JP2003524605A - スキンケア組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、皮膚の外観に長期にわたる改善を提供することに加えて、皮膚の外観と感触の即時的な改善に有効な局所適用組成物に関する。本組成物は、組成物中に分散し、中央値粒度が２〜３０μmの粒子状物質であって、粒子状物質の屈折率が１．３〜１．７である第１粒子状物質を０．５％〜２５％、及びビタミンＢ₃化合物、レチノイド及びこれらの混合物から選択される長期にわたって皮膚を調節するのに有効な活性物質を含む。好ましい実施態様は、更に第１粒子状物質より大きい粒度を有する第２粒子状物質を含む水中油型エマルションである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】

本発明は、皮膚の外観またはその他の状態を改善する局所適用組成物の分野に
関する。とりわけ、本発明は、自然な皮膚の外観を保持するとともに皮膚の欠点
、例えば毛孔及び皮膚の色調のムラの十分なカバーを提供する局所適用組成物に
関する。本発明の組成物は、手及びその他の顔以外の体の部分の手入れに特に有
用である。

【０００２】

【発明が解決しようとする課題】

細かい皮膚の線、しわ、及びその他の所望でない皮膚表面のきめの形態を調節
するのに有用なものとして、当該分野では多様な化合物が示されている。更に、
ビタミンＢ₃化合物、特にニコチン酸アミドが、細かい線、しわ、及びその他の
加齢又は光による損傷を受けた皮膚に関連するムラ又は粗い表面のきめの調節を
包含する皮膚の状態を調節する相当に重要な利点を提供することが最近明らかに
なった。しかし、そのような外観の利点を提供するためには、多くの物質は長期
間の複数の適用を必要とする。細かい線、しわ、毛孔及びその他の所望でない皮
膚表面のきめの形態の出現に対して、より即時的な改善を提供する局所組成物を
提供すること、及び皮膚の感触を即時に改善する効果を有することは、付加的な
有益性がある。

【０００３】 有機粒子及び無機粒子を包含する粒子状物質がスキンケア組成物に含まれる。
例えば、「ソフトフォーカス効果の定量化（Quantification of the Soft-Focus
Effect）」（Cosmetics & Toiletries、第１１１巻、５７〜６１頁、１９９６
年７月）では、物理的に皮膚の線に充填することができるＴｉＯ₂のような反射
物質について開示しており、参照されたい。米国特許第４，８９２，７２６号（
東芝シリコーン社（Toshiba Silicone Co. Ltd）に発行）では、適用により滑ら
かで自然な色を付与するメークアップ及び化粧品組成物におけるポリメチルシル
セスキオキサン（polymethylsilsesquioxane）粉末の使用について記載されてい
る。このような粒子は、現在東芝シリコーン社からトスパール（Tospearl（登録
商標））の名前で様々な粒度等級が販売されている。米国特許第５，２２３，５
５９号には、くすんだ皮膚の欠点のための粒度が０．５〜５０μm、特に１〜１
５μmの様々な粒子状充填剤の使用に関して記載されている。ここで開示された
粒子としては、粒度が約１２μmのトスパール（登録商標）３１２０が挙げられ
る。更に、ＥＰ−A−６９２，２４２では、脂肪物質中に多い組成物のべとつく
感触を抑えるための、粒度が１〜２５０μm、最も好ましくは１８μmの中空の変
形可能な粒子の使用について開示されている。ＥＰ−A−６９２，２４２の組成
物は、レチノール及びそのエステルを包含する広範囲の生物学的活性物質を含む
ことができる。

【０００４】 従来技術の組成物及び開示は、化粧用の皮膚の手入れの当該分野で有用な向上
を提供するが、特に手のように環境によるストレスを受ける体の部分のための皮
膚の感触及び外観における急性及び慢性の改善をどのようにして提供するかを適
切に教えてはいない。

【０００５】 屈折率及び粒度が特定された１つ又はそれ以上の粒子状活性物質に加えて、皮
膚の状態を長期的に調節するための、例えば細かい線、しわ、毛孔及びその他の
皮膚表面のきめの所望でない形態を調節するための活性物質を含む組成物によっ
て、短期及び長期にわたる皮膚の外観と感触の改善が増強できることが今や明ら
かになった。

【０００６】 本発明の目的は、本質的に皮膚の感触と外観の即時的改善を付与するのに好適
な局所適用組成物を提供することである。本発明のもうひとつの目的は、毛孔及
び皮膚の色調のムラのような皮膚の欠点を望ましくカバーし、一方、自然な皮膚
の外観（例えば受容できない皮膚の白化を伴なわない）を維持する、例えばポリ
メチルシルセスキオキサンのような粒子状物質を含む局所適用組成物を提供する
ことである。本発明のもうひとつの目的は、付加的に皮膚の外観及び／又は状態
を長期的に調節するのに有用な、特に皮膚のきめ又は色調の不規則性（例えば毛
孔、細い線、しわ、皮膚の色調のムラ）を調節する局所適用組成物を提供するこ
とである。本発明独自の目的は、粒子状物質に加えて、長期的に皮膚の状態を調
節する活性物質を含むような組成物を提供することである。

【０００７】 本発明はまた、対象組成物の局所適用により皮膚の外観及び／又は状態を改善
する化粧方法に関する。 本発明のこれら及び他の目的は以下の開示に照らして明らかになるであろう。

【０００８】

【課題を解決するための手段】

本発明は、 （ａ）本組成物中に分散し、中央値(median)粒度が約２〜約３０μmである粒
子状物質であって、屈折率が約１．３〜１．７である第１粒子状物質を約０．５
％〜２５％、 （ｂ）ビタミンＢ₃化合物、レチノイド及びそれらの混合物から成る群から選
択される長期的に皮膚の状態を調節するのに有効な、安全で且つ有効な量の活性
物質、及び、 （ｃ）局所キャリアを含む局所適用組成物に関する。

【０００９】 本組成物は、自然な皮膚の外観を維持する一方、本組成物の複数回の局所適用
後の付加的な皮膚の外観の眼に見える改善とともに本質的に即時的な眼に見える
皮膚の外観の改善を付与するのに有用である。 本発明は更に、対象組成物の局所適用による皮膚の外観及び／又は状態を改善
する化粧方法に関する。

【００１０】

【発明の記述】

本明細書で使用するパーセント及び割合は全て総組成物の重量によるものであ
り、そして測定は全て、他に明示されない限り、２５°Ｃで行われている。 本明細書で引用した刊行物は、全て参考として本明細書に組み入れる。 本明細書で使用される用語「皮膚科学的に許容可能な」とは、このように記載
されているこれらの組成物又は構成成分が不当な毒性、不適合性、不安定性、ア
レルギー応答等を有することなくヒト皮膚と接触させて使用するのに適している
ことを意味する。 本明細書で使用される用語「安全で且つ有効な量」とは、健全な医学的判定の
範囲内で、明白な利益、好ましくは明白な皮膚外観又は感触の利益（これら利益
には、本明細書に開示した利益が独立して含まれる）を顕著に誘導するのに十分
であるが、重篤な副作用を回避する程十分に低い、すなわち合理的な利益対危険
性比を提供する化合物、構成成分又は組成物の量を意味する。

【００１１】 本明細書における有用な活性物質及び他の構成成分は、化粧品としての、及び
／又は治療上の利点から、又はそれらが持っている作用様式によって分類され又
は本明細書に記載され得る。しかしながら、本明細書で有用な活性物質及び他の
構成成分は、ある場合には複数の化粧品としての、及び／又は治療上の利点を提
供し、又は複数の作用様式で作用することを理解すべきである。それゆえ、本明
細書での分類は便宜上のことであって、構成成分を特定の適用又は列記された適
用に限定しようとするものではない。

【００１２】 本発明の組成物は、局所適用及び本組成物の皮膚適用後の本質的に即時的な（
すなわち、急性の）皮膚の感触及び外観の改善を提供するのに有用である。理論
によって限定されることを意図するものではないが、この急性の改善は少なくと
も部分的には粒子状物質による皮膚の欠点を隠す又は治療的カバーの結果生じる
と考えられている。本発明の組成物はまた、複数回の局所適用及び皮膚に本組成
物を適用した後の皮膚の外観又は状態の、眼に見える改善を提供するのに有用で
ある。本組成物は、皮膚の白化のような受容できない皮膚の外観を付与せずに眼
に見える利点を提供する。

【００１３】 とりわけ、本発明の組成物は、皮膚の目視できる及び／又は触知できる不規則
性の調節、皮膚構造及び／又は色の目視できる及び／又は触知できる不規則性、
とりわけ皮膚の老化に関連した不規則性が含まれるが、これには限定されない皮
膚の状態の調節に有用である。このような不規則性は内在性及び／又は外在性因
子によって誘導される又は引き起こされ得る。外在性因子には紫外線（例えば、
日光暴露による）、環境汚染、風、熱、低い湿度、過酷な界面活性剤、研磨剤等
が含まれる。内在性因子には経年的老化や皮膚内部の他の生化学的変化が含まれ
る。

【００１４】 皮膚の状態の調節には、予防及び／又は治療的に皮膚の状態を調節することが
含まれる。本明細書で使用される皮膚状態の予防的調節には、皮膚の目視できる
及び／又は触知できる不規則性を遅延させ、最小にしそして／又は予防すること
が含まれる。本明細書で使用するとき、皮膚状態の治療的調節にはこのような不
規則性を改善すること、例えば、減退させ、最小にしそして／又は消退させるこ
とが含まれる。皮膚の状態の調節には、皮膚の外観及び／又は感触の改善、例え
ばより滑らかな、より均一な外観及び／又は感触の提供が含まれる。本明細書で
使用される時、皮膚の状態の調節には皮膚の老化の調節が含まれる。「皮膚老化
の徴候の調節」には、１つ又はそれより多くの上記徴候の予防的調節及び／又は
治療的調節が含まれる（同様に、皮膚老化、例えば線、しわ又は毛孔の一定の徴
候の調節にはこのような徴候の予防的調節及び／又は治療的調節が含まれる）。

【００１５】 本発明は、皮膚老化に関連したメカニズムにより生じる上記の「皮膚老化の徴
候」の調節に限定されるものではなく、起源のメカニズムに関係のない上記徴候
の調節を含めるように意図されていることを理解すべきである。本明細書で使用
される「皮膚状態の調節」は、起源のメカニズムに関係のない上記徴候の調節を
含めるように意図されている。 本発明の組成物は、手及びその他の顔以外の体の部分の処置に、特に有用であ
る。

【００１６】粒子状物質 本発明の組成物は、本組成物に分散し、中央値粒度が約２〜約３０μmである
粒子状物質であって、屈折率が約１．３〜約１．７の第１粒子状物質を含む。中
央値粒度は、本粒子状物質がニート形態、すなわち本質的に純粋で、本発明のキ
ャリアと結合する前の粉末形態で測定する。しかし粒度を測定する各方法では、
粒度分布を測定するために、精製油のような不活性キャリアに分散した粒子状物
質が必要なこともある。

【００１７】 屈折率は従来の方法で測定される。例えば、本発明に応用できる屈折率測定方
法は、ジェイ・エイ・ディーン（J. A. Dean）編の「ランゲ化学ハンドブック（
Lange's Handbook of Chemistry）（第１４版、マックグロウヒル（McGraw Hill
）、ニューヨーク、１９９２年）の第９節「屈折率測定法」に記載されており、
参考として本明細書に全て組み入れる。屈折率は、好ましくは約１．３５〜約１
．６の範囲であり、この範囲は皮膚の屈折率とほぼ一致している。

【００１８】 好ましい粒子状物質は、生(neat)の１次粒度が約２〜約１５μm、より好まし
くは約２〜約１０μm、更により好ましくは約３〜約７．５μmのものである。中
央値粒度は、コールターカウンター装置又はＡＳＴＭ名称Ｅ２０−８５「光学顕
微鏡による０．２〜７５μmの範囲の粒子状物質の粒度分析のための標準手技（S
tandard Practice for Particle Size Analysis of Particulate Substances in
the Range of 0.2 to 75 Micrometers by Optical Microscopy）」（ＡＳＴＭ
第１４．０２巻、１９９３年）を用いるような当該分野で既知のいずれかの好適
な方法により測定でき、これは参考として引用し本明細書に組み入れる。

【００１９】 本発明の組成物は、好ましくは約０．５％〜約２５％、より好ましくは約１％
〜約２０％、特に好ましくは約２％〜約１２％の第１粒子状物質を含む。 好ましい実施態様においては、本明細書の組成物は、屈折率が約１．３〜約１
．７、好ましくは約１．３５〜約１．６の範囲であり、中央値粒度が約８〜３０
μm、好ましくは約１０〜約２０μmであり、更に第１粒子状物質対第２粒子状物
質の中央値粒度の比が約０．７５未満、好ましくは約０．６未満、より好ましく
は約０．５未満である第２粒子状物質を含む。しかし第２粒子状を使用する時の
、その独自の実施態様の屈折率は、第１粒子状物質独自の実施態様と同じ又は異
なることができる。使用する場合、好適な第２粒子状物質のレベルは、約０．１
％〜約５％、より好ましくは約１％〜約３％である。好ましくは、第１及び第２
粒子状はともに、５０％より多い粒子が、それぞれの中央値の各端が３μm以内
に入るような比較的狭い分布を示す。また、５０％より多い、好ましくは６０％
より多い、より好ましくは７０％より多い粒子が、それぞれの中央値として規定
された大きさの範囲に入ることが好ましい。理論によって拘束されることは望ま
ないが、２種類の異なった分布を用いることにより、より良い充填が得られ、し
かもこれは第２粒子状を用いる時の皮膚の感触及び／又は外観の改善の主な原因
となると考えられている。

【００２０】 第１及び第２粒子状物質は、無機又は有機であることができ、好ましくはこれ
らは有機又はオルガノシリコーン、より好ましくはオルガノシリコーンポリマー
である。好ましい粒子は、自由流動性の中実の物質である。「中実の(solid)」
が意味するものは、粒子が中空ではないということである。中空粒子の中央の空
隙は、屈折率及びそれによる皮膚又は組成物に対する粒子の可視の効果に対する
有害反応を示し得る。好適な有機粒子状物質としては、上述のポリメチルシルセ
スキオキサン、ポリアミド、ポリテン、ポリアクリロニトリル、ポリアクリル酸
、ポリメタクリル酸、ポリスチレン、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）
及びポリ（塩化ビニリデン）で作られたものが挙げられる。上述した物質のモノ
マーに由来するコポリマーもまた使用できる。無機物質としては、シリカ及び窒
化ホウ素が挙げられる。

【００２１】 第１粒子状物質の市販例の典型としては、中央値粒度が約４．５μmであるト
スパール（登録商標）１４５がある。更なる市販例の典型には、エルフアトケム
ＳＡ（Elf Atochem SA、フランス、パリ）から市販されているオルガソール（Or
gasol）（登録商標）２００２Ｄ ＮＡＴ ＣＯＳがあり、これはポリアミド有機
粒子状物質の例である。第２粒子状物質の市販例の典型は、コボ（Kobo）から市
販されている中央値粒度が約１０μmのエチレン／アクリル酸コポリマーである
ＥＡ−２０９（登録商標）である。 本組成物は、その他の無機又は有機粒子状物質を含んでもよい。しかし、本発
明の組成物の粒子状物質は、実質的に「粒子状物質」という題のこの節に記載さ
れた粒子状物質から成ることが好ましい。

【００２２】長期的に皮膚の状態を調節する活性物質 本発明の組成物は、ビタミンＢ₃化合物、レチノイド、及びそれらの混合物か
ら選択される皮膚の状態を長期的に調節する安全で且つ有効な量の活性物質を含
む。上述の化合物はそれだけで使用すると、特に比較的高い濃度で使用するとべ
とつく感触を引き起こすことがある。しかし、本発明の粒子状物質を用いること
により、このべとつく感触が相殺されることが明らかになった。本発明の組成物
は、好ましくは約０．１％〜約１５％、より好ましくは約０．３％〜約１０％、
更により好ましくは約１％〜約５％の活性物質を含む。 これらの活性物質の具体的な例には以下のものが挙げられる。

【００２３】 Ａ．ビタミンＢ ₃ 化合物 本明細書でされる「ビタミンＢ₃化合物」とは、式：

【００２４】

【化１】

【００２５】 を有する化合物を意味し、式中、Ｒは−ＣＯＮＨ₂（すなわち、ニコチン酸アミ
ド）、−ＣＯＯＨ（すなわち、ニコチン酸）又は−ＣＨ₂ＯＨ（すなわち、ニコ
チニルアルコール）、それらの誘導体そして前記のいずれかの物質の塩である。 前記ビタミンＢ₃化合物の典型的な誘導体としては、ニコチン酸の非血管拡張
性エステル、ニコチニルアミノ酸、カルボン酸のニコチニルアルコールエステル
、ニコチン酸Ｎ−オキシド及びニコチン酸アミドＮ−オキシド等を含むニコチン
酸エステルが挙げられる。本明細書でされる「非血管拡張性」という用語はエス
テルを対象の組成物において皮膚に適用後、通常は目に見える潮紅反応を起こさ
ない（そのような化合物が肉眼では見えない血管拡張の原因となる可能性はある
けれども、一般母集団の大多数が目に見える潮紅反応を経験しない、すなわち上
記エステルが非発赤性である）ことを意味する。非血管拡張性のニコチン酸のエ
ステルにはニコチン酸トコフェロール及びヘキサニコチン酸イノシトールが含ま
れるが；ニコチン酸トコフェロールが好ましい。

【００２６】 ビタミンＢ₃化合物のその他の誘導体はアミド基の１つ又はそれ以上の水素を
置換した結果のニコチン酸アミドの誘導体である。本発明に有用なニコチン酸ア
ミド誘導体の例としては、例えば、活性ニコチン酸化合物（例えば、ニコチン酸
アジ化物又はニコチニル塩化物）とアミノ酸及び有機カルボン酸のニコチニルア
ルコールエステル（例えば、炭素数１〜１８個）の反応から誘導されたニコチニ
ルアミノ酸が挙げられる。このような誘導体の具体例としては、ニコチン尿酸（
Ｃ₈Ｈ₈Ｎ₂Ｏ₃）及びニコチニルヒドロキサム酸（Ｃ₆Ｈ₆Ｎ₂Ｏ₂）が挙げられる。
代表的なニコチニルアルコールエステルとしては、カルボン酸サリチル酸、酢酸
、グリコール酸、及びパルミチン酸などのニコチニルアルコールエステルが挙げ
られる。本明細書で有用なその他のビタミンＢ₃化合物の例は、２−クロロニコ
チン酸アミド、６−メチルニコチン酸アミド、Ｎ−メチル−ニコチン酸アミド、
及びナイアプラジンである。

【００２７】 上記ビタミンＢ₃化合物の実施例は当業者には周知であり、例えば、シグマケ
ミカル社（Sigma Chemical Company、ミズーリ州セントルイス）；ＩＣＮバイオ
メディカル社（ICN Biomedicals Inc.、カリフォルニア州アーヴィン）及びアル
ドリッヒケミカル社（Aldrich Chemical Company、ウィスコンシン州ミルウォー
キー）の多くの供給源より市販されている。

【００２８】 １つ又はそれ以上のビタミンＢ₃化合物を本明細書に使用することができる。
好ましいビタミンＢ₃化合物はニコチン酸アミド及びニコチン酸トコフェロール
である。ニコチン酸アミドはより好ましい。 ビタミンＢ₃化合物の塩もまた本発明に有用である。有用な例としては、アニ
オン系無機種（例えば塩化物）の無機塩及び有機カルボン酸塩のような有機又は
無機塩が挙げられる。これらの及びその他のビタミンＢ₃化合物塩は、熟練の技
術者によって容易に製造できるものであり、例えばダブリュー．ウェンナー（W.
Wenner）による「Ｌ−アスコルビン酸及びＤ−イソアスコルビン酸とニコチン
酸及びそのアミドとの反応 （The Raction of L-Ascorbic and D-isoascorbic A
cid with Nicotiniric Acid and Its Amide）」（J. Organic Chemistry、１４
巻、２２〜２６頁、１９４９年）に記載されており、これは参考として本明細書
中に組み入れる。ウェンナーはアスコルビン酸塩とニコチン酸アミドの合成につ
いて述べている。

【００２９】 好ましい実施態様において、ビタミンＢ₃化合物の環状窒素は非錯体化型、又
は皮膚に送達した後に非錯体化型になる。より好ましくは、ビタミンＢ₃化合物
は本質的には錯体ではない。したがって、本組成物がビタミンＢ₃化合物を塩と
して又はそうでなければ錯体として含有する場合、本組成物を皮膚に適用すると
、このような錯体は好ましくは実質的に可逆性である。このような錯体は実質的
にｐＨ約５．０〜約６．０で可逆性であるべきである。このような可逆性は当業
者であれば容易に決定することができる。 好ましい実施態様において、ビタミンＢ₃化合物は、典型的には塩の形態の約
５０％未満の化合物を含有する。 ビタミンＢ₃化合物は実質的には純粋な物質、又は天然（例えば、植物）原料
から好適な物理的及び／又は化学的分離をすることによって得られる抽出物とし
て含まれ得る。ビタミンＢ₃化合物は好ましくは実質的に純粋であり、実質的に
は本来の原料から生じる不純物を含まないことを意味する。実質的には、純粋化
合物は任意に抗酸化剤又はその他の安定剤とともに溶液中に提供されることがで
きる。

【００３０】 Ｂ．レチノイド 本明細書で使用される「レチノイド」は皮膚においてビタミンＡの生物学的活
性を有するビタミンＡ又はレチノール様化合物の全ての天然及び／又は合成類縁
体、並びにこれらの化合物の幾何異性体及び立体異性体が含まれる。レチノイド
は、好ましくはレチノール、レチノールエステル（例えば、パルミチン酸レチニ
ル、レチニルアセテート、プロピオン酸レチニル等のレチノールのＣ₂〜Ｃ₂₂ア
ルキルエーテル）、レチナール、及び／又はレチノイン酸（全トランスレチノイ
ン酸及び／又は１３−シス−レチノイン酸を包含する）又はトコフェリルレチノ
イン酸のようなそのエステルである。好ましくはレチノイン酸以外のレチノイド
を使用する。このような化合物は周知のものであり、多くの製造業社、例えばシ
グマ・ケミカル社（Sigma Chemical Company、ミズーリ州セントルイス）及びベ
ーリンガー・マンハイム（Boerhinger Mannheim、インディアナ州インディアナ
ポリス）から市販されている。本明細書で有用なその他のレチノイドは、パリッ
シュ（Parish）等の米国特許第４，６７７，１２０号（１９８７年６月３０日発
行）、パリッシュ（Parish）等の米国特許第４，８８５，３１１号（１９８９年
１２月５日発行）、パーセル（Purcell）等の米国特許第５，０４９，５８４号
（１９９１年９月１７日発行）、パーセル（Purcell）等の米国特許第５，１２
４，３５６号（１９９２年６月２３日発行）及びパーセル（Purcell）等の第３
４，０７５号（１９９２年９月２２日再発行）に記載されている。好ましいレチ
ノイドは、パルミチン酸レチニル、レチニルアセテート、及びプロピオン酸レチ
ニルのようなレチノールエステルである。最も好ましいのは、プロピオン酸レチ
ニル及びパルミチン酸レチニルである。 レチノイドは、実質的に純粋な物質として包含されてもよく、天然（例えば、
植物）資源から物理的及び／又は化学的に単離されたふさわしいものから抽出さ
れたものとして包含されてもよい。レチノイドは好ましくは実質的には純粋であ
る。

【００３１】 本発明の組成物は、結果として得られる組成物が、皮膚の状態の調節、好まし
くは目視できる及び／又は触知できる皮膚構造の不規則性の調節、更に好ましく
は皮膚老化の徴候の調節、更に一層好ましくは皮膚の老化に関連する目視できる
及び／又は触知できる皮膚構造の不規則性の調節のために安全で且つ有効である
ような安全で且つ有効な量のレチノイドを含む。組成物は、好ましくは約０．０
０５％〜約２％、更に好ましくは０．０１％〜約２％のレチノイドを含有する。
レチノールは、最も好ましくは約０．０１％〜約０．１５％の量で用いられ；レ
チノールエステルは、最も好ましくは約０．０１％〜約２％の量で用いられ（例
えば約１％）；レチノイン酸は、最も好ましくは約０．０１％〜約０．２５％の
量で用いられ；トコフェリルレチノエートは好ましくは約０．０１％〜約２％の
量で用いられる。本明細書の組成物は、レチノイド及びビタミンＢ₃化合物の両
方を含むことができる。

【００３２】キャリア 本発明の組成物は、必須物質及び任意成分が適当な濃度で皮膚に送達できるよ
うに必須物質及びその他の任意物質が混合された中の皮膚の局所適用に好適な、
安全で且つ有効な量の皮膚科学的に許容可能なキャリアを含む。キャリアは、選
択した標的に適切な濃度で、確実に適用又は分配できるような粒子状物質及び活
性物質のための希釈液、分散剤、溶媒等、又は他の組成物構成成分として作用す
る。 キャリアは固体、半固体、又は液体である。非常に好ましいキャリアは、クリ
ーム、ローション又はジェルのような液体又は半固体である。好ましくは、キャ
リアはローション、クリーム又はジェルの形であり、より好ましくは粒子が分割
されないように十分な濃度又は降状点を有するものである。キャリアはそれ自身
不活性であり、又はキャリア自体が皮膚科学的利点を有することができる。キャ
リアはまた、ここで説明されている必須成分と物理的及び化学的に適合すべきで
あり、本発明の組成物に関連した安定性、有効性またはその他の利点を過度に損
なうべきではない。

【００３３】 本発明に利用されるキャリアの種類は、組成物所望の製品形態の種類による。
対象発明に有用な局所適用組成物は、当該分野で知られているような多種多様な
製品形態に作られ得る。これにはローション、クリーム、ジェル、スティック、
スプレー、軟膏、ペースト、及びムースが挙げられるが、これに限定されるもの
ではない。このような製品形態は、溶液、エアゾール、エマルション、ジェル、
固体、及びリポソームが含まれるが、これに限定されない、いくつかの種類のキ
ャリアが含まれ得る。

【００３４】 好ましいキャリアは皮膚科学的に許容できる親水性の希釈液を含有する。好適
な親水性希釈液には、水、Ｃ₁〜Ｃ₄の一価アルコール類及び、プロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコール（例えば分子量２００〜６００）、ポリプロピレ
ングリコール（例えば分子量４２５〜２０２５）、グリセロール、ブチレングリ
コール、１，２，４−ブタントリオール、ソルビトールエステル、１，２，６−
ヘキサントリオール、エタノール、イソプロパノール、ソルビトールエステル、
エトキシ化エーテル、プロポキシル化エーテルを包含する低分子量グリコール及
び多価アルコールのような有機親水性希釈液及びそれらの混合物が挙げられる。
希釈液は好ましくは液体である。水は特に好ましい希釈液である。組成物は好ま
しくは少なくとも約６０％の親水性希釈液を含む。

【００３５】 好ましいキャリアは、親水性相、特に水相、及び疎水性相、例えば脂質、油又
は油性物質を含むエマルションを含む。当業者には周知のことであるように、親
水性相は組成物構成成分によりそれぞれ親水性又は疎水性の分散した及び連続相
を形成する疎水性相に、又は逆に分散することになる。乳化技術では、「分散し
た相」という用語は、当業者には周知の用語であり、連続相に浮遊した又は取り
囲まれた小さな粒子又は液滴として相が存在することを意味する。分散した相は
また、内部相又は不連続相として知られている。エマルションは、（例えば、３
又は他の多相エマルション）水中油型エマルション又はシリコーン中水型エマル
ションのような油中水型エマルションであり得る又は含み得る。水中油型エマル
ションは、典型的には約１％〜約５０％（好ましくは約１％〜約３０％）の分散
した疎水性相及び約１％〜約９９％（好ましくは約４０％〜約９０％）の連続親
水性相を含み、；油中水型エマルションは典型的には約１％〜約９８％（好まし
くは約４０％〜約９０％）の分散した親水性相及び約１％〜約５０％（好ましく
は約１％〜約３０％）の連続疎水性相を含む。エマルションはまた、参考として
引用し本明細書に組み入れるジー・エム・エクルストン（G. M. Eccleston）の
「可動性及び半固形Ｏ／Ｗエマルションに対するエマルション安定性の原理の適
用（Application of Emulsion Stability Theories to Mobile and Semisolid O
/W Emulsions）」Cosmetics & Toiletries、第１０１巻、１９９６年１１月号、
７３〜９２頁に記載されたようなゲル網状組織を含み得る。本明細書の好ましい
組成物は、水中油型エマルションである。

【００３６】 好ましい組成物は、見かけの粘度が約５，０００〜約２００，０００mPa.s（
センチポアズ）のものである。例えば、好ましいローションは見かけの粘度が約
１０，０００〜約４０，０００mPa.sであり、好ましいクリームは、見かけの粘
度が約３０，０００〜約１６０，０００mPa.sである。見かけの粘度は、ブルッ
クフィールド（Brookfield）ＤＶＩＩ ＲＶ粘度計、スピンドルＴＤ、５rpm、
又はそれと同等の粘度計を用いて測定することができる。粘度は、組成物を製造
後、常組成物製造後２５℃＋／−１℃及び周囲圧の条件下で一般に少なくとも２
４時間安定させた後の組成物に関して測定される。３０秒のスピンドル回転後、
２５℃＋／−１℃の温度で組成物の見かけの粘度を測定する。

【００３７】 本発明の組成物は、普通ｐＨが９．５以下、及び通常ｐＨが約４．５〜約９、
より好ましくは約５〜約８．５の範囲となるように配合される。 ある種の組成物、特にサリチル酸のような追加活性物質を含むものは、追加活
性物質が十分有効であるために望ましい、より低いｐＨを必要とする。このよう
な組成物は、通常ｐＨが約２．５〜約５、より好ましくは約２．７〜約４となる
ように処方される。

【００３８】任意成分 このような任意成分が物理的及び化学的に本明細書に記載された必須成分と適
合するか、及び過度に安定性、有効性、又は本発明の組成物に関連する他の使用
の長所を損なわない限り、本発明の局所組成物は更に多種多様な任意成分を含み
得る。任意成分は本組成物のキャリアに分散、溶解などしてもよい。 任意成分としては、皮膚軟化剤、油吸収剤、抗微生物剤、結合剤、緩衝剤、変
性剤、化粧用収れん剤、外用鎮痛剤、皮膜形成剤、保湿剤、不透明化剤、香料、
顔料、皮膚平滑化剤及び皮膚治癒剤、防腐剤、噴射剤、皮膚浸透助剤、溶媒、懸
濁剤、乳化剤、洗浄剤、増粘剤、可溶化剤、蝋、日焼け止め剤、日焼け（sunles
s tanning）剤、酸化防止剤及び／又はラジカルスカベンジャー、キレート剤、
抗にきび剤、抗炎症剤、剥離／剥脱剤、有機ヒドロキシ酸、ビタミン及び天然抽
出物が挙げられる。このような物質の非独占的な例は、「ハリー化粧品学（Harr
y's Cosmeticology）」第７版、ハリー＆ウィルキンス（Harry & Wilkinson）（
ヒル出版（Hill Publishers）、ロンドン、１９８２年）；「製薬剤型−分散系
（Pharmaceutical Dosage Forms - Disperse Systems）」；リーベルマン、リー
ガー＆バンカー（Lieberman, Rieger & Banker）第１巻（１９８８年）及び第２
巻（１９８９年）；マーセル デッカー社（Marcel Decker, Inc.）「化粧品の
化学と製造（The Chemistry and Manufacture of Cosmetics）」第２版、デナバ
ーレ（deNavarre）（バン ノストランド（Van Nostrand）、１９６２〜１９６
５年）；及び「化粧品科学と技術ハンドブック（The Handbook of Cosmetic Sci
ence and Technology）」第１版、クノウルトン＆パース（Knowlton & Pearce）
（エルセビア（Elsevier）、１９９３年）に記載されており、本発明に使用する
ことができる。

【００３９】Ａ．皮膚軟化剤 対象発明の局所適用組成物は、通常約１％〜約５０％、好ましくは約３％〜約
１５％の皮膚科学的に許容可能な皮膚軟化剤を含む。皮膚軟化剤は、皮膚をすべ
すべにし、皮膚の滑らかさ及びしなやかさを高め、皮膚の乾燥を予防又軽減及び
／又は皮膚を保護する傾向がある。皮膚軟化剤は、典型的には水と混合できない
油性又はろう様物質である。多種多様な皮膚軟化剤が知られており、本明細書で
用いられ得る。サガリン（Sagarin）の「化粧品、科学と技術（Cosmetics, Scie
nce and Technology）第２版、第１巻３２〜４３頁（１９７２年）は皮膚軟化剤
として好適な物質の多数の例を含み、本明細書に参考として組み入れる。皮膚軟
化剤の実証例として以下のものが挙げられる：

【００４０】 （ｉ）ドデカン、スクアラン、コレステロール、水素化ポリイソブチレン、イ
ソヘキサデカン及びＣ₇〜Ｃ₄₀のイソパラフィンのような炭素原子を約７〜約４
０有する直鎖及び分枝鎖炭化水素で、Ｃ₇〜Ｃ₄₀の分枝状炭化水素。 （ii）Ｃ₁〜Ｃ₃₀のカルボン酸及びＣ₂〜Ｃ₃₀ ジカルボン酸、例えばイソノニ
ルイソノナノエート、ミリスチン酸イソプロピル、プロピオン酸ミリスチル、イ
ソプロピルステアレート、イソプロピルイソステアレート、メチルイソステアレ
ート、ベヘニルベヘン酸塩、ジオクチルマレイン酸塩、アジピン酸ジイソプロピ
ル及びジイソプロピルジリノール酸塩のＣ₁〜Ｃ₃₀のアルコールエステル。 （iii）Ｃ₁〜Ｃ₃₀のカルボン酸及びそれらのエトキシ化誘導体、例えばカプリ
ル／カプリントリグリセリド、ＰＥＧ−６カプリル／カプリントリグリセリドの
モノ、ジ及びトリグリセリド。 （ｉｖ）Ｃ₁〜Ｃ₃₀のカルボン酸、例えばエチレングリコールモノ及びジエス
テルと、Ｃ₁〜Ｃ₃₀のカルボン酸、例えばエチレングリコールジステアレートの
プロピレングリコールモノ−及びジエステルとのアルキレングリコールエステル
。 （ｖ）糖類及び関連物質のＣ₁〜Ｃ₃₀のモノ及びポリエステル。このようなエ
ステルは糖、あるいは多価アルコール部分及び一つ以上のカルボン酸部分に由来
している。構成成分の酸や糖に依存して、このようなエステルは室温で液体であ
ったり、固体であったりする。液体エステルの例としては、グルコーステトラオ
レイン酸エステル、オレイン酸のガラクトーステトラエステル、ソルビトールテ
トラオレイン酸エステル、スクローステトラオレイン酸エステル、スクロースペ
ンタオレイン酸エステル、スクロースヘキサオレイン酸エステル、スクロースヘ
プタオレイン酸エステル、スクロースオクタオレイン酸エステル、カルボン酸エ
ステル部分のパルミトレイン酸塩及びアラキジン酸塩のモル比が１：２であるソ
ルビトールヘキサエステル、及びエステル化カルボン酸部分のラウレート、リノ
レエート及びベヘン酸塩のモル比が１：３：４であるスクロースのオクタエステ
ルが挙げられる。その他の素材としてはスクロースの綿実油又は大豆油脂肪酸エ
ステルが挙げられる。このような物質のその他の例はＷＯ９６／１６６３６に記
載されており、参考として本明細書に組み入れる。特に好ましい物質は、ＩＮＣ
Ｉ名称ポリ綿実油酸スクロース（sucrose polycottonseedate）として知られて
いる。

【００４１】 （ｖｉ）オルガノポリシロキサン油。オルガノポリシロキサン油は揮発性、非
揮発性、又は揮発性及び非揮発性シリコーンの混合物であってもよい。この文脈
で用いられている「非揮発性」という用語は周囲条件で液状であり、発火点が約
１００°Ｃ以上（１気圧下で）であるようなシリコーンのことをいう。この文脈
で用いられている「非揮発性」という用語は、他の全てのシリコーン油に関する
。好適なオルガノポリシロキサンは、幅広い揮発性及び粘度を持つ多種多様なシ
リコーンから選択できる。非揮発性ポリシロキサンが好ましい。好適なシリコー
ンは米国特許第５，０６９，８９７号（１９９１年１２月３日発行）に開示され
ており全て参考として本明細書にそのまま組み入れる。ここで用いるのに好まし
いものは、ポリアルキルシロキサン、アルキル基で置換したジメチコーン、ジメ
チコノール、ポリアルキルアリールシロキサン、及びそれらの混合物から成るグ
ループから選択されたオルガノポリシロキサンである。本明細書で用いるのに更
に好ましいのはポリアルキルシロキサン及びシクロメチコーンである。ポリアル
キルシロキサンの中で好ましいのはジメチコーンである。 （ｖii）植物油及び水素添加植物油。植物油及び水素添加植物油の例としては
、ベニバナ油、ヒマシ油、ココヤシ油、綿実油、メンハーデン油、パーム核油、
パーム油、落花生油、大豆油、菜種油、亜麻仁油、糠油、松根油、ゴマ油、ヒマ
ワリ種子油、上記物質の部分的及び全水素添加油及びこれらの混合物が挙げられ
る。 （ｖiii）動物油脂、例えば、アセチル化ラノリン及びイソプロピルラノレー
トのようなタラ肝油、ラノリン及びこれらの誘導体。ラノリン油が好ましい。 （ｉｘ）また、有用なものとしてポリプロピレングリコールのＣ₄〜Ｃ₂₀のア
ルキルエーテル、ポリプロピレングリコールのＣ₁〜Ｃ₂₀のカルボン酸エステル
、及びジ−Ｃ₈〜Ｃ₃₀のアルキルエーテルがあり、例としてはＰＰＧ−１４ブチ
ルエーテル、ＰＰＧ−１５ステアリルエーテル、ジオクチルエーテル、ドデシル
オクチルエーテル、及びこれらの混合物が挙げられる。

【００４２】 Ｂ．保湿剤 非常に好ましい任意成分は保湿剤であり、特に多価アルコール型の保湿剤であ
る。典型的な多価アルコールとしては、ポリアルキレングリコール及び更に好ま
しくはプロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコール及びこれらの誘導体、ソルビトール、ヒドロキシ
プロピルソルビトール、エリスリトール、トレイトール、ペンタエリトリトール
、キシリトール、グルシトール、マンニトール、ヘキシレングリコールブチレン
グリコール（例えば１，３−ブチレングリコール）、ヘキサントリオール（例え
ば、１，２，６−ヘキサントリオール）、グリセリン、エトキシル化グリセリン
、及びプロポキシル化グリセリンを含むアルキレンポリオール及びこれらの誘導
体が挙げられる。 またここで有用なものとしては、ナトリウム−２−ピロリドン−５−カルボキ
シレート、グアニジン；グリコール酸及びグリコール酸塩（例えばアンモニウム
及び第四級アルキルアンモニウム）；乳酸及び乳酸塩（例えばアンモニウム及び
第四級アルキルアンモニウム）；様々な形態のいずれかのアロエベラ（例えば、
アロエベラジェル）；ヒアルロン酸及びそれらの誘導体（例えば、ヒアルロン酸
ナトリウムのような塩誘導体）；ラクトアミドモノエタノールアミン；アセトア
ミドモノエタノールアミン；尿素；パンテノール；ピログルタミン酸ナトリウム
（ＮａＰＣＡ）、水溶性グリセリルポリアクリル（メタクリル）酸塩潤滑剤（ヒ
スパゲル（Hispagel）（登録商標）のような）及びそれらの混合物である。 上に列記した化合物は、単独又は組み合わせて組み入れてよい。好ましい保湿
剤は、グリセリン、グリセリルポリアクリレート、尿素、パンテノール及びこれ
らの混合物から選択される。

【００４３】 Ｃ．乳化剤／界面活性剤 ここで組成物は、好ましくは通常連続相中に非連続相が分散又は懸濁するのを
助けるために乳化剤及び／又は界面活性剤を含有する。また、界面活性剤は、製
品が皮膚の洗浄を意図するのであれば有用となり得る。便宜のため、これ以降乳
化剤は「界面活性剤」という用語で表されるものとし、したがって「界面活性剤
」は乳化剤として、又はその他の皮膚洗浄のような界面活性剤としての目的のた
めに使用される表面活性化剤を表すために用いるものとする。選択された界面活
性剤が物理的及び化学的に組成物の必須成分に適合し、望ましい特性を提供する
という条件で、既知の又は従来の界面活性剤を組成物に使用できる。好適な界面
活性剤としては、シリコーン物質、非シリコーン物質及びこれらの混合物が挙げ
られる。 本発明の組成物は、好ましくは約０．０５％〜約１５％の界面活性剤又は界面
活性剤の混合物を含む。選択される正確な界面活性剤又は界面活性剤混合物は、
組成物及びその他の存在する構成成分のｐＨによって異なることになる。

【００４４】 好ましい界面活性剤は非イオン性である。ここで有用な非イオン系界面活性剤
の中で、長鎖アルコールの縮合生成物、例えばＣ_8-30のアルコール、糖類又はデ
ンプンポリマー、すなわちグリコシドとして広く定義されるものがある。このよ
うな化合物は式（Ｓ）_n−Ｏ−Ｒで表すことができ、式中、Ｓはグルコース、フ
ルクトース、マンノース、及びガラクトースのような糖類部分であり、ｎは約１
から約１０００までの整数であり、ＲはＣ_8〜30のアルキル基である。アルキル
基が由来し得る長鎖アルコールの例にはデシルアルコール、セチルアルコール、
ステアリルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイル
アルコール等が挙げられる。このような界面活性剤の好ましい例には、式中Ｓが
グルコース部分、ＲがＣ_8〜C20アルキル基、及びｎが約１〜約９までの整数であ
るものが包含される。このような界面活性剤で市販されている例には、デシルポ
リグルコシド（ヘンケル（Henkel）からＡＰＧ３２５ＣＳとして市販）及びラウ
リルポリグルコシド（ヘンケルからＡＰＧ６００ＣＳ及び６２５ＣＳとして市販
）が包含される。

【００４５】 他の有用な非イオン系界面活性剤としては、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮
合生成物（すなわち、脂肪酸のアルキレンオキシドエステル）が挙げられる。こ
れらの物質は一般式ＲＣＯ（Ｘ）_nＯＨを有し、式中ＲはＣ１〜３０のアルキル
基、Ｘは−ＯＣＨ₂ＣＨ₂（すなわち、エチレングリコール又はオキシドから誘導
された）又は−ＯＣＨ₂ＣＨＣＨ₃（すなわちプロピレングリコール又はオキシド
に由来する）であり、そしてｎは約６〜約２００の整数である。他の非イオン系
界面活性剤は、アルキレンオキシドと２モルの脂肪酸（すなわち、脂肪酸のアル
キレンオキシドジエステル）の縮合生成物である。これらの物質は一般式ＲＣＯ
（Ｘ）_nＯＯＣＲを有し、式中ＲはＣ１０〜３０のアルキル基、Ｘは−ＯＣＨ₂Ｃ
Ｈ₂（すなわち、エチレングリコール又はオキシドから誘導された）又は−ＯＣ
Ｈ₂ＣＨＣＨ₃（すなわちプロピレングリコール又はオキシドに由来する）であり
、そしてｎは約６〜約１００の整数である。他の非イオン系界面活性剤は、アル
キレンオキシドと脂肪族アルコールの縮合生成物（すなわち脂肪族アルコールの
アルキレンオキシドエーテル）である。これらの物質は一般式Ｒ（Ｘ）_nＯＲ’
を有し、式中ＲはＣ_10〜30のアルキル基、Ｘは−ＯＣＨ₂ＣＨ₂すなわち、エチレ
ングリコール又はオキシドに由来する）又は−ＯＣＨ−₂ＣＨＣＨ₃−（すなわち
プロピレングリコール又はオキシドに由来する）であり、そしてｎは約６〜約１
００の整数であり、Ｒ’はＨ又はＣ_10〜30のアルキル基である。

【００４６】 更に他の非イオン系界面活性剤は、アルキレンオキシドと脂肪酸及び脂肪族ア
ルコール［すなわち、ここでポリアルキレンオキシド部分は、その一端で脂肪酸
でエステル化され、もう一端で脂肪族アルコールにエーテル化（すなわちエーテ
ル結合を介して結合）される］両方の縮合生成物である。このような物質は一般
式ＲＣＯ（Ｘ）_nＯＲ’を有し、式中Ｒ及びＲ’はＣ_10〜30のアルキル基、Ｘは
−ＯＣＨ₂ＣＨ₂（すなわちエチレングリコール又はオキシド由来）又は−ＯＣＨ ₂ ＣＨＣＨ₃−（プロピレングリコール又はオキシド由来）、及びｎは約６〜約１
００の整数であり、例としてはセテス−６、セテス−１０、セテス−１２、セテ
アレス−６、セテアレス−１０、セテアレス−１２、ステアレス−６、ステアレ
ス−１０、ステアレス−１２、ＰＥＧ−６ステアレート、ＰＥＧ−１０ステアレ
ート、ＰＥＧ−１００ステアレート、ＰＥＧ−１２ステアレート、ＰＥＧ−２０
グリセリルステアレート、ＰＥＧ−８０グリセリルタローエート、ＰＥＧ−１０
グリセリルステアレート、ＰＥＧ−３０グリセリルココエート、ＰＥＧ−８０グ
リセリルココエート、ＰＥＧ−２００グリセリルタローエート、ＰＥＧ−８ジラ
ウリン酸塩、ＰＥＧ−１０ジステアレート及びこれらの混合物が挙げられる。 更にその他の有用な非イオン系界面活性剤としては、ポリヒドロキシ脂肪酸ア
ミド界面活性剤が挙げられ、これはＷＯ９８／０４２４１に更に詳細に記載され
ている。 好ましい非イオン系界面活性剤は、ステアレス−２、ステアレス−２１、セテ
アレス−２０、セテアレス−１２、スクロースココエート、ステアレス−１００
、ＰＥＧ−１００ステアレート、及びこれらの混合物から成る群から選択される
ものである。

【００４７】 ここで使用するのに好適な他の非イオン系界面活性剤としては、糖エステル及
びポリエステル、アルコキシ化糖エステル及びポリエステル、Ｃ₁〜Ｃ₃₀の脂肪
アルコールのＣ₁〜Ｃ₃₀の脂肪酸エステル、Ｃ₁〜Ｃ₃₀の脂肪アルコールのＣ₁〜
Ｃ₃₀の脂肪酸エステルのアルコキシル化誘導体、Ｃ₁〜Ｃ₃₀の脂肪アルコールの
アルコキシル化エーテル、Ｃ₁〜Ｃ₃₀の脂肪酸のポリグリセリルエステル、多価
アルコールのＣ₁〜Ｃ₃₀のエステル、多価アルコールのＣ₁〜Ｃ₃₀エーテル、アル
キルリン酸塩、ポリオキシアルキレン脂肪エーテルリン酸塩、脂肪酸アミド、ア
シルラクチレート及びこれらの混合物が挙げられる。このようなシリコーン非含
有界面活性剤の例としては、ポリソルベート２０、ポリエチレングリコール５大
豆ステロール、ステアレス−２０、セテアレス−２０、ＰＰＧ−２、メチルグル
コースエーテルジステアレート、セテス−１０、ポリソルベート８０、ポリソル
ベート６０、グリセリルステアレート、ソルビタンモノラウレート、ポリオキシ
エチレン４ラウリルエーテルナトリウムステアレート、ポリグリセリル−４イソ
ステアレート、ヘキシルラウレート、ＰＰＧ−２メチルグルコースエーテルジス
テアレート、ＰＥＧ−１００ステアレート及びこれらの混合物が挙げられる。 ここで有用な他の界面活性剤は、混合物ソルビタン又はソルビトール脂肪酸エ
ステル及びスクロース脂肪酸エステルの混合物を主成分として混合した脂肪酸エ
ステルであり、前記脂肪酸は各例において好ましくはＣ₈〜Ｃ₂₄、更に好ましく
はＣ₁₀〜Ｃ₂₀である。好ましい脂肪酸エステル乳化剤は、ソルビタン又はソルビ
トールＣ₁₆〜Ｃ₂₀脂肪酸エステルと、スクロースＣ₁₀〜Ｃ₁₆脂肪酸エステル、特
にソルビタンステアレート及びスクロースココエートの混合物である。これは、
ＩＣＩから商品名アーラトン（Arlatone）２１２１として市販されている。

【００４８】 ここで有用な親水性界面活性剤としては、代替的に又は付加的に当業種で知ら
れているような広い種類の陽イオン系、陰イオン系、双極性及び両性界面活性剤
のいずれも挙げられる。例えば、マッカーソン（McCutcheon）の「洗剤と乳化剤
（Detergents and Emulsifiers）」北アメリカ版（１９８６年）、アルーアド（
Allured）出版社；米国特許第５，０１１，６８１号（チオッティ（Ciotti）ら
、１９９１年４月３０日発行）、米国特許第４，４２１，７６９号（ディクソン
（Dixon）ら、１９８３年１２月２０日発行）、及び米国特許第３，７５５，５
６０号（ディッカート（Dickert）ら、１９７３年８月２８日発行）の４つの参
考は全てそのまま参考として本明細書に組み入れ、参照されたい。

【００４９】 多種多様な陰イオン系界面活性剤もここでは有用である。例えば、ローリン（
Laughlin）等の米国特許第３，９２９，６７８号（１９７５年１２月３０日発行
）は、参考として本明細書に全て組み入れ、参照されたい。代表的な陰イオン系
界面活性剤としては、アルコイルイセチオン酸塩（例えば、Ｃ₁₂〜Ｃ₃₀）、アル
キル及びアルキルエーテル硫酸塩及びこれらの塩、アルキル及びアルキルエーテ
ルリン酸塩及びこれらの塩、脂肪酸のアルキルメチルタウレート（例えば、Ｃ₁₂ 〜Ｃ₃₀）、及び石けん（例えば、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウ
ム塩））が挙げられる。

【００５０】 両性及び双極性界面活性剤もまた本明細書で有用である。本発明の組成物で使
用できる両性及び双性界面活性剤の例は、脂肪族基が直鎖または分枝であること
ができ、脂肪族置換基の１つが約８〜約２２個の炭素原子を有し（好ましくはＣ ₈ 〜Ｃ₁₈）且つ１つが陰イオン水溶化基、例えば、カルボキシ、スルホネート、
サルフェート、ホスフェート、またはホスホネートを含有する脂肪族第二級及び
第三級アミンの誘導体と広く記載されるものである。例としては、アルキルイミ
ノアセテート、及びイミノジアルカノエート類及びアミノアルカノエート類、イ
ミダゾリニウム及びアンモニウム誘導体である。他の好適な両性及び双性界面活
性剤は、ベタイン、スルタイン類、ヒドロキシスルタイン、アルキルサルコシン
酸（例えば、Ｃ₁₂〜Ｃ₃₀）及びアルカノイルサルコシン酸から成る群から選択さ
れるものである。

【００５１】 本発明の好ましいエマルションとしてシリコーン含有乳化剤又は界面活性剤が
挙げられる。本明細書では多種多様なシリコーン乳化剤が有用である。このよう
なシリコーン乳化剤は一般に、元々修飾されたオルガノポリシロキサンであり、
シリコーン界面活性剤としても当業者に知られている。有用なシリコーン乳化剤
としてはジメチコーンコポリオールが挙げられる。このような物質は、例えば、
ポリエチレンオキシド鎖、ポリプロピレンオキシド鎖、このような側鎖の混合物
及びエチレンオキシド及びプロピレンオキシドの両方に由来する部分を含有する
ポリエーテル鎖のようなポリエーテル側鎖を含有するように修飾されたポリジメ
チルシロキサンである。その他の例では、アルキル修飾したジメチコーンコポリ
オール、すなわち、Ｃ₂〜Ｃ₃₀ペンダント側鎖を含有する化合物が挙げられる。
更にその他に有用なジメチコーンコポリオールには、様々な陽イオン、陰イオン
、両性イオン、及び双性ペンダント部分を持つような物質が挙げられる。

【００５２】 Ｄ．濃厚剤成分（増粘剤及びゲル化剤を包含する） 本発明の組成物はまた、濃厚剤成分、好ましくは約０．１％〜約５％、更に好
ましくは約０．１％〜約３％、そして最も好ましくは約０．２５％〜約２％の濃
厚剤成分を含むこともできる。 好ましい濃厚剤成分としては、セルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチ
ルセルロース、プロピオン酸カルボン酸セルロースアセテート、ヒドロキシエチ
ルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロー
ス、微結晶セルロース、セルロース硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物のよう
な誘導体及びセルロースが挙げられる。 アルキル基を置換したセルロースもま
たここで有用である。これらのポリマーの中で、セルロースポリマーのヒドロキ
シ基は、ヒドロキシアルキル化セルロースを作るためにヒドロキシアルキル化さ
れ（好ましくは、ヒドロキシエチル化もしくはヒドロキシプロピル化）、更にエ
ーテル結合を介してＣ₁₀〜Ｃ₃₀の直鎖あるいは側鎖アルキル基で修飾される。典
型的にはこれらのポリマーは、Ｃ₁₀〜Ｃ₃₀の直鎖又は分枝鎖アルコールのヒドロ
キシアルキルセルロースとのエーテルである。ここで有用なアルキル基の例とし
ては、ステアリル、イソステアリル、ラウリル、ミリスチル、セチル、イソセチ
ル、ココイル（すなわちココヤシ油のアルコールに由来するアルキル基）、パル
ミチル、オレイル、リノレイル、リノレニル、リシノレイル、ベヘニル、及びこ
れらの混合物から成る群から選択されるものが挙げられる。アルキルヒドロキシ
アルキルセルロースエーテルの中で好ましいものは、セチルアルコールとヒドロ
キシエチルセルロースとのエーテルで、ＣＴＦＡ表記でセチルヒドロキシエチル
セルロースという物質である。この物質はナトロソール（Natrosol）（登録商標
）という商品名でアクアロン・コーポレーション（Aqualon Corporation）から
市販されている。

【００５３】 その他の増粘剤としては、アカシア、アガー、アルギン、アルギン酸、アルギ
ン酸アンモニウム、アミロペクチン、アルギン酸カルシウム、カラゲナンカルシ
ウム、カルニチン、カラゲナン、デキストリン、ゼラチン、ゲランゴム、グアー
ゴム、ヒドロキシプロピルトリモニウム塩化グアー、ヘクトライト、ヒアルロン
酸、水酸化珪素、ヒドロキシプロピルキトサン、ヒドロキシプロピルグアー、カ
ラヤゴム、ケルプ、イナゴマメゴム、納豆ゴム、アルギン酸カリウム、カラゲナ
ンカリウム、アルギン酸プロピレングリコール、スクレロチウムゴム、カルボキ
シメチルデキストランナトリウム、カラゲナンナトリウム、トラガカントゴム、
キサンタンゴム、及びその混合物が挙げられる。また、Ｂ．Ｆ．グッドリッチ社
（B.F. Goodrich Company）からカルボポール（Carbopol）樹脂の商品名で販売
されているアクリル酸／エチルアクリル酸コポリマー及びカルボキシビニルポリ
マーも有用である。好適なカルボポール樹脂はＷＯ９８／２２０８５に記載され
ている。 本発明の好ましい組成物は、カルボン酸ポリマー、架橋ポリアクリレート、ポ
リアクリルアミド、キサンタンゴム及びこれらの混合物から選択され、更に好ま
しくはポリアクリルアミドポリマー、キサンタンゴム及びこれらの混合物から選
択される濃厚剤成分を含む。好ましいポリアクリルアミドは、鉱物油などのよう
な水と混和しない溶媒に予め分散されたもので、ポリアクリルアミドの水分散性
の促進を助ける界面活性剤（ＨＬＢ約７〜約１０）を含有する。ここで用いるの
に最も好ましいのは、セピゲル（Sepigel）３０５の商品名でセピック社（Seppi
c Corporation）から市販されているＣＴＦＡ名称：ポリアクリルアミド及びイ
ソパラフィン及びラウレス−７の非イオンポリマーである。

【００５４】 Ｅ．抗炎症剤 安全で且つ有効な量の抗炎症剤を、組成物の好ましくは約０．１％〜約５％、
より好ましくは約０．１％〜約２％で発明の対象組成物に加えてもよい。抗炎症
剤は、本発明における皮膚の外観に関する利点を高め、例えばそのような薬剤は
、更に均一で好ましい皮膚の色調又は色に寄与する。本組成物に用いられる抗炎
症剤の正確な量は、このような薬剤の効力が非常に広範囲にわたるので、個々の
抗炎症剤によって異なる。 本明細書で有用な抗炎症剤としては、ヒドロコルチゾンのようなステロイド；
イブプロフェンのような非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）；パンテノー
ル及びエーテル、及びこれらのエステル誘導体、例えばパンテノールエチルエー
テル、パンテニルトリアセテート；パントテン酸及び塩、及びこれらのエステル
誘導体、特にパントテン酸カルシウム；アロエベラ、ビサボロール、アラントイ
ン及びカンゾウ（植物属／種 Glycyrrhiza glabra）族で、グリチルレチン酸、
グリチルリチン酸、及びこれらの誘導体、例えばグリチルリチン酸アンモニウム
のような塩及びステアリルグリチルレチン酸エステルのようなエステルを含む）
の混合物が挙げられる。本発明で特に好ましいのは、パンテノール、パントテン
酸及びこれらのエーテル、エステル又は塩誘導体、及びこれらの混合物であり、
好適な濃度は約０．１〜約５％、好ましくは約０．５〜約３％である。パンテノ
ールは特に好ましい。

【００５５】 Ｆ．日焼け止め剤及び日焼け防止剤 対象発明の組成物は日焼け止め剤を含有することができる。好適な日焼け止め
剤は有機物又は無機物であることができる。特に好ましい有機日焼け止め剤には
、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、２−エチルヘキシル−ｐ−メトキシケイ
皮酸塩、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、及びオクトクリレンが挙げら
れる。無機日焼け止め剤としては、酸化亜鉛及び二酸化チタンが挙げられる。日
焼け止め剤の量は、典型的には約１％〜約２０％、更に典型的には約２％〜約１
０％を用いる。正確な量は、選択した日焼け止め剤及び望ましい日焼け防止指数
（ＳＰＦ）により変化する。このような組成物の皮膚直接性を改善するため、特
にこすり落す又は水で洗い落すことへのそれらの抵抗性を高めるために、本発明
に有用ないかなる組成物にも薬剤を加え得る。このような効果を提供する好まし
い薬物は、エチレン及びアクリル酸のコポリマーである。このようなコポリマー
を含む組成物は、１９８７年５月５日発行のブロック（Brock）による米国特許
第４，６６３，１５７号に開示されており、ここでは参考として引用している。

【００５６】 Ｇ．酸化防止剤／ラジカルスカベンジャー 対象発明の組成物は、更に酸化防止剤／ラジカルスカベンジャーを含むことが
できる。酸化防止剤／ラジカルスカベンジャーは、角質層におけるスケーリング
又は組織変化を増加させるような紫外線照射から、及び皮膚の損傷を起こしうる
ようなその他の環境化学物質から保護するために特に有用である。好適な量は、
組成物の約０．１％〜約１０％、より好ましくは約１％〜約５％である。 アスコルビン酸（ビタミンＣ）及びその塩、脂肪酸のアスコルビルエステル、
アスコルビン酸誘導体（例えば、アスコルビルリン酸マグネシウム）、ｂ−カロ
チン、トコフェロール（ビタミンＥ）、ソルビン酸トコフェロール、トコフェロ
ール酢酸塩、その他のトコフェロールのエステル、ブチル化ヒドロキシ安息香酸
及びその塩、没食子酸及びそのアルキルエステル、特に没食子酸プロピル、尿酸
及びその塩及びアルキルエステル、ソルビン酸及びその塩、アミン（例えば、Ｎ
，Ｎ−ジエチルヒドロキシルアミン、アミノ−グアニジン）、スルフヒドリル化
合物（例えば、グルタチオン）、ジヒドロキシフマル酸及びその塩、バイオフラ
ボノイド、リジン、メチオニン、プロリン、超酸化ジスムターゼ、シリマリン、
茶抽出物、ブドウの皮／種の抽出物、メラニン、及びローズマリー抽出物のよう
な酸化防止剤／ラジカルスカベンジャーが用いられ得る。好ましい酸化防止剤／
ラジカルスカベンジャーは、酢酸トコフェロール、ソルビン酸トコフェロール及
びその他のトコフェロールエステルから選択され、より好ましくは酢酸トコフェ
ロールである。

【００５７】 Ｈ．キレート化剤 キレート剤が包含されることは、角質層における鱗屑又は組織変化の一因とな
るような紫外線照射から、及び皮膚の損傷を起こし得るようなその他の環境化学
物質から保護するために特に有用である。好適な量は、組成物の約０．０１％〜
約１％、より好ましくは約０．０５％〜約０．５％である。ここで有用な代表的
なキレート化剤は、米国特許第５，４８７，８８４号に開示されており、参考と
して引用し本明細書に組み入れる。対象発明の組成物に有用な好ましいキレート
化剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、フリルジオキシム及びこれらの
誘導体である。

【００５８】 Ｉ．剥離剤／剥脱剤 安全で且つ有効な量の剥離剤を、組成物のより好ましくは約０．１％〜約１０
％、更により好ましくは約０．２％〜約５％、更に好ましくは約０．５％〜約４
％で発明の対象の組成物に加えてもよい。剥離剤は、本発明による皮膚の外観へ
の効果を高める。例えば、剥離剤は皮膚のきめ（例えば、滑らかさ）を改善する
傾向がある。多様な剥離剤が当該分野で知られており、本明細書で用いるのに好
適なものとしては、サリチル酸、グリコール酸、乳酸、５−オクタノイルサリチ
ル酸、ヒドロキシオクタン酸、ヒドロキシカプリル酸、及びラノリン脂肪酸のよ
うな有機ヒドロキシ酸が挙げられる。ここで用いるのに好適な１つの剥離系には
、スルフヒドリル化合物及び両性界面活性剤が含まれ、ＷＯ９６／０１１０１に
記載されており、参考として引用し本明細書に組み入れる。ここで用いるのに好
適なもうひとつの剥離系としては、サリチル酸及び両性界面活性剤が含まれ、Ｗ
Ｏ９５／１３０４８に記載され、参考として引用し本明細書に組み入れる。サリ
チル酸が好ましい。

【００５９】 Ｊ．皮膚美白剤 本発明の組成物はまた、皮膚美白剤を含むことができる。使用する際は、組成
物は皮膚美白剤を好ましくは約０．１％〜約１０％、より好ましくは約０．２％
〜約５％、更に好ましくは約０．５％〜約２％含む。好適な皮膚美白剤としては
当該分野で知られているものとして、コウジ酸、アルブチン、アスコルビン酸及
びこれらの誘導体、例えばリン酸マグネシウムアスコルビルが挙げられる。更に
ここで用いるのに好適な皮膚美白剤としてはまたＷＯ９５／３４２８０及びＷＯ
９５／２３７８０に記載されているものが挙げられ、それぞれ参考として引用し
本明細書に組み入れる。

【００６０】組成物の製造 本発明の組成物は一般的には、局所用組成物を製造する技術分野で知られてい
るような慣用の方法で製造される。このような方法は典型的には、加熱、冷却、
真空適用等の有り又は無しで、１工程又はそれより多くの工程で成分を比較的均
一な状態にまで混合することに係わっている。

【００６１】皮膚状態を調節する方法 本発明の組成物は、哺乳動物の、特に人間の皮膚、更に特には手又は顔以外の
体の部分の皮膚の状態を調節するのに好適であり、皮膚の目視できる及び／又は
触知できる不規則性、例えば皮膚のきめの目視できる及び／又は触知できる不規
則性、更に特には加齢と関連した不規則性を調節することが挙げられる。皮膚の
状態の調節は、本発明組成物の安全で且つ有効な量を上記皮膚に局所的に適用す
ることに係わる。適用される組成物の量、適用回数及び使用期間は所定の組成物
の活性レベル並びに所望の調節程度に依存して、例えば、対象に存在する皮膚老
化の程度や更なる皮膚老化の速度を考慮して、広範に変動することになる。 本発明の組成物は、皮膚外観及び／又は感触の利益を提供するために広範囲の
量を使用することができる。１回の適用当たりで典型的に適用される本発明組成
物の量は、組成物mg／皮膚cm²で、約０．１mg／cm²から約１０mg／cm²までであ
る。特に有用な適用量は約２mg／cm²である。典型的には、適用は１日当たり約
１回程度であろうが、適用度は１週間当たり約１回から１日当たり約３回又はそ
れ以上までで変動させることができる。

【００６２】 本発明の好ましい組成物は、皮膚に本組成物を適用した直後に本質的に目視で
きる皮膚の状態の改善を提供する。このような急激な改善は、構造不規則性（拡
大した毛孔のような皮膚の老化に関連するものを含む）及び／又はより均一な皮
膚の色調又は色を供給するような、皮膚の不完全性を覆う又は隠すことが含まれ
る。 本発明の組成物はまた、組成物を長期に局所適用した後に目視できる皮膚の状
態の改善を提供する。「長期の局所適用」などは、対象の生存中長期間にわたる
、好ましくは少なくとも約１週間、更に好ましくは少なくとも約１か月間、更に
一層好ましくは少なくとも約３か月間、更に一層好ましくは少なくとも約６か月
間、そして更に尚好ましくは少なくとも約１年間にわたる本発明組成物の連続的
な局所適用に係わる。皮膚の状態の長期の調節とは、組成物を皮膚に複数回局所
適用した後の、皮膚の状態の改善に係わる。典型的には、適用はこのような長期
間にわたって１日当たり約１回程度であろうが、適用度は１週間あたり約１回か
ら１日当たり約３回又はそれ以上までで変動させることができる。

【００６３】 皮膚状態の調節は、好ましくは、組成物がある種の美容的、予防的、治療的又
は他の利益を得るために長期間皮膚に放置されること（即ち、「つけたままにし
ておく(leave-on)」組成物）が意図される皮膚ローション、クリーム、化粧品等
の形態で組成物を適用することによって実施される。ここで使用される「つけた
ままにしておく」組成物には、リンスオフ皮膚洗浄製品は除外される。本発明組
成物を皮膚に適用した後、このつけたままにしておく組成物は好ましくは少なく
とも約１５分間、更に好ましくは少なくとも約３０分間、更に一層好ましくは少
なくとも約１時間、最も好ましくは少なくとも数時間、例えば約１２時間までの
間皮膚に放置される。

【００６４】

【実施例】

以下の実施例は本発明の範囲内の実施態様を更に記載しそして説明する。実施
例は、実証する目的のために挙げられているにすぎず、本発明の限定として解釈
されるものではない。適用可能な場合、構成成分はＣＴＦＡ名称で表されている
。全ての実施例は、従来の配合技術を用いて製造される水中油型エマルション組
成物である。

【００６５】

【表１】

【００６６】

【表２】

【００６７】

【表３】

【００６８】 対象の手に適用する際、皮膚１cm²当たり２mgの割合で、本質的に皮膚の外観
の即座に目視できる改善、例えば、毛孔の目立つのを抑える、及びより均一な皮
膚の色調を提供する。同じ割合で１日に１回又は２回の適用を３〜６ヵ月続ける
ことにより、皮膚表面のきめが改善し、これは本質的に即時的な外観の改善に加
えて細い線及びしわを減少させることを包含する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ベック，ペトラ ヘルガ イギリス国、サリー、ジーユー15、１アー ルエイチ、カンバリー、ヘザーサイド、ロ ングランズ、ウェイ (72)発明者 デイト，ロバート フランシス イギリス国、サリー、ジーユー22、０ディ ーエル、ウォーキング、フック、ヒース、 ファーンヒル、パーク、ザ、クロフト (72)発明者 トレンブレイ，マリオ アメリカ合衆国オハイオ州、シンシナチ、 ウッドグレン、ドライヴ 7897 Ｆターム(参考） 4C083 AA082 AA112 AB242 AC012 AC072 AC082 AC122 AC172 AC182 AC422 AC442 AC482 AC532 AC642 AC682 AC851 AC852 AD072 AD152 AD172 AD222 AD352 AD621 AD622 AD631 AD662 BB26 CC05 DD27 DD33 EE12

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （ａ）組成物中に分散し、中央値(median)粒度が２〜３０μmである粒子状物
   質であって、屈折率が１．３〜１．７の第１粒子状物質を０．５％〜２５％； （ｂ）ビタミンＢ₃化合物、レチノイド及びこれらの混合物から選択される長
   期にわたって(chronically)皮膚を調節するのに有効な安全で且つ有効な量の活
   性物質；及び、 （ｃ）局所キャリアを含む局所適用組成物。
2. 【請求項２】 前記活性物質がニコチン酸アミド(niacinamide)、レチノー
   ルエステル及びこれらの混合物から選択される請求項１に記載の組成物。
3. 【請求項３】 前記活性物質がニコチン酸アミドである請求項１又は２に記
   載の組成物。
4. 【請求項４】 前記活性物質を０．１％〜１５％、好ましくは０．３％〜１
   ０％、より好ましくは１％〜５％含む請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
5. 【請求項５】 前記第１粒子状物質の粒子が中実(solid)である請求項１〜
   ４のいずれかに記載の組成物。
6. 【請求項６】 前記第１粒子状物質を１％〜２０％、特に２％〜１２％含む
   請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
7. 【請求項７】 前記第１粒子状物質の屈折率が１．３５〜１．６である請求
   項１〜６のいずれかに記載の組成物。
8. 【請求項８】 前記第１粒子状物質の中央値粒度が２〜１５μm、好ましく
   は２〜１０μm、より好ましくは３〜７．５μmである請求項１〜７のいずれかに
   記載の組成物。
9. 【請求項９】 屈折率が１．３〜１．７、好ましくは１．３５〜１．６、及
   び中央値粒度が８〜３０μm、好ましくは１０〜２０μmである第２粒子状物質を
   ０．１〜５％更に含み、そして更に前記第１粒子状対前記第２粒子状の中央値粒
   度の比が０．７５未満、好ましくは０．６未満、より好ましくは０．５未満であ
   る請求項１〜８のいずれかに記載の組成物。
10. 【請求項１０】 水中油型エマルションである請求項１〜９のいずれかに記
    載の組成物。
11. 【請求項１１】 請求項１〜１０のいずれかに記載の前記組成物を局所的に
    適用することを含む皮膚の状態を調節する化粧方法。
12. 【請求項１２】 前記組成物を体の顔以外の部分に適用する請求項１１に記
    載の方法。
13. 【請求項１３】 前記組成物を手に適用する請求項１１又は請求項１２に記
    載の方法。