JP2003524618A - プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ファルネシル蛋白トランスフェラーゼおよびゲラニルゲラニル蛋白トランスフェラーゼ型Ｉを包含するプレニル蛋白トランスフェラーゼを阻害するピペラジン含有化合物を含んで成る。そのような治療化合物は、癌の治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の背景） 本発明は、プレニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害と癌の治療に有用な
ある化合物に関する。特に、本発明は、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフ
ェラーゼＩ型（ＧＧＴアーゼ−Ｉ）のインビボでの阻害剤として有効であり、Ｈ
−Ｒａｓタンパク質およびＫ４Ｂ−Ｒａｓタンパク質の両方の細胞におけるプロ
セシングを阻害するプレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤に関する。

【０００２】 プレニルタンパク質トランスフェラーゼによるタンパク質のプレニル化は、あ
る種の翻訳後修飾を表している（グロムセット（Ｇｌｏｍｓｅｔ），Ｊ．Ａ．、
ゲルブ（Ｇｅｌｂ），Ｍ．Ｈ．、およびファーンズワース（Ｆａｒｎｓｗｏｒｔ
ｈ），Ｃ．Ｃ．（１９９０）．Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１５，
１３９−１４２；マルチーズ（Ｍａｌｔｅｓｅ），Ｗ．Ａ．（１９９０）．ＦＡ
ＳＥＢ Ｊ．４，３３１９−３３２８）。典型的には、この修飾は、これらのタ
ンパク質の膜局在化および機能に必要なものである。プレニル化タンパク質は、
Ｃ末端配列がＣＡＡＸ（ＣはＣｙｓ；Ａは脂肪族アミノ酸；Ｘは他のアミノ酸）
、ＸＸＣＣ、またはＸＣＸＣを含むことが共通の特徴である。Ｃ末端ＣＡＡＸ配
列を有するタンパク質について３つの翻訳後プロセシング段階がこれまで確認さ
れている。すなわち、炭素数１５（ファルネシル）または炭素数２０（ゲラニル
ゲラニル）のいずれかのイソプレノイドのＣｙｓ残基への付加、最後の３個のア
ミノ酸のタンパク分解開裂、および新しくできたＣ末端カルボン酸のメチル化で
ある（コックス（Ｃｏｘ），Ａ．Ｄ．およびデル（Ｄｅｒ），Ｃ．Ｊ．（１９９
２ａ）．Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ ３：３６５−４
００；ニューマン（Ｎｅｗｍａｎ），Ｃ．Ｍ．Ｈ．およびマギー（Ｍａｇｅｅ）
，Ａ．Ｉ．（１９９３）．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １１５
５：７９−９６）。一部のタンパク質では第４の修飾が起ることもある。すなわ
ち、Ｎ末端の１または２個のＣｙｓ残基のファルネシル化Ｃｙｓへのパルミトイ
ル化である。一部の哺乳動物細胞の末端がＸＣＸＣのタンパク質がカルボキシメ
チル化されるが、ＸＸＣＣモチーフを末端に有するタンパク質のプレニル化の後
でカルボキシメチル化が起るのかどうかははっきりしていない（クラーク（Ｃｌ
ａｒｋｅ），Ｓ．（１９９２）．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６１，３
５５−３８６）。すべてのプレニル化タンパク質について、イソプレノイドの付
加は、第１段階であり、後に続く段階のために必要である（コックス（Ｃｏｘ）
，Ａ．Ｄ．およびデル（Ｄｅｒ），Ｃ．Ｊ．（１９９２ａ）．Ｃｒｉｔｉｃａｌ
Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ ３：３６５−４００；コックス（Ｃｏｘ）
，Ａ．Ｄ．およびデル（Ｄｅｒ），Ｃ．Ｊ．（１９９２ｂ）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏ
ｐｉｎｉｏｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．４：１００８−１０１６）。

【０００３】 タンパク質のプレニル化を触媒する３種類の酵素が述べられている。すなわち
、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラ
ニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）、およびゲラニ
ルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、Ｒａ
ｂ ＧＧＰＴアーゼとも呼ばれる）である。これらの酵素は酵母と哺乳動物細胞
の両方で発見されている（クラーク（Ｃｌａｒｋｅ），１９９２；シェーファー
（Ｓｃｈａｆｅｒ），Ｗ．Ｒ．およびライン（Ｒｉｎｅ），Ｊ．（１９９２）Ａ
ｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．３０：２０９−２３７）。これらの酵素のそれぞ
れは、イソプレノイド供与体としてファルネシル二リン酸またはゲラニルゲラニ
ル二リン酸を選択的に使用し、タンパク質基質を選択的に認識する。ＦＰＴアー
ゼは、Ｓｅｒ、Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｇｉｎ、またはＡｌａで終結するＣａａＸ含有
タンパク質をファルネシル化する。ＦＰＴアーゼの場合、ＣａａＸテトラペプチ
ドは、タンパク質基質と酵素との相互作用に必要な最小領域を含む。これらの３
種類の酵素の酵素学的特性決定から、他には阻害的作用がほとんどなく、１種類
を選択的に阻害することが可能であることが示された（モーレス（Ｍｏｏｒｅｓ
），Ｓ．Ｌ．、シェーバー（Ｓｃｈａｂｅｒ），Ｍ．Ｄ．、モサー（Ｍｏｓｓｅ
ｒ），Ｓ．Ｄ．、ランズ（Ｒａｎｄｓ），Ｅ．、オハラ（Ｏ’Ｈａｒａ），Ｍ．
Ｂ．、ガースキー（Ｇａｒｓｋｙ），Ｖ．Ｍ．、マーシャル（Ｍａｒｓｈａｌｌ
），Ｍ．Ｓ．、ポンプリアノ（Ｐｏｍｐｌｉａｎｏ），Ｄ．Ｌ．、およびギブス
（Ｇｉｂｂｓ），Ｊ．Ｂ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６６：１７４３８（
１９９１）、米国特許第５，４７０，８３２号）。

【０００４】 種々のタンパク質の機能のために、プレニル化反応がに必要であることが遺伝
学的に示されている。（クラーク（Ｃｌａｒｋｅ），１９９２；コックス（Ｃｏ
ｘ）およびデル（Ｄｅｒ），１９９２ａ；ギブス（Ｇｉｂｂｓ），Ｊ．Ｂ．（１
９９１）．Ｃｅｌｌ ６５：１−４；ニューマン（Ｎｅｗｍａｎ）およびマギー
（Ｍａｇｅｅ），１９９３；シェーファー（Ｓｃｈａｆｅｒ）およびライン（Ｒ
ｉｎｅ），１９９２）。この必要性は、タンパク質のプレニル化がもはや起らな
くなるＣａａＸのＣｙｓ受容体の突然変異により、たびたび示されている。この
場合得られたタンパク質は、中心的な生物学的活性を失っている。これらの研究
は、プレニル化タンパク質によって調節される生理学的応答をプレニル化阻害剤
によって変化させることができることを示す遺伝学的な「原理証明」となる。

【０００５】 Ｒａｓタンパク質は、細胞表面の成長因子受容体を細胞増殖を開始する核の信
号と連結するシグナル伝達経路の一部である。Ｒａｓの作用の生物学的および生
化学的な研究により、ＲａｓはＧ調節タンパク質のように機能することが示され
ている。Ｒａｓは、不活性状態ではＧＤＰと結合している。成長因子受容体の活
性化によって、Ｒａｓは、ＧＤＰをＧＴＰに変換するようになり、立体配座の変
化が起る。ＧＴＰが結合した形態のＲａｓは、Ｒａｓ自身のＧＴＰアーゼ活性に
よってこの信号が終了され、これによってタンパク質が不活性のＧＤＰ結合形態
に戻るまで増殖刺激信号を伝播する（Ｄ．Ｒ．ローイ（Ｌｏｗｙ）およびＤ．Ｍ
．ウィルムセン（Ｗｉｌｌｕｍｓｅｎ），Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６
２：８５１−８９１（１９９３））。Ｒａｓの活性化は、ＭＡＰキナーゼ経路お
よびＲｈｏ／Ｒａｃ経路を含む複数の細胞内シグナル伝達経路の活性化を導く（
ジョンソン（Ｊｏｎｅｓｏｎ）ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７１：８１０−８１２）
。

【０００６】 突然変異ｒａｓ遺伝子は、直腸結腸癌、膵臓外分泌腺癌、および骨髄性白血病
などのヒトの多くの癌で発見されている。これらの遺伝子のタンパク質産物は、
ＧＴＰアーゼ活性と増殖刺激信号の構成的伝達とにおいて欠陥がある。

【０００７】 Ｒａｓタンパク質は、翻訳後修飾を受けることが知られている数種類のタンパ
ク質の１つである。ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼは、ファルネシ
ルピロリン酸を利用して、ＲａｓのＣＡＡＸボックスのＣｙｓチオール基にファ
ルネシル基を共有結合させることによって修飾を行う（ライス（Ｒｅｉｓｓ）ら
，Ｃｅｌｌ，６２：８１−８８（１９９０）；シェーバー（Ｓｃｈａｂｅｒ）ら
，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５：１４７０１−１４７０４（１９９０）；
シェーファー（Ｓｃｈａｆｅｒ）ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４９：１１３３−１１
３９（１９９０）；マン（Ｍａｎｎｅ）ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓ
ｃｉ ＵＳＡ，８７：７５４１−７５４５（１９９０））。

【０００８】 正常機能および腫瘍形成機能のどちらの場合でも、Ｒａｓは原形質膜に局在化
する必要がある。Ｒａｓの膜局在化には最低３回の翻訳後修飾が関与し、３回す
べての修飾はＲａｓのＣ末端で起る。ＲａｓのＣ末端は、「ＣＡＡＸ」ボックス
または「Ｃｙｓ−Ａａａ^１−Ａａａ^２−Ｘａａ」ボックスと呼ばれる配列モチー
フを含む（Ｃｙｓはシステインであり、Ａａａは脂肪族アミノ酸であり、Ｘａａ
は任意のアミノ酸である）（ウィルムセン（Ｗｉｌｌｕｍｓｅｎ）ら，Ｎａｔｕ
ｒｅ ３１０：５８３−５８６（１９８４））。この特定の配列に依存して、こ
のモチーフは、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ酵素またはゲラニル
ゲラニルタンパク質トランスフェラーゼ酵素のシグナル配列として機能し、これ
らの酵素はそれぞれＣ_１５またはＣ_２０イソプレノイドを有するＣＡＡＸモチー
フのシステイン残基のアルキル化を触媒する（Ｓ．クラーク（Ｃｌａｒｋｅ），
Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６１：３５５−３８６（１９９２）；Ｗ．Ｒ
．シェーファー（Ｓｃｈａｆｅｒ）およびＪ．ライン（Ｒｉｎｅ），Ａｎｎ．Ｒ
ｅｖ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ３０：２０９−２３７（１９９２））。ファルネシル
タンパク質トランスフェラーゼの直接阻害はより特異的であり、イソプレン生合
成の一般的な阻害剤を必要な用量で使用したときに生じる副作用よりも、副作用
が少ないものと思われる。

【０００９】 他のファルネシル化タンパク質としては、ＲｈｏＢなどのＲａｓ関連ＧＴＰ結
合タンパク質、菌類交配因子、核ラミン、およびトランスデューシンのγサブユ
ニットが挙げられる。ジェームズ（Ｊａｍｅｓ）ら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．
２６９，１４１８２（１９９４））は、ファルネシル化されるペルオキシソーム
同伴タンパク質Ｐｘｆを同定した。ジェームズらは、前述のもの以外に構造およ
び機能が未知のファルネシル化タンパク質が存在していることも示唆している。

【００１０】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）の阻害剤は、２
つの大きな種類に分けられることが報告されている。第１の種類はファルネシル
二リン酸（ＦＰＰ）の類似体であり、第２の種類はこの酵素のタンパク質基質（
例えばＲａｓ）に関連するものである。これまで発見されているペプチド由来の
阻害剤は、一般にタンパク質プレニル化のシグナルであるＣＡＡＸモチーフと関
連するシステイン含有分子である（シェーバー（Ｓｃｈａｂｅｒ）ら，前出の文
献；ライス（Ｒｅｉｓｓ）ら，前出の文献；ライス（Ｒｅｉｓｓ）ら，ＰＮＡＳ
，８８：７３２−７３６（１９９１））。このような阻害剤はファルネシルタン
パク質トランスフェラーゼ酵素の代替基質として機能しながらタンパク質のプレ
ニル化を阻害したり、あるいは純粋に競合的阻害剤となるものと考えられる（米
国特許第５，１４１，８５１号，テキサス大学（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ
Ｔｅｘａｓ）；Ｎ．Ｅ．コール（Ｋｏｈｌ）ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０：１９
３４−１９３７（１９９３）；グラハム（Ｇｒａｈａｍ）ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．，３７，７２５（１９９４））。

【００１１】 哺乳動物細胞は、４種類のＲａｓタンパク質（Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｋ４
Ａ−Ｒａｓ、およびＫ４Ｂ−Ｒａｓ）を発現し、特にＫ４Ｂ−Ｒａｓがヒトの癌
において最も多い突然変異型Ｒａｓである。これらのタンパク質をコードする遺
伝子は、それぞれＨ−ｒａｓ、Ｎ−ｒａｓ、Ｋ４Ａ−ｒａｓ、およびＫ４Ｂ−ｒ
ａｓと略記される。Ｈ−ｒａｓはハーヴィ（Ｈａｒｖｅｙ）−ｒａｓの略記であ
る。Ｋ４Ａ−ｒａｓとＫ４Ｂ−ｒａｓは、それぞれ４Ａエクソンおよび４Ｂエク
ソンを含むｒａｓのカーステン（Ｋｉｒｓｔｅｎ）スプライスバリアントの略記
である。ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害によって、軟寒天中
のＨ−ｒａｓ形質転換細胞の増殖を妨害し、形質転換したこれらの細胞の表現型
を他に変化させることが示されている。ファルネシルタンパク質トランスフェラ
ーゼのある種の阻害剤はＨ−Ｒａｓオンコプロテインの細胞内プロセシングを選
択的に阻害することも示されている（Ｎ．Ｅ．コール（Ｋｏｈｌ）ら，Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ，２６０：１９３４−１９３７（１９９３）、およびＧ．Ｌ．ジェームズ
（Ｊａｍｅｓ）ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０：１９３７−１９４２（１９９３）
）。最近、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、ヌードマウス
におけるＨ−ｒａｓ−依存性腫瘍の増殖を阻害することが示され（Ｎ．Ｅ．コー
ル（Ｋｏｈｌ）ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ Ｕ．Ｓ．Ａ．，９
１：９１４１−９１４５（１９９４））、さらにＨ−ｒａｓトランスジェニック
マウスにおいて乳癌および唾液腺癌を退縮させることが示された（Ｎ．Ｅ．コー
ル（Ｋｏｈｌ）ら，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１：７９２−７９７（１
９９５））。

【００１２】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインビボにおける間接的な阻害
は、ロバスタチン（メルク（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．），ローウェー（Ｒａｈｗ
ａｙ），ＮＪ）およびコンパクチン（ハンコック（Ｈａｎｃｏｃｋ）ら，前出の
文献；ケーシー（Ｃａｓｅｙ）ら，前述の文献；シェーファー（Ｓｃｈａｆｅｒ
）ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５：３７９（１９８９））を用いることによって示
されている。これらの薬物は、ファルネシルピロリン酸などのポリイソプレノイ
ドを産生するための律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する。Ｈ
ＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害によってファルネシルピロリン酸生合成が抑制
されると、培養細胞におけるＲａｓの膜局在化が阻止される。

【００１３】 Ｋ−ＲａｓＢのＣ末端のリシンリッチ領域と末端ＣＶＩＭ配列によって、ある
種の選択的ＦＰＴアーゼ阻害剤によるそのタンパク質の細胞プロセシングの阻害
に対する抵抗性が得られることが報告された（ジェームズ（Ｊａｍｅｓ）ら，Ｊ
．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０，６２２１（１９９５））。これらのＦＰＴアー
ゼ阻害剤は、Ｈ−Ｒａｓタンパク質のプロセシングの阻害に効果的であった。ジ
ェームズ（Ｊａｍｅｓ）らは、ＧＧＴアーゼ−ＩによるＫ４Ｂ−Ｒａｓタンパク
質のプレニル化によって、選択的ＦＰＴアーゼ阻害剤に対する抵抗性が得られる
ことを示唆した。

【００１４】 ＧＧＴアーゼ−Ｉの選択的阻害剤は以前に開示されている（例えば、１９９５
年１１月２８日公開の米国特許第５，４７０，８３２号を参照されたい）。他の
化合物がＧＧＴアーゼ−Ｉの選択的阻害剤として開示されている（例えば、ＰＣ
Ｔ公開番号ＷＯ９６／２１４５６号を参照されたい）。ＦＰＴアーゼの選択的阻
害剤とＧＧＴアーゼ−Ｉの選択的阻害剤の組み合わせは、癌の治療に有用である
と開示されている（ＰＣＴ公開番号ＷＯ９７／３４６６４号）。

【００１５】 いくつかの科学者グループは、非選択的ＦＰＴアーゼ／ＧＧＴアーゼ−Ｉ阻害
剤である化合物を最近開示している（ナガス（Ｎａｇａｓｕ）ら，Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５５：５３１０−５３１４（１９９５）；ＰＣＴ出願ＷＯ
９５／２５０８６号）。

【００１６】 本発明の目的は、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧ
Ｔアーゼ−Ｉ）（ＣＡＡＸ ＧＧＴアーゼとしても知られる）の阻害剤としてイ
ンビボで有効なプレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を提供することで
ある。

【００１７】 Ｈ−Ｒａｓタンパク質とＫ４Ｂ−Ｒａｓタンパク質の両方の細胞プロセシング
を阻害する化合物を提供することも、本発明の目的である。

【００１８】 突然変異Ｋ４Ｂ−Ｒａｓタンパク質を特徴とする癌細胞の増殖に対する阻害剤
としてインビボで有効な化合物を提供することも、本発明の目的である。 このような阻害性化合物を含む組成物が、本発明における癌の治療に使用される
。

【００１９】 （発明の要約） 本発明は、プレニルタンパク質トランスフェラーゼを阻害するピペラジン含有
化合物を含む。本発明は、これらのプレニルトランスフェラーゼ阻害剤を含む化
学療法組成物、ならびにそれらの製造方法もさらに含む。

【００２０】 本発明の化合物は、式Ａ：

【００２１】

【化２３】 で表される。

【００２２】 （発明の詳細な記載） 本発明化合物は、プレニル蛋白トランスフェラーゼの阻害および腫瘍遺伝子タ
ンパクＲａｓのプレニル化に有効である。本発明の第一の実施形態においては、
プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害剤が下記式Ａによって表される化合物ある
いはその化合物の医薬的に許容される塩である：

【００２３】

【化２４】 ［式中、 Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル
、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ^１０−、（^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｎ
Ｏ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ^１０ −、 ｃ）非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであって、該置換Ｃ_１〜Ｃ_６アル
キル上の置換基が、非置換もしくは置換アリール、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロ
アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１ Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２ Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２お
よびＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−から選択されるもの、 から選択され； Ｒ^１ｃは独立に、 ａ）水素、 ｂ）非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０ シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｒ^１０Ｏ−、
Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、
Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ
（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであって、該置換Ｃ_１〜Ｃ_６アル
キル上の置換基が、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換複素環、
Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、
Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２Ｎ
Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、
−Ｎ（Ｒ^１０）_２およびＲ^１１ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ^１０−から選択されるもの、 から選択されるかあるいは、 同一炭素上の２個のＲ^１ｃが該炭素と一体になっ
てＣ_４〜Ｃ_６シクロアルキルを形成し； Ｒ^２およびＲ^３は独立に、Ｈ、非置換もしくは置換Ｃ_１−８アルキル、非置換
もしくは置換Ｃ_２−８アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ_２−８アルキニル、非
置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換複素環、

【００２４】

【化２５】 から選択され、上記において置換されている基は、 １）非置換であるかあるいは１個以上の ａ）Ｃ_１−４アルキル、 ｂ）（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^６、 ｃ）（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^６Ｒ^７、 ｄ）ハロゲン、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）アリールまたはヘテロアリール、 ｇ）パーフルオロ−Ｃ_１−４アルキル、 ｈ）ＳＲ^６ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^６ａ、ＳＯ_２Ｒ^６ａ、 で置換されたアリールまたは複素環、 ２）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ３）ＯＲ^６、 ４）ＳＲ^６ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^６ａまたはＳＯ_２Ｒ^６ａ、

【００２５】

【化２６】 １５）Ｎ_３、 １６）Ｆ、または １７）パーフルオロ−Ｃ_１−４−アルキル、 で置換されており；あるいは Ｒ^２およびＲ^３が、同一Ｃ原子に結合して一体となって−（ＣＨ_２）_ｕ−を形
成し、炭素原子の１つがＯ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、−ＮＣ（Ｏ）−および−Ｎ（ＣＯＲ^{１ ０} ）−から選択される部分によって置き換わっていても良く； Ｒ^４は、ＨおよびＣＨ_３から選択され； Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のいずれか２つが同一炭素原子に結合していても良く； Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^７ａは独立に、Ｈ、 非置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｅ）

【００２６】

【化２７】 ｆ）−ＳＯ_２Ｒ^１１または ｇ）Ｎ（Ｒ^１０）_２ で置換されたＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、複素環、アリール、
アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルか
ら選択され； Ｒ^６とＲ^７が一体となって環を形成していても良く； Ｒ^７とＲ^７ａが一体となって環を形成していても良く； Ｒ^６ａは、非置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｅ）

【００２７】

【化２８】 ｆ）−ＳＯ_２Ｒ^１１または ｇ）Ｎ（Ｒ^１０）_２ で置換されたＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、複素環、アリールか
ら選択され； Ｒ^８は独立に、 ａ）水素、 ｂ）非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換複素環、非置換もしく
は置換Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキ
ニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ −、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（
ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２また
はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、および ｃ）非置換であるかあるいはアリール、シアノフェニル、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_{１ ０} シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、パーフルオ
ロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ
）ＮＨ−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、
Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１０ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−で置
換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、 から選択され； Ｒ^９は、 ａ）水素、 ｂ）アルケニル、アルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^{１ ０} Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（
Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ _３ 、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、および ｃ）非置換であるかあるいはパーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^１０ Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ
）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（
Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アル
キル から選択され； Ｒ^１０は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジルおよびアリールから選
択され； Ｒ^１１は独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびアリールから選択され； Ａ^１およびＡ^２は独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）ー
、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｓ
（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_２−またはＳ（Ｏ）_ｍから選
択され； Ａ^３は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｓ（Ｏ）_ｍ または結合から選択され； Ａ^４は、結合、−Ｏ−および−ＮＲ^１０−から選択され； Ｇは、Ｈ_２またはＯから選択され、但し、Ａ^３が結合である場合はＧがＨ_２で
ないことを条件とし； Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子で置き換
わっているＣ_１〜Ｃ_２０アルキル、および ｅ）Ｃ_２〜Ｃ_２０アルケニルであって、但し、Ａ^１がＳ（Ｏ）_ｍである場合は
、Ｖが水素でなく、Ａ^１が結合、ｎが０、およびＡ^２がＳ（Ｏ）_ｍである場合は
、Ｖが水素でないことを条件とし； Ｗは、複素環であり； Ｚは、置換Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルであり、該置換Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキ
ルが１個以上のＣ_１〜Ｃ_４アルキル部分で置換され、 ａ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、 ｂ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｃ）Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、 ｄ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^６ａ、 ｇ）ハロゲン、 ｈ）パーフルオロアルキル、 Ｉ）アリール、または ｉ）Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、 から選択される１個または２個の部分で置換されていても良く； ｍは、０、１または２であり； ｎは、０、１、２、３または４であり； ｐは、０、１、２、３または４であり； ｑは、１または２であり； ｒは、０〜５であり、但し、Ｖが水素であるとき、ｒが０であることを条件と
し； ｓは、０または１であり； ｔは、０または１であり； ｕは、４または５であり； ｖは、０、１、２または３であり、但し、Ａ^３が結合である場合は、ｖが０で
ないことを条件とする］。

【００２８】 本発明の好ましい実施形態においては、プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害
剤が、下記式Ａによって表される化合物または該化合物の医薬的に許容される塩
である：

【００２９】

【化２９】 ［式中、 Ｒ^１ａは独立に、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され； Ｒ^１ｂは独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２また
はＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、 ｃ）非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであって、該置換Ｃ_１〜Ｃ_６アル
キル上の置換基が、非置換もしくは置換アリール、複素環、シクロアルキル、ア
ルケニル、Ｒ^１０Ｏ−および−Ｎ（Ｒ^１０）_２から選択されるもの、 から選択され； Ｒ^１ｃは独立に、 ａ）水素、 ｂ）Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ ^１０ _２ Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（
Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであって、該置換Ｃ_１〜Ｃ_６アル
キル上の置換基が、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ
（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−
Ｎ（Ｒ^１０）_２およびＲ^１１ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ^１０−から選択されるもの、 から選択されるかあるいは、同一炭素上の２個のＲ^１ｃが該炭素と一体になって
Ｃ_４〜Ｃ_６シクロアルキルを形成し； Ｒ^３およびＲ^４は独立に、ＨおよびＣＨ_３から選択され； Ｒ^２は、Ｈ、

【００３０】

【化３０】 または、非分岐もしくは分岐の、非置換であるかあるいは１個以上の １）アリール、 ２）複素環、 ３）ＯＲ^６、 ４）ＳＲ^６ａ、ＳＯ_２Ｒ^６ａまたは ５）

【００３１】

【化３１】 で置換されたＣ_１−５アルキルから選択され； Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５のいずれか２つが同一炭素原子に結合していても
良く； Ｒ^６およびＲ^７は独立に、Ｈ、非置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、もしくは ｃ）アリールまたは複素環、 で置換されたＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリール、複素環か
ら選択され； Ｒ^６ａは、非置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、もしくは ｃ）アリールまたは複素環、 で置換されたＣ_１−４アルキルまたはＣ_３−６シクロアルキル、 から選択され； Ｒ^８は独立に、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ _１ 〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、
−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、および ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、 から選択され； Ｒ^９は、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロ
アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、
−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、および ｃ）非置換であるかあるいはＣ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ ^１０ Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、ＣＮ、（Ｒ^１０） _２ Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１Ｏ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、 から選択され； Ｒ^１０は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジルおよびアリールから選
択され； Ｒ^１１は独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびアリールから選択され； Ａ^１およびＡ^２は独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）ー
、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−またはＳ（Ｏ）_ｍから選択され
； Ａ^３は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｓ（Ｏ）_ｍ または結合から選択され； Ａ^４は、結合、−Ｏ−および−ＮＲ^１０−から選択され； Ｇは、Ｈ_２またはＯであり、但し、Ａ^３が結合である場合は、ＧがＨ_２でない
ことを条件とし； Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２
−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルおよびチエニ
ルから選択される複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子で置き換
わっているＣ_１〜Ｃ_２０アルキル、および ｅ）Ｃ_２−Ｃ_２０アルケニル、 から選択され、但し、Ａ^１がＳ（Ｏ）_ｍである場合は、Ｖが水素でなく、Ａ^１が
結合、ｎが０、Ａ^２がＳ（Ｏ）_ｍである場合は、Ｖが水素でないことを条件とし
； Ｗは、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、
２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニルもしくはイソキノリニルから
選択される複素環であり； Ｚは、置換Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルであって、該置換Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアル
キルが１個以上のＣ_１−４アルキル部分で置換され、１個もしくは２個の ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｃ）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｄ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^６ａ、 ｇ）ハロゲン、または ｈ）パーフルオロアルキル、 から選択される部分によって置換されていても良く； ｍは、０、１または２であり； ｎは、０、１、２、３または４であり； ｐは、０、１、２、３または４であり； ｒは、０〜５であり、但し、Ｖが水素であるとき、ｒが０であることを条件と
し； ｓは、０または１であり； ｔは、０または１であり； ｖは、０、１、２または３であり、但し、Ａ^３が結合である場合は、ｖが０で
ないことを条件とする］。

【００３２】 本発明の好ましい実施形態は、下記式Ｂによって表される化合物または該化合
物の医薬的に許容される塩である：

【００３３】

【化３２】 ［式中、 Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２また
はＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、 ｃ）非置換であるかあるいはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル
、Ｒ^１０Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^１０）_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、 から選択され； Ｒ^１ｃは独立に、 ａ）水素、 ｂ）Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ ^１０ _２ Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（
Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであって、該置換Ｃ_１〜Ｃ_６アル
キル上の置換基が、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ
（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−
Ｎ（Ｒ^１０）_２およびＲ^１１ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ^１０−から選択されるもの、 から選択されるかあるいは、同一炭素上の２個のＲ^１ｃが該炭素と一体になって
Ｃ_４〜Ｃ_６シクロアルキルを形成し； Ｒ^３は、ＨおよびＣＨ_３から選択され； Ｒ^２は、Ｈ、

【００３４】

【化３３】 または非分岐もしくは分岐の、非置換であるかあるいは１個以上の １）アリール、 ２）複素環、 ３）ＯＲ^６、 ４）ＳＲ^６ａ、ＳＯ_２Ｒ^６ａまたは ５）

【００３５】

【化３４】 で置換されたＣ_１−５アルキルから選択され； Ｒ^２およびＲ^３は、同一炭素原子に結合していても良く； Ｒ^６およびＲ^７は独立に、Ｈ、非置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、もしくは ｃ）アリールまたは複素環、 で置換されているＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリール、複素
環から選択され； Ｒ^６ａは、非置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、もしくは ｃ）アリールまたは複素環、 で置換されているＣ_１−４アルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルから選択され
； Ｒ^８は独立に、 ａ）水素； ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ _１ 〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、
−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、および ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、 から選択され； Ｒ^９ａは、水素またはメチルであり； Ｒ^１０は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジルおよびアリールから選
択され； Ｒ^１１は独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびアリールから選択され； Ａ^１およびＡ^２は独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）ー
、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−またはＳ（Ｏ）_ｍから選択され
； Ａ^３は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはＳ（Ｏ
）_ｍから選択され； Ａ^４は、結合、−Ｏ−および−ＮＲ^１０−から選択され； Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２
−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルおよびチエニ
ルから選択される複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子で置き換
わっているＣ_１〜Ｃ_２０アルキル、および ｅ）Ｃ_２〜Ｃ_２０アルケニルであって、但し、Ａ^１がＳ（Ｏ）_ｍである場合は
、Ｖが水素でなく、Ａ^１が結合、ｎが０、Ａ^２がＳ（Ｏ）_ｍである場合は、Ｖが
水素でないことを条件とする、 から選択され； Ｚは、置換Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルキルであって、該置換Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアル
キルが、１個以上のＣ_１−４アルキル部分によって置換され、１個もしくは２個
の ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｃ）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｄ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^６ａ、 ｇ）ハロゲン、または ｈ）パーフルオロアルキル、 から選択される部分によって置換されていても良く； ｍは、０、１または２であり； ｎは、０、１、２、３または４であり； ｐは、０、１、２、３または４であり； ｒは、０〜５であり、但し、Ｖが水素であるとき、ｒが０であることを条件と
し； ｖは、０、１、２または３であり、但し、Ａ^３が結合である場合は、ｖが０で
ないことを条件とする］。

【００３６】 本発明の他の好ましい実施形態は、下記式Ｃで表される化合物または該化合物
の医薬的に許容される塩である：

【００３７】

【化３５】 ［式中、 Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２また
はＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、 ｃ）非置換であるかあるいはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル
、Ｒ^１０Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^１０）_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、 から選択され； Ｒ^１ｃは独立に、 ａ）水素、 ｂ）Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ ^１０ _２ Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（
Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであって、該置換Ｃ_１〜Ｃ_６アル
キル上の置換基が、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ
（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−
Ｎ（Ｒ^１０）_２およびＲ^１１ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ^１０−から選択されるもの、 から選択されるかあるいは、同一炭素上の２個のＲ^１ｃが該炭素と一体になって
Ｃ_４〜Ｃ_６シクロアルキルを形成し； Ｒ^３は、ＨおよびＣＨ_３から選択され； Ｒ^２は、Ｈ、

【００３８】

【化３６】 または非分岐もしくは分岐の、非置換であるかあるいは１個以上の １）アリール、 ２）複素環、 ３）ＯＲ^６、 ４）ＳＲ^６ａ、ＳＯ_２Ｒ^６ａまたは ５）

【００３９】

【化３７】 で置換されたＣ_１−５アルキルから選択され； Ｒ^２およびＲ^３は、同一炭素原子に結合していても良く； Ｒ^６およびＲ^７は独立に、Ｈ、非置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、もしくは ｃ）アリールまたは複素環、 で置換されたＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリール、複素環か
ら選択され； Ｒ^６ａは、非置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、もしくは ｃ）アリールまたは複素環、 で置換されたＣ_１−４アルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルから選択され； Ｒ^８は独立に、 ａ）水素； ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ _１ 〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、
−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、および ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、 から選択され； Ｒ^９ａは、水素またはメチルであり； Ｒ^１０は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジルおよびアリールから選
択され； Ｒ^１１は独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびアリールから選択され； Ａ^１およびＡ^２は独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）ー
、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−またはＳ（Ｏ）_ｍから選択され
； Ａ^３は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはＳ（Ｏ
）_ｍから選択され； Ａ^４は、結合、−Ｏ−および−ＮＲ^１０−から選択され； Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２
−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルおよびチエニ
ルから選択される複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子で置き換
わっているＣ_１〜Ｃ_２０アルキル、および ｅ）Ｃ_２〜Ｃ_２０アルケニルであり、但し、Ａ^１がＳ（Ｏ）_ｍである場合は、
Ｖが水素でなく、Ａ^１が結合、ｎが０、Ａ^２がＳ（Ｏ）_ｍである場合は、Ｖが水
素でないことを条件とする、 から選択され； Ｚは、置換Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルキルであって、該置換Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアル
キルが、１個以上のＣ_１−４アルキル部分によって置換され、１個もしくは２個
の ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｃ）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｄ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^６ａ、 ｇ）ハロゲン、または ｈ）パーフルオロアルキル、 から選択される部分によって置換されていても良く； ｍは、０、１または２であり； ｎは、０、１、２、３または４であり； ｐは、２、３または４であり； ｒは、０〜５であり、但し、Ｖが水素であるとき、ｒが０であることを条件と
し； ｖは、０、１、２または３であり、但し、Ａ^３が結合である場合は、ｖが０で
ないことを条件とする］。

【００４０】 本発明の他の実施形態は、下記式Ｄで表される化合物または該化合物の医薬的
に許容される塩である：

【００４１】

【化３８】 ［式中、 Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２また
はＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、 ｃ）非置換であるかあるいはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル
、Ｒ^１０Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^１０）_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、 から選択され； Ｒ^１ｃは独立に、 ａ）水素、 ｂ）Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ ^１０ _２ Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（
Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであって、該置換Ｃ_１〜Ｃ_６アル
キル上の置換基が、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ
（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−
Ｎ（Ｒ^１０）_２およびＲ^１１ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ^１０−から選択されるもの、 から選択され； Ｒ^３は、ＨおよびＣＨ_３から選択され； Ｒ^２は、Ｈ、

【００４２】

【化３９】 または非分岐もしくは分岐の、非置換であるかあるいは１個以上の １）アリール、 ２）複素環、 ３）ＯＲ^６、 ４）ＳＲ^６ａ、ＳＯ_２Ｒ^６ａまたは ５）

【００４３】

【化４０】 で置換されたＣ_１−５アルキルから選択され； Ｒ^２およびＲ^３は、同一炭素原子に結合していても良く； Ｒ^６およびＲ^７は独立に、Ｈ、非置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、もしくは ｃ）アリールまたは複素環、 で置換されたＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリール、複素環か
ら選択され； Ｒ^６ａは、非置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、もしくは ｃ）アリールまたは複素環、 で置換されたＣ_１−４アルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルから選択され； Ｒ^８は独立に、 ａ）水素； ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ _１ 〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、
−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、および ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、 から選択され； Ｒ^９ａは、水素またはメチルであり； Ｒ^１０は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジルおよびアリールから選
択され； Ｒ^１１は独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびアリールから選択され； Ａ^１は、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）ー、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^１０ −、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−またはＳ（Ｏ）_ｍから選択され； Ａ^３は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択
され； Ａ^４は、結合および−Ｏ−から選択され； Ｖは、 ａ）ピリジニルおよびキノリニルから選択される複素環、および ｂ）アリール、 から選択され； Ｚは、置換Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルキルであって、該置換Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアル
キルが、１個以上のＣ_１−４アルキル部分によって置換され、１個もしくは２個
の ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｃ）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｄ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^６ａ、 ｇ）ハロゲン、または ｈ）パーフルオロアルキル、 から選択される部分によって置換されていても良く； ｍは、０、１または２であり； ｎは、０、１、２、３または４であり； ｐは、０、１、２、３または４であり； ｒは、０〜５であり、 ｖは、０、１、２または３である］。

【００４４】 本発明の他の実施形態は、下記式Ｅで表される化合物または該化合物の医薬的
に許容される塩である：

【００４５】

【化４１】 ［式中、 Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２また
はＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、 ｃ）非置換であるかあるいはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル
、Ｒ^１０Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^１０）_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、 から選択され； Ｒ^１ｃは独立に、 ａ）水素、 ｂ）Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ ^１０ _２ Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（
Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであって、該置換Ｃ_１〜Ｃ_６アル
キル上の置換基が、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ
（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−
Ｎ（Ｒ^１０）_２およびＲ^１１ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ^１０−から選択されるもの、 から選択され； Ｒ^３は、ＨおよびＣＨ_３から選択され； Ｒ^２は、Ｈ、

【００４６】

【化４２】 または非分岐もしくは分岐の、非置換であるかあるいは１個以上の １）アリール、 ２）複素環、 ３）ＯＲ^６、 ４）ＳＲ^６ａ、ＳＯ_２Ｒ^６ａまたは ５）

【００４７】

【化４３】 で置換されたＣ_１−５アルキルから選択され； Ｒ^２およびＲ^３は、同一炭素原子に結合していても良く； Ｒ^６およびＲ^７は独立に、Ｈ、非置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、もしくは ｃ）アリールまたは複素環、 で置換されたＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリール、複素環か
ら選択され； Ｒ^６ａは、非置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、もしくは ｃ）アリールまたは複素環、 で置換されたＣ_１−４アルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルから選択され； Ｒ^８は独立に、 ａ）水素； ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ _１ 〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、
−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、および ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、 から選択され； Ｒ^９ａは、水素またはメチルであり； Ｒ^１０は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジルおよびアリールから選
択され； Ｒ^１１は独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびアリールから選択され； Ａ^１は、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）ー、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^１０ −、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−またはＳ（Ｏ）_ｍから選択され； Ａ^３は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択
され； Ａ^４は、結合および−Ｏ−から選択され； Ｖは、 ａ）ピリジニルおよびキノリニルから選択される複素環、および ｂ）アリール、 から選択され； Ｚは、置換Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルキルであって、該置換Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアル
キルが、１個以上のＣ_１−４アルキル部分によって置換され、１個もしくは２個
の ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｃ）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｄ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^６ａ、 ｇ）ハロゲン、または ｈ）パーフルオロアルキル、 から選択される部分によって置換されていても良く； ｍは、０、１または２であり； ｎは、０、１、２、３または４であり； ｐは、２、３または４であり； ｒは、０〜５であり、 ｖは、０、１、２または３である］。

【００４８】 本発明の他の実施形態は、下記式Ｆで表される化合物または該化合物の医薬的
に許容される塩である：

【００４９】

【化４４】 ［式中、 Ｒ^１ｂは独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２また
はＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、 ｃ）非置換であるかあるいはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル
、Ｒ^１０Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^１０）_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、 から選択され； Ｒ^１ｃは独立に、 ａ）水素、 ｂ）Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ ^１０ _２ Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（
Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであって、該置換Ｃ_１〜Ｃ_６アル
キル上の置換基が、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ
（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−
Ｎ（Ｒ^１０）_２およびＲ^１１ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ^１０−から選択されるもの、 から選択され； Ｒ^３は、ＨおよびＣＨ_３から選択され； Ｒ^２は、Ｈ、

【００５０】

【化４５】 または非分岐もしくは分岐の、非置換であるかあるいは１個以上の １）アリール、 ２）複素環、 ３）ＯＲ^６、 ４）ＳＲ^６ａ、ＳＯ_２Ｒ^６ａまたは ５）

【００５１】

【化４６】 で置換されたＣ_１−５アルキルから選択され； Ｒ^２およびＲ^３は、同一炭素原子に結合していても良く； Ｒ^６およびＲ^７は独立に、Ｈ、非置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、もしくは ｃ）アリールまたは複素環、 で置換されたＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリール、複素環か
ら選択され； Ｒ^６ａは、非置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、もしくは ｃ）アリールまたは複素環、 で置換されたＣ_１−４アルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルから選択され； Ｒ^８は独立に、 ａ）水素； ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ _１ 〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、
−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、および ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、 から選択され； Ｒ^９ａは、水素またはメチルであり； Ｒ^１０は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジルおよびアリールから選
択され； Ｒ^１１は独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびアリールから選択され； Ａ^３は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択
され； Ａ^４は、結合および−Ｏ−から選択され； Ｚは、置換Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルキルであって、該置換Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアル
キルが、１個以上のＣ_１−４アルキル部分によって置換され、１個もしくは２個
の ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｃ）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｄ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^６ａ、 ｇ）ハロゲン、または ｈ）パーフルオロアルキル、 から選択される部分によって置換されていても良く； ｍは、０、１または２であり； ｐは、１、２または３であり； ｒは、０〜５であり、 ｖは、０、１、２または３である］。

【００５２】 本発明の他の実施形態は、下記式Ｇで表される化合物または該化合物の医薬的
に許容される塩である：

【００５３】

【化４７】 ［式中、 Ｒ^１ｂは独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２また
はＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、 ｃ）非置換であるかあるいはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル
、Ｒ^１０Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^１０）_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、 から選択され； Ｒ^１ｃは独立に、 ａ）水素、 ｂ）Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ ^１０ _２ Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（
Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであって、該置換Ｃ_１〜Ｃ_６アル
キル上の置換基が、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ
（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−
Ｎ（Ｒ^１０）_２およびＲ^１１ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ^１０−から選択されるもの、 から選択され； Ｒ^３は、ＨおよびＣＨ_３から選択され； Ｒ^２は、Ｈ、

【００５４】

【化４８】 または非分岐もしくは分岐の、非置換であるかあるいは１個以上の １）アリール、 ２）複素環、 ３）ＯＲ^６、 ４）ＳＲ^６ａ、ＳＯ_２Ｒ^６ａまたは ５）

【００５５】

【化４９】 で置換されたＣ_１−５アルキルから選択され； Ｒ^２およびＲ^３は、同一炭素原子に結合していても良く； Ｒ^６およびＲ^７は独立に、Ｈ、非置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、もしくは ｃ）アリールまたは複素環、 で置換されたＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリール、複素環か
ら選択され； Ｒ^６ａは、非置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、もしくは ｃ）アリールまたは複素環、 で置換されたＣ_１−４アルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルから選択され； Ｒ^８は独立に、 ａ）水素； ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ _１ 〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、
−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、および ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、 から選択され； Ｒ^９ａは、水素またはメチルであり； Ｒ^１０は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジルおよびアリールから選
択され； Ｒ^１１は独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびアリールから選択され； Ａ^３は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択
され； Ａ^４は、結合および−Ｏ−から選択され； Ｚは、置換Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルキルであって、該置換Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアル
キルが、１個以上のＣ_１−４アルキル部分によって置換され、１個もしくは２個
の ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｃ）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｄ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^６ａ、 ｇ）ハロゲン、または ｈ）パーフルオロアルキル、 から選択される部分によって置換されていても良く； ｍは、０、１または２であり； ｐは、２または３であり； ｒは、０〜５であり、 ｖは、０、１、２または３である］。

【００５６】 本発明の化合物の特定の例は、下記の化合物あるいは該化合物の医薬的に許容
される塩または光学異性体である： １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジ
ン−４−カルボン酸−（２，６−ジメチル）シクロヘキシルメチルエステル； １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジ
ン−４−カルボン酸−（３，３，５，５−テトラメチル）シクロヘキシルエステ
ル； １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジ
ン−４−カルボン酸−（３，３−ジメチル）シクロヘキシルエステル； １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジ
ン−３−オン｛４−［２−（１，３，３−トリメチルシクロヘキサン）−１−エ
チル］｝； １−（１−（４−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル）−４−（３
，３−ジメチルシクロヘキシルオキシカルボニル）−（シス）−２，６−ジメチ
ルピペラジン； １−（４−シアノベンジル）−５−［１−（３，３−ジメチルシクロヘキシル
アセチル）ピペラジン−４−イルメチル］イミダゾール； １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジ
ン−４−（２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルアセトアミド； １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジ
ン−４−カルボン酸−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル
］シクロヘキシルエステル； １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジ
ン−４−カルボン酸−（２，６−ジメチル）シクロヘキシルメチルエステル； １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジ
ン−４−カルボン酸−（２−ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシルエステル； １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジ
ン−４−カルボン酸−（３−メチル）シクロヘキシルエステル； １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］−４−（
２，２−ジシクロヘキシル）アセチルピペラジン； １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジ
ン−４−（２，２−ジメチル−３−イソブテニルシクロプロパン）カルボキサミ
ド； １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジ
ン−４−（２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシル）プロピオンアミド； １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジ
ン−４−（２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル）カルボキサミド； １−［１−（４−シアノフェニル）メチルイミダゾル−５−イルメチル］ピペ
ラジン−４−（１−メチル−１−シクロプロピルメチル）オキシカルボニル； １−［１−（４−シアノフェニル）メチルイミダゾル−５−イルメチル］ピペ
ラジン−４−シクロヘキシルオキシカルボニル； トランス−１−［１−（４−シアノフェニル）メチルイミダゾル−５−イルメ
チル］１−４−［ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノメチル−４−シクロヘキ
サンカルボニル］； １−［１−（４−シアノフェニル）メチルイミダゾル−５−イルメチル］−４
−（２，２−ジメチル−１−シクロプロパンカルボニル）ピペラジン； １−（４−シアノベンジル）−５−［１−（２−（−）メントキシアセチル）
ピペラジン−４−イル」メチルイミダゾール； １−（４−シアノベンジル）−５−［１−（２−（＋）メントキシアセチル）
ピペラジン−４−イル」メチルイミダゾール； １−（４−シアノベンジル）−５−［１−（トランス−４−ペンチルシクロヘ
キサノイル−）ピペラジン−４−イルメチル］イミダゾール； （Ｒ／Ｓ）２［４−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）オキシカルボニル−
１−ピペラジン）］−２−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−イ
マダゾル］アセトニトリル。

【００５７】 本発明の化合物の特定の例は、下記の化合物あるいは該化合物の医薬的に許容
される塩または光学異性体である：

【００５８】

【化５０】 （Ｒ，Ｓ）１−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］
ピペラジン−４−カルボン酸−（２Ｒ，６Ｒ−ジメチル）シクロヘキシルメチル
エステル；

【００５９】

【化５１】 （Ｒ，Ｓ）１−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］
ピペラジン−４−カルボン酸−（２Ｒ，６Ｓ−ジメチル）シクロヘキシルメチル
エステル；

【００６０】

【化５２】 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジン
−４−カルボン酸−（３，３，５，５−テトラメチル）シクロヘキシルエステル
；

【００６１】

【化５３】 １−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチルピペラジン−４−（
２，２−ジメチル−３−イソブテニルシクロプロパン）カルボキサミド；

【００６２】

【化５４】 （±）１−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］ピ
ペラジン−４−カルボン酸−（３，３−ジメチル）シクロヘキシルエステル。

【００６３】 本発明の化合物は、ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）の
阻害剤として説明されている以前に開示されたピペラジノン含有化合物およびピ
ペラジン含有化合物（ＰＣＴ出願番号ＷＯ９６／３０３４３号−１９９６年１０
月３日；米国特許第５，８５６，３２６号−１９９９年１月５日；ＰＣＴ出願番
号ＷＯ９６／３１５０１号−１９９６年１０月１０日；ＰＣＴ出願番号ＷＯ９７
／３６５９３号−１９９７年１０月９日；ＰＣＴ出願番号ＷＯ９７／３６５９２
号−１９９７年１０月９日）とは、特に本発明の化合物がファルネシル蛋白トラ
ンスフェラーゼとゲラニルゲラニル蛋白トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＴアーゼ
−Ｉ）の二重阻害剤であるという点において異なる。

【００６４】 本発明の１実施形態では、本発明の化合物は、化合物のＧＧＴアーゼ−Ｉに対
する阻害活性が、ＦＰＴアーゼに対する阻害活性よりも高いというさらなる特徴
を有する。好ましくは、本発明のこの実施形態の化合物は、ＩＣ_５０が１μＭ未
満でインビトロにおけるＦＰＴアーゼを阻害し（実施例１７）、ＩＣ_５０が５０
ｎＭ未満でインビトロにおけるＧＧＴアーゼ−Ｉを阻害する（実施例１８）。ま
た好ましくは、本発明のこの実施形態の化合物は、ＥＣ_５０が約１μＭ未満でＲ
ａｐ１タンパク質の細胞プロセシングを阻害する（実施例２３、プロトコルＣ）
。より好ましくは、本発明のこの実施形態の化合物は、ＥＣ_５０が約５０ｎＭ未
満でＲａｐ１タンパク質の細胞プロセシングを阻害する（実施例２３、プロトコ
ルＣ）。またより好ましくは、本発明のこの実施形態の化合物のＦＰＴアーゼの
インビトロでの阻害に関するＩＣ_５０と、本発明の化合物のＧＧＴアーゼＩ型の
インビトロでの阻害に関するＩＣ_５０との比が２５を超える。またより好ましく
は、本発明のこの実施形態の化合物のｈＤＪタンパク質の細胞プロセシングに関
するＥＣ_５０（実施例２２）と、本発明の化合物のＲａｐ１タンパク質の細胞プ
ロセシングの阻害に関するＥＣ_５０の比が約１以下である。

【００６５】 本発明の化合物の第２の実施形態では、本発明の化合物は、化合物のＦＰＴア
ーゼに対する阻害活性が、ＧＧＴアーゼ−Ｉに対する阻害活性よりも高いことを
さらなる特徴とする。好ましくは、本発明のこの第２の実施形態の化合物は、Ｉ
Ｃ_５０が１００ｎＭ未満でインビトロにおけるＦＰＴアーゼを阻害し（実施例１
７）、ＩＣ_５０が５μＭ未満でインビトロにおけるＧＧＴアーゼ−Ｉを阻害する
（実施例１８）。好ましくは、本発明のこの第２の実施形態の化合物は、ＥＣ_{５ ０} が約２５０ｎＭ未満でｈＤＪタンパク質の細胞プロセシングを阻害する（実施
例２２）。また好ましくは、本発明のこの第２の実施形態の化合物は、ＥＣ_５０ が約１０μＭ未満でＲａｐ１タンパク質の細胞プロセシングを阻害する（実施例
２３、プロトコルＣ）。より好ましくは、本発明のこの第２の実施形態の化合物
は、ＥＣ_５０が約１μＭ未満でＲａｐ１タンパク質の細胞プロセシングを阻害す
る（実施例２３、プロトコルＣ）。またより好ましくは、本発明のこの実施形態
の化合物のＧＧＴアーゼＩ型のインビトロでの阻害に関するＩＣ_５０と、本発明
の化合物のＦＰＴアーゼのインビトロでの阻害に関するＩＣ_５０の比が１を超え
２５未満である。またより好ましくは、本発明のこの第２の実施形態の化合物の
ｈＤＪタンパク質の細胞プロセシングの阻害に関するＥＣ_５０（実施例２２）と
、本発明の化合物のＲａｐ１タンパク質の細胞プロセシングの阻害に関するＥＣ _５０ の比が約１〜約１００の間である。

【００６６】 本発明の化合物は、不斉中心を有する場合があり、ラセミ体、ラセミ混合物、
ならびに個々のジアステレオマーとして生成される場合があり、光学異性体を含
めたすべての考えうる異性体は本発明に含まれる。任意の変数（例えば、アリー
ル、複素環、Ｒ^１、Ｒ^２など）が任意の成分で２回以上出現する場合、各出現時
の定義はその出現ごとに独立である。また、置換基または変数の組み合わせは、
このような組み合わせで安定な化合物得られる場合のみ許容される。

【００６７】 本明細書で使用される場合、「アルキル」は、指定数の炭素原子を有する分岐
鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図しており、「アル
コキシ」は、指示される数の炭素原子が酸素架橋によって結合したアルキル基を
表す。本明細書で使用される場合「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。

【００６８】 本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、指定数の炭素原子を有す
る単環式飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図している。このようなシクロア
ルキル基の例としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。

【００６９】 本明細書で使用される場合、「アリール」は、各環が７員を上限とし少なくと
も１つの環が芳香族である任意の安定な単環式または二環式炭素環を意味するこ
とを意図している。このようなアリール要素の例としては、フェニル、ナフチル
、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリ
ル、またはアセナフチルが挙げられる。

【００７０】 本明細書で使用される複素環または複素環式という用語は、飽和または不飽和
のいずれかであり、炭素原子と、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１
〜４個のヘテロ原子とで構成される安定な５〜７員の単環式複素環または安定な
８〜１１員の二環式複素環を表し、上記複素環の任意のものがベンゼン環と縮合
している任意の二環式基も含まれる。本明細書で使用される複素環または複素環
式という用語は、ヘテロアリール部分を含む。複素環式環は、安定な構造が形成
される任意のヘテロ原子または炭素原子と結合してもよい。このような複素環式
要素の例としては、限定するものではないが、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル
、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラ
ニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル
、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニ
ル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリ
ル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インド
リル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニ
ル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オ
キサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニ
ル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジ
ニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピ
リミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリ
ニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリ
ニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾ
リニル、チエノフリル、チエノチエニル、およびチエニルが挙げられる。

【００７１】 本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環が芳
香族であり、１〜４個の炭素原子がＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される
ヘテロ原子で置き換えられた、各環で７員を上限とする任意の安定な単環式また
は二環式炭素環を意味することを意図している。このような複素環式要素の例と
しては、限定するものではないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル
、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベ
ンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリ
ニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピ
ラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリル、インド
リニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イ
ソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピ
ラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル
、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チ
アゾリル、チエノフリル、チエノチエニル、およびチエニルが挙げられる。

【００７２】 Ｒ^２およびＲ^３の定義において本明細書で使用される場合、用語「置換基」は
、置換Ｃ_１−８アルキル、置換Ｃ_２−８アルケニル、置換Ｃ_２−８アルキニル、
置換アリール、または複素環を意味することを意図しており、これらから置換基
Ｒ^２およびＲ^３が選択される。

【００７３】 Ｒ^６、Ｒ^６ａ、Ｒ^７、およびＲ^７ａの定義において本明細書で使用される場合
、置換Ｃ_１−８アルキル、置換Ｃ_３−６シクロアルキル、置換アロイル、置換ア
リール、置換ヘテロアロイル、置換アリールスルホニル、置換ヘテロアリールス
ルホニル、および置換複素環は、化合物の残りが結合する部分以外に１〜３個の
置換基を含有する部分を含む。好ましくは、そのような置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、ＣＦ_３、ＮＨ_２、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、（Ｃ_１〜Ｃ _６ アルキル）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_ｍ−、（Ｃ_１〜Ｃ _６ アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ_２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）
Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキ
ル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イ
ソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、イソチアゾリル、およびＣ_１ 〜Ｃ_２０アルキルを含む群から選択されるが、これらに限定されるわけではない
。

【００７４】 Ｒ^２およびＲ^３が一体になって−（ＣＨ_２）_ｕ−を形成する場合、および同一
炭素上の２個のＰ^１ｃが該炭素と一体になってＣ_４〜Ｃ_６シクロアルキルを形成
する場合に、環状部分が形成される。そのような環状部分は、

【００７５】

【化５５】 を包含するが、それらに限定されない。

【００７６】 さらに、Ｒ^２およびＲ^３に関して、そのような環状部分がヘテロ原子を有して
いても良い。そのようなヘテロ原子を有する環状部分の例は、

【００７７】

【化５６】 を包含するが、それらに限定されない。

【００７８】 Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^７ａの定義において、Ｒ^６とＲ^７あるいはＲ^７とＲ^７ａ が結合して環を形成する場合に形成される部分は、

【００７９】

【化５７】 に示されるが、これらに限定されるものではない。

【００８０】 置換基（Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４など）から環構造内部に引かれる線は、示される結
合が、環の置換可能な炭素原子の任意のものと結合することができることを示し
ている。

【００８１】 好ましくは、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは独立に、水素、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、Ｒ^１０ Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−または非置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、
ここで置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルの置換基は、非置換または置換フェニル、−Ｎ（
Ｒ^１０）_２、Ｒ^１０Ｏ−、およびＲ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−から選択される。

【００８２】 好ましくは、Ｒ^２は、水素、

【００８３】

【化５８】 および非置換であるかあるいは置換されたＣ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニ
ルおよびＣ_２−８アルキニルから選択される基、から選択され；前記において、
置換された基は、１個以上の １）アリールまたは複素環、 ２）ＯＲ^６、および ３）ＳＲ^６ａ、ＳＯ_２Ｒ^６ａ で置換されている。

【００８４】 好ましくは、Ｒ^３は水素およびメチルから選択される。

【００８５】 好ましくは、Ｒ^４は水素である。

【００８６】 好ましくは、Ｒ^６およびＲ^７は、水素、非置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル
、非置換または置換アリール、および非置換または置換Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキ
ルから選択される。

【００８７】 好ましくは、Ｒ^６ａは非置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_６である。

【００８８】 好ましくは、Ｒ^９は水素またはメチルである。

【００８９】 好ましくは、Ｒ^１０は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、およびベンジルから選択さ
れる。

【００９０】 好ましくは、Ａ^１およびＡ^２は独立に、結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ ^１０ Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−、および
−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_２−から選択される。最も好ましくは、Ａ^１とＡ^２は結
合である。

【００９１】 好ましくは、Ａ^３は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、および−Ｃ（Ｏ
）Ｏ−から選択される。

【００９２】 好ましくは、ＧはＨ_２である。

【００９３】 好ましくは、Ｖは、水素、複素環、およびアリールから選択される。より好ま
しくは、Ｖはフェニルである。

【００９４】 好ましくは、Ｗは、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、インドリル、キ
ノリニル、またはイソキノリニルから選択される。より好ましくは、Ｗはイミダ
ゾリル、およびピリジルである。

【００９５】 好ましくは、Ｚは、１個、２個または３個のＣ_１〜Ｃ_４アルキル部分で置換さ
れ、１個または２個の、 ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｃ）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｄ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^６ａ、 ｇ）ハロゲン、または ｈ）パーフルオロアルキル、 から選択される部分で置換されていても良い置換Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルキルから
選択される。より好ましくは、Ｚは、１個または２個の ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｃ）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｄ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^６ａ、 ｇ）ハロゲン、または ｈ）パーフルオロアルキル、 から選択される部分で置換されていても良いメチルシクロヘキシル、ジメチルシ
クロヘキシルおよびトリメチルシクロヘキシルから選択される。

【００９６】 好ましくは、ｎおよびｒは独立に０、１、または２である。

【００９７】 好ましくはｐは１、２、または３である。

【００９８】 好ましくはｓは０である。

【００９９】 好ましくはｔは１である。

【０１００】 好ましくはｖは０、１、または２である。

【０１０１】 好ましくは、該部分、

【０１０２】

【化５９】 は、

【０１０３】

【化６０】 から選択される。

【０１０４】 好ましくは、Ａ^１（ＣＲ^１ａ _２）_ｎＡ^２（ＣＲ^１ａ _２）_ｎ部分は、結合でない
。

【０１０５】 分子の特定の位置の任意の置換基または変数（例えば、Ｒ^１ａ、Ｒ^９、ｎなど
）の定義は、その分子の別の場所の置換基または変数の定義とは独立しているこ
とを意図している。従って、−Ｎ（Ｒ^１０）_２は、−ＮＨＨ、−ＮＨＣＨ_３、−
ＮＨＣ_２Ｈ_５などを表す。化学的に安定であり、当技術分野で公知の技術ならび
に後述の方法によって入手が容易な出発容物質から容易に合成可能である化合物
が得られるように、当業者であれば本発明の化合物における置換基および置換パ
ターンを選択できることが理解される。

【０１０６】 本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、非毒性の無機酸または有機酸など
から生成する本発明の化合物の従来の非毒性塩を含む。例えば、このような従来
の非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸
などの無機酸から誘導される塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリ
コール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸
、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、
安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸
、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホンサン、シュウ酸、
イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から調製される塩が挙げられる。

【０１０７】 本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性
部分を含有する本発明の化合物から合成することができる。一般に、これらの塩
は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、あるいはの塩を形成する無機酸ま
たは有機酸の化学量論量または過剰量と遊離塩基とを好適な溶媒または種々の溶
媒の組み合わせで反応させるかのいずれかによって調製される。

【０１０８】 本発明の化合物を生成するために使用される反応は、エステル加水分解、保護
基の開裂などの文献により公知であるか実験手順によって例示される他の標準的
操作以外に、スキーム１〜２３に示される反応を使用することによって調製され
る。スキームに示される置換基Ｒ、Ｒ^ａ、およびＲ^ｂは、置換基Ｒ^２、Ｒ^３、お
よびＲ^４を表すが、環と結合するそれらの位置は単に例示的なものであって、限
定を意味するものではない。スキームに示される置換基Ｚ’は、前述の定義の置
換基Ｚ、あるいはその保護された前躯体を表している。

【０１０９】 これらの反応は、本発明の化合物を得るために順番に使用することができるし
、あるいはこれらの反応を、スキームに示されるアルキル化反応によって後に結
合させるフラグメントを合成するために使用することもできる。

【０１１０】 スキーム１〜２３の概要： 必要な中間体は、市販されている場合もあるし、あるいは大部分は文献の手順
に従って調製可能である。例えばスキーム１では、ピペラジンで置換された２−
シクロアルキルアルカノイルの合成の概略が示されている。市販されているかあ
るいは当業者に公知の手順によって得られるＢｏｃ−保護アミノ酸Ｉは、塩化メ
チレン、クロロホルム、ジクロロエタン、またはジメチルホルムアミドなどの溶
媒中で、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）またはＥＤＣ−ＨＣｌ（１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）などの
種々の脱水剤を使用することによって、Ｎ−ベンジルアミノ酸エステルとカップ
リングさせることができる。次に、クロロホルムまたは酢酸エチル中の塩酸、ま
たは塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸などの酸を使用して生成物ＩＩの脱保護
を行い、弱塩基性条件下で環化させて、ジケトピペラジンＩＩＩを得る。還流エ
ーテル中で水素化アルミニウムリチウムと反応させてＩＩＩを還元してピペラジ
ンＩＶを生成し、これをＢｏｃ誘導体Ｖとして保護した。このＮ−ベンジル基は
、パー（Ｐａｒｒ）装置に１０％パラジウム担持炭素を使用して６０ｐｓｉ水素
で２４〜４８時間反応させるなどの標準条件下で開裂させることができる。生成
物ＶＩを好適な置換カルボン酸と反応させてピペラジンＶＩＩを生成することが
でき、最終的に前述のように酸の脱保護を行うと中間体ＶＩＩＩが得られる（ス
キーム２）。中間体ＶＩＩＩ自身は、ＩＸなどの種々のアルデヒドと反応させて
還元的にアルキル化することができる。これらのアルデヒドは、Ｏ．Ｐ．ゴエル
（Ｇｏｅｌ），Ｕ．クロールズ（Ｋｒｏｌｌｓ），Ｍ．シュティア（Ｓｔｉｅｒ
）およびＳ．ケステン（Ｋｅｓｔｅｎ）、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ
，１９８８，６７，６９−７５に記載されるような標準的手順によって、好適な
アミノ酸から調製することができる（スキーム３）。還元的アルキル化は、ジク
ロロエタン、メタノール、またはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、トリアセ
トキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの種々
の還元剤を使用してｐＨ５〜７において実施することができる。その生成物Ｘは
、塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸を使用して脱保護して最終化合物ＸＩを得
ることができる。この最終生成物ＸＩは、特にトリフルオロ酢酸塩、塩酸塩、ま
たは酢酸塩などの塩の形態で単離される。生成物のジアミンＸＩは、さらに選択
的に保護してＸＩＩを得ることができ、続いてこれを第２のアルデヒドで還元的
にアルキル化することによってＸＩＩＩを得ることができる。文献の手順によっ
て、保護基を除去して、ジヒドロイミダゾールＸＶなどの環化生成物に転化させ
ることができる。

【０１１１】 スキーム４に示されるように、１−トリチル−４−イミダゾリル−カルボキシ
アルデヒドまたは１−トリチル−４−イミダゾリルアセトアルデヒドなどの他の
アルデヒドを使用して、ピペラジン中間体ＶＩＩＩを還元的にアルキル化して、
ＸＶＩなどの生成物を得ることができる。トリチル保護基をＸＶＩから除去して
ＸＶＩＩを得ることができるし、あるいはＸＶＩを最初ハロゲン化アルキルで処
理した後に脱保護してアルキル化イミダゾールＸＶＩＩＩを得ることができる。
あるいは、中間体ＶＩＩＩは、標準的技術によってアシル化またはスルホニル化
することができる。

【０１１２】 スキーム５に示されるように、側鎖α炭素のヒドロキシ部分を式ＸＶＩＩＩの
化合物のアミドカルボニルに導入することができる。適宜置換された１級アルコ
ールＸＩＸについて、スヴェルン（Ｓｗｅｒｎ）酸化、ニトリル付加、および加
水分解によって１炭素同族体化を行い、置換ヒドロキシ酢酸ＸＸを得る。トリフ
ルオロメチルケタールを生成し、前出の保護ピペラジンＶＩと反応させ、脱保護
することによって中間体ＸＸＩを得る。中間体ＸＸＩは、その非置換窒素位置に
おいて種々の反応を進行させることができる。例えば、ＸＸＩを適宜置換された
ハロゲン化イミダゾリルメチルで処理すると、本発明の化合物ＸＸＩＩが得られ
る。

【０１１３】 スキーム６は、ピペラジン窒素におけるシクロアルキルアルコキシカルボニル
部分の組み込みを示している。従って、好適に置換されたアルコールＸＸＩＩＩ
をニトロフェニルクロロホルメートと反応させて、中間体ＸＸＩＶを得、これを
好適に置換されたピペラジンと反応させて本発明の化合物ＸＸＶを得る。スキー
ム７に示すように、類似の反応順序は代替的に、ピペラジン窒素上の対応するア
ミノカルボニル置換基を与える。

【０１１４】 スキーム８は、第一段階で使用されるアルコールが好適に置換されたシクロヘ
キサノールである、化合物ＸＸＸＩに類似した化合物の製造を示す。該スキーム
は、好ましいベンジルイミダゾリル部分に代わる、置換基Ｗのインドール部分の
組み込みも示す。

【０１１５】 スキーム９は、水素ではないＲ^９ｂが本発明の化合物に導入される場合の本発
明の化合物の合成を示している。このように、容易に入手可能な４−置換イミダ
ゾールＸＸＶＩを選択的にヨウ素化して５−ヨードイミダゾールＸＸＶＩＩを得
ることができる。次にそのイミダゾールを保護して、適宜置換されたベンジル部
分とカップリングさせることによって、中間体ＸＸＶＩＩＩが得られる。前述の
ように、エチル結合を介して中間体ＸＸＩのピペラジン窒素とイミダゾリル窒素
と結合させることによって本発明の化合物ＸＸＩＸが得られる。

【０１１６】 Ａ^１（ＣＲ^１ａ _２）_ｎＡ^２（ＣＲ^１ａ _２）_ｎリンカーが酸素である本発明の化
合物は、スキーム１０に示される方法などの当技術分野で公知の方法によって合
成することができる。適宜置換されたフェノールＸＸＸを、メチルＮ−（シアノ
）メタンイミデートと反応させて４−フェノキシイミダゾールＸＸＸＩを得るこ
とができる。イミダゾリル窒素のうちの１つを選択的に保護した後、中間体ＸＸ
ＸＩＩは、スキーム９のベンジルイミダゾールに関して前述したアルキル化反応
を進行させることができる。

【０１１７】 スキーム１１のＸＸＸＩＩＩなどの保護されたヒドロキシ基も有するアルデヒ
ドでピペラジンＶＩＩＩを選択的にアルキル化する場合、その保護基は後に除去
して脱保護したヒドロキシ基を得ることができる。Ｂｏｃ保護アミノアルコール
ＸＸＸＩＶは次に、ＸＸＸＶなどの２−アジリジニルメチルピペラジンの合成に
使用することができる。

【０１１８】 スキーム１２に示すように、５−置換ピペラジン−２−オンを製造することが
できる。Ｂｏｃ−保護アミノアルデヒドＸＸＸＶＩ（図示されるように、Ｉから
製造される）の還元アミノ化は、化合物ＸＸＸＶＩＩを生成する。次に、これを
Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ条件下にブロモアセチルブロミドと反応させ
、ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン溶媒中で水素化ナトリウムのよ
うな塩基を使用して閉環して、ＸＸＸＶＩＩＩを得る。塩化メチレン中のトリフ
ルオロ酢酸、あるいはメタノールまたは酢酸エチル中の塩化水素ガスのような酸
性条件下に、カルバメート保護基を除去し、次に、得られたピペラジンを前記の
ような最終生成物にすることができる。

【０１１９】 スキーム１３に示すように、異性３−置換ピペラジン−２−オンを製造するこ
とができる。アリールカルボキサミドＩＸＬおよび２−アミノグリシナールジエ
チルアセタール（ＸＬ）から生成されるイミンを、ジクロロエタン中のナトリウ
ムトリアセトキシボロハイドライドを包含する種々の条件下で還元して、アミン
ＸＬＩを得ることができる。好適に置換されたアミノ酸Ｉを、標準条件下にアミ
ンＸＬＩにカップリングして、得られたアミドＸＬＩＩをテトラヒドロフラン中
の水性酸で処理して環化して、飽和ＸＬＩＩＩを得ることができる。標準条件下
の接触水素添加によって、必要とされる中間体ＸＬＩＶを得、前記のように処理
して最終生成物を得る。

【０１２０】 反応スキーム１４は、置換基Ｒ^２とＲ^３が一体となって−（ＣＨ_２）_ｕ−が形
成される場合の本発明の化合物の合成の説明的な実施例を示している。例えば、
スキーム１および２に概説される手順に実質的に従って、１−アミノシクロヘキ
サン−１−カルボン酸ＸＬＶをスピロピペラジンＸＬＶＩに転化させることがで
きる。ピペラジン中間体ＸＬＶＩは前述のように脱保護して、スキーム３〜８に
記載されるように最終生成物を得ることができる。イミダゾリルアルキル置換基
を得るために使用される試薬は、当技術分野で公知の他の試薬で容易に置き換え
ることができ、ピペラジン上に他のＮ−置換基を導入するために容易に利用可能
であることは理解できるであろう。

【０１２１】 スキーム１５は、Ｂｏｃ保護ピペラジノンを得るための、置換されていてもよ
いホモセリンラクトンＸＬＶＩＩの使用を示している。前記のスキームに示され
るように、中間体ＸＬＶＩＩＩを脱保護し、還元的にアルキル化またはアシル化
することができる。代替的に、中間体ＸＬＶＩＩＩのヒドロキシル部分をメシル
化し、エタンチオールのナトリウム塩のような好適な求核物質で置換して、中間
体ＩＬを得ることもできる。中間体ＸＬＶＩＩＩを酸化して、中間体Ｌ上のカル
ボン酸を得ることもでき、これを使用してエステルまたはアミド部分を形成する
ことができる。

【０１２２】 天然アミノ酸にはない側鎖を有する一般式ＬＩのアミノ酸は、容易に調製され
るイミンＬＩＩから出発してスキーム１６に示される反応によって調製すること
ができる。

【０１２３】 スキーム１７〜２０は、変数Ｗがピリジル部分として存在する本発明の化合物
の合成に有用な適宜置換されたアルデヒドの合成を示している。変数Ｗに他の複
素環部分を有するアルカノールの調製に使用される同様な合成計画は、当技術分
野において公知である。例えばスキーム２１は、対応するキノリンアルデヒドの
調製を示している。

【０１２４】 スキーム２２は、ＶがフェニルでありＷがイミダゾールである本発明の好まし
い実施形態の調製に有用な主要中間体の合成の一般的方法を示している。スキー
ム２３に示すように、このベンジルイミダゾール中間体にピペラジン部分を容易
に導入することができる。

【０１２５】

【化６１】

【０１２６】

【化６２】

【０１２７】

【化６３】

【０１２８】

【化６４】

【０１２９】

【化６５】

【０１３０】

【化６６】

【０１３１】

【化６７】

【０１３２】

【化６８】

【０１３３】

【化６９】

【０１３４】

【化７０】

【０１３５】

【化７１】

【０１３６】

【化７２】

【０１３７】

【化７３】

【０１３８】

【化７４】

【０１３９】

【化７５】

【０１４０】

【化７６】

【０１４１】

【化７７】

【０１４２】

【化７８】

【０１４３】

【化７９】

【０１４４】

【化８０】

【０１４５】

【化８１】

【０１４６】

【化８２】

【０１４７】

【化８３】

【０１４８】 本発明の化合物は、哺乳動物用、特にヒト用の医薬として有用である。これら
の化合物は、癌の治療に使用するために患者に投与することができる。本発明の
化合物を使用して治療が可能な癌の種類の例としては、限定するものではないが
、直腸結腸癌、膵臓外分泌腺癌、骨髄性白血病、および神経腫瘍が挙げられる。
このような腫瘍は、ｒａｓ遺伝子自体の突然変異、Ｒａｓ活性を調節可能なタン
パク質の突然変異（すなわち、ニューロフィブロミン（ＮＦ−１）、ｎｅｕ、ｓ
ｒｃ、ａｂｌ、ｌｃｋ、ｆｙｎ）、またはその他の機構によって生じる。

【０１４９】 本発明の化合物は、プレニル蛋白トランスフェラーゼと、癌遺伝子タンパク質
Ｒａｓのプレニル化とを阻害する。本発明の化合物は腫瘍血管形成を阻害し、そ
れによって腫瘍の増殖に影響を与える（Ｊ．ラック（Ｒａｋ）ら，Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５５：４５７５−４５８０（１９９５））。本発明の化合
物のこのような抗血管形成特性は、網膜血管新生と関連するある形態の視覚欠損
の治療にも有用となりうる。

【０１５０】 本発明の化合物は、他の遺伝子の発癌性突然変異の結果としてＲａｓ蛋白が異
常に活性化される（すなわち、発癌性形態にＲａｓ遺伝子自体は発癌性形態に変
異することによる活性化はおこらない）良性と悪性の両方の他の増殖性疾患の抑
制にも有用であり、前記阻害は、有効量の本発明の化合物をそのような治療の必
要な哺乳動物に投与することによって行われる。例えば、ＮＦ−１成分は、良性
の増殖性疾患である。

【０１５１】 本発明の化合物は、ある種のウイルス感染の治療、特にデルタ型肝炎および関
連ウイルスの治療にも有用となりうる（Ｊ．Ｓ．グレン（Ｇｌｅｎｎ）ら，Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ，２５６：１３３１−１３３３（１９９２））。

【０１５２】 本発明の化合物は、新たな脈管内膜形成を阻害することにより、経皮的冠動脈
形成術後の再狭窄の予防にも有用である（Ｃ．インドルフィ（Ｉｎｄｏｌｆｉ）
ら，Ｎａｔｕｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１：５４１−５４５（１９９５））。

【０１５３】 本発明の化合物は、多嚢胞性腎疾患の治療および予防にも有用となりうる（Ｄ
．Ｌ．シェフナー（Ｓｃｈａｆｆｎｅｒ）ら，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，１４２：１０５１−１０６０（１９９３）、な
らびにＢ．コーリー（Ｃｏｗｌｅｙ），Ｊｒ．ら，ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ
，２：Ａ３１６０（１９８８））。

【０１５４】 本発明の化合物は、真菌感染の治療にも有用となりうる。

【０１５５】 本発明の化合物は、血管平滑筋細胞の増殖阻害剤としても有用となる可能性が
あり、従って動脈硬化および糖尿病性血管病の予防および治療に有用となりうる
。

【０１５６】 本発明の化合物は、標準的な医薬上の実務に従って単独、あるいは医薬的に許
容される担体、賦形剤または希釈剤と組み合わせて医薬組成物として哺乳動物、
好ましくはヒトに投与することができる。本発明の化合物は、経口的に投与可能
であり、あるいは静脈投与、筋肉投与、腹腔内投与、皮下投与、直腸投与および
局所投与など非経口的に投与することも可能である。

【０１５７】 有効成分を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、水系
もしくは油系の懸濁液、分散性粉体もしくは粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセ
ル剤、またはシロップもしくはエリキシル剤などの経口用に適した剤形とするこ
とができる。経口投与用組成物は、医薬組成物の製造に関する技術分野で公知の
任意の方法に従って製造することができ、このような組成物は、医薬的に見た目
および風味が良い製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤
から成る群から選択される１種類以上の物質を含有することができる。錠剤は、
錠剤製造に好適な無毒性で医薬的に許容される賦形剤との混合によって有効成分
を含有する。これらの賦形剤としては、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈
剤；微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチもしく
はアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロ
リドンもしくはアラビアゴムなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸もしくはタルクなどの潤滑剤などを挙げることができる。錠剤はコーティ
ングしなくてもよいし、あるいは公知の方法によってコーティングを施して、薬
剤の不快な味を隠蔽したり、消化管での崩壊および吸収を遅延させ、それによっ
て比較的長期間にわたって作用を持続させることもできる。例えば、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性味
覚隠蔽材料、あるいはエチルセルロース、酢酸酪酸セルロースなどの時間遅延材
料を用いることができる。

【０１５８】 経口投与用製剤は、有効成分を例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもし
くはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混和した硬ゼラチンカプセルとして提供
することができるし、あるいは有効成分をポリエチレングリコールなどの水溶性
担体、またはラッカセイ油、流動パラフィン、またはオリーブ油などの油系ビヒ
クルと混和した軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。

【０１５９】 水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混和した形で活性材料を含
む。このような賦形剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、
ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアゴムなどの懸濁剤が挙
げられ；分散剤または湿潤剤としては、レシチンなどの天然ホスファチド、ある
いはポリオキシエチレンステアレートなどのアルキレンオキシドと脂肪酸との縮
合生成物、またはヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキシド
と長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、またはポリオキシエチレンソルビトー
ルモノオレエートなどのエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導
される部分エステルとの縮合生成物、またはポリエチレンソルビタンモノオレエ
ートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導され
る部分エステルとの縮合生成物を挙げることができる。水性懸濁液は、ｐ−ヒド
ロキシ安息香酸のエチルエステルまたはｎ−プロピルエステルなどの１種類以上
の保存剤、１種類以上の着色剤、１種類以上の香味剤、ショ糖、サッカリンもし
くはアスパルテームなどの１種類以上の甘味剤を含有してもよい。

【０１６０】 油性懸濁液は、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油などの植物
油または流動パラフィンなどの鉱油中に有効成分を懸濁させることで製剤するこ
とができる。油性懸濁液は、蜜蝋、固形パラフィンもしくはセチルアルコールな
どの増粘剤を含有していもよい。前述のような甘味剤や香味剤を加えて、風味の
良い経口製剤を得ることができる。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニ
ソールまたはα−トコフェロールなどの酸化防止剤を加えることで保存可能であ
る。

【０１６１】 水を加えることで水系懸濁液を調製する上で好適な分散性粉体および粒剤では
、有効成分を、分散剤もしくは湿展剤、懸濁剤および１種類以上の保存剤と混合
する。好適な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤の例としては、前述したものが
ある。甘味剤、香味剤および着色剤などのさらなる賦形剤が存在してもよい。こ
れらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで保存すること
ができる。

【０１６２】 本発明の医薬組成物は、水中油型乳濁液の形態にすることもできる。油相は、
オリーブ油やラッカセイ油などの植物油または流動パラフィンなどの鉱油、ある
いはそれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤としては、大豆レシチン
などの天然ホスファチド、ならびにソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸とヘ
キシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、ならびにポリオ
キシエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと前記部分エ
ステルとの縮合生成物を挙げることができる。乳濁液はさらに、甘味剤、香味剤
、保存剤および酸化防止剤を含有してもよい。

【０１６３】 シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソ
ルビトールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。このよう
な製剤は、粘滑剤、保存剤、香味剤および着色剤ならびに酸化防止剤を含有して
もよい。

【０１６４】 本発明の医薬組成物は、無菌の注射用水性液剤の形態とすることができる。使
用することができる許容される賦形剤および溶媒としては特に、水、リンガー液
および等張性塩化ナトリウム溶液がある。

【０１６５】 無菌注射製剤は、有効成分を油相に溶解させた無菌注射用水中油型マイクロエ
マルションであってもよい。例えば、有効成分を最初に大豆油およびレシチンの
混合物に溶解することができる。次に、その油溶液を水とグリセリンの混合液に
入れ、処理を施して、マイクロエマルションを形成する。

【０１６６】 注射液またはマイクロエマルションは、局所大量注射によって患者の血流中に
送り込むことができる。あるいは、本発明の化合物の血液循環濃度を一定に維持
するような形で、液剤もしくはマイクロエマルションを投与するのが好都合な場
合がある。そのような一定濃度を維持するため、連続静脈投与装置を利用するこ
とができる。そのような装置の例としては、デルテック（Ｄｅｌｔｅｃ）ＣＡＤ
Ｄ−ＰＬＵＳ（商標）５４００型静脈ポンプが挙げられる。

【０１６７】 本発明の医薬組成物は、筋肉投与および皮下投与用の無菌の注射用水性懸濁液
または油性懸濁液の形態とすることができる。この懸濁液は、上記の好適な分散
剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知の方法に従って製剤することができ
る。無菌の注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液のような、無毒性
で非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中での無菌の注射用溶液もしくは懸
濁液とすることもできる。さらに、溶媒または懸濁ビヒクルとして、無菌の固定
油が従来方法で使用される。このためには、合成モノグリセリドまたはジグリセ
リドなどの任意の混合固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪
酸を注射剤の調製に使用することができる。

【０１６８】 式Ａの化合物は、薬剤の直腸投与用の坐剤の形で投与することもできる。これ
らの組成物は、常温では固体であるが直腸温では液体となるため直腸で融解して
薬剤を放出する好適な無刺激性賦形剤と、該薬剤とを混和することで製剤するこ
とができる。このような材料としては、カカオ脂、グリセリン化ゼラチン、硬化
植物油、ならびに種々の分子量のポリエチレングリコール類とポリエチレングリ
コールの脂肪酸エステルとの混合物が挙げられる。

【０１６９】 局所用には、式Ａの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸
濁液などが使用される（この投与法に関して、局所投与には含嗽液およびうがい
剤が含まれる）。

【０１７０】 本発明の化合物は、好適な経鼻ビヒクルおよび投与機器の局所使用を介して経
鼻製剤で投与することができるか、あるいは当業者には公知の経皮膏薬の形を用
いた経皮経路を介して投与することができる。経皮経路系の形で投与する場合に
は当然のことながら、薬剤投与は、投与計画を通じて断続的ではなく連続的とな
る。

【０１７１】 本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を
含む製品、ならびに、所定量での所定の成分の組み合わせによって直接的または
間接的に得られる任意の製品を包含する。

【０１７２】 本発明による化合物をヒト患者に投与する場合、１日用量は処方医が決定する
のが普通であり、その用量は通常、個々の患者の年齢、体重、性別および応答や
、患者の症状の重度に応じて変動する。

【０１７３】 一つの投与例においては、好適な量の化合物を、癌治療を受ける哺乳動物に投
与する。投与は、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約６０ｍｇ／ｋｇ体重、
好ましくは１日当たり０．５ｍｇ／ｋｇ体重〜約４０ｍｇ／ｋｇ体重の量で行わ
れる。

【０１７４】 本発明の化合物は、治療の対象となる状態に対して特に有用であるとして選択
される他の公知の治療薬と同時投与することもできる。例えば本発明の化合物は
、治療の対象となる状態に対して特に有用であるとして選択される他の公知の癌
治療剤と同時投与することもできる。そのような治療薬の組み合わせの例として
は、本発明のファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害剤と抗新生物薬の組み合
わせが挙げられる。そのような抗新生物薬とファルネシル蛋白トランスフェラー
ゼ阻害剤の組み合わせは、放射線療法および外科手術のような他の癌および／ま
たは腫瘍の治療方法と組み合わせて用いることができることも明らかである。

【０１７５】 一般に、抗新生物薬の例としては、微小管安定化剤（例えば、パクリタクセル
（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）（タキソール（Ｔａｘｏｌ）（登録商標）とも呼ばれ
る）、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）（タキソテル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）
（登録商標）とも呼ばれる）、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）Ａ、エポチ
ロンＢ、デソキシエポチロンＡ、デソキシエポチロンＢまたはそれらの誘導体）
；微小管破壊剤；アルキル化剤、代謝拮抗剤；エピドフィロトキシン（ｅｐｉｄ
ｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）；抗新生物酵素；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカ
ルバジン；ミトキサントロン；白金配位錯体；生理応答調節剤および成長阻害剤
；ホルモン性／抗ホルモン性治療薬および造血成長因子が挙げられる。

【０１７６】 抗新生物薬の種類としては、例えばアントラサイクリン系薬剤、ビンカ系薬剤
、マイトマイシン類、ブレオマイシン類、細胞毒性ヌクレオシド類、タキサン類
、エポチロン類、ディスコダーモライド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）、プ
レリジン系薬剤、ジイネン類（ｄｉｙｎｅｎｅ）およびポドフィロトキシン類な
どが挙げられる。これらの種類の中で特に有用なものとしては例えば、ドキソル
ビシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキセー
ト、メトプテリン、ジクロロメトトレキセート、マイトマイシンＣ、ポルフィロ
マイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シト
シンアラビノシド、ポドフィロトキシンまたはエトポシド、リン酸エトポシドも
しくはテニポシドなどのポドフィロトキシン誘導体、メルファラン、ビンブラス
チン、ビンクリスチン、ロイロシジン（ｌｅｕｒｏｓｉｄｉｎｅ）、ビンデシン
、ロイロシン、パクリタクセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）などがある。他の有用
な抗新生物薬としては、エストラムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、シ
クロフォスファミド、ブレオマイシン、タモキシフェン、イホスファミド、メル
ファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキサート（
ｉｄａｔｒｅｘａｔｅ）、トリメトレキサート、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギ
ナーゼ、カンプトテシン、ＣＰＴ−１１、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、
アラ−Ｃ（ａｒａ−Ｃ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、フルタ
ミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、
インターフェロン類およびインターロイキン類などが挙げられる。

【０１７７】 好ましい種類の抗新生物薬はタキサン類であり、好ましい抗新生物薬はパクリ
タクセルである。

【０１７８】 外部照射光からまたは微小な放射能源の埋め込みによって加えられるＸ線また
はγ線などの放射線療法も、本発明のファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害
剤単独と併用して、癌治療を行うことができる。

【０１７９】 さらに、本発明の化合物は、１９９７年１０月２３日公開のＷＯ９７／３８６
９７号（この記載内容を本明細書に引用する）に記載のように、放射線増感剤と
して有用なものとなり得る。

【０１８０】 本発明の化合物は、細胞表面の成長因子受容体を核信号に連結して細胞増殖を
開始するシグナル経路の一部についての他の阻害剤と組み合わせても有用なもの
ともなり得る。従って、本発明の化合物を、Ｒａｆ拮抗薬活性を有する化合物と
組み合わせて使用することができる。本発明の化合物は、ゲラニルゲラニル蛋白
トランスフェラーゼＩ型の選択的阻害剤である化合物、ファルネシル蛋白トラン
スフェラーゼの選択的阻害剤である化合物、および／またはゲラニルゲラニル蛋
白トランスフェラーゼＩ型およびファルネシル蛋白トランスフェラーゼの二重阻
害剤である化合物と同時投与することもできる。このような選択的阻害剤または
二重阻害剤は、ファルネシル蛋白トランスフェラーゼのＣＡＡＸ含有タンパク質
基剤の結合と拮抗する阻害剤でもよいし、あるいはプレニルピロリン酸の拮抗阻
害剤であってもよい。

【０１８１】 特に、米国特許出願０８／２５４，２２８号および０８／４３５，０４７号の
ような特許および刊行物に開示の化合物は、本発明の組成物のファルネシルピロ
リン酸拮抗阻害剤成分として有用なものとなり得る。これらの特許および刊行物
の記載内容を本明細書に引用する。

【０１８２】 ２種類以上のタンパク質基質拮抗阻害剤と１種類のプレニルピロリン酸拮抗阻
害剤とを、同時もしくは順次またはいずれかの順序で投与する段階を有する本発
明の方法を実施するにおいて、そのような投与は、経口投与、あるいは静脈投与
、筋肉投与、腹腔内投与、皮下投与、直腸投与、および局所投与などの非経口投
与で行うことができる。このような投与は経口投与とすることが好ましい。この
ような投与は経口投与で同時投与とすることがより好ましい。タンパク質基質拮
抗阻害剤とプレニルピロリン酸拮抗阻害剤とを順次投与する場合、それぞれの投
与は、同一の方法または異なる方法で行うことができる。

【０１８３】 本発明の化合物は、１９９８年４月６日出願の米国特許出願０９／０５５４８
７号（この記載内容を本明細書に引用する）に記載のような癌治療用のインテグ
リン拮抗薬との併用に有用なものとなり得る。

【０１８４】 本明細書で使用される場合、インテグリン拮抗薬という用語は、血管形成の調
節または腫瘍細胞の増殖および侵襲性に関与するインテグリンに対する生理的リ
ガンドの結合を選択的に拮抗、阻害または妨害する化合物を指す。詳細にはこの
用語は、αｖβ３インテグリンに対する生理的リガンドの結合を選択的に拮抗、
阻害または妨害する化合物；αｖβ５インテグリンに対する生理的リガンドの結
合に選択的に拮抗、阻害または妨害する化合物；αｖβ３インテグリンとαｖβ
５インテグリンの両方に対する生理的リガンドの結合を拮抗、阻害または妨害す
る化合物；あるいは毛細管内皮細胞で発現される特定のインテグリンの活性を拮
抗、阻害または妨害する化合物を指す。この用語は、αｖβ６、αｖβ８、α１
β１、α２β１、α５β１、α６β１、およびα６β４インテグリンの拮抗薬も
指す。この用語は、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２
β１、α５β１、α６β１、およびα６β４インテグリンのいずれかの組み合わ
せの拮抗薬も指す。本発明の化合物はまた、脈管形成を阻害することで腫瘍細胞
の成長および侵襲性を阻害する他の薬剤との併用でも有用となる可能性もあり、
このような薬剤としてはアンギオスタチンおよびエンドスタチンなどが挙げられ
るが、これらに限定されるものではない。

【０１８５】 同様に、本発明の化合物は、ＮＦ−１、再狭窄、多嚢胞性腎疾患、デルタ型肝
炎ウィルスおよび関連ウィルスの感染、ならびに真菌感染の治療および予防にお
いて有効な薬剤と組み合わせると有用なものとなり得る。

【０１８６】 固定用量として製剤する場合、このような併用製剤では、本発明の組み合わせ
を後述の用量範囲内で用い、他の医薬活性剤をその承認された用量範囲内で用い
る。複数薬剤併用製剤が不適切である場合には、別法として、本発明の組み合わ
せを、公知の医薬的に許容される薬剤とともに順次使用することができる。

【０１８７】 実施例 実施例は、本発明についての理解をさらに深めるためのものである。特定の使
用材料、化学種および条件は、本発明をさらに詳細に説明するためのものであっ
て、本発明の妥当な範囲を制限するものでない。

【０１８８】 実施例１ １−（４−シアノベンジル）−５−クロロメチルイミダゾールＨＣｌ塩の調製 段階１：４−シアノベンジルアミンの調製 方法１（塩酸塩）：７２リットル容器に１９０プルーフエタノール（１４．４
Ｌ）を加え、さらに臭化４−シアノベンジル（２．９８ｋｇ）とＨＭＴＡ（２．
１８ｋｇ）を周囲温度で加えた。この混合物を約７２〜７５℃まで約６０分間加
熱した。加熱によって溶液の粘度が上昇し、撹拌を容易にするためにさらにエタ
ノール（１．０Ｌ）を加えた。このバッチを約７２〜７５℃で約３０分間熟成さ
せた。

【０１８９】 約６０分間かけてこの混合物を約２０℃まで冷却し、次に約４時間かけてこの
スラリーにＨＣｌガス（２．２０ｋｇ）をパージすると、この間に温度が約６５
℃まで上昇した。混合物を約７０〜７２℃まで加熱し、約１時間熟成させた。得
られたスラリーを約３０℃まで冷却し、約３０分間かけて酢酸エチル（２２．３
Ｌ）を加えた。得られたスラリーを約４０分間で約−５℃まで冷却し、約−３〜
約−５℃で約３０分間維持した。混合物をろ過し、得られた結晶質固体を冷酢酸
エチル（３×３Ｌ）で洗浄した。得られた固体をＮ_２気流下で約１時間乾燥させ
た後、水（５．５Ｌ）の入った５０リットル容器に入れた。内部温度を約３０℃
より低温に維持しながら、５０％のＮａＯＨ（４．０ｋｇ）でｐＨを約１０〜１
０．５に調整した。約２５℃において、塩化メチレン（２．８Ｌ）を加え、約１
５分間撹拌を続けた。層を分離させ、下部の有機層を除去した。水層を塩化メチ
レン（２×２．２Ｌ）で抽出した。これらの有機層を合わせたもの炭酸カリウム
（６５０ｇ）で乾燥させた。ろ過によって炭酸塩を除去し、約２５℃でろ液を減
圧濃縮して、黄色油状物質の遊離塩基を得た。

【０１９０】 エタノール（１．８Ｌ）を使用してこの油状物質を５０リットル容器に移した
。約２５℃で酢酸エチル（４．１Ｌ）を加えた。得られた溶液を約１５℃に冷却
し、バッチ温度を約４０℃より低温に維持しながらＨＣｌガス（６００ｇ）を約
３時間かけて加えた。約２０〜２５℃において、得られたスラリーに酢酸エチル
（５．８Ｌ）を加え、続いて約１時間かけて約−５℃まで冷却した。スラリーを
約−５℃で約１時間熟成させた後、ろ過を行って固形分を単離した。得られたケ
ーキをＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（９：１ｖ／ｖ）の冷却した混合物（１×３．８Ｌ
）で洗浄した後、さらにケーキを冷ＥｔＯＡｃ（２×３．８Ｌ）で洗浄した。得
られた固形分を約２５℃で減圧乾燥して、上記表題化合物を得た。

【０１９１】

【化８４】

【０１９２】 方法２（リン酸塩）：２２Ｌフラスコ内で加熱および冷却を行って約４８〜５
３℃に維持しながら、臭化シアノベンジルと３．５ＬのＥｔＯＨからなるスラリ
ーに撹拌しながら、ＨＭＴＡと２．５ＬのＥｔＯＨからなるスラリーを約３０分
間〜約６０分間かけて徐々に加えた（わずかな発熱）。次に１．０ＬのＥｔＯＨ
を使用してＨＭＴＡを完全に反応混合物に移した。反応混合物を約６８〜７３℃
に加熱し、約６８〜７３℃で約９０分間維持した。反応混合物は、撹拌を止める
と急速に沈殿する粒子上沈殿物を含むスラリーであった。

【０１９３】 この混合物を約５０℃〜約５５℃の温度まで冷却した。この混合物にプロピオ
ン酸を加え、混合物を加熱して約５０℃〜約５５℃の温度で維持した。約６５℃
より低温に反応混合物を維持しながら、約５分間〜約１０分間かけてリン酸を少
しずつ加えると、沈殿を含有する混合物が形成された。次にこの混合物を約３０
分間かけて約６５℃〜約７０℃までゆっくりと加熱し、約６５℃〜約７０℃で約
３０分間維持した。次に混合物を約１時間かけて約２０〜２５℃までゆっくりと
冷却し、約２０〜２５℃で約１時間熟成させた。

【０１９４】 次に反応スラリーをろ過した。得られたろ過ケーキを１回当り２．５ＬのＥｔ
ＯＨで４回洗浄した。次にろ過ケーキを１回当り３００ｍＬの水で５回洗浄した
。最後にろ過ケーキをＭｅＣＮ（各１．０Ｌ）で２回洗浄し、上記化合物を得た
。

【０１９５】 段階２：１−（４−シアノベンジル）−２−メルカプト−５−ヒドロキシメチ
ルイミダゾールの調製 ７％の水を含有するアセトニトリル（５０ｍＬ）を２５０ｍＬ丸底フラスコに
加えた。次に、段階１で記載したアミンリン酸塩（１２．４９ｇ）をこのフラス
コに加えた。続いて、チオシアン酸カリウム（６．０４ｇ）とジヒドロキシアセ
トン（５．６１ｇ）を加えた。最後にプロピオン酸（１０．０ｍＬ）を加えた。
アセトニトリル／水（９３：７）（２５ｍＬ）をでフラスコの側面を洗い落した
。次にこの混合物を６０℃に加熱して約３０分間維持し、続いて１％チオイミダ
ゾールを種晶として加えた。次にこの混合物を６０℃で約１．５〜約２時間熟成
させた。次に、混合物を７０℃に加熱し、２時間熟成させた。次に混合物の温度
を室温まで冷却し、終夜熟成させた。減圧ろ過によってチオイミダゾール生成物
を得た。このろ過ケーキを、ろ液がほぼ無色となるまでアセトニトリル（各回２
５ｍＬ）で４回洗浄した。次にろ過ケーキを水（各回約２５〜５０）で３回洗浄
し、減圧乾燥して、上記化合物を得た。

【０１９６】 段階３：１−（４−シアノベンジル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾールの
調製 冷却／加熱ジャケットとガラス製撹拌装置（Ｌａｂ−Ｍａｘ）を取付けた１Ｌ
フラスコに、２５℃の水（２００ｍＬ）を入れた。段階２に記載のチオイミダゾ
ール（９０．２７ｇ）を加え、続いて酢酸（１２０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加
えると、淡ピンク色のスラリーとなった。反応混合物を１０分間かけて４０℃ま
で加熱した。温度を３５〜４５℃に維持しながら、自動ポンプを使用して過酸化
水素（９０．０ｇ）を２時間かけてゆっくりと加えた。温度を２５℃まで下げて
、溶液を１時間熟成させた。

【０１９７】 溶液を２０℃まで冷却し、２５℃より低温になるように維持しながら２０％の
Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（２５ｍＬ）をゆっくりと加えて反応を停止させた。得られ
た溶液を、焼結ガラス漏斗内にＳｏｌｋａＦｌｏｋ（１．９ｇ）の層の上にＤＡ
ＲＣＯ Ｇ−６０（９．０ｇ）層を形成したものでろ過した。この層を２５ｍＬ
の１０％酢酸水溶液で洗浄した。

【０１９８】 ろ液を合わせたものを１５℃に冷却し、温度が２５℃より低温になるように維
持しながら、ｐＨが９．３となるまで２５％アンモニア水溶液を３０分間かけて
加えた。得られた黄色スラリーを２３℃（室温）で終夜熟成させた。減圧ろ過に
よって固形分を単離した。得られたケーキ（未乾燥時体積は１００ｍＬ）を２×
２５０ｍＬの５％アンモニア（２５％）水溶液で洗浄し、さらに１００ｍＬの酢
酸エチルで洗浄した。この未乾燥ケーキを減圧／Ｎ_２気流下で乾燥し、上記表題
化合物を得た。

【０１９９】

【化８５】

【０２００】 段階４：１−（４−シアノベンジル）−５−クロロメチルイミダゾールＨＣｌ
塩の調製 方法１：上記段階３に記載の１−（４−シアノベンジル）−５−ヒドロキシメ
チルイミダゾール（１．０ｋｇ）を２２℃のＤＭＦ（４．８Ｌ）と混合してスラ
リーを形成し、次に−５℃に冷却した。塩化チオニル（３９０ｍＬ）を６０分間
かけて滴下し、この間温度は最大で９℃まで上昇した。溶液はほぼ均一となり、
その後生成物が溶液から沈殿し始めた。このスラリーを２６℃まで加温し、１時
間熟成させた。

【０２０１】 次にこのスラリーを５℃まで冷却し、２−プロパノール（１２０ｍＬ）を滴下
し、続いて酢酸エチル（４．８Ｌ）を加えた。得られたスラリーを５℃で１時間
熟成させた後で、固形分を単離し、冷酢酸エチル（３×１Ｌ）で洗浄した。生成
物を４０℃で終夜減圧乾燥して上記表題化合物を得た。

【０２０２】

【化８６】

【０２０３】 方法２：乾燥アセトニトリル（３．２Ｌ、１５Ｌ／ｋｇヒドロキシメチルイミ
ダゾール）の氷冷溶液に、９９％の塩化オキサリル（１０１ｍＬ、１．１５ｍｏ
ｌ、１．１５当量）を加え、次に乾燥ＤＭＦ（１７８ｍＬ、２．３０ｍｏｌ、２
．３０当量）を加えると、この時気体が激しい発生が観察された。ＤＭＦの添加
後に約５〜１０分間撹拌した後、上記段階３に記載の固体ヒドロキシメチルイミ
ダゾール（２１３ｇ、１．００ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加後に、内部温
度は約２３℃〜約２５℃の温度まで上昇させ、約１〜３時間撹拌した。得られた
混合物をろ過した後、乾燥アセトニトリルで洗浄した（４００ｍＬで置換洗浄、
５５０ｍＬでスラリー洗浄、さらに４００ｍＬで置換洗浄）。外因性のＨ_２Ｏに
よる塩化物の加水分解を防止するために、ろ過および洗浄中はこの固形分をＮ_２ 雰囲気下に維持した。これによって、結晶の形態のクロロメチルイミダゾール塩
酸塩を得た。

【０２０４】

【化８７】

【０２０５】 方法３：乾燥ＤＭＦ（１７８ｍＬ、２．３０ｍｏｌ、２．３０当量）を含有す
る乾燥アセトニトリル（２．５６Ｌ、１２Ｌ／ｋｇヒドロキシメチルイミダゾー
ル）の氷冷溶液に、塩化オキサリル（１０１ｍＬ、１．１５ｍｏｌ、１．１５当
量）を加えた。試薬容器内のこの不均一混合物を、前述の段階３で記載したヒド
ロキシメチルイミダゾール（２１３ｇ、１．００ｍｏｌ）と乾燥アセトニトリル
（１．７Ｌ、８Ｌ／ｋｇヒドロキシメチルイミダゾール）の混合物に加えた。さ
らに乾燥アセトニトリル（１．１〜２．３Ｌ、５〜１１Ｌ／ｋｇヒドロキシメチ
ルイミダゾール）を試薬容器内に残留する固体のビルスマイヤー（Ｖｉｌｓｍｅ
ｉｅｒ）試薬に加えた。こうしてほぼ均一になって溶液をＴ_ｉ≦＋６℃で反応容
器に移した。反応容器温度を約２３℃〜約２５℃の温度まで加熱し、約１〜３時
間撹拌した。次に混合物を０℃まで冷却し、１時間熟成させた。得られた固形物
をろ過し、乾燥氷冷アセトニトリルで洗浄した（４００ｍＬで置換洗浄、５５０
ｍＬでスラリー洗浄、さらに４００ｍＬで置換洗浄）。外因性のＨ_２Ｏによる塩
化物の加水分解を防止するために、ろ過および洗浄中はこの固形分をＮ_２雰囲気
下に維持した。これによって、結晶の形態のクロロメチルイミダゾール塩酸塩を
得た。

【０２０６】 実施例２ １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラ
ジン 段階１：１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチルピペラ
ジン−４−カルボン酸ベンジルエステル 実施例１に記載されるように調製した１−（４’−シアノベンジル）−５−ク
ロロメチルイミダゾール（７．４５ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（
２２．４ｍｍｏｌ）とを含有するアセトニトリル溶液に、１−ピペラジンカルボ
ン酸１−ベンジル（１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を８０℃で４．０時
間撹拌した。生成物をシリカカラムで精製した後に単離した。

【０２０７】

【化８８】

【０２０８】 段階２：１−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル
］ピペラジン 段階１の生成物（６．１７ｍｍｏｌ）無水エタノールに溶解した後、１０％Ｐ
ｄ／Ｃ触媒を加え、大気圧の水素を加えた。ろ過助剤を使用してろ過して触媒を
除去し、減圧下で溶媒を除去して生成物を単離した。

【０２０９】

【化８９】

【０２１０】 実施例３ １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジ
ン−４−カルボン酸−（２，６−ジメチル）シクロヘキシルメチルエステル 段階１： ２，６−ジメチルシクロヘキサンメチル−（４−ニトロフェニル）
カーボネート ４−ニトロフェニルクロロホルメート（７．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：アセト
ニトリル（７：１、１０ｍＬ）溶液を、２，６−ジメチルシクロヘキサンメタノ
ール（７．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：アセトニトリル（７：１、２０ｍＬ）溶液
に２５℃で加え、次に、０．２５時間攪拌した。次に、ピリジン（７．９６ｍｍ
ｏｌ）を４分間で滴下した。２５℃で２時間にわたって攪拌し、次に、反応を酢
酸エチルで希釈し、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、次に、蒸発させた。

【０２１１】

【化９０】

【０２１２】 段階２： １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル
］ピペラジン−４−カルボン酸−（２，６−ジメチル）シクロヘキシルメチルエ
ステル 段階１からの生成物（１．０６ｍｍｏｌ）、および実施例２、段階２に記載の
ように調製した１−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチ
ル］ピペラジン（０．７６ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させ、次に、ジイソプロピ
ルエチルアミン（２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。生成物を分取ＨＰＬＣによって
単離し、キラルカラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＡＤ）でさらに精製した。 両方の鏡像異性体のＨＩ−ＲＥＳ ＦＡＢ−ＭＳ：

【０２１３】

【化９１】

【０２１４】 実施例４ １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジ
ン−４−カルボン酸−（３，３，５，５−テトラメチル）シクロヘキシルエステ
ル 段階１： （３，３，５，５−テトラメチル）−１−シクロヘキシル−（４’
−ニトロフェニル）カーボネート ３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサノール（６．４０ｍｍｏｌ）、４
−ニトロフェニルクロロホルメート（７．０４ｍｍｏｌ）およびピリジン（７．
０４ｍｍｏｌ）で出発して、前記の実施例３、段階１において記載したように表
題化合物を調製した。

【０２１５】

【化９２】

【０２１６】 段階２： １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル
］ピペラジン−４−カルボン酸−（３，３，５，５−テトラメチル）シクロヘキ
シルエステル 実施例２、段階２において記載したように調製した１−［１−（４’−シアノ
ベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジン（０．３５ｍｍｏｌ）、お
よび段階１からの生成物（０．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタンおよびジイソプ
ロピルエチルアミン（０．８４ｍｍｏｌ）に溶解させ、２５℃で１８時間攪拌し
た。分取ＨＰＬＣ、次に凍結乾燥によって、生成物を単離した。

【０２１７】

【化９３】

【０２１８】 実施例５ １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジ
ン−４−カルボン酸−（３，３−ジメチル）シクロヘキシルエステル 段階１： （３，３−ジメチル）シクロヘキサン−（４−ニトロフェニル）カ
ーボネート ３，３−ジメチルシクロヘキサノール（１．０７ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェ
ニルクロロホルメート（１．１８ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．１８ｍｍｏｌ
）で出発して、実施例５、段階１の化合物を前記の実施例３、段階１に記載した
ように調製した。

【０２１９】

【化９４】

【０２２０】 段階２： １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル
］ピペラジン−４−カルボン酸−（３，３−ジメチル）シクロヘキシルエステル 実施例２、段階２において記載したように調製した１−［１−（４’−シアノ
ベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジン（０．３２ｍｍｏｌ）、お
よび実施例４、段階１からの生成物（０．３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタンおよ
びジイソプロピルエチルアミン（０．８４ｍｍｏｌ）に溶解させ、２５℃で１８
時間攪拌した。分取ＨＰＬＣ、次に凍結乾燥によって、生成物を単離した。

【０２２１】

【化９５】

【０２２２】 実施例６ （Ｒ，Ｓ）１−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル
］ピペラジン−３−オン−｛４−［２−（１，３，３−トリメチルシクロヘキサ
ン）−１−エチル］｝、１−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−
イルメチル］ピペラジン−３−オン−｛４−［２−（１（Ｓ），３，３−トリメ
チルシクロヘキサン）−１−エチル］｝および１−［１−（４’−シアノベンジ
ル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジン−３−オン−｛４−［２−（１（
Ｒ），３，３−トリメチルシクロヘキサン）−１−エチル］｝ 段階１： ２−（１，３，３−トリメチル−１−シクロヘキシル）酢酸 ３，５，５−トリメチル−シクロヘキサ−２−エン−１−オール（２８．５ｍ
ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジアセタール（３４ｍｍｏｌ）を
、窒素雰囲気中でＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用して、留出物が採集されなく
なるまで２００℃に加熱した。粗シクロヘキセンジメチルアミドをシリカカラム
で精製し、次に、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒で水素化して、シクロヘキシルジメチルア
ミドを得た。次に、そのシクロヘキシルジメチルアミドを１０Ｎ ＨＣｌ中で３
０時間還流することによって加水分解した。次に、反応を水で希釈し、ジクロロ
メタンで洗浄した。有機層を希炭酸水素ナトリウムで洗浄し、次に、水性層を希
ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸
発させた。

【０２２３】

【化９６】

【０２２４】 段階２： ２−（１，３，３−トリメチル−１−シクロヘキシル）アセトアミ
ド 段階１からの生成物（６．１９ｍｍｏｌ）をトルエンおよび塩化チオニル（１
８．６ｍｍｏｌ）中で０．２５時間還流し、濃縮乾固し、次に、さらに０．２５
時間にわたって再度処理した。次に、得られた２−（１，３，３−トリメチル−
１−シクロヘキシル）アセチルクロリドを、ジオキサンに溶解させ、０℃におい
てアンモニア飽和ジオキサン溶液に加え、０．５時間攪拌した。ジオキサンを減
圧下に除去し、水および酢酸エチルで分配した。有機層を除去し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下に除去した。

【０２２５】

【化９７】

【０２２６】 段階３： １−アミノ−２−（１，３，３−トリメチル−１−シクロヘキシル
）エタン 段階２からの生成物（５．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ溶液として、ＲＥＤ−Ａｌ（
２０ｍｍｏｌ）の還流ＴＨＦ溶液に０．１時間で加え、還流を２．５時間継続し
た。次に、反応を０℃に冷却し、酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液で停止し
、次に、これを２５℃で１８時間攪拌した。反応を酢酸エチルで希釈し、水およ
び飽和塩化ナトリウムで連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた
。

【０２２７】

【化９８】

【０２２８】 段階４： Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ’−［２−（１，
３，３−トリメチル−１−シクロヘキシル）エチル］ジアミノエタン Ｏｒｇ． Ｐｒｅｐ． Ｐｒｏｃ．，Ｉｎｔ．，２５（４），４５７−４６１
，１９９３に記載のように、段階３からの生成物（４．１４ｍｍｏｌ）をＮ−ｂ
ｏｃグリシンアルデヒド（１２．４２ｍｍｏｌ）と反応させた。従って、１−ア
ミノ−２−（１，３，３−トリメチル−１−シクロヘキシル）エタン、Ｎ−ｂｏ
ｃグリシンアルデヒドおよび酢酸ナトリウム（８．２８ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの
ＭｅＯＨに溶解させた。酢酸（４．１４ｍｍｏｌ）、次に１０％Ｐｄ／Ｃを加え
、その混合物をＨ_２雰囲気下に置き、一晩攪拌した。次に、その混合物を濾過し
、メタノールを真空除去し、残渣を塩化メチレンに溶解させた。有機溶液をＫＨ
ＳＯ_４で洗浄し、乾燥し、真空濃縮した。次に、残渣を２０ｍＬの希クエン酸で
希釈し、一晩攪拌し、その混合物をＥｔＯＡｃで洗浄した。水性層をＮＨ_４ＯＨ
で塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。濃縮して表題化合物を得た。

【０２２９】

【化９９】

【０２３０】 段階５： １−［２−（１，３，３−トリメチル−１−シクロヘキシル）エチ
ル］ピペラジン−１−オン 酢酸エチル中の段階４からの生成物（０．６１ｍｍｏｌ）に、炭酸ナトリウム
の５％溶液、次に、２−ブロモアセチルブロミド（１．２２ｍｍｏｌ）を０℃で
加えた。この混合物を０．７５時間攪拌し、次に、水性層を除去し、追加の酢酸
エチルで洗浄した。有機層を合わし、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、蒸発させた。次に、得られたアシル化生成物をＤＭＦに溶解させ
、固体炭酸セシウム（１．４６ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で１８時間加熱した
。反応を水と酢酸エチルの間に分配し、次に、有機層をＫＨＳＯ_４、ＮａＨＣＯ _３ 、ＮａＣｌで連続して洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。次
に、残渣をジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌで２．０時間処理した。

【０２３１】

【化１００】

【０２３２】 段階６： （Ｒ，Ｓ）１−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−
イルメチル］ピペラジン−３−オン｛４−［２−（１，３，３−トリメチルシク
ロヘキサン）−１−エチル］｝、１−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾ
ル−５−イルメチル］ピペラジン−３−オン｛４−［２−（１（Ｓ），３，３−
トリメチルシクロヘキサン）−１−エチル］｝および１−［１−（４’−シアノ
ベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジン−３−オン−｛４−［２−
（１（Ｒ），３，３−トリメチルシクロヘキサン）−１−エチル］｝ 段階５からの生成物（０．３８ｍｍｏｌ）および１−（４’−シアノベンジル
）−５−クロロメチルイミダゾール（実施例１に記載のように調製）（０．３６
ｍｍｏｌ）を、アセトニトリルおよびジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍｍ
ｏｌ）に溶解し、８０℃で１８時間加熱した。反応を分取ＨＰＬＣによって精製
して、鏡像異性体混合物を得た。純粋異性体をキラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａ
ｋ ＡＤ、２５０ｘ４．６ｍｍ、溶媒Ａ＝０．１％ＤＩＥＡ／ヘキサン、溶媒Ｂ
＝９５％エタノール。イソクラチック（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）溶離：Ａ／Ｂ ６
５／３５）で分離し、凍結乾燥によって単離した。 各異性体のＨＩ−ＲＥＳ ＦＡＢ ＭＳ：計算値：４４８．３０７１；実測値：
４４８．３０７２。

【０２３３】 実施例７ １−（１−（４−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル）−４−（３
，３−ジメチルシクロヘキシルオキシカルボニル）−（シス）−２，６−ジメチ
ルピペラジン 段階１： （シス）２，６−ジメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ルピペラジン （シス）２，６−ジメチルピペラジン（１０ｇｍ、０．０８７６ｍｏｌ）およ
びジクロロメタン（２００ｍＬ）を丸底フラスコに入れた。その溶液を氷／水浴
で５℃に冷却し、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカー
ボネート（１７．２１ｇｍ、０．０７８８ｍｏｌ）を滴下した。滴下した後に、
反応を室温に昇温し、水（５０ｍＬ）で希釈し、追加の水（２ｘ５０ｍＬ）で洗
浄した。次に、塩化メチレン層をクエン酸の１０％溶液（２００ｍＬ）で洗浄し
、クエン酸層を追加の塩化メチレン（５０ｍＬ）で洗浄した。次に、クエン酸層
を過剰の濃水酸化アンモニウムで塩基性にし、その塩基性混合物をクロロホルム
（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２ｘ２５ｍＬ）、ブライ
ン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を真空除去して、
（シス）２，６−ジメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン
を得た。

【０２３４】

【化１０１】 該生成物をさらに精製せずに使用した。

【０２３５】 段階２： １−（１−（４−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル）
−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−（シス）２，６−ジメチルピペ
ラジン １−（４−シアノベンジル）−５−ホルミルイミダゾール（５０ｍｇ、０．２
ｍｍｏｌ）を、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（８７．３ｕＬ、０．３ｍｍｏ
ｌ）およびテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）と一緒に、丸底フラスコに入れた
。反応を１時間攪拌した。ナトリウムシアノボロハイドライド（１４．０ｍｇ、
０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で１８時間攪拌した。反応をメタノール／
水（３ｍＬ／１ｍＬ）で希釈し、その混合物をＡｃｒｏｄｉｓｃ ０．４５ｕｍ
フィルターで濾過した。次に、濾液を高圧液体クロマトグラフィーカラムに通し
た。所望の画分を採集し、濃縮し、凍結乾燥して、１−（１−（４−シアノベン
ジル）イミダゾル−５−イルメチル）−４−（（シス）２，６−ジメチル−ｔｅ
ｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジンジトリフルオロ酢酸塩を得た。

【０２３６】

【化１０２】

【０２３７】 段階３： １−（１−（４−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル）
−（シス）２，６−ジメチルピペラジン 段階２に記載のように調製した１−（１−（４−シアノベンジル）イミダゾル
−５−イルメチル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−（シス）２
，６−ジメチルピペラジン（３２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、１．０Ｎ ジオ
キサン／ＨＣｌ（２．０ｍＬ）と一緒に丸底フラスコに入れた。２．５時間後、
ＨＰＬＣが、Ｂｏｃ基の除去が終了したことを示した。溶媒を除去して、１−（
１−（４−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル）−（シス）２，６−
ジメチルピペラジントリヒドロクロリド塩を得た。該生成物をさらに精製せずに
使用した。

【０２３８】 段階４： １−３，３−ジメチルシクロヘキサン−１’−４−ニトロフェニル
カーボネート ３，３−ジメチルシクロヘキサノール（２５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、４
−ニトロフェニルクロロホルメート（３９３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびテト
ラヒドロフラン／アセトニトリル（７：１、２．０ｍＬ）と一緒に、丸底フラス
コに入れた。ピリジン（１５８μＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応を１８時間
攪拌した。反応を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、この混合物を水／ブライ
ン（１：５、５０ｍＬ）で洗浄した。次に、酢酸エチル層をブラインで洗浄し、
乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を除去して、１−３，３−ジメチルシクロヘキサ
ン−１’−４−ニトロフェニルカーボネートを得た。

【０２３９】

【化１０３】 該生成物をさらに精製せずに使用した。

【０２４０】 段階５： １−（１−（４−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル）
−４−（３，３−ジメチルシクロヘキシルオキシカルボニル）−（シス）−２，
６−ジメチルピペラジン 段階４に記載したように調製した１−３，３−ジメチルシクロヘキサン−１’
−４−ニトロフェニルカーボネート（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、段階３
に記載したように調製した１−（１−（４−シアノベンジル）イミダゾル−５−
イルメチル）−（シス）２，６−ジメチルピペラジン（２６０ｍｇ、０．６ｍｍ
ｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）と一緒に、丸底フラスコに入れた。ジ
イソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）をこの反応に加え
た。反応を４８時間攪拌した。１ｍＬの水を加え、溶媒を真空除去した。次に、
残渣を４．５ｍＬのメタノールに溶解し、分取ＨＰＬＣカラムで精製して、白色
固形物を得た。

【０２４１】

【化１０４】

【０２４２】 実施例８ １−（４−シアノベンジル）−５−［１−（３，３−ジメチルシクロヘキシル
アセチル）ピペラジン−４−イルメチル］イミダゾール ４ｍＬの無水ＤＭＦ中の、４９３ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ）の１−（４−シア
ノベンジル）−５−（１Ｈ−ピペラジン−４−イル）メチルイミダゾール（実施
例２、段階２に記載のように調製）、４４８ｍｇ（２．６３ｍｍｏｌ）の３，３
−ジメチルシクロヘキシル酢酸、２６１ｍｇ（１．９３ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴ、
および３３６μＬ（１．９３ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡの溶液を、３７０ｍｇ（１．
９３ｍｍｏｌ）のＥＤＣで処理し、得られた溶液をアルゴン雰囲気中で室温で１
８時間攪拌した。反応を、その容量の３倍の水で希釈し、その混合物を２ｘ３０
ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過
し、真空濃縮して、透明油状物を得た。その油状物を逆相分取ＬＣで精製し、濃
縮し、凍結乾燥して、純粋なラセミ化合物を、毛羽立った白色非晶質粉末として
得た。高分解能質量スペクトル：Ｍ＋理論値＝４３４．２９１４、実測値＝４３
４．２９４０。ラセミ化合物の７０ｍｇのサンプルをキラル分取ＬＣ（ＣＨＩＲ
ＡＬＰＡＫ−ＡＤ）によってさらに精製して、先に溶離する鏡像異性体をガラス
状物質として得た。そのガラス状物質をアセトニトリルとトリフルオロ酢酸の混
合物に溶解させ、再濃縮した。濃縮物をジオキサンから凍結乾燥して、先に溶離
する鏡像異性体のビストリフルオロアセテート塩を非晶質白色粉末として得た。
４００Ｍｈｚ Ｈ^１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：０．８１（ｍ，２Ｈ），０．９１
（ｄ，６Ｈ），１．０４（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，
２Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，３Ｈ）
，２．４３（ｂｒｓ，４Ｈ），３．０４（ｄｄ，２Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ）
，３．６２（ｂｒ ｑ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ）
，７．４９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ）。ラセ
ミ化合物のさらなるキラルＬＣ溶離によって、後に溶離する鏡像異性体をガラス
状物質として得た。この物質を先に溶離する鏡像異性体と同様の方法で処理して
、後に溶離する鏡像異性体のビストリフルオロアセテート塩を非晶質白色粉末と
して得た。

【０２４３】

【化１０５】

【０２４４】 実施例９ １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジ
ン−４−（２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル）アセトアミド 段階１： Ｓ−ヘキサヒドロマンデル酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエー
テル Ｓ−（＋）−ヘキサヒドロマンデル酸（６．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（７．５８ｍｍｏｌ）、次にイミダゾ
ール（１５．８ｍｍｏｌ）を加えた。これを２５℃で１８時間攪拌し、次に、反
応を酢酸エチル／ヘキサン（１：２）の混合物１０ｍＬおよび追加ヘキサン３０
ｍＬで希釈した。有機層を、水、次に希炭酸水素ナトリウムで洗浄した。塩基性
水性層を希ＨＣｌで酸性にし、生成物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発させて、表題化合物を得た。

【０２４５】

【化１０６】

【０２４６】 段階２： １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル
］ピペラジン−４−（２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル）アセトアミド 実施例２、段階２に記載したように調製した１−［１−（４’−シアノベンジ
ル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジン（０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ
（０．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．３２５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリ
ン（０．７５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦに溶解し、２５℃で１８時間攪拌した。反応
をＣ_１８分取ＨＰＬＣカラムで精製し、表題化合物を凍結乾燥によって単離した
。

【０２４７】

【化１０７】

【０２４８】 実施例１０ １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジ
ン−４−（２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシル）プロピオンアミド 段階１： ２−シクロヘキシルアセトアルデヒド Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９７８， ４３， ２４８０−２４８２に記
載されているＳｗｅｒｎ酸化条件によって、市販の２−シクロヘキシルエタノー
ル（２３．４ｍｍｏｌ）（５）を、２−シクロヘキシルアセトアルデヒドに酸化
した。従って、３０ｍＬの塩化メチレン中の塩化オキサリル（３２．８ｍｍｏｌ
）の溶液を−７８℃に冷却し、ＤＭＳＯ（４６．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた
。その溶液を１０分間攪拌し、次に、塩化メチレン中の２−シクロヘキシルエタ
ノール（２３．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。−７８℃で３０分間攪拌した後、
トリエチルアミンを反応に加えた。その反応混合物を室温に昇温し、次に、塩化
メチレンで希釈した。有機溶液を水、ＫＨＳＯ_４水溶液、炭酸水素ナトリウム水
溶液、ブラインで洗浄し、次に、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過し、濃縮して、表
題化合物を得た。

【０２４９】

【化１０８】

【０２５０】 段階２： ２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロピオン酸 段階１に記載したように調製した２−シクロヘキシルアセトアルデヒド（２．
４５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を、Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｃｈｅｍ．
Ｃｏｍｍ． １９７３， ５５−５６に記載のように処理して、２−ヒドロキシ
−３−シクロヘキシルプロピオン酸を得た。従って、純粋なシアン化トリメチル
シリル（１９．４ｍｍｏｌ）および沃化亜鉛（約３０ｍｇ）の混合物に、２−シ
クロヘキシルアセトアルデヒド（１９．４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室
温で１５分間攪拌し、次に、真空濃縮して、油状物を得た。１５ｍＬの濃ＨＣｌ
を生成物に加え、その混合物を５時間還流した。室温に冷却した後、その混合物
を塩化メチレンで抽出した。次に、有機層を乾燥し、濃縮して、表題化合物を油
状物として得た。

【０２５１】

【化１０９】

【０２５２】 段階３： ［２，２−ビス（トリフルオロメチル）−４−オキソ−１，３−ジ
オキソラン−５−イル］メチルシクロヘキサン 段階２に記載したように調製した２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロピ
オン酸（２．２４ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １
９９５， ６０， ７６４１−７６４５に記載のように処理して、［２，２−ビ
ス（トリフルオロメチル）−４−オキソ−１，３−ジオキソラン−５−イル］メ
チルシクロヘキサンを得た。従って、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のヘキサフルオロア
セトン（２７．３ｍｍｏｌ）の溶液を、２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプ
ロピオン酸に加え、その混合物をドライアイス冷却器において２時間攪拌した。
次に、その混合物を１００ｍＬの１：１の塩化メチレン／水で希釈し、水性層を
塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して、表題化合物
を得た。

【０２５３】

【化１１０】

【０２５４】 段階４： ピペラジン−１−（２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシル）プロピ
オンアミド 段階３に記載したように調製した［２，２−ビス（トリフルオロメチル）−４
−オキソ−１，３−ジオキソラン−５−イル］メチルシクロヘキサン中間体（０
．７１３ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のエーテル溶液に、ベンジル１−ピペラジンカ
ルボキシレート（２．２３ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で０．５時間攪拌した。そ
の反応溶液を、シリカカラムに直接に装填し、次に、精製した生成物を無水エタ
ノールに溶解し、水素雰囲気中で１．０時間にわたって１０％Ｐｄ／Ｃ触媒で処
理した。触媒を濾過によって除去し、生成物を回転蒸発にかけて単離した。

【０２５５】

【化１１１】

【０２５６】 段階５： １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル
］ピペラジン−４−（２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシル）プロピオンアミド 段階４で調製した化合物（０．６８７ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）のアセトニトリ
ル溶液に、１−（４’−シアノベンジル）−５−クロロメチルイミダゾール（０
．３８３ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．２９
ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を８０℃で２．０時間攪拌した。生成物を分取Ｈ
ＰＬＣによって精製して単離した。

【０２５７】

【化１１２】

【０２５８】 実施例１１ １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジ
ン−４−（２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル）カルボキサミド 段階１： ピペラジン−１−（２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル）カルボ
キサミド ベンジル１−ピペラジンカルボキシレート（３．１２ｍｍｏｌ）を、ＨＯＢｔ
（３．３３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３．５４ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（６．２４ｍ
ｍｏｌ）の存在下に、２５℃で１８時間にわたって、ＤＭＦ中の市販の１−ヒド
ロキシシクロヘキサンカルボン酸（２．０８ｍｍｏｌ）と反応させた。水性ワー
クアップおよびシリカカラムでの精製後に、この物質を無水エタノールに溶解さ
せ、水素雰囲気中で１．５時間にわたって１０％Ｐｄ／Ｃで処理した。触媒を濾
過によって除去し、回転蒸発にかけて、表題化合物を単離した。

【０２５９】

【化１１３】

【０２６０】 段階２： １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル
］ピペラジン−４−（２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル）カルボキサミド 段階１に記載したように調製したピペラジン−１−（２−ヒドロキシ−２−シ
クロヘキシル）カルボキサミド（０．８１ｍｍｏｌ）を、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈ
ｅｍ．， ５５， ２５５２−２５５４に記載のように、１−（４’−シアノベ
ンジル）−５−カルボキシアルデヒドイミダゾール（０．８１ｍｍｏｌ）で処理
し、分取ＨＰＬＣ精製にかけて、表題化合物を得た。従って、ピペラジン−１−
（２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル）カルボキサミド、１−（４’−シアノ
ベンジル）−５−カルボキシアルデヒドイミダゾールおよびＴｉ（ＯｉＰｒ）_４ （１ｍｍｏｌ）を、攪拌を助ける少量のＴＨＦと一緒に、丸底フラスコに入れた
。その混合物を２５℃で４時間攪拌し、０．５ｍＬのＥｔＯＨを加え、その混合
物を一晩攪拌した。次に、水およびＥｔＯＡｃを加え、重い（ｈｅａｖｙ）白色
沈殿物を形成した。その混合物を濾過し、有機層を分離し、乾燥し、濃縮した。
粗反応生成物を分取ＬＣ精製にかけて、表題化合物を得た。

【０２６１】

【化１１４】

【０２６２】 実施例１２Ａ アルコールからのカルバメートの調製 前もって計量した１４個のねじ蓋付き試験管のそれぞれに、約１．２５当量の
１４種類のアルコールのうちの１種類を入れた。種々のアルコールの重量を求め
た後、適切な量のｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（１．２７当量）を、新
しく作ったテトラヒドロフラン：アセトニトリル（７：１）溶液として各試験管
に入れた。これを１０分間攪拌し、次に、ピリジン（１．３７当量）を各試験管
に加え、次に、１．５時間攪拌した。各試験管を、各１．５ｍＬの酢酸エチルお
よび水で希釈した。水性層を除去し、有機層を回転速度蒸発にかけて、ペレット
とした。１４個の試験管のそれぞれに、１．０ｍＬの酢酸エチル：ＤＣＭ：メタ
ノール（１：１：０．１）、および実施例２に記載のように調製した０．１ｍｍ
ｏｌの１−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペ
ラジンのＤＭＦ保存溶液、および０．２ｍｍｏｌのＤＩＥＡを加え、１８時間攪
拌した。各試験管に、１．０ｍＬの酢酸エチルを加え、次に、各試験管を５ｘ１
ｍＬの１．０Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。次に、有機層を回転速度蒸発にかけてペ
レットとした。得られたペレットを２．０ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、ＬＣおよび
ＨＩ−ＲＥＳ質量スペクトル分析にかけた。各反応のＡＵＣを、同様にライブラ
リーラン（ｌｉｂｒａｒｙ ｒｕｎ）において調製された既知の濃度の独立に調
製された標準と比較することによって、反応の終了を推定した。

【０２６３】 この手順を使用して、下記の化合物を調製した：

【０２６４】

【化１１５】 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジン
−４−カルボン酸−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル］
シクロヘキシルエステル。 Ｈｉ−Ｒｅｓ ＭＳ： 計算値：４６４．３０１７；実測値：４６４．３０２０
。

【０２６５】

【化１１６】 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジン
−４−カルボン酸−（２，６−ジメチル）シクロヘキシルメチルエステル。 Ｈｉ−Ｒｅｓ ＭＳ： 計算値：４６４．３０１７；実測値：４６４．３０１９
。

【０２６６】

【化１１７】 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジン
−４−カルボン酸−（２−ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシルエステル。 Ｈｉ−Ｒｅｓ ＭＳ： 計算値：４６６．３１７２；実測値：４６６．３１７６
。

【０２６７】

【化１１８】 １−［１−（４−シアノフェニル）メチルイミダゾル−５−イルメチル］ピペラ
ジン−４−（１−メチル−１−シクロプロピルメチル）オキシカルボニル。 Ｈｉ−Ｒｅｓ ＭＳ： 計算値：３９４．２２３７；実測値：３９４．２２４７
。

【０２６８】

【化１１９】 １−［１−（４−シアノフェニル）メチルイミダゾル−５−イルメチル］ピペラ
ジン−４−シクロヘキシルオキシカルボニル。 Ｈｉ−Ｒｅｓ ＭＳ： 計算値：４０８．２３９４；実測値：４０８．２３７。

【０２６９】

【化１２０】 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジン
−４−カルボン酸−（３−メチル）シクロヘキシルエステル。 Ｈｉ−Ｒｅｓ ＭＳ： 計算値：４２２．２５３７；実測値：４２２．２５５０
。

【０２７０】 実施例１２Ｂ 酸からのアミドの調製 あらかじめ風袋を測定したねじ付きのふたの付いた１２本の試験管のそれぞれ
に、約０．１２ｍｍｏｌの酸の１種類を加えた。この重量差を測定した後、２，
３−ジメチル−２−フルオロ−ピリジニウムトシレートのＤＣＭ溶液（酸に対し
て１．２当量、２１８ｍｇ／ｍＬ）を各試験管に加え、次にトリエチルアミンの
ＤＣＭ溶液（酸に対して１．２当量、２５０μＬ／ＤＣＭｍＬ）を加えた。これ
らの溶液を１５分間撹拌した後、実施例１に記載のように調製した１−（４’−
シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチルピペラジン（ＤＭＦ中０．１ｍ
ｍｏｌ）溶液とＤＩＥＡ（０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液の全体
積０．６１５ｍＬを各試験管に加えて、次に５時間撹拌した。各試験管を２×１
ｍＬの１％トリフルオロ酢酸で洗浄した。そのＤＣＭ層を取り出して、新しい風
袋を測定した試験管に移し、ペレットになるまでロータリーエバポレーターで溶
媒を蒸発させた。得られたペレットを２．０ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、ＬＣとＨ
Ｉ−ＲＥＳ質量分析にかけた。反応の完全性は、独立に調製した既知濃度の標準
溶液（ライブラリ試験でも調製した）に対して各反応のＡＵＣを比較することに
よって評価した。

【０２７１】 この手順を使用して、下記の化合物を調製した：

【０２７２】

【化１２１】 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］４−（２，
２−ジシクロヘキシル）アセチルピペラジン。 Ｈｉ−Ｒｅｓ ＭＳ： 計算値：４８８．３３９６；実測値：４８８．３３８４
。

【０２７３】

【化１２２】 １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジン
−４−（２，２−ジメチル−３−イソブテニルシクロプロパン）カルボキサミド
。 Ｈｉ−Ｒｅｓ ＭＳ： 計算値：４３２．２７７９；実測値：４３２．２７５８
。

【０２７４】

【化１２３】 トランス−１−［１−（４−シアノフェニル）メチルイミダゾル−５−イルメチ
ル］−４−［ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノメチル−４−シクロヘキサン
カルボニル。 Ｈｉ−Ｒｅｓ ＭＳ： 計算値：５２１．３２３５；実測値：５２１．３２３４
。

【０２７５】

【化１２４】 １−［１−（４−シアノフェニル）メチルイミダゾル−５−イルメチル］−４−
（２，２−ジメチル−１−シクロプロパンカルボニル）ピペラジン。 Ｈｉ−Ｒｅｓ ＭＳ： 計算値：３７８．２２８８；実測値：３７８．２３。

【０２７６】

【化１２５】 Ｈｉ−Ｒｅｓ ＭＳ： 計算値：５１１．２８１０；実測値：５１１．２８１６
。

【０２７７】 実施例１２Ｃ イソシアネートおよびクロロホルメートからのウレアおよびカルバメートの調
製 前もって計量した７個のねじ蓋付き試験管のそれぞれに、約０．１ｍｍｏｌの
１種類のイソシアネートまたはクロロホルメートを入れた。次に、実施例２に記
載のように調製した１当量の１−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−
５−イルメチル］ピペラジンのＤＭＦ保存溶液を各試験管に加え、次に、０．５
ｍＬの酢酸エチル、２当量のＤＩＥＡおよび０．３ｍＬのＤＣＭを加えた。各溶
液を１８時間攪拌し、次に、各１．０ｍＬの酢酸エチルおよび水で希釈し、渦攪
拌し、次に遠心分離にかけた。水性層を除去し、有機層を回転速度蒸発にかけて
ペレットとした。得られたペレットを２．０ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、ＬＣおよ
びＨｉ−Ｒｅｓ質量スペクトル分析にかけた。各反応のＡＵＣを、同様にライブ
ラリーラン（ｌｉｂｒａｒｙ ｒｕｎ）において調製された既知の濃度の独立に
調製された標準と比較することによって、反応の終了を推定した。

【０２７８】 この手順を使用して、下記の化合物を調製した：

【０２７９】

【化１２６】 Ｈｉ−Ｒｅｓ ＭＳ： 計算値：４４１．２３９７；実測値：４４１．２３９７
。

【０２８０】 実施例１３ １−（４−シアノベンジル）−５−［１−（２−（−）メントキシアセチル）
ピペラジン−４−イルメチル］イミダゾール １ｍＬの無水ＤＭＦ中の、実施例２に記載のように調製した１５０ｍｇ（０．
５４ｍｍｏｌ）の１−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメ
チル］ピペラジン、１１６ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の（−）−２−メントキシ
酢酸、８１ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴ、および１０５μＬ（０．６０
ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡの溶液を、１１５ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）のＥＤＣで処
理し、得られた溶液をアルゴン雰囲気中、室温で、１８時間攪拌した。反応を真
空濃縮して、油状物を得た。粗油状物を逆相分取ＬＣによって精製し、凍結乾燥
して、表題化合物のビストリフルオロアセテート塩を非晶質白色粉末として得た
。

【０２８１】

【化１２７】

【０２８２】 実施例１４ １−（４−シアノベンジル）−５−［１−（２−（＋）メントキシアセチル）
ピペラジン−４−イルメチル］イミダゾール １ｍＬの無水ＤＭＦ中の、実施例２に記載のように調製した１５０ｍｇ（０．
５４ｍｍｏｌ）の１−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメ
チル］ピペラジン、１１６ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の（＋）−２−メントキシ
酢酸、８１ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴ、および１０５μＬ（０．６０
ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡの溶液を、１１５ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）のＥＤＣで処
理し、得られた溶液をアルゴン雰囲気中、室温で、１８時間攪拌した。反応を真
空濃縮して、油状物を得た。粗油状物を逆相分取ＬＣによって精製し、凍結乾燥
して、表題化合物のビストリフルオロアセテート塩を非晶質白色粉末として得た
。

【０２８３】

【化１２８】

【０２８４】 実施例１５ １−（４−シアノベンジル）−５−［１−（トランス−４−ペンチルシクロヘ
キサノイル−）ピペラジン−４−イルメチル］イミダゾール トランス−４−ペンチルシクロヘキサンカルボン酸（０．４ｍｍｏｌ）および
実施例２、段階２に記載のように調製した１−（４−シアノベンジル）−５−（
１Ｈ−ピペラジン−４−イル）メチルイミダゾール（０．３６ｍｍｏｌ）を、Ｄ
ＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、次に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミドヒドロクロリド（０．４４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールハイドレート（０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１
．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で一晩攪拌し、ガラスシリンジフィルタ
ーに通し、分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物のジクロロメタン溶液を過剰
のエーテルＨＣＬに暴露して、生成物をビス−ヒドロクロリドに変換した。真空
濃縮して、表題化合物を白色粉末（６８ｍｇ）として得た。

【０２８５】

【化１２９】

【０２８６】 実施例１６ （Ｒ／Ｓ）２［４−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）オキシカルボニル−
１−ピペラジン）］−２−［１−（４−シアノベンジル−２−メチル−５−イマ
ダゾル］アセトニトリル 段階１： ４−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）オキシカルボニル−１−
［（４−ニトロフェニル）カーボネート］ピペラジン （３，３−ジメチル）シクロヘキサン−（４−ニトロフェニル）カーボネート
（２．０ｇｍ、６．８ｍｍｏｌ）を、ベンジル−１−ピペラジンカルボキシレー
ト（１．５ｇｍ、６．８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７．１ｍＬ
、４１．０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２５ｍＬ）と一緒に、丸底フラス
コに入れた。反応を室温で１８時間攪拌した。溶媒を高真空下に除去して、油状
物を得た。油状物を酢酸エチルに溶解し、希ＮＨ_４ＯＨ（４ｘ５０ｍＬ）、水（
３ｘ５０ｍＬ）、ブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）
。酢酸エチルを真空下に除去して、２．５０ｇｍの４−（３，３−ジメチルシク
ロヘキシル）オキシカルボニル−１−［（４−ニトロフェニル）カーボネート］
ピペラジンを得た。

【０２８７】

【化１３０】

【０２８８】 段階２： １−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）オキシカルボニルピペラ
ジン ３，３−ジメチルシクロヘキシル）オキシカルボニル−１−［（４−ニトロフ
ェニル）カーボネート］ピペラジン（２．５ｇｍ、６．７ｍｍｏｌ）を、エタノ
ール（１７５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、木炭上パラジウム（０．５ｇｍ、１０％
）および酢酸（０．５ｍＬ）と一緒に、パーフラスコに入れた。水素を適用し（
５５ｐｓｉ）、２．０時間にわたって反応を進めた。水素ガスを除去し、反応を
濾過した。溶媒を除去して、１−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）オキシカ
ルボニルピペラジンを油状物（１．５１ｇｍ）として得た。該化合物をそのまま
使用した。

【０２８９】

【化１３１】

【０２９０】 段階３： （Ｒ／Ｓ）２［４−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）オキシカ
ルボニル−１−ピペラジン）］−２−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチ
ル−５−イマダゾル］アセトニトリル １−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−ホルミルイミダゾール（１１
５．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、１−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）
オキシカルボニルピペラジン（１５３．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（
３３．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、酢酸（５０μＬ、０．８７ｍｍｏｌ）およ
びメタノール（１．５ｍＬ）と一緒に、丸底フラスコに入れた。室温で１．０時
間後、炭酸ナトリウム（４２．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応を８０
℃で２．０時間加熱した。反応を冷却し、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）を
加えた。発泡が止んだ後、メタノールを使用して容量を３．０ｍＬとし、混合物
を分取ＨＰＬＣカラムで精製した。凍結乾燥した後、１３５．０ｍｇの（Ｒ／Ｓ
）２［４−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）オキシカルボニル−１−ピペラ
ジン）］−２−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−イマダゾル］
アセトニトリルを単離した。

【０２９１】

【化１３２】

【０２９２】 実施例１７ ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼのインビトロでの阻害 トランスフェラーゼアッセイ。特に明記しない限りは、イソプレニル蛋白トラ
ンスフェラーゼ活性アッセイは３０℃で行われる。典型的な反応液は（最終体積
５０μＬで）、［^３Ｈ］−ファルネシル二リン酸塩、Ｒａｓ蛋白、５０ｍＭのＨ
ＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、５ｍＭのジチオトレイトール、
１０μＭのＺｎＣｌ_２、０．１％のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（分子量
１５０００〜２００００）、およびイソプレニル蛋白トランスフェラーゼを含有
する。このアッセイで使用されるＦＰＴアーゼは、オマー（Ｏｍｅｒ），Ｃ．Ａ
．，クラル（Ｋｒａｌ），Ａ．Ｍ．、ディール（Ｄｉｅｈｌ），Ｒ．Ｅ．、プレ
ンダガスト（Ｐｒｅｎｄｅｒｇａｓｔ），Ｇ．Ｃ．、パワーズ（Ｐｏｗｅｒｓ）
，Ｓ．、アレン（Ａｌｌｅｎ），Ｃ．Ｍ．、ギブス（Ｇｉｂｂｓ），Ｊ．Ｂ．、
およびコール（Ｋｏｈｌ），Ｎ．Ｅ．（１９９３）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
３２：５１６７−５１７６）に記載の組換え発現によって得られる。酵素非存在
下でアッセイ混合物の熱的予備平衡化を行った後、イソプレニル蛋白トランスフ
ェラーゼを加えることで反応を開始し、所定の時間間隔で（通常１５分間）、１
ＭのＨＣｌのエタノール溶液（１ｍＬ）を加えることで反応を停止させる。反応
停止した反応液を１５分間静置する（沈殿過程を完了させるため）。１００％エ
タノール２ｍＬを加えた後、反応液をワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｃフ
ィルターで減圧ろ過する。フィルターを１００％エタノール２ｍＬずつで４回洗
浄し、シンチレーション液（１０ｍＬ）と混合し、ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ
）ＬＳ３８０１シンチレーションカウンターでカウンティングする。

【０２９３】 阻害試験の場合、阻害剤を１００％ジメチルスルホキシドの濃厚溶液として調
製し、２０倍に希釈して酵素アッセイ混合物とする以外は、上記の方法に従って
行われる。組成物または阻害剤のＩＣ_５０測定における基質濃度は、ＦＴアーゼ
、６５０ｎＭのＲａｓ−ＣＶＬＳ（配列番号１）、１００ｎＭのファルネシル二
リン酸である。

【０２９４】 前出の実施例３〜１５の本発明の化合物について、上記アッセイによってヒト
ＦＰＴアーゼに対する阻害活性を試験すると、ＩＣ_５０≦５μＭであることが認
められた。

【０２９５】 実施例１８ インビトロＧＧＴアーゼ阻害アッセイの変法 ゲラニルゲラニル蛋白トランスフェラーゼ阻害アッセイの変法は室温で行われ
る。典型的な反応液は（最終容量５０ｍＬで）、［^３Ｈ］ゲラニルゲラニル二リ
ン酸、ビオチン化Ｒａｓペプチド、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、調節
用アニオン（例えば、１０ｍＭのグリセロリン酸塩または５ｍＭのＡＴＰ）、５
ｍＭのＭｇＣｌ_２、１０μＭのＺｎＣｌ_２、０．１％のＰＥＧ（分子量１５００
０〜２００００）、２ｍＭのジチオトレイトール、およびゲラニルゲラニル蛋白
トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＴアーゼ）を含有する。アッセイで用いるＧＧＴ
アーゼ−Ｉ型酵素は、米国特許５，４７０，８３２号（この記載内容を本明細書
に引用する）に記載の方法に従って得られる。ＲａｓペプチドはＫ４Ｂ−Ｒａｓ
蛋白由来のものであり、ビオチニル−ＧＫＫＫＫＫＫＳＫＴＫＣＶＩＭ（１文字
アミノ酸表記）（配列番号２）の配列を有する。反応は、ＧＧＴアーゼを加える
ことで開始し、５０ｍＭのＥＤＴＡと０．５％ＢＳＡを含有する、３ｍｇ／ｍＬ
のストレプトアビジンＳＰＡビーズ（シンチレーション・プロクシミティ・アッ
セイ・ビーズ（Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ａｓｓａｙ
ｂｅａｄｓ）、アマシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ））の０．２Ｍリン酸ナトリウ
ム（ｐＨ４）懸濁液２００μＬを加えることで、所定時間で（典型的には１５分
間）停止させる。反応を停止させた反応液を２時間静置してから、パッカード・
トップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ）シンチレーションカウン
タで分析を行う。

【０２９６】 阻害試験の場合には、阻害剤を１００％ジメチルスルホキシド中の濃厚溶液と
して調製してから、２５倍に希釈して酵素アッセイ混合物とする以外は、上記の
方法に従ってアッセイを行われる。ＩＣ_５０値は、Ｋ_Ｍ濃度に近いＲａｓペプチ
ドを用いて求められる。阻害剤ＩＣ_５０測定のための酵素および基質濃度は、７
５ｐＭのＧＧＴアーゼ−Ｉ、１．６μＭのＲａｓペプチド、１００ｎＭのゲラニ
ルゲラニル二リン酸である。

【０２９７】 前出の実施例３〜１６に記載の本発明の化合物について、上記アッセイによっ
てヒトＧＧＴアーゼＩ型に対する阻害活性を試験すると、ＩＣ_５０≦５μＭであ
ることが認められた。

【０２９８】 実施例１９ 細胞に基づくインビトロｒａｓファルネシル化アッセイ 本アッセイで使用する細胞系は、ウィルスＨａ−ｒａｓｐ２１を発現したＲａ
ｔ１細胞またはＮＩＨ３Ｔ３のいずれかに由来のｖ−ｒａｓ系である。アッセイ
は、ほぼＤｅＣｌｕｅ， Ｊ．Ｅ． ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅ
ａｒｃｈ ５１： ７１２−７１７ （１９９１）に記載の方法に従って行う。
集密度５０〜７５％で１０ｃｍシャーレに入っている細胞を、被験化合物（溶媒
、メタノールもしくはジメチルスルホキシドの最終濃度は０．１％である）で処
理する。３７℃で４時間後、１０％通常ＤＭＥＭ、２％ウシ胎児血清および４０
０μＣｉ［^３５Ｓ］メチオニン（１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を補給したメチオニ
ンを含まないＤＭＥＭ（３ｍＬ）で、細胞を標識する。さらに２０時間後、細胞
溶解緩衝液（１％ＮＰ４０／２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５／５ｍＭ Ｍｇ
Ｃｌ_２／１ｍＭ ＤＴＴ／１０ｍｇ／ｍＬアプロチネン（ａｐｒｏｔｉｎｅｎ）
／２ｍｇ／ｍＬロイペプチン／２ｍｇ／ｍＬアンチパイン／０．５ｍＭ ＰＭＳ
Ｆ）１ｍＬに細胞を溶解させ、溶解物を、１０００００×ｇで４５分間遠心する
ことで透明とする。酸沈殿可能カウントが同数を含有する溶解物のアリコートを
、ＩＰ緩衝液（ＤＴＴを含まない細胞溶解緩衝液）１ｍＬに入れ、ｒａｓ特異的
モノクローナル抗体Ｙ１３−２５９（Ｆｕｒｔｈ， Ｍ．Ｅ． ら、Ｊ．Ｖｉｒ
ｏｌ．， ４３： ２９４−３０４ （１９８２））で免疫沈殿させる。４℃で
２時間の抗体インキュベーション後、ウサギ抗ラットＩｇＧでコーティングした
タンパクＡ−セファロースの２５％懸濁液２００μＬを４５分間で加える。免疫
沈殿物をＩＰ緩衝液（２０ｎＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５／１ｍＭ ＥＤＴＡ／
１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００．０．５％デオキシコレート／０．１％ＳＤＳ／０
．１Ｍ ＮａＣｌ）で４回洗浄し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥサンプル緩衝液中で煮沸し
、１３％アクリルアミドゲルに負荷する。染料先端が底に到達した時点で、ゲル
を固定し、エンライトニング（Ｅｎｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇ）に浸漬し、乾燥し、
オートラジオグラフにかける。ファルネシル化ｒａｓタンパクおよび非ファルネ
シル化ｒａｓタンパクに相当する帯域の強度を比較して、タンパクへのファルネ
シル転写阻害パーセントを求める。

【０２９９】 実施例２０ 細胞に基づくインビトロでの成長阻害アッセイ ＦＰＴアーゼ阻害の生物学的結果を求めるため、ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆまた
はｖ−ｍｏｓ癌遺伝子のいずれかで形質転換されたＲａｔ１細胞の足場非依存性
成長に対する本発明の化合物の効果を調べる。ｖ−Ｒａｆおよびｖ−Ｍｏｓによ
って形質転換された細胞の分析を行うことで、Ｒａｓ誘発細胞形質転換に対する
本発明の化合物の特異性を評価することができる。

【０３００】 ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆまたはｖ−ｍｏｓのいずれかによって形質転換された
Ｒａｔ１細胞を、底部アガロース層（０．６％）上の培地Ａ（１０％ウシ胎仔血
清を補給したダルベッコ改変イーグル培地）における０．３％アガロース上層に
、プレート（直径３５ｍｍ）当たり細胞１×１０^４個の密度で接種する。いずれ
の層も０．１％メタノールまたは適切な濃度の化合物（アッセイで使用される最
終濃度の１０００倍でメタノールに溶かしたもの）を含有する。細胞には１週間
に２回、０．１％メタノールまたは本発明の化合物濃縮液を含む培地Ａ０．５ｍ
Ｌを供給する。培地を接種してから１６日後に顕微鏡写真を撮り、比較を行う。

【０３０１】 実施例２１ ＳＥＡＰレポータープラスミドｐＤＳＥ１００の構築 ＳＥＡＰをコードする配列を有する制限断片をプラスミドｐＣＭＶ−ＲＥ−Ａ
ＫＩに連結することで、ＳＥＡＰレポータープラスミドｐＤＳＥ１００を構築し
た。ＳＥＡＰ遺伝子は、プラスミドｐＳＥＡＰ２−Ｂａｓｉｃ（クロンテック（
Ｃｌｏｎｔｅｃｈ），パロアルト（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ），ＣＡ）に由来するも
のである。プラスミドｐＣＭＶ−ＲＥ−ＡＫＩはデボラ・ジョーンズ（Ｄｅｂｏ
ｒａｈ Ｊｏｎｅｓ）（メルク（Ｍｅｒｃｋ））が構築したものであり、サイト
メガロウイルスの直前（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｅａｒｌｙ）プロモーター由来の
「ＣＡＴ−ＴＡＴＡ」配列の上流でクローニングされた「二分子（ｄｙａｄ）対
称応答要素」の５連続コピーを有する。このプラスミドは、ウシ成長ホルモンポ
リＡ配列も有する。

【０３０２】 プラスミドｐＤＳＥ１００は、以下のように構築した。ＳＥＡＰコード配列を
コードする制限断片を、制限酵素ＥｃｏＲ１およびＨｐａＩを用いて、プラスミ
ドｐＳＥＡＰ２−Ｂａｓｉｃから切り取った。線状ＤＮＡ断片の末端を、大腸菌
ＤＮＡポリメラーゼＩのクレノウ（Ｋｌｅｎｏｗ）断片で埋めた。消化物につい
てアガロースゲル中での電気泳動を行い、１６９４塩基対断片を切り取ることで
、ＳＥＡＰ遺伝子を有する「平滑末端」ＤＮＡを単離した。ベクタープラスミド
ｐＣＭＶ−ＲＥ−ＡＫＩを制限酵素Ｂｇｌ−ＩＩで線状とし、クレノウＤＮＡポ
リメラーゼＩで末端を埋めた。ＳＥＡＰのＤＮＡ断片をｐＣＭＶ−ＲＥ−ＡＫＩ
ベクターに平滑末端連結し、連結生成物をＤＨ５−α大腸菌細胞（Ｇｉｂｃｏ−
ＢＲＬ）に形質転換した。形質転換体について、適当な挿入物のスクリーニング
を行い、制限断片配置のマッピングを行った。クローニング接合点で、適切に配
置された組換え構築物の配列決定を行って、正確な配列を確認した。得られたプ
ラスミドには、ＤＳＥおよびＣＡＴ−ＴＡＴＡプロモーター要素の下流ならびに
ＢＧＨポリＡ配列の上流にＳＥＡＰコード配列がある。

【０３０３】 ＳＥＡＰレポータープラスミドｐＤＳＥ１０１の別途構築 ＳＥＡＰレポータープラスミドｐＤＳＥ１０１は、ＳＥＡＰコード配列を含む
制限断片をプラスミドｐＣＭＶ−ＲＥ−ＡＫＩに連結することでも構築される。
ＳＥＡＰ遺伝子は、プラスミドｐＧＥＭ７ｚｆ（−）／ＳＥＡＰに由来する。

【０３０４】 プラスミドｐＤＳＥ１０１を以下のように構築した。ＳＥＡＰ遺伝子コード配
列の一部を含む制限断片を、制限酵素ＡｐａＩおよびＫｐｎＩを用いて、プラス
ミドｐＧＥＭ７ｚｆ（−）／ＳＥＡＰから切り取った。直鎖ＤＮＡ断片の末端に
、大腸菌ＤＮＡポリメラーゼＩのクレノウ断片を組み込んだ。切断ＳＥＡＰ遺伝
子を含む「平滑末端」ＤＮＡを、アガロースゲルでの消化物の電気泳動および１
９１０塩基対断片の切り取りによって単離した。Ｂｇｌ−ＩＩで切断し、大腸菌
クレノウ断片ＤＮＡポリメラーゼで満たしておいたプラスミドｐＣＭＶ−ＲＥ−
ＡＫＩに、この１９１０塩基対断片を連結した。組換えプラスミドを挿入方向に
ついてスクリーニングし、連結接合点から配列決定した。プラスミドｐＣＭＶ−
ＲＥ−ＡＫＩは、ＤＨＦＲマーカーおよびネオマイシンマーカーを有するＥｃｏ
ＲＩ断片を除去することで、プラスミドｐＣＭＶＩＥ−ＡＫＩ−ＤＨＦＲ（ファ
ング（Ｗｈａｎｇ），Ｙ．、シルバークラング（Ｓｉｌｂｅｒｋｌａｎｇ），Ｍ
．、モーガン（Ｍｏｒｇａｎ），Ａ．、マンシ（Ｍｕｎｓｈｉ），Ｓ．、レニー
（Ｌｅｎｎｙ），Ａ．Ｂ．、エリス（Ｅｌｌｉｓ），Ｒ．Ｗ．、およびキーフ（
Ｋｉｅｆｆ），Ｅ．（１９８７）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，６１，１７９６−１８０７
）から得られる。ｆｏｓプロモーター血清応答要素のコピー５個を既報の方法（
ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ），Ｒ．Ｅ．、デフェオジョーンズ（Ｄｅｆｅｏ−Ｊｏ
ｎｅｓ），Ｄ．、マッカボイ（ＭｃＡｖｏｙ），Ｅ．Ｍ．、ブオコロ（Ｖｕｏｃ
ｏｌｏ），Ｇ．Ａ．、ウェグルジン（Ｗｅｇｒｚｙｎ），Ｒ．Ｊ．、ハスケル（
Ｈａｓｋｅｌｌ），Ｋ．Ｍ．、およびオリフ（Ｏｌｉｆｆ），Ａ．（１９９１）
Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，６，７４５−７５１）に従って挿入して、プラスミドｐＣＭ
Ｖ−ＲＥ−ＡＫＩを形成した。

【０３０５】 プラスミドｐＧＥＭ７ｚｆ（−）／ＳＥＡＰを以下のように構築した。以下の
オリゴを用いて、ヒト胎盤ｃＤＮＡライブラリー（クロンテック（Ｃｌｏｎｔｅ
ｃｈ））からの２つの断片で、ＳＥＡＰ遺伝子のＰＣＲを行った。

【０３０６】

【化１３３】 Ｎ−末端オリゴ（配列番号４および配列番号５）を用いて、末端にＥｃｏＲＩ
制限部位とＨｐａＩ制限部位を有する１５６０ｂｐのＮ−末端ＰＣＲ産物を得た
。アンチセンスＮ−末端オリゴ（配列番号４）は、ＨｐａＩ部位とともにＳＥＡ
Ｐ遺伝子内に内部翻訳終止コドンを導入する。Ｃ−末端オリゴ（配列番号５およ
び配列番号６）を用いて、ＨｐａＩ制限部位およびＨｉｎｄＩＩＩ制限部位を含
む４１２ｂｐのＣ−末端ＰＣＲ産物を増幅した。センス鎖Ｃ−末端オリゴ（配列
番号５）は、内部終止コドンとＨｐａＩ部位を導入する。次に、Ｎ−末端アンプ
リコンをＥｃｏＲＩとＨｐａＩで消化させ、Ｃ−末端アンプリコンをＨｐａＩと
ＨｉｎｄＩＩＩで消化させた。消化物のアガロースゲルでの電気泳動および１５
６０塩基対および４１２塩基対断片の単離によって、ＳＥＡＰ遺伝子の各末端を
含むこれら２個の断片を単離した。次に、ＥｃｏＲＩおよびＨｉｎｄＩＩＩで制
限消化し、アガロースゲル上で単離しておいたベクターｐＧＥＭ７ｚｆ（−）（
プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ））に、これら２個の断片を同時連結した。得られた
クローンｐＧＥＭ７ｚｆ（−）／ＳＥＡＰは、アミノ酸類からのＳＥＡＰ遺伝子
についてのコード配列を含む。

【０３０７】 構成的にＳＥＡＰを発現するプラスミドｐＣＭＶ−ＳＥＡＰの構築 切断ＳＥＡＰ遺伝子をコードする配列をサイトメガロウィルス（ＣＭＶ）ＩＥ
−１プロモーターの下流に配置することで、構成的にＳＥＡＰタンパク質を発現
する発現プラスミドを形成した。この発現プラスミドにはさらに、ＳＥＡＰ遺伝
子に対するＣＭＶイントロンＡ領域５’ならびにＳＥＡＰ遺伝子に対するウシ成
長ホルモン遺伝子３’の３’未翻訳領域も含まれる。

【０３０８】 ＣＭＶ最初期プロモーターを含むプラスミドｐＣＭＶＩＥ−ＡＫＩ−ＤＨＦＲ
（ファング（Ｗｈａｎｇ）ら，１９８７）を、ＥｃｏＲＩで切断して２個の断片
を得た。アガロース電気泳動によってベクター断片を単離し、再連結した。得ら
れたプラスミドをｐＣＭＶ−ＡＫＩと呼ぶ。次に、サイトメガロウィルスイント
ロンＡヌクレオチド配列を、ｐＣＭＶ−ＡＫＩ中のＣＭＶ ＩＥ１プロモーター
の下流に挿入した。イントロンＡ配列をゲノムクローンバンクから単離し、ｐＢ
Ｒ３２２にサブクローニングすることで、プラスミドｐ１６Ｔ−２８６を得た。
部位指向的突然変異誘発を用いてイントロンＡ配列をヌクレオチド１８５６（チ
ャップマン（Ｃｈａｐｍａｎ），Ｂ．Ｓ．、タイヤー（Ｔｈａｙｅｒ），Ｒ．Ｍ
．、ビンセント（Ｖｉｎｃｅｎｔ），Ｋ．Ａ．、およびハイウッド（Ｈａｉｇｗ
ｏｏｄ），Ｎ．Ｌ．，Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９，３９７９−３９８
６によるヌクレオチドの番号付け）で突然変異させて、ＳａｃＩ制限部位を除去
した。突然変異イントロンＡ配列について、以下のオリゴを用いて、プラスミド
ｐ１６Ｔ−２８７からＰＣＲを行った。

【０３０９】

【化１３４】

【０３１０】 これら２個のオリゴによって、センスオリゴによって組み込まれたＳａｃＩ部
位と、アンチセンスオリゴによって組み込まれたＢｇｌ−ＩＩ断片と、を有する
９９１塩基対断片が得られる。ＰＣＲ断片をＳａｃＩおよびＢｇｌ−ＩＩによっ
てトリミングし、アガロースゲル上で単離する。ベクターｐＣＭＶ−ＡＫＩをＳ
ａｃＩおよびＢｇｌ−ＩＩで切断し、アガロースゲル電気泳動によって単離する
。２個のゲル単離断片を、それらの個々のＳａｃＩ部位およびＢｇｌ−ＩＩ部位
に連結することで、プラスミドｐＣＭＶ−ＡＫＩ−ＩｎＡを得る。

【０３１１】 切断ＳＥＡＰ遺伝子をコードするＤＮＡ配列を、ベクターのＢｇｌ−ＩＩ部位
でｐＣＭＶ−ＡＫＩ−ＩｎＡプラスミドに挿入する。ＥｃｏＲＩおよびＨｉｎｄ
ＩＩＩを用いて、ＳＥＡＰ遺伝子をプラスミドｐＧＥＭ７ｚｆ（−）／ＳＥＡＰ
（前述）から切り取る。得られた断片を、クレノウＤＮＡポリメラーゼと、アガ
ロースゲル電気泳動によってベクター断片から単離された１９７０塩基対断片と
で満たす。Ｂｇｌ−ＩＩで消化し、クレノウＤＮＡポリメラーゼで末端を満たす
ことで、ｐＣＭＶ−ＡＫＩ−ＩｎＡベクターを形成する。ＳＥＡＰ断片をｐＣＭ
Ｖ−ＡＫＩ−ＩｎＡベクターに平滑末端連結することで、最終構築物を得る。形
質転換体について適切な挿入物のスクリーニングを行い、制限断片の方向につい
てのマッピングを行った。適切に配向した組換え構築物についてクローニング接
合点を横切って配列決定することで、正確な配列を確認した。こうして得たｐＣ
ＭＶ−ＳＥＡＰという名称のプラスミドには、サイトメガロウィルス最初期プロ
モーターＩＥ−１およびイントロンＡ配列の下流およびウシ成長ホルモンポリＡ
配列の上流に修飾ＳＥＡＰ配列がある。このプラスミドは、哺乳動物細胞にトラ
ンスフェクションされた時に、構成的にＳＥＡＰを発現する。

【０３１２】 ミリスチル化ウィルス−Ｈ−ｒａｓ発現プラスミドのクローニング ウィルス−Ｈ−ｒａｓを有するＤＮＡ断片は、以下のオリゴを用いて、「Ｈ−
１」（エリス（Ｅｌｌｉｓ）Ｒ．ら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．３６，４０８，１９８０
）または「ＨＢ−１１」（１９９７年８月２７日にブダペスト条約下にＡＴＣＣ
で寄託されたもので、名称ＡＴＣＣ２０９，２１８）からＰＣＲを行うことがで
きる。

【０３１３】

【化１３５】

【０３１４】 ミリスチル化部位を含むｖ−ｓｒｃ遺伝子の最初のアミノ酸１５個をコードす
る配列を、センス鎖オリゴに組み込む。そのセンス鎖オリゴはまた、ＡＴＧ開始
部位に対して５’で直接「コザック（Ｋｏｚａｋ）」翻訳開始配列を至適化する
。ウィルス−ｒａｓＣ末端でのプレニル化を防止するため、Ｃ末端アンチセンス
オリゴにおいてＣ残基に代えてＧ残基とすることで、システイン１８６をセリン
に突然変異させることが考えられる。ＰＣＲプライマーオリゴは、５’末端でＸ
ｈｏＩ部位を、３’末端でＸｂａＩ部位を導入する。そのＸｈｏＩ−ＸｂａＩ断
片は、ＸｈｏＩおよびＸｂａＩで切断した哺乳動物発現プラスミドｐＣＩ（プロ
メガ）に連結することができる。これによって、ｐＣＩベクターのＣＭＶプロモ
ーターから、組換えｍｙｒ−ウィルス−Ｈ−ｒａｓ遺伝子を構成的に転写したプ
ラスミドが得られる。

【０３１５】 ウィルス−Ｈ−ｒａｓ−ＣＶＬＬ発現プラスミドのクローニング アミノ酸ＣＶＬＬをコードするＣ末端配列を有するウィルス−Ｈ−ｒａｓクロ
ーンは、以下のオリゴを用いたＰＣＲによって、「Ｈ−１」（エリス（Ｅｌｌｉ
ｓ）Ｒ．らＪ．Ｖｉｒｏｌ．３６，４０８，１９８０）または「ＨＢ−１１」（
１９９７年８月２７日にブダペスト条約下にＡＴＣＣで寄託されたもので、名称
ＡＴＣＣ２０９，２１８）からクローニングすることができる。

【０３１６】

【化１３６】

【０３１７】 センス鎖オリゴは、「コザック」配列を至適化し、ＸｈｏＩ部位を加える。ア
ンチセンス鎖は、セリン１８９をロイシンに突然変異させ、ＸｂａＩ部位を加え
る。ＰＣＲ断片は、ＸｈｏＩおよびＸｂａＩによってトリミングし、ＸｈｏＩ−
ＸｂａＩ切断ベクターｐＣＩ（プロメガ）に連結することができる。これによっ
て、ｐＣＩベクターのＣＭＶプロモーターから、突然変異ウィルス−Ｈ−ｒａｓ
−ＣＶＬＬ遺伝子を構成的に転写したプラスミドが得られる。

【０３１８】 ｃ−Ｈ−ｒａｓ−Ｌｅｕ６１発現プラスミドのクローニング 以下のオリゴヌクレオチドプライマーを用いて、ヒト大脳皮質ｃＤＮＡライブ
ラリ（クロンテック）から、ヒトｃ−Ｈ−ｒａｓ遺伝子のＰＣＲを行うことがで
きる。

【０３１９】

【化１３７】

【０３２０】 これらのプライマーは、至適化「コザック」翻訳開始配列、Ｎ末端のＥｃｏＲ
Ｉ部位およびＣ末端のＳａｌＩ部位に寄与するプライマーを用いて、ｃ−Ｈ−ｒ
ａｓをコードするＤＮＡ断片を増幅する。ＥｃｏＲＩおよびＳａｌＩによってＰ
ＣＲ産物の末端をトリミングした後、ＥｃｏＲＩ−ＳａｌＩ切断突然変異誘発ベ
クターｐＡｌｔｅｒ−１（プロメガ）にｃ−Ｈ−ｒａｓ断片を連結することがで
きる。グルタミン−６１のロイシンへの突然変異を、メーカーのプロトコルおよ
び以下のオリゴヌクレオチドを用いて行うことができる：

【０３２１】

【化１３８】

【０３２２】 正確なヌクレオチド置換の選択および配列決定を行った後、ＥｃｏＲＩおよび
ＳａｌＩを用いて、突然変異ｃ−Ｈ−ｒａｓ−Ｌｅｕ６１をｐＡｌｔｅｒ−１ベ
クターから切り取り、ＥｃｏＲＩおよびＳａｌＩで消化しておいたベクターｐＣ
Ｉ（プロメガ）に直接連結することができる。新たな組換えプラスミドは、ｐＣ
ＩベクターのＣＭＶプロモーターからｃ−Ｈ−ｒａｓ−Ｌｅｕ６１を構成的に転
写するものである。

【０３２３】 ｃ−Ｎ−ｒａｓ−Ｖａｌ−１２発現プラスミドのクローニング 以下のオリゴヌクレオチドプライマーを用いて、ヒト大脳皮質ｃＤＮＡライブ
ラリ（クロンテック）から、ヒトｃ−Ｎ−ｒａｓ遺伝子のＰＣＲを行うことがで
きる。

【０３２４】

【化１３９】

【０３２５】 これらのプライマーは、至適化「コザック」翻訳開始配列、Ｎ末端のＥｃｏＲ
Ｉ部位およびＣ末端のＳａｌＩ部位に寄与するプライマーを用いて、ｃ−Ｎ−ｒ
ａｓをコードするＤＮＡ断片を増幅するものである。ＥｃｏＲＩおよびＳａｌＩ
によってＰＣＲ産物の末端をトリミングした後、ＥｃｏＲＩ−ＳａｌＩ切断突然
変異誘発ベクターｐＡｌｔｅｒ−１（プロメガ）にｃ−Ｎ−ｒａｓ断片を連結す
ることができる。グリシン−１２のバリンへの突然変異を、メーカーのプロトコ
ルおよび以下のオリゴヌクレオチドを用いて行うことができる：

【０３２６】

【化１４０】

【０３２７】 正確なヌクレオチド置換の選択および配列決定を行った後、ＥｃｏＲＩおよび
ＳａｌＩを用いて、突然変異ｃ−Ｎ−ｒａｓ−Ｖａｌ−１２をｐＡｌｔｅｒ−１
ベクターから切り取り、ＥｃｏＲＩおよびＳａｌＩで消化しておいたベクターｐ
ＣＩ（プロメガ）に直接連結することができる。この新たな組換えプラスミドは
、ｐＣＩベクターのＣＭＶプロモーターからｃ−Ｎ−ｒａｓ−Ｖａｌ−１２を構
成的に転写する。

【０３２８】 ｃ−Ｋ−ｒａｓ−Ｖａｌ−１２発現プラスミドのクローニング 以下のオリゴヌクレオチドプライマーを用いて、ヒト大脳皮質ｃＤＮＡライブ
ラリ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）から、ヒトｃ−Ｋ−ｒａｓ遺伝子のＰＣＲを行うこと
ができる。

【０３２９】

【化１４１】

【０３３０】 これらのプライマーは、至適化「コザック」翻訳開始配列、Ｎ末端のＫｐｎＩ
部位およびＣ末端のＳａｌＩ部位に寄与するプライマーを用いて、ｃ−Ｋ−ｒａ
ｓをコードするＤＮＡ断片を増幅する。ＫｐｎＩおよびＳａｌＩによってＰＣＲ
産物の末端をトリミングした後、ＫｐｎＩ−ＳａｌＩ切断突然変異誘発ベクター
ｐＡｌｔｅｒ−１（プロメガ）にｃ−Ｋ−ｒａｓ断片を連結することができる。
システイン−１２のバリンへの突然変異を、メーカーのプロトコルおよび以下の
オリゴヌクレオチドを用いて行うことができる：

【０３３１】

【化１４２】

【０３３２】 正確なヌクレオチド置換の選択および配列決定を行った後、ＫｐｎＩおよびＳ
ａｌＩを用いて、突然変異ｃ−Ｋ−ｒａｓ−Ｖａｌ−１２をｐＡｌｔｅｒ−１ベ
クターから切り取り、ＫｐｎＩおよびＳａｌＩで消化しておいたベクターｐＣＩ
（プロメガ）に直接連結することができる。この新たな組換えプラスミドは、ｐ
ＣＩベクターのＣＭＶプロモーターからｃ−Ｋ−ｒａｓ−Ｖａｌ−１２を構成的
に転写するものである。

【０３３３】 ＳＥＡＰアッセイ ヒトＣ３３Ａ細胞（ヒト上皮癌−ＡＴＴＣ収集物）を、１０ｃｍ組織培養平板
で、ＤＭＥＭ＋１０％ウシ胎仔血清＋１ＸＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ＋１Ｘグルタミン
＋１Ｘ ＮＥＡＡに接種する。５％ＣＯ_２雰囲気下３７℃で細胞を成長させて、
集密度を５０〜８０％とする。

【０３３４】 ＣａＰＯ_４法（サンブルック（Ｓａｍｂｒｏｏｋ）ら，１９８９）によって、
一時的トランスフェクションを行う。そうして、Ｈ−ｒａｓ、Ｎ−ｒａｓ、Ｋ−
ｒａｓ、Ｍｙｒ−ｒａｓまたはＨ−ｒａｓ−ＣＶＬＬについての発現プラスミド
を、ＤＳＥ−ＳＥＡＰレポーター構築物と同時沈殿させる。１０ｃｍ平板の場合
、２Ｘ ＨＢＳ緩衝液６００μＬを渦攪拌しながら、それにＣａＣｌ_２−ＤＮＡ
溶液６００μＬを滴下して、沈殿液１．２ｍＬを得る（以下の処方参照）。これ
を室温で２０〜３０分間静置する。沈殿を形成させながら、Ｃ３３Ａ細胞での培
地をＤＭＥＭ（フェノールレッドのないもの；ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）カタログ番
号＃３１０５３−０２８）＋０．５％活性炭ストリッピングウシ血清＋１Ｘ（Ｐ
ｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、グルタミンおよび可欠アミノ酸）に代える。ＣａＰＯ_４−Ｄ
ＮＡ沈殿物を細胞に滴下し、平板を緩やかに揺らして分散させる。５％ＣＯ_２雰
囲気下、３７℃でＤＮＡ取り込みを５〜６時間進行させる。

【０３３５】 ＤＮＡインキュベーション期間後、細胞をＰＢＳで洗浄し、０．０５％トリプ
シン１ｍＬでトリプシン処理する。トリプシン処理細胞１ｍＬを、フェノールレ
ッドを含まないＤＭＥＭ＋０．２％活性炭ストリッピングウシ血清＋１Ｘ（Ｐｅ
ｎ／Ｓｔｒｅｐ、グルタミンおよびＮＥＡＡ）１０ｍＬで希釈する。培地で希釈
した薬剤を容量１００μＬで加えてある９６ウェル微量定量プレート（１００μ
Ｌ／ウェル）でトランスフェクション細胞を平板培養する。ウェル当たりの最終
容量は２００μＬとし、１／２対数間隔の範囲で、各薬剤濃度を３連で繰り返す
。

【０３３６】 細胞と薬剤のインキュベーションを、ＣＯ_２雰囲気下、３７℃で３６時間行う
。インキュベーション期間終了後、細胞について、顕微鏡で細胞損傷の徴候を調
べる。次に、分泌されたアルカリホスファターゼを含む培地１００μＬを各ウェ
ルから取り、マイクロチューブアレイに移し入れ、６５℃で１時間熱処理するこ
とで、内因性アルカリホスファターゼを失活させる（ただし、熱安定性分泌ホス
ファターゼは失活しない）。

【０３３７】 ルミネセンス試薬ＣＳＰＤ（登録商標）（トロピックス（Ｔｒｏｐｉｘ）、ベ
ッドフォード（Ｂｅｄｆｏｒｄ）、マサチューセッツ州）を用いるルミネセンス
アッセイによって、熱処理培地について、アルカリホスファターゼのアッセイを
行う。培地５０μＬをＣＳＰＤカクテル２００μＬと混合し、室温で６０分間イ
ンキュベートする。ＭＬ２２００マイクロプレート光度計（ダイナテック（Ｄｙ
ｎａｔｅｃｈ））を用いて、ルミネセンスをモニタリングする。ルミネセンスは
、一時的に発現されるタンパク質によって刺激されたｆｏｓレポーター構築物の
活性化レベルを反映するものである。

【０３３８】 １０ｃｍ平板の細胞についてのＤＮＡ−ＣａＰＯ_４沈殿物 Ｒａｓ発現プラスミド（１μｇ／μＬ） １０μＬ ＤＳＥ−ＳＥＡＰプラスミド（１μｇ／μＬ） ２μＬ 剪断ウシ胸腺ＤＮＡ（１μｇ／μＬ） ８μＬ ２ＭＣａＣｌ_２ ７４μＬ ｄＨ_２Ｏ ５０６μＬ ２Ｘ ＨＢＳ緩衝液 ２８０ｍＭのＮａＣｌ １０ｍＭのＫＣｌ １．５ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ １２ｍＭのブドウ糖 ５０ｍＭのＨＥＰＥＳ 最終ｐＨ＝７．０５ ルミネセンス緩衝液（２６ｍＬ） アッセイ緩衝液 ２０ｍＬ エメラルド（Ｅｍｅｒａｌｄ）試薬（商標）（トロピックス） ２．５ｍＬ １００ｍＭホモアルギニン ２．５ｍＬ ＣＳＰＤ試薬（登録商標）（トロピックス） １．０ｍＬ アッセイ緩衝液 ０．０５ＭのＮａＨＣＯ_３を０．０５ＭのＮａ_２ＣＯ_３を加えて、ｐＨ９．５
とする。ＭｇＣｌ_２を１ｍＭとする。

【０３３９】 実施例２２ ここで使用されるプロセシングアッセイは、デクルー（ＤｅＣｌｕｅ）らの報
告［Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５１，７１２−７１７，１９９１］に記
載のアッセイの変法である。

【０３４０】 Ｋ４Ｂ−Ｒａｓプロセシング阻害アッセイ ＰＳＮ−１（ヒト膵臓癌）細胞またはウイルス−Ｋ４Ｂ−ｒａｓ形質転換Ｒａ
ｔ１細胞を用いて、タンパク質プロセシングの分析を行う。１００ｍｍシャーレ
中の半集密細胞に、所望の濃度の被験化合物、ロバスタチンまたは溶媒のみを含
む培地（２％ウシ胎仔血清を補給したメチオニンを含まないＲＰＭＩ、またはそ
れぞれ２００ｍＭのグルタミン（ギブコ）、２％ウシ胎仔血清０．０３５ｍＬを
補給したシステインを含まない／メチオニンを含まないＤＭＥＭ）３．５ｍＬを
入れる。イソプレノイド生合成経路での律速段階を阻害することで細胞における
Ｒａｓプロセシングを遮断する化合物であるロバスタチン（５〜１０μＭ）で処
理した細胞を陽性対照として用いる。被験化合物は１０００倍濃縮ＤＭＳＯ溶液
として調製して、最終溶媒濃度０．１％となるようにする。３７℃で２時間イン
キュベーションした後、２０４μＣｉ／ｍＬ［^３５Ｓ］Ｐｒｏ−Ｍｉｘ（アマー
シャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）、細胞標識用）を加える。

【０３４１】 標識アミノ酸混合物を導入した後、細胞をさらに（典型的には６〜２４時間）
３７℃でインキュベートする。培地を除去し、細胞を冷ＰＢＳで１回洗浄する。
細胞を冷ＰＢＳ１ｍＬ中に掻き取り、遠心によって回収し（室温で１０，０００
×ｇにて１０秒間）、細胞溶解緩衝液（１％のノニデット（Ｎｏｎｉｄｅｔ）Ｐ
−４０、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭ
のＥＤＴＡ、０．５％のデオキシコレート、０．１％ＳＤＳ、１ｍＭのＤＴＴ、
１０μｇ／ｍＬのＡＥＢＳＦ、１０μｇ／ｍＬのアプロチニン、２μｇ／ｍＬの
ロイペプチン、および２μｇ／ｍＬのアンチパイン）１ｍＬ中で渦撹拌すること
で溶解させる。溶解物を４℃にて１５，０００×ｇで１０分間遠心し、上清を保
存する。

【０３４２】 Ｋｉ４Ｂ−Ｒａｓの免疫沈殿には、等量のタンパク質を含む溶解物上清のサン
プルを使用する。タンパク質濃度は、標準としてウシ血清アルブミンを用いるブ
ラッドフォード法によって求める。適切な容量の溶解物にＤＴＴを含まない溶解
緩衝液を加えて１ｍＬとし、８μｇのｐａｎＲａｓモノクローナル抗体Ｙ１３−
２５９を加える。タンパク質／抗体混合物を、氷上にて４℃で２４時間インキュ
ベートする。４℃で４５分間回転させることで、ラットＩｇＧに対するウサギ抗
血清（カペル（Ｃａｐｐｅｌ））でコーティングしたパンソルビン（ｐａｎｓｏ
ｒｂｉｎ）（カルバイオケム（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ））上に免疫複合体を回収
する。得られたペレットを、ＤＴＴおよびプロテアーゼ阻害剤を含まない溶解緩
衝液１ｍＬで３回洗浄し、溶出緩衝液（１０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）、１
％ＳＤＳ）１００μＬに再懸濁させる。９５℃で５分間加熱することでビーズか
らＲａｓを溶出させ、その後ビーズを簡単な遠心（室温にて１５，０００×ｇで
３０秒間）によってペレット化する。

【０３４３】 キルステン（Ｋｉｒｓｔｅｎ）−ｒａｓ特異的モノクローナル抗体ｃ−Ｋ−ｒ
ａｓＡｂ−１（カルバイオケム）２μｇを含む希釈緩衝液（０．１％のＴｒｉｔ
ｏｎＸ−１００、５ｍＭのＥＤＴＡ、５０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＴｒｉｓ
（ｐＨ７．４））１ｍＬに上清を加える。この第２のタンパク質／抗体混合物を
氷上にて４℃で１〜２時間インキュベートする。４℃で４５分間回転させること
で、ラットＩｇＧに対するウサギ抗血清（カペル）でコーティングしたパンソル
ビン（カルバイオケム）上に免疫複合体を回収する。ペレットを、ＤＴＴおよび
プロテアーゼ阻害剤を含まない溶解緩衝液１ｍＬで３回洗浄し、レムリ（Ｌａｅ
ｍｍｌｉ）サンプル緩衝液に再懸濁させる。９５℃で５分間加熱することでビー
ズからＲａｓを溶出させ、その後ビーズを簡単な遠心によってペレット化する。
上清について、１２％アクリルアミドゲル（ビスアクリルアミド：アクリルアミ
ド、１：１００）上でのＳＤＳ−ＰＡＧＥを行い、蛍光写真撮影によってＲａｓ
を視覚化する。

【０３４４】 ｈＤＪプロセシング阻害アッセイ ＰＳＮ−１細胞を２４ウェルアッセイプレートに接種する。各被験化合物につ
いて、１／２対数段階で最低７種類の濃度で細胞を処理する。最終溶媒（ＤＭＳ
Ｏ）濃度は０．１％である。ビヒクルのみの対照も各アッセイプレートに含める
。細胞は３７℃／５％ＣＯ_２で２４時間処理する。

【０３４５】 次に、成長培地を吸引し、サンプルをＰＢＳで洗浄する。細胞を、５％の２−
メルカプトエタノールを含むＳＤＳ−ＰＡＧＥサンプル緩衝液で溶解させ、９５
℃で５分間加熱する。氷上で１０分間冷却した後、ヌクレアーゼ混合物を加えて
、サンプルの粘度を低下させる。

【０３４６】 プレートをさらに１０分間氷上でインキュベートする。サンプルを予め成形し
ておいた８％アクリルアミドゲル上に乗せ、１５ｍＡ／ゲルで３〜４時間電気泳
動を行う。次にサンプルを、ウェスタンブロッティングによってゲルからＰＶＤ
Ｆ膜に移す。

【０３４７】 ２％の脱脂粉乳を含む緩衝液中で膜を１時間以上遮断する。次に、膜をｈＤＪ
−２に対するモノクローナル抗体（ネオマーカーズ（Ｎｅｏｍａｒｋｅｒｓ）カ
タログ番号ＭＳ−２２５）で処理し、洗浄し、アルカリホスファターゼ接合二次
抗体で処理する。次に、膜を蛍光検出試薬で処理し、蛍光画像装置でスキャニン
グする。

【０３４８】 各サンプルについて、ｈＤＪの未プレニル種（移動が相対的に遅い種）に相当
する総シグナルのパーセントが密度計測によって計算される。用量−応答曲線お
よびＥＣ_５０値は、シグマプロット（ＳｉｇｍａＰｌｏｔ）ソフトウェアでの４
パラメータ曲線適合を用いて得られる。

【０３４９】 実施例２３ Ｒａｐ１プロセシング阻害アッセイ プロトコルＡ： 実施例２２に記載の方法に従って、細胞を標識し、インキュベートし、溶解さ
せる。Ｒａｐ１の免疫沈殿には、等量のタンパクを含む溶解物上清のサンプルを
使用する。タンパク濃度は、標準としてウシ血清アルブミンを用いるブラッドフ
ォード法によって求める。適切な容量の溶解物をＤＴＴを含まない溶解緩衝液で
１ｍＬとし、Ｒａｐ１抗体のＲａｐ１／Ｋｒｅｖ１（１２１）（サンタ・クルー
ズ・バイオテック（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈ））２μｇを加える
。タンパク質／抗体混合物を、氷上にて４℃で１時間インキュベートする。４℃
で４５分間回転させることで、パンソルビン（カルバイオケム）上に免疫複合体
を回収する。ペレットを、ＤＴＴおよびプロテアーゼ阻害剤を含まない溶解緩衝
液１ｍＬで３回洗浄し、溶出緩衝液（１０ｍＭのＴｒｉｓ ｐＨ７．４、１％Ｓ
ＤＳ）１００μＬに再懸濁させる。９５℃で５分間加熱することでビーズからＲ
ａｐ１を溶出させ、その後ビーズを簡単な遠心（室温にて１５，０００×ｇで３
０秒間）によってペレット化する。

【０３５０】 Ｒａｐ１抗体のＲａｐ１／Ｋｒｅｖ１（１２１）（サンタ・クルーズ・バイオ
テック）２μｇを含む希釈緩衝液（０．１％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００、５ｍＭ
のＥＤＴＡ、５０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４））１ｍＬ
に上清を加える。この第２のタンパク質／抗体混合物を氷上にて４℃で１〜２時
間インキュベートする。４℃で４５分間回転させることで、パンソルビン（カル
バイオケム）上に免疫複合体を回収する。ペレットを、ＤＴＴおよびプロテアー
ゼ阻害剤を含まない溶解緩衝液１ｍＬで３回洗浄し、レムリサンプル緩衝液に再
懸濁させる。９５℃で５分間加熱することでビーズからＲａｐ１を溶出させ、そ
の後ビーズを簡単な遠心によってペレット化する。上清について、１２％アクリ
ルアミドゲル（ビスアクリルアミド：アクリルアミド、１：１００）上でのＳＤ
Ｓ−ＰＡＧＥを行い、蛍光写真撮影によってＲａｐ１を可視化する。

【０３５１】 プロトコルＢ： ＰＳＮ−１細胞を１０ｃｍプレートで各３〜４日ごとに継代培養して、ほぼ集
密なプレートに１：２０および１：４０に分ける。アッセイを行う前日に、５×
１０^６個の細胞を１５ｃｍプレートで平板培養して、各アッセイで同段階の集密
度が確保されるようにする。これら細胞についての培地は、１５％ウシ胎仔血清
および１×Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ抗生物質混合物を加えたＲＰＭ１ １６４０（ギ
ブコ）である。

【０３５２】 アッセイ当日、トリプシン処理によって細胞を１５ｃｍプレートから回収し、
培地で細胞４００，０００個／ｍＬまで希釈する。これら希釈細胞０．５ｍＬを
、２４ウェルプレートの各ウェルに加え、ウェル当たりの最終細胞数を２００，
０００個とする。次に、細胞を３７℃で終夜成長させる。

【０３５３】 アッセイ対象の化合物を１／２対数希釈でＤＭＳＯで希釈する。アッセイ対象
の最終濃度範囲は、一般に０．１〜１００μＭである。各化合物当たり４種類の
濃度が典型的である。化合物を希釈して、各濃度が最終濃度の１０００倍となる
ようにする（すなわち、１０μＭデータ点の場合、１０ｍＭの化合物原液が必要
である）。

【０３５４】 各１０００倍化合物原液２μＬを培地１ｍＬで希釈して、２倍化合物原液を得
る。培地対照溶液（培地１ｍＬに対してＤＭＳＯ ２μＬ）を用いる。２倍化合
物原液０．５ｍＬを細胞に加える。

【０３５５】 ２４時間後、培地をアッセイプレートから吸引する。各ウェルをＰＢＳ１ｍＬ
で洗浄し、ＰＢＳを吸引する。５％２−メルカプトエタノールを含むＳＤＳ−Ｐ
ＡＧＥサンプル緩衝液（ノベックス（Ｎｏｖｅｘ））１８０μＬを各ウェルに加
える。アッセイプレート用アダプターを含む加熱ブロックを用いて、プレートを
１００℃で５分間加熱する。プレートを氷上に置く。１０分後、ウェル当たりＲ
Ｎアーゼ／ＤＮアーゼ混合物２０μＬを加える。この混合物は１ｍｇ／ｍＬのＤ
ＮａｓｅＩ（ワージントン・エンザイムズ（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ Ｅｎｚｙ
ｍｅｓ））、０．２５ｍｇ／ｍＬのＲｎアーゼＡ（ワージントン・エンザイムズ
）、０．５ＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）および５０ｍＭのＭｇＣｌ_２で
ある。プレートを氷上に１０分間放置する。サンプルをゲル上に配置するかある
いは使用時まで−７０℃で保管する。

【０３５６】 各アッセイプレート（通常、３種類の化合物（それぞれ４点滴定で）と対照）
には、１５ウェルの１４％ノベックス（Ｎｏｖｅｘ）ゲルが必要である。各サン
プル２５μＬをゲル上に配置する。ゲルを約３．５時間にわたり１５ｍＡで移動
させる。ゲルが十分に離れて移動して、２１ｋｄ（Ｒａｐ１）と２９ｋｄ（Ｒａ
ｂ６）との間で十分な分離が得られるようにすることが重要である。

【０３５７】 次に、ゲルをノベックスプレカットＰＶＤＦ膜に３０Ｖ（定電圧）で１．５時
間移動させる。移動後直ちに、ウェスタン（Ｗｅｓｔｅｒｎ）遮断緩衝液（２％
脱脂粉乳を含むウェスタン洗浄緩衝液（ＰＢＳ＋０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０））
２０ｍＬ中で終夜遮断する。週末にかけて遮断する場合は、０．０２％アジ化ナ
トリウムを加える。膜をゆっくり揺らしながら４℃で遮断する。

【０３５８】 遮断液を廃棄し、抗Ｒａｐ１抗体（サンタ・クルーズ・バイオケミカル（Ｓａ
ｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ）ＳＣ１４８２）を１：１０００で
（ウェスタン遮断緩衝液で希釈）含み、抗Ｒａｂ６抗体（サンタ・クルーズ・バ
イオケミカルＳＣ３１０）を１：５０００で（ウェスタン遮断緩衝液で希釈）含
む新鮮な遮断液２０ｍＬを加える。軽く揺らしながら、膜を室温で１時間インキ
ュベートする。遮断液を廃棄し、膜をウェスタン洗浄緩衝液によって各洗浄１５
分間にて３回洗浄する。２種類のアルカリホスファターゼ接合抗体（アルカリホ
スファターゼ接合抗ヤギＩｇＧおよびアルカリホスファターゼ接合抗ウサギＩｇ
Ｇ［サンタ・クルーズ・バイオケミカル］）のそれぞれを１：１０００で（ウェ
スタン遮断緩衝液で希釈）含む遮断液２０ｍＬを加える。膜を１時間インキュベ
ートし、前述のように３回洗浄する。

【０３５９】 ゲル当たり約２ｍＬのアマシャムＥＣＦ検出試薬をオーバーヘッド透明シート
（ＥＣＦ）に乗せ、検出試薬上に、ＰＶＤＦ膜を下方を向くように配置する。こ
れを１分間インキュベートし、次に膜を新しい透明シート上に乗せる。

【０３６０】 現像した透明シートを蛍光画像装置でスキャニングして、検出可能なＲａｐ１
ａウェスタンシグナルを生じる化合物もしくは組成物の最低濃度からＲａｐ１ａ
最小阻害濃度を求める。使用されるＲａｐ１ａ抗体は、未プレニル化／未プロセ
シングＲａｐ１ａのみを識別するものであることから、検出可能なＲａｐ１ａウ
ェスタンシグナルが存在することがＲａｐ１ａプレニル化の阻害を示す。

【０３６１】 プロトコルＣ： このプロトコルによってＲａｐｌａプロセシングの阻害に関するＥＣ_５０が求
められる。プロトコルＢを以下のように修正してこのアッセイが行われる。サン
プル２０μｍを、１５ｍＡ／ゲルで２．５〜３時間かけて予備成形した１０〜２
０％グラジエントアクリルアミドミニゲル（ノベックス（Ｎｏｖｅｘ Ｉｎｃ．
））を移動させる。プレニル化および未プレニル化形態のＲａｐｌａは、ポリク
ローナル抗体（Ｒａｐｌ／Ｋｒｅｖ−１ Ａｂ＃１２１；サンタ・クルーズ・リ
サーチ・プロダクツ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃ
ｔｓ）＃ｓｃ−６５）でブロッティングを行い、続いてアルカリホスファターゼ
接合抗ウサギＩｇＧ抗体でブロッティングを行うことによって検出される。Ｒａ
ｐｌａ全量に対する未プレニル化Ｒａｐｌａのパーセンテージは、イマジカント
（Ｉｍａｇｅｑｕａｎｔ）ソフトウェア（モレキュラー・ダイナミクス（Ｍｏｌ
ｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ））を使用してピークを積分することによって
求められる。プレニル化タンパク質の方が見かけの分子量が大きいことから、未
プレニル化Ｒａｐｌａはプレニル化タンパク質と区別される。用量−応答曲線お
よびＥＣ_５０値は、シグマプロットソフトウェアでの４パラメータ曲線適合を用
いて得られる。

【０３６２】 実施例２４ インビボ腫瘍成長阻害アッセイ（ヌードマウス） 癌細胞成長の阻害剤としてのインビボでの効力は、当分野で公知のいくつかの
方法によって確認することができる。そのようなインビボ効力試験の例は、Ｎ．
Ｅ．コール（Ｋｏｈｌ）ら（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１：７９２−７
９７（１９９５））およびＮ．Ｅ．コール（Ｋｏｈｌ）ら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．
Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．，９１：９１４１−９１４５（１９９４））
の文献に記載されている。

【０３６３】 癌遺伝子で突然変異させたヒトＨａ−ｒａｓまたはＫｉ−ｒａｓで形質転換さ
せた齧歯動物線維芽細胞（ＤＭＥＭ塩１ｍＬ中、細胞１０^６個／匹）を、第０日
に、８〜１２週齢雌ヌードマウス（ハーラン（Ｈａｒｌａｎ））の左脇腹に皮下
注射する。各癌遺伝子群のマウスを無作為に、ビヒクル投与群、化合物投与群ま
たは併用投与群に割り付ける。動物には、第１日から開始して実験期間中毎日、
皮下投与を行う。別法として、連続注入ポンプによって、ファルネシル蛋白トラ
ンスフェラーゼ阻害剤を投与することができる。化合物、化合物組合せ剤または
ビヒクルを、総容量０．１ｍＬで投与する。全てのビヒクル投与動物が直径０．
５〜１．０ｃｍの病変を示した時点（通常は細胞を注射してから１１〜１５日後
）で、腫瘍を切除し、秤量する。各細胞系についての各投与群における腫瘍の平
均重量を計算する。

【配列表】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 27/02 Ａ６１Ｐ 27/02 31/12 31/12 １７１ １７１ 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 403/06 Ｃ０７Ｄ 403/06 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ラマ，ウイリアム・シー，ジユニア アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 シスコ，ジヨン・テイー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 スミス，アンソニー・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 タツカー，トーマス・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 バーグマン，ジエフリー・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB03 CC34 DD25 EE01 4C086 AA01 AA03 BC38 GA12 MA04 MA52 MA66 NA14 ZA33 ZA36 ZA75 ZA81 ZB26 ZB33

Claims (26)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式Ａの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩： 【化１】 ［式中、 Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル
   、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）Ｎ
   Ｒ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、
   ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）Ｎ
   Ｒ^１０−、 ｃ）非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであって、該置換Ｃ_１〜Ｃ_６アル
   キル上の置換基が、非置換もしくは置換アリール、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロ
   アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１ Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２ Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２お
   よびＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−から選択されるもの、 から選択され； Ｒ^１ｃは独立に、 ａ）水素、 ｂ）非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０ シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｒ^１０Ｏ−、
   Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、
   Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ
   （Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであって、該置換Ｃ_１〜Ｃ_６アル
   キル上の置換基が、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換複素環、
   Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、
   Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２Ｎ
   Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、
   −Ｎ（Ｒ^１０）_２およびＲ^１１ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ^１０−から選択されるもの、 から選択されるかあるいは、 同一炭素上の２個のＲ^１ｃが該炭素と一体になってＣ_４〜Ｃ_６シクロアルキルを
   形成し； Ｒ^２およびＲ^３は独立に、Ｈ、非置換もしくは置換Ｃ_１−８アルキル、非置換
   もしくは置換Ｃ_２−８アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ_２−８アルキニル、非
   置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換複素環、 【化２】 から選択され、上記において置換されている基は、１個以上の １）非置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルキル、 ｂ）（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^６、 ｃ）（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^６Ｒ^７、 ｄ）ハロゲン、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）アリールまたはヘテロアリール、 ｇ）パーフルオロ−Ｃ_１−４アルキル、 ｈ）ＳＲ^６ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^６ａ、ＳＯ_２Ｒ^６ａ、 で置換されたアリールまたは複素環、 ２）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ３）ＯＲ^６、 ４）ＳＲ^６ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^６ａまたはＳＯ_２Ｒ^６ａ、 【化３】 １５）Ｎ_３、 １６）Ｆ、または １７）パーフルオロ−Ｃ_１−４−アルキル、 で置換されており；あるいは Ｒ^２およびＲ^３が、同一Ｃ原子に結合し、一体になって−（ＣＨ_２）_ｕ−を形
   成し、炭素原子の１つがＯ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、−ＮＣ（Ｏ）−および−Ｎ（ＣＯＲ^{１ ０} ）−から選択される部分によって置き換わっていても良く； Ｒ^４は、ＨおよびＣＨ_３から選択され； Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のいずれか２つが同一炭素原子に結合していても良く； Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^７ａは独立に、Ｈ、 非置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 【化４】 ｆ）−ＳＯ_２Ｒ^１１または ｇ）Ｎ（Ｒ^１０）_２ で置換されたＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、複素環、アリール、
   アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルか
   ら選択され； Ｒ^６とＲ^７が一体となって環を形成していても良く； Ｒ^７とＲ^７ａが一体となって環を形成していても良く； Ｒ^６ａは、非置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 【化５】 ｆ）−ＳＯ_２Ｒ^１１または ｇ）Ｎ（Ｒ^１０）_２ で置換されたＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、複素環、アリールか
   ら選択され； Ｒ^８は独立に、 ａ）水素、 ｂ）非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換複素環、非置換もしく
   は置換Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキ
   ニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ −、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（
   ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２また
   はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、および ｃ）非置換であるかあるいはアリール、シアノフェニル、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_{１ ０} シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、パーフルオ
   ロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ
   ）ＮＨ−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、
   Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１０ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−で置
   換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、 から選択され； Ｒ^９は、 ａ）水素、 ｂ）アルケニル、アルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^{１ ０} Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（
   Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ _３ 、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、および ｃ）非置換であるかあるいはパーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^１０ Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ
   ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（
   Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アル
   キル から選択され； Ｒ^１０は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジルおよびアリールから選
   択され； Ｒ^１１は独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびアリールから選択され； Ａ^１およびＡ^２は独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）ー
   、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｓ
   （Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_２−またはＳ（Ｏ）_ｍから選
   択され； Ａ^３は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｓ（Ｏ）_ｍ または結合から選択され； Ａ^４は、結合、−Ｏ−および−ＮＲ^１０−から選択され； Ｇは、Ｈ_２またはＯから選択され、但し、Ａ^３が結合である場合はＧがＨ_２で
   ないことを条件とし； Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子で置き換
   わっているＣ_１〜Ｃ_２０アルキル、および ｅ）Ｃ_２〜Ｃ_２０アルケニルであって、但し、Ａ^１がＳ（Ｏ）_ｍである場合は
   、Ｖが水素でなく、Ａ^１が結合、ｎが０、およびＡ^２がＳ（Ｏ）_ｍである場合は
   、Ｖが水素でないことを条件とし； Ｗは、複素環であり； Ｚは、置換Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルであり、該置換Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキ
   ルが１個以上のＣ_１〜Ｃ_４アルキル部分で置換され、 ａ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、 ｂ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｃ）Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、 ｄ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^６ａ、 ｇ）ハロゲン、 ｈ）パーフルオロアルキル、 ｉ）アリール、または ｊ）Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、 から選択される１個または２個の部分で置換されていても良く； ｍは、０、１または２であり； ｎは、０、１、２、３または４であり； ｐは、０、１、２、３または４であり； ｑは、１または２であり； ｒは、０〜５であり、但し、Ｖが水素であるとき、ｒが０であることを条件と
   し； ｓは、０または１であり； ｔは、０または１であり； ｕは、４または５であり； ｖは、０、１、２または３であり、但し、Ａ^３が結合である場合は、ｖが０で
   ないことを条件とする］。
2. 【請求項２】 下記式Ｂで示される請求項１に記載の化合物または該化合物
   の医薬的に許容される塩： 【化６】 ［式中、 Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２また
   はＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、 ｃ）非置換であるかあるいはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル
   、Ｒ^１０Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^１０）_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、 から選択され； Ｒ^１ｃは独立に、 ａ）水素、 ｂ）Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ ^１０ _２ Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（
   Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであって、該置換Ｃ_１〜Ｃ_６アル
   キル上の置換基が、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ
   （Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−
   Ｎ（Ｒ^１０）_２およびＲ^１１ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ^１０−から選択されるもの、 から選択されるかあるいは、同一炭素上の２個のＲ^１ｃが該炭素と一体になって
   Ｃ_４〜Ｃ_６シクロアルキルを形成し； Ｒ^３は、ＨおよびＣＨ_３から選択され； Ｒ^２は、Ｈ、 【化７】 または非分岐もしくは分岐の、非置換であるかあるいは１個以上の １）アリール、 ２）複素環、 ３）ＯＲ^６、 ４）ＳＲ^６ａ、ＳＯ_２Ｒ^６ａまたは 【化８】 で置換されたＣ_１−５アルキルから選択され； Ｒ^２およびＲ^３は、同一炭素原子に結合していても良く； Ｒ^６およびＲ^７は独立に、Ｈ、非置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、もしくは ｃ）アリールまたは複素環、 で置換されているＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリール、複素
   環から選択され； Ｒ^６ａは、非置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、もしくは ｃ）アリールまたは複素環、 で置換されているＣ_１−４アルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルから選択され
   ； Ｒ^８は独立に、 ａ）水素； ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ _１ 〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、
   −Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、および ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、 から選択され； Ｒ^９ａは、水素またはメチルであり； Ｒ^１０は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジルおよびアリールから選
   択され； Ｒ^１１は独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびアリールから選択され； Ａ^１およびＡ^２は独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）ー
   、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−またはＳ（Ｏ）_ｍから選択され
   ； Ａ^３は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはＳ（Ｏ
   ）_ｍから選択され； Ａ^４は、結合、−Ｏ−および−ＮＲ^１０−から選択され； Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２
   −オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルおよびチエニ
   ルから選択される複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子で置き換
   わっているＣ_１〜Ｃ_２０アルキル、および ｅ）Ｃ_２〜Ｃ_２０アルケニルであって、但し、Ａ^１がＳ（Ｏ）_ｍである場合は
   、Ｖが水素でなく、Ａ^１が結合、ｎが０、Ａ^２がＳ（Ｏ）_ｍである場合は、Ｖが
   水素でないことを条件とする、 から選択され； Ｚは、置換Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルキルであって、該置換Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアル
   キルが、１個以上のＣ_１−４アルキル部分によって置換され、１個もしくは２個
   の ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｃ）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｄ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^６ａ、 ｇ）ハロゲン、または ｈ）パーフルオロアルキル、 から選択される部分によって置換されていても良く； ｍは、０、１または２であり； ｎは、０、１、２、３または４であり； ｐは、０、１、２、３または４であり； ｒは、０〜５であり、但し、Ｖが水素であるとき、ｒが０であることを条件と
   し； ｖは、０、１、２または３であり、但し、Ａ^３が結合である場合は、ｖが０で
   ないことを条件とする。］
3. 【請求項３】 下記式Ｃで示される請求項１に記載の化合物または該化合物
   の医薬的に許容される塩： 【化９】 ［式中、 Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２また
   はＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、 ｃ）非置換であるかあるいはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル
   、Ｒ^１０Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^１０）_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、 から選択され； Ｒ^１ｃは独立に、 ａ）水素、 ｂ）Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ ^１０ _２ Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（
   Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであって、該置換Ｃ_１〜Ｃ_６アル
   キル上の置換基が、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ
   （Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−
   Ｎ（Ｒ^１０）_２およびＲ^１１ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ^１０−から選択されるもの、 から選択されるかあるいは、同一炭素上の２個のＲ^１ｃが該炭素と一体になって
   Ｃ_４〜Ｃ_６シクロアルキルを形成し； Ｒ^３は、ＨおよびＣＨ_３から選択され； Ｒ^２は、Ｈ、 【化１０】 または非分岐もしくは分岐の、非置換であるかあるいは１個以上の １）アリール、 ２）複素環、 ３）ＯＲ^６、 ４）ＳＲ^６ａ、ＳＯ_２Ｒ^６ａまたは ５） 【化１１】 で置換されたＣ_１−５アルキルから選択され； Ｒ^２およびＲ^３は、同一炭素原子に結合していても良く； Ｒ^６およびＲ^７は独立に、Ｈ、非置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、もしくは ｃ）アリールまたは複素環、 で置換されたＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリール、複素環か
   ら選択され； Ｒ^６ａは、非置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、もしくは ｃ）アリールまたは複素環、 で置換されたＣ_１−４アルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルから選択され； Ｒ^８は独立に、 ａ）水素； ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ _１ 〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、
   −Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、および ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、 から選択され； Ｒ^９ａは、水素またはメチルであり； Ｒ^１０は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジルおよびアリールから選
   択され； Ｒ^１１は独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびアリールから選択され； Ａ^１およびＡ^２は独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）ー
   、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−またはＳ（Ｏ）_ｍから選択され
   ； Ａ^３は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはＳ（Ｏ
   ）_ｍから選択され； Ａ^４は、結合、−Ｏ−および−ＮＲ^１０−から選択され； Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２
   −オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルおよびチエニ
   ルから選択される複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子で置き換
   わっているＣ_１〜Ｃ_２０アルキル、および ｅ）Ｃ_２〜Ｃ_２０アルケニルであり、但し、Ａ^１がＳ（Ｏ）_ｍである場合は、
   Ｖが水素でなく、Ａ^１が結合、ｎが０、Ａ^２がＳ（Ｏ）_ｍである場合は、Ｖが水
   素でないことを条件とする、 から選択され； Ｚは、置換Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルキルであって、該置換Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアル
   キルが、１個以上のＣ_１−４アルキル部分によって置換され、１個もしくは２個
   の ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｃ）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｄ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^６ａ、 ｇ）ハロゲン、または ｈ）パーフルオロアルキル、 から選択される部分によって置換されていても良く； ｍは、０、１または２であり； ｎは、０、１、２、３または４であり； ｐは、２、３または４であり； ｒは、０〜５であり、但し、Ｖが水素であるとき、ｒが０であることを条件と
   し； ｖは、０、１、２または３であり、但し、Ａ^３が結合である場合は、ｖが０で
   ないことを条件とする。］
4. 【請求項４】 下記式Ｄで示される請求項２に記載の化合物または該化合物
   の医薬的に許容される塩： 【化１２】 ［式中、 Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２また
   はＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、 ｃ）非置換であるかあるいはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル
   、Ｒ^１０Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^１０）_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、 から選択され； Ｒ^１ｃは独立に、 ａ）水素、 ｂ）Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ ^１０ _２ Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（
   Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであって、該置換Ｃ_１〜Ｃ_６アル
   キル上の置換基が、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ
   （Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−
   Ｎ（Ｒ^１０）_２およびＲ^１１ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ^１０−から選択されるもの、 から選択され； Ｒ^３は、ＨおよびＣＨ_３から選択され； Ｒ^２は、Ｈ、 【化１３】 または非分岐もしくは分岐の、非置換であるかあるいは１個以上の １）アリール、 ２）複素環、 ３）ＯＲ^６、 ４）ＳＲ^６ａ、ＳＯ_２Ｒ^６ａまたは ５） 【化１４】 で置換されたＣ_１−５アルキルから選択され； Ｒ^２およびＲ^３は、同一炭素原子に結合していても良く； Ｒ^６およびＲ^７は独立に、Ｈ、非置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、もしくは ｃ）アリールまたは複素環、 で置換されたＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリール、複素環か
   ら選択され； Ｒ^６ａは、非置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、もしくは ｃ）アリールまたは複素環、 で置換されたＣ_１−４アルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルから選択され； Ｒ^８は独立に、 ａ）水素； ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ _１ 〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、
   −Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、および ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、 から選択され； Ｒ^９ａは、水素またはメチルであり； Ｒ^１０は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジルおよびアリールから選
   択され； Ｒ^１１は独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびアリールから選択され； Ａ^１は、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）ー、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^１０ −、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−またはＳ（Ｏ）_ｍから選択され； Ａ^３は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択
   され； Ａ^４は、結合および−Ｏ−から選択され； Ｖは、 ａ）ピリジニルおよびキノリニルから選択される複素環、および ｂ）アリール、 から選択され； Ｚは、置換Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルキルであって、該置換Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアル
   キルが、１個以上のＣ_１−４アルキル部分によって置換され、１個もしくは２個
   の ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｃ）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｄ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^６ａ、 ｇ）ハロゲン、または ｈ）パーフルオロアルキル、 から選択される部分によって置換されていても良く； ｍは、０、１または２であり； ｎは、０、１、２、３または４であり； ｐは、０、１、２、３または４であり； ｒは、０〜５であり、 ｖは、０、１、２または３である。］
5. 【請求項５】 下記式Ｅで示される請求項３に記載の化合物または該化合物
   の医薬的に許容される塩： 【化１５】 ［式中、 Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２また
   はＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、 ｃ）非置換であるかあるいはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル
   、Ｒ^１０Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^１０）_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、 から選択され； Ｒ^１ｃは独立に、 ａ）水素、 ｂ）Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ ^１０ _２ Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（
   Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）非置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであって、該置換Ｃ_１〜Ｃ_６アル
   キル上の置換基が、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ
   （Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−
   Ｎ（Ｒ^１０）_２およびＲ^１１ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ^１０−から選択されるもの、 から選択され； Ｒ^３は、ＨおよびＣＨ_３から選択され； Ｒ^２は、Ｈ、 【化１６】 または非分岐もしくは分岐の、非置換であるかあるいは１個以上の １）アリール、 ２）複素環、 ３）ＯＲ^６、 ４）ＳＲ^６ａ、ＳＯ_２Ｒ^６ａまたは ５） 【化１７】 で置換されたＣ_１−５アルキルから選択され； Ｒ^２およびＲ^３は、同一炭素原子に結合していても良く； Ｒ^６およびＲ^７は独立に、Ｈ、非置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、もしくは ｃ）アリールまたは複素環、 で置換されたＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリール、複素環か
   ら選択され； Ｒ^６ａは、非置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、もしくは ｃ）アリールまたは複素環、 で置換されたＣ_１−４アルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルから選択され； Ｒ^８は独立に、 ａ）水素； ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ _１ 〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、
   −Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、および ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、 から選択され； Ｒ^９ａは、水素またはメチルであり； Ｒ^１０は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジルおよびアリールから選
   択され； Ｒ^１１は独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびアリールから選択され； Ａ^１は、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）ー、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^１０ −、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−またはＳ（Ｏ）_ｍから選択され； Ａ^３は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択
   され； Ａ^４は、結合および−Ｏ−から選択され； Ｖは、 ａ）ピリジニルおよびキノリニルから選択される複素環、および ｂ）アリール、 から選択され； Ｚは、置換Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルキルであって、該置換Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアル
   キルが、１個以上のＣ_１−４アルキル部分によって置換され、１個もしくは２個
   の ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｃ）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｄ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^６ａ、 ｇ）ハロゲン、または ｈ）パーフルオロアルキル、 から選択される部分によって置換されていても良く； ｍは、０、１または２であり； ｎは、０、１、２、３または４であり； ｐは、２、３または４であり； ｒは、０〜５であり、 ｖは、０、１、２または３である］。
6. 【請求項６】 下記から選択される化合物： １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジ
   ン−４−カルボン酸−（２，６−ジメチル）シクロヘキシルメチルエステル； １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジ
   ン−４−カルボン酸−（３，３，５，５−テトラメチル）シクロヘキシルエステ
   ル； １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジ
   ン−４−カルボン酸−（３，３−ジメチル）シクロヘキシルエステル； １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジ
   ン−３−オン｛４−［２−（１，３，３−トリメチルシクロヘキサン）−１−エ
   チル］｝； １−（１−（４−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル）−４−（３
   ，３−ジメチルシクロヘキシルオキシカルボニル）−（シス）−２，６−ジメチ
   ルピペラジン； １−（４−シアノベンジル）−５−［１−（３，３−ジメチルシクロヘキシル
   アセチル）ピペラジン−４−イルメチル］イミダゾール； １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジ
   ン−４−（２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルアセトアミド； １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジ
   ン−４−カルボン酸−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル
   ］シクロヘキシルエステル； １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジ
   ン−４−カルボン酸−（２，６−ジメチル）シクロヘキシルメチルエステル； １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジ
   ン−４−カルボン酸−（２−ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシルエステル； １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジ
   ン−４−カルボン酸−（３−メチル）シクロヘキシルエステル； １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］−４−（
   ２，２−ジシクロヘキシル）アセチルピペラジン； １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジ
   ン−４−（２，２−ジメチル−３−イソブテニルシクロプロパン）カルボキサミ
   ド； １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジ
   ン−４−（２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシル）プロピオンアミド； １−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジ
   ン−４−（２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル）カルボキサミド； １−［１−（４−シアノフェニル）メチルイミダゾル−５−イルメチル］ピペ
   ラジン−４−（１−メチル−１−シクロプロピルメチル）オキシカルボニル； １−［１−（４−シアノフェニル）メチルイミダゾル−５−イルメチル］ピペ
   ラジン−４−シクロヘキシルオキシカルボニル； トランス−１−［１−（４−シアノフェニル）メチルイミダゾル−５−イルメ
   チル］１−４−［ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノメチル−４−シクロヘキ
   サンカルボニル］； １−［１−（４−シアノフェニル）メチルイミダゾル−５−イルメチル］−４
   −（２，２−ジメチル−１−シクロプロパンカルボニル）ピペラジン； １−（４−シアノベンジル）−５−［１−（２−（−）メントキシアセチル）
   ピペラジン−４−イル」メチルイミダゾール； １−（４−シアノベンジル）−５−［１−（２−（＋）メントキシアセチル）
   ピペラジン−４−イル」メチルイミダゾール； １−（４−シアノベンジル）−５−［１−（トランス−４−ペンチルシクロヘ
   キサノイル−）ピペラジン−４−イルメチル］イミダゾール； （Ｒ／Ｓ）２［４−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）オキシカルボニル−
   １−ピペラジン）］−２−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−イ
   マダゾル］アセトニトリル。
7. 【請求項７】 式： 【化１８】 で示される（Ｒ，Ｓ）１−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イ
   ルメチル］ピペラジン−４−カルボン酸−（２Ｒ，６Ｒ−ジメチル）シクロヘキ
   シルメチルエステルである請求項６に記載の化合物あるいは該化合物の医薬的に
   許容される塩または光学異性体。
8. 【請求項８】 式： 【化１９】 で示される（Ｒ，Ｓ）１−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イ
   ルメチル］ピペラジン−４−カルボン酸−（２Ｒ，６Ｓ−ジメチル）シクロヘキ
   シルメチルエステルである請求項６に記載の化合物あるいは該化合物の医薬的に
   許容される塩または光学異性体。
9. 【請求項９】 式： 【化２０】 で示される１−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］
   ピペラジン−４−カルボン酸−（３，３，５，５−テトラメチル）シクロヘキシ
   ルエステルである請求項９に記載の化合物あるいは該化合物の医薬的に許容され
   る塩または光学異性体。
10. 【請求項１０】 式： 【化２１】 で示される１−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］
    ピペラジン−４−（２，２−ジメチル−３−イソブテニルシクロプロパン）カル
    ボキサミドである請求項６に記載の化合物あるいは該化合物の医薬的に許容され
    る塩または光学異性体。
11. 【請求項１１】 式： 【化２２】 で示される（±）１−［１−（４’−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメ
    チル］ピペラジン−４−カルボン酸−（３，３−ジメチル）シクロヘキシルエス
    テルである請求項６に記載の化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩ま
    たは光学異性体。
12. 【請求項１２】 医薬用担体を含み、その中に治療上有効量の請求項１に記
    載の化合物を分散させた医薬組成物。
13. 【請求項１３】 医薬用担体を含み、その中に治療上有効量の請求項６に記
    載の化合物を分散させた医薬組成物。
14. 【請求項１４】 ファルネシル蛋白トランスフェラーゼおよびゲラニルゲラ
    ニル蛋白トランスフェラーゼＩ型を阻害する方法であって、阻害を必要とする哺
    乳動物に治療上有効量の請求項１２に記載の化合物を投与することを含む方法。
15. 【請求項１５】 ファルネシル蛋白トランスフェラーゼおよびゲラニルゲラ
    ニル蛋白トランスフェラーゼＩ型を阻害する方法であって、阻害を必要とする哺
    乳動物に治療上有効量の請求項１３に記載の化合物を投与することを含む方法。
16. 【請求項１６】 治療が必要な哺乳動物に治療上有効量の請求項１２に記載
    の化合物を投与することを含む癌の治療方法。
17. 【請求項１７】 前記癌が突然変異Ｋ４Ｂ−Ｒａｓ蛋白を特徴とする請求項
    １６に記載の方法。
18. 【請求項１８】 治療が必要な哺乳動物に治療上有効量の請求項１３に記載
    の組成物を投与することを含む癌の治療方法。
19. 【請求項１９】 前記癌が突然変異Ｋ４Ｂ−Ｒａｓ蛋白を特徴とする請求項
    １８に記載の方法。
20. 【請求項２０】 治療が必要な哺乳動物に治療上有効量の請求項１２に記載
    の組成物を投与することを含むニューロフィブロミン良性増殖性疾患の治療方法
    。
21. 【請求項２１】 治療が必要な哺乳動物に治療上有効量の請求項１２に記載
    の組成物を投与することを含む網膜の血管新生に関連する失明の治療方法。
22. 【請求項２２】 治療が必要な哺乳動物に治療上有効量の請求項１２に記載
    の組成物を投与することを含むデルタ型肝炎および関連ウイルスによる感染症の
    治療方法。
23. 【請求項２３】 予防が必要な哺乳動物に治療上有効量の請求項１２に記載
    の組成物を投与することを含む再狭窄の予防方法。
24. 【請求項２４】 治療が必要な哺乳動物に治療上有効量の請求項１２に記載
    の組成物を投与することを含む多嚢胞性腎疾患の治療方法。
25. 【請求項２５】 請求項１に記載の組成物と医薬的に許容される担体とを組
    み合わせることによって製造された医薬組成物。
26. 【請求項２６】 請求項１に記載の組成物と医薬的に許容される担体とを組
    み合わせることを含む医薬組成物の製造方法。