JP2003521441A - 化学療法後の白血球生残率を増加させる方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、アンギオテンシノゲン、アンギオテンシンＩ（ＡＩ）、ＡＩ類似体、ＡＩ断片およびその類似体、アンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）、ＡＩＩ類似体、ＡＩＩ断片またはその類似体、もしくはＡＩＩ ＡＴ_２ ２型レセプターアゴニストの有効量を投与することからなる、化学療法後の白血球生残率を増加させ造血前駆細胞を骨髄から末梢血に動員するための改良された方法、キットおよび医薬組成物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （関連出願の説明） 本願は米国仮出願第６０／０８４，９０８号（出願日１９９８年５月１１日）
および同第６０／０９２，６３３号（出願日１９９８年７月１３日）の一部継続
出願である。

【０００２】 （発明の分野） 本発明は、化学療法後の白血球生残率を増加させるためおよび造血前駆細胞を
骨髄から末梢血に動員するための方法、キットならびに医薬組成物に関する。

【０００３】 （発明の背景） 癌を有すると診断された人々は、原発腫瘍部位または癌が転移した遠隔部位に
ある癌細胞を死滅させるために、しばしば１つまたは複数の細胞毒性化学療法剤
（細胞毒性剤）による処理を受ける（米国特許第５，６０５，９３１号；この特
許文献は参照により完全な形で本明細書に組み入れられる）。化学療法的治療は
単回または数回の高用量で施されるか、より一般的には、数週間ないし数ヶ月の
様々な期間にわたって、低用量ずつ１日に１〜４回施される。数多くの細胞毒性
剤が癌の治療に使用されているが、それらの作用機序は一般によくわかっていな
い。

【０００４】 有用な化学療法剤は、その機序にかかわらず、腫瘍と正常組織のどちらの細胞
も殺傷することが知られている。化学療法剤を用いた癌治療の成否は、重要な正
常組織に対する当該薬剤の副作用と比較した、当該薬剤の癌細胞に対する弁別的
死滅効果に依存する。そのような副作用には造血細胞の死滅ならびに白血球細胞
の死滅および抑制があり、これらは感染症の原因になりうる。急性および慢性の
骨髄毒性も、癌の治療における主な制限因子である。これらの骨髄毒性はどちら
も、造血細胞（例えば多能性幹細胞および他の前駆細胞）に対する細胞毒性剤ま
たは放射線の致死効果と、より成熟した骨髄画分の枯渇によって誘導されるフィ
ードバック機構が誘発する幹細胞の分化とによって起こる、造血細胞数の減少に
関係する（米国特許第５，５９５，９７３号；この特許文献は参照により完全な
形で本明細書に組み入れられる）。骨髄動態の刺激因子および阻害因子は損傷パ
ターンおよび回復パターンの誘導に顕著な役割を果たす（Ｔｕｂｉａｎａ，Ｍ．
ら，Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２９：１，１９９
３）。

【０００５】 化学療法の副作用の防止または化学療法の副作用からの保護は、癌患者にとっ
て多大な利益になるだろう。これらの副作用を軽減するために過去に行なわれた
多くの努力は大部分が不成功に終わっている。生命にかかわるような副作用につ
いては、当該化学療法剤の用量およびスケジュールを変更して副作用を軽減する
ことに集中的な努力がなされてきた。また、例えばコロニー刺激因子（ＣＳＦ）
、顆粒球マクロファージＣＳＦ（ＧＭ−ＣＳＦ）もしくは上皮成長因子（ＥＧＦ
）を使用して、化学療法の開始前に様々な組織中の正常細胞の数を増やしておく
などの、他の選択肢も利用可能になりつつある（ＪｉｍｅｎｅｚおよびＹｕｎｉ
ｓ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５２：４１３−４１５，１９９２を参照
されたい）。これらの因子による保護機序は、完全には理解されていないものの
、おそらくは、細胞毒性剤による処理を行なう前の正常で重要な標的細胞の数の
増加に関係するのであって、化学療法後の細胞の生残率の増加とは無関係だろう
。

【０００６】 細胞毒性化学療法の結果として起こる急性骨髄抑制は、癌治療における用量制
限因子としてよく認識されている（米国特許第５，５９５，９７３号）。他の正
常組織も有害な影響を受けうるが、骨髄は化学療法または放射線療法などの増殖
特異的治療に特に敏感である。一部の癌患者では、化学療法の用量を段階的に増
加させる機会が、造血毒性によってしばしば制限される。化学療法の治療サイク
ルの反復または高用量での治療サイクルは、重大な長期造血性後遺症および骨髄
消耗につながる重篤な幹細胞枯渇の原因になりうる。

【０００７】 化学療法の分野における進歩にも関わらず、先行技術の方法は、化学療法によ
って誘発される造血幹細胞および白血球枯渇を最小限に抑えることについては、
限られた有用性しかないことがわかっている。このように、化学療法的治療後の
白血球生残率を増加させると共に骨髄に対する化学療法の有害な影響を減少させ
るための改良された治療法および医薬組成物が必要とされている。

【０００８】 （発明の要約） 一側面として本発明は、アンギオテンシノゲン、アンギオテンシンＩ（ＡＩ）
、ＡＩ類似体、ＡＩ断片およびその類似体、アンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）、
ＡＩＩ類似体、ＡＩＩ断片またはその類似体、もしくはＡＩＩ ＡＴ_２ ２型レ
セプターアゴニストを投与することからなる、化学療法後の白血球生残率を増加
させるための方法およびキットを提供する。

【０００９】 もう一つの側面として本発明は、アンギオテンシノゲン、アンギオテンシンＩ
（ＡＩ）、ＡＩ類似体、ＡＩ断片およびその類似体、アンギオテンシンＩＩ（Ａ
ＩＩ）、ＡＩＩ類似体、ＡＩＩ断片またはその類似体、もしくはＡＩＩ ＡＴ_２ ２型レセプターアゴニストを投与することからなる、骨髄から末梢血に造血前
駆細胞を動員するための方法およびキットを提供する。

【００１０】 さらにもう一つの側面として本発明は、アンギオテンシノゲン、アンギオテン
シンＩ（ＡＩ）、ＡＩ類似体、ＡＩ断片およびその類似体、アンギオテンシンＩ
Ｉ（ＡＩＩ）、ＡＩＩ類似体、ＡＩＩ断片またはその類似体、もしくはＡＩＩ
ＡＴ_２ ２型レセプターアゴニストを投与することからなる、化学療法後の白血
球生残率を増加させ化学療法後に骨髄から末梢血に造血前駆細胞を動員するのに
役立つ組成物を提供する。

【００１１】 本発明の上記の側面および他の側面は以下の詳細な説明から明らかになるだろ
う。

【００１２】 （実施形態の詳細な説明） 全ての文献、特許および特許出願は、参照により、それぞれ完全な形で本明細
書に組み入れられる。

【００１３】 特に明記しない限り、本願で使用される技術は、例えば次に挙げるようないく
つかの周知の文献のいずれにも見出すことができる：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌ ｏｎｉｎｇ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ （Ｓａｍｂｒｏｏｋら
，１９８９，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
Ｐｒｅｓｓ）、「Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」（ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ，第１８５巻，Ｄ．Ｇｏｅｄｄｅ
ｌ編，１９９１，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，カリフォルニア州サンディエ
ゴ）、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｍ．Ｐ．Ｄｅｕｔｓｈｃ
ｅｒ編（１９９０）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．）の「Ｇｕｉｄｅ
ｔｏ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ」、ＰＣＲ Ｐｒｏｔｏｃ ｏｌｓ： Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔ ｉｏｎｓ （Ｉｎｎｉｓら，１９９０，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，カリフォ
ルニア州サンディエゴ）、Ｃｕｌｔｕｒｅ ｏｆ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌｓ： Ａ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｂａｓｉｃ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ 第２版（Ｒ．Ｉ
．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，１９８７，Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，ニューヨーク州ニューヨ
ーク）、Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ａｎｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｐｒｏ ｔｏｃｏｌｓ （Ｅ．Ｊ．Ｍｕｒｒａｙ編，Ｔｈｅ Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ
Ｉｎｃ．，ニュージャージー州クリフトン）の１０９〜１２８頁、およびＡｍｂ
ｉｏｎ １９９８ Ｃａｔａｌｏｇ（Ａｍｂｉｏｎ社、テキサス州オースティン
）。

【００１４】 本明細書に定義される「白血球」という用語は、未分化造血幹細胞、分化拘束
された（ｃｏｍｍｉｔｔｅｄ）造血前駆細胞ならびに巨核球、血小板、単球、好
中球およびリンパ球など（ただしこれらに限らない）を含む全ての白血球を指す
。

【００１５】 ＤｉＺｅｒｅｇａの米国特許第５，０１５，６２９号（この特許の全開示内容
は参照により本明細書に組み入れられる）には、創傷組織の治癒速度を増大させ
るのに十分な量のアンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）を当該組織に適用することか
らなる、創傷組織の治癒速度を増大させる方法が記述されている。創傷組織への
ＡＩＩの適用は創傷治癒速度を有意に増大させて、より迅速な再上皮化と組織修
復をもたらす。ＡＩＩという用語は、ヒトおよび他の生物種に存在してＡｓｐ−
Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ［配列番号１］とい
う配列を有するオクタペプチドを指す。アンギオテンシンの生物学的形成は、血
漿基質アンギオテンシノゲンに対するレニンの作用によって開始される（Ｃｌｏ
ｕｓｔｏｎら，Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ２：２４０−２４８（１９８８）；Ｋａｇｅ
ｙａｍａら，Ｂｉｏｈｅｍｉｓｔｒｙ ２３：３６０３−３６０９；Ｏｈｋｕｂ
ｏら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８０：２１９６−２２００（１
９８３）；これらの文献はそれぞれ完全な形で本明細書に組み入れられる）。そ
うして形成される物質がアンギオテンシンＩ（ＡＩ）と呼ばれるデカペプチドで
あり、このデカペプチドはＡＩ［配列番号３７］からＣ末端のＨｉｓ−Ｌｅｕ残
基を除去するアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によってＡＩＩに変換される
。ＡＩＩは既知の昇圧剤であり、市販されている。

【００１６】 ＡＩＩが、創傷修復に関与する培養細胞での有糸分裂誘発と走化性を増加させ
、またそれら培養細胞による成長因子および細胞外基質の放出も増加させること
は、研究によって示されている（ｄｉＺｅｒｅｇａ，米国特許第５，０１５，６
２９号：Ｄｚａｕら，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２１：Ｓ７（Ｓ
ｕｐｐ ＩＩＩ）１９８９；Ｂｅｒｋら，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ １３：３
０５−１４（１９８９）；Ｋａｗａｈａｒａら，ＢＢＲＣ １５０：５２−９（
１９８８）；Ｎａｆｔｉｌａｎら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８３：１４１
９−２３（１９８９）；Ｔａｕｂｍａｎら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：
５２６−５３０（１９８９）；Ｎａｋａｈａｒａら，ＢＢＲＣ １８４：８１１
−８（１９９２）；ＳｔｏｕｆｆｅｒおよびＯｗｅｎｓ，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．７
０：８２０（１９９２）；Ｗｏｌｆら，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１４０：９５
−１０７（１９９２）；ＢｅｌｌおよびＭａｄｒｉ，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ． １３７：７−１２（１９９０））。またＡＩＩは、ウサギ角膜眼モデルおよびヒ
ヨコ絨毛尿膜モデルで、血管形成性であることが示されている（Ｆｅｒｎａｎｄ
ｅｚら，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１（１９８５）；ＬｅＮ
ｏｂｌｅら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９５：３０５−６（１９９１
））。さらにＡＩＩおよびアンギオテンシンＩＩＩ類似体ならびにその断片は組
織修復に有効であることが示されている（米国特許第５，６２９，２９２号、国
際出願ＷＯ９５／０８５６５、国際出願ＷＯ９５／０８３３７、国際出願ＷＯ９
６／３９１６４；これらの文献は全てそれぞれ完全な形で本明細書に組み入れら
れる）。

【００１７】 また、アンギオテンシンＩＩおよびそのサルコシン類似体は、細胞毒性薬と組
み合わせて、動脈内および腹腔内化学療法を受けているヒトおよび実験動物で高
血圧を誘導するためにも使用されている（Ｔａｎｉｇｕｃｈｉら，Ｊ．Ｎｕｃｌ
ｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３７：１５２２−１５２３（１９９６）；Ｍｏｒｉ
ｔａら，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１５：１８８−１９３（１９９２）
；Ｏｈｉｇａｓｈｉら，Ｈｅｐａｔｏ−Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ４
３：３３８−３４５（１９９６）；Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．３９：１１３−１２１（１９９６）；Ｋｕｒｏｉｗａら，Ｃａｎ
ｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５：３５７−３６３（１
９９５）；Ｌｉら，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ６７：９７５−９８０（１９９３
）；Ｄｗｏｒｋｉｎら，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ７６：１２０５−１２１０（
１９９７）；Ｓａｔｏら，Ｗｏｒｌｄ Ｊ．Ｓｕｒｇ．１９：８３６−８４２（
１９９５）；Ｍｕｔｏｈら，Ｕｒｏｌ．Ｉｎｔ．４８：１７５−１８０（１９９
２））。これらの各例では、正常な脈管形成と比較して腫瘍脈管構造への血流を
選択的に増加させ、それによって当該腫瘍への細胞毒性剤の送達量を増加させる
ことを意図して、アンギオテンシンＩＩが使用された。これらの研究はいずれも
、アンギオテンシンＩＩまたはそのサルコシン類似体の使用が、化学療法後の白
血球生残率を増加させるのに有効であることを、実証も示唆もしていない。

【００１８】 上記の全てに基づいても、アンギオテンシノゲン、アンギオテンシンＩ（ＡＩ
）、ＡＩ類似体、ＡＩ断片およびその類似体、ＡＩＩ、ＡＩＩ類似体、ＡＩＩ断
片またはその類似体、もしくはＡＩＩ ＡＴ_２ ２型レセプターアゴニストの使
用が、化学療法後の白血球生残率を増加させるのに有効であること、または造血
前駆細胞を骨髄から末梢血に動員するのに有効であることは、思いがけないこと
であっただろう。

【００１９】 ＡＴ２レセプター（ＡＩＩはＡＴ１よりＡＴ２に１００倍高い親和性を示す）
に選択的なペプチドアゴニストが同定されている。このペプチドはｐ−アミノフ
ェニルアラニン６−ＡＩＩ［「（ｐ−ＮＨ_２−Ｐｈｅ）６−ＡＩＩ」］、すなわ
ちＡｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｘａａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ［配列番
号３６］（ここにＸａａはｐ−ＮＨ_２−Ｐｈｅ）である（Ｓｐｅｔｈ，Ｋｉｍ， ＢＢＲＣ． １６９：９９７−１００６（１９９０））。このペプチドは試験され
た実験モデルでＡＴ２アンタゴニストに匹敵する結合特性を示した（Ｃａｔａｌ
ｉｏｔｏら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２５６：９３−９７（１９９４
）；Ｂｒｙｓｏｎら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２５：１１９−１２
７（１９９２））。

【００２０】 ＡＩＩレセプターおよびＡＩＩレセプターアンタゴニストの効果は、各ＡＩＩ
レセプターサブタイプ（ＡＴ１およびＡＴ２）の両方が創傷治癒に役割を果たす
ことを示唆する血管損傷および修復の２つの実験モデルで調べられている（Ｊａ
ｎｉａｋら，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ２０：７３７−４５（１９９２）；Ｐ
ｒｅｓｃｏｔｔら，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１３９：１２９１−１２９６（１
９９１）；Ｋａｕｆｆｍａｎら，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．４９：２２３−２２８（１
９９１）；Ｖｉｓｗａｎａｔｈａｎら，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ １３：７８３−７８
６（１９９２）；Ｋｉｍｕｒａら，ＢＢＲＣ １８７：１０８３−１０９０（１
９９２））。

【００２１】 多くの研究が、ＡＩＩ（１−７）（ＡＩＩ第１〜７残基）またはＡＩＩの他の
断片に焦点を合わせて、それら断片の活性を評価している。ＡＩＩ（１−７）は
ＡＩＩによって誘発される効果の一部を誘発するが、ＡＩＩによって誘発される
効果の全てを誘発するわけではない。Ｐｆｅｉｌｓｃｈｉｆｔｅｒら，Ｅｕｒ． Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２２５：５７−６２（１９９２）；Ｊａｉｓｗａｌら
，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ １９（Ｓｕｐｐ．ＩＩ）：ＩＩ−４９−ＩＩ−５
５（１９９２）；ＥｄｗａｒｄｓおよびＳｔａｃｋ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ． ２６６：５０６−５１０（１９９３）；Ｊａｉｓｗａｌ
ら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．２６５：６６４−６７３
（１９９１）；Ｊａｉｓｗａｌら，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ １７：１１１５
−１１２０（１９９１）；Ｐｏｒｔｓｉら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１
１１：６５２−６５４（１９９４）。

【００２２】 以下に定義するように、本発明での使用に好適な種類のＡＴ２アゴニスト群は
、アンギオテンシノゲン、アンギオテンシンＩ（ＡＩ）、ＡＩ類似体、ＡＩ断片
およびその類似体、ＡＩＩ、ＡＩＩ類似体、ＡＩＩ断片またはその類似体、もし
くはＡＩＩの６位に相当する位置にｐ−ＮＨ−Ｐｈｅを持つＡＩＩ ＡＴ_２ ２
型レセプターアゴニストからなる。ペプチド剤の他に、必要なＡＴ２アゴニスト
活性を有する様々な非ペプチド剤（例えばペプチドミメティック）も、本発明で
の使用が考えられる。

【００２３】 本発明で特に関心が持たれる活性なＡＩＩ類似体、ＡＩＩの断片およびその類
似体は、一般式Ｉ： Ｒ^１−Ｒ^２−Ｒ^３−Ｒ^４−Ｒ^５−Ｒ^６−Ｒ^７−Ｒ^８ ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は全体として式： Ｘ−Ｒ^Ａ−Ｒ^Ｂ− （式中、ＸはＨまたは１〜３ペプチド基であり、 Ｒ^ＡはＡｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ａｃｐｃ（１−アミノシクロペンタンカルボ
ン酸）、Ａｌａ、Ｍｅ^２Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｂｅｔ、Ｇｌｕ（ＮＨ_２）、Ｇｌｙ、
Ａｓｐ（ＮＨ_２）およびＳｕｃから適宜選択され、 Ｒ^ＢはＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｏｒｎ、Ｓｅｒ（Ａｃ）、Ｓａｒ、Ｄ−Ａｒ
ｇおよびＤ−Ｌｙｓから適宜選択される） の基を形成し、 Ｒ^３はＶａｌ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、ｎｏｒＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｐ
ｒｏ、Ａｉｂ、ＡｃｐｃおよびＴｙｒからなる群より選択され、 Ｒ^４はＴｙｒ、Ｔｙｒ（ＰＯ_３）_２、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、ｈｏｍｏＳｅ
ｒおよびａｚａＴｙｒからなる群より選択され、 Ｒ^５はＩｌｅ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ｎｏｒＬｅｕ、ＶａｌおよびＧｌｙからなる
群より選択され、 Ｒ^６はＨｉｓ、Ａｒｇまたは６−ＮＨ_２−Ｐｈｅであり、 Ｒ^７はＰｒｏまたはＡｌａであり、 Ｒ^８はＰｈｅ、Ｐｈｅ（Ｂｒ）、ＩｌｅおよびＴｙｒからなる群より選択され
る］ の配列中のＲ^１〜Ｒ^８基のうちの少なくとも３つの連続するアミノ酸で構成され
る配列からなる（ただし末端Ｔｙｒ基としてＲ^４を含む配列は除く）。

【００２４】 本発明の実施に役立つＡＴ２アゴニストのカテゴリーに包含される化合物には
、上記のＡＩＩ類似体のうちＲ^６がｐ−ＮＨ_２−Ｐｈｅであるという制約を受け
るものが含まれる。本発明のあらゆる側面のさらにもう一つの好ましい態様では
、アンギオテンシノゲン、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、
配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０
、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１６、配列番号１７、
配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配
列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列
番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番
号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号
３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１および配列番号４２からなる
群より、配列が選択される。

【００２５】 Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂに関する特に好ましい組合せはＡｓｐ−Ａｒｇ、Ａｓｐ−Ｌｙ
ｓ、Ｇｌｕ−ＡｒｇおよびＧｌｕ−Ｌｙｓである。

【００２６】 この種類の特に好ましい態様には次のものがある：ＡＩＩ；ＡＩＩＩまたはＡ
ＩＩ（２−８），Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ［
配列番号２］；ＡＩＩ（３−８）（ｄｅｓ１−ＡＩＩＩまたはＡＩＶとも呼ばれ
る），Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ［配列番号３］；ＡＩ
Ｉ（１−７），Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ［配
列番号４］；ＡＩＩ（２−７），Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐ
ｒｏ［配列番号５］；ＡＩＩ（３−７），Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐ
ｒｏ［配列番号６］；ＡＩＩ（５−８），Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ［配
列番号７］；ＡＩＩ（１−６），Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈ
ｉｓ［配列番号８］；ＡＩＩ（１−５），Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉ
ｌｅ［配列番号９］；ＡＩＩ（１−４），Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ［配
列番号１０］；およびＡＩＩ（１−３），Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ［配列番号１
１］。他の好ましい態様には、Ａｒｇ−ｎｏｒＬｅｕ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ
−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ［配列番号１２］およびＡｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−ｎｏｒＬｅ
ｕ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ［配列番号１３］がある。本発明の範囲に包含され
るさらにもう一つの好ましい態様は、Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ
−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ［配列番号３１］という配列を有するペプチドである
。ＡＩＩ（６−８），Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ［配列番号１４］およびＡＩＩ（
４−８），Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ［配列番号１５］も試験し
たが、有効でないことがわかった。

【００２７】 特に好ましい態様として、本発明の活性化合物は次の一般式から成る化合物よ
り選択される： Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｒ１−Ｒ２−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｒ３ ［式中、 Ｒ１はＶａｌ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、ＮｏｒｌｅｕおよびＬｅｕからなる群より選
択され、 Ｒ２はＡｌａ、ＴｙｒおよびＴｙｒ（ＰＯ_３）_２からなる群より選択され、 Ｒ３はＰｈｅであるか、または存在しない］。

【００２８】 なかでも特に好ましい態様として、活性化合物は配列番号１、配列番号４、配
列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３８、配列番号３９、配列
番号４０および配列番号４１からなる群より選択される。

【００２９】 本発明で特に関心が持たれるもう一つの種類の化合物群は、一般式ＩＩ： Ｒ^２−Ｒ^３−Ｒ^４−Ｒ^５−Ｒ^６−Ｒ^７−Ｒ^８ ［式中、Ｒ^２はＨ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｏｒｎ、Ｓｅｒ（Ａｃ）、Ｓａｒ
、Ｄ−ＡｒｇおよびＤ−Ｌｙｓからなる群より選択され、 Ｒ^３はＶａｌ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ｎｏｒＬｅｕ、Ｌｙｓ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｐ
ｒｏ、Ａｉｂ、ＡｃｐｃおよびＴｙｒからなる群より選択され、 Ｒ^４はＴｙｒ、Ｔｙｒ（ＰＯ_３）_２、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、ｈｏｍｏＳｅ
ｒおよびａｚａＴｙｒからなる群より選択され、 Ｒ^５はＩｌｅ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ｎｏｒＬｅｕ、ＶａｌおよびＧｌｙからなる
群より選択され、 Ｒ^６はＨｉｓ、Ａｒｇまたは６−ＮＨ_２−Ｐｈｅであり、 Ｒ^７はＰｒｏまたはＡｌａであり、 Ｒ^８はＰｈｅ、Ｐｈｅ（Ｂｒ）、ＩｌｅおよびＴｙｒからなる群より選択され
る］ の化合物である。

【００３０】 一般式ＩＩの化合物群の特に好ましい亜群は次の式を持つ： Ｒ^２−Ｒ^３−Ｔｙｒ−Ｒ^５−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ［配列番号１６］ ［式中、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は上記と同意義である］。特に好ましいものは、
式：Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ［配列番号２］
のアンギオテンシンＩＩＩである。他の好ましい化合物にはＡｒｇ−Ｖａｌ−Ｔ
ｙｒ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ［配列番号１７］およびＡｒｇ−Ｖａｌ
−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ［配列番号１８］という構造を持つ
ペプチドがある。断片ＡＩＩ（４−８）は再三の試験でも無効だった。これはＮ
末端にチロシンが露出しているためと考えられる。

【００３１】 上記の式には、アミノ酸残基の標準的三文字略号を使用している。逆の表示が
ない限り、Ｌ型の当該アミノ酸を意味する。他の残基は次のように略記する。

【００３２】

【表１】 ＡＩＩおよびその類似体はγまたはβターン構造をとることが示唆されている
（Ｒｅｇｏｌｉら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２６：
６９（１９７４））。一般に、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^７位の中性側鎖が、レセプタ
ーへの結合および／または固有活性を主として担うＲ^４、Ｒ^６およびＲ^８位の活
性基間の適切な距離を維持するのに関わっていると考えられる。Ｒ^３、Ｒ^５およ
びＲ^８位の疎水性側鎖も当該ペプチドの全体のコンフォメーションに重要な役割
を果たし、かつ／または、仮想される疎水ポケットの形成に貢献しうる。

【００３３】 Ｒ^２位のアミノ酸上の適切な側鎖は標的レセプターに対する当該化合物の親和
性に貢献し、かつ／または、当該ペプチドのコンフォメーションに重要な役割を
果たしうる。この理由から、ＡｒｇおよびＬｙｓがＲ^２として特に好ましい。

【００３４】 本発明においてＲ^３は、Ｒ^５（γターンモデルの場合）またはＲ^６（βターン
モデルの場合）との直線的または非直線的水素結合の形成に関与すると考えられ
る。Ｒ^３はβ逆平行構造（これも考えうる構造として提案されている）中の第１
ターンにも関与するだろう。一般式Ｉ中の他の位置とは異なり、β分枝とγ分枝
は、この位置では等しく有効なようである。さらにまた、比較的安定なコンフォ
メーションを維持するには、一つの水素結合でも十分だろう。したがってＲ^３は
Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ｎｏｒＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｉｂ、Ａ
ｃｐｃおよびＴｙｒから適宜選択することができる。ＬｙｓもＲ^３位で有効なこ
とがわかっている。

【００３５】 Ｒ^４について、この位置の側鎖は（Ｒ^３およびＲ^５位の側鎖と同様に）、レセ
プターの占有および刺激に必須であると考えられる疎水クラスターに貢献するこ
とが、コンフォメーション分析によって示唆されている。したがってＲ^４は好ま
しくはＴｙｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ（ＰＯ_３）_２、ｈｏｍｏＳｅｒ、Ｓｅｒおよびａ
ｚａＴｙｒから選択される。この位置にはＴｙｒが特に好ましい。Ｔｙｒはフェ
ノール性水酸基からの水素を受容できるレセプター部位との水素結合を形成しう
るからである（Ｒｅｇｏｌｉら（１９７４）前掲）。ＡｌａもＲ^４位で有効なこ
とがわかっている。

【００３６】 Ｒ^５位にはβ脂肪族または脂環式鎖を持つアミノ酸が特に望ましい。したがっ
てＲ^５位にはＧｌｙが適しているが、この位置のアミノ酸はＩｌｅ、Ａｌａ、Ｌ
ｅｕ、ｎｏｒＬｅｕ、ＧｌｙおよびＶａｌから選択されることが好ましい。

【００３７】 本発明で特に関心が持たれるアンギオテンシノゲン、ＡＩ、ＡＩ類似体、ＡＩ
断片およびその類似体、ＡＩＩ類似体、断片および断片の類似体では、Ｒ^６がＨ
ｉｓ、Ａｒｇまたは６−ＮＨ_２−Ｐｈｅである。ヒスチジンのイミダゾール環の
ユニークな性質（例えば生理的ｐＨでのイオン化、プロトン供与体またはプロト
ン受容体として作用する能力、芳香族性）は、ヒスチジンがＲ^６として特に有用
であることに貢献していると考えられる。例えば、Ｈｉｓが水素結合形成に関与
すること（βモデルの場合）、またはＲ^７の配向を左右することによって逆平行
構造の第２ターンに関与することが、コンフォメーションモデルから示唆される
。同様に、Ｒ^８に最も望ましい配向をとらせるにはＲ^７がＰｒｏであるべきだと
、現時点では考えている。Ｒ^８位では、疎水性環構造と、陰イオン性カルボキシ
ル末端とが、どちらも当該類似体のレセプターへの結合に特に有用なようである
。したがってＴｙｒと、とりわけＰｈｅとが、本発明の目的には好ましい。

【００３８】 特に関心が持たれる類似体としては、次の類似体が挙げられる。

【００３９】

【表２】 本発明のポリペプチドは、例えば組換えＤＮＡ技術や、従来の合成法（例えば
、固相合成についてはＪ．Ｍ．ＳｔｅｗａｒｔおよびＪ．Ｄ．Ｙｏｕｎｇ，Ｓｏ ｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ，第２版，Ｐｉｅｒ
ｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，イリノイ州ロックフォード（１９８４）や、
Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ，Ｈｏｒｍｏｎａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｎｄ Ｐ ｅｐｔｉｄｅｓ ，Ｖｏｌ．２，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，ニューヨーク（
１９７３）に記述されている方法、また液相合成法についてはＥ．Ｓｃｈｒｏｄ
ｅｒおよびＫ．Ｌｕｂｋｅ，Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｖｏｌ．１，Ａｃａｄｅ
ｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，ニューヨーク（１９６５）に記述されている方法など）を
含む（ただしこれらに限らない）任意の標準的方法で製造できる。上述の専門書
の開示内容は参照により本明細書に組み入れられる。

【００４０】 一般にこれらの方法では成長中のペプチド鎖に保護アミノ酸が順次添加される
（米国特許第５，６９３，６１６号；この特許文献は参照により完全な形で本明
細書に組み入れられる）。通常、第１アミノ酸のアミノ基またはカルボキシル基
および反応性側鎖基が保護される。次に、この保護アミノ酸を不活性固体支持体
に結合するか、溶液状態で使用して、当該配列中の次のアミノ酸（やはり適宜保
護されたもの）を、アミド結合の形成に適した条件で添加する。目的の全アミノ
酸を適切な順序で連結した後、保護基と固体支持体を除去して、粗製ポリペプチ
ドを得る。このポリペプチドを、好ましくはクロマトグラフィー法で脱塩および
精製して、最終生成物を得る。

【００４１】 ペプチドは好ましくは標準的な固相法に従って合成され、例えばＡｐｐｌｉｅ
ｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ製Ｍｏｄｅｌ ４３０Ａペプチド合成装置（Ａｐｐｌ
ｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，カリフォルニア州フォスターシティー）で、製
造者の使用説明書に従って行なうことができる。固相法によってまたは液相でペ
プチドまたはペプチドミメティックを合成する他の方法は当業者にはよく知られ
ている。

【００４２】 一つの側面として本発明は、アンギオテンシノゲン、アンギオテンシンＩ（Ａ
Ｉ）、ＡＩ類似体、ＡＩ断片およびその類似体、アンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ
）、ＡＩＩ類似体、ＡＩＩ断片またはその類似体、もしくはＡＩＩ ＡＴ_２ ２
型レセプターアゴニスト（以下「活性剤」という）を投与することからなる、化
学療法後の白血球生残率を増加させるための方法およびキットを提供する。

【００４３】 もう一つの側面として本発明は、造血前駆細胞を骨髄から末梢血に動員するた
めの方法およびキットであって、そのような治療を必要とする患者に本発明の活
性剤を投与することからなるものを提供する。本発明のこの側面は化学療法を必
要とする患者の治療にも使用できる。

【００４４】 本発明の方法は、シクロホスファミド、タキソール、５−フルオロウラシル、
アドリアマイシン、シスプラチン、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、
マイトマイシンＣ、プレドニゾン、ビンデシン、カルバプラチン（ｃａｒｂａｐ
ｌａｔｉｎｕｍ）、ビンクリスチンなど（ただしこれらに限らない）を含む任意
の細胞毒性剤を用いた化学療法との併用に適している。細胞毒性剤は、増殖細胞
を破壊する能力を持つ抗ウイルス性化合物であってもよい。化学療法に使用され
る細胞毒性剤の総論については、Ｓａｔｈｅ，Ｍ．ら，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍ
ｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｇｅｎｔｓ： Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｌｉ
ｎｉｃａｌ Ｄａｔａ（１９７８）を参照されたい（この文献は参照により本明
細書に組み入れられる）。

【００４５】 本発明の方法は、化学療法の治療サイクルの反復または高用量での治療サイク
ルを必要とする患者にも、特に適している。一部の癌患者では、化学療法の用量
を段階的に増加させる機会が、造血毒性によってしばしば制限される。化学療法
の治療サイクルの反復または高用量での治療サイクルは、重大な長期造血性後遺
症および骨髄消耗につながる重篤な幹細胞枯渇の原因になりうる。本発明の方法
を化学療法と併用すると、死亡率と血球数の改善が得られる。

【００４６】 上記活性剤は、従来の薬学的に許容できる担体、補助剤および媒体を含有する
投与単位剤（ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）として、経
口投与、非経口投与、吸入スプレーによる投与、直腸内投与または局所外用を含
む任意の適当な経路で投与できる。本明細書で使用する「非経口（的）」という
用語は、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、胸骨内、腱内、髄腔内、頭蓋内、胸郭
内、注入法または腹腔内への投与を包含する。

【００４７】 上記活性剤は固形（顆粒剤、散剤または坐剤を含む）または液状（例えば溶液
剤、懸濁剤またはエマルジョン）に調剤することができる。本発明の化合物は様
々な溶液として適用できる。本発明での使用に適した溶液は滅菌溶液であり、十
分な量の当該ペプチドを溶解し、予定の用途にとって有害でないものである。こ
の点について、本発明の化合物は極めて安定であるが、強酸および強塩基によっ
て加水分解される。本発明の化合物は有機溶媒およびｐＨ５〜８の水溶液に可溶
である。

【００４８】 上記活性剤は滅菌などの従来の調剤操作にかけることができ、かつ／または、
保存剤、安定化剤、加湿剤、乳化剤、緩衝剤などの従来の補助剤を含んでもよい
。

【００４９】 投与のために、上記活性剤は通常、指示された投与経路に適した１つまたは複
数の補助剤と混合される。当該化合物を、乳糖、ショ糖、デンプン散剤、アルカ
ン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム
、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、アラ
ビアゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／ま
たはポリビニルアルコールと混合し、錠剤に成形するかカプセルに詰めて、従来
の投与に使用できる。もう一つの選択肢として、本発明の化合物を食塩水、水、
ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、カルボキシメチルセルロース
コロイド溶液、エタノール、トウモロコシ油、ラッカセイ油、綿実油、ゴマ油、
トラガントゴムおよび／または様々な緩衝液に溶解してもよい。他の補助剤およ
び投与様式は薬学分野でよく知られている。担体または希釈剤としては、遅延材
（例えば単独で、またはロウと併用される、モノステアリン酸グリセリンまたは
ジステアリン酸グリセリン）および当技術分野でよく知られる他の材料が挙げら
れる。

【００５０】 局所外用に適した製剤としては、皮膚への浸透に適した液状または半流動体の
製剤（例えば塗布剤、ローション剤、軟膏、クリームまたはペースト剤）および
眼、耳または鼻への投与に適した点滴剤が挙げられる。

【００５１】 上記活性剤を使って化学療法後の白血球生残率を増加させ、造血前駆細胞を骨
髄から末梢血に動員するための投薬法は、例えば損傷のタイプ、個体の年齢、体
重、性別、医学的状態、状態の重症度、投与経路および使用する化合物などとい
った種々の要因に基づく。したがって投薬法は広範囲にわたって変動しうるが、
医師は標準的な方法で投薬法を決定することができる。体重あたりの活性剤量で
約０．１ｎｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重程度の投薬量レベルが、本明細書に開
示する全ての使用法に有用である。

【００５２】 治療法も、例えば損傷のタイプ、個体の年齢、体重、性別、医学的状態、状態
の重症度、投与経路および使用する化合物などといった種々の要因に基づき、治
療される疾患に依存して変動するだろう。例えば癌患者には、化学療法前の最長
３０日間と化学療法後の最長６０日間にわたって上記活性剤が投与される。その
治療は上記のような投与量で一日あたり１〜６回施される。

【００５３】 これらの態様のいずれにおいても、本発明の化合物は、化学療法への曝露の前
、化学療法への曝露と同時、または化学療法への曝露後に投与できる。

【００５４】 好ましい一態様では、上記活性剤が皮下に投与される。上記活性剤の好適な皮
下投与量は好ましくは約０．１ｎｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇであり、これが毎
日２回、化学療法的治療後の白血球生残率を増加させるのに足りる期間または造
血前駆細胞を骨髄から末梢血に動員するのに足りる期間にわたって投与される。
より好ましい一態様では、活性剤の濃度が約１００ｎｇ／ｋｇ体重〜約１０．０
ｍｇ／ｋｇ体重である。最も好ましい一態様では、活性剤の濃度が約１０μｇ／
ｋｇ体重〜約１０．０ｍｇ／ｋｇ体重である。この投薬法によって、必要なアゴ
ニストの量が最小限に抑えられる一方で、本発明の治療上の利益が最大になる。
このような応用により、考えうる有害な副作用だけでなく費用も最小限に抑えら
れる。

【００５５】 皮下投与の場合、活性成分は製剤の０．０００１％〜１０％（ｗ／ｗ）、例え
ば１重量％〜２重量％を構成できる。ただし、活性成分は製剤の１０％（ｗ／ｗ
）程度を構成してもよいが、好ましくは５％（ｗ／ｗ）以下、より好ましくは０
．１％〜１％を構成する。

【００５６】 本発明のもう一つの好ましい態様では、上記活性剤が局所外用される。好適な
局所外用量と製剤中の活性成分濃度は皮下投与について記述した通りである。

【００５７】 最も好ましい一態様では、約１〜１０００μｇ／ｋｇ／日の活性剤の皮下投与
を、化学療法剤の投与の１週間前から化学療法剤投与の１週間後までの間に開始
する。

【００５８】 本発明のもう一つの好ましい態様では、治療対象が、本発明方法による治療サ
イクルを反復して受ける。後続の治療サイクルは、本発明化合物の投与が終了し
、当該対象の血球数（例えば白血球数）が治療的に許容できるレベル（担当の獣
医または医師によって決定されるもの）まで復帰して化学療法の反復が可能にな
った後に初めて開始されることが好ましい。

【００５９】 さらにもう一つの側面として本発明は、化学療法後の白血球生残率を増加させ
るためおよび／または造血前駆細胞を骨髄から末梢血に動員するためのキットで
あって、化学療法後の白血球生残率の増加または骨髄から末梢血への造血前駆細
胞の動員に有効な量の活性剤と、当該有効量の活性剤を治療薬として使用するた
めの使用説明書とであるキットを提供する。好ましい態様として、上記のキット
は、例えば上述した補助剤などの薬学的に許容できる担体をさらに含む。もう一
つの好ましい形態として、上記のキットは上記活性剤を患者に送達する手段をさ
らに含む。そのような手段には、例えば注射器、マトリックスまたはミセル溶液
、包帯、創傷被覆材、エアゾルスプレー、脂質フォーム、経皮パッチ、局所外用
剤、ポリエチレングリコールポリマー、カルボキシメチルセルロース製剤、晶質
製剤（例えば食塩水、乳酸リンゲル液、リン酸緩衝食塩水など）、粘弾性体、ポ
リエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールなどがあるが、これらに
限るわけではない。上記の送達手段は上記有効量の活性剤を含有してもよいし、
上記化合物とは独立していて、使用時に当該化合物が送達手段に適用されるもの
でもよい。

【００６０】 本発明のもう一つの側面として、本方法は、本発明の活性剤、増殖または新生
物細胞を減少させるのに有効な量の抗腫瘍薬、および薬学的に許容できる担体で
ある、化学療法後の白血球生残率を増加させるためおよび／または化学療法後に
造血前駆細胞を骨髄から末梢血に動員するための医薬組成物からなる。本発明の
この側面では、上記医薬組成物に、例えばシクロホスファミド、タキソール、５
−フルオロウラシル、アドリアマイシン、シスプラチン、メトトレキセート、シ
トシンアラビノシド、マイトマイシンＣ、プレドニゾン、ビンデシン、カルバプ
ラチン、ビンクリスチンなど（ただしこれらに限らない）の任意の細胞毒性剤を
含めることができる。細胞毒性剤は、増殖細胞を破壊する能力を持つ抗ウイルス
性化合物であってもよい。化学療法に使用される細胞毒性剤の総論については、
Ｓａｔｈｅ，Ｍ．ら，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｇ
ｅｎｔｓ： Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄａｔａ（１９７８
）を参照されたい（この文献は参照により本明細書に組み入れられる）。

【００６１】 本発明の方法、キットおよび医薬組成物は、化学療法後の白血球生残率を増加
させ、造血前駆細胞を骨髄から末梢血に動員することによって、臨床的な化学療
法的治療に現在利用できる治療法の有用性を著しく高める。

【００６２】 本発明は下記の実施例を参照することでよりよく理解されるだろうが、下記の
実施例は単なる実例に過ぎず、本願の特許請求の範囲によって定義される本発明
の範囲が下記の実施例によって限定されると解釈してはならない。

【００６３】 実施例１．５−フルオロウラシル処理後の白血球の動員および回復に対するＡＩ
Ｉの効果 この研究は、５−フルオロウラシル（５ＦＵ）の静脈内投与後の、リンパ系器
官における白血球の回復に対するＡＩＩの効果と、血中（すなわち動員）、脾臓
中（動員）および骨髄中（回復）の顆粒球マクロファージ前駆細胞（ＣＦＵ−Ｇ
Ｍ）のレベルに対するＡＩＩの効果とを検証するために計画された。

【００６４】 ＡＩＩ（１０または１００μｇ／ｄｇ／日）の皮下投与を、５ＦＵの静脈内投
与の２日前（−ｄ２）、５ＦＵの静脈内投与の日（ｄ０）または５ＦＵの静脈内
投与の２日後（ｄ２）に開始した。５ＦＵ投与後７日目または１４日目に動物の
剖検を行ない、脾臓、胸腺、末梢血および骨髄を収集した。次に、各リンパ系器
官における白血球数または胸腺を除く全ての器官中に存在するＣＦＵ−ＧＭ数を
評価した。リンパ系器官あたりの白血球数は（１）組織を単細胞懸濁液に解離さ
せた後（胸腺および脾臓）、（２）大腿骨から骨髄を洗い出した後、または（３
）塩化アンモニウム低張液による赤血球の溶解後に、評価した。細胞懸濁液の一
部を０．０４％トリパンブルーで希釈し、血球計数器を用いて顕微鏡分析により
細胞数を決定した。計数後に、ウシ胎仔血清、ウシ血清アルブミン、メチルセル
ロース、ｒｍ−幹細胞因子、ｒｍ−インターロイキン３、ｒｈ−インターロイキ
ン６、Ｌ−グルタミン、２−メルカプトエタノール、ヒトトランスフェリンおよ
びウシインシュリンを含む半固体培地に細胞を１：１０希釈できるように、細胞
数を調節した。培養開始後７日目に、１ウェルあたり（次いで器官あたり）のＣ
ＦＵ−ＧＭ数を顕微鏡分析により決定した（図１〜２０）。これらのデータは、
化学療法後のＡＩＩ処理が、試験した組織の全てにおいて、白血球の動員および
／または回復の著しい増進をもたらすことを証明している。

【００６５】 実施例２．５−フルオロウラシル処理後の白血球の動員および回復に対するＡＩ
Ｉ類似体およびＡＩＩ断片の効果 マウスに１５０ｍｇ／ｋｇ体重の５ＦＵを皮下注射し、ＡＩＩペプチド類似体
およびＡＩＩペプチド断片を試験した点以外は、上記実施例１に記述したように
実施した。ペプチド（表３参照）の投与は、５ＦＵ投与の２日後に開始して５Ｆ
Ｕ投与の１０日後まで続け、その時点で、骨髄および血液ＧＭ−ＣＦＵ前駆細胞
を評価するためにマウスを安楽死させた。５ＦＵ投与後４日目および７日目に、
血液を麻酔下に眼窩後洞から採取した。１０日目に血液を心臓穿刺によって採取
した。

【００６６】 これらの実験に関するデータを図２１〜３０に示すが、このデータは、試験し
たすべてのペプチドが、対照群と比較して、化学療法後の白血球の回復を加速し
（図２１〜２６）、骨髄中のＧＭ−ＣＦＵ前駆細胞数を増加させ（図２７〜２８
）、骨髄から末梢血へのＧＭ−ＣＦＵ前駆細胞の動員を増加させたこと（図２９
〜３０）を示している。これらのペプチドは試験した濃度（１０μｇ／ｋｇ／日
および１００μｇ／ｋｇ／日）のどちらでも有効であり、その効力は一般に処理
の長さが長くなると共に増加した。

【００６７】

【表３】 自明な変更態様および等価態様は当業者には明らかになるので、本発明は、こ
こに記載し説明した操作の詳細、または化合物、組成物、方法、手順もしくは態
様に限定されないと理解すべきであり、それゆえに本発明は上記請求項の全範囲
によってのみ限定されるべきである。

【配列表】

【図面の簡単な説明】

【図１】 ５ＦＵ処理の７日後の血中の白血球数に対するＡＩＩ処理の効果を示すグラフ
。

【図２】 ５ＦＵ処理の７日後の脾臓中の白血球数に対するＡＩＩ処理の効果を示すグラ
フ。

【図３】 ５ＦＵ処理の７日後の胸腺中の白血球数に対するＡＩＩ処理の効果を示すグラ
フ。

【図４】 ５ＦＵ処理の７日後の骨髄中の白血球数に対するＡＩＩ処理の効果を示すグラ
フ。

【図５】 ５ＦＵ処理の７日後に行なった血液収集に続く培養開始後７日目のＣＦＵ−Ｇ
Ｍ細胞数に対するＡＩＩ処理の効果を示すグラフ。

【図６】 ５ＦＵ処理の７日後に行なった脾臓収集に続く培養開始後７日目のＣＦＵ−Ｇ
Ｍ細胞数に対するＡＩＩ処理の効果を示すグラフ。

【図７】 ５ＦＵ処理の７日後に行なった骨髄収集に続く培養開始後７日目のＣＦＵ−Ｇ
Ｍ細胞数に対するＡＩＩ処理の効果を示すグラフ。

【図８】 ５ＦＵ処理後７日目の血中のＣＦＵ−ＧＭ細胞数に対するＡＩＩ処理の効果を
示すグラフ。

【図９】 ５ＦＵ処理後１４日目の脾臓中の白血球細胞数に対するＡＩＩ処理の効果を示
すグラフ。

【図１０】 ５ＦＵ処理後１４日目の胸腺中の白血球細胞数に対するＡＩＩ処理の効果を示
すグラフ。

【図１１】 ５ＦＵ処理後１４日目の骨髄中の白血球細胞数に対するＡＩＩ処理の効果を示
すグラフ。

【図１２】 ５ＦＵ処理の１４日後に行なった脾臓収集に続く培養開始後７日目のＣＦＵ−
ＧＭ細胞数に対するＡＩＩ処理の効果を示すグラフ。

【図１３】 ５ＦＵ処理の１４日後に行なった血液収集に続く培養開始後７日目のＣＦＵ−
ＧＭ細胞数に対するＡＩＩ処理の効果を示すグラフ。

【図１４】 ５ＦＵ処理の１４日後に行なった血液収集に続く培養開始後７日目のＣＦＵ−
ＧＭ細胞数に対するＡＩＩ処理の効果を示すグラフ。

【図１５】 ５ＦＵ処理の１４日後に行なった脾臓収集に続く培養開始後７日目のＣＦＵ−
ＧＭ細胞数に対するＡＩＩ処理の効果を示すグラフ。

【図１６】 ５ＦＵ処理の７日後に行なった骨髄収集に続く培養開始後７日目のＣＦＵ−Ｇ
Ｍ細胞数に対するＡＩＩ処理の効果を示すグラフ。

【図１７】 ５ＦＵ処理の７日後に行なった大腿骨収集に続く培養開始後７日目のＣＦＵ−
ＧＭ細胞数に対するＡＩＩ処理の効果を示すグラフ。

【図１８】 ５ＦＵ処理後７日目の骨髄中のＣＦＵ−ＧＭ細胞数に対するＡＩＩ処理の効果
を示すグラフ。

【図１９】 ５ＦＵ処理後７日目の脾臓中のＣＦＵ−ＧＭ細胞数に対するＡＩＩ処理の効果
を示すグラフ。

【図２０】 ５ＦＵ処理後１４日目の血中の白血球数に対するＡＩＩ処理の効果を示すグラ
フ。

【図２１】 ５ＦＵ処理後４日目、７日目および１０日目の血中の白血球数に対するＡＩＩ
処理の効果を示す別の実験のグラフ。

【図２２】 ５ＦＵ処理後１４日目の血中の白血球数に対するＡＩＩ（１−７）処理の効果
を示すグラフ。

【図２３】 ５ＦＵ処理後１４日目の血中の白血球数に対する１ＧＤ処理の効果を示すグラ
フ。

【図２４】 ５ＦＵ処理後１４日目の血中の白血球数に対する２ＧＤ処理の効果を示すグラ
フ。

【図２５】 ５ＦＵ処理後１４日目の血中の白血球数に対する５ＧＤ処理の効果を示すグラ
フ。

【図２６】 ５ＦＵ処理後１４日目の血中の白血球数に対する９ＧＤ処理の効果を示すグラ
フ。

【図２７】 ５ＦＵ処理後１０日目の骨髄中のＧＭ−ＣＦＵ数に対する１０μｇのＡＩＩ、
ＡＩＩ類似体およびＡＩＩ断片の効果を示すグラフ。

【図２８】 ５ＦＵ処理後１０日目の骨髄中のＧＭ−ＣＦＵ数に対する１００μｇのＡＩＩ
、ＡＩＩ類似体およびＡＩＩ断片の効果を示すグラフ。

【図２９】 ５ＦＵ処理後１０日目の血中のＧＭ−ＣＦＵ数に対する１０μｇのＡＩＩ、Ａ
ＩＩ類似体およびＡＩＩ断片の効果を示すグラフ。

【図３０】 ５ＦＵ処理後１０日目の血中のＧＭ−ＣＦＵ数に対する１００μｇのＡＩＩ、
ＡＩＩ類似体およびＡＩＩ断片の効果を示すグラフ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，Ｊ Ｐ，ＭＸ (72)発明者 ディゼレガ、 ギーア アメリカ合衆国 91106 カリフォルニア 州 パサデナ ヒルクレスト アヴェニュ ー 1279 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 BA01 BA08 BA17 BA23 CA59 DC02 MA02 NA06 NA13 NA14 ZA511 ZB261 4H045 AA30 BA15 EA28 FA33 FA74

Claims (26)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 化学療法後の白血球生残率を増加させるのに有効な量の、一
   般式Ｉ： Ｒ^１−Ｒ^２−Ｒ^３−Ｒ^４−Ｒ^５−Ｒ^６−Ｒ^７−Ｒ^８ ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は全体として式： Ｘ−Ｒ^Ａ−Ｒ^Ｂ− （式中、ＸはＨまたは１〜３ペプチド基であり、 Ｒ^ＡはＡｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ａｃｐｃ（１−アミノシクロペンタンカルボ
   ン酸）、Ａｌａ、Ｍｅ^２Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｂｅｔ、Ｇｌｕ（ＮＨ_２）、Ｇｌｙ、
   Ａｓｐ（ＮＨ_２）およびＳｕｃから適宜選択され、 Ｒ^ＢはＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｏｒｎ、Ｓｅｒ（Ａｃ）、Ｓａｒ、Ｄ−Ａｒ
   ｇおよびＤ−Ｌｙｓから適宜選択される） の基を形成し、 Ｒ^３はＶａｌ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、ｎｏｒＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｐ
   ｒｏ、Ａｉｂ、ＡｃｐｃおよびＴｙｒからなる群より選択され、 Ｒ^４はＴｙｒ、Ｔｙｒ（ＰＯ_３）_２、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、ｈｏｍｏＳｅ
   ｒおよびａｚａＴｙｒからなる群より選択され、 Ｒ^５はＩｌｅ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ｎｏｒＬｅｕ、ＶａｌおよびＧｌｙからなる
   群より選択され、 Ｒ^６はＨｉｓ、Ａｒｇまたは６−ＮＨ_２−Ｐｈｅであり、 Ｒ^７はＰｒｏまたはＡｌａであり、 Ｒ^８はＰｈｅ、Ｐｈｅ（Ｂｒ）、ＩｌｅおよびＴｙｒからなる群より選択され
   る］ の配列中のＲ^１〜Ｒ^８基のうちの少なくとも３つの連続するアミノ酸で構成され
   る配列からなる（ただし末端Ｔｙｒ基としてＲ^４を含む配列は除く）少なくとも
   一つの活性剤を投与することからなる、化学療法後の白血球生残率を増加させる
   方法。
2. 【請求項２】 上記活性剤がアンギオテンシノゲン、配列番号１、配列番号
   ２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号
   ８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、
   配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配
   列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列
   番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番
   号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号
   ３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４
   １および配列番号４２からなる群より選択される請求項１の方法。
3. 【請求項３】 （ａ）化学療法後の白血球生残率を増加させるのに有効な量
   の、一般式Ｉ： Ｒ^１−Ｒ^２−Ｒ^３−Ｒ^４−Ｒ^５−Ｒ^６−Ｒ^７−Ｒ^８ ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は全体として式： Ｘ−Ｒ^Ａ−Ｒ^Ｂ− （式中、ＸはＨまたは１〜３ペプチド基であり、 Ｒ^ＡはＡｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ａｃｐｃ（１−アミノシクロペンタンカルボ
   ン酸）、Ａｌａ、Ｍｅ^２Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｂｅｔ、Ｇｌｕ（ＮＨ_２）、Ｇｌｙ、
   Ａｓｐ（ＮＨ_２）およびＳｕｃから適宜選択され、 Ｒ^ＢはＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｏｒｎ、Ｓｅｒ（Ａｃ）、Ｓａｒ、Ｄ−Ａｒ
   ｇおよびＤ−Ｌｙｓから適宜選択される） の基を形成し、 Ｒ^３はＶａｌ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、ｎｏｒＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｐ
   ｒｏ、Ａｉｂ、ＡｃｐｃおよびＴｙｒからなる群より選択され、 Ｒ^４はＴｙｒ、Ｔｙｒ（ＰＯ_３）_２、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、ｈｏｍｏＳｅ
   ｒおよびａｚａＴｙｒからなる群より選択され、 Ｒ^５はＩｌｅ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ｎｏｒＬｅｕ、ＶａｌおよびＧｌｙからなる
   群より選択され、 Ｒ^６はＨｉｓ、Ａｒｇまたは６−ＮＨ_２−Ｐｈｅであり、 Ｒ^７はＰｒｏまたはＡｌａであり、 Ｒ^８はＰｈｅ、Ｐｈｅ（Ｂｒ）、ＩｌｅおよびＴｙｒからなる群より選択され
   る］ の配列中のＲ^１〜Ｒ^８基のうちの少なくとも３つの連続するアミノ酸で構成され
   る配列からなる（ただし末端Ｔｙｒ基としてＲ^４を含む配列は除く）少なくとも
   一つの活性剤と、 （ｂ）上記有効量の活性剤を使用して化学療法後の白血球生残率を増加させるた
   めの使用説明書とである、 化学療法後の白血球生残率を増加させるためのキット。
4. 【請求項４】 上記活性剤がアンギオテンシノゲン、配列番号１、配列番号
   ２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号
   ８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、
   配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配
   列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列
   番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番
   号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号
   ３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４
   １および配列番号４２からなる群より選択される請求項３のキット。
5. 【請求項５】 さらに上記活性剤の送達手段を含む請求項３のキット。
6. 【請求項６】 化学療法後の白血球生残率を増加させるのに有効な量の、一
   般式： Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｒ１−Ｒ２−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｒ３ ［式中、 Ｒ１はＶａｌ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、ＮｏｒｌｅｕおよびＬｅｕからなる群より選
   択され、 Ｒ２はＡｌａ、ＴｙｒおよびＴｙｒ（ＰＯ_３）_２からなる群より選択され、 Ｒ３はＰｈｅであるか、または存在しない］ で構成される配列からなる少なくとも一つの活性剤を投与することからなる、化
   学療法後の白血球生残率を増加させる方法。
7. 【請求項７】 上記活性剤が配列番号１、配列番号４、配列番号３１、配列
   番号３２、配列番号３３、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０および配
   列番号４１からなる群より選択される請求項６の方法。
8. 【請求項８】 （ａ）化学療法後の白血球生残率を増加させるのに有効な量
   の、一般式： Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｒ１−Ｒ２−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｒ３ ［式中、 Ｒ１はＶａｌ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、ＮｏｒｌｅｕおよびＬｅｕからなる群より選
   択され、 Ｒ２はＡｌａ、ＴｙｒおよびＴｙｒ（ＰＯ_３）_２からなる群より選択され、 Ｒ３はＰｈｅであるか、または存在しない］ で構成される配列からなる少なくとも一つの活性剤と、 （ｂ）上記有効量の活性剤を使用して化学療法後の白血球生残率を増加させるた
   めの使用説明書とである、 化学療法後の白血球生残率を増加させるためのキット。
9. 【請求項９】 上記活性剤が配列番号１、配列番号４、配列番号３１、配列
   番号３２、配列番号３３、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０および配
   列番号４１からなる群より選択される請求項８のキット。
10. 【請求項１０】 さらに上記活性剤の送達手段を含む請求項８のキット。
11. 【請求項１１】 造血前駆細胞を骨髄から末梢血に動員するのに有効な量の
    、一般式Ｉ： Ｒ^１−Ｒ^２−Ｒ^３−Ｒ^４−Ｒ^５−Ｒ^６−Ｒ^７−Ｒ^８ ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は全体として式： Ｘ−Ｒ^Ａ−Ｒ^Ｂ− の基を形成し、 式中、Ｒ^１およびＲ^２は全体として式： Ｘ−Ｒ^Ａ−Ｒ^Ｂ− （式中、ＸはＨまたは１〜３ペプチド基であり、 Ｒ^ＡはＡｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ａｃｐｃ（１−アミノシクロペンタンカルボ
    ン酸）、Ａｌａ、Ｍｅ^２Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｂｅｔ、Ｇｌｕ（ＮＨ_２）、Ｇｌｙ、
    Ａｓｐ（ＮＨ_２）およびＳｕｃから適宜選択され、 Ｒ^ＢはＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｏｒｎ、Ｓｅｒ（Ａｃ）、Ｓａｒ、Ｄ−Ａｒ
    ｇおよびＤ−Ｌｙｓから適宜選択される） の基を形成し、 Ｒ^３はＶａｌ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、ｎｏｒＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｐ
    ｒｏ、Ａｉｂ、ＡｃｐｃおよびＴｙｒからなる群より選択され、 Ｒ^４はＴｙｒ、Ｔｙｒ（ＰＯ_３）_２、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、ｈｏｍｏＳｅ
    ｒおよびａｚａＴｙｒからなる群より選択され、 Ｒ^５はＩｌｅ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ｎｏｒＬｅｕ、ＶａｌおよびＧｌｙからなる
    群より選択され、 Ｒ^６はＨｉｓ、Ａｒｇまたは６−ＮＨ_２−Ｐｈｅであり、 Ｒ^７はＰｒｏまたはＡｌａであり、 Ｒ^８はＰｈｅ、Ｐｈｅ（Ｂｒ）、ＩｌｅおよびＴｙｒからなる群より選択され
    る］ の配列中のＲ^１〜Ｒ^８基のうちの少なくとも３つの連続するアミノ酸で構成され
    る配列からなる（ただし末端Ｔｙｒ基としてＲ^４を含む配列は除く）少なくとも
    一つの活性剤を投与することからなる、造血前駆細胞を骨髄から末梢血に動員す
    る方法。
12. 【請求項１２】 上記活性剤がアンギオテンシノゲン、配列番号１、配列番
    号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番
    号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３
    、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、
    配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配
    列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列
    番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番
    号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号
    ４１および配列番号４２からなる群より選択される請求項１１の方法。
13. 【請求項１３】 上記活性剤が化学療法を必要とする患者に投与される請求
    項１１の方法。
14. 【請求項１４】 （ａ）造血前駆細胞を骨髄から末梢血に動員するのに有効
    な量の、一般式Ｉ： Ｒ^１−Ｒ^２−Ｒ^３−Ｒ^４−Ｒ^５−Ｒ^６−Ｒ^７−Ｒ^８ ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は全体として式： Ｘ−Ｒ^Ａ−Ｒ^Ｂ− の基を形成し、 式中、Ｒ^１およびＲ^２は全体として式： Ｘ−Ｒ^Ａ−Ｒ^Ｂ− （式中、ＸはＨまたは１〜３ペプチド基であり、 Ｒ^ＡはＡｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ａｃｐｃ（１−アミノシクロペンタンカルボ
    ン酸）、Ａｌａ、Ｍｅ^２Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｂｅｔ、Ｇｌｕ（ＮＨ_２）、Ｇｌｙ、
    Ａｓｐ（ＮＨ_２）およびＳｕｃから適宜選択され、 Ｒ^ＢはＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｏｒｎ、Ｓｅｒ（Ａｃ）、Ｓａｒ、Ｄ−Ａｒ
    ｇおよびＤ−Ｌｙｓから適宜選択される） の基を形成し、 Ｒ^３はＶａｌ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、ｎｏｒＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｐ
    ｒｏ、Ａｉｂ、ＡｃｐｃおよびＴｙｒからなる群より選択され、 Ｒ^４はＴｙｒ、Ｔｙｒ（ＰＯ_３）_２、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、ｈｏｍｏＳｅ
    ｒおよびａｚａＴｙｒからなる群より選択され、 Ｒ^５はＩｌｅ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ｎｏｒＬｅｕ、ＶａｌおよびＧｌｙからなる
    群より選択され、 Ｒ^６はＨｉｓ、Ａｒｇまたは６−ＮＨ_２−Ｐｈｅであり、 Ｒ^７はＰｒｏまたはＡｌａであり、 Ｒ^８はＰｈｅ、Ｐｈｅ（Ｂｒ）、ＩｌｅおよびＴｙｒからなる群より選択され
    る］ の配列中のＲ^１〜Ｒ^８基のうちの少なくとも３つの連続するアミノ酸で構成され
    る配列からなる（ただし末端Ｔｙｒ基としてＲ^４を含む配列は除く）少なくとも
    一つの活性剤と、 （ｂ）上記有効量の活性剤を使用して造血前駆細胞を骨髄から末梢血に動員する
    ための使用説明書とからなる、 造血前駆細胞を骨髄から末梢血に動員するためのキット。
15. 【請求項１５】 上記活性剤がアンギオテンシノゲン、配列番号１、配列番
    号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番
    号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３
    、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、
    配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配
    列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列
    番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番
    号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号
    ４１および配列番号４２からなる群より選択される請求項１４のキット。
16. 【請求項１６】 さらに上記活性剤の送達手段を含む請求項１４のキット。
17. 【請求項１７】 造血前駆細胞を骨髄から末梢血に動員するのに有効な量の
    、一般式： Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｒ１−Ｒ２−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｒ３ ［式中、 Ｒ１はＶａｌ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、ＮｏｒｌｅｕおよびＬｅｕからなる群より選
    択され、 Ｒ２はＡｌａ、ＴｙｒおよびＴｙｒ（ＰＯ_３）_２からなる群より選択され、 Ｒ３はＰｈｅであるか、または存在しない］ で構成される配列からなる、少なくとも一つの活性剤を投与することからなる、
    造血前駆細胞を骨髄から末梢血に動員する方法。
18. 【請求項１８】 上記活性剤が配列番号１、配列番号４、配列番号３１、配
    列番号３２、配列番号３３、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０および
    配列番号４１からなる群より選択される請求項１７の方法。
19. 【請求項１９】 上記活性剤が化学療法を必要とする患者に投与される請求
    項１７の方法。
20. 【請求項２０】 （ａ）造血前駆細胞を骨髄から末梢血に動員するのに有効
    な量の、一般式： Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｒ１−Ｒ２−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｒ３ ［式中、 Ｒ１はＶａｌ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、ＮｏｒｌｅｕおよびＬｅｕからなる群より選
    択され、 Ｒ２はＡｌａ、ＴｙｒおよびＴｙｒ（ＰＯ_３）_２からなる群より選択され、 Ｒ３はＰｈｅであるか、または存在しない］ で構成される配列からなる少なくとも一つの活性剤と、 （ｂ）上記有効量の活性剤を使用して造血前駆細胞を骨髄から末梢血に動員する
    ための使用説明書とからなる、 造血前駆細胞を骨髄から末梢血に動員するためのキット。
21. 【請求項２１】 上記活性剤が配列番号１、配列番号４、配列番号３１、配
    列番号３２、配列番号３３、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０および
    配列番号４１からなる群より選択される請求項２０のキット。
22. 【請求項２２】 さらに上記活性剤の送達手段を含む請求項１８のキット。
23. 【請求項２３】 （ａ）化学療法後の白血球生残率を増加させ、かつ／また
    は、化学療法後に造血前駆細胞を骨髄から末梢血に動員するのに有効な量の、一
    般式Ｉ： Ｒ^１−Ｒ^２−Ｒ^３−Ｒ^４−Ｒ^５−Ｒ^６−Ｒ^７−Ｒ^８ ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は全体として式： Ｘ−Ｒ^Ａ−Ｒ^Ｂ− （式中、ＸはＨまたは１〜３ペプチド基であり、 Ｒ^ＡはＡｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ａｃｐｃ（１−アミノシクロペンタンカルボ
    ン酸）、Ａｌａ、Ｍｅ^２Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｂｅｔ、Ｇｌｕ（ＮＨ_２）、Ｇｌｙ、
    Ａｓｐ（ＮＨ_２）およびＳｕｃから適宜選択され、 Ｒ^ＢはＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｏｒｎ、Ｓｅｒ（Ａｃ）、Ｓａｒ、Ｄ−Ａｒ
    ｇおよびＤ−Ｌｙｓから適宜選択される） の基を形成し、 Ｒ^３はＶａｌ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、ｎｏｒＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｐ
    ｒｏ、Ａｉｂ、ＡｃｐｃおよびＴｙｒからなる群より選択され、 Ｒ^４はＴｙｒ、Ｔｙｒ（ＰＯ_３）_２、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、ｈｏｍｏＳｅ
    ｒおよびａｚａＴｙｒからなる群より選択され、 Ｒ^５はＩｌｅ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ｎｏｒＬｅｕ、ＶａｌおよびＧｌｙからなる
    群より選択され、 Ｒ^６はＨｉｓ、Ａｒｇまたは６−ＮＨ_２−Ｐｈｅであり、 Ｒ^７はＰｒｏまたはＡｌａであり、 Ｒ^８はＰｈｅ、Ｐｈｅ（Ｂｒ）、ＩｌｅおよびＴｙｒからなる群より選択され
    る］ の配列中のＲ^１〜Ｒ^８基のうちの少なくとも３つの連続するアミノ酸で構成され
    る配列からなる（ただし末端Ｔｙｒ基としてＲ^４を含む配列は除く）少なくとも
    一つの活性剤、 （ｂ）腫瘍細胞の成長を減少させるのに有効な量の細胞毒性剤、および （ｃ）薬学的に許容できる担体、 からなる、化学療法後の白血球生残率を増加させ、かつ／または、化学療法後に
    造血前駆細胞を骨髄から末梢血に動員するための医薬組成物。
24. 【請求項２４】 上記活性剤がアンギオテンシノゲン、配列番号１、配列番
    号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番
    号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３
    、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、
    配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配
    列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列
    番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番
    号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号
    ４１および配列番号４２からなる群より選択される請求項２３の医薬組成物。
25. 【請求項２５】 （ａ）化学療法後の白血球生残率を増加させ、かつ／また
    は、化学療法後に造血前駆細胞を骨髄から末梢血に動員するのに有効な量の、一
    般式Ｉ： Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｒ１−Ｒ２−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｒ３ ［式中、 Ｒ１はＶａｌ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、ＮｏｒｌｅｕおよびＬｅｕからなる群より選
    択され、 Ｒ２はＡｌａ、ＴｙｒおよびＴｙｒ（ＰＯ_３）_２からなる群より選択され、 Ｒ３はＰｈｅであるか、または存在しない］ の配列中のＲ^１〜Ｒ^８基のうちの少なくとも３つの連続するアミノ酸から成る少
    なくとも一つの活性剤、 （ｂ）腫瘍細胞の成長を減少させるのに有効な量の細胞毒性剤、および （ｃ）薬学的に許容できる担体、 からなる、化学療法後の白血球生残率を増加させ、かつ／または、化学療法後に
    造血前駆細胞を骨髄から末梢血に動員するための医薬組成物。
26. 【請求項２６】 上記活性剤が配列番号１、配列番号４、配列番号３１、配
    列番号３２、配列番号３３、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０および
    配列番号４１からなる群より選択される請求項２５の医薬組成物。