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JP2003515601A - ブリオスタチンアナログ、合成方法および使用 - Google Patents

ブリオスタチンアナログ、合成方法および使用

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JP2003515601A
JP2003515601A JP2001541898A JP2001541898A JP2003515601A JP 2003515601 A JP2003515601 A JP 2003515601A JP 2001541898 A JP2001541898 A JP 2001541898A JP 2001541898 A JP2001541898 A JP 2001541898A JP 2003515601 A JP2003515601 A JP 2003515601A
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JP
Japan
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compound
mmol
carbon atoms
formula
independently
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JP2001541898A
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ポール エイ． ウェンダー，
ブライズ リッパ，
チェオル−ミン パーク，
ケビン ダブリュー． ヒンクル，
Original Assignee
ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティ
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ブリオスタチンファミリーの化合物、ならびにこの化合物を調製および利用する方法に関する。、本発明は、過剰増殖細胞障害（特に哺乳動物の癌）を、このような処置を必要とする哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を、第２の薬剤（好ましくは、式Ｉの化合物の機構に対して明確な機構によって作用する第２抗癌剤）単独または組合せて投与することによって、処置する方法に関する。本発明は、免疫関連疾患を有するか、または免疫抑制治療を受容する哺乳動物を、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与することによって治療する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） （関連出願の相互参照） 本出願は、本明細書中で参考として援用される、同時係属中の米国仮特許出願
第６０／１６８，１８１号（１９９９年１１月３０日出願）の一部継続出願であ
る。
【０００２】 （政府の利益） 本発明は、ＮＩＨ譲渡番号ＣＡ３１８４５の支援で達成された。従って、米国
政府は、本発明の特定の権利を有する。
【０００３】 （発明の分野） 本発明は、ブリオスタチンファミリーの化合物、ならびにこの化合物を調製お
よび利用する方法に関する。
【０００４】 （導入） 癌は、先進国において主な死亡の原因であり、米国に、毎年５００，０００人
以上の死亡者数が存在する。癌は、一般に、正常の細胞が、過剰に増殖する改変
細胞に癌化して、異常な組織または細胞集団の形成に導く。多くの癌において、
細胞増殖により、身体の他の部分へ悪性組織が散布（転移）することによって達
成され、新しい癌の成長を引き起こす。癌は、正常な生理学的なプロセスを有意
に阻害し、最終的に患者の死亡に導く。癌は、多数の異なる組織および細胞型に
対して観測され、肺癌、乳癌、および結晶直腸癌が、全ケースのほぼ半分を占め
る。
【０００５】 現在、約１／３の癌患者が、外科的技術または放射線技術によって治療され得
る。しかし、これらのアプローチは、身体の他の領域にまだ転移していない癌病
巣に関して最も有効である。化学療法技術によって、現在、別の癌患者の約１７
％を治療する。化学療法プロトコールおよび非化学療法プロトコールの組合せは
、十分な回復のための見通しをさらに増強させ得る。不治の癌状態でさえ、治療
処置は、緩和を達成し、そして少なくとも患者の寿命を長くするために有用であ
り得る。
【０００６】 複数の抗癌化合物が、過去数十年にわたって開発されてきた（例えば、Ｋａｔ
ｚｕｎｇ，１９９８；Ｗｉｌｓｏｎら、１９９１；Ｈａｒｄｍａｎら、１９９６
）。これらの化合物は、種々の機能によって作用する、多くの異なるクラスを含
む一方で、１つの一般的なアプローチは、細胞の分化を妨害することによって癌
細胞の増殖を遮断することであった。例えば、アントラサイクリン（例えば、ド
キソルビシンおよびダウノルビシン）は、ＤＮＡを介在することが見出されてお
り、ＤＮＡおよびＲＮＡの合成を阻害し、そしてトポイソメラーゼＩＩと相互作
用することで鎖の分断を生じさせる。タキサン（例えば、ＴａｘｏｌTMおよびＴ
ａｘｏｔｅｒｅTM）は、微小管アッセイにおいて、チューブリン重合を促進する
ことによって有糸分裂させる。シス−プラチン（Ｃｉｓ−ｐｌａｔｉｎ）は、Ｄ
ＮＡ内に鎖間を形成し、そして細胞周期の全ての段階において細胞を殺すのに有
効である。別の例としては、シクロホスホアミドおよび関連するアルキル化剤は
、ＤＮＡのような細胞成分と共有結合するジ−（２−クロロエチル）−アミノ基
を含む。
【０００７】 ブリオスタチン（式Ａ）は、マリンブリオゾマ（ｍａｒｉｎｅ ｂｒｙｏｚｏ
ａ）から本来単離された、天然に存在する大環状化合物のファミリーである。現
在、約２０個の公知の天然のブリオスタチンが存在し、これは、Ａ、ＢおよびＣ
と命名された６員環を共有し、Ｃ７（ＯＲA）およびＣ２０（ＲB）の置換基が天
然のものと主に異なる（Ｐｅｔｔｉｔ，１９９６）。
【０００８】
【化１６】 ブリオスタチンは、ヒト癌細胞株の幅広い範囲に対して強力な活性を提供し、そ
してマウス異種移植片腫瘍モデルにおいて、インビボにおける重要な生命延長を
提供する（Ｐｅｔｔｉｔら、１９８２；Ｈｏｒｎｕｎｇら、１９９２；Ｓｃｈｕ
ｃｈｔｅｒら、１９９１；Ｍｏｈａｍｍａｄら、１９９８）。インビボで有効で
ある用量は、極度に低く、１μｇ／ｋｇ程度低い濃度に対して活性を示した（Ｓ
ｃｈｕｃｈｔｅｒら、１９９１）。さらなる治療応答の中で、ブリオスタチンは
、骨髄前駆体細胞の正常の増殖を促進することが見出され（Ｓｃｈｅｉｄ、１９
９４；Ｋｒａｆｔ、１９９６）、Ｔ細胞、腫瘍壊死因子、インターロイキンおよ
びインターフェロンの産生を生じる免疫系応答を刺激する（Ｋｒａｆｔ、１９９
６；Ｌｉｎｄ、１９９３）。ブリオスタチンはまた、慢性リンパ性白血病細胞の
毛様細胞型への形質転換を誘導し（Ａｌｋａｔｉｂ、１９９３）、癌細胞中でｐ
５３の発現を増加させるが、ｂｃｌ−２の発現を減少させるか（Ｍａｋｉ、１９
９５；Ｍｏｈａｍｍａｄ、１９９５）、または少なくとも細胞をアポトーシスへ
予め素因化させ、そして多剤耐性（ＭＤＲ）を取り消す（Ｓｐｉｔａｌｅｒ、１
９９８）。
【０００９】 分子レベルにおいて、ブリオスタチンは、植物から誘導したホルボールエステ
ルおよび内因性ジアシルグリセロールを、ナノモルからピコモルの薬物濃度でタ
ンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）に結合するのを阻害し（ＤｅＶｒｉｅｓ、１９９
８）、そして匹敵するキナーゼ活性を刺激する（Ｋｒａｆｔ、１９８６；Ｂｅｒ
ｋｏｗ、１９８５；Ｒａｍｓｄｅｌｌ、１９８６）。ホルボールエステルのよう
ではなく、このブリオスタチンは、腫瘍プロモーターとして作用しない。従って
、このブリオスタチンは、構築された抗癌剤の作用型と異なりかつ相補的な作用
型を介して操作され、ヒトの臨床的試行により、シスプラチンまたはタキソール
と組合せたブリオスタチン治療を現在評価している。
【００１０】 種々の研究により、ブリオスタチンと良好な親和性を実証した。ここで、ＰＫ
Ｃ結合アッセイによって測定する場合、ＲAは、ヒドロキシル、アセチル、ピバ
ロイル、またはｎ−ブタノエートであり、ＲBは、Ｈ、アセチル、ｎ−ブタノエ
ートまたは２，４−不飽和オクタノエートであった（Ｗｅｎｄｅｒら、１９８８
）。Ｃ１３とＣ３０との２重結合を、結合親和性の有意な欠失なしで、水素付加
するか、またはエポキシ化し得る。一方、Ｃ２１−Ｃ３４の水素付加またはＣ２
６ヒドロキシルのアセチル化は、結合親和性を有意に減少させ得る。Ｃ２６の立
体構造の転化は、活性の適度な損失（約３０倍）に導き、そしてメチル基が、メ
チル基に隣接する結合の回転を制限し、かつ高い結合親和性に寄与し得るという
提示は、ブリオスタチンに関して観測された。Ｃ１９のヒドロキシルの除去（Ｃ
２０ ＲB基の省略を伴う）は、約１００倍〜約２００倍の結合の減少を生じる
。同様に、Ｃ２６のヒドロキシルを置換することによって、またはＣ２６のメチ
ルまたは水素置換基をｔｅｒｔ−ブチルもしくは同様なブチル置換基で置換する
ことによって、Ｃ２６のヒドロキシ部分の隣接性を付与することにより、毒性を
減少させることが提案されている（Ｂｌｕｍｂｅｒｇら、１９９７）。
【００１１】 ブリオスタチンは、公知であったが、天然に豊富でないこと、単離することが
困難であること、および全合成を利用が厳しく制限されることにより、活性のモ
ードを解明し、そしてそれらの臨床学的開発を前進させる試みが妨げられてきた
。最近、ブリオスタチンの合成アナログが報告さており、ここで、Ｃ４〜Ｃ１４
スペーサードメインは、高度に効果的なエステル化−マクロトランスアセタール
化を使用して、単純なスペーサーセグメントで置換された（Ｗｅｎｄｅｒら、１
９９８ａ、１９９８ｂ）。報告されたアナログは、ブリオスタチンのＮＭＲスペ
クトルと比較し、そしてＰＫＣ結合親和性を変化させることによって決定される
場合、Ｃ１−、Ｃ１９−、Ｃ２６−酸素認識ドメインの配向性を有する。ヒト腫
瘍細胞株中でインビトロ阻害に関して試験した１つのアナログは、有意な活性を
有することが報告されている。しかし、ブリオスタチン活性の分子ベースをさら
に解明し、そして改良されかつより容易に入手可能な臨床学的候補物を、特に、
抗癌適用のために開発するために、ブリオスタチン構造に基づいて、新規、単純
、そしてより容易に入手可能な合成試薬を提供することが所望されたままである
。
【００１２】 （発明の要旨） 本発明の１局面は、単純化されたブリオスタチンアナログおよびその薬学的に
受容可能な塩、すなわち、以下の式Ｉ：
【００１３】
【化１７】 によって表される化合物に関し、ここで： Ｒ20は、Ｈ、ＯＨまたはＯ2ＣＲ’であり； Ｒ21は、＝ＣＲaＲbであるか、またはＲ21は、独立部分ＲcおよびＲdを示し、
ここで： ＲaおよびＲbは、独立して、Ｈ、ＣＯ2Ｒ’、ＣＯＮＲcＲdまたはＲ’であ
り； ＲcおよびＲdは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル
、または（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ’（ここで、ｎは、１、２または３である）であり
； Ｒ26は、Ｈ、ＯＨまたはＲ’であり； 各Ｒ’は、独立して、以下の基：アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ま
たはアリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキルから独立
して選択され；そして Ｌは、好ましくは、６〜１４個の炭素原子の連続鎖を含む、直鎖または分枝鎖
の直線部分、環式部分、または多環式部分であり、天然に存在するブリオスタチ
ンの、Ｃ１とＣ１７原子との間の相対距離およびＣ１Ｃ２とＣ１６Ｃ１７との結
合の方向性を実質的に維持する。
【００１４】 この実施形態において、認識ドメインの好ましい局面において、特にＲ21が＝
Ｃ（Ｈ）ＣＯ2Ｒ’である場合、Ｒ26は、Ｈまたはメチルである。Ｒ26がＨであ
る化合物が、特に好ましい。任意のＲd、ＲeおよびＲ’のうち、炭素原子の好ま
しい上限は、約２０、より好ましくは、約１０である（他の特に記載されない限
り、本発明の実施態様を参照して、好ましいＲ20置換基は、約９〜２０個の炭素
原子を有する）。本発明の実施態様のスペーサードメインの好ましい局面におい
て、Ｌは、天然のブリオスタチン構造のＣ１７に対応する炭素原子と一緒になっ
て、トランスオレフィンを形成する、末端炭原子を含む。
【００１５】 本発明の別の局面は、以下の式ＩＩ−Ｖ：
【００１６】
【化１８】 によって表される、単純化されたブリオスタチンアナログおよびその薬学的に受
容可能な塩に関し：ここで、 Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、または保護基であり； Ｒ6は、Ｈ、Ｈまたは＝Ｏであり； Ｒ8は、以下の基：Ｈ、ＯＨ、Ｒ’、−（ＣＨ2）nＯ（Ｏ）ＣＲ’、または（
ＣＨ2）nＣＯ2−ハロアルキル（ここで、ｎは、０、１、２、３、４または５で
ある）から選択され； Ｒ9は、ＨまたはＯＨであり； Ｒ20、Ｒ21、Ｒ26およびＲ’は、式Ｉに関して上記で定義される通りであり、 ｐは、１、２、３または４であり；そして Ｘは、Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒeであり、ここで、Ｒeは、ＣＯＨ、ＣＯ2Ｒ’
またはＳＯ2Ｒ’である。
【００１７】 好ましい局面において、本発明は、以下の式ＩＩａ：
【００１８】
【化１９】 のＣ２６デス−メチルアナログおよび薬学的組成物、ならびにそれと共に処置す
る方法に関する。
【００１９】 本発明のなお別の局面は、式ＶＩ：
【００２０】
【化２０】 に例示されるような、天然のブリオスタチンのＣ２６デス−メチルホモログおよ
び薬学的組成物、ならびにそれと共に処置する方法に関し、ここで、ＲAおよび
ＲBは、Ｃ２６デス−メチルブリオスタチン１、式ＶＩａの化合物：
【００２１】
【化２１】 の様な天然に存在するブリオスタチン置換基に対応する。
【００２２】 以下の式１９９８ａのアナログ（ここで、Ｒ3は、ＨまたはＯＨである）およ
び以下の式１９９８ｂのアナログ：
【００２３】
【化２２】 は、本発明の範囲から除外される。
【００２４】 別の局面において、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を含む薬学的組成物
または少なくとも薬学的に受容可能な賦形剤と混合した、その薬学的に受容可能
な塩に関する。
【００２５】 さらに別の局面において、本発明は、過剰増殖細胞障害（特に哺乳動物の癌）
を、このような処置を必要とする哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物もしくは
その薬学的に受容可能な塩を、第２の薬剤（好ましくは、式Ｉの化合物の機構に
対して明確な機構によって作用する第２抗癌剤）単独または組合せて投与するこ
とによって、処置する方法に関する。
【００２６】 なお別の局面において、本発明は、免疫関連疾患を有するか、または免疫抑制
治療を受容する哺乳動物を、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容
可能な塩を投与することによって治療する方法に関する。
【００２７】 本発明の別の局面において、ブリオスタチンアナログを合成する方法を提供し
、この方法は、保護されたリンカーシントンを用いて、保護された認識ドメイン
をエステル化およびマクロトランスアセチル化して、続いて脱保護する工程を包
含する。Ｃ２６ ＯＢｎで保護された前駆体（ｐｒｏｄｕｒｓｏｒ）を還元して
、対応するＣ２６デス−メチルブリオスタチンを得ることが、特に好ましい。本
発明の関連する局面は、上記のプロセスによって作製される新規な生成物に関す
る。
【００２８】 本発明はまた、本発明に従う１以上の化合物を含む、薬学的組成物を含む。
【００２９】 別の局面において、本発明は、癌細胞の成長または増殖を阻害する方法を含む
。この方法において、癌細胞は、本発明に従って、有効量でブリオスタチンアナ
ログ化合物と接触させて、細胞の成長または増殖を阻害する。幅広い局面におい
て、本発明は、哺乳動物被験体、特にヒトの癌を処置する方法を含む。この方法
において、本発明に従ってブリオスタチンアナログ化合物は、患者の癌の成長を
阻害するために有効量で被験体に投与される。
【００３０】 本発明のこれらの目的および他の目的は、以下の詳細の説明を照らし合わせて
より良く理解される。
【００３１】 （発明の詳細な説明） （定義） 本明細書中で使用される場合、以下の用語および語句は、それらが使用される
文脈が他に示す程度までを除いて、概して、以下に記載される意味を有すること
が意図される。
【００３２】 本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」、「アルケニル」および「ア
ルキニル」とは、それらの標準的な意味に従って、飽和および不飽和の一価の部
分をいい、これらとしては、必要に応じて鎖または環にそれぞれ１つ以上の介在
ヘテロ原子（例えば、酸素、イオウ、および窒素）を含む、直鎖部分、分岐鎖部
分および環式部分が挙げられる。例示的アルキル基としては、メチル、エチル、
イソプロピル、シクロプロピル、２−ブチル、シクロペンチルなどが挙げられる
。例示的アルケニル基としては、２−ペンテニル、２，４−ペンタジエニル、２
−オクテニル、２，４，６−オクタトリエニル、ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝
ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、シクロペンタジエニルなどが挙げられる。例示的なアルキ
ニル基としては、ＣＨ3Ｃ≡ＣＣＨ2−、４−ペンチン−１−イルなどが挙げられ
る。例示的環式部分としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、フラニル、ピ
ラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル
、ピロリジル、ピペリジル、モルホリノ、ならびにフラニル、イミダジル（ｉｍ
ｉｄａｚｙｌ）、ピラニル、ピリジルの還元体などが挙げられる。
【００３３】 「低級アルキル」、「低級アルケニル」、および「低級アルキニル」とは、１
〜４個の炭素原子を含む、アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基をい
う。
【００３４】 用語「アリール」は、環（単数または複数）中にヘテロ原子を含まない、炭素
原子の芳香環構造または縮合環構造を示す。例は、フェニル、ナフチル、アント
ラニル、およびフェナントリルである。好ましい例は、フェニルおよびナフチル
である。
【００３５】 用語「ヘテロアリール」は、本明細書中で、環において、または縮合環構造中
の１つ以上の環において１つ以上の非炭素原子（例えば、酸素、窒素、およびイ
オウ）を有する、炭素原子の芳香環構造または縮合環構造を示すために使用され
る。例は、フラニル、ピラニル、チエニル、イミダジル、ピロリル、ピリジル、
ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル
、キノキサリル、およびキナゾリニルである。好ましい例は、フラニル、イミダ
ジル、ピラニル、ピロリル、およびピリジルである。
【００３６】 「アラルキル」および「ヘテロアラルキル」とは、介在アルキル基（例えば、
１つ以上のメチレン基を含む）により主構造に連結される、アリール部分および
ヘテロアリール部分をそれぞれいう。
【００３７】 「アルコキシ」、「アルケノキシ」、および「アルキノキシ」とは、介在酸素
原子により主構造に連結される、アルキル部分、アルケニル部分またはアルキニ
ル部分をそれぞれいう。
【００３８】 本明細書中で利用される、アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、
アリール部分、ヘテロアリール部分、アラルキル部分およびヘテロアラルキル部
分は、無置換であり得るか、または１つ以上の同じかもしくは異なる置換基で置
換され得ることが理解され、これらの置換基は、代表的には、−Ｘ、−Ｒ’、＝
Ｏ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、＝Ｓ、−ＮＲ’Ｒ’、-ＮＲ’Ｒ’Ｒ’＋、＝ＮＲ’
、−ＣＸ3、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−Ｎ
Ｏ2、＝Ｎ2、−Ｎ3、−Ｓ（Ｏ）2Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ’、−
Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ
’、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ’
、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’および−Ｃ（ＮＲ）ＮＲ’Ｒ’
から選択され、ここで各Ｘは、独立してハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ、
好ましくはＦまたはＣｌ）であり、そして各Ｒ’は、独立して水素、アルキル、
アルケニル、またはアルキニルである。１つの実施形態において、Ｒ’は、低級
アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルである。ＮＲ’Ｒ’はまた、
２つのＲ’基が、窒素原子と共に環を形成する部分を含む。
【００３９】 種々の置換基についての実質的なサイズ限界は、当業者に明らかであるが、約
４０個までの炭素原子、より好ましくは約２０個までの炭素原子、および最も好
ましくは約１０個までの炭素原子を含む、アルキル部分、アルケニル部分、アル
キニル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、アラルキル部分およびヘテロ
アラルキル部分が一般的に好ましい（例えば、好ましいＲ20置換基が約７〜２０
個の炭素原子を有する、本発明の実施形態に関して、他に具体的に示される場合
を除く）。
【００４０】 １つ以上の置換基を含む上記の基のいずれかについて、当然のことながら、こ
のような基が、立体的に実行不能であるか、かつ／または合成的に実行不能であ
るどんな置換も置換パターンも含まないことが理解される。さらに、本発明の化
合物は、これらの化合物の置換から生じる全ての立体化学的異性体およびその混
合物を含む。
【００４１】 他に具体的に与えられるかまたは文脈から明らかである場合を除いて、本発明
の用語「化合物」は、その「薬学的に受容可能な塩」を含むと解釈されるべきで
ある（この表現は、簡潔のために特定の例においては削除された）。
【００４２】 用語「薬学的に受容可能な塩」とは、本発明の化合物の生物学的有効性および
特性を保持し、かつ生物学的かまたは他に不都合でない塩をいう。いくつかの場
合において、本発明の化合物は、当該分野で周知の種々の有機対イオンおよび無
機対イオンから誘導される、酸塩および／または塩基塩を形成し得、これらの対
イオンとしては、例のみとして、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシ
ウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどが挙げられ；そしてこの
分子が塩基性官能基を含む場合、有機酸もしくは無機酸の塩（例えば、塩酸塩、
臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシレート、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩など
）を形成し得る。
【００４３】 「哺乳動物」は、その従来の意味を有することを意図される。例としては、ヒ
ト、マウス、ラット、モルモット、ウマ、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシなどが挙げ
られる。
【００４４】 用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎ
ｇ）」は、哺乳動物における疾患の任意の処置を意味し、以下を含む： ・疾患を予防すること、すなわち、疾患の臨床的症状が発生しないようにする
こと； ・疾患を阻害すること、すなわち、臨床的症状の発生を阻止すること；および
／または ・疾患を軽減すること、すなわち、臨床的症状の後退をもたらすこと。
【００４５】 用語「有効量」は、疾患状態が処置されるための処置を提供するために十分な
投薬量を意味する。これは、患者、疾患およびもたらされる処置に依存して変化
する。
【００４６】 （化合物） 本発明は、ブリオスタチン（ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ）の新規なアナログを提供
し、このアナログは、簡便に高収率で合成され得、そして有用な生物学的活性を
有する。本発明の化合物は、「認識ドメイン」（またはファーマコフォア（ｐｈ
ａｒｍａｃｏｐｈｏｒｉｃ）領域）および比較的親油性の「スペーサードメイン
」（またはリンカー領域）と本明細書中でいわれる２つの主要な領域を有すると
して広範に記載され得る。この認識領域は、ネイティブのブリオスタチンマクロ
環（ｍａｃｒｏｃｙｃｌｅ）の、Ｃ１７からＣ２６を経てＣ１にわたる構造（Ｃ
１９〜Ｃ２３の原子により部分的に形成されるＣ環、およびＣ１とＣ２５との間
のラクトン結合を含む）に類似の構造的特徴を含む。他方、スペーサードメイン
は、ネイティブのブリオスタチンマクロ環のＣ１からＣ１７に対応する原子を連
結して、式Ｉａ（ここで置換基は式Ｉに関して規定されるとおりである）におい
て矢印および距離「ｄ」で図示されるように、Ｃ１原子とＣ１７原子との間の相
対距離およびＣ１Ｃ２結合およびＣ１６Ｃ１７結合の指向性を実質的に維持する
。
【００４７】
【化２３】 活性コンホメーションに認識ドメインを維持するその機能に加えて、スペーサー
ドメイン（式Ｉａにおいて「Ｌ」と示され、そしてリンカー領域といわれる場合
もある）は、公知の合成技術に従って容易に誘導体化され得る部分を提供して、
生物学的活性を保持したまま、（例えば、副作用プロモーターファイルを調節す
ることにより）改善されたインビボでの安定性および薬理学的特性を有するアナ
ログを生成する。
【００４８】 本発明において、ブリオスタチンファミリーのリンカー領域が、活性を減少さ
せることなく有意に変化され得ることが見出された。従って、広範な種々のリン
カーが、有意な抗癌活性およびＰＫＣ結合活性を保持したまま使用され得る。好
ましくは、本発明の化合物は、リンカー部分Ｌを含み、このリンカー部分は、６
〜１４個の鎖原子の連続鎖を含む、直鎖リンカー部分、環式リンカー部分または
多環式リンカー部分であり、このリンカー部分の１つの実施形態は、Ｃ２５から
Ｃ１を経てＣ１７への最も短い経路を規定する。従って、Ｌは、Ｃ１７からＣ１
を経てＣ２５へ連結する原子の直鎖単独からなり得、またあるいは、Ｃ１７から
Ｃ１を経てＣ２５を連結することを補助する１つ以上の環構造を含み得る。好ま
しくは、このリンカー領域は、ラクトン基（−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−）、またはラクタ
ム基（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−）を含み、これは、天然に存在するブリオスタチンに
存在するＣ１ラクトン部分に対する類似性により、認識領域のＣ２５に連結され
る。さらに、リンカーのＣ３ヒドロキシルと認識領域のＣ１９ヒドロキシル基と
の間（および必要に応じてネイティブＢ環の酸素と）の分子内水素結合の形成を
可能にするために、リンカーが、天然に存在するブリオスタチンに見出されるＣ
３ヒドロキシに類似のヒドロキシル基を含むことが好ましい。１つの好ましい実
施形態において、リンカーは、エステル（または環化された場合ラクトン）結合
を介して認識領域のＣ２５に連結するために、-ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
-で終結する。
【００４９】 Ｒ26がＨである、本発明の１つの実施形態において、本発明の化合物は、本発
明の化合物が、Ｃ２６に１級アルコール部分を含む、すなわち、本発明のアナロ
グが、天然に存在するブリオスタチンに通常は存在するＣ２７メチルに対応する
メチル基を欠失しているということにおいて、公知のブリオスタチンおよびブリ
オスタチンアナログと異なる。驚くべきことに、Ｃ２７メチル部分がＣ２６アル
コールの回転を制限し、ＰＫＣ結合親和性に寄与していると以前には考えられた
が、この構造的改変が有意にＰＫＣ結合を増大させ得、そしてまた癌細胞に対す
る有効性を増加させることが見出された。Ｒ26の他の改変は、ネイティブのブリ
オスタチンのＣ２６ｄｅｓ−メチルホモログと同様に、これらの特徴をさらに調
節するために提供される。
【００５０】 別の局面において、本発明は、Ｒ20が、ネイティブブリオスタチン（例えば、
８炭素原子部分を有するＢｒｙｏｓｔａｔｉｎ３）におけるＣ２０の対応する置
換基より長い（例えば、９〜２０個以上の炭素原子を有する）、ブリオスタチン
およびブリオスタチンアナログを提供する。
【００５１】 本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩において使用される特定
の好ましいスペーサードメインは、以下の式ＩＩ〜Ｖで図示される：
【００５２】
【化２４】 ここで、 Ｒ3は、Ｈ、ＯＨまたは保護基であり； Ｒ6は、Ｈ，Ｈまたは＝Ｏであり； Ｒ8は、以下の群：Ｈ、ＯＨ、Ｒ’、−（ＣＨ2）nＯ（Ｏ）ＣＲ’または（Ｃ
Ｈ2）nＣＯ2−ハロアルキル（ここで、ｎは、０、１、２、３、４または５であ
る）から選択され； Ｒ9は、ＨまたはＯＨであり； Ｒ20、Ｒ21、Ｒ26およびＲ’は、式Ｉに関して上記で定義されるとおりであり
； ｐは、１、２、３または４であり；そして Ｘは、Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒeであり、ここでＲeは、窒素の非共有電子対の
電子を安定化する基（例えば、ＣＯＨ、ＣＯ2Ｒ’またはＳＯ2Ｒ’）である。
【００５３】 本発明から除外されるものは、式１９９８ａ（ここでＲ3は、ＨまたはＯＨで
ある）のアナログおよび式１９９８ｂのアナログである。
【００５４】
【化２５】 （命名法） 参照の簡便さのために、式Ｉ〜Ｖの化合物を、式Ａに関して上記した、天然に
存在するブリオスタチンマクロ環に対応するように、本明細書中で名付けそして
番号を付す。例えば、ネイティブブリオスタチン１のＣ２６ｄｅｓ−メチル「ホ
モログ」（本発明の化合物）は、式ＶＩａで図示される構造を有する。
【００５５】
【化２６】 比較として、Ｒ26が水素である、本発明のアナログ（例えば、式ＩＩａおよび式
ＩＶａのアナログ）：
【００５６】
【化２７】 はまた、「Ｃ２６ ｄｅｓ−メチル」といわれ、Ｌ（式Ｉ）もしくは対応するス
ペーサードメイン（式ＩＩ〜Ｖ）に対応する構造、または認識ドメインさえもネ
イティブブリオスタチンより少ない炭素原子を含み、その結果「Ｃ２６」位がよ
り小さい数に帰属されることにもかかわらず、これらのアナログは、ネイティブ
の構造に関して命名された。
【００５７】 （合成反応パラメーター） 用語「溶媒」、「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、それらと関連し
て記載される反応の条件下で不活性な溶媒を意味する［例えば、ベンゼン、トル
エン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムア
ミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（すなわち、ジクロロメタン
）、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジンなどを含む］。反対のことが特定
されない限り、本発明の反応において使用される溶媒は、不活性有機溶媒である
。
【００５８】 用語「保護基」または「ブロック基」とは、これらの化合物（その中間体を含
む）の１つ以上のヒドロキシル基、チオール基、アミノ基またはカルボキシ基の
ような官能基に結合した場合に、反応がこれらの基で起きるのを防止する任意の
基をいい、そしてこの保護基は、従来の化学的工程または酵素的工程により除去
され得、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基またはカルボキシ基を再確立す
る。特定の除去可能な使用されるブロック基は、重要ではなく、そして好ましい
除去可能なヒドロキシルブロック基としては、従来の置換基（例えば、アリル、
ベンジル、アセチル、クロロアセチル、チオベンジル、ベンジリジン、フェナシ
ル、ｔ−ブチル−ジフェニルシリル、およびヒドロキシ官能基上に化学的に導入
され得、後に、化学的方法または酵素的方法のいずれかにより温和で生成物の性
質に適合性の条件で選択的に除去され得る任意の他の基が挙げられる。
【００５９】 用語「ｑ．ｓ．」は、示された機能を達成するために十分な量を添加すること
（例えば、溶液を所望の容積（すなわち、１００％）にすること）を意味する。
【００６０】 反対のことが特定されない限り、本明細書中に記載される反応は、大気圧にて
約５℃〜１００℃（好ましくは１０℃〜５０℃；最も好ましくは「室温」または
「周囲温度」（例えば、２５℃））の温度範囲内で起きる。さらに、他に特定さ
れない限り、反応時間および反応条件は、およそ、例えば、およそ大気圧で、約
５℃〜約１００℃の温度範囲（好ましくは約１０℃〜約５０℃；最も好ましくは
約２５℃）内で、約０．５〜約１０時間（好ましくは約１時間）の期間にわたっ
て起きることが意図される。実施例に与えられるパラメーターは、特定であり、
およそではないことが意図される。
【００６１】 本明細書中に記載される化合物および中間体の単離および精製は、所望の場合
、任意の適切な分離または精製手順（例えば、蒸留、濾過、抽出、結晶化、カラ
ムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、または厚層（ｔｈｉｃｋ−ｌ
ａｙｅｒ）クロマトグラフィー、またはこれらの手順の組合せ）によりなされ得
る。適切な分離および単離手順の具体例示は、一般的記載および実施例を参照す
ることによりなされ得る。しかし、他の等価な分離または単離手順もまた、当然
使用され得る。
【００６２】 （式Ｉの化合物の合成） 本発明の化合物は、当該分野で利用可能な任意の方法（化学的方法および生物
学的方法（例えば、組換え方法およびインビトロ酵素触媒方法）により生成され
得る。１つの実施形態において本発明は、集約的合成を提供し、ここで、認識ド
メインおよびスペーサードメインに主に対応するサブユニットが別々に調製され
、ついでエステル化−マクロアセタール交換反応により連結される（Ｗｅｎｄｅ
ｒら、１９９８ａ、１９９８ｂ、１９９８ｃ）。式Ｉ〜ＶＩの化合物のさらなる
合成は、以下に反応スキームを参照して記載される。
【００６３】 反応スキーム１は、本発明の化合物の認識ドメインのための前駆体の合成を図
示する。
【００６４】
【化２８】
【００６５】
【化２９】 反応スキーム２は、本発明のＣ２６ ｄｅｓ−メチル化合物のための認識ドメ
インのさらなる合成を図示する。
【００６６】
【化３０】
【００６７】
【化３１】 反応スキーム３は、本発明のＣ２６メチルアナログの多くに対する、保護され
たアルコール前駆体の合成を図示する。
【００６８】
【化３２】
【００６９】
【化３３】 反応スキーム４は、式ＩＩの化合物を調製するためのリンカーシントンの合成
を図示する。
【００７０】
【化３４】
【００７１】
【化３５】 反応スキーム５Ａは、Ｒ9がＯＨである式ＩＩＩの化合物を調製するためのリ
ンカーシントンの合成を図示する。
【００７２】
【化３６】
【００７３】
【化３７】 反応スキーム５Ｂは、Ｒ8および／またはＲ9がＨである式ＩＩＩの化合物を調
製するためのリンカーシントンの合成を図示する。
【００７４】
【化３８】 反応スキーム５Ｃは、Ｒ8において種々の可能な置換基を有し、Ｒ6が＝Ｏであ
る式ＩＩＩの化合物を調製するためのリンカーシントンの合成を図示する。
【００７５】
【化３９】 反応スキーム６は、式ＩＶの化合物を調製するためのリンカーシントンの合成
を図示する。
【００７６】
【化４０】 反応スキーム７Ａは、式ＩＩの化合物の合成を図示する。
【００７７】
【化４１】 反応スキーム７Ｂは、式ＩＩＩの化合物の合成を図示する。
【００７８】
【化４２】 反応スキーム８は、式ＩＶの化合物の合成を図示し、特にＲ26がメチルである
場合、式ＩＶのＣ２６ ｄｅｓ−メチルアナログは、同様の合成により得られる
。
【００７９】
【化４３】 反応スキーム９は、式Ｖの化合物の合成を図示する。
【００８０】
【化４４】 反応スキーム１０および１１は、実施例４Ｂ、４Ｃおよび４Ｄにおいて考察さ
れるように、Ｃ２０位においてさらに誘導体化される、本発明の化合物の合成を
図示する。
【００８１】
【化４５】
【００８２】
【化４６】 出発物質。好都合なことに、本発明の化合物は、市販の出発物質から調製され
得るか、または通常用いられる合成方法論を使用して当業者によって容易に調製
され得る。
【００８３】 反応スキーム１は、本明細書中で１１１と指定されるシントンを形成するため
の方法を図示し、この１１１は、本発明の化合物における認識ドメインを提供す
るために有用である（例えば、実施例１に詳述されるように）。６−（Ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルヒドロキシ）−５−ジメチルヘキサン−２，４−ジオン
（１０１，実施例１Ｂ）は、ＴＨＦ中で２当量のＬＤＡ（リチウムジイソプロピ
ルアミン）と攪拌され、続いて０．９当量の３Ｒ−ｐ−メトキシベンジル−４Ｒ
−ベンジルヒドロキシペンタン−１−アール（１０２，実施例１Ａ）が添加され
、適切な精製後にジアステレオマーアルドール混合物１０３を与える。次いで、
室温で攪拌しながら、１０３に触媒量のｐ−メチルフェニルスルホン酸（ｐ−Ｔ
ｓＯＨ）を添加し、続いて塩基でクエンチして、Ｃ２３でのαおよびβ−異性体
（１０４ａおよび１０４ｂ）の混合物として、ピラノン縮合生成物１０４を生成
する。このβ−異性体（１０４ａ）は、α−異性体から分離され、そしてＣｅＣ
ｌ3・７Ｈ2Ｏの存在下でＮａＢＨ4と反応され、続いて水性ブラインでクエンチ
されて、アリルアルコール（示さず）を形成し、これは次いで、緩衝液として炭
酸水素ナトリウムを含む２：１のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ中のｍ−クロロ過安息香
酸でエポキシ化され得て、Ｃ１９−メトキシル化Ｃ２０，Ｃ２１ｓｙｎ−ジオー
ル１０５を得る。塩化ベンゾイルでのＣ２１エカトリアルアルコールの選択的ベ
ンゾイル化は、Ｃ２１モノベンゾエート（示さず）を与え、続いて、室温でのＤ
ｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（１，１，１−
トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ
）−オン）でのＣ２０ヒドロキシルの酸化によって、対応する２０−ケト−２１
−ベンゾエート生成物１０６を得る。ＳｍＩ2（２当量）での１０６の処理は、
Ｃ２１で選択的に脱酸素したケトン１０７を与える。次に、ケトン１０７は、Ｔ
ＨＦ中、−７８℃でＬＤＡおよびＯＨＣＣＯ2ＣＨ3と反応されて、アルドール混
合物１０８を与える。精製後、１０８はトリエチルアミンを含むＣＨ2Ｃｌ2中で
メタンスルホニルクロリドと反応され、続いてアルドール縮合および水の除去を
もたらすためにＴＨＦ中でＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウン
デカ−７−エン）と反応されて、Ｅ−立体配置のα，β−不飽和メチルエステル
（エノン１０９）を与える。ＣｅＣｌ3・７Ｈ2Ｏの存在下でのエノン１０９のＮ
ａＢＨ4での処理は、独占的にＣ２０アキシアルアルコール１１０を生成する。
次いで、この生成物は、例えばオクタン酸とＣ２０でエステル化されて、所望の
シントン１１１を与え得る。
【００８４】 異なる置換基を有する認識領域のシントンを生成するために、上記の手順を開
発または改変し得る方法が理解される。例えば、Ｒ21がＺ−配置を有するＣ３５
エステル基を含む化合物は、中間体１０９（実施例１Ｃ）の形成の間に生成され
、そしてクロマトグラフィーによって単離され得る。同様に、他のエステル基は
、上記の１０８を形成するために使用されるＯＨＣＣＯ2ＣＨ3反応物を、ＯＨＣ
ＣＯ2Ｒ’（ここで、Ｒ’はメチル以外である）の形態の適切に置換された化合
物で置換することによって、Ｃ３５に導入され得る。
【００８５】 さらに、以下に詳述されるように、アキシアルアルコール１１０と反応される
オクタン酸（実施例１Ｃの最終工程のような）を種々のカルボン酸のいずれかで
置換することによってＣ２０に置換基Ｒ20を生成するために、他の置換基（他の
飽和、不飽和のアリールおよびカルボン酸を含む）はシントン１１１に導入され
得る。本発明の化合物（Ｒ20は変化されている）の合成において、実施例４にお
いて記載された手順を用いて認識領域のシントンをリンカーシントンと縮合する
前に、置換基（例えば、所望のＣ２０エステル置換基）は、認識領域のシントン
に導入され得る。実施例４Ａにおいて、シントン１１１におけるＣ２０オクタノ
エート置換基は、ジメチルアセタールを形成するためにトリメチルオルトホルメ
ート（ｏｒｔｈｏｒｆｏｒｍａｔｅ）を使用して塩基不安定なアルデヒド基を最
初に保護することによって、アセチル基に置換され得る。次いで、Ｃ２０オクタ
ン酸エステルは、メタノール中のＫ2ＣＯ3のような塩基性溶液を使用して切断さ
れて遊離Ｃ２０アルコールを与え得、続いて無水酢酸または塩化アセチルのよう
な酢酸の活性化形態と反応され、Ｃ２０アセテート生成物を得る。次いで、この
生成物は、ベンゾキノン化合物ＤＤＱ（ｐ−メトキシベンジル基を除去し、そし
てジメチルアセタールを切断するため）を使用してＣ１５アルデヒド、Ｃ１９酸
素、およびＣ２５酸素を脱保護され得、続いて水性ＴＨＦ（Ｃ１９での脱メチル
）を使用して対応するＣ１９アルコールを与える。次いで、この生成物は適切に
置換されたリンカーシントンと縮合されて、所望のブリオスタチンアナログ（例
えば、実施例４Ａに詳述されるようなアナログ７０２．１）を生成し得る。
【００８６】 本発明のＣ２６−デスメチル（ｄｅｓｍｅｔｈｙｌ）ブリオスタチンアナログ
（Ｒ26がＨである式Ｉの化合物）のほとんどについての保護アルコール前駆体は
、反応スキーム２に図示されるようにして作製され得る。ジ（ベンジルエーテル
）１１１は、Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒で水素化されて、対応するＣ２５、Ｃ２６ジ
オール２０１を生成し得る。このジオールの鉛テトラアセテートでの処理は、対
応するＣ２５アルデヒド（示さず）を与え、Ｃ２６およびＣ２７を遊離させる。
このアルデヒドのＣｐ2Ｔｉ（Ｃｌ）ＣＨ2Ａｌ（ＣＨ3）2（Ｔｅｂｂｅ試薬）と
の反応は、Ｃ２５，Ｃ２６オレフィン２０２を与える。あるいは、過ヨウ素酸ナ
トリウムは、鉛テトラアセテートの代わりに使用され得る。
【００８７】 ＨＦ／ピリジンでのオレフィン２０２の処理は、シリル保護基の除去に有効で
あり、続いてＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（前出）での処理は、Ｃ１７
アルコールをアルデヒド基に酸化し、アルデヒド２０３を与える。２０３のＣ２
５、Ｃ２６オレフィンは、ｔ−ブタノール中Ｋ3Ｆｅ（ＣＮ）6、Ｋ2ＣＯ3および
Ｋ2ＯｓＯ2（ＯＨ）4の存在下でキラルなジヒドロキシル化試薬（ＤＨＱＤ）2Ａ
ＱＮとの反応によってＣ２５、Ｃ２６ジオール２０４に転換され得る。生成物２
０４は、２５−ヒドロキシジアステレオマーの２：１（β：α）混合物として得
られる。このα−ジアステレオマーは、この合成の後で除去され得る。トリエチ
ルシリルクロリドでの２０４の処理は、保護ジオール２０５を与え、これは式Ｖ
の化合物の合成において利用され得る。
【００８８】 ブリオスタチン骨格のＣ１５およびＣ１６に対応する骨格原子の２０５への付
加は、４段階で達成され得る。第１に、Ｃ１７アルデヒドは、アリルジエチルボ
ランでアリル化される。この反応は、飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチされ、
所望のＣ１７アリル付加物を与える。次いで、このＣ１７水酸基は、トリエチル
アミンおよび４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で無水酢酸でア
シル化されて、ホモアリルＣ１７アセテートのジアステレオマー混合物を与え得
る。この反応混合物は、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシドおよび四酸化オスミ
ウムを使用して酸化され、続いて炭酸水素ナトリウムで中和され得る。抽出後、
残渣は鉛テトラアセテートと反応され、続いてＤＢＵの付加によってアセテート
基の除去を生じ、エナール２０６を与える。
【００８９】 ２０６のＣ２５水酸基は、以下のような大環状分子の閉合のための調製におい
てアンマスキングされ得る。最初に、エナール２０６は水性フッ化水素酸で処理
されて粗製ジオール中間体を与え、ここでＣ１９メトキシ基は遊離ヒドロキシル
へと転換される。次に、このジオール生成物は、イミダゾールの存在下でｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳＣＩ）と反応されて、Ｃ２５ジアス
テレオマーの２：１（β：α）混合物としてＣ２５水酸基およびＣ２６ＯＴＢＳ
を含むアルコール２０７を生成する。ジアステレオマーを分離するためにシリカ
ゲルクロマトグラフィーが使用されて、５０〜６０％の収量でβジアステレオマ
ーが得られ得る。
【００９０】 本発明のＣ２６−メチルブリオスタチンアナログ（Ｒ26がＨである式Ｉ）のほ
とんどについての保護アルコール前駆体は、２０５および２０６についての調製
と類似の方法を介して、反応スキーム３に図示されるようにして作製され得る。
式ＩＩＩの脱保護およびアシル化は、例えば、Ｗｅｎｄｅｒら，（１９９８ａ）
に記載の手順に従って達成され得る。
【００９１】 式ＩＩの化合物（ここで、Ｘはへテロ原子である）についてのリンカーシント
ンは、例えば、反応スキーム４に関連して図示され、そして後で実施例２Ａおよ
び２Ｂに記載されるように、調製され得る。これらの化合物は２つの環を含み、
これはブリオスタチンのＡおよびＢ環と類似であるが、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およ
びＣ１３に天然に存在する置換基を欠く。Ｃ１４に代えてヘテロ原子（例えば、
酸素、硫黄または窒素原子（この孤立電子対は安定化されている））の存在は、
最終生成物の活性について悪影響を与えないが、これは後の合成工程におけるア
セチル基転移のために必要である。４０２は、Ｃ３に連結した水酸基のための保
護基前駆体を提供し、一方、４０６は、Ｃ３でのヒドロキシルを提供しないとい
う点で、式４０６および４０８の化合物は異なる。
【００９２】 式ＩＩＩ（ここで、Ｘはヘテロ原子である）の化合物のためのリンカーシント
ン（これは、Ｂ環様の構造を含むがＡ環を欠く）は、例えば、反応スキーム５Ａ
〜５Ｃに関して図示されるように調製される。実施例２Ｃおよび２Ｄは、シント
ン５０４および５０８を調製する方法を記載する。両方の実施例において、Ｒ8
はＣ９に連結したｔｅｒｔ−ブチル基である。しかし、５０５の調製を参照する
と、このｔ−ＢｕＬｉ反応物は、５０８の対応するリンカーシントンを生成する
ために、Ｒ’Ｌｉで置換され得る（ここで、Ｒ8はＲ’である）。５０４は、化
合物（ここで、Ｒ9は、水素ではなく、Ｃ９に連結したヒドロキシルである）の
合成のためのＴＭＳ保護基をさらに含む。また、両方のシントンは、化合物（こ
こでＲ3は、Ｃ３に連結した水酸基である）のためのＴＢＳ保護基を含む。実施
例２Ｅは、シントン５０７（これは、Ｃ９で非置換である）を作製するための対
応する方法を記載する。実施例２Ｇは、リンカーシントン（ここで、Ｃ５はエス
テルカルボニルとして提供される）を調製する方法を記載する。さらに、この実
施例において、シントンはＲ6置換基を含み、これは好ましくは、１〜２０個の
炭素原子、ならびに必要に応じて（１）１つ以上の酸素原子および（２）必要に
応じて１つ以上の窒素原子を含む飽和または不飽和の置換基である。実施例２Ｇ
におけるシントン５１４において、Ｒ8は−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ13 Ｈ27である。しかし、他のＲ6置換基は、化学分野の当業者に明らかなように、
この手順の適切な改変によって導入され得る。
【００９３】 完全な非環式リンカーシントン６０６（ここで、Ａ環様構造もＢ環様構造も存
在しない）の合成は、反応スキーム６を参照して、および実施例２Ｆにおいて記
載される。
【００９４】 反応スキーム７Ａについて図示され、そしてさらに実施例３Ａにおいて記載さ
れるように、２０７、３０３または３０４のようなアルコールは、４０６または
４０８のような酸と２段階プロセスで反応して、所望の大環状構造を形成する。
この酸（４０８）の混合無水物へのインサイチュの転換後、このアルコール（２
０７）は、エステル７０１を形成するために添加される。次いで、メントンケタ
ールの切断、ＴＢＳエーテルのＣ３およびＣ２６での切断、ならびにＣ１５アル
デヒド基と、このメントン（ここで、Ｘは酸素である）の放出によって生成され
たリンカージオールとの間でのケタールの形成を触媒するための７０％ ＨＦ／
ピリジンフッ化水素酸の添加によって、４０８のケタール部分は、７０１のＣ１
５に結合され（マクロトランスアセチル化（ｍａｃｒｏｔｒａｎａｃｅｔｙｌｉ
ｚａｔｉｏｎ）といわれるプロセスにおいて）、式ＩＩの所望のアナログ（ここ
で、Ｘはヘテロ原子であり、そしてＲ26はＨ（アルコール２０７から出発する）
、またはメチル（３０３または３０４から出発する）である）、すなわち式７０
２の化合物を与える。この最終反応はまた、熱力学的に好ましい配置に、Ｃ１５
の立体中心を設定するのに有効である。式ＩＩＩの化合物（ここで、Ｘはへテロ
原子である）の類似の合成（Ｃ１とＣ２５との間に最初にエーテル結合を形成す
る）は、反応スキーム７Ｂ（ここで、式７０３は、式５０４、５０７、５０８ま
たは５１３のいずれかに対応する）について図示され、そしてさらに実施例３Ｃ
において記載される。
【００９５】 反応スキーム８について図示され、そして実施例３Ｂにおいてさらに記載され
るように、式ＩＶの化合物（例えば、式８０７）は、実施例２Ｆｋらのファルマ
コフォア性（ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｉｃ）シントン８０１およびリンカーシ
ントン６０６から作製され得る。
【００９６】 反応スキーム９は、シントン１１１および活性化ジカルボン酸（無水コハク酸
）からの、式Ｖの化合物の合成を図示し（例えば、実施例３Ｄにおいてさらに記
載するように）、式９０３を与える。
【００９７】 実施例３Ｂ、３Ｃおよび３Ｄにおいて生成されるブリオスタチンアナログは全
てＣ２７メチル基を含むが、類似のＣ２６デスメチルアナログは、適切なＣ２６
デスメチルシントン（例えば、実施例１Ｃに記載されるＣ２６デスメチルシント
ン２０７）を使用して容易に合成され得る。天然に存在するブリオスタチン骨格
（例えば、天然に存在するリンカー領域を含む）を有するが、Ｃ２７メチル基を
欠く本発明の化合物はまた、Ｋａｇｅｙａｍａら（１９９０）およびＥｖａｎｓ
ら（１９９８）によって公開された合成プロトコル（これらは、本明細書中に参
考として援用される）を適用することによって、調製され得る。手短に言うと、
公開された方法は、Ｃ２７メチル基が除外されたシントンを利用することによっ
て改変され、所望のＣ２６デスメチルアナログを与える。
【００９８】 反応スキーム１０について図示されるように、Ｃ２０へプタン酸エステル４３
の合成は、実施例４Ｂに記載され、トリエチルアミン、ＤＭＡＰ、およびＹａｍ
ａｇｕｃｈｉ試薬の存在下で、へプテン酸を無水酢酸の代わりに使用することを
除いて、実施例４Ａにおいて使用した反応スキームと同様のスキームを使用した
。 Ｙａｍａｇｕｃｈｉ試薬を、工程ｆで再び利用して式６のＣＯＯＨ基を活性
化し、続いて工程ｇにおいてＴＢＳ基の除去、工程ｈにおけるメントンの加水分
解およびアセチル基転移、ならびに工程ｉにおける水素化分解によるベンジル基
の除去の際の二重結合の飽和を行う。Ｃ２０ミリスチン酸エステルアナログ４８
（１４炭素原子鎖）の合成は、反応スキーム１１について図示され、そして実施
例４Ｃにおいて記載される。反応スキーム１１および実施例４Ｄは、化合物２０
７を作製するための実施例１Ｃにおける手順を適切に適応することによって、Ｃ
２０にアリールエステル基（ベンゾエート）を含むブリオスタチンアナログの合
成を記載する。出発物質を所望の生成物の生成に必要なものに置換することによ
って、これらの手順を他のＣ２０エステルを導入するために改変し得る方法が理
解される。特に、Ｃ２６デス−メチルアナログは、適切なＣ２６デス−メチルシ
ントン（例えば、上記に示される２０７）を使用して作製され得る。
【００９９】 本発明のラクタムアナログは、当業者に理解されるように、Ｍｉｔｓｏｎｏｂ
ｕ条件下でＣ２５水酸基（例えば、式２０７のもの）をアミンに転換し、アルデ
ヒド（および反応スキーム１０および１１における対応する化合物のＣ１９水酸
基）の最初の保護後に、続いて大環状分子の形成およびこのラクトンアナログに
ついて使用したのと類似の条件下で脱保護によって、得られる。
【０１００】 本発明のＣ２６デス−メチルブリオスタチンホモログは、公開されたブリオス
タチン合成において用いた出発物質の代わりに相同なデス−メチル出発物質を用
いることによって得られ得る（例えば、Ｍａｓａｍｕｎｅ １９８８ａ，１９８
８ｂ，Ｅｖａｎｓら、１９９８，Ｋａｇｅｙａｍａら、１９９０）。例えば、ブ
リオスタチン７の全合成において、セリンは、ＭａｓａｍｕｎｅのＣ１７−Ｃ２
６サザンブリオスタチン合成においてスレオニンの代わりに使用されて、対応す
るＣ２６デス−メチルスルホンを与える。他の合成方法論は、このようなＣ２６
デス−メチルブリオスタチンホモログを提供する目的を考慮すると、当業者に明
らかである。
【０１０１】 （好ましいプロセスおよび最終工程） Ｃ１９，Ｃ２６ヒドロキシル保護されたＣ２６デス−メチルブリオスタチン認
識ドメイン前駆体および必要に応じて保護されたリンカーシントンは、エステル
化、マクロトランスアセチル化、および脱保護されて、対応するＣ２６デス−メ
チルブリオスタチンアナログを与える。
【０１０２】 保護基（特に、ＯＢｎ）によって置換されたＣ２６ヒドロキシルを有するブリ
オスタチンアナログ前駆体は、還元されて対応する式Ｉの化合物を与える。
【０１０３】 セリンは、ＭａｓａｍｕｎｅのＣ１７−Ｃ２６サザンブリオスタチン合成にお
いてスレオニンに代えて使用され、対応するＣ２６デス−メチルスルホンを与え
、これは次いでＣ２６デスメチルブリオスタチンホモログの合成において使用さ
れる。
【０１０４】 式Ｉ〜ＶＩの化合物は、薬学的に受容可能な酸と接触され、対応する酸付加塩
を形成する。
【０１０５】 式Ｉ〜ＶＩの薬学的に受容可能な酸付加塩は、塩基と接触されて、対応する式
Ｉ〜ＶＩの化合物を形成する。
【０１０６】 （好ましい化合物） 以下の置換基、化合物および化合物の基は、現在好ましい。
【０１０７】 式Ｉ〜Ｖの化合物（特に式ＩＩ〜Ｖの化合物）において、Ｒ26がＨであること
が好ましい。Ｒ26がＨであり、そしてＸが酸素である式ＩＩの化合物が最も好ま
しい。Ｒ26がＨである化合物のうち、Ｒ20が０２ＣＲ’である化合物、特に、Ｒ
’がアルキル（好ましくはおよそＣ７〜Ｃ２０アルキル）、アルケニル（好まし
くは、およそＣ7〜Ｃ20アルケニル、例えばＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＨ＝ＣＨ−）またはアリール（好ましくは、フェニルまたはナフチル）である
化合物がさらに好ましい。Ｒ26がＨである別のグループの好ましい化合物は、Ｒ 21 がＣＲaＲb（特に、ＲaまたはＲbのうちの１つがＨであり、他方がＣＯ2Ｒ’
であるもの、および好ましくは、Ｒ’がＣ1〜Ｃ10アルキルであるもの、最も好
ましくはメチルのような低級アルキルであるもの）である化合物である。
【０１０８】 式Ｉ〜Ｖ（特に、ＩＩ〜Ｖ）の化合物は、Ｒ20がＯ2ＣＲ’であり、そしてＲ
’がアルキル（好ましくは、およそＣ7〜Ｃ20アルキル）、アルケニル（好まし
くは、およそＣ7〜Ｃ20アルケニル、例えば、ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ
−ＣＨ＝ＣＨ−）またはアリール（好ましくは、フェニルまたはナフチル）であ
る場合に好ましい。Ｒ20がＯ2ＣＲ’であり、そしてＲ21が＝ＣＲaＲb（特に、
ＲaまたはＲbのうちの１つがＨであり、そして他方がＣＯ2Ｒ’であるもの、お
よび好ましくはＲ’がＣ1〜Ｃ10アルキルであるもの、最も好ましくはメチルの
ような低級アルキルであるもの）の化合物が特に好ましい。
【０１０９】 式Ｉ〜Ｖ（特に、ＩＩ〜Ｖ）の化合物は、Ｒ21が＝ＣＲaＲb（特に、Ｒaまた
はＲbのうちの１つがＨであり、そして他方がＣＯ2Ｒ’であるもの、および好ま
しくはＲ’がＣ1〜Ｃ10アルキルであるもの、最も好ましくはメチルのような低
級アルキルであるもの）の場合に好ましい。
【０１１０】 式Ｉに従う化合物のうち、Ｌが約６〜約１４個の炭素原子を有する基であるも
のが好ましい。
【０１１１】 式ＩＩまたはＩＩＩに従う化合物のうち、Ｘが酸素であるものが好ましい。
【０１１２】 式ＩＩ〜ＩＶに従う化合物のうち、Ｒ3がＯＨであるものが好ましく、そして
特に式ＩＩおよびＩＩＩにおいてＸが酸素であるものが好ましい。
【０１１３】 式ＩＩに従う化合物のうち、Ｒ20がＯ2ＣＲ’、ここでＲ’がアルキル（好ま
しくはおよそＣ7〜Ｃ20アルキル）、アルケニル（好ましくは、およそＣ7〜Ｃ20 アルケニル、例えばＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−）または
アリール（好ましくはフェニルまたはナフチル）であるものが好ましい。これら
のうち、Ｒ21が＝ＣＲaＲb（特に、ＲaまたはＲbのうちの１つがＨであり、そし
て他方がＣＯ2Ｒ’であるもの、および好ましくはＲ’がＣ1〜Ｃ10アルキルであ
るもの、最も好ましくはメチルのような低級アルキルであるもの）である化合物
がさらに好ましい。
【０１１４】 式ＩＩＩに従う化合物のうち、Ｒ9がＨであるものが好ましい。Ｒ8が−（ＣＨ 2 ）nＯ（Ｏ）ＣＲ’であるもの、特にＲ’がアルキル、必要に応じて＝Ｏである
Ｒ6であるものがさらに好ましい。
【０１１５】 上記の特徴の種々の組み合わせの化合物がさらに好ましい。反応スキームおよ
び実施例において強調されている単一異性体もまた、好ましい。
【０１１６】 現在、Ｘが酸素であり、Ｒ3がＯＨであり、Ｒ20が−Ｏ−ＣＯ−Ｃ7Ｈ15であり
、Ｒ21が＝ＣＨ−ＣＯ2Ｍｅであり、そしてＲ26がＨである、式ＩＩの化合物が
最も好ましい。
【０１１７】 （有用性、試験および投与） （一般的有用性） 本発明の化合物は、ブリオスタチン様治療剤として、ならびに薬学的組成物お
よびそれを使用する処置の方法において、有用である。他の本発明の化合物は、
このような薬剤の合成における、有用な前駆体である。重要なことには、多くの
場合において、本発明の化合物は、大規模で容易に合成され得、従って、天然の
供給源からのブリオスタチンの単離に固有の低収率および環境問題と比較した場
合に、市販の目的で容易に利用可能にされ得る。
【０１１８】 １つの局面において、本発明の化合物は、哺乳動物被験体における抗癌剤とし
ての用途を見出す。例えば、本発明の化合物が有用であり得る代表的な癌状態お
よび細胞型としては、黒色腫、骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、ＡＩ
ＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、結腸直腸癌、腎臓癌、前立腺癌、頭部
、首、胃、食道、肛門、または頸部の癌、卵巣癌、乳癌、腹膜癌、および非小細
胞肺癌が挙げられる。これらの化合物は、他の抗癌化合物の機構とは異なる機構
によって作用するようであり、従って他の抗癌薬物および治療と組み合わせて、
相乗的に使用され、複数機構のアプローチを介して、癌を処置し得る。本発明の
化合物は、多くのヒト癌型に対して、以前のブリオスタチンに匹敵するか、また
はそれより優れた効力を示す。
【０１１９】 別の局面において、本発明の化合物は、哺乳動物被験体の免疫系を強化するた
めに使用され得、ここで、本発明の化合物は、免疫系の１つ以上の成分を増加す
るに有効な量で被験体に投与される。例えば、免疫系の強化は、Ｔ細胞、抗原産
生細胞、腫瘍壊死因子、インターロイキン、インターフェロンなどの増加したレ
ベルによって明らかであり得る。効果的な投薬量は、抗癌使用のためのものに匹
敵し得、そして当該分野において公知であるもののような種々の免疫応答アッセ
イプロトコルの補助によって、最適化され得る（例えば、Ｋｒａｆｔ，１９９６
；Ｌｉｎｄ，１９９３；米国特許第５，３５８，７１１号を参照のこと、全て本
明細書中に参考として援用される）。この化合物は、例えば、抗癌治療を受けよ
うとしている患者に対して予防的に、および例えば、微生物感染、を罹患してい
る被験体、火傷の被害者、糖尿病、貧血、放射線治療、または抗癌化学療法を受
けている被験体に対して治療的に投与され得る。本発明の化合物の免疫刺激活性
は、抗癌化合物のうちで独特であり、そして抗癌適用に対して二重の利点を提供
する。第１に、免疫刺激活性は、本発明の化合物が、類似の抗癌活性を有するが
免疫刺激活性を欠く化合物に関して可能であるより大きな用量で、かつより長い
期間にわたって使用されることを可能にする。第２に、本発明の化合物は、組み
合わせ治療において使用される場合に、他の薬物または処置レジメンの免疫応答
効果を補い得る。本発明のさらなる特徴は、以下の例示的な実施例からさらに理
解され得る。これらの実施例は、本発明の範囲をいかなる様式においても限定す
ることを意図されない。
【０１２０】 （試験） 本発明の種々の局面を実施する際に、本発明による化合物は、インビボでの活
性を予測する任意のアッセイプロトコルを使用して、目的の生物学的活性につい
て試験され得る。例えば、インビボでの抗癌活性を一般的に予測する、種々の好
都合なアッセイプロトコルが利用可能である。
【０１２１】 １つのアプローチにおいて、本発明の化合物の抗癌活性は、実施例５に詳述さ
れるプロテインキナーゼＣアッセイを使用して、評価され得る。このアッセイに
おいて、Ｋi値が、アナログに関して、ＰＫＣアイソエンザイムの混合物への結
合に関する放射線標識したホルボール１２，１３−ジブチレートとの競合に基づ
いて、決定される。ＰＫＣ酵素は、ブリオスタチンの活性に関与し得る種々の細
胞応答に関連する。
【０１２２】 実施例６は、ＰＫＣδのＣ１Ｂドメインへの結合に関して、本発明の化合物の
結合親和性を評価するために使用され得る、別のプロテインキナーゼＣアッセイ
を記載する。全てのＰＫＣアイソザイムがブリオスタチンまたは腫瘍促進ホルボ
ールエステルの投与の直後にアップレギュレートされ、それに延長されたダウン
レギュレーション期間が続くが、ＰＫＣδは、ブリオスタチン１によるダウンレ
ギュレーションに対して保護されているようである。ＰＫＣδの過剰発現は、腫
瘍細胞増殖を阻害し、そして細胞アポトーシスを誘導するが、ＰＫＣδの細胞の
除去は、腫瘍の促進を引き起こし得る。従って、このアッセイは、潜在的な抗癌
活性を評価するための有用な結合データを提供する。
【０１２３】 本発明の化合物の抗癌活性を評価するための別の有用な方法は、Ｎａｔｉｏｎ
ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（例えば、Ｂｏｙｄ，１９８９）によ
って実施される、複数ヒト癌細胞株スクリーニングアッセイを包含する。このス
クリーニングパネル（これは、約６０の異なるヒト癌細胞株を含む）は、広範な
種々の腫瘍型（例えば、白血病、非小細胞肺癌、結腸癌、中枢神経系（ＣＮＳ）
の癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌および乳癌）に対するインビボ抗腫瘍
活性の有用な指標である（Ｇｒｅｖｅｒら、１９９２，Ｍｏｎｋｓら、１９９１
）。抗腫瘍活性は、ＥＤ50（またはＧＩ50）に換算して表現され得、ここで、Ｅ
Ｄ50とは、細胞の増殖を５０％低下させるために効果的な化合物のモル濃度であ
る。より低いＥＤ50値を有する化合物は、より高いＥＤ50値を有する化合物より
大きな抗癌活性を有する傾向がある。実施例７は、本発明の化合物が細胞増殖を
阻害する能力を測定する、Ｐ３８８マウスリンパ球白血病細胞アッセイを記載す
る。
【０１２４】 上記インビトロアッセイにおける化合物の潜在的な活性の確認の際に、さらな
る評価が、代表的に、実験室動物においてインビボで行われる（例えば、Ｂ１６
黒色腫を罹患するマウスにおける肺小結節転移の減少の測定）（例えば、Ｓｃｈ
ｕｃｈｔｅｒら、１９９１）。薬物組み合わせ治療の効力は、例えば、マウスに
おいてヒトＢ−ＣＬＬ異種移植片モデルを使用して、評価され得る（例えば、Ｍ
ｏｈａｍｍａｄら、１９９６）。最終的に、本発明の化合物の安全性および効力
は、ヒト臨床治験において評価される。
【０１２５】 本発明の支持において実施される実験は、実施例において要約されるように、
本発明の化合物が、いくつかの抗癌アッセイにおいて、高い効力を示すことを実
証する。
【０１２６】 （投与） 本発明は、癌細胞の増殖（ｇｒｏｗｔｈ）（もしくは増殖（ｐｒｏｌｉｆｅｒ
ａｔｉｏｎ））を阻害する方法、または他の薬物の効果を増強する方法を包含す
る。この方法において、癌細胞が、この細胞の増殖を阻害するに有効な量の本発
明によるブリオスタチンアナログ化合物に接触される。より広い局面において、
本発明は、哺乳動物被験体（特に、ヒト）において癌を処置する方法を包含する
。この方法において、本発明によるブリオスタチンアナログ化合物が、被験体に
、その患者における癌の増殖を阻害するに有効な量で投与される。同様に、本発
明の免疫調節方法において、本発明の化合物は、その必要のある被験体に、アポ
トーシスに罹患しやすくされた免疫系の強化のための治療的に有効な量で、投与
される。
【０１２７】 本発明の組成物および方法は、特に、ヒトおよび獣医学的治療の領域において
、有用性を有する。一般に、投与される投薬量は、標的部位へのピコモル濃度か
らマイクロモル濃度の治療組成物の送達に効果的である。代表的に、標的部位に
おけるナノモル濃度からマイクロモル濃度は、多くの用途に対して十分であるは
ずである。適切な投薬量および濃度は、投与される特定の化合物（単数または複
数）、意図される送達の部位、および投与経路のような因子に依存し、これらの
全ては、当該分野において周知の方法によって、実験的に誘導され得る。
【０１２８】 適切な薬学的形態での本発明の化合物の投与は、任意の適切な投与形態によっ
て実施され得る。従って、投与は、例えば、静脈内、局所的、皮下、経眼、経皮
、筋肉内、経口、関節内（ｉｎｔｒａ−ｊｏｉｎｔ）、非経口、腹膜、鼻腔内、
または吸入によってであり得る。処方物は、固体、半固体、凍結乾燥した粉末、
または液体の投薬形態の形態をとり得、例えば、錠剤、丸剤、カプセル、散剤、
徐放性処方物、液剤、懸濁剤、乳濁剤、坐剤、保持浣腸（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ
ｅｎｅｍａｓ）、クリーム、軟膏、ローション、エアロゾルなどである。１つの
実施形態において、処方物は、正確な用量の投与に適した単位投薬量形態を有す
る。
【０１２９】 本発明の薬学的組成物は、代表的に、従来の薬学的キャリアまたは賦形剤を含
み、そしてさらに、他の医学的薬剤、キャリア、アジュバント、抗酸化剤などを
含み得る。１つの実施形態において、この組成物は、約１重量％〜約７５重量％
の１つ以上の本発明の化合物を含有し得、その残りは、適切な薬学的賦形剤から
なる。経口投与に関しては、このような賦形剤としては、例えば、薬学的等級の
マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン
ナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マ
グネシウムが挙げられる。適切な賦形剤は、当該分野において周知の方法によっ
て、特定の組成および投与経路に対して、あつらえられ得る（例えば、Ｇｅｎｎ
ａｒｏ，１９９０）。投与の処方および方法に関するさらなる指針は、以前に公
知のブリオスタチンに関する特許文献（例えば、Ｐｅｔｔｉｔらに対する米国特
許第４，５６０，７７４号および同第４，６１１，０６６号、これらは、本明細
書中に参考として援用される）に見出され得る。
【０１３０】 通常、経口投与に関しては、組成物は、丸剤、錠剤またはカプセルの形態をと
る。従って、この組成物は、活性薬物とともに、希釈剤（例えば、ラクトース、
スクロース、リン酸ジカルシウム（ｄｉｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）
、および／または他の材料）、界面活性剤（例えば、デンプンまたはその誘導体
）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムなど）；ならびに結合剤（例え
ば、デンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロースお
よび／またはその誘導体）を含有する。
【０１３１】 本発明の化合物はまた、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）キャリア
（例えば、ＰＥＧ １０００［９６％］およびＰＥＧ ４０００［４％］）に入
れられた約０．５％〜約５０％の本発明の化合物を含有する、坐剤に処方され得
る。
【０１３２】 液体組成物は、化合物（例えば、最終容量の約０．５％〜約２０％）および任
意の薬学的アジュバントをキャリア（例えば、生理食塩水、水性ブドウ糖、グリ
セロール、エタノールなど）に溶解または分散して、溶液または懸濁液を形成す
ることによって、調製され得る。有用なビヒクルはまた、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９
７／２３２０８（これは、本明細書中に参考として援用される）において議論さ
れるように、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸モノステアレート（例えば、
ＴＷＥＥＮTM８０）、およびポリエトキシ化ヒマシ油（例えば、ＢＡＳＦ（Ｗｙ
ａｎｄｏｔｔｅ，ＭＤ）から入手可能なＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬTM）を含み、
これらは、静脈内投薬のために従来の生理食塩水溶液に希釈され得る。このよう
な液体組成物は、静脈内投与のために有用である。このような処方物の１つは、
ＰＥＧ ４００、脱水エタノール、およびＴＷＥＥＮTM−８０の６０／３０／１
０ ｖ／ｖ／ｖの混合物である、ＰＥＴ希釈物である。液体組成物はまた、保持
浣腸として処方され得る。
【０１３３】 本発明の化合物はまた、当該分野において公知のリポソーム調製方法を使用し
て、リポソームとして処方され得る。好ましくは、リポソームは、小さな単層小
胞としてか、またはより大きな小胞としてかのいずれかで、処方される。
【０１３４】 所望である場合には、投与される組成物はまた、少量の非毒性の補助物質（例
えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤（例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタン
モノラウレート、トリエタノールアミンオレエートなど）、および抗酸化剤）を
含有し得る。
【０１３５】 局所投与に関しては、組成物は、任意の適切な形式（例えば、ローションまた
は経皮パッチ）で投与される。吸入による送達に関しては、組成物は、乾燥粉末
（例えば、吸入用治療剤）としてか、または噴霧器を介して液体の形態で、送達
され得る。
【０１３６】 このような投薬形態を調製するための方法は、公知であるか、または当業者に
明らかである；例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ（１９９０）を参照のこと。投与される
組成物は、いずれの場合においても、ある量の１つ以上の本発明の化合物を、処
置される状態の緩衝のために薬学的に有効な量で含有する。
【０１３７】 本発明の化合物はまた、選択された部位への薬物の数日間または数週間にわた
っての長期間の送達のために、制御放出形態で導入され得る。この場合には、本
発明の化合物は、デバイスからの遅延放出または制御放出のための移植デバイス
またはマトリックスに組み込まれる。
【０１３８】 化合物は、生分解性材料（例えば、生分解性の成形物品またはスポンジ）に組
み込まれ得る。例示的な生分解性材料としては、コラーゲン、ポリ乳酸−ポリグ
リコール酸などのマトリックスが挙げられる。ブリオスタチン化合物をマトリッ
クスの形態で調製する際に、この化合物は、マトリックス前駆体と混合され得、
次いでこれが、共有結合または非共有結合によって架橋して、所望のマトリック
スを形成する。あるいは、この化合物は、予め形成されたマトリックス中に拡散
され得る。ポリマー送達システムとして使用するための適切な材料の例は、例え
ば、Ａｐｒａｈａｍｉａｎ，１９８６；Ｅｍｍａｎｕｅｌ，１９８７；Ｆｒｉｅ
ｎｄｅｎｓｔｅｉｎ，１９８２；およびＵｃｈｉｄａ，１９８７に記載されてい
る。
【０１３９】 一般に、本発明の化合物は、治療的に有効な量で、すなわち、処置を実施する
ために十分な投薬量で投与され、この量は、処置される個体および状態に依存し
て変動し得る。代表的に、治療的に有効な毎日の用量は、一日あたり０．１μｇ
／体重のｋｇ〜１００ｍｇ／体重のｋｇの薬物である。本発明の化合物の高い治
療的活性を考慮して、約１μｇ／体重のｋｇおよび約１ｍｇ／体重のｋｇの毎日
の投薬量が、十分であり得るが、この範囲より多いかまたは少ない投薬量もまた
、使用され得る。
【０１４０】 本発明の化合物が、患者に適切であるとみなされる他の任意の抗癌レジメンと
組み合わせて（すなわち、同じ処方物においてかまたは同じかもしくは異なる経
路で投与される別の処方物において一緒に）投与され得ることが、理解される。
例えば、本発明の化合物は、他の抗癌薬物（例えば、ビンクリスチン、シスプラ
チン、ａｒａ−Ｃ、タキサン、エダトレキサート、Ｌ−ブチオニンスルホキシド
、チアゾフリン（ｔｉａｚｏｆｕｒｉｎ）、硝酸ガリウム、ドキソルビシン、エ
トポシド、ポドフィロトキシン、シクロホスファミド、カムプトテシン、ドラス
タチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）、およびアウリスタチン−ＰＥ（ａｕｒｉｓｔ
ａｔｉｎ−ＰＥ）など）との組み合わせで使用され得、そして放射線治療と組み
合わせてもまた使用され得る。好ましい実施形態において、組み合わせ治療は、
以下：ａｒａ−Ｃ、タキソール、シスプラチンおよびビンクリスチンから選択さ
れる薬剤の同時投与を伴う。
【０１４１】 （実施例） （一般的技術） 他に示されない限り、材料を、市販の供給源から入手し、そ
してさらに精製することなく使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびジ
エチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）を、ベンゾフェノンケチルナトリウムから窒素雰囲
気下で蒸留した。ベンゼン、ジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）、アセトニトリル（
ＣＨ3ＣＮ）、トリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）およびピリジンを、水素化カルシウ
ムから窒素雰囲気下で蒸留した。クロロホルム（ＣＨＣｌ3）、四塩化炭素（Ｃ
Ｃｌ4）および重水素化ＮＭＲ溶媒を、１／１６”ビーズの４Å分子ふるいで乾
燥した。
【０１４２】 水分感受性の材料が関与する全ての操作を、オーブンおよび／または火炎乾燥
したガラス器具において、無水窒素の雰囲気下で実施した。吸湿性の溶媒および
液体試薬を、乾燥したＧａｓｔｉｇｈｔTMシリンジを使用してかまたは針をカニ
ューレ挿入して、移動した。溶解酸素の厳密な排除が必要とされた場合には、連
続的な凍結、ポンピング、解凍のサイクル、または不活性気体のパージによって
、溶媒を脱気した。
【０１４３】 核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、Ｖａｒｉａｎ ＵＮＩＴＹ ＩＮＯＶＡ
−５００，ＸＬ−４００またはＧｅｍｉｎｉ−３００磁気共鳴分光計のいずれか
で記録した。1Ｈの化学シフトを、残余の溶媒シグナル（ＣＨＣｌ3＝δ ７．２
７、ベンゼン＝δ ７．１５、アセトン＝δ ２．０４）を内部標準として使用
して、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）からの低磁場への百万分の１（δ）で与え
る。プロトン（1Ｈ）ＮＭＲ情報を、以下の形式で表にする：プロトンの数、多
重度（ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ三重線；ｑ、四重線；ｓｅｐｔ、七重線；ｍ
、多重線）、ヘルツでの結合定数（Ｊ）、そして混合物が存在する場合には、可
能な場合には、主要な異性体または少量の異性体としての帰属。接頭語のａｐｐ
は、真のシグナル多重度が分解されなかった場合に時々適用され、そしてｂｒは
、問題のシグナルが幅広であったことを示す。プロトンデカップル13Ｃ ＮＭＲ
スペクトルを、他に示されない限り、残余のＣＨＣｌ3（δ ７７．２５）に対
するｐｐｍ（δ）で報告する。
【０１４４】 赤外分光測定を、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ １６００シリーズＦＴＩＲで、
塩板間の薄膜として調製したサンプルを使用して、記録した。高分解能質量分析
（ＨＲＭＳ）を、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｓａｎ
ＦｒａｎｃｉｓｃｏのＮＩＨ ｒｅｇｉｏｎａｌ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏ
ｍｅｔｒｙ ｆａｃｉｌｉｔｙで、記録した。高速原子衝撃（ＦＡＢ）高分解能
質量分析を、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｒｉｖｅｒ
ｓｉｄｅで記録した。燃焼分析を、Ｄｅｓｅｒｔ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ，Ｔｕｃ
ｓｏｎ，ＡＺ，８５７１９で実施し、そして旋光を、Ｊａｓｃｏ ＤＩＰ−１０
００デジタル偏向計で測定した。
【０１４５】 フラッシュクロマトグラフィーを、Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２４０−
４００メッシュ）を使用して、Ｓｔｉｌｌら（１９７８）のプロトコルに従って
、実施した。薄層クロマトグラフィーを、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ（シリカゲル６０ Ｐ
Ｆ２５４，０．２５ｍｍ）から購入した予めコーティングされたプレートを使用
して実施し、これを、ｐ−アニスアルデヒドまたはＣｅ（ＩＶ）の染色のいずれ
かを使用して、可視化した。
【０１４６】 結合研究および細胞阻害研究のために、ブリオスタチンおよびブリオスタチン
アナログの希釈を、プラスチックではなくガラスで実施して、プラスチックへの
吸収に関する問題を回避した。
【０１４７】 （実施例１−例示的な手順） （１Ａ．ジオールアルデヒド１０２の保護）
【０１４８】
【化４７】 臭化ベンジル（７．０ｍＬ、５７．７ｍｍｏｌ）および新たに調製したＡｇ2
Ｏ（１１．０ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）を、ｒｔ（室温）で、Ｒ−（＋）−メチル
ラクテート（５．０ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）のＥｔ2Ｏ（１５０ｍＬ）溶液に連
続的に添加した。得られた懸濁液を還流し、そして２時間撹拌した。この反応物
を室温まで冷却し、ＣｅｌｉｔｅTMのパッドを通して濾過し、そして減圧下で濃
縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にか
けて、７．５ｇ（８０％）のベンジルエーテルＡ１を無色の油状物として得た。
Ａ１：Ｒf（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）＝０．６６；ＩＲ ２９８８，２９
５２，２８７４，１７５０，１４９７，１４５４，１３７２，１２７５，１２０
７，１１４３，１０６６，１０２５，７３９，６９８ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ （
３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ １．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｃ２
７），３．７５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3Ｏ），４．０７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ
，Ｃ２６），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ），４．６９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ），７．２８−７．３７（５Ｈ，ｍ
，Ｐｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ １８．６，５１．８
，７１．９，７３．９，１２７．７，１２７．８，１２８．３，１３７．４，１
７３．６；ＨＲＭＳ（Ｃ11Ｈ14Ｏ3）（Ｍ+）計算値：１９４．０９４３。実測値
：１９４．０９４２。
【０１４９】
【化４８】 Ｅｔ2Ｏ（１５０ｍＬ）中のメチルエーテルＡ１（６．３ｇ、３２．３ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、カニューレ針を介して、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中１．０Ｍ、
３８．７５ｍＬ）を−７８℃で滴下した。−７８℃で５分後、この反応物をＨ2
Ｏでクエンチし、そして室温まで穏やかに加温した。得られた濁った乳濁液をＣ
ｅｌｉｔｅTMおよびサンドのパッドを通して濾過し、そしてＥｔ2ＯおよびＥｔ
ＯＡｃで徹底的にリンスした。有機相をＮａＨＣＯ3で洗浄し（２×）、ＭｇＳ
Ｏ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、粗アルデヒドＡ２（示さず）を明るい
黄色の液体として得た。
【０１５０】 ＣＨ2Ｃｌ2（１２０ｍＬ）中のＳｎＣｌ4（ＣＨ2Ｃｌ2中１．０Ｍ、３２．３
ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でアルデヒドＡ２のＣＨ2Ｃｌ2溶液をゆっくりと
添加した。この混合物をさらに１０分間撹拌し、その後アリルトリメチルシラン
（５．６５ｍＬ、３５．５３ｍｍｏｌ）をシリンジで添加した。その後白色の懸
濁液を−７８℃で１０分保ち、Ｈ2Ｏの添加によってクエンチし、そして室温ま
で加温した。水層をＥｔ2Ｏで抽出し、そして合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥
し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン）によって、４．８７ｇ（７６％）の所望のジアステレオマーＡ
３および３０ｍｇ（５％）の推定混合物を得た。 Ａ３：Ｒf（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）＝０．４４；ＩＲ（フィルム） ３
４５４，３０６６，３０３０，２９７６，２８７１，１６４１，１４９７，１５
５４，１３７５，１０７１，１０２８，９９２，９１４，７３７，６９８ｃｍ-1 ；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
２Ｈｚ，Ｃ２７），２．２２（１Ｈ，ｍ，Ｃ２４），２．３５（１Ｈ，ｍ，Ｃ２
４），２．５６（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＯＨ），３．４５（１Ｈ，ｍ，Ｃ２５），４
．２５（１Ｈ，ｍ，Ｃ２６），４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，ＣＨ2
Ｐｈ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ），５．１０（２
Ｈ，ｍ，ＣＨ2＝ＣＨ），５．８７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ2＝ＣＨ），７．２８−７．
３５（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ １５
．３，３７．４，７０．９，７４．１，７７．３，１１７．０３，１２７．６，
１２７．７，１２８．３，１３４．７，１３８．２；ＨＲＭＳ（Ｃ13Ｈ18Ｏ2）
（Ｍ+）計算値：２０６．１３０７。実測値：２０６．１３１３。
【０１５１】
【化４９】 １２０ｍＬの無水ＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．０ｇ、３５
．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、１５分かけて、アルコールＡ３の溶液（３
０ｍＬのＴＨＦ中）を添加した。完了すると、この混合物を室温で４５分間撹拌
し、次いで、６０℃でさらに３０分間加温した。ｐ−メトキシベンジルクロリド
（３．５６ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を６０℃で４時間
撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、そして飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチした
。水層をＥｔ2Ｏで３回抽出し、そして合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、そ
して減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン）で精製して、６．８０ｇ（８８％）の異なって保護されたジオ
ールＡ４を無色の油状物として得た。 Ａ４：Ｒf（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）＝０．５９；ＩＲ（フィルム） ３
０６５，２９３５，２８６８，１６４１，１６１３，１５８６，１５１４，１４
６４，１３８０，１３０２，１２４８，１０９４，１０３７，９１３，８２１，
７３７ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ １．１７（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｃ２７），２．２７（１Ｈ，ｍ，Ｃ２４），２．４０
（１Ｈ，ｍ，Ｃ２４），３．４４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，４．７，４．６
Ｈｚ，Ｃ２５），３．６２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．７，６．３Ｈｚ，Ｃ２６），
３．７８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3Ｏ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，Ｃ
Ｈ2Ｐｈ），４．５２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2Ｐｈ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１
．９Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ），５．０４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2＝ＣＨ），５．８４（１Ｈ
，ｍ，ＣＨ＝ＣＨ2），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ），７．２
３−７．３３（７Ｈ，ｍ，Ａｒ）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ １５．０，３４．４，５５．１，７１．２，７２．１，７５．７，８０．９
，１１３．６，１１６．６，１２７．４，１２７．６，１２７．６，１２８．３
，１２９．４，１３０．９，１３５．６，１３８．９，１５９．２；ＨＲＭＳ（
Ｃ21Ｈ26Ｏ3）（Ｍ+）計算値：３２６．１８８２。実測値：３２６．１８７６；
Ａｎａｌ．（Ｃ21Ｈ26Ｏ3）計算値：Ｃ，７７．２７；Ｈ，８．０３。実測値
：Ｃ，７７．２２；Ｈ，８．１６；［α］D 20＝−８．９°（ｃ １．４３，Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2）。
【０１５２】 （式１０２） Ａ４（３．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を９０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2／２２．５ｍＬの
ＭｅＯＨに溶解し、そして−７８℃まで冷却した。オゾンをこの溶液にバブリン
グし、この溶液を、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）によって出発物質の消失
について注意深くモニタリングした。Ａ４の消費が完了した直後に、この系をＮ 2 で２０分パージし、そして固体チオウレア（８４０ｍｇ、１１．０４ｍｍｏｌ
）で処理した。この反応物を、５時間かけて室温までゆっくりと加温し、そして
室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗混合物をフラッシュク
ロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、２．４０ｇ（８
０％）のアルデヒド１０２を無色の油状物として得た。 １０２：Ｒf（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）＝０．３１；ＩＲ（フィルム）
２８６８，２７２９，１７２３，１６１２，１５１３，１４５８，１３８４，１
３０３，１２４９，１１７４，１０９４，８２２，７４２ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ １．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｃ
２７），２．５７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．８，２．４Ｈｚ，Ｃ２４
），２．６７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６，４．４，１．６Ｈｚ，Ｃ２４），
３．７１（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．４，４．５Ｈｚ，Ｃ２６），３．７８（３Ｈ，
ｓ，ＣＨ3Ｏ），４．０５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，４．５，４．４Ｈｚ，
Ｃ２５），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ），４．５０（
２Ｈ，ｓ，ＣＨ2Ｐｈ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ）
，６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ），７．２０−７．３５（７Ｈ，
ｍ，Ａｒ），９．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．６Ｈｚ，ＣＨＯ）；13Ｃ
ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ １４．２，４４．１，５５．１，７
０．９，７２．０，７４．５，７５．１，１１３．８，１２７．７，１２７．７
，１２８．４，１２９．５，１３０．２，１３８．４，１５９．４，２０１．４
；ＨＲＭＳ（Ｃ20Ｈ24Ｏ4）（Ｍ+）計算値：３２８．１６７５。実測値：３２８
．１６６４；Ａｎａｌ．（Ｃ20Ｈ24Ｏ4）計算値：Ｃ，７３．１３；Ｈ，７．３
７。実測値：Ｃ，７２．８１；Ｈ，７．４０；［α］D 20＝−９．１°（ｃ １
．０６，ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０１５３】 （１Ｂ． ジケトン１０１）
【０１５４】
【化５０】 ２００ｍＬのＣＦ3ＣＯ2Ｈ中のメチルイソプロピルケトン（５３．４ｍＬ、０
．５ｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（１９．５ｇ、０．６５ｍｏｌ）の混
合物を、６０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物をＫＯＨトラップを付けて
ロータリーエバポレーター（加温した水浴）で濃縮し、そして冷却した（５℃）
ＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ3の混合物に注ぎ入れた。層を分離し、そして
有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。シ
ョートパスの蒸留により、３，３−ジメチル−４−ヒドロキシブタノンのトリフ
ルオロエステル（２ｍｍＨｇでｂｐ＝５３〜５５℃、７２．４ｇ）を収率６８％
で得た。この物質を４００ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、そして１９０ｍＬの２Ｎ
ＮａＯＨで、０℃で処理した。０℃で１時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮
し、そして残渣をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮＨ4Ｃｌとの間で分配した。有機層を
ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして濃縮して、４０．１ｇ（約１０
０％）の３，３−ジメチル−４−ヒドロキシブタノン（Ａ５）を無色の液体とし
て得た。粗生成物Ａ５を２００ｍＬの無水ＤＭＦにとり、そしてｔ−ブチルジメ
チルシリルクロリド（５７．３ｇ、０．３８ｍｏｌ）およびイミダゾール（２５
．９ｇ、０．３８ｍｏｌ）で、０℃で処理した。室温で２時間撹拌した後、この
溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液およびブラインで洗浄し
、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を減圧下で蒸留して、シ
リルエーテルケトンＡ６（１．５ｍｍＨｇにおいてｂｐ＝６５℃、５５．７６ｇ
、８１％）を無色の油状物として得た。 Ａ６：Ｒf（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）＝０．９０；ＩＲ（フィルム） ２
９５７，２９３１，２８５８，１７１３，１４７３，１３６２，１２５７，１１
３６，１０９７，８３８，７７７ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3） δ ０．０３（６Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），１．０９（６
Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ）；13Ｃ ＮＭＲ （７
５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ ５．７，１８．１，２１．４，２５．７，２６．
１，４９．６，７０．２，２１３．４；ＨＲＭＳ（Ｃ12Ｈ26Ｏ2Ｓｉ）（Ｍ+−Ｃ
Ｈ3）計算値：２１５．１４６７。実測値：２１５．１４６９。
【０１５５】
【化５１】 ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１２．６ｍＬ、９６ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（３８．４ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、
９６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、−７８
℃まで冷却し、そしてＴＨＦ（５０ｍＬ）中のケトンＡ６（２０．０ｇ、８７ｍ
ｍｏｌ）の溶液で、１０分間ゆっくりと処理した。−７８℃で４０分間撹拌した
後、アセトアルデヒド（５．３４ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混
合物を−７８℃で２時間維持し、そして−４０℃で１．５時間維持した。この反
応を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、そして室温まで穏やかに加
温した。この混合物をエーテルで抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗
浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、ほぼ純粋なアルドールＡ
７（１９ｇ、８０％）を淡黄色の油状物として得た。分析サンプルをシリカゲル
のクロマトグラフィーに従って得た。 Ａ７：Ｒf（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）＝０．３３；ＩＲ（フィルム） ２
９５８，２９３０，２８５８，１６９９，１４７２，１３９２，１３６３，１２
５８，１１０１，８３８，７７７ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3） δ ４．１６（１Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．３６（１Ｈ，
ｓ），２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．０，２．４Ｈｚ），２．６８（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１８．０，９．０Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），
１．０８（３Ｈ，ｓ），１．０７（３Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，ｓ），０．０
１（６Ｈ，ｓ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ −５．７，１
８．１，２１．３，２２．３，２５．８，４６．２，４９．７，６３．９，７０
．２，２１６．８；Ａｎａｌ．（Ｃ14Ｈ30Ｏ3Ｓｉ）計算値：Ｃ，６１．２６；
Ｈ，１１．０２。実測値：Ｃ，６１．０１；Ｈ，１１．２８。
【０１５６】 （式１０１） ＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）中のオキサリルクロリド（５．３ｍＬ、６０．４ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、ジメチルスルホキシド（８．５６ｍＬ、１２０．８ｍｍｏｌ
）を−７８℃で滴下した。２０分後、ＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）中の粗アルコー
ルＡ７（１５．０ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間かけて添加し、そし
てこの混合物を−７８℃で１時間撹拌した。Ｅｔ3Ｎ（３８ｍＬ、２７５ｍｍｏ
ｌ）を添加し、そしてこの混合物を２０分間撹拌し、０℃にし、飽和水性ＮＨ4
Ｃｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、そして水層をＥ
ｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾
燥し、そして減圧下で濃縮したシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５
→１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってエノール性βジケトン１０１（１２．
０ｇ、８１％）を黄色の油状物として得た。 １０１：Ｒf（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）＝０．６８；ＩＲ（フィルム）
２９５７，２９３０，１６０６，１４７２，１３６２，１２５７，１１０２，８
３８，７７７ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ ０．０１
（６Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，ｓ），１．１０（６Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ
，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｓ），５．６２（１Ｈ，ｓ）；13Ｃ ＮＭＲ （７５
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ −５．５，１８．３，２２．１，２５．５，２５．
９，４４．９，７０．０，９８．０，１９２．６，１９８．５；Ａｎａｌ．（Ｃ 14 Ｈ28Ｏ3Ｓｉ）計算値：Ｃ，６１．７２；Ｈ，１０．３６。実測値：Ｃ，６１
．０８；Ｈ，１０．４３。
【０１５７】 （１Ｃ．オクタン酸ジベンジルエーテル１１１） （式１０４ａおよび１０４ｂ） ２５ｍＬのＴＨＦ中のジイソプロピルアミン（３．２１ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）
の溶液に、−６０℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１３．８３
ｍＬ、２２．１３ｍｍｏｌ）を滴下した。この無色の溶液を０℃まで加温し、そ
して３０分間撹拌した。ジケトン１０１（実施例１Ｂ）（２．９８ｇ、１０．９
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３５ｍＬ）を、カニューレで連続的に添加し、そして
この混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応物を−７８℃まで冷却し、そして
３５ｍＬのＴＨＦ中のアルデヒド１０２（実施例１Ａ）（３．０ｇ、９．１５ｍ
ｍｏｌ）の溶液で処理した。−７８℃で３０分後、この混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ
でクエンチして、室温にした。水層をＥｔ2Ｏで抽出し、合わせた有機層をＭｇ
ＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。この粗残渣をシリカゲルのカ
ラムに迅速に通し（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、５．４０ｇ（９８％）のア
ルドールジアステレオマー混合物１０３を約１：１のジアステレオマーの混合物
として得た。
【０１５８】 単離した１０３（２．５０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の一部を６０ｍＬの無水トル
エンに溶解し、そして４Åモレキュラーシーブ（１．５５ｇ）およびｐ−トルエ
ンスルホン酸（６０ｍｇ）で処理した。この反応物を室温で４．５時間撹拌し、
２ｍＬのピリジンでクエンチし、そして濃縮した。残渣をＥｔ2Ｏにとり、飽和
ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で濃縮した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（２０→２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、
ピロン化合物１０４ａ（１．０ｇ）および１０４ｂ（１．２ｇ）を無色の油状物
として、全収率９０％で得た。 １０４ｂ：Ｒf（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）＝０．５９；1Ｈ ＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ ０．０５（６Ｈ，ｓ，ＴＢＳ），０．８５（９Ｈ
，ｓ，ＴＢＳ），１．０５（３Ｈ，ｓ，Ｃ１８Ｍｅ），１．０６（３Ｈ，ｓ，Ｃ
１８Ｍｅ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，Ｃ２７），１．９８（２Ｈ
，ｍ，Ｃ２４），２．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，３．６Ｈｚ，Ｃ２４）
，２．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１３．７Ｈｚ，Ｃ２２），３．４４（
２Ｈ，ｓ，Ｃ１７），３．５４（１Ｈ，ｍ，Ｃ２５），３．７２（１Ｈ，ｍ，Ｃ
２６），３．８１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3Ｏ），４．２３（１Ｈ，ｍ，Ｃ２３），４
．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１１．８Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，ＣＨ2 Ｐｈ），４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ），５．３９（１
Ｈ，ｓ，Ｃ２０），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ），７．１７−
７．３５（７Ｈ，ｍ，Ａｒ）；13ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ −
５．５，１４．７，１８．２，２２．４，２５．９，３４．５，４０．９，４２
．４，５５．４，６９．６，７１．２，７２．０，７４．３，７６．２，１０３
．５，１１４．１，１２７．９，１２８．０，１２８．７，１２８．８，１２９
．９，１３０．４，１３８．８，１５９．７，１８２．２，１９３．７；ＨＲＭ
Ｓ（Ｃ34Ｈ50Ｏ6Ｓｉ）（Ｍ+）計算値：５８２．３３７７。実測値：５８２．３
３７０。 １０４ａ：Ｒf（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）＝０．５２；ＩＲ ２９５５，
２８５７，１６６７，１５９９，１５１４，１３９７，１３３６，１３０１，１
２４９，１１７４，１１０２，８３８ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ3） δ ０．０５（６Ｈ，ｓ，ＴＢＳ），０．８７（９Ｈ，ｓ，ＴＢＳ）
，１．１０（３Ｈ，ｓ，Ｃ１８Ｍｅ），１．１４（３Ｈ，ｓ，Ｃ１８Ｍｅ），１
．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｃ２７），１．７１（１Ｈ，ｍ，Ｃ２４）
，２．１０（１Ｈ，ｍ，Ｃ２４），２．４２（２Ｈ，ｍ，Ｃ２２），３．４８（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，Ｃ１７），３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，
Ｃ１７），３．７６（１Ｈ，ｍ，Ｃ２６），３．８２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3Ｏ），
３．８３（１Ｈ，ｍ，Ｃ２５），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，ＣＨ 2 Ｐｈ），４．５６（１Ｈ，ｂｒ ｍ，Ｃ２３），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
１．８Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ），４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ
），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ），５．４７（１Ｈ，
ｓ，Ｃ２０），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ａｒ），７．２０（２Ｈ
，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ａｒ），７．３２−７．３８（５Ｈ，ｍ，Ａｒ）；13Ｃ
−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ −５．６，１４．４，１８．１，２
２．３，２２．５，２５．７，３５．２，４１．５，４２．３，５５．２，６９
．４，７１．１，７２．８，７４．８，７５．９，７６．４，１０３．２，１１
３．８，１２７．５，１２８．３，１２９．３，１３０．３，１３８．５，１５
９．２，１８１．１，１９３．４；ＨＲＭＳ（Ｃ34Ｈ50Ｏ6Ｓｉ）（Ｍ+）計算値
：５８２．３３７７。実測値：５８２．３３６９；Ａｎａｌ．（Ｃ34Ｈ50Ｏ6Ｓ
ｉ）計算値：Ｃ，７０．０６；Ｈ，８．６５。実測値：Ｃ，６９．９５；Ｈ，８
．７７；［α］D 20＝＋４３．９°（ｃ ０．７０，ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０１５９】 （式１０５） ４０ｍＬのＭｅＯＨ中のピロン１０４ａ（６８０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）およ
びＳｅＣｌ3・７Ｈ2Ｏ（２．１８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、固体のＮ
ａＢＨ4（８９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を−２０℃で一度に添加し、次いで、５
０ｍＬのブラインでクエンチした。この反応混合物を−２０℃で１時間撹拌し、
次いで、５０ｍＬのブラインでクエンチした。この混合物を室温にし、Ｃｅｌｉ
ｔｅTMのパッドを通して濾過し、そしてＥｔＯＡｃで４回抽出した。合わせた有
機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗アリルアルコールを得た。こ
の中程度に安定な油状物をさらに精製することなく次に使用した。
【０１６０】 粗アリルアルコールを４５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（２：１）に溶解し、
そして固体ＮａＨＣＯ3（２４３ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）で処理した。精製した
ｍ−ＣＰＢＡ（３７７ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、そしてこの反
応混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物をＥｔ3Ｎ（１５ｍＬ）でクエン
チし、２０分間撹拌し、２００ｍＬのＥｔ2Ｏで希釈し、ＣｅｌｉｔｅTMのパッ
ドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、６５０ｍｇ（１０４ａから７
１％）のｓｙｎジオール１０５を無色の油状物として得た。 １０５：Ｒf（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）＝０．２９；ＩＲ（フィルム）
３３７２，１６１３，１５１４，１４６５，１３９０，１３０２，１２４９，１
１８０，１１５０，１０７２，９３５，８３７，７７９，７３６，６９８，６７
３ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ ０．０９（６Ｈ，ｓ，
ＴＢＳ），０．９１（９Ｈ，ｓ，ＴＢＳ），１．０３（３Ｈ，ｓ，Ｃ１８Ｍｅ）
，１．０７（３Ｈ，ｓ，Ｃ１８Ｍｅ），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，
Ｃ２７），１．５０−１．６８（２Ｈ，ｍ，Ｃ２４／Ｃ２２），１．８０（１Ｈ
，ｍ，Ｃ２２），２．５７（１Ｈ，ａｐｐ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｃ２４），
３．２８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3Ｏ），３．３９，（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，
Ｃ１７），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｃ１７），３．７９（３Ｈ
，ｓ，ＣＨ3Ｏ），３．７１−３．９４（５Ｈ，ｍ，ＣＨ2Ｐｈ，Ｃ２３／Ｃ２５
／Ｃ２６），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ），４．５６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１
．５Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ），５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，ＯＨ），６．
８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，ＰＭＢ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７
Ｈｚ，ＰＭＢ），７．３７−７．２６（５Ｈ，ｍ，Ｂｎ）。
【０１６１】 （式１０６） ２２ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中のジオール１０５（０．８１ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）
および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、０．５５ｇ、４．４８ｍｍｏｌ
）の溶液を、−１０℃まで冷却し、そしてベンゾイルクロリド（１９３μＬ、１
．６６ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下した。得られた混合物を−１０℃で３０分間
撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した
。有機層をＨ2Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして減圧下
で濃縮して、Ｃ２１モノベンゾエートおよび４−ジメチルアミノピリジンの粗混
合物を、無色のペーストとして得た。
【０１６２】 粗Ｃ２１モノベンゾエートを４５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2にとり、そして固体の１，
１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンジオドキソール（ｂ
ｅｎｚｉｏｄｏｘｏｌ）−３（１Ｈ）−オン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨー
ジナンまたはＤＭＰ、１．７８ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）で室温で処理した。この
溶液を室温で１０時間撹拌し、その後、ＤＭＰの第２の部分（１．５０ｇ、１．
１８ｍｍｏｌ）を添加した。不透明な白色の混合物をさらに１．５時間撹拌し、
そして３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3／Ｎａ2Ｓ2Ｏ3でクエンチした。有機相が透明
になるまで（約２５分）、二相系を激しく撹拌した。これらの相を分離し、そし
て水層をＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減
圧下で濃縮して無色の半固体を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ
ー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、１０６（０．８５ｇ、１０５から
９０％）を無色の油状物として得た。 １０６：Ｒf（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）＝０．４３；ＩＲ（フィルム）
２９５４，２９３３，１７５４，１７２３，１６１０，１５１３，１４５１，１
２６７，１２５１ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ ０．０
１（６Ｈ，ｓ，ＴＢＳ），０．８８（９Ｈ，ｓ，ＴＢＳ），１．１２（３Ｈ，ｓ
，Ｃ１８Ｍｅ），１．１４（３Ｈ，ｓ，Ｃ１８Ｍｅ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．３Ｈｚ，Ｃ２７），１．６４−１．７３（１Ｈ，ｍ，Ｃ２４），１．８２
−１．９０（１Ｈ，ｍ，Ｃ２４），２．１３（１Ｈ，ａｐｐ ｑ，Ｊ＝１２．４
Ｈｚ，Ｃ２２），２．４０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．５，１．６Ｈｚ
，Ｃ２２），３．５４（３Ｈ，ｓ，Ｃ１９ＯＣＨ3），３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９．２Ｈｚ，Ｃ１７），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｃ１７）３．
７２−３．８１（２Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ，ＡｒＯＣＨ3），３．８９
（１Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，ＣＨ2Ａｒ），４．５
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，ＣＨ2Ａｒ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
３．０Ｈｚ，ＣＨ2Ａｒ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，ＣＨ2Ａｒ
），５．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．３Ｈｚ，Ｃ２１），６．８７（
２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ａｒ），７．２６−７．３６（７Ｈ，ｍ，Ａｒ），
７．４５（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．５８（１Ｈ，ａｐｐ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，
Ａｒ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ａｒ）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ3） δ −５．３，１４．７，１８．５，２０．４，２０．６
，２６．１，３５．５，４０．４，４５．１，５３．８，５５．５，６５．４，
６７．２，７１．４，７３．０，７３．３，７５．１，１０３．８，１１４．１
，１２７．９，１２８．６，１２８．７，１２９．７，１２９．９，１３０．２
，１３１．０，１３３．６，１３８．９，１５９．６，１６５．９，１９８．６
；ＨＲＭＳ（Ｃ42Ｈ58Ｏ9Ｓｉ）（Ｍ+−ＭｅＯＨ）計算値：７０２．３５８８．
実測値：７０２．３５６３；Ａｎａｌ．（Ｃ42Ｈ58Ｏ9Ｓｉ）計算値：Ｃ，６８
．６３；Ｈ，７．９６．実測値：Ｃ，６８．２８；Ｈ，８．１１；［α］D 20＝
＋２２．４°（ｃ １．５３，ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０１６３】 （式１０７） ２０ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１）中のベンゾエート１０６（０．８５ｇ
、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、オリーブ色が残るまで、ＳｍＩ2（ＴＨＦ中０
．１Ｍ、２５．５ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）と共に−７８℃で粉砕した。この反
応混合物を４ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチし、室温まで加温し、そしてＥ
ｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏおよびブライ
ンで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラ
ッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、ケトン１
０７（６７５ｍｇ、９５％）を明るい黄色の油状物として得た。 １０７：Ｒf（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）＝０．３９；ＩＲ（フィルム）
２９５４，２９３０，１７２３，１６１２，１５１４，１４６４，１２５０，１
０８８ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ ０．０１（６Ｈ，
ｓ，ＴＢＳ），０．８７（９Ｈ，ｓ，ＴＢＳ），０．９５（３Ｈ，ｓ，Ｃ１８Ｍ
ｅ），１．０５（３Ｈ，ｓ，Ｃ１８Ｍｅ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ，Ｃ２７），１．６４（１Ｈ，ｍ，Ｃ２４），１．８５−１．９６（３Ｈ，ｍ
，Ｃ２１＋Ｃ２４），２．２９（１Ｈ，５本線 ｍ，Ｃ２２），２．６５（１Ｈ
，ｍ，Ｃ２２），３．２３（３Ｈ，ｓ，Ｃ１９ＯＣＨ3），３．３１（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝９．９Ｈｚ，Ｃ１７），３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，Ｃ１７）
，３．７８（３Ｈ，ｓ，ＡｒＯＣＨ3），３．７９（１Ｈ，ｍ），３．９８（１
Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，Ｃ
Ｈ2Ａｒ），４．５８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2Ａｒ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１
．０Ｈｚ，ＣＨ2Ａｒ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，ＰＭＢ），７
．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，ＰＭＢ），７．２８−７．３５（５Ｈ，ｍ
，Ｂｎ）；13ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ −５．５，−５．４，
１４．５，１８．６，１９．８，２０．２，２６．０，２９．７，３６．５，３
８．２，４６．２，５２．４，５５．４，６８．６，７０．６，７１．３，７２
．３，７４．７，１０３．６，１１４．１，１２７．９，１２８．７，１２９．
６，１３１．０，１３８．９，１５９．５，２０７．５；ＨＲＭＳ（Ｃ35Ｈ54Ｏ 7 Ｓｉ）（Ｍ+−ＭｅＯＨ）計算値：５８２．３３７７。実測値：５８２．３３７
２；Ａｎａｌ．（Ｃ35Ｈ54Ｏ7Ｓｉ）計算値：Ｃ，６８．３７；Ｈ，８．８５。
実測値：Ｃ，６８．０４；Ｈ，８．８４；［α］D 20＝＋２１．９°（ｃ ０．
７２，ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０１６４】
【化５２】 １０９．１（式１０９、ここで、Ｒ21は＝ＣＨ−ＣＯ2Ｍｅである） ＴＨＦ（１．６１ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１５０μＬ、１．１５ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、４４０μＬ、１．１０
ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。０℃で５分後、１．１８ｍＬのアリコート（ＬＤ
Ａ中０．５Ｍ、０．９０ｍｍｏｌ）をシリンジで除去し、そしてＴＨＦ（２０ｍ
Ｌ）中のケトン１０７（４８３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で
添加した。この溶液を１０分間撹拌し、ＯＨＣＣＯ2Ｍｅのストック溶液（Ｅｔ
２Ｏ中０．５Ｍ、４．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）で処理し、−７８℃で２０分間
維持し、そして３ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチした。この反応混合物を室温
にし、そして２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＨ2Ｏで２回および
ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗残渣をシ
リカゲルのクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、残余
の１０７（１４２ｍｇ）およびアルドール１０８をジアステレオマーの混合物と
して得た（３５２ｍｇ、回収した１０７に基づいて９９％）。
【０１６５】 単離した１０８混合物およびＥｔ3Ｎ（４１８μＬ、３．０ｍｍｏｌ）を無水
ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）に溶解し、そして−１０℃まで冷却した。メタンスルホ
ニルクロリド（１１６μＬ、１．５ｍｍｏｌ）をシリンジで添加し、そしてこの
溶液を−１０℃で３０分間撹拌した。５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3を添加し、この
反応混合物を室温まで加温し、そして１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。有機
層をＨ2Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮
した。残渣をＴＨＦ（３０ｍＬ）に直ちに溶解し、そして１，８−ジアザビシク
ロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ、７５μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）
を室温で滴下して処理した。得られた明るい黄色の溶液を室温で２０分間撹拌し
、飽和ＮＨ4Ｃｌで処理し、そして１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。有機層
をＨ2Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮し
て、有機残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
）にかけて、環外メタクリレート（エノン）１０９．１（２６７ｍｇ、１０８か
ら７８％）を黄色の油状物として得た。 １０９．１：Ｒf（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）＝０．６３；ＩＲ（フィルム
） ２９５４，２９３０，１７２４，１７０７，１６１２，１５１４，１４６４
，１２５０，１０８８ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ ０
．０５（６Ｈ，ｓ，ＴＢＳ），０．８１（９Ｈ，ｓ，ＴＢＳ），０．９１（３Ｈ
，ｓ，Ｃ１８Ｍｅ），１．００（３Ｈ，ｓ，Ｃ１８Ｍｅ），１．１９（３Ｈ，ｄ
，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｃ２７），１．７４（１Ｈ，ｍ，Ｃ２４），１．９４（１Ｈ
，ｍ，Ｃ２４），２．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．６，１２．４，３．１Ｈ
ｚ，Ｃ２２），３．１９（３Ｈ，ｓ，Ｃ１９ＯＣＨ3），３．２６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１０．０Ｈｚ，Ｃ１７），３．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，Ｃ２２
），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，Ｃ１７），３．７４（３Ｈ，ｓ）
，３．７７（３Ｈ，ｓ），３．８０（１Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｍ），４．
１９（１Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，ＣＨ2Ａｒ），４
．５３−４．６３（３Ｈ，ｍ，ＣＨ2Ａｒ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９
Ｈｚ，Ｃ３４），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，ＰＭＢ），７．１４（
２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，ＰＭＢ），７．２７−７．３６（５Ｈ，ｍ，Ｂｎ）
；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ −５．９，−５．８，１４．
１，１８．３，１９．３，１９．８，２５．７，３５．２，３６．０，４６．６
，５１．６，５２．１，５５．１，６８．２，６９．５，７１．０，７１．７，
７４．２，７６．０，１０４．０，１１３．８，１２２．４，１２７．６，１２
８．４，１２９．１，１３０．６，１３８．６，１４７．３，１５９．２，１６
６．４，１９６．２；ＨＲＭＳ（Ｃ38Ｈ56Ｏ9Ｓｉ）（Ｍ+−ＭｅＯＨ）計算値：
６５２．３４３３。実測値：６５２．３４３５；Ａｎａｌ．（Ｃ38Ｈ56Ｏ9Ｓｉ
）計算値：Ｃ，６６．６４；Ｈ，８．２４。実測値：Ｃ，６６．８７；Ｈ，８．
１３；［α］D 20＝−５５．８°（ｃ ０．７８，ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０１６６】
【化５３】 １１１．１（式１１１、ここで、Ｒ20は、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ7Ｈ15であり、そして
Ｒ21は、＝ＣＨ−ＣＯ2Ｍｅである）。
【０１６７】 メタノール（２３ｍＬ）中のエノン１０９．１（５０２ｍｇ、０．７３４ｍｍ
ｏｌ）およびＣｅＣｌ3・７Ｈ2Ｏ（１３７ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）の溶液に
、−３０℃で、固体のＮａＢＨ4（５６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を一度に添加
した。迅速な気体の発生は３分後にとまった。−３０℃でさらに３０分後、この
反応混合物を直接シリカゲルカラムに注ぎ入れ、そして生成物を迅速に２５％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサンで迅速に溶離して、対応するアキシャルのアルコール１１０
．０（４７８ｍｇ）を無色の油状物として得た。
【０１６８】 オクタン酸（２３２ｍ、１．６１ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（２９２μＬ、２
．２０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのトルエンに溶解し、そして２，４，６−トリクロ
ロベンゾイルクロリド（２３０μＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を室温で滴下して処理
した。室温で１時間後、新たに調製した１１０．０のトルエン溶液（７ｍＬ）を
シリンジで徐々に添加し、そして撹拌を４０分間続けた。この反応混合物を１０
ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮＨ4Ｃ
ｌおよびブラインで連続的に洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして溶
媒を減圧下で除去し、そして残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（２５％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、オクタノエート１１１．１を無色の油状物とし
て得た（５５１ｍｇ、１０９．１から９３％）。 １１１．１：Ｒf（２５％Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン）＝０．３３；ＩＲ（フィルム）
２９２８，２８５７，１７４７，１７２２，１６６７，１６１４，１５１４，１
４６３，１２５０，１１５５，１０８１，８３６．２ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ −０．０１（６Ｈ，ｓ，ＴＢＳ），０．８８（
１２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＴＢＳ＋オクタノエートＭｅ），０．９９（３Ｈ，ｓ，Ｃ１
８Ｍｅ），１．０３（３Ｈ，ｓ，Ｃ１８Ｍｅ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
３Ｈｚ，Ｃ２７），１．２０−１．３５（８Ｈ，ｍ），１．６０−１．８０（３
Ｈ，ｍ），１．８９（１Ｈ，ｍ，Ｃ２４），２．３１−２．４０（３Ｈ，ｍ），
３．２６（３Ｈ，ｓ，Ｃ１９ＯＣＨ3），３．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６
，１．８Ｈｚ，Ｃ２２），３．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，Ｃ１７），３
．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，Ｃ１７），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．７
８（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，
４．８Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ
，ＣＨ2Ａｒ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，ＣＨ2Ａｒ），４．６
０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2Ａｒ），５．５７（１Ｈ，ｓ，Ｃ２０），５．８９（１Ｈ
，ｓ，Ｃ３４），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＰＭＢ），７．１６（
２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＰＭＢ），７．２８−７．３８（５Ｈ，ｍ，Ｂｎ）
；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ −５．４，１４．１，１４．
２，１４．４，１８．４，２０．７，２２．７，２４．８，２６．０，２８．９
，２６．０，２８．９，３１．７，３３．２，３４．６，３６．４，４７．１，
５１．２，５５．３，６７．６，６８．１，７１．２，７２．２，７４．７，７
６．５，１０３．１，１１４．０，１１７．０，１２７．８，１２８．６，１２
９．５，１２９．９，１３０．９，１３９．０，１５３．１，１５９．５，１６
６．７，１７２．２；ＨＲＭＳ（Ｃ46Ｈ72Ｏ10Ｓｉ）（Ｍ+−ＭｅＯＨ）計算値
：７８０．４６３２。実測値：７８０．４６１０；［α］D 20＝−５．１°（ｃ
１．８０，ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０１６９】 （実施例２ 代表的なリンカー） （２Ａ．ケタール酸４．６） （式４０２） 無水ＣＨ2Ｃｌ2（２３ｍＬ）中のＨａｒａｄａら（１９９３）の方法によって
調製した１，３，５−ペンタントリオール４．１（３．３３ｇ、１３ｍｍｏｌ）
の１，３−メタノンアセタールの撹拌溶液に、１，１，１−トリアセトキシ−１
，１−ジヒドロ−１，２−ベンジオドキソール（ｂｅｎｚｉｏｄｏｘｏｌ）−３
（１Ｈ）−オン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージネート、６．６０ｇ、１５
．６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、シリカ
ゲルのカラムに注ぎ入れ、そして生成物を１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離し
て、３．０１３ｇ（９０％）の純粋なアルデヒド４０２を無色の油状物として得
た。 ４０２：Ｒf（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）＝０．５０；ＩＲ（フィルム）
２９５２，２８６９，１７２８，１４５６，１３８３，１３０８，１２６５ｃｍ -1 ；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ ９．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１．８，２．５Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝２．９，４．３，７
．４，８．２Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．７，１１．
９Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．３，５．２，１１．７Ｈｚ），２
．７２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．９，３．１，１３．５Ｈｚ），２．５６（１Ｈ
，ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，８．２，１６．１Ｈｚ），２．４４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ
＝１．８，４．３，１６．１Ｈｚ），２．３９（１Ｈ，ｄｓｅｐｔ，Ｊ＝１．６
，７．１Ｈｚ），１．５４−１．７６（３Ｈ，ｍ），１．２９−１．５３（４Ｈ
，ｍ），１．１７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．９，４．１，１２．４Ｈｚ），０．
９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈ
ｚ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ ２０１．４，１００．９
，６３．８，５８．７，５１．１，４９．９，３７．２，３４．８，３１．１，
２８．９，２４．２，２３．７，２２．２，２１．７，１８．８；ＨＲＭＳ（Ｃ 15 Ｈ26Ｏ3）計算値：２５４．１８８２。実測値：２５４．１８７７；［α］D 20 −１１．２°（ｃ １．２８，ＣＨＣｌ3）。
【０１７０】 （式４０３ａおよび４０３ｂ） 無水ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）中のアルデヒド４０２（３．０１３ｇ、１１．８
６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2（１６ｍＬ）中の（＋）−Ｅｕ（ｈｆｃ
）3（１．４２ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。得られた透明
な黄色の溶液を５分間撹拌し、その後、１−メトキシ−３−（トリメチルシリル
オキシ）−１，３−ブタジエン（３．４７ｍＬ、３．０７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ
）をシリンジで導入した。この黄色の溶液を室温で２０時間撹拌し、０．５ｍＬ
のＣＦ3ＣＯ2Ｈで処理し、そしてさらに１５分間撹拌した。この溶液を飽和Ｎａ
ＨＣＯ3でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏおよびブライ
ンで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマ
トグラフィー（２０→２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、ａｎｔｉピロ
ン４０３ｂ（２．５３ｇ、６６％）およびｓｉｎピロン４０３（１．３０ｇ、３
４％）を無色の固体として得た。 ４０３ｂ：ｍｐ＝１１３−１１４℃（ヘキサン）；Ｒf（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）＝０．２５；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ ７．３１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．
６７（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝３．０，５．８，９．６，１１．８Ｈｚ），４．０
３−４．１５（２Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，５．２，１
１．６Ｈｚ），２．７０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．９，２．８，１３．５Ｈｚ）
，２．４２−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．３８（１Ｈ，ｄｓｅｐｔ，Ｊ＝１．６
，６．９Ｈｚ），１．９１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，９．６，１４．３Ｈｚ
），１．２８−１．７５（８Ｈ，ｍ），１．１８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．９，
３．９，１２．５Ｈｚ），０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８７（
３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．７
０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ １９２．７，１６２．９，１０７．３，１００．７，７５．７，６３．３
，５８．９，５１．１，４２．５，４１．７，３７．３，３４．８，３１．７，
２９．０，２４．２，２３．６，２２．２，２１．９，１８．９；ＬＲＭＳ（Ｅ
Ｉ）：３２２（６８），３０７（２２），２６５（３３），２３７（６７），１
５３（２４），１９１（９４），１３９（５２），１１２（２０），９７（１０
０），８３（３１），８１（４７），７１（２４），６９（３５）；ＨＲＭＳ（
Ｃ19Ｈ30Ｏ4）計算値：３２２．２１４４。実測値：３２２．２１４２；Ａｎａ
ｌ．（Ｃ19Ｈ30Ｏ4）：計算値：Ｃ，７０．７７；Ｈ，９．３８。実測値：Ｃ，
７０．９１；Ｈ，９．５８；［α］D 20＋４２．５°（ｃ １．５９，ＣＨ2Ｃｌ 2 ）。 ４０３ａ：Ｒf（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）＝０．１５；ＩＲ ２９５２，
２８６９，１６８２，１５９７，１４５６，１４０５，１２６９ｃｍ-1；1Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ ７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ），５．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，６．０Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄ
ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．６，１２．０Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ
＝２．８，１１．６，１２．０Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１．０
，４．２，８．３，１５．５Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．４，５
．４，１１．６Ｈｚ），２．６７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．９，３．２，１３．
５Ｈｚ），２．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１６．８Ｈｚ），２．４７（
１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，４．０，１６．８Ｈｚ），２．３９（１Ｈ，ｄｓｅ
ｐｔ，Ｊ＝１．６，６．９Ｈｚ），２．０２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．６，８．
３，１４．０Ｈｚ），１．７９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．２，６．９，１４．０
Ｈｚ），１．２０−１．７５（７Ｈ，ｍ），１．１７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．
９，３．８，１２．６Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．８
７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０
．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ） δ １９２．６，１６３．３，１０７．１，１００．７，７６．４，６３
．９，５８．８，５１．１，４１．６，４０．９，３７．３，３４．７，３１．
４，２９．３，２４．２，２３．７，２２．２，２１．８，１８．８；ＬＲＭＳ
（ＥＩ）：３２２（６１），３０７（１８），２６５（２７），２３７（５６）
，１５１（２１），１３９（３３），１１２（１７），９７（１００），８３（
２６），８１（３４），７１（１７），６９（６０）；ＨＲＭＳ（Ｃ19Ｈ30Ｏ4
）計算値：３２２．２１４４。実測値：３２２．２１４６；［α］D 20-５７．８
°（ｃ １．５，ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０１７１】 （式４０４） 無水ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のピロン４０３ａ（１．３０ｇ、４．０４ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、ＣｅＣｌ3・７Ｈ2Ｏ（９０４ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を室
温で添加した。１０分間撹拌した後、この混合物を−４０℃まで冷却し、そして
ＮａＢＨ4（３０６ｍｇ、８．０９ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物をさらに
１５分間撹拌し、その後、ブラインおよびＨ2Ｏの１：１の混合物でクエンチし
た。水層をＥｔＯＡｃで４回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ3およ
びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして濃縮して透明な油状物を得た
。フラッシュクロマトグラフィー（１％Ｅｔ3Ｎを含む３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン）で精製して、不安定なアリルアルコール４０４（１．０８ｇ、８２％）を
単一のジアステレオマーとして得た。 ４０４：ＩＲ（フィルム） ３３８６，２９５１，２８６９，１６４３，１４５
６，１３８０，１３０７，１２６８，１２３１ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ3） δ ６．３５（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．
７５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．９，１．９，６．１Ｈｚ），４．３６−４．４６
（１Ｈ，ｍ），４．０８−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ
＝２．７，１２．４，１２．４Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝２．７
，５．２，７．９，１０．９Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，５
．２，１１．５Ｈｚ），２．６９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），２．３
９（１Ｈ，ｄｓｅｐｔ，Ｊ＝１．７，６．９Ｈｚ），２．１８（１Ｈ，ｄｄｄｄ
，Ｊ＝１．７，１．９，６．４，１３．０Ｈｚ），１．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ
＝６．６，７．７，１４．０Ｈｚ），１．３３−１．７４（９Ｈ，ｍ），１．１
７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．９，４．４，１２．３Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ
，Ｊ＝６．２Ｈｚ），０．８８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．６９（１Ｈ
，ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ １
４５．３，１０５．５，１００．６，７１．４，６４．３，６３．０，５８．９
，５１．２，４１．５，３７．７，３７．４，３４．９，３１．３，２９．２，
２４．２，２３．７，２２．２，２１．８，１８．８；［α］D 20＋２．０°（
ｃ ０．５９，ＣＨＣｌ3）。
【０１７２】 （式４０５） ６６ｍＬのエチルビニルエーテル中のアリルアルコール（１．０８ｇ、３．３
２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸水銀（ＩＩ）（１４２ｍｇ、０．３３
ｍｍｏｌ）を−１０℃で一度に添加した。得られた無色の溶液を５℃で２０時間
撹拌し、Ｅｔ2Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、無色透明の油状物を得た。迅速にフラ
ッシュクロマトグラフィー（１％Ｅｔ3Ｎを含む１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
にかけて、８６５ｍｇ（７４％）の対応するアリルビニルエーテルを、２０８ｍ
ｇ（１９％）の回収した４０４と共に得た。このビニルエーテルをすぐに１００
ｍＬのｎ−ノナンに溶解し、そして３．５時間１４５℃で加熱した。この溶液を
７０〜８０℃に冷却し、そして溶媒をショートパス蒸留によって減圧下で除去し
た。残った残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
）によって精製して、クライゼン生成物４０５（６１２ｍｇ、７１％）を無色の
油状物として得た。 ４０５：Ｒf（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）＝０．７５；ＩＲ（フィルム）
２９５０，２８６９，１７２８，１６４６，１４５６，１３７３，１３０７，１
２６７ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ ９．７８（１Ｈ
，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．８９（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝２．０，２．０，４
．７，１０．０Ｈｚ），５．６４（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１．３，１．３，２．
５，１０．０Ｈｚ），４．５７−４．６６（１Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝２．７，１２．１，１２．１Ｈｚ），３．９０−４．０１（１Ｈ，ｍ）
，３．６６−３．８２（２Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．９，３
．０，１３．４Ｈｚ），２．５５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．２Ｈｚ），２
．４０（１Ｈ，ｄｓｅｐｔ，Ｊ＝１．６，６．９Ｈｚ），１．１２−２．１４（
１２Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８８（６Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）；13Ｃ ＮＭＲ（
７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ ２０１．７，１２８．５，１２６．３，１００
．５，７０．６，７０．５，６４．４，５９．１，５１．２，４８．５，４２．
５，３７．４，３４．９，３１．５，３０．７，２９．１，２４．３，２３．７
，２２．２，２１．９，１８．９；ＭＳ（ＥＩ）３５０（５１），３３５（４５
），３２２（１４），２９３（６５），２７９（１５），２６５（５２），２５
５（１５），１３９（１７），１３５（２９），９７（２８），８３（４３），
８１（１００），７９（１７），６９（２７），６７（２４）；ＨＲＭＳ（Ｃ21 Ｈ34Ｏ4）計算値：３５０．２４５７。実測値：３５０．２４６６；［α］D 27０
°（ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０１７３】 （式４０６） 無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中のトリメチルシリルジエチルホスホノアセテート（７
２μｌ、７６．７ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ｎ−ブチルリチ
ウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１．９μＬ、０．２７２ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴
下した。−７８℃で２０分間撹拌し、室温で１５分間撹拌した後、この混合物を
−７８℃まで冷却し、そしてアルデヒド４０５（４５ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ
）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）で処理した。この混合物を２時間かけて室温まで加温
し、そして撹拌を１時間続けた。この混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、
０．１ＮのＮａＨＳＯ4水溶液（１０ｍＬ）で酸性化した。相を分離し、そして
水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ4で乾燥し、そして濃縮して無色の油状物を得た。シリカゲルのショート
パッドを通して迅速に濾過（２０％アセトン／ベンゼン）して、粗生成物を得、
これを２ｍＬのメタノールに溶解した。活性炭担持パラジウム（１０％、約５ｍ
ｇ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１８時間、水素ガスのバルーン圧力下
で撹拌した。ＣｅｌｉｔｅＴＭを通して濾過し、そしてシリカゲルのフラッシュ
クロマトグラフィー（１％酢酸を含む４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、
２１．８ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ、４３％）のケタールカルボン酸４０６を無
色透明の油状物として得た。 Ｒf（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＋１％ＡｃＯＨ）＝０．４４；ＩＲ（フィル
ム） ３５００−２５００，２９３８，２８６８，１７１１，１４５６，１３７
７，１３０７，１２６８，１１５８，１１１３ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ3） δ ４．０８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，１２．４，１
２．４Ｈｚ），３．９８（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，６．６，６．６，１０
．７Ｈｚ），３．８１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，５．２，１１．５Ｈｚ），
３．３８−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．７０
（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），２．２９−２．４７（ｍ，３Ｈ），１．
６２−１．８６（ｍ，５Ｈ），１．３４−１．６２（ｍ，１１Ｈ），１．０７−
１．３０（ｍ，３Ｈ），０．７８−０．９８（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，６Ｈ
，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．６７（ｔ，
１Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ １
７９．１，１００．５，７４．２，６４．６，５９．２，５１．２，４２．９，
３７．３，３５．４，３４．９，３３．７，３１．５０，３１．４６，３１．３
，２９．０，２４．２，２３．７，２３．６，２２．２，２１．８，２０．９，
１８．８；ＨＲＭＳ（Ｃ23Ｈ40Ｏ5）計算値：３９６．２８７６。実測値：３９
６．２８７０；［α］28 D−１０．５°（ｃ １．６６，ＣＨＣｌ3）。
【０１７４】 （２Ｂ．ケタール酸４０８） （式４０７） 酢酸エチル（５ｍＬ）中のアルデヒド４０５（実施例２Ａ、２７４ｍｇ、０．
７７８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加し、そして大気を水素
に置換し、これを３０分間適用した。この混合物を濾過し、そして濃縮して対応
する粗製の飽和アルデヒドを得、これを次の工程に直接使用した。
【０１７５】 Ｉｐｃ2Ｂ（アリル）のストック溶液を、まず（−）−Ｉｐｃ2ＢＯＭｅ（７０
０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）をエーテル（４．１５ｍＬ）に０℃で溶解し、そし
て１Ｍのアリルマグネシウムブロミド（１．７８ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を添
加することによって調製した。この混合物を室温まで加温し、そして３０分間撹
拌した。分液フラスコで、このアルデヒドをエーテル（４ｍＬ）に溶解し、そし
てＩｐｃ2Ｂ（アリル）（０．３Ｍ、３．９ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）のストッ
ク溶液で−７８℃で処理した。−７８℃で２時間撹拌した後、この混合物を過酸
化水素（３０％、２ｍＬ）および水酸化ナトリウム（１５％または、２ｍＬ）で
処理し、そして室温まで加温した。さらに２時間後、この混合物を酢酸エチルと
ブラインとの間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、対応する粗製のホモアリルアルコール
を得。これを次の工程で直接使用した。
【０１７６】 塩化メチレン（５ｍＬ）中の粗ホモアリルアルコールの溶液に、ＴＢＳＯＴｆ
（５３４μＬ、２．３３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６７６
μＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加し、そして３０分間撹拌した。この混合物をシ
リカゲルに直接充填し、そして精製して、対応するアルケン（２３７ｍｇ、３工
程で６０％）を得た。
【０１７７】 ｔｅｒｔ−ブタノール（１ｍＬ）中のアルケン（１０ｍｇ、０．０１９７ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、室温でＨ2Ｏ（ｐＨ７に緩衝化、１ｍＬ）中のＫＭｎＯ4（０．
６ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）およびＮａＩＯ4（１７ｍｇ、０．０７８８ｍ
ｍｏｌ）の溶液を添加した。３０分後、この反応混合物をチオ硫酸ナトリウムで
クエンチした。この混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。水層を酢
酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮し
た。カラムクロマトグラフィーにかけて、ＴＢＳエーテル４０７を得た（６．３
ｍｇ、７１％）。 ４０７：Ｒf＝０．２０（２５％酢酸エチル／ヘキサン）；［α］25 D＝２２．６
°（ｃ ０．５８，ＣＨ2Ｃｌ2）；ＩＲ（ニート）＝２９３３，１７１２，１４
５７，１２５５，１１１４ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ ４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３
．８１（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ
，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｄ
ｄ，Ｊ＝１５．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），１．８５−１．１５（ｍ，２０Ｈ），０．８８（ｂｒｓ，１８Ｈ）
，０．１２（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ
，ＣＤＣｌ3） δ １７３．４８，１００．４４，７３．８８，７３．５２，
６６．１５，６４．２６，５９．１４，５１．２４，４３．８９，４３．２５，
４２．４８，３７．４３，４３．９７，３２．１３，３１．８９，３０．９３，
２９．２３，２５．７４，２４．３１，２３．７７，２３．５２，２２．２５，
２１．８９，１９．１５，１７．９２，−４．７７；ＨＲＭＳ：（Ｃ29Ｈ54Ｏ6
Ｓｉ）計算値＝５２６．３６８９；実測値（Ｍ）＝５２６．３６８７。
【０１７８】 （式４０８） ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のＴＢＳエーテル４０７（９．３ｍｇ、０．０１１７
ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１２７μＬ）およびＨＦ・ピリジン（５１μＬ
、１．７７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そして１８時間撹拌した。この混合物を
酢酸エチルと水（ｐＨ４）との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合
わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そして得られた
粗ヒドロキシ酸をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１７９】 塩化メチレン（１．５ｍＬ）中の粗ヒドロキシ酸の溶液に、室温で、ＴＥＳＣ
ｌ（２６μＬ、０．０７０８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１９μＬ、０．１４２ｍ
ｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を４時間撹拌した。この混合物を水（ｐＨ
４、１ｍＬ）で処理し、そしてさらに１０分間撹拌した。水層を酢酸エチルで抽
出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮した。粗生
成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して、ＴＥＳ酸４０８（７ｍｇ、
２工程で７５％）を得た。４０８：Ｒf＝０．３０（３３％酢酸エチル／ヘキサ
ン）；［α］25 D＝３４．０°（ｃ ０．４２，ＣＨ2Ｃｌ2）；ＩＲ（フィルム
）＝２９５１，１７１１，１４５７，１３７８，１１１４，１００５，９７６ｃ
ｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ ４．３３（ｍ，１Ｈ），
４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４
５（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝
１５．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，５．２Ｈｚ，
１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．１５（ｍ，２１Ｈ），０．９８
（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，９Ｈ），０．８９（ｍ，９Ｈ），０．６６（ｑ，Ｊ＝８
．０Ｈｚ，６Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ １７３．
０６，１００．４５，７３．９４，７３．７０，６６．３３，６４．２８，５９
．１２，５１．２１，４３．９０，４３．２３，４２．４８，３７．４０，３４
．９６，３２．１２，３１．８６，３１．００，２９．２０，２４．３３，２３
．７７，２３．５２，２２．２３，２１．８９，１９．００，６．７９，４．７
３；ＨＲＭＳ（Ｃ29Ｈ54Ｏ6Ｓｉ）計算値＝５２６．３６８９；実測値（Ｍ）＝
５２６．３７１７。
【０１８０】 （２Ｃ．９−ヒドロキシ−９−ｔ−ブチルＬ３リンカーシントン５０４） （式５０１） エーテル（１０ｍＬ）中のアルデヒド４０２（実施例２Ａ（前出）、８０３ｍ
ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ペンテニルマグネシウムブロミド（エー
テル中０．８Ｍ、４．７４ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で添加し
、そしてこの混合物を３０分間撹拌した。この反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１
０ｍＬ）でクエンチし、そして室温まで加温した。次いで、この混合物ＥｔＯＡ
ｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減
圧下で濃縮した。得られた残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）に溶解し、そしてＤｅ
ｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２．０２ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を室温で
添加した。３時間後、飽和Ｎａ2ＳＯ3水溶液（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ 3 水溶液（１０ｍＬ）を添加した。この混合物をＣＨＣｌ3（３×１０ｍＬ）で抽
出し、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そし
て減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（９０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）で精製して、ケトン５０１（７３０ｍｇ、７１．６％）を無色の油状物
として得た。 ５０１：ＩＲ（フィルム） ２９５７，２３６２，１７１６，１６３７ｃｍ-1； 1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ ０．６２−０．９２（１１Ｈ，ｍ
），１．１２−１．７０（９Ｈ，ｍ）２．０３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７７，
７．６３Ｈｚ），２．２４−２．７１（６Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｄｄｄ，
Ｊ＝１１．５３，５．２２，１．３７Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１
．８８，２．８１Ｈｚ），４．２２−４．３１（１Ｈ，ｍ），４．９４−５．０
３（２Ｈ，ｍ），５．６８（１Ｈ，ｍ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ） δ ，１８．８２，２１．７０，２２．１３，２２．３７，２３．６２，
２４．１８，２８．５９，３１．３４，３２．９５，３４．７６，３７．３２，
４３．７３，４９．３３，５１．０９，５８．８１，６５．３９，１００．７３
，１１５．２１，１３８．０４，２０９．５６；ＨＲＭＳ（ＥＩ）（Ｃ20Ｈ34Ｏ 3 ）計算値：３２２．２５０８。実測値：３２２．２４９７。［α］D 25＝５．５
２°（ｃ ４．７９，ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０１８１】 （５０２．１（式５０２、ここでＲ8はｔ−ブチルである）） エーテル（０．６ｍＬ）中のケトン５０１（３５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）
の溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．６Ｍ、７５μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）
を−７８℃で滴下した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ 4 Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）でクエンチした。この混合物を室温まで加温し、次いで
、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（１０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、主生成物のジアステレオマーＡ３１ａ（１７．
５ｍｇ、４２％）を少量のジアステレオマーＡ３１ｂ（７．４ｍｇ、１８％）と
共に無色の油状物として得た（構造は示さず）。 Ａ３１ａ：ＩＲ（フィルム）：２９５６，１６３９，１４５６ｃｍ-1；1Ｈ Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ ０．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．８８
Ｈｚ），０．８９−０．９４（１８Ｈ，ｍ），１，１７−１．７６（１４Ｈ，ｍ
），２．００−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．
７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７３Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｓ），３．７９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６０，５．０６Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１
．９７，２．４４Ｈｚ），４．２５−４．２９（１Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１０．１７Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．６３Ｈｚ），５．
７７−５．８４（１Ｈ，ｍ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ
１９．０７，２２．２０，２２．２５，２３．１５，２３．４５，２４．６６，
２５．４３，２５．５２，２８．９８，３１．８０，３４．３６，３４．５１，
３４．６０，３６．８４，３７．５４，３９．２９，３９．６３，５１．３０，
５８．９２，６７．７３，７９．０，１０１．２６，１１４．３１，１３９．０
３；ＨＲＭＳ（ＥＩ）（Ｃ24Ｈ44Ｏ3）計算値：３８０．３２９０。実測値：３
８０．３２８１。［α］D 25＝５．８９°（ｃ ０．８５，ＣＤＣｌ3）。
【０１８２】 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の主生成物のジアステレオマーＡ３１ａ（３３２ｍｇ、０
．８７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５Ｍ、５．２４ｍＬ
、２．６２ｍｍｏｌ）を氷浴中で添加した。ＴＭＳＣｌ（２８４ｍｇ、２．６２
ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を３０分間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ4
ＣＬ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そし
て減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によっ
て、５０２．１（３９５ｍｇ、１００％）を白色の固体として得た。 ５０２．１：ｍ．ｐ．＝６０．０℃；ＩＲ（フィルム） ２９５３，１６４２，
１４５５ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ ０．１３２（６
Ｈ，ｓ），０．１３４（３Ｈ，ｓ），０．６７−１．７１（３３Ｈ，ｍ），１．
９５−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．７１（１
Ｈ，ａｐｐｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．７４−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．８
８−３．９４（１Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．７５，２．９６
Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４１Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１７．３３Ｈｚ），５．７４−５．８５（１Ｈ，ｍ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ3） δ ２．９，５．３，１８．９，２１．７，２２．２，２
３．８，２４．３，２５．３，２６．２，２９．１，３４．２，３４．８，３５
．０，３７．６，３９．２，４０．０，５１．３，５９．３，６５．６，８２．
９，１００．７，１１４．６，１３８．７；ＨＲＭＳ（ＥＩ）（Ｃ27Ｈ52Ｏ3Ｓ
ｉ）計算値：４５２．３６８６。実測値：４５２．３６７０；［α］D 26＝−１
１．３３°（ｃ １．５６，ＣＤＣｌ3）。
【０１８３】 （５０３．１（式５０３、ここでＲ8は、ｔ−ブチルである）） ＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）中の５０２．１（９８ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の溶
液に、青色が消えなくなるまで−７８°でＯ3をバブリングした。次いで、窒素
ガスをこの系にパージし、続いて（ＥｔＯ）3Ｐ（５４ｍｇ、０．３２４ｍｍｏ
ｌ）を添加した。この混合物を３時間撹拌し、次いで室温までゆっくりと加温し
た。飽和Ｎａ2ＳＯ3水溶液（１０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をＣＨＣｌ 3 （３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、次いでブライン（１０ｍＬ
）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。クロマトグラフィ
ー（０．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、５０３．１（６３ｍｇ、６４．
１％）を無色の油状物として得た。 ５０３．１：ＩＲ（フィルム） ２９４１，１７１５，１４５４ｃｍ-1；1ＨＮ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ ０．１３４（９Ｈ，ｓ），０．７３（
１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．１３Ｈｚ），０．９−１．８１（３２Ｈ，ｍ），２．３４
−２．４２（３Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２９Ｈｚ），３．７
７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５９，４．５８Ｈｚ），３．９２−３．９６（１Ｈ
，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．２８，２．０１Ｈｚ），９．７７（
１Ｈ，ｓ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ ３．３９，１８
．９８，１９．２９，２２．６０，２４．２３，２４．７１，２６．７５，２ ９．７６，３４．４１，３５．１５，３７．７７，３８．０１，３９．６６，４
２．９５，４５．２６，５１．６７，５９．６４，６５．９０，８３．０８，１
００．９９，２０２．２６；ＨＲＭＳ（ＥＩ）（Ｃ26Ｈ50Ｏ4Ｓｉ）計算値：４
５４．３４７８。実測値：４５２．３４７５；［α］D 27＝−６．３３°（ｃ
２．９，ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０１８４】
【化５４】 （５０４．１（式５０４、ここで、Ｒ8がｔ−ブチルである）） （−）−Ｉｐｃ2ＢＯＭｅ（１０８．８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）（不活性雰
囲気下での重量）に、ジエチルエーテル（３４０μＬ）を加えた。フラスコを、
−７８℃に冷却し、そしてアリルマグネシウムブロマイド（１．０Ｍ、３１０μ
Ｌ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。沈殿する（ｐｒｅｃｉｐｉｔｏｕｓ）混合物
を１５分間−７８℃で撹拌し、次いで、室温にゆっくりと暖め、１時間撹拌した
。ジエチルエーテル（３４０ｍＬ）を加えて、次いで、ジエチルエーテル（１６
０μＬ）中のアルデヒド５０３．１（４０．１ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の予
備冷却溶液を滴下した。この懸濁液を、１時間撹拌し、温度を室温にゆっくり上
昇させ、そして３Ｎ ＮａＯＨ（２４０μＬ）、３０％過酸化水素（１００μＬ
）およびジエチルエーテル（４００μＬ）を加えた。二相混合物を１時間加熱環
流し、次いで、水（９ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（４×１０ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして溶媒を減圧で除去した。シリカゲル上のクロマトグロフィー（１２．
５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、黄色油状物として粗製のホモアリルアル
コールを得た。塩化メチレン（５００μＬ）中のこの油状物に、イミダゾール（
１９ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（２１ｍｇ、０．１３８ｍｍ
ｏｌ）を加えた。この反応物をシールし、１４時間撹拌した。次いで、反応物を
重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧で除去した。シリカゲル上のクロマトグロ
フィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、黄色油状物として粗製のシリル
エーテルＡ３４を得た（構造は示さない）。Ａ３４：ＩＲ（フィルム）２９５６
、１６４４、１４６２ｃｍ−１；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ
０．０５（６Ｈ、ｓ）、０．０５（９Ｈ、ｓ）、０．７−１．７０（４２Ｈ、ｍ
）、２．２１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４８Ｈｚ）、２．３８−２．４４（２Ｈ、ｍ
）、２．７２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．３６Ｈｚ）、３．７１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５
．４３Ｈｚ）、３．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．５３、３．５９Ｈｚ）、３．
８８−３．９３（１Ｈ、ｍ）、４．０７（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１１ ９１、３．０
６Ｈｚ）、５．０２（１Ｈ、ｓ）、５．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．６６Ｈｚ）、
５．７７−５．８８（１Ｈ、ｍ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ−４．０６、３．３９、１９．３８、２１．４８、２２．２３、２２．７２、
２４．２５、２４．７８、２６．２７、２６．６９、２９．５２、３４．５８、
３５．２５、３８．０６、３８．３８、３８．５０、３９．６８、４２．０２、
４３．１１、５９．６８、５１．７２、６５．９８、７２．０８、８３．２０、
１００．９８、１１７．０６、１３５．６６；［α］D＝−４．１８°（ｃ １
．０、ＣＤＣｌ3）。
【０１８５】 ｔ−ブタノール（２．３ｍＬ）、水（１．４ｍＬ）およびｐＨ７リン酸緩衝液
（４６５μＬ）中のシリルエーテルＡ３４に、ＮａＩＯ4（７９ｍｇ、０．３６
８ｍｍｏｌ）、続いてＫＭｎＯ4（２．９ｍｇ、０．０１８４ｍｍｏｌ）を加え
た。紫色の溶液を３時間撹拌し、次いで、水（３ｍＬ）を加えた。次いで、この
混合物を酢酸エーテル（４×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（５
ｍＬ）で抽出し、濾過した。溶媒を減圧で除去し、シリカゲル上のクロマトグロ
フィー（１２．５％ＥｔＯＡｃ、０．１％酢酸／ヘキサン）によって、酸５０４
．１ならびにβ−Ｃ３ジアステレオマーアルコール５０４．１を得た：ＩＲ（フ
ィルム）：３４３３、２９５６、１７１２、１４６１ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（４
００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ０．０８（３Ｈ、ｓ）、０．０９（３Ｈ、ｓ）、
０．１３（６Ｈ、ｓ）、０．７０−１．７０（４８Ｈ、ｍ）、２．３５−２．５
５（３Ｈ、ｍ）、２．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．７４Ｈｚ）、３．７８（１Ｈ
、ｄｄ、Ｊ＝１１．３４、３．９７Ｈｚ，）、３．９０−３．９２（１Ｈ、ｍ）
、４．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．４５、１１．９７Ｈｚ）、４．１５（１Ｈ
、ｔ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ−４
．５３、−４．１０、３．３９、１８．３２、１９．３９、２１．２９、２２．
２９、２２．６６、２４．２３、２４．７５、２６．１２、２６，７２、２９．
６４、３４．４９、３５．１９、３８．０４、３８．３８、３８．８１、３９．
７１、４２．１１、４３．０８、５１．６７、５９，６５、６５．９３、６９．
５１、８３．１０、１０１．０１、１７６．６９；［α］D 28＝−８．１９°（
ｃ ２．７０、ＣＤＣｌ3）。
【０１８６】 （２Ｄ、９−ｔ−ブチル Ｌ４リンカーシントン５０８）
【０１８７】
【化５５】 （５０８．１（式５０８（ここで、Ｒ8がｔ−ブチルである）） （−）−Ｉｐｃ2ＢＯＭｅ（１０８．８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）（不活性雰
囲気下での重量）に、ジエチルエーテル（３４０μＬ）を加えた。フラスコを、
−７８℃に冷却し、そしてアリルマグネシウムブロマイド（１．０Ｍ、３１０μ
Ｌ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。沈殿する混合物を１５分間−７８℃で撹拌し
、次いで、室温にゆっくりと暖め、１時間撹拌した。ジエチルエーテル（３４０
ｍＬ）を加えて、次いで、ジエチルエーテル（１６０μＬ）中のＷｅｎｄｅｒら
（１９９８ｃ）における化合物１０について記載されるように調製されたアルデ
ヒド５０６（０．１０９ｍｍｏｌ）の予備冷却溶液を滴下した。この懸濁液を、
１時間撹拌し、温度を室温にゆっくり上昇させ、そして３Ｎ ＮａＯＨ（２４０
μＬ）、３０％過酸化水素（１００μＬ）およびジエチルエーテル（４００μＬ
）を加えた。二相混合物を１時間加熱環流し、次いで、水（９ｍＬ）でクエンチ
し、酢酸エチル（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１０
ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧で除去した。シリ
カゲル上のクロマトグロフィー（１２．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、
黄色油状物として粗製のホモアリルアルコールを得た。塩化メチレン（５００μ
Ｌ）中のこの油状物に、イミダゾール（１９ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）および
ＴＢＳＣｌ（２１ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をシールし
、１４時間撹拌した。次いで、反応物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２ｍＬ）
でクエンチし、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライ
ン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧で
除去した。シリカゲル上のクロマトグロフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に
よって、黄色油状物として粗製のシリルエーテルを得た。ｔ−ブタノール（２．
３ｍＬ）、水（１．４ｍＬ）およびｐＨ７リン酸緩衝液（４６５μＬ）中のこの
油状物に、ＮａＩＯ4（７９ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、続いてＫＭｎＯ4（２
．９ｍｇ、０．０１８４ｍｍｏｌ）を加えた。紫色の溶液を３時間撹拌し、次い
で、水（３ｍＬ）を加えた。次いで、この混合物を酢酸エーテル（４×５ｍＬ）
で抽出し、合わせた有機物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、そして濾過した。溶媒を減圧で除去し、シリカゲル上のクロマトグロフィ
ー（１２．５％ＥｔＯＡｃ、０．１％酢酸／ヘキサン）によって、酸５０８．１
（３４ｍｇ、５６％）を無色の油状物として得た。５０８．１：Ｒｆ（１５％酢
酸エチル／ヘキサン）＝０．１７；ＩＲ（フィルム）２７００−３３００、２９
５４、２８６９、１７１３、１１０７、８３７、７７６ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（
３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ０．０８（６Ｈ、ｓ）、０．６９（１Ｈ、ｔ、Ｊ
＝１３．１Ｈｚ）、０．７６−０．９０（２７Ｈ、ｍ）、１．１７−１．２５（
３Ｈ、ｍ）、１．３９−１．６１（６Ｈ、ｍ）、１．７０−１．８２（３Ｈ、ｍ
）、２．４０（１Ｈ、ｄｓｅｐｔ、Ｊ＝７．２、．９Ｈｚ）、２．５８（１Ｈ、
ｄｄ、Ｊ＝１３．１、５．６Ｈｚ）、２．６８（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．６
Ｈｚ）、２．９１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝
５．９、２．３Ｈｚ）、３．６３−３．７７（２Ｈ、ｍ）、３．８２（１Ｈ、ｄ
ｄ、Ｊ＝１１．７、４．２Ｈｚ）、４．０６６（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１２．０、２
．７Ｈｚ）、４．２３−４．２９（１Ｈ、ｍ）、９．２０−９．４０（１Ｈ、ｂ
ｒ ｓ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、Ｃ6Ｄ6）δ−５．１、−４．８、１７
．８、１８．９、２１．９、２２．１、２３．７、２４．３、２５．６、２６．
０、２９．１、３１．８、３４．９、３５．７、３７．３、３８．７、４１．８
、５１．３、５９．２、６６．６、６６．９、６７．２、８４．５、１７４．７
；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値Ｃ30Ｈ58Ｏ6Ｓｉ：５４２．４００２、実測値：５
４２．４００５；［α］D２２＝−５．８８°（ｃ １．６７、ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０１８８】 （２Ｅ．リンカーシントン５０７） （−）−Ｉｐｃ2ＢＯＭｅ（１０８．８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）（不活性雰
囲気下での重量）に、ジエチルエーテル（３４０μＬ）を加えた。フラスコを、
−７８℃に冷却し、そしてアリルマグネシウムブロマイド（１．０Ｍ、３１０μ
Ｌ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。沈殿する混合物を１５分間−７８℃で撹拌し
、次いで、室温にゆっくりと暖め、１時間撹拌した。ジエチルエーテル（３４０
ｍＬ）を加えて、次いで、ジエチルエーテル（１６０μＬ）中のＷｅｎｄｅｒら
（１９９８ｃ）における化合物９について記載されるように調製されたアルデヒ
ド５０６（０．１０９ｍｍｏｌ）（構造は示さない）の予備冷却溶液を滴下した
。この懸濁液を、１時間撹拌し、温度を室温にゆっくり上昇させ、そして３Ｎ
ＮａＯＨ（２４０μＬ）、３０％過酸化水素（１００μＬ）およびジエチルエー
テル（４００μＬ）を加えた。二相混合物を１時間加熱環流し、次いで、水（９
ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物
をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧
で除去した。シリカゲル上のクロマトグロフィー（１２．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン）によって、黄色油状物として粗製のホモアリルアルコールＡ４０（構造は
示さない）を得た。Ｒf（３５％酢酸エチル／ヘキサン）＝０．６５；ＩＲ（フ
ィルム）３４５５、２９５０、２８６８、１４５６、１３７３、１３０８、１２
６５、１１１０、９９７ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ０
．６８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、０．８３−０．９２（１０Ｈ、ｍ）、
１．３９−１．５２（５Ｈ、ｍ）、１．５７−１．７２（３Ｈ、ｍ）、１．７１
（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、２．２４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、２．
３５−２．４２（２Ｈ、ｍ）、２．７０（３Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）
、３．４６−３．６０（３Ｈ、ｍ）、３．６２−３．７０（１Ｈ、ｍ）、３．７
７−３．９５（３Ｈ、ｍ）、４．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．９、２．７Ｈｚ
）、５．０７（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．５、１．９Ｈｚ）、５．７０−５．９１（
１Ｈ、ｍ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１３．９、１６．４
、１７．５、２１．１、２２．０、２３．１、２９．１、３０．７、３１．１、
３１．８、３３．７、３７．３、４６．１、５１．１、５６．９、６４．７、６
５．０、６６．８、１１３．３、１２９．３；［α］D２０＝２．５°（ｃ ０
．８、ＣＤＣｌ3）。
【０１８９】 塩化メチレン（５００μＬ）中のＡ４０に、イミダゾール（１９ｍｇ、０，２
７６ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（２１ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を加えた。
反応物をシールし、１４時間攪拌した。反応物を、重炭酸ナトリウムの飽和溶液
（２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶
媒を減圧で除去した。シリカゲル上のクロマトグロフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）によって、黄色油状物として粗製のシリルエーテルＡ４１を得た（構造
は示さない）。Ｒf（３５％酢酸エチル／ヘキサン）＝０．６５；ＩＲ（フィル
ム）：２９５３、２８６４、１６４１、１４７２、１３７２、１２５５、１１０
８、８３０ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ０．０５（３Ｈ
、ｓ）、０．０５（３Ｈ、ｓ）、０．６７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ）、
０．８１−０．９６（１８Ｈ、ｍ）、１．１１−１．２０（１Ｈ、ｍ）、１．３
５−１．４７（４Ｈ、ｍ）、１．５２−１．７１（５Ｈ、ｍ）、２．２２（１Ｈ
、ｂｒ ｓ）、２．３５−２．４２（２Ｈ、ｍ）、２．７０（３Ｈ、ｂｒ ｄ、
Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、３．３８−３．５４（４Ｈ、ｍ）、３．７８−３．９７（
３Ｈ、ｍ）、４．１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．９、２．８Ｈｚ）、５．０５（
２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．４、１．８Ｈｚ）、５．６９−５．９１（１Ｈ、ｍ）；13 Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ−９．５、−９．１、１３．３、１
４．１、１７．１、１７．５、１８．９、１９．５、２１．１、２４．１、２７
．０、３０．２、３１．８、３２．０、３２．６、３７．５、４６．４、５４．
４、５９．５、６１．９、６２．８、６４．１、９５．６、１１２．０、１３０
．０；［α］D 20＝１６．２°（ｃ １．０、ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０１９０】 ｔ−ブタノール（２．３ｍＬ）、水（１．４ｍＬ）およびｐＨ７リン酸緩衝液
（４６５μＬ）中のシリルエーテルＡ４１に、ＮａＩＯ4（７９ｍｇ、０．３６
８ｍｍｏｌ）、続いてＫＭｎＯ4（２．９ｍｇ、０．０１８４ｍｍｏｌ）を加え
た。紫色の溶液を３時間撹拌し、次いで、水（３ｍＬ）を加えた。次いで、この
混合物を酢酸エーテル（４×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（５
ｍＬ）で抽出し、濾過した。溶媒を減圧で除去し、シリカゲル上のクロマトグロ
フィー（１２．５％ＥｔＯＡｃ、０．１％酢酸／ヘキサン）によって、酸５０４
７を得た：ＩＲ（フィルム）：２７００−３３００、２９５２、２８６６、１７
３８、１４７１、１３７３、１３０７、１１４６、１１０３、８３７、ｃｍ−１
；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ０．０６（３Ｈ、ｓ）、０．０７
（３Ｈ、ｓ）、０．６７（１Ｈ、ａｐｐ ｔ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ）、０．８１−
０．８９（１９Ｈ、ｍ）、１．１４−１．２０（１Ｈ、ｍ）、１．３５−１．４
７（５Ｈ、ｍ）、１．５０−１．８２（４Ｈ、ｍ）、２．３４−２．４１（１Ｈ
、ｍ）、２．４５−２．５３（２Ｈ、ｍ）、２．６９（３Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝１
３．７Ｈｚ）、３．４４−３．５１（４Ｈ、ｍ）、３．８０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝
１１．５、３．９Ｈｚ）、３．８７−３．９５（１Ｈ、ｍ）、４．０２−４．０
９（１Ｈ、ｍ）、４．２２−４．２９（１Ｈ、ｍ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ3）δ−９．６、１３．１、１４．１、１７．１、１７．５、１８
．９、１９．５、２０．９、２４．２、２６．９、３０．１、３２．０、３２．
３、３２．６、３７．７、４６．４、５４．３、５９．６、６１．９、６２．１
、９５．７、１７１．５；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値Ｃ26Ｈ50Ｏ6Ｓｉ：４８６
．３３７９、実測値：４８６．３３７７；［α］D 20＝９．４°（ｃ １．３、
ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０１９１】 （２Ｆ．エーテルジエステルリンカーシントン６０６） 以下の手順（「一般的単離手順」と呼ばれる）を使用して以下の種々の反応生
成物を精製した。反応混合物を、飽和水性塩化アンモニウムの滴下によってクエ
ンチし、そして得られた混合物を溶媒とブラインまたは水との間で分配させる。
水層を１〜３部分の酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、そして減圧で濃縮した。
【０１９２】 （式６０２） ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）プロピルアリル
エーテル６０１（１０．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、９−ＢＢＮ（ＴＨＦ
中０．５Ｍの溶液の２０．６ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合
物を２時間室温で攪拌した。過酸化水素（３０％、１０ｍＬ）および水酸化ナト
リウム（１５％、１０．３ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を３時間攪拌した。
一般的な単離手順によって粗製の生成物を得、これをさらにシリカゲルクロマト
グラフィーによって精製して、予期される精製アルコールＡ５１（８７０ｍｇ、
７５％）（構造は示さない）を得た。Ｒf＝０．２５（ヘキサン中５０％酢酸エ
チル）；ＩＲ（ニート）＝３４２３、２９３４、２８６４、１６１２、１５１３
、１２４８、１０９８ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．
２５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、
４．４３（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｑ、Ｊ＝５．７Ｈｚ
、２Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｍ、４Ｈ）、２
．４６（ｂｒ ｔ、１Ｈ）、１．８４（ｍ、４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ
、ＣＤＣｌ3）δ１２９．３６、１１３．８３、７２．６３、７０．３４、６８
．３３、６６．８９、６２．２０、５５．２３、３１．８８、２９．９６。
【０１９３】 −７８℃の塩化メチレン（５ｍＬ）中のＤＭＳＯ（１．３８ｍＬ、１９．５ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（８５０：Ｌ、９．７４ｍｍｏｌ）を滴下し
た。５分後、塩化メチレン（２ｍＬ）中の先の工程由来のアルコールＡ５１（８
７０ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物をさらに２０分間攪拌
した。ＴＥＡ（トリエチルアミン、４．３１ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）を加えた
。１０分後、この混合物を室温に温めた。標準単離手順によって、予期されるア
ルデヒド６０２（７６０ｍｇ、８９％）を得た。Ｒf＝０．４０（ヘキサン中３
３％酢酸エチル）；ＩＲ（ニート）＝２８６３、１７２４、１６１２、１５１３
、１２４８、１０９８ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．
７５（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ
＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７
４（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１（ｍ、４Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ
）、１．８４（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ3）δ２０１．４９、１５９．２６、１３０．６５、１２９．３１
、１１３．７８、７２．５７、６８．０８、６６．６９、６４．４０、５５．１
９、４３．７５、２９．８６。
【０１９４】 （式６０３） エーテル（４ｍＬ）中の（−）−Ｉｐｃ2ＢＯＭｅ（１．９１ｇ、６．０４ｍ
ｍｏｌ）を、アリルマグネシウムブロマイド（４．８３ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ
）で、室温で処理した。３０分後、この混合物を−７８℃に冷却した。エーテル
１．５ｍｌ）中のアルデヒド６０２（３７０ｍｇ、２，７６ｍｍｏｌ）を加え、
そして２時間−７８℃で攪拌した。１５％ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）および３０％
過酸化水素を加え、そしてこの混合物を室温に温めた。２時間後、この混合物を
酢酸エチルで希釈しそしてブラインで洗浄した。カラムクロマトグラフィーによ
って、予期されたアルコールＡ５３（３８３ｍｇ、８０％）（構造は示さない）
を得た。塩化メチレン（４ｍＬ）中のアルコールＡ５３（１５０ｍｇ、０．８５
２ｍｍｏｌ）を、ＴＢＳＣｌ（１６８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびイミダゾ
ール（１１６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）で室温で処理した。一晩後、反応物を標準
的な手順によってワークアップした。カラムクロマトグラフィーによって、予期
されるＴＢＳアルケンエーテル６０３（１９５ｍｇ、７９％）を得た。６０３：
Ｒf＝０．５０（ヘキサン中１０％酢酸エチル）；［α］25Ｄ＝１３．６°（ｃ
１．０８、ＣＨ2Ｃｌ2）；ＩＲ（ニート）＝２９５２、２８５６、１７１７、
１６１３、１５１３、１４７１、１３６２、１２４８、１１１０ｃｍ-1；1Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．２６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）
、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．８１（ｍ、１Ｈ）、５．０４（
ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｍ、７
Ｈ）、２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、
０．８９（ｓ、９Ｈ）、０．０６（ｓ、３Ｈ）、０．０５（ｓ、３Ｈ）；13Ｃ
ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１５９．０９、１３４．９６、１３０．
６０、１１６．９３、１１３．７１、７２．５９、６８．９１、６７．８０、６
７．４８、６７．１８、５５．２３、４２．２８、３６．６２、３０．１６、２
５．８５、１８．０８、−４．３９、−４．７６。
【０１９５】 （式６０５） ｔｅｒｔ−ブタノール−水（ｐｈ７）（１：１、４ｍＬ）中のアルケンエーテ
ル６０３（１９５ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）を、水（０．５ｍＬ）中のＫＭｎ
Ｏ4（１１ｍｇ、０．０６７２ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（５４６
ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、反応物をチオ硫酸ナトリウム
でクエンチした。この混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して粗製の酸６０４を得た。塩化メチ
レン（３ｍＬ）中の粗製の酸をＳＥＭＣｌ（２−（トリメチルシリル）エトキシ
メチルクロライド、３０１：Ｌ、１．７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．５２：Ｌ
。３．４ｍｍｏｌ）を室温で処理し、そして２時間攪拌した。反応物を標準的な
手順でワークアップして予期されるＳＥＭエステル６０５を得た。
【０１９６】 湿った塩化メチレン（３ｍＬ）中のＳＥＭエステル６０５をＤＤＱ（２９１ｍ
ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）で処理した。一時間後、この混合物をシリカゲルクロマ
トグラフィーによって直接精製してアルコール生成物６０６（８６ｍｇ、３工程
について２９％）を得た。６０６：Ｒｆ＝０．２５（ヘキサン中２５％酢酸エチ
ル）；［α］25Ｄ＝０．４°（ｃ ０．８２、ＣＨ2Ｃｌ2）；ＩＲ（ニート）＝
３４５８、２９５５、１７４１、１４７２、１３７８、１２５０、１１１６ｃｍ -1 ；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ５．２５（ｑ、Ｊ＝２．８Ｈｚ
、２Ｈ）、４．２５（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｍ、４
Ｈ）、３．５２（ｍ、４Ｈ）、２．５０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４
４（ｂｒ、１Ｈ）、１．７９（ｍ、４Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２
Ｈ）、０．８５（ｓ、９Ｈ）、０．０５（ｓ、３Ｈ）、０．０３（ｓ、３Ｈ）、
０．００（ｓ、９Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１７１．
０４、８８．９７、６９．８８、６７．８８、６７．２５、６６．４５、６１．
８１、４２．８４、３７．１２、３２．０２、２５．７１、１７．９７、１７．
９１、−１．４８、−４．８１、−４．８６。
【０１９７】 （２Ｇ．Ｃ５エステル−オープンリンカーシントン５１３）
【０１９８】
【化５６】 ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の実施例２Ａ由来のメントンアルデヒド４０２（４００
ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）に、プレニルブロマイド（３９６ｍｇ、１．５６ｍｍ
ｏｌ）続いてインジウム粉末（３５９ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を室温で加えた
。３０分後、反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および飽和水性塩化アンモニウム
（１５ｍＬ）で希釈した。この層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（３×１０
、Ｌ）で再抽出した。合わせた有機物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄しそして硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で除去し、そしてクロマトグラフィー（７
．５％ＥｔＯＡｃ／ペンタン）によって５０９ａ（１０５ｍｇ、２１％）および
５０９ｂ（３２１ｍｇ、６３％）を得た。
【０１９９】 望ましくない異性体５０９ａは、以下の手順によってリサイクルされ得る。塩
化メチレン（３ｍＬ）中の５０９ａ（３２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）に、Ｄｅ
ｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（７０７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ
）を加え、そして一時間室温で攪拌した。反応物を塩化メチレン（３ｍＬ）、飽
和重炭酸ナトリウム（３ｍＬ）およびチオ硫酸ナトリウム（３ｍＬ）で希釈し、
１時間攪拌した。この層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（４×５ｍＬ）で再
抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除
去した。粗製のケトンをＭｅＯＨ（１７．３ｍＬ）中に溶解し、そしてＣｅＣｌ
３・７Ｈ2Ｏ（１．８３ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌した。溶液
を−５０℃に冷却し、そしてＮａＢＨ4（７４．５ｍｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を
加えた。反応物を３０分間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）、水（１８ｍ
Ｌ）およびブライン（３０ｍＬ）を含む分離漏斗に注いだ。層を分離しそいて水
層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム
で乾燥し、そして溶媒を減圧で乾燥した。クロマトグラフィー（７．５％〜２０
％ＥｔＯＡｃ／ペンタン）によって５０９ｂ（１７７ｍｇ、５３％）および５０
９ａ（５６ｍｇ、１８％）を得た。５０９ａ：Ｒf（７．５％ＥｔＯＡｃ／ペン
タン）＝０．１８６；ＩＲ（フィルム）：３４９６．８、２９５３．９、２８６
９．６、１４５８．０、１３７４．４、１３０８．３、１２６６．５、１１５７
．８、１１３０．７、１１０２．０、９７７．６、９１２．２ｃｍ-1；1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ０．６８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ）
、０．８５−０．８９（９Ｈ、ｍ）、０．９８（３Ｈ、ｓ）、０．９９（３Ｈ、
ｓ）、１．１４−１．７６（１０Ｈ、ｍ）、２．３８（１Ｈ、ｓｅｐｔ、Ｊ＝６
．９Ｈｚ）、２．７３（１Ｈ、ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、３．５９（１Ｈ
、ｂｒ．ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ）、３．７８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．７、５．４
Ｈｚ）、４．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．４）、４．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３
．２）、５．００−５．０９（２Ｈ、ｍ）、５．８１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１７．
６、１１．０Ｈｚ）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１８．８、２
１．７、２２．０、２２．４、２３．１、２３．８、２４．３、２９．１、３１
．９、３４．９、３７．４、３８．５、４１．２、５１．２、５９．１、６４．
５、７３．５、１００．４、１１３．２、１４５．４；ＨＲＭＳ計算値Ｃ20Ｈ36 Ｏ3：３２４．２６６４；実測値：３２４．２６６４；［α］２４．０ｄ：＋１
９．３６°（ｃ ８．１６、ＣＨ2Ｃｌ2）。５０９ｂ：Ｒf（７．５％ＥｔＯＡ
ｃ／ペンタン）＝０．３７；ＩＲ（フィルム）：３５２０．４、２９５３．６、
２８７０．２、１４５５．８、１３７５．６、１３０９．４、１２６６．０、１
１３０．３、１０９０．０、９７３．３、９１４．４ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（３
００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ０．７３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、０．８３−
０．９２（９Ｈ、ｍ）、１．００（３Ｈ、ｓ）、１．０１（３Ｈ、ｓ）、１．１
８−１．７７（１０Ｈ、ｍ）、２．３９（１Ｈ、ｓｅｐｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．
７３（１Ｈ、ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、３．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．９
Ｈｚ）、３．５７（１Ｈ、ｓ）、３．７９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．７、４．８
Ｈｚ）、４．００−４．１５（２Ｈ、ｍ）、４．９６−５．０２（２Ｈ、ｍ）、
５．８７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１７．１、１１．１Ｈｚ）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ１８．９、２１．９、２２．２、２２．３、２３．３、２
３．８、２４．２、２８．９、３１．８、３４．６、３７．３、３８．０、４１
．１、５０．９、５８．８、７０．３、７８．９、１０１．０、１１１．９、１
４５．７；ＨＲＭＳ計算値Ｃ20Ｈ36Ｏ3：３２４．２６６４；実測値：３２４．
２６６５；［α］25.1 d：−１．９４°（ｃ ９．７５、ＣＨ2Ｃｌ２）。
【０２００】 （式５１０） −７８℃で、ＭｅＯＨ（３．３ｍＬ）および塩化メチレン（１３ｍＬ）中の５
０９ｂ（２８２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、５分間または青色が持続す
るまで、オゾンをバブリングした。次いで、ＮａＢＨ4（１３８ｍｇ、３．６５
ｍｍｏｌ）を加え、そして１時間−７８℃で、そして２時間０°で攪拌した。飽
和塩化アンモニウム（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を反応物に注ぎ、そして層
を分離した。水層を塩化メチレン（４×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を
硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧で除去し、粗製のジオール５１０を
得た：Ｒf（２０％ＥｔＯＡｃ／ペンタン）＝０．１９５；ＩＲ（フィルム）：
３４５２．３、２９５４．１、２８７１．３、１４５５．５、１３８３．４、１
３０８．９、１２６６．９、１１３１．４、１０４７．２、９７２．６ｃｍ-1； 1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ０．７４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１３Ｈｚ
）、０．８５−０．８９（１２Ｈ、ｍ）、０．９２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ
）、１．１２−１．２５（２Ｈ、ｍ）、１．３９−１．７８（７Ｈ、ｍ）、２．
３９（１Ｈ、ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．７３（１Ｈ、ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１
３．５Ｈｚ）、３．４８（３Ｈ、ｍ）、３．７０−３．７３（１Ｈ、ｍ）、３．
８０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．４、５．１Ｈｚ）、４．０８−４．１５（３Ｈ、
ｍ）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１８．８、１９．０、２２．
２、２２．３、２２．５、２３．７、２４．２、２９．０、３１．８、３４．５
、３７．３、３７．６、３８．０、５０．９、５８．８、７０．６、７２．０、
８０．５、１０１．０；ＨＲＭＳ計算値Ｃ19Ｈ36Ｏ4：３２８．２６１４；実測
値：３２８．２６１９；［α］26.0 d：−０．７８°（ｃ ５．４８、ＣＨ2Ｃｌ 2 ）。
【０２０１】 （式５１１） 粗製のジオール５１０をピリミジン（３１０μｌ、３９１ｍｍｏｌ）および無
水クロロ酢酸（２９９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、２時間攪拌し
た。飽和水性重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）を加え、そして層を分離した。水層
を塩化メチレン（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで
乾燥し、そして溶媒を減圧下で乾燥した。クロマトグラフィー（１０％−２０％
−３０％ＥｔＯＡｃ／ペンタン）によって、残りの開始物質Ａ６１（８９．９ｍ
ｇ、３１％）およびクロロ酢酸エステル（１５２．５ｍｇ、４４％）が得られた
。５１１：Ｒf（２０％ＥｔＯＡｃ／ペンタン）＝０．５６；ＩＲ（フィルム）
：３５１５．２、２９５４．４、２８７１．９、１７３８．５、１４５５．８、
１３７１．６、１３０８．７、１１３２．８、９７２．７ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ０．７５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、０
．８７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、０．８９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、０
．９２−０．９３（１０Ｈ、ｍ）、１．１９−１．２６（２Ｈ、ｍ）、１．３９
−１．７９（７Ｈ、ｍ）、２．４０（１Ｈ、ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．
７４（１Ｈ、ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、３．６５−３．６６（２Ｈ、ｍ）
、３．８１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．６、４．７Ｈｚ）、４．００−４．１７（
４Ｈ、ｍ）、４．０７（２Ｈ、ｓ）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
δ１８．９、１９．３、２１．４、２２．２、２２．３、２３．８、２４．２、
２９．０、３１．８、３４．５、３７．３、３７．４、３８．２、４０．９、５
０．９、５８．８、７０．５、７１．６、７６．１、１０１．０、１６７．３；
ＨＲＭＳ計算値Ｃ21Ｈ37ＣｌＯ5：４０４．２３３０；実測値：４０４．２３２
９；［α］２４．３ｄ：＋４．９５°（ｃ ３．４３、ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０２０２】 （式５１２） トルエン（６ｍＬ）中のＴｈｅｉｓｅｎら（１９９８）に記載されるように調
製された酸２８（構造は示さない）（水素（３Ｒ，１’Ｒ）−１−（１’−ナフ
チル）エチル ３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ペンタンジ
オエート、３０９ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（２６３μ
Ｌ、１．９８ｍｍｏｌ）続いてＹａｍａｇｕｃｈｉ試薬（１２４μＬ、０．７９
ｍｍｏｌ）を加え、そして２時間室温で攪拌した。次いで、ＤＭＡＰ（３０３ｍ
ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加え、続いて５１１（１９０ｍｇ、０．４６９ｍｍｏ
ｌ）を加え、この混合物を４５分間攪拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（５
ｍＬ）で希釈し、そして飽和水性重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）を加えた。層を
分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を
飽和水性塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で洗浄し、層を分離し、そして水層をＥ
ｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し
、そして減圧で除去した。クロマトグラフィー（５％−１０％ＥｔＯＡｃ／ペン
タン）によって５１２（３１１．９ｍｇ、８３％）を得た：Ｒf（１０％ＥｔＯ
Ａｃ／ペンタン）＝０．４６；ＩＲ（フィルム）：２９５３．８、２８６８．２
、１７３８．１、１４７１．９、１３７３．６、１３０７．９、１２５８．５、
１１６０．３、１１０８．７、１０６９．３、９７７．５、８３７．０、７７７
．９ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ０．０４（３Ｈ、ｓ）
、０．１２（３Ｈ、ｓ）、０．６１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、０．７９
（９Ｈ、ｓ）、０．８２−０．９２（９Ｈ、ｍ）、０．９４（３Ｈ、ｓ）、０．
９５（３Ｈ、ｓ）、１．１２−１．１５（１Ｈ、ｍ）、１．３５−１．４７（１
Ｈ、ｍ）、１．５６−１．６５（４Ｈ、ｍ）、１．６９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５
Ｈｚ）、１．７２−１．７９（１Ｈ、ｍ）、２．３７（１Ｈ、ｑｕｉｎ、Ｊ＝６
．９Ｈｚ）、２．５６−２．６３（４Ｈ、ｍ）、２．６８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１
５．３、５．３Ｈｚ）、３．６４−３．６８（１Ｈ、ｍ）、３．７６（１Ｈ、ｄ
ｄ、Ｊ＝１１．８、４．８Ｈｚ）、３．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、３．
９７（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１２．６、１．８Ｈｚ）、４．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１
１Ｈｚ）、４．０５（２Ｈ、ｓ）、４．５１（１Ｈ、ｑｕｉｎ、Ｊ＝６Ｈｚ）、
４．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．５、１．０Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝
６．５Ｈｚ）、７．４２−７．５３（３Ｈ、ｍ）、７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７
．０Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ
＝８．５Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ））；13Ｃ−ＮＭＲ（１
２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ−５．１、−４．８、１４．２、１７．８、１９．
０、２０．３、２１．４、２１．７、２１．８、２２．３、２３．７、２４．３
、２５．６、２８．８、３１．０、３４．９、３７．２、３７．３、３８．１、
４０．７、４１．８、４２．１、５１．１、５８．９、６５．６、６５．７、６
９．７、７０．９、７３．０、１００．５、１２３．１、１２３．２、１２５．
３、１２５．６、１２６．２、１２８．４、１２８．８、１３０．１、１３３．
８、１３７．３、１６７．１、１７０．１、１７０．４；ＨＲＭＳ計算値Ｃ44Ｈ 67 ＣｌＯ9Ｓｉ（＋１Ｎａ）：８２５．４１４９；実測値：８２５．４１４１；
［α］25.5 d：−２．１７°（ｃ ８．４２、ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０２０３】 （式５１３） 室温でＥｔＯＡｃ（４．４ｍＬ）中の５１２（１５６ｍｇ、０．１９４ｍｍｏ
ｌ）に、Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（７５ｍｇ）を加えた。黒いスラリーを攪拌し、そ
してフラスコを排気し、水素で再充填した（５回）。１ａｔｍの水素下で５．５
時間後に、反応物を直接、ペンタンを予備パックしたシリカカラムに注ぎ、溶出
（２０％ＥｔＯＡｃ＋１％ＡｃＯＨ／ペンタン）して、１１９ｍｇのリンカーシ
ントン５１３を９５％の収率で得た。５１３：Ｒf（２０％ＥｔＯＡｃ＋１％Ａ
ｃＯＨ／ペンタン）＝０．２７；ＩＲ（フィルム）：２８００．０−３４２２．
４、２９５４．１、２８６６．６、１７３８．３、１７１４．１、１４７３．１
、１３７５．８、１３０８．０、１２５８．４、１１５９．６、１１０７．３、
９７７．０、８３７．３、７７８．８ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ3）δ０．０８（３Ｈ、ｓ）、０．０９（３Ｈ、ｓ）、０．６６（１Ｈ、
ｔ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、０．８５−０．９２（１９Ｈ、ｍ）、０．９５（３Ｈ
、ｓ）、０．９７（３Ｈ、ｓ）、１．０６−１．２５（１Ｈ、ｍ）、１．３３−
１．５０（４Ｈ、ｍ）、１．５８−１．８１（４Ｈ、ｍ）、２．３７（１Ｈ、ｄ
ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．６、１．２Ｈｚ）、２．５３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．３、
６．９Ｈｚ）、２．５８−２．６０（３Ｈ、ｍ）、２．６６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝
１５．０、４．８Ｈｚ）、３．６４−３．６８（１Ｈ、ｍ）、３．７９（１Ｈ、
ｄｄ、Ｊ＝１１．７、４．２Ｈｚ）、３．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）
、３．９８−４．０３（１Ｈ、ｍ）、４．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）
、４．０６（２Ｈ、ｓ）、４．４９（１Ｈ、ｑｕｉｎ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．
９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６、１．８Ｈｚ））；13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ3）δ−５．１、−４．８、１７．９、１９．０、２０．３、２１．４
、２１．７、２２．３、２３．７、２４．３、２５．７、２８．８、３１．１、
３４．９、３７．３、３７．４、３８．２、４０．７、４１．９、４２．０、５
１．１、５８．９、６５．７、６５．７、７０．９、７３．３、１００．６、１
６７．２、１７０．２、１７６．４；ＨＲＭＳ計算値Ｃ32Ｈ57ＣｌＯ9Ｓｉ（＋
１Ｎａ）：６７１．３３４８；実測値：６７１．３３５８；［α］27.4 d：−２
０．４６°（ｃ ７．４６、ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０２０４】 （実施例３−例示的なブリオスタチン（Ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ）アナログ） （３Ａ．式ＩＩ−Ｃ２６ Ｄｅｓ−メチルブロスタチンアナログ（７０２））
【０２０５】
【化５７】 （２０１．１（式２０１（Ｒ20が−Ｏ−ＣＯ−Ｃ7Ｈ15であり、そしてＲ21が
＝ＣＨ−ＣＯ2Ｍｅである）） 室温でＥｔＯＡｃ（１２．３ｍＬ）中のジベンジルエーテル１１１．１（実施
例１Ｃ、５０３ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（８２ｍｇ
）を加える。黒いスラリーを激しく攪拌し、そしてフラスコを排気し、４回水素
で再充填した（１ａｔｍ）。一時間後、反応物を直接、シリカカラムに注ぎ、溶
出（５０％ＥｔＯＡｃ／ペンタン〜１００％ＥｔＯＡｃ）して、２０１．１（２
０４．２ｍｇ、６５％）を無色油状物として得た。
【０２０６】 ２０１．１：Ｒf（５０％ＥｔＯＡｃ／ペンタン）＝０．３６；ＩＲ（フィル
ム）＝３４２４、２９５５、２９３０、２８５７、１７４８、１７２２、１１５
６、１０８１、８３７、７７６ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δ０．００（６Ｈ、ｓ）、０．８４−０．９３（１２Ｈ、ｍ）、０．９６（３
Ｈ、ｓ）、０．９８（３Ｈ、ｓ）、１．２０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１
．１５−１．３８（１０Ｈ、ｍ）、１．６２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１
．７１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、２．２５−２．４５（２Ｈ、ｍ）、２．
５４（１Ｈ、ｓ）、２．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、３．３４−３．４
８（１Ｈ、ｍ）、３．３６（３Ｈ、ｓ）、３．５２（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．９
、９．６Ｈｚ）、３．５８−３．７６（３Ｈ、ｍ）、３．６７（３Ｈ、ｓ）、４
．１４−４．２６（１Ｈ、ｍ）、５．５５（１Ｈ、ｓ）、５．８９（１Ｈ、ｓ）
； 13ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ−５．５、１４．０、１８．４、
１９．４、２０．７、２２．５、２４．６、２５．９、２８．８、２９．０、３
１．６、３２．４、３４．４、３９．０、４６．６、５１．１、５１．３、６７
．５、６８．４、７０．９、７１．９、７２．３、１０３．１、１１６．９、１
５２．４、１６６．５、１７１．８；［α］23.9 D＝−２．２４δ（ｃ＝６．５
３、ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０２０７】
【化５８】 （２０２．１（式２０２、ここで、Ｒ20が−Ｏ−ＣＯ−Ｃ7Ｈ15であり、そし
てＲ21が＝ＣＨ−ＣＯ2Ｍｅである）） 窒素下０°で、ベンゼン（１．２ｍＬ）中のジオール２０１．１（２６．８ｍ
ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミンン（３０μＬ、０．２２７ｍｍ
ｏｌ）、続いて四酢酸鉛（５０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた
懸濁液を、０℃で２０分間攪拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）の
水性溶液でクエンチし、そして酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液をデカンテーションし、次いで溶媒を減
圧で除去して、粗製のアルデヒド（構造は示さない）を得、これをすぐに次の工
程に使用した。
【０２０８】 ０℃で窒素下でＴＨＦ（１．４ｍＬ）中の粗製のアルデヒド（３４ｍｇ、０．
０６１ｍｍｏｌ）に、トルエン中の０．５ＭのＴｅｂｂｅ試薬溶液（１２２μＬ
、０．０６１ｍｍｏｌ）を滴下した。赤みがかった黒のスラリーを０℃で１５分
間攪拌し、次いで重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。二
相混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶液をデカンテーションし、次いで溶媒を減圧で除去した。クロ
マトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ペンタン）によってオレフィン２０２．１（
１９ｍｇ、５６％−２工程）を無色油状物として得た。
【０２０９】 ２０２．１：Ｒf（１０％ＥｔＯＡｃ／ペンタン）＝０．６２；ＩＲ（フィル
ム）＝２９５５、２９３０、２８５７、１７４７、１７２２、１６６７、１１５
５、１０８２、８３７、７７５ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δ０．０１（６Ｈ、ｓ）、０．８０−０．９０（１２Ｈ、ｍ）、０．９６（３
Ｈ、ｓ）、１．００（３Ｈ、ｓ）、１．２０−１．３８（１０Ｈ、ｍ）、１．５
６−１．７２（１Ｈ、ｍ）、２．２４−２．４６（４Ｈ、ｍ）、３．４３（１Ｈ
、ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、３．３０（３Ｈ、ｓ）、３．５４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ
＝１８．９、９．３Ｈｚ）、３．６８（３Ｈ、ｓ）、３．８７−３．９１（１Ｈ
、ｍ）、５．０９−５．１６（２Ｈ、ｍ）、５．５３（１Ｈ、ｓ）、５．８０−
５．９８（１Ｈ、ｍ）、５．８８（１Ｈ、ｓ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ3）δ−５．４、１４．０、１８．４、２０．５、２０．６、２２．６、
２４．７、２５．９、２８．９、２９．０、３１．６、３２．１、３４．５、４
０．０、４７．０、５１．１、６７．３、７１．０、７２．１、１０３．０、１
１６．６、１１７．７、１３３．８、１５３．１、１６６．６、１７１．９；［
α］22.0 D＝−７．９１°（ｃ＝１．９１、ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０２１０】
【化５９】 （２０３．１（式２０３、ここで、Ｒ20が−Ｏ−ＣＯ−Ｃ7Ｈ15であり、そし
てＲ21が＝ＣＨ−ＣＯ2Ｍｅである）） プロピレンバイアル中のＴＨＦ（１．５３ｍＬ）中のシリルエーテル２０２．
１（１０１．７ｍｇ、０．１８３３ｍｍｏｌ）およびピリジン（２６７μＬ、３
．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、７０％ＨＦ／ピリジン錯体（１０４．８μＬ、３．
６７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この溶液を１８時間攪拌し、次いで、重炭酸ナ
トリウム（５ｍＬ）の飽和水溶液でクエンチした。２相混合物を酢酸エチル（４
×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液をデカ
ンテーションして、溶媒を減圧で除去して対応する脱シリル化アルコール（構造
は示さない）を淡黄色油状物として得、これをすぐに次の工程に使用した。
【０２１１】 粗製のアルコールをＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）に溶解し、そして１，１，１−トリ
アセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンジヨードキソール（ｂｅｎｚｉｏ
ｄｏｘｏｌ）−３（Ｈ）−オン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａ
ｎｅ、１１７ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）で、室温で処理した。この混合物を４
５分間攪拌し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ3／Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（２ｍＬ）でクエンチ
した。２相系を、有機層が透明になるまで（９０分）激しく攪拌した。次いで、
層を分離し、そして水相をＣＨ2Ｃｌ2（４×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液をデカンテーションして、次いで、溶媒を減
圧で除去した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（７．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン）によってアルデヒド２０３．１（４３．７ｍｇ、５４％−２工程）を無色
油状物として得た。
【０２１２】 ２０３．１：Ｒf（１５％ＥｔＯＡｃ／ペンタン）＝０．５８；ＩＲ（フィル
ム）＝２９３０、２８５７、１７５０、１７２３、１６６８、１１６０、１０４
８ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ
＝６．３Ｈｚ、オクタノエート Ｍｅ）、１．００（３Ｈ、ｓ、Ｃ１８ Ｍｅ）
、１．１６（３Ｈ、ｓ、Ｃ１８ Ｍｅ）、１．１８−１．３１（１０Ｈ、ｍ）、
１．４６−１．６０（２Ｈ、ｍ）、２．１８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２
．４３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．３９（３Ｈ、ｓ）、３．６６（１Ｈ
、ｄ、Ｊ＝１８．９Ｈｚ）、３．６９（３Ｈ、ｓ）、３．７４−３．８４（１Ｈ
、ｍ）、５．１３−５．２０（２Ｈ、ｍ）、５．８５−６．００（１Ｈ、ｍ）、
５．９６（１Ｈ、ｓ）、９．７１（１Ｈ、ｓ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ3）δ１４．１、１６．３、１９．１、２２．６、２４．３、２８．９、
３０．４、３１．６、３８．９、４０．０、５１．２、５１．４、５４．０、７
１．５、７１．９、１０２．２、１１８．２、１１９．８、１３３．４、１５０
．３、１６６．４、１７１．７、２０２．４；［α］23.6 D＝−６．０７°（ｃ
＝２．２３、ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０２１３】
【化６０】 （２０４．１（式２０４、ここで、Ｒ20が−Ｏ−ＣＯ−Ｃ7Ｈ15であり、そし
てＲ21が＝ＣＨ−ＣＯ2Ｍｅである）） ジヒドロキシル化ストック溶液を、（ＤＨＱＤ）２ＡＱＮ（３．６ｍｇ、０．
００４２５ｍｍｏｌ）、Ｋ3Ｆｅ（ＣＮ）6（４２５ｍｇ、１．２７５ｍｍｏｌ）
、Ｋ2ＣＯ3（１７５ｍｇ、１．２７５ｍｍｏｌ）およびＫ2ＯｓＯ2（ＯＨ）4（
０．６５ｍｇ、０．００１７５ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（２．１ｍＬ）および
水（２．１ｍＬ）中に溶解させることによって生成した。得られた溶液を室温で
３時間攪拌した。５０４μＬのこのストック溶液を、０℃で窒素下で、ｔ−Ｂｕ
ＯＨ（２００μＬ）および水（２００μＬ）中に予備溶解させたオレフィン２０
３．１（７．４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を０〜５℃
で２日間攪拌した。次いで、水（２ｍＬ）を加え、次いで、２相混合物をＥｔＯ
Ａｃ（４×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
液をデカンテーションして、次いで、溶媒を減圧で除去した。クロマトグラフィ
ー（９０％ＥｔＯＡｃ／ペンタンから１００％ＥｔＯＡｃ）によってジオール２
０４．１（５．６ｍｇ、７０％）を、ジアステレオマーの約２．２：１（β：α
）混合物として無色油状物として得た。
【０２１４】 ２０４．１：Ｒf（９０％ＥｔＯＡｃ／ペンタン）＝０．３６；ＩＲ（フィル
ム）＝３４１８、２９３２、２８６０、１７５０、１７２２、１６６８、１１５
９、１０８１、１０５２ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ０
．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．０１（３Ｈ、ｓ、ｍａｊｏｒ）、１
．０２（３Ｈ、ｓ、ｍｉｎｏｒ）、１．１５（３Ｈ、ｓ、ｍｉｎｏｒ）、１．１
７（３Ｈ、ｓ、ｍａｊｏｒ）、１．２０−１．３６（１０Ｈ、ｍ）、１．４７−
１．６１（１Ｈ、ｍ）、１．７０−１．８５（１Ｈ、ｍ）、２．１０−２．３２
（３Ｈ、ｍ）、２．５５（１Ｈ、ｂｒ．ｓ、ｍａｊｏｒ）、３．０９（１Ｈ、ｂ
ｒ．ｓ、ｍｉｎｏｒ）、３．４２−３．８０（４Ｈ、ｍ）、３．４５（３Ｈ、ｓ
、ｍｉｎｏｒ）、３．４６（３Ｈ、ｓ、ｍａｊｏｒ）、３．６９（３Ｈ、ｓ）、
３．９８−４．２０（２Ｈ、ｍ）、５．２０（１Ｈ、ｓ、ｍａｊｏｒ）、５．２
５（１Ｈ、ｓ、ｍｉｎｏｒ）、５．９６（１Ｈ、ｓ）、９．６８（１Ｈ、ｓ、ｍ
ｉｎｏｒ）９．６８（１Ｈ、ｓ、ｍａｊｏｒ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ3）δ１４．０、１６．５、１６．７、１９．０、１９．１、２２．５
、２４．３、２８．９、３１．３、３１．３、３１．６、３３．９、３８．８、
３８．９、５１．３、５１．３、５１．５、５１．６、５３．９、６６．７、６
７．２、６８．２、６８．７、７０．３、７１．０、７１．４、７１．７、１０
２．２、１０２．６、１１９．６、１１９．７、１５０．０、１６６．３、１７
１．７、１８３．９、２０１．８、２０２．２。
【０２１５】
【化６１】 （２０５．１（式２０５、ここで、Ｒ20が−Ｏ−ＣＯ−Ｃ7Ｈ15であり、そし
てＲ21が＝ＣＨ−ＣＯ2Ｍｅである）） 塩化メチレン（２．４５ｍＬ）中のジオール２０４．１（２８．５ｍｇ、０．
０６０３ｍｍｏｌ）に、ピリジン（１４．３μＬ、１．７５ｍｍｏｌ）続いてＴ
ＥＳＣｌ（１７６ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた透明な溶
液を室温で１５時間攪拌した。次いで、トリエチルアミン（２５０μＬ）を加え
、そして溶液を直接、シリカカラムに充填し、そして溶出（５％ＥｔＯＡｃ＋５
％トリエチルアミン／ペンタン）して、ビスシリルエーテル２０５．１（４２．
２ｍｇ、１００％）を、ジアステレオマーの約２．２：１（β：α）混合物とし
て無色油状物として得た。
【０２１６】 ２０５．１：Ｒf（５％ＥｔＯＡｃ＋５％トリエチルアミン／ペンタン）＝０
．５８；ＩＲ（フィルム）＝２９５５、２８７７、１７５４、１７２４、１６６
８、１４６２、１２３１、１１５９、１１０７、１００７、７４３ｃｍ-1；1Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ０．４４−０．６５（１２Ｈ、ｍ）、
０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．８８−０．９８（１８Ｈ、ｍ）、
０．９８（３Ｈ、ｓ、ｍａｊｏｒ）、１．００（３Ｈ、ｓ、ｍｉｎｏｒ）、１．
１４（３Ｈ、ｓ、ｍａｊｏｒ）、１．１５（３Ｈ、ｓ、ｍｉｎｏｒ）、１．１８
−１．３２（１０Ｈ、ｍ）、１．５８−１．７１（１Ｈ、ｍ）、１．８２−２．
００（１Ｈ、ｍ）、２．０９−２．２１（３Ｈ、ｍ）、３．３０−３．７１（３
Ｈ、ｍ）、３．４１（３Ｈ、ｓ、ｍｉｎｏｒ）、３．４３（３Ｈ、ｓ、ｍａｊｏ
ｒ）、３．６８（３Ｈ、ｓ、ｍｉｎｏｒ）、３．６９（３Ｈ、ｓ、ｍａｊｏｒ）
、３．９０−４．１０（２Ｈ、ｍ）、５．１９（１Ｈ、ｓ、ｍｉｎｏｒ）、５．
２２（１Ｈ、ｓ、ｍａｊｏｒ）、５．９４（１Ｈ、ｓ、ｍｉｎｏｒ）、６．００
（１Ｈ、ｓ、ｍａｊｏｒ）、９．６９（１Ｈ、ｓ、ｍａｊｏｒ）、９．７０（１
Ｈ、ｓ、ｍｉｎｏｒ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ４．３、
４．３、４．９、５．２、６．２、６．７、６．８、６．９、１４．０、１６．
４、１６．５、１８．９、１９．０、２２．５、２４．３、２８．９、２９．７
、３１．４、３１．６、３１．８、３３．９、４１．２、４１．５、５１．１、
５１．２、５１．４、５１．７、５３．９、６７．３、６７．５、６８．０、６
９．３、６９．８、７０．３、７１．１、７１．３、１０２．１、１０２．３、
１１９．４、１１９．５、１５０．２、１５０．３、１５１．０、１６６．２、
１６６．２、１７１．７、２０２．５、２０２．６。
【０２１７】
【化６２】 （２０６．１（式２０６、ここで、Ｒ20が−Ｏ−ＣＯ−Ｃ7Ｈ15であり、そし
てＲ21が＝ＣＨ−ＣＯ2Ｍｅである）） Ｅｔ2Ｏ（２．１４ｍＬ）中のジエチルメトキシボラン（３６１μＬ、２．７
５ｍｍｏｌ）の溶液に、アリルマグネシウムブロマイド（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ、
２．５０ｍｍｏｌ、２．５０ｍＬ）を０℃で滴下した。白色の沈殿性の混合物を
０℃で６０分間攪拌し、次いで５分間静置した。４１．６μＬのアリコート（０
．５Ｍ アリルジエチルボラン、０．０２１ｍｍｏｌ）のこの溶液を、−１０℃
で０．５ｍＬ Ｅｔ2Ｏ中のアルデヒド２０５．１（７．３ｍｇ、０．０１ｍｍ
ｏｌ）に滴下した。３０分間攪拌した後に、反応物を水性飽和ＮＨ4Ｃｌ（５ｍ
Ｌ）でクエンチした。この２相混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液をデカンテーションして、次い
で、溶媒を減圧で除去して、無色油状物を得、これを直接次の工程に使用した。
【０２１８】 粗製の残留物をＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中に溶解させ、そして連続的にトリエチ
ルアミン（１７．４μＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン
（１５．３ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ）およびＡｃ2Ｏ（６μＬ、０．０６ｍ
ｍｏｌ）で室温で処理した。この溶液を１７時間攪拌し、次いで、ピペットで直
接シリカゲルのショートカラムに移し、そして生成物を７．５％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサンで溶出して、ホモアリルアセテートのジアステレオマー混合物（７．９ｍ
ｇ、９７％−２工程）を無色油状物として得た。
【０２１９】 単離されたホモアリルアセテートの一部（５、ｇ、０．００６４ｍｍｏｌ）を
ＴＨＦ（２５３μＬ）およびＨ2Ｏ（２５．３μＬ）中に溶解させ、そしてＮ−
メチルモルホリンＮオキサイド（１．６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）続いてＯｓ
Ｏ4（Ｈ2Ｏ中、４重量％−０．００２５ｍｍｏｌ）で、室温で処理した。均一な
溶液を３時間攪拌し、次いで、水性飽和重炭酸ナトリウム（４ｍＬ）および水（
１ｍＬ）を加えた。２相混合物をＥｔＯＡｃ（５×５ｍＬ）で抽出した。合わせ
た有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液をデカンテーションして、次いで、溶
媒を減圧で除去して、無色油状物を得、これを直接次の工程に使用した。
【０２２０】 得られた残留物をすぐにベンゼン（０．４ｍＬ）中に溶解させ、そして室温で
Ｅｔ3Ｎ（２．６μＬ、０．０２５ｍｍｏｌ）で処理した。固体Ｐｂ（ＯＡｃ）
４（４．２ｍｇ、０．００９６ｍｍｏｌ）を一部分ですぐに加え、そして得られ
た黄色の沈殿する混合物を３０分間激しく攪拌した。１，８−ジアザビシクロ［
５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ、１２μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を導
入し、そして反応混合物をさらに３０分間攪拌した。この混合物を直接シリカカ
ラムに加え、そして溶出（１０％ＥｔＯＡＣ／石油エーテル）して不飽和アルデ
ヒド２０６．１（３．４ｍｇ、７３％−２工程）を、ジアステレオマーの約２．
２：１（β：α）混合物として無色油状物として得た。
【０２２１】 ２０６．１： Ｒf（１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）＝０．４２；ＩＲ（
フィルム）＝２９５５、２８７７、１７４８、１７２３、１６９２、１４６１、
１２２９、１１５４、１１０５、１００８、７４３ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ０．５５−０．６８（１２Ｈ、ｍ）、０．８７（３Ｈ
、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．９２−１．０２（１８Ｈ、ｍ）、１．１５（３Ｈ
、ｓ）、１．１８（３Ｈ、ｓ）、１．２０−１．３４（１０Ｈ、ｍ）、１．４８
−１．６０（２Ｈ、ｍ）、１．８５−２．０３（１Ｈ、ｍ）、２．０４−２．２
３（２Ｈ、ｍ）、２．２７−２．３９（１Ｈ、ｍ）、３．４５−３．６８（２Ｈ
、ｍ）、３．３８（３Ｈ、ｓ、ｍｉｎｏｒ）、３．４０（３Ｈ、ｓ、ｍａｊｏｒ
）、３．６９（３Ｈ、ｓ、ｍｉｎｏｒ）、３．７０（３Ｈ、ｓ、ｍａｊｏｒ）、
３．９５−４．０５（１Ｈ、ｍ）、４．０６−４．１７（１Ｈ、ｍ）、５．４５
（１Ｈ、ｓ、ｍｉｎｏｒ）、５．４７（１Ｈ、ｓ、ｍａｊｏｒ）、５．８９（１
Ｈ、ｓ）、５．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．１／７．８Ｈｚ、ｍａｊｏｒ）、
５．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．１／７．８ Ｈｚ、ｍｉｎｏｒ）、７．３３
（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、ｍａｊｏｒ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６
．１Ｈｚ、ｍｉｎｏｒ）、９．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ｍａｊｏｒ）
、９．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ｍｉｎｏｒ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ４．３、４．４、４．９、５．４、６．７、６．８、６
．９、７．０、１４．０、２１．７、２１．８、２２．５、２３．６、２３．８
、２４．５、２８．９、２８．９、３１．６、３２．５、３２．８、３４．４、
４１．２、４１．６、４７．３、５１．２、５１．４、５１．５、６７．３、６
７．６、６８．９、６９．２、６９．８、７０．３、７１．０、７１．１、１０
２．４、１０２．６、１１７．６、１１７．７、１２６．７、１５１．６、１６
６．２、１６７．２、１７１．７、１９４．６。
【０２２２】
【化６３】 （２０７．１ｂ（Ｒ20は−Ｏ−ＣＯ−Ｃ7Ｈ15であり、そしてＲ21は＝ＣＨ−
ＣＯ2Ｍｅである、式２０７）） エナール２０６．１（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をアセトリトリル（２ｍ
Ｌ）および水（２０５μＬ）に室温で溶解した。４８％水性ＨＦ（３８８μＬ、
１２．１ｍｍｏｌ）を滴下し、そして得られた透明な溶液を室温で７５分間攪拌
し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）および水（３ｍＬ）でク
エンチした。この混合物を、酢酸エチル（５×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、その溶液をデカントし、次いで溶媒を減圧下
で濃縮して、粗ジオールを得、これを、次の工程ですぐに使用した。
【０２２３】 ０．７５ｍＭのシリル化溶液を、窒素下、室温で、イミダゾール（６２ｍｇ、
０．９１ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（４５．６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の、塩
化メチレン（３．９ｍｌ）への添加によって、生成させた。塩化メチレン（３．
９ｍＬ）およびＤＭＦ（０．４ｍＬ）に溶解した粗ジオールに、上記のストック
溶液を（１ｍＬ）を添加し、そして室温で２時間攪拌した。次いで、この溶液を
、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、塩化メチレン（４×
１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）でさらに洗浄
し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を、デカントし、次いで溶媒
を、減圧下で除去した。クロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ペンタン）に
より、シリル化ＣＤ２５β異性体２０７．１ｂ（１０．４ｍｇ、５７．４％）を
、シリル化Ｃ２５α異性体２０７．１ａ（４．６ｍｇ、２５．４％）とともに、
無色の油状物として得る。
【０２２４】 ２０７．１ｂ：Ｒf（４０％ＥｔＯＡｃ／ペンタン）＝０．３８；ＩＲ（フィ
ルム）＝３４２１，２９３０，２８５７，１７２３，１６９１，１２５７，１１
５６，１１１０，８３７，７７９ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3） δ ０．１０（６Ｈ，ｓ），０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
０．９２（９Ｈ，ｓ），１．１４（３Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｓ），１．１
８−１．３２（１０Ｈ，ｍ），１．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６
６−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．８４−２．００（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．
１５（３Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．０Ｈｚ），３．
６６−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．８２−４．００（２
Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
１０．８Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０
／７．７Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈ
ｚ），９．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3） δ −５．３，１４．０，１８．４，２０．０，２２．５，２３
．１，２４．４，２５．９，２８．９，２８．９，３１．１，３１．６，３４．
５，３９．０，４５．７，５１．３，６７．１，６７．２，６７．９，７２．６
，９９．７，１２０．７，１２７．６，１５０．１，１６６．１，１７１．７，
１９４．５；［α］26.6 D＝−２７．２４°（ｃ＝１．０４，ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０２２５】
【化６４】 （７０１．１（Ｒ20が−Ｏ−ＣＯ−Ｃ7Ｈ15であり、Ｒ21が＝ＣＨ−ＣＯ2Ｍｅ
であり、そしてＲ26がＨである式７０１） トルエン（０．９ｍＬ）中の酸４０８（実施例２Ｂ、１１．２ｍｇ、０．０２
ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（３．２μｌ
、０．０２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そしてこの混合物を、４５分間攪拌した
。トルエン（１．４ｍＬ）中のアルコール２０７．１ｂ（１０．２ｍｇ、０．０
１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０．４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を添加し
、そして３０分間攪拌した。この混合物を直接シリカゲルカラムに充填し、溶出
して（７．５％ＥｔＯＡｃ／ペンタン）、エステル７０１．１（１５．２ｍｇ、
７９％）を得た。
【０２２６】 ７０１．１：Ｒf（１５％酢酸エチル／ペンタン）＝０．２９；ＩＲ（フィル
ム）＝３４９２，２９３０，２８５９，１７２５，１６９１，１１５５，１１１
２，８３７，７７７ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ ０
．０４（３Ｈ，ｓ），０．０５（３Ｈ，ｓ），０．０７（６Ｈ，ｓ），０．６８
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），０．６０−０．９２（３０Ｈ，ｍ），１．１
０−１．３０（１８Ｈ，ｍ），１．３４−１．８４（１８Ｈ，ｍ），１．８５−
２．１４（３Ｈ，ｍ），２．３４−２．５２（３Ｈ，ｍ），２．６８（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｓ），３．３４−３．４６（２Ｈ，ｍ
），３．６０−３．７０（３Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．７６−３．
８６（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．９６（１Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｄｔ，
Ｊ＝１１．９，２．１Ｈｚ），４．２４−４．３４（１Ｈ，ｍ），５．１１（１
Ｈ，ｓ），５．２０−５．３２（１Ｈ，ｍ），５．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６
．１，７．８Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．
１Ｈｚ），９．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3） δ −５．３，−５．３，−４．７，−４．６，１４．０，
１８．０，１８．３，１９．２，２０．１，２１．９，２２．３，２２．５，２
２．９，２３．６，２３．７，２３．８，２４．３，２４．５，２５．８，２８
．９，２８．９，２９．２，３０．９，３１．０，３１．６，３１．８，３１．
９，３２．０，３４．５，３５．０，３７．４，３７．４，４３．５，４３．８
，４４．７，４５．６，５１．２，５１．３，５９．２，６４．４，６４．９，
６５．７，６６．３，７１．１，７２．７，７３．４，７３．８，９９．５，１
００．４，１２０．５，１２７．５，１５０．５，１６６．４，１６６．５，１
７１．７，１７２．１，１９４．６；［α］24.4 D＝−２７．４２°（ｃ＝０．
８７，ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０２２７】
【化６５】 （７０２．１（Ｒ3がＯＨであり、Ｒ20が−Ｏ−ＣＯ−Ｃ7Ｈ15であり、Ｒ21が
＝ＣＨ−ＣＯ2Ｍｅであり、そしてＲ26がＨである、式７０１） プラスティックフラスコにおいて、ＴＨＦ（３．７ｍＬ）中のｓｅｃｏアルデ
ヒド７０１．１（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）に室温で、７０％ＨＦ／ピリ
ジンを滴下した。得られた黄色の溶液を２時間攪拌し、そして重炭酸ナトリウム
の飽和水溶液（１２．５ｍＬ）および水（７．５ｍＬ）でクエンチした。２相混
合物を酢酸エチル（５×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、この溶液をデカントし、そして溶媒を減圧下で除去した。クロマト
グラフィー（７０％ ＥｔＯＡｃ／ペンタン）により、７０２．１（７ｍｇ、７
３％）（Ｘが酸素である式ＩＩの対応する化合物）を無定形の個体として得る。
【０２２８】 ７０２．１：Ｒf（８０％ ＥｔＯＡｃ／ペンタン）＝０．２９；ＩＲ（フィ
ルム）＝３４５４，３３３２，２９３２，２８５８，１７２３，１６６３，１１
３８，９７６ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ ０．８６
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．０１（３Ｈ，ｓ），１．１７（３Ｈ，ｓ）
，１．１８−１．３８（１２Ｈ，ｍ），１．４０−１．６６（７Ｈ，ｍ），１．
７２−１．８８（３Ｈ，ｍ），１．９４−２．１４（３Ｈ，ｍ），２．２９（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５／１．７Ｈｚ），２．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
，３．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．
６Ｈｚ），３．６１−３．７２（４Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．８８
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．０２−４．０９（２Ｈ，ｍ），４．１０
−４．１９（１Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），５．０２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｓ），５．１３（１Ｈ，ｓ）
，５．３４−５．３９（１Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０／７
．６Ｈｚ），５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），５．９９（１Ｈ，ｓ）；13 Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ １４．１，１９．３，２２．５
，２３．０，２４．４，２４．７，２８．９，２９．０，３１．０，３１．３，
３１．４，３１．６，３２．４，３４．６，３５．９，３９．９，４２．５，４
２．９，４５．１，５１．１，６４．５，６５．８，６６．３，６８．６，７１
．６，７４．１，７５．８，７６．０，７８．７，９８．９，１０２．４，１１
９．９，１２５．７，１４２．６，１５１．７，１６７．０，１７２．１，１７
２．６；［α］24.0 D＝−２０．０２°（ｃ＝０．７０，ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０２２９】 （３Ｂ．式ＩＶ−エーテルジエステルリンカーを含むブリオスタチンアナログ
（８０７））
【０２３０】
【化６６】 （８０１．１および８０２．１（Ｒ20が−Ｏ−ＣＯ−Ｃ7Ｈ15であり、そして
Ｒ21が＝ＣＨ−ＣＯ2Ｍｅである、式８０１および８０２） ２−メチル２−ブテンのｔｅｒｔ−ブタノール−ＴＨＦ溶液（１：１、３ｍＬ
）中のエナール８０１．１（Ｗｅｎｄｅｒ（１９９８ａ）らの化合物１３につい
て記載されるように調製した）（２２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を、水（０．
５ｍＬ）中の塩化ナトリウム（１４ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）および一塩基性
リン酸ナトリウム（２１ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、こ
の混合物を、酢酸エチルで希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。カラ
ムクロマトグラフィーにより、酸８０２．１を得た：Ｒf＝（ヘキサン中の２５
％酢酸エチル）；［α］25 D＝−５．９７°（ｃ ０．４０、ＣＨ2Ｃｌ2）；Ｉ
Ｒ（ニート）＝２９３２，１７１６，１６４４，１５１４，１４５６，１３７４
ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ ７．５９（ｄ，Ｊ＝１
６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，
２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），５．
２４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｄ，
Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３
９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｂｒ，１Ｈ），３．９７（ｍ，
１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）
，３．４９（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．４１
（ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ
），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．２９〜１．１６（ｍ，２１Ｈ），０．８８（ｔ
，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ
１７２．２８，１７２．０５，１６６．２９，１５９．６９，１５９．１０，１
５２．００，１３８．６２，１３０．５１，１２９．１７，１２８．３５，１２
７．６１，１２７．５２，１１７．０７，１１４．７２，１１３．７５，１０２
．４０，７６．１９，７４．３０，７１．６８，７１．１１，７０．８０，６８
．６５，５５．２３，５１．１６，４８．８３，４６．８７，３６．０８，３５
．３５，３４．１３，３２．９７，３１．６２，２８．８９，２４．５３，２３
．３２，２２．５０，２２．２５，１４．２５，１４．０７。
【０２３１】
【化６７】 （８０３．１（Ｒ20が−Ｏ−ＣＯ−Ｃ7Ｈ15であり、そしてＲ21が＝ＣＨ−Ｃ
Ｏ2Ｍｅである式８０３）） トルエン（３ｍＬ）中の酸８０２．１（２２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）をＹ
ａｍａｇｕｃｈｉ試薬（６:Ｌ，０．０３９５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１６:Ｌ
，０．１２２ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、トルエン（１ｍＬ）中の実施例
２Ｆからのアルコール６０６（１７ｍｇ、０．０３９５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ
Ｐ（１１ｍｇ、０．０９１２ｍｍｏｌ）を添加し、そして１時間攪拌した。この
混合物を、シリカゲルカラムによって直接精製し、エステル８０３．１（２７ｍ
ｇ、収率７７％）を得た：Ｒf＝（ヘキサン中の２５％酢酸エチル）；［α］25 D ＝−２１．４°（ｃ ０．８２，ＣＨ2Ｃｌ2）；ＩＲ（ニート）＝２９３０，２
８５８，１７２０，１６５２，１６１２，１５１４，１４６４，１３８３，１２
５０，１１１０ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ ７．４
６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ
＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．８７（ｓ
，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），
５．２９（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｍ，３Ｈ），４．３９（ｄ
，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．
２０（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｍ，
１Ｈ），３．８６〜３．６６（ｍ，７Ｈ），３．４７（ｍ，５Ｈ），３．２５（
ｓ，３Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｂｒ，１Ｈ）
，２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９９〜０．８５（ｍ，２６Ｈ），０．０９（ｓ，
３Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ），０．０４（ｓ，９Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１２５
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ １７２．０４，１７１．０７，１６７．２４，１６
６．３０，１５９．１０，１５７．０２，１５２．１１，１３８．６８，１３０
．５６，１２９．１８，１２８．３５，１２８．１７，１２７．６１，１１７．
０４，１１５．３４，１１３．７４，１０２．４２，８８．９６，７６．３５，
７４．４８，７１．７４，７１．１３，７０．９０，６８．５９，６７．８６，
６７．３４，６７．０２，６６．５９，６６．６１，６１．５２，５５．２２，
５１．１２，４６．７０，４２．９３，３７．２４，３６．１７，３４．１２，
３１．６４，２９．１８，２８．９９，２８．８８，２５．７５，２４．５３，
２３．４５，２２．５４，２２．３８，１８．００，１７．９５，１４．３６，
１４．０６，−１．４６，−４．８０。
【０２３２】
【化６８】 （８０５．１（Ｒ20が−Ｏ−ＣＯ−Ｃ7Ｈ15であり、Ｒ21が＝ＣＨ−ＣＯ2Ｍｅ
である式８０５）） 水分を含む（ｗｅｔ）塩化メチレン（２ｍＬ）中のエステル８０３．１（２７
ｍｇ、０．０２３３ｍｍｏｌ）をＤＤＱ（１１ｍｇ、０．０４６６ｍｍｏｌ）で
処理し、そして１時間攪拌した。この混合物を、シリカゲルで直接精製して、式
８０４の期待されるアルコールシリルエーテル生成物を得た。アセトニトリル−
水（１０：１、１．５ｍＬ）中のこのシリルエーテルを水性ＨＦ（１００:Ｌ、
４８％）で処理した。４時間後、この混合物を、水性重炭酸ナトリウムで中和し
た。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した
。粗ヒドロキシ酸生成物８０５．１を次の工程のために使用した。
【０２３３】
【化６９】 （８０７．１（Ｒ20が−Ｏ−ＣＯ−Ｃ7Ｈ15ａであり、Ｒ21が＝ＣＨ−ＣＯ2Ｍ
ｅである、式８０７）） ＤＣＣ（１３ｍｇ、０．０６２３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ・ＨＣｌ（１０ｍｇ、
０．０６２３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の溶
液に、塩化メチレン（３ｍＬ）中のヒドロキシ酸８０５．１（７ｍｇ、０．００
８９ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプで、１０時間に渡って、添加した。得られた
混合物を、シリカゲルカラムに直接充填し、そして精製して、式８０６のＣ２６
−Ｏ−ベンジルエーテルラクトン（ここで、Ｒ20が−Ｏ−ＣＯ−Ｃ7Ｈ15であり
、そしてＲ21が＝ＣＨ−ＣＯ2Ｍｅである）（８０６．１）（３．５ｍｇ、５０
％）を得た。８０６．１：Ｒf＝（ヘキサン中の２５％酢酸エチル）；［α］25 D ＝４．７４°（ｃ ０．４７，ＣＨ2Ｃｌ2）；ＩＲ（ニート）＝３７４６，３３
２３，２９２６，２８５１，１７３９，１７１８，１６２４，１４３６，１１５
９ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ ７．３９（ｂｒ ｓ
，５Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），
５．８０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５
Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｑ，
Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝５．５，１１．５Ｈｚ，１Ｈ）
，４．３１（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０
〜３．４３（ｍ，８Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３７〜１．０７（ｍ，２
２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３４】 塩化メチレン（０．５ｍＬ）中のベンジルエーテル８０６．１（１ｍｇ）の溶
液に、ボロントリクロライド（過剰）を−７８°Ｃで添加し、そしてこの混合物
を、１時間かけて、−２０℃に加温した。この反応混合物を、水性重炭酸ナトリ
ウムでクエンチした。標準的な単離手順によって、ブリオスタチンアナログ８０
７．１を得た。Ｒf＝（ヘキサン中の２５％酢酸エチル）；［α］25 D＝４．１７
°（ｃ＝０．３０，ＣＨ2Ｃｌ2）；ＩＲ（ニート）＝３４８０，２９２７，２８
５６，２３６１，１７１８，１２８１，１１６１，１１０５ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭ
Ｒ（５００ＭＨｚ，ＰｈＨ） δ ６．８２（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），
６．０３（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（
ｓ，１Ｈ），５．１７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３６（ｍ，３Ｈ），４．０１（
ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６
８（ｍ，７Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ
），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１１〜１．２３（ｍ，
２３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１２５Ｍ
Ｈｚ，ＰｈＨ） δ １７４．３７，１７２．１１，１７１．３８，１５２．７
６，１５１．２１，１２１．４６，１２０．３１，１１９．９４，９９．２１，
８６．７１，７３．８４，７３．６７，７１．９６，７０．０３，６８．７６，
６８．３８，６５．１４，５１．１３，４５．４８，４１．０６，３５．９９，
３４．５８，３２．９１，３１．６３，３１．１４，２９．００，２８．８６，
２８．６５，２４．６８，２３．１８，２２．５５，２１．１３，１９．６４，
１４．０５。
【０２３５】 （３Ｃ．式ＩＩＩ−選択されたＣ７置換基を含むブリオスタチンアナログ（７
０５））
【０２３６】
【化７０】 （７０４．１（ＲがＯＨであり、Ｒ’がＯＢｎであり、Ｒ3がＴＢＳＯであり
ｌ、Ｒ5が＝Ｏであり、Ｒ7がｔ−Ｂｕ−Ｏ2ＣＭｅＣｌであり、Ｒ8がＨであり、
Ｒ20が−Ｏ−ＣＯ−Ｃ7Ｈ15であり、Ｒ21が＝ＣＨ−ＣＯ2Ｍｅであり、そしてＲ 26 がＭｅである、式７０４） アセトニトリル（２．８ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中のＷｅｎｄｅｒら（
１９９８ａ）に化合物１４について記載されるように調製した、メチルヘミアセ
タール（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、４８％水性ＨＦ（４８０μＬ）を添
加し、そして室温で２時間攪拌した。次いで、この反応系を、順炭酸ナトリウム
の飽和溶液（５ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×４）で抽出し
た。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去して
、期待されるヘミアセタール（Ｒ20が−Ｏ−ＣＯ−Ｃ7Ｈ15であり、そしてＲ21
が＝ＣＨ−ＣＯ2Ｍｅである式３０３に従う化合物）を得た。
【０２３７】 トルエン（２．６ｍＬ）中の、実施例２Ｇからの粗酸５１３（４７ｍｇ，０．
０７５ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（２７μＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびト
リクロロベンゾイルクロリド（１２．５μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、そ
してこの混合物を、９０分間攪拌した。得られた溶液に、トルエン（４ｍＬ）中
の粗ヘミアセタールおよびＤＭＡＰ（３０．４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を含む
溶液を添加する。得られた沈澱性混合物を２時間攪拌し、次いで、シリカカラム
に直接添加し、そして溶出して（１５％ ＥｔＯＡｃ／ペンタン〜２５％ Ｅｔ
ＯＡｃ／ペンタン）、ｓｅｃｏアルデヒド７０４．１（４１．７ｍｇ、７０％）
を得た：Ｒf（１５％ ＥｔＯＡｃ／ペンタン）＝０．１４；ＩＲ（フィルム）
：３４９７．９，２９５３．６，２８６７．５，１７３８．２，１６８８．９，
１４６９．９，１３７８．０，１２５８．１，１１５８．４，１１０９．２，９
８２．５，８３５．５，７７９．２，７３４．９ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（５００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ ０．０５（３Ｈ，ｓ），０．０８（３Ｈ，ｓ），０
．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），０．７９−０．８８（２１Ｈ，ｍ），
０．９１−０．９６（１Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｓ），０．９７（３Ｈ，ｓ
），１．１５（３Ｈ，ｓ），１．１７−１．２９（１５Ｈ，ｍ），１．３６−１
．５０（６Ｈ，ｍ），１．５９−１．７８（５Ｈ，ｍ），１．８７−２．１３（
５Ｈ，ｍ），２．３８（１Ｈ，ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８，１．３Ｈｚ），２．５
１−２．６４（５Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｓ），３．６０−３．６８（２Ｈ
，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．７６−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．７８（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．８３−３．９３（１Ｈ，ｍ），３．９９−
４．０７（１Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．０７（
２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．４３−４．４８（１Ｈ，ｍ），４．５６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．
９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．０Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｓ），５．４
１−５．４４（１Ｈ，ｍ），５．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，８．０Ｈｚ
），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２７−７．３５（５Ｈ，ｍ）
，７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），９．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ −５．１，−４．８
，１４．０，１５．０，１７．９，１９．０，１９．８，２０．２，２１．６，
２１．７，２２．４，２２．５，２２．８，２３．７，２４．３，２４．４，２
５．７，２８．８，２８．８，２８．９，３０．９，３１．１，３１．６，３４
．５，３４．９，３５．４，３７．２，３７．５，３８．１，４０．７，４１．
６，４２．０，４５．７，５１．１，５１．２，５８．９，６５．６，６５．７
，６６．１，７０．８，７１．１，７１．４，７２．５，７３．１，７４．８，
９９．５，１００．５，１２０．７，１２７．５，１２７．６，１２７．８，１
２８．４，１３８．２，１５０．３，１６６．２，１６６．３，１６７．３，１
７０．５，１７１．７，１７１．８，１９４．６；Ｃ65Ｈ103ＣｌＯ17Ｓｉ（＋
１Ｎａ）についてのＨＲＭＳ計算値：１２４１．６５３２；実測値：１２４１．
６５５１；［α］27.0 d：−３１．６７°（ｃ ４．１７，ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０２３８】
【化７１】 （７０５．１（ＲがＯＨであり、Ｒ’がＯＢｎであり、Ｒ3がＯＨであり、Ｒ5 が＝Ｏであり、Ｒ8がｔ−Ｂｕ−Ｏ2ＭｅＣｌであり、Ｒ9がＨであり、Ｒ20が−
Ｏ−ＣＯ−Ｃ7Ｈ15、Ｒ21が＝ＣＨ−ＣＯ2Ｍｅであり、そしてＲ26がＭｅである
式７０５）） ＴＨＦ（９．５ｍＬ）中の７０４．１（３８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）に、
新たに乾燥した４Ａｎｇｓｔｒｏｍモレキュラーシーブビーズ（５７ビーズ）お
よび７０％ＨＦ／ピリジン（２．３ｍＬ）を添加し、得られた溶液を、プラステ
ィックフラスコ中で４５分間攪拌した。この反応系を、重炭酸ナトリウムの飽和
溶液（９５ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。この層を
分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層
を、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。シリカクロマト
グラフィー（４０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ペンタン）により、７０５．１（
１３．４ｍｇ、４５％）および推定ジオール７０５．１ａ（３−ヒドロキシＴＢ
Ｓ保護基を有さない）（９．０ｍｇ、３０％）を得た。
【０２３９】 ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の推定ジオール７０５．１ａ（４．８ｍｇ，４．９５
μｍｏｌ）に、新たに乾燥した４Ａモレキュラーシーブビーズ（３ビーズ）およ
び７０％ＨＦ／ピリジン（０．１ｍＬ）を添加し、そして得られた溶液をプラス
ティックフラスコ中で４０分間攪拌した。この反応系を、重炭酸ナトリウムの飽
和溶液（５ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離
し、そして水層をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機物を硫酸
ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィー（３
０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ペンタン）により、７０５．１（Ｒ3がＯＨであり
、Ｒ5が＝Ｏであり、Ｒ8がｔ−Ｂｕ−クロロアセテートであり、Ｒ9がＨであり
、Ｒ20が−Ｏ−ＣＯ−Ｃ7Ｈ15であり、Ｒ21が＝ＣＨ−ＣＯ2Ｍｅであり、そして
Ｒ26がＭｅである式ＩＩＩの化合物）。（１．１ｍｇ、上記収率＝５２％に対し
て７％を有効に添加した）。７０５．１：Ｒf（３０％ＥｔＯＡｃ／ペンタン）
＝０．２３；ＩＲ（フィルム）：３３９１．９，２９２９．４，２８５６．８，
１７３１．９，１６６４．５，１４３４．２，１３７５．１，１２４９．６，１
１６０．５，１１３３．２，１０９８．３，９８２．１，７３５．８ｃｍ-1；1
Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ ０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，ｓ），１．０３（３Ｈ，ｓ
），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｓ），１．２２
−１．３０（１０Ｈ，ｍ），１．５１（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），
１．６９−１．８１（３Ｈ，ｍ），２．００−２．０８（４Ｈ，ｍ），２．２９
−２．３４（３Ｈ，ｍ），２．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．０Ｈｚ）
，２．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．３，２．５Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝１２．５，４．５Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３
．６１−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．７４（２Ｈ，ｍ），３．６８（
３Ｈ，ｓ），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．８２（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．９５−３．９９（１Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．０５−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｓ）
，４．３４（１Ｈ，ｓ），４．３９−４．４４（１Ｈ，ｍ），４．５３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），５．１２
（１Ｈ，ｓ），５．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．０Ｈｚ），５．４１
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．３Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１
２．３，４．０，３．０Ｈｚ），５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．
０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），７．２９−７．３８（５Ｈ，ｍ）；13Ｃ
−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ １４．０，１５．３，１９．４，
２０．０，２１．４，２２．５，２３．９，２４．７，２８．８，２９．０，３
１．２，３１．６，３２．６，３４．５，３４．６，３７．１，３８．５，４０
．８，４２．２，４３．２，４５．０，５１．１，６５．０，６５．８，６６．
５，７１．０，７１．１，７１．１，７３．２，７４．０，７５．０，７５．５
，９８．７，１０１．２，１１９．７，１２６．９，１２７．７，１２７．８，
１２８．４，１３８．２，１４２．７，１５１．４，１６６．８，１６７．２，
１７０．１，１７０．１，１７２．１；Ｃ49Ｈ71ＣｌＯ16（＋１Ｎａ）について
のＨＲＭＳ計算値：９７３．４３５０；実測値：９７３．４３２８；［α］25.0 d ：−３．０４°（ｃ １．３４，ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０２４０】
【化７２】 （７０５．２（ＲがＯＨであり、Ｒ’がＯＢｎであり、Ｒ3がＯＨであり、Ｒ5 が＝Ｏであり、Ｒ8がｔ−Ｂｕ−ＯＨであり、Ｒ9がＨであり、Ｒ20が−Ｏ−ＣＯ
−Ｃ7Ｈ15であり、Ｒ21が＝ＣＨ−ＣＯ2Ｍｅであり、そしてＲ26がＭｅである式
７０５） ＴＨＦ（０．６６ｍＬ）中の７０５．１（７．４ｍｇ、７．７８５μｍｏｌ）
に、チオウレア（６６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られたスラ
リーを、室温で３日間攪拌した。次いで、反応系をシリカカラムに直接添加し、
そして溶出して（５０％〜５８％〜７０％ ＥｔＯＡｃ／ペンタン）、７０５．
２（Ｒ3がＯＨであり、Ｒ5が＝Ｏであり、Ｒ8がｔ−Ｂｕ−ＯＨであり、Ｒ9がＨ
であり、Ｒ20が−Ｏ−ＣＯ−Ｃ7Ｈ15であり、Ｒ21が＝ＣＨ−ＣＯ2Ｍｅであり、
そしてＲ26がＭｅである式ＩＩＩの化合物）。（６．３ｍｇ、９２％）。７０５
．２：Ｒf（５０％ＥｔＯＡｃ／ペンタン）＝０．１８；ＩＲ（フィルム）：３
４２３．１，２９２６．７，２８５６．８，１７２６．４，１６５９．２，１３
７６．１，１２５３．２，１１５９．３，１０９８．３，９８０．８，７９９．
１，７２９．７ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ ０．７
７（３Ｈ，ｓ），０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，
ｓ），１．０３（３Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１．２
０（３Ｈ，ｓ），１．２２−１．３４（１０Ｈ，ｍ），１．６８−１．８２（３
Ｈ，ｍ），２．０１−２．１２（３Ｈ，ｍ），２．１８−２．３３（３Ｈ，ｍ）
，２．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．５Ｈｚ），２．６２−２．６７（
２Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，３．６Ｈｚ），３．０９−
３．２１（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．８８（５Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ
），３．９３−４．００（１Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，
４．５Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｓ），４．３５−４．６０（１Ｈ，ｍ），４．
５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ
），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｓ），５．１８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．２
Ｈｚ），５．４４−５．５１（１Ｈ，ｍ），５．９８（１Ｈ，ｓ），６．０８（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．３５−７．３９（５Ｈ，ｍ）；13Ｃ−ＮＭ
Ｒ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ １４．１，１５．３，１８．４，１９．
４，２２．４，２２．５，２３．９，２４．７，２８．９，２９．０，２９．７
，３１．２，３１．６，３２．７，３４．５，３４．７，３６．８，３９．７，
４２．３，４３．２，４５．０，５１．１，６５．０，６５．９，６６．５，６
９．０，７１．１，７１．２，７４．０，７５．０，７７．２，９８．７，１０
１．３，１１９．７，１２６．９，１２７．７，１２７．９，１２８．４，１３
８．２，１４２．８，１５１．５，１６６．９，１７０．１，１７１．８，１７
２．１； Ｃ47Ｈ69Ｏ15（＋１Ｎａ）についてのＨＲＭＳ計算値：８９７．４５
９５；実測値：８９７．４６１２；［α］25.0 d：−９．５０°（ｃ ０．４７
、ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０２４１】
【化７３】 （式７０５．３） トルエン（２．１４ｍＬ）中のミリスチン酸（１０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ
）に、室温、窒素下で、トリエチルアミン（２３．３μＬ、０．１７５ｍｍｏｌ
）、次いで、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライド（６．８μＬ、０．
０４４ｍｍｏｌ）を添加する。得られた溶液を４５分間攪拌した。この溶液のア
リコート（６３μＬ、０．００１３ｍｍｏｌ）を、トルエン（５００μＬ）中の
７０５．２（１ｍｇ、０．００１１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．７ｍｇ、
０．００５９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この薄い黄色の曇った溶液を、室温
で３０分間攪拌し、次いでシリカゲルカラムに直接添加し、そして溶出した（３
０％ ＥｔＯＡＣ／ペンタン）。次いで、この溶出した物質を、再度クロマトグ
ラフィーにかける（３０％ ＥｔＯＡｃ／ペンタン）。得られた物質を、次いで
、ＥｔＯＡｃ（５００μＬ）に溶解し、そしてＰｅａｒｌｍａｎ触媒（２ｍｇ）
を添加した。得られた懸濁液を脱気し、そして水素（５回）で再充填し、その間
、反応系を激しく攪拌した。３０分後、この反応系を、シリカカラムに直接添加
し、そして溶出（ＥｔＯＡｃ）する。これにより、Ｃ７ミリステートアナログ７
０５．３（３６０μｇ、３２％−２工程）（Ｒ3がＯＨであり、Ｒ5が＝Ｏであり
、Ｒ8がｔ−Ｂｕ−ミリステートであり、Ｒ9がＨであり、Ｒ20が−Ｏ−ＣＯ−Ｃ 7 Ｈ15であり、Ｒ21が＝ＣＨ−ＣＯ2Ｍｅであり、そしてＲ26がＭｅである式ＩＩ
Ｉの化合物）を得た。Ｒf（４０％ＥｔＯＡｃ／ペンタン）＝０．１９．ＩＲ（
フィルム）３２５６．８，２９１５．８，２８４５．２，１７４６．４，１７２
２．９，１１５８．４，１０２９．０，８６４．４，７９３．８ｃｍ-1．1Ｈ−
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ ０．８６−０．９４（１２Ｈ，ｍ）
，１．０５（３Ｈ，ｓ），１．１４−１．３８（３８Ｈ，ｍ），１．５９−１．
６３（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．８８（３Ｈ，ｍ），２．０３−２．０７（３
Ｈ，ｍ），２．３１−２．４２（４Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２
．８，３．８Ｈｚ），２．７２−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝１２．５，５．０Ｈｚ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．６２−３．７５（
３Ｈ，ｍ），３．７８−３．８７（３Ｈ，ｍ），３．９９−４．０４（１Ｈ，ｍ
），４．０９−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．３７−４．５０（２Ｈ，ｍ），５．
１５（１Ｈ，ｓ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），５．３３−５．３４（１Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１５．６，７．４Ｈｚ），６．０１（１Ｈ，ｓ），６．０７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）．13Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ １
４．１，１９．９，２０．５，２１．１，２２．７，２３．２，２３．９，２４
．７，２４．７，２４．９，２６．７，２９．１，２９．３，２９．４，２９．
４，２９．７，３０．２，３１．１，３１．６，３１．９，３３．５，３３．７
，３４．３，３４．５，３５．８，３７．２，３８．４，４２．３，４３．３，
４５．０，５１．１，６５．０，６５．９，６６．６，６９．４，７０．０，７
３．３，７３．５，７４．０，７５．９，７７．２，９８．７，１０１．２，１
１９．８，１２６．９，１２８．８，１４２．７，１５１．３，１６６．８，１
７０．４，１７０．９，１７２．４．Ｃ54Ｈ90Ｏ16ＮａのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計
算値：１０１７．６１３３，実測値：１０１７．６１２７．［α］21.1 D＝−７
．１４°（ｃ ０．０３５，ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０２４２】 （３Ｄ．式Ｖ−ジエステルリンカーを含むブリオスタチンアナログ（９０３．
１））
【０２４３】
【化７４】 （９０１．１（Ｒ20が−Ｏ−ＣＯ−Ｃ7Ｈ15であり、Ｒ21が＝ＣＨ−ＣＯ2Ｍｅ
である式９０１）） ポリプロピレンバイアルにおいて、１２ｍＬ ＴＨＦ中の実施例１Ｃからのシ
リルエーテル１１１（１．１７ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．０
７ｍＬ、２５．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＦ／ピリジン錯体（０．８３ｍＬ、
２８．８３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この溶液を２４時間攪拌し、そしてＥ
ｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＣｕＳＯ4およびブラインで希釈し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥し、減圧下で濃縮して、対応するアルコール（示さず）を、薄黄色油
状物として得た。塩化メチレン（０．７ｍＬ）中のアルコール（２４．６ｍｇ、
０．０３６ｍｍｏｌ）に、ＤＭＡＰ（２４．５ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、次
いで、無水コハク酸（８．６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。こ
の溶液を、４２℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却した。カラムクロマトグラ
フィー（４０％ＥｔＯＡｃ＋１％ＡｃＯＨ／ヘキサン）により、粗９０１．１（
２８．６ｍｇ、０．０３５３ｍｍｏｌ）を得た。
【０２４４】
【化７５】 （９０２．１（Ｒ20が−Ｏ−ＣＯ−Ｃ7Ｈ15であり、Ｒ21が＝ＣＨ−ＣＯ2Ｍｅ
である式９０２）） 塩化メチレン（０．８ｍＬ）および水（９．５μＬ）中の粗９０１．１（２８
．６ｍｇ）に、ＤＤＱ（１０．４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を室温で添加した
。２時間の攪拌後、反応系を、塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、そ
してＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機物を、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィー（４０
％ＥｔＯＡｃ＋１％ＡｃＯＨ／ヘキサン）により、ｓｅｃｏ酸９０２．１（２１
．９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、２工程で９１％）を得た。
【０２４５】
【化７６】 アセトニトリル（０．４ｍＬ）および水（４２μＬ）中の９０２．１（５ｍｇ
、７．３８μｍｏｌ）に、室温で４８％水性ＨＦを滴下した（２４μＬ、０．７
３８ｍｍｏｌ）。この反応系を、４分間攪拌し、次いで重炭酸ナトリウムの飽和
水性溶液（５ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、次いで水層をＥｔＯＡｃ（６
×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶
媒を減圧下で除去した。得られた透明な油状物（示さず）を次いで次の工程で直
ちに使用した。
【０２４６】 塩化メチレン（１．４ｍＬ）中のＤＭＡＰ（９ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）お
よびＤＭＡＰ・ＨＣｌ（８．２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）に、ＤＣＣ（１０．
６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、塩化メチレン（２．
２ｍＬ）中の先の工程からの透明な油状物を、３時間かけて添加した。得られた
混合物を、室温で４時間攪拌し、次いで重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５ｍＬ
）でクエンチした。層を分離し、次いで水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出
した。次いで、合わせた有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧
下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
により、対応する粗大環状分子（示さず）を、無色の油状物として得た。
【０２４７】 先の工程からの粗大環状分子を、酢酸エチル（２．６ｍＬ）に溶解し、そして
Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（２．４ｍｇ、炭素上の２０重量％）を添加した。得られた
懸濁液を脱気し、そして１Ａｔｍの水素気体（×５）で再充填し、そして水素雰
囲気下で３時間激しく攪拌した。粗混合物を、シリカゲルカラム上に直接ピペッ
ティングし、そして生成物を溶出して（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ブリオ
スタチンアナログ９０３．１（０．３ｍｇ、７％−３工程）（ｐが２であり、Ｒ 20 が−Ｏ−ＣＯ−Ｃ7Ｈ15であり、Ｒ21が＝ＣＨ−ＣＯ2Ｍｅであり、そしてＲ26 がＭｅである式Ｖの化合物）を白色個体として得た。
【０２４８】 （実施例４） （選択されたＣ２０エステル置換基を含むブリオスタチンアナログ） この実施例は、Ｃ２０に選択されたエステル置換基を含むブリオスタチン化合
物およびアナログを調製するための方法を例示する。
【０２４９】 （４Ａ．アセチルＣ２０エステル（７０２．２））
【０２５０】
【化７７】 Ｗｅｎｄｅｒら（１９９８ａ）における化合物１３について記述されたように
調製されたエナール１３（１８０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の０．５ｍＬのＭｅ
ＯＨの溶液に、室温でｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ、２ｍｇ
、触媒性）およびトリメチルオルトホルメート（５滴）を添加した。反応の進行
を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡した。３０分後反応を１．
０ｍＬ Ｅｔ3Ｎでクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、期待される粗ジメチ
ルアセタール生成物（示さず）を得た。この生成物を、直ちに、ＭｅＯＨ（０．
５ｍＬ）およびＫ2ＣＯ3（３ｍｇ、触媒性）に溶解した。反応の進行を、ＴＬＣ
でモニターした。３０分後反応をクエンチした。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3でクエ
ンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し
、そして減圧下で濃縮して、粗Ｃ２０遊離ヒドロキシル生成物（示さず）を得た
。粗精製物を、直ちに、塩化メチレン（０．５ｍＬ）および無水酢酸（０．３ｍ
Ｌ、過剰）に溶解し、そしてＤＭＡＰ（５ｍｇ、触媒性）を室温で添加した。反
応の進行をＴＬＣでモニターした。３０分後反応をクエンチした。溶液を飽和Ｎ
ａＨＣＯ3でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のクロ
マトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを溶出液として使用する）により
精製し、１４ｍｇ（４工程で８２％）のジメチルアセタール３７を得た。Ｒｆ（
２０％酢酸エチル／ヘキサン）＝０．１７；Ｒf（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
）＝０．４４；ＩＲ ２９２７，２８５９，１７４４，１７１９，１６８７，１
５１４，１２４９，１１５６，１１０３，１０７９，１０３７ｃｍ-1；1Ｈ Ｎ
ＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ ０．８５（６Ｈ，ｍ）１．１６−１．
３０（１０Ｈ，ｍ），１．１４（３Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｓ），１．７５
（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．１７（３Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｍ），３．
２７（３Ｈ，ｓ），３．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），３．６８（３Ｈ
，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８７（１Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｍ）
，４．０９（１Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），５．
４１（１Ｈ，ｓ），５．８８（１Ｈ，ｓ），５．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．
２，７．７Ｈｚ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２７−７．３５（６Ｈ，ｍ），９．４４（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｃ１５）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ
１４．１，２１．７，２２．６，２４．０，２４．６，２８．９，２９．０，３
１．７，３２．６，３４．５，３６．２，４７．５，５１．３，５１．５，５５
．４，６９．２，７１．３，７１．８，７４．４，７６．３，１０２．７，１１
４．１，１１８．２，１２７．１，１２７．７，１２７．９，１２８．７，１２
９．５，１３０．７，１３８．９，１５１．６，１５９．６，１６６．６，１６
７．３，１７２．１，１９５．０；［α］D 20＝−０．７°（ｃ １．７，ＣＨ2 Ｃｌ2）。
【０２５１】
【化７８】 （３０３．１（Ｒ20が−Ｏ−ＣＯ−Ｍｅであり、Ｒ21が＝ＣＨ−ＣＯ2Ｍｅで
ある式３０３）） ０．６ｍＬの１％水性ＣＨ2Ｃｌ2中のジメチルアセタール３７（１４ｍｇ、０
．０２ｍｍｏｌ）に、固体状の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−
ベンゾキノン（ＤＤＱ、１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この
混合物を２時間攪拌し、シリカゲルのカラム上に直接ピペッティングし、そして
生成物を３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、中間体アルコール３０３．１
（１０ｍｇ、９１％）を、無色油状物として得た：Ｒf（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）＝０．２２；ＩＲ ３５２８，２９３０，２８５８，１７４５，１７２
０，１６８６，１４５８，１４３７，１３８０ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ3） δ ０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１３（
３Ｈ，ｓ），１．１７（３Ｈ，ｓ），１．２５（１０Ｈ，ｍ），１．５２（２Ｈ
，ｍ），１．７１（２Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝１４．１Ｈｚ），２．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．４１（３Ｈ
，ｓ，Ｃ１９ ＯＣＨ3），３．４５（１Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３
．８２（１Ｈ，ｓ），４．２４（１Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１
１．４Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｓ），５．８６（１Ｈ，ｓ），５．９１（１Ｈ
，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．５Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ
），７．３４（５Ｈ，ｓ），９．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；13Ｃ−Ｎ
ＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ １３．６，１５．３，２１．６，２２．
４，２３．５，２４．７，２８．６，２８．８，３１．５，３２．８，３４．１
，３９．５，４７．４，５１．１，５１．２，６８．３，７０．９，７１．０，
７１．１，７８．８，１０２．４，１１７．４，１２６．８，１２７．９，１２
８．０，１２８．５，１３８．１，１５１．８，１６６．４，１６７．３，１７
１．４，１９４．５；［α］D 20＝−２１．０°（ｃ １．０，ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０２５２】
【化７９】 （３０４．１（Ｒ20が−Ｏ−ＣＯ−Ｍｅであり、Ｒ21が＝ＣＨ−ＣＯ2Ｍｅで
ある式３０４）） アルコール３０３．１（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、１．１ｍＬ ＣＨ 3 ＣＮ／Ｈ2Ｏ（９：１）に溶解し、そして４８％水性ＨＦ（２００μＬ、３００
ｍｏｌ％過剰）で室温で処理した。得られた混合物を、１時間攪拌し、飽和Ｎａ
ＨＣＯ3でクエンチし、そして１０ｍＬ ＥｔＯＡｃで希釈した。水層を分離し
、そしてＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し
、そして減圧下で濃縮して、粗ヘミケタールエナール３０４．１を無色油状物と
して得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯ
Ａｃ−ヘキサンを溶出液として使用する）によって精製し、８ｍｇ（８９％）の
ヘミケタールエナール３０４．１を得た。Ｒf（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
＝０．１５；ＩＲ ３５２８，２９３０，２８５８，１７４５，１７２０，１６
８６，１４５８，１４３７，１３８０ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3） δ ０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，オクタノエートＭｅ）
，１．１３（３Ｈ，ｓ，Ｃ１８ Ｍｅ），１．１７（３Ｈ，ｓ，Ｃ１８ Ｍｅ）
，１．２５（１０Ｈ，ｍ），１．５２（２Ｈ，ｍ），１．７１（２Ｈ，ｍ），２
．１２（２Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），２．６０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．４１（３Ｈ，ｓ，Ｃ１９ ＯＣＨ3），３．４
５（１Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ，メチルエステル），３．８２（１Ｈ，ｓ
），４．２４（１Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，ＣＨ2Ｐ
ｈ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ），５．４７（１Ｈ
，ｓ，Ｃ２０），５．８６（１Ｈ，ｓ，Ｃ３４），５．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１５．９，７．５Ｈｚ，Ｃ１６），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，Ｃ
１７），７．３４（５Ｈ，ｓ，Ｐｈ），９．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，
Ｃ１５）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ １３．８，１５．４
，２１．７，２２．３，２３．６，２４．３，２８．７，２８．８，３１．４，
３２．７，３４．２，３９．５，４７．３，５１．１，５１．２，６８．３，７
０．８，７１．０，７１．１，７８．１，１０２．３，１１７．４，１２６．８
，１２８．０，１２８．１，１２８．６，１３８．１，１５１．８，１６６．４
，１６７．１，１７１．７，１９４．７；［α］D 20＝−１９．０°（ｃ １．
４，ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０２５３】
【化８０】 （７０１．１（ＲがＯＨであり、Ｒ’がＯＢｎであり、Ｒ3がＴＢＳＯであり
、Ｒ20が−Ｏ−ＣＯ−Ｍｅ、であり、Ｒ21が＝ＣＨ−ＣＯ2Ｍｅであり、Ｒ26が
Ｍｅであり、そしてＸが酸素である式７０１．１） カルボン酸４０７（実施例２Ｂ、１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＥｔ3
Ｎ（１６．５μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を、３００μＬトルエンに溶解し、２，
４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（４．８μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を室
温で滴下することによって処理した。室温で１時間後、新たに調製した３０４．
１および４−ジメチルアミノピリジン（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、徐々
に添加し、そして４０分間攪拌した。粗混合物を、シリカゲルのカラム上に直接
ピペティングし、そして生成物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、エス
テル７０１．１を無色の油状物（１５ｍｇ、６３％）として得た。Ｒf（３５％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）＝０．７１；ＩＲ ３４８７，２９２７，２８５６，１
７２３，１６８９，１４５５，１３７９，１２２８，１１５６，１１１３，１０
８４，１０３２，９８１ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ6Ｄ6） δ
０．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１０−１．３６（２４Ｈ，
ｍ），１．３６−１．８５（２１Ｈ，ｍ），１．９１−２．１３（６Ｈ，ｍ），
２．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２
Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｍ），３．２９（３Ｈ，ｓ）
，３．３３（１Ｈ，ｓ），３．３７−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．１Ｈｚ），３．９５−４．０５（２Ｈ，ｍ），４．１
５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．８，０．９Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３
．５Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１２．０Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｓ），５．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０
．６，４．６Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．６Ｈｚ），６
．３９（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１６．１Ｈｚ），９．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；13Ｃ−ＮＭＲ（
７５ＭＨｚ，Ｃ6Ｄ6） δ １４．１，１５．１，１９．３，２０．１，２１．
３，２２．３，２２．４，２２．７，２３．８，２４．０，２４．６，２４．６
，２９．０，２９．０，２９．３，３１．３，３１．６，３１．８，３４．２，
３４．５，３５．２，３５．７，３６．２，３７．６，４３．５，４５．７，５
１．６，５９．１，６４．９，６６．７，７１．１，７２．０，７２．９，７４
．１，７５．３，７７．１，１００．２，１００．６，１２１．２，１２７．２
，１２７．３，１２７．９，１２８．６，１３８．９，１５１．２，１６４．５
，１６６．３，１７１．５，１７５．１，１９３．４；［α］20 D −１９°（
ｃ １．５，ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０２５４】
【化８１】 ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中のエステル７０１．１（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ
）にピリジン（３６０μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで７０％ＨＦ／
ピリジン（１４４μＬ、５００ｍｏｌ％過剰）を添加し、２０時間撹拌した。次
いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を用いて反応をクエンチした。二相混合液を
酢酸エチルにより抽出（×４）し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した
。溶媒を真空中で除去して、粗Ｃ３ヒドロキシエステル７０１．２を得た。粗混
合物をシリカゲルのカラムに直接ピペットで移し、生成物を３５％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサンを用いて溶出して、無色の油としてエステル７０１．２（９ｍｇ、８２
％）を得た。Ｒf（４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）＝０．１９；ＩＲ ３５２
２，２９２７，２８５７，１７２４，１６６４，１２３０，１１５８，１１３６
，１１０７，９７９ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ6Ｄ6）δ０．８４
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），０．８８−０．９６（５Ｈ，ｍ），１．００（
３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１．０２−１．５５（２７Ｈ，ｍ），１．６３−
１．８１（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．０３（１Ｈ，ｂ
ｒ ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．１９−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ
，ｄｔ，Ｊ＝９，１．５Ｈｚ），２．９４−３．０１（２Ｈ，ｍ），３．２２（
１Ｈ，ｓ），３．５８（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．６８−３．７
４（１Ｈ，ｍ），３．８４−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．６，３．１Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．７Ｈｚ）
，４．３１（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．３６−５．４１（１Ｈ，
ｍ），５．５０（１Ｈ，ｓ），５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．０
０ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．４Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｓ），６．
５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｃ6Ｄ6）
δ１４．２，１９．４，１９．８，２２．４，２２．９，２４．０，２４．５，
２５．０，２９．１，２９．２，３０．２，３１．８，３１．９，３２．０，３
３．１，３４．６，３４．９，３５．４，３６．５，４３．６，４５．６，５０
．７，６６．１，６６．７，６９．６，７３．２，７４．７，７５．８，７６．
３，７７．５，９８．７，１０２．６，１２０．５，１４０．１，１５１．２，
１５１．５，１６６．５，１７１．５，１７４．２［α］20 D−１３．５°（ｃ
０．９，ＣＤＣｌ3）
【０２５５】
【化８２】 ２．０ｍｌＣＨ2Ｃｌ2中のＣ３ヒドロキシエステル７０１．２（８ｍｇ、０．
０１ｍｍｏｌ）の溶液に４Åモレキュラーシーブを添加し、そして混合液を２０
分間静置した。４５〜５０ビーズのＡｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５スルホン酸樹脂を
添加し、そして混合液を室温において２時間撹拌した。粗混合液をシリカゲルの
カラムに直接ピペットを用いて移し、そして生成物を３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ンを用いて溶出して、無色の油として予想された大環状生成物（示さず）（５ｍ
ｇ、８３％）を得た。Ｒf（３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）＝０．２１；ＩＲ
３５２２，２９２７，２８５７，１７２４，１６６４，１２３０，１１５８，１
１３６，１１０７，９７９ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ6Ｄ6）δ０．
８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），０．８８−０．９６（５Ｈ，ｍ），１．０
０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１．０２−１．５５（２７Ｈ，ｍ），１．６
３−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．０３（１Ｈ
，ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．１９−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．３４（
１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９，１．５Ｈｚ），２．９４−３．０１（２Ｈ，ｍ），３．２
２（１Ｈ，ｓ），３．５８（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．６８−３
．７４（１Ｈ，ｍ），３．８４−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝８．６，３．１Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．７Ｈ
ｚ），４．３１（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．３６−５．４１（１
Ｈ，ｍ），５．５０ （１Ｈ，ｓ），５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），
６．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．４Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｓ），
６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）；13ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｃ6Ｄ6 ）δ１４．２，１９．４，１９．８，２２．４，２２．９，２４．０，２４．５
，２５．０，２９．１，２９．２，３０．２，３１．８，３１．９，３２．０，
３３．１，３４．６，３４．９，３５．４，３６．５，４３．６，４５．６，５
０．７，６６．１，６６．７，６９．６，７３．２，７４．７，７５．８，７６
．３，７７．５，９８．７，１０２．６，１２０．５，１４０．１，１５１．２
，１５１．５，１６６．５，１７１．５，１７４．２。
【０２５６】 上記工程由来の大環状生成物を０．５ｍｌＥｔＯＡｃに溶解し、そして２．２
ｍｇのＰｂ（ＯＨ）2（炭素担持２０％）を添加した。得られた懸濁液を水素ガ
スのバルーン圧下で３５分間激しく撹拌した。粗混合液をシリカゲルのカラムに
直接ピペットで移し、そして生成物を６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出
して、白色の半固形物としてアセテートアナログ７０２．２（４ｍｇ、９３％）
（式ＩＩの化合物、ここで、Ｒ3がＯＨであり、Ｒ20が−Ｏ−ＣＯ−Ｍｅであり
、Ｒ21が＝ＣＨ−ＣＯ2Ｍｅであり、Ｒ26がＭｅでありそしてＸが酸素である）
を得た。Ｒf（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）＝０．１６；ＩＲ３５２２，２
９２７，２８５７，１７２４，１６６４，１２３０ ＩＲ（ニート）＝３４５５
，３３１９，２９２９，２８５６，１７３５，１３８０，１２３０，１１３８，
９７６ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０．３７（３Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ），．７７−．９２（１４Ｈ，ｍ），１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ），１．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），１．１０−１．２８（５Ｈ，
ｍ），１．２７（３Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｓ），１．５７−１．７８（４
Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝９．９，０．５Ｈｚ），２．３７（１Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｍ），２．
８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ
），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．６８−３．７５（３Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ
，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．０Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）
，４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，２．３Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｔｄ
，Ｊ＝１１．０，２．８Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），５
．４４（１Ｈ，五重線，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），５．６９（１Ｈ，ｓ），５．７６（１Ｈ，ｓ），５．８５（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１６．１，７．５Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．５
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）；13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3
）δ１４．３，１９．６，１２．０，２２．９，２３．２，２４．９，２５．０
，２９．２，２９．２，３１．４，３１．５，３１．９，３２．９，３４．７，
３６．３，３９．９，４２．６，４３．２，４５．４，５０．５，６５．２，６
６．２，６７．０，７０．４，７４．２，７４．７，７５．３，７５．９，７８
．５，９９．７，１０３．１，１２０．５，１４２．５，１５２．５，１７１．
６，１７２．５；［α］25 D＝−９．０°（ｃ＝０．３６，ＣＤＣｌ3）。
【０２５７】 （４Ｂ．ヘプタノエートＣ２０エステル（７０２．３））
【０２５８】
【化８３】 化合物１３についてＷｅｎｄｅｒら（１９９８ａ）が記載したように調製した
０．５ｍｌのＭｅＯＨ中の式３０５（ここでＲ20は、Ｃ7Ｈ15である）（２２４
ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のエナールの溶液に、室温でＰＰＴＳ（２ｍｇ、触媒
）およびトリメチルオルトホルメート（一滴）を添加した。反応の進行をＴＬＣ
によりモニターした。３０分後、反応を１．０ｍｌＥｔ3Ｎを用いてクエンチし
た。溶媒を減圧下で除去して、式３０６の対応する粗ジメチルアセタール生成物
を得た。この生成物を直ちにＭｅＯＨ（２．０ｍｌ）およびＫ2ＣＯ3（３ｍｇ、
触媒）に溶解した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。３０分後、反応を
クエンチした。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０
ｍｌ）を用いて希釈し、Ｈ2Ｏを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧
下で濃縮して、式３０７の対応する粗Ｃ２０遊離ヒドロキシル生成物を得た。
【０２５９】 ヘプタン酸（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（２１μＬ、０．１
６ｍｍｏｌ）を６００μＬトルエンに溶解し、そして２，４，６−トリクロロベ
ンゾイルクロライド（７．０μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）の室温下での滴下により
処理した。室温で１時間後、新たに調製した式３０７のＣ２０遊離ヒドロキシル
生成物および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、２０ｍｇ、０．１７ｍｍ
ｏｌ）のトルエン溶液を徐々に添加し、そして撹拌を４０分間続けた。３０分後
、反応をクエンチした。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3を用いてクエンチし、ＥｔＯＡ
ｃ（１０ｍｌ）を用いて希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減
圧下で濃縮した。粗生成物を２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを溶出液として用いる
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２１ｍｇ（８４％）の対応
するジメチルアセタール（式３０８．１のＣ２０ヘプテノエート生成物）を得た
。Ｒf（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）＝０．２２；ＩＲ ２９２７，２８５９
，１７４４，１７１９，１６８７，１５１４，１２４９，ｃｍ-1； 1Ｈ ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０．８５ （６Ｈ，ｍ）１．１６−１．３０（
１０Ｈ，ｍ），１．１４（３Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｓ），１．７５（１Ｈ
，ｍ），１．９８−２．１７（３Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｍ），３．２７（
３Ｈ，ｓ），３．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ）
，３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８７ （１Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｍ），４
．０９（１Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．５９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），
４．９８（１Ｈ，ｓ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），５．４１（
１Ｈ，ｓ），５．８８（１Ｈ，ｓ），５．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．２，７
．７Ｈｚ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．７Ｈｚ），７．２７−７．３５（６Ｈ，ｍ），９．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．７Ｈｚ）； 13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１４．１，２１．
７，２２．６，２４．０，２４．６，２８．９，２９．０，３１．７，３２．６
，３４．５，３６．２，４７．５，５１．３，５１．５，５５．４，６９．２，
７１．３，７１．８，７４．４，７６．３，１０２．７，１１４．１，１１８．
２，１２７．１，１２７．７，１２７．９，１２８．７，１２９．５，１３０．
７，１３８．９，１５１．６，１５９．６，１６６．６，１６７．３，１７２．
１，１９５．０。
【０２６０】 １％ＣＨ2Ｃｌ2水溶液０．５ｍＬ中の３０８．１（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、固体２，３−ジクロロ−５，６ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
（ＤＤＱ、８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合液を２時間撹拌
し、シリカゲルのカラムに直接ピペットで移し、そして生成物を３５％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサンを用いて溶出して、無色の油として対応する中間体アルコール（１
１ｍｇ、８５％）を得た。Ｒf（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）＝０．５５；
ＩＲ ３５２８，２９３０，２８５８，１７４５，１７２０，１６８６ ｃｍ -1 ；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ），１．１３（３Ｈ，ｓ），１．１７（３Ｈ，ｓ），１．２５（１０Ｈ，
ｍ），１．５２（２Ｈ，ｍ），１．７１（２Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｍ），
２．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），２．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈ
ｚ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．４５（１Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），
３．８２（１Ｈ，ｓ），４．２４（１Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝
１１．２ Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｓ），４．９８（１Ｈ，ｓ），５．０２（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｓ），５．９１ （１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１５．９，７．５Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９ Ｈｚ）
，７．３４（５Ｈ，ｓ），９．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ）；13Ｃ−Ｎ
ＭＲ（７５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１３．８，１５．４，２１．７，２２．４
，２３．６，２４．４，２８．８，２８．８，３１．５，３２．８，３４．４，
３９．５，４７．４，５１．１，５１．２，６８．３，７０．８，７１．１，７
１．２，７８．３，１０２．５，１１７．３，１２７．０，１２７．９，１２８
．０，１２８．５，１３８．１，１５１．７，１６６．５，１６７．４，１７１
．８，１９４．６。
【０２６１】 中間体アルコール（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を１．０ｍＬＣＨ3ＣＮ／
Ｈ2Ｏ（９：１）に溶解し、そして４８％ＨＦ水溶液（２００μＬ、３００ｍｏ
ｌ％過剰）を用いて室温で処理した。得られた混合液を１時間撹拌し、飽和Ｎａ
ＨＣＯ3を用いてクエンチし、そして１０ｍＬのＥｔＯＡｃを用いて希釈した。
水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃを用いて抽出した（×２）。合わせた有機相を
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空中で濃縮して、無色の油として式３０３ａの対
応する粗ヘミケタールエナールを得た。粗生成物を５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン
を溶出液として用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、
８ｍｇ（８０％）のＣ２０ヘプテノエートヘミケタールエナールを得た。Ｒf（
３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）＝０．０５；ＩＲ ３５２８，２９３０，２８
５８，１７４５，１７２０，１６８６，１４５８，１４３７，１３８０ ｃｍ-1 ； 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ），１．１３（３Ｈ，ｓ），１．１７（３Ｈ，ｓ），１．２５（１０Ｈ，
ｍ），１．５２（２Ｈ，ｍ），１．７１（２Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｍ），
２．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），２．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈ
ｚ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．４５（１Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），
３．８２（１Ｈ，ｓ），４．２４（１Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝
１１．４Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｓ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈ
ｚ），５．４７（１Ｈ，ｓ），５．８６（１Ｈ，ｓ），５．９１（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１５．９，７．５Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．
３４（５Ｈ，ｓ），９．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）； 13Ｃ−ＮＭＲ（
７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１３．９，１５．４，２１．７，２２．４，２３．
６，２４．４，２８．８，２８．８，３１．４，３２．７，３４．２，３９．５
，４７．４，５１．１，５１．２，６８．３，７０．９，７１．１，７１．１，
７８．５，１０２．４，１１７．４，１２６．８，１２８．０，１２８．０，１
２８．６，１３８．１，１５１．８，１６６．４，１６７．１，１７１．８，１
９４．７。
【０２６２】 カルボン酸４０７（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１９μＬ
、０．１２ｍｍｏｌ）を４００μＬトルエンに溶解し、そして２，４，６−トリ
クロロベンゾイルクロライド（６．０μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）の室温下での滴
下により処理した。室温で１時間後、新たに調製したＣ２０ヘプテノエートヘミ
ケタールエナール（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピ
リジン（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を徐々に添加し、そして
撹拌を４０分間続けた。粗混合液をシリカゲルのカラムに直接ピペットで移し、
そして生成物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出して、無色の油として
予想されたエステル（式７０１の化合物、ここで、ＲがＯＨであり、Ｒ'がＯＢ
ｎであり、Ｒ3がＴＢＳＯであり、Ｒ20がヘプテノエートであり、Ｒ21が＝ＣＨ
−ＣＯ2Ｍｅであり、そしてＲ26がメチルである）（２４ｍｇ、８０％）を得た
。ＩＲ ３４８７，２９２７，２８５６，１７２３，１６８９，１４５５，１３
７９ ｃｍ-1； 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０．８０（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９７（
３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１０−１．３６（２４Ｈ，ｍ），１．３６−
１．８５（２１Ｈ，ｍ），１．９１− ２．１３（６Ｈ，ｍ），２．３９（１Ｈ
，ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．９
３（１Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｍ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．３３（１
Ｈ，ｓ），３．３７−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ＝１
１．４，５．１Ｈｚ），３．９５−４．０５（２Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｔ
ｄ，Ｊ＝１０．８，０．９Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），
４．５０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｓ），５．０
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｓ），５．６４（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．６Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７
．６Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．４
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），９．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）； 13 Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１４．１，１５．１，１９．３，２
０．１，２１．３，２２．３，２２．４，２２．７，２３．８，２４．０，２４
．６，２４．６，２９．０，２９．０，２９．３，３１．３，３１．６，３１．
８，３４．２，３４．５，３５．２，３５．７，３６．２，３７．６，４３．５
，４５．７，５１．６，５９．１，６４．９，６６．７，７１．１，７２．０，
７２．９，７４．１，７５．３，７７．１，１００．２，１００．６，１２１．
２，１２７．２，１２７．３，１２７．９，１２８．６，１３８．９，１５１．
２，１６４．５，１６６．３，１７１．５，１７５．１，１９３．４；［α］20 D −１９°（ｃ１．５，ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０２６３】 ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中の、上記工程で調製されたエステル（２１ｍｇ、０．
０３ｍｍｍｏｌ）にピリジン（３６０μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、つづ
いて７０％ＨＦ／ピリジン（１４４μＬ、５００ｍｏｌ％過剰）を添加し、そし
て２０時間撹拌した。次いで反応を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を用いてクエ
ンチした。２相混合液を酢酸エチルを用いて抽出（×４）し、そして合わせた有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去して、対応する粗Ｃ３ヒ
ドロキシエステルを得た。粗混合液をシリカゲルのカラムに直接ピペットで移し
、そして生成物を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出して、無色の油とし
て予想されたエステル（Ｒ3がＯＨである）（１３ｍｇ、６８％）を得た。Ｒf
（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）＝０．２３；ＩＲ ３５２２，２９２７，２
８５７，１７２４，１６６４，１２３０，１１５８，１１３６，１１０７，９７
９ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝５．４Ｈｚ），０．８８−０．９６（５Ｈ，ｍ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
４．８Ｈｚ），１．０２−１．５５（２７Ｈ，ｍ），１．６３−１．８１（２Ｈ
，ｍ），１．８２−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．０３（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝５
．２Ｈｚ），２．１９−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９
，１．５Ｈｚ），２．９４−３．０１（２Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｓ），３
．５８（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．６８−３．７４（１Ｈ，ｍ）
，３．８４−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．
１Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．７Ｈｚ），４．３１（１
Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｓ），５．０２（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），５．３６−５．４１（１Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｓ
），５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２
．０，５．４Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．
０Ｈｚ）； 13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１４．２，１９．４
，１９．８，２２．４，２２．９，２４．０，２４．５，２５．０，２９．１，
２９．２，３０．２，３１．８，３１．９，３２．０，３３．１，３４．６，３
４．９，３５．４，３６．５，４３．６，４５．６，５０．７，６６．１，６６
．７，６９．６，７３．２，７４．７，７５．８，７６．３，７７．５，９８．
７，１０２．６，１２０．５，１４０．１，１５１．２，１５１．５，１６６．
５，１７１．５，１７４．２；［α］20 D −１３．５°（ｃ０．９，ＣＤＣｌ3 ）。
【０２６４】 １．０ｍｌＣＨ2Ｃｌ2中の上記工程のＣ３ヒドロキシエステルの溶液（１２ｍ
ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）に４Åモレキュラーシーブを添加し、そして混合液を２
０分間静置させた。４５〜５０ビーズのＡｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５スルホン酸樹
脂を添加し、そして混合液を室温において２時間撹拌した。粗混合液をシリカゲ
ルのカラムに直接ピペットを用いて移し、そして生成物を３５％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサンを用いて溶出して、無色の油として対応するヘキサノエート大環状物（７
ｍｇ、７０％）を得た。Ｒf（３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）＝０．２１；Ｉ
Ｒ ３５２２，２９２７，２８５７，１７２４，１６６４，１２３０，１１５８
，１１３６，１１０７，９７９ ｃｍ-1； 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ3）δ０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），０．８８−０．９６（５Ｈ
，ｍ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１．０２−１．５５（２７Ｈ
，ｍ），１．６３−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．９４（２Ｈ，ｍ），
２．０３（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．１９−２．２７（１Ｈ，ｍ
），２．３４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９，１．５Ｈｚ），２．９４−３．０１（２Ｈ
，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｓ），３．５８（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）
，３．６８−３．７４（１Ｈ，ｍ），３．８４−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．９
４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．１Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０
．４，１．７Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．９９
（１Ｈ，ｓ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），５．３６−５．４１
（１Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｓ），５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）
，６．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．４Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｓ）
，６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）； 13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3）δ１４．２，１９．４，１９．８，２２．４，２２．９，２４．０
，２４．５，２５．０，２９．１，２９．２，３０．２，３１．８，３１．９，
３２．０，３３．１，３４．６，３４．９，３５．４，３６．５，４３．６，４
５．６，５０．７，６６．１，６６．７，６９．６，７３．２，７４．７，７５
．８，７６．３，７７．５，９８．７，１０２．６，１２０．５，１４０．１，
１５１．２，１５１．５，１６６．５，１７１．５，１７４．２。
【０２６５】 上記工程の粗大環状生成物（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬＥｔＯ
Ａｃに溶解し、そして２．２ｍｇのＰｂ（ＯＨ）2（炭素担持２０％）を添加し
た。得られた懸濁液を水素ガスのバルーン圧下で３５分間激しく撹拌した。粗混
合液をシリカゲルのカラムに直接ピペットで移し、そして生成物を６０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンを用いて溶出して、白色の半固形物としてヘプタノエートアナロ
グ（７０２．３）（１ｍｇ、６３％）（式ＩＩの化合物、ここで、Ｒ3がＯＨで
あり、Ｒ20が−Ｏ−ＣＯ−Ｃ6Ｈ13であり、Ｒ21が＝ＣＨ−ＣＯ2Ｍｅであり、Ｒ 26 がメチルであり、そしてＸが酸素である）を得た。Ｒf（５０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン）＝０．２１；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０．３７
（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），．７９−．９２（１４Ｈ，ｍ），１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．４Ｈｚ），１．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），１．１０−１．２
５（５Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｓ），１．５７−１
．７８（４Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．１７（１Ｈ
，ｄｄ，Ｊ＝９．９／０．５Ｈｚ），２．３７（１Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，
ｍ），２．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１
０．８Ｈｚ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．６８− ３．７２（３Ｈ，ｍ），３
．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．０Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
９．７Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，２．２Ｈｚ），４．４８
（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．０／ ２．８Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２
．１Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．５４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｓ），５．７６（１Ｈ，ｓ），５
．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．５Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．８Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）；13Ｃ ＮＭＲ（１２
５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１４．２，１９．４，１９．８，２２．４，２２．９
，２４．０，２４．５，２５．０，２９．１，２９．２，３０．２，３１．８，
３１．９，３２．０，３３．１，３４．６，３４．９，３５．４，３６．５，４
３．６，４５．６，５０．７，６６．１，６６．７，６９．６，７３．２，７４
．７，７５．８，７６．３，７７．５，９８．７，１０２．６，１２０．５，１
４０．１，１５１．２，１５１．５，１６６．５，１７１．５，１７４．２。
【０２６６】 （４Ｃ．ミリスチン酸Ｃ２０エステル（７０２．４）） 化合物１３についてＷｅｎｄｅｒら（１９９８ａ）が記載したように調製した
０．５ｍＬのＭｅＯＨ中の式３０５（ここでＲ20は、Ｃ7Ｈ15である）（１８０
ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のエナールの溶液に、室温でＰＰＴＳ（２ｍｇ、触媒
）およびトリメチルオルトホルメート（５滴）を添加した。反応の進行をＴＬＣ
によりモニターした。３０分後、反応を１．０ｍｌＥｔ3Ｎを用いてクエンチし
た。溶媒を減圧下で除去して、式３０６に従う対応する粗ジメチルアセタール生
成物を得た。このジメチルアセタールを直ちにＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）およびＫ 2 ＣＯ3（３ｍｇ、触媒）に溶解した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。
３０分後、反応をクエンチした。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3を用いてクエンチし、
ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を用いて希釈し、Ｈ2Ｏを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾
燥し、そして減圧下で濃縮して、式３０７の粗Ｃ２０遊離ヒドロキシル生成物を
得た。この生成物を、実施例４Ｂにおけるヘプタン酸の反応と同じ様式において
ミリスチン酸と反応させた。３０分後、反応をクエンチした。溶液を飽和ＮａＨ
ＣＯ3を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を用いて希釈し、Ｈ2Ｏを用
いて洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を３５％
ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを溶出液として用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し、式３０８の所望するジメチルアセタールミリスチン酸１４ｍ
ｇ（３工程について７０％）を得た。Ｒｆ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）＝０
．５； Ｒf（３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）＝０．５０；ＩＲ ２９２７，
２８５９，１７４４，１７１９，１６８７，１５１４，１２４９，１１５６，１
１０３，１０７９，１０３７ｃｍ-1； 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3
）δ０．８５（６Ｈ，ｍ）１．１６−１．３０（１０Ｈ，ｍ），１．１４（３Ｈ
，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｓ），１．７５（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．１７（
３Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．５２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．
８７（１Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｍ），４．５５（
２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｓ），５．８６（１Ｈ，
ｓ），５．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．２，７．６Ｈｚ），６．８３（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３０−７
．３５（６Ｈ，ｍ），９．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）； 13Ｃ ＮＭＲ
（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１４．１，２１．７，２２．６，２４．０，２４
．６，２８．９，２９．０，３１．７，３２．６，３４．５，３６．２，４７．
５，５１．３，５１．５，５５．４，６９．２，７１．３，７１．８，７４．４
，７６．３，１０２．７，１１４．１，１１８．２，１２７．１，１２７．７，
１２７．９，１２８．７，１２９．５，１３０．７，１３８．９，１５１．６，
１５９．６，１６６．６，１６７．３，１７２．１，１９５．０。
【０２６７】 １％ＣＨ2Ｃｌ2水溶液０．６ｍＬ中のジメチルアセタールミリスチン酸（１１
ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、固体２，３−ジクロロ−５，６ジシアノ−
１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ、４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を室温で添加した
。混合液を２時間撹拌し、シリカゲルのカラムに直接ピペットで移し、そして生
成物を３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出して、無色の油として対応する
中間体アルコール（８ｍｇ、８９％）を得た：Ｒf（３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン）＝０．２２； ＩＲ ３５２８，２９３０，２８５８，１７４５，１７２
０，１６８６，１４５８，１４３７，１３８０ ｃｍ-1； 1Ｈ ＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１３（
３Ｈ，ｓ），１．１７（３Ｈ），１．２５（１０Ｈ，ｍ），１．５２（２Ｈ，ｍ
），１．７１（２Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
１４．１Ｈｚ），２．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．４１（３Ｈ，ｓ
），３．４５（１Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．８２（１Ｈ，ｓ），４
．２４（１Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），５．４７
（１Ｈ，ｓ，Ｃ２０），５．８６（１Ｈ，ｓ），５．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
５．９，７．５Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．３４（
５Ｈ，ｍ），９．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3）δ１３．８６，１５．４４，２１．７０，２２．３８，２３．
６１，２４．３９，２８．７５，２８．８１，３１．４５，３２．７５，３４．
２２，３９．５０，４７．３５，５１．１３，５１．２３，６８．３２，７０．
８９，７１．０６，７１．１２，７８．５１，１０２．３６，１１７．４３，１
２６．８３，１２７．９７，１２７．９８，１２８．５７，１３８．１１，１５
１．８０，１６６．４２，１６７．１１，１７１．７６，１９４．７３； ［
α］D 20＝−２１．０°（ｃ１．０，ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０２６８】 中間体アルコール（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を１．１ｍＬＣＨ3ＣＮ／Ｈ2 Ｏ（９：１）に溶解し、そして４８％ＨＦ水溶液（２００μＬ、３００ｍｏｌ％
過剰）を用いて室温で処理した。得られた混合液を１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣ
Ｏ3を用いてクエンチし、１０ｍＬのＥｔＯＡｃを用いて希釈した。水相を分離
し、そしてＥｔＯＡｃを用いて抽出した（×２）。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4 で乾燥し、そして真空中で濃縮して、無色の油として粗ヘミケタールエナール（
反応スキーム１１における４４であり、これは、以下の本実施例に関する化合物
番号を提供する）を得た。粗生成物を３５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを溶出液とし
て用いるシリカゲルカラムのクロマトグラフィーを用いて精製し、６ｍｇ（８６
％）のエナール４４を得た。Ｒf（３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）＝０．１５
；ＩＲ ３５２８，２９３０，２８５８，１７４５，１７２０，１６８６，１４
５８，１４３７，１３８０ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ
０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１３（３Ｈ，ｓ），１．１５（３
Ｈ，ｓ），１．２８（１０Ｈ，ｍ），１．５２（２Ｈ，ｍ），１．７１（２Ｈ，
ｍ），２．１２（２Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），２．
６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．４５（１Ｈ，
ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．８２（１Ｈ，ｓ），４．２４（１Ｈ，ｍ），
４．５６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｓ），５．８
６（１Ｈ，ｓ），５．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．４Ｈｚ），７．２
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．３５（５Ｈ，ｓ），９．５２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１３．９，
１４．１，１９．４，２０．０，２２．７，２３．０，２４．４，２４．６，２
９．１，２９．１，２９．４，２９．４，２９．６，２９．７，３１．２，３１
．４，３１．９，３２．４，３４．６，３６．０，４０．０，４２．６，４２．
９，４５．０，５１．１，６４．５，６６．３，６８．７，７０．４，７３．７
，７４．１，７５．８，７６．１，７７．２，７８．７，９４．０，９８．９，
１０２．４，１１９．７，１２５．７，１４２．８，１５１．８，１６７．０，
１７２．１，１７２．５，１９４．７。
【０２６９】 カルボン酸６（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（６μＬ、０．０
４ｍｍｏｌ）を３００μＬトルエンに溶解し、そして２，４，６−トリクロロベ
ンゾイルクロライド（２．０μＬ、０．０１ｍｍｏｌ）の室温下での滴下により
処理した。室温で１時間後、新たに調製したエナール４４および４−ジメチルア
ミノピリジン（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を徐々に添加し、そ
して撹拌を４０分間続けた。粗混合液をシリカゲルのカラムに直接ピペットで移
し、そして生成物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出して、無色の油と
してエステル−エナール４６を得た。Ｒf（３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）＝
０．７１；ＩＲ ３４８７，２９２７，２８５６，１７２３，１６８９，１４５
５，１３７９，１２２８，１１５６，１１１３，１０８４，１０３２，９８１
ｃｍ-1； 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝１２．７Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９８（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１０−１．４１（２４Ｈ，ｍ），１．４２−１．８
５（２１Ｈ，ｍ），１．９２− ２．１３（６Ｈ，ｍ），２．３９（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝１２．７Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．９３（１
Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｍ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．３３（１Ｈ，ｓ
），３．３７−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ＝１１．４
，５．１Ｈｚ），３．９５−４．０５（２Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ
＝１０．８，０．９Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．４
６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｓ），５．６４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．６Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９
，７．５Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．３５（５Ｈ，ｍ），７
．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），９．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ
）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ−９．６，−９．４，９．２，
１０．３，１３．２，１４．１，１５．１，１９．３，２０．１，２１．３，２
２．３，２２．４，２２．７，２３．８，２４．０，２４．６，２４．６，２９
．０，２９．０，２９．３，３１．３，３１．６，３１．８，３４．２，３４．
５，３５．２，３５．７，３６．２，３７．６，４３．５，４５．７，５１．６
，５９．１，６４．９，６６．７，７１．１，７２．０，７２．９，７４．１，
７５．３，７７．１，１００．２，１００．６，１２１．２，１２７．２，１２
７．３，１２７．９，１２８．６，１３８．９，１５１．２，１６４．５，１６
６．３，１７１．５，１７５．１，１９３．２；［α］20 D −１９°（ｃ１．
５，ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０２７０】 ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中の、エステル−エナール４６（８．０ｍｇ、０．００
１ｍｍｍｏｌ）に７０％ＨＦ／ピリジン（０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加
し、そして２時間撹拌した。次いで反応を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を用い
てクエンチした。２相混合液を酢酸エチルを用いて抽出（×４）し、そして合わ
せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去して粗大環状物を
得た。粗混合液をシリカゲルのクロマトグラフに供し、そして生成物を５０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出して、透明の油として対応する大環状物（５．
０ｍｇ（８３％）を得た：Ｒf（４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）＝０．１９；
ＩＲ ３５２２，２９２７，２８５７，１７２４，１６６４，１２３０，１１５
８，１１３６，１１０７，９７９ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3）δ０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），０．８８−０．９６（５Ｈ，
ｍ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１．０２−１．５５（２７Ｈ，
ｍ），１．６３−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．９４（２Ｈ，ｍ），２
．０３（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．１９−２．２７（１Ｈ，ｍ）
，２．３４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９，１．５Ｈｚ），２．９４−３．０１（２Ｈ，
ｍ），３．２２（１Ｈ，ｓ），３．５８（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），
３．６８−３．７４（１Ｈ，ｍ），３．８４−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．９４
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．１Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．
４，１．７Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．５６（
２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），５．３６−５．４１（１Ｈ，ｍ），５．５
０（１Ｈ，ｓ），５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１２．０，５．４Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１４．１
，１９．４，２０．０，２２．７，２３．０，２４．４，２４．６，２９．１，
２９．１，２９．４，２９．４，２９．６，２９．７，３１．２，３１．４，３
１．９，３２．４，３４．６，３６．０，４０．０，４２．６，４２．９，４５
．０，５１．１，６４．５，６６．３，６８．７，７０．４，７３．７，７４．
１，７５．８，７６．１，７７．２，７８．７，９４．０，９８．９，１０２．
４，１１９．７，１２５．７，１４２．８，１５１．８，１６７．０，１７２．
１，１７２．５。
【０２７１】 酢酸エチル（１．０ｍｌ）中の、上記工程にある粗大環状物の５．０ｍｇ（０
．０００５ｍｍｏｌ）にパールマン触媒（Ｐｅａｒｌｍａｎ’ｓ ｃａｔａｌｙ
ｓｔ）を触媒量添加した。フラスコを真空にして、そして、１ａｔｍの水素雰囲
気に再び満たし（×４）、水素下で３０分間撹拌し、そして次いで、シリカゲル
のカラムに直接ピペットで移し、そして生成物を６０％酢酸エチル／ヘキサンを
用いて溶出した。この工程は、４．８ｍｇ（９９％）のアナログ４８（７０２．
４）（式ＩＩの化合物、ここで、Ｒ3がＯＨであり、Ｒ20が−Ｏ−ＣＯ−Ｃ13Ｈ2 7 であり、Ｒ21が＝ＣＨ−ＣＯ2Ｍｅであり、Ｒ26がメチルであり、そしてＸが酸
素である）を非結晶固体として得た。Ｒf（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）＝
０．１６；ＩＲ ３５２２，２９２７，２８５７，１７２４，１６６４，１２３
０ ＩＲ（ニート）＝３４５５，３３１９，２９２９，２８５６，１７３５，１
３８０，１２３０，１１３８，９７６ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3）δ０．３７（３Ｈ，ｂｓ），０．７９−０．９２（１４Ｈ，ｍ），１
．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ
），１．１０− １．２５（５Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｓ），１．５０（３
Ｈ，ｓ），１．５７−１．７８（４Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４
Ｈｚ），２．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９／ ０．５Ｈｚ），２．３７（１Ｈ
，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２
．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．６８−
３．７２（３Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２， ４．０Ｈｚ）
，４．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．
９／ ２．２Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．０， ２．８Ｈｚ），
４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，五重線，Ｊ＝４．
８Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｓ），５
．７６（１Ｈ，ｓ），５．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．５Ｈｚ），６
．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ
）；13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１４．１，１９．４，２０．
０，２２．７，２３．０，２４．４，２４．６，２９．１，２９．１，２９．４
，２９．４，２９．６，２９．７，３１．２，３１．４，３１．９，３２．４，
３４．６，３６．０，４０．０，４２．６，４２．９，４５．０，５１．１，６
４．５，６６．３，６８．７，７０．４，７３．７，７４．１，７５．８，７６
．１，７７．２，７８．７，９４．０，９８．９，１０２．４，１１９．７，１
２５．７，１４２．８，１５１．８，１６７．０，１７２．１，１７２．５。
【０２７２】 （４Ｄ．ベンゾエートＣ２０エステル（７０２．５）） 安息香酸をオクタン酸に置換して、対応する保護されたベンゾエート生成物を
形成させることを除いて、実施例１Ｃでの化合物１１１についての手順にしたが
って、エナール４５を調製した。
【０２７３】 カルボン酸６（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（６μＬ、０．０
４ｍｍｏｌ）を３００μＬトルエンに溶解し、そして２，４，６−トリクロロベ
ンゾイルクロライド（２μＬ、０．０１ｍｍｏｌ）の室温下での滴下により処理
した。室温で１時間後、新たに調製したエナール４５および４−ジメチルアミノ
ピリジン（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を徐々に添加し、そして
撹拌を４０分間続けた。粗混合液をシリカゲルのカラムに直接ピペットで移し、
そして生成物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出して、無色の油として
予期されたエステル生成物（８ｍｇ、８９％）を得た。Ｒf（３５％ ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン）＝０．７１；ＩＲ ３４６０，２９２７，２８５６，１７２３
ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０．０８ ３Ｈ，ｓ），０
．０８（３Ｈ，ｓ），０．８１（１２Ｈ，ｍ），０．８２−０．９６（３Ｈ，ｍ
），１．０６−１．３２（１５Ｈ，ｍ），１．５９−１．８１（４Ｈ，ｍ），２
．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．３３−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．
６７−３．８４（１Ｈ，ｍ），４．００−４．１５（４Ｈ，ｍ），４．３１−４
．３９（１Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．４１（
１Ｈ，ｓ），５．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．５，３．４Ｈｚ），６．０１（
１Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．４７（９Ｈ，ｍ），７．８
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），９．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；13 Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ−９．６，−９．４，９．２，１０．
３，１３．２，１４．２，１８．５，２２．０，２３．５，２８．４，２８．７
，３０．７，３１．５，３３．５，３９．１，４１．５，４１．９，４４．０，
５０．１，６３．７，６５．３，６７．８，６９．６，７０．３，７３．８，７
４．８，７５．１，７６．２，７７．７，９８．１，１０１．３，１１８．８，
１２４．７，１２６．７，１２７．４，１２７．５，１２８．９，１３２．２，
１３７．３，１４１．８，１５０．８，１６３．６，１６５．９，１７０．２。
【０２７４】 ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中の、上記工程のエステル（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｍ
ｏｌ）にピリジン（３６０μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、つづいて７０％
ＨＦ／ピリジン（１４４μＬ、５００ｍｏｌ％過剰）を添加し、そして２０時間
撹拌した。次いで反応を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を用いてクエンチした。
２相混合液を酢酸エチルを用いて抽出（×４）し、そして合わせた有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去して対応する粗Ｃ３ヒドロキシエス
テルを得た。粗混合液をシリカゲルのカラムに直接ピペットで移し、そして生成
物を３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出して、無色の油として精製された
Ｃ３ヒドロキシエステル（９ｍｇ、８２％）を得た。Ｒf（４０％ ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン）＝０．１９；ＩＲ ３５２２，２９２７，２８５７，１７２４ｃｍ -1 ；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）０．８１−０．９１（３Ｈ，ｍ）
，１．０８（３Ｈ，ｓ），１．２０−１．５９（９Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，
ｓ），１．９２−２．１８（４Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，ｂｓ），３．４０−
３．５８（２Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．６９−３．７８（２Ｈ，ｍ
），３．８８−３．９８（２Ｈ，ｍ）４．０３−４．２４（３Ｈ，ｍ），４．４
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
，５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｓ），５．４０（
１Ｈ，ｓ），５．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．５，７．３Ｈｚ），６．０６（
１Ｈ，ｓ），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），７．２７−７．５９（
９Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）； 13Ｃ ＮＭＲ（１００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１４．２，１８．５，２２．０，２３．５，２８．４，
２８．７，３０．７，３１．５，３３．５，３９．１，４１．５，４１．９，４
４．０，５０．１，６３．７，６５．３，６７．８，６９．６，７０．３，７３
．８，７４．８，７５．１，７６．２，７７．７，９８．１，１０１．３，１１
８．８，１２４．７，１２６．７，１２７．４，１２７．５，１２８．９，１３
２．２，１３７．３，１４１．８，１５０．８，１６３．６，１６５．９，１７
０．２；［α］20 D −１１．５°（ｃ０．９，ＣＤＣｌ3）。
【０２７５】 酢酸エチル（１．０ｍｌ）中の、上記工程の粗Ｃ３ヒドロキシエステルの４．
０ｍｇ（０．００１ｍｍｏｌ）にパールマン触媒の触媒量を添加した。フラスコ
を真空にして、そして１ａｔｍの水素雰囲気に再び満たし（×４）、水素下で３
０分間撹拌し、そして次いで、シリカゲルのカラムに直接ピペットで移し、そし
て生成物を６０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出した。ＨＰＬＣ（ヘキサン
：塩化メチレン：ｉ−プロパノール、１６：３：１）により非結晶固形物として
２．２ｍｇ（６３％）のアナログ４９（７０２．５）（式ＩＩの化合物、ここで
、Ｒ3がＯＨであり、Ｒ20が−Ｏ−ＣＯ−Ｐｈであり、Ｒ21が＝ＣＨ−ＣＯ2Ｍｅ
であり、Ｒ26がメチルであり、そしてＸが酸素である）を分離した。Ｒf（５０
％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）＝０．１６；ＩＲ ３５２２，２９２７，２８５７
，１７２４，１６６４，１２３０ ＩＲ（ニート）＝３４５５，３３１９，２９
２９，２８５６，１７３５，１３８０，１２３０，１１３８，９７６ ｃｍ-1； 1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０．８１−０．９２（３Ｈ，ｍ），
１．０８（３Ｈ，ｓ），１．２０−１．５９（９Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｓ
），１．９０−２．１８（４Ｈ，ｍ），２．５２−２．５６（２Ｈ，ｍ），３．
４０−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．７３−３．７９（２
Ｈ，ｍ），３．８２−３．９５（２Ｈ，ｍ）４．０２−４．２２（２Ｈ，ｍ），
４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ
），５．２６（１Ｈ，ｓ），５．４０（１Ｈ，ｓ），５．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１５．５，３．４Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．０
７（１Ｈ，ｓ），７．３４−７．５７（４Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ）；13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１３．１，１８．
４，１８．９，２１．７，２３．５，２８．７，３０．６，３１．４，３５．０
，３９．１，４１．６，５０．１，６３．６，６７．７，６９．２，７２．６，
７６．１，７７．７，９３．０，９９．２，１１３．０，１２４．７，１２７．
２，１２７．５，１２８．９，１３２．２，１４６．３，１４８．１，１４９．
９，１５０．６，１７１．４，１７３．２；［α］25 D＝−７．０°（ｃ＝０．
３６，ＣＤＣｌ3）。
【０２７６】 （実施例５） （プロテインキナーゼＣ（アイソザイム混合物）アッセイプロトコル） 以下の手順を、Ｔｎａｍａｋａら（１９８６）により記載される以前の手順の
改変に従って使用した。フィルター（Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ−Ｂ，２１ｍｍ直径
）を脱イオン水（９７ｍＬ）および１０％ポリエチレンアミン（３ｍＬ）を含む
溶液中に１時間浸漬する。ＴＲＩＳ（１Ｍ，ｐＨ７．４，１０ｍＬ）および水（
４９０ｍＬ）を含む濾過緩衝溶液を調製し、そして氷上で冷却した。アッセイ緩
衝溶液を、ＴＲＩＳ（１Ｍ、ｐＨ７．４、１ｍＬ）、ＫＣｌ（１Ｍ、２ｍＬ）、
ＣａＣｌ2（０．１Ｍ、３０μＬ）、ウシ血清アルブミン（４０ｍｇ）を添加す
ることにより調製し、脱イオン水で２０ｍＬに希釈し、そして氷上で貯蔵した。
ホスファチジルセリンベシクルを、ガラス試験管にホスファチジルセリン（クロ
ロホルム中１０ｍｇ／ｍＬ，０．４ｍＬ）を添加し、続いて窒素流下クロロホル
ムを除去（５分）することにより調製する。この粘稠性液体に、この調製したア
ッセイ緩衝液の一部（４ｍＬ）を添加し、次いで得られた混合物をプラスチック
管に洗浄を伴って移した。次いでこの管を、超音波処理の間に３０秒間の休止を
伴って、３０秒間４回超音波処理（Ｂｒａｎｓｏｎ Ｓｏｎｉｆｉｅｒ ２５０
、パワー＝６、４０％衝撃係数）した。得られた溶液を、氷上で貯蔵する。ＰＣ
Ｋを、Ｍｏｃｈｌｙ−ＲｏｓｅｎおよびＫｏｓｈｌａｎｄ（１９８６）の方法に
より、ラット脳から精製したＰＫＣ（２５μＬ）に冷アッセイ緩衝液（１０ｍＬ
）を添加することにより調製し、次いで氷上で貯蔵する。化合物のストック溶液
を、連続様式で、ガラス中で無水エタノールで希釈する。各プラスチックアッセ
イインキュベーション管に、調製したホスファチジルセリンベシクル（６０μＬ
）、調製したＰＫＣ溶液（２００μＬ）およびアナログ（０〜２０μＬ）＋エタ
ノール（２０〜０μＬ）を含ませ、全量２０μＬにする。最後に、トリチル化ホ
ルボール１２，１３−ジブチレート（ＰＤＢＵ）（３０ｎＭ，２０μＬ）を各管
に添加する。７〜１０アナログ濃度を使用して、各々３重にアッセイを行なう。
ホルボールミリステートアセテート（ＰＭＡ）（１ｍＭ，５μＬ）およびＥｔＯ
Ｈ（１５μＬ）をアナログ／ＥｔＯＨの組み合わせに置換することにより、非特
異的な結合を、１〜３本の管において測定する。この試験管を３７℃にて９０分
間インキュベートし、次いで５分間氷上に置いた。次いで、各試験管を予浸した
フィルターディスクを通して、別々に濾過する。各試験管を２０ｍＭの冷ＴＲＩ
Ｓ緩衝液（５００μＬ）でリンスし、そしてそのリンス液（ｒｉｎｓｅａｔｅ）
を濾過液に添加する。そのフィルターを続いて２０ｍＭの冷ＴＲＩＳ緩衝液（５
ｍＭ）の液滴でリンスする。次いで、このフィルターを別々のシンチレーション
バイアル中に置き、そしてＵｎｉｖｅｒｓｏｌ（登録商標）シンチレーション液
を添加する（３ｍＬ）。このフィルターを直ちにシンチレーション計数器（Ｂｅ
ｃｋｍａｎ ＬＳ ６０００ＳＣ）で計数する。１分あたりの計数を各濃度の３
つの試行の間で平均化する。次いで、このデータをＫａｌｅｉｄａｇｒａｐｈ（
登録商標）（Ａｂｅｋｂｅｃｋ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）のマッキントッシュ版を用
いて最小二乗フィットアルゴリズムをしようしてプロットし、そしてＩＣ50（Ｐ
ＫＣへ結合する特定のＰＤＢＵの半分を置換するためにアナログの濃度として定
義される）を算出する。次いで、ＩＣ50は、以下の式：Ｋi＝ＩＣ50／（１＋［
ＰＤＢｕ］／ＰＤＢｕのＫd）からアナログについてのＫiの決定を可能にする。 3 ［Ｈ］−ＰＤＢｕのＫdを、同一の条件下で、１．５５ｎＭであると決定した。
【０２７７】 （実施例６） （ＰＫＣδ−Ｃ１Ｂアッセイプロトコル） ＰＫＣδ−Ｃ１Ｂアッセイの全ての局面は、以下の特徴を除いて、実施例５か
らのＰＫＣアイソザイム混合アッセイと同一である：ＰＫＣδ−Ｃ１Ｂアッセイ
系では、アッセイ緩衝液をＣａＣｌ2なしで作製する。Ｗｅｎｄｅｒら（１９９
５）およびＩｒｉｅら（１９９８）の方法によって調製したＰＫＣδ−Ｃ１Ｂ（
２００μｇ，３４．１４ｎｍｏｌ）を脱イオン水（１６０μＬ）に溶解し、そし
てＺｎＣｌ2（５ｍＭ，４０μＬ）を添加する。得られた溶液を、４℃にて１０
分間静置する。この溶液のアリコート（１０μＬ）を脱イオン水で２ｍＬに希釈
する。アリコート（２９０μＬ）をアッセイ緩衝液で２０ｍＬにさらに希釈し、
そして使用のために用意する。インキュベーション時間を、９０分から３０分に
短縮する。最後に、アッセイの濾過部分の間に、試験管を濾過緩衝液（１．５ｍ
Ｌ）で洗浄しない。
【０２７８】 上記のように試験した場合、Ｃ２６デスメチルアナログ７０２．１（実施例３
Ａ）は、対応するＣ２６メチル含有アナログ（式１９９８ａ ここでＲ3はＯＨ
）よりも有意に高い活性を有した。同様に、異なるＣ２０エステル基を有するい
くつかのアナログ間では、より長いＲ２０置換基（４８）またはアリール置換基
（４９）の存在はまた、より高い活性を与える。この結果を、表１において以下
に示す（試験した全ての化合物において、Ｒ3はＯＨであり、そしてＲ21は＝Ｃ
Ｈ−ＣＯ2Ｍｅであった）。
【０２７９】
【表１】 （実施例７） （Ｐ３８８マウスリンパ性白血病細胞アッセイ） Ｐ３８８細胞株由来の細胞（ＣｅｌｌＧａｔｅ，Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｎｙｖａｌ
ｅ，ＣＡ）を、ウシ胎児血清（１０％）、Ｌ−グルタミン、ペニシリン、ストレ
プトマイシンを含有するＲＰＭＩ１６４０細胞培地中で増殖させ、そして週に２
回分割する。全ての化合物を初めにＤＭＳＯで希釈する。後の段階希釈を、リン
酸緩衝液（ＨＹＱ ＤＰＢＳ改変リン酸緩衝化生理食塩水）を用いて行なう。全
ての希釈をガラスバイアル中で行ない、そして最終ＤＭＳＯ濃度を、常に０．５
容量％未満にする。最終的な２倍希釈を、各ウェルが５０μＬを含むように、細
胞培地を使用して９６ウェルプレート中で行なう。全ての化合物を、１２種類の
濃度にわたって４重にアッセイする。細胞濃度を、血球計を使用して測定し、そ
して最終的な細胞濃度を、細胞培地で１×１０4細胞／ｍＬに調整する。次いで
、得られた細胞の溶液（５０μＬ）を、各ウェルに添加し、そしてそのプレート
を、３７℃、５％ＣＯ2、加湿したインキュベーター（Ｓａｎｙｏ ＣＯ2インキ
ュベーター）中で５日間インキュベートした。次いで、ＭＴＴ溶液（３−［４，
５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロ
ミド，１０μＬ）を各ウェルに添加し、そしてこのプレートを同じ条件下で２時
間再インキュベートする。次いで、各ウェルに酸性化したイソプロパノール（０
．０５Ｎ ＨＣｌを含むｉ−ＰｒＯＨ溶液の１５０μＬ）を添加し、そして徹底
的に混合する。次いで、このプレートを５９５ｎｍでスキャンし、そして吸光度
を読み取る（Ｗａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ １４２０ Ｍｕｌｔｉａｂｅｌ Ｃ
ｏｕｎｔｅｒ）。次いで、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａ
ｄ）を使用して、得られたデータを分析してＥＤ50値を決定する。
【０２８０】 上記のように試験した場合に、Ｃ２６デスメチルアナログ７０２．１（実施例
３Ａ）は、対応するＣ２６メチル含有アナログよりも有意に高い活性を有した。
同様に、異なるＣ２０エステル基を有するいくつかのアナログの間では、より長
いＲ２０置換基（４４８）またはアリール置換基（４９）の存在も、より高い活
性を与える。これらの結果を、表２において以下に示す（全ての化合物において
、Ｒ3はＯＨであり、そしてＲ21は＝ＣＨ−ＣＯ2Ｍｅであった）。
【０２８１】
【表２】 （実施例８） （ヒト癌細胞株における増殖のインビトロ阻害） 抗癌データを、種々の癌状態に関連する、異なるＮＣＩヒト癌細胞株のスペク
トルに対して試験した、Ｃ２６デスメチルブリオスタチン（ｂｒｙｏｓｔａｔｉ
ｎ）アナログ７０２．１（実施例３Ａ）について、インビトロで得た。結果を表
３に示す。ブリオスタチン−１を用いて得たデータは、比較に関する。増殖阻害
（ＧＩ５０）値を、最大阻害の半分におけるモル濃度の対数として表す。理解さ
れるように、Ｃ２６デスメチル化合物は、平均して、試験した全ての細胞群につ
いてブリオスタチン−１と少なくとも同程度に強力であった。さらに、Ｃ２６デ
スメチル化合物は、以下のいくつかの細胞株について、ブリオスタチン−１より
も２オーダーの大きさも、より活性であった：Ｋ−５６２およびＭＯＬＴ−４（
白血病）、ＮＣＩ−Ｈ４６０（ＮＳＣ肺）、ＨＣＣ−２９９８（結腸）、ＴＫ−
１０（腎臓）およびＭＤＡ−ＭＢ−４３５（胸部）。これらの結果は、有意であ
り、そしてＣ２６に結合されたＣ２７メチル基が活性に必要であると以前に考え
られてきたので、驚くべきことであった。
【０２８２】
【表３】 （参考として援用される文書） Ａｌｋａｔｉｂ，Ａ．，Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．２１：６１−６５（１９９
３）． Ａｐｒａｈａｍｉａｎら，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔ．Ｒｅｓ．２１：９６５
−９７７（１９８６）． Ｂｅｒｋｏｗ，Ｒ．Ｌ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏ
ｍｍｕｎ．１３１：１１０９−１１１６（１９８５）． Ｂｌｕｍｂｅｒｇら，ＷＯ９７／３４５９８（１９９７）（米国特許第Ｎｏ．
６，０６０，５０５号に対応）． Ｂｏｙｄ，Ｍ．Ｒ．，「ＳｔａｔｕｓｏｆｔｈｅＮＣＩｐｒｅｃｌｉｎｉｃａ
ｌａｎｔｉｔｕｍｏｒｄｒｕｇｄｉｓｃｏｖｅｒｙｓｃｒｅｅｎ」ｉｎ Ｃａｎ
ｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌ
ｏｇｙ Ｕｐｄａｔｅｓ，ＤｅＶｉｔａら編，１−１２頁（１９８９）． ＤｅＶｒｉｅｓ，Ｄ．Ｊ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３７：
４０６９−４０７３（１９９８）． Ｅｍｍａｎｕｅｌら，Ｓｔａｉｎ．Ｔｅｃｈ．６２：４０１−４０９（１９８
７）． Ｅｖａｎｓ，Ｄ．Ａ．；ら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．３７：２
３５４−２３５９（１９９８）． Ｅｖａｎｓ，Ｄ．Ａ．；ら，Ａｎｇｅｗ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２
１：７５４０−７５５２（１９９９）． Ｆｒｉｅｎｄｅｎｓｔｅｉｎら，Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．１０：２１７−２
２７（１９８２）． Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．編，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ
．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９０）． Ｇｒｅｖｅｒ，Ｍ．Ｒ．ら，Ｓｅｍｉｎａｒｓ Ｏｎｃｏｌ．１９：６２２（
１９９２）． Ｈａｒａｄａら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１５：７６６５−７６７４
（１９９３）． Ｈａｒｄｍａｎ，Ｊ．Ｇ．ら（編），Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎｓ’ｓ
Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅ
ｕｔｉｃｓ，Ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，ＮＹ，第５１章（１９９６）． Ｈｏｒｎｕｎｇ，Ｒ．Ｌ．，ら，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．５２：１０１−１０７
（１９９２）． Ｉｒｉｅ，Ｋ．，ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２０：９１５９（１９
９８）． Ｋａｇｅｙａｍａ，Ｍ．，ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１２：７４０
７−７４０８（１９９０）． Ｋａｔｚｕｎｇ，Ｂ．Ｇ．（Ｅｄｉｔｏｒ），Ｂａｓｉｃ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ＳｅｖｅｎｔｈＥｄ．，Ａｐｐｌｅｔｏｎ＆Ｌａ
ｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，ＣＴ，１９９８，第５５章． Ｋｒａｆｔ，Ａ．Ｓ．，ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ
８３：１３３４−１３３８（１９８６）． Ｋｒａｆｔ，Ａ．Ｓ．，ら，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．３７：２７１−２７８（１９９６）． Ｌｉｎｄ，Ｄ．Ｓ．，ら，Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌ．−Ｏｘｆｏｒｄ２
：２７３−２８２（１９９３）． Ｍａｋｉ，Ａ．ら，Ａｎｔｉ−ＣａｎｃｅｒＤｒｕｇｓ６：３９２−３９７（
１９９５）． Ｍａｓａｍｕｎｅ，Ｓ．，ＰｕｒｅＡｐｐｌ．Ｃｈｅｍ ６０：１５８７−１
５９６（１９８８ａ）． Ｍａｓａｍｕｎｅ，Ｓ．，Ｃｈｉｍｉｃａ４２：２１０−２１１（１９８８ｂ
）． Ｍｏｃｈｌｙ−Ｒｏｓｅｎ，Ｄ．およびＫｏｓｈｌａｎｄ Ｊｒ．，Ｄ．Ｅ．
，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：２２９１−２２９７（１９８６）． Ｍｏｈａｍｍａｄ，Ｒ．Ｍ．ら，Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｒｅｓ．１９：６６７−
６７３（１９９５）． Ｍｏｈａｍｍａｄ，Ｒ．Ｍ．ら，Ｌｅｕｋｅｍｉａ １０：１３０−１３７（
１９９６）． Ｍｏｈａｍｍａｄ，Ｒ．Ｍ．ら，Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．４：１３３
７−１３４３（１９９８）． Ｍｏｎｋｓ，Ａ．ら，Ｊ．Ｎａｔｌ．ＣａｎｃｅｒＩｎｓｔ．，８３：７５７
−７６６（１９９１）． Ｐｅｔｔｉｔ，Ｇ．Ｒ．ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０４：６８４６
−６８４８（１９８２）． Ｐｅｔｔｉｔ，Ｇ．Ｒ．Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．５９：８１２−８２１（１９
９６），およびそこに引用される参考文献． Ｒａｍｓｄｅｌｌ，Ｊ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６１：７０７３−７
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３００−３１０章。
【０２８３】 本明細書中で引用される全ての参考文献は、本明細書により参考として援用さ
れる。本発明は、特定の実施形態および実施例に関して記載されてきたが、種々
の変化および改変が、本発明の精神から逸脱することなく為され得ることは理解
される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 309/10 Ｃ０７Ｄ 309/10 311/96 311/96 319/08 319/08 327/06 327/06 493/18 493/18 493/22 493/22 497/18 497/18 497/22 497/22 (72)発明者 リッパ， ブライズ アメリカ合衆国 カリフォルニア 94304， パロ アルト， ウェルチ ロード 900， スイート 350 (72)発明者 パーク， チェオル−ミン アメリカ合衆国 カリフォルニア 94304， パロ アルト， ウェルチ ロード 900， スイート 350 (72)発明者 ヒンクル， ケビン ダブリュー． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94304， パロ アルト， ウェルチ ロード 900， スイート 350 Ｆターム(参考） 4C022 HA04 4C062 AA06 AA08 AA18 AA20 KK01 4C071 AA03 BB01 BB02 BB03 CC13 CC14 CC15 CC21 DD31 EE05 EE06 EE07 EE14 EE23 FF17 GG01 GG03 GG06 HH05 HH09 KK11 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CA03 CA05 MA01 MA04 NA14 ZB08 ZB26

Claims (36)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式Ｉ： 【化１】 によって表される構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって
    、ここで： Ｒ20は、Ｈ、ＯＨ、またはＯ2ＣＲ’であり； Ｒ21は、＝ＣＲaＲbであるか、またはＲ21は、独立部分ＲcおよびＲdを示し、
    ここで： ＲaおよびＲbは、独立して、Ｈ、ＣＯ2Ｒ’またはＲ’であり； ＲcおよびＲdは、独立して、Ｈ、１〜２０個の炭素原子を含む、アルキル、
    アルケニルもしくはアルキニル、または（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ’（ここで、ｎは、
    １、２または３である）であり； Ｒ26は、Ｈ、ＯＨまたはＲ’であり； 各Ｒ’は、独立して、以下の基：１〜２０個の炭素原子を含む、アルキル、
    アルケニルもしくはアルキニル、または２〜２０個の炭素原子を含む、アリール
    、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキルから独立して選択され
    ；そして Ｌは、６〜１４個の炭素原子の連続鎖を含む、直鎖または分枝鎖の直線部分、
    環式部分、または多環式部分、相対的に親油性部分であり、天然に存在するブリ
    オスタチンの、Ｃ１とＣ１７原子との相対距離およびＣ１Ｃ２とＣ１６Ｃ１７と
    の結合の方向性を実質的に維持し；そして Ｚは、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｈ）−であり； Ｒ26がメチルである、式Ｉの化合物を除く、 化合物。
  2. 【請求項２】 Ｚが、酸素である、請求項１に記載の化合物または塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ26が、水素である、請求項１または２に記載の化合物また
    は塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ20が、Ｏ2ＣＲ’である、請求項１または２に記載の化合
    物または塩。
  5. 【請求項５】 Ｒ26が、水素である、請求項４に記載の化合物または塩。
  6. 【請求項６】 前記Ｒ20置換基のＲ’が、以下：約７〜２０個の炭素原子を
    有するアルキル、約７〜２０個の炭素原子を有するアルケニル、フェニルおよび
    ナフチルから選択される、請求項４に記載の化合物または塩。
  7. 【請求項７】 Ｒ21が、＝Ｃ（Ｈ）ＣＯ2Ｒ’である、請求項１または２に
    記載の化合物または塩。
  8. 【請求項８】 Ｒ26が、水素である、請求項７に記載の化合物または塩。
  9. 【請求項９】 前記Ｒ21置換基のＲ’が、Ｃ1〜Ｃ10アルキルである、請求
    項８に記載の化合物または塩。
  10. 【請求項１０】 Ｒ20が、Ｏ2ＣＲ’である、請求項７に記載の化合物また
    は塩。
  11. 【請求項１１】 請求項１の化合物または塩ならびに薬学的に受容可能な賦
    形剤を含む、薬学的組成物。
  12. 【請求項１２】 以下の式ＩＩ−Ｖ： 【化２】 のいずれかによって表される構造を有する、化合物またはその薬学的に受容可能
    な塩であって、ここで： Ｒ3は、ＨまたはＯＨであり； Ｒ6は、Ｈ、Ｈまたは＝Ｏであり； Ｒ8は、以下の基：Ｈ、ＯＨ、Ｒ’、−（ＣＨ2）nＯ（Ｏ）ＣＲ’または（Ｃ
    Ｈ2）nＣＯ2−ハロアルキル（ここで、ｎは、０、１、２、３、４または５であ
    る）から選択され； Ｒ9は、ＨまたはＯＨであり； Ｒ20は、Ｈ、ＯＨ、またはＯ2ＣＲ’であり； Ｒ21は、＝ＣＲaＲbであるか、またはＲ21は、独立部分ＲcおよびＲdを示し、
    ここで： ＲaおよびＲbは、独立して、Ｈ、ＣＯ2Ｒ’またはＲ’であり； ＲcおよびＲdは、独立して、Ｈ、１〜２０個の炭素原子を含む、アルキル、
    アルケニルもしくはアルキニル、または（ＣＨ2）qＣＯ2Ｒ’（ここで、ｑは、
    １、２または３である）であり； Ｒ26は、Ｈ、ＯＨまたはＲ’であり； ｐは、１、２、３または４であり；そして Ｘは、Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒeであり、ここで、Ｒeは、ＣＯＨ、ＣＯ2Ｒ’
    またはＳＯ2Ｒ’であり； 各Ｒ’は、独立して、以下の基：１〜２０個の炭素原子を含む、アルキル、
    アルケニルもしくはアルキニル、または２〜２０個の炭素原子を含む、アリール
    、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキルから独立して選択され
    ； Ｒ3が、ＨまたはＯＨであり、そしてＲ20が、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3または−
    Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）6−ＣＨ3である、以下の式１９９８ａの化合物および
    Ｒ8が、Ｈまたはｔ−Ｂｕである、式１９９８ｂの化合物： 【化３】 を除く、 化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ26が、水素である、請求項１２に記載の化合物または塩
    。
  14. 【請求項１４】 式ＩＩまたは式ＩＩＩから選択され、ここで、Ｘが、酸素
    である、請求項１２または１３に記載の化合物または塩。
  15. 【請求項１５】 Ｒ20が、Ｏ2ＣＲ’である、請求項１２または１３に記載
    の化合物または塩。
  16. 【請求項１６】 Ｒ21が、＝Ｃ（Ｈ）ＣＯ2Ｒ’である、請求項１２または
    １３に記載の化合物または塩。
  17. 【請求項１７】 式ＩＩ−ＩＶから選択され、Ｒ3が、ＯＨである、請求項
    １２または１３に記載の化合物または塩。
  18. 【請求項１８】 Ｒ20が、Ｏ2ＣＲ’である、請求項１４に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 前記Ｒ20置換基のＲ’が、以下：約７〜２０個の炭素原子
    を有するアルキル、約７〜２０個の炭素原子を有するアルケニル、フェニルおよ
    びナフチルから選択される、請求項１８に記載の化合物または塩。
  20. 【請求項２０】 Ｒ21が、＝Ｃ（Ｈ）ＣＯ2Ｒ’である、請求項１８に記載
    の化合物または塩。
  21. 【請求項２１】 Ｒ8が、−（ＣＨ2）nＯ（Ｏ）ＣＲ’である、請求項１４
    に記載の化合物または塩。
  22. 【請求項２２】 以下の式ＩＩａ： 【化４】 によって表される請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩
    。
  23. 【請求項２３】 請求項１２または２２に記載の化合物または塩および薬学
    的に受容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物。
  24. 【請求項２４】 以下の式ＶＩ： 【化５】 によって表される構造を有する、Ｃ２６デス−メチルブリオスタチンホモログ、
    またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで、ＲAおよびＲBは、天然に存
    在するブリオスタチン置換基に対応し、以下： 【化６】 を含み、ＲCおよびＲDは、天然に存在するブリオスタチン置換基に対応し、以下
    ： 【化７】 を含む、 Ｃ２６デス−メチルブリオスタチンホモログ。
  25. 【請求項２５】 以下の式ＶＩａ： 【化８】 によって表される構造を有する、請求項２４に記載のＣ２６デス−メチルブリオ
    スタチンホモログ、またはその薬学的に受容可能な塩。
  26. 【請求項２６】 ブリオスタチン治療に応答する障害を処置する方法であっ
    て、請求項１、１２または２４のいずれか１項に記載の有効量の化合物または薬
    学的受容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する、方
    法。
  27. 【請求項２７】 請求項１、１２または２４に記載のブリオスタチンアナロ
    グまたはホモログを合成する方法であって、ここで、エステルまたはエステル部
    分を介して保護されたＣ２６炭素原子を有する前駆体を脱保護して、以下の反応
    スキーム： 【化９】 に例示されるように、請求項１、１２または２４の対応するＣ２６ヒドロキシル
    化合物を得る、方法。
  28. 【請求項２８】 請求項２６に記載の処置方法であって、該方法は、ブリオ
    スタチンの機構と異なる機構を介して、治療活性を有する第２薬剤を同時投与す
    る工程をさらに包含する、方法。
  29. 【請求項２９】 過剰増殖細胞障害または免疫関連障害を処置する方法であ
    って、該方法は、請求項１、１２または２４のいずれか１項に記載の有効量の化
    合物または薬学的に受容可能な塩をそれを必要とする哺乳動物に投与する工程を
    包含する、方法。
  30. 【請求項３０】 請求項２９に記載の処置方法であって、該方法は、免疫抑
    制機構を介して治療活性を有する第２薬剤を同時投与する工程をさらに包含する
    、方法。
  31. 【請求項３１】 以下の式： 【化１０】 によって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  32. 【請求項３２】 以下の式： 【化１１】 によって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで： Ｒ20は、Ｈ、ＯＨ、またはＯ2ＣＲ’であり； Ｒ21は、＝ＣＲaＲbであるか、またはＲ21は、独立部分ＲcおよびＲdを示し、
    ここで： ＲaおよびＲbは、独立して、Ｈ、ＣＯ2Ｒ’またはＲ’であり； ＲcおよびＲdは、独立して、Ｈ、１〜２０個の炭素原子を含む、アルキル、
    アルケニルもしくはアルキニル、または（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ’（ここで、ｎは、
    １、２または３である）であり； 各Ｒ’は、独立して、以下の基：１〜２０個の炭素原子を含む、アルキル、
    アルケニルもしくはアルキニル、または２〜２０個の炭素原子を含む、アリール
    、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキルから独立して選択され
    る、 化合物。
  33. 【請求項３３】 以下の式２０７： 【化１２】 によって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで： Ｒ20は、Ｈ、ＯＨ、またはＯ2ＣＲ’であり； Ｒ21は、＝ＣＲaＲbであるか、またはＲ21は、独立部分ＲcおよびＲdを示し、
    ここで： ＲaおよびＲbは、独立して、Ｈ、ＣＯ2Ｒ’またはＲ’であり； ＲcおよびＲdは、独立して、Ｈ、１〜２０個の炭素原子を含む、アルキル、
    アルケニルもしくはアルキニル、または（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ’（ここで、ｎは、
    １、２または３である）であり； 各Ｒ’は、独立して、以下の基：１〜２０個の炭素原子を含む、アルキル、
    アルケニルもしくはアルキニル、または２〜２０個の炭素原子を含む、アリール
    、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキルから独立して選択され
    る、 化合物。
  34. 【請求項３４】 以下の式： 【化１３】 によって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで： Ｒ20は、Ｈ、ＯＨ、またはＯ2ＣＲ’であり； Ｒ21は、＝ＣＲaＲbであるか、またはＲ21は、独立部分ＲcおよびＲdを示し、
    ここで： ＲaおよびＲbは、独立して、Ｈ、ＣＯ2Ｒ’またはＲ’であり； ＲcおよびＲdは、独立して、Ｈ、１〜２０個の炭素原子を含む、アルキル、
    アルケニルもしくはアルキニル、または（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ’（ここで、ｎは、
    １、２または３である）であり； 各Ｒ’は、独立して、以下の基：１〜２０個の炭素原子を含む、アルキル、
    アルケニルもしくはアルキニル、または２〜２０個の炭素原子を含む、アリール
    、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキルから独立して選択され
    る、 化合物。
  35. 【請求項３５】 以下の式５０１： 【化１４】 によって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで： Ｘは、Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒeであって、ここで、Ｒeは、ＣＯＨ、ＣＯ2Ｒ
    ’またはＳＯ2Ｒ’であり； 各Ｒ’は、独立して、以下の基：１〜２０個の炭素原子を含む、アルキル、ア
    ルケニルもしくはアルキニル、または２〜２０個の炭素原子を含む、アリール、
    ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキルから独立して選択される
    、 化合物。
  36. 【請求項３６】 以下の式： 【化１５】 によって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで： Ｒ1は、以下の基：ＯＨ、ＯＴＢＳまたはＯＢｎから選択され； Ｒ3は、ＨまたはＯＨであり； Ｒ6は、Ｈまたは＝Ｏであり； Ｒ8は、以下の基：Ｈ、ＯＨ、Ｒ’、−（ＣＨ2）nＯ（Ｏ）ＣＲ’または（Ｃ
    Ｈ2）nＣＯ2−ハロアルキル（ここで、ｎは、０、１、２、３、４または５であ
    る）から選択され； Ｒ9は、ＨまたはＯＨであり； Ｒ20は、Ｈ、ＯＨ、またはＯ2ＣＲ’であり； Ｒ21は、＝ＣＲaＲbであるか、またはＲ21は、独立部分ＲcおよびＲdを示し、
    ここで： ＲaおよびＲbは、独立して、Ｈ、ＣＯ2Ｒ’またはＲ’であり； ＲcおよびＲdは、独立して、Ｈ、１〜２０個の炭素原子を含む、アルキル、
    アルケニルもしくはアルキニル、または（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ’（ここで、ｎは、
    １、２または３である）であり； Ｘは、Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒeであり、ここで、Ｒeは、ＣＯＨ、ＣＯ2Ｒ’
    またはＳＯ2Ｒ’であり； 各Ｒ’は、独立して、以下の基：１〜２０個の炭素原子を含む、アルキル、
    アルケニルもしくはアルキニル、または２〜２０個の炭素原子を含む、アリール
    、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキルから独立して選択され
    る、 化合物。
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