55(d,J=5.9Hz,1H),8.99(q,J=4.8Hz,1H)A solution of 4-amino-3-methylphenol (5.45 g, 44.25 mmol) in dry dimethylacetamide (75 ml) was added with potassium t-butoxide (10).
. 86 g, 96.77 mmol) and the black mixture was stirred at room temperature until the flask was at room temperature. The contents were then treated with 4-chloro-N-methyl-2-pyridinecarboxamide (Method A2, Step 3b; 7.52g, 44.2mmol) and heated at 110 ° C for 8 hours. The mixture was cooled to room temperature and diluted with water (75 ml). The organic layer was extracted with EtOAc (5 x 100 ml). The combined organic layer was washed with saturated brine (200 ml), dried (MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure. The residual black oil was treated with Et 2 O (50 ml) and sonicated. Then add the solution to H
Treated with Cl (1M in Et 2 O, 100 ml) and stirred at room temperature for 5 minutes. The resulting dark pink solid (7.04 g, 24.1 mmol) was filtered from the solution and used 0
Stored under anaerobic conditions at ° C. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ2.41 (s
, 3H), 2.78 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 4.93 (br s, 2H)
), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J =
5.5, 2.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.5
5 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8
. 55 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.99 (q, J = 4.8 Hz, 1H)
【0087】 A6.N−保護、求核芳香族置換および脱保護によるヒドロキシアニリン類から アニリン類の一般的合成方法。4−(2−(N−メチルカルバモイル)− 4−ピリジルオキシ)−2−クロロアニリンの合成。[0087] A6. From hydroxyanilines by N-protection, nucleophilic aromatic substitution and deprotection General method for the synthesis of anilines. 4- (2- (N-methylcarbamoyl)- Synthesis of 4-pyridyloxy) -2-chloroaniline.
【0088】[0088]
【化23】 [Chemical formula 23]
【0089】
ステップ1;3−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)フ
ェノールの合成
鉄(3.24g,58.00mmol)をかきまぜながらTFA(200ml
)へ加えた。このスラリーへ2−クロロ−4−ニトロフェノール(10.0g,
58.0mmol)と無水トリフルオロ酢酸(20ml)を加えた。この灰色ス
ラリーを室温で6日かきまぜた。溶液から鉄を濾過し、残りの物質を減圧濃縮し
た。得られた灰色固体を水(20ml)に溶かした。得られた黄色の溶液へ飽和
NaHCO3 溶液(50ml)を加えた。溶液から沈澱した固体は除去した。生
成物が溶液から見えるように分離するまで(ミニバイアルを使用して決定)濾液
をNaHCO3 溶液で処理した。僅かに濁った黄色溶液をEtOAc(3×12
5ml)で抽出した。合併した有機層を飽和NaCl溶液(125ml)で洗い
、乾燥(MgSO4 )し、減圧濃縮した。 1H−NMRはニトロフェノール出発
物質と、所望生成物3−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミ
ノ)フェノールの1:1比であることを示した。粗製物質をさらに精製すること
なく次のステップに用いた。Step 1; Synthesis of 3-chloro-4- (2,2,2-trifluoroacetylamino) phenol TFA (200 ml while stirring iron (3.24 g, 58.00 mmol)
) Was added. 2-Chloro-4-nitrophenol (10.0 g,
58.0 mmol) and trifluoroacetic anhydride (20 ml) were added. This gray slurry was stirred at room temperature for 6 days. Iron was filtered from the solution and the remaining material was concentrated under reduced pressure. The gray solid obtained was dissolved in water (20 ml). To the resulting yellow solution was added saturated NaHCO 3 solution (50 ml). The solid that precipitated from the solution was removed. The filtrate was treated with NaHCO 3 solution until the product visibly separated from the solution (determined using mini vials). The slightly cloudy yellow solution was washed with EtOAc (3 x 12
5 ml). The combined organic layers were washed with saturated NaCl solution (125 ml), dried (MgSO 4), and concentrated under reduced pressure. 1 H-NMR showed a 1: 1 ratio of nitrophenol starting material to the desired product 3-chloro-4- (2,2,2-trifluoroacetylamino) phenol. The crude material was used in the next step without further purification.
【0090】[0090]
【化24】 [Chemical formula 24]
【0091】
ステップ2;4−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)−
2−クロロフェニル(2,2,2−トリフルオロ)アセタミドの合
成
乾燥ジメチルアセタミド(50ml)中の粗製3−クロロ−4−(2,2,2
−トリフルオロアセチルアミノ)フェノール(5.62g,23.46mmol
)の溶液をカリウムt−ブトキサイド(5.16g,45.98mmol)で処
理し、褐黒色混合物をフラスコが室温へ冷めるまで室温でかきまぜる。得られた
混合物を4−クロロ−N−メチル−2−ピリジンカルボキサマイド(方法A2,
ステップ3b;1.99g,11.7mmol)で処理し、100℃でアルゴン
下4日加熱した。黒色の反応混合物を室温へ冷却し、次に冷水(100ml)へ
注いだ。混合物をEtOAc(3×75ml)で抽出し、合併した有機層を減圧
濃縮した。残渣の褐色オイルをカラムグロマトグラフィー(20%EtOAc/
石油エーテルから40%EtOAc/石油エーテルまでの勾配)により精製し、
黄色固体として4−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)
−2−クロロフェニル−(2,2,2−トリフルオロ)アセタミド(8.59g
,23.0mmol)を得た。Step 2; Synthesis of 4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -2-chlorophenyl (2,2,2-trifluoro) acetamide in dry dimethylacetamide (50 ml) Crude 3-chloro-4- (2,2,2
-Trifluoroacetylamino) phenol (5.62 g, 23.46 mmol
) Is treated with potassium t-butoxide (5.16 g, 45.98 mmol) and the brown-black mixture is stirred at room temperature until the flask has cooled to room temperature. The resulting mixture was treated with 4-chloro-N-methyl-2-pyridinecarboxamide (Method A2.
Step 3b; 1.99 g, 11.7 mmol) and heated at 100 ° C. under argon for 4 days. The black reaction mixture was cooled to room temperature and then poured into cold water (100 ml). The mixture was extracted with EtOAc (3 x 75 ml) and the combined organic layers were concentrated under reduced pressure. The residual brown oil was subjected to column chromatography (20% EtOAc /
Gradient from petroleum ether to 40% EtOAc / petroleum ether),
4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) as a yellow solid
-2-Chlorophenyl- (2,2,2-trifluoro) acetamide (8.59 g)
, 23.0 mmol) was obtained.
【0092】[0092]
【化25】 [Chemical 25]
【0093】
ステップ3;4−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)−
2−クロロアニリンの合成
乾燥4−ジオキサン(20ml)中の粗製4−(2−(N−メチルカルバモイ
ル)−4−ピリジルオキシ)−2−クロロフェニル−(2,2,2−トルフルオ
ロ)アセタミド(8.59g,23.0mmol)溶液を1N NaOH溶液(
20ml)で処理した。この褐色溶液を8時間攪拌し、この溶液へEtOAc(
40ml)を加えた。緑色の有機層をEtOAc(3×40ml)で抽出し、そ
して溶媒を濃縮し、放置により固化する緑色オイルとして4−(2−(N−メチ
ルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)−2−クロロアニリン(2.86g,
10.30mmol)を得た。 1H−NMR(DMSO−d6 )δ2.77(d
,J=4.8Hz,3H),5.51(s,2H),6.60(dd,J=8.
5,2.6Hz,1H),6.76(d,J=2.6,1H),7.03(d,
J=8.5Hz,1H),7.07(dd,J=5.5,2.6Hz,1H),
7.27(d,J=2.6Hz,1H),8.46(d,J=5.5Hz,1H
),8.75(q,J=4.8Hz,1H)Step 3; Synthesis of 4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -2-chloroaniline Crude 4- (2- (N-methylcarbamoyl) in dry 4-dioxane (20 ml). ) -4-Pyridyloxy) -2-chlorophenyl- (2,2,2-tolufluoro) acetamide (8.59 g, 23.0 mmol) solution in 1N NaOH solution (
20 ml). The brown solution was stirred for 8 hours, and to this solution EtOAc (
40 ml) was added. The green organic layer was extracted with EtOAc (3 x 40 ml) and the solvent was concentrated and 4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -2-chloroaniline as a green oil which solidified on standing. (2.86g,
10.30 mmol) was obtained. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 2.77 (d
, J = 4.8 Hz, 3 H), 5.51 (s, 2 H), 6.60 (dd, J = 8.
5, 2.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.6, 1H), 7.03 (d,
J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 5.5, 2.6 Hz, 1H),
7.27 (d, J = 2.6Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.5Hz, 1H
), 8.75 (q, J = 4.8 Hz, 1H)
【0094】 A7.アシル化アニリンの脱保護のための一般的方法。4−クロロ−2−メトキ シ−5−(トリフルオロメチル)アニリンの合成。[0094] A7. General method for deprotection of acylated anilines. 4-chloro-2-methoki Synthesis of Ci-5- (trifluoromethyl) aniline.
【0095】[0095]
【化26】 [Chemical formula 26]
【0096】
6M HCl溶液(24ml)中の3−クロロ−6−(N−アセチル)−4−
(トリフルオロメチル)アニソール(4.00g,14.95mmol)を還流
温度へ1時間加熱した。得られた溶液を室温へ冷却し、その間に僅かに固化した
。得られた混合物を水(20ml)で希釈し、溶液が塩基性になるまで固体Na
OHと飽和NaHCO3 溶液の混合物で処理した。有機層をCH2 Cl2 (3×
50ml)で抽出し、合併した有機層を乾燥(MgSO4 )し、減圧濃縮し、褐
色オイルとして4−クロロ−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)アニリ
ン(3.20g,14.2mmol)を得た。 1H−NMR(DMSO−d6 )
δ3.84(s,3H),5.30(s,2H),7.01(s,2H)
A8.ω−アルコキシ−ω−カルボキシフェニルアニリンの一般的合成法。4−
(3−(N−メチルカルバモイル)−4−メトキシフェノキシ)アニリン
の合成。3-Chloro-6- (N-acetyl) -4-in 6M HCl solution (24 ml)
(Trifluoromethyl) anisole (4.00 g, 14.95 mmol) was heated to reflux temperature for 1 hour. The resulting solution was cooled to room temperature, during which time it solidified slightly. The resulting mixture was diluted with water (20 ml) and solid Na was added until the solution was basic.
It was treated with a mixture of OH and saturated NaHCO 3 solution. The organic layer was added to CH 2 Cl 2 (3 ×
50 ml), the combined organic layers were dried (MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure to give 4-chloro-2-methoxy-5- (trifluoromethyl) aniline as brown oil (3.20 g, 14.2 mmol). Got 1 H-NMR (DMSO-d 6 ).
δ3.84 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 7.01 (s, 2H) A8. General method for the synthesis of ω-alkoxy-ω-carboxyphenylanilines. Synthesis of 4- (3- (N-methylcarbamoyl) -4-methoxyphenoxy) aniline.
【0097】[0097]
【化27】 [Chemical 27]
【0098】
ステップ1;4−(3−メトキシカルボニル−4−メトキシフェノキシ)−1−
ニトロベンゼン
4−(3−カルボキシ−4−ヒドロキシフェノキシ)−1−ニトロベンゼン(
方法A13,ステップ1に記載したのと類似の態様で2,5−ジヒドロキシ安息
香酸から製造;12mmol)のアセトン(50ml)溶液へK2 CO3 (5g
)とジメチル硫酸(3.5ml)を加えた。得られた混合物を還流温度で一夜加
熱し、室温へ冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。得られた溶液を減圧
濃縮し、SiO2 に吸収し、カラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/5
0%ヘキサン)により精製し、黄色粉末として4−(3−メトキシカルボニル−
4−メトキシフェノキシ)−1−ニトロベンゼン(3g)を得た。mp115−
118℃Step 1; 4- (3-methoxycarbonyl-4-methoxyphenoxy) -1-nitrobenzene 4- (3-carboxy-4-hydroxyphenoxy) -1-nitrobenzene (
Prepared from 2,5-dihydroxybenzoic acid in an analogous manner to that described in Method A13, step 1; 12 mmol) in acetone (50 ml) in K 2 CO 3 (5 g).
) And dimethyl sulfate (3.5 ml) were added. The resulting mixture was heated at reflux temperature overnight, cooled to room temperature and filtered through a pad of Celite. The resulting solution was concentrated under reduced pressure, absorbed on SiO 2 and subjected to column chromatography (50% EtOAc / 5
0% hexane) to give 4- (3-methoxycarbonyl-) as a yellow powder.
4-Methoxyphenoxy) -1-nitrobenzene (3 g) was obtained. mp115-
118 ° C
【0099】[0099]
【化28】 [Chemical 28]
【0100】
ステップ2;4−(3−カルボキシ−4−メトキシフェノキシ)−1−ニトロベ
ンゼン
MeOH(45ml)中4−(3−メトキシカルボニル−4−メトキシフェノ
キシ)−1−ニトロベンゼン(1.2g)とKOH(0.33g)と水(5ml
)の混合物を室温で一夜攪拌し、次に還流温度で4時間加熱した。得られた混合
物を室温へ冷却し、減圧濃縮した。残渣を水(50ml)に溶かし、水性混合物
を1N HCl溶液で酸性とした。得られた混合物をEtOAc(50ml)で
抽出した。有機層を乾燥(MgSO4 )し、減圧濃縮して4−(3−カルボキシ
−4−メトキシフェノキシ)−1−ニトロベンゼン(1.04g)を得た。Step 2; 4- (3-Carboxy-4-methoxyphenoxy) -1-nitrobenzen 4- (3-methoxycarbonyl-4-methoxyphenoxy) -1-nitrobenzene (1.2 g) in MeOH (45 ml). And KOH (0.33g) and water (5ml
The mixture of) was stirred at room temperature overnight and then heated at reflux temperature for 4 hours. The resulting mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in water (50 ml) and the aqueous mixture was acidified with 1N HCl solution. The resulting mixture was extracted with EtOAc (50 ml). The organic layer was dried (MgSO 4), and concentrated under reduced pressure 4- (3-carboxy-4-methoxyphenoxy) -1-nitrobenzene (1.04 g).
【0101】[0101]
【化29】 [Chemical 29]
【0102】
ステップ3;4−(3−(N−メチルカルバモイル)−4−メトキシフェノキシ
)−1−ニトロベンゼン
CH2 Cl2 (12ml)中の4−(3−カルボキシ−4−メトキシフェノキ
シ)−1−ニトロベンゼン(0.50g,1.75mmol)溶液へSOCl2
(0.64ml,8.77mmol)を少しづつ加えた。得られた溶液を還流温
度で18時間加熱し、室温へ冷却し、減圧濃縮した。得られた黄色固体をCH2
Cl2 (3ml)に溶かし、得られた溶液をメチルアミン溶液(THF中2.0
M,3.5ml,7.03mmol)で少しづつ処理(注意:ガス発生)し、室
温で4時間かきまぜた。得られた混合物を1N NaOH溶液で処理し、CH2
Cl2 (23ml)で抽出した。有機層を乾燥し、減圧乾燥して黄色固体として
4−(3−N−メチルカルバモイル)−4−メトキシフェノキシ)−1−ニトロ
ベンゼン(0.50g,95%)を得た。Step 3; 4- (3- (N-methylcarbamoyl) -4-methoxyphenoxy) -1-nitrobenzene 4- (3-carboxy-4-methoxyphenoxy) -1 in CH 2 Cl 2 (12 ml). SOCl 2 (0.64 ml, 8.77 mmol) was added in small portions to a -nitrobenzene (0.50 g, 1.75 mmol) solution. The resulting solution was heated at reflux temperature for 18 hours, cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The yellow solid obtained was dissolved in CH 2 Cl 2 (3 ml) and the resulting solution was added to a methylamine solution (2.0% in THF).
M (3.5 ml, 7.03 mmol), and the mixture was treated little by little (caution: gas generation) and stirred at room temperature for 4 hours. The resulting mixture was treated with 1N NaOH solution and extracted with CH 2 Cl 2 (23 ml). The organic layer was dried and dried under reduced pressure to obtain 4- (3-N-methylcarbamoyl) -4-methoxyphenoxy) -1-nitrobenzene (0.50 g, 95%) as a yellow solid.
【0103】[0103]
【化30】 [Chemical 30]
【0104】
ステップ4;4−(3−(N−メチルカルバモイル)−4−メトキシフェノキシ
)アニリン
EtOH(55ml)中の4−(3−(N−メチルカルバモイル)−4−メト
キシフェノキシ)−1−ニトロベンゼン(0.78g,2.60mmol)と、
10%Pd/C(0.20g)のスラリーをH2 1気圧(バルーン)のもとで2
.5日攪拌し、セライトのパッドを通して濾過した。得られた溶液を減圧濃縮し
、灰白色固体として4−(3−(N−メチルカルバモイル)−4−メトキシフェ
ノキシ)アニリン(0.68g,96%)を得た。TLC(0.1%Et3 N/
99.9%EtOAc)Rf0.36
A9.ω−アルキルフタルイミド含有アニリンの一般的合成方法。5−(4−ア
ミノフェノキシ)−2−メチルイソインドリン−1,3−ジオンの合成。Step 4; 4- (3- (N-methylcarbamoyl) -4-methoxyphenoxy) aniline 4- (3- (N-methylcarbamoyl) -4-methoxyphenoxy) -1- in EtOH (55 ml). Nitrobenzene (0.78 g, 2.60 mmol),
2% of a slurry of 10% Pd / C (0.20 g) was added under 1 atmosphere of H 2 (balloon).
. Stir 5 days and filter through a pad of Celite. The obtained solution was concentrated under reduced pressure to obtain 4- (3- (N-methylcarbamoyl) -4-methoxyphenoxy) aniline (0.68 g, 96%) as an off-white solid. TLC (0.1% Et 3 N /
99.9% EtOAc) Rf 0.36 A9. General synthesis method of aniline containing ω-alkylphthalimide. Synthesis of 5- (4-aminophenoxy) -2-methylisoindoline-1,3-dione.
【0105】[0105]
【化31】
ステップ1;5−(4−ニトロフェノキシ)−2−メチルイソインドリン−1,
3−ジオンの合成
DMF(15ml)中5−(4−ニトロフェノキシ)イソインドリン−1,3
−ジオン(A3ステップ2;1.0g,3.52mmol)とNaH(0.13
g,5.27mmol)のスラリーを室温で1時間攪拌し、コウ化メチル(0.
3ml,4.57mmol)で処理した。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、
0℃へ冷却し、水(10ml)で処理した。得られた固体を集め、減圧乾燥し、
明黄色固体として5−(4−ニトロフェノキシ)−2−メチルイソインドリン−
1,3−ジオン(0.87g,83%)を得た。TLC(35%EtOAc/6
5%ヘキサン)Rf0.61[Chemical 31] Step 1; Synthesis of 5- (4-nitrophenoxy) -2-methylisoindoline-1,3-dione 5- (4-Nitrophenoxy) isoindoline-1,3 in DMF (15 ml).
-Dione (A3 step 2; 1.0 g, 3.52 mmol) and NaH (0.13
g, 5.27 mmol) was stirred at room temperature for 1 hour, and methyl kohdide (0.
3 ml, 4.57 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature overnight,
Cooled to 0 ° C. and treated with water (10 ml). The obtained solids were collected, dried under reduced pressure,
5- (4-nitrophenoxy) -2-methylisoindoline-as a light yellow solid
1,3-dione (0.87 g, 83%) was obtained. TLC (35% EtOAc / 6
5% hexane) Rf0.61
【0106】[0106]
【化32】 [Chemical 32]
【0107】
ステップ2;5−(4−アミノフェノキシ)−2−メチルイソインドリン−1,
3−ジオンの合成
MeOH中のニトロフェノキシ−2−メチルイソインドリン−1,3−ジオン
(0.87g,2.78mmol)と10%Pd/C(0.10g)のスラリー
をH2 1気圧(バルーン)下で一夜攪拌した。得られた混合物をセライトのパッ
ドを通して濾過し、減圧濃縮した。得られた黄色固体をEtOAc(3ml)に
溶かし、SiO2 の詰物を通して濾過し(60%EtOAc/40%ヘキサン)
黄色固体として5−(4−アミノフェノキシ)−2−メチルイソインドリン−1
,3−ジオン(0.67g,86%)を得た。TLC(40%EtOAc/60
%ヘキサン)Rf0.27Step 2; Synthesis of 5- (4-aminophenoxy) -2-methylisoindoline-1,3-dione Nitrophenoxy-2-methylisoindoline-1,3-dione (0.87 g, in MeOH) A slurry of 2.78 mmol) and 10% Pd / C (0.10 g) was stirred under 1 atmosphere of H 2 (balloon) overnight. The resulting mixture was filtered through a pad of Celite and concentrated under reduced pressure. The yellow solid obtained was dissolved in EtOAc (3 ml) and filtered through a pad of SiO 2 (60% EtOAc / 40% hexane).
5- (4-aminophenoxy) -2-methylisoindoline-1 as a yellow solid
, 3-dione (0.67 g, 86%) was obtained. TLC (40% EtOAc / 60
% Hexane) Rf 0.27
【0108】 A10.ω−アルコキシカルボニルアリール前駆体のアミンとの反応を経由する ω−カルバモイルアリールアニリン類の一般的合成法。4−(2−(N −(2−モルホリン−4−イルエチル)カルバモイル)ピリジルオキシ )アニリンの合成。[0108] A10. via the reaction of ω-alkoxycarbonylaryl precursors with amines General method for the synthesis of ω-carbamoylarylanilines. 4- (2- (N -(2-morpholin-4-ylethyl) carbamoyl) pyridyloxy ) Synthesis of aniline.
【0109】[0109]
【化33】 [Chemical 33]
【0110】
ステップ1;4−クロロ−2−(N−(2−モルホリン−4−イルエチル)カル
バモイル)ピリジンの合成
THF(20ml)中の4−クロロピリジン−2−カルボン酸メチルHCl塩
(方法A2,ステップ2;1.01g,4.86mmol)の溶液へ4(2−ア
ミノエチル)モルホリン(2.55ml,19.4mmol)を滴下し、得られ
た溶液を還流温度で20時間加熱し、室温へ冷却し、水(50ml)で処理した
。得られた混合物をEtOAc(50ml)で抽出した。有機層を乾燥(MgS
O4 )し、減圧濃縮し、黄色オイルとして4−クロロ−2−(N−(2−モルホ
リン−4−イルエチル)カルバモイルピリジン(1.25g,95%)を得た。
TLC(10%MeOH/90%EtOAc)Rf0.50Step 1; Synthesis of 4-chloro-2- (N- (2-morpholin-4-ylethyl) carbamoyl) pyridine 4-Chloropyridine-2-carboxylic acid methyl HCl salt in THF (20 ml) (method A2, Step 2; 1.01 g, 4.86 mmol) was added dropwise with 4 (2-aminoethyl) morpholine (2.55 ml, 19.4 mmol), and the resulting solution was heated at reflux temperature for 20 hours, Cooled to room temperature and treated with water (50 ml). The resulting mixture was extracted with EtOAc (50 ml). Dry the organic layer (MgS
O 4 ) and concentrated under reduced pressure to give 4-chloro-2- (N- (2-morpholin-4-ylethyl) carbamoylpyridine (1.25 g, 95%) as a yellow oil.
TLC (10% MeOH / 90% EtOAc) Rf 0.50
【0111】[0111]
【化34】 [Chemical 34]
【0112】
ステップ2;4−(2−(N−2−モルホリン−4−イルエチル)カルバモイル
)ピンジルオキシ)アニリンの合成
DMF(8ml)中の4−アミノフェノール(0.49g,4.52mmol
)とカリウムt−ブトキサイド(0.53g,4.75mmol)の溶液を室温
で2時間かきまぜ、次に4−クロロ−2−(N−(2−モルホリン−4−イルエ
チル)カルバモイル)ピリジン(1.22g,4.52mmol)およびK2 C
O3 (0.31g,2.26mmol)で順次処理した。得られた混合物を75
℃で一夜加熱し、室温へ冷却し、EtOAc(25ml)と飽和NaCl溶液(
25ml)の間に分離した。水相をEtOAc(25ml)で逆抽出し、合併し
た有機層を飽和NaCl溶液(3×25ml)で洗い、減圧濃縮した。得られた
褐色固体をカラムクロマトグラフィー(58g;100%EtOAcから25%
MeOH/75%EtOAcまでの勾配)により精製し、4−(2−(N−モル
ホリン−4−イルエチル)カルバモイル)ピリジルオキシ)アニリン(1.0g
,65%)を得た。TLC(10%MeOH/90%EtOAc)Rf0.32Step 2; Synthesis of 4- (2- (N-2-morpholin-4-ylethyl) carbamoyl) pindyloxy) aniline 4-aminophenol (0.49 g, 4.52 mmol) in DMF (8 ml).
) And potassium t-butoxide (0.53 g, 4.75 mmol) at room temperature for 2 hours, then 4-chloro-2- (N- (2-morpholin-4-ylethyl) carbamoyl) pyridine (1. 22 g, 4.52 mmol) and K 2 C
Sequential treatment with O 3 (0.31 g, 2.26 mmol). The mixture obtained is 75
Heat at ℃ overnight, cool to room temperature, and use EtOAc (25 ml) and saturated NaCl solution (
25 ml). The aqueous phase was back extracted with EtOAc (25 ml), the combined organic layers were washed with saturated NaCl solution (3 × 25 ml) and concentrated under reduced pressure. The resulting brown solid was subjected to column chromatography (58 g; 100% EtOAc to 25%
MeOH / 75% EtOAc gradient) and 4- (2- (N-morpholin-4-ylethyl) carbamoyl) pyridyloxy) aniline (1.0 g
, 65%). TLC (10% MeOH / 90% EtOAc) Rf 0.32
【0113】 A11.ニトロアレーンのアリールアミンへの一般的還元方法。4−(3−カル ボキシフェノキシ)アニリンの合成。[0113] A11. General method for reducing nitroarenes to arylamines. 4- (3-cal Synthesis of boxyphenoxy) aniline.
【0114】[0114]
【化35】
MeOH(120ml)中の4−(3−カルボキシフェノキシ)−1−ニトロ
ベンゼン(5.38g,20.7mmol)と10%Pd/C(0.50g)の
スラリーをH2 雰囲気下(バルーン)2日攪拌した。得られた混合物をセライト
のパッドを通して濾過し、減圧濃縮して4−(3−カルボキシフェノキシ)アニ
リンを褐色固体(2.26g,48%)として得た。TLC(10%MeOH/
90%CH2 Cl2 )Rf0.44(縞状)[Chemical 35] A slurry of 4- (3-carboxyphenoxy) -1-nitrobenzene (5.38 g, 20.7 mmol) and 10% Pd / C (0.50 g) in MeOH (120 ml) under H 2 atmosphere (balloon) for 2 days. It was stirred. The resulting mixture was filtered through a pad of Celite and concentrated under reduced pressure to give 4- (3-carboxyphenoxy) aniline as a brown solid (2.26g, 48%). TLC (10% MeOH /
90% CH 2 Cl 2 ) Rf 0.44 (striped)
【0115】 A12.イソインドリノン含有アニリンの一般的合成法。4−(1−オキソイソ インドリン−5−イルオキシ)アニリンの合成。[0115] A12. A general method for the synthesis of isoindolinone-containing anilines. 4- (1-oxoiso Synthesis of indoline-5-yloxy) aniline.
【0116】[0116]
【化36】 [Chemical 36]
【0117】
ステップ1;5−ヒドロキシイソインドリン−1−オンの合成
AcOH(500ml)中の5−ヒドロキシフタルイミド(19.8g,12
1mmol)溶液へ亜鉛末(47.6g,729mmol)をゆっくりと分けて
加え、次に混合物を還流温度で40分加熱し、熱時濾過し、減圧濃縮した。この
反応を同じスケールで繰り返し、合併した油状残渣をカラムクロマトグラフィー
(1.1kg SiO2 ;60%EtOAc/40%ヘキサンから25%MeO
H/75%EtOAcまでの勾配)により精製し、5−ヒドロキシイソインドリ
ン−1−オン(3.77g)を得た。TLC(100%EtOAc)Rf0.1
7;HPLC ES−MS m/z 〔(M+H)+ 〕Step 1; Synthesis of 5-Hydroxyisoindoline-1-one 5-Hydroxyphthalimide (19.8 g, 12 in AcOH (500 ml)
Zinc dust (47.6 g, 729 mmol) was added slowly to the (1 mmol) solution in portions, then the mixture was heated at reflux temperature for 40 minutes, filtered hot and concentrated under reduced pressure. The reaction was repeated on the same scale and the combined oily residue was subjected to column chromatography (1.1 kg SiO 2 ; 60% EtOAc / 40% hexane to 25% MeO 2).
Purification by H / 75% EtOAc) afforded 5-hydroxyisoindoline-1-one (3.77 g). TLC (100% EtOAc) Rf 0.1
7; HPLC ES-MS m / z [(M + H) + ].
【0118】[0118]
【化37】 [Chemical 37]
【0119】
ステップ2;4−(1−イソインドリン−5−イルオキシ)−1−ニトロベンゼ
ン
DMF中NaH(0.39g,16.1mmol)のスラリーへ0℃で5−ヒ
ドロキシイソインドリン−1−オン(2.0g,13.4mmol)を少しづつ
加えた。得られたスラリーを室温まで暖め、45分間攪拌し、次に4−フルオロ
−1−ニトロベンゼンを加え、70℃で3時間加熱した。混合物を0℃へ冷却し
、沈澱が生ずるまで水を滴下した。得られた固体を集め、暗黄色固体として4−
(1−イソインドリン−5−イルオキシ)−1−ニトロベンゼン(3.23g,
89%)を得た。TLC(100%EtOAc)Rf0.35Step 2; 4- (1-isoindoline-5-yloxy) -1-nitrobenzen To a slurry of NaH (0.39 g, 16.1 mmol) in DMF at 0 ° C. 5-hydroxyisoindoline-1-one. (2.0 g, 13.4 mmol) was added in small portions. The resulting slurry was warmed to room temperature and stirred for 45 minutes, then 4-fluoro-1-nitrobenzene was added and heated at 70 ° C. for 3 hours. The mixture was cooled to 0 ° C. and water was added dropwise until precipitation occurred. Collect the resulting solids to give 4- as a dark yellow solid.
(1-isoindoline-5-yloxy) -1-nitrobenzene (3.23 g,
89%). TLC (100% EtOAc) Rf 0.35
【0120】[0120]
【化38】 [Chemical 38]
【0121】
ステップ3;4−(1−オキソイソインドリン−5−イルオキシ)アニリン
EtOH(50ml)中の4−(1−イソインドリノン−5−イルオキシ)−
1−ニトロベンゼン(2.12g,7.8mmol)と、10%Pd/C(0.
20g)のスラリーをH2 雰囲気下(バルーン)4時間攪拌し、セライトのパッ
ドを通して濾過した。濾過を減圧濃縮し、4−(1−オキソイソインドリン−5
−イルオキシ)アニリンを暗黄色固体として得た。TLC(100%EtOAc
)Rf0.15Step 3; 4- (1-Oxoisoindoline-5-yloxy) aniline 4- (1-Isoindolinone-5-yloxy)-in EtOH (50 ml).
1-Nitrobenzene (2.12 g, 7.8 mmol) and 10% Pd / C (0.
20 g) of the slurry was stirred under H 2 atmosphere (balloon) for 4 hours and filtered through a pad of Celite. The filtration was concentrated under reduced pressure and 4- (1-oxoisoindoline-5
-Iloxy) aniline was obtained as a dark yellow solid. TLC (100% EtOAc
) Rf 0.15
【0122】 A13.EDCI仲介アミド生成続いてニトロアレーン還元を経由するω−カル バモイルアニリンの一般的合成法。4−(3−N−メチルカルバモイル フェノキシ)アニリンの合成。[0122] A13. Ω-Cal via EDCI-mediated amide formation followed by nitroarene reduction General method for the synthesis of vamoylaniline. 4- (3-N-methylcarbamoyl Phenoxy) aniline synthesis.
【0123】[0123]
【化39】 [Chemical Formula 39]
【0124】
ステップ1;4−(3−エトキシカルボニルフェノキシ)−1−ニトロベンゼン
の合成
DMF(125ml)中の4−フルオロ−1−ニトロベンゼン(16ml,1
50mmol)と、3−ヒドロキシ安息香酸エチル(25g,150mmol)
と、K2 CO3 (41g,300mmol)の混合物を還流温度で一夜加熱し、
室温へ冷却し、水(250ml)で処理した。得られた混合物をEtOAc(3
×150ml)で抽出し、合併した有機層を水(3×100ml)と飽和NaC
l溶液(2×100ml)で順次洗い、乾燥(MgSO4 )し、減圧濃縮した。
残渣をカラムクロマトグラフィー(10%EtOAc/90%ヘキサン)により
精製し、オイルとして4−(3−エトキシカルボニルフェノキシ)−1−ニトロ
ベンゼン(38g)を得た。Step 1; Synthesis of 4- (3-Ethoxycarbonylphenoxy) -1-nitrobenzene 4-Fluoro-1-nitrobenzene (16 ml, 1 in DMF (125 ml).
50 mmol) and ethyl 3-hydroxybenzoate (25 g, 150 mmol)
And a mixture of K 2 CO 3 (41 g, 300 mmol) at reflux temperature overnight,
Cooled to room temperature and treated with water (250 ml). The resulting mixture was diluted with EtOAc (3
X 150 ml) and the combined organic layers are combined with water (3 x 100 ml) and saturated NaC.
1 solution (2 × 100 ml), washed successively, dried (MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure.
The residue was purified by column chromatography (10% EtOAc / 90% hexane) to give 4- (3-ethoxycarbonylphenoxy) -1-nitrobenzene (38 g) as an oil.
【0125】[0125]
【化40】 [Chemical 40]
【0126】
ステップ2;4−(3−カルボキシフェノキシ)−1−ニトロベンゼンの合成
3:1THF/水溶液(75ml)中の4−(3−エトキシカルボニルフェノ
キシ)−1−ニトロベンゼン(5.14g,17.9mmol)の激しくかきま
ぜた混合物へ水(36ml)中のLiOH・H2 O(1.50g,35.8mm
ol)溶液を加えた。得られた混合物を50℃で一夜加熱し、室温へ冷却し、減
圧濃縮し、1M HCl溶液でpH2へ調節した。得られた明黄色固体を濾取し
、ヘキサンで洗い、4−(3−カルボキシフェノキシ)−1−ニトロベンゼン(
4.40g,95%)を得た。Step 2; Synthesis of 4- (3-Carboxyphenoxy) -1-nitrobenzene 4- (3-Ethoxycarbonylphenoxy) -1-nitrobenzene (5.14 g, 17. 9 mmol) into a vigorously stirred mixture LiOH.H 2 O (1.50 g, 35.8 mm) in water (36 ml).
ol) solution was added. The resulting mixture was heated at 50 ° C. overnight, cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure and adjusted to pH 2 with 1M HCl solution. The obtained light yellow solid was collected by filtration, washed with hexane, and 4- (3-carboxyphenoxy) -1-nitrobenzene (
4.40 g, 95%) was obtained.
【0127】[0127]
【化41】 [Chemical 41]
【0128】
ステップ3;4−(3−(N−メチルカルバモイル)フェノキシ)−1−ニトロ
ベンゼン
CH2 Cl2 (45ml)中の4−(3−カルボキシフェノキシ)−1−ニト
ロベンゼン(3.72g,14.4mmol)と、EDCI・HCl(3.63
g,18.6mmol)と、N−メチルモルホリン(1.6ml,14.5mm
ol)の混合物を室温で3日攪拌し、次に減圧濃縮した。残渣をEtOAc(5
0ml)に溶かし、混合物を1M HCl溶液(50ml)で抽出した。水層を
EtOAc(2×50ml)で逆抽出し、合併した有機層を飽和NaCl溶液(
50ml)で洗い、乾燥(MgSO4 )し、減圧濃縮し、オイルとして4−(3
−(N−メチルカルバモイル)フェノキシ)−1−ニトロベンゼン(1.89g
)を得た。Step 3; 4- (3- (N-methylcarbamoyl) phenoxy) -1-nitrobenzene 4- (3-carboxyphenoxy) -1-nitrobenzene (3.72 g, in CH 2 Cl 2 (45 ml). 14.4 mmol) and EDCI.HCl (3.63)
g, 18.6 mmol) and N-methylmorpholine (1.6 ml, 14.5 mm)
ol) mixture was stirred at room temperature for 3 days and then concentrated under reduced pressure. The residue was washed with EtOAc (5
0 ml) and the mixture was extracted with 1M HCl solution (50 ml). The aqueous layer was back extracted with EtOAc (2 x 50 ml) and the combined organic layers were saturated with NaCl solution (
50 ml), dried (MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure to 4- (3) as an oil.
-(N-methylcarbamoyl) phenoxy) -1-nitrobenzene (1.89 g
) Got.
【0129】[0129]
【化42】 [Chemical 42]
【0130】
ステップ4;4−(3−(N−メチルカルバモイル)フェノキシ)アニリンの合
成
EtOAc(20ml)中の4−(3−(N−メチルカルバモイル)フェノキ
シ)−1−ニトロベンゼン(1.89g,6.95mmol)と10%Pd/C
(0.24g)のスラリーをH2 雰囲気下(バルーン)一夜攪拌した。得られた
混合物をセライトのパッドを通して濾過し、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマト
グラフィー(5%MeOH/95%CH2 Cl2 )により精製した。得られたオ
イルは真空下一夜で固化し、黄色固体として4−(3−(N−メチルカルバモイ
ル)フェノキシ)アニリン(0.95g,56%)を与えた。Step 4; Synthesis of 4- (3- (N-methylcarbamoyl) phenoxy) aniline 4- (3- (N-methylcarbamoyl) phenoxy) -1-nitrobenzene (1.89 g) in EtOAc (20 ml). , 6.95 mmol) and 10% Pd / C
The (0.24 g) slurry was stirred under H 2 atmosphere (balloon) overnight. The resulting mixture was filtered through a pad of Celite, concentrated under reduced pressure and the residue was purified by column chromatography (5% MeOH / 95% CH 2 Cl 2 ). The resulting oil solidified under vacuum overnight to give 4- (3- (N-methylcarbamoyl) phenoxy) aniline (0.95 g, 56%) as a yellow solid.
【0131】 A14.EDCI仲介アミド生成続いてニトロアレーン還元を経由するω−カル バモイルアニリンの合成。4−(3−(5−メトキシカルボニル)ピリ ジルオキシ)アニリンの合成。[0131] A14. Ω-Cal via EDCI-mediated amide formation followed by nitroarene reduction Synthesis of vamoylaniline. 4- (3- (5-methoxycarbonyl) pyri Synthesis of ziroxy) aniline.
【0132】[0132]
【化43】 [Chemical 43]
【0133】
ステップ1;4−(3−(5−メトキシカルボニル)ピリジルオキシ)−1−ニ
トロベンゼンの合成
DMF(20ml)中のNaH(0.63g,26.1mmol)のスラリー
へDMF(10ml)中の5−ヒドロキシニコチン酸メチル(2.0g,13.
1mmol)を加えた。得られた混合物をDMF(10ml)中の4−フルオロ
ニトロベンゼン(1.4ml,13.1mmol)溶液へ加え、70℃で一夜加
熱し、室温へ冷却し、MeOH(5ml)次いで水(50ml)で処理した。得
られた混合物をEtOAc(100ml)で抽出し、有機層を減圧濃縮した。残
渣をカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/70%ヘキサン)により精
製し、4−(3−(5−メトキシカルボニル)ピリジルオキシ)−1−ニトロベ
ンゼン(0.60g)を得た。Step 1; Synthesis of 4- (3- (5-methoxycarbonyl) pyridyloxy) -1-nitrobenzene To a slurry of NaH (0.63 g, 26.1 mmol) in DMF (20 ml) DMF (10 ml). ) Methyl 5-hydroxynicotinate (2.0 g, 13.
1 mmol) was added. The resulting mixture was added to a solution of 4-fluoronitrobenzene (1.4 ml, 13.1 mmol) in DMF (10 ml), heated at 70 ° C. overnight, cooled to room temperature, MeOH (5 ml) then water (50 ml). Processed. The resulting mixture was extracted with EtOAc (100 ml) and the organic layer was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (30% EtOAc / 70% hexane) to give 4- (3- (5-methoxycarbonyl) pyridyloxy) -1-nitrobenzene (0.60 g).
【0134】[0134]
【化44】 [Chemical 44]
【0135】
ステップ2;4−(3−(5−メトキシカルボニル)ピリジルオキシ)アニリン
の合成
MeOH/EtOAc中4−(3−(5−メトキシカルボニル)ピリジルオキ
シ)−1−ニトロベンゼン(0.60g,2.20mmol)および10%Pd
/CのスラリーをH2 雰囲気下(バルーン)72時間攪拌した。得られた混合物
を濾過し、濾液は減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(10%Et
OAc/90%ヘキサンから30%EtOAc/70%への勾配)により精製し
、4−(3−(5−メトキシカルボニル)ピリジルオキシ)アニリン(0.28
g,60%)を得た。 1H−NMR(CDCl3 )δ3.92(s,3H),6
.71(d,2H),6.89(d,2H),7.73(d,1H),8.51
(d,1H),8.87(d,1H)Step 2; Synthesis of 4- (3- (5-Methoxycarbonyl) pyridyloxy) aniline 4- (3- (5-Methoxycarbonyl) pyridyloxy) -1-nitrobenzene (0.60 g, in MeOH / EtOAc) 2.20 mmol) and 10% Pd
The / C slurry was stirred under H 2 atmosphere (balloon) for 72 hours. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography (10% Et
OAc / 90% hexane to 30% EtOAc / 70% gradient), 4- (3- (5-methoxycarbonyl) pyridyloxy) aniline (0.28
g, 60%). 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ3.92 (s, 3H), 6
. 71 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 8.51
(D, 1H), 8.87 (d, 1H)
【0136】 A15.求電子性ニトロ化次いで還元によるアニリンの合成。4−(3−メチル スルファモイルフェノキシ)アニリンの合成。[0136] A15. Synthesis of aniline by electrophilic nitration followed by reduction. 4- (3-methyl Synthesis of sulfamoylphenoxy) aniline.
【0137】[0137]
【化45】
ステップ1;N−メチル−3−ブロモベンゼンスルホンアミドの合成
THF(15ml)中の3−ブロモベンゼンスルホニルクロライド(2.5g
,11.2mmol)溶液へ℃においてメチルアミン(THF中2.0M;28
ml,56mmol)を加えた。得られた溶液を室温へ暖め、室温で一夜攪拌し
た。得られた混合物をEtOAc(25ml)と1M HCl溶液(25ml)
間で分離し、水相をEtOAc(2×25ml)で逆抽出した。合併した有機層
を水(2×25ml)と飽和NaCl溶液(25ml)で順次洗い、乾燥(Mg
SO4 )し、減圧濃縮し、白色固体としてN−メチル−3−ブロモベンゼンスル
ホンアミド(2.8g,99%)を得た。[Chemical formula 45] Step 1; Synthesis of N-methyl-3-bromobenzenesulfonamide 3-bromobenzenesulfonyl chloride (2.5 g in THF (15 ml).
, 11.2 mmol) solution at 0 ° C. with methylamine (2.0 M in THF; 28
ml, 56 mmol) was added. The resulting solution was warmed to room temperature and stirred at room temperature overnight. The resulting mixture is EtOAc (25 ml) and 1M HCl solution (25 ml).
Between and the aqueous phase was back extracted with EtOAc (2 x 25 ml). The combined organic layer was washed successively with water (2 x 25 ml) and saturated NaCl solution (25 ml) and dried (Mg
SO 4 ) and concentrated under reduced pressure to give N-methyl-3-bromobenzenesulfonamide (2.8 g, 99%) as a white solid.
【0138】[0138]
【化46】 [Chemical formula 46]
【0139】
ステップ2;4−(3−(N−メチルスルファモイル)フェニルオキシ)ベンゼ
ンの合成
DMF(25ml)中のフェノール(1.9g,20mmol)と、K2 CO 3
(6.0g,40mmol)と、CuI(4g,20mmol)のスラリーへ
N−メチル−3−ブロモベンゼンスルホンアミド(2.5g,10mmol)を
加え、得られた混合物を還流温度で一夜攪拌し、室温へ冷却し、EtOAc(5
0ml)と1N HCl溶液(50ml)の間で分離した。水層をEtOAc(
2×50ml)で逆抽出し、合併した有機相を水(2×50ml)と飽和NaC
l溶液(50ml)で順次洗い、乾燥(MgSO4 )し、減圧濃縮した。残渣の
オイルをカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/70%ヘキサン)によ
り精製し、4−(3−(N−メチルスルファモイル)フェノキシ)ベンゼン(0
.30g)を得た。[0139]
Step 2; 4- (3- (N-methylsulfamoyl) phenyloxy) benze
Synthesis
Phenol (1.9 g, 20 mmol) in DMF (25 ml) and K2CO 3
(6.0 g, 40 mmol) and CuI (4 g, 20 mmol) slurry
N-methyl-3-bromobenzenesulfonamide (2.5 g, 10 mmol)
The resulting mixture was stirred at reflux temperature overnight, cooled to room temperature and washed with EtOAc (5
Partitioned between 0 ml) and 1N HCl solution (50 ml). The aqueous layer was converted to EtOAc (
Back-extract with 2 × 50 ml) and combine organic phase with water (2 × 50 ml) and saturated NaC
1 solution (50 ml) and then dried (MgSO 4FourAnd concentrated under reduced pressure. Residue
The oil was purified by column chromatography (30% EtOAc / 70% hexane).
Purified to give 4- (3- (N-methylsulfamoyl) phenoxy) benzene (0
. 30 g) was obtained.
【0140】[0140]
【化47】 [Chemical 47]
【0141】
ステップ3;4−(3−(N−メチルスルファモイル)フェニルオキシ)−1−
ニトロベンゼンの合成
TFA(6ml)中の4−(3−(N−メチルスルファモイル)フェニルオキ
シ)ベンゼン(0.30g,1.14mmol)溶液へNaNO2 (0.097
g,1.14mmol)を5分にわたって少しづつ加えた。得られた溶液を−1
0℃で1時間かきまぜ、室温へ暖め、減圧濃縮した。残渣をEtOAc(10m
l)と水(10ml)の間で分離し、有機相を水(10ml)と飽和NaCl溶
液(10ml)で順次洗い、乾燥(MgSO4 )し、減圧濃縮して4−(3−(
N−メチルスルファモイル)フェニルオキシ)−1−ニトロベンゼン(0.20
g)を得た。この物質はさらに精製することなく次のステップで使用した。Step 3; Synthesis of 4- (3- (N-methylsulfamoyl) phenyloxy) -1-nitrobenzene 4- (3- (N-methylsulfamoyl) phenyloxy) in TFA (6 ml) To a benzene (0.30 g, 1.14 mmol) solution, NaNO 2 (0.097
g, 1.14 mmol) was added portionwise over 5 minutes. The obtained solution is -1
The mixture was stirred at 0 ° C for 1 hr, warmed to room temperature, and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with EtOAc (10 m
l) and was partitioned between water (10ml), the organic phase washed successively with water (10ml) and saturated NaCl solution (10ml), dried (MgSO 4), and concentrated under reduced pressure 4- (3- (
N-methylsulfamoyl) phenyloxy) -1-nitrobenzene (0.20
g) was obtained. This material was used in the next step without further purification.
【0142】[0142]
【化48】 [Chemical 48]
【0143】
ステップ4;4−(3−(N−メチルスルファモイル)フェニルオキシ)アニリ
ンの合成
EtOAc(20ml)中の4−(3−(N−メチルスルファモイル)フェニ
ルオキシ)−1−ニトロベンゼン(0.30g)と10%Pd/C(0.030
g)のスラリーをH2 雰囲気下(バルーン)一夜攪拌した。得られた混合物をセ
ライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグ
ラフィー(30%EtOAc170%ヘキサン)により精製し、4−(3−(N
−メチルスルファモイル)フェニルオキシ)アニリン(0.070g)を得た。Step 4; Synthesis of 4- (3- (N-methylsulfamoyl) phenyloxy) aniline 4- (3- (N-methylsulfamoyl) phenyloxy) -1 in EtOAc (20 ml). -Nitrobenzene (0.30 g) and 10% Pd / C (0.030
The slurry of g) was stirred under H 2 atmosphere (balloon) overnight. The resulting mixture was filtered through a pad of Celite and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (30% EtOAc 170% hexane), 4- (3- (N
-Methylsulfamoyl) phenyloxy) aniline (0.070g) was obtained.
【0144】 A16.ω−ケトンの修飾。4−(4−(1−(N−メトキシ)イミノエチル) フェノキシアニリンHCl塩の合成。[0144] A16. Modification of ω-ketones. 4- (4- (1- (N-methoxy) iminoethyl) Synthesis of phenoxyaniline HCl salt.
【0145】[0145]
【化49】 [Chemical 49]
【0146】
4−(4−アセチルフェノキシ)アニリンHCl塩(方法A13,ステップ4
に類似の態様で製造;1.0g,3.89mmol)のEtOH(10ml)と
ピリジン(1.0ml)混液中のスラリーへO−メチルヒドロキシルアミンHC
l塩(0.65g,7.78mmol,2.0当量)を加えた。得られた混合物
を還流温度で30分間加熱し、室温へ冷却し、減圧濃縮した。得られた固体を水
(10ml)とこね、水で洗い、黄色固体として4−(4−(1−(N−メトキ
シ)イミノエチル)フェノキシアニリンHCl塩(0.85g)を得た。TLC
(50%EtOAc/50%石油エーテル)Rf0.78; 1H−NMR(DM
SO−d6 )δ3.90(s,3H),5.70(s,3H);HPLC−MS
m/z 〔(m+H)+ 〕4- (4-Acetylphenoxy) aniline HCl salt (Method A13, Step 4
To a slurry in a mixture of 1.0 g, 3.89 mmol) EtOH (10 ml) and pyridine (1.0 ml). O-methylhydroxylamine HC
1 salt (0.65 g, 7.78 mmol, 2.0 eq) was added. The resulting mixture was heated at reflux temperature for 30 minutes, cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The obtained solid was kneaded with water (10 ml) and washed with water to give 4- (4- (1- (N-methoxy) iminoethyl) phenoxyaniline HCl salt (0.85 g) as a yellow solid.
(50% EtOAc / 50% petroleum ether) Rf 0.78; 1 H-NMR (DM
SO-d 6) δ3.90 (s , 3H), 5.70 (s, 3H); HPLC-MS
m / z [(m + H) + ]
【0147】 A17.N−(ω−シリルオキシアルキル)アミドの合成。4−(4−(2−( N−2−トリイソプロピルシロキシ)エチルカルバモイル)ピリジルオ キシアニリンの合成。[0147] A17. Synthesis of N- (ω-silyloxyalkyl) amide. 4- (4- (2- ( N-2-triisopropylsiloxy) ethylcarbamoyl) pyridylo Xyaniline synthesis.
【0148】[0148]
【化50】 [Chemical 50]
【0149】
ステップ1;4−クロロ−N−(2−トリイソプロピルシリルオキシ)エチルピ
リジン−2−カルボキサマイド
無水DMF(7ml)中の4−クロロ−N−(2−ヒドロキシエチル)ピリジ
ン−2−カルボキサマイド(方法A2,ステップ3bに類似の態様で製造;1.
5g,7.5mmol)溶液へトリイソプロピルシリルクロライド(1.59g
,8.2mmol),1.1当量)とイミダゾール(1.12g,16.4mm
ol,2.2当量)を加えた。得られた黄色溶液を室温で3時間攪拌し、減圧濃
縮した。残渣を水(10ml)とEtOAc(10ml)の間で分離し、水相を
EtOAcで抽出した。合併した有機層を乾燥(MgSO4 )し、減圧濃縮し、
オレンジ色オイルとして4−クロロ−2−(N−(2−トリイソプロピルシリル
オキシ)エチル)ピリジンカルボキサマイド(2.32g,88%)を得た。こ
のものはさらに精製することなく次のステップに使用した。Step 1; 4-chloro-N- (2-triisopropylsilyloxy) ethylpyridine-2-carboxamide 4-Chloro-N- (2-hydroxyethyl) pyridine-2 in anhydrous DMF (7 ml). -Carboxamide (prepared in a manner similar to method A2, step 3b;
5 g, 7.5 mmol) solution to triisopropylsilyl chloride (1.59 g)
, 8.2 mmol), 1.1 eq) and imidazole (1.12 g, 16.4 mm)
ol, 2.2 eq) was added. The resulting yellow solution was stirred at room temperature for 3 hours and concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between water (10ml) and EtOAc (10ml) and the aqueous phase extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried (MgSO 4), concentrated under reduced pressure,
4-Chloro-2- (N- (2-triisopropylsilyloxy) ethyl) pyridinecarboxamide (2.32 g, 88%) was obtained as an orange oil. This was used in the next step without further purification.
【0150】[0150]
【化51】 [Chemical 51]
【0151】
ステップ2;4−(4−(2−(N−(2−トリイソプロピルシリルオキシ)エ
チルカルバモイル)ピリジルオキシアニリン
無水DMF(8ml)中の4−ヒドロキシアニリン(0.70g,6.0mm
ol)溶液へカリウムp−t−ブトキサイド(0.67g,6.0mmol,1
当量)を一時に加えた(発熱した)。この混合物が室温へ冷えた時、DMF(4
ml)中の4−クロロ−2−(N−(2−トリイソプロピルシリルオキシ)エチ
ル)ピリジンカルボキサマイド(2.32g,6mmol,1当量)を加え、次
いでK2 CO3 (0.42g,3.0mmol,0.50当量)を加えた。得ら
れた混合物を氷水浴で0℃へ冷し、次に水(約1ml)をゆっくり滴下した。有
機層をEtOAc(3×10ml)で抽出し、合併した有機層を飽和NaCl溶
液(20ml)で洗い、乾燥(MgSO4 )し、減圧濃縮した。褐色の油状残渣
をカラムクロマトグラフィー(SiO2 ,30%EtOAc/70%石油エーテ
ル)で精製し、褐色オイルとして4−(4−(2−(N−(2−トリイソプロピ
ルシリルオキシ)エチルカルバモイル)ピリジルオキシアニリン(0.99g,
38%)を得た。Step 2; 4- (4- (2- (N- (2-triisopropylsilyloxy) ethylcarbamoyl) pyridyloxyaniline) 4-Hydroxyaniline (0.70 g, 6.% in anhydrous DMF (8 ml). 0 mm
ol) solution to potassium pt-butoxide (0.67 g, 6.0 mmol, 1
Equivalent) was added at once (exothermic). When the mixture cooled to room temperature, DMF (4
4-chloro-2- (N- (2-triisopropylsilyloxy) ethyl) pyridinecarboxamide (2.32 g, 6 mmol, 1 eq) in (ml) was added, followed by K 2 CO 3 (0.42 g, 3.0 mmol, 0.50 eq) was added. The resulting mixture was cooled to 0 ° C. in an ice water bath, then water (about 1 ml) was slowly added dropwise. The organic layer was extracted with EtOAc (3 × 10 ml), the combined organic layers were washed with saturated NaCl solution (20 ml), dried (MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure. The brown oily residue was purified by column chromatography (SiO 2 , 30% EtOAc / 70% petroleum ether) and 4- (4- (2- (N- (2-triisopropylsilyloxy) ethylcarbamoyl)) as a brown oil. Pyridyloxyaniline (0.99 g,
38%).
【0152】 A18.2−エチルピリジンの酸化を経由する2−ピリジンカルボキシレートエ ステルの合成。4−(5−(2−メトキシカルボニル)ピリジルオキシ )アニリンの合成。[0152] A18.2 2-Pyridinecarboxylate via oxidation of 2-ethylpyridine Synthesis of steal. 4- (5- (2-methoxycarbonyl) pyridyloxy ) Synthesis of aniline.
【0153】[0153]
【化52】 [Chemical 52]
【0154】
ステップ1;4−(5−(2−メチル)ピリジルオキシ−1−ニトロベンゼン
DMF(100ml)中5−ヒドロキシ−2−メチルピリジン(10.0g,
91.6mmol)、1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(9.8ml,91.
6mmol,1当量)、K2 CO3 (25g,183mmol,2.0当量)の
混合物を還流温度で一夜加熱した。得られた混合物を室温へ冷却し、水(200
ml)で処理し、。EtOAc(3×100ml)で抽出した。合併した有機層
を水(2×100ml)および飽和NaCl溶液(100ml)で順次洗い、乾
燥(MgSO4 )し、減圧濃縮し、褐色固体として4−(5−(2−メチル)ピ
リジルオキシ)−1−ニトロベンゼン(12.3g)を得た。Step 1; 4- (5- (2-methyl) pyridyloxy-1-nitrobenzene 5-hydroxy-2-methylpyridine (10.0 g, in DMF (100 ml).
91.6 mmol), 1-fluoro-4-nitrobenzene (9.8 ml, 91.
A mixture of 6 mmol, 1 eq) and K 2 CO 3 (25 g, 183 mmol, 2.0 eq) was heated at reflux temperature overnight. The resulting mixture was cooled to room temperature and washed with water (200
ml) and then. Extracted with EtOAc (3 x 100 ml). The combined organic layers were washed successively with water (2 × 100 ml) and saturated NaCl solution (100 ml), dried (MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure to give 4- (5- (2-methyl) pyridyloxy) -as a brown solid. 1-Nitrobenzene (12.3 g) was obtained.
【0155】[0155]
【化53】 [Chemical 53]
【0156】
ステップ2;4−(5−(2−メトキシカルボニル)ピリジルオキシ)−1−ニ
トロベンゼンの合成
ピリジン(20ml)中4−(5−(2−メチル)ピリジルオキシ)−1−ニ
トロベンゼン(1.70g,7.39mmol)と二酸化セレン(2.50g,
22.2mmol,3.0当量)の混合物を還流温度で5時間加熱し、室温へ冷
却した。得られたスラリーを濾過し、減圧濃縮した。残渣をMeOH(100m
l)に溶かし、溶液を濃HCl溶液(7ml)で処理し、次に還流温度で3時間
加熱し、室温へ冷却し、減圧濃縮した。残渣をEtOAc(50ml)と1N
NaOH(50ml)の間で分離した。水層をEtOAc(2×50ml)で抽
出し、合併した有機層を水(2×50ml)と飽和NaCl溶液(50ml)で
順次洗い、乾燥(MgSO4 )し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフ
ィー(SiO2 ,50%EtOAc/50%ヘキサン)により精製し、4−(5
−(2−メトキシカルボニル)ピリジルオキシ)−1−ニトロベンゼン(0.7
0g)を得た。Step 2; Synthesis of 4- (5- (2-methoxycarbonyl) pyridyloxy) -1-nitrobenzene 4- (5- (2-Methyl) pyridyloxy) -1-nitrobenzene in pyridine (20 ml) (1.70 g, 7.39 mmol) and selenium dioxide (2.50 g,
A mixture of 22.2 mmol, 3.0 eq) was heated at reflux temperature for 5 hours and cooled to room temperature. The resulting slurry was filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was added to MeOH (100 m
1) and treated with concentrated HCl solution (7 ml), then heated at reflux temperature for 3 hours, cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with EtOAc (50 ml) and 1N
Partitioned between NaOH (50 ml). The aqueous layer was extracted with EtOAc (2 × 50 ml) and the combined organic layers were washed successively with water (2 × 50 ml) and saturated NaCl solution (50 ml), dried (MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO 2 , 50% EtOAc / 50% hexane), 4- (5
-(2-Methoxycarbonyl) pyridyloxy) -1-nitrobenzene (0.7
0 g) was obtained.
【0157】[0157]
【化54】 [Chemical 54]
【0158】
ステップ3;4−(5−(3−メトキシカルボニル)ピリジルトキシ)アニリン
の合成
EtOAc(20ml)とMeOH(5ml)の混液中の4−(5−(2−メ
トキシカルボニル)ピリジルオキシ)−1−ニトロベンゼン(0.50g)と1
0%Pd/C(0.050g)のスラリーを一夜H2 雰囲気F(バルーン)に置
いた。得られた混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧濃縮した
。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2 ,70%EtOAc/30%ヘキ
サン)により精製し、4−(5−(2−メトキシカルボニル)ピリジルオキシ)
アニリン(0.40g)を得た。
A19.ω−スルホニルアニリンの合成。4−(4−メチルスルホニルフェニル
オキシ)アニリンの合成。Step 3; Synthesis of 4- (5- (3-methoxycarbonyl) pyridyltoxy) aniline 4- (5- (2-methoxycarbonyl) pyridyloxy)-in a mixture of EtOAc (20 ml) and MeOH (5 ml). 1-nitrobenzene (0.50g) and 1
A slurry of 0% Pd / C (0.050 g) was placed in H 2 atmosphere F (balloon) overnight. The resulting mixture was filtered through a pad of Celite and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO 2 , 70% EtOAc / 30% hexane), 4- (5- (2-methoxycarbonyl) pyridyloxy).
Aniline (0.40g) was obtained. A19. Synthesis of ω-sulfonylaniline. Synthesis of 4- (4-methylsulfonylphenyloxy) aniline.
【0159】[0159]
【化55】 [Chemical 55]
【0160】
ステップ1;4−(4−メチルスルホニルフェノキシ)−1−ニトロベンゼン
CH2 Cl2 (75ml)中の4−(4−メチルチオフェノキシ)−1−ニト
ロベンゼン(2.0g,7.7mmol)溶液へ0℃でm−CPBA(57〜8
6%,4.0g)をゆっくり加え、反応混合物を室温で5時間攪拌した。反応混
合物を1N NaOH溶液(25ml)で処理した。有機層を1N NaOH溶
液(25ml)、水(25ml)および飽和NaCl溶液(25ml)で順次洗
い、乾燥(MgSO4 )し、減圧乾燥し、固体として4−(4−メチルスルホニ
ルオキシ)−1−ニトロベンゼンを得た。Step 1; 4- (4-Methylsulfonylphenoxy) -1-nitrobenzene 4- (4-Methylthiophenoxy) -1-nitrobenzene (2.0 g, 7.7 mmol) solution in CH 2 Cl 2 (75 ml). M-CPBA (57-8 at 0 ° C)
6%, 4.0 g) was added slowly and the reaction mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was treated with 1N NaOH solution (25 ml). The organic layer was washed successively with 1N NaOH solution (25 ml), water (25 ml) and saturated NaCl solution (25 ml), dried (MgSO 4 ) and dried under reduced pressure to give 4- (4-methylsulfonyloxy) -1- as a solid. Obtained nitrobenzene.
【0161】
ステップ2;4−(4−メチルスルホニルフェノキシ)−1−アニリン
4−(4−メチルスルホニルフェノキシ)−1−ニトロベンゼンを方法A18
,ステップ3に記載したのと類似の態様でアニリンへ還元した。Step 2; 4- (4-Methylsulfonylphenoxy) -1-aniline 4- (4-Methylsulfonylphenoxy) -1-nitrobenzene as Method A18.
, Reduction to aniline in a manner similar to that described in Step 3.
【0162】 B.尿素前駆体の合成。 B1.CDIを用いたアニリンからのイソシアネートの合成。4−ブロモ−3− (トリフルオロメチル)フェニルイソシアネートの合成。[0162] B. Urea precursor synthesis. B1. Synthesis of isocyanate from aniline using CDI. 4-bromo-3- Synthesis of (trifluoromethyl) phenylisocyanate.
【0163】[0163]
【化56】 [Chemical 56]
【0164】
ステップ1;4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)アニリンHCl塩の合成
Et2 O(500ml)中の4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)アニリ
ン(64g,267mmol)溶液へHCl溶液(Et2 O中1M,300ml
)を滴下し、得られた混合物を室温で16時間攪拌した。得られたピンク白色の
沈澱を濾過によって除去し、Et2 O(50ml)で洗い、5−ブロモ−3−(
トリフルオロメチル)アニリンHCl塩(73g,98%)を得た。Step 1; Synthesis of 4-Bromo-3- (trifluoromethyl) aniline HCl Salt To a solution of 4-bromo-3- (trifluoromethyl) aniline (64 g, 267 mmol) in Et 2 O (500 ml) HCl. Solution (1M in Et 2 O, 300 ml
) Was added dropwise, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The resulting pink-white precipitate was removed by filtration, washed with Et 2 O (50 ml), and 5-bromo-3- (
Trifluoromethyl) aniline HCl salt (73 g, 98%) was obtained.
【0165】[0165]
【化57】 [Chemical 57]
【0166】
ステップ2;4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート
の合成
トルエン(278ml)中の4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)アニリ
ンHCl塩(36.8g,133mmol)懸濁液へトリクロロメチルクロロホ
ルメートを滴下し、得られた混合物を還流温度で18時間加熱した。得られた混
合物を減圧濃縮し、残渣をCH2 Cl2 (500ml)で処理し、減圧濃縮した
。CH2 Cl2 処理/濃縮プロトコールを繰返し、得られたコハク色オイルを−
20℃で16時間貯蔵し、黄褐色固体として4−ブロモ−3−(トリフルオロメ
チル)フェニルイソシアネート(35.1g,86%)を得た。GC−MS m
/z 265(M+ )Step 2; Synthesis of 4-Bromo-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate 4-Bromo-3- (trifluoromethyl) aniline HCl salt (36.8 g, 133 mmol) suspension in toluene (278 ml). Trichloromethyl chloroformate was added dropwise to the solution, and the resulting mixture was heated at reflux temperature for 18 hours. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was treated with CH 2 Cl 2 (500 ml) and concentrated under reduced pressure. The CH 2 Cl 2 treatment / concentration protocol was repeated and the resulting amber oil was-
Storage at 20 ° C. for 16 hours gave 4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate (35.1 g, 86%) as a tan solid. GC-MS m
/ Z 265 (M + )
【0167】 C.尿素の生成方法。 C1a.イソシアネートとアニリンの反応による尿素の一般的合成法。N−(4 −クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N’−(4−(2 −(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)フェニル)尿素 の合成。[0167] C. Urea production method. C1a. General synthetic method of urea by reaction of isocyanate and aniline. N- (4 -Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '-(4- (2 -(N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea Synthesis of.
【0168】[0168]
【化58】 [Chemical 58]
【0169】
CH2 Cl2 (35ml)中4−クロロ−3−(トリメチル)フェニルイソシ
アネート(14.60g,65.90mmol)の溶液をCH2 Cl2 (35m
l)中の4−(2−(N−メチルカルボニル)−4−ピリジルオキシ)アニリン
(方法A2,ステップ4;16.0g,65.77mmol)の懸濁液へ0℃で
滴下した。得られた混合物を室温で22時間攪拌した。得られた黄色固体を濾取
し、CH2 Cl2 (2×30ml)で洗い、減圧下(約1mmHg)乾燥し、灰
白色固体としてN−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N
’−(4−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)フェニル
)尿素(28.5g,93%)を得た。mp207−209℃; 1H−NMR(
DMSO−d6 )δ2.77(d,J=4.8Hz,3H),7.16(m,3
H),7.37(d,J=2.5Hz,1H),7.62(m,4H),8.1
1(d,J=2.5Hz,1H),8.49(d,J=5.5Hz,1H),8
.77(br d,1H),8.99(s,1H),9.21(s,1H);H
PLC ES−MS m/z 465〔(M+H)+ 〕A solution of 4-chloro-3- (trimethyl) phenylisocyanate (14.60 g, 65.90 mmol) in CH 2 Cl 2 (35 ml) was added to CH 2 Cl 2 (35 m
To a suspension of 4- (2- (N-methylcarbonyl) -4-pyridyloxy) aniline (Method A2, Step 4; 16.0 g, 65.77 mmol) in 1) was added dropwise at 0 ° C. The resulting mixture was stirred at room temperature for 22 hours. The resulting yellow solid was collected by filtration, washed with CH 2 Cl 2 (2 × 30 ml), dried under reduced pressure (about 1 mmHg), and N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) as an off-white solid. -N
'-(4- (2- (N-Methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea (28.5 g, 93%) was obtained. mp207-209 ° C; 1 H-NMR (
DMSO-d 6 ) δ2.77 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 7.16 (m, 3)
H), 7.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.62 (m, 4H), 8.1
1 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8
. 77 (br d, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.21 (s, 1H); H
PLC ES-MS m / z 465 [(M + H) + ].
【0170】 C1b.イソシアネートとアニリンの反応による尿素の一般的合成法。N−(4 −ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N’−(4−(2 −(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)フェニル)尿素 の合成。[0170] C1b. General synthetic method of urea by reaction of isocyanate and aniline. N- (4 -Bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '-(4- (2 -(N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea Synthesis of.
【0171】[0171]
【化59】 [Chemical 59]
【0172】
CH2 Cl2 (80ml)中の4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェ
ニルイソシアネート(方法B1,ステップ2;8.0g,30.1mmol)溶
液をCH2 Cl2 (40ml)中の4−(2−(N−メチルカルバモイル)−4
−ピリジルオキシ)アニリン(方法A2,ステップ4;7.0g,28.8mm
ol)溶液へ0℃で滴下した。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。得ら
れた黄色固体を濾取し、CH2 Cl2 (2×50ml)で洗い、減圧下(約1m
mHg)40℃で乾燥し、N−(4−ブロモ−3−(トリメチルフルオロ)フェ
ニル)−N’−(4−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ
)フェニル)尿素を淡黄色固体(13.2g,90%)として得た。mp203
−205℃; 1H−NMR(DMSO−d6 )δ2.77(d,J=4.8Hz
,3H),7.16(m,3H),7.37(d,J=2.5Hz,1H),7
.58(m,3H),7.77(d,J=8.8Hz,1H),8.11(d,
J=2.5Hz,1H),8.49(d,J=5.5Hz,1H),8.77(
br d,1H),8.99(s,1H),9.21(s,1H);HPLC
ES−MS m/z 509〔(M+H)+ 〕A solution of 4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate (Method B1, Step 2; 8.0 g, 30.1 mmol) in CH 2 Cl 2 (80 ml) in CH 2 Cl 2 (40 ml). 4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4
-Pyridyloxy) aniline (Method A2, Step 4; 7.0 g, 28.8 mm
ol) solution was added dropwise at 0 ° C. The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The yellow solid obtained is filtered off, washed with CH 2 Cl 2 (2 × 50 ml) and dried under reduced pressure (approx. 1 m).
mHg) dried at 40 ° C. and dried with N- (4-bromo-3- (trimethylfluoro) phenyl) -N ′-(4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea. Obtained as a yellow solid (13.2 g, 90%). mp203
-205 ℃; 1 H-NMR ( DMSO-d 6) δ2.77 (d, J = 4.8Hz
, 3H), 7.16 (m, 3H), 7.37 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7
. 58 (m, 3H), 7.77 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.11 (d,
J = 2.5Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.5Hz, 1H), 8.77 (
br d, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.21 (s, 1H); HPLC
ES-MS m / z 509 [(M + H) + ].
【0173】 C1c.イソシアネートとアニリンの反応による尿素の一般的合成法。N−(4 −クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N’−(2−メチ ル−4−(2−N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)フェ ニル)尿素の合成。[0173] C1c. General synthetic method of urea by reaction of isocyanate and aniline. N- (4 -Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '-(2-methyl Lu-4- (2-N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) fe Nil) Urea synthesis.
【0174】[0174]
【化60】 [Chemical 60]
【0175】
CH2 Cl2 (1ml)中の2−メチル−4−(2−(N−メチルカルバモイ
ル)−4−ピリジルオキシ)アニリン(方法A5;0.11g,0.45mmo
l)溶液をEt3 N(0.16ml)と4−クロロ−3−(トリフルオロメチル
)フェニルイソシアネート(0.10g,0.45mmol)で処理した。得ら
れた褐色溶液を室温で6日攪拌し、次に水(3ml)で処理した。水層をEtO
Ac(3×5ml)で逆抽出し、有機層を乾燥(MgSO4 )し、減圧濃縮して
褐色オイルとしてN−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−
N’−(2−メチル−4−(2−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)
フェニル)尿素(0.11g,0.22mmol)を得た。 1H−NMR(DM
SO−d6 )δ2.27(s,3H),2.77(d,J=4.8Hz,3H)
,7.03(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),7.11(d,J=2.
9Hz,1H),7.15(dd,J=5.5,2.6Hz,1H),7.38
(d,J=2.6Hz,1H),7.62(app d,J=2.6Hz,2H
),7.84(d,J=8.8Hz,1H),8.12(s,1H),8.17
(s,1H),8.50(d,J=5.5Hz,1H),8.78(q,J=5
.2Hz,1H),9.52(s,1H);HPLC ES−MS m/z 4
79〔(M+H)+ 〕2-Methyl-4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline (Method A5; 0.11 g, 0.45 mmo) in CH 2 Cl 2 (1 ml).
The l) was treated with Et 3 N and (0.16 ml) 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate (0.10 g, 0.45 mmol). The resulting brown solution was stirred at room temperature for 6 days then treated with water (3 ml). Water layer is EtO
Back-extract with Ac (3 × 5 ml), dry organic layer (MgSO 4 ) and concentrate under reduced pressure to N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -as a brown oil.
N '-(2-methyl-4- (2-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy)
Phenyl) urea (0.11 g, 0.22 mmol) was obtained. 1 H-NMR (DM
SO-d 6 ) δ 2.27 (s, 3H), 2.77 (d, J = 4.8Hz, 3H)
, 7.03 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.
9Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 5.5, 2.6Hz, 1H), 7.38
(D, J = 2.6 Hz, 1H), 7.62 (app d, J = 2.6 Hz, 2H
), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.17
(S, 1H), 8.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.78 (q, J = 5)
. 2 Hz, 1H), 9.52 (s, 1H); HPLC ES-MS m / z 4
79 [(M + H) + ]
【0176】 C1d.イソシアネートとアニリンの反応による尿素の一般的合成法。N−(4 −クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N’−(4−アミ ノフェニル)尿素の合成。[0176] C1d. General synthetic method of urea by reaction of isocyanate and aniline. N- (4 -Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '-(4-ami Synthesis of nophenyl) urea.
【0177】[0177]
【化61】 [Chemical formula 61]
【0178】
CH2 Cl2 (308ml)中の4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フ
ェニルイソシアネート(2.77g,10.3mmol)溶液へp−フェニレン
ジアミン(3.32g,30.7mmol)を一時に加えた。得られた混合物を
室温で1時間攪拌し、CH2 Cl2 (100ml)で処理し、減圧濃縮した。得
られたピンク色固体をEtOAc(110ml)とMeOH(15ml)の混液
へ溶かし、透明な溶液を0.05N HCl溶液で洗った。有機層を減圧濃縮し
、不純なN−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N’−(
4−アミノフェニル)尿素(3.3g)を得た。TLC(100%EtOAc)
Rf0.72To a solution of 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate (2.77 g, 10.3 mmol) in CH 2 Cl 2 (308 ml) was added p-phenylenediamine (3.32 g, 30.7 mmol). Added at one time. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour, treated with CH 2 Cl 2 (100 ml) and concentrated under reduced pressure. The resulting pink solid was dissolved in a mixture of EtOAc (110 ml) and MeOH (15 ml) and the clear solution was washed with 0.05N HCl solution. The organic layer was concentrated under reduced pressure to give impure N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '-(
4-Aminophenyl) urea (3.3 g) was obtained. TLC (100% EtOAc)
Rf0.72
【0179】 C1e.イソシアネートとアニリンの反応による尿素の一般的合成法。N−(4 −クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N’−(4−エト キシカルボニルフェニル)尿素の合成。[0179] C1e. General synthetic method of urea by reaction of isocyanate and aniline. N- (4 -Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '-(4-eth Synthesis of xycarbonylphenyl) urea.
【0180】[0180]
【化62】 [Chemical formula 62]
【0181】
CH2 Cl2 (30ml)中の4−イソシアナート安息香酸エチル(3.14
g,16.4mmol)溶液へ4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)アニリ
ン(3.31g,16.4mmol)を加え、溶液を室温で一夜攪拌した。得ら
れたスラリーをCH2 Cl2 (50ml)で希釈し、濾過し、白色固体としてN
−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N’−(4−エトキ
シカルボニルフェニル)尿素(5.93g,97%)を得た。TLC(40%E
tOAc/60%ヘキサン)Rf0.44Ethyl 4-isocyanatobenzoate (3.14 in CH 2 Cl 2 (30 ml))
g, 16.4 mmol) solution was added 4-chloro-3- (trifluoromethyl) aniline (3.31 g, 16.4 mmol) and the solution was stirred at room temperature overnight. The resulting slurry was diluted with CH 2 Cl 2 (50 ml), filtered, N 2 as a white solid.
-(4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '-(4-ethoxycarbonylphenyl) urea (5.93 g, 97%) was obtained. TLC (40% E
tOAc / 60% hexane) Rf0.44
【0182】 C1f.イソシアネートとアニリンの反応による尿素の一般的合成法。N−(4 −クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N’−(3−カル ボキシフェニル)尿素の合成。[0182] C1f. General synthetic method of urea by reaction of isocyanate and aniline. N- (4 -Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '-(3-cal Synthesis of boxyphenyl) urea.
【0183】[0183]
【化63】 [Chemical formula 63]
【0184】
CH2 Cl2 (8ml)中の4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニ
ルイソシアネート(1.21g,5.46mmol)溶液へ4−(3−カルボキ
シフェノキシ)アニリン(方法A11;0.81g,5.76mmol)を加え
、得られた混合物を室温で一夜攪拌し、MeOH(8ml)で処理し、さらに2
時間攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。得られた褐色固体を1:1Et
OAc/ヘキサン溶液でこね、灰白色固体としてN−(4−クロロ−3−(トリ
フルオロメチル)フェニル)−N’−(3−カルボキシフェニル)尿素(1.2
1g,76%)を得た。To a solution of 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate (1.21 g, 5.46 mmol) in CH 2 Cl 2 (8 ml) 4- (3-carboxyphenoxy) aniline (Method A11; 0). 0.81 g, 5.76 mmol) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature overnight, treated with MeOH (8 ml) and further 2
Stir for hours. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The brown solid obtained was 1: 1 Et
Knead with OAc / hexane solution and N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '-(3-carboxyphenyl) urea (1.2 as an off-white solid.
1 g, 76%) was obtained.
【0185】 C2a.アニリンとN,N’−カルボニルジイミダゾールとの反応 次いで第2のアニリンの付加による尿素合成のための一般方法。 N−(2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N’− (4−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)フェ ニル)尿素の合成。[0185] C2a. Reaction of aniline with N, N'-carbonyldiimidazole Then a general method for urea synthesis by the addition of a second aniline. N- (2-methoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl) -N'- (4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phen Nil) Urea synthesis.
【0186】[0186]
【化64】 [Chemical 64]
【0187】
無水CH2 Cl2 (15ml)中の2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル
)アニリン(0.15g)の溶液へ0℃においてCDI(0.13g)を加えた
。得られた溶液を1時間で室温へ暖め、室温で16時間攪拌し、次に4−(2−
(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)アニリン(0.18g)と
処理した。得られた黄色溶液を室温で72時間攪拌し、H2 O(125ml)で
処理した。得られた水性混合物をEtOAc(2×150ml)で抽出し、合併
した有機層を飽和NaCl溶液(100ml)で洗い、乾燥(MgSO4 )し、
減圧濃縮した。残渣をこね(90%EtOAc/10%ヘキサン)、得られた白
色固体を濾過して集め、EtOAcで洗った。濾液を減圧濃縮し、残渣のオイル
をカラムクロマトグラフィ(33%EtOAc/67%ヘキサンから50%Et
OAc/50%ヘキサンまでの勾配)により精製し、明黄色固体としてN−(2
−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N’−(4−(2−(N
−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)フェニル尿素(0.098g,
30%)を得た。TLC(100%EtOAc)Rf0.62; 1H−NMR(
DMSO−d6 )δ2.76(d,J=4.8Hz,3H),3.96(s,3
H),7.1−7.6(m,11H),8.4−8.6(m,11H),8.7
5(d,J=4.8Hz,1H),9.55(s,1H);FAB−MS m/
z 461〔(M+H)+ 〕[0187] was added CDI (0.13 g) in a solution 0 ℃ into anhydrous CH 2 Cl 2 (15ml) 2- methoxy-5 in (trifluoromethyl) aniline (0.15 g). The resulting solution was warmed to room temperature in 1 hour and stirred at room temperature for 16 hours, then 4- (2-
Treated with (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline (0.18g). The resulting yellow solution was stirred at room temperature for 72 hours and treated with H 2 O (125 ml). The resulting aqueous mixture was extracted with EtOAc (2 × 150 ml), the combined organic layers were washed with saturated NaCl solution (100 ml), dried (MgSO 4 ),
It was concentrated under reduced pressure. The residue was triturated (90% EtOAc / 10% hexane) and the resulting white solid was collected by filtration and washed with EtOAc. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residual oil was subjected to column chromatography (33% EtOAc / 67% hexane to 50% Et.
Purified by OAc / gradient to 50% hexanes) and N- (2 as a light yellow solid.
-Methoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl) -N '-(4- (2- (N
-Methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenylurea (0.098 g,
30%) was obtained. TLC (100% EtOAc) Rf 0.62; 1 H-NMR (
DMSO-d 6 ) δ2.76 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.96 (s, 3)
H), 7.1-7.6 (m, 11H), 8.4-8.6 (m, 11H), 8.7.
5 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 9.55 (s, 1H); FAB-MS m /
z 461 [(M + H) + ]
【0188】 C2b.アニリンとN,N’−カルボニルジイミダゾールとの反応 次いで第2のアニリンの付加による尿素合成のための一般的方法。N, N’−カルボニルジイミダゾール反応操作の副生成物としての対称尿素 。ビス(4−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリビルオキシ )フェニル)尿素。[0188] C2b. Reaction of aniline with N, N'-carbonyldiimidazole Then a general method for urea synthesis by the addition of a second aniline. N, Symmetrical urea as a by-product of N'-carbonyldiimidazole reaction procedure . Bis (4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy ) Phenyl) urea.
【0189】[0189]
【化65】 [Chemical 65]
【0190】
無水CH2 Cl2 (15ml)中の3−アミノ−2−メトキシキノリン(0.
14g)の溶液へかきまぜながらCDI(0.13g)を0℃において加えた。
得られた溶液を1時間にわたって室温へ暖め、室温で16時間攪拌した。得られ
た混合物を4−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)アニ
リン(0.18g)で処理し、得られた黄色の溶液を室温で72時間攪拌し、次
に水(125ml)で処理した。得られた水性混合物をEtOAc(2×150
ml)で抽出し、合併した有機層を飽和NaCl溶液(100ml)で洗い、減
圧濃縮した。残渣をこね(90%EtOAc/10%ヘキサン)、得られた白色
固体を濾取し、EtOAcで洗い、ビス(4−(N−メチルカルバモイル)−4
−ピリジルオキシ)フェニル)尿素(0.081g,44%を得た。TLC(1
00%EtOAc)Rf0.50; 1H−NMR(DMSO−d6 )δ2.76
(d,J=5.1Hz,6H),7.1−7.6(m,12H),8.48(d
,J=5.4Hz,1H),8.75(d,J=4.8Hz,2H),8.86
(s,2H);HPLC ES−MS m/z 513〔(M+H)+ 〕3-Amino-2-methoxyquinoline (0.10%) in anhydrous CH 2 Cl 2 (15 ml).
CDI (0.13 g) was added at 0 ° C. with stirring to a solution of 14 g).
The resulting solution was warmed to room temperature over 1 hour and stirred at room temperature for 16 hours. The resulting mixture was treated with 4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline (0.18 g) and the resulting yellow solution was stirred at room temperature for 72 hours then water ( 125 ml). The resulting aqueous mixture was washed with EtOAc (2 x 150
The combined organic layer was washed with saturated NaCl solution (100 ml) and concentrated under reduced pressure. Knead the residue (90% EtOAc / 10% hexane), filter the resulting white solid, wash with EtOAc, and bis (4- (N-methylcarbamoyl) -4.
-Pyridyloxy) phenyl) urea (0.081 g, 44% was obtained. TLC (1
00% EtOAc) Rf 0.50; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 2.76.
(D, J = 5.1 Hz, 6H), 7.1-7.6 (m, 12H), 8.48 (d
, J = 5.4 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.86
(S, 2H); HPLC ES-MS m / z 513 [(M + H) + ].
【0191】 C2c.イソシアネートとアニリンの反応による尿素の一般的合成法。N−(2 −メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N’−(4−( 1,3−ジオキソインドリン−5−イルオキシ)フェニル尿素の合成。[0191] C2c. General synthetic method of urea by reaction of isocyanate and aniline. N- (2 -Methoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl) -N '-(4- ( Synthesis of 1,3-dioxoindoline-5-yloxy) phenylurea.
【0192】[0192]
【化66】 [Chemical formula 66]
【0193】
CH2 Cl(1.5ml)中2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェ
ニルイソシアネート(0.10g,0.47mmol)の溶液へ攪拌下5−(4
−アミノフェノキシ)インドリン−1,3−ジオン(方法A3,ステップ3;0
.12g,0.47mmol)を一時に加えた。得られた混合物を12時間攪拌
し、次にCH2 Cl2 (10ml)とMeOH(5ml)で処理した。得られた
混合物を1N HCl溶液(15ml)と飽和NaCl溶液(15ml)で順次
洗い、乾燥(MgSO4 )し、減圧濃縮し、白色固体としてN−(2−メトキシ
−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N’−(4−(1,3−ジオキソイ
ソインドリン−5−イルオキシ)フェニル)尿素(0.2g,96%)を得た。
TLC(70%EtOAc/30%ヘキサン)Rf0.50; 1H−NMR(D
MSO−d6 )δ3.95(s,3H),7.31−7.10(m,6H),7
.37(d,J=9.3Hz,2H),7.80(d,J=8.7Hz,1H)
,8.53(br s,2H),9.57(s,1H),11.27(br s
,1H);HPLC ES−MS m/z 472.0〔(M+H)+ ,100
%〕To a solution of 2-methoxy-5- (trifluoromethyl) phenylisocyanate (0.10 g, 0.47 mmol) in CH 2 Cl (1.5 ml) under stirring 5- (4
-Aminophenoxy) indoline-1,3-dione (Method A3, Step 3; 0
. 12 g, 0.47 mmol) was added at once. The resulting mixture was stirred for 12 hours then treated with CH 2 Cl 2 (10 ml) and MeOH (5 ml). The resulting mixture was washed successively with 1N HCl solution (15 ml) and saturated NaCl solution (15 ml), dried (MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure to give N- (2-methoxy-5- (trifluoromethyl) as a white solid. Phenyl) -N '-(4- (1,3-dioxoisoindoline-5-yloxy) phenyl) urea (0.2 g, 96%) was obtained.
TLC (70% EtOAc / 30% hexane) Rf 0.50; 1 H-NMR (D
MSO-d 6) δ3.95 (s , 3H), 7.31-7.10 (m, 6H), 7
. 37 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H)
, 8.53 (br s, 2H), 9.57 (s, 1H), 11.27 (br s)
, 1H); HPLC ES-MS m / z 472.0 [(M + H) + , 100.
%]
【0194】 C2d.アニリンとN,N’−カルボニルジイミダゾールとの反応次いで第2の アニリンの付加による尿素合成の一般的方法。N−(5−(t−ブチル )−2−(2,5−ジメチルピロリル)フェニル)−N’−(4−(2 −(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)フェニル)尿素 の合成。[0194] C2d. Reaction of aniline with N, N'-carbonyldiimidazole followed by a second General method for urea synthesis by addition of aniline. N- (5- (t-butyl ) -2- (2,5-Dimethylpyrrolyl) phenyl) -N '-(4- (2 -(N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea Synthesis of.
【0195】[0195]
【化67】 [Chemical formula 67]
【0196】
CH2 Cl2 (2ml)中のCDI(0.21g,1.30mmol)溶液へ
攪拌下5−(t−ブチル)−2−(2.5−ジメチルピロリル)アニリン(方法
A4,ステップ2;0.30g,1.24mmol)を一時に加えた。得られた
混合物を室温で4時間攪拌し、次に4−(2−(N−メチルカルバモイル)−4
−ピリジルオキシ)アニリン(0.065g,0.267mmol)を一時に加
えた。得られた混合物を一夜36℃で加熱し、室温へ冷却し、EtOAc(5m
l)で希釈した。得られた混合物を水(15ml)および1N HCl溶液(1
5ml)で順次洗い、乾燥し、シリカゲルパッド(50g)を通して濾過し、黄
色固体としてN−(5−(t−ブチル)−2−(2,5−ジメチルピロリル)フ
ェニル)−N’−(4−(2−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)尿
素(0.033g,24%)を得た。TLC(40%EtOAc/60%ヘキサ
ン)Rf0.24; 1H−NMR(アセトン−d6 )δ1.37(s,9H),
1.89(s,6H),2.89(d,J=4.8Hz,3H),5.83(s
,2H),6.87−7.20(m,6H),7.17(dd,1H),7.5
1−7.58(m,3H),8.43(d,J=5.4Hz,1H),8.57
(d,J=2.1Hz,1H),8.80(br s,1H);HPLC ES
−MS 512〔(M+H)+ ,100%〕To a solution of CDI (0.21 g, 1.30 mmol) in CH 2 Cl 2 (2 ml) with stirring 5- (t-butyl) -2- (2.5-dimethylpyrrolyl) aniline (Method A4. Step 2; 0.30 g, 1.24 mmol) was added at once. The resulting mixture was stirred at room temperature for 4 hours then 4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4.
-Pyridyloxy) aniline (0.065 g, 0.267 mmol) was added at one time. The resulting mixture was heated at 36 ° C. overnight, cooled to room temperature, EtOAc (5 m
It was diluted with l). The resulting mixture was washed with water (15 ml) and 1N HCl solution (1
5 ml), dried and filtered through a pad of silica gel (50 g) to give N- (5- (t-butyl) -2- (2,5-dimethylpyrrolyl) phenyl) -N '-(as a yellow solid. 4- (2-Methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) urea (0.033 g, 24%) was obtained. TLC (40% EtOAc / 60% hexane) Rf 0.24; 1 H-NMR (acetone-d 6 ) δ 1.37 (s, 9H),
1.89 (s, 6H), 2.89 (d, J = 4.8Hz, 3H), 5.83 (s
, 2H), 6.87-7.20 (m, 6H), 7.17 (dd, 1H), 7.5.
1-7.58 (m, 3H), 8.43 (d, J = 5.4Hz, 1H), 8.57
(D, J = 2.1 Hz, 1H), 8.80 (br s, 1H); HPLC ES
-MS 512 [(M + H) + , 100%]
【0197】
C3.トリホスゲンを用いるジフェニル尿素合成の組合せ方法。
連結すべきアニリンの一方をジクロロエタンに溶解した(0.10M)。この
溶液をジクロロエタン(1ml)を含む8mlバイアル(0.5ml)へ加えた
。これへビス(トリクロロメチル)カーボネート溶液(ジクロロエタン中0.1
2M,0.2ml,0.4当量)を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン(
ジクロロエタン中0.35M,0.2ml,1.2当量)を加えた。バイアルを
キャップし、80℃で5時間加熱し、約10時間で室温へ冷却した。第2のアニ
リンを加え、(ジクロロエタン中0.10M,0.5ml,1.0当量)、次い
でジイソプロピルエチルアミン(ジクロロエタン中0.35M,0.2ml,1
.2当量)を加えた。得られた混合物を80℃で4時間加熱し、室温へ冷却し、
MeOH(0.5ml)で処理した。得られた混合物を減圧濃縮し、逆相HPL
Cで精製した。C3. A combined method of diphenylurea synthesis using triphosgene. One of the anilines to be ligated was dissolved in dichloroethane (0.10M). This solution was added to an 8 ml vial (0.5 ml) containing dichloroethane (1 ml). To this, a bis (trichloromethyl) carbonate solution (0.1 in dichloroethane)
2M, 0.2ml, 0.4eq) was added, followed by diisopropylethylamine (
0.35M in dichloroethane, 0.2 ml, 1.2 eq) was added. The vial was capped, heated at 80 ° C. for 5 hours, and cooled to room temperature in about 10 hours. A second aniline was added (0.10 M in dichloroethane, 0.5 ml, 1.0 eq), then diisopropylethylamine (0.35 M in dichloroethane, 0.2 ml, 1).
. 2 eq) was added. The resulting mixture was heated at 80 ° C. for 4 hours, cooled to room temperature,
Treated with MeOH (0.5 ml). The resulting mixture was concentrated under reduced pressure, reverse phase HPL
Purified at C.
【0198】
C4.アニリンとホスゲンとの反応次いで第2のアニリンの付加による尿素合成
の一般的方法。N−(2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−
N’−(4−2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)−フェニ
ル)尿素の合成。C4. General procedure for urea synthesis by reaction of aniline with phosgene followed by addition of a second aniline. N- (2-methoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl)-
Synthesis of N '-(4-2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -phenyl) urea.
【0199】[0199]
【化68】 [Chemical 68]
【0200】
CH2 Cl2 (20ml)中のホスゲン(トルエン中1.9M,2.07ml
,0.21g,1.30mmol)の溶液へ0℃で攪拌下無水ピリジン(0.3
2ml)次いで2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(0.75
g)を加えた。黄色の混合物を1時間攪拌し、次に減圧濃縮した。得られた固体
をトルエン(20ml)へ加え、次いで4−(2−(N−メチルカルバモイル)
−4−ピリジルオキシ)アニリン(方法A2のように調製,0.30g)を加え
、得られた懸濁液80℃で20時間加熱し、室温へ冷却した。得られた混合物を
水(100ml)で希釈し、飽和NaHCO3 溶液(2〜3ml)で塩基性とし
た。この塩基性溶液をEtOAc(2×250ml)で抽出し、有機層を別々に
飽和NaCl溶液で洗い、合併し、乾燥(MgSO4 )し、減圧濃縮した。得ら
れたピンク褐色の残渣をMeOHに溶かし、SiO2 (100g)に吸収した。
カラムクロマトグラフィー(300g SiO2 ;1%Et3 N/33%EtO
Ac/66%ヘキサンから1%Et3 N/99%EtOAcへ1%Et3 N/2
0%MeOH/79%EtOAcへの勾配)、次いで減圧下45℃での濃縮は暖
かいEtOAc溶液を与えた。これをヘキサン(10ml)で処理するとN−(
2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N’−(4−(2−(
N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)フェニル)尿素がゆっくり結
晶(0.44g)を形成した。TLC(1%Et3 N/99%EtOAc)Rf
0.40Phosgene in CH 2 Cl 2 (20 ml) (1.9 M in toluene, 2.07 ml)
, 0.21 g, 1.30 mmol) to a solution of anhydrous pyridine (0.3
2 ml) then 2-methoxy-5- (trifluoromethyl) aniline (0.75
g) was added. The yellow mixture was stirred for 1 hour and then concentrated under reduced pressure. The solid obtained was added to toluene (20 ml), then 4- (2- (N-methylcarbamoyl)).
-4-Pyridyloxy) aniline (prepared as method A2, 0.30 g) was added and the resulting suspension was heated at 80 ° C. for 20 hours and cooled to room temperature. The resulting mixture was diluted with water (100 ml) and made basic with saturated NaHCO 3 solution (2-3 ml). The basic solution was extracted with EtOAc (2 × 250 ml) and the organic layers were washed separately with saturated NaCl solution, combined, dried (MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure. The pink brown residue obtained was dissolved in MeOH and absorbed on SiO 2 (100 g).
Column chromatography (300 g SiO 2 ; 1% Et 3 N / 33% EtO
Ac / 66% Hexane to 1% Et 3 N / 99% EtOAc 1% Et 3 N / 2
Gradient to 0% MeOH / 79% EtOAc) then concentration at 45 ° C. under reduced pressure gave a warm EtOAc solution. When this was treated with hexane (10 ml), N- (
2-methoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl) -N '-(4- (2- (
N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea slowly formed crystals (0.44 g). TLC (1% Et 3 N / 99% EtOAc) Rf
0.40
【0201】
D.尿素の相互変換。
N−(4−クロロ−3−((トリフルオロメチル)フェニル)−N’−(4
−(3−メトキシカルボニルフェニル)カルボキシアミノフェニル)尿素の
合成。
D1a.ω−アミノフェニル尿素のω−アロイルアミノ尿素への変換。N−(4
−クロロ−3−((トリフルオロメチル)フェニル)−N’−(4−(3−メチ
ルカルバモイル)フェニル)カルボキシアミノフェニル)尿素の合成。D. Mutual conversion of urea. Synthesis of N- (4-chloro-3-((trifluoromethyl) phenyl) -N '-(4- (3-methoxycarbonylphenyl) carboxaminophenyl) urea D1a.ω-Aroylamino of ω-aminophenylurea Conversion to urea N- (4
Synthesis of -chloro-3-((trifluoromethyl) phenyl) -N '-(4- (3-methylcarbamoyl) phenyl) carboxaminophenyl) urea.
【0202】[0202]
【化69】 [Chemical 69]
【0203】
DMF(8ml)中、N−(4−クロロ−3−((トリフルオロメチル)フェ
ニル)−N’−(4−アミノフェニル)尿素(方法C1d;0.050g,1.
52mmol)、モノメチルイソフタレート(0.25g,1.38mmol)
,HOBT・H2 O(0.41g,3.03mmol)およびN−メチルモルホ
リン(0.33ml,3.03mmol)の溶液へEDCI・HCl(0.29
g,1.52mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、EtO
Ac(25ml)で希釈し、水(25ml)および飽和NaHCO3 溶液(25
ml)で順次洗った。有機層を乾燥(MgSO4 )し、減圧濃縮した。得られた
固体をEtOAc溶液(80%EtOAc/20%ヘキサン)でこね、N−(4
−クロロ−3−((トリフルオロメチル)フェニル)−N’−(4−(3−メト
キシカルボニルフェニル)カルボキシアミノフェニル)尿素(0.27g,43
%)を得た。mp121−122℃;TLC(80%EtOAc/20%ヘキサ
ン)Rf0.75N- (4-chloro-3-((trifluoromethyl) phenyl) -N ′-(4-aminophenyl) urea (Method C1d; 0.050 g, 1.
52 mmol), monomethylisophthalate (0.25 g, 1.38 mmol)
, HOBT · H 2 O (0.41 g, 3.03 mmol) and N-methylmorpholine (0.33 ml, 3.03 mmol) to a solution of EDCI · HCl (0.29
g, 1.52 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight and EtO
Dilute with Ac (25 ml), water (25 ml) and saturated NaHCO 3 solution (25
ml). The organic layer was dried (MgSO 4), and concentrated under reduced pressure. The resulting solid was triturated with EtOAc solution (80% EtOAc / 20% hexane), N- (4
-Chloro-3-((trifluoromethyl) phenyl) -N '-(4- (3-methoxycarbonylphenyl) carboxyaminophenyl) urea (0.27 g, 43
%) Was obtained. mp121-122 ° C; TLC (80% EtOAc / 20% hexane) Rf 0.75
【0204】 D1b.ω−カルボキシフェニル尿素のω−(アリールカルバモイル)フェニル 尿素への変換。N−(4−クロロ−3−((トリフルオロメチル)フェ ニル)−N’−(4−(3−メチルカルバモイルフェニル)カルバモイ ルフェニル)尿素の合成。[0204] D1b. ω-Carboxyphenylurea ω- (arylcarbamoyl) phenyl Conversion to urea. N- (4-chloro-3-((trifluoromethyl) phene Nyl) -N '-(4- (3-methylcarbamoylphenyl) carbamoy Synthesis of ruphenyl) urea.
【0205】[0205]
【化70】 [Chemical 70]
【0206】
DMF(3ml)中のN−(4−クロロ−3−((トリフルオロメチル)フェ
ニル)−N’−(4−(3−メチルカルバモイルフェニル)カルボキシアミノフ
ェニル)尿素(0.14g,0.48mmol)、3−メチルカルバモイルアニ
リン(0.080g,0.55mmol)、HOBT・H2 O(0.14g,1
.07mmol)およびN−メチルモルホリン(0.5ml,1.07mmol
)の溶液へ0℃においてEDCI・HCl(0.10g,0.53mmol)を
加えた。得られた混合物を室温へ暖め、一夜攪拌した。得られた混合物を水(1
0ml)で処理し、EtOAc(25ml)で抽出した。有機層を減圧濃縮し、
得られた黄色固体をEtOAc(3ml)に溶かし、シリカゲルパッドを通して
濾過し(17g,70%EtOAc/30%ヘキサンから10%MeOH/90
%EtOAcまでの勾配)、白色固体としてN−(4−クロロ−3−((トリフ
ルオロメチル)フェニル)−N’−(4−(3−メチルカルバモイルフェニル)
カルバモイルフェニル)尿素(0.097g,41%)を得た。mp225−2
29℃;TLC(100%EtOAc)Rf0.23N- (4-chloro-3-((trifluoromethyl) phenyl) -N '-(4- (3-methylcarbamoylphenyl) carboxyaminophenyl) urea (0.14 g, in DMF (3 ml) 0.48 mmol), 3-methylcarbamoylaniline (0.080 g, 0.55 mmol), HOBT · H 2 O (0.14 g, 1
. 07 mmol) and N-methylmorpholine (0.5 ml, 1.07 mmol)
EDCI.HCl (0.10 g, 0.53 mmol) was added to the solution of 1) at 0 ° C. The resulting mixture was warmed to room temperature and stirred overnight. The resulting mixture was mixed with water (1
0 ml) and extracted with EtOAc (25 ml). The organic layer was concentrated under reduced pressure,
The yellow solid obtained was dissolved in EtOAc (3 ml) and filtered through a pad of silica gel (17 g, 70% EtOAc / 30% hexane to 10% MeOH / 90).
% EtOAc), N- (4-chloro-3-((trifluoromethyl) phenyl) -N '-(4- (3-methylcarbamoylphenyl)) as a white solid.
Obtained carbamoylphenyl) urea (0.097 g, 41%). mp225-2
29 ° C; TLC (100% EtOAc) Rf 0.23
【0207】 D1c.ω−カルボキシフェニル尿素のω−(アリールカルバモイル)フェニル 尿素への変換の組合せアプローチ。N−(4−クロロ−3−((トリフ ルオロメチル)フェニル)−N’−(4−(N−(3−ピリジル)カル バモイル)フェニル)カルバモイル)フェニル)尿素の合成。[0207] D1c. ω-Carboxyphenylurea ω- (arylcarbamoyl) phenyl Combinatorial approach to conversion to urea. N- (4-chloro-3-((trif Luoromethyl) phenyl) -N '-(4- (N- (3-pyridyl) calc) Synthesis of vamoyl) phenyl) carbamoyl) phenyl) urea.
【0208】[0208]
【化71】 [Chemical 71]
【0209】
1,2−ジクロロエタン(1ml)中のN−(4−クロロ−3−((トリフル
オロメチル)フェニル)−N’−(3−カルボキシフェニル)尿素(方法C1f
;0.030g,0.067mmol)とN−シクロヘキシル−N−(メチルポ
リスチレン)カルボイミド(55mg)の混合物をCH2 Cl2 中の3−アミノ
ピリジン溶液(1M;0.074ml,0.074mmol)で処理した。(不
溶もしくは懸濁の場合は少量のDMSOを加えた。)得られた混合物を36℃で
一夜加熱し、濁った反応混合物をTHF(1ml)で処理し、加熱を18時間続
けた。得られた混合物を36℃で72時間攪拌し、室温へ冷却し、濾過した。得
られた溶液をシリカゲル(1g)の詰物を通して濾過した。減圧下の濃縮はN−
(4−クロロ−3−((トリフルオロメチル)フェニル)−N’−(4−(N−
(3−(N−(3−ピリジル)カルバモイル)フェニル)カルバモイル)フェニ
ル)尿素(0.024g,59%)を与えた。TLC(70%EtOAc/30
%ヘキサン)Rf0.12N- (4-chloro-3-((trifluoromethyl) phenyl) -N ′-(3-carboxyphenyl) urea (Method C1f) in 1,2-dichloroethane (1 ml)
0.030 g, 0.067 mmol) and N-cyclohexyl-N- (methylpolystyrene) carboximide (55 mg) in 3-aminopyridine solution in CH 2 Cl 2 (1 M; 0.074 ml, 0.074 mmol). Processed. (A small amount of DMSO was added if insoluble or in suspension.) The resulting mixture was heated at 36 ° C. overnight, the cloudy reaction mixture was treated with THF (1 ml) and heating continued for 18 hours. The resulting mixture was stirred at 36 ° C. for 72 hours, cooled to room temperature and filtered. The resulting solution was filtered through a plug of silica gel (1g). Concentration under reduced pressure is N-
(4-chloro-3-((trifluoromethyl) phenyl) -N '-(4- (N-
This gave (3- (N- (3-pyridyl) carbamoyl) phenyl) carbamoyl) phenyl) urea (0.024 g, 59%). TLC (70% EtOAc / 30
% Hexane) Rf 0.12
【0210】 D2.ω−カルボアルコキシアリール尿素のω−カルバモイルアリール尿素への 変換。N−(4−クロロ−3−((トリフルオロメチル)フェニル)−N ’−(4−(3−メチルカルバモイルフェニル)カルボキシアミノフェニ ル)尿素の合成。[0210] D2. ω-Carboalkoxy aryl urea to ω-carbamoyl aryl urea conversion. N- (4-chloro-3-((trifluoromethyl) phenyl) -N '-(4- (3-Methylcarbamoylphenyl) carboxaminophenyl Le) Urea synthesis.
【0211】[0211]
【化72】 [Chemical 72]
【0212】
N−(4−クロロ−3−((トリフルオロメチル)フェニル)−N’−(4−
(3−カルボメトキシフェニル)カルボキシアミノフェニル)尿素のサンプル(
0.17g,0.34mmol)へメチルアミン(THF中2M;1ml,1.
7mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、減圧濃縮し、白色
固体としてN−(4−クロロ−3−((トリフルオロメチル)フェニル)−N’
−(4−(3−メチルカルバモイルフェニル)カルボキシアミノフェニル)尿素
を得た。mp247℃;TLC(100%EtOAc)Rf0.35N- (4-chloro-3-((trifluoromethyl) phenyl) -N ′-(4-
Sample of (3-carbomethoxyphenyl) carboxaminophenyl) urea (
0.17 g, 0.34 mmol) to methylamine (2M in THF; 1 ml, 1.
7 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight and concentrated under reduced pressure to give N- (4-chloro-3-((trifluoromethyl) phenyl) -N 'as a white solid.
-(4- (3-Methylcarbamoylphenyl) carboxaminophenyl) urea was obtained. mp 247 ° C .; TLC (100% EtOAc) Rf 0.35
【0213】 D3.ω−カルボアルコキシアリール尿素のω−カルボキシアリール尿素への変 換。N−(4−クロロ−3−((トリフルオロメチル)フェニル)−N’ −(4−カルボキシフェニル)尿素の合成。[0213] D3. Conversion of ω-carboalkoxyarylurea to ω-carboxyarylurea Exchange. N- (4-chloro-3-((trifluoromethyl) phenyl) -N ' Synthesis of-(4-carboxyphenyl) urea.
【0214】[0214]
【化73】 [Chemical formula 73]
【0215】
MeOH(75ml)中のN−(4−クロロ−3−((トリフルオロメチル)
フェニル)−N’−(4−エトキシカルボニルフェニル)尿素(方法C1e;5
.93g,15.3mmol)スラリーへKOH水溶液(2.5N,10ml,
23mmol)を加えた。得られた混合物を還流温度で12時間加熱し、室温へ
冷却し、減圧濃縮した。残渣を水(50ml)で希釈し、1N HCl溶液で処
理してpH2〜3とした。得られた固体を集め、減圧下乾燥し、白色固体として
N−(4−クロロ−3−((トリフルオロメチル)フェニル)−N’−(4−カ
ルボキシフェニル)尿素(5.05g,92%)を得た。N- (4-chloro-3-((trifluoromethyl)) in MeOH (75 ml)
Phenyl) -N '-(4-ethoxycarbonylphenyl) urea (Method C1e; 5
. 93 g, 15.3 mmol) slurry into KOH aqueous solution (2.5 N, 10 ml,
23 mmol) was added. The resulting mixture was heated at reflux temperature for 12 hours, cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with water (50 ml) and treated with 1N HCl solution to pH 2-3. The obtained solids were collected and dried under reduced pressure to give N- (4-chloro-3-((trifluoromethyl) phenyl) -N '-(4-carboxyphenyl) urea (5.05 g, 92%) as a white solid. ) Got.
【0216】 D4.ω−アルコキシエステルのω−アルキルアミドへの変換。N−(4−クロ ロ−3−((トリフルオロメチル)フェニル)−N’−((4−(3−( 5−(2−ジメチルアミノエチル)カルバモイル)ピリジル)オキシフェ ニル)尿素の合成。[0216] D4. Conversion of ω-alkoxyesters to ω-alkylamides. N- (4-black Lo-3-((trifluoromethyl) phenyl) -N '-((4- (3- ( 5- (2-dimethylaminoethyl) carbamoyl) pyridyl) oxyphene Nil) Urea synthesis.
【0217】[0217]
【化74】 [Chemical 74]
【0218】
ステップ1;N−(4−クロロ−3−((トリフルオロメチル)フェニル)−N
’−((4−(3−(5−カルボキシピリジル)オキシフェニル尿
素の合成
N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N’−(4−(
3−(5−メトキシカルボニルピリジル)オキシフェニル)尿素は、方法Cla
に類似の方法で4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネー
トと、4−(3−(5−メトキシカルボニルヒリジル)オキシアニリン(方法A
14,ステップ2)とから合成した。MeOH(10ml)中のN−(4−クロ
ロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N’−((4−(3−(5−メト
キシカルボニルピリジル)オキシフェニル)尿素(0.26g,0.56mmo
l)懸濁液を水(1ml)のKOH(0.14g,2.5mmol)溶液で処理
し、室温で1時間攪拌した。得られた混合物を1N HCl溶液でpH3に調節
し、生成した沈澱を濾取し、水洗した。得られた固体をEtOH(10ml)に
溶かし、溶液を減圧濃縮した。このEtOH/濃縮操作を2回繰返し、N−(4
−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N’−(4−(3−(5−
カルボキシピリジン)オキシフェニル)尿素(0.18g,71%)を得た。Step 1; Synthesis of N- (4-chloro-3-((trifluoromethyl) phenyl) -N ′-((4- (3- (5-carboxypyridyl) oxyphenylurine) N- (4 -Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '-(4- (
3- (5-Methoxycarbonylpyridyl) oxyphenyl) urea is prepared by the method Cla.
4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate and 4- (3- (5-methoxycarbonylhydridyl) oxyaniline (Method A
14, step 2). N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '-((4- (3- (5-methoxycarbonylpyridyl) oxyphenyl) urea (0.26 g, 0) in MeOH (10 ml). .56 mmo
l) The suspension was treated with a solution of water (1 ml) in KOH (0.14 g, 2.5 mmol) and stirred at room temperature for 1 hour. The obtained mixture was adjusted to pH 3 with 1N HCl solution, and the formed precipitate was collected by filtration and washed with water. The obtained solid was dissolved in EtOH (10 ml), and the solution was concentrated under reduced pressure. This EtOH / concentration operation was repeated twice to obtain N- (4
-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '-(4- (3- (5-
Carboxypyridine) oxyphenyl) urea (0.18 g, 71%) was obtained.
【0219】[0219]
【化75】 [Chemical 75]
【0220】
ステップ2;N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル−N’−
((4−(3−(5−(2−ジメチルアミノエチル)カルバモイル
)ピリジル)オキシフェニル)尿素の合成。
DMF(2.5ml)中、N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フ
ェニル)−N’−((4−(3−(5−カルボキシピリジル)オキシフェニル)
尿素(0.050g,0.011mmol),N,N−ジメチルエチレンジアミ
ン(0.22mg,0.17mmol),HOBT(0.028g,0.17m
mol),N−メチルモルホリン(0.035g,0.28mmol)およびE
DCI・HCl(0.032g,0.17mmol)の混合物を室温で一夜攪拌
した。得られた溶液をEtOAc(50ml)と水(50ml)との間に分離し
、有機層を水(35ml)で洗い、乾燥(MgSO4 )し、減圧濃縮した。残渣
を最少量のCH2 Cl2 (約2ml)に溶かし、この溶液へEt2 Oを滴下し、
白色沈澱としてN−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N
’−((4−(3−(5−(2−ジメチルアミノエチル)カルバモイル)ピリジ
ル)オキシフェニル)尿素(0.48g,84%)を得た。 1H−NMR(DM
SO−d6 )δ2.10(s,6H),3.26(s,H),7.03(d,2
H),7.52(d,2H),7.60(m,3H),8.05(s,1H),
8.43(s,1H),8.58(t,1H),8.69(s,1H)8.90
(s,1H),9.14(s,1H);HPLC ES−MS m/z 522
〔(M+H)+ 〕Step 2; N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl-N ′-((4- (3- (5- (2-dimethylaminoethyl) carbamoyl) pyridyl) oxyphenyl) urea Synthesis of N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '-((4- (3- (5-carboxypyridyl) oxyphenyl) in DMF (2.5 ml).
Urea (0.050 g, 0.011 mmol), N, N-dimethylethylenediamine (0.22 mg, 0.17 mmol), HOBT (0.028 g, 0.17 m)
mol), N-methylmorpholine (0.035 g, 0.28 mmol) and E
A mixture of DCI.HCl (0.032g, 0.17mmol) was stirred at room temperature overnight. The resulting solution was separated between EtOAc (50 ml) and water (50 ml), the organic layer washed with water (35 ml), dried (MgSO 4), and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in a minimum amount of CH 2 Cl 2 (about 2 ml), Et 2 O was added dropwise to this solution,
N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N as a white precipitate
'-((4- (3- (5- (2-Dimethylaminoethyl) carbamoyl) pyridyl) oxyphenyl) urea (0.48 g, 84%) was obtained. 1 H-NMR (DM
SO-d 6 ) δ 2.10 (s, 6H), 3.26 (s, H), 7.03 (d, 2)
H), 7.52 (d, 2H), 7.60 (m, 3H), 8.05 (s, 1H),
8.43 (s, 1H), 8.58 (t, 1H), 8.69 (s, 1H) 8.90
(S, 1H), 9.14 (s, 1H); HPLC ES-MS m / z 522.
[(M + H) + ]
【0221】 D5.N−ω−(シリルオキシアルキル)アミドの脱保護のための一般的方法。 N−(4−クロロ−3−((トリフルオロメチル)フェニル)−N’−( 4−(4−(2−(N−(2−ヒドロキシ)エチルカルバモイル)ピリジ ルオキシフェニル)尿素の合成。[0221] D5. General procedure for deprotection of N-ω- (silyloxyalkyl) amides. N- (4-chloro-3-((trifluoromethyl) phenyl) -N '-( 4- (4- (2- (N- (2-hydroxy) ethylcarbamoyl) pyridy Synthesis of luoxyphenyl) urea.
【0222】[0222]
【化76】 [Chemical 76]
【0223】
無水THF(2ml)中のN−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フ
ェニル)−N’−(4−(4−(2−(N−(2−トリイソプロピルシリルオキ
シ)エチルカルバモイル)ピリジルオキシフェニル尿素(方法C1aに類似の方
法で製造;0.25g,0.37mmol)溶液へ、テトラブチルアンモニウム
フロライド溶液(THF中1.0M,2ml)を加えた。混合物を室温で50分
攪拌し、水(10ml)で処理した。水性混合物をEtOAc(3×10ml)
で抽出し、有機層を乾燥(MgSO4 )し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマ
トグラフィー(SiO2 ;100%ヘキサンから40%EtOAc/60%ヘキ
サンまでの勾配)により精製し、白色固体としてN−(4−クロロ−3−(トリ
フルオロメチル)フェニル)−N’−(4−(4−(2−(N−(2−ヒドロキ
シ)エチルカルバモイル)ピリジルオキシフェニル)尿素(0.019g,10
%)を得た。N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N ′-(4- (4- (2- (N- (2-triisopropylsilyloxy) oxy) in anhydrous THF (2 ml). To a solution of ethylcarbamoyl) pyridyloxyphenylurea (prepared by a method similar to Method C1a; 0.25 g, 0.37 mmol) was added tetrabutylammonium fluoride solution (1.0 M in THF, 2 ml). Stirred for 50 min and treated with water (10 ml) The aqueous mixture was EtOAc (3 x 10 ml).
The organic layer was dried (MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO 2 ; 100% hexanes to 40% EtOAc / 60% hexanes gradient) and N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N ′ as a white solid. -(4- (4- (2- (N- (2-hydroxy) ethylcarbamoyl) pyridyloxyphenyl) urea (0.019 g, 10
%) Was obtained.
【0224】
以下に上の詳細な実験操作に従って合成した後出の表に掲げた化合物のリスト
を示す。例示した化合物の合成(化合物キャラクタリゼーションについては表を見よ) The following is a list of compounds listed in the table below, which were synthesized according to the detailed experimental procedure above. Synthesis of exemplified compounds (see table for compound characterization)
【0225】
エントリー1:
方法A13に従って4−(3−N−メチルカルバモイルフェノキシ)アニリン
を合成した。方法C3に従い、3−t−ブチルアニリンをビス(トリクロロメチ
ル)カーボネート続いて4−(3−N−メチルカルバモイルフェノキシ)アニリ
ンと反応させ、尿素を得た。Entry 1: 4- (3-N-Methylcarbamoylphenoxy) aniline was synthesized according to Method A13. 3-t-Butylaniline was reacted with bis (trichloromethyl) carbonate followed by 4- (3-N-methylcarbamoylphenoxy) aniline according to Method C3 to give urea.
【0226】
エントリー2:
方法A13,ステップ1に従って4−フルオロ−1−ニトロゼンとp−ヒドロ
キシアセトフェノンを反応させ、4−(4−アセチルフェノキシ)−1−ニトロ
ベンゼンを得た。この化合物を方法A13,ステップ4に従って還元し、4−(
4−アセチルフェノキシ)アニリンを得た。方法C3に従って3−t−ブチルア
ニリンをビス(トリクロロメチル)カーボネート次に4−(4−アセチルフェノ
キシ)アニリンと反応させ尿素を得た。Entry 2: 4-Fluoro-1-nitrozene was reacted with p-hydroxyacetophenone according to Method A13, Step 1, to give 4- (4-acetylphenoxy) -1-nitrobenzene. This compound was reduced according to Method A13, Step 4, to give 4- (
4-Acetylphenoxy) aniline was obtained. 3-t-Butylaniline was reacted with bis (trichloromethyl) carbonate followed by 4- (4-acetylphenoxy) aniline according to Method C3 to give urea.
【0227】
エントリー3:
方法C2dに従い、3−t−ブチルアニリンをCDI、次いで方法A8に従っ
て製造した4−(3−N−メチルカルバモイル)−4−メトキシフェノキシ)ア
ニリンと反応させ、尿素を得た。Entry 3: According to Method C2d, 3-t-butylaniline was reacted with CDI followed by 4- (3-N-methylcarbamoyl) -4-methoxyphenoxy) aniline prepared according to Method A8 to give urea. .
【0228】
エントリー4:
方法B1に従い、5−t−ブチル−2−メトキシアニリンを5−t−ブチル−
2−メトキシフェニルイソシアネートに変換した。方法A13に従って製造した
4−(3−N−メチルカルバモイルフェノキシ)アニリンをこのイソシアネート
と反応させ、尿素を得た。Entry 4: According to Method B1, 5-t-butyl-2-methoxyaniline was replaced with 5-t-butyl-
Converted to 2-methoxyphenyl isocyanate. 4- (3-N-Methylcarbamoylphenoxy) aniline prepared according to Method A13 was reacted with this isocyanate to give urea.
【0229】
エントリー5:
方法C2dに従い、5−t−ブチル−2−メトキシアニリンをCDI、次いで
4−(3−N−メチルカルバモイル)−4−メトキシフェノキシ)アニリン(方
法A8に従って製造)と反応させ、尿素を得た。Entry 5: Reaction of 5-t-butyl-2-methoxyaniline with CDI followed by 4- (3-N-methylcarbamoyl) -4-methoxyphenoxy) aniline (prepared according to Method A8) according to Method C2d. , Got urea.
【0230】
エントリー6:
方法A3に従って5−(4−アミノフェノキシ)イソインドリン−1,3−ジ
オンを製造した。方法C2dに従い、5−t−ブチル−2−メトキシアニリンを
CDIと、次いで5−(4−アミノフェノキシ)イソインドリン−1,3−ジオ
ンと反応させ、尿素を得た。Entry 6: 5- (4-aminophenoxy) isoindoline-1,3-dione was prepared according to Method A3. 5-t-Butyl-2-methoxyaniline was reacted with CDI and then 5- (4-aminophenoxy) isoindoline-1,3-dione according to Method C2d to give urea.
【0231】
エントリー7:
方法A2に従って4−(1−オキソイソインドリン−5−イルオキシ)アニリ
ンを合成した。方法C2dに従い、5−t−ブチル−2−メトキシアニリンとC
DIと、次いで4−(1−オキソイソインドリン−5−イルオキシ)アニリンと
反応させ、尿素を得た。Entry 7: 4- (1-oxoisoindoline-5-yloxy) aniline was synthesized according to Method A2. 5-t-butyl-2-methoxyaniline and C according to Method C2d
Reaction with DI followed by 4- (1-oxoisoindoline-5-yloxy) aniline gave urea.
【0232】
エントリー8:
方法A13に従って4−(3−N−メチルカルバモイルフェノキシ)アニリン
合成した。方法C2aに従い、2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)アニ
リンをCDIと、次いで4−(3−N−メチルカルバモイルフェノキシ)アニリ
ンと反応させ、尿素を得た。Entry 8: 4- (3-N-Methylcarbamoylphenoxy) aniline was synthesized according to Method A13. 2-Methoxy-5- (trifluoromethyl) aniline was reacted with CDI and then 4- (3-N-methylcarbamoylphenoxy) aniline according to Method C2a to give urea.
【0233】
エントリー9:
方法A3,ステップ2に従い、4−ヒドロキシアセトフェノンを2−クロロ−
5−ニトロピリジンと反応させ、4−(4−アセチルフェノキシ)−5−ニトロ
ピリジンを得た。方法A8,ステップ4に従い、4−(4−アセチルフェノキシ
)−5−ニトロピリジンを4−(4−アセチルフェノキシ−5−アミノピリジン
へ還元した。方法B1に従い、2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)アニ
リンを2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネートへ変
換した。このイソシアネートを方法C1aに従って4−(4−アセチルフェノキ
シ)−5−アミノピリジンと反応させ、尿素を得た。Entry 9: 4-hydroxyacetophenone was treated with 2-chloro- according to Method A3, Step 2.
Reaction with 5-nitropyridine gave 4- (4-acetylphenoxy) -5-nitropyridine. 4- (4-Acetylphenoxy) -5-nitropyridine was reduced to 4- (4-acetylphenoxy-5-aminopyridine) according to Method A8, Step 4. According to Method B1, 2-methoxy-5- (trifluoro). Methyl) aniline was converted to 2-methoxy-5- (trifluoromethyl) phenylisocyanate, which was reacted with 4- (4-acetylphenoxy) -5-aminopyridine according to Method C1a to give urea.
【0234】
エントリー10:
方法A13,ステップ1に従って4−フルオロ−1−ニトロベンゼンとp−ヒ
ドロキシアセトフェノンを反応させ、4−(4−アセチルフェノキシ)−1−ニ
トロベンゼンを得た。この化合物を方法A13,ステップ4に従って4−(4−
アセチルフェノキシ)アニリンへ還元した。方法C3に従い、5−(トリフルオ
ロメチル)−2−メトキシブチルアニリンをビス(トリクロロメチル)カーボネ
ートと、次いて4−(4−アセチルフェノキシ)アニリンと反応させ、尿素を得
た。Entry 10: 4-Fluoro-1-nitrobenzene was reacted with p-hydroxyacetophenone according to Method A13, Step 1, to give 4- (4-acetylphenoxy) -1-nitrobenzene. This compound was prepared according to Method A13, Step 4, 4- (4-
Acetylphenoxy) aniline was reduced. According to Method C3, 5- (trifluoromethyl) -2-methoxybutylaniline was reacted with bis (trichloromethyl) carbonate and then 4- (4-acetylphenoxy) aniline to give urea.
【0235】
エントリー11:
方法A2,ステップ3aに従って合成した4−クロロ−N−メチル−2−ピリ
ジンカルボキサマイドを方法A2,ステップ4に従い、DMFの代りにDMAC
を使用して3−アミノフェノールと反応させ、3−(2−(N−メチルカルバモ
イルフェノキシ)−4−ピリジルオキシ)アニリンを得た。方法C4に従い、2
−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)アニリンをホスゲンと、次いで3−(
2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)アニリンと反応させ、
尿素を得た。Entry 11: 4-Chloro-N-methyl-2-pyridinecarboxamide synthesized according to Method A2, Step 3a was prepared according to Method A2, Step 4 in place of DMF instead of DMAC.
Was used to react with 3-aminophenol to give 3- (2- (N-methylcarbamoylphenoxy) -4-pyridyloxy) aniline. 2 according to method C4
-Methoxy-5- (trifluoromethyl) aniline with phosgene and then 3- (
Reacting with 2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline,
I got urea.
【0236】
エントリー12:
方法A2,ステップ3bに従い、4−クロロピリジン−2−カルボニルクロラ
イドHClとアンモニアと反応させ、4−クロロ−2−ピリジンカルボキサマイ
ドを生成させた。この化合物を方法A2,ステップ4に従い、DMFの代りにD
MACを使用して3−アミノフェノールと反応させ、3−(2−カルバモイル−
4−ピリジルオキシ)アニリンを得た。方法C2aに従い、2−メトキシ−5−
(トリフルオロメチル)アニリンをホスゲンと、次いで3−(2−カルバモイル
−4−ピリジルオキシ)アニリンと反応させ、尿素を得た。Entry 12: 4-Chloropyridine-2-carbonyl chloride HCl was reacted with ammonia according to Method A2, Step 3b to produce 4-chloro-2-pyridinecarboxamide. This compound was replaced by D instead of DMF according to Method A2, Step 4.
React with 3-aminophenol using MAC to give 3- (2-carbamoyl-
4-Pyridyloxy) aniline was obtained. 2-Methoxy-5- according to Method C2a.
(Trifluoromethyl) aniline was reacted with phosgene and then with 3- (2-carbamoyl-4-pyridyloxy) aniline to give urea.
【0237】
エントリー13:
方法A2,ステップ3bに従って4−クロロ−N−メチル−2−ピリジンカル
ボキサマイドを合成した。この化合物を方法A2,ステップ4に従い、DMFの
代りにDMACを使用して4−アミノフェノールと反応させ、4−(2−(N−
メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)アニリンを得た。方法C2aに従
い、2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)アニリンをCDIと、次いで4
−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)アニリンと反応さ
せ、尿素を得た。Entry 13: 4-Chloro-N-methyl-2-pyridinecarboxamide was synthesized according to Method A2, Step 3b. This compound was reacted with 4-aminophenol according to Method A2, Step 4 using DMAC instead of DMF to give 4- (2- (N-
Methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline was obtained. According to method C2a, 2-methoxy-5- (trifluoromethyl) aniline was treated with CDI and then 4
Reaction with-(2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline gave urea.
【0238】
エントリー14:
方法A2,ステップ3bに従い、4−クロロピリジン−2−カルボニルクロラ
イドHClをアンモニアと反応させ、4−クロロ−2−ピリジンカルボキサマイ
ドを生成させた。この化合物を方法A2,ステップ4に従い、DMFの代りにD
MACを用いて4−アミノフェノールと反応させ、4−(2−カルバモイル−4
−ピリジルオキシ)アニリンを得た。方法C4に従い、2−メトキシ−5−(ト
リフルオロメチル)アニリンをホスゲン、次いで4−(2−カルバモイル−4−
ピリジルオキシ)アニリンと反応させ、尿素を得た。Entry 14: 4-Chloropyridine-2-carbonyl chloride HCl was reacted with ammonia according to Method A2, Step 3b to produce 4-chloro-2-pyridinecarboxamide. This compound was replaced by D instead of DMF according to Method A2, Step 4.
React with 4-aminophenol using MAC to give 4- (2-carbamoyl-4
-Pyridyloxy) aniline was obtained. 2-Methoxy-5- (trifluoromethyl) aniline was treated with phosgene followed by 4- (2-carbamoyl-4- according to Method C4.
Reaction with pyridyloxy) aniline gave urea.
【0239】
エントリー15:
方法C2dに従い、5−(トリフルオロメチル)−2−メトキシアニリンをC
DIと、次いで方法A8に従って製造した4−(3−N−メチルカルバモイル)
−4−メトキシフェノキシ)アニリンと反応させ、尿素を得た。Entry 15: 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyaniline to C according to Method C2d
DI, then 4- (3-N-methylcarbamoyl) prepared according to Method A8
Reaction with -4-methoxyphenoxy) aniline gave urea.
【0240】
エントリー16:
方法A5に従い、4−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキ
シ)−2−メチルアニリンを合成した。5−(トリフルオロメチル)−2−メト
キシアニリンを方法B1に従って5−(トリフルオロメチル)−2−メトキシフ
ェニルイソシアネートへ変換した。このイソシアネートを方法C1に従って4−
(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)−2−メチルアニリ
ンと反応させ、尿素を得た。Entry 16: 4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -2-methylaniline was synthesized according to Method A5. 5- (Trifluoromethyl) -2-methoxyaniline was converted to 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenylisocyanate according to Method B1. This isocyanate was prepared according to Method C1-
Reaction with (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -2-methylaniline gave urea.
【0241】
エントリー17:
方法A6に従って4−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキ
シ−2−クロロアニリンを合成した。方法B1に従って5−(トリフルオロメチ
ル)−2−メトキシアニリンを5−(トリフルオロメチル)−2−メトキシフェ
ニルイソシアネートへ変換した。このイソシアネートを方法C1aに従って4−
(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ−2−クロロアニリン
と反応させ、尿素を得た。Entry 17: 4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy-2-chloroaniline was synthesized according to Method A6 and 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyaniline was obtained according to Method B1. Converted to 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenylisocyanate, which was 4-according to Method C1a.
(2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy-2-chloroaniline was reacted to obtain urea.
【0242】
エントリー18:
方法A2,ステップ4に従い、5−アミノ−2−メチルフェノールを方法A2
,ステップ3bに従って合成した4−クロロ−N−メチル−2−ピリジンカルボ
キサマイドと反応させ、3−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジル
オキシ)−4−メチルアニリンを得た。5−(トリフルオロメチル)−2−メト
キシアニリンを方法B1に従って5−(トリフルオロメチル)−2−メトキシフ
ェニルイソシアネートへ変換した。このイソシアネートを3−(2−(N−メチ
ルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)−4−メチルアニリンと方法C1aに
従って反応させ、尿素を得た。Entry 18: According to Method A2, Step 4, 5-amino-2-methylphenol was added to Method A2.
, 3-chloro-N-methyl-2-pyridinecarboxamide synthesized according to Step 3b to give 3- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -4-methylaniline. 5- (Trifluoromethyl) -2-methoxyaniline was converted to 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenylisocyanate according to Method B1. This isocyanate was reacted with 3- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -4-methylaniline according to Method C1a to give urea.
【0243】
エントリー19:
方法A2,ステップ3bに従って4−クロロピリジン−2−カルボニルクロラ
イドをエチルアミンと反応させた。得られた4−クロロ−N−エチル−2−ピリ
ジンカルボキサマイドを方法A2,ステップ4に従って4−アミノフェノールと
反応させ、4−(2−(N−エチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)アニ
リンを得た。5−(トリフルオロメチル)−2−メトキシアニリンを方法B1に
従って5−(トリフルオロメチル)−2−メトキシフェニルイソシアネートへ変
換した。このイソシアネートを方法C1aに従って4−(2−(N−エチルカル
バモイル)−4−ピリジルオキシ)アニリンと反応させ、尿素を得た。Entry 19: 4-Chloropyridine-2-carbonyl chloride was reacted with ethylamine according to Method A2, Step 3b. The resulting 4-chloro-N-ethyl-2-pyridinecarboxamide was reacted with 4-aminophenol according to Method A2, Step 4 to give 4- (2- (N-ethylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline. Got 5- (Trifluoromethyl) -2-methoxyaniline was converted to 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenylisocyanate according to Method B1. This isocyanate was reacted with 4- (2- (N-ethylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline according to Method C1a to give urea.
【0244】
エントリー20:
方法A2,ステップ4に従い、4−アミノ−2−クロロフェノールを方法A2
,ステップ3bに従って合成した4−クロロ−N−メチル−2−ピリジンカルボ
キサマイドと反応させ、4−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−(ピリジ
ルオキシ)−3−クロロアニリンを得た。5−(トリフルオロメチル)−2−メ
トキシアニリンを方法B1に従って5−(トリフルオロメチル−2−メトキシフ
ェニルイソシアネートへ変換した。このイソシアネートを方法C1aに従って4
−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)−3−クロロアニ
リンと反応させ、尿素を得た。Entry 20: 4-Amino-2-chlorophenol was added to Method A2 according to Method A2, Step 4.
, 4-chloro-N-methyl-2-pyridinecarboxamide synthesized according to Step 3b to give 4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4- (pyridyloxy) -3-chloroaniline. 5- (Trifluoromethyl) -2-methoxyaniline was converted to 5- (trifluoromethyl-2-methoxyphenylisocyanate according to Method B1. This isocyanate was converted to 4 according to Method C1a.
Reaction with-(2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -3-chloroaniline gave urea.
【0245】
エントリー21:
方法A19,ステップ1に従って4−(4−メチルチオフェノキシ)−1−ニ
トロベンゼンを酸化し、4−(4−メチルスルホニルフェノキシ)−1−ニトロ
ベンゼンを得た。このニトロベンゼンを方法A19,ステップ2に従って還元し
、4−(4−メチルスルホニルフェノキシ)−1−アニリンを得た。方法C1a
に従って5−(トリフルオロメチル)−2−メトキシフェニルイソシアネートを
4−(4−メチルスルホニルフェノキシ)−1−アニリンと反応させ、尿素を得
た。Entry 21: 4- (4-Methylthiophenoxy) -1-nitrobenzene was oxidized according to Method A19, Step 1 to give 4- (4-methylsulfonylphenoxy) -1-nitrobenzene. This nitrobenzene was reduced according to Method A19, Step 2 to give 4- (4-methylsulfonylphenoxy) -1-aniline. Method C1a
5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenylisocyanate was reacted with 4- (4-methylsulphonylphenoxy) -1-aniline according to to afford urea.
【0246】
エントリー22:
方法A15,ステップ4に従って4−(3−カルバモイルフェノキシ)−1−
ニトロベンゼンを4−(3−カルバモイルフェノキシ)アニリンへ還元した。方
法C1aに従って5−(トリフルオロメチル)−2−メトキシフェニルイソシア
ネートを4−(3−カルバモイルフェノキシ)アニリンと反応させ、尿素を得た
。Entry 22: 4- (3-carbamoylphenoxy) -1- according to Method A15, Step 4.
Nitrobenzene was reduced to 4- (3-carbamoylphenoxy) aniline. 5- (Trifluoromethyl) -2-methoxyphenylisocyanate was reacted with 4- (3-carbamoylphenoxy) aniline according to Method C1a to give urea.
【0247】
エントリー23:
方法A3に従って5−(4−アミノフェノキシ)イソインドリン−1,3−ジ
オンを合成した。方法B1に従って5−(トリフルオロメチル)−2−メトキシ
アニリンを5−(トリフルオロメチル)−2−メトキシフェニルイソシアネート
へ変換した。方法C1aに従ってこのイソシアネートを5−(4−アミノフェノ
キシ)イソインドリン−1,3−ジオンと反応させ、尿素を得た。Entry 23: 5- (4-aminophenoxy) isoindoline-1,3-dione was synthesized according to Method A3. 5- (Trifluoromethyl) -2-methoxyaniline was converted to 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenylisocyanate according to Method B1. This isocyanate was reacted with 5- (4-aminophenoxy) isoindoline-1,3-dione according to Method C1a to give urea.
【0248】
エントリー24:
方法A2,ステップ3bに従って4−クロロピリジン−2−カルボニルクロラ
イドをジメチルアミンと反応させた。得られた4−クロロ−N,N−ジメチル−
2−ピリジンカルボキサマイドを方法A2,ステップ4に従って4−アミノフェ
ノールと反応させ、4−(2−(N,N−ジメチルカルバモイル)−4−ピリジ
ルアニリンを得た。方法B1に従って5−(トリフルオロメチル)−2−メトキ
シアニリンを5−(トリフルオロメチル)−2−メトキシフェニルイソシアネー
トへ変換した。このイソシアネートを方法C1aに従って4−(2−(N,N−
ジメチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)アニリンと反応させ、尿素を得
た。Entry 24: 4-Chloropyridine-2-carbonyl chloride was reacted with dimethylamine according to Method A2, Step 3b. Obtained 4-chloro-N, N-dimethyl-
2-Pyridinecarboxamide was reacted with 4-aminophenol according to Method A2, Step 4 to give 4- (2- (N, N-dimethylcarbamoyl) -4-pyridylaniline. According to Method B1, 5- (tri Fluoromethyl) -2-methoxyaniline was converted to 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenylisocyanate, which was 4- (2- (N, N- according to Method C1a.
Reaction with dimethylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline gave urea.
【0249】
エントリー25:
方法A12に従って4−(1−オキソイソインドリン−5−イルオキシ)アニ
リンを合成した。5−(トリフルオロメチル)−2−メトキシアニリンを方法C
2dに従ってCDI,次いで4−(1−オキソイソインドリン−5−イルオキシ
)アニリンで処理し、尿素を得た。Entry 25: 4- (1-oxoisoindoline-5-yloxy) aniline was synthesized according to Method A12. 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyaniline was prepared by Method C
Treatment with CDI followed by 4- (1-oxoisoindoline-5-yloxy) aniline according to 2d gave urea.
【0250】
エントリー26:
方法A13,ステップ1に従って4−ヒドロキシアセトフェノンを4−フルオ
ロニトロベンゼンと反応させ、4−(4−アセチルフェノキシ)ニトロベンゼン
を得た。このニトロベンゼンを方法A13,ステップ4に従って還元し、4−(
4−アセチルフェノキシ)アニリンとし、この化合物を方法A16に従って4−
(4−(1−(N−メトキシ)イミノエチル)フェノキシアニリンHCl塩へ変
換した。5−(トリフルオロメチル)−2−メトキシアニリンを方法B1に従っ
て5−(トリフルオロメチル)−2−メトキシフェニルイソシアネートへ変換し
た。このイソシアネートを方法C1aに従って4−(4−(1−(N−メトキシ
)イミノエチル)フェノキシアニリンHCl塩と反応させ、尿素を得た。Entry 26: 4-Hydroxyacetophenone was reacted with 4-fluoronitrobenzene according to Method A13, Step 1 to give 4- (4-acetylphenoxy) nitrobenzene. This nitrobenzene was reduced according to Method A13, Step 4, to give 4- (
4-acetylphenoxy) aniline and this compound was prepared according to Method A16.
(4- (1- (N-Methoxy) iminoethyl) phenoxyaniline HCl salt was converted. 5- (Trifluoromethyl) -2-methoxyaniline was converted to 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenylisocyanate according to Method B1. This isocyanate was reacted with 4- (4- (1- (N-methoxy) iminoethyl) phenoxyaniline HCl salt according to Method C1a to give urea.
【0251】
エントリー27:
4−クロロ−N−メチルピリジルカルボキサマイドを方法A2,ステップ3b
に記載したように合成した。このクロロピリジンを方法A2,ステップ4に従っ
て4−アミノフェノールと反応させ、4−(4−(2−(N−メチルカルバモイ
ル)フェニルチオアニリンと得た。5−(トリフルオロメチル)−2−メトキシ
アニリンを方法B1に従って5−(トリフルオロメチル−2−メトキシフェニル
イソシアネートへ変換し、これを4−(4−(2−(N−メチルカルバモイル)
フェニルチオ)アニリンと方法C1aに従って反応させ、尿素を得た。Entry 27: 4-Chloro-N-methylpyridylcarboxamide as Method A2, Step 3b
Was synthesized as described in. This chloropyridine was reacted with 4-aminophenol according to Method A2, Step 4 to give 4- (4- (2- (N-methylcarbamoyl) phenylthioaniline. 5- (trifluoromethyl) -2-methoxy. The aniline was converted to 5- (trifluoromethyl-2-methoxyphenylisocyanate according to Method B1 which was converted to 4- (4- (2- (N-methylcarbamoyl)).
Reaction with phenylthio) aniline according to Method C1a gave urea.
【0252】
エントリー28:
方法A9に従って5−(4−アミノフェノキシ)−2−メチルイソインドリン
−1,3−ジオンを合成した。5−(トリフルオロメチル)−2−メトキシアニ
リンを方法B1に従って5−(トリフルオロメチル)−2−メトキシフェニルイ
ソシアネートに変換し、これを方法C1aに従って5−(4−アミノフェノキシ
)−2−メチルイソインドリン−1,3−ジオンと反応させ、尿素を得た。Entry 28: 5- (4-aminophenoxy) -2-methylisoindoline-1,3-dione was synthesized according to Method A9. 5- (Trifluoromethyl) -2-methoxyaniline is converted to 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenylisocyanate according to Method B1 which is followed by 5- (4-aminophenoxy) -2-methyl according to Method C1a. Reaction with isoindoline-1,3-dione gave urea.
【0253】
エントリー29:
方法A2,ステップ3bに従って4−クロロ−N−メチルピリジンカルボキサ
マイドを合成した。このクロロピリジンを方法A2,ステップ4に従って3−ア
ミノチオフェノールと反応させ、3−(4−(2−(N−メチルカルバモイル)
フェニルチオ)アニリンを得た。5−(トリフルオロメチル)−2−メトキシア
ニリンを方法B1に従って5−(トリフルオロメチル)−2−メトキシフェニル
イソシアネートへ変換し、これを方法C1aに従って3−(4−(2−(N−メ
チルカルバモイル)フェニルチオ)アニリンと反応させ、尿素を得た。Entry 29: 4-Chloro-N-methylpyridinecarboxamide was synthesized according to Method A2, Step 3b. This chloropyridine was reacted with 3-aminothiophenol according to Method A2, Step 4 to give 3- (4- (2- (N-methylcarbamoyl)).
Phenylthio) aniline was obtained. 5- (Trifluoromethyl) -2-methoxyaniline was converted to 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenylisocyanate according to Method B1, which was converted to 3- (4- (2- (N-methyl) according to Method C1a. Reaction with carbamoyl) phenylthio) aniline gave urea.
【0254】
エントリー30:
方法A2,ステップ3bに従って4−クロロピリジン−2−カルボニルクロラ
イドをイソプロピルアミンと反応させた。得られた4−クロロ−N−イソプロピ
ル−2−ピリジンカルボキサマイドを方法A2,ステップ4に従って4−アミノ
フェノールと反応させ、4−(2−(N−イソプロピルカルバモイル)−4−ピ
リジルオキシ)アニリンを得た。5−(トリフルオロメチル)−2−メトキシア
ニリンを方法B1に従って5−(トリフルオロメチル)−2−メトキシフェニル
イソシアネートへ変換し、このイソシアネートを方法C1aに従って4−(2−
(N−イソプロピルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)アニリンと反応させ
、尿素を得た。Entry 30: 4-Chloropyridine-2-carbonyl chloride was reacted with isopropylamine according to Method A2, step 3b. The resulting 4-chloro-N-isopropyl-2-pyridinecarboxamide was reacted with 4-aminophenol according to Method A2, Step 4 to give 4- (2- (N-isopropylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline. Got 5- (Trifluoromethyl) -2-methoxyaniline is converted to 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenylisocyanate according to Method B1 and this isocyanate is 4- (2-
Urea was obtained by reacting with (N-isopropylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline.
【0255】
エントリー31:
方法A14に従い、4−(3−(5−メトキシカルボニル)アニリンを合成し
た。5−(トリフルオロメチル)−2−メトキシアニリンを方法B1に従って5
−(トリフルオロメチル)−2−メトキシフェニルイソシアネートへ変換し、こ
のイソシアネートを方法C1aに従って4−(3−(5−メトキシカルボニル)
ピリジルオキシ)アニリンと反応させ、尿素を得た。N−(5−(トリフルオロ
メチル)−2−メトキシフェニル)−N’−(4−(3−(5−メトキシカルボ
ニルピリジン)オキシ)フェニル)尿素を方法D,ステップ1に従って鹸化し、
対応する酸を4−(2−アミノエチル)モルホリンと方法D4,ステップ2に従
って結合し、アミドを得た。Entry 31: 4- (3- (5-methoxycarbonyl) aniline was synthesized according to Method A14. 5- (Trifluoromethyl) -2-methoxyaniline was prepared according to Method B1
-(Trifluoromethyl) -2-methoxyphenylisocyanate was converted to 4- (3- (5-methoxycarbonyl) isocyanate according to Method C1a.
Reaction with pyridyloxy) aniline gave urea. Saponification of N- (5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl) -N '-(4- (3- (5-methoxycarbonylpyridine) oxy) phenyl) urea according to Method D, Step 1,
The corresponding acid was coupled with 4- (2-aminoethyl) morpholine according to Method D4, Step 2 to give the amide.
【0256】
エントリー32:
方法A14に従って4−(3−(5−メトキシカルボニル)ピリジルオキシ)
アニリンを合成した。5−(トリフルオロメチル)−2−メトキシアニリンを方
法B1に従って5−(トリフルオロメチル)−2−メトキシフェニルイソシアネ
ートへ変換し、このイソシアネートを方法C1aに従って4−(3−(5−メト
キシカルボニル)ピリジルオキシ)アニリンと反応させ、尿素とした。N−(5
−(トリフルオロメチル)フェニル)−N’−(4−(3−(5−メトキシカル
ボニルピリジル)オキシ)フェニル)尿素を方法D4,ステップ1に従って鹸化
し、対応する酸を方法D4,ステップ2に従ってメチルアミンと結合し、アミド
を得た。Entry 32: 4- (3- (5-methoxycarbonyl) pyridyloxy) according to Method A14
Aniline was synthesized. 5- (Trifluoromethyl) -2-methoxyaniline was converted to 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenylisocyanate according to Method B1 and this isocyanate was converted to 4- (3- (5-methoxycarbonyl) is according to Method C1a. Urea was reacted with pyridyloxy) aniline to give urea. N- (5
Saponification of-(trifluoromethyl) phenyl) -N '-(4- (3- (5-methoxycarbonylpyridyl) oxy) phenyl) urea according to Method D4, Step 1 and corresponding acid according to Method D4, Step 2. Coupling with methylamine gave the amide.
【0257】
エントリー33:
方法A14に従い、4−(3−(5−メトキシカルボニル)ピリジルオキシ)
アニリンを合成した。方法B1に従って5−(トリフルオロメチル)−2−メト
キシアニリンを5−(トリフルオロメチル)−2−メトキシフェニルイソシアネ
ートへ変換し、このイソシアネートを方法C1aに従って4−(3−(5−メト
キシカルボニル)ピリジルオキシ)アニリンと反応させ、尿素を得た。N−(5
−(トリフルオロメチル)−2−メトキシフェニル)−N’−(4−(3−(5
−メトキシカルボニルピリジル)オキシ)フェニル)尿素を方法D4,ステップ
1に従って鹸化し、対応する酸を方法D4,ステップ2に従ってN,N−ジメチ
ルエチレンジアミンと結合し、アミドを得た。Entry 33: 4- (3- (5-methoxycarbonyl) pyridyloxy) according to Method A14
Aniline was synthesized. 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyaniline is converted to 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenylisocyanate according to Method B1 and this isocyanate is converted to 4- (3- (5-methoxycarbonyl) is according to Method C1a. Reaction with pyridyloxy) aniline gave urea. N- (5
-(Trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl) -N '-(4- (3- (5
-Methoxycarbonylpyridyl) oxy) phenyl) urea was saponified according to Method D4, Step 1 and the corresponding acid was coupled with N, N-dimethylethylenediamine according to Method D4, Step 2 to give the amide.
【0258】
エントリー34:
方法A11に従い、4−(3−カルボキシフェノキシ)アニリンを合成した。
5−(トリフルオロメチル)−2−メトキシアニリンを方法B1に従って5−(
トリフルオロメチル)−2−メトキシフェニルイソシアネートへ変換し、このイ
ソシアネートを方法C1fに従って4−(3−カルボキシフェノキシ)アニリン
と反応させ、N−(5−(トリフルオロメチル)−2−メトキシフェニル)−N
’−(3−カルボキシフェノキシフェニル)尿素とし、これを方法D1cに従っ
て3−アミノピリジンと連結した。Entry 34: 4- (3-Carboxyphenoxy) aniline was synthesized according to Method A11.
5- (trifluoromethyl) -2-methoxyaniline was treated with 5- (
Trifluoromethyl) -2-methoxyphenylisocyanate, which is reacted with 4- (3-carboxyphenoxy) aniline according to Method C1f to give N- (5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl)- N
'-(3-Carboxyphenoxyphenyl) urea, which was linked to 3-aminopyridine according to Method D1c.
【0259】
エントリー35:
方法A11に従って4−(3−カルボキシフェノキシ)アニリンを合成した。
5−(トリフルオロメチル)−2−メトキシアニリンを方法B1に従って5−(
トリフルオロメチル)−2−メトキシフェニルイソシアネートへ変換し、このイ
ソシアネートを方法C1fに従って4−(3−カルボキシフェノキシ)アニリン
と反応させ、N−(5−(トリフルオロメチル)−2−メトキシフェニル)−N
’−(3−カルボキシフェニル)尿素を得た。この化合物を方法D1cに従って
N−(4−フルオロフェニル)ピペラジンと結合した。Entry 35: 4- (3-Carboxyphenoxy) aniline was synthesized according to Method A11.
5- (trifluoromethyl) -2-methoxyaniline was treated with 5- (
Trifluoromethyl) -2-methoxyphenylisocyanate, which is reacted with 4- (3-carboxyphenoxy) aniline according to Method C1f to give N- (5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl)- N
'-(3-Carboxyphenyl) urea was obtained. This compound was coupled with N- (4-fluorophenyl) piperazine according to Method D1c.
【0260】
エントリー36:
方法A11に従って4−(3−カルボキシフェノキシ)アニリンを合成した。
5−(トリフルオロメチル)−2−メトキシアニリンを方法B1に従って5−(
トリフルオロメチル)−2−メトキシフェニルイソシアネートへ変換し、このイ
ソシアネートを方法C1fに従って4−(3−カルボキシフェノキシ)アニリン
と反応させ、N−(5−(トリフルオロメチル)−2−メトキシフェニル)−N
’−(3−カルボキシフェニル)尿素とし、これを方法D1cに従って4−フル
オロアニリンと連結した。Entry 36: 4- (3-Carboxyphenoxy) aniline was synthesized according to Method A11.
5- (trifluoromethyl) -2-methoxyaniline was treated with 5- (
Trifluoromethyl) -2-methoxyphenylisocyanate, which is reacted with 4- (3-carboxyphenoxy) aniline according to Method C1f to give N- (5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl)- N
'-(3-Carboxyphenyl) urea, which was linked to 4-fluoroaniline according to Method D1c.
【0261】
エントリー37:
方法A11に従って4−(3−カルボキシフェノキシ)アニリンを合成した。
5−(トリフルオロメチル)−2−メトキシアニリンを方法B1に従って5−(
トリフルオロメチル)−2−メトキシフェニルイソシアネートへ変換し、このイ
ソシアネートを方法C1fに従って4−(3−カルボキシフェノキシ)アニリン
と反応させ、N−(5−(トリフルオロメチル)−2−メトキシフェニル)−N
’−(3−カルボキシフェニル)尿素とし、これを方法D1cに従って4−(ジ
メチルアミノ)アニリンと連結した。Entry 37: 4- (3-Carboxyphenoxy) aniline was synthesized according to Method A11.
5- (trifluoromethyl) -2-methoxyaniline was treated with 5- (
Trifluoromethyl) -2-methoxyphenylisocyanate, which is reacted with 4- (3-carboxyphenoxy) aniline according to Method C1f to give N- (5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl)- N
'-(3-Carboxyphenyl) urea, which was linked to 4- (dimethylamino) aniline according to Method D1c.
【0262】
エントリー38:
方法A11に従って4−(3−カルボキシフェノキシ)アニリンを合成した。
5−(トリフルオロメチル)−2−メトキシアニリンを方法B1に従って5−(
トリフルオロメチル)−2−メトキシフェニルイソシアネートへ変換し、このイ
ソシアネートを方法C1fに従って4−(3−カルボキシフェノキシ)アニリン
と反応させ、N−(5−(トリフルオロメチル)−2−メトキシフェニル)−N
’−(3−カルボキシフェニル)尿素とし、これを方法D1cに従って5−アミ
ノ−2−メトキシピリジンと連結した。Entry 38: 4- (3-Carboxyphenoxy) aniline was synthesized according to Method A11.
5- (trifluoromethyl) -2-methoxyaniline was treated with 5- (
Trifluoromethyl) -2-methoxyphenylisocyanate, which is reacted with 4- (3-carboxyphenoxy) aniline according to Method C1f to give N- (5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl)- N
'-(3-Carboxyphenyl) urea, which was coupled with 5-amino-2-methoxypyridine according to Method D1c.
【0263】
エントリー39:
方法A11に従って4−(3−カルボキシフェノキシ)アニリンを合成した。
5−(トリフルオロメチル)−2−メトキシアニリンを方法B1に従って5−(
トリフルオロメチル)−2−メトキシフェニルイソシアネートへ変換し、このイ
ソシアネートを方法C1fに従って4−(3−カルボキシフェノキシ)アニリン
と反応させ、N−(5−(トリフルオロメチル)−2−メトキシフェニル)−N
’−(3−カルボキシフェニル)尿素とし、これを方法D1cに従って4−モル
ホリノアニリンと連結した。Entry 39: 4- (3-carboxyphenoxy) aniline was synthesized according to Method A11.
5- (trifluoromethyl) -2-methoxyaniline was treated with 5- (
Trifluoromethyl) -2-methoxyphenylisocyanate, which is reacted with 4- (3-carboxyphenoxy) aniline according to Method C1f to give N- (5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl)- N
'-(3-Carboxyphenyl) urea, which was linked to 4-morpholinoaniline according to Method D1c.
【0264】
エントリー40:
方法A11に従って4−(3−カルボキシフェノキシ)アニリンを合成した。
5−(トリフルオロメチル)−2−メトキシアニリンを方法B1に従って5−(
トリフルオロメチル)−2−メトキシフェニルイソシアネートへ変換し、このイ
ソシアネートを方法C1fに従って4−(3−カルボキシフェノキシ)アニリン
と反応させ、N−(5−(トリフルオロメチル)−2−メトキシフェニル)−N
’−(3−カルボキシフェニル)尿素とし、これを方法D1cに従ってN−(2
−ピリジル)ピペラジンと連結した。Entry 40: 4- (3-Carboxyphenoxy) aniline was synthesized according to Method A11.
5- (trifluoromethyl) -2-methoxyaniline was treated with 5- (
Trifluoromethyl) -2-methoxyphenylisocyanate, which is reacted with 4- (3-carboxyphenoxy) aniline according to Method C1f to give N- (5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenyl)- N
'-(3-Carboxyphenyl) urea, which was prepared according to Method D1c as N- (2
-Pyridyl) piperazine.
【0265】
エントリー41:
方法A13に従って4−(3−(N−メチルカルバモイル)フェノキシ)アニ
リンを合成した。方法C3に従い、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ア
ニリンをイソシアネートへ変換し、次に(3−(N−メチルカルバモイル)フェ
ノキシ)アニリンと反応させ、尿素を得た。Entry 41: 4- (3- (N-methylcarbamoyl) phenoxy) aniline was synthesized according to Method A13. 4-Chloro-3- (trifluoromethyl) aniline was converted to the isocyanate according to Method C3 and then reacted with (3- (N-methylcarbamoyl) phenoxy) aniline to give urea.
【0266】
エントリー42:
方法A2に従って4−(2−N−メチルカルバモイル−4−ピリジルオキシ)
アニリンを合成した。4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシ
アネートを方法C1aに従って4−(2−N−メチルカルバモイル−4−ピリジ
ルオキシ)アニリンと反応させ、尿素を得た。Entry 42: 4- (2-N-Methylcarbamoyl-4-pyridyloxy) according to Method A2
Aniline was synthesized. 4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate was reacted with 4- (2-N-methylcarbamoyl-4-pyridyloxy) aniline according to Method C1a to give urea.
【0267】
エントリー43:
方法A2,ステップ3bに従い、4−クロロピリジン−2−カルボニルクロラ
イドHCl塩をアンモニアと反応させ、4−クロロ−2−ピリジンカルボキサマ
イドを生成させた。これを方法A2,ステップ4に従って4−アミノフェノール
と反応させ、4−(2−カルバモイル−4−ピリジルオキシ)アニリンを生成さ
せた。方法C1aに従い、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルイ
ソシアネートを4−(2−カルバモイル−4−ピリジルオキシ)アニリンと反応
させ、尿素を得た。Entry 43: 4-Chloropyridine-2-carbonyl chloride HCl salt was reacted with ammonia according to Method A2, Step 3b to produce 4-chloro-2-pyridinecarboxamide. This was reacted with 4-aminophenol according to Method A2, Step 4 to produce 4- (2-carbamoyl-4-pyridyloxy) aniline. 4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate was reacted with 4- (2-carbamoyl-4-pyridyloxy) aniline according to Method C1a to give urea.
【0268】
エントリー44:
方法A2,ステップ3bに従い、4−クロロピリジン−2−カルボニルクロラ
イドHCl塩をアンモニアと反応させ、4−クロロ−2−ピリジンカルボキサマ
イドを生成させた。これを方法A2,ステップ4に従って3−アミノフェノール
と反応させ、3−(2−カルバモイル−4−ピリジルオキシ)アニリンを生成さ
せた。方法C1aに従い、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルイ
ソシアネートを3−(2−カルバモイル−4−ピリジルオキシ)アニリンと反応
させ、尿素を得た。Entry 44: 4-Chloropyridine-2-carbonyl chloride HCl salt was reacted with ammonia according to Method A2, Step 3b to produce 4-chloro-2-pyridinecarboxamide. This was reacted with 3-aminophenol according to Method A2, Step 4 to produce 3- (2-carbamoyl-4-pyridyloxy) aniline. 4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate was reacted with 3- (2-carbamoyl-4-pyridyloxy) aniline according to Method C1a to give urea.
【0269】
エントリー45:
方法A2,ステップ3aに従い、4−クロロ−N−メチル−2−ピリジンカル
ボキサマイドを方法A2,ステップ4に従って3−アミノフェノールと反応させ
、3−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)アニリンを生
成させた。方法C1aに従い、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニ
ルイソシアネートを3−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキ
シ)アニリンと反応させ、尿素を得た。Entry 45: According to Method A2, Step 3a, 4-chloro-N-methyl-2-pyridinecarboxamide is reacted with 3-aminophenol according to Method A2, Step 4 to give 3- (2- (N- Methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline was produced. 4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate was reacted with 3- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline according to Method C1a to give urea.
【0270】
エントリー46:
方法A3に従って5−(4−アミノフェノキシ)イソインドリン−1,3−ジ
オンを合成した。方法C1aに従い、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)
フェニルイソシアネートを5−(4−アミノフェノキシ)イソインドリン−1,
3−ジオンと反応させ、尿素を得た。Entry 46: 5- (4-Aminophenoxy) isoindoline-1,3-dione was synthesized according to Method A3. 4-chloro-3- (trifluoromethyl) according to Method C1a
Phenylisocyanate was converted to 5- (4-aminophenoxy) isoindoline-1,
Reaction with 3-dione gave urea.
【0271】
エントリー47:
方法A5に従い、4−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキ
シ)−2−メチルアニリンを合成した。方法C1eに従い、4−クロロ−3−(
トリフルオロメチル)フェニルイソシアネートを5−(4−アミノフェノキシ)
イソインドリン−1,3−ジオンと反応させ、尿素を得た。Entry 47: 4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -2-methylaniline was synthesized according to Method A5. According to Method C1e, 4-chloro-3- (
Trifluoromethyl) phenylisocyanate is converted to 5- (4-aminophenoxy)
Reaction with isoindoline-1,3-dione gave urea.
【0272】
エントリー48:
方法15に従い、4−(3−N−メチルスルホニル)フェニルオキシ)アニリ
ンを合成した。方法C1aに従い、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フ
ェニルイソシアネートを4−(3−N−メチルスルホニル)フェニルオキシ)ア
ニリンと反応させ、尿素を得た。Entry 48: 4- (3-N-Methylsulfonyl) phenyloxy) aniline was synthesized according to Method 15. 4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate was reacted with 4- (3-N-methylsulfonyl) phenyloxy) aniline according to Method C1a to give urea.
【0273】
エントリー49:
方法A6に従い、4−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−(ピリジルオ
キシ)−2−クロロアニリンを合成した。方法C1aに従い、4−クロロ−3−
(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネートを4−(2−(N−メチルカル
バモイル)−4−ピリジルオキシ)−2−クロロアニリンと反応させ、尿素を得
た。Entry 49: 4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4- (pyridyloxy) -2-chloroaniline was synthesized according to Method A6 4-Chloro-3- according to Method C1a
(Trifluoromethyl) phenylisocyanate was reacted with 4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -2-chloroaniline to give urea.
【0274】
エントリー50:
方法A2,ステップ4に従い、5−アミノ−2−メチルフェノールを4−クロ
ロ−N−メチル−2−ピリジンカルボキサマイド(方法A2,ステッス3bに従
って合成)と反応させ、3−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジル
オキシ−4−メチルアニリンを得た。方法C1aに従い、4−クロロ−3−(ト
リフルオロメチル)フェニルイソシアネートを3−(2−(N−メチルカルバモ
イル)−4−ピリジルオキシ)−4−メチルアニリンと反応させ、尿素を得た。Entry 50: React 5-amino-2-methylphenol with 4-chloro-N-methyl-2-pyridinecarboxamide (synthesized according to Method A2, Stess 3b) according to Method A2, Step 4. 3 -(2- (N-Methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy-4-methylaniline was obtained. According to method C1a, 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate was converted into 3- (2- (N- Reaction with methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -4-methylaniline gave urea.
【0275】
エントリー51:
方法A2,ステップ3bに従い、4−クロロピリジン−2−カルボニルクロラ
イドをエチルアミンと反応させた。得られた4−クロロ−N−エチル−2−ピリ
ジンカルボキサマイドを方法A2,ステップ4に従って4−アミノフェノールと
反応させ、4−(2−(N−エチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)アニ
リンとした。方法C1aに従い、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェ
ニルイソシアネートを4−(2−(N−エチルカルバモイル)アニリンと反応さ
せ、尿素を得た。Entry 51: 4-Chloropyridine-2-carbonyl chloride was reacted with ethylamine according to Method A2, Step 3b. The resulting 4-chloro-N-ethyl-2-pyridinecarboxamide was reacted with 4-aminophenol according to Method A2, Step 4 to give 4- (2- (N-ethylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline. And 4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate was reacted with 4- (2- (N-ethylcarbamoyl) aniline according to Method C1a to give urea.
【0276】
エントリー52:
方法A2,ステップ4に従い、4−アミノ−2−クロロフェノールを4−クロ
ロ−N−メチル−2−ピリジンカルボキサマイド(方法A2,ステップ3bに従
って合成)と反応させ、4−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジル
オキシ−3−クロロアニリンを得た。方法C1aに従い、4−クロロ−3−(ト
リフルオロメチル)フェニルイソシアネートを4−(2−(N−メチルカルバモ
イル)−4−ピリジルオキシ)−3−クロロアニリンと反応させ、尿素を得た。Entry 52: React 4-amino-2-chlorophenol with 4-chloro-N-methyl-2-pyridinecarboxamide (synthesized according to Method A2, Step 3b) according to Method A2, Step 4. -(2- (N-Methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy-3-chloroaniline was obtained. According to method C1a, 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate was converted into 4- (2- (N- Reaction with methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -3-chloroaniline gave urea.
【0277】
エントリー53:
方法A19,ステップ1に従い、4−(4−メチルチオフェノキシ)−1−ニ
トロベンゼンを酸化し、4−(4−メチルスルホニルフェノキシ)−1−ニトロ
ベンゼンを得た。このニトロベンゼンを方法A19,ステップ2に従って還元し
、4−(4−メチルスルホニルフェノキシ)−1−アニリンを得た。方法C1a
に従い、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネートを4
−(4−メチルスルホニルフェノキシ)−1−アニリンと反応させ、尿素を得た
。Entry 53: 4- (4-Methylthiophenoxy) -1-nitrobenzene was oxidized according to Method A19, Step 1 to give 4- (4-methylsulfonylphenoxy) -1-nitrobenzene. This nitrobenzene was reduced according to Method A19, Step 2 to give 4- (4-methylsulfonylphenoxy) -1-aniline. Method C1a
4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate according to 4
Reaction with-(4-methylsulfonylphenoxy) -1-aniline gave urea.
【0278】
エントリー54:
方法A15,ステップ1に従い、4−ブロモベンゼンスルホニルクロライドを
メチルアミンと反応させ、N−メチル−4−ブロモベンゼンスルホンアミドを得
た。方法A15,ステップ2に従い、N−メチル−4−ブロモベンゼンスルホン
アミドをフェノールと結合し、4−(4−(N−メチルスルホニル)フェノキシ
)ベンゼンを得た。この化合物を方法15,ステップ3に従って4−(4−(N
−メチルスルファモイル)フェノキシ)−1−ニトロベンゼンへ変換し、これを
方法A15,ステップ4に従って4−(4−N−メチルスルファモイル)フェニ
ルオキシ)アニリンへ還元した。方法C1aに従い、4−クロロ−3−(トリフ
ルオロメチル)フェニルイソシアネートを4−(3−N−メチルスルファモイル
)フェニルオキシ)アニリンと反応させ、尿素を得た。Entry 54: 4-Bromobenzenesulfonyl chloride was reacted with methylamine according to Method A15, Step 1 to give N-methyl-4-bromobenzenesulfonamide. N-methyl-4-bromobenzenesulfonamide was coupled with phenol according to Method A15, Step 2 to give 4- (4- (N-methylsulfonyl) phenoxy) benzene. This compound was treated with 4- (4- (N
-Methylsulfamoyl) phenoxy) -1-nitrobenzene which was reduced to 4- (4-N-methylsulfamoyl) phenyloxy) aniline according to Method A15, step 4. 4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate was reacted with 4- (3-N-methylsulfamoyl) phenyloxy) aniline according to Method C1a to give urea.
【0279】
エントリー55:
方法A18,ステップ1に従い、5−ヒドロキシ−2−メチルピリジンを1−
フルオロ−4−ニトロベンゼンと連結し、4−(5−(2−メチル)ピリジルオ
キシ)−1−ニトロベンゼンを得た。このメチルピリジンを方法A18,ステッ
プ2に従ってカルボン酸へ酸化し、次にエステル化して4−(5−(2−メトキ
シカルバモイル)ピリジルオキシ)−1−ニトロベンゼンを得た。このニトロベ
ンゼンを方法A18,ステップ3に従い、4−(5−(2−メトキシカルボニル
)ピリジルオキシ)アニリンへ還元した。このアニリンを4−クロロ−3−(ト
リフルオロメチル)フェニルイソシアネートと方法C1aに従って反応させ、尿
素を得た。Entry 55: 5-hydroxy-2-methylpyridine is prepared according to Method A18, Step 1
Coupling with fluoro-4-nitrobenzene gave 4- (5- (2-methyl) pyridyloxy) -1-nitrobenzene. The methyl pyridine was oxidized to the carboxylic acid according to Method A18, Step 2 and then esterified to give 4- (5- (2-methoxycarbamoyl) pyridyloxy) -1-nitrobenzene. This nitrobenzene was reduced to 4- (5- (2-methoxycarbonyl) pyridyloxy) aniline according to Method A18, Step 3. This aniline was reacted with 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate according to Method C1a to give urea.
【0280】
エントリー56:
方法A18,ステップ1に従い、5−ヒドロキシ−2−メチルピリジンを1−
フルオロ−4−ニトロベンゼンと連結し、4−(5−(2−メチル)ピリジルオ
キシ)−1−ニトロベンゼンを得た。このメチルピリジンをカルボン酸へ酸化し
、方法A18,ステップ2に従ってエステル化し、4−(5−(2−メトキシカ
ルボニル)ピリジルオキシ)−1−ニトロベンゼンを得た。このニトロベンゼン
を方法A18,ステップ3に従って、4−(5−(2−メトキシカルボニル)ピ
リジルオキシ)アニリンへ還元した。このアニリンを方法C1aに従って4−ク
ロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネートと反応させ、N−(
4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N’−(4−(2−メト
キシカルボニル)−5−ピリジルオキシ)フェニル)尿素を得た。このメチルエ
ステルを方法D2に従ってメチルアミンと反応させ、N−(4−クロロ−3−(
トリフルオロメチル)フェニル)−N’−(2−(N−メチルカルバモイル)−
5−ピリジルオキシ)フェニル)尿素を得た。Entry 56: 5-hydroxy-2-methylpyridine 1-
Coupling with fluoro-4-nitrobenzene gave 4- (5- (2-methyl) pyridyloxy) -1-nitrobenzene. This methylpyridine was oxidized to the carboxylic acid and esterified according to Method A18, step 2 to give 4- (5- (2-methoxycarbonyl) pyridyloxy) -1-nitrobenzene. This nitrobenzene was reduced to 4- (5- (2-methoxycarbonyl) pyridyloxy) aniline according to Method A18, Step 3. This aniline was reacted with 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate according to Method C1a to give N- (
4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '-(4- (2-methoxycarbonyl) -5-pyridyloxy) phenyl) urea was obtained. This methyl ester was reacted with methylamine according to Method D2 to give N- (4-chloro-3- (
Trifluoromethyl) phenyl) -N '-(2- (N-methylcarbamoyl)-
5-Pyridyloxy) phenyl) urea was obtained.
【0281】
エントリー57:
方法C1dに従ってN−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル
)−N’−(4−アミノフェニル)尿素を製造した。この化合物をモノメチルイ
ソフタレートと方法D1aに従って連結し、尿素を得た。Entry 57: N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '-(4-aminophenyl) urea was prepared according to Method C1d. This compound was ligated with monomethylisophthalate according to Method D1a to give urea.
【0282】
エントリー58:
方法C1dに従い、N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル
)−N’−(4−アミノフェニル)尿素を製造した。方法D1aに従い、N−(
4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N’−(4−アミノフェ
ニル)尿素をモノメチルイソフタレートと連結し、N−(4−クロロ−3−(ト
リフルオロメチル)フェニル)−N’−(4−(3−メトキシカルボニルフェニ
ル)カルボキシアミノフェニル)尿素を得た。方法D2に従い、この尿素をメチ
ルアミンで処理し、対応するメチルアミドを得た。Entry 58: N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '-(4-aminophenyl) urea was prepared according to Method C1d. According to method D1a, N- (
4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '-(4-aminophenyl) urea was linked with monomethylisophthalate to give N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N. '-(4- (3-Methoxycarbonylphenyl) carboxaminophenyl) urea was obtained. This urea was treated with methylamine according to Method D2 to give the corresponding methylamide.
【0283】
エントリー59:
方法A,ステップ3bに従い、4−クロロピリジン−2−カルボニルクロライ
ドをジメチルアミンと反応させた。得られた4−クロロ−N,N−ジメチル−2
−ピリジンカルボキサマイドを方法A2,ステップ4に従って4−アミノフェノ
ールと反応させ、4−(2−N,N−ジメチルカルバモイル)−4−ピリジルオ
キシ)アニリンを得た。方法C1aに従い、4−クロロ−3−(トリフルオロメ
チル)フェニルイソシアネートを上で得たアニリンと反応させ、尿素を得た。Entry 59: 4-Chloropyridine-2-carbonyl chloride was reacted with dimethylamine according to Method A, Step 3b. Obtained 4-chloro-N, N-dimethyl-2
-Pyridinecarboxamide was reacted with 4-aminophenol according to Method A2, Step 4 to give 4- (2-N, N-dimethylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline. 4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate was reacted with the aniline obtained above according to Method C1a to give urea.
【0284】
エントリー60:
方法A13,ステップ1に従い、4−ヒドロキシアセトフェノンを4−フルオ
ロニトロベンゼンと反応させ、4−(4−アセチルフェノキシ)ニトロベンゼン
を得た。このニトロベンゼンを方法13,ステップ4に従って4−(4−アセチ
ルフェノキシ)アニリンへ還元し、これを方法A16に従って4−(4−(1−
(N−メトキシ)イミノエチル)フェノキシアニリンHCl塩へ変換した。方法
C1aに従い、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−フェニルイソシアネ
ートを4−(4−アセチルフェノキシ)アニリンと反応させ、尿素を得た。Entry 60: 4-Hydroxyacetophenone was reacted with 4-fluoronitrobenzene according to Method A13, Step 1 to give 4- (4-acetylphenoxy) nitrobenzene. This nitrobenzene was reduced to 4- (4-acetylphenoxy) aniline according to Method 13, Step 4, which was followed by 4- (4- (1-
Converted to (N-methoxy) iminoethyl) phenoxyaniline HCl salt. 4-Chloro-3- (trifluoromethyl) -phenylisocyanate was reacted with 4- (4-acetylphenoxy) aniline according to Method C1a to give urea.
【0285】
エントリー61:
方法A13,ステップ2に従い、4−(3−カルボキシフェノキシ)−1−ニ
トロベンゼンを合成した。このニトロベンゼンを方法A13,ステップ3に従っ
て4−(2−アミノエチル)モルホリンと連結し、4−(3−(N−(2−モル
ホリニルエチル)カルバモイル)フェノキシ−1−ニトロベンゼンを得た。方法
A13,ステップ4に従い、このニトロベンゼンを4−(3−(N−(2−モル
ホリニルエチル)カルバモイル)フェノキシ)アニリンへ還元した。方法C1a
に従い、このアニリンを4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルイソ
シアネートと反応させ、尿素を得た。Entry 61: 4- (3-Carboxyphenoxy) -1-nitrobenzene was synthesized according to Method A13, Step 2. This nitrobenzene was linked to 4- (2-aminoethyl) morpholine according to Method A13, Step 3 to give 4- (3- (N- (2-morpholinylethyl) carbamoyl) phenoxy-1-nitrobenzene. This nitrobenzene was reduced to 4- (3- (N- (2-morpholinylethyl) carbamoyl) phenoxy) aniline according to A13, step 4. Method C1a
According to, this aniline was reacted with 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate to give urea.
【0286】
エントリー62:
方法A13,ステップ2に従って4−(3−カルボキシフェノキシ)−1−ニ
トロベンゼンを合成した。このニトロベンゼンを方法A13,ステップ3に従い
、1−(2−アミノエチル)ピペリジンと連結し、4−(2−ピペリジルエチル
)カルバモイル)フェノキシ−1−ニトロベンゼンを得た。方法13,ステップ
4に従い、これを4−(3−(N−(2−ピペリジリルエチル)カルバモイル)
フェノキシ)アニリンへ還元した。方法C1aに従い、4−クロロ−3−(トリ
フルオロメチル)フェニルイソシアネートを4−(3−(N−(2−ピペリジル
エチル)カルバモイル)フェノキシ)アニリンと反応させ、尿素を得た。Entry 62: 4- (3-Carboxyphenoxy) -1-nitrobenzene was synthesized according to Method A13, Step 2. This nitrobenzene was linked to 1- (2-aminoethyl) piperidine according to Method A13, Step 3 to give 4- (2-piperidylethyl) carbamoyl) phenoxy-1-nitrobenzene. This was 4- (3- (N- (2-piperidylylethyl) carbamoyl) according to Method 13, Step 4.
Phenoxy) aniline was reduced. 4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate was reacted with 4- (3- (N- (2-piperidylethyl) carbamoyl) phenoxy) aniline according to Method C1a to give urea.
【0287】
エントリー63:
方法A13,ステップ2に従って4−(3−カルボキシフェノキシ)−1−ニ
トロベンゼンを合成した。このニトロベンゼンを方法A13,ステップ3に従い
、テトラヒドロフルフリルアミンと連結し、4−(3−(N−テトラヒドロフリ
ルメチル)カルバモイル)フェノキシ)−1−ニトロベンゼンを得た。これを4
−(3−(N−(テトラヒドロフリルメチル)カルバモイル)フェノキシ)アニ
リンへ還元した。方法C1aに従い、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)
フェニルイソシアネートを4−(3−(N−(テトラヒドロフリルメチル)カル
バモイル)フェノキシ)アニリンと反応させ、尿素を得た。Entry 63: 4- (3-Carboxyphenoxy) -1-nitrobenzene was synthesized according to Method A13, Step 2. This nitrobenzene was linked to tetrahydrofurfurylamine according to Method A13, Step 3 to give 4- (3- (N-tetrahydrofurylmethyl) carbamoyl) phenoxy) -1-nitrobenzene. This 4
Reduction to-(3- (N- (tetrahydrofurylmethyl) carbamoyl) phenoxy) aniline. 4-chloro-3- (trifluoromethyl) according to Method C1a
Phenylisocyanate was reacted with 4- (3- (N- (tetrahydrofurylmethyl) carbamoyl) phenoxy) aniline to give urea.
【0288】
エントリー64:
方法A13,ステップ2に従って4−(3−カルボキシフェノキシ)−1−ニ
トロベンゼンを合成した。このニトロベンゼンを方法A13,ステップ3に従い
2−アミノメチル−1−エチルピロリジンと連結し、4−(3−(N−(1−メ
チルピロリジニル)メチル)カルバモイル)フェノキシ)−1−ニトロベンゼン
を得た。これを4−(3−(N−(1−メチルピロリジニル)メチル)カルバモ
イル)フェノキシ)アニリンへ還元した。方法C1aに従い、4−クロロ−3−
(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネートを4−(3−(N−(1−メチ
ルピロリジニル)メチル)フェノキシ)アニリンと反応させ、尿素を得た。Entry 64: 4- (3-Carboxyphenoxy) -1-nitrobenzene was synthesized according to Method A13, Step 2. This nitrobenzene was linked to 2-aminomethyl-1-ethylpyrrolidine according to Method A13, Step 3 to give 4- (3- (N- (1-methylpyrrolidinyl) methyl) carbamoyl) phenoxy) -1-nitrobenzene. It was This was reduced to 4- (3- (N- (1-methylpyrrolidinyl) methyl) carbamoyl) phenoxy) aniline. 4-chloro-3- according to method C1a
(Trifluoromethyl) phenylisocyanate was reacted with 4- (3- (N- (1-methylpyrrolidinyl) methyl) phenoxy) aniline to give urea.
【0289】
エントリー65:
方法2,ステップ3bのように4−クロロ−N−メチルピリジンカルボキサマ
イドを合成した。このクロロピリジンを方法A2,ステップ4に従って4−アミ
ノチオフェノールと処理し、4−(4−(2−(N−メチルカルバモイル)フェ
ニルチオ)アニリンを得た。方法C1aに従い、4−クロロ−3−トリフルオロ
メチル)フェニルイソシアネートを4−(4−(2−(N−メチルカルバモイル
)フェニルチオ)アニリンと反応させ、尿素を得た。Entry 65: 4-Chloro-N-methylpyridinecarboxamide was synthesized as in Method 2, Step 3b. This chloropyridine was treated with 4-aminothiophenol according to Method A2, Step 4 to give 4- (4- (2- (N-methylcarbamoyl) phenylthio) aniline, 4-chloro-3- according to Method C1a. Trifluoromethyl) phenylisocyanate was reacted with 4- (4- (2- (N-methylcarbamoyl) phenylthio) aniline to give urea.
【0290】
エントリー66:
方法A2,ステップ3bに従い、4−クロロピリジン−2−カルボニルクロラ
イドをイソプロピルアミンと反応させた。得られた4−クロロ−N−イソプロピ
ル−2−ピリジンカルボキサマイドを方法A2,ステップ4に従い4−アミノフ
ェノールと反応させ、4−(2−(N−イソプロピルカルバモイル)−4−ピリ
ジルオキシ)アニリンを得た。方法C1aに従い、4−クロロ−3−(トリフル
オロメチル)フェニルイソシアネートを4−(2−(N−イソプロピルカルバモ
イル)−4−ピリジルオキシ)アニリンと反応させ、尿素を得た。Entry 66: 4-Chloropyridine-2-carbonyl chloride was reacted with isopropylamine according to Method A2, Step 3b. The resulting 4-chloro-N-isopropyl-2-pyridinecarboxamide was reacted with 4-aminophenol according to Method A2, Step 4 to give 4- (2- (N-isopropylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline. Got 4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate was reacted with 4- (2- (N-isopropylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline according to Method C1a to give urea.
【0291】
エントリー67:
方法C1eに従い、N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル
)−N’−(4−エトキシカルボニルフェニル)尿素を合成した。この尿素を方
法D3に従って鹸化し、N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニ
ル)−N’−(4−カルボキシフェニル)尿素を得た。これを3−メチルカルバ
モイルアニリンと方法D1bに従って連結し、N−(4−クロロ−3−(トリフ
ルオロメチル)フェニル)−N’−(4−(3−メチルカルバモイルフェニル)
カルバモイルフェニル)尿素を得た。Entry 67: N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '-(4-ethoxycarbonylphenyl) urea was synthesized according to Method C1e. This urea was saponified according to Method D3 to give N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '-(4-carboxyphenyl) urea. This was linked to 3-methylcarbamoylaniline according to Method D1b to give N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N ′-(4- (3-methylcarbamoylphenyl).
Carbamoylphenyl) urea was obtained.
【0292】
エントリー68:
方法A9に従って5−(4−アミノフェノキシ)−2−メチルイソインドリン
−1,3−ジオンを合成した。方法C1aに従い、4−クロロ−3−(トリフル
オロ)フェニルイソシアネートを5−(4−アミノフェノキシ)−2−メチルイ
ソインドリン−1,3−ジオンと反応させ、尿素を得た。Entry 68: 5- (4-Aminophenoxy) -2-methylisoindoline-1,3-dione was synthesized according to Method A9. 4-Chloro-3- (trifluoro) phenylisocyanate was reacted with 5- (4-aminophenoxy) -2-methylisoindoline-1,3-dione according to Method C1a to give urea.
【0293】
エントリー69:
方法A2,ステップ3bに従い、4−クロロ−N−メチルピリジンカルボキサ
マイドを合成した。このクロルピリジンを方法A2,ステップ4に従って3−ア
ミノチオフェノールと反応させ、3−(4−(2−(N−メチルカルバモイル)
フェニルチオ)アニリンを得た。方法C1aに従い、4−クロロ−3−(トリフ
ルオロメチル)フェニルイソシアネートを3−(4−(2−(N−メチルカルバ
モイル)フェニルチオ)アニリンと反応させ、尿素を得た。Entry 69: 4-Chloro-N-methylpyridinecarboxamide was synthesized according to Method A2, Step 3b. This chloropyridine was reacted with 3-aminothiophenol according to Method A2, Step 4, to give 3- (4- (2- (N-methylcarbamoyl)).
Phenylthio) aniline was obtained. 4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate was reacted with 3- (4- (2- (N-methylcarbamoyl) phenylthio) aniline according to Method C1a to give urea.
【0294】
エントリー70:
方法A10に従い、4−(2−(N−(2−モルホリン−4−イルエチル)カ
ルバモイル)ピリジルオキシ)アニリンを合成した。方法C1aに従い、4−ク
ロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネートを4−(2−(N−
(2−モルホリン−4−イルエチル)カルバモイル)ピリジルオキシ)アニリン
と反応させ、尿素を得た。Entry 70: 4- (2- (N- (2-morpholin-4-ylethyl) carbamoyl) pyridyloxy) aniline was synthesized according to Method A10. According to Method C1a, 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate was treated with 4- (2- (N-
Reaction with (2-morpholin-4-ylethyl) carbamoyl) pyridyloxy) aniline gave urea.
【0295】
エントリー71:
方法A14に従い、4−(3−(5−メトキシカルボニル)ピリジルオキシ)
アニリンを合成した。方法C1aに従い、これを4−クロロ−3−(トリフルオ
ロメチル)フェニルイソシアネートと反応させ、N−(4−クロロ−3−(トリ
フルオロメチル)フェニル)−N’−(4−(3−(5−メトキシカルボニルピ
リジル)オキシ)フェニル)尿素を得た。方法D4,ステップ1に従いこれを鹸
化し、対応する酸を4−(2−アミノエチル)モルホリンと連結し、アミドを得
た。Entry 71: 4- (3- (5-methoxycarbonyl) pyridyloxy) according to Method A14
Aniline was synthesized. This was reacted with 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate according to Method C1a to give N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N ′-(4- (3- ( 5-Methoxycarbonylpyridyl) oxy) phenyl) urea was obtained. This was saponified according to Method D4, Step 1 and the corresponding acid was coupled with 4- (2-aminoethyl) morpholine to give the amide.
【0296】
エントリー72:
方法A14に従い、4−(3−(5−メトキシカルボニル)ピリジルオキシ)
アニリンを合成した。方法C1aに従い、これを4−クロロ−3−(トリフルオ
ロメチル)フェニルイソシアネートと反応させ、N−(4−クロロ−3−(トリ
フルオロメチル)フェニル)−N’−(4−(3−(5−メトキシカルボニルピ
リジルオキシ)フェニル尿素を得た。方法D4,ステップ1に従いこれを鹸化し
、対応する酸をメチルアミンと連結し、アミドを得た。Entry 72: 4- (3- (5-methoxycarbonyl) pyridyloxy) according to Method A14
Aniline was synthesized. This was reacted with 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate according to Method C1a to give N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N ′-(4- (3- ( 5-Methoxycarbonylpyridyloxy) phenylurea was obtained, which was saponified according to Method D4, Step 1 and the corresponding acid was coupled with methylamine to give the amide.
【0297】
エントリー73:
方法A14に従い、4−(3−(5−メトキシカルボニル)ピリジルオキシ)
アニリンを合成した。方法C1aに従い、これを4−クロロ−3−(トリフルオ
ロメチル)フェニルイソシアネートと反応させ、N−(4−クロロ−3−(トリ
フルオロメチル)フェニル)−N’−(4−(3−(5−メトキシカルボニルピ
リジルオキシ)フェニル)尿素を得た。方法D4,ステップ1に従い、これを鹸
化し、対応する酸をN,N−ジメチルエチレンジアミンと連結し、アミドを得た
。Entry 73: 4- (3- (5-methoxycarbonyl) pyridyloxy) according to Method A14
Aniline was synthesized. This was reacted with 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate according to Method C1a to give N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N ′-(4- (3- ( 5-Methoxycarbonylpyridyloxy) phenyl) urea was obtained, which was saponified according to Method D4, Step 1 and the corresponding acid was coupled with N, N-dimethylethylenediamine to give the amide.
【0298】
エントリー74:
方法A2,ステップ3bに従い、4−クロロピリジン−2−カルボニルクロラ
イドHCl塩を2−ヒドロキシエチルアミンと反応させ、4−クロロ−N−(2
−N−(2−トリイソプロピルシロキシ)エチルピリジン−2−カルボサマイド
を生成させた。方法A17に従い、これを4−アミノフェノールと反応させ、4
−(4−(2−(N−(2−トリイソプロピルシロキシ)エチルカルバモイル)
ピリジルオキシアニリンを得た。方法C1aに従い、これを4−クロロ−3−(
トリフルオロメチル)フェニルイソシアネートと反応させ、N−(4−クロロ−
3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N’−(4−(4−(2−(N−(2
−トリイソプロピルシロキシ)エチルカルバモイル)ピリジルオキシフェニル)
尿素を得た。Entry 74: 4-Chloropyridine-2-carbonyl chloride HCl salt is reacted with 2-hydroxyethylamine according to Method A2, Step 3b to give 4-chloro-N- (2
-N- (2-triisopropylsiloxy) ethylpyridine-2-carbosamide was generated. This was reacted with 4-aminophenol according to Method A17, 4
-(4- (2- (N- (2-triisopropylsiloxy) ethylcarbamoyl))
Pyridyloxyaniline was obtained. This was prepared according to Method C1a as 4-chloro-3- (
N- (4-chloro-) by reacting with trifluoromethyl) phenyl isocyanate
3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '-(4- (4- (2- (N- (2
-Triisopropylsiloxy) ethylcarbamoyl) pyridyloxyphenyl)
I got urea.
【0299】
エントリー75:
方法A11に従って4−クロロ−(3−カルボキシフェノキシ)アニリンを合
成した。方法C1fに従ってこれを4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フ
ェニルイソシアネートと反応させ尿素とし、方法D1cに従って3−アミノピリ
ジンと連結した。Entry 75: 4-Chloro- (3-carboxyphenoxy) aniline was synthesized according to Method A11. This was reacted with 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate to urea according to Method C1f and coupled with 3-aminopyridine according to Method D1c.
【0300】
エントリー76:
方法A11に従って4−クロロ−(3−カルボキシフェノキシ)アニリンを合
成した。方法C1fに従ってこれを4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フ
ェニルイソシアネートと反応させ尿素とし、方法D1cに従ってN−(4−アセ
チルフェニル)ピペラジンと連結した。Entry 76: 4-Chloro- (3-carboxyphenoxy) aniline was synthesized according to Method A11. This was reacted with 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate to urea according to Method C1f and coupled with N- (4-acetylphenyl) piperazine according to Method D1c.
【0301】
エントリー77:
方法A11に従って4−クロロ−(3−カルボキシフェノキシ)アニリンを合
成した。方法C1fに従ってこれを4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フ
ェニルイソシアネートと反応させ尿素とし、方法D1cに従って4−フルオロア
ニリンと連結した。Entry 77: 4-Chloro- (3-carboxyphenoxy) aniline was synthesized according to Method A11. This was reacted with 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate to urea according to Method C1f and coupled with 4-fluoroaniline according to Method D1c.
【0302】
エントリー78:
方法A11に従って4−クロロ−(3−カルボキシフェノキシ)アニリンを合
成した。方法C1fに従ってこれを4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フ
ェニルイソシアネートと反応させ尿素とし、方法D1cに従って4−(ジメチル
アミノ)アニリンと連結した。Entry 78: 4-Chloro- (3-carboxyphenoxy) aniline was synthesized according to Method A11. This was reacted with 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate to urea according to Method C1f and coupled with 4- (dimethylamino) aniline according to Method D1c.
【0303】
エントリー79:
方法A11に従って4−クロロ−(3−カルボキシフェノキシ)−アニリンを
合成した。方法C1fに従ってこれを4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)
フェニルイソシアネートと反応させ尿素とし、方法D1cに従ってN−フェニル
エチレンジアミンと連結した。Entry 79: 4-Chloro- (3-carboxyphenoxy) -aniline was synthesized according to Method A11. This was treated according to Method C1f with 4-chloro-3- (trifluoromethyl).
Urea was reacted with phenylisocyanate to give urea which was then linked to N-phenylethylenediamine according to Method D1c.
【0304】
エントリー80:
方法A11に従って4−クロロ−(3−カルボキシフェノキシ)−アニリンを
合成した。方法C1fに従って4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニ
ルイソシアネートと反応させ尿素とし、方法D1cに従って2−メトキシエチル
アミンと連結した。Entry 80: 4-Chloro- (3-carboxyphenoxy) -aniline was synthesized according to Method A11. Urea was reacted according to Method C1f with 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate and coupled with 2-methoxyethylamine according to Method D1c.
【0305】
エントリー81:
方法A11に従って4−クロロ−3−(カルボキシフェノキシ)アニリンを合
成した。方法C1fに従ってこれを4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フ
ェニルイソシアネートと反応させ尿素とし、方法D1cに従って5−アミノ−2
−メトキシピリジンと連結した。Entry 81: 4-Chloro-3- (carboxyphenoxy) aniline was synthesized according to Method A11. This was reacted with 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate to urea according to Method C1f and 5-amino-2 according to Method D1c.
-Linked with methoxypyridine.
【0306】
エントリー82:
方法A11に従って4−クロロ−3−(カルボキシフェノキシ)アニリンを合
成した。方法C1fに従ってこれを4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フ
ェニルイソシアネートと反応させ尿素とし、方法D1cに従って4−モルホリノ
アニリンと連結した。Entry 82: 4-Chloro-3- (carboxyphenoxy) aniline was synthesized according to Method A11. This was reacted with 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate to urea according to Method C1f and coupled with 4-morpholinoaniline according to Method D1c.
【0307】
エントリー83:
方法A11に従って4−クロロ−3−(カルボキシフェノキシ)アニリンを合
成した。方法C1fに従ってこれを4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フ
ェニルイソシアネートと反応させ尿素とし、方法D1cに従ってN−(2−ピリ
ジル)ピペラジンと連結した。Entry 83: 4-Chloro-3- (carboxyphenoxy) aniline was synthesized according to Method A11. This was reacted with 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate to urea according to Method C1f and coupled with N- (2-pyridyl) piperazine according to Method D1c.
【0308】
エントリー84:
方法A2,ステップ3bに従い、4−クロロピリジン−2−カルボニルクロラ
イドHCl塩を2−ヒドロキシエチルアニリンと反応させ、4−クロロ−N−(
2−トリイソプロピルシロキシ)エチルピリジン−2−カルボキサマイドを得た
。方法A17に従い、このものをトリイソプロピルシリルクロライド次いで4−
アミノフェノールと反応させ、4−(4−(2−(N−(2−トリイソプロピル
シロキシ)エチルカルバモイル)ピリジルオキシアニリンを得た。これを方法C
1aに従い、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート
と反応させ、N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N’
−(4−(4−(2−(N−2−トリイソプロピルシロキシ)エチルカルバモイ
ル)ピリジルオキシ)フェニル尿素を得た。Entry 84: 4-Chloropyridine-2-carbonyl chloride HCl salt is reacted with 2-hydroxyethylaniline according to Method A2, Step 3b to give 4-chloro-N- (
2-Triisopropylsiloxy) ethylpyridine-2-carboxamide was obtained. This was prepared according to Method A17 using triisopropylsilyl chloride followed by 4-
Reaction with aminophenol gave 4- (4- (2- (N- (2-triisopropylsiloxy) ethylcarbamoyl) pyridyloxyaniline, which was Method C.
1-a is reacted with 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate to give N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '.
-(4- (4- (2- (N-2-triisopropylsiloxy) ethylcarbamoyl) pyridyloxy) phenylurea was obtained.
【0309】
エントリー85:
方法A2に従い、4−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキ
シ)アニリンを合成した。4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)アニリンを
方法B1に従って4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネ
ートに変換した。方法C1aに従い、4−(2−(N−メチルカルバモイル)−
4−ピリジルオキシ)アニリンを4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェ
ニルイソシアネートと反応させ、尿素を得た。Entry 85: 4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline was synthesized according to Method A2. 4-Bromo-3- (trifluoromethyl) aniline was converted to 4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate according to Method B1. 4- (2- (N-methylcarbamoyl)-according to Method C1a.
4-Pyridyloxy) aniline was reacted with 4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate to give urea.
【0310】
エントリー86:
方法A6に従い、4−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキ
シ)−2−クロロアニリンを合成した。4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル
)アニリンを方法B1に従って4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニ
ルイソシアネートに変換した。方法C1aに従い、4−ブロモ−3−(トリフル
オロメチル)フェニルイソシアネートを4−(2−(N−メチルカルバモイル)
−4−ピリジルオキシ)−2−クロロアニリンと反応させ、尿素を得た。Entry 86: 4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -2-chloroaniline was synthesized according to Method A6. 4-Bromo-3- (trifluoromethyl) aniline was converted to 4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate according to Method B1. 4-Bromo-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate was treated with 4- (2- (N-methylcarbamoyl)) according to Method C1a.
Reaction with -4-pyridyloxy) -2-chloroaniline gave urea.
【0311】
エントリー87:
方法A2,ステップ4に従い、4−アミノ−2−クロロフェノールを方法A2
,ステップ3bに従って合成した4−クロロ−N−メチル−2−ピリジンカルボ
キサマイドと反応させ、4−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジル
オキシ)−3−クロロアニリンを得た。方法B1に従い、4−ブロモ−3−(ト
リフルオロメチル)アニリンを4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニ
ルイソシアネートに変換した。方法C1aに従い、4−ブロモ−3−(トリフル
オロメチル)フェニルイソシアネートを4−(2−(N−メチルカルバモイル)
−4−ピリジルオキシ)−3−クロロアニリンと反応させ、尿素を得た。Entry 87: 4-amino-2-chlorophenol according to Method A2 according to Method A2, Step 4
, 4-chloro-N-methyl-2-pyridinecarboxamide synthesized according to Step 3b to give 4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -3-chloroaniline. 4-Bromo-3- (trifluoromethyl) aniline was converted to 4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate according to Method B1. 4-Bromo-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate was treated with 4- (2- (N-methylcarbamoyl)) according to Method C1a.
Reaction with -4-pyridyloxy) -3-chloroaniline gave urea.
【0312】
エントリー88:
方法A2,ステップ3bに従い、4−クロロピリジン−2−カルボニルクロラ
イドをエチルアミンと反応させた。得られた4−クロロ−N−エチル−2−ピリ
ジンカルボキサマイドを方法A2,ステップ4に従って4−アミノフェノールと
反応させ、4−(2−(N−エチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)アニ
リンを得た。方法B1に従い、4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)アニリ
ンを4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネートへ変換し
た。方法C1aに従い、4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニルイソ
シアネートを4−(2−(N−エチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)ア
ニリンと反応させ、尿素を得た。Entry 88: 4-Chloropyridine-2-carbonyl chloride was reacted with ethylamine according to Method A2, Step 3b. The resulting 4-chloro-N-ethyl-2-pyridinecarboxamide was reacted with 4-aminophenol according to Method A2, Step 4 to give 4- (2- (N-ethylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline. Got 4-Bromo-3- (trifluoromethyl) aniline was converted to 4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate according to Method B1. 4-Bromo-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate was reacted with 4- (2- (N-ethylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline according to Method C1a to give urea.
【0313】
エントリー89:
方法A2,ステップ3aに従って合成した4−クロロ−N−メチル−2−ピリ
ジンカルボキサマイドを方法A2,ステップ4に従って3−アミノフェノールと
反応させ、3−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)アニ
リンを得た。方法B1に従い、4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)アニリ
ンを4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネートに変換し
た。方法C1aに従い、4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニルイソ
シアネートを3−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)ア
ニリンと反応させ、尿素を得た。Entry 89: 4-Chloro-N-methyl-2-pyridinecarboxamide synthesized according to Method A2, Step 3a is reacted with 3-aminophenol according to Method A2, Step 4 to give 3- (2- (N -Methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline was obtained. 4-Bromo-3- (trifluoromethyl) aniline was converted to 4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate according to Method B1. 4-Bromo-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate was reacted with 3- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline according to Method C1a to give urea.
【0314】
エントリー90:
方法A2,ステップ4に従い、5−アミノ−2−メチルフェノールを方法A2
,ステップ3bに従って合成した4−クロロ−N−メチル−2−ピリジンカルボ
キサマイドと反応させ、3−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジル
オキシ)−4−メチルアニリンを得た。方法B1に従い、4−ブロモ−3−(ト
リフルオロメチル)アニリンを4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニ
ルイソシアネートへ変換した。方法C1aに従い、4−ブロモ−3−(トリフル
オロメチル)フェニルイソシアネートを3−(2−(N−メチルカルバモイル)
−4−ピリジルオキシ)−4−メチルアニリンと反応させ、尿素を得た。Entry 90: 5-amino-2-methylphenol according to Method A2, Step 4, according to Method A2
, 3-chloro-N-methyl-2-pyridinecarboxamide synthesized according to Step 3b to give 3- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -4-methylaniline. 4-Bromo-3- (trifluoromethyl) aniline was converted to 4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate according to Method B1. 4-Bromo-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate was converted to 3- (2- (N-methylcarbamoyl)) according to Method C1a.
Reaction with -4-pyridyloxy) -4-methylaniline gave urea.
【0315】
エントリー91:
方法A2,ステップ3bに従い、4−クロロピリジン−2−カルボニルクロラ
イドをジメチルアミンと反応させた。得られた4−クロロ−N,N−ジメチル−
2−ピリジンカルボキサマイドを方法A2,ステップ4に従って4−アミノフェ
ノールと反応させ、4−(2−(N,N−ジメチルカルバモイル)−4−ピリジ
ルオキシ)アニリンを得た。方法B1に従い、4−ブロモ−3−(トリフルオロ
メチル)アニリンを4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシア
ネートへ変換した。方法C1aに従い、4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル
)フェニルイソシアネートを4−(2−(N,N−ジメチルカルバモイル)−4
−ピリジルオキシ)アニリンと反応させ、尿素を得た。Entry 91: 4-Chloropyridine-2-carbonyl chloride was reacted with dimethylamine according to Method A2, Step 3b. Obtained 4-chloro-N, N-dimethyl-
2-Pyridinecarboxamide was reacted with 4-aminophenol according to Method A2, Step 4 to give 4- (2- (N, N-dimethylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline. 4-Bromo-3- (trifluoromethyl) aniline was converted to 4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate according to Method B1. 4-Bromo-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate was treated with 4- (2- (N, N-dimethylcarbamoyl) -4 according to Method C1a.
Reaction with -pyridyloxy) aniline gave urea.
【0316】
エントリー92:
方法A2,ステップ3bに従い、4−クロロ−N−メチルピリジンカルボキサ
マイドを合成した。このクロロピリジンを方法A2,ステップ4に従って4−ア
ミノチオフェノールと反応させ、4−(4−(2−(N−メチルカルバモイル)
フェニルチオ)アニリンを得た。4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)アニ
リンを方法B1に従って4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニルイソ
シアネートへ変換した。方法C1aに従い、4−ブロモ−3−(トリフルオロメ
チル)フェニルイソシアネートを4−(4−(2−(N−メチルカルバモイル)
フェニルチオ)アニリンと反応させ、尿素を得た。Entry 92: 4-Chloro-N-methylpyridinecarboxamide was synthesized according to Method A2, Step 3b. This chloropyridine was reacted with 4-aminothiophenol according to Method A2, Step 4 to give 4- (4- (2- (N-methylcarbamoyl)).
Phenylthio) aniline was obtained. 4-Bromo-3- (trifluoromethyl) aniline was converted to 4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate according to Method B1. 4-Bromo-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate was treated with 4- (4- (2- (N-methylcarbamoyl)) according to Method C1a.
Reaction with phenylthio) aniline gave urea.
【0317】
エントリー93:
方法A2,ステップ3bに従い、4−クロロ−N−メチルピリジンカルボキサマ
イドを合成した。このクロロピリジンを方法A2,ステップ4に従って3−アミ
ノチオフェノールと反応させ、3−(4−(2−(N−メチルカルバモイル)フ
ェニルチオ)アニリンを得た。4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)アニリ
ンを方法B1に従って4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシ
アネートへ変換した。方法C1aに従い、4−ブロモ−3−(トリフルオロメチ
ル)フェニルイソシアネートを3−(4−(2−(N−メチルカルバモイル)フ
ェニルチオ)アニリンと反応させ、尿素を得た。Entry 93: 4-Chloro-N-methylpyridinecarboxamide was synthesized according to Method A2, Step 3b. This chloropyridine was reacted with 3-aminothiophenol according to Method A2, Step 4 to give 3- (4- (2- (N-methylcarbamoyl) phenylthio) aniline. 4-bromo-3- (trifluoromethyl ) Aniline was converted to 4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate according to Method B1 4-Bromo-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate was converted to 3- (4- (2- (according to Method C1a. Reaction with N-methylcarbamoyl) phenylthio) aniline gave urea.
【0318】
エントリー94:
方法A10に従い、4−(2−(N−(2−モルホリン−4−イルエチル)カ
ルバモイル)ピリジルオキシ)アニリンを合成した。方法B1に従って4−ブロ
モ−3−(トリフルオロメチル)アニリンを4−ブロモ−3−(トリフルオロメ
チル)フェニルイソシアネートへ変換した。方法C1aに従い、4−ブロモ−3
−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネートを4−(2−(N−(2−モ
ルホリン−4−イルエチル)カルバモイル)ピリジンオキシアニリンと反応させ
、尿素を得た。Entry 94: 4- (2- (N- (2-morpholin-4-ylethyl) carbamoyl) pyridyloxy) aniline was synthesized according to Method A10. 4-Bromo-3- (trifluoromethyl) aniline was converted to 4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenylisocyanate according to Method B1. 4-bromo-3 according to Method C1a
-(Trifluoromethyl) phenylisocyanate was reacted with 4- (2- (N- (2-morpholin-4-ylethyl) carbamoyl) pyridineoxyaniline to give urea.
【0319】
エントリー95:
方法A2に従って4−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキ
シ)アニリンを合成した。方法A7に従い、4−クロロ−2−メトキシ−5−(
トリフルオロメチル)アニリンを合成し、方法B1に従って4−クロロ−2−メ
トキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネートへ変換した。方法
C1aに従い、このイソシアネートを4−(2−(N−メチルカルバモイル)−
4−ピリジルオキシ)アニリンと反応させ、尿素を得た。Entry 95: 4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline was synthesized according to Method A2. According to Method A7, 4-chloro-2-methoxy-5- (
Trifluoromethyl) aniline was synthesized and converted to 4-chloro-2-methoxy-5- (trifluoromethyl) phenylisocyanate according to Method B1. This isocyanate was treated with 4- (2- (N-methylcarbamoyl)-according to Method C1a.
Reaction with 4-pyridyloxy) aniline gave urea.
【0320】
エントリー96:
方法A6に従って4−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキ
シ)−2−クロロアニリンを合成した。方法A7に従い、4−クロロ−2−メト
キシ−5−(トリフルオロメチル)アリニンを合成し、方法B1に従って4−ク
ロロ−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネートに変
換した。方法C1aに従い、このイソシアネートを4−(2−N−メチルカルバ
モイル)−4−ピリジルオキシ)−2−クロロアニリンと反応させ、尿素を得た
。Entry 96: 4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -2-chloroaniline was synthesized according to Method A6. 4-Chloro-2-methoxy-5- (trifluoromethyl) alinine was synthesized according to Method A7 and converted to 4-chloro-2-methoxy-5- (trifluoromethyl) phenylisocyanate according to Method B1. This isocyanate was reacted with 4- (2-N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -2-chloroaniline according to Method C1a to give urea.
【0321】
エントリー97:
方法A2,ステップ4に従い、4−アミノ−2−クロロフェノールを方法A2
,ステップ3bに従って合成した4−クロロ−N−メチル−2−ピリジンカルボ
キサマイドと反応させ、4−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジル
オキシ)−3−クロロアニリンを得た。方法A7に従い、4−クロロ−2−メト
キシ−5−(トリフルオロメチル)アニリンを合成し、方法B1に従って4−ク
ロロ−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネートへ変
換した。方法C1aに従い、このイソシアネートを4−(2−(N−メチルカル
バモイル)−4−ピリジルオキシ)−3−クロロアニリンと反応させ、尿素を得
た。Entry 97: 4-amino-2-chlorophenol was added to Method A2 according to Method A2, Step 4.
, 4-chloro-N-methyl-2-pyridinecarboxamide synthesized according to Step 3b to give 4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -3-chloroaniline. 4-Chloro-2-methoxy-5- (trifluoromethyl) aniline was synthesized according to Method A7 and converted to 4-chloro-2-methoxy-5- (trifluoromethyl) phenylisocyanate according to Method B1. This isocyanate was reacted with 4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -3-chloroaniline according to Method C1a to give urea.
【0322】
エントリー98:
方法A2,ステップ3aに従い、合成した4−クロロ−N−メチル−2−ピリ
ジンカルボキサマイドを方法A2,ステップ4に従って3−アミノフェノールと
反応させ、3−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)アニ
リンを得た。方法A7に従い、4−クロロ−2−メトキシ−5−(トリフルオロ
メチル)アニリンを合成し、方法B1に従って4−クロロ−2−メトキシ−5−
(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネートに変換した。方法C1aに従い
、このイソシアネートを3−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジル
オキシ)アニリンと反応させ、尿素を得た。Entry 98: 4-Chloro-N-methyl-2-pyridinecarboxamide synthesized according to Method A2, Step 3a is reacted with 3-aminophenol according to Method A2, Step 4 to give 3- (2- ( N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline was obtained. 4-Chloro-2-methoxy-5- (trifluoromethyl) aniline was synthesized according to Method A7 and 4-chloro-2-methoxy-5- according to Method B1.
Converted to (trifluoromethyl) phenylisocyanate. This isocyanate was reacted with 3- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline according to Method C1a to give urea.
【0323】
エントリー99:
方法A2,ステップ3bに従って、4−クロロピリジン−2−カルボニルクロ
ライドをエチルアミンと反応させた。得られた4−クロロ−N−エチル−2−ピ
リジンカルボキサマイドを方法A2,ステップ4に従って4−アミノフェノール
と反応させ、4−(2−(N−エチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)ア
ニリンを得た。方法A7に従い、4−クロロ−2−メトキシ−5−(トリフルオ
ロメチル)アニリンを合成し、方法B1に従って4−クロロ−2−メトキシ−5
−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネートへ変換した。方法C1aに従
い、このイソシアネートを4−(2−(N−エチルカルバモイル)−4−ピリジ
ルオキシ)アリニンと反応させ、尿素を得た。Entry 99: 4-Chloropyridine-2-carbonyl chloride was reacted with ethylamine according to Method A2, Step 3b. The resulting 4-chloro-N-ethyl-2-pyridinecarboxamide was reacted with 4-aminophenol according to Method A2, Step 4 to give 4- (2- (N-ethylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline. Got 4-Chloro-2-methoxy-5- (trifluoromethyl) aniline was synthesized according to Method A7 and 4-chloro-2-methoxy-5 according to Method B1.
Converted to-(trifluoromethyl) phenylisocyanate. This isocyanate was reacted with 4- (2- (N-ethylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) alinine according to Method C1a to give urea.
【0324】
エントリー100:
方法A2,ステップ3bに従って4−クロロピリジン−2−カルボニルクロラ
イドをジメチルアミンと反応させた。得られた4−クロロ−N,N−ジメチル−
2−ピリジンカルボキサマイドを方法A2,ステップ4に従って4−アミノフェ
ノールと反応させ、4−(2−(N,N−ジメチルカルバモイル)−4−ピリジ
ルオキシ)アニリンを得た。方法7に従って4−クロロ−2−メトキシ−5−(
トリフルオロメチル)アニリンを合成し、方法B1に従って4−クロロ−2−メ
トキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネートへ変換した。方法
C1aに従い、このイソシアネートを4−(2−(N,N−ジメチルカルバモイ
ル−4−ピリジルオキシ)アニリンと反応させ、尿素を得た。Entry 100: 4-Chloropyridine-2-carbonyl chloride was reacted with dimethylamine according to Method A2, Step 3b. Obtained 4-chloro-N, N-dimethyl-
2-Pyridinecarboxamide was reacted with 4-aminophenol according to Method A2, Step 4 to give 4- (2- (N, N-dimethylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline. 4-Chloro-2-methoxy-5- (according to Method 7
Trifluoromethyl) aniline was synthesized and converted to 4-chloro-2-methoxy-5- (trifluoromethyl) phenylisocyanate according to Method B1. This isocyanate was reacted with 4- (2- (N, N-dimethylcarbamoyl-4-pyridyloxy) aniline according to Method C1a to give urea.
【0325】
エントリー101:
方法A2,ステップ3aに従って合成した4−クロロ−N−メチル−2−ピリ
ジンカルボキサマイドを方法A2,ステップ4に従って3−アミノフェノールと
反応させ、3−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)アニ
リンを得た。方法A1に記載したように2−アミノ−3−メトキシナフタレンを
合成した。方法C3に従い2−アミノ−3−メトキシナフタレンをビス(トリク
ロロメチル)カーボネート次いで3−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−
ピリジルオキシ)アニリンと反応させ、尿素を得た。Entry 101: 4-Chloro-N-methyl-2-pyridinecarboxamide synthesized according to Method A2, Step 3a is reacted with 3-aminophenol according to Method A2, Step 4 to give 3- (2- (N -Methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline was obtained. 2-Amino-3-methoxynaphthalene was synthesized as described in Method A1. 2-Amino-3-methoxynaphthalene was added to bis (trichloromethyl) carbonate followed by 3- (2- (N-methylcarbamoyl) -4- according to Method C3.
Reaction with pyridyloxy) aniline gave urea.
【0326】
エントリー102:
方法A2に従って4−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキ
シ)アニリンを合成した。方法A5に従って5−t−ブチル−2−(2,5−ジ
メチルピロリル)アニリンを合成し、これを方法C2dに従ってCDI次いで4
−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)アニリンと反応さ
せ、尿素を得た。Entry 102: 4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline was synthesized according to Method A2. 5-t-Butyl-2- (2,5-dimethylpyrrolyl) aniline was synthesized according to Method A5, which was prepared according to Method C2d with CDI then 4
Reaction with-(2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline gave urea.
【0327】
エントリー103:
方法A2,ステップ3bに従って4−クロロ−N−メチル−2−ピリジンカル
ボキサマイドを合成した。これを方法A2,ステップ4に従い、DMFの代りに
DMACを用いて4−アミノフェノールと反応させ、4−(2−(N−メチルカ
ルバモイル)−4−ピリジルオキシ)アニリンを得た。方法C2bに従い、3−
アミノ−2−メトキシキノリンとCDI次いで4−(2−(N−メチルカルバモ
イル)−4−ピリジルオキシ)アニリンとの反応はビス(4−(2−(N−メチ
ルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)フェニル)尿素を与えた。Entry 103: 4-Chloro-N-methyl-2-pyridinecarboxamide was synthesized according to Method A2, Step 3b. This was reacted with 4-aminophenol using DMAC instead of DMF according to Method A2, Step 4 to give 4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline. According to Method C2b, 3-
The reaction of amino-2-methoxyquinoline with CDI followed by 4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline is bis (4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) Phenyl) urea.
【0328】 以下の表に上の詳細な実験操作に従って合成された化合物を掲げる。[0328] The following table lists compounds synthesized according to the detailed experimental procedure above.
【表1】 [Table 1]
【0329】[0329]
【表2】 [Table 2]
【0330】[0330]
【表3】 [Table 3]
【0331】[0331]
【表4】 [Table 4]
【0332】[0332]
【表5】 [Table 5]
【0333】[0333]
【表6】 [Table 6]
【0334】[0334]
【表7】 [Table 7]
【0335】
以下の表1〜6に掲げた化合物は上に示した一般的方法によって合成され、そ
してもっと詳細な実験操作は上のエントリーリストにあり、キャラクタリゼーシ
ョンは表に示されている。The compounds listed in Tables 1-6 below were synthesized by the general method shown above, and more detailed experimental procedures are in the entry list above and characterizations are shown in the tables.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61K 31/4035 A61K 31/4035 4C204 31/4406 31/4406 4C206 31/4409 31/4409 4H006 31/4439 31/4439 4H049 31/4453 31/4453 31/495 31/495 31/496 31/496 31/5355 31/5355 31/5375 31/5375 A61P 35/00 A61P 35/00 43/00 111 43/00 111 C07C 291/12 C07C 291/12 311/29 311/29 317/22 317/22 C07D 207/09 C07D 207/09 209/46 209/46 209/48 213/74 213/74 213/75 213/75 213/79 213/79 213/81 213/81 213/82 213/82 295/12 A 295/12 Z 295/18 A 295/18 307/14 307/14 401/12 401/12 C07F 7/18 A C07F 7/18 T C07D 209/48 Z (31)優先権主張番号 09/425,228 (32)優先日 平成11年10月22日(1999.10.22) (33)優先権主張国 米国(US) (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZW ),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU, TJ,TM),AE,AL,AM,AT,AU,AZ, BA,BB,BG,BR,BY,CA,CH,CN,C R,CU,CZ,DE,DK,DM,EE,ES,FI ,GB,GD,GE,GH,GM,HR,HU,ID, IL,IN,IS,JP,KE,KG,KP,KR,K Z,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LV,MA ,MD,MG,MK,MN,MW,MX,NO,NZ, PL,PT,RO,RU,SD,SE,SG,SI,S K,SL,TJ,TM,TR,TT,TZ,UA,UG ,US,UZ,VN,YU,ZA,ZW (72)発明者 デュマ,ジャック アメリカ合衆国06477、コネチカット、オ レンジ、ビーチウットロード 821 (72)発明者 キール,ウデイ アメリカ合衆国06518、コネチカット、ハ ムデン、タングルウッドドライブ 101 (72)発明者 ロウインガー,チモシー ビー 兵庫県西宮市千歳町5−7 No.203 (72)発明者 スコット,ウイリアム ジェイ アメリカ合衆国06437、コネチカット、ギ ルフォード、サドルヒルドライブ 210 (72)発明者 スミス,ロジャー エイ アメリカ合衆国06443、コネチカット、マ ディソン、ウインターヒルロード 65 (72)発明者 ウッド,ジル イー アメリカ合衆国06517、コネチカット、ハ ムデン、ピックウィックロード 72 (72)発明者 モナハン,メアリー・キャサリン アメリカ合衆国06517、コネチカット、ハ ムデン、パークアベニュー 134 (72)発明者 ナテロ,レイナ アメリカ合衆国06518、コネチカット、ハ ムデン、エッジカムストリート 113 (72)発明者 レニック,ジョエル アメリカ合衆国06460、コネチカット、ミ ルフォード、ウォーレンストリート 11、 ナンバー4 (72)発明者 シルブリー,ロバート エヌ アメリカ合衆国06473、コネチカット、ノ ースヘブン、マウントカーメルアベニュー 1187 Fターム(参考) 4C037 CA12 4C055 AA01 BA01 BA02 BA58 BB02 CA01 CA03 CA42 CA58 CB02 CB10 DA01 DA42 DA47 DB10 4C063 AA01 BB07 CC12 DD04 EE01 4C069 AA07 BB08 BB16 4C086 AA01 AA03 BA03 BC07 BC11 BC13 BC17 BC21 BC50 BC73 GA07 GA08 GA12 GA13 GA14 MA01 MA04 NA14 ZB26 ZC20 4C204 BB01 CB04 DB30 EB02 EB03 FB01 GB25 4C206 AA01 AA03 HA08 HA30 JA13 JA19 KA14 KA15 MA01 MA04 NA14 ZB26 ZC20 4H006 AA01 AA03 AB28 BW19 BW31 TA02 TB42 4H049 VN01 VP01 VQ59 VR23 VR41 VU06 VU07 VW01 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. 7 Identification code FI theme code (reference) A61K 31/4035 A61K 31/4035 4C204 31/4406 31/4406 4C206 31/4409 31/4409 4H006 31/4439 31 / 4439 4H049 31/4453 31/4453 31/495 31/495 31/496 31/496 31/5355 31/5355 31/5375 31/5375 A61P 35/00 A61P 35/00 43/00 111 43/00 111 C07C 291/12 C07C 291/12 311/29 311/29 317/22 317/22 C07D 207/09 C07D 207/09 209/46 209/46 209/48 213/74 213/74 213/75 213/75 213 / 79 213/79 213/81 213/81 213/82 213/82 295/12 A 295/12 Z 295/18 A 295/18 307/14 307/14 401/12 401/12 C07F 7/18 A C07F 7 / 18 TC07D 209/48 Z (31) Priority claim number 09/425, 228 (32) Priority date October 22, 1999 (October 22, 1999) (33) Priority claiming countries United States (US) (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL , PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL , IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR, K Z, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, TZ, UA , UG, US, UZ, VN, YU, ZA, ZW (72) Inventor Dumas, Jack United States 06477, Connecticut, Orange, Beechut Road 821 (72) Inventor Kiel, Uday United States 06518, Connecticut, Humden, Tangle Wood Drive 101 (72) Inventor Rowinger, Timothy B 5-7 Chitose-cho, Nishinomiya-shi, Hyogo No. 203 (72) Inventor Scott, William Jay United States 06437, Connecticut, Guildford, Saddlehill Drive 210 (72) Inventor Smith, Roger A. United States 06443, Connecticut, Madison, Winter Hill Road 65 (72) Inventor Wood , Jill Y United States 06517, Connecticut, Hamden, Pickwick Road 72 (72) Inventor Monahan, Mary Catherine United States 06517, Connecticut, Hamden, Park Avenue 134 (72) Inventor Natello, Reina United States 06518, Connecticut, Ha Muden, Edgecome Street 113 (72) Inventor Renick, Joel United States 06460, Connecticut, Milford, Warren Street 11, Number 4 (72) Inventor Sylbury, Robert N United States 06473, Conne Cut, North Haven, Mount Carmel Avenue 1187 F Term (Reference) 4C037 CA12 4C055 AA01 BA01 BA02 BA58 BB02 CA01 CA03 CA42 CA58 CB02 CB10 DA01 DA42 DA47 DB10 4C063 AA01 BB07 CC03 DD12 04 BC21 BC50 BC73 GA07 GA08 GA12 GA13 GA14 MA01 MA04 NA14 ZB26 ZC20 4C204 BB01 CB04 DB30 EB02 EB03 FB01 GB25 4C206 AA01 AA03 HA08 HA30 JA13 JA19 KA14 VN15 MA01 MA04 NA14 VR23 B01W01B01V01 B01W23V31B01B01W23A28 A01BAW4A01 AA03 A28A01 AA03 A28A01 AA04 AA03 A28A01 AA03 A28A23 VU07 VW01
Claims (67)
はDへ直接結合した5もしくは6員の環構造であり、L1 は少なくとも5員の置
換環状基を含み、Mは少なくとも1原子を有するブリッジ基であり、qは1〜3
の整数であり、そしてLおよびL1 の環構造は窒素、酸素およびイオウよりなる
群の0〜4員を含有し; Bは置換もしくは未置換の三環までのアリールか、または窒素、酸素およびイ
オウよりなる群の0〜4員を含有するDへ直結した少なくとも6員環構造を有す
る炭素原子30までのヘテロアリール基であり; ここでL1 は−SO2 Rx ,−C(O)Rx および−C(NRy )Rz よりな
る群から選ばれた少なくとも一つの置換基によって置換されており; Ry は水素か、または任意にN,SおよびOから選ばれたヘテロ原子を含有し
そして任意にペルハロまでハロゲン置換された炭素原子24までの炭素系基であ
り; Rz は水素か、または任意にハロゲン、ヒドロキシ、および任意にN,Sおよ
びOから選ばれたヘテロ原子を含有しそして任意にペルハロまでハロゲンで置換
された炭素原子24までの炭素系置換基で置換された任意にN,SおよびOから
選ばれたヘテロ原子を含有する炭素原子30までの炭素系基であり; Rx はRz であるか、またはNRa Rb であり、ここでRa およびRb は、 a)独立に、水素か、または任意にハロゲン、ヒドロキシ、および任意にN,
S,Oから選ばれたヘテロ原子を含有しそして任意にハロゲンまたは−OSi(
Rf )3 で置換された炭素原子24までの炭素系置換基で置換された任意にN,
SおよびOから選ばれたヘテロ原子を含有する炭素原子30までの炭素系基であ
り、ここでRf は水素か、または任意にハロゲン、ヒドロキシおよび任意にN,
SおよびOから選ばれたヘテロ原子を含有しそして任意にハロゲンで置換された
炭素原子24までの炭素系置換基で置換された任意にN,SおよびOから選ばれ
たヘテロ原子を含有する炭素原子24までの炭素系基であり、あるいは b)Ra およびRb は一所でN,SおよびOから選ばれたヘテロ原子1〜3の
5ないし7員複素環を形成するか、またはハロゲン、ヒドロキシもしくは任意に
N,SおよびOから選ばれたヘテロ原子を含有しそして任意にハロゲンで置換さ
れた炭素原子24までの炭素系置換基で置換されたN,SおよびOから選ばれた
ヘテロ原子1〜3の置換5ないし7員複素環を形成し、あるいは c)Ra およびRb の一つは少なくとも5員の環状構造を形成するように基L
へ結合した−C(O)−,C1 −C5 2価アルキレンまたは置換C1 −C5 2価
アルキレンであって、置換C1 −C5 2価アルキレンの置換基はハロゲン、ヒド
ロキシおよび任意にN,SおよびOから選ばれたヘテロ原子を含有しそして任意
にハロゲンで置換された炭素原子24までの炭素系置換基からなる群から選ばれ
; Bが置換されている場合、Lが置換されているかまたはL1 が追加的に置換さ
れており、その置換基はペルハロまでのハロゲンおよびWn (nは1〜0)より
なる群から選ばれ、 この場合めいめいのWは独立に−CN,−CO2 R7 ,−C(O)NR7 R7 ,−C(O)R7 ,−NO2 ,−OR7 ,−SR7 ,−NR7 R7 ,−NR7 C
(O)OR7 ,−NR7 C(O)R7 ,−Q−Ar,および任意にN,Sおよび
Oから選ばれたヘテロ原子を含有しそして−CN,−CO2 R7 ,−C(O)R 7 ,−C(O)NR7 R7 ,−OR7 ,−SR7 ,−NR7 R7 ,−NO2 ,−
NR7 C(O)R7 ,−NR7 C(O)OR7 およびペルハロまでのハロゲンよ
りなる群から選ばれた1以上の置換基で任意に置換された炭素原子24までの炭
素系基よりなる群から独立に選ばれ、ここで各R7 はHまたは任意にN,Sおよ
びOから選ばれたヘテロ原子を含有しそして任意にハロゲンで置換された炭素原
子24までの炭素系基から独立に選ばれ、 ここでQは−O−,−S−,−N(R7 )−,−(CH2 )m −,−C(O)
−,−CH(OH)−,−(CH2 )m O−,−(CH2 )m S−,−(CH2 )m N(R7 )−,−O(CH2 )m −,CHXa −,CXa 2 −,−S(CH 2 )m −,または−N(R7 )(CH2 )m −であり、(mは1〜3およびXa はハロゲンである);そして Arは窒素、酸素およびイオウよりなる群から選ばれたヘテロ原子0〜2を含
有し、そして任意にペルハロまでハロゲンで置換され、そして任意にZn1によっ
て置換された5もしくは6員芳香族構造であって、ここでn1は0ないし3であ
り、各Zは−CN,−CO2 R7 ,−C(O)R7 ,−C(O)NR7 R7 ,−
NO2 ,−OR7 ,−NR7 R7 ,−NR7 C(O)OR7 ,−NR7 C(O)
R7 および任意にN,SおよびOから選ばれたヘテロ原子を含有しそして任意に
−CN,−CO2 R7 ,−C(O)R7 ,−C(O)NR7 R7 ,−OR7 ,−
SR7 ,−NO2 ,−NR7 R7 ,−NR7 C(O)R7 および−NR7 C(O
)OR7 よりなる群から選ばれた1以上の置換基で置換された炭素原子24まで
の炭素系基よりなる群から独立に選ばれ、R7 は上記定義のとおりである。1. A compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof: A-D-B (I) In formula I, D is -NH-C (O) -NH-; A is the formula -L- (ML1)qSubstitution of up to 40 carbon atoms, where L
Is a 5- or 6-membered ring structure directly bonded to D, L1At least 5 members
A substituted cyclic group, M is a bridge group having at least one atom, and q is 1 to 3
Is an integer and L and L1The ring structure of consists of nitrogen, oxygen and sulfur
Contains 0-4 members of the group; B is a substituted or unsubstituted aryl up to three rings, or nitrogen, oxygen and
Have at least a 6-membered ring structure directly connected to D containing 0 to 4 members of the group consisting of
A heteroaryl group of up to 30 carbon atoms; Where L1Is -SO2Rx, -C (O) RxAnd -C (NRy) RzMore
Substituted by at least one substituent selected from the group: RyIs hydrogen or optionally contains a heteroatom selected from N, S and O
And a carbon-based group up to 24 carbon atoms optionally halogen-substituted to perhalo.
R; RzIs hydrogen, or optionally halogen, hydroxy, and optionally N, S and
And a heteroatom selected from O and optionally substituted with halogen up to perhalo
Optionally N, S and O substituted with carbon-based substituents up to 24 carbon atoms
Carbon-based groups of up to 30 carbon atoms containing the selected heteroatoms; RxIs RzOr NRaRbAnd where RaAnd RbIs a) independently hydrogen, or optionally halogen, hydroxy, and optionally N,
Containing a heteroatom selected from S, O and optionally halogen or --OSi (
Rf)3Optionally substituted with carbon-based substituents up to 24 carbon atoms, substituted with N,
A carbon-based group having up to 30 carbon atoms containing a heteroatom selected from S and O.
R herefIs hydrogen, or optionally halogen, hydroxy and optionally N,
Containing a heteroatom selected from S and O and optionally substituted with halogen
Optionally selected from N, S and O substituted with carbon-based substituents up to 24 carbon atoms
A carbon-based radical containing up to 24 carbon atoms containing a heteroatom, or b) RaAnd RbIs a heteroatom 1-3 selected from N, S and O in one place.
Forming a 5 to 7 membered heterocycle, or halogen, hydroxy or optionally
Containing a heteroatom selected from N, S and O and optionally substituted with halogen
Selected from N, S and O substituted with carbon-based substituents up to 24 carbon atoms
Forming a substituted 5- to 7-membered heterocycle of heteroatoms 1-3, or c) RaAnd RbOne of the groups L forms a ring structure of at least 5 members.
Bound to -C (O)-, C1-CFiveDivalent alkylene or substituted C1-CFiveBivalent
Alkylene, which is substituted C1-CFiveDivalent alkylene substituents are halogen and
Roxy and optionally containing a heteroatom selected from N, S and O and optional
Selected from the group consisting of halogen-substituted carbon-based substituents up to 24 carbon atoms
; If B is substituted, then L is substituted or L1Is additionally replaced
And the substituents are halogen up to perhalo and WnFrom (n is 1 to 0)
Selected from the group In this case, each W is -CN, -CO independently.2R7, -C (O) NR7R7 , -C (O) R7, -NO2, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C
(O) OR7, -NR7C (O) R7, -Q-Ar, and optionally N, S and
Containing a heteroatom selected from O and --CN, --CO2R7, -C (O) R 7 , -C (O) NR7R7, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NO2,-
NR7C (O) R7, -NR7C (O) OR7And halogen up to perhalo
Charcoal up to 24 carbon atoms optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of
Selected independently from the group of elementary groups, where each R7Is H or optionally N, S and
And a carbon atom containing a heteroatom selected from O and optionally substituted with halogen
Independently selected from carbon-based groups up to 24 children, Here, Q is -O-, -S-, -N (R7)-,-(CH2)m-, -C (O)
-,-CH (OH)-,-(CH2)mO-,-(CH2)mS-,-(CH2 )mN (R7)-, -O (CH2)m-, CHXa-, CXa 2-, -S (CH 2 )m-, Or -N (R7) (CH2)m-And (m is 1-3 and Xa Is halogen); and Ar contains 0 to 2 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur.
And optionally substituted with halogen up to perhalo, and optionally Zn1By
A substituted 5- or 6-membered aromatic structure, wherein n1 is 0 to 3
And each Z is -CN, -CO2R7, -C (O) R7, -C (O) NR7R7,-
NO2, -OR7, -NR7R7, -NR7C (O) OR7, -NR7C (O)
R7And optionally containing a heteroatom selected from N, S and O and optionally
-CN, -CO2R7, -C (O) R7, -C (O) NR7R7, -OR7,-
SR7, -NO2, -NR7R7, -NR7C (O) R7And -NR7C (O
) OR7Up to 24 carbon atoms substituted with one or more substituents selected from the group consisting of
R independently selected from the group consisting of7Is as defined above.
C3-10シクロアルキル、C2-10アルケニル、C1-10アルケノイル、C6-12アリー
ル、N,SおよびOから選ばれたヘテロ原子1〜3を有するC3-12ヘテロアリー
ル、C7-24アラルキル、C7-24アルカリール、置換C1-10アルキル、置換C1-10 アルコキシ、N,SおよびOから選ばれたヘテロ原子0〜3を有するC3-10シク
ロアルキル、置換C6-14アリール、N,SおよびOから選ばれたヘテロ原子1〜
3を有する置換C3-12ヘテロアリール、置換C7-24アルカリール、またはC7-24 置換アラルキルであり、Ry が置換されている場合それはペルハロまでハロゲン
で置換されており; Rz は、水素、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、N,SおよびOから選ば
れたヘテロ原子0〜3を有するシクロアルキル、C2-10アルケニル、C1-10アル
ケノイル、C6-12アリール、N,SおよびOから選ばれたヘテロ原子1〜3を有
するC3-12ヘテロアリール、C7-24アラルキル、C7-24アルカリール、置換C1- 10 アルキル、置換C1-10アルコキシ、置換C6-14アリール、N,SおよびOから
選ばれたヘテロ原子0〜3を有する置換C3-10シクロアルキル、S,NおよびO
から選ばれたヘテロ原子1〜3を有する置換C3-12へテロアリール、置換C7-24 アルカリール、または置換C7-24アラルキルであり、Rz が置換されている場合
それはペルハロまでのハロゲン、ヒドロキシ、C1-10アルキル、O,SおよびN
から選ばれたヘテロ原子0〜3を有するC3-12シクロアルキル、N,SおよびO
から選ばれたヘテロ原子1〜3を有するヘテロアリール、C1-10アルコキシ、置
換C6-14アリール、ペルハロアルキルまでのC1-10ハロ置換アルキル、ペルハロ
アリールまでのC6-12ハロ置換アリール、N,SおよびOから選ばれたヘテロ原
子0〜3を有するペルハロシクロアルキルまでのC3-12ハロ置換シクロアルキル
、O,NおよびSから選ばれたヘテロ原子1〜3を有するペルハロヘテロアリー
ルまでのC3-12ハロ置換ヘテロアリール、ペルハロアラルキルまでのハロ置換C 7-24 アラルキル、ペルハロアルカリールまでのハロ置換C7-24アルカリール、お
よび−C(O)Rg によって置換されており; Ra およびRb は、 a)独立に水素、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、C3-10シクロアルキル
、C2-10アルケニル、C6-12アリール、O,NおよびSから選ばれたヘテロ原子
1〜3を有するC3-12ヘテロアリール、N,SおよびOから選ばれたヘテロ原子
0〜3を有するC3-12シクロアルキル、C7-24アラルキル、C7-24アルカリール
、置換C1-10アルキル、置換C1-10アルコキシ、N,SおよびOから選ばれたヘ
テロ原子0〜3を有する置換C3-10シクロアルキル、置換C6-12アリール、N,
SおよびOから選ばれたヘテロ原子1〜3を有する置換C3-12ヘテロアリール、
置換C7-24アラルキル、置換C7-24アルカリールであって、Ra およびRb が置
換された基である場合はそれらはペルハロまでのハロゲン、ヒドロキシ、C1-10 アルキル、O,SおよびNから選ばれたヘテロ原子0〜3を有するC3-12シクロ
アルキル、N,SおよびOから選ばれたヘテロ原子1〜3を有するC3-12ヘテロ
アリール、C1-10アルコキシ、C6-12アリール、ペルハロアルキルまでのC1-6 ハロ置換アルキル、ペルハロアリールまでのC6-12ハロ置換アリール、ペルハロ
シクロアルキルまでのN,SおよびOから選ばれたヘテロ原子0〜3を有するC 3-12 ハロ置換シクロアルキル、ペルハロヘテロアリールまでのN,SおよびOか
ら選ばれたヘテロ原子1〜3を有するC3-12ハロ置換ヘテロアリール、ペルハロ
アラルキルまでのハロ置換C7-24アラルキル、ペルハロアルカリールまでのハロ
置換C7-24アルカリール、および−C(O)Rg か、または−OSi(Rf )3 によって置換されており、 ここでRf は水素、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、O,SおよびNから
選ばれたヘテロ原子0〜3を有するC3-10シクロアルキル、C6-12アリール、O
,SおよびNから選ばれたヘテロ原子1〜3を有するC3-12ヘテロアリール、C 7-24 アラルキル、置換C1-10アルキル、置換C1-10アルコキシ、O,SおよびN
から選ばれたヘテロ原子0〜3を有する置換C3-12ヘテロアリール、置換C6-12 アリール、および置換C7-24アルカリールであり、Rf が置換されている基であ
る場合はそれはペルハロまでのハロゲン、ヒドロキシ、C1-10アルキル、O,S
およびNから選ばれたヘテロ原子0〜3を有するC3-12シクロアルキル、O,S
およびNから選ばれたヘテロ原子1〜3を有するC3-12ヘテロアリール、C1-10 アルコキシ、C6-12アリール、C7-24アルカリール、C7-24アラルキル、ペルハ
ロアルキルまでのC1-6 ハロ置換アルキル、ペルハロアリールまでのC6-12ハロ
置換アリール、ペルハロシクロアルキルまでのN,SおよびOから選ばれたヘテ
ロ原子0〜3を有するC3-12ハロ置換シクロアルキル、ペルハロヘテロアリール
までのN,SおよびOから選ばれたヘテロ原子1〜3を有するC3-12ハロ置換ヘ
テロアリール、ペルハロアラルキルまでのハロ置換C7-24アラルキル、ペルハロ
アルカリールまでのハロ置換C7-24アルカリールおよび−C(O)Rg で置換さ
れており;または b)Ra およびRb は一所でN,SおよびOから選ばれたヘテロ原子1〜3を
有する5ないし7員複素環構造を形成するか、またはペルハロまでのハロゲン、
ヒドロキシ、C1-10アルキル、O,SおよびNから選ばれたヘテロ原子0〜3を
有するC3-12シクロアルキル、N,SおよびOから選ばれたヘテロ原子1〜3を
有するC3-12ヘテロアリール、C1-10アルコキシ、C6-12アリール、C7-24アル
カリール、C7-24アラルキル、ペルハロアルキルまでのハロ置換C1-6 アルキル
、ペルハロアリールまでのハロ置換C6-12アリール、ペルハロシクロアルキルま
でのN,SおよびOから選ばれたヘテロ原子0〜3を有するC3-12シクロアルキ
ル、ペルハロヘテロアリールまでのN,SおよびOから選ばれたヘテロ原子1〜
3を有するハロ置換C3-12ヘテロアリール、ペルハロアラルキルまでのハロ置換
C7-24アラルキル、ペルハロアルカリールまでのハロ置換C7-24アルカリールお
よび−C(O)Rg よりなる群から選ばれた置換基を有するN,SおよびOから
選ばれたヘテロ原子1〜3を有する置換5ないし7員複素環構造を形成し、また
は c)Ra またはRb の一つは少なくとも5員の環状構造を形成するように基L
へ結合したC1-5 2価アルキレン基かまたはC1-5 2価アルキレン基であって、
置換C1-5 2価アルキレン基の置換基はハロゲン、ヒドロキシ、C1-10アルキル
、O,SおよびNから選ばれたヘテロ原子0〜3を有するC3-12シクロアルキル
、N,SおよびOから選ばれたヘテロ原子1〜3を有するC3-12ヘテロアリール
、C1-10アルコキシ、C6-12アリール、C7-24アルカリール、C7-24アラルキル
、ペルハロアルキルまでのC1-6 ハロ置換アルキル、ペルハロアリールまでのC 6-12 ハロ置換アリール、ペルハロシクロアルキルまでのN,SおよびOから選ば
れたヘテロ原子0〜3を有するC3-12ハロ置換シクロアルキル、ペルハロヘテロ
アリールまでのN,SおよびOから選ばれたヘテロ原子1〜3を有するC3-12ハ
ロ置換ヘテロアリール、ペルハロアラルキルまでのハロ置換C7-24アラルキル、
ペルハロアルカリールまでのハロ置換C7-24アルカリールおよびC(O)Rg よ
りなる群から選ばれ; Rg はC1-10アルキル、−CN,−CO2 Rd ,−ORd ,−SRd ,−NO 2 ,−C(O)Re ,−NRd Re ,−NRd C(O)ORe −NRd C(O)
ORe および−NRd C(O)Re であって、Rd およびRe は独立に水素、C 1-10 アルキル、C1-10アルコキシ、O,NおよびSから選ばれたヘテロ原子0〜
3を有するC3-10シクロアルキル、C6-12アリール、O,NおよびSから選ばれ
たヘテロ原子1〜3を有するC3-12ヘテロアリール、C7-24アラルキル、C7-24 アルカリール、ペルハロ置換までのC1-10アルキル、O,NおよびSから選ばれ
たヘテロ原子0〜3を有するペルハロ置換までのC3-10シクロアルキル、ペルハ
ロ置換までのC6-14アリール、O,NおよびSから選ばれたヘテロ原子1〜3を
有するペルハロ置換までのC3-12ヘテロアリール、ペルハロ置換アルカリールま
でのハロ置換C7-24アルカリールおよびペルハロ置換までのC7-24アラルキルよ
りなる群から選ばれ; Wは独立に−CN,−CO2 R7 ,−C(O)R7 R7 ,−C(O)R7 ,−
NO2 ,−OR7 ,−SR7 ,−NR7 R7 ,−NR7 C(O)OR7 ,−NR 7 C(O)R7 ,C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、C2-10アルケニル、C1- 10 アルケノイル、O,SおよびNから選ばれたヘテロ原子0〜3を有するC3-10 シクロアルキル、C6-14アリール、C7-24アルカリール、O,SおよびNから選
ばれたヘテロ原子1〜3を有するC3-12ヘテロアリール、O,NおよびSから選
ばれたヘテロ原子1〜3を有するC4-23アルキルヘテロアリール、置換C1-10ア
ルキル、置換C1-10アルコキシ、置換C2-10アルケニル、置換C1-10アルケノイ
ル、O,NおよびSから選ばれたヘテロ原子0〜3を有する置換C3-10シクロア
ルキル、置換C6-12アリール、O,NおよびSから選ばれたヘテロ原子1〜3を
有する置換C3-12ヘテロアリール、置換C7-24アラルキル、置換C7-24アルカリ
ール、O,NおよびSから選ばれたヘテロ原子1〜3を有する置換C4-23アルキ
ルヘテロアリールおよび−QArよりなる群から選ばれ; R7 は独立にH,C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、C2-10アルケニル、C 1-10 アルケノイル、O,NおよびSから選ばれたヘテロ原子0〜3を有するC3- 10 シクロアルキル、C6-14アリール、O,NおよびSから選ばれたヘテロ原子1
〜3を有するC3-13ヘテロアリール、C7-14アルカリール、C7-24アラルキル、
O,NおよびSから選ばれたヘテロ原子1〜3を有するC4-23アルキルヘテロア
リール、ペルハロ置換までのC1-10アルキル、O,NおよびSから選ばれたヘテ
ロ原子0〜3を有するペルハロ置換までのC3-10シクロアルキル、O,Nおよび
Sから選ばれたヘテロ原子1〜3を有するペルハロ置換までのC3-13ヘテロアリ
ール、ペルハロ置換までのC6-14アリール、ペルハロ置換までのC7-24アラルキ
ル、ペルハロ置換までのC7-24アルカリールおよびペルハロ置換までのC4-23ア
ルキルヘテロアリールよりなる群から選ばれ; 各Zは独立に−CN,−CO2 R7 ,−C(O)R7 ,−C(O)NR7 R7 ,−NO2 ,−OR7 ,−SR7 ,−NR7 R7 ,NR7 C(O)OR7 ,−N
R7 C(O)R7 ,C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、C2-10アルケニル、C 1-10 アルケノイル、O,NおよびSから選ばれたヘテロ原子0〜3を有するC3- 10 シクロアルキル、C6-14アリール、0,NおよびSから選ばれたヘテロ原子1
〜3を有するC3-13ヘテロアリール、C7-24アルカリール、C7-24アラルキル、
O,NおよびSから選ばれたヘテロ原子1〜3を有するC4-23アルキルヘテロア
リール、置換C1-10アルキル、置換C1-10アルコキシ、置換C2-10アルケニル、
置換C1-10アルケノイル、O,NおよびSから選ばれたヘテロ原子0〜3を有す
るC3-10シクロアルキル、置換C6-12アリール、置換C7-24アルカリール、置換
C7-24アラルキル、O,NおよびSから選ばれたヘテロ原子1〜3を有する置換
C4-23アルキルヘテロアリールよりなる群から選ばれ、もしZが置換された基で
ある場合は一以上の置換基は−CN,−CO2 R7 ,−COR7 ,−C(O)N
R7 R7 ,−OR7 ,−SR7 ,−NO2 ,−NR7 R7 ,−NR7 C(O)O
R7 および−NR7 C(O)OR7 よりなる群から選ばれる、前記化合物。2. The compound of claim 1, wherein RyIs hydrogen, C1-10Alkyl, C1-10Alkoxy, having 0 to 3 heteroatoms
C3-10Cycloalkyl, C2-10Alkenyl, C1-10Alkenoyl, C6-12Ally
C having heteroatoms 1 to 3 selected from among R, N, S and O3-12Hetero alley
Le, C7-24Aralkyl, C7-24Alkaryl, substituted C1-10Alkyl, substituted C1-10 C having 0 to 3 heteroatoms selected from alkoxy, N, S and O3-10Shiku
Lower alkyl, substituted C6-14Heteroatoms 1 selected from aryl, N, S and O
Substitution C with 33-12Heteroaryl, substituted C7-24Alkaryl or C7-24 A substituted aralkyl, RyIf is substituted it is halogen up to perhalo
Has been replaced with; RzIs hydrogen, C1-10Alkyl, C1-10Selected from alkoxy, N, S and O
A cycloalkyl having 0 to 3 heteroatoms, C2-10Alkenyl, C1-10Al
Kenoyl, C6-12Having 1 to 3 heteroatoms selected from aryl, N, S and O
To do C3-12Heteroaryl, C7-24Aralkyl, C7-24Alkaryl, substituted C1- Ten Alkyl, substituted C1-10Alkoxy, substituted C6-14From aryl, N, S and O
Substituted C having selected heteroatoms 0-33-10Cycloalkyl, S, N and O
Substituted C having 1-3 heteroatoms selected from3-12Heteroaryl, substituted C7-24 Alkaryl or substituted C7-24Aralkyl, RzIf is replaced
It is halogen up to perhalo, hydroxy, C1-10Alkyl, O, S and N
C having 0 to 3 heteroatoms selected from3-12Cycloalkyl, N, S and O
A heteroaryl having 1 to 3 heteroatoms selected from C,1-10Alkoxy, place
Conversion C6-14Aryl, C up to perhaloalkyl1-10Halo-substituted alkyl, perhalo
C up to aryl6-12Heteroatoms selected from halo-substituted aryl, N, S and O
C up to perhalocycloalkyl having children 0-33-12Halo-substituted cycloalkyl
, Perhaloheteroaryl having 1 to 3 heteroatoms selected from O, N and S
C to le3-12Halo-substituted heteroaryl, halo-substituted C up to perhaloaralkyl 7-24 Aralkyl, halo substitution C up to perhaloalkaryl C7-24Alkaryl
And -C (O) RgHas been replaced by; RaAnd RbIs a) independently hydrogen, C1-10Alkyl, C1-10Alkoxy, C3-10Cycloalkyl
, C2-10Alkenyl, C6-12Heteroatoms selected from aryl, O, N and S
C with 1-33-12Heteroatoms selected from heteroaryl, N, S and O
C with 0-33-12Cycloalkyl, C7-24Aralkyl, C7-24Alkaryl
, Substitution C1-10Alkyl, substituted C1-10Selected from alkoxy, N, S and O
Substituted C having terror atoms 0-33-10Cycloalkyl, substituted C6-12Aryl, N,
Substituted C having 1-3 heteroatoms selected from S and O3-12Heteroaryl,
Substitution C7-24Aralkyl, substitution C7-24Alkaryl and RaAnd RbIs
When they are substituted groups, they are halogen up to perhalo, hydroxy, C1-10 C having a heteroatom 0-3 selected from alkyl, O, S and N3-12Cyclo
C having 1-3 heteroatoms selected from alkyl, N, S and O3-12Hetero
Aryl, C1-10Alkoxy, C6-12Aryl, C up to perhaloalkyl1-6 Halo-substituted alkyl, C up to perhaloaryl6-12Halo-substituted aryl, perhalo
C with heteroatoms 0 to 3 selected from N, S and O up to cycloalkyl 3-12 Halo-substituted cycloalkyl, N, S and O up to perhaloheteroaryl
C having 1 to 3 heteroatoms selected from3-12Halo-substituted heteroaryl, perhalo
Halo substitution C until aralkyl7-24Aralkyl, perhalo halo up to alkaryl
Substitution C7-24Alkaryl, and -C (O) RgOr -OSi (Rf)3 Has been replaced by Where RfIs hydrogen, C1-10Alkyl, C1-10From alkoxy, O, S and N
C with selected heteroatoms 0-33-10Cycloalkyl, C6-12Aryl, O
, C having heteroatoms 1-3 selected from S, N and N3-12Heteroaryl, C 7-24 Aralkyl, substitution C1-10Alkyl, substituted C1-10Alkoxy, O, S and N
Substituted C having 0 to 3 heteroatoms selected from3-12Heteroaryl, substituted C6-12 Aryl and substituted C7-24Alkaryl and RfIs a substituted group
If it is, it is halogen up to perhalo, hydroxy, C1-10Alkyl, O, S
And C having 0 to 3 heteroatoms selected from N3-12Cycloalkyl, O, S
And C having 1 to 3 heteroatoms selected from N3-12Heteroaryl, C1-10 Alkoxy, C6-12Aryl, C7-24Alkaryl, C7-24Aralkyl, Peru
C to lower alkyl1-6Halo-substituted alkyl, C up to perhaloaryl6-12Halo
Hetero selected from substituted aryl, N, S and O up to perhalocycloalkyl
B C having 0 to 3 atoms3-12Halo-substituted cycloalkyl, perhaloheteroaryl
Up to C with heteroatoms 1 to 3 selected from N, S and O3-12Halo substitution
Taroaryl, halo-substituted C up to perhaloaralkyl7-24Aralkyl, Perhalo
Halo-substituted C up to alkaryl7-24Alkaryl and -C (O) RgReplaced by
Or; b) RaAnd RbAre heteroatoms 1-3 selected from N, S and O in one place.
A 5- to 7-membered heterocyclic structure having or halogen up to perhalo,
Hydroxy, C1-10Heteroatoms 0 to 3 selected from alkyl, O, S and N
Have C3-12Heteroatoms 1 to 3 selected from cycloalkyl, N, S and O
Have C3-12Heteroaryl, C1-10Alkoxy, C6-12Aryl, C7-24Al
Kareel, C7-24Aralkyl, halo-substituted C up to perhaloalkyl C1-6Alkyl
, Halo-substituted C up to perhaloaryl6-12Aryl, perhalocycloalkyl
C with heteroatoms 0 to 3 selected from N, S and O at3-12Cycloalk
1 to 1 heteroatoms selected from N, S and O up to le, perhaloheteroaryl
Halo-substituted C with 33-12Heteroaryl, halo substitution up to perhaloaralkyl
C7-24Aralkyl, halo substitution C up to perhaloalkaryl C7-24Alkaryl
And -C (O) RgFrom N, S and O having substituents selected from the group consisting of
Forming a substituted 5- to 7-membered heterocyclic structure having selected heteroatoms 1-3, and
Is c) RaOr RbOne of the groups L forms a ring structure of at least 5 members.
C bound to1-5A divalent alkylene group or C1-5A divalent alkylene group,
Substitution C1-5The substituent of the divalent alkylene group is halogen, hydroxy, C1-10Alkyl
, C having heteroatoms 0 to 3 selected from O, O, S and N3-12Cycloalkyl
, C having heteroatoms 1-3 selected from N, S, and O3-12Heteroaryl
, C1-10Alkoxy, C6-12Aryl, C7-24Alkaryl, C7-24Aralkyl
, C up to perhaloalkyl1-6Halo-substituted alkyl, C up to perhaloaryl 6-12 Halo-substituted aryl, selected from N, S and O up to perhalocycloalkyl
C having heteroatoms 0-33-12Halo-substituted cycloalkyl, perhalohetero
C with heteroatoms 1-3 selected from N, S and O up to aryl3-12Ha
B-substituted heteroaryl, halo-substituted C up to perhaloaralkyl7-24Aralkyl,
Halo-substituted C up to perhaloalkaryl7-24Alkaryl and C (O) RgYo
Selected from the group consisting of RgIs C1-10Alkyl, -CN, -CO2Rd, -ORd, -SRd, -NO 2 , -C (O) Re, -NRdRe, -NRdC (O) ORe-NRdC (O)
OReAnd -NRdC (O) ReAnd RdAnd ReIndependently hydrogen, C 1-10 Alkyl, C1-10Heteroatoms 0 selected from alkoxy, O, N and S
C with 33-10Cycloalkyl, C6-12Selected from aryl, O, N and S
C having 1 to 3 heteroatoms3-12Heteroaryl, C7-24Aralkyl, C7-24 C until alkaryl and perhalo substitution1-10Selected from alkyl, O, N and S
C up to perhalo substitution with heteroatoms 0-33-10Cycloalkyl, perha
B up to substitution6-141 to 3 heteroatoms selected from aryl, O, N and S
Up to perhalo substitution of C3-12Heteroaryl, perhalo-substituted alkaryl
Halo substitution C at7-24C up to alkaryl and perhalo substitution7-24Aralkyl
Selected from the group consisting of W is -CN, -CO independently2R7, -C (O) R7R7, -C (O) R7,-
NO2, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C (O) OR7, -NR 7 C (O) R7, C1-10Alkyl, C1-10Alkoxy, C2-10Alkenyl, C1- Ten Alkenoyl, C with heteroatoms 0 to 3 selected from O, S and N3-10 Cycloalkyl, C6-14Aryl, C7-24Select from alkaryl, O, S and N
C with an exposed heteroatom 1-33-12Selected from heteroaryl, O, N and S
C with an exposed heteroatom 1-34-23Alkylheteroaryl, substituted C1-10A
Rukiru, substitution C1-10Alkoxy, substituted C2-10Alkenyl, substituted C1-10Archene
Substituted C having 0 to 3 heteroatoms selected from R, O, N and S3-10Cycloa
Rukiru, substitution C6-121 to 3 heteroatoms selected from aryl, O, N and S
Substitution C having3-12Heteroaryl, substituted C7-24Aralkyl, substitution C7-24alkali
C, having 1 to 3 heteroatoms selected from aryl, O, N and S4-23Archi
Selected from the group consisting of ruheteroaryl and -QAr; R7Independently H, C1-10Alkyl, C1-10Alkoxy, C2-10Alkenyl, C 1-10 Alkenoyl, C with heteroatoms 0 to 3 selected from O, N and S3- Ten Cycloalkyl, C6-14Heteroatoms 1 selected from aryl, O, N and S
C with ~ 33-13Heteroaryl, C7-14Alkaryl, C7-24Aralkyl,
C having 1 to 3 heteroatoms selected from O, N and S4-23Alkyl heteroa
C until reel and perhalo substitution1-10Hete selected from alkyl, O, N and S
C up to perhalo substitution with atoms 0-33-10Cycloalkyl, O, N and
C up to perhalo substitution with 1 to 3 heteroatoms selected from S3-13Hetero ant
And C until substitution with perhalo6-14Aryl, C up to perhalo substitution7-24Aralchi
Le, C up to perhalo substitution7-24C up to alkaryl and perhalo substitution4-23A
Selected from the group consisting of rualkylheteroaryl; Each Z is independently -CN, -CO2R7, -C (O) R7, -C (O) NR7R7 , -NO2, -OR7, -SR7, -NR7R7, NR7C (O) OR7, -N
R7C (O) R7, C1-10Alkyl, C1-10Alkoxy, C2-10Alkenyl, C 1-10 Alkenoyl, C with heteroatoms 0 to 3 selected from O, N and S3- Ten Cycloalkyl, C6-14Heteroatoms 1 selected from aryl, 0, N and S
C with ~ 33-13Heteroaryl, C7-24Alkaryl, C7-24Aralkyl,
C having 1 to 3 heteroatoms selected from O, N and S4-23Alkyl heteroa
Reel, replacement C1-10Alkyl, substituted C1-10Alkoxy, substituted C2-10Alkenyl,
Substitution C1-10Having heteroatoms 0 to 3 selected from alkenoyl, O, N and S
C3-10Cycloalkyl, substituted C6-12Aryl, substituted C7-24Alkaryl, substitution
C7-24Substitutions having 1-3 heteroatoms selected from aralkyl, O, N and S
C4-23Selected from the group consisting of alkylheteroaryl, if Z is a substituted group
In some cases, one or more substituents may be --CN, --CO.2R7, -COR7, -C (O) N
R7R7, -OR7, -SR7, -NO2, -NR7R7, -NR7C (O) O
R7And -NR7C (O) OR7The compound selected from the group consisting of:
CH(OH)−,−(CH2 )m O−,−(CH2 )m S−,−(CH2 )m N
(R7 )−,−O(CH2 )m −,−CHXa −,−CXa 2 −,−S(CH2 )m −および−N(R7 )(CH2 )m −からなる群から選ばれた一以上のブリ
ッジ基であり、mは1〜3,Xa はハロゲン、R7 前記定義のとおりである請求
項1の化合物。Wherein M is -O -, - S -, - N (R 7) -, - (CH 2) m -, - C (O) -, -
CH (OH) -, - ( CH 2) m O -, - (CH 2) m S -, - (CH 2) m N
(R 7) -, - O (CH 2) m -, - CHX a -, - CX a 2 -, - S (CH 2) m - and -N (R 7) (CH 2 ) m - group consisting of The compound of claim 1, wherein the compound is one or more bridging groups selected from, m is 1 to 3, X a is halogen, and R 7 is as defined above.
ない請求項1の化合物。4. The compound according to claim 1, wherein the ring structures B and L directly linked to D are not substituted in the ortho position by -OH.
0以下のpKaを有する基によって置換されていない請求項1の化合物。5. The cyclic structures B and L directly connected to D are hydrogen and 1 which can be ionized at the ortho position.
The compound of claim 1 not substituted by a group having a pKa of 0 or less.
であり、前記ヘテロアリール基は窒素、酸素およびイオンからなる群から選ばれ
た1〜4員を有し、ヘテロアリール基の残余は炭素である請求項1の化合物。6. B of formula I is a substituted or unsubstituted 6-membered aryl group or 6-membered heteroaryl group, wherein said heteroaryl group is a 1- to 4-membered member selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and ions. And the balance of the heteroaryl group is carbon.
ハロゲンおよびWn (Wおよびnは請求項1の定義に同じ)よりなる群から選ば
れた置換基で置換されたフェニル基、ハロゲンおよびWn (Wおよびnは請求項
1の定義に同じ)よりなる群から選ばれた置換基で置換されたピリミジニル基、
またはハロゲンおよびWn (Wおよびnは請求項1の定義に同じ)よりなる群か
ら選ばれた置換により置換されたピリジル基である請求項1の化合物。7. B of formula I is an unsubstituted phenyl group, an unsubstituted pyridyl group, an unsubstituted pyrimidinyl group,
Halogen and W n (W and n are as defined in claim 1) phenyl group substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen and W n (W and n are as defined in claim 1) A pyrimidinyl group substituted with a substituent selected from the group consisting of:
Alternatively, the compound of claim 1, which is a pyridyl group substituted by a substituent selected from the group consisting of halogen and W n (W and n are the same as defined in claim 1).
って、これらは−CN,ハロゲン、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、−OH
,ペルハロまで置換されたC1-10アルキル、ペルハロまで置換されたC1-10アル
コキシ、およびペルハロまでハロゲンで置換されたフェニル基よりなる一以上の
置換基によって1〜3回置換されている請求項1の化合物。8. B in formula I is a substituted phenyl group, a substituted pyrimidinyl group or a substituted pyridyl group, which are --CN, halogen, C 1-10 alkyl, C 1-10 alkoxy, --OH.
, 1 to 3 times substituted by one or more substituents consisting of C 1-10 alkyl substituted to perhalo, C 1-10 alkoxy substituted to perhalo, and phenyl group substituted to halogen to perhalo. A compound of item 1.
換もしくは未置換の6員環ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは窒素
、酸素およびイオウから選ばれたヘテロ原子1〜4員と残余の炭素原子を有し、
置換はハロゲンおよびWn (Wおよびnは請求項1の定義に同じ)からなる群か
ら選ばれた一以上の置換基である請求項1の化合物。9. The 6-membered ring structure L directly linked to D is a substituted or unsubstituted 6-membered ring aryl or a substituted or unsubstituted 6-membered heteroaryl, wherein the heteroaryl is selected from nitrogen, oxygen and sulfur. Having 1 to 4 membered heteroatoms and the balance of carbon atoms,
The compound of claim 1, wherein the substitution is one or more substituents selected from the group consisting of halogen and W n (W and n are as defined in claim 1).
ニル、未置換ピリミジニル、置換ピリジルまたは未置換ピリジルである請求項8
の化合物。10. The 6-membered ring structure L directly linked to D is substituted phenyl, unsubstituted phenyl, substituted pyrimidinyl, unsubstituted pyrimidinyl, substituted pyridyl or unsubstituted pyridyl.
Compound of.
含み、前記ヘテロアリール基は窒素、酸素およびイオウからなるヘテロ原子の群
から選ばれた1ないし4員を含んでいる請求項1の化合物。11. The substituted cyclic group L 1 includes a 5- or 6-membered aryl group or heteroaryl group, and the heteroaryl group is 1 to 4 selected from the group of heteroatoms consisting of nitrogen, oxygen and sulfur. The compound of claim 1 comprising a member.
1の化合物。12. The compound according to claim 1, wherein the substituted cyclic group L 1 is phenyl, pyridinyl or pyrimidinyl.
3の化合物。13. The compound according to claim 3, wherein the substituted cyclic group L 1 is phenyl, pyridinyl or pyrimidinyl.
6の化合物。14. The compound according to claim 6, wherein the substituted cyclic group L 1 is phenyl, pyridinyl or pyrimidinyl.
8の化合物。15. The compound according to claim 8, wherein the substituted cyclic group L 1 is phenyl, pyridinyl or pyrimidinyl.
9の化合物。16. The compound of claim 9, wherein the substituted cyclic group L 1 is phenyl, pyridinyl or pyrimidinyl.
10の化合物。17. The compound according to claim 10, wherein the substituted cyclic group L 1 is phenyl, pyridinyl or pyrimidinyl.
−CH(OH)−,−(CH2 )m O−,−(CH2 )m S−,−(CH2 )m N(R7 )−,−O(CH2 )m −,−CHXa −,−CXa 2 −,−S(CH 2 )m −および−N(R7 )(CH2 )m −からなる群から選ばれた一以上のブ
リッジ基であり、ここでmは1〜3,Xa はハロゲン、R7 は水素または任意に
N,SおよびOから選ばれたヘテロ原子を含有しそして任意にペルハロまでハロ
ゲンで置換された炭素原子24までの炭素系基である請求項14の化合物。18. M is -O-, -S-, -N (R7)-,-(CH2)m-, -C (O)-,
-CH (OH)-,-(CH2)mO-,-(CH2)mS-,-(CH2)m N (R7)-, -O (CH2)m-,-CHXa-, -CXa 2-, -S (CH 2 )m-And-N (R7) (CH2)m-One or more selected from the group consisting of
Ridge group, where m is 1 to 3, XaIs halogen, R7Is hydrogen or optionally
Halo containing heteroatoms selected from N, S and O and optionally up to perhalo
15. The compound of claim 14 which is a gen-substituted carbon-based group of up to 24 carbon atoms.
−CH(OH)−,−(CH2 )m O−,−(CH2 )m S−,−(CH2 )m N(R7 )−,−O(CH2 )m −,−CHXa −,−CXa 2 −,−S(CH 2 )m −および−N(R7 )(CH2 )m −からなる群から選ばれた一以上のブ
リッジ基であり、ここでmは1〜3,Xa はハロゲン、R7 は水素または任意に
N,SおよびOから選ばれたヘテロ原子を含有しそして任意にペルハロまでハロ
ゲンで置換された炭素原子24までの炭素系基である請求項15の化合物。19. M is -O-, -S-, -N (R7)-,-(CH2)m-, -C (O)-,
-CH (OH)-,-(CH2)mO-,-(CH2)mS-,-(CH2)m N (R7)-, -O (CH2)m-,-CHXa-, -CXa 2-, -S (CH 2 )m-And-N (R7) (CH2)m-One or more selected from the group consisting of
Ridge group, where m is 1 to 3, XaIs halogen, R7Is hydrogen or optionally
Halo containing heteroatoms selected from N, S and O and optionally up to perhalo
16. The compound of claim 15 which is a gen-substituted carbon-based group of up to 24 carbon atoms.
−CH(OH)−,−(CH2 )m O−,−(CH2 )m S−,−(CH2 )m N(R7 )−,−O(CH2 )m −,−CHXa −,−CXa 2 −,−S(CH 2 )m −および−N(R7 )(CH2 )m −からなる群から選ばれた一以上のブ
リッジ基であり、ここでmは1〜3,Xa はハロゲン、R7 は水素または任意に
N,SおよびOから選ばれたヘテロ原子を含有しそして任意にペルハロまでハロ
ゲンで置換された炭素原子24までの炭素系基である請求項16の化合物。20. M is -O-, -S-, -N (R7)-,-(CH2)m-, -C (O)-,
-CH (OH)-,-(CH2)mO-,-(CH2)mS-,-(CH2)m N (R7)-, -O (CH2)m-,-CHXa-, -CXa 2-, -S (CH 2 )m-And-N (R7) (CH2)m-One or more selected from the group consisting of
Ridge group, where m is 1 to 3, XaIs halogen, R7Is hydrogen or optionally
Halo containing heteroatoms selected from N, S and O and optionally up to perhalo
17. The compound of claim 16 which is a gen-substituted carbon-based group of up to 24 carbon atoms.
−CH(OH)−,−(CH2 )m O−,−(CH2 )m S−,−(CH2 )m N(R7 )−,−O(CH2 )m −,−CHXa −,−CXa 2 −,−S(CH 2 )m −および−N(R7 )(CH2 )m −からなる群から選ばれた一以上のブ
リッジ基であり、ここでmは1〜3,Xa はハロゲン、R7 は水素または任意に
N,SおよびOから選ばれたヘテロ原子を含有しそして任意にペルハロまでハロ
ゲンで置換された炭素原子24までの炭素系基である請求項17の化合物。21. M is -O-, -S-, -N (R7)-,-(CH2)m-, -C (O)-,
-CH (OH)-,-(CH2)mO-,-(CH2)mS-,-(CH2)m N (R7)-, -O (CH2)m-,-CHXa-, -CXa 2-, -S (CH 2 )m-And-N (R7) (CH2)m-One or more selected from the group consisting of
Ridge group, where m is 1 to 3, XaIs halogen, R7Is hydrogen or optionally
Halo containing heteroatoms selected from N, S and O and optionally up to perhalo
18. The compound of claim 17, which is a gen-substituted carbon-based group of up to 24 carbon atoms.
H,ハロゲン、C1-10アルコキシおよびペルハロ置換までのC1-10アルコキシよ
りなる群から選ばれた一以上の置換基によって付加的に1ないし3回置換されて
いる請求項1の化合物。22. L 1 is, C 1-10 alkyl, C 1-10 alkyl having up to perhalo substituted, -CN, -O
H, halogen, C 1-10 alkoxy and perhalo C 1-10 compound of claim 1 to 1 additionally by one or more substituents selected from the group consisting of alkoxy are substituted three times until replacement.
H,ハロゲン、C1-10アルコキシおよびペルハロ置換までのC1-10アルコキシよ
りなる群から選ばれた一以上の置換基によって付加的に1ないし3回置換されて
いる請求項13の化合物。23. L 1 is, C 1-10 alkyl, C 1-10 alkyl having up to perhalo substituted, -CN, -O
H, halogen, C 1-10 alkoxy and perhalo C 1-10 compound of claim 13 to 1 additionally by one or more substituents selected from the group consisting of alkoxy are substituted three times until replacement.
H,ハロゲン、C1-10アルコキシおよびペルハロ置換までのC1-10アルコキシよ
りなる群から選ばれた一以上の置換基によって付加的に1ないし3回置換されて
いる請求項18の化合物。24. L 1 is, C 1-10 alkyl, C 1-10 alkyl having up to perhalo substituted, -CN, -O
H, halogen, C 1-10 alkoxy and perhalo C 1-10 compound of claim 18 to 1 additionally by one or more substituents selected from the group consisting of alkoxy are substituted three times until replacement.
H,ハロゲン、C1-10アルコキシおよびペルハロ置換までのC1-10アルコキシよ
りなる群から選ばれた一以上の置換基によって付加的に1ないし3回置換されて
いる請求項19の化合物。25. L 1 is, C 1-10 alkyl, C 1-10 alkyl having up to perhalo substituted, -CN, -O
H, halogen, C 1-10 alkoxy and perhalo C 1-10 compound of claim 19 to 1 additionally by one or more substituents selected from the group consisting of alkoxy are substituted three times until replacement.
H,ハロゲン、C1-10アルコキシおよびペルハロ置換までのC1-10アルコキシよ
りなる群から選ばれた一以上の置換基によって付加的に1ないし3回置換されて
いる請求項20の化合物。26. L 1 is, C 1-10 alkyl, C 1-10 alkyl having up to perhalo substituted, -CN, -O
H, halogen, C 1-10 alkoxy and perhalo compound of claim 20 which is substituted 1 to 3 times additionally by C 1-10 one or more substituents selected from the group consisting of alkoxy of up to replacement.
H,ハロゲン、C1-10アルコキシおよびペルハロ置換までのC1-10アルコキシよ
りなる群から選ばれた一以上の置換基によって付加的に1ないし3回置換されて
いる請求項21の化合物。27. L 1 is, C 1-10 alkyl, C 1-10 alkyl having up to perhalo substituted, -CN, -O
H, halogen, C 1-10 alkoxy and perhalo compound of claim 21 which is substituted 1 to 3 times additionally by C 1-10 one or more substituents selected from the group consisting of alkoxy of up to replacement.
Ra Rb である請求項1の化合物。32. L 1 is substituted by —C (O) R x or —SO 2 R x , where R x is N.
The compound of claim 1 which is R a R b .
Ra Rb であり、RaとよびRbは、 a)独立に水素か、任意にハロゲン、ヒドロキシおよび任意にN,SおよびO
から選ばれたヘテロ原子を含有しそしてハロゲンまたは−OSi(Rf )3 で置
換された炭素原子24までの炭素系置換基で置換された任意にN,SおよびOか
ら選ばれたヘテロ原子を含有する炭素原子30までの炭素系基であり、ここでR f は水素か、または任意にハロゲン、ヒドロキシおよび任意にN,SおよびOか
ら選ばれたヘテロ原子を含有しそして任意にハロゲンで置換された炭素原子24
までの炭素系置換基で置換されたN,SおよびOから選ばれたヘテロ原子を含有
する炭素数24までの炭素系基であり;または b)Ra およびRb は一所でN,SおよびOから選ばれたヘテロ原子1〜3の
5〜7員複素環構造か、またはハロゲン、ヒドロキシもしくは任意にN,Sおよ
びOから選ばれたヘテロ原子を含有しそして任意にハロゲンで置換された炭素原
子24までの炭素系置換基で置換されたN,SおよびOから選ばれたヘテロ原子
1〜3の5〜7員複素環構造であり、または c)Ra またはRb の一つは少なくとも5員の環構造を形成するように、基L
へ結合した−C(O)−C1-5 二価アルキレン基または置換C1-5 二価アルキレ
ン基であり、ここで置換C1-5 二価アルキレン基の置換基はハロゲン、ヒドロキ
シ、および任意にN,SおよびOから選ばれたヘテロ原子を含有しそして任意に
ハロゲンによって置換された炭素原子23までの炭素系置換基よりなる群から選
ばれた請求項13の化合物。33. L1Is -C (O) RxOr -SO2RxReplaced by RxIs N
RaRbAnd Ra and Rb are a) independently hydrogen or optionally halogen, hydroxy and optionally N, S and O
Containing a heteroatom selected from halogen and --OSi (Rf)3Set in
Optionally N, S and O substituted with substituted carbon atoms up to 24 carbon atoms
A carbon-based radical containing up to 30 carbon atoms containing a heteroatom selected from R f Is hydrogen, or optionally halogen, hydroxy and optionally N, S and O
24 carbon atoms containing heteroatoms selected from and optionally substituted with halogen
Containing heteroatoms selected from N, S and O substituted with carbon-based substituents up to
A carbon-based group having up to 24 carbon atoms; b) RaAnd RbIs a heteroatom 1-3 selected from N, S and O in one place.
5-7 membered heterocyclic structure, or halogen, hydroxy or optionally N, S and
And a carbon atom containing a heteroatom selected from O and optionally substituted with halogen
Heteroatom selected from N, S and O substituted with carbon-based substituents up to child 24
1 to 3 is a 5 to 7 membered heterocyclic structure, or c) RaOr RbOne of the groups L forms a ring structure of at least 5 members.
Bonded to -C (O) -C1-5Divalent alkylene group or substituted C1-5Bivalent alkile
A substituted C1-5The substituent of the divalent alkylene group is halogen or hydroxy.
Si, and optionally containing a heteroatom selected from N, S and O and optionally
Selected from the group consisting of carbon-based substituents up to 23 carbon atoms substituted with halogen.
The compound of claim 13, which has been exposed.
Ra Rb であり、Ra およびRb は独立に水素か、または任意にハロゲン、ヒド
ロキシおよび任意にN,SおよびOから選ばれたヘテロ原子を含有しそして任意
にハロゲンによって置換された炭素原子24までの炭素系基置換基によって置換
された任意にN,SおよびOから選ばれたヘテロ原子を含有する炭素原子30ま
での炭素系基である請求項18の化合物。34. L 1 is substituted by —C (O) R x or —SO 2 R x , where R x is N.
R a R b , where R a and R b are independently hydrogen or a carbon optionally containing a heteroatom selected from halogen, hydroxy and optionally N, S and O and optionally substituted by halogen. 19. The compound of claim 18, which is a carbon-based group of up to 30 carbon atoms containing a heteroatom optionally selected from N, S and O substituted with up to 24 carbon-based group substituents.
Ra Rb であり、Ra およびRb は独立に水素か、または任意にハロゲン、ヒド
ロキシおよび任意にN,SおよびOから選ばれたヘテロ原子を含有しそして任意
にハロゲンによって置換された炭素原子24までの炭素系基置換基によって置換
された任意にN,SおよびOから選ばれたヘテロ原子を含有する炭素原子30ま
での炭素系基である請求項19の化合物。35. L 1 is substituted by —C (O) R x or —SO 2 R x , where R x is N.
R a R b , wherein R a and R b are independently hydrogen or a carbon optionally containing a heteroatom selected from halogen, hydroxy and optionally N, S and O and optionally substituted by halogen. 20. The compound of claim 19 which is a carbon-based group of up to 30 carbon atoms containing a heteroatom optionally selected from N, S and O substituted by up to 24 carbon-based group substituents.
Ra Rb であり、Ra およびRb は独立に水素か、または任意にハロゲン、ヒド
ロキシおよび任意にN,SおよびOから選ばれたヘテロ原子を含有しそして任意
にハロゲンによって置換された炭素原子24までの炭素系基置換基によって置換
された任意にN,SおよびOから選ばれたヘテロ原子を含有する炭素原子30ま
での炭素系基である請求項20の化合物。36. L 1 is substituted by —C (O) R x or —SO 2 R x , where R x is N.
R a R b , where R a and R b are independently hydrogen or a carbon optionally containing a heteroatom selected from halogen, hydroxy and optionally N, S and O and optionally substituted by halogen. 21. The compound of claim 20 which is a carbon-based group of up to 30 carbon atoms containing a heteroatom optionally selected from N, S and O substituted with up to 24 carbon-based group substituents.
Ra Rb であり、Ra およびRb は独立に水素か、または任意にハロゲン、ヒド
ロキシおよび任意にN,SおよびOから選ばれたヘテロ原子を含有しそして任意
にハロゲンによって置換された炭素原子24までの炭素系基置換基によって置換
された任意にN,SおよびOから選ばれたヘテロ原子を含有する炭素原子30ま
での炭素系基である請求項21の化合物。37. L 1 is replaced by —C (O) R x or —SO 2 R x , where R x is N.
R a R b , where R a and R b are independently hydrogen or a carbon optionally containing a heteroatom selected from halogen, hydroxy and optionally N, S and O and optionally substituted by halogen. 22. The compound of claim 21, which is a carbon-based group of up to 30 carbon atoms containing a heteroatom optionally selected from N, S and O substituted with up to 24 carbon-based group substituents.
はDへ直接結合した6員アリール基または6員ヘテロアリール基であり、L1 は
少なくとも5員の置換環状基を含み、Mは少なくとも1原子を有するブリッジ基
であり、qは1〜3の整数である。そしてLおよびL1 の各環状構造は窒素、酸
素およびイオウよりなる群の0〜4員を含有し; Bは置換もしくは未置換の三環までのアリール、または窒素、酸素およびイオ
ウよりなる群の0〜4員を含有するDへ直結した少なくとも6員環状構造を有す
るん炭素原子30までのヘテロアリール基であり; ここでL1 は−SO2 Rx ,−C(O)Rx および−C(NRy )Rz より
なる群から選ばれた少なくとも一つの置換基によって置換されており; Ry は水素か、または任意にN,SおよびOから選ばれたヘテロ原子を含有し
そして任意にペルハロまでハロゲン置換された炭素原子24までの炭素系基であ
り; Rz は水素か、または任意にハロゲン、ヒドロキシ、および任意にN,Sおよ
びOから選ばれたヘテロ原子を含有しそして任意にペルハロまでハロゲンで置換
された炭素原子24までの炭素系置換基で置換された任意にN,SおよびOから
選ばれたヘテロ原子を含有する炭素原子30までの炭素系基であり; Rx はRz であるか、またはNRa Rb であり、ここでRa およびRb は、 a)独立に、水素か、または任意にハロゲン、ヒドロキシ、および任意にN,
S,Oから選ばれたヘテロ原子を含有しそして任意にハロゲンまたは−OSi(
Rf )3 で置換された炭素原子24までの炭素系置換基で置換された任意にN,
SおよびOから選ばれたヘテロ原子を含有する炭素原子30までの炭素系基であ
り、ここでRf は水素か、または任意にハロゲン、ヒドロキシおよび任意にN,
SおよびOから選ばれたヘテロ原子を含有しそして任意にハロゲンで置換された
炭素原子24までの炭素系置換基で置換された任意にN,SおよびOから選ばれ
たヘテロ原子を含有する炭素原子24までの炭素系基であり、あるいは b)Ra およびRb は一所でN,SおよびOから選ばれたヘテロ原子1〜3の
5ないし7員複素環を形成するか、またはハロゲン、ヒドロキシもしくは任意に
N,SおよびOから選ばれたヘテロ原子を含有しそして任意にハロゲンで置換さ
れた炭素原子24までの炭素系置換基で置換されたN,SおよびOから選ばれた
ヘテロ原子1〜3の置換5ないし7員複素環を形成し、あるいは c)Ra およびRb の一つは少なくとも5員の環状構造を形成するように基L
へ結合した−C(O)−,C1 −C5 2価アルキレンまたは置換C1 −C5 2価
アルキレンであって、置換C1 −C5 2価アルキレンの置換基はハロゲン、ヒド
ロキシおよび任意にN,SおよびOから選ばれたヘテロ原子を含有しそして任意
にハロゲンで置換された炭素原子24までの炭素系置換基からなる群から選ばれ
; Bが置換されている場合、Lが置換されているかまたはL1 が追加的に置換さ
れており、その置換基はペルハロまでのハロゲンおよびWn (nは1〜3)より
なる群から選ばれ、 この場合めいめいのWは独立に−CN,−CO2 R7 ,−C(O)NR7 R7 ,−C(O)R7 ,−NO2 ,−OR7 ,−SR7 ,−NR7 R7 ,−NR7 C
(O)OR7 ,−NR7 C(O)R7 ,−Q−Ar,および任意にN,Sおよび
Oから選ばれたヘテロ原子を含有しそして−CN,−CO2 R7 ,−C(O)R 7 ,−C(O)NR7 R7 ,−OR7 ,−SR7 ,−NR7 R7 ,−NO2 ,−
NR7 C(O)R7 ,−NR7 C(O)OR7 およびペルハロまでのハロゲンよ
りなる群から選ばれた1以上の置換基で任意に置換された炭素原子24までの炭
素系基よりなる群から独立に選ばれ、ここで各R7 はHまたは任意にN,Sおよ
びOから選ばれたヘテロ原子を含有しそして任意にハロゲンで置換された炭素原
子24までの炭素系基から独立に選ばれ、 ここでQは−O−,−S−,−N(R7 )−,−(CH2 )m −,−C(O)
−,−CH(OH)−,−(CH2 )m O−,−(CH2 )m S−,−(CH2 )m N(R7 )−,−O(CH2 )m −,CHXa −,CXa 2 −,−S(CH 2 )m −,または−N(R7 )(CH2 )m −であり、(mは1〜3およびXa はハロゲンである);そして Arは窒素、酸素およびイオウよりなる群から選ばれたヘテロ原子0〜2を含
有し、そして任意にペルハロまでハロゲンで置換され、そして任意にZn1によっ
て置換された5もしくは6員芳香族構造であって、ここでn1は0ないし3であ
り、各Zは−CN,−CO2 R7 ,−C(O)R7 ,−C(O)NR7 R7 ,−
NO2 ,−OR7 ,−NR7 R7 ,−NR7 C(O)OR7 ,−NR7 C(O)
R7 および任意にN,SおよびOから選ばれたヘテロ原子を含有しそして任意に
−CN,−CO2 R7 ,−C(O)R7 ,−C(O)NR7 R7 ,−OR7 ,−
SR7 ,−NO2 ,−NR7 R7 ,−NR7 C(O)R7 および−NR7 C(O
)OR7 よりなる群から選ばれた1以上の置換基で置換された炭素原子24まで
の炭素系基よりなる群から独立に選ばれ、R7 は上記定義のとおりであり、 ここでMは−O−,−S−,−N(R7 )−,−(CH2 )m −,−C(O)
−,−CH(OH)−,−(CH2 )m O−,−(CH2 )m S−,−(CH2 )m N(R7 )−,−O(CH2 )−,−CHXa - −CXa - ,−S(CH2 )m −および−N(R7 )(CH2 )m −よりなる群から選ばれた1以上のブリ
ッジ基であり、ここでm=1〜3,Xa はハロゲンである。38. A compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof: A-D-B (I) In formula I, D is -NH-C (O) -NH-; A is the formula -L- (ML1)qSubstitution of up to 40 carbon atoms, where L
Is a 6-membered aryl group or 6-membered heteroaryl group directly bonded to D, L1Is
A bridge group containing at least a 5-membered substituted cyclic group and M is at least one atom
And q is an integer of 1 to 3. And L and L1Each cyclic structure of nitrogen, acid
Containing 0-4 members of the group consisting of elemental and sulfur; B is a substituted or unsubstituted aryl up to three rings, or nitrogen, oxygen and io.
C) having at least a 6-membered ring structure directly connected to D containing 0 to 4 members of the group consisting of
A heteroaryl group having up to 30 carbon atoms; Where L1Is -SO2Rx, -C (O) RxAnd -C (NRy) RzThan
Substituted by at least one substituent selected from the group consisting of: RyIs hydrogen or optionally contains a heteroatom selected from N, S and O
And a carbon-based group up to 24 carbon atoms optionally halogen-substituted to perhalo.
R; RzIs hydrogen, or optionally halogen, hydroxy, and optionally N, S and
And a heteroatom selected from O and optionally substituted with halogen up to perhalo
Optionally N, S and O substituted with carbon-based substituents up to 24 carbon atoms
Carbon-based groups of up to 30 carbon atoms containing the selected heteroatoms; RxIs RzOr NRaRbAnd where RaAnd RbIs a) independently hydrogen, or optionally halogen, hydroxy, and optionally N,
Containing a heteroatom selected from S, O and optionally halogen or --OSi (
Rf)3Optionally substituted with carbon-based substituents up to 24 carbon atoms, substituted with N,
A carbon-based group having up to 30 carbon atoms containing a heteroatom selected from S and O.
R herefIs hydrogen, or optionally halogen, hydroxy and optionally N,
Containing a heteroatom selected from S and O and optionally substituted with halogen
Optionally selected from N, S and O substituted with carbon-based substituents up to 24 carbon atoms
A carbon-based radical containing up to 24 carbon atoms containing a heteroatom, or b) RaAnd RbIs a heteroatom 1-3 selected from N, S and O in one place.
Forming a 5 to 7 membered heterocycle, or halogen, hydroxy or optionally
Containing a heteroatom selected from N, S and O and optionally substituted with halogen
Selected from N, S and O substituted with carbon-based substituents up to 24 carbon atoms
Forming a substituted 5- to 7-membered heterocycle of heteroatoms 1-3, or c) RaAnd RbOne of the groups L forms a ring structure of at least 5 members.
Bound to -C (O)-, C1-CFiveDivalent alkylene or substituted C1-CFiveBivalent
Alkylene, which is substituted C1-CFiveDivalent alkylene substituents are halogen and
Roxy and optionally containing a heteroatom selected from N, S and O and optional
Selected from the group consisting of halogen-substituted carbon-based substituents up to 24 carbon atoms
; If B is substituted, then L is substituted or L1Is additionally replaced
And the substituents are halogen up to perhalo and Wn(N is 1-3)
Selected from the group In this case, each W is -CN, -CO independently.2R7, -C (O) NR7R7 , -C (O) R7, -NO2, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C
(O) OR7, -NR7C (O) R7, -Q-Ar, and optionally N, S and
Containing a heteroatom selected from O and --CN, --CO2R7, -C (O) R 7 , -C (O) NR7R7, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NO2,-
NR7C (O) R7, -NR7C (O) OR7And halogen up to perhalo
Charcoal up to 24 carbon atoms optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of
Selected independently from the group of elementary groups, where each R7Is H or optionally N, S and
And a carbon atom containing a heteroatom selected from O and optionally substituted with halogen
Independently selected from carbon-based groups up to 24 children, Here, Q is -O-, -S-, -N (R7)-,-(CH2)m-, -C (O)
-,-CH (OH)-,-(CH2)mO-,-(CH2)mS-,-(CH2 )mN (R7)-, -O (CH2)m-, CHXa-, CXa 2-, -S (CH 2 )m-, Or -N (R7) (CH2)m-And (m is 1-3 and Xa Is halogen); and Ar contains 0 to 2 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur.
And optionally substituted with halogen up to perhalo, and optionally Zn1By
A substituted 5- or 6-membered aromatic structure, wherein n1 is 0 to 3
And each Z is -CN, -CO2R7, -C (O) R7, -C (O) NR7R7,-
NO2, -OR7, -NR7R7, -NR7C (O) OR7, -NR7C (O)
R7And optionally containing a heteroatom selected from N, S and O and optionally
-CN, -CO2R7, -C (O) R7, -C (O) NR7R7, -OR7,-
SR7, -NO2, -NR7R7, -NR7C (O) R7And -NR7C (O
) OR7Up to 24 carbon atoms substituted with one or more substituents selected from the group consisting of
R independently selected from the group consisting of7Is as defined above, Here, M is -O-, -S-, -N (R7)-,-(CH2)m-, -C (O)
-,-CH (OH)-,-(CH2)mO-,-(CH2)mS-,-(CH2 )mN (R7)-, -O (CH2)-,-CHXa --CXa -, -S (CH2 )m-And-N (R7) (CH2)m-One or more yellowtails selected from the group consisting of
Is a base group, where m = 1 to 3, XaIs halogen.
Dへ直接結合した置換もしくは未置換のフェニル基またはペリトニアル基であり
、L1 は置換フェニル、プリトニル,またはピリミジニルを含み、Mは少なくと
も1原子を有するブリッジ基であり、qは1〜3の整数てあり; BはDへ直結した置換もしくは未置換のフェニルまたはピリジニル基であり; ここでL1 は−SO2 Rx ,−C(O)Rx および−C(NRy )Rz よりな
る群から選ばれた少なくとも一つの置換基によって置換されており; Ry は水素か、または任意にN,SおよびOから選ばれたヘテロ原子を含有し
そして任意にペルハロまでハロゲン置換された炭素原子24までの炭素系基であ
り; Rz は水素か、または任意にハロゲン、ヒドロキシ、および任意にN,Sおよ
びOから選ばれたヘテロ原子を含有しそして任意にペルハロまでハロゲンで置換
された炭素原子24までの炭素系置換基で置換された任意にN,SおよびOから
選ばれた炭素原子30までの炭素系基であり; Rx はRz であるか、またはNRa Rb であり、ここでRa およびRb は、 a)独立に、水素か、または任意にハロゲン、ヒドロキシ、および任意にN,
S,Oから選ばれたヘテロ原子を含有しそして任意にハロゲンまたは−OSi(
Rf )3 で置換された炭素原子24までの炭素系置換基で置換された任意にN,
SおよびOから選ばれたヘテロ原子を含有する炭素原子30までの炭素系基であ
り、ここでRf は水素か、または任意にハロゲン、ヒドロキシおよび任意にN,
SおよびOから選ばれたヘテロ原子を含有しそして任意にハロゲンで置換された
炭素原子24までの炭素系置換基で置換された任意にN,SおよびOから選ばれ
たヘテロ原子を含有する炭素原子24までの炭素系基であり、あるいは b)Ra およびRb は一所でN,SおよびOから選ばれたヘテロ原子1〜3の
5ないし7員複素環を形成するか、またはハロゲン、ヒドロキシもしくは任意に
N,SおよびOから選ばれたヘテロ原子を含有しそして任意にハロゲンで置換さ
れた炭素原子24までの炭素系置換基で置換されたN,SおよびOから選ばれた
ヘテロ原子1〜3の置換5ないし7員複素環を形成し、あるいは c)Ra およびRb の一つは少なくとも5員の環状構造を形成するように基L
へ結合した−C(O)−,C1 −C5 2価アルキレンまたは置換C1 −C5 2価
アルキレンであって、置換C1 −C5 2価アルキレンの置換基はハロゲン、ヒド
ロキシおよび任意にN,SおよびOから選ばれたヘテロ原子を含有しそして任意
にハロゲンで置換された炭素原子24までの炭素系置換基からなる群から選ばれ
; Bが置換されている場合、Lが置換されているかまたはL1 が追加的に置換さ
れており、その置換基はペルハロまでのハロゲンおよびWn (nは1〜0)より
なる群から選ばれ、 この場合めいめいのWは独立に−CN,−CO2 R7 ,−C(O)NR7 R7 ,−C(O)R7 ,−NO2 ,−OR7 ,−SR7 ,−NR7 R7 ,−NR7 C
(O)OR7 ,−NR7 C(O)R7 ,−Q−Ar,および任意にN,Sおよび
Oから選ばれたヘテロ原子を含有しそして−CN,−CO2 R7 ,−C(O)R 7 ,−C(O)NR7 R7 ,−OR7 ,−SR7 ,−NR7 R7 ,−NO2 ,−
NR7 C(O)R7 ,−NR7 C(O)OR7 およびペルハロまでのハロゲンよ
りなる群から選ばれた1以上の置換基で任意に置換された炭素原子24までの炭
素系基よりなる群から独立に選ばれ、ここで各R7 はHまたは任意にN,Sおよ
びOから選ばれたヘテロ原子を含有しそして任意にハロゲンで置換された炭素原
子24までの炭素系基から独立に選ばれ、 ここでQは−O−,−S−,−N(R7 )−,−(CH2 )m −,−C(O)
−,−CH(OH)−,−(CH2 )m O−,−(CH2 )m S−,−(CH2 )m N(R7 )−,−O(CH2 )m −,CHXa −,−CXa 2 −,−S(C
H2 )m −,または−N(R7 )(CH2 )m −であり、(mは1〜3およびX a はハロゲンである);そして Arは窒素、酸素およびイオウよりなる群から選ばれたヘテロ原子0〜2を含
有し、そして任意にペルハロまでハロゲンで置換され、そして任意にZn1によっ
て置換された5もしくは6員芳香族構造であって、ここでn1は0ないし3であ
り、各Zは−CN,−CO2 R7 ,−C(O)R7 ,−C(O)NR7 R7 ,−
NO2 ,−OR7 ,−NR7 R7 ,−NR7 C(O)OR7 ,−NR7 C(O)
R7 および任意にN,SおよびOから選ばれたヘテロ原子を含有しそして任意に
−CN,−CO2 R7 ,−C(O)R7 ,−C(O)NR7 R7 ,−OR7 ,−
SR7 ,−NO2 ,−NR7 R7 ,−NR7 C(O)R7 および−NR7 C(O
)OR7 よりなる群から選ばれた1以上の置換基で置換された炭素原子24まで
の炭素系基よりなる群から独立に選ばれ、R7 は上記定義のとおりであり; ここでMは−O−,−S−,−N(R7 )−,−(CH2 )m −,−C(O)
−,−CH(OH)−,−(CH2 )m O−,−(CH2 )m S−,−(CH2 )m N(R7 )−,−O(CH2 )−,−CHXa - −CXa - ,−S(CH2 )m −および−N(R7 )(CH2 )m −よりなる群から選ばれた1以上のブリ
ッジ基であり、ここでm=1〜3,Xa はハロゲンである。39. A compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof: A-D-B (I) In formula I, D is -NH-C (O) -NH-; A is the formula -L- (ML1)qIs a substitution of up to 40 carbon atoms, where L is
A substituted or unsubstituted phenyl group or a peritoneal group directly bonded to D,
, L1Includes a substituted phenyl, prytonyl, or pyrimidinyl, and M is at least
Is also a bridge group having 1 atom, and q is an integer of 1 to 3; B is a substituted or unsubstituted phenyl or pyridinyl group directly linked to D; Where L1Is -SO2Rx, -C (O) RxAnd -C (NRy) RzMore
Substituted by at least one substituent selected from the group: RyIs hydrogen or optionally contains a heteroatom selected from N, S and O
And a carbon-based group up to 24 carbon atoms optionally halogen-substituted to perhalo.
R; RzIs hydrogen, or optionally halogen, hydroxy, and optionally N, S and
And a heteroatom selected from O and optionally substituted with halogen up to perhalo
Optionally N, S and O substituted with carbon-based substituents up to 24 carbon atoms
A carbon-based group of up to 30 carbon atoms selected; RxIs RzOr NRaRbAnd where RaAnd RbIs a) independently hydrogen, or optionally halogen, hydroxy, and optionally N,
Containing a heteroatom selected from S, O and optionally halogen or --OSi (
Rf)3Optionally substituted with carbon-based substituents up to 24 carbon atoms, substituted with N,
A carbon-based group having up to 30 carbon atoms containing a heteroatom selected from S and O.
R herefIs hydrogen, or optionally halogen, hydroxy and optionally N,
Containing a heteroatom selected from S and O and optionally substituted with halogen
Optionally selected from N, S and O substituted with carbon-based substituents up to 24 carbon atoms
A carbon-based radical containing up to 24 carbon atoms containing a heteroatom, or b) RaAnd RbIs a heteroatom 1-3 selected from N, S and O in one place.
Forming a 5 to 7 membered heterocycle, or halogen, hydroxy or optionally
Containing a heteroatom selected from N, S and O and optionally substituted with halogen
Selected from N, S and O substituted with carbon-based substituents up to 24 carbon atoms
Forming a substituted 5- to 7-membered heterocycle of heteroatoms 1-3, or c) RaAnd RbOne of the groups L forms a ring structure of at least 5 members.
Bound to -C (O)-, C1-CFiveDivalent alkylene or substituted C1-CFiveBivalent
Alkylene, which is substituted C1-CFiveDivalent alkylene substituents are halogen and
Roxy and optionally containing a heteroatom selected from N, S and O and optional
Selected from the group consisting of halogen-substituted carbon-based substituents up to 24 carbon atoms
; If B is substituted, then L is substituted or L1Is additionally replaced
And the substituents are halogen up to perhalo and WnFrom (n is 1 to 0)
Selected from the group In this case, each W is -CN, -CO independently.2R7, -C (O) NR7R7 , -C (O) R7, -NO2, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C
(O) OR7, -NR7C (O) R7, -Q-Ar, and optionally N, S and
Containing a heteroatom selected from O and --CN, --CO2R7, -C (O) R 7 , -C (O) NR7R7, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NO2,-
NR7C (O) R7, -NR7C (O) OR7And halogen up to perhalo
Charcoal up to 24 carbon atoms optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of
Selected independently from the group of elementary groups, where each R7Is H or optionally N, S and
And a carbon atom containing a heteroatom selected from O and optionally substituted with halogen
Independently selected from carbon-based groups up to 24 children, Here, Q is -O-, -S-, -N (R7)-,-(CH2)m-, -C (O)
-,-CH (OH)-,-(CH2)mO-,-(CH2)mS-,-(CH2 )mN (R7)-, -O (CH2)m-, CHXa-, -CXa 2-, -S (C
H2)m-, Or -N (R7) (CH2)m-And (m is 1-3 and X a Is halogen); and Ar contains 0 to 2 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur.
And optionally substituted with halogen up to perhalo, and optionally Zn1By
A substituted 5- or 6-membered aromatic structure, wherein n1 is 0 to 3
And each Z is -CN, -CO2R7, -C (O) R7, -C (O) NR7R7,-
NO2, -OR7, -NR7R7, -NR7C (O) OR7, -NR7C (O)
R7And optionally containing a heteroatom selected from N, S and O and optionally
-CN, -CO2R7, -C (O) R7, -C (O) NR7R7, -OR7,-
SR7, -NO2, -NR7R7, -NR7C (O) R7And -NR7C (O
) OR7Up to 24 carbon atoms substituted with one or more substituents selected from the group consisting of
R independently selected from the group consisting of7Is as defined above; Here, M is -O-, -S-, -N (R7)-,-(CH2)m-, -C (O)
-,-CH (OH)-,-(CH2)mO-,-(CH2)mS-,-(CH2 )mN (R7)-, -O (CH2)-,-CHXa --CXa -, -S (CH2 )m-And-N (R7) (CH2)m-One or more yellowtails selected from the group consisting of
Is a base group, where m = 1 to 3, XaIs halogen.
いない請求項38の化合物。40. The compound according to claim 38, wherein the ring structures B and L directly connected to D are not substituted at the ortho position by -OH.
10以下のpKaを有する基によって置換されていない請求項38の化合物。41. The compound according to claim 38, wherein the ring structures B and L directly connected to D are not substituted in the ortho position by ionizable hydrogen and a group having a pKa of 10 or less.
いない請求項39の化合物。42. The compound according to claim 39, wherein the ring structures B and L directly connected to D are not substituted at the ortho position by —OH.
10以下のpKaを有する基によって置換されていない請求項39の化合物。43. The compound according to claim 39, wherein the ring structures B and L directly linked to D are not substituted in the ortho position by an ionizable hydrogen and a group having a pKa of 10 or less.
ル、ペルハロまでの置換C1-10アルキル、CN,OH、ハロゲン,C1-10アルコ
キシおよびペルハロまでの置換C1-10アルコキシよりなる群から選ばれる請求項
38の化合物。44. Substituents for B and L and additional substituents for L 1 are C 1-10 alkyl, substituted C 1-10 alkyl up to perhalo, CN, OH, halogen, C 1-. the compound of claim 38 selected from 10 alkoxy, and substituted C 1-10 group consisting alkoxy of up to perhalo.
ル、ペルハロまでの置換C1-10アルキル、CN,OH、ハロゲン,C1-10アルコ
キシおよびペルハロまでの置換C1-10アルコキシよりなる群から選ばれる請求項
39の化合物。45. Substituents for B and L and additional substituents for L 1 are C 1-10 alkyl, substituted C 1-10 alkyl up to perhalo, CN, OH, halogen, C 1-. the compound of claim 39 selected from 10 alkoxy, and substituted C 1-10 group consisting alkoxy of up to perhalo.
合物。46. The compound of claim 38, wherein L 1 is substituted with C (O) R x or SO 2 R x .
合物。47. The compound of claim 39, wherein L 1 is substituted with C (O) R x or SO 2 R x .
ゲン、ヒドロキシ、および任意にN,SおよびOから選ばれたヘテロ原子を含有
しそして任意にハロゲンで置換された炭素原子24までの炭素系置換基によって
置換された任意にN,SおよびOから選ばれた炭素原子30までの炭素系基であ
る請求項46の化合物。48. R x is NR a R b , and R a and R b are independently hydrogen or contain a heteroatom selected from halogen, hydroxy, and optionally N, S and O, and 47. The compound of claim 46 which is a carbon-based group of up to 30 carbon atoms, optionally selected from N, S and O, optionally substituted with a carbon-based substituent of up to 24 carbon atoms, which is optionally substituted with halogen.
ゲン、ヒドロキシ、および任意にN,SおよびOから選ばれたヘテロ原子を含有
しそして任意にハロゲンで置換された炭素原子24までの炭素系置換基によって
置換された任意にN,SおよびOから選ばれた炭素原子30までの炭素系基であ
る請求項47の化合物。49. R x is NR a R b , and R a and R b are independently hydrogen or contain a heteroatom selected from halogen, hydroxy, and optionally N, S and O, and 48. The compound of claim 47 which is a carbon-based group of up to 30 carbon atoms, optionally selected from N, S and O, substituted with a carbon-based substituent of up to 24 carbon atoms, optionally substituted with halogen.
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸(トシル酸)、1−ナフ
タレンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リン
ゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、
安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、およびマンデル酸からなる群から選ばれ
た無機酸および有機酸の塩基塩、および b)アルカリカチオン、アルカリ土類カチオン、アンモニウムカチオン、脂肪
族置換アンモニウムカチオンおよび芳香族置換アンモニウムカチオンよりなる群
から選ばれた無機および有機塩基の酸塩、よりなる群から選ばれた式Iの化合物
の薬学的に許容し得る塩である請求項1の化合物。50) a) Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, trifluorosulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid (tosylic acid), 1-naphthalenesulfonic acid, 2- Naphthalenesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid,
Base salts of inorganic and organic acids selected from the group consisting of benzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid, and mandelic acid, and b) alkali cations, alkaline earth cations, ammonium cations, aliphatically substituted ammonium cations and aromatic substitutions The compound of claim 1 which is an acid salt of an inorganic or organic base selected from the group consisting of ammonium cations, and a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula I selected from the group consisting of.
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸(トシル酸)、1−ナフ
タレンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リン
ゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、
安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、およびマンデル酸からなる群から選ばれ
た無機酸および有機酸の塩基塩、および b)アルカリカチオン、アルカリ土類カチオン、アンモニウムカチオン、脂肪
族置換アンモニウムカチオンおよび芳香族置換アンモニウムカチオンよりなる群
から選ばれた無機および有機塩基の酸塩、よりなる群から選ばれた式Iの化合物
の薬学的に許容し得る塩である請求項2の化合物。51. a) Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, trifluorosulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid (tosylic acid), 1-naphthalenesulfonic acid, 2- Naphthalenesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid,
Base salts of inorganic and organic acids selected from the group consisting of benzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid, and mandelic acid, and b) alkali cations, alkaline earth cations, ammonium cations, aliphatically substituted ammonium cations and aromatic substitutions A compound of claim 2 which is an acid salt of an inorganic or organic base selected from the group consisting of ammonium cations and a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula I selected from the group consisting of.
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸(トシル酸)、1−ナフ
タレンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リン
ゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、
安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、およびマンデル酸からなる群から選ばれ
た無機酸および有機酸の塩基塩、および b)アルカリカチオン、アルカリ土類カチオン、アンモニウムカチオン、脂肪
族置換アンモニウムカチオンおよび芳香族置換アンモニウムカチオンよりなる群
から選ばれた無機および有機塩基の酸塩、よりなる群から選ばれた式Iの化合物
の薬学的に許容し得る塩である請求項33の化合物。52) a) Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, trifluorosulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid (tosylic acid), 1-naphthalenesulfonic acid, 2- Naphthalenesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid,
Base salts of inorganic and organic acids selected from the group consisting of benzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid, and mandelic acid, and b) alkali cations, alkaline earth cations, ammonium cations, aliphatically substituted ammonium cations and aromatic substitutions 34. The compound of claim 33 which is an acid salt of an inorganic or organic base selected from the group consisting of ammonium cations, and a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula I selected from the group consisting of.
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸(トシル酸)、1−ナフ
タレンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リン
ゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、
安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、およびマンデル酸からなる群から選ばれ
た無機酸および有機酸の塩基塩、および b)アルカリカチオン、アルカリ土類カチオン、アンモニウムカチオン、脂肪
族置換アンモニウムカチオンおよび芳香族置換アンモニウムカチオンよりなる群
から選ばれた無機および有機塩基の酸塩、よりなる群から選ばれた式Iの化合物
の薬学的に許容し得る塩である請求項38の化合物。53. a) Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, trifluorosulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid (tosylic acid), 1-naphthalenesulfonic acid, 2- Naphthalenesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid,
Base salts of inorganic and organic acids selected from the group consisting of benzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid, and mandelic acid, and b) alkali cations, alkaline earth cations, ammonium cations, aliphatically substituted ammonium cations and aromatic substitutions 39. The compound of claim 38 which is an acid salt of an inorganic or organic base selected from the group consisting of ammonium cations, and a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula I selected from the group consisting of.
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸(トシル酸)、1−ナフ
タレンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リン
ゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、
安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、およびマンデル酸からなる群から選ばれ
た無機酸および有機酸の塩基塩、および b)アルカリカチオン、アルカリ土類カチオン、アンモニウムカチオン、脂肪
族置換アンモニウムカチオンおよび芳香族置換アンモニウムカチオンよりなる群
から選ばれた無機および有機塩基の酸塩、よりなる群から選ばれた式Iの化合物
の薬学的に許容し得る塩である請求項39の化合物。54. a) Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, trifluorosulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid (tosylic acid), 1-naphthalenesulfonic acid, 2- Naphthalenesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid,
Base salts of inorganic and organic acids selected from the group consisting of benzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid, and mandelic acid, and b) alkali cations, alkaline earth cations, ammonium cations, aliphatically substituted ammonium cations and aromatic substitutions 40. The compound of claim 39 which is an acid salt of an inorganic or organic base selected from the group consisting of ammonium cations and a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula I selected from the group consisting of.
学的に許容し得る担体を含む薬剤組成物。55. A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable salt of the compound of claim 1 or a compound of formula I, and a physiologically acceptable carrier.
生理学的に許容し得る担体を含む薬剤組成物。56. A pharmaceutical composition comprising a compound of claim 2 conforming to Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a physiologically acceptable carrier.
て生理学的に許容し得る担体を含む薬剤組成物。57. A pharmaceutical composition comprising a compound of claim 33 conforming to formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a physiologically acceptable carrier.
て生理学的に許容し得る担体を含む薬剤組成物。58. A pharmaceutical composition comprising a compound of claim 38, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, consistent with Formula I, and a physiologically acceptable carrier.
て生理学的に許容し得る担体を含む薬剤組成物。59. A pharmaceutical composition comprising a compound of claim 39 conforming to Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a physiologically acceptable carrier.
、および 表7の尿素101ないし103よりなる群から選ばれた化合物。60. 3-t-butylphenylurea of Table 1, 5-t-butyl-2-methoxyphenylurea of Table 2, 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenylurea of Table 3, Table 4 3- (trifluoromethyl) -4-chlorophenylurea, Table 5 3- (trifluoromethyl) -4-bromophenylurea, Table 6 5- (trifluoromethyl) -4-chloro-2-methoxyphenyl Urea and a compound selected from the group consisting of Urea 101 to 103 in Table 7.
イル)フェノキシ)フェニル尿素、および N−(3−t−ブチルフェニル)−N’−(4−(4−アセチルフェノキシ)
フェニル尿素; 5−t−ブチル−2−メトキシフェニル尿素類: N−(5−t−ブチル−2−メトキシフェニル)−N’−(4−(1,3−ジ
オキソイソインドリン−5−イルオキシ)フェニル)尿素、 N−(5−t−ブチル−2−メトキシフェニル)−N’−(4−(1−オキソ
イソインドリン−5−イルオキシ)フェニル尿素, N−(5−t−ブチル−2−メトキシフェニル)−N’−(4−(4−メトキ
シ−3−(N−メチルカルバモイル)フェノキシ)フェニル)尿素、および N−(5−t−ブチル−2−メトキシフェニル)−N’−(4−(3−N−メ
チルカルバモイル)フェノキシ)フェニル)尿素; 2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル尿素類: N−(2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N’−(3−
(2−カルバモイル−4−ピリジルオキシ)フェニル)尿素、 N−(2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N’−(3−
(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)フェニル)尿素、 N−(2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N’−(4−
(2−カルバモイル−4−ピリジルオキシ)フェニル)尿素、 N−(2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N’−(4−
(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)フェニル)尿素、 N−(2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N’−(4−
(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルチオ)フェニル)尿素、 N−(2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N’−(2−
クロロ−4−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)フェニ
ル)尿素、および N−(2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N’−(3’
−クロロ−4−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)フェ
ニル)尿素; 4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル尿素類: N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N’−(3−(
2−カルバモイル−4−ピリジルオキシ)フェニル)尿素、 N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N’−(3−(
2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)フェニル)尿素、 N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N’−(4−(
2−カルバモイル−4−ピリジルオキシ)フェニル)尿素、 N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N’−(4−(
2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)フェニル)尿素; 4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル尿素類: N−(4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル−N’−(3−(2
−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)フェニル)尿素、 N−(4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル−N’−(4−(2
−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)フェニル)尿素、 N−(4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル−N’−(3−(2
−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)フェニル)尿素、 N−(4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル−N’−(2−クロ
ロ−4−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)フェニル)
尿素、および N−(4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル−N’−(3−クロ
ロ−4−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)フェニル)
尿素;および 2−メトキシ−4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル尿素類: N−(2−メトキシ−4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−
N’−(3−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)フェニ
ル)尿素、 N−(2−メトキシ−4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−
N’−(4−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)フェニ
ル)尿素、 N−(2−メトキシ−4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−
N’−(2−クロロ−4−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオ
キシ)フェニル)尿素、および N−(2−メトキシ−4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−
N’−(3−クロロ−4−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオ
キシ)フェニル)尿素、 からなる群から選ばれた化合物。61. 3-t-butylphenylureas: N- (3-t-butylphenyl) -N ′-(4- (3- (N-methylcarbamoyl) phenoxy) phenylurea, and N- (3 -T-butylphenyl) -N '-(4- (4-acetylphenoxy)
Phenylurea; 5-t-butyl-2-methoxyphenylureas: N- (5-t-butyl-2-methoxyphenyl) -N ′-(4- (1,3-dioxoisoindoline-5-yloxy) ) Phenyl) urea, N- (5-t-butyl-2-methoxyphenyl) -N '-(4- (1-oxoisoindoline-5-yloxy) phenylurea, N- (5-t-butyl-2) -Methoxyphenyl) -N '-(4- (4-methoxy-3- (N-methylcarbamoyl) phenoxy) phenyl) urea, and N- (5-t-butyl-2-methoxyphenyl) -N'-( 4- (3-N-methylcarbamoyl) phenoxy) phenyl) urea; 2-methoxy-5- (trifluoromethyl) phenylureas: N- (2-methoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl)- '- (3-
(2-carbamoyl-4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (2-methoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl) -N '-(3-
(2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (2-methoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl) -N '-(4-
(2-carbamoyl-4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (2-methoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl) -N '-(4-
(2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (2-methoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl) -N '-(4-
(2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridylthio) phenyl) urea, N- (2-methoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl) -N '-(2-
Chloro-4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea, and N- (2-methoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl) -N '-(3'.
-Chloro-4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea; 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenylureas: N- (4-chloro-3- (tri Fluoromethyl) phenyl) -N '-(3- (
2-carbamoyl-4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '-(3- (
2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '-(4- (
2-carbamoyl-4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '-(4- (
2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea; 4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenylureas: N- (4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl-N '-(3- (2
-(N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl-N '-(4- (2
-(N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl-N '-(3- (2
-(N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl-N '-(2-chloro-4- (2- (N-methyl) Carbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl)
Urea and N- (4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl-N '-(3-chloro-4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl)
Urea; and 2-methoxy-4-chloro-5- (trifluoromethyl) phenylureas: N- (2-methoxy-4-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl)-
N '-(3- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (2-methoxy-4-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl)-
N '-(4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (2-methoxy-4-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl)-
N '-(2-chloro-4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea, and N- (2-methoxy-4-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl) −
A compound selected from the group consisting of N '-(3-chloro-4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea.
されるがん細胞増殖の処置方法。62. A method of treating cancer cell growth mediated by raf kinase comprising administering a compound of formula I of claim 1.
介されるがん細胞増殖の処置方法。63. A method of treating cancer cell growth mediated by raf kinase, comprising administering a compound of formula I of claim 33.
介されるがん細胞増殖の処置方法。64. A method of treating cancer cell growth mediated by raf kinase, comprising administering a compound of formula I of claim 38.
介されるがん細胞増殖の処置方法。65. A method of treating cancer cell growth mediated by raf kinase, comprising administering a compound of formula I of claim 39.
、および 表7の尿素101ないし103よりなる群から選ばれた化合物を投与すること
を含む、rafキナーゼによって仲介されるがん細胞増殖を処置する方法。66. 3-t-butylurea of Table 1, 5-t-butyl-2-methoxyphenylurea of Table 2, 5- (trifluoromethyl) -2-methoxyphenylurea of Table 3, 3- (trifluoromethyl) -4-chlorophenylurea, 3- (trifluoromethyl) -4-bromophenylurea in Table 5, 5- (trifluoromethyl) -4-chloro-2-methoxyphenylurea in Table 6 And a method of treating cancer cell growth mediated by raf kinase, comprising administering a compound selected from the group consisting of urea 101-103 in Table 7.
イル)フェノキシ)フェニル尿素、および N−(3−t−ブチルフェニル)−N’−(4−(4−アセチルフェノキシ)
フェニル)尿素、 5−t−ブチル−2−メトキシフェニル尿素類: N−(5−t−ブチル−2−メトキシフェニル)−N’−(4−(1,3−ジ
オキソイソインドリン−5−イルオキシ)フェニル)尿素、 N−(5−t−ブチル−2−メトキシフェニル)−N’−(4−(1−オキソ
イソインドリン−5−イルオキシ)フェニル)尿素、 N−(5−t−ブチル−2−メトキシフェニル)−N’−(4−(4−メトキ
シ−3−(N−メチルカルバモイル)フェノキシ)フェニル)尿素、および N−(5−t−ブチル−2−メトキシフェニル)−N’−(4−(3−N−メ
チルカルバモイル)フェノキシ)フェニル)尿素; 2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル尿素類: N−(2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N’−(3−
(2−カルバモイル−4−ピリジルオキシ)フェニル)尿素、 N−(2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N’−(3−
(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)フェニル)尿素、 N−(2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N’−(4−
(2−カルバモイル−4−ピリジルオキシ)フェニル)尿素、 N−(2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N’−(4−
(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)フェニル)尿素、 N−(2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N’−(4−
(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルチオ)フェニル)尿素、 N−(2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N’−(2−
クロロ−4−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルチオ)フェニル
)尿素、および N−(2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N’−(3’
−クロロ−4−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルチオ)フェニ
ル)尿素; 4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル尿素類: N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N’−(3−(
2−カルバモイル−4−ピリジルオキシ)フェニル)尿素、 N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N’−(3−(
2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)フェニル)尿素、 N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N’−(4−(
2−カルバモイル−4−ピリジルオキシ)フェニル)尿素、 N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N’−(4−(
2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)フェニル)尿素; 4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル尿素類: N−(4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル−N’−(3−(2
−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)フェニル)尿素、 N−(4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル−N’−(4−(2
−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)フェニル)尿素、 N−(4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル−N’−(3−(2
−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)フェニル)尿素、 N−(4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル−N’−(2−クロ
ロ−4−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)フェニル)
尿素、および N−(4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル−N’−(3−クロ
ロ−4−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)フェニル)
尿素;および 2−メトキシ−4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル尿素類: N−(2−メトキシ−4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−
N’−(3−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)フェニ
ル)尿素、 N−(2−メトキシ−4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−
N’−(4−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)フェニ
ル)尿素、 N−(2−メトキシ−4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−
N’−(2−クロロ−4−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオ
キシ)フェニル)尿素、および N−(2−メトキシ−4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−
N’−(3−クロロ−4−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオ
キシ)フェニル)尿素、 からなる群から選ばれた化合物を投与することを含む、rafキナーゼによって
仲介されるがん細胞増殖を処置する方法。67. 3-t-Butylphenylureas: N- (3-t-butylphenyl) -N ′-(4- (3- (N-methylcarbamoyl) phenoxy) phenylurea, and N- (3 -T-butylphenyl) -N '-(4- (4-acetylphenoxy)
Phenyl) urea, 5-t-butyl-2-methoxyphenylureas: N- (5-t-butyl-2-methoxyphenyl) -N ′-(4- (1,3-dioxoisoindoline-5- Iloxy) phenyl) urea, N- (5-t-butyl-2-methoxyphenyl) -N ′-(4- (1-oxoisoindoline-5-yloxy) phenyl) urea, N- (5-t-butyl -2-Methoxyphenyl) -N '-(4- (4-methoxy-3- (N-methylcarbamoyl) phenoxy) phenyl) urea, and N- (5-t-butyl-2-methoxyphenyl) -N'. -(4- (3-N-methylcarbamoyl) phenoxy) phenyl) urea; 2-methoxy-5- (trifluoromethyl) phenylureas: N- (2-methoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl -N '- (3-
(2-carbamoyl-4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (2-methoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl) -N '-(3-
(2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (2-methoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl) -N '-(4-
(2-carbamoyl-4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (2-methoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl) -N '-(4-
(2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (2-methoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl) -N '-(4-
(2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridylthio) phenyl) urea, N- (2-methoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl) -N '-(2-
Chloro-4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridylthio) phenyl) urea, and N- (2-methoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl) -N '-(3'.
-Chloro-4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridylthio) phenyl) urea; 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenylureas: N- (4-chloro-3- (trifluoro Methyl) phenyl) -N '-(3- (
2-carbamoyl-4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '-(3- (
2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '-(4- (
2-carbamoyl-4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -N '-(4- (
2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea; 4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenylureas: N- (4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl-N '-(3- (2
-(N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl-N '-(4- (2
-(N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl-N '-(3- (2
-(N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl-N '-(2-chloro-4- (2- (N-methyl) Carbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl)
Urea and N- (4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl-N '-(3-chloro-4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl)
Urea; and 2-methoxy-4-chloro-5- (trifluoromethyl) phenylureas: N- (2-methoxy-4-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl)-
N '-(3- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (2-methoxy-4-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl)-
N '-(4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea, N- (2-methoxy-4-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl)-
N '-(2-chloro-4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea, and N- (2-methoxy-4-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl) −
N '-(3-chloro-4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) urea, which is mediated by raf kinase comprising administering a compound selected from the group consisting of: A method of treating cancer cell growth.
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