JP2003246737A

JP2003246737A - 皮膚外用組成物

Info

Publication number: JP2003246737A
Application number: JP2002233592A
Authority: JP
Inventors: Koji Inagaki; 孝司稲垣; Yoshiko Abe; 佳子阿部; Kiyoshi Kuriyama; 澄栗山
Original assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Current assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Priority date: 2001-08-09
Filing date: 2002-08-09
Publication date: 2003-09-02

Abstract

(57)【要約】【課題】皮膚を健常に保ち、あるいは皮膚疾患を治療す
る際に十分な効果を発揮するために使用され得る皮膚外
用組成物を提供する。【解決手段】本発明の皮膚外用組成物には、クロモグリ
ク酸ナトリウム、及び多価アルコールとサリチル酸との
モノエステルが基剤中に含有される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、皮膚を健常に保
ち、また、皮膚疾患を治療する際に充分な効果を発揮す
る皮膚外用組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】クロモグリク酸ナトリウム(1,3-ビス(2-
カルボキシクロモン-5-イルオキシ)-2-ヒドロキシプロ
パンのナトリウム塩)は、I型アレルギー反応時の肥満細
胞からの化学伝達物質の放出を抑制する物質として知ら
れており、吸入カプセルや吸入液、エアロゾル製剤の吸
入による投与によって、アレルギー性喘息などのアレル
ギー性疾患の治療に用いられる。

【０００３】また、特開昭５２−４４２４２号公報に
は、クロモグリク酸ナトリウムを皮膚又は眼の組織に局
所投与し、慢性皮膚疾患及びアレルギー性もしくは免疫
性反応が関与する眼病の治療に用いることが開示されて
いる。また、特開平１１−３３５２８１号公報及び特開
平１１−３３５２８２号公報には、クロモグリク酸ナト
リウムを含有する外用剤が、乾燥肌等の皮膚疾患の治療
に有効であることが開示されている。

【０００４】しかしながら、クロモグリク酸ナトリウム
を含有する外用剤による皮膚疾患の治療効果は、必ずし
も充分なものではなかった。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、皮膚
を健常に保ち、あるいは皮膚疾患を治療する際に充分な
効果を発揮するために使用される皮膚外用組成物を提供
することである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、クロモグ
リク酸ナトリウムの薬理作用を鋭意研究した結果、クロ
モグリク酸ナトリウムと、多価アルコールとサリチル酸
とのモノエステルとを併用することにより、クロモグリ
ク酸ナトリウムによる皮膚を健常に保ち、あるいは皮膚
疾患を治療する効果が著しく向上することを見出し、本
発明を完成するに至った。

【０００７】すなわち、請求項１記載の皮膚外用組成物
は、クロモグリク酸ナトリウム、及び、多価アルコール
とサリチル酸とのモノエステルが、基剤中に含有されて
いることを特徴とする。

【０００８】請求項２記載の皮膚外用組成物は、上記多
価アルコールとサリチル酸とのモノエステルが、サリチ
ル酸グリコールであることを特徴とする請求項１に記載
の皮膚外用組成物である。

【０００９】請求項３記載の皮膚外用組成物は、上記多
価アルコールとサリチル酸とのモノエステルの含有量が
1から20重量%であることを特徴とする請求項１又は２記
載の皮膚外用組成物である。

【００１０】請求項４記載の皮膚外用組成物は、N-アシ
ルサルコシン又はその塩、炭素数10〜18の高級脂肪酸と
炭素数1〜20のアルコールとの高級脂肪酸エステル、炭
素数2〜10のジカルボン酸又はその塩、炭素数3〜6のヒ
ドロキシカルボン酸と炭素数1〜20のアルコールとのヒ
ドロキシカルボン酸エステル、脂肪酸エタノールアミ
ド、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール、尿素、グリチルリチン酸、スクワラン及び
ムコ多糖類からなる群より選ばれる少なくとも１種の経
皮吸収促進剤が、基剤中にさらに含有されていることを
特徴とする請求項１、２又は３記載の皮膚外用組成物で
ある。

【００１１】請求項５記載の皮膚外用組成物は、グリセ
リン、プロピレングリコール、尿素、スクワラン及びム
コ多糖類からなる群より選ばれる少なくとも１種の経皮
吸収促進剤であることを特徴とする請求項４に記載の皮
膚外用組成物である。

【００１２】請求項６記載の皮膚外用組成物は、上記基
剤が水溶性基剤であることを特徴とする請求項１、２、
３、４又は５記載の皮膚外用組成物である。

【００１３】請求項７記載の皮膚外用組成物は、pHが2
〜7であることを特徴とする請求項１、２、３、４、５
又は６記載の皮膚外用組成物である。

【００１４】請求項８記載の皮膚外用組成物は、pHが4
〜5であることを特徴とする請求項１、２、３、４、
５、又は６記載の皮膚外用組成物である。

【００１５】請求項９記載の発明は、請求項１、２、
３、４、５、６、７又は８に記載の皮膚外用組成物を含
有することを特徴とする化粧品又は医薬品である。

【００１６】以下、本発明について詳しく説明する。本
発明の皮膚外用組成物には、有効成分としてのクロモグ
リク酸ナトリウム、及び多価アルコールとサリチル酸と
のモノエステルが基剤中に含有される。クロモグリク酸
ナトリウムに多価アルコールとサリチル酸とのモノエス
テルを組み合わせることにより、高い治療効果が得られ
るものと考えられる。

【００１７】本発明の皮膚外用組成物中のクロモグリク
酸ナトリウムの含有量は、少なくなると効果が十分でな
くなり、多すぎても効果が含有量に応じて著しく高くな
ることがなく、また、剤型上の問題も生じるので、その
下限としては、0.1重量%が好ましく、より好ましくは0.
3重量%、特に好ましくは0.5重量%であり、その上限とし
ては、50重量%が好ましく、より好ましくは30重量%、特
に好ましくは10重量%である。

【００１８】上記多価アルコールとサリチル酸とのモノ
エステルは、多価アルコール１分子とサリチル酸１分子
の反応生成物であるエステルであり、例えば、サリチル
酸グリコール（サリチル酸エチレングリコール）、サリ
チル酸プロピレングリコール、グリセリンのサリチル酸
モノエステル等が挙げられ、本発明においては、これら
の中でもサリチル酸グリコールが特に好ましい。

【００１９】本発明の皮膚外用組成物中の多価アルコー
ルとサリチル酸とのモノエステルの含有量は、少なくな
ると経皮吸収促進効果が充分でなくなり、多すぎても効
果が含有量に応じて著しく高くなることがなく、また、
剤型上の問題も生じるので、その下限としては、0.1重
量%が好ましく、より好ましくは0.5重量%、特に好まし
くは1重量%であり、その上限としては、50重量%が好ま
しく、より好ましくは30重量%、特に好ましくは20重量%
である。

【００２０】本発明の皮膚外用組成物では、基剤中にさ
らに経皮吸収促進剤が含有することが好ましい。

【００２１】上記経皮吸収促進剤は、N-アシルサルコシ
ン又はその塩、炭素数10〜18の高級脂肪酸と炭素数1〜2
0のアルコールとの高級脂肪酸エステル、炭素数2〜10の
ジカルボン酸又はその塩、炭素数3〜6のヒドロキシカル
ボン酸と炭素数1〜20のアルコールとのヒドロキシカル
ボン酸エステル、脂肪酸エタノールアミド、グリセリ
ン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、
尿素、グリチルリチン酸、スクワラン及びムコ多糖類か
らなる群より選択される少なくとも１種が好適である。

【００２２】ムコ多糖類としては、例えば、ヒアルロン
酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、デルマタン
硫酸、ヘパラン硫酸、ヘパリン、ケラタン硫酸、及びそ
れらの薬理学的に許容される塩等が挙げられる。

【００２３】上記、N-アシルサルコシンとしては、例え
ば、N-ラウロイルサルコシン、N-オレオイルサルコシ
ン、N-パルミトイルサルコシン、ヤシ油脂肪酸サルコシ
ン等が挙げられ、その塩としては、例えば、上記N-アシ
ルサルコシンのナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウ
ム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等が挙げられる。

【００２４】上記高級脂肪酸エステルは、高級脂肪酸と
アルコールとの反応生成物である。高級脂肪酸の炭素数
は、小さくなると生成物の高級脂肪酸エステルが揮発し
やすくなり、大きくなると経皮吸収効果が低下するので
10〜18であり、また上記アルコールの炭素数は、大きく
なると経皮吸収効果が低下するので1〜20 であることが
好ましい。

【００２５】上記炭素数10〜18の高級脂肪酸としては、
例えばカプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミ
チン酸、ステアリン酸等の飽和脂肪族モノカルボン酸；
パルミトレイン酸、オレイン酸、バクセン酸、リノール
酸、リノレン酸等の不飽和脂肪族カルボン酸；セバシン
酸等の飽和脂肪族ジカルボン酸などが挙げられる。

【００２６】上記炭素数1〜20のアルコールとしては、
例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピ
ルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコ
ール、イソブチルアルコール、ターシャリーブチルアル
コール、ペンチルアルコール、ヘキシルアルコール、ヘ
プチルアルコール、オクチルアルコール、カプリルアル
コール、ノニルアルコール、デシルアルコール、ラウリ
ルアルコール、ミリスチルアルコール、パルミチルアル
コール、ステアリルアルコールなどの脂肪族飽和アルコ
ールなどが挙げられる。

【００２７】上記高級脂肪酸エステルとしては、例え
ば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロ
ピル、ラウリン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロ
ピルなどが挙げられる。

【００２８】上記ジカルボン酸又はその塩の炭素数は、
小さすぎても大きすぎても経皮吸収効果が低下するので
2〜10であることが好ましい。

【００２９】上記炭素数2〜10のジカルボン酸として
は、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル
酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸などの飽和脂
肪族ジカルボン酸；フマル酸、マレイン酸などの不飽和
脂肪族ジカルボン酸；フタル酸、イソフタル酸、テレフ
タル酸などの芳香族ジカルボン酸などが挙げられ、その
塩としては、例えば、上記ジカルボン酸のナトリウム
塩、カルシウム塩、アルミニウム塩などが挙げられる。

【００３０】上記ヒドロキシカルボン酸エステルは、ヒ
ドロキシカルボン酸とアルコールとの反応生成物であ
る。上記ヒドロキシカルボン酸の炭素数は、小さくなる
と生成物のヒドロキシカルボン酸エステルが揮発しやす
くなり、大きくなると経皮吸収効果が低下するので、3
〜6であり、また上記アルコールの炭素数は、大きくな
ると経皮吸収効果が低下するので1〜20であることが好
ましい。

【００３１】上記炭素数3〜6のヒドロキシカルボン酸と
しては、例えば、乳酸、グリセリンなどのモノカルボン
酸、リンゴ酸、酒石酸などのジカルボン酸などが挙げら
れる。

【００３２】上記炭素数1〜20のアルコールとしては、
上記の高級脂肪酸エステルの反応にもちいられるものと
同様のものが挙げられる。

【００３３】上記ヒドロキシカルボン酸エステルとして
は、例えば、乳酸ミリスチル、乳酸セチルなどが挙げら
れる。

【００３４】上記脂肪酸エタノールアミドとしては、例
えば、ラウリン酸モノエタノールアミド、ラウリン酸ジ
エタノールアミド、ラウロイルモノエタノールアミド、
パルミチン酸モノエタノールアミド、パルミチン酸ジエ
タノールアミド、ミリスチン酸モノエタノールアミド、
ミリスチン酸ジエタノールアミド、ラウリン酸・ミリス
チン酸モノエタノールアミド、ヤシ油脂肪酸モノエタノ
ールアミド、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、ポリオ
キシエチレン付加ラウロイルモノエタノールアミド、ポ
リオキシエチレン付加ヤシ油脂肪酸モノエタノールアミ
ドなどが挙げられる。

【００３５】本発明の皮膚外用組成物中の上記経皮吸収
促進剤の量は、少なくなると経皮吸収促進効果が低くな
り、多くなると皮膚刺激性が発現したり、流動性が高く
なりすぎて基剤によっては剤型の保持が困難な場合があ
るので、クロモグリク酸ナトリウム及び基剤の合計100
重量部に対し、その下限としては0.1重量部が好まし
く、より好ましくは10重量部であり、その上限として
は、20000重量部が好ましく、より好ましくは10000重量
部である。

【００３６】本発明で用いられる基剤としては、薬学的
に許容しうるものであればよく、軟膏剤、リニメント
剤、ローション剤などの基剤として従来公知のものを用
いることができ、例えば、アルギン酸ナトリウム、アル
ギン酸プロピレングリコールエステル、ゼラチン、コー
ンスターチ、トラガントガム、メチルセルロース、ヒド
ロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、デキストリン、カルボキシメチルデンプン、ポリビ
ニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、メトキシ
エチレン−無水マレイン酸共重合体、ポリビニルエーテ
ル、ポリビニルピロリドンなどのポリマー、ミツロウ、
オリーブ油、カカオ油、ゴマ油、ダイズ油、ツバキ油、
ラッカセイ油、牛油、豚油、ラノリンなどの油脂類；白
色ワセリン；パラフィン；ゲル化炭化水素（例えば、商
品名プラスチベース、ブリストル・マイヤーズスクイブ
社製）；ステアリン酸などの高級脂肪酸；セチルアルコ
ール、ステアリルアルコールなどの高級アルコール；グ
リセリン、プロピレングリコール、エチレングリコール
などの多価アルコール；ポリエチレングリコール；界面
活性剤；水などが挙げられる。

【００３７】上記界面活性剤としては、例えば、レシチ
ン誘導体、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリ
セリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン
脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソル
ビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エス
テル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、
ポリオキシエチレンアルキルフェニルホルムアルデヒド
縮合物、ポリオキシエチレンヒマシ油・硬化ヒマシ油、
ポリオキシエチレンステロール・水素添加ステロール、
ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエ
チレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキ
シプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンラ
ノリン・ラノリンアルコール・ミツロウ誘導体、ポリオ
キシエチレンアルキルアミン・脂肪酸アミド、ポリオキ
シエチレンアルキルエーテルリン酸・リン酸塩、高分子
乳化剤などが挙げられるが、これらに限定されるもので
はない。

【００３８】特に、本発明に適している基剤としては、
水溶性基剤が挙げられ、構成成分の具体例としては、
水、グリセリン、プロピレングリコールまたはこれらの
混合物、あるいはこれら物質にポリアクリル酸塩などを
添加した水溶性ゲルなどが挙げられる。

【００３９】本発明に用いられる基剤としては、上記の
他に、プラスター剤やテープ剤に従来用いられてきた粘
着剤も含まれる。上記粘着剤は、薬学的に許容しうるも
のであればよく、従来公知のものを用いることができ、
例えば、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコン系
粘着剤、ウレタン系粘着剤などが挙げられ、アクリル系
粘着剤、ゴム系粘着剤が好適に用いられる。粘着剤の性
状としては、溶剤系、エマルジョン系、ホットメルト系
などの任意のものを用いることができる。

【００４０】上記アクリル系粘着剤としては、例えば、
アルキル（メタ）アクリレートを共重合して得られるポ
リアルキル（メタ）アクリレートを主体とする粘着剤が
挙げられ、アルキル（メタ）アクリレートと共重合可能
な多官能性モノマーやその他のビニルモノマーとの共重
合体でもよい。

【００４１】上記アルキル（メタ）アクリレートとして
は、例えば、2-エチルヘキシル（メタ）アクリレート、
ドデシル（メタ）アクリレートなどが挙げられる。

【００４２】上記多官能性モノマーとしては、例えば、
1,6-ヘキサングリコールメタクリレート、テトラエチレ
ングリコールジアクリレートなどが挙げられ、上記その
他のビニルモノマーとしては、例えば、N-ビニル-2-ピ
ロリドン、酢酸ビニルなどが挙げられる。

【００４３】上記ゴム系粘着剤としては、天然ゴム、ス
チレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチ
レン−オレフィン−スチレンブロック共重合体などを主
体とする粘着剤が挙げられ、一般に、ロジン、水添ロジ
ン、ロジンエステル、テルペン樹脂、テルペンフェノー
ル樹脂、石油系樹脂、クマロン樹脂、クマロン−インデ
ン樹脂などの粘着付与剤が添加されてなる。

【００４４】本発明の皮膚外用組成物には、さらに必要
に応じて、他の各種薬効成分が添加されてもよい。上記
薬効成分は、特に限定されるものではないが、ステロイ
ド性抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗アレルギー
剤、抗ヒスタミン剤、殺菌消毒剤、抗生物質、免疫抑制
剤などが挙げられる。

【００４５】本発明の皮膚外用組成物には、さらに必要
に応じて、カオリン、ベントナイト、酸化亜鉛、酸化チ
タンなどの無機充填剤；粘度調整剤、老化防止剤、pH調
整剤；緩衝剤；防腐剤；香料などが添加されてもよい。

【００４６】本発明の皮膚外用組成物のpHは、高すぎる
と外用剤の多価アルコールとサリチル酸とのモノエステ
ルの安定性が悪くなり、低すぎると適用部位への刺激が
生じたりクロモグリク酸の析出が生じることがあるの
で、その下限としてはpH2が好ましく、より好ましくはp
H4であり、その上限としてはpH7が好ましく、より好ま
しくはpH5である。

【００４７】本発明の皮膚外用組成物を作製する方法と
しては特に限定されず、例えば、上記クロモグリク酸ナ
トリウム、多価アルコールとサリチル酸とのモノエステ
ル等を上記基剤中に混練する方法が挙げられる。

【００４８】本発明の皮膚外用組成物の形態は、特に限
定されるものではないが、例えば、基剤中に上記クロモ
グリク酸ナトリウムなどが溶解又は混合分散されてクリ
ーム状、ペースト状、ジェリー状、ゲル状、乳液状、液
状などの形状になされたもの（軟膏剤、リニメント剤、
ローション剤など）；基剤中に上記クロモグリク酸ナト
リウムなどが溶解又は混合分散されたものが支持体上に
展延されたもの（パップ剤等）；粘着剤中にクロモグリ
ク酸ナトリウムなどが溶解又は混合分散されたものが支
持体上に展延されたもの（プラスター剤、テープ剤な
ど）などが挙げられる。

【００４９】上記支持体は、その形態に応じて適宜選択
されるが、薬物が不透過又は難透過性で柔軟なものが好
ましく、例えば、酢酸セルロース、エチルセルロース、
ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル−塩化ビニ
ル共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン
−酢酸ビニル−一酸化炭素共重合体、エチレン−ブチル
アクリレート−一酸化炭素共重合体、ポリ塩化ビニリデ
ン、ポリウレタン、ナイロン、ポリエチレンテレフタレ
ートなどの樹脂フィルム；アルミニウムシート；織布；
不織布など、及びこれらの積層シートなどが挙げられ
る。

【００５０】本発明の皮膚外用組成物の用途としては、
例えば、化粧料、医薬品等が挙げられる。化粧品として
用いる場合には、化粧水、乳液、パック料等として用い
られる。医薬品として用いられる場合には、各種皮膚疾
患、例えば、肌荒れ、かぶれ、あせも、ただれ、しもや
け、おむつかぶれ、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、
脂漏性皮膚炎、ヴィダール苔癬、貨幣状湿疹、主婦湿
疹、日光皮膚炎、虫刺症、皮膚掻痒症、痒疹、薬疹、中
毒疹、乾癬、類乾癬、掌蹠膿疱症、偏平苔癬、光沢苔
癬、毛孔性紅色粃糖症、ジベル薔薇色粃糖症、紅斑症、
紅皮症、円板状紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、天疱
瘡、類天疱瘡、ジューリング疱疹状皮膚炎、円形脱毛
症、尋常性白斑、サルコイドーシス、皮膚アミロイドー
シス、ケロイド、肥厚性瘢痕、創傷、褥創、皮膚潰瘍、
脱毛等を治療するために用いることができる。

【００５１】本発明の皮膚外用組成物の使用量は、疾患
の種類や症状の程度、患部の大きさなどによって異なる
が、１日あたり0.1〜10gが好ましく、これを１回又は適
当な回数に分けて患部に適用する。

【００５２】（実施例）以下に実施例を挙げて本発明を
更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限
定されるわけではない。（実施例１〜３３及び比較例１〜１６）表１〜５に示し
た各成分を所定量(重量%）混和し、ゲル剤、クリーム剤
または軟膏剤（以下、これらを纏めて「供試剤」ともい
う。）を得た。なお、各成分は次に示すものを用いた。

【００５３】クロモグリク酸ナトリウム（福寿製薬社
製、以下「DSCG」という）；サリチル酸グリコール（商
品名サリメント、吉富ファインケミカル社製、以下「S
G」という）；親水軟膏（丸石製薬社製）；白色ワセリ
ン（丸石製薬社製）；ステアリルアルコール（和光純薬
社製）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60（商品名HC
O-60、日光ケミカルズ社製、以下「HCO-60」という）；
ポリアクリル酸ゲル（商品名「シンタレンL、3V」 Sigm
a社製、以下「PAゲル」という）；グリセリン（丸石製
薬社製）；プロピレングリコール（丸石製薬社製、以下
「PG」という）；アルギン酸プロピレングリコールエス
テル（紀文フードケミファ社製、以下、「APG」とい
う）；尿素（小堺製薬社製）；ヒアルロン酸ナトリウム
（旭化成社製、以下「HA」という）；スクワラン（マル
ハ社製）；サリチル酸（和光純薬社製、以下「SA」とい
う）；サリチル酸メチル（和光純薬社製、以下「SM」と
いう）；ラウリン酸ジエタノールアミド（日本油脂社
製、以下「LD」という）；トリエタノールアミン（日本
触媒社製）；パラオキシ安息香酸メチル（吉富ファイン
ケミカル社製、以下「パラベン」という）

【００５４】なお、表３及び５の基剤欄における「ワセ
リン等」は、白色ワセリン：ステアリルアルコール：HC
O-60＝６：１：１（重量比）の混合物を示す。

【００５５】（試験例１）ジニトロクロロベンゼン誘発
皮膚一次刺激性反応に対する効果 7週齢ウイスター系雄性ラットの背部を剃毛し、次いで
2,4-ジニトロクロロベンゼン(DNCB、和光純薬社製)の0.
8%(w/v)アセトン(ナカライテスク社製)溶液20μLを滴
下、乾燥させた。次に上記供試剤0.1gを、半径1cmの円
形のポリエチレンテレフタレート／エチレン・ビニルア
セテート積層フィルムのポリエチレンテレフタレート面
に載せ、この面が剃毛部に接触するようにして貼付し
た。

【００５６】貼付24時間後に上記フィルムを剥がし、同
部位の紅斑強度を色彩色差計(CR-200、ミノルタ社製)で
測定した。また、コントロールとして、上記供試剤の代
わりにコントロール剤(各供試剤におけるDSCGを各基剤
成分に置き換えたもの。但し各基剤成分の組成比はもと
の供試剤の基剤組成比とした)を用いて同様に紅斑強度
を測定した。コントロール剤適用部位の紅斑強度(式Ｉ
において(A)で表す)及び供試剤適用部位の紅斑強度(式
Ｉにおいて(B)で表す)の測定結果から、下記の式により
紅斑抑制率を算出し、結果を表１〜５に示した。抑制率(%)＝((A)-(B))/(A)×100 … 式Ｉ

【００５７】表１〜５に示した抑制率の結果より、本発
明の皮膚外用組成物は、皮膚炎症の治療に際して、十分
な効果を発揮することが分かる。

【００５８】（試験例２）IV型アレルギー反応（ジニト
ロクロロベンゼン誘発皮膚接触過敏反応）に対する効果

【００５９】5週齢ウイスター系雄性ラットの腹部を剃
毛し、次いで2,4-ジニトロクロロベンゼンの20%(w/v)ア
セトン溶液20μLを滴下、乾燥させて感作した。感作2週
間後に、ラット背部を剃毛し、次いで2,4-ジニトロクロ
ロベンゼンの0.5%(w/v)アセトン溶液20μLを滴下、乾燥
させて、反応を誘発した。次に上記供試剤0.1gを、半径
1cmの円形のポリエチレンテレフタレート／エチレン・
ビニルアセテート積層フィルムのポリエチレンテレフタ
レート面に載せ、この面が背部剃毛部に接触するように
して貼付した。

【００６０】貼付24時間後に上記フィルムを剥がし、同
部位の紅斑強度を色彩色差計で測定した。また、コント
ロールとして、上記各供試剤の代わりにコントロール剤
(各供試剤におけるDSCGを各基剤成分に置き換えたも
の。但し各基剤成分の組成比はもとの供試剤の基剤組成
比とした)を用いて同様に紅斑強度を測定した。コント
ロール剤適用部位の紅斑強度(式Ｉにおいて(A)で表す)
及び供試剤適用部位の紅斑強度(式Ｉにおいて(B)で表
す)の測定結果から、下記の式により紅斑抑制率を算出
し、結果を表１、表５に示した。抑制率(%)＝((A)-(B))/(A)×100 … 式Ｉ

【００６１】表１、表５に示した紅斑抑制率の結果よ
り、本発明の外用組成物は、IV型アレルギーの関与する
皮膚炎症の治療に際して、十分な効果を発揮することが
わかる。

【００６２】（試験例３）I型アレルギー反応（48時間
同種PCA反応）に対する効果（１）ラット抗2,4-ジニトロベンゼンスルホン酸−ブタ
回虫抽出物(DNP-As)血清の調製

【００６３】Tada and Okumuraの方法(Journal of Immu
nology、106巻、1002頁、197年)に準じてDNP-Asを調製
した。ブタ回虫(Ascaris suum)の抽出物を、Strejan an
d Campbellの方法(Journal of Immunology、98巻、893
頁、1967年)に従って調製し、Eisenらの方法(Journal o
f American Chemical Society、75巻、4583頁、1953年)
で、2,4-ジニトロベンゼンスルホン酸(DNP)と結合させ
た。このDNP-Asの1mgを10¹⁰個の百日咳死菌を浮遊させ
た生理食塩水1mLに溶解し、体重200g前後の雌性ラット
の四肢足蹠皮下に注射した。５日後、DNP-Asの0.5mgを
生理食塩水0.5mLに溶解し、左右の背部筋肉内に注射し
た。初回注射の８日後に腹部大動脈より採血し、血清を
分離してラット抗DNP-As血清として使用した。なお、こ
の抗血清のラット２４時間同種PCA反応の力価は1:512で
あった。

【００６４】（２）ラット48時間同種PCA反応に対する
作用 7週齢ウイスター系雄性ラットの背部を剃毛し、次いで
生理食塩水で100倍希釈した上記ラット抗DNP-As血清0.0
5mLを皮内投与して受動感作した。その直後に、上記供
試剤0.1gを、半径1cmの円形のポリエチレンテレフタレ
ート／エチレン・ビニルアセテート積層フィルムのポリ
エチレンテレフタレート面に載せ、この面が剃毛部に接
触するようにして貼付した。感作20時間後に上記フィル
ムを剥がし、再度上記供試剤を同様に貼付した。感作24
時間後に上記フィルムを剥がし、対応する抗原としてDN
P-Asを2mg/mL含有する0.5%エバンスブルー(メルク社製)
生理食塩水溶液を2.5mL/kg静脈内投与して、PCA反応を
誘発した。

【００６５】こうして皮内反応を惹起した部位の色素漏
出を、Haradaらの方法(J.Pharm.Pharmacol.23巻、218
頁、1971年)に従って抽出定量した。すなわち、抗原注
射の1時間後に動物を殺処分し、PCA反応部の皮膚を細切
し、これを0.3%硫酸ナトリウム水溶液3容とアセトン7容
の混合液中に24時間浸漬し、漏出色素量を求めた。

【００６６】この試験のコントロールとして、上記各供
試剤の代わりにコントロール剤(各供試剤におけるDSCG
を各基剤成分に置き換えたもの。但し各基剤成分の組成
比はもとの供試剤の基剤組成比とした)を用いて同様に
漏出色素量を求めた。コントロール剤適用部位の漏出色
素量(式Iにおいて(A)で表す)及び供試剤適用部位の漏出
色素量(式Iにおいて(B)で表す)の測定結果から、下記の
式により反応抑制率を算出し、結果を表１、表５に示し
た。抑制率(%)＝((A)-(B))/(A)×100 … 式Ｉ

【００６７】表１、表５に示した反応抑制率の結果よ
り、本発明の皮膚外用組成物は、I型アレルギーの関与
する皮膚炎症の治療に際して、十分な効果を発揮するこ
とがわかる。

【００６８】（試験例４）N-ラウロイルサルコシン・ジ
ニトロクロロベンゼンを用いたラット乾燥肌モデルに対
する効果 N-ラウロイルサルコシン(ナカライテスク社製)とゲル化
炭化水素(ブリストル・マイヤーズスクイブ社製、商品
名「プラスチベース」)とを、重量比2：98で乳鉢に供給
し、全体が均一になるまで混練して軟膏剤(以下、「2%L
S含有プラスチベース軟膏」という)を得た。

【００６９】7週齢ウイスター系雄性ラットの背部を剃
毛し、次いで上記2%LS含有プラスチベース軟膏0.1gを、
半径1cmの円形のポリエチレンテレフタレート／エチレ
ン・ビニルアセテート積層フィルムのポリエチレンテレ
フタレート面に載せ、この面が剃毛部に接触するように
して貼付した。

【００７０】24時間後に上記フィルムを剥がし、この部
位に2,4-ジニトロクロロベンゼンの1%(w/v)アセトン溶
液20μLを塗布し、よく乾燥させた。乾燥直後に、上記
供試剤0.1gを半径1cmの円形のポリエチレンテレフタレ
ート／エチレン・ビニルアセテート積層フィルムのポリ
エチレンテレフタレート面に載せ、この面が剃毛部に接
触するようにして貼付した。

【００７１】貼付１８時間後に上記フィルムを剥がし、
その６時間後に同部位の経皮水分蒸散量(TEWL)をEVAPOR
IMETER EP1(SERVOMED社製)を用いて測定し、測定結果を
表１〜５に示した。なお、TEWLは数値が低いほど乾燥肌
の治療効果が高いことを示すものであり、表１〜５にお
けるTEWLの単位は、g/(m²・h)である。また、コントロー
ルとして、上記供試剤の代わりに、軟膏基剤(プラスチ
ベース)のみを用いて同様に試験し、その結果を表１〜
５に示した。

【００７２】また、ラットの正常な皮膚(2%LS含有プラ
スチベース軟膏及びDNCBアセトン溶液の塗布をしなかっ
た皮膚)について、何も貼付しないもの、及び軟膏基剤
(プラスチベース)のみを24時間貼付したものについて、
同様にTEWLを測定し、その結果も表１〜５に示した。

【００７３】表１〜５に示したTEWL値より、本発明の皮
膚外用組成物は、乾燥肌の治療に際して十分な効果を発
揮することが分かる。

【００７４】（試験例５） N-ラウロイルサルコシン・
ジニトロクロロベンゼンを用いたラト皮膚バリア機能低
下モデルに対する効果 N-ラウロイルサルコシンとゲル化炭化水素とを、重量比
2：98で乳鉢に供給し、全体が均一になるまで混練して
軟膏剤(以下、「2%LS含有プラスチベース軟膏」という)
を得た。

【００７５】また、クリスタルバイオレット(和光純薬
社製)と親水軟膏とを重量比1：99で乳鉢に供給し、全体
が均一になるまで混練して軟膏剤(以下、「1%CV含有親
水軟膏」という)を得た。

【００７６】7週齢ウイスター系雄性ラットの背部を剃
毛し、次いで上記2%LS含有プラスチベース軟膏0.1gを、
半径1cmの円形のポリエチレンテレフタレート／エチレ
ン・ビニルアセテート積層フィルムのポリエチレンテレ
フタレート面に載せ、この面が剃毛部に接触するように
して貼付した。

【００７７】貼付24時間後に上記フィルムを剥がし、次
いでこの剃毛部に2,4-ジニトロクロロベンゼンの1%(w/
v)アセトン溶液の20μLを塗布し、よく乾燥させた。乾
燥直後に、上記実施例で得られた供試剤0.1gを半径1cm
の円形のポリエチレンテレフタレート／エチレン・ビニ
ルアセテート積層フィルムのポリエチレンテレフタレー
ト面に載せ、この面が剃毛部に接触するようにして貼付
した。

【００７８】貼付24時間後に供試剤のフィルムを剥が
し、次いで上記1%CV含有親水軟膏の0.05gを半径1cmの円
形のポリエチレンテレフタレート／エチレン・ビニルア
セテート積層フィルムのポリエチレンテレフタレート面
に載せ、この面が剃毛部に接触するようにして貼付し
た。

【００７９】貼付24時間後にフィルムを除去し、剃毛部
についてセロハンテープ(積水化学工業社製)でテープス
トリッピングを8回行って角質層を除去した後、同部位
の青み程度を色彩色差計で測定した。

【００８０】コントロール剤適用部位の青み(式Ｉにお
いて(A)で表す)及び供試剤適用部位の青み(式Ｉにおい
て(B)で表す)の測定結果から、下記の式により青みの抑
制率を算出した。抑制率(%)＝((A)-(B))/(A)×100 … 式Ｉなお、青みの程度が強い程、表皮層に侵入したクリスタ
ルバイオレット量が多く、皮膚バリア機能が低下してい
ることを示し、青みの程度が抑制されることは、皮膚バ
リア機能が改善されたこと、すなわち皮膚が健常な状態
に保たれたことを示すものである。表１に示した青みの
抑制率の結果より、本発明の皮膚外用組成物は、皮膚バ
リア機能改善効果を有することが分かる。

【００８１】（試験例６）実施例２８〜３３の供試剤
を、60℃にて4週間保存し、保存前後における製剤中の
クロモグリク酸ナトリウム及びサリチル酸グリコール濃
度を、高速液体クロマトグラフを用いて測定し、その結
果を表４に示した。表４に示した結果より、本発明の皮
膚外用組成物は、十分な保存安定性を示すことが分か
る。

【００８２】

【表１】

【００８３】

【表２】

【００８４】

【表３】

【００８５】

【表４】

【００８６】

【表５】

【００８７】

【発明の効果】本発明の皮膚外用組成物は、上述の構成
からなるので、皮膚を健常に保ち、あるいは皮膚疾患を
治療する際に十分な効果を発揮することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/352 Ａ６１Ｋ 31/352 47/06 47/06 47/10 47/10 47/12 47/12 47/14 47/14 47/16 47/16 47/18 47/18 47/26 47/26 47/36 47/36 Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 (31)優先権主張番号特願2001−384943(P2001−384943) (32)優先日平成13年12月18日(2001．12．18) (33)優先権主張国日本（ＪＰ）Ｆターム(参考） 4C076 AA06 BB31 CC18 DD34N DD38N DD42N DD44N DD51N DD52N DD54N DD69N EE23N EE30N FF34 4C083 AC021 AC111 AC121 AC231 AC291 AC331 AC471 AC641 AC661 AC681 AC841 AD311 AD531 CC02 DD22 EE11 4C086 AA02 BA08 DA17 MA03 MA05 MA28 MA63 ZA89 ZA92 ZB13

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】クロモグリク酸ナトリウム、及び、多価
アルコールとサリチル酸とのモノエステルが、基剤中に
含有されていることを特徴とする皮膚外用組成物。
【請求項２】多価アルコールとサリチル酸とのモノエ
ステルが、サリチル酸グリコールであることを特徴とす
る請求項１に記載の皮膚外用組成物。
【請求項３】多価アルコールとサリチル酸とのモノエ
ステルの含有量が1〜20重量%であることを特徴とする請
求項１又は２に記載の皮膚外用組成物。
【請求項４】 N-アシルサルコシン又はその塩、炭素数
10〜18の高級脂肪酸と炭素数1〜20のアルコールとの高
級脂肪酸エステル、炭素数2〜10のジカルボン酸又はそ
の塩、炭素数3〜6のヒドロキシカルボン酸と炭素数1〜2
0のアルコールとのヒドロキシカルボン酸エステル、脂
肪酸エタノールアミド、グリセリン、プロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコール、尿素、グリチルリチン
酸、スクワラン及びムコ多糖類からなる群より選ばれる
少なくとも１種の経皮吸収促進剤を含有することを特徴
とする請求項１、２又は３に記載の皮膚外用組成物。
【請求項５】グリセリン、プロピレングリコール、尿
素、スクワラン及びムコ多糖類からなる群より選ばれる
少なくとも１種の経皮吸収促進剤を含有することを特徴
とする請求項４に記載の皮膚外用組成物。
【請求項６】基剤は、水溶性基剤であることを特徴と
する請求項１、２、３、４、又は５に記載の皮膚外用組
成物。
【請求項７】 pHが2〜7であることを特徴とする請求項
１、２、３、４、５又は６に記載の皮膚外用組成物。
【請求項８】 pHが4〜5であることを特徴とする請求項
１、２、３、４、５、又は６に記載の皮膚外用組成物。
【請求項９】請求項１、２、３、４、５、６、７又は
８に記載の皮膚外用組成物を含有することを特徴とする
化粧品又は医薬品。