JP2003507479A - Ｇａｂａ受容体リガンドとしてのイミダゾ−トリアジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ８位に置換されていても良いシクロアルキル、フェニルもしくはヘテロアリール置換基、２位に置換アルコキシ部分、３位に広範囲の置換基、ならびに５位に置換されていても良いアルキルもしくはシクロアルキル置換基を有するある種の置換イミダゾ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン誘導体は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体に対する選択的リガンドであって、特に該受容体のα２および／またはα３サブユニットに対する親和力が高く、従って不安および痙攣などの中枢神経系の障害の治療および／または予防に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、ある種の置換イミダゾ−トリアジン誘導体およびそれらの治療での
使用に関する。詳細には本発明は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体のリガンドであることから
、有害な精神状態の治療に有用である置換イミダゾ［１，２−ｄ］［１，２，４
］トリアジン誘導体に関係するものである。

【０００２】 （背景技術） 主要な抑制性神経伝達物質γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の受容体は、（１）リ
ガンド依存性イオンチャンネルスーパーファミリーに属するＧＡＢＡ_Ａ受容体お
よび（２）Ｇ蛋白連結受容体スーパーファミリーに属すると考えられるＧＡＢＡ _Ｂ 受容体という２つの主要な種類に分けられる。個々のＧＡＢＡ_Ａ受容体サブユ
ニットをコードする最初のｃＤＮＡがクローン化されて以来、哺乳動物の既知の
構成メンバーの数は次第に増えて、少なくとも６種類のαサブユニット、４種類
のβサブユニット、３種類のγサブユニット、１種類のδサブユニット、１種類
のεサブユニットおよび２種類のρサブユニットが含まれるようになった。

【０００３】 ＧＡＢＡ_Ａ受容体遺伝子ファミリーの多様性が明らかになったことで、それの
リガンド依存性イオンチャンネルについての理解が大きく進んだが、亜型の多様
性の程度についての理解はなお初期の段階である。αサブユニット、βサブユニ
ットおよびγサブユニットは、ｃＤＮＡを細胞中に一過性トランスフェクション
により発現される完全機能性ＧＡＢＡ_Ａ受容体を形成する上での最低要件を構成
することが示されている。上記のように、δ、εおよびρサブユニットも存在す
るが、ＧＡＢＡ_Ａ受容体群ではごくわずかに存在するのみである。

【０００４】 受容体の大きさについての研究および電子顕微鏡による可視化から、他の種類
のリガンド依存性イオンチャンネルファミリー同様、天然ＧＡＢＡ_Ａ受容体は５
量体の形で存在するという結論が得られている。１７種類から少なくとも１個の
αサブユニット、１個のβサブユニットおよび１個のγサブユニットを選択する
と、１００００種類を超える５量体サブユニットの組み合わせが存在し得る。さ
らに、この計算では、イオンチャンネル周囲のサブユニットの配置に全く制限が
なかった場合に可能と考えられる別の順列を考慮していない（すなわち、５種類
のサブユニットから構成される受容体については、１２０種類の可能な変形があ
り得る）。

【０００５】 存在する受容体サブタイプ組合せには、特にα１β２γ２、α２β２／３γ２
、α３βγ２／３、α２βγ１、α５β３γ２／３、α６βγ２、α６βδおよ
びα４βδなどがある。１個のα１サブユニットを含むサブタイプ組合せは脳の
ほとんどの領域に存在し、ラットにおけるＧＡＢＡ_Ａ受容体の４０％強に相当す
ると考えられている。α２およびα３サブユニットを含むサブタイプ組合せはそ
れぞれ、ラットにおけるＧＡＢＡ_Ａ受容体の約２５％および１７％に相当すると
考えられている。α５サブユニットを含むサブタイプ組合せは主として、海馬お
よび大脳皮質で発現され、ラットにおけるＧＡＢＡ_Ａ受容体の約４％を占めるも
のと考えられている。

【０００６】 全ての既知ＧＡＢＡ_Ａ受容体の特徴的性質は、多数の調節部位の存在であり、
そのうちの一つはベンゾジアゼピン（ＢＺ）結合部位である。ＢＺ結合部位は、
ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節部位の中で最も研究の進んだものであり、ジアゼパムおよ
びテマゼパムなどの不安緩解薬が働く部位である。ＧＡＢＡ_Ａ受容体遺伝子ファ
ミリーのクローニング以前では、ベンゾジアゼピン結合部位は従来から、放射性
リガンド結合研究に基づいて、ＢＺ１およびＢＺ２という２種類の亜型に細分さ
れていた。ＢＺ１亜型は、βサブユニットおよびγ２とともにα１サブユニット
を含むＧＡＢＡ_Ａ受容体と薬理的に等価であることが明らかになっている。それ
は最も豊富なＧＡＢＡ_Ａ受容体亜型であり、脳における全ＧＡＢＡ_Ａ受容体のほ
ぼ半分を占めると考えられている。

【０００７】 他の２つの主要な群は、α２βγ２サブタイプおよびα３βγ２／３サブタイ
プである。これらを合わせると、ＧＡＢＡ_Ａ受容体の全種類のうちのさらに約３
５％を構成している。薬理的には、その組み合わせは、放射性リガンド結合によ
って以前に定義されたＢＺ２亜型と等価であるように思われる。ただし、ＢＺ２
亜型には、ある種のα５含有亜型組合せも含まれていると考えられる。これまで
のところ、十分に選択的な作働薬および拮抗薬が知られていないことから、これ
らの亜型の生理的役割は不明である。

【０００８】 現在、α１βγ２、α２βγ２またはα３βγ２サブユニットでＢＺ作働薬と
して作用する薬剤は、望ましい不安緩解性を有するであろうと考えられている。
ＢＺ作働薬として作用することによってＧＡＢＡ_Ａ受容体のベンゾジアゼピン結
合部位の調節剤となる化合物を、以後、「ＧＡＢＡ_Ａ受容体作働薬」と称する。
α１選択的ＧＡＢＡ_Ａ受容体作働薬であるアルピデム（alpidem）およびゾルピ
デム（zolpidem）は臨床的に催眠薬として処方され、ＢＺ１結合部位で作用する
公知の不安緩解薬に関連する鎮静の少なくとも一部に、α１サブユニットを含む
ＧＡＢＡ_Ａ受容体が介在していることが示唆される。従って、α１よりα２およ
び／またはα３サブユニットと良好に相互作用するＧＡＢＡ_Ａ受容体作働薬は、
不安治療に有効であって、しかも鎮静誘発性が軽減されるものと考えられる。さ
らに、α１で拮抗薬または逆作働薬である薬剤を用いて、α１作働薬によって生
じた鎮静や催眠を元に戻すことができると考えられる。

【０００９】 従って、ＧＡＢＡ_Ａ受容体の選択的リガンドである本発明の化合物は、中枢神
経系の各種障害の治療および／または予防に有用である。そのような障害には、
広場恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害、パニック障害歴のない広場恐怖
症、社会恐怖症などの動物恐怖症その他の恐怖症、強迫性障害、外傷後および急
性ストレス障害などのストレス障害、全身性または物質誘発性不安障害などの不
安障害；神経症；痙攣；片頭痛；例えば単発もしくは再発の主要な抑鬱障害、気
分変調障害、双極性Ｉおよび双極性ＩＩ躁病障害および循環病などの抑鬱障害ま
たは双極性障害；精神分裂症などの精神病障害；脳虚血から生じる神経変性；注
意欠乏性活動亢進障害；ならびに時差ボケまたは交代勤務の影響に苦しむ患者の
場合のような日周期リズムの障害などがある。

【００１０】 ＧＡＢＡ_Ａ受容体の選択的リガンドが有効である可能性のあるさらに別の障害
には、疼痛および侵害受容；特に化学療法もしくは放射線療法によって誘発され
る嘔吐のような急性、遅発性および期待性の嘔吐などの嘔吐、ならびに手術後の
吐き気および嘔吐；神経性食欲不振および神経性多食症などの摂食障害；月経前
症候群；例えば対麻痺患者での筋痙攣もしくは痙直；ならびに聴力喪失などがあ
る。ＧＡＢＡ_Ａ受容体の選択的リガンドは、麻酔あるいは胃の内視鏡検査のよう
な内視鏡検査などの軽い手術前の前投与薬として有効な場合もある。

【００１１】 本発明は、各種ＧＡＢＡ_Ａ受容体亜型で所望の結合性を有するイミダゾ−トリ
アジン誘導体類を提供するものである。本発明による化合物は、ヒトＧＡＢＡ_Ａ 受容体のα２および／またはα３サブユニットのリガンドとして良好な親和性を
有するものである。本発明の化合物は、α１サブユニットよりα２および／また
はα３サブユニットに良好に作用し得る。望ましくは本発明の化合物は、α１サ
ブユニットと比較してα２および／またはα３サブユニットに対して、選択的効
力に関して機能的選択性を示すものである。

【００１２】 本発明の化合物は、後述するアッセイで測定した場合に、α２および／または
α３サブユニットに対する結合親和力（Ｋ_ｉ）が１００ｎＭ以下、代表的には５
０ｎＭ以下、理想的には１０ｎＭ以下であるＧＡＢＡ_Ａ受容体亜型リガンドであ
る。本発明による化合物は、α１サブユニットと比較して、α２および／または
α３サブユニットに対して少なくとも２倍、好適には少なくとも５倍、有利には
少なくとも１０倍の選択的親和性を有することができる。しかしながら、α１サ
ブユニットと比較したα２および／またはα３サブユニットに対する結合親和性
に関して選択的ではない化合物も本発明の範囲に含まれる。そのような化合物は
望ましくは、α１サブユニットと比較したα２および／またはα３サブユニット
に対する選択的効力に関して機能的選択性を示す。

【００１３】 （発明の開示） 本発明は、下記式Ｉの化合物または該化合物の塩もしくはプロドラッグを提供
する。

【００１４】

【化８】

【００１５】 式中、 Ｙは水素、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_３−７シクロアルキルを表し； ＺはＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_４−７シクロアルケニル
、Ｃ_６−８ビシクロアルキル、アリール、Ｃ_３−７ヘテロシクロアルキル、ヘテ
ロアリールまたはジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノを表し；それらの基はいずれも
置換されていても良く； Ｒ^１はＣ_３−７シクロアルキル、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジニ
ルを表し；それらの基はいずれも置換されていても良く； Ｒ^２はＣ_３−７シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルキル、アリール（Ｃ_１−６）
アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ_１−６）アルキルを表し；それらの基はいず
れも置換されていても良い。

【００１６】 本発明はさらに、Ｙが水素またはＣ_１−６アルキルを表し；Ｚ、Ｒ^１およびＲ ^２ が上記で定義の通りである上記で定義の式Ｉの化合物または該化合物の塩もし
くはプロドラッグをも提供する。

【００１７】 上記のＺ、Ｒ^１およびＲ^２は、未置換であるかあるいは１以上、好ましくは１
個もしくは２個の置換基によって置換されていても良い。概してＺ、Ｒ^１および
Ｒ^２の基は未置換であるかモノ置換である。Ｚ、Ｒ^１およびＲ^２の基上に存在し
ても良い置換基の例としては、Ｃ_１−６アルキル、アリール（Ｃ_１−６）アルキ
ル、ピリジル（Ｃ_１−６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ_１−６）アルキル、シ
アノ、シアノ（Ｃ_１−６）アルキル、水酸基、ヒドロキシメチル、Ｃ_１−６アル
コキシ、Ｃ_３−７シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルコキシ、Ｃ_３−７シクロアル
コキシ、アミノ（Ｃ_１−６）アルキル、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ（Ｃ_{１− ６} ）アルキル、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−６）アルキル
、Ｎ−（Ｃ_１−６）アルキルピペリジニル、ピロリジニル（Ｃ_１−６）アルキル
、ピペラジニル（Ｃ_１−６）アルキル、モルホリニル（Ｃ_１−６）アルキル、ジ
（Ｃ_１−６）アルキルモルホリニル（Ｃ_１−６）アルキルおよびイミダゾリル（
Ｃ_１−６）アルキルなどがある。代表的な置換基には、Ｃ_１−６アルキル、アリ
ール（Ｃ_１−６）アルキル、ハロゲン、シアノ、水酸基、ヒドロキシメチル、Ｃ _１−６ アルコキシおよびＣ_３−７シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルコキシなどが
ある。特定の置換基には、Ｃ_１−６アルキルまたはハロゲン、特にメチル、エチ
ル、フッ素または塩素、特別にはメチル、フッ素または塩素などがある。

【００１８】 （発明を実施するための最良の形態） 本明細書で使用する場合、「Ｃ_１−６アルキル」という表現は、メチル基およ
びエチル基、ならびに直鎖および分岐のプロピル基、ブチル基、ペンチル基およ
びヘキシル基を含むものである。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルおよび１，１−ジメチルプロピルであ
る。「Ｃ_１−６アルコキシ」などの派生表現は、同様に解釈すべきものである。

【００１９】 代表的なＣ_３−７シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチルおよびシクロヘキシルなどがある。

【００２０】 本明細書で使用される「Ｃ_３−７シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルキル」とい
う表現は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル
およびシクロヘキシルメチルを含むものである。

【００２１】 代表的なＣ_４−７シクロアルケニル基には、シクロブテニル、シクロペンテニ
ルおよびシクロヘキセニルなどがある。

【００２２】 代表的なＣ_６−８ビシクロアルキル基には、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル
およびビシクロ［２．２．１］ヘプチルなどがある。

【００２３】 代表的なアリール基には、フェニルおよびナフチル、好ましくはフェニルなど
がある。

【００２４】 本明細書で使用される「アリール（Ｃ_１−６）アルキル」という表現には、ベ
ンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルおよびナフチルメチルなどがある。

【００２５】 好適なヘテロシクロアルキル基には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジ
ニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニル基などがある。

【００２６】 好適なヘテロアリール基には、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピ
リダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキザリニル、フリル、ベンゾフリ
ル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピラ
ゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチ
アゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾ
リル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基などがある。

【００２７】 本明細書で使用される「ヘテロアリール（Ｃ_１−６）アルキル」という表現は
、フリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピラゾリル
メチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、
チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチ
ル、ベンズイミダゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジアゾリルエ
チル、チアジアゾリルメチル、チアジアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、ト
リアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジニルメチ
ル、ピリジニルエチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニル
メチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチルおよびキノキザリニルメチル
などがある。

【００２８】 本明細書で使用する「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨ
ウ素を含むものであり、特にはフッ素または塩素である。

【００２９】 医薬品で使用する場合、式Ｉの化合物の塩は医薬的に許容される塩である。し
かしながら、本発明による化合物または該化合物の医薬的に許容される塩の製造
において、他の塩が有用な場合がある。本発明の化合物の好適な医薬的に許容さ
れる塩には、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、
コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸な
どの医薬的に許容される酸の溶液と本発明の化合物の溶液とを混合することで形
成することができる酸付加塩などがある。さらに、本発明の化合物が酸性部分を
有する場合、該化合物の好適な医薬的に許容される塩には、例えばナトリウム塩
もしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩もしくはマグネ
シウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびに例えば４級アンモニウム塩などの
好適な有機配位子で形成される塩などがあり得る。

【００３０】 本発明は、その範囲に、上記式Ｉの化合物のプロドラッグを含むものである。
概してそのようなプロドラッグは、in vivoで容易に必要な式Ｉの化合物に変換
することができる式Ｉの化合物の官能基誘導体である。好適なプロドラッグ誘導
体の選択および製造についての従来の方法は、文献に記載されている（例：Desi
gn of Prodrugs, ed.H.Bundgaard, Elsevier, 1985）。

【００３１】 本発明による化合物が１以上の不斉中心を有する場合、該化合物はそれに従っ
て、エナンチオマーとして存在することができる。本発明による化合物が２以上
の不斉中心を有する場合、該化合物はさらに、ジアステレオマーとして存在する
ことができる。そのような異性体およびあらゆる割合でのそれらの混合物はいず
れも、本発明の範囲に含まれることは明らかである。

【００３２】 置換基Ｙの代表的なものには、水素、メチル、エチルおよびシクロプロピルな
どがあり、特には水素またはメチルである。１実施態様においてＹは水素を表す
。別の実施態様においてＹはメチルを表す。さらに別の実施態様においてＹはエ
チルを表す。さらに別の実施態様においてＹは、シクロプロピルを表す。

【００３３】 置換基Ｚの好適なものの例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピル、メチル−シクロプロピル、シクロブチ
ル、メチル−シクロブチル、シクロペンチル、メチル−シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロブテニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシ−１−イル、ビシク
ロ［２．２．１］ヘプト−１−イル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェ
ニル、ピロリジニル、メチル−ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チ
オモルホリニル、ピリジニル、フリル、チエニル、クロロ−チエニルおよびジエ
チルアミノなどがある。

【００３４】 Ｚの具体例としては、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェ
ニル、フルオロフェニル、クロロフェニルおよびチエニルなどがある。

【００３５】 Ｚの代表例としては、シクロブチル、シクロペンチル、フェニルおよびクロロ
フェニルなどがある。

【００３６】 特定の実施態様において置換基Ｚは、未置換であるかＣ_１−６アルキル、特に
メチルによって置換されたＣ_３−７シクロアルキルを表す。好ましくはＺは、シ
クロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、具体的にはシクロブチルま
たはシクロペンチル、特にはシクロブチルを表す。

【００３７】 別の実施態様においてＺは、ｔｅｒｔ−ブチルを表す。

【００３８】 さらに別の実施態様においてＺは、フェニルを表す。

【００３９】 さらに別の実施態様においてＺは、フルオロフェニル、特には２−フルオロフ
ェニルを表す。

【００４０】 さらに別の実施態様においてＺは、クロロフェニル、特には３−クロロフェニ
ルを表す。

【００４１】 さらに別の実施態様においてＺは、チエニル、特にはチエン−２−イルを表す
。

【００４２】 Ｒ^１基上の代表的な適宜の置換基の例としては、メチル、フッ素およびメトキ
シ、特にはフッ素などがある。

【００４３】 Ｒ^１の代表的なものには、シクロプロピル、フェニル、メチルフェニル、フル
オロフェニル、ジフルオロフェニル、メトキシフェニル、フリル、チエニル、メ
チル−チエニルおよびピリジニルなどがある。より詳細にはＲ^１は、未置換また
はモノ置換またはジ置換フェニルを表すことができる。最も詳細にはＲ^１は、フ
ェニル、フルオロフェニルまたはジフルオロフェニルを表す。

【００４４】 好適にはＲ^２はアリール（Ｃ_１−６）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ_{１− ６} ）アルキルを表し、そのいずれの基も置換されていても良い。

【００４５】 本発明による化合物における置換基Ｒ^２の好適なものとしては、シクロヘキシ
ルメチル、ベンジル、ピラゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリル
メチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、ベンズイミダゾリルメチル、
オキサジアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、ピリジニ
ルメチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノ
リニルメチル、イソキノリニルメチルおよびキノキザリニルメチルなどがあり、
これらの基はいずれも、１以上の置換基によって置換されていても良い。

【００４６】 好適にはＲ^２は、置換されていても良いトリアゾリルメチル基を表す。

【００４７】 Ｒ^２基上に存在しても良い好適な置換基の例としては、Ｃ_１−６アルキル、ア
リール（Ｃ_１−６）アルキル、ピリジル（Ｃ_１−６）アルキル、ハロゲン、ハロ
（Ｃ_１−６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシメチ
ル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルコキシ、ア
ミノ（Ｃ_１−６）アルキル、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ（Ｃ_１−６）アルキ
ル、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−６）アルキル、Ｎ−（Ｃ _１−６ ）アルキルピペリジニル、ピロリジニル（Ｃ_１−６）アルキル、ピペラジ
ニル（Ｃ_１−６）アルキル、モルホリニル（Ｃ_１−６）アルキルおよびジ（Ｃ_{１ −６} ）アルキルモルホリニル（Ｃ_１−６）アルキルなどがある。

【００４８】 Ｒ^２基上の特定の置換基の具体例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
ベンジル、ピリジニルメチル、塩素、クロロメチル、シアノ、シアノメチル、ヒ
ドロキシメチル、エトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジメチルアミノメチル、
アミノエチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−
メチルピペリジニル、ピロリジニルエチル、ピペラジニルエチル、モルホリニル
メチルおよびジメチルモルホリニルメチルなどがあり、詳細にはメチルまたはエ
チル、特にはメチルである。

【００４９】 Ｒ^２の代表的なものとしては、ヒドロキシメチル−シクロヘキシルメチル、シ
アノベンジル、ヒドロキシメチル−ベンジル、ピラゾリルメチル、ジメチル−ピ
ラゾリルメチル、メチル−イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、メチル
−チアゾリルメチル、エチル−チアゾリルメチル、メチル−チアゾリルエチル、
イミダゾリルメチル、メチル−イミダゾリルメチル、エチル−イミダゾリルメチ
ル、ベンジル−イミダゾリルメチル、ベンズイミダゾリルメチル、メチル−オキ
サジアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、メチル−トリアゾリルメチル、エチ
ル−トリアゾリルメチル、プロピル−トリアゾリルメチル、ベンジル−トリアゾ
リルメチル、ピリジニルメチル−トリアゾリルメチル、シアノメチル−トリアゾ
リルメチル、ジメチルアミノメチル−トリアゾリルメチル、アミノエチル−トリ
アゾリルメチル、ジメチルアミノエチル−トリアゾリルメチル、ジメチルアミノ
カルボニルメチル−トリアゾリルメチル、Ｎ−メチルピペリジニル−トリアゾリ
ルメチル、ピロリジニルエチル−トリアゾリルメチル、ピペラジニルエチル−ト
リアゾリルメチル、モルホリニルエチル−トリアゾリルメチル、メチル−テトラ
ゾリルメチル、ピリジニルメチル、メチル−ピリジニルメチル、ジメチル−ピリ
ジニルメチル、エトキシ−ピリジニルメチル、シクロプロピルメトキシ−ピリジ
ニルメチル、ピリダジニルメチル、クロロ−ピリダジニルメチル、ピリミジニル
メチル、ピラジニルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチルおよびキ
ノキザリニルメチルなどがある。

【００５０】 Ｒ^２の好ましいものは、メチル−トリアゾリルメチルである。

【００５１】 Ｒ^２の別の好ましいものは、エチル−トリアゾリルメチルである。

【００５２】 本発明による化合物の特定の小群は、下記式ＩＩＡの化合物ならびにその化合
物の塩およびプロドラッグによって表される。

【００５３】

【化９】

【００５４】 式中、 Ｙ、ＺおよびＲ^１は上記式Ｉに関して定義した通りであり； ｍは１または２、好ましくは１であり； Ｒ^１２はアリールまたはヘテロアリールであり、そのいずれの基も置換されて
いても良い。

【００５５】 好適にはＲ^１２は、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、
イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラ
ゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、
イソキノリニルまたはキノキザリニルなどがあり、それらの基はいずれも１以上
の置換基によって置換されていても良い。

【００５６】 Ｒ^１２の特定のものは、置換されていても良いトリアゾリルである。

【００５７】 Ｒ^１２基上の代表的な置換基の例としては、Ｃ_１−６アルキル、アリール（Ｃ _１−６ ）アルキル、ピリジル（Ｃ_１−６）アルキル、ハロゲン、シアノ、シアノ
（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−７シク
ロアルキル（Ｃ_１−６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ（Ｃ_１−６ ）アルキル、アミノ（Ｃ_１−６）アルキル、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノカル
ボニル（Ｃ_１−６）アルキル、Ｎ−（Ｃ_１−６）アルキルピペリジニル、ピロリ
ジニル（Ｃ_１−６）アルキル、ピペラジニル（Ｃ_１−６）アルキルおよびモルホ
リニル（Ｃ_１−６）アルキルなどがある。

【００５８】 Ｒ^１２基上の具体的な置換基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
ベンジル、ピリジニルメチル、塩素、シアノ、シアノメチル、ヒドロキシメチル
、エトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジメチルアミノメチル、アミノエチル、
ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メチルピペリジ
ニル、ピロリジニルエチル、ピペラジニルエチルおよびモルホリニルメチルなど
があり、詳細にはメチルまたはエチルであり、特にはメチルである。

【００５９】 Ｒ^１２の特定のものとしては、シアノフェニル、ヒドロキシメチル−フェニル
、ピラゾリル、ジメチル−ピラゾリル、メチル−イソオキサゾリル、チアゾリル
、メチル−チアゾリル、エチル−チアゾリル、イミダゾリル、メチル−イミダゾ
リル、エチル−イミダゾリル、ベンジル−イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、
メチル−オキサジアゾリル、トリアゾリル、メチル−トリアゾリル、エチル−ト
リアゾリル、プロピル−トリアゾリル、ベンジル−トリアゾリル、ピリジニルメ
チル−トリアゾリル、シアノメチル−トリアゾリル、ジメチルアミノメチル−ト
リアゾリル、アミノエチル−トリアゾリル、ジメチルアミノエチル−トリアゾリ
ル、ジメチルアミノカルボニルメチル−トリアゾリル、Ｎ−メチルピペリジニル
−トリアゾリル、ピロリジニルエチル−トリアゾリル、ピペラジニルエチル−ト
リアゾリル、モルホリニルエチル−トリアゾリル、メチル−テトラゾリル、ピリ
ジニル、メチル−ピリジニル、ジメチル−ピリジニル、エトキシ−ピリジニル、
シクロプロピルメトキシ−ピリジニル、ピリダジニル、クロロ−ピリダジニル、
ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニルおよびキノキザリニル
などがある。

【００６０】 Ｒ^１２の好適なものは、メチル−トリアゾリルである。

【００６１】 Ｒ^１２の別の好適なものは、エチル−トリアゾリルである。

【００６２】 上記式ＩＩＡの化合物の特定の小集合は、下記式ＩＩＢの化合物ならびにその
化合物の医薬的に許容される塩によって表される。

【００６３】

【化１０】

【００６４】 式中、 ＹおよびＲ^１は上記式Ｉに関して定義した通りであり； Ｑは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フ
ェニルまたはチエニル環の残基を表し； Ｒ^３は水素、メチル、フッ素または塩素を表し； Ｒ^４は水素、メチルまたはエチルを表す。

【００６５】 本発明はさらに、Ｑがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシルまたはフェニル環の残基を表し；Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４が上記で
定義の通りである上記で示した式ＩＩＢの化合物またはその化合物の医薬的に許
容される塩をも提供する。

【００６６】 上記式ＩＩＢに関して、Ｒ^１は好適にはフェニル、フルオロフェニルまたはジ
フルオロフェニルを表す。

【００６７】 特定の実施態様においてＱは好適には、シクロブチル環の残基を表す。別の実
施態様においてＱはシクロペンチル環の残基を表す。さらに別の実施態様におい
てＱはシクロヘキシル環の残基を表す。さらに別の実施態様においてＱはフェニ
ル環の残基を表す。さらに別の実施態様においてＱはチエニル環の残基を表す。

【００６８】 好適にはＲ^３は水素、フッ素または塩素、詳細には水素または塩素、特には水
素を表す。

【００６９】 好適にはＲ^４はメチルまたはエチル、特にはメチルを表す。

【００７０】 上記式ＩＩＡの化合物の別の小群は、下記式ＩＩＣの化合物ならびにその化合
物の医薬的に許容される塩によって表される。

【００７１】

【化１１】

【００７２】 式中、 ＹおよびＲ^１は上記式Ｉに関して定義した通りであり； Ｑ、Ｒ^３およびＲ^４は上記ＩＩＢに関して定義した通りである。

【００７３】 本発明の範囲に含まれる具体的な化合物には、 ３，８−ジフェニル−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
−３−イルメトキシ）イミダゾ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン； ８−（２−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］ト
リアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニルイミダゾ［１，２−ｄ］［１，
２，４］トリアジン； ８−（２−フルオロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］ト
リアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニルイミダゾ［１，２−ｄ］［１，
２，４］トリアジン； ８−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，
４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニルイミダゾ［１，２−ｄ］
［１，２，４］トリアジン； ８−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］ト
リアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニルイミダゾ［１，２−ｄ］［１，
２，４］トリアジン； ８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，
４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニルイミダゾ［１，２−ｄ］
［１，２，４］トリアジン； ３−シクロブチル−８−（２−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−２Ｈ
−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−イミダゾ［１，２−ｄ］
［１，２，４］トリアジン； ３−（３−クロロフェニル）−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリ
アゾール−３−イルメトキシ）−８−フェニルイミダゾ［１，２−ｄ］［１，２
，４］トリアジン； ３−シクロブチル−５−メチル−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］ト
リアゾール−３−イルメトキシ）−８−フェニルイミダゾ［１，２−ｄ］［１，
２，４］トリアジン； ３−シクロペンチル−５−メチル−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］
トリアゾール−３−イルメトキシ）−８−フェニルイミダゾ［１，２−ｄ］［１
，２，４］トリアジン； ８−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（２−メチル−２Ｈ−［１
，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニルイミダゾ［１，２
−ｄ］［１，２，４］トリアジン； ３−シクロペンチル−５−エチル−２−（２−エチル−２Ｈ−［１，２，４］
トリアゾール−３−イルメトキシ）−８−フェニルイミダゾ［１，２−ｄ］［１
，２，４］トリアジン； ３−シクロペンチル−５−エチル−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］
トリアゾール−３−イルメトキシ）−８−フェニルイミダゾ［１，２−ｄ］［１
，２，４］トリアジン； ３−シクロペンチル−５−シクロプロピル−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，
２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−８−フェニルイミダゾ［１，２−
ｄ］［１，２，４］トリアジン； ３−シクロペンチル−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２
−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）イミ
ダゾ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン； ３−シクロヘキシル−８−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（２
−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）イミダゾ［
１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン； ３，８−ビス（２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（２−メチル−２
Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）イミダゾ［１，２−ｄ］
［１，２，４］トリアジン； ３−シクロペンチル−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２−エチ
ル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−５−メチルイミ
ダゾ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン； ３−シクロペンチル−８−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（３
−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）イミダゾ［
１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン； ３−シクロペンチル−８−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（１
−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）イミダゾ［
１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン； ３−シクロペンチル−８−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（１
−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）イミダゾ［
１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン； ３−シクロペンチル−２−（２−エチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
−３−イルメトキシ）−８−（２−フルオロフェニル）−５−メチルイミダゾ［
１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン； ３−シクロペンチル−８−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（２
−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）イミダゾ［
１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン； ３−シクロヘキシル−２−（２−エチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
−３−イルメトキシ）−８−（２−フルオロフェニル）−５−メチルイミダゾ［
１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン； ３−シクロペンチル−２−（２−エチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
−３−イルメトキシ）−５−メチル−８−フェニルイミダゾ［１，２−ｄ］［１
，２，４］トリアジン； ２−（２−エチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）
−５−メチル−８−フェニル−３−（チエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｄ
］［１，２，４］トリアジン ならびにこれらの塩およびプロドラッグなどがある。

【００７４】 本発明はさらに、処置を必要とする患者に対して、有効量の上記で定義の式Ｉ
の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩を投与する段階を有してなる、
不安の治療および／または予防方法をも提供するものである。

【００７５】 さらに本発明は、処置を必要とする患者に対して、有効量の上記で定義の式Ｉ
の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩を投与する段階を有してなる、
痙攣（例えば、癲癇や関連障害を患う患者において）の治療および／または予防
方法をも提供するものである。

【００７６】 ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα３サブユニットに対する本発明による化合物の結合
親和力（Ｋ_ｉ）は、簡便には、以下に記載のアッセイで測定されるものである。
本発明の化合物のα３サブユニット結合親和力（Ｋ_ｉ）は、理想的には１０ｎＭ
以下であり、好ましくは２ｎＭ以下であり、より好ましくは１ｎＭ以下である。

【００７７】 本発明による化合物は、ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα３サブユニットを発現する
安定にトランスフェクションされた組換え細胞系におけるＧＡＢＡ ＥＣ_２０応
答を、理想的には４０％以上、好ましくは５０％以上、より好ましくは６０％以
上強化するものである。さらに本発明の化合物は、ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα１
サブユニットを発現する安定にトランスフェクションされた組換え細胞系におけ
るＧＡＢＡ ＥＣ_２０応答を、理想的には３０％以下、好ましくは２０％以下、
より好ましくは１０％以下で強化するものである。

【００７８】 ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα３およびα１サブユニットを発現する安定にトラン
スフェクションされた細胞系におけるＧＡＢＡ ＥＣ_２０応答の強化は、簡便に
は、ウォフォードらの報告（Wafford et al, Mol. Pharmacol., 1996, 50, 670-
678）に記載のプロトコールに類似の方法によって測定することができる。その
方法は好適には、安定にトランスフェクションされた真核細胞、代表的には安定
にトランスフェクションされたマウスＬｔｋ⁻線維芽細胞の培養物を用いて行う
。

【００７９】 本発明による化合物は、徐々に高度になる迷路試験（elevated plus maze）お
よび飲料水摂取の条件抑止試験での陽性応答によって示される不安緩解活性を示
す（Dawson et al., Psychopharmacology, 1995, 121, 109-117参照）。さらに
本発明の化合物は、応答選択性（鎖牽引）試験から得られる適切な結果によって
確認されたところでは、実質的に非鎮静性である（Bayley et al., J. Psychoph
armacol., 1996, 10, 206-213参照）。

【００８０】 本発明による化合物はさらに、抗痙攣活性をも示す場合がある。それは、ブリ
ストウら報告の方法（Bristow et al., J.Pharmacol.Exp.Ther., 1996, 279, 49
2-501）に類似のプロトコールに従って、ラットおよびマウスでのペンチレンテ
トラゾール誘発発作を遮断する能力によって示すことができる。

【００８１】 行動効果を引き出すためには、本発明の化合物は理想的には脳浸透性である。
すなわち、該化合物は、いわゆる「血液−脳関門」を通過することができる。好
ましくは本発明の化合物は、経口投与することで、その有益な治療作用を行うこ
とができるものである。

【００８２】 本発明はさらに、医薬的に許容される担体と組み合わせて、１以上の本発明の
化合物を含有する医薬組成物をも提供するものである。好ましくは該組成物は、
経口投与、非経口投与、経鼻投与、舌下投与もしくは経直腸投与用あるいは吸入
もしくは通気による投与用の錠剤、丸薬、カプセル、粉剤、粒剤、無菌の非経口
液剤もしくは懸濁液、計量エアロゾルもしくは液体噴霧剤、滴剤、アンプル、自
動注射装置または坐剤などの単位製剤とする。錠剤などの固体製剤を製造するに
は、主要有効成分を、コーンスターチ、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、タ
ルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムもしくは
ガム類などの従来の打錠成分ならびに水などの他の医薬用希釈剤と混和して、本
発明の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩の均一混合物を含む固体予
備製剤組成物を得る。これらの予備製剤組成物が均一であると言う場合、有効成
分が組成物全体に均一に分散していることで、組成物を同等の効果を有する錠剤
、丸薬およびカプセルなどの単位製剤に容易に小分けできることを意味する。次
に、その固体予備製剤組成物を、本発明の有効成分０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを
含む上記の種類の単位製剤に小分けする。代表的な単位製剤には、有効成分を１
〜１００ｍｇ、例えば１、２、５、１０、２５、５０もしくは１００ｍｇ含有さ
せる。該新規組成物の錠剤もしくは丸薬には、コーティングその他の調合を行っ
て、作用期間延長の利点を与える製剤を得ることができる。例えば、錠剤もしく
は丸薬には、内側製剤成分と外側製剤成分を含有させ、外側成分を内側成分を覆
う外被の形態とすることができる。胃での崩壊に対して耐久性とする上で役立ち
、内側成分を十二指腸中に無変化のまま通過させるかまたは徐放させることがで
きる腸溶層によって、これら２種類の成分を分離することができる。そのような
腸溶層またはコーティング層には各種材料を用いることができ、そのような材料
には、多くのポリマー酸および例えばシェラック、セチルアルコールおよび酢酸
セルロースなどの材料とポリマー酸との混合物などがある。

【００８３】 本発明の新規組成物を組み込んだ、経口投与用または注射用の液剤製剤には、
水溶液、好適に芳香を付けたシロップ、水系もしくは油系の懸濁液、および綿実
油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油などの食用油との芳香を付けた乳濁液、なら
びにエリキシル剤および類似の医薬媒体などがある。水系懸濁液用の好適な分散
剤もしくは懸濁剤には、トラガカント、アカシア、アルギン酸化合物、デキスト
ラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル
ピロリドンまたはゼラチン等の合成および天然のガムなどがある。

【００８４】 不安の治療においては、好適な用量レベルは１日約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋ
ｇ、好ましくは１日約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、特には１日約０．０５〜５
ｍｇ／ｋｇである。該化合物は、１日１〜４回の投与法で投与することができる
。

【００８５】 上記で定義した式Ｉの化合物は、下記式ＩＩＩの化合物と下記式ＩＶの化合物
とを反応させる段階を含む方法によって製造することができる。

【００８６】

【化１２】

【００８７】 式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１およびＲ^２は上記で定義した通りであり；Ｌ^１は好適な脱
離基を表す。

【００８８】 脱離基Ｌ^１は好適にはハロゲン原子であり、特には塩素である。

【００８９】 化合物ＩＩＩとＩＶとの間の反応は簡便には、水素化ナトリウムもしくは炭酸
カリウムなどの塩基存在下、代表的にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好
適な溶媒中、それら反応物を撹拌することで行う。

【００９０】 別の手順において上記で定義の式Ｉの化合物は、トリフェニルホスフィンおよ
びアゾジカルボン酸ジエチルの存在下に、上記で定義の式ＩＩＩの化合物と下記
式Ｖの化合物

【００９１】

【化１３】

【００９２】 （式中、Ｒ^２は上記で定義した通りである）とを反応させる段階を有する方法に
よって製造することができる。

【００９３】 この反応は簡便には、代表的にはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、０
℃付近の温度で行う。

【００９４】 上記式ＩＩＩの中間体は、下記式ＶＩの化合物を下記式ＶＩＩの化合物と反応
させることで製造することができる。

【００９５】

【化１４】

【００９６】 式中、Ｙ、ＺおよびＲ^１は上記で定義した通りであり；Ｌ^２は好適な脱離基で
あり；Ｘはハロゲン原子、好ましくは塩素を表す。

【００９７】 脱離基Ｌ^２は好適にはハロゲン原子であり、例えば塩素または臭素である。

【００９８】 化合物ＶＩとＶＩＩの間の反応は簡便には、代表的にはピリジン存在下、塩化
メチレンなどの溶媒中で反応物を撹拌し、次にそうして得られた生成物を１，２
−ジクロロエタンまたはｎ−ブタノールなどの溶媒中ヨウ化ナトリウムおよびト
リエチルアミンとともに加熱することで行うことができる。別法として、化合物
ＶＩとＶＩＩの間の反応は、代表的には約１モル当量のトリエチルアミンなどの
有機塩基存在下、１，２−ジクロロエタンなどの好適な溶媒中０℃で撹拌し、次
に追加の約１モル当量のトリエチルアミン存在下に加熱還流することで行うこと
ができる。

【００９９】 さらに別の手順では上記で定義の式Ｉの化合物は、遷移金属触媒存在下に、下
記式ＶＩＩＩの化合物を下記式ＩＸの化合物と反応させる段階を有する方法によ
って製造することができる。

【０１００】

【化１５】

【０１０１】 式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１およびＲ^２は上記で定義した通りであり；Ｌ^３は好適な脱
離基である。

【０１０２】 脱離基Ｌ^３は代表的にはハロゲン原子であり、例えば臭素である。

【０１０３】 化合物ＶＩＩＩとＩＸの間の反応で使用される遷移金属触媒は好適には、トリ
ス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）であり、その場合反応は簡
便には、代表的にはトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンおよび炭酸セシウム存在
下に、１，４−ジオキサンなどの溶媒中高温で行う。

【０１０４】 脱離基Ｌ^３が臭素を表す式ＩＸの中間体は、下記式Ｘの化合物を臭素化するこ
とで製造することができる。

【０１０５】

【化１６】

【０１０６】 式中、Ｙ、Ｒ^１およびＲ^２は上記で定義した通りである。

【０１０７】 臭素化反応は簡便には、例えば四塩化炭素およびクロロホルムの混合液などの
好適な溶媒中、式Ｘの適切な化合物を臭素で処理することで行う。

【０１０８】 式Ｘの中間体は、化合物ＩＩＩとＩＶの間の反応について上述した条件と同様
の条件下に、上記で定義の式ＩＶの化合物を下記式ＸＩの化合物と反応させるこ
とで製造することができる。

【０１０９】

【化１７】

【０１１０】 式中、ＹおよびＲ^１は上記で定義した通りである。

【０１１１】 別法として式Ｘの中間体は、化合物ＩＩＩとＶの間の反応について上述した条
件と同様の条件下に、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチル
の存在下で、上記で定義の式Ｖの化合物と上記で定義の式ＸＩの化合物を反応さ
せることで製造することができる。

【０１１２】 式ＸＩの中間体は、化合物ＶＩとＶＩＩの間の反応について上述した条件と同
様の条件下に、上記で定義の式ＶＩの化合物と下記式ＸＩＩの化合物を反応させ
ることで製造することができる。

【０１１３】

【化１８】

【０１１４】 式中、Ｌ^２およびＸは上記で定義した通りである。

【０１１５】 上記の式ＩＶおよびＶの中間体は、ＷＯ９８／０４５５９に記載の手順または
それに類似の方法によって製造することができる。

【０１１６】 市販されていない場合、式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩおよびＸＩＩの原料は、後
述の実施例に記載の方法と同様の方法によって、あるいは当業界で公知の標準的
方法によって製造することができる。

【０１１７】 適宜、次に上記のいずれかの方法から最初に得られた式Ｉの化合物を、当業界
で公知の方法によって処理して、別の式Ｉの化合物とすることができることは明
らかであろう。例えば、代表的には標準的なアルキル化法によって、例えば水素
化ナトリウムとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下にハロアルキル誘導体で
処理することで、あるいはトリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチル
の存在下にヒドロキシアルキル誘導体で処理することで、Ｒ^２が未置換である最
初に得られた式Ｉの化合物を、Ｒ^２が置換されている相当する化合物に変換する
ことができる。さらに、Ｒ^２置換基が塩素などのハロゲン原子で置き換わった最
初に得られた式Ｉの化合物を、代表的には封管中で１，４−ジオキサンなどの溶
媒中にて加熱しながら、適切なジ（Ｃ_１−６）アルキルアミンで処理することで
、Ｒ^２置換基がジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ部分によって置き換わった相当す
る化合物に変換することができる。

【０１１８】 本発明による化合物についての上記製造方法によって立体異性体の混合物が生
じる場合、それらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来の方法によっ
て分離することができる。本発明の新規化合物はラセミ体で製造される場合があ
るか、あるいは個々のエナンチオマーをエナンチオ特異的合成もしくは分割によ
って得ることができる。例えば、分取ＨＰＬＣなどの標準的な方法によって、あ
るいは（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ
−トルオイル−ｌ−酒石酸などの光学活性な酸を用いた塩形成によってジアステ
レオマー対を生成し、次に分別結晶および遊離塩基の再生を行うことで、それら
新規化合物を、構成成分のエナンチオマーに分割することができる。それら新規
化合物はさらに、ジアステレオマーエステルもしくはアミドの生成と、次にクロ
マトグラフィー分離およびキラル補助剤部分の脱離によって分割することもでき
る。

【０１１９】 上記合成手順のいずれにおいても、関係するいずれかの分子上の感受性基もし
くは反応性基を保護することが必要および／または望ましい場合がある。それは
、マコーミーの編著（Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W.
McOmie, Plenum Press, 1973）やグリーンらの著作(T.W.Greene & P. G. M. Wu
ts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991）に
記載のものなどの従来の保護基によって行うことができる。保護基は、当業界で
公知の方法を用いて、簡便な後段階で脱離させることができる。

【０１２０】 以下、実施例によって本発明による化合物の製造を説明する。

【０１２１】 本発明による化合物は、Ｌｔｋ⁻細胞で安定に発現されるα２またはα３サブ
ユニットを含むヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のベンゾジアゼピン結合部位に対する［^３ Ｈ］−フルマゼニル（flumazenil）の結合を強力に阻害する。

【０１２２】 試薬 ・リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ） ・アッセイ緩衝液：１０ｍＭ ＫＨ_２ＰＯ_４、１００ｍＭ ＫＣｌ（室温でのｐ
Ｈ７．４） ・［^３Ｈ］−フルマゼニル（α１β３γ２細胞については１８ｎＭ；α２β３
γ２細胞については１８ｎＭ；α３β３γ２細胞については１０ｎＭ）のアッセ
イ緩衝液溶液 ・フルニトラゼパムの１００μＭアッセイ緩衝液溶液 ・アッセイ緩衝液に再懸濁させた細胞（１トレイを１０ｍＬに）。

【０１２３】 細胞の回収 細胞から上清を除去する。ＰＢＳ（約２０ｍＬ）を加える。細胞を掻き取り、
５０ｍＬ遠心管に入れる。さらに１０ｍＬのＰＢＳでその手順を繰り返して、ほ
とんどの細胞を取るようにする。卓上遠心装置で３０００ｒｐｍにて２０分間遠
心することで細胞をペレット状とし、所望に応じて冷凍する。ペレットを、細胞
トレイ（２５ｃｍ×２５ｃｍ）当たり１０ｍＬの緩衝液に再懸濁させる。

【０１２４】 アッセイ 深い９６ウェルプレートまたは試験管中で行うことができる。各試験管には、 ・アッセイ緩衝液３００μＬ ・［^３Ｈ］−フルマゼニル５０μＬ（α１β３γ２細胞については１．８ｎＭ
；α２β３γ２細胞については１．８ｎＭ；α３β３γ２細胞については１．０
ｎＭの最終濃度） ・化合物を１０％ＤＭＳＯに溶解させる場合には緩衝液または溶媒担体（例：
１０％ＤＭＳＯ）５０μＬ（合計）；最終濃度１０μＭでの被験化合物またはフ
ルニトラゼパム（非特異的結合を求めるため） ・細胞１００μＬ を入れる。

【０１２５】 アッセイ液を４０℃で１時間インキュベーションし、細胞回収装置（Tomtecま
たはBrandelのいずれか）を用いてＧＦ／Ｂフィルターで濾過し、次に氷冷アッ
セイ緩衝液３ｍＬで３回洗浄する。フィルターを乾燥し、液体シンチレーション
カウンティングによってカウントを行う。総結合についての予想値は、液体シン
チレーションカウンティングを用いる場合には、総カウントで３０００〜４００
０ｄｐｍ、非特異的結合で２００ｄｐｍ未満であり、メルチレックス（meltilex
）固体シンチラント（scintillant）を用いてカウンティングを行う場合には、
総カウントで１５００〜２０００ｄｐｍ、非特異的結合で２００ｄｐｍ未満であ
る。結合パラメータを非線形最小二乗回帰分析によって求め、それから、各被験
化合物について阻害定数Ｋ_ｉを計算することができる。

【０１２６】 添付の実施例の化合物を上記のアッセイで調べたところ、全ての化合物が、ヒ
トＧＡＢＡ_Ａ受容体のα２および／またはα３サブユニットからの［^３Ｈ］−フ
ルマゼニルの置換について１００ｎＭ以下のＫ_ｉ値を有することが認められた。

【０１２７】 実施例１ ３，８−ジフェニル−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
−３−イルメトキシ）イミダゾ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン。

【０１２８】 ａ）ヒドラゾノ−フェニル−アセトアルデヒドオキシム ２−イソニトロソアセトフェノン（５０ｇ、３３５ｍｍｏｌ）のメタノール（
５００ｍＬ）溶液をヒドラジン・１水和物（１９．５ｍＬ、４０２ｍｍｏｌ）で
処理した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、その後メタノールを減圧下に留
去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；２０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン）によって精製して、ヒドラゾノ−フェニル−アセトアルデヒドオキ
シム３７ｇ（２２７ｍｍｏｌ；６８％）を白色固体として得た。

【０１２９】

【化１９】

【０１３０】 ｂ）６−フェニル−［１，２，４］トリアジン−４−オキサイド ヒドラゾノ−フェニル−アセトアルデヒドオキシム（３０ｇ、１８４ｍｍｏｌ
）およびオルトギ酸トリエチル（３０．６ｍＬ、１８４ｍｍｏｌ）の混合物に、
４−トルエンスルホン酸・１水和物（３．５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。
反応混合物を、撹拌しながら１１０℃で３０分間加熱した。冷却した反応混合物
をＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンから再結晶して、６−フェニル−［１，２，４］トリ
アジン−４−オキサイド２７ｇ（１５６ｍｍｏｌ、８５％）を淡黄色固体として
得た。

【０１３１】

【化２０】

【０１３２】 ｃ）６−フェニル−［１，２，４］トリアジン ６−フェニル−［１，２，４］トリアジン−４−オキサイド（２７ｇ、１５６
ｍｍｏｌ）および亜リン酸トリエチル（５００ｍＬ）の混合物を３０分間加熱還
流した。冷却した反応混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をフラッシュクロマ
トグラフィー（ＳｉＯ_２；５０％Ｅｔ_２Ｏ／ヘキサン）によって精製して、６−
フェニル−［１，２，４］トリアジン１９ｇ（１２１ｍｍｏｌ、７８％）を黄色
固体として得た。

【０１３３】

【化２１】

【０１３４】 ｄ）６−フェニル−［１，２，４］トリアジン−５−イルアミン ６−フェニル−［１，２，４］トリアジン（１８ｇ、１１５ｍｍｏｌ）の無水
液体アンモニア（１リットル）中混合物に、−３７℃で窒素雰囲気下にて、過マ
ンガン酸カリウム（２２．６ｇ、１４３ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応混合物
を−３７℃で３０分間撹拌し、アンモニアを留去した。残留物にプロパン−２−
オール（８００ｍＬ）を加え、得られた混合物を１０分間加熱還流し、ハイフロ
（hyflo）濾過した。濾液を減圧下に溶媒留去した。残留物をフラッシュクロマ
トグラフィー（ＳｉＯ_２；４％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２＋０．５％ＮＨ_３）によ
って精製して、６−フェニル−［１，２，４］トリアジン−５−イルアミン９．
８ｇ（５７ｍｍｏｌ、５０％）を黄色固体として得た。

【０１３５】

【化２２】

【０１３６】 ｅ）３，８−ジフェニルイミダゾ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン− ２−オール ６−フェニル−［１，２，４］トリアジン−５−イルアミン（１．１ｇ、６．
４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８９１μＬ、６．４ｍｍｏｌ）の脱水１
，２−ジクロロエタン（７５ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で、２−クロロ−２−フ
ェニルアセチルクロライド（１．０１ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応
混合物を０℃で９０分間撹拌し、トリエチルアミン（８９１μＬ、６．４ｍｍｏ
ｌ）を加え、得られた混合物を３０分間加熱還流した。冷却した反応混合物をＣ
Ｈ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分液
し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に溶媒留去した。固体残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２お
よびＭｅＯＨの１：１混合液（１０ｍＬ）で磨砕し、濾過し、乾燥して、３，８
−ジフェニルイミダゾ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−２−オール７
８０ｍｇ（２．７ｍｍｏｌ、４２％）を淡黄色固体として得た。

【０１３７】

【化２３】

【０１３８】 ｆ）３，８−ジフェニル−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾ ール−３−イルメトキシ）イミダゾ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン ３，８−ジフェニルイミダゾ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−２−
オール（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）および３−クロロメチル−２−メチル
−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール塩酸塩（３２０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）
の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム
（６０％オイル中分散品１５３ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を
室温で７２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）
との間で分配し、有機層を分液し、水層を追加のＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で２回
抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、
分液し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に溶媒留去した。残留物をフラッシュクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ_２；２％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２＋０．５％ＮＨ_３）に
よって精製し、さらにＣＨ_２Ｃｌ_２から再結晶することによって、３，８−ジフ
ェニル−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメト
キシ）イミダゾ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン２３５ｍｇ（０．６ｍ
ｍｏｌ、３５％）を白色固体として得た。

【０１３９】 元素分析：Ｃ_２１Ｈ_１７Ｎ_７Ｏ・０．５Ｈ_２Ｏ・０．０７ＣＨ_２Ｃｌ_２ 実測値：Ｃ、６３．６６；Ｈ、４．２３；Ｎ、２４．５４ 理論値：Ｃ、６３．４７；Ｈ、４．５９；Ｎ、２４．５９； 融点：１７９℃（ＣＨ_２Ｃｌ_２から）。

【０１４０】

【化２４】

【０１４１】 実施例２ ８−（２−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］ト
リアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニルイミダゾ［１，２−ｄ］［１，
２，４］トリアジン。

【０１４２】 ヒドラゾノ−フェニル−アセトアルデヒドオキシムに代えてヒドラゾノ−（２
−フルオロフェニル）−アセトアルデヒドオキシムを用い、実質的に実施例１の
手順と同様にして、標題化合物を白色固体として得た。

【０１４３】 元素分析：Ｃ_２１Ｈ_１６ＦＮ_７Ｏ・２．２％灰分 実測値：Ｃ、６１．３２；Ｈ、３．８２；Ｎ、２３．８０ 理論値：Ｃ、６１．４３；Ｈ、３．９３；Ｎ、２３．８９； 融点：１９５℃（ＣＨ_２Ｃｌ_２から）。

【０１４４】

【化２５】

【０１４５】 実施例３ ８−（２−フルオロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］ト
リアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニルイミダゾ［１，２−ｄ］［１，
２，４］トリアジン。

【０１４６】 ヒドラゾノ−フェニル−アセトアルデヒドオキシムに代えてヒドラゾノ−（２
−フルオロフェニル）−アセトアルデヒドオキシムを用い、３−クロロメチル−
２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾールに代えて３−クロロメチル−１
−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールを用い、実質的に実施例１の手順
と同様にして、標題化合物を白色固体として得た。

【０１４７】 元素分析：Ｃ_２１Ｈ_１６ＦＮ_７Ｏ・１．７％灰分 実測値：Ｃ、６１．８８；Ｈ、３．８１；Ｎ、２３．９３ 理論値：Ｃ、６１．７８；Ｈ、３．９５；Ｎ、２４．０１； 融点：１８６℃（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンから）。

【０１４８】

【化２６】

【０１４９】 実施例４ ８−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，
４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニルイミダゾ［１，２−ｄ］
［１，２，４］トリアジン。

【０１５０】 ヒドラゾノ−フェニル−アセトアルデヒドオキシムに代えてヒドラゾノ−（２
，５−ジフルオロフェニル）−アセトアルデヒドオキシムを用い、実質的に実施
例１の手順と同様にして、標題化合物を白色固体として得た。

【０１５１】 元素分析：Ｃ_２１Ｈ_１５Ｆ_２Ｎ_７Ｏ・３．２５％灰分 実測値：Ｃ、５８．２９；Ｈ、３．４５；Ｎ、２２．５８ 理論値：Ｃ、５８．２３；Ｈ、３．４９；Ｎ、２２．６３； 融点：２００℃（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンから）。

【０１５２】

【化２７】

【０１５３】 実施例５ ８−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］ト
リアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニルイミダゾ［１，２−ｄ］［１，
２，４］トリアジン。

【０１５４】 ヒドラゾノ−フェニル−アセトアルデヒドオキシムに代えてヒドラゾノ−（４
−フルオロフェニル）−アセトアルデヒドオキシムを用い、実質的に実施例１の
手順と同様にして、標題化合物を白色固体として得た。

【０１５５】 元素分析：Ｃ_２１Ｈ_１６ＦＮ_７Ｏ・０．７５ＣＨ_２Ｃｌ_２ 実測値：Ｃ、５６．１１；Ｈ、３．７２；Ｎ、２１．１２ 理論値：Ｃ、５６．１７；Ｈ、３．７９；Ｎ、２１．０８； 融点：１３０℃（ＣＨ_２Ｃｌ_２から）。

【０１５６】

【化２８】

【０１５７】 実施例６ ８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，
４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニルイミダゾ［１，２−ｄ］
［１，２，４］トリアジン。

【０１５８】 ヒドラゾノ−フェニル−アセトアルデヒドオキシムに代えてヒドラゾノ−（２
，６−ジフルオロフェニル）−アセトアルデヒドオキシムを用い、実質的に実施
例１の手順と同様にして、標題化合物を白色固体として得た。

【０１５９】 元素分析：Ｃ_２１Ｈ_１５Ｆ_２Ｎ_７Ｏ・０．１Ｈ_２Ｏ 実測値：Ｃ、５９．６７；Ｈ、３．２９；Ｎ、２３．２８ 理論値：Ｃ、５９．８８；Ｈ、３．６４；Ｎ、２３．２９； 融点：１９０℃（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンから）。

【０１６０】

【化２９】

【０１６１】 実施例７ ３−シクロブチル−８−（２−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−２Ｈ
−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）イミダゾ［１，２−ｄ］［
１，２，４］トリアジン。

【０１６２】 ヒドラゾノ−フェニル−アセトアルデヒドオキシムに代えてヒドラゾノ−（２
−フルオロフェニル）−アセトアルデヒドオキシムを用い、２−クロロ−２−フ
ェニルアセチルクロライドに代えて２−ブロモ−２−シクロブチルアセチルクロ
ライド（Gleason, Tetrahedron Lett., 1970, 39, 3431の方法によってシクロブ
チルアセチルクロライドから製造）を用い、実質的に実施例１の手順と同様にし
て、標題化合物を白色固体として得た。

【０１６３】 元素分析：Ｃ_１９Ｈ_１８ＦＮ_７Ｏ・０．２灰分 実測値：Ｃ、５８．９９；Ｈ、４．４７；Ｎ、２５．２０ 理論値：Ｃ、５８．９０；Ｈ、４．６８；Ｎ、２５．３１； 融点：１２０℃（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンから）。

【０１６４】

【化３０】

【０１６５】 実施例８ ３−（３−クロロフェニル）−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリ
アゾール−３−イルメトキシ）−８−フェニルイミダゾ［１，２−ｄ］［１，２
，４］トリアジン。

【０１６６】 ２−クロロ−２−フェニルアセチルクロライドに代えて２−クロロ−２−（３
−クロロフェニル）アセチルクロライドを用い、実質的に実施例１の手順と同様
にして、標題化合物を白色固体として得た。

【０１６７】 元素分析：Ｃ_２１Ｈ_１６ＣｌＮ_７Ｏ・０．２５Ｈ_２Ｏ 実測値：Ｃ、５９．５６；Ｈ、３．７２；Ｎ、２３．２６ 理論値：Ｃ、５９．７２；Ｈ、３．９４；Ｎ、２３．２１； 融点：８０〜８４℃。

【０１６８】

【化３１】

【０１６９】 実施例９ ３−シクロブチル−５−メチル−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］ト
リアゾール−３−イルメトキシ）−８−フェニルイミダゾ［１，２−ｄ］［１，
２，４］トリアジン。

【０１７０】 オルトギ酸トリエチルに代えてオルト酢酸トリメチルを用い、２−クロロ−２
−フェニルアセチルクロライドに代えて２−ブロモ−２−シクロブチルアセチル
クロライドを用い、実質的に実施例１の手順と同様にして、標題化合物を白色固
体として得た。

【０１７１】 元素分析：Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_７Ｏ・０．３Ｈ_２Ｏ 実測値：Ｃ、６３．１９；Ｈ、５．４１；Ｎ、２５．４０ 理論値：Ｃ、６３．０８；Ｈ、５．７２；Ｎ、２５．７５； 融点：１６０℃（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンから）。

【０１７２】

【化３２】

【０１７３】 実施例１０ ３−シクロペンチル−５−メチル−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］
トリアゾール−３−イルメトキシ）−８−フェニルイミダゾ［１，２−ｄ］［１
，２，４］トリアジン。

【０１７４】 オルトギ酸トリエチルに代えてオルト酢酸トリメチルを用い、２−クロロ−２
−フェニルアセチルクロライドに代えて２−ブロモ−２−シクロペンチルアセチ
ルクロライドを用い、実質的に実施例１の手順と同様にして、標題化合物を白色
固体として得た。

【０１７５】 元素分析：Ｃ_２１Ｈ_２３Ｎ_７Ｏ 実測値：Ｃ、６５．０８；Ｈ、５．７８；Ｎ、２５．４４ 理論値：Ｃ、６４．７６；Ｈ、５．９５；Ｎ、２５．１７； 融点：１３７℃（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンから）。

【０１７６】

【化３３】

【０１７７】 実施例１１ ８−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（２−メチル−２Ｈ−［１
，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニルイミダゾ［１，２
−ｄ］［１，２，４］トリアジン。

【０１７８】 ６−フェニル−［１，２，４］トリアジン−５−イルアミンに代えて５−アミ
ノ−６−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−［１，２，４］トリアジン（
Uchytilova, Collect. Czech. Chem. Commun., 1972, 37, 2221-2226の方法によ
って製造）を用い、実質的に実施例１の手順と同様にして、標題化合物を白色泡
状物として得た。

【０１７９】

【化３４】

【０１８０】 実施例１２ ３−シクロペンチル−５−エチル−２−（２−エチル−２Ｈ−［１，２，４］
トリアゾール−３−イルメトキシ）−８−フェニルイミダゾ［１，２−ｄ］［１
，２，４］トリアジン。

【０１８１】 ａ）３−シクロペンチル−５−エチル−８−フェニルイミダゾ［１，２−ｄ］ ［１，２，４］トリアジン−２−オール オルトギ酸トリエチルに代えてオルトプロピオン酸トリメチルを用い、２−ク
ロロ−２−フェニルアセチルクロライドに代えて２−ブロモ−２−シクロペンチ
ルアセチルクロライドを用いて、実質的に実施例１の手順に従って、標題化合物
を黄褐色固体として得た。

【０１８２】

【化３５】

【０１８３】 ｂ）３−シクロペンチル−５−エチル−２−（２−エチル−２Ｈ−［１，２， ４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−８−フェニルイミダゾ［１，２−ｄ］ ［１，２，４］トリアジン 実施例１２ａ）の生成物（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および（２−エチ
ル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）メタノール（９３ｍｇ、０
．７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に０℃で、トリフェニル
ホスフィン（１９２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、次にアゾジカルボン酸ジ
エチル（１１０μＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下した。２時間後、
テトラヒドロフランを減圧下に留去し、残留物を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶
かし、水で洗浄した（２０ｍＬで２回）。有機相を分液し、ＭｇＳＯ_４で脱水し
、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２；３０％酢
酸エチル／イソヘキサン）によって精製し、生成物についてエーテル／イソヘキ
サンからの再結晶を行って、白色固体として３５ｍｇ（１７％）を得た。

【０１８４】

【化３６】

【０１８５】 実施例１３ ３−シクロペンチル−５−エチル−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］
トリアゾール−３−イルメトキシ）−８−フェニルイミダゾ［１，２−ｄ］［１
，２，４］トリアジン。

【０１８６】 （２−エチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）メタノールに
代えて（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）メタノー
ルを用い、さらに樹脂結合トリフェニルホスフィンを用いて、実質的に実施例１
２の手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。

【０１８７】

【化３７】

【０１８８】 実施例１４ ３−シクロペンチル−５−シクロプロピル−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，
２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−８−フェニルイミダゾ［１，２−
ｄ］［１，２，４］トリアジン。

【０１８９】 オルトプロピオン酸トリエチルに代えてシクロプロパンカルボン酸トリメチル
エステル（Ueno, J. Med. Chem., 1991, 34, 2468の方法によってシクロプロピ
ルシアニドから製造）を用い、（２−エチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾー
ル−３−イル）メタノールに代えて（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリア
ゾール−３−イル）メタノールを用い、さらに樹脂結合トリフェニルホスフィン
を用いて、実質的に実施例１２の手順に従って、標題化合物を白色固体として得
た。

【０１９０】

【化３８】

【０１９１】 実施例１５ ３−シクロペンチル−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２
−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）イミ
ダゾ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン。

【０１９２】 段階ａ）でヒドラゾノ−フェニル−アセトアルデヒドオキシムに代えてヒドラ
ゾノ−（２，６−ジフルオロフェニル）−アセトアルデヒドオキシムを用い、段
階ｃ）でｎ−ブタノールに代えて１，２−ジクロロエタンを用い、段階ｄ）で３
−クロロメチル−２−エチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール塩酸塩に代え
て３−クロロメチル−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール塩酸塩を
用いて、実質的に実施例２５の手順に従って、標題化合物を黄褐色固体として得
た。

【０１９３】

【化３９】

【０１９４】 実施例１６ ３−シクロヘキシル−８−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（２
−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）イミダゾ［
１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン。

【０１９５】 段階ａ）でヒドラゾノ−フェニル−アセトアルデヒドオキシムに代えてヒドラ
ゾノ−（２−フルオロフェニル）−アセトアルデヒドオキシムを用い、段階ｃ）
で２−ブロモ−２−シクロペンチルアセチルクロライドに代えて２−ブロモ−２
−シクロヘキシルアセチルクロライドを、さらにｎ−ブタノールに代えて１，２
−ジクロロエタンを用い、段階ｄ）で３−クロロメチル−２−エチル−２Ｈ−［
１，２，４］トリアゾール塩酸塩に代えて３−クロロメチル−２−メチル−２Ｈ
−［１，２，４］トリアゾール塩酸塩を用いて、実質的に実施例２５の手順に従
って、標題化合物を白色固体として得た。

【０１９６】

【化４０】

【０１９７】 実施例１７ ３，８−ビス（２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（２−メチル−２
Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）イミダゾ［１，２−ｄ］
［１，２，４］トリアジン。

【０１９８】 段階ａ）でヒドラゾノ−フェニル−アセトアルデヒドオキシムに代えてヒドラ
ゾノ−（２−フルオロフェニル）−アセトアルデヒドオキシムを用い、段階ｃ）
で２−ブロモ−２−シクロペンチルアセチルクロライドに代えて２−ブロモ−２
−（２−フルオロフェニル）アセチルクロライドを、さらにｎ−ブタノールに代
えて１，２−ジクロロエタンを用い、段階ｄ）で３−クロロメチル−２−エチル
−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール塩酸塩に代えて３−クロロメチル−２−メ
チル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール塩酸塩を用いて、実質的に実施例２５
の手順に従って、標題化合物を黄褐色固体として得た。

【０１９９】

【化４１】

【０２００】 実施例１８ ３−シクロペンチル−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２−エチ
ル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−５−メチルイミ
ダゾ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン。

【０２０１】 ３−クロロメチル−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール塩酸塩に
代えて３−クロロメチル−２−エチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール塩酸
塩を用いて、実質的に実施例１５の手順に従って、標題化合物を黄褐色固体とし
て得た。

【０２０２】

【化４２】

【０２０３】 実施例１９ ３−シクロペンチル−８−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（３
−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）イミダゾ［
１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン。

【０２０４】 ヒドラゾノ−（２，６−ジフルオロフェニル）−アセトアルデヒドオキシムに
代えてヒドラゾノ−（２−フルオロフェニル）−アセトアルデヒドオキシムを用
い、３−クロロメチル−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾールに代え
て４−クロロメチル−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール塩酸塩を
用いて、実質的に実施例１５の手順に従って、標題化合物を白色固体として得た
。

【０２０５】

【化４３】

【０２０６】 実施例２０ ３−シクロペンチル−８−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（１
−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）イミダゾ［
１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン。

【０２０７】 ヒドラゾノ−（２，６−ジフルオロフェニル）−アセトアルデヒドオキシムに
代えてヒドラゾノ−（２−フルオロフェニル）−アセトアルデヒドオキシムを用
い、３−クロロメチル−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール塩酸塩
に代えて３−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール塩
酸塩を用いて、実質的に実施例１５の手順に従って、標題化合物を白色固体とし
て得た。

【０２０８】

【化４４】

【０２０９】 実施例２１ ３−シクロペンチル−８−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（１
−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）イミダゾ［
１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン。

【０２１０】 ヒドラゾノ−（２，６−ジフルオロフェニル）−アセトアルデヒドオキシムに
代えてヒドラゾノ−（２−フルオロフェニル）−アセトアルデヒドオキシムを用
い、３−クロロメチル−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール塩酸塩
に代えて４−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール塩
酸塩を用いて、実質的に実施例１５の手順に従って、標題化合物を白色固体とし
て得た。

【０２１１】

【化４５】

【０２１２】 実施例２２ ３−シクロペンチル−２−（２−エチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
−３−イルメトキシ）−８−（２−フルオロフェニル）−５−メチルイミダゾ［
１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン。

【０２１３】 ヒドラゾノ−（２，６−ジフルオロフェニル）−アセトアルデヒドオキシムに
代えてヒドラゾノ−（２−フルオロフェニル）−アセトアルデヒドオキシムを用
いて、実質的に実施例１８の手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。

【０２１４】

【化４６】

【０２１５】 実施例２３ ３−シクロペンチル−８−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（２
−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）イミダゾ［
１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン。

【０２１６】 ３−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール塩酸塩に
代えて３−クロロメチル−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール塩酸
塩を用いて、実質的に実施例２０の手順に従って、標題化合物を白色固体として
得た。

【０２１７】

【化４７】

【０２１８】 実施例２４ ３−シクロヘキシル−２−（２−エチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
−３−イルメトキシ）−８−（２−フルオロフェニル）−５−メチルイミダゾ［
１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン。

【０２１９】 ３−クロロメチル−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール塩酸塩に
代えて３−クロロメチル−２−エチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール塩酸
塩を用いて、実質的に実施例１６の手順に従って、標題化合物を白色固体として
得た。

【０２２０】

【化４８】

【０２２１】 実施例２５ ３−シクロペンチル−２−（２−エチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
−３−イルメトキシ）−５−メチル−８−フェニルイミダゾ［１，２−ｄ］［１
，２，４］トリアジン。

【０２２２】 ａ）３−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアジン−４−オキサイド ヒドラゾノ−フェニル−アセトアルデヒドオキシム（２８ｇ、１６８ｍｍｏｌ
）の塩化メチレン（３００ｍＬ）溶液に室温で窒素下に、オルト酢酸トリメチル
（１９ｍＬ、１６８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１．６ｇ、８．
４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、減圧下に濃縮した。キシ
レン（３００ｍＬ）を加え、次にオルト酢酸トリメチル（１９ｍＬ、１６８ｍｍ
ｏｌ）を加え、混合物を１３０℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下に溶媒
留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；５０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン）によって精製し、生成物を塩化メチレンおよび酢酸エチルの混合
液から再結晶して、標題化合物を白色固体とて得た（１１．５ｇ）。

【０２２３】

【化４９】

【０２２４】 ｂ）５−アミノ−３−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアジン ３−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアジン−４−オキサイド（３
ｇ、１６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホニ
ルクロライド（３．０５ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下に室温で３
０分間撹拌した。その混合物にアンモニア水（１２％品４８ｍＬ）およびアンモ
ニアのジオキサン溶液（０．５Ｍ溶液１６０ｍＬ）を加え、室温で７２時間撹拌
した。有機層を水層から分液し、水層を塩化メチレンで抽出し（２０ｍＬで２回
）、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に溶媒留去した。残留物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によっ
て精製して、標題化合物を得た（１．７ｇ）。

【０２２５】

【化５０】

【０２２６】 ｃ）３−シクロペンチル−５−メチル−８−フェニルイミダゾ［１，２−ｄ］ ［１，２，４］トリアジン−２−オール ５−アミノ−３−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアジン（０．２
ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液にピリジン（０．１０
４ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を加え、次に２−ブロモ−２−シクロペンチルアセ
チルクロライド（０．２６６ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ；Gleason, Tetrahedron L
ett., 1970, 39, 3431の方法によってシクロペンチルアセチルクロライドから製
造）を滴下した。反応混合物を１８時間撹拌し、その後塩化メチレンを減圧下に
留去した。残留物をｎ−ブタノール（２０ｍＬ）に溶かし、それにトリエチルア
ミン（１ｍＬ）およびヨウ化ナトリウム（０．０１０ｇ）を加え、得られた混合
物を１２０℃で１８時間加熱した。ｎ−ブタノールを減圧下に留去し、残留物を
フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によ
って精製して、標題化合物を得た（０．１７８ｇ）。

【０２２７】

【化５１】

【０２２８】 ｄ）３−シクロペンチル−２−（２−エチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾ ール−３−イルメトキシ）−５−メチル−８−フェニルイミダゾ［１，２−ｄ］ ［１，２，４］トリアジン ３−シクロペンチル−５−メチル−８−フェニルイミダゾ［１，２−ｄ］［１
，２，４］トリアジン−２−オール（１７５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および３
−クロロメチル−２−エチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール塩酸塩（１３
０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に窒素雰
囲気下で、炭酸カリウム（３２９ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合
物を室温で３時間撹拌し、減圧下に溶媒留去した。残留物をフラッシュクロマト
グラフィー（ＳｉＯ_２；２％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製し、生成物
を酢酸エチル／イソヘキサンから再結晶して、標題化合物（４５ｍｇ）を白色固
体として得た。

【０２２９】 融点：９４〜９６℃。

【０２３０】

【化５２】

【０２３１】 実施例２６ ２−（２−エチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）
−５−メチル−８−フェニル−３−（チエン−２−イル）−イミダゾ［１，２−
ｄ］［１，２，４］トリアジン。

【０２３２】 ａ）５−メチル−８−フェニルイミダゾ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリア ジン−２−オール ５−アミノ−３−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアジン（実施例
２５段階ｂ）；５５０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に、ブロモ
アセチルブロマイド（０．３０８ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．３
５７ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）
を加えた。反応混合物を窒素下に室温で２時間撹拌し、減圧下に溶媒留去した。
残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；４０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）によって精製して、５−（ブロモアセトアミド）−３−メチル−６−フェニ
ル−［１，２，４］トリアジン（４７５ｍｇ）、ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３０７／３０
９（Ｍ^＋＋Ｈ）を得た。その生成物（４７０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の１，２
−ジクロロエタン溶液に、トリエチルアミン（０．２３５ｍＬ、１．６８ｍｍｏ
ｌ）およびヨウ化ナトリウム（１０ｍｇ）を加え、混合物を４時間加熱還流した
。冷却後、標題化合物が溶液から結晶化し、それを濾取して２２０ｍｇを得た。

【０２３３】

【化５３】

【０２３４】 ｂ）２−（２−エチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキ シ）−５−メチル−８−フェニルイミダゾ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリア ジン ３−シクロペンチル−５−メチル−８−フェニルイミダゾ［１，２−ｄ］［１
，２，４］トリアジン−２−オールに代えて５−メチル−８−フェニルイミダゾ
［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−２−オールを用い、実質的に実施例
２５段階ｄ）の手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。

【０２３５】

【化５４】

【０２３６】 ｃ）３−ブロモ−２−（２−エチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３ −イルメトキシ）−５−メチル−８−フェニルイミダゾ［１，２−ｄ］［１，２ ，４］トリアジン ２−（２−エチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）
−５−メチル−８−フェニルイミダゾ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン
（２０５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１００ｍＬ）およびクロロホ
ルム（５０ｍＬ）の混合溶液中に、臭素（３４．２μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を
滴下した。混合物を１時間撹拌し、溶媒を減圧下に除去し、残留物をジエチルエ
ーテルおよびメタノールの混合液から再結晶して、標題化合物を得た（１６０ｍ
ｇ）。

【０２３７】

【化５５】

【０２３８】 ｄ）２−（２−エチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキ シ）−５−メチル−８−フェニル−３−（チエン−２−イル）イミダゾ［１，２ −ｄ］［１，２，４］トリアジン ３−ブロモ−２−（２−エチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イ
ルメトキシ）−５−メチル−８−フェニルイミダゾ［１，２−ｄ］［１，２，４
］トリアジン（７０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、２−チオフェンボロン酸（３
２ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１０ｍｇ、０．３３８ｍ
ｍｏｌ）の脱水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を、凍結−ポンプ−解凍
サイクルを３回行うことで脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラ
ジウム（０）（１５．５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブ
チルホスフィンの０．１Ｍ １，４−ジオキサン溶液（０．４０６ｍＬ、０．４
０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２回の凍結−ポンプ−解凍サイクルを行
うことでさらに脱気してから、窒素下に９０℃で１７時間加熱した。混合物をガ
ラス繊維紙で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し
、分液し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に溶媒留去した。残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；２％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製し、
生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２から再結晶して標題化合物（１０．４ｍｇ）を白色固体と
して得た。

【０２３９】

【化５６】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ギブリン，アレクサンダー・リチヤード イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク (72)発明者 ムーア，ケビン・ウイリアム イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク (72)発明者 モイズ，クリストフアー・リチヤード イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク (72)発明者 ローリー，マイケル イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク (72)発明者 ストリート，レズリー・ジヨージフ イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB05 CC07 EE04 FF04 FF05 GG03 HH03 HH04 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB05 MA01 NA14 NA15 ZA05

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式Ｉの化合物または該化合物の塩もしくはプロドラッグ
   。 【化１】 ［式中、 Ｙは水素、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_３−７シクロアルキルを表し； ＺはＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_４−７シクロアルケニル
   、Ｃ_６−８ビシクロアルキル、アリール、Ｃ_３−７ヘテロシクロアルキル、ヘテ
   ロアリールまたはジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノを表し；それらの基はいずれも
   置換されていても良く； Ｒ^１はＣ_３−７シクロアルキル、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジニ
   ルを表し；それらの基はいずれも置換されていても良く； Ｒ^２はＣ_３−７シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルキル、アリール（Ｃ_１−６）
   アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ_１−６）アルキルを表し；それらの基はいず
   れも置換されていても良い。］
2. 【請求項２】 下記式ＩＩＡによって表される請求項１に記載の化合物なら
   びに該化合物の塩およびプロドラッグ。 【化２】 ［式中、 Ｙ、ＺおよびＲ^１は請求項１で定義の通りであり； ｍは１または２であり； Ｒ^１２はアリールまたはヘテロアリールであり、そのいずれの基も置換されて
   いても良い。］
3. 【請求項３】 下記式ＩＩＢによって表される請求項２に記載の化合物なら
   びに該化合物の塩。 【化３】 ［式中、 ＹおよびＲ^１は請求項１で定義の通りであり； Ｑは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フ
   ェニルまたはチエニル環の残基を表し； Ｒ^３は水素、メチル、フッ素または塩素を表し； Ｒ^４は水素、メチルまたはエチルを表す。］
4. 【請求項４】 下記式ＩＩＣによって表される請求項２に記載の化合物なら
   びに該化合物の塩。 【化４】 ［式中、 ＹおよびＲ^１は請求項１で定義の通りであり； Ｑ、Ｒ^３およびＲ^４は請求項３で定義の通りである。］
5. 【請求項５】 ３，８−ジフェニル−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
   −３−イルメトキシ）イミダゾ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン； ８−（２−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］ト
   リアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニルイミダゾ［１，２−ｄ］［１，
   ２，４］トリアジン； ８−（２−フルオロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］ト
   リアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニルイミダゾ［１，２−ｄ］［１，
   ２，４］トリアジン； ８−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，
   ４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニルイミダゾ［１，２−ｄ］
   ［１，２，４］トリアジン； ８−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］ト
   リアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニルイミダゾ［１，２−ｄ］［１，
   ２，４］トリアジン； ８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，
   ４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニルイミダゾ［１，２−ｄ］
   ［１，２，４］トリアジン； ３−シクロブチル−８−（２−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−２Ｈ
   −［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）イミダゾ［１，２−ｄ］［
   １，２，４］トリアジン； ３−（３−クロロフェニル）−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリ
   アゾール−３−イルメトキシ）−８−フェニルイミダゾ［１，２−ｄ］［１，２
   ，４］トリアジン； ３−シクロブチル−５−メチル−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］ト
   リアゾール−３−イルメトキシ）−８−フェニルイミダゾ［１，２−ｄ］［１，
   ２，４］トリアジン； ３−シクロペンチル−５−メチル−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］
   トリアゾール−３−イルメトキシ）−８−フェニルイミダゾ［１，２−ｄ］［１
   ，２，４］トリアジン； ８−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（２−メチル−２Ｈ−［１
   ，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニルイミダゾ［１，２
   −ｄ］［１，２，４］トリアジン から選択される化合物ならびに該化合物の塩およびプロドラッグ。
6. 【請求項６】 ３−シクロペンチル−５−エチル−２−（２−エチル−２Ｈ−［１，２，４］
   トリアゾール−３−イルメトキシ）−８−フェニルイミダゾ［１，２−ｄ］［１
   ，２，４］トリアジン； ３−シクロペンチル−５−エチル−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］
   トリアゾール−３−イルメトキシ）−８−フェニルイミダゾ［１，２−ｄ］［１
   ，２，４］トリアジン； ３−シクロペンチル−５−シクロプロピル−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，
   ２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−８−フェニルイミダゾ［１，２−
   ｄ］［１，２，４］トリアジン； ３−シクロペンチル−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２
   −（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）イミ
   ダゾ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン； ３−シクロヘキシル−８−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（２
   −メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）イミダゾ［
   １，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン； ３，８−ビス（２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（２−メチル−２
   Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）イミダゾ［１，２−ｄ］
   ［１，２，４］トリアジン； ３−シクロペンチル−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２−エチ
   ル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−５−メチルイミ
   ダゾ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン； ３−シクロペンチル−８−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（３
   −メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）イミダゾ［
   １，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン； ３−シクロペンチル−８−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（１
   −メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）イミダゾ［
   １，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン； ３−シクロペンチル−８−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（１
   −メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）イミダゾ［
   １，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン； ３−シクロペンチル−２−（２−エチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
   −３−イルメトキシ）−８−（２−フルオロフェニル）−５−メチルイミダゾ［
   １，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン； ３−シクロペンチル−８−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（２
   −メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）イミダゾ［
   １，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン； ３−シクロヘキシル−２−（２−エチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
   −３−イルメトキシ）−８−（２−フルオロフェニル）−５−メチルイミダゾ［
   １，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン； ３−シクロペンチル−２−（２−エチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
   −３−イルメトキシ）−５−メチル−８−フェニルイミダゾ［１，２−ｄ］［１
   ，２，４］トリアジン； ２−（２−エチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）
   −５−メチル−８−フェニル−３−（チエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｄ
   ］［１，２，４］トリアジン から選択される化合物ならびに該化合物の塩およびプロドラッグ。
7. 【請求項７】 医薬的に許容される担体とともに、請求項１に記載の式Ｉの
   化合物または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは該化合物のプロドラッグ
   を含む医薬組成物。
8. 【請求項８】 不安の治療および／または予防用の医薬品製造における請求
   項１に記載の式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは該化
   合物のプロドラッグの使用。
9. 【請求項９】 請求項１に記載の化合物の製造方法であって、 （Ａ）下記式ＩＩＩの化合物と下記式ＩＶの化合物とを反応させる段階： 【化５】 ［式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１およびＲ^２は請求項１で定義した通りであり；Ｌ^１は好
   適な脱離基を表す。］；あるいは （Ｂ）トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルの存在下に、
   上記で定義の式ＩＩＩの化合物と下記式Ｖの化合物 【化６】 （式中、Ｒ^２は請求項１で定義した通りである）とを反応させる段階；あるいは （Ｃ）遷移金属触媒存在下に、下記式ＶＩＩＩの化合物を下記式ＩＸの化合物
   と反応させる段階： 【化７】 （式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１およびＲ^２は請求項１で定義の通りであり；Ｌ^３は好適
   な脱離基を表す。）；ならびに （Ｄ）その後に所望に応じて、最初に得られた式Ｉの化合物を標準的な方法に
   よって別の式Ｉの化合物に変換する段階 を有する方法。
10. 【請求項１０】 不安の治療および／または予防方法であって、そのような
    治療を必要とする患者に対して、有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物または
    該化合物の医薬的に許容される塩もしくは該化合物のプロドラッグを投与する段
    階を有する方法。