JP2003327566A

JP2003327566A - 軸不斉を有する光学活性な４級アンモニウム塩を相間移動触媒として用いるβ−ヒドロキシアミノ酸誘導体の製造方法

Info

Publication number: JP2003327566A
Application number: JP2003056980A
Authority: JP
Inventors: Keiji Maruoka; 啓二丸岡; Takashi Oi; 貴史大井
Original assignee: Nagase and Co Ltd
Current assignee: Nagase and Co Ltd
Priority date: 2002-03-08
Filing date: 2003-03-04
Publication date: 2003-11-19
Anticipated expiration: 2023-03-04
Also published as: JP4217085B2

Abstract

(57)【要約】【課題】キラルビルディングブロックとして重要なβ
−ヒドロキシアミノ酸またはその誘導体を、ジアステレ
オ選択的に、かつ高いエナンチオ選択性かつ高収率で製
造する方法を提供すること。【解決手段】 β−ヒドロキシアミノ酸誘導体を製造す
るための方法が開示されている。本発明によれば、所定
構造を有するアミノ酸誘導体とアルデヒドとを、以下の
式（ＩＩＩ）で表される光学活性なＮ−スピロ４級アン
モニウム塩：【化１】の存在下にてアルドール反応させ、得られたエリスロ−
β−ヒドロキシアミノ酸エステルのシッフ塩基を加水分
解することにより、ジアステレオ選択性と高いエナンチ
オ選択性でβ−ヒドロキシアミノ酸誘導体を製造するこ
とができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、β−ヒドロキシア
ミノ酸誘導体の製造方法に関し、より詳細には、軸不斉
を有する光学活性な４級アンモニウム塩を相間移動触媒
として用いる、グリシン誘導体とアルデヒドとのアルド
ール反応による、β−ヒドロキシアミノ酸誘導体の製造
方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】β−ヒドロキシアミノ酸は、種々の生理
活性物質の構成成分として有用である。β−ヒドロキシ
アミノ酸の例として、従来より、バンコマイシン、エキ
ノカルディンＤ（ｅｃｈｉｎｏｃａｒｄｉｎＤ）、シ
クロスポリン、カタノシン、ポリオキシンＤ、およびエ
ムペドペプチンが知られている。また、（２Ｓ，３Ｓ）
−３−ヒドロキシロイシンは、天然のペプチド型抗生物
質の鍵構成要素として知られている。

【０００３】このようなβ−ヒドロキシアミノ酸または
その誘導体を得るための、種々の試みが行われている。
代表的な試みとしては、β−ヒドロキシアミノ酸または
その誘導体を立体選択的に合成する手法が知られてい
る。

【０００４】β−ヒドロキシアミノ酸またはその誘導体
の立体選択的な合成方法には、一般に、酵素法と化学法
とが挙げられる。

【０００５】酵素法の例として、組換えＤ−およびＬ−
トレオニンアルドラーゼに基づくβ−ヒドロキシアミノ
酸およびその誘導体の合成方法が開示されている（非特
許文献１参照）。この方法によれば、β−ヒドロキシア
ミノ酸エステルは、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ
Ｌ−トレオニンアルドラーゼおよびＸａｎｔｈｏｍｏ
ｎｕｓｏｒｙｚａｅＤ−トレオニンアルドラーゼを
コードする遺伝子をクローン化し、そしてプライマーダ
イレクティドポリメラーゼ連鎖反応（ｐｒｉｍｅｒ−ｄ
ｉｒｅｃｔｅｄｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｃｈａｉｎ
ｒｅａｃｔｉｏｎ）によってＥ．ｃｏｌｉ中に大量発現
させることにより製造される。

【０００６】しかし、このような酵素法で得られるβ−
ヒドロキシアミノ酸エステルの立体配置は、使用する酵
素の種類に応じて決定される特有のものである。その結
果、このような酵素法を用いたとしても、所望の立体配
置を有するβ−ヒドロキシアミノ酸をその目的に応じて
自由に製造し分けることはできないという問題がある。
また、このような方法に使用される酵素は安定性に欠
け、必ずしも工業的用途に応用することは容易ではな
い。

【０００７】他方、化学法としては、いくつかの方法が
挙げられるが、これらの方法では、化学量論量のキラル
補助基が必要となり、工業用用途としては未だ不充分で
ある（例えば、非特許文献２および３を参照）。また、
別の化学法として、光学活性なリガンドを有する金錯体
を触媒量で使用するプロセス（非特許文献４）および光
学活性なリガンドを有するパラジウム錯体を触媒量で使
用するプロセス（非特許文献５）が開発されているが、
アルドールドナーが悪臭のあるα−イソシアノカルボニ
ル化合物に限定されている点で不充分である。またさら
に、ルイス酸を触媒量で使用するプロセスが開示されて
いる（非特許文献６）が、この方法においても得られる
β−ヒドロキシアミノ酸またはその誘導体に、高いエナ
ンチオ選択性が得られないという点で不充分である。

【０００８】

【特許文献１】特開２００１−４８８６６号公報

【非特許文献１】キムラ（Ｋｉｍｕｒａ）ら、ジャーナ
ル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ
（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１９９７年，１１
９巻，１１７３４〜１１７４２頁

【非特許文献２】エバンス（Ｅｖａｎｓ）ら、ジャーナ
ル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ
（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１９８６年，１０
８巻，６７５７頁

【非特許文献３】ゼーバッハ（Ｓｅｅｂａｃｈ）ら、ヘ
ルベティカ・ヒミカ・アクタ（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａ
ｃｔａ）、１９８７年，７０巻，２３７頁

【非特許文献４】イト（Ｉｔｏ）ら、ジャーナル・オブ
・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１９８６年，１０８巻，６
４０５頁

【非特許文献５】ロングミア（Ｌｏｎｇｍｉｒｅ）ら、
オルガノメタリクス（Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ
ｓ）、１９９８年，１７巻，４３７４頁

【非特許文献６】柴崎（Ｓｈｉｂａｓａｋｉ）ら、アン
ゲヴァンテ・ヒェミー・インターナショナル・エディシ
ョン・イン・イングリッシュ（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．
Ｉｎｔ．Ｅｄ．ｉｎＥｎｇｌ．）、１９９７年，３６
巻，１８７１頁

【非特許文献７】丸岡（Ｍａｒｕｏｋａ）ら、オーガニ
ック・レターズ（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．）、２０００年，
４１巻，８３３９頁

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記問題の
解決を課題とするものであり、その目的とするところ
は、キラルビルディングブロックとして重要なβ−ヒド
ロキシアミノ酸またはその誘導体を、高いジアステレオ
選択性と高いエナンチオ選択性かつ高収率で製造する方
法を提供することにある。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明は、以下の式
（Ｉ）で表されるβ−ヒドロキシアミノ酸エステル：

【００１１】

【化８】

【００１２】（ここで、Ｒ^３は、水素原子；Ｃ_１〜Ｃ_６
の分岐または環を形成していてもよいアルキル基；Ｃ_２
〜Ｃ_６の分岐または環を形成していてもよいアルケニル
基；Ｃ _２〜Ｃ_６の分岐または環を形成していてもよいア
ルキニル基；１つまたは複数の、Ｃ_１〜Ｃ_４の分岐して
いてもよいアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４の分岐していてもよ
いアルコキシ基、Ｃ_２〜Ｃ_４の分岐していてもよいアル
ケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_４の分岐していてもよいアルキニル
基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ_６
〜Ｃ_１０のアリール基；および１つまたは複数の、Ｃ_１
〜Ｃ_４の分岐していてもよいアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_４の
分岐していてもよいアルキニル基、またはハロゲン原子
で置換されていてもよい、Ｃ_１〜Ｃ_６のヘテロアリール
基；からなる群より選択される基であり、Ｒ^４は、Ｃ_１
〜Ｃ_６の分岐または環を形成していてもよいアルキル基
であり、そしてＲ^７は、水素原子；Ｃ_１〜Ｃ_８の分岐ま
たは環を形成していてもよいアルキル基；Ｃ_２〜Ｃ_８の
分岐または環を形成していてもよいアルケニル基；Ｃ_１
〜Ｃ_４の分岐していてもよいアルキル基、ハロゲン原
子、水酸基、またはニトロ基で置換されていてもよいＣ
_６〜Ｃ_１０のアリール基；Ｃ_１〜Ｃ_４の分岐していても
よいアルキル基、ハロゲン原子、水酸基またはニトロ基
で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_９のヘテロアリール
基；およびＣ_７〜Ｃ _１２のアラルキル基からなる群より
選択される基である）をジアステレオ選択的且つエナン
チオ選択的に製造するための方法であって、以下の式
（ＩＩ）で表されるアミノ酸誘導体：

【００１３】

【化９】

【００１４】（ここで、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独
立して、水素原子；および１つまたは複数の、Ｃ_１〜Ｃ
_４の分岐していてもよいアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４の分岐
していてもよいアルコキシ基、Ｃ_２〜Ｃ_４の分岐してい
てもよいアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_４のアルキニル基、ま
たはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基；
からなる群より選択される基であり、ただし、Ｒ^１およ
びＲ^２がともに水素原子である場合を除き、そしてＲ^３
およびＲ^４は、それぞれ上記に定義された基と同様であ
る）を、有機溶媒および水を含有する二相系溶媒中に
て、以下の式（ＩＩＩ）で表される光学活性なＮ−スピ
ロ４級アンモニウム塩：

【００１５】

【化１０】

【００１６】（ここで、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独
立して、水素原子；分岐または環を形成していてもよ
く、ハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ_１〜Ｃ_６
のアルキル基；分岐または環を形成していてもよく、ハ
ロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ_２〜Ｃ_６のアル
ケニル基；分岐または環を形成していてもよく、ハロゲ
ン原子で置換されていてもよい、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニ
ル基；ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４
アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１
〜Ｃ_３アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されて
いてもよいアラルキル基；ハロゲン原子で置換されてい
てもよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル基、ハロゲン原子で置換さ
れていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ基、またはハロゲ
ン原子で置換されていてもよいヘテロアラルキル基；ハ
ロゲン原子で置換されていてもよいＣ _１〜Ｃ_４アルキル
基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３ア
ルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよ
いアリール基；ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ
_１〜Ｃ_４のアルキル基で置換されていてもよいアリール
基で置換されたアリール基；ハロゲン原子で置換されて
いてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル基、ハロゲン原子で置換
されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ基、またはハロ
ゲン原子で置換されていてもよいヘテロアリール基；
（Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ）カルボニル基；Ｎ−（Ｃ_１〜
Ｃ_４アルキル）カルボニル基；カルバモイル基；Ｎ−
（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）カルバモイル基；Ｎ，Ｎ−ジ
（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）カルバモイル基（ここで、Ｃ_１
〜Ｃ_４アルキル基は、互いに同じでも異なっていてもよ
い）からなる群より選択される基であり、Ａｒ^１および
Ａｒ^２は、それぞれ独立して、Ｃ_１〜Ｃ_４のアルキル
基、Ｃ_１〜Ｃ_３のアルコキシ基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニ
ル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキ
ル基かＣ_１〜Ｃ_６のアルコキシ基かハロゲン原子かで置
換されていてもよいアリール基、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル
基かＣ_１〜Ｃ_６のアルコキシ基かハロゲン原子かで置換
されていてもよいアリール基で置換されたアリール基、
Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基かＣ_１〜Ｃ_６のアルコキシ基か
ハロゲン原子かで置換されていてもよいヘテロアリール
基で置換されたアリール基、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基か
Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコキシ基かハロゲン原子かで置換され
ていてもよいヘテロアリール基、Ｃ_１〜Ｃ _６のアルキル
基かＣ_１〜Ｃ_６のアルコキシ基かハロゲン原子かで置換
されていてもよいアリール基で置換されたヘテロアリー
ル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基かＣ _１〜Ｃ_６のアルコキ
シ基かハロゲン原子かで置換されていてもよいヘテロア
リール基で置換されたヘテロアリール基、あるいはハロ
ゲン原子で置換されていてもよいアリール基；およびＣ
_１〜Ｃ_４のアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_３のアルコキシ基、ま
たはハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロアリー
ル基；からなる群より選択される基であり、Ｘ⁻は、ハ
ロゲン化物アニオン、ＳＣＮ⁻、およびＨＳＯ _４ ⁻から
なる群より選択されるアニオンであり、ＹおよびＺは、
それぞれ独立して水素原子；ハロゲン原子；Ｃ_１〜Ｃ_４
のアルキル基；およびＣ_１〜Ｃ_３のアルコキシ基；から
なる群より選択される基であり、あるいはＹおよびＺは
一緒になって単結合を形成していてもよい）の存在下、
式（ＩＶ）で表されるアルデヒド：

【００１７】

【化１１】

【００１８】（ここで、Ｒ^７は、水素原子；Ｃ_１〜Ｃ_８
の分岐または環を形成していてもよいアルキル基；Ｃ_２
〜Ｃ_８の分岐または環を形成していてもよいアルケニル
基；Ｃ _１〜Ｃ_４の分岐していてもよいアルキル基、ハロ
ゲン原子、水酸基、またはニトロ基で置換されていても
よいＣ_６〜Ｃ_１０のアリール基；Ｃ_１〜Ｃ_４の分岐して
いてもよいアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、または
ニトロ基で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_９のヘテロア
リール基；およびＣ_７〜Ｃ_１２のアラルキル基；からな
る群より選択される基である）と反応させて、β−ヒド
ロキシアミノ酸エステルのシッフ塩基を得る工程；なら
びに該シッフ塩基を加水分解する工程；を包含する、方
法を提供する。

【００１９】好ましい実施態様では、上記式（ＩＩＩ）
で表される化合物のＡｒ^１およびＡｒ^２は互いのα位で
結合した２，２’−ビナフチル基であり、該化合物は式
（ＩＩＩ’）：

【００２０】

【化１２】

【００２１】で表される。

【００２２】さらに好ましい実施態様では、上記式（Ｉ
ＩＩ’）で表される化合物のＲ^５およびＲ^６はともに
３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル基である。

【００２３】さらに好ましい実施態様では、上記式（Ｉ
ＩＩ’）で表される化合物のＲ^５およびＲ^６はともに、
水素原子、フェニル基、β−ナフチル基、３，４，５−
トリフルオロフェニル基、３，５−ジ（３，５−ジｔ−
ブチルフェニル）フェニル基、３，５−ジｔ−ブチルフ
ェニル基、３，５−ジフェニルフェニル基、および３，
５−ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニ
ル）フェニル基からなる群より選択される基である。

【００２４】好ましい実施態様では、上記式（ＩＩＩ）
で表される化合物のＡｒ^１およびＡｒ^２は互いのオルト
位で結合した（置換）ビフェニル基であり、該化合物は
式（ＩＩＩ”）：

【００２５】

【化１３】

【００２６】（ここで、Ｒ^１’は、水素原子；Ｃ_１〜Ｃ
_６のアルキル基；Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコキシ基；Ｃ_２〜Ｃ
_６のアルケニル基；Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基；ハロゲ
ン原子；Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコ
キシ基、またはハロゲン原子で置換されていても良いア
リール基；あるいはＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ
_６のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されてい
ても良いヘテロアリール基であり、そしてＲ^２’は、水
素原子；Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基；Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコ
キシ基；Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基；Ｃ_２〜Ｃ_６のアル
キニル基；ハロゲン原子；Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ
_１〜Ｃ_６のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換さ
れていても良いアリール基；Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、
Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換
されていても良いアリール基で置換されたアリール基；
Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコキシ基、
またはハロゲン原子で置換されていても良いヘテロアリ
ール基で置換されたアリール基；Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル
基、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコキシ基、またはハロゲン原子で
置換されていても良いヘテロアリール基；Ｃ_１〜Ｃ_６の
アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ _６のアルコキシ基、ハロゲン原子
で置換されていても良いアリール基で置換されたヘテロ
アリール基；あるいはＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１〜
Ｃ_６のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されて
いても良いヘテロアリール基で置換されたヘテロアリー
ル基である）で表される。

【００２７】本発明はまた、以下の式：

【００２８】

【化１４】

【００２９】（Ａｒは、３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）フェニルであり、Ｘはハロゲン原子である）で表
される化合物を提供する。好適な実施態様では、上記Ｘ
は、臭素原子である。

【００３０】好適な実施態様では、上記化合物は、立体
配置が（Ｒ，Ｒ）または（Ｓ，Ｓ）である。

【００３１】

【発明の実施の形態】以下、本明細書中に用いられる用
語を定義する。

【００３２】用語「分岐または環を形成していてもよい
Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基」は、任意の炭素数１〜６を有
する、直鎖、分岐鎖および環状アルキル基を包含してい
い、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、
ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペ
ンチル、ヘキシルおよびシクロへキシルが挙げられる。

【００３３】用語「分岐または環を形成していてもよい
Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基」は、任意の炭素数２〜６を
有する、直鎖、分岐鎖および環状アルケニル基を包含し
ていい、例えば、エテニル、プロペニル、イソプロペニ
ル、ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、１−メチ
ル−２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２
−メチル−２−プロペニル、シクロブテニル、ペンテニ
ル、シクロペンテニル、ヘキセニルおよびシクロヘキセ
ニルが挙げられる。

【００３４】用語「分岐または環構造を含んでいてもよ
いＣ_２〜Ｃ_６のアルキニル基」は、任意の炭素数２〜６
を有する、直鎖、分岐鎖および環状アルキニル基を包含
していい、例えば、エチニル、プロピニル、シクロプロ
ピルエチニル、ブチニル、１−メチル−２−プロピニ
ル、ペンチニル、シクロブチルエチニル、およびヘキシ
ニルが挙げられる。

【００３５】本発明における「アラルキル基」の例とし
ては、ベンジル、フェネチル、およびナフチルメチルが
挙げられる。

【００３６】本発明におけるヘテロアラルキル基の例と
しては、ピリジルメチル、インドリルメチル、フリルメ
チル、チエニルメチルおよびピロリルメチルが挙げられ
る。

【００３７】本発明における「アリール基」の例として
は、フェニル、およびナフチルが挙げられる。また、本
発明における「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ
_１〜Ｃ_４のアルキル基で置換されていてもよいアリール
基で置換されたアリール基」の例としては、３，５−ジ
フェニルフェニルおよび３，５−ジ（３，５−ジｔ−ブ
チルフェニル）フェニル、３，５−ビス（３，５−ビス
（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルが挙げられ
る。

【００３８】本発明における「ヘテロアリール基」の例
としては、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、フリ
ル、インドリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリ
ル、およびテトラゾリルが挙げられる。

【００３９】本発明における「ハロゲン原子」の例とし
ては、塩素、臭素、ヨウ素およびフッ素が挙げられる。

【００４０】以下、本発明について詳述する。

【００４１】本発明の方法によって、エナンチオ選択的
に製造され得るβ−ヒドロキシアミノ酸誘導体は、以下
の式（Ｉ）：

【００４２】

【化１５】

【００４３】（ここで、Ｒ^３は、水素原子；Ｃ_１〜Ｃ_６
の分岐または環を形成していてもよいアルキル基；Ｃ_２
〜Ｃ_６の分岐または環を形成していてもよいアルケニル
基；Ｃ _２〜Ｃ_６の分岐または環を形成していてもよいア
ルキニル基；１つまたは複数の、Ｃ_１〜Ｃ_４の分岐して
いてもよいアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４の分岐していてもよ
いアルコキシ基、Ｃ_２〜Ｃ_４の分岐していてもよいアル
ケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_４の分岐していてもよいアルキニル
基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ_６
〜Ｃ_１０のアリール基；および１つまたは複数の、Ｃ_１
〜Ｃ_４の分岐していてもよいアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_４の
分岐していてもよいアルキニル基、またはハロゲン原子
で置換されていてもよい、Ｃ_１〜Ｃ_６のヘテロアリール
基；からなる群より選択される基であり、Ｒ^４は、Ｃ_１
〜Ｃ_６の分岐または環を形成していてもよいアルキル基
であり、そしてＲ^７は、水素原子；Ｃ_１〜Ｃ_８の分岐ま
たは環を形成していてもよいアルキル基；Ｃ_２〜Ｃ_８の
分岐または環を形成していてもよいアルケニル基；Ｃ_１
〜Ｃ_４の分岐していてもよいアルキル基、ハロゲン原
子、水酸基、またはニトロ基で置換されていてもよいＣ
_６〜Ｃ_１０のアリール基；Ｃ_１〜Ｃ_４の分岐していても
よいアルキル基、ハロゲン原子、水酸基またはニトロ基
で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_９のヘテロアリール
基；およびＣ_７〜Ｃ _１２のアラルキル基からなる群より
選択される基である）で表されるβ−ヒドロキシアミノ
酸エステルである。

【００４４】上記構造を有するβ−ヒドロキシアミノ酸
エステルを製造するにあたり、本発明においては、ま
ず、アミノ酸誘導体とアルデヒドとを、有機溶媒と水と
を含有する二相系溶媒中において光学活性なＮ−スピロ
４級アンモニウム塩の存在下、アルドール反応させて、
β−ヒドロキシアミノ酸エステルのシッフ塩基を生成さ
せる。

【００４５】本発明に用いられるアミノ酸誘導体は、以
下の式（ＩＩ）：

【００４６】

【化１６】

【００４７】（ここで、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独
立して、水素原子；および１つまたは複数の、Ｃ_１〜Ｃ
_４の分岐していてもよいアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４の分岐
していてもよいアルコキシ基、Ｃ_２〜Ｃ_４の分岐してい
てもよいアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_４のアルキニル基、ま
たはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基；
からなる群より選択される基であり、ただし、Ｒ^１およ
びＲ^２がともに水素原子である場合を除き、そしてＲ^３
およびＲ^４は、それぞれ上記に定義された基と同様であ
る）で表される化合物である。

【００４８】式（ＩＩ）で表されるアミノ酸誘導体の例
としては、ｔｅｒｔ−ブチルグリシネート−ベンゾフェ
ノンのシッフ塩基、ベンズアルデヒドのシッフ塩基、お
よびｐ−クロロベンズアルデヒドのシッフ塩基が挙げら
れるが、特にこれらに限定されない。入手あるいは合成
が容易である点から、ｔｅｒｔ−ブチルグリシネート−
ベンゾフェノンのシッフ塩基が好ましい。

【００４９】本発明に用いられるアミノ酸誘導体は、市
販のグリシンｔ−ブチルエステル塩酸塩とベンゾフェノ
ンイミンとを酸触媒の存在下、ジクロロメタン中で反応
させることにより、当業者に容易に製造され得る。

【００５０】本発明に用いられる二相系溶媒は有機溶媒
と水とを含有する。本発明において使用され得る有機溶
媒は、上記アミノ酸誘導体と後述するアルデヒドとのア
ルドール反応に影響を及ぼさないものであれば、その種
類は特に限定されない。このような有機溶媒の例として
は、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、塩化
メチレン、メチルｔ−ブチルエーテルが挙げられる。他
方、水には無機塩基を含有していることが好ましい。こ
のような無機塩基の例としては、水酸化リチウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水
酸化ルビジウム、および水酸化セシウムが挙げられる。
水中への上記無機塩基の含有量は特に限定されず、当業
者によって適切に選択され得る。また、有機溶媒と水と
の混合比もまた限定されず、当業者によって適切に選択
され得る。

【００５１】本発明の方法に用いられる光学活性なＮ−
スピロ４級アンモニウム塩は、相間移動触媒としての機
能を果たす。

【００５２】本発明に用いられる光学活性なＮ−スピロ
４級アンモニウム塩は、以下の式（ＩＩＩ）：

【００５３】

【化１７】

【００５４】（ここで、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独
立して、水素原子；分岐または環を形成していてもよ
く、ハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ_１〜Ｃ_６
のアルキル基；分岐または環を形成していてもよく、ハ
ロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ_２〜Ｃ_６のアル
ケニル基；分岐または環を形成していてもよく、ハロゲ
ン原子で置換されていてもよい、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニ
ル基；ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４
アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１
〜Ｃ_３アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されて
いてもよいアラルキル基；ハロゲン原子で置換されてい
てもよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル基、ハロゲン原子で置換さ
れていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ基、またはハロゲ
ン原子で置換されていてもよいヘテロアラルキル基；ハ
ロゲン原子で置換されていてもよいＣ _１〜Ｃ_４アルキル
基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３ア
ルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよ
いアリール基；ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ
_１〜Ｃ_４のアルキル基で置換されていてもよいアリール
基で置換されたアリール基；ハロゲン原子で置換されて
いてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル基、ハロゲン原子で置換
されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ基、またはハロ
ゲン原子で置換されていてもよいヘテロアリール基；
（Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ）カルボニル基；Ｎ−（Ｃ_１〜
Ｃ_４アルキル）カルボニル基；カルバモイル基；Ｎ−
（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）カルバモイル基；Ｎ，Ｎ−ジ
（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）カルバモイル基（ここで、Ｃ_１
〜Ｃ_４アルキル基は、互いに同じでも異なっていてもよ
い）からなる群より選択される基であり、Ａｒ^１および
Ａｒ^２は、それぞれ独立して、Ｃ_１〜Ｃ_４のアルキル
基、Ｃ_１〜Ｃ_３のアルコキシ基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニ
ル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキ
ル基かＣ_１〜Ｃ_６のアルコキシ基かハロゲン原子かで置
換されていてもよいアリール基、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル
基かＣ_１〜Ｃ_６のアルコキシ基かハロゲン原子かで置換
されていてもよいアリール基で置換されたアリール基、
Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基かＣ_１〜Ｃ_６のアルコキシ基か
ハロゲン原子かで置換されていてもよいヘテロアリール
基で置換されたアリール基、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基か
Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコキシ基かハロゲン原子かで置換され
ていてもよいヘテロアリール基、Ｃ_１〜Ｃ _６のアルキル
基かＣ_１〜Ｃ_６のアルコキシ基かハロゲン原子かで置換
されていてもよいアリール基で置換されたヘテロアリー
ル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基かＣ _１〜Ｃ_６のアルコキ
シ基かハロゲン原子かで置換されていてもよいヘテロア
リール基で置換されたヘテロアリール基、あるいはハロ
ゲン原子で置換されていてもよいアリール基；およびＣ
_１〜Ｃ_４のアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_３のアルコキシ基、ま
たはハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロアリー
ル基；からなる群より選択される基であり、Ｘ⁻は、ハ
ロゲン化物アニオン、ＳＣＮ⁻、およびＨＳＯ _４ ⁻から
なる群より選択されるアニオンであり、ＹおよびＺは、
それぞれ独立して水素原子；ハロゲン原子；Ｃ_１〜Ｃ_４
のアルキル基；およびＣ_１〜Ｃ_３のアルコキシ基；から
なる群より選択される基であり、あるいはＹおよびＺは
一緒になって単結合を形成していてもよい）で表される
化合物である。

【００５５】本発明においては、上記式（ＩＩＩ）で表
されるＮ−スピロ４級アンモニウム塩のうち、Ａｒ^１お
よびＡｒ^２が互いのα位で結合した２，２’−ビナフチ
ル基である化合物、すなわち、以下の式（ＩＩＩ’）：

【００５６】

【化１８】

【００５７】で表されるＮ−スピロ４級アンモニウム塩
が好ましい。また、式（ＩＩＩ’）で表されるＮ−スピ
ロ４級アンモニウム塩のより具体的な例としては：

【００５８】

【化１９】

【００５９】（ここで、（β−Ｎｐ）はβ−ナフチル基
を表す）

【００６０】

【化２０】

【００６１】（ここで、ｐｈはフェニル基を表す）

【００６２】

【化２１】

【００６３】（式中Ａｒは、３，５−ジ−ｔ−ブチルフ
ェニル基または３，５−ビス（トリフルオロメチル）フ
ェニル基を表す）が挙げられる。これらは（Ｓ，Ｓ）体
または（Ｒ，Ｒ）体であることができる。

【００６４】あるいは、本発明においては、上記式（Ｉ
ＩＩ）で表されるＮ−スピロ４級アンモニウム塩のう
ち、Ａｒ^１およびＡｒ^２が互いのオルト位で結合した
（置換）ビフェニル基である、以下の式（ＩＩＩ”）：

【００６５】

【化２２】

【００６６】（ここで、Ｒ^１’は、水素原子；Ｃ_１〜Ｃ
_６のアルキル基；Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコキシ基；Ｃ_２〜Ｃ
_６のアルケニル基；Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基；ハロゲ
ン原子；Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコ
キシ基、またはハロゲン原子で置換されていても良いア
リール基；あるいはＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ
_６のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されてい
ても良いヘテロアリール基であり、そしてＲ^２’は、水
素原子；Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基；Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコ
キシ基；Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基；Ｃ_２〜Ｃ_６のアル
キニル基；ハロゲン原子；Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ
_１〜Ｃ_６のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換さ
れていても良いアリール基；Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、
Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換
されていても良いアリール基で置換されたアリール基；
Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコキシ基、
またはハロゲン原子で置換されていても良いヘテロアリ
ール基で置換されたアリール基；Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル
基、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコキシ基、またはハロゲン原子で
置換されていても良いヘテロアリール基；Ｃ_１〜Ｃ_６の
アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ _６のアルコキシ基、ハロゲン原子
で置換されていても良いアリール基で置換されたヘテロ
アリール基；あるいはＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１〜
Ｃ_６のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されて
いても良いヘテロアリール基で置換されたヘテロアリー
ル基である）で表されるＮ−スピロ４級アンモニウム塩
が好ましい。また、式（ＩＩＩ”）で表されるＮ−スピ
ロ４級アンモニウム塩のより具体的な例としては：

【００６７】

【化２３】

【００６８】

【化２４】

【００６９】が挙げられる。

【００７０】このような式（ＩＩＩ’）で表される化合
物および式（ＩＩＩ”）で表される化合物を包含する上
記式（ＩＩＩ）の化合物は当業者に公知であり、例え
ば、特許文献１に記載の方法によって、当業者によって
容易に製造され得る。

【００７１】上記式（ＩＩＩ）で表されるＮ−スピロ４
級アンモニウム塩の使用量は、上記式（ＩＩ）で表され
るアミノ酸誘導体の１モルに対し、好ましくは０．１モ
ル％〜５モル％、より好ましくは１モル％〜２モル％で
ある。ここで、当該アミノ酸誘導体１モルに対するＮ−
スピロ４級アンモニウム塩の使用量が０．１モル％を下
回ると、アミノ酸誘導体と後述するアルデヒドとの間の
アルドール反応が効率良く進行しない恐れがある。他
方、当該アミノ酸誘導体１モルに対するＮ−スピロ４級
アンモニウム塩の使用量が５モル％を上回っても、アミ
ノ酸誘導体と後述するアルデヒドとの間のアルドール反
応はそれ以上効率的に進行せず、むしろ生産性に劣る恐
れがある。

【００７２】本発明に用いられるアルデヒドは、以下の
式（ＩＶ）：

【００７３】

【化２５】

【００７４】（ここで、Ｒ^７は、水素原子；Ｃ_１〜Ｃ_８
の分岐または環を形成していてもよいアルキル基；Ｃ_２
〜Ｃ_８の分岐または環を形成していてもよいアルケニル
基；Ｃ _１〜Ｃ_４の分岐していてもよいアルキル基、ハロ
ゲン原子、水酸基、またはニトロ基で置換されていても
よいＣ_６〜Ｃ_１０のアリール基；Ｃ_１〜Ｃ_４の分岐して
いてもよいアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、または
ニトロ基で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_９のヘテロア
リール基；およびＣ_７〜Ｃ_１２のアラルキル基；からな
る群より選択される基である）で表される化合物であ
る。

【００７５】このようなアルデヒドの例としては、アセ
トアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブタナール、２
−メチルプロパナール、ペンタナール、３−メチルブタ
ナール、ヘキサナール、ヘプタナール、オクタナール、
ノナナール、４−ペンテナール、トリイソプロピルシリ
ルオキシエタナール、３−フェニルプロパナール、およ
びシクロヘキシルカルボアルデヒドが挙げられる。特
に、アセトアルデヒド、３−フェニルプロパナール、ヘ
プタナール、４−ペンテナール、トリイソプロピルシリ
ルオキシエタナール、およびシクロヘキサンカルボアル
デヒドが好ましい。

【００７６】上記式（ＩＶ）で表されるアルデヒドの使
用量は、上記式（ＩＩ）で表されるアミノ酸誘導体の１
モルに対し、好ましくは１モル〜５モル、より好ましく
は１モル〜２モルである。

【００７７】本発明においては、例えば、上記式（ＩＩ
Ｉ）で表される光学活性なＮ−スピロ４級アンモニウム
塩を含有する二相系溶媒内に、式（ＩＩ）で表されるア
ミノ酸誘導体を添加し、その後、上記式（ＩＶ）で表さ
れるアルデヒドを添加することにより、アルドール反応
が起こる。

【００７８】上記アルドール反応は、例えば、すべての
物質を添加後、好ましくは０．５時間〜５時間、より好
ましくは１時間〜３時間、攪拌下にて行われる。このと
き設定される温度は使用する有機溶媒の性質によって異
なるため、特に限定されない。なお、反応条件は、使用
するアミノ酸誘導体、相間移動触媒、および／またはア
ルデヒドの種類によって異なるため、特にこれらに限定
されない。

【００７９】上記アルドール反応により、溶媒内にβ−
ヒドロキシアミノ酸エステルのシッフ塩基が生成され
る。その後、こうして得られたシッフ塩基は、当業者が
通常用いる方法によって加水分解される。

【００８０】このようにして、効率良くβ−ヒドロキシ
アミノ酸エステルが製造される。なお、本発明において
は、使用する上記式（ＩＩＩ）で表されるＮ−スピロ４
級アンモニウム塩が（Ｓ，Ｓ）体または（Ｒ，Ｒ）体で
ある場合、よりエナンチオ選択的な合成が可能となりう
８０％ｅｅ以上、より好ましくは８０％ｅｅ〜９９％ｅ
ｅ、さらにより好ましくは９０％ｅｅ〜９９％ｅｅの光
学純度のβ−ヒドロキシアミノ酸エステルを製造するこ
とができる。

【００８１】本発明の方法によって製造されたβ−ヒド
ロキシアミノ酸エステルは、その高い光学純度によっ
て、医薬品等の中間物質として有効に用いられる。

【００８２】

【実施例】以下、本発明を具体的に記述するために実施
例を記載する。しかし、これによって本発明は特に限定
されない。

【００８３】＜実施例１＞

【００８４】

【化２６】

【００８５】ｔｅｒｔ−ブチルグリシネート−ベンゾフ
ェノンのシッフ塩基（２）（０．３ｍｍｏｌ、８８．６
ｍｇ）および特許文献１に記載の方法に基づいて製造さ
れた以下の化合物（（Ｓ，Ｓ）−１）：

【００８６】

【化２７】

【００８７】（２ｍｏｌ％、６．５ｍｇ）のトルエン
（３．０ｍＬ）溶液に、０．５％水酸化ナトリウム水溶
液を、アルゴン雰囲気下０℃にて添加し、そして３−フ
ェニルプロパナール（２当量；０．６ｍｍｏｌ、７９．
０μＬ）を滴下した。この混合物を０℃で２時間攪拌
し、水およびエーテルで処理した。エーテル層を分離
し、そして飽和ＮＨ_４Ｃｌおよびブラインで洗浄した。
有機層をＭｇＳＯ_４を用いて乾燥させ、その後濃縮し
た。粗反応生成物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ；８．
０ｍＬ）に溶解させ、１．０ＮのＨＣｌ水溶液を０℃で
添加し、そして溶液を１時間攪拌した。

【００８８】減圧下にてＴＨＦを除去した後、残存する
水層をエーテルで３回洗浄し、ＮａＨＣＯ_３で中和し
た。次いで、得られた水層をジクロロメタンで３回抽出
し、合わせた抽出液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして濃
縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液
として、メタノール：ジクロロメタン＝１：１５（容量
比）を用いる）により残渣を精製し、対応するβ−ヒド
ロキシアミノ酸エステル（３）を得た（５６．５ｍｇ、
０．２１ｍｍｏｌ、収率８０％）。

【００８９】なお、得られたβ−ヒドロキシアミノ酸エ
ステル（３）中のエリスロ異性体（アンチ体）の光学純
度を分析するために、以下の手法を用いた。

【００９０】β−ヒドロキシアミノ酸エステル（３）
（５６．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン
（２ｍＬ）溶液に、ベンゾイルクロライド（０．２３ｍ
ｍｏｌ、２７．０μＬ）およびトリエチルアミン（０．
２３ｍｍｏｌ、３２．２μＬ）を０℃にて添加した。５
分間の攪拌の後、この混合物を水中に注ぎ、ジクロロメ
タンで２回抽出した。抽出液をＭｇＳＯ_４で乾燥させそ
して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液として、ジクロロメタン：ジエチルエーテ
ル：ヘキサン＝１：２：３（容量比）を用いる）で精製
して、アミノ酸エステルのＮ−ベンゾエート（４）を定
量的収率で得た（７６．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）。
得られたＮ−ベンゾエート（４）のエリスロ異性体（ア
ンチ体）のエナンチオ選択性に伴う光学純度を、キラル
カラム（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ、ヘキサン：２−プ
ロパノール＝１２：１（容量比）、流速０．５ｍＬ／
分、滞留時間１８．５５分および３２．７０分）を用い
るＨＰＬＣ分析により測定した。得られた値は９０％ｅ
ｅであった。

【００９１】他方、上記で得られたβ−ヒドロキシアミ
ノ酸エステル（３）について、^１Ｈ−ＮＭＲ分析を行っ
たところ、エリスロ体（アンチ体）とスレオ体（シン
体）との比は７３：２７であることが見出された。この
^１Ｈ−ＮＭＲ分析により得られたより詳細な結果を以下
の表１および２に示す。また、本実施例で得られた結果
を以下の表９にまとめて示す。

【００９２】

【表１】

【００９３】

【表２】

【００９４】＜実施例２＞

【００９５】

【化２８】

【００９６】３−フェニルプロパナールの代わりに、ア
セトアルデヒド（２当量、０．６ｍｍｏｌ）を用いたこ
と以外は実施例１と同様にして、β−ヒドロキシアミノ
酸エステル（５）を収率５２％で得た。

【００９７】さらに、得られたβ−ヒドロキシアミノ酸
エステル（５）を、実施例１と同様にしてベンゾイルク
ロライドおよびトリエチルアミンとを用いてベンゾエー
ト化を行って、アミノ酸エステルのＮ−ベンゾエートを
得、そしてこのＮ−ベンゾエートのエリスロ異性体（ア
ンチ体）のエナンチオ選択性に伴う光学純度を、キラル
カラムを用いるＨＰＬＣ分析により測定した。得られた
値は９２％ｅｅであった。

【００９８】他方、上記で得られたβ−ヒドロキシアミ
ノ酸エステル（５）について、^１Ｈ−ＮＭＲ分析を行っ
たところ、エリスロ体（アンチ体）とスレオ体（シン
体）との比は７０：３０であることが見出された。この
^１Ｈ−ＮＭＲ分析により得られたより詳細な結果を以下
の表３および４に示す。また、本実施例で得られた結果
を以下の表９にまとめて示す。

【００９９】

【表３】

【０１００】

【表４】

【０１０１】＜実施例３＞

【０１０２】

【化２９】

【０１０３】３−フェニルプロパナールの代わりに、ヘ
プタナール（２当量、０．６ｍｍｏｌ）を用いたこと以
外は実施例１と同様にして、β−ヒドロキシアミノ酸エ
ステル（７）を収率６８％で得た。

【０１０４】さらに、得られたβ−ヒドロキシアミノ酸
エステル（７）を、実施例１と同様にしてベンゾイルク
ロライドおよびトリエチルアミンとを用いてベンゾエー
ト化を行って、アミノ酸エステルのＮ−ベンゾエートを
得、そしてこのＮ−ベンゾエートのエリスロ異性体（ア
ンチ体）のエナンチオ選択性に伴う光学純度を、キラル
カラムを用いるＨＰＬＣ分析により測定した。得られた
値は９１％ｅｅであった。

【０１０５】他方、上記で得られたβ−ヒドロキシアミ
ノ酸エステル（７）について、^１Ｈ−ＮＭＲ分析を行っ
たところ、エリスロ体（アンチ体）とスレオ体（シン
体）との比は６８：３２であることが見出された。この
^１Ｈ−ＮＭＲ分析により得られたより詳細な結果を以下
の表５および６に示す。また、本実施例で得られた結果
を以下の表９にまとめて示す。

【０１０６】

【表５】

【０１０７】

【表６】

【０１０８】＜実施例４＞

【０１０９】

【化３０】

【０１１０】３−フェニルプロパナールの代わりに、シ
クロヘキサンカルボアルデヒド（２当量、０．６ｍｍｏ
ｌ）を用い、かつ有機溶媒をトルエンの代わりにジブチ
ルエーテル（３．０ｍｌ）を用いたこと以外は実施例１
と同様にして、β−ヒドロキシアミノ酸エステル（８）
を収率８０％で得た。

【０１１１】さらに、得られたβ−ヒドロキシアミノ酸
エステル（８）を、実施例１と同様にしてベンゾイルク
ロライドおよびトリエチルアミンとを用いてベンゾエー
ト化を行って、アミノ酸エステルのＮ−ベンゾエートを
得、そしてこのＮ−ベンゾエートのエリスロ異性体（ア
ンチ体）のエナンチオ選択性に伴う光学純度を、キラル
カラムを用いるＨＰＬＣ分析により測定した。得られた
値は９３％ｅｅであった。

【０１１２】他方、上記で得られたβ−ヒドロキシアミ
ノ酸エステル（８）について、^１Ｈ−ＮＭＲ分析を行っ
たところ、エリスロ体（アンチ体）とスレオ体（シン
体）との比は５５：４５であることが見出された。この
^１Ｈ−ＮＭＲ分析により得られたより詳細な結果を以下
の表７および８に示す。また、本実施例で得られた結果
を以下の表９にまとめて示す。

【０１１３】

【表７】

【０１１４】

【表８】

【０１１５】

【表９】

【０１１６】表９に示すように、実施例１〜４のいずれ
においても、β−ヒドロキシアミノ酸エステルが高収率
で製造されることがわかる。また、これらの実施例で使
用された相間移動触媒である（Ｓ，Ｓ）−１の化合物と
これらのアルデヒドとを使用することにより、光学純度
が極めて高いエリスロ体（アンチ体）β−ヒドロキシア
ミノ酸エステルが得られることがわかる。

【０１１７】＜実施例５〜９＞相関移動触媒として、非
特許文献７に従って合成した以下の式で表される化合物
（Ｒ，Ｒ）−１：

【０１１８】

【化３１】

【０１１９】を用い、そしてＲＣＨＯで表されるアルデ
ヒド化合物として、Ｒがそれぞれ以下の表１０に記載さ
れている化合物を用いたこと以外は、上記実施例１〜４
と同様に反応および処理を行い、以下の式で表される反
応生成物であるそれぞれのβ−ヒドロキシアミノ酸ｔ−
ブチルエステルを得た。アンチ／シン生成比およびアン
チ体の光学純度を、以下の表１１にまとめて示す。な
お、実施例９においては、反応溶媒としてジブチルエー
テルを用いた。

【０１２０】

【表１０】

【０１２１】表１０に示すように、実施例５〜９のいず
れにおいても、β−ヒドロキシアミノ酸エステルが比較
的高収率で製造されることがわかる。また、これらの実
施例で使用された相間移動触媒である化合物（Ｒ，Ｒ）
−１とこれらのアルデヒドとを使用することにより、光
学純度が極めて高いアンチ体β−ヒドロキシアミノ酸エ
ステルが得られることがわかる。

【０１２２】＜実施例１０＞相関移動触媒（２０）の
合成

【０１２３】

【化３２】

【０１２４】（ここでＡｒは、３，５−ビストリフルオ
ロメチルフェニルを表す。以下同じ）

【０１２５】３００ｍＬの反応容器に、化合物（１１）
（９.２ｇ，３０ｍｍｏｌ）、化合物（１２）（１８．
２ｇ，７０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３ (８６６ｍｇ，３．３
ｍｍｏｌ)、およびＫ_３ＰＯ_４・ｎＨ_２Ｏ（２５ｇ，９
０ｍｍｏｌ）を秤りとり、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ；１００ｍＬ，０．３Ｍ）を加えた後、減圧下脱気し
て反応容器内をアルゴン雰囲気にした。続いてＰｄ（Ｏ
ＣＯＣＨ_３）_２（３３６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加
え、再び容器内をアルゴン雰囲気とした後、混合液を１
００℃まで昇温し、一昼夜加熱撹拌した。ＴＬＣで反応
の終結を確認した後、反応溶液を室温まで冷却し、反応
溶液中に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。これを
エーテルで２回抽出し、集めた有機層を飽和食塩水で洗
った後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。エバポレ
ーターで溶媒を除去後、カラムクロマトグラフィー（溶
出液：ヘキサンのみ）で精製して、化合物（１３）を７
６％の単離収率で得た。

【０１２６】ＮＭＲスペクトルは以下のとおりであっ
た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０２
（４Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．９２（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−
Ｈ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ａｒ−
Ｈ），７．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ａｒ−
Ｈ），０．４０（９Ｈ，ｓ，ＳｉＣＨ_３）。

【０１２７】

【化３３】

【０１２８】２００ｍＬの反応容器に、上記化合物（１
３）（１．７ｇ，３０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０
ｍＬ）溶液を加え、酢酸（６０ｍＬ，０．５Ｍ）を加え
た後、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ；８．０ｇ，
６０ｍｍｏｌ）、およびＮａＩ（８．９ｇ，６０ｍｍｏ
ｌ）を順次加えた。これを攪拌しながら１００℃で９時
間加熱後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を反応溶液の色
が薄い黄色になるまで加え、エーテルで２回抽出し、集
めた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中
和した。再びエーテルで抽出した有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後溶媒を除去し、
ヘキサンから再結晶することにより、化合物（１４）を
７７％の収率で得た。

【０１２９】ＮＭＲスペクトルは以下のとおりであっ
た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０１
（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．９４
（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
１．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）。

【０１３０】

【化３４】

【０１３１】よく乾燥した１００ｍＬの枝付き反応容器
に、上記化合物（１４）（１４．６ｇ，２３ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を加え、−７８℃に冷却後ｉ
−ＰｒＭｇＢｒ（０．８３ＭのＴＨＦ溶液，３３ｍＬ，
２７．６ｍｍｏｌ）を加え、０℃に昇温し０．５時間攪
拌した。別のよく乾燥した２００ｍＬの三つ口反応容器
にＢ（ＯＣＨ_３）_３（４．０ｍＬ，３５ｍｍｏｌ）とＴ
ＨＦ（４５ｍＬ）を加え、−７８℃に冷却し、よく攪拌
しながら、−７８℃に冷却した化合物（１４）とｉ−Ｐ
ｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液をカニュラを用いて移し入れ
た。その後徐々に反応溶液温度を昇温し、室温で一晩攪
拌後、１ＮのＨＣｌを加え、更に６時間激しく攪拌し
た。反応溶液を酢酸エチルで２回抽出し、集めた有機層
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（溶出
液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で精製すること
により化合物（１５）を８２％の収率で得た（ｍｏｎｏ
ｍｅｒ／ｔｒｉｍｅｒ＝１：０．３）。

【０１３２】ＮＭＲスペクトルは以下のとおりであっ
た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３）δ８．４６
（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，ｔｒｉ
ｍｅｒ），８．０９（１．２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ，ｔｒｉ
ｍｅｒ），８．０７（４Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ，ｍｏｎｏｍ
ｅｒ）, ８．０４（２Ｈ，ｄ, Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ａｒ−
Ｈ，ｍｏｎｏｍｅｒ）, ７．９７（０．９Ｈ，ｓ, ｔｒ
ｉｍｅｒ），７．９３（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ，ｍｏｎｏ
ｍｅｒ），７．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ａｒ
−Ｈ，ｍｏｎｏｍｅｒ），４．８３（２Ｈ，ｓ，Ｏ
Ｈ）。

【０１３３】

【化３５】

【０１３４】２０ｍＬの反応容器に、上記化合物（１
５）（５４１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、化合物（１６）（こ
れは、市販の（Ｒ）−１，１’−ビ−２−ナフトールか
ら合成した）（２６３ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、ＰＰ
ｈ_３（１３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、およびＫ_３ＰＯ
_４・ｎＨ_２Ｏ（３８７ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を秤りと
り、ジオキサン（５ｍＬ，０．２Ｍ）を加えた後、減圧
下脱気し、反応容器内をアルゴン雰囲気にした。続いて
Ｐｄ（ＯＣＯＣＨ_３）_２（５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）
を加え、再び容器内をアルゴン雰囲気とした後、混合液
温度を８０℃まで昇温し、一昼夜かけて加熱撹拌した。
ＴＬＣで反応の終結を確認後、反応溶液を室温まで冷却
し、反応溶液中に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え
た。これをエーテルで２回抽出し、集めた有機層を飽和
食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。
エバポレーターで溶媒を除去後、カラムクロマトグラフ
ィー（溶出液：ヘキサンのみ）で精製することにより、
化合物（１７）を９４％の単離収率で得た。

【０１３５】ＮＭＲスペクトルは以下のとおりであっ
た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３）δ８．１２
（８Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．９８−７．９４（８
Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．８０−７．７８（６Ｈ，ｍ，
Ａｒ−Ｈ），７．５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．
６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．
６，７．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．１９（２Ｈ，ｄｄ,
Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），２．０７（６Ｈ，ｓ，Ｃ
Ｈ_３）。

【０１３６】

【化３６】

【０１３７】２０ｍＬの反応容器に、上記化合物（１
７）（６５４ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモス
クシンイミド（ＮＢＳ；２３６ｍｇ，１．３ｍｍｏ
ｌ）、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢ
Ｎ；８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、およびベンゼン（５
ｍＬ）を加え、還流温度まで加熱し、アルゴン雰囲気下
で１時間反応させた。反応が完結していることを確認
後、反応溶液を飽和亜硫酸水溶液中に加え、０．５時間
攪拌し、反応混合溶液をエーテルで２回抽出した。集め
た有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥後溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（溶
出液：エーテル／ヘキサン＝１／１０）を用いて精製す
ることにより、化合物（１８）を単離収率９１％で得
た。

【０１３８】ＮＭＲスペクトルは以下のとおりであっ
た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３）δ８．１７
（８Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），８．０６（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−
Ｈ），８．００（６Ｈ，ｂｒ，Ａｒ−Ｈ），７．９４
（４Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．８８（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−
Ｈ），７．６０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．４Ｈ
ｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，
８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．２６−７．２３（２Ｈ，
ｍ，Ａｒ−Ｈ），４．３４（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．
４，１９．２Ｈｚ，Ａｒ−ＣＨ_２）。

【０１３９】

【化３７】

【０１４０】２０ｍＬの反応容器に、化合物（１９）
（これは、市販の（Ｒ）−１，１’−ビ−２−ナフトー
ルから合成した）（１３１ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、
炭酸カリウム（９２ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、および
アセトニトリル（５ｍＬ，０．１Ｍ）を加え、室温で
０．５時間攪拌させた。その後、上記化合物（１８）
（６７２ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を加え、溶媒が還流
する温度まで昇温し、攪拌しながら４時間加熱した。Ｔ
ＬＣで化合物（１９）の消失を確認後、蒸留水を加えＣ
Ｈ_２Ｃｌ_２で２回抽出した後、集めた有機層を無水硫酸
ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去後カラムクロマト
グラフィで精製することにより、目的の相関移動触媒で
あるの化合物（Ｒ，Ｒ）−２０を単離収率７８％で得
た。

【０１４１】ＮＭＲスペクトルは以下のとおりであっ
た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３）δ８．９２
（２Ｈ，ｂｒ，Ａｒ−Ｈ），８．５２（２Ｈ，ｂｒ，
Ａｒ−Ｈ），８．４６（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），８．１
６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），８．１０
（４Ｈ，ｂｒ，Ａｒ−Ｈ），７．９０（４Ｈ，ｂｒ，Ａ
ｒ−Ｈ），７．８０（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ
−Ｈ），７．６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，７．６Ｈ
ｚ，Ａｒ−Ｈ），７．５４（２Ｈ，ｂｒ，Ａｒ−Ｈ），
７．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），
７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．４Ｈｚ，Ａｒ
−Ｈ），７．３１−７．１６（８Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），
７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），
６．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），
４．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，Ａｒ−Ｃ
Ｈ_２），４．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，Ａｒ
−ＣＨ_２），４．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，
Ａｒ−ＣＨ_２），４．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈ
ｚ，Ａｒ−ＣＨ_２）。

【０１４２】＜実施例１１＞実施例１において使用した
相間移動触媒の代わりに、実施例１０において得た化合
物（Ｒ，Ｒ）−２０を使用したこと以外は、実施例１と
同様にして、以下の式：

【０１４３】

【化３８】

【０１４４】で示されるβ−ヒドロキシアミノ酸化合物
（アンチ体）を１２：１の生成比で得た。ここで得たア
ンチ体化合物の光学純度を、実施例１と同様に測定した
ところ、９６％ｅｅであることがわかった。結果を以下
の表１１にまとめて示す。

【０１４５】＜実施例１２〜１４＞ＲＣＨＯで表される
アルデヒド化合物のＲを以下の表１１のＲに代えたこと
以外は、上記実施例１１と同様に反応および処理を行
い、以下の式で表される反応生成物であるそれぞれのβ
−ヒドロキシアミノ酸ｔ−ブチルエステルを得た。アン
チ／シン生成比およびアンチ体化合物の光学純度を、以
下の表１１にまとめて示す。

【０１４６】

【表１１】

【０１４７】表１１に示されるように、実施例１１〜１
４のいずれにおいても、β−ヒドロキシアミノ酸エステ
ルが高収率で製造されることがわかる。また、これらの
実施例で使用された相間移動触媒である化合物（Ｒ，
Ｒ）−２０とこれらのアルデヒドとを使用することによ
り、光学純度が極めて高いアンチ体β−ヒドロキシアミ
ノ酸エステルを得られることがわかる。

【０１４８】

【発明の効果】本発明によれば、高いエナンチオ選択性
かつ高収率でβ−ヒドロキシアミノ酸誘導体を製造する
ことができる。特に、本発明においては、相間移動触媒
として上記式（ＩＩＩ）で表されるＮ−スピロ４級アン
モニウム塩のうち、（Ｓ，Ｓ）体または（Ｒ，Ｒ）体で
あるものを使用する場合は、特にエナンチオ選択的に、
高光学純度のβ−ヒドロキシアミノ酸エステルを製造す
ることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｃ 229/30 Ｃ０７Ｃ 229/30 229/36 229/36 Ｃ０７Ｄ 487/10 Ｃ０７Ｄ 487/10 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者大井貴史京都府京都市左京区北白川追分町京都大学大学院理学研究科化学専攻有機合成化学研究室内Ｆターム(参考） 4C050 AA04 AA07 BB09 CC10 EE01 FF01 GG01 HH01 4H006 AA02 AC41 AC52 AC81 BA51 BA65 BB11 BB23 BB31 BB61 BE01 BE10 BJ20 BJ50 BN10 BT12 BU32 BU34 BU36 NB00 4H039 CA60 CF30

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】以下の式（Ｉ）で表されるβ−ヒドロキ
シアミノ酸エステル：【化１】ここで、Ｒ^３は、水素原子；Ｃ_１〜Ｃ_６の分岐または環
を形成していてもよいアルキル基；Ｃ_２〜Ｃ_６の分岐ま
たは環を形成していてもよいアルケニル基；Ｃ_２〜Ｃ_６
の分岐または環を形成していてもよいアルキニル基；１
つまたは複数の、Ｃ_１〜Ｃ_４の分岐していてもよいアル
キル基、Ｃ_１〜Ｃ_４の分岐していてもよいアルコキシ
基、Ｃ_２〜Ｃ_４の分岐していてもよいアルケニル基、Ｃ
_２〜Ｃ_４の分岐していてもよいアルキニル基、またはハ
ロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ_６〜Ｃ_１０のア
リール基；および１つまたは複数の、Ｃ_１〜Ｃ_４の分岐
していてもよいアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_４の分岐していて
もよいアルキニル基、またはハロゲン原子で置換されて
いてもよい、Ｃ_１〜Ｃ_６のヘテロアリール基；からなる
群より選択される基であり、Ｒ^４は、Ｃ_１〜Ｃ_６の分岐
または環を形成していてもよいアルキル基であり、そし
てＲ^７は、水素原子；Ｃ_１〜Ｃ_８の分岐または環を形成
していてもよいアルキル基；Ｃ_２〜Ｃ_８の分岐または環
を形成していてもよいアルケニル基；Ｃ_１〜Ｃ_４の分岐
していてもよいアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、ま
たはニトロ基で置換されていてもよいＣ_６〜Ｃ_１０のア
リール基；Ｃ_１〜Ｃ_４の分岐していてもよいアルキル
基、ハロゲン原子、水酸基またはニトロ基で置換されて
いてもよいＣ_１〜Ｃ_９のヘテロアリール基；およびＣ_７
〜Ｃ_１ _２のアラルキル基からなる群より選択される基で
ある、をジアステレオ選択的且つエナンチオ選択的に製造する
ための方法であって、以下の式（ＩＩ）で表されるアミ
ノ酸誘導体：【化２】ここで、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素原
子；および１つまたは複数の、Ｃ_１〜Ｃ_４の分岐してい
てもよいアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４の分岐していてもよい
アルコキシ基、Ｃ_２〜Ｃ_４の分岐していてもよいアルケ
ニル基、Ｃ_２〜Ｃ _４のアルキニル基、またはハロゲン原
子で置換されていてもよいアリール基；からなる群より
選択される基であり、ただし、Ｒ^１およびＲ^２がともに
水素原子である場合を除き、そしてＲ^３およびＲ^４は、
それぞれ上記に定義された基と同様である、を、有機溶媒および水を含有する二相系溶媒中にて、以
下の式（ＩＩＩ）で表される光学活性なＮ−スピロ４級
アンモニウム塩：【化３】ここで、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素原
子；分岐または環を形成していてもよく、ハロゲン原子
で置換されていてもよい、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基；分
岐または環を形成していてもよく、ハロゲン原子で置換
されていてもよい、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基；分岐ま
たは環を形成していてもよく、ハロゲン原子で置換され
ていてもよい、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基；ハロゲン原
子で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル基、ハロ
ゲン原子で置換されていてもよいＣ _１〜Ｃ_３アルコキシ
基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアラル
キル基；ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ
_４アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ
_１〜Ｃ_３アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換され
ていてもよいヘテロアラルキル基；ハロゲン原子で置換
されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル基、ハロゲン原子
で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ基、また
はハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基；ハ
ロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４のアルキ
ル基で置換されていてもよいアリール基で置換されたア
リール基；ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１〜
Ｃ_４アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい
Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換さ
れていてもよいヘテロアリール基；（Ｃ_１〜Ｃ_３アルコ
キシ）カルボニル基；Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）カル
ボニル基；カルバモイル基；Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキ
ル）カルバモイル基；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキ
ル）カルバモイル基（ここで、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基
は、互いに同じでも異なっていてもよい）からなる群よ
り選択される基であり、Ａｒ^１およびＡｒ^２は、それぞ
れ独立して、Ｃ_１〜Ｃ_４のアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_３のア
ルコキシ基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６の
アルキニル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基かＣ _１〜Ｃ_６の
アルコキシ基かハロゲン原子かで置換されていてもよい
アリール基、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基かＣ_１〜Ｃ_６のア
ルコキシ基かハロゲン原子かで置換されていてもよいア
リール基で置換されたアリール基、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキ
ル基かＣ_１〜Ｃ_６のアルコキシ基かハロゲン原子かで置
換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたアリ
ール基、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基かＣ_１〜Ｃ_６のアルコ
キシ基かハロゲン原子かで置換されていてもよいヘテロ
アリール基、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基かＣ_１〜Ｃ_６のア
ルコキシ基かハロゲン原子かで置換されていてもよいア
リール基で置換されたヘテロアリール基、Ｃ_１〜Ｃ_６の
アルキル基かＣ_１〜Ｃ_６のアルコキシ基かハロゲン原子
かで置換されていてもよいヘテロアリール基で置換され
たヘテロアリール基、あるいはハロゲン原子で置換され
ていてもよいアリール基；およびＣ_１〜Ｃ_４のアルキル
基、Ｃ_１〜Ｃ_３のアルコキシ基、またはハロゲン原子で
置換されていてもよいヘテロアリール基；からなる群よ
り選択される基であり、Ｘ⁻は、ハロゲン化物アニオ
ン、ＳＣＮ⁻、およびＨＳＯ_４ ⁻からなる群より選択さ
れるアニオンであり、ＹおよびＺは、それぞれ独立して
水素原子；ハロゲン原子；Ｃ_１〜Ｃ_４のアルキル基；お
よびＣ_１〜Ｃ_３のアルコキシ基；からなる群より選択さ
れる基であり、あるいはＹおよびＺは一緒になって単結
合を形成していてもよい、の存在下、式（ＩＶ）で表されるアルデヒド：【化４】ここで、Ｒ^７は、水素原子；Ｃ_１〜Ｃ_８の分岐または環
を形成していてもよいアルキル基；Ｃ_２〜Ｃ_８の分岐ま
たは環を形成していてもよいアルケニル基；Ｃ_１〜Ｃ_４
の分岐していてもよいアルキル基、ハロゲン原子、水酸
基、またはニトロ基で置換されていてもよいＣ_６〜Ｃ
_１０のアリール基；Ｃ_１〜Ｃ_４の分岐していてもよいア
ルキル基、ハロゲン原子、水酸基、またはニトロ基で置
換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_９のヘテロアリール基；お
よびＣ_７〜Ｃ_１２のアラルキル基；からなる群より選択
される基である、と反応させて、β−ヒドロキシアミノ酸エステルのシッ
フ塩基を得る工程；ならびに該シッフ塩基を加水分解す
る工程；を包含する、方法。
【請求項２】前記式（ＩＩＩ）で表される化合物のＡ
ｒ^１およびＡｒ^２が互いのα位で結合した２，２’−ビ
ナフチル基であり、該化合物が式（ＩＩＩ’）：【化５】で表される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】前記式（ＩＩＩ’）で表される化合物の
Ｒ^５およびＲ^６がともに３，５−ジ（トリフルオロメチ
ル）フェニル基である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】前記式（ＩＩＩ’）に表される化合物の
Ｒ^５およびＲ^６がともに、水素原子、フェニル基、β−
ナフチル基、３，４，５−トリフルオロフェニル基、
３，５−ジ（３，５−ジｔ−ブチルフェニル）フェニル
基、３，５−ジｔ−ブチルフェニル基、３，５−ジフェ
ニルフェニル基、および３，５−ビス（３，５−ビス
（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル基からなる
群より選択される基である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】前記式（ＩＩＩ）で表される化合物のＡ
ｒ^１およびＡｒ^２が互いのオルト位で結合した（置換）
ビフェニル基であり、該化合物が式（ＩＩＩ”）：【化６】ここで、Ｒ^１’は、水素原子；Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル
基；Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコキシ基；Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニ
ル基；Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基；ハロゲン原子；Ｃ_１
〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコキシ基、また
はハロゲン原子で置換されていても良いアリール基；あ
るいはＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコキ
シ基、またはハロゲン原子で置換されていても良いヘテ
ロアリール基であり、そしてＲ^２’は、水素原子；Ｃ_１
〜Ｃ_６のアルキル基；Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコキシ基；Ｃ_２
〜Ｃ_６のアルケニル基；Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル基；ハロ
ゲン原子；Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のアル
コキシ基、またはハロゲン原子で置換されていても良い
アリール基；Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のア
ルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていても良
いアリール基で置換されたアリール基；Ｃ_１〜Ｃ_６のア
ルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコキシ基、またはハロゲン
原子で置換されていても良いヘテロアリール基で置換さ
れたアリール基；Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６
のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていて
も良いヘテロアリール基；Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ
_１〜Ｃ_６のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換されてい
ても良いアリール基で置換されたヘテロアリール基；あ
るいはＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコキ
シ基、またはハロゲン原子で置換されていても良いヘテ
ロアリール基で置換されたヘテロアリール基である、で表される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】以下の式：【化７】（Ａｒは、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニ
ルであり、Ｘはハロゲン原子である）で表される化合
物。
【請求項７】前記Ｘが臭素原子である、請求項６に記
載の化合物。
【請求項８】立体配置が（Ｒ，Ｒ）または（Ｓ，Ｓ）
である、請求項６または７に記載の化合物。