JP2003512430A - 抗腫瘍化合物用経口製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、カンプトテシン誘導体、ポリグリコール化グリセリドである医薬的に許容され得る担体マトリックス、及び粘度低下及び安定性促進に有効な量の１つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤を含む半固体充填媒体に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の分野） 本発明はカンプトテシン誘導体、例えばイリノテカン（７−エチル−１０−［
４−（１−ピペリジノ）−１−ピペリジノ］カルボニルオキシカンプトテシン）
またはその医薬的に許容され得る塩、特に塩酸塩（ＣＰＴ−１１）またはトポテ
カン（９−ジメチルアミノメチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン）またはそ
の医薬的に許容され得る塩、特に塩酸塩のための経口投与剤を提供する。

【０００２】 （発明の背景） カンプトテシンは各種充実性腫瘍に対して前臨床及び臨床試験が実施されてい
る新しいクラスの細胞毒性物質である。核酵素トポイソメラーゼＩ（Ｔｏｐｏ
Ｉ）は他のトポイソメラーゼと共にＤＮＡ複製中のトポロジー問題を解決するよ
うに機能する。これらの酵素はカンプトテシン及びその誘導体に対する標的であ
る。前記物質は中国産カンレンボクからの抽出物の誘導体であり、元々Ｌ１２１
０マウス白血病に対して活性であることが判明している（Ｗａｌｌ，Ｍ．Ｅ．，
Ｗａｎｉ，Ｍ．Ｃ．，ＣｏＹ，Ｃ．Ｅ．，Ｐａｌｍｅｒ，Ｋ．Ｈ．，ＭｃＰｈａ
ｉｌ，Ａ．Ｔ．及びＳｉｍ．Ｇ．Ａ．，「植物抗腫瘍剤(Plant antitumor agent
s) １．カンレンボク由来の新規なアルカロイド白血病及び腫瘍抑制剤であるカ
ンプトテシンの単離及び構造(The isolation and structure of camptothecin,
a novel alkaloidal leukemia and tumor inhibitor from Camptotheca acumina
ta)」，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８８：３８８８（１９９６））。更なる研究
で、カンプトテシンを組織培養中の細胞に添加するとアルカリ不安定なＤＮＡ（
一本鎖）の切断点が形成され、薬物を除去すると前記切断点が迅速に再封止され
ることが確認された。これらのＤＮＡ一本鎖切断点は、カンプトテシンがゲノム
ＤＮＡと修復作用の核酵素ｔｏｐｏ Ｉの間の共有付加物を安定化させるときに
形成するニックを表す（Ｈｏｒｗｉｔｚ，Ｓ．Ｂ．，Ｃｈａｎｇ，Ｃ．Ｓ．Ｃ．
Ｋ．及びＧｒｏｌｌｍａｎ，Ａ．Ｐ．，「カンプトテシンの研究(Studies on ca
mptothecin) １．核酸及びタンパク質合成に対する効果(Effects on nucleic a
cid and protein synthesis)」，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７：６３２（
１９７１）、Ｈｓｉａｎｇ，Ｙ．Ｈ．及びＬｉｕ，Ｌ．Ｆ．，「抗癌剤カンプト
テシンの細胞内標的としての哺乳動物ＤＮＡトポイソメラーゼＩの同定(Identif
ication of mammalian DNA topoisomerase I as an intracellular target of t
he anticancaer drug Camptothecin)」，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，４８：１７
２２（１９９８））。早期の研究は、最大のＳ相毒性を示し、トポＩ関連ＤＮＡ
一本鎖ニックからより持続的な二本鎖切断点が形成され、最終的には細胞死が生
ずることを示した。カンプトテシンは明確に定義されるべきである他の細胞毒性
効果を有すると見られ、前記効果により典型的には低いＳ相フラクションを有す
るヒト腫瘍異種移植片において活性となる。

【０００３】 より可溶性でより低毒性のカンプトテシンアナログが多数開発されており、中
でもＣＰＴ−１１及びトポテカン塩酸塩は市販されている。

【０００４】 トポテカン塩酸塩は初期及びその後の化学療法に失敗した後の卵巣の転移癌の
治療及び最優秀の化学療法に失敗した後の小細胞肺癌感受性疾患の治療のために
適応されている。

【０００５】 ＣＰＴ−１１は前臨床及び臨床試験で徹底的に研究されており、広範囲の実験
腫瘍モデルに対して良好な抗腫瘍活性を示した（Ｋｕｎｉｍｏｔｏ，Ｔ．，Ｎｉ
ｔｔａ，Ｋ．，Ｔａｎａｋａ，Ｔ．，Ｕｃｈａｒａ，Ｎ．，Ｂａｇａ，Ｈ．，Ｔ
ａｋｅｕｃｈｉ，Ｍ．，Ｙｏｋｏｋｕｒａ，Ｔ．，Ｓａｗａｄａ，Ｓ．，Ｍｉｙ
ａｓａｋａ，Ｔ．及びＭｕｔａｉ，Ｍ．，「マウス腫瘍に対する７−エチル−１
０−［４−（１−ピペリジノ）−１−ピペリジノ］カルボニルオキシカンプトテ
シンの抗腫瘍活性(Antitumor activity of 7-ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-pi
peridino]carbonyloxycamptothecin against murine tumors)」，Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓ．，４７：５９４４（１９８７））。最近、ＣＰＴ−１１は結腸癌の治
療用としてＦＤＡの承認を受けた。１９８３年に開発されたＣＰＴ−１１は、実
際肝臓で加水分解を受けると７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（Ｓ
Ｎ−３８）に変換されるプロドラッグであるカンプトテシンの半合成誘導体であ
る。

【０００６】 ＣＰＴ−１１の静脈投与剤は結腸直腸癌の治療用に開発された。

【０００７】 カンプトテシン誘導体のような抗腫瘍剤の非経口投与は幾つかの特有の不利及
び欠点を伴うことは公知である。例えば、患者は不快感を受けたり、患者は薬物
投与のために病院に行かなければならず、患者に不便を強いている。

【０００８】 従って、非経口投与に関連する患者の不便や不快を解消し得る抗腫瘍薬の経口
製剤の開発が要望されている。

【０００９】 典型的な経口製剤は、例えば口から簡単に投与される固体剤型として提供され
る薬物デリバリーシステムである経口投与用固体剤型である。この中には、錠剤
、カプセル剤、カシェ剤及びピル剤、並びにバルクまたは単位量の散剤または顆
粒剤が含まれる。これらが最も一般的な剤型であり、錠剤及びカプセル剤がこの
カテゴリーの大多数を占める。

【００１０】 カプセル剤が（錠剤のような他の剤型に比して）比較的容易に製造され、大き
さ及び用量が自由に変更可能であるために各種活性成分を経口投与するための便
利な剤型であることは製薬業界で長年にわたり公知である。今までカプセル剤は
粉末または顆粒組成物のために使用されてきたが、最近カプセル剤はペースト、
半固体または液体組成物の形態の活性成分を収容するように設計されている。

【００１１】 例えばＣＰＴ−１１及びトポテカン塩酸塩はクラスＩ細胞毒性物質として分類
されているので、剤型からの漏れは安全上の問題を呈する。錠剤または粉末充填
カプセル剤としての製剤から細胞毒性物質が製造及び流通中に漏れる危険は非常
に高い。よって、前記薬物の安全な取り扱いに関する上記問題にてらして、前記
薬物を半固体であり、予想される漏れの問題をなくしてカプセルに容易に導入、
保持され得る充填媒体中に処方することが望ましい。

【００１２】 特に、熱可塑性ホットメルトタイプのカプセル剤は安定性を高め、漏れの心配
を最小限とするために適当であり得る。

【００１３】 半固体マトリックスを充填したカプセル剤を製造するとき、特にカンプトテシ
ンのような活性成分を高濃度で含むカプセル剤を製造するときに解決すべき問題
は増粘化である。すなわち、半固体マトリックスの粘度が経時的に増加すること
である。半固体塊の増粘化は、組成物の製造に影響を及ぼしたり（例えば、組成
物の非均一性や組成物のカプセルへの分配不能）、組成物そのものからの活性成
分の放出プロフィールの再現性にも影響を及ぼす。

【００１４】 直面している別の問題は、半固体充填マトリックスの経時的化学的及び物理的
安定性に関する。幾つかの例が化学文献に記載されており、ここでは異なる湿度
／温度条件で保存したときの半固体マトリックス系の物理的状態及び薬学的特性
の経時的変化が示されている。例えば、ＳａｎＶｉｃｅｎｔｅらはグリセリドマ
トリックスからの溶出速度が経時的に低下することを明記しており（１９９８年
５月２５〜２８日にパリで開催された第２回世界ＡＰＧＩ／ＡＰＶ大会の会報ｐ
．２６１−２）、Ｓｕｔａｎａｎｔａ Ｗ．らはＤＳＣ及び引張強度測定により
調べた類似マトリックスの物理的特性に対する経時的影響を明記している（Ｉｎ
ｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ
，１１１：５１−６２（１９９４））。

【００１５】 上記した諸問題は、カンプトテシン誘導体のための半固体マトリックス組成物
を製造するために活性成分を処方するとき、特に半固体マトリックスが高濃度の
カンプトテシン誘導体を含むときに経験した。

【００１６】 従って、増粘化の問題を解決し、製造及び保存中に半固体充填媒体の物理化学
的特性を確実に維持し得る製剤化方法を見つけることが要望されている。

【００１７】 今回、カンプトテシン誘導体が分散または溶解している担体マトリックスにレ
シチン、リン脂質、医薬的に許容され得る油、ポリエチレングリコール及び飽和
または不飽和モノ−、ジ−またはトリグリセリドから選択される１つ以上の賦形
剤を有効量添加することにより、上記した諸問題が解決され得ることを知見した
。

【００１８】 （発明の説明） 従って、本発明は、カンプトテシン誘導体、ポリグリコール化グリセリドであ
る医薬的に許容され得る担体マトリックス、及びレシチン、リン脂質、医薬的に
許容され得る油、ポリエチレングリコール及び飽和もしくは不飽和モノ−、ジ−
またはトリグリセリドから選択される少なくとも１つの医薬的に許容され得る賦
形剤を含む経口投与に適した医薬組成物を提供する。

【００１９】 前記した医薬的に許容され得る賦形剤は、通常増粘化を抑制し且つカンプトテ
シン誘導体及び担体マトリックスの組合せの安定化を促進させるのに有効な量で
本発明の組成物中に配合される。

【００２０】 本発明の医薬組成物は半固体コンシステンシーを有し、よって経口投与用カプ
セル剤内の充填物として有利に使用され得る。従って、前記組成物を以後半固体
充填媒体と称する。

【００２１】 好ましくは、本発明の組成物中に使用される賦形剤は各種の市販レシチンから
選択されるレシチンである。

【００２２】 本発明の組成物中の賦形剤としてレシチン、リン脂質、医薬的に許容され得る
油、ポリエチレングリコール及び飽和もしくは不飽和モノ−、ジ−またはトリグ
リセリドから選択される化合物を使用すると、増粘化の抑制及びカンプトテシン
誘導体が分散または溶解している担体マトリックスの安定性の促進という効果が
得られる。

【００２３】 本発明は前記した本発明の医薬組成物の第１の製造方法を提供し、その方法は
カンプトテシン誘導体をポリグリコール化グリセリド中に含む溶液または分散液
に前記の医薬的に許容され得る賦形剤を有効量添加することを含む。更に、本発
明は前記した本発明の医薬組成物の第２の製造方法を提供し、その方法はポリグ
リコール化グリセリド及び前記の医薬的に許容され得る賦形剤の溶融均質混合物
中にカンプトテシン誘導体を溶解または分散することを含む。両方法の実施態様
で得られた組成物は賦形剤の存在のために安定化されており、調整された粘度を
有する。

【００２４】 本発明はまた、カプセル外皮及び充填物として前記した本発明の医薬組成物を
含む経口製剤をも提供する。この経口製剤はカプセル剤の形態をとり得る。本発
明の１つの態様で、経口製剤はヒト癌の治療に使用される。

【００２５】 本発明は、一般的方法を用いて本発明の医薬組成物（半固体媒体）をカプセル
に充填することにより製造され得る経口固体剤型の製造のために特に有利である
。カプセル外皮及び上記の本発明の医薬組成物を含むカプセル充填物からなるカ
プセル剤も本発明の主題である。

【００２６】 本発明で使用されるカンプトテシン誘導体の例には、イリノテカン及びその医
薬的に許容され得る塩（特に塩酸塩（ＣＰＴ−１１））、トポテカン及びその医
薬的に許容され得る塩（特に塩酸塩）、ＳＮ−２２、ＳＮ−３８、９−アミノ−
２０（Ｓ）−ＣＰＴ、９−ニトロ−２０（Ｓ）−ＣＰＴ（ルビテカン）が含まれ
、好ましくはＣＰＴ−１１またはトポテカン塩酸塩、より好ましくはＣＰＴ−１
１である。

【００２７】 （株）ヤクルト本社及び第一製薬（株）の米国特許第５，８４３，９５４号明
細書に記載されているカンプトテシン誘導体も本発明で使用され得る。

【００２８】 本発明によれば、単位剤型あたりのカンプトテシン誘導体の量は約１〜約１０
０ｍｇ、好ましくは約５〜約１００ｍｇである。

【００２９】 本発明の組成物で使用される担体マトリックスはポリグリコール化グリセリド
である。本発明で使用可能なポリグリコール化グリセリドは通常、公知のグリセ
ロールのモノ−、ジ−及びトリエステル、及び平均相対分子量が約２００〜６，
０００の公知のポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルの混合物
である。ポリグリコール化グリセリドは、公知の反応を用いてトリグリセリドを
ポリエチレングリコールで部分エステル交換するかまたはグリセロール及びポリ
エチレングリコールを脂肪酸を用いてエステル化することにより得られ得る。好
ましい脂肪酸は８〜２２個、特に８〜１８個の炭素原子を含む。使用可能な天然
植物油の例にはパーム核油及びパーム油が含まれるが、これらに限定されない。
ポリオールは適当には約２００〜６，０００の分子量を有し、好ましくはポリエ
チレングリコールが例示されるが、ポリグリセロールやソルビトールのような他
のポリオールも使用され得る。ポリグリコール化グリセリドはＧｅｌｕｃｉｒｅ
（登録商標）の商品名で公知であり、フランス国セントプリエストに所在のＧａ
ｔｔｅｆｏｓｓｅ ｓ．ａ．から市販されている。

【００３０】 更に、親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）値及び融点を所望の値に調節するた
めに２つ以上のポリグリコール化グリセリドを混合してもよい。組成物のＨＬＢ
値及び融点をポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル
や脂肪酸アルコールのような成分を添加して更に調節してもよい。本発明によれ
ば、所望のＨＬＢ値及び融点を得るためにポリグリコール化グリセリドを混合す
ることは十分当業者の範囲内である。

【００３１】 ＨＬＢ（親水性−親油性バランス）スケールは０〜１４の数値スケールであり
、数値が小さいほどより親油性／疎水性物質であり、より高いほどより親水性／
疎油性物質であることを指す。広範囲の市販のポリグリコール化グリセリドから
、組成物の加工及び放出要件に応じて適切なマトリックスを選択することができ
る。例えば、マトリックスとして使用するポリグリコール化グリセリドの熱及び
ＨＬＢ特性に依存して薬物放出を促進または維持することが可能である。

【００３２】 本発明によれば、担体マトリックスの量は医薬組成物の約７０〜約９９．９％
（ｗ／ｗ）、好ましくは約８０〜約９５％（ｗ／ｗ）である。

【００３３】 特に、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４の商品名で公知の飽和ポリグ
リコール化グリセリドが本発明に従って担体マトリックスとして使用される。

【００３４】 ＣＰＴ−１１のようなカンプトテシン誘導体を溶融ポリグリコール化グリセリ
ド塊に分散または溶解させると、増粘化現象（粘度の経時的増加）が見られた。
この場合、増粘化のためにカプセルの製造を開始してから数時間後でもカプセル
充填工程が非常に困難となり、前記製剤の開発に対する重大な問題が持ち上がる
。この問題は通常、高濃度のカンプトテシン誘導体（例えば、ＣＰＴ−１１また
はトポテカン塩酸塩）をポリグリコール化グリセリドに分散または溶解させたと
きに特に経験し、明白となる。実際、特に活性薬物が半固体塊の実質量を占める
ときには、該薬物がマトリックスの物理的挙動に対して大きな影響を与え得る。

【００３５】 更に、ポリグリコール化グリセリドは良好な長期安定性を有するかなり化学的
に不活性な物質として記載されているが、経時的影響を示す場合もあると文献に
報告されている。この現象によりマトリックスの物理的特性の変化が生じる恐れ
があり、これは保存中の薬物放出プロフィールの再現性にかなりの影響を及ぼす
。要するに、製造上の問題だけでなく、不安定の問題にも当業者は直面する。そ
こで、本発明者らは徹底的に研究した。その結果、増粘化を抑制し且つ製造及び
保存中の半固体充填媒体の物理化学的特性の安定性を促進（すなわち、維持を確
保）し得る１つ以上の好適な賦形剤をレシチン、リン脂質、医薬的に許容され得
る油（例えば、大豆油等）、ポリエチレングリコール及び飽和もしくは不飽和モ
ノ−、ジ−またはトリグリセリドの化学物質の中から選択することができること
を知見した。好ましい賦形剤は市販されている異なるタイプのレシチンから選択
されるレシチン、特にＥｐｉｋｕｒｏｎ １３５Ｆ（登録商標）の商品名で公知
のレシチンである。

【００３６】 Ｍａｒｔｉｎａｄａ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａに記載されてい
るように、レシチンは、主にホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノール
アミン、ホスファチジルセリン及びホスファチジルイノシトールから構成される
アセトン不溶性ホスファチジルエステル類（ホスファチド類）に粗な植物油ソー
スから分離される異なる量の他の物質（例えば、トリグリセリド、脂肪酸及び炭
水化物）を組み合わせた複合混合物からなるリン脂質である。天然及び精製グレ
ードのレシチンのコンシステンシーは、脂肪酸及び油の含量に応じて、また他の
希釈剤の存在または不在に応じて塑性乃至流体の範囲であり得る。

【００３７】 特に、本発明の半固体流体媒体は、ドイツ国ハンブルグに所在のＬＵＣＡＳ
ＭＥＹＥＲ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．から市販されているＥｐｉｋｕｒｏｎ １３５Ｆ
（登録商標）のような高ホスファチジルコリン含量の大豆レシチンを少なくとも
１つ含有し得る。

【００３８】 本発明によれば、賦形剤の量は半固体充填媒体の約０．１〜約３０％（ｗ／ｗ
）、好ましくは約５〜約１５％（ｗ／ｗ）である。

【００３９】 好ましい実施態様では、本発明は、ＣＰＴ−１１、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／
１４及び高ホスファチジルコリン含量の大豆レシチン（例えば、Ｅｐｉｋｕｒｏ
ｎ １３５Ｆ（登録商標））からなる半固体充填媒体を提供する。

【００４０】 半固体充填媒体は、場合により分散剤及び／または可溶化剤及び／または界面
活性剤及び／または粘度調整剤及び／または経口吸収促進剤を含んでいてもよい
。

【００４１】 分散剤には、セルロース及びその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロー
ス）、及び天然ガムが含まれる。可溶化剤／吸収促進剤には、シクロデキストリ
ン、エタノール、トリアセチン、プロピレングリコール、グリセリド、中鎖及び
長鎖脂肪酸、ポリオキシエチレン水素化または非水素化植物油誘導体が含まれる
。界面活性剤には、ポロキサマー、中鎖トリグリセリド、エトキシル化エステル
、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ソルビタ
ンエステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが含まれる。粘度調
整剤には、水素化または非水素化植物油、グリセロールエステル、ポリグリセロ
ールエステル及びプロピレングリコールエステルが含まれる。

【００４２】 本発明の半固体充填媒体は、場合により化学的安定化促進剤、例えば酸化防止
剤またはキレート化剤を含んでいてもよい。

【００４３】 半固体充填媒体は、場合により、例えば抗腫瘍抗生物質（例えばアントラサイ
クリンを含む）、チミジル酸シンターゼ阻害剤（例えばカペシタビンを含む）、
上皮増殖因子受容体阻害剤、抗微小管剤（例えばパクリタクセルやドセタキセル
からなるタキサン、ビンカアルカロイドを含む）、血管形成阻害剤（例えばサリ
ドマイド、ＳＵ ５４１６及びＳＵ ６６６８を含む）、化学療法増感剤、シク
ロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤（例えばセレコキシブ、バルデコキ
シブ、パレコキシブ及びロフェコキシブを含む）、アロマターゼ阻害剤、アルキ
ル化剤（例えばエストラムスチンリン酸を含む）、代謝拮抗物質、ホルモン剤（
例えばタモキシフェンを含む）、白金アナログ（例えばシスプラチン、カルボプ
ラチン及びオキサリプラチンを含む）、オクトレオチド、グルタミン及びロイコ
ボリンからなる１つ以上の追加活性薬物を含んでいてもよい。

【００４４】 本発明の半固体充填媒体は当業者に公知の慣用技術を用いて製造され得る。

【００４５】 通常、半固体充填媒体は、混合または均質化により調製される熱軟化性ホット
メルト不活性担体中に活性成分を含む分散液または溶液であり、流体充填ポンプ
を用いて液体としてカプセルに充填され、放置して室温で固化させる。半固体媒
体の重要な効果は、薬物を液体塊に分散／溶解する製造中安全であることである
。周囲条件で、前記組成物は固体であり、より高い化学的安定性が得られ、漏れ
の問題を最小限とすることができる。

【００４６】 例として、カプセルに充填される半固体媒体は、ポリグリコール化グリセリド
及び適当な賦形剤（例えば、レシチン）の溶融均質混合物中にカンプトテシン誘
導体を添加することにより製造され得る。その後、溶融塊及びカプセル充填物を
一般的方法を用いて十分に混合する。

【００４７】 ゼラチン、ゼラチン−ＰＥＧ、スターチ、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス（ＨＰＭＣ）またはカゼイン外皮カプセルが本発明の半固体媒体に対する経口
剤型として選択され得る。

【００４８】 本発明の医薬組成物は、本明細書に記載のカンプトテシン誘導体組成物の有利
な効果を必要とし得るヒトを含めた哺乳動物に投与され得る。従って、本発明の
カプセル剤は各種タイプの癌を治療するために使用され得、前記癌にはヒトの結
腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、メラノーマ、膵臓癌、肝癌、胃癌、脳腫瘍、腎臓
癌、子宮癌、頸部癌、卵巣癌及び尿路癌が含まれるが、これらに限定されない。

【００４９】 好ましくは、ＣＰＴ−１１を含むカプセル剤は結腸癌、特に結腸直腸癌を治療
するために使用され得る。

【００５０】 本明細書中の実施例はＣＰＴ−１１の使用を記載しているが、製剤化方法は他
のカンプトテシン誘導体にも適用され得る。

【００５１】 下記実施例は本発明をより深く理解するために提示しているが、本発明の範囲
を限定するものと決して見做すべきではない。

【００５２】 （実施例） 実施例１ 製造方法： 各製造のために、適量の特定Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）を６０℃で磁気撹
拌しながら溶融させた。所要量（５ｍｌ）の溶融Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）
を手動ピペット（例えば、Ｂｒａｎｄ−Ｔｒａｎｓｆｅｒｐｅｔｔｏｒ等）を用
いて抜き取り、所要量（５００ｍｇ）のＣＰＴ−１１に添加した。薬物を溶融マ
トリックス中に６０℃で磁気撹拌しながら２時間かけて分散させた。

【００５３】 次いで、得られた分散液（０．５ｍｌ／カプセル）を手動ピペットを用いてサ
イズ０の硬ゼラチンカプセルに充填した。

【００５４】 上記のように製造したカプセル剤の溶出速度をＵＳＰ Ｂａｓｋｅｔ方法に従
って酵素を含まないｐＨ１．２の擬胃液中１００ｒｐｍ、３７℃で試験した。

【００５５】 結果： 各種Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）をベースとする系からのＣＰＴ−１１の放
出プロフィールを下表１に示す。賦形剤の親水性が高いほど、放出プロフィール
はより速い。なお、親水性値は親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）値の指数であ
る同定コードの２番目の数字で示されており、数字が高いほど賦形剤はより親水
性である。

【００５６】 結果を理論値に対する製剤から放出された活性成分の％を時間を関数として示
す。各製剤の１カプセルあたりの組成は基本的に０．５ｍｌの適当なＧｅｌｕｃ
ｉｒｅ（登録商標）中に分散させた５０ｍｇのＣＰＴ−１１であった。

【００５７】

【表１】

【００５８】 実施例２ 本実施例は、ＣＰＴ−１１を添加した半固体マトリックス系の増粘化が見られ
た場合と見られなかった場合を示す。

【００５９】 製造方法： Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）を単一成分として含有する組成物を実施例１に
記載のように製造した。

【００６０】 異なる成分の混合物を含有する各製造のために、特定材料を６０℃で磁気撹拌
しながら１５分間混合して半固体マトリックスを作成した。所要量（１５ｍｌ）
の溶融半固体マトリックスを手動ピペット（例えば、Ｂｒａｎｄ−Ｔｒａｎｓｆ
ｅｒｐｅｔｔｏｒ等）を用いて抜き取り、所要量（５００ｍｇ）のＣＰＴ−１１
に添加した。薬物を溶融マトリックス中に６０℃で磁気撹拌しながら注意深く分
散させた。

【００６１】 可能ならば２、２４及び４８時間後に、溶融マトリックスの０．５ｍｌサンプ
ルを手動ピペットを用いて抜き取り、硬ゼラチンカプセルに充填した。

【００６２】 結果： 試験した組成物の幾つかでは２、２４及び４８時間後にカプセル剤を製造する
ことは不可能であった（表２）。塊が増粘化したためにサンプルの抜き取りが不
可能であったことは、半固体マトリックスが物理的に変換されたこと及び前記組
成物で剤型を製造しにくいかできないことを明らかに示している。同一実験を活
性成分なしで賦形剤それ自体に対して実施したときには増粘化は見られなかった
。これから、前記影響が賦形剤とＣＰＴ−１１の物理的相互作用によるものであ
ることが明らかである。

【００６３】

【表２】 （注） Ｙ＝抜取り可能、 Ｎ＝塊の増粘化により抜取り不可能、 Ａｋｏｌｉｎｅ ＭＣＭ＝中鎖脂肪酸（主にカプリル酸及びカプリン酸）のモノ
／ジグリセリド、 Ｅｍｕｌｔｏｐ＝大豆レシチン、 ＲｙｌｏＭＧ１８＝グリセリルモノステアレート。

【００６４】 上表２に示すように、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）それ自体は明白な増粘化
のためにＣＰＴ−１１を製剤化するために使用できない。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登
録商標）とＡｋｏｌｉｎｅ ＭＣＭ、Ｅｐｉｋｕｒｏｎ １３５Ｆ、Ｅｍｕｌｔ
ｏｐ及びＲｙｌｏＭＧ１８の混合物ではそのような増粘化現象を生じなかった。

【００６５】 実施例３ 半固体マトリックスの成分としてＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４及
びＡｋｏｌｉｎｅ ＭＣＭを９：１（ｖ／ｖ）で含有する実施例２に記載のＮＤ
０１６７１製剤からのＣＰＴ−１１の溶出速度プロフィールを製造時間を関数と
して下表３に示す。２時間後（カラムＡ）及び４８時間後（カラムＢ）に６０℃
で撹拌されている溶融塊からサンプル０．５ｍｌを抜き取り、カプセルに分配し
た。溶出速度試験をＵＳＰ Ｂａｓｋｅｔ方法に従って酵素を含まないｐＨ１．
２の擬胃液中１００ｒｐｍ、３７℃で試験した。データは製剤から放出された活
性成分の％として表す。理論単位剤型量は５０ｍｇ ＣＰＴ−１１／カプセルで
ある。

【００６６】 得られた結果から、カプセルに分配前の溶融塊の６０℃での撹拌時間が長くな
るほどカプセル剤の溶出速度を試験したときの放出プロフィールは遅くなること
が明らかである。

【００６７】 製造過程でのコントロール中に顕著な上記影響は、経時的に製剤に何が起こり
そうかを予測することができる。

【００６８】

【表３】

【００６９】 実施例４ 半固体マトリックスの成分としてＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４及
びＲｙｌｏＭＧ１８を９：１（ｗ／ｗ）で含有する実施例２に記載のＮＤ０１６
８１製剤からのＣＰＴ−１１の溶出速度プロフィールを製造時間を関数として下
表４に示す。２時間後（カラムＡ）及び４８時間後（カラムＢ）に６０℃で撹拌
されている溶融塊からサンプル０．５ｍｌを抜き取り、カプセルに分配した。溶
出速度試験をＵＳＰ Ｂａｓｋｅｔ方法に従って酵素を含まないｐＨ１．２の擬
胃液中１００ｒｐｍ、３７℃で試験した。データは製剤から放出された活性成分
の％として表す。理論単位剤型量は５０ｍｇ ＣＰＴ−１１／カプセルである。

【００７０】 得られた結果から、カプセルに分配前の溶融塊の６０℃での撹拌時間が長くな
るほどカプセル剤の溶出速度を試験したときの放出プロフィールは遅くなること
が明らかである。

【００７１】 製造過程でのコントロール中に顕著な上記影響は、経時的に製剤に何が起こり
そうかを予測することができる。

【００７２】

【表４】

【００７３】 実施例５ 半固体マトリックスの成分としてＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４及
びＥｐｉｋｕｒｏｎ １３５Ｆを９：１（ｖ／ｖ）で含有する実施例２に記載の
ＮＤ０１６７２製剤からのＣＰＴ−１１の溶出速度プロフィールを製造時間を関
数として下表５に示す。２時間後（カラムＡ）及び４８時間後（カラムＢ）に６
０℃で撹拌されている溶融塊からサンプル０．５ｍｌを抜き取り、カプセルに分
配した。溶出速度試験をＵＳＰ Ｂａｓｋｅｔ方法に従って酵素を含まないｐＨ
１．２の擬胃液中１００ｒｐｍ、３７℃で試験した。データは製剤から放出され
た活性成分の％として表す。理論単位剤型量は５０ｍｇ ＣＰＴ−１１／カプセ
ルである。

【００７４】 得られた結果から、薬物の溶出速度がカプセルに分配前の溶融塊の撹拌時間に
影響されないことが明らかである。実際、６０℃で２時間及び４８時間撹拌後に
製造したカプセル剤から得た溶出速度プロフィールは重なり得る。

【００７５】 製造過程でのコントロール中に際だった上記影響は、経時的に製剤に何が起こ
りそうかを予測することができる。

【００７６】

【表５】

【００７７】 実施例６ 本実施例では、５０ｍｇ／カプセルのＣＰＴ−１１をＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録
商標）４４／１４の混合物中に分散させて含有している製剤の安定性結果を示す
。

【００７８】 製造方法： ＣＰＴ−１１バルク分散液の調製 １） 適当な容器またはバイアルにおいて、約５０ｍｌのＧｅｌｕｃｉｒｅ（登
録商標）４４／１４を６０℃で磁気撹拌しながら溶融させる。 ２） 溶融Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４０ｍｌを手動ピペットを用いて抜き
取り、所定量（４ｇ）のＣＰＴ−１１を収容している恒温容器またはバイアル中
に添加する。 ３） ６０℃で撹拌しながら薬物を溶融マトリックス中に約４時間かけて分散さ
せる。

【００７９】 カプセル充填 １） ＣＰＴ−１１バルク分散液の０．６１０ｍｌサンプルを手動ピペットを用
いて抜き取り、カプセルに充填する。充填中、一定に撹拌しながらバルク分散液
を６０℃で維持する。 ２） 充填したカプセルを室温まで放冷する。 ３） 製造したカプセルを適当な一般的容器で包装する。

【００８０】 上記のように製造したカプセル剤を加速安定性試験に付し、得られた結果を表
６に示す。

【００８１】

【表６】

【００８２】 表６から明らかなように、担体としてＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１
４を含むＣＰＴ−１１半固体マトリックス製剤では剤型からの薬物溶出速度が明
白に低下した。

【００８３】 実施例７ 本実施例では、５０ｍｇ／カプセルのＣＰＴ−１１をＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録
商標）４４／１４及びＥｐｉｋｕｒｏｎ １３５Ｆの混合物中に分散させて含有
している製剤の安定性結果を示す。

【００８４】 製造方法： ＣＰＴ−１１バルク分散液の調製 １） 適当な容器またはバイアルにおいて、約８０ｍｌのＧｅｌｕｃｉｒｅ（登
録商標）４４／１４を６０℃で磁気撹拌しながら溶融させる。 ２） 溶融Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）７２ｍｌを手動ピペットを用いて抜き
取り、恒温容器またはバイアル中に添加する。 ３） 手動で適当なピペットを用いて正確に秤量したＥｐｉｋｕｒｏｎ １３５
Ｆ ８ｍｌを溶融Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）中に添加する。 ４） 均質な混合物が得られるまで６０℃で優しく撹拌する。 ５） Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）／Ｅｐｉｋｕｒｏｎ溶融マトリックス７０
ｍｌを所定量（６ｇ）のＣＰＴ−１１を収容している適当な恒温容器またはバイ
アル中に添加する。 ６） ６０℃で撹拌しながら薬物を溶融マトリックス中に約４時間かけて分散さ
せる。

【００８５】 カプセル充填 １） ＣＰＴ−１１バルク分散液の０．６１０ｍｌサンプルを手動ピペットを用
いて抜き取り、カプセルに充填する。充填過程中、一定に撹拌しながらバルク分
散液を６０℃で維持する。 ２） 充填したカプセルを室温まで放冷する。 ３） 製造したカプセルを適当な一般的容器を用いて包装する。

【００８６】 上記のように製造したカプセル剤を加速安定性試験に付し、得られた結果を表
７に示す。

【００８７】

【表７】 表７から明らかなように、ＣＰＴ−１１をＧｅｌｕｃｉｒｅ／レシチンを主成
分とする組成物に処方したときに溶出プロフィール及び製剤の化学的強度の変化
は顕著でなかった。これは、ＣＰＴ−１１をＧｅｌｕｃｉｒｅのみに処方した上
記実施例６での現象と対照的である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/415 Ａ６１Ｋ 31/415 31/42 31/42 31/454 31/454 31/519 31/519 31/555 31/555 33/24 33/24 47/24 47/24 47/34 47/34 47/44 47/44 Ａ６１Ｐ 5/00 Ａ６１Ｐ 5/00 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ １２１ １２１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 チバローリ，パオラ イタリー国、イ−20100・ミラノ、ビア・ ジユゼツペ・フルア、20 (72)発明者 ジエイムズ，クリストフアー イタリー国、イ−20020・アレセ、ビアー レ・センピオーネ、19 Ｆターム(参考） 4C076 AA53 BB01 CC21 CC27 CC29 CC30 DD46 DD63 EE23 FF01 FF15 FF16 FF17 FF34 FF36 FF51 FF63 FF68 4C086 AA01 BA02 BA17 BC22 BC36 BC67 CB10 CB22 DA32 GA07 HA12 HA28 MA02 MA03 MA05 MA10 MA37 MA52 NA03 NA05 NA10 ZB26 ZC03 ZC20 ZC75 4C206 AA01 FA23 FA53 MA02 MA03 MA05 MA12 MA57 MA72 NA03 NA05 NA10 ZB26 ZC03 ZC20 ZC75

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 カンプトテシン誘導体、ポリグリコール化グリセリドである
   医薬的に許容され得る担体マトリックス、及びレシチン、リン脂質、医薬的に許
   容され得る油、ポリエチレングリコール及び飽和もしくは不飽和モノ−、ジ−ま
   たはトリグリセリドから選択される少なくとも１つの医薬的に許容され得る賦形
   剤を含む経口投与に適した医薬組成物。
2. 【請求項２】 カンプトテシン誘導体がＣＰＴ−１１、トポテカン塩酸塩、
   ＳＮ−２２、ＳＮ−３８、９−アミノ−２０（Ｓ）カンプトテシンまたは９−ニ
   トロ−２０（Ｓ）カンプトテシンである請求の範囲第１項に記載の組成物。
3. 【請求項３】 カンプトテシン誘導体がＣＰＴ−１１である請求の範囲第１
   項または第２項に記載の組成物。
4. 【請求項４】 担体マトリックスがポリグリコール化グリセリドである請求
   の範囲第１項〜第３項のいずれか１項に記載の組成物。
5. 【請求項５】 ポリグリコール化グリセリドがＧｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１
   ４である請求の範囲第４項に記載の組成物。
6. 【請求項６】 医薬的に許容され得る賦形剤がレシチンである請求の範囲第
   １項〜第５項のいずれか１項に記載の組成物。
7. 【請求項７】 レシチンが高ホスファチジルコリン含量の大豆レシチンであ
   る請求の範囲第６項に記載の組成物。
8. 【請求項８】 ＧＰＴ−１１、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４及び高ホスフ
   ァチジルコリン含量の大豆レシチンを含む請求の範囲第１項〜第７項のいずれか
   １項に記載の組成物。
9. 【請求項９】 更に、分散剤及び／または可溶化剤及び／または界面活性剤
   及び／または粘度調整剤及び／または経口吸収促進剤及び／または化学的安定化
   促進剤（例えば、酸化防止剤またはキレート化剤）を含む請求の範囲第１項〜第
   ８項のいずれか１項に記載の組成物。
10. 【請求項１０】 カプセル外皮、及び充填物として請求の範囲第１項〜第９
    項のいずれか１項に記載の組成物を含む経口製剤。
11. 【請求項１１】 ヒトの癌治療のために使用するための請求の範囲第１０項
    に記載の経口製剤。
12. 【請求項１２】 腫瘍の治療において経口投与するための医薬品の製造にお
    けるカンプトテシン誘導体、ポリグリコール化グリセリド、及びレシチン、リン
    脂質、医薬的に許容され得る油、ポリエチレングリコール及び飽和もしくは不飽
    和モノ−、ジ−またはトリグリセリドから選択される医薬的に許容され得る賦形
    剤の使用。
13. 【請求項１３】 ポリグリコール化グリセリド及びカンプトテシン誘導体を
    含む医薬組成物中の賦形剤としてのレシチン、リン脂質、医薬的に許容され得る
    油、ポリエチレングリコールまたは飽和もしくは不飽和モノ−、ジ−またはトリ
    グリセリドの使用。
14. 【請求項１４】 ポリグリコール化グリセリド及びカンプトテシン誘導体を
    含む医薬組成物中の賦形剤としてのレシチンの使用。
15. 【請求項１５】 Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４及びＣＰＴ−１１を含む医
    薬組成物中の賦形剤としての高ホスファチジルコリン含量の大豆レシチンの使用
    。
16. 【請求項１６】 ポリグリコール化グリセリド中にカンプトテシン誘導体を
    含む溶液または分散液に前記した医薬的に許容され得る賦形剤を有効量添加する
    ことを含む請求の範囲第１項に記載の医薬組成物の製造方法。
17. 【請求項１７】 ポリグリコール化グリセリド及び前記した医薬的に許容さ
    れ得る賦形剤の溶融均質混合物中にカンプトテシン誘導体を溶解または分散させ
    ることを含む請求の範囲第１項に記載の医薬組成物の製造方法。
18. 【請求項１８】 更に、例えば抗腫瘍抗生物質（例えばアントラサイクリン
    を含む）、チミジル酸シンターゼ阻害剤（例えばカペシタビンを含む）、上皮増
    殖因子受容体阻害剤、抗微小管剤（例えばパクリタクセルやドセタキセルからな
    るタキサン、ビンカアルカロイドを含む）、血管形成阻害剤（例えばサリドマイ
    ド、ＳＵ ５４１６及びＳＵ ６６６８を含む）、化学療法増感剤、シクロオキ
    シゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤（例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、
    パレコキシブ及びロフェコキシブを含む）、アロマターゼ阻害剤、アルキル化剤
    （例えばエストラムスチンリン酸を含む）、代謝拮抗物質、ホルモン剤（例えば
    タモキシフェンを含む）、白金アナログ（例えばシスプラチン、カルボプラチン
    及びオキサリプラチンを含む）、オクトレオチド、グルタミン及びロイコボリン
    からなる１つ以上の追加活性薬物を含む請求の範囲第１項に記載の組成物。