JP2003231636A - インスリン抵抗性改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 インスリン抵抗性に伴う糖尿病などの疾患を
患った多くの患者に対し、安全性に優れ、インスリン抵
抗性の改善作用などに優れた効果を発揮する薬剤等の提
供。 【解決手段】 ２−エトキシ−１−［［２’−（５−オ
キソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾー
ル−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩を
含有してなるインスリン抵抗性改善剤、耐糖能異常改善
剤、糖尿病および高インスリン血症などの予防・治療剤
など。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、２−エトキシ−１
−［［２’−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，
２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４
−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カ
ルボン酸またはその塩を含有してなる、インスリン抵抗
性（感受性）改善剤、耐糖能異常改善剤、糖尿病（例え
ば、ＩＩ型糖尿病等）および高インスリン血症などの予
防・治療剤などに関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、糖尿病患者数は増加の一途をたど
っており、重大な社会問題となってきている。糖尿病の
大半を占めるＩＩ型糖尿病は、膵β細胞からのインスリ
ンの分泌低下とインスリン標的臓器である骨格筋、肝
臓、脂肪組織等でのインスリン感受性の低下（インスリ
ン抵抗性）が合わさってインスリン作用の低下が起こ
り、高血糖に至るものである。インスリン分泌低下は主
に遺伝的に規定されている可能性が高く、インスリン抵
抗性には遺伝素因と共に過食、高脂肪食、運動不足など
の環境因子に起因する肥満が大きく関与すると考えられ
ている。肥満に伴うインスリン抵抗性の存在は、その代
償として高インスリン血症を招くことになる。生体は肥
満によって生じるインスリン抵抗性に対してインスリン
を過剰分泌することにより対応するが、インスリン抵抗
性が持続すると膵β細胞が疲弊し、インスリン分泌能が
徐々に低下し、糖尿病状態に進行する。高血糖状態が持
続すると、ブドウ糖自身が膵β細胞のインスリン分泌、
末梢でのインスリン抵抗性を増大させ、ブドウ糖毒性が
発揮される。ここに悪循環が形成され、障害の程度が更
に悪化する。

【０００３】２−エトキシ−１−［［２’−（５−オキ
ソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール
−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（以下、化合物Ａ
と略称する場合がある）は、アンジオテンシンＩＩ拮抗
作用を有し、高血圧症、心臓病、脳卒中、腎疾患、動脈
硬化などの循環器系疾患などに対し優れた治療効果を有
する化合物であることが知られているが（例えば、特許
文献１参照。）、インスリン抵抗性改善剤として優れた
効果を奏することは知られていない。

【０００４】

【特許文献１】特開平５−２７１２２８号公報

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】インスリン抵抗性は肥
満、糖尿病ばかりでなく、高血圧症、高脂血症、動脈硬
化症の成因の一つでもあり、その機序として上述した代
償性高インスリン血症の関与が考えられている。また、
糖尿病、高脂血症、高血圧症、肥満が互いに合併しやす
いことは知られているが、それらに共通する因子として
インスリン抵抗性が挙げられる。従って、インスリン抵
抗性を改善する薬剤は糖尿病（例、ＩＩ型糖尿病）、高
血圧症、高脂血症などの生活習慣病の予防・治療薬とし
て極めて有用であると考えられる。本発明は、インスリ
ン抵抗性に伴う糖尿病などの疾患を患った多くの患者に
対し、安全性に優れ、インスリン抵抗性の改善作用など
に優れた効果を発揮する薬剤等を提供するものである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々検討
した結果、化合物Ａのインスリン抵抗性に対する影響に
ついて高血圧自然発症ラットを用いたグルコース・クラ
ンプ法により初めて検討した結果、化合物Ａが意外にも
その特異な化学構造に基づいて優れたインスリン抵抗性
改善作用を有すること、そして化合物Ａがインスリン抵
抗性改善剤、ひいては耐糖能異常改善剤、糖尿病および
高インスリン血症などの予防・治療剤などとして極めて
有用であることを見出した。すなわち、本発明は、

【０００７】（１）２−エトキシ−１−［［２’−（５
−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジア
ゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその
塩を含有してなるインスリン抵抗性改善剤、（２）２−
エトキシ−１−［［２’−（５−オキソ−２，５−ジヒ
ドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフ
ェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−７−カルボン酸またはその塩を含有してなる耐糖能
異常改善剤、（３）２−エトキシ−１−［［２’−（５
−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジア
ゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその
塩を含有してなる糖尿病の予防・治療剤、（４）２−エ
トキシ−１−［［２’−（５−オキソ−２，５−ジヒド
ロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェ
ニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−７−カルボン酸またはその塩を含有してなる高インス
リン血症の予防・治療剤、

【０００８】（５）２−エトキシ−１−［［２’−（５
−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジア
ゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその
塩を含有してなるインスリン抵抗性を伴う高血圧症の予
防・治療剤、（６）２−エトキシ−１−［［２’−（５
−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジア
ゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその
塩を含有してなる耐糖能異常を伴う高血圧症の予防・治
療剤、（７）２−エトキシ−１−［［２’−（５−オキ
ソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール
−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩を含
有してなる糖尿病を伴う高血圧症の予防・治療剤、
（８）２−エトキシ−１−［［２’−（５−オキソ−
２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３
−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩を含有し
てなる高インスリン血症を伴う高血圧症の予防・治療
剤、

【０００９】（９）２−エトキシ−１−［［２’−（５
−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジア
ゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその
塩を含有してなる、高血圧症に合併するインスリン抵抗
性の改善剤、（１０）２−エトキシ−１−［［２’−
（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸また
はその塩を含有してなる、高血圧症に合併する耐糖能異
常の改善剤、（１１）２−エトキシ−１−［［２’−
（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸また
はその塩を含有してなる、高血圧症に合併する糖尿病の
予防・治療剤、（１２）２−エトキシ−１−［［２’−
（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸また
はその塩を含有してなる、高血圧症に合併する高インス
リン血症の予防・治療剤、

【００１０】（１３）空腹時血糖値が１２６ｍｇ／ｄｌ
以上の高血圧症患者の高血圧症治療用である、２−エト
キシ−１−［［２’−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ
−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニ
ル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
７−カルボン酸またはその塩を含有してなる高血圧症の
治療剤、（１４）空腹時血糖値が１２６ｍｇ／ｄｌ以上
の高血圧症患者に２−エトキシ−１−［［２’−（５−
オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾ
ール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１
Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩
を投与することを特徴とする高血圧症の治療方法、

【００１１】（１５）２−エトキシ−１−［［２'−
（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸また
はその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とす
るインスリン抵抗性の改善方法、（１６）２−エトキシ
−１−［［２'−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル
−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７
−カルボン酸またはその塩の有効量を哺乳動物に投与す
ることを特徴とする耐糖能異常の改善方法、（１７）２
−エトキシ−１−［［２'−（５−オキソ−２，５−ジ
ヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビ
フェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−７−カルボン酸またはその塩の有効量を哺乳動物
に投与することを特徴とする糖尿病の予防・治療方法、
（１８）２−エトキシ−１−［［２'−（５−オキソ−
２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３
−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩の有効量
を哺乳動物に投与することを特徴とする高インスリン血
症の予防・治療方法、

【００１２】（１９）２−エトキシ−１−［［２'−
（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸また
はその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とす
るインスリン抵抗性を伴う高血圧症の予防・治療方法、
（２０）２−エトキシ−１−［［２'−（５−オキソ−
２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３
−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩の有効量
を哺乳動物に投与することを特徴とする耐糖能異常を伴
う高血圧症の予防・治療方法、（２１）２−エトキシ−
１−［［２'−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，
２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４
−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カ
ルボン酸またはその塩の有効量を哺乳動物に投与するこ
とを特徴とする糖尿病を伴う高血圧症の予防・治療方
法、（２２）２−エトキシ−１−［［２'−（５−オキ
ソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール
−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩の有
効量を哺乳動物に投与することを特徴とする高インスリ
ン血症を伴う高血圧症の予防・治療方法、

【００１３】（２３）２−エトキシ−１−［［２'−
（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸また
はその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とす
る高血圧症に合併するインスリン抵抗性の改善方法、
（２４）２−エトキシ−１−［［２'−（５−オキソ−
２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３
−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩の有効量
を哺乳動物に投与することを特徴とする高血圧症に合併
する耐糖能異常の改善方法、（２５）２−エトキシ−１
−［［２'−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，
２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４
−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カ
ルボン酸またはその塩の有効量を哺乳動物に投与するこ
とを特徴とする高血圧症に合併する糖尿病の予防・治療
方法、（２６）２−エトキシ−１−［［２'−（５−オ
キソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾー
ル−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩の
有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする高血圧症
に合併する高インスリン血症の予防・治療方法、

【００１４】（２７）インスリン抵抗性改善剤を製造す
るための２−エトキシ−１−［［２'−（５−オキソ−
２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３
−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩の使用、
（２８）耐糖能異常改善剤を製造するための２−エトキ
シ−１−［［２'−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル
−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７
−カルボン酸またはその塩の使用、（２９）糖尿病の予
防・治療剤を製造するための２−エトキシ−１−
［［２'−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，
４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボ
ン酸またはその塩の使用、（３０）高インスリン血症の
予防・治療剤を製造するための２−エトキシ−１−
［［２'−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，
４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボ
ン酸またはその塩の使用、

【００１５】（３１）インスリン抵抗性を伴う高血圧症
の予防・治療剤を製造するための２−エトキシ−１−
［［２'−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，
４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボ
ン酸またはその塩の使用、（３２）耐糖能異常を伴う高
血圧症の予防・治療剤を製造するための２−エトキシ−
１−［［２'−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，
２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４
−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カ
ルボン酸またはその塩の使用、（３３）糖尿病を伴う高
血圧症の予防・治療剤を製造するための２−エトキシ−
１−［［２'−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，
２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４
−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カ
ルボン酸またはその塩の使用、（３４）高インスリン血
症を伴う高血圧症の予防・治療剤を製造するための２−
エトキシ−１−［［２'−（５−オキソ−２，５−ジヒ
ドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフ
ェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−７−カルボン酸またはその塩の使用、

【００１６】（３５）高血圧症に合併するインスリン抵
抗性の改善剤を製造するための２−エトキシ−１−
［［２'−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，
４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボ
ン酸またはその塩の使用、（３６）高血圧症に合併する
耐糖能異常の改善剤を製造するための２−エトキシ−１
−［［２'−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，
２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４
−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カ
ルボン酸またはその塩の使用、（３７）高血圧症に合併
する糖尿病の予防・治療剤を製造するための２−エトキ
シ−１−［［２'−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル
−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７
−カルボン酸またはその塩の使用、（３８）高血圧症に
合併する高インスリン血症の予防・治療剤を製造するた
めの２−エトキシ−１−［［２'−（５−オキソ−２，
５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−７−カルボン酸またはその塩の使用、

【００１７】（３９）２−エトキシ−１−［［２’−
（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸また
はその塩、および薬理学的に許容される担体を含有する
インスリン抵抗性改善医薬組成物、（４０）上記（３
９）記載の組成物、および該組成物をインスリン抵抗性
の改善用途に使用することができる、または使用すべき
であることを記載した、該組成物に関する記載物を含む
商業パッケージ、（４１）２−エトキシ−１−［［２’
−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキ
サジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸また
はその塩、および薬理学的に許容される担体を含有する
耐糖能異常改善医薬組成物、（４２）上記（４１）記載
の組成物、および該組成物を耐糖能異常の改善用途に使
用することができる、または使用すべきであることを記
載した、該組成物に関する記載物を含む商業パッケー
ジ、（４３）２−エトキシ−１−［［２’−（５−オキ
ソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール
−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩、お
よび薬理学的に許容される担体を含有する糖尿病の予防
・治療医薬組成物、（４４）上記（４３）記載の組成
物、および該組成物を糖尿病の予防・治療用途に使用す
ることができる、または使用すべきであることを記載し
た、該組成物に関する記載物を含む商業パッケージ、
（４５）２−エトキシ−１−［［２’−（５−オキソ−
２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３
−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩、および
薬理学的に許容される担体を含有する高インスリン血症
の予防・治療医薬組成物、（４６）上記（４５）記載の
組成物、および該組成物を高インスリン血症の予防・治
療用途に使用することができる、または使用すべきであ
ることを記載した、該組成物に関する記載物を含む商業
パッケージ、

【００１８】（４７）２−エトキシ−１−［［２’−
（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸また
はその塩、および薬理学的に許容される担体を含有す
る、インスリン抵抗性を伴う高血圧症の予防・治療医薬
組成物。（４８）上記（４７）記載の組成物、および該
組成物をインスリン抵抗性を伴う高血圧症の予防・治療
用途に使用することができる、または使用すべきである
ことを記載した、該組成物に関する記載物を含む商業パ
ッケージ、（４９）２−エトキシ−１−［［２’−（５
−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジア
ゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその
塩、および薬理学的に許容される担体を含有する、耐糖
能異常を伴う高血圧症の予防・治療医薬組成物、（５
０）上記（４９）記載の組成物、および該組成物を耐糖
能異常を伴う高血圧症の予防・治療用途に使用すること
ができる、または使用すべきであることを記載した、該
組成物に関する記載物を含む商業パッケージ、（５１）
２−エトキシ−１−［［２’−（５−オキソ−２，５−
ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）
ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−７−カルボン酸またはその塩、および薬理学的
に許容される担体を含有する、糖尿病を伴う高血圧症の
予防・治療医薬組成物、（５２）上記（５１）記載の組
成物、および該組成物を糖尿病を伴う高血圧症の予防・
治療用途に使用することができる、または使用すべきで
あることを記載した、該組成物に関する記載物を含む商
業パッケージ、（５３）２−エトキシ−１−［［２’−
（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸また
はその塩、および薬理学的に許容される担体を含有す
る、高インスリン血症を伴う高血圧症の予防・治療医薬
組成物、（５４）上記（５３）記載の組成物、および該
組成物を高インスリン血症を伴う高血圧症の予防・治療
用途に使用することができる、または使用すべきである
ことを記載した、該組成物に関する記載物を含む商業パ
ッケージ、

【００１９】（５５）２−エトキシ−１−［［２’−
（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸また
はその塩、および薬理学的に許容される担体を含有す
る、高血圧症に合併するインスリン抵抗性の改善医薬組
成物、（５６）上記（５５）記載の組成物、および該組
成物を高血圧症に合併するインスリン抵抗性の改善用途
に使用することができる、または使用すべきであること
を記載した、該組成物に関する記載物を含む商業パッケ
ージ、（５７）２−エトキシ−１−［［２’−（５−オ
キソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾー
ル−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩、
および薬理学的に許容される担体を含有する、高血圧症
に合併する耐糖能異常の改善医薬組成物、（５８）上記
（５７）記載の組成物、および該組成物を高血圧症に合
併する耐糖能異常の改善用途に使用することができる、
または使用すべきであることを記載した、該組成物に関
する記載物を含む商業パッケージ、（５９）２−エトキ
シ−１−［［２’−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル
−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７
−カルボン酸またはその塩、および薬理学的に許容され
る担体を含有する、高血圧症に合併する糖尿病の予防・
治療医薬組成物、（６０）上記（５９）記載の組成物、
および該組成物を高血圧症に合併する糖尿病の予防・治
療用途に使用することができる、または使用すべきであ
ることを記載した、該組成物に関する記載物を含む商業
パッケージ、（６１）２−エトキシ−１−［［２’−
（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸また
はその塩、および薬理学的に許容される担体を含有す
る、高血圧症に合併する高インスリン血症の予防・治療
医薬組成物、および（６２）上記（６１）記載の組成
物、および該組成物を高血圧症に合併する高インスリン
血症の予防・治療用途に使用することができる、または
使用すべきであることを記載した、該組成物に関する記
載物を含む商業パッケージなどに関する。

【００２０】

【発明の実施の形態】本発明のインスリン抵抗性改善
剤、耐糖能異常改善剤または糖尿病および高インスリン
血症などの予防・治療剤など（以下、インスリン抵抗性
改善剤等と略称する場合がある）に用いられる２−エト
キシ−１−［［２’−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ
−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニ
ル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
７−カルボン酸（化合物Ａ）は、式：

【００２１】

【化１】

【００２２】で示される化合物である。

【００２３】本発明で用いられる化合物Ａはそれ自身で
あっても、薬理学的に許容される塩であってもよい。こ
のような塩としては、無機塩基（例、ナトリウム、カリ
ウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等の
アルカリ土類金属、亜鉛、鉄、銅等の遷移金属等）や有
機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピ
リジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールア
ミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの有機
アミン類、またはアルギニン、リジンおよびオルニチン
などの塩基性アミノ酸類等）などとの塩や、無機酸や有
機酸（例、塩酸、硝酸、硫酸、燐酸、炭酸、重炭酸、ギ
酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フマル
酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク
酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）、またはアスパラギン
酸およびグルタミン酸などの酸性アミノ酸等との塩が挙
げられる。

【００２４】化合物Ａまたはその薬理学的に許容される
塩は、毒性も低く、そのまま、あるいは自体公知の方法
により薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物
とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラッ
ト、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、サルなど）に対
して、安全なインスリン抵抗性改善剤等として用いるこ
とができる。

【００２５】ここにおいて、薬理学的に許容される担体
としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機
担体物質が用いられ、例えば、固形製剤における賦形
剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、
溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤な
どが挙げられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化
剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもで
きる。

【００２６】賦形剤の好適な例としては、例えば、乳
糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デン
プン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、アラビアゴム、デキストリ
ン、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウ
ム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられ
る。

【００２７】滑沢剤の好適な例としては、例えば、ステ
アリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タル
ク、コロイドシリカなどが挙げられる。

【００２８】結合剤の好適な例としては、例えば、α化
デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ
−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラ
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げ
られる。

【００２９】崩壊剤の好適な例としては、例えば、乳
糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロ
ースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウ
ム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロースなどが挙げられる。

【００３０】溶剤の好適な例としては、例えば、注射用
水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウ
モロコシ油、オリーブ油、綿実油などが挙げられる。

【００３１】溶解補助剤の好適な例としては、例えば、
ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−
マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタ
ノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエ
タノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウ
ム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げ
られる。

【００３２】懸濁化剤の好適な例としては、例えば、ス
テアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベン
ザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸
グリセリンなどの界面活性剤；ポリビニルアルコール、
ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロースなどの親水性高分子；ポリソルベート類、
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。

【００３３】等張化剤の好適な例としては、例えば、塩
化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソ
ルビトール、ブドウ糖などが挙げられる。

【００３４】緩衝剤の好適な例としては、例えば、リン
酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが
挙げられる。

【００３５】無痛化剤の好適な例としては、例えば、ベ
ンジルアルコールなどが挙げられる。

【００３６】防腐剤の好適な例としては、例えば、パラ
オキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジ
ルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、
ソルビン酸などが挙げられる。

【００３７】抗酸化剤の好適な例としては、例えば、亜
硫酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられる。

【００３８】着色剤の好適な例としては、例えば、水溶
性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用
黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食
用色素)、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タ
ール色素のアルミニウム塩など）、天然色素（例、β−
カロチン、クロロフィル、ベンガラなど）などが挙げら
れる。

【００３９】甘味剤の好適な例としては、例えば、サッ
カリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アス
パルテーム、ステビアなどが挙げられる。

【００４０】医薬組成物の剤形としては、例えば、錠
剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを
含む）、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、徐
放剤などの経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静
脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、硝子体内注
射剤など）、点滴剤、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮
製剤、軟膏剤など）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤な
ど）、ペレット、点滴剤等の非経口剤が挙げられ、これ
らはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与でき
る。

【００４１】医薬組成物は、製剤技術分野において慣用
の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造
することができる。以下に、製剤の具体的な製造法につ
いて詳述する。

【００４２】例えば、経口剤は、有効成分に、例えば、
賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン、Ｄ−マンニトール
など）、崩壊剤（例、カルボキシメチルセルロースカル
シウムなど）、結合剤（例、α化デンプン、アラビアゴ
ム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ポリビニルピロリドンなど）または滑沢剤
（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレ
ングリコール６０００など）などを添加して圧縮成形
し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるい
は持続性を目的としてコーティング基剤を用いて自体公
知の方法でコーティングすることにより製造される。

【００４３】該コーティング基剤としては、例えば、糖
衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィ
ルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基
剤などが挙げられる。

【００４４】糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さら
に、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビア
ゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種ま
たは２種以上を併用してもよい。

【００４５】水溶性フィルムコーティング基剤として
は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロ
ース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロ
ース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノア
セテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー
Ｅ〔オイドラギットＥ（商品名）、ロームファルマ
社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルラ
ンなどの多糖類などが挙げられる。

【００４６】腸溶性フィルムコーティング基剤として
は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フ
タレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセ
テートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロー
ス、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分
子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ
（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポ
リマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品
名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマー
Ｓ〔オイドラギットＳ（商品名）、ロームファルマ社〕
などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物など
が挙げられる。

【００４７】徐放性フィルムコーティング基剤として
は、例えば、エチルセルロースなどのセルロース系高分
子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ
〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームファルマ
社〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合
体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、ロームファ
ルマ社〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。

【００４８】前記したコーティング基剤は、その２種以
上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーテ
ィングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のよ
うな遮光剤を用いてもよい。

【００４９】注射剤は、有効成分を、例えば、分散剤
（例、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油６０、ポリエチレングリコール、カルボキシメチ
ルセルロース、アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤
（例、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルア
ルコール、クロロブタノール、フェノールなど）、等張
化剤（例、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニト
ール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖など）などと共に水
性溶剤（例、蒸留水、生理的食塩水、リンゲル液等）あ
るいは油性溶剤（例、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、ト
ウモロコシ油などの植物油、プロピレングリコール等）
などに溶解、懸濁あるいは乳化することにより製造され
る。この際、所望により溶解補助剤（例、サリチル酸ナ
トリウム、酢酸ナトリウム等）、安定剤（例、ヒト血清
アルブミン等）、無痛化剤（例、ベンジルアルコール
等）等の添加物を用いてもよい。

【００５０】医薬組成物中における化合物Ａまたはその
塩の含有量は製剤全体に対して通常約０．０１〜約９
９．９重量％、好ましくは約０．１〜約５０重量％であ
る。

【００５１】化合物Ａまたはその薬理学的に許容される
塩の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状
などによっても異なるが、例えば、哺乳動物、特にイン
スリン抵抗性の成人（体重５０ｋｇ）に経口投与する場
合、有効成分である化合物Ａまたはその薬理学的に許容
される塩を通常１回量として約０．００１〜５００ｍ
ｇ、好ましくは０．１〜５０ｍｇ、より好ましくは５〜
５０ｍｇであり、この量を１日１回〜３回投与するのが
望ましい。

【００５２】また、本発明は、上記医薬組成物、ならび
に上記組成物の使用用途、使用方法および／または用量
等を記載した上記組成物に関する記載物を含む商業パッ
ケージを包含する。

【００５３】化合物Ａは、インスリン抵抗性の主因であ
る細胞内インスリン情報伝達機構を正常化し、インスリ
ン抵抗性を軽減するとともにインスリン作用を増強さ
せ、耐糖能改善作用を有していることから、哺乳動物
（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウ
シ、ウマ、ブタ、サル等）に対し、インスリンが関与す
る疾患の改善剤あるいは予防および／または治療剤とし
て用いられる。このような疾患としては、例えば、イン
スリン抵抗性、耐糖能異常；インスリン非依存性糖尿
病、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性を伴うＩＩ型糖尿
病、耐糖能異常を伴うＩＩ型糖尿病などの糖尿病；高イ
ンスリン血症、インスリン抵抗性を伴う高血圧症、耐糖
能異常を伴う高血圧症、糖尿病（例、ＩＩ型糖尿病な
ど）を伴う高血圧症、高インスリン血症を伴う高血圧
症、高血圧症に合併するインスリン抵抗性、高血圧症に
合併する耐糖能異常、高血圧症に合併する糖尿病、高血
圧症に合併する高インスリン血症、糖尿病性合併症
［例、細小血管症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、
糖尿病性網膜症、糖尿病性白内障、大血管障害、骨減少
症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染
症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、
下肢感染症等）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低
下、糖尿病性脳血管障害、糖尿病性末梢血行障害、糖尿
病性高血圧症など］、糖尿病性悪液質、糖尿病性ネフロ
パシーなどの各種合併症などが挙げられる。

【００５４】また、生理活性化合物としての化合物Ａま
たはその塩の適用対象となる疾患としては、例えば、ア
ンジオテンシンＩＩ受容体を介して発現する血管の収縮
および増殖や臓器障害により、アンジオテンシンＩＩの
存在により、あるいはアンジオテンシンＩＩが存在する
と誘発される因子により、発症するまたは発症が促進さ
れる疾患などが挙げられる。

【００５５】このような疾患としては、例えば、高血圧
症、血圧日内変動異常、心疾患（例、心肥大、急性心不
全およびうっ血性を含む慢性心不全、心筋症、狭心症、
心筋炎、不整脈、頻脈、心筋梗塞など）、脳血管障害
（例、無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、脳卒
中、脳血管性痴呆、高血圧性脳症、脳梗塞など）、脳浮
腫、脳循環障害、脳血管障害の再発および後遺症（例、
神経症候、精神症候、自覚症状、日常生活動作障害な
ど）、虚血性末梢循環障害、心筋虚血、静脈機能不全、
心筋梗塞後の心不全進行、腎疾患（例、腎炎、糸球体腎
炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管症、透析の
合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害など）、
アテローム性を含む動脈硬化症（例、動脈瘤、冠動脈硬
化症、脳動脈硬化症、末梢動脈硬化症など）、血管肥
厚、インターベンション（例、経皮的冠動脈形成術、ス
テント留置、冠動脈内視鏡、血管内超音波、冠注血栓溶
解療法など）後の血管肥厚または閉塞および臓器障害、
バイパス手術後の血管再閉塞・再狭窄、移植後の赤血球
増加症・高血圧・臓器障害・血管肥厚、移植後の拒絶反
応、眼疾患（例、緑内障、高眼圧症など）、血栓症、多
臓器不全、内皮機能障害、高血圧性耳鳴り、その他の循
環器系疾患（例、深部静脈血栓症、閉塞性末梢循環障
害、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓性血管炎、虚血性脳
循環障害、レイノー病、バージャー病など）、代謝・栄
養障害（例、肥満症、高脂血症、高コレステロール血
症、高尿酸血症、高カリウム血症、高ナトリウム血症な
ど）、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキン
ソン病、筋萎縮性側索硬化症、エイズ脳症など）、中枢
神経障害（例、脳出血および脳梗塞等の障害およびその
後遺症・合併症、頭部外傷、脊椎損傷、脳浮腫、知覚機
能障害、知覚機能異常、自律神経機能障害、自律神経機
能異常、多発性硬化症など）、痴呆症、記憶障害、意識
障害、健忘症、不安症状、緊張症状、不快精神状態、精
神疾患（例、うつ病、てんかん、アルコール依存症な
ど）、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性関節
炎、リウマチ様脊髄炎、骨膜炎等の関節炎；手術・外傷
後の炎症；腫脹の緩解；咽頭炎；膀胱炎；肺炎；アトピ
ー性皮膚炎；クローン病、潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾
患；髄膜炎；炎症性眼疾患；肺炎、珪肺、肺サルコイド
ーシス、肺結核等の炎症性肺疾患など）、アレルギー疾
患（例、アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管アレルギ
ー、花粉症、アナフィラキシーなど）、慢性閉塞性肺疾
患、間質性肺炎、カリニ肺炎、膠原病（例、全身性エリ
テマトーデス、強皮症、多発動脈炎等）、肝臓疾患
（例、慢性を含む肝炎、肝硬変など）、門脈圧亢進症、
消化器疾患（例、胃炎、胃潰瘍、胃癌、胃手術後障害、
消化不良、食道潰瘍、膵炎、大腸ポリープ、胆石症、痔
疾患、食道や胃の静脈瘤破裂など）、血液・造血器疾患
（例、赤血球増加症、血管性紫斑病、自己免疫性溶血性
貧血、播種性血管内凝固症候群、多発性骨髄症など）、
骨疾患（例、骨折、再骨折、骨粗鬆症、骨軟化症、骨ペ
ーチェット病、硬直性脊髄炎、慢性関節リウマチ、変形
性膝関節炎およびそれらの類似疾患における関節組織の
破壊など）、固形腫瘍、腫瘍（例、悪性黒色腫、悪性リ
ンパ腫、消化器（例、胃、腸など）癌など）、癌および
それに伴う悪液質、癌の転移、内分泌疾患（例、アジソ
ン病、クッシング症候群、褐色細胞腫、原発性アルドス
テロン症など）、クロイツフェルト−ヤコブ病、泌尿器
・男性性器疾患（例、膀胱炎、前立腺肥大症、前立腺
癌、性感染症など）、婦人科疾患（例、更年期障害、妊
娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺疾患、
性感染症など）、環境・職業性因子による疾患（例、放
射線障害、紫外線・赤外線・レーザー光線による障害、
高山病など）、呼吸器疾患（例、かぜ症候群、肺炎、喘
息、肺高血圧症、肺血栓・肺塞栓など）、感染症（例、
サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス、ヘル
ペスウイルス等のウイルス感染症、リケッチア感染症、
細菌感染症など）、毒血症（例、敗血症、敗血症性ショ
ック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシン
ショック症候群など）、耳鼻咽喉疾患（例、メヌエル症
候群、耳鳴り、味覚障害、めまい、平衡障害、嚥下障害
など）、皮膚疾患（例、ケロイド、血管腫、乾癬な
ど）、透析低血圧、重症筋無力症、慢性疲労症候群など
の全身疾患などが挙げられる。

【００５６】また、長期的にアンジオテンシンＩＩの作
用を抑制することにより、成人病や老化などに伴うさま
ざまな疾患の原因となる生体機能および生理作用の障害
または異常を改善または亢進を抑制し、これらに起因す
る疾患または病態の一次および二次予防または進展を抑
制できる。このような生体機能および生理作用の障害ま
たは異常としては、例えば、脳循環・腎循環自動調節能
の障害または異常、循環障害（例、末梢、脳、微小循環
など）、脳血液関門の障害、食塩感受性、凝固・線溶系
異常、血液・血球成分の性状異常（例、血小板凝集能亢
進、赤血球変形能の異常、白血球粘着能の亢進、血液粘
度の上昇など）、増殖因子やサイトカイン（例、PDGF、
VEGF、FGF、インターロイキン、TNF-α、MCP-1など）の
産生および作用亢進、炎症系細胞の産生および浸潤亢
進、フリーラジカルの産生亢進、脂肪沈着促進、内皮機
能障害、内皮、細胞および臓器障害、浮腫、平滑筋など
の細胞の形態変化（増殖型などへの形態変化）、血管作
動性物質や血栓誘発物質（例、エンドセリン、トロンボ
キサンA₂など）の産生および機能亢進、血管などの異常
収縮、代謝異常（例、血清脂質異常、血糖異常など）、
細胞などの異常増殖、血管新生（粥状動脈硬化巣外膜の
異常毛細血管網形成における異常な脈管形成を含む）な
どが挙げられ、なかでも、種々の疾患に伴う臓器障害
（例、脳血管障害およびそれに伴う臓器障害、循環器疾
患に伴う臓器障害、糖尿病に伴う臓器障害、インターベ
ンション後の臓器障害など）の一次および二次予防・治
療剤として用いることができる。したがって、インスリ
ン抵抗性、耐糖能異常、糖尿病、高インスリン血症の患
者が上記疾患を併発している場合にも本発明のインスリ
ン抵抗性改善剤等を有利に用いることができる。

【００５７】糖尿病の判定基準については、１９９９年
に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されてい
る。

【００５８】この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血
糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ
／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧ
ＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が
２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿における
グルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを
示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、
「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が
１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試
験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグル
コース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正
常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。

【００５９】また、糖尿病の判定基準については、１９
９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年に
ＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。

【００６０】これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹
時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６
ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷
試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２
００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。

【００６１】また、上記報告によれば、耐糖能不全と
は、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）
が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブド
ウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃
度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示
す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時
血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍ
ｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Im
paired Fasting Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告
によれば、該ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）のう
ち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿に
おけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である
状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）と呼ぶ。

【００６２】化合物Ａは、上記した新たな判定基準によ
り決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Im
paired Fasting Glucose）およびＩＦＧ（Impaired Fas
tingGlycemia）の改善剤あるいは予防・治療剤として、
さらに上記判定基準（例えば、空腹時血糖値が１２６ｍ
ｇ／ｄｌ）以上の高血圧症患者の高血圧症の治療剤とし
ても用いられる。さらに、化合物Ａは、境界型、耐糖能
異常、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）またはＩＦ
Ｇ（Impaired Fasting Glycemia）から糖尿病への進展
を防止することもできる。

【００６３】本発明のインスリン抵抗性改善剤等は、糖
尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降
圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、骨
粗鬆症治療剤、抗痴呆剤、勃起不全改善剤、尿失禁・頻
尿治療剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組
み合せて用いることができる。この際、本発明のインス
リン抵抗性改善剤等および併用薬剤の投与時期は限定さ
れず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよい
し、時間差をおいて投与してもよい。併用薬剤の投与量
は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択す
ることができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合
比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合
わせなどにより適宜選択することができる。例えば、投
与対象がヒトである場合、化合物Ａ １重量部に対し、
併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。

【００６４】なお、糖尿病治療剤としては、例えば、イ
ンスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動
物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工
学的に合成したヒトインスリン製剤など）、他のインス
リン抵抗性改善剤（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリ
タゾン、ロシグリタゾン、ＧＩ−２６２５７０、ＪＴＴ
−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２
９７、ＣＳ−０１１、ＦＫ−６１４等）、α−グルコシ
ダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグ
リトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、
フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、イン
スリン分泌促進剤［例、スルホニルウレア剤（例、トル
ブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプ
ロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピ
ラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール
等）、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミ
チグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１
等］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、
フォスフォチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジ
ン酸等）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、
ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８
等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ
−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６
５５２、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ
４０１４０等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホス
ホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻
害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＴ（sodium-gluco
se cotransporter）阻害剤（例、Ｔ−１０９５等）等が
挙げられる。

【００６５】糖尿病性合併症治療剤としては、例えば、
アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパ
ルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミ
ナルレスタット、フィダレスタット、ＳＮＫ−８６０、
ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−
３、ＢＤＮＦ等）、ＰＫＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５
３１等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジ
ン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム ブ
ロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＥＸＯ−２２６等）、活性
酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、
チアプリド、メキシレチン等）等が挙げられる。

【００６６】抗高脂血症剤としては、例えば、コレステ
ロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、セリバ
スタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタ
チン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタ
チンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩等）等）、ス
クアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作
用を有するフィブラート系化合物（例、ベザフィブラー
ト、クロフィブラート、シンフィブラート、クリノフィ
ブラート等）等が挙げられる。

【００６７】降圧剤としては、例えば、アンジオテンシ
ン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、
デラプリル等）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、カ
ンデサルタン シレキセチル、カンデサルタン、ロサル
タン、ロサルタンカリウム、エプロサルタン、バルサル
タン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタ
ン、オルメサルタン、オルメサルタン メドキソミル
等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピ
ン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、
クロニジン等が挙げられる。

【００６８】抗肥満剤としては、例えば、中枢性抗肥満
薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、
フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デ
キサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノー
ルアミン、クロベンゾレックス等）、膵リパーゼ阻害薬
（例、オルリスタット等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ
−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−
３０７、ＳＢ−２２６５５２、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ
−１９６０８５、ＡＺ４０１４０等）、ペプチド性食欲
抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因
子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチト
リプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等が挙げられる。

【００６９】利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導
体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル
酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、
エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジ
ド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベ
ンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリ
５チアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン
製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭
酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベ
ンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メ
フルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビ
ド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミ
ド等が挙げられる。

【００７０】化学療法剤としては、例えば、アルキル化
剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド
等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオ
ロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシ
ン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビン
クリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチ
ン、カルボプラチン、エトポシドなどが挙げられる。な
かでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあ
るいはネオフルツロンなどが好ましい。

【００７１】免疫療法剤としては、例えば、微生物また
は細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニ
ール等）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナ
ン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法
で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、イン
ターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例、顆
粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）などが挙
げられ、中でもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などが
好ましい。

【００７２】骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルフ
ァカルシドール（alfacalcidol）、カルシトリオール
（calcitriol）、エルカルトニン（elcaltonin）、サケ
カルシトニン（calcitonin salmon）、エストリオール
（estriol）、イプリフラボン（ipriflavone）、パミド
ロン酸二ナトリウム（pamidronate disodium）、アレン
ドロン酸ナトリウム水和物（alendronate sodium hydra
te）、インカドロン酸二ナトリウム（incadronate diso
dium）等が挙げられる。

【００７３】抗痴呆剤としては、例えば、タクリン（ta
crine）、ドネペジル（donepezil）、リバスチグミン
（rivastigmine）、ガランタミン（galantamine）等が
挙げられる。

【００７４】勃起不全改善剤としては、例えば、アポモ
ルフィン（apomorphine）、クエン酸シルデナフィル（s
ildenafil citrate）等が挙げられる。

【００７５】尿失禁・頻尿治療剤としては、例えば、塩
酸フラボキサート（flavoxate hydrochloride）、塩酸
オキシブチニン（oxybutynin hydrochloride）、塩酸プ
ロピベリン（propiverine hydrochloride）等が挙げら
れる。

【００７６】さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作
用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナ
ーゼ阻害剤（例、インドメタシン等）〔キャンサー・リ
サーチ（Cancer Research）、第４９巻、５９３５〜５
９３９頁、１９８９年〕、プロゲステロン誘導体（例、
メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリ
ニカル・オンコロジー（Journal of Clinical Oncolog
y）、第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４年〕、糖
質ステロイド（例、デキサメサゾン等）、メトクロプラ
ミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献
はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコ
サペンタエン酸等）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ
・キャンサー（British Journal of Cancer）、第６８
巻、３１４〜３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、
ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮ
Ｆ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する
抗体なども本発明化合物と併用することができる。

【００７７】併用薬剤は、好ましくは、インスリン製
剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害
剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤（好ましく
は、スルホニルウレア剤）などである。特に、塩酸ピオ
グリタゾンなどのインスリン抵抗性改善剤が好ましい。

【００７８】上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で
組み合せて用いてもよい。

【００７９】

【実施例】以下に実施例および実験例を挙げて本発明を
さらに具体的に説明するが、これらは本発明を限定する
ものではない。

【００８０】本発明におけるインスリン抵抗性改善剤等
は、例えば、次のような処方によって製造することがで
きる。

【００８１】 （１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。

【００８２】 （１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）
の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）およ
び（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。

【００８３】（実験例）実験例１：高血圧自然発症ラット（SHR）におけるイン
スリン感受性の評価 （１）実験方法 インスリン抵抗性評価には23週齢の高血圧自然発症ラッ
ト（SHR）を用いた。Vehicle（0.5％メチルセルロース
溶液投与）、化合物Ａ（0.3および 1 mg/kg/day）を２
週間経口投与し、その後グルコース・クランプ法による
インスリン感受性評価試験を実施した。薬物投与開始前
の血糖値、血漿インスリン値を基に各パラメータが均等
になるように群分けを行った。SHRはグルコース・クラ
ンプ法実施前日の夕方から絶食した。

【００８４】グルコース・クランプ法は以下の手順で行
った。ラットをペントバルビタールナトリウム（50 mg/
kg i.p.）で麻酔し、採血用およびインスリン〔ノボリ
ンR注40（商品名）、ノボノルディスクファーマ社〕静
注用およびグルコース〔大塚糖液50％（商品名）、大塚
製薬株式会社〕静注用のカテーテル〔PR45（商品名）、
株式会社夏目製作所〕をそれぞれ右総頸動脈、左大腿静
脈および右大腿静脈に留置した。血糖値は簡易血糖測定
装置〔アドバンテージII（商品名）、ロシュ社〕を用い
て測定した。ペリスタポンプ〔MINIPULS 3（商品名）、
Gilson社〕を用いてインスリンを40、20 mU/kg/minの注
入速度でそれぞれ5、3分間連続して持続注入して高イン
スリン状態とし、その後は8 mU/kg/minで高インスリン
状態を維持した。グルコースは別のペリスタポンプを用
いて血糖の初期値±10％の範囲内を維持するように静脈
内に持続注入した。グルコースはインスリン注入開始後
10分から持続静注し、グルコース注入速度は、5分ごと
に行う血糖測定後に変更した。90分間グルコースを持続
注入し、注入開始後50分から90分までの40分間のグルコ
ース注入速度の平均値を算出し、インスリン感受性の指
標（M-value）とした。M-valueが高いほど、インスリン
感受性が高い（インスリン抵抗性が改善されている）こ
とを意味する。統計解析にはWilliamsの検定を用い、2.
5％未満の危険率をもって有意とした。

【００８５】（２）結果 Vehicle投与群（n=10）、化合物Ａ 0.3 mg/kg投与群（n
=10）および化合物Ａ1 mg/kg投与群（n=10）でのM-valu
eはそれぞれ5.9±0.5、7.8±0.5および8.6±0.6 mg/kg/
minであり、化合物Ａ 0.3 mg/kg投与群から有意な増加
が認められた。以上の結果から、SHRにおいて化合物Ａ
は用量に依存したインスリン感受性増強作用を示すこと
が明らかになった。

【００８６】

【発明の効果】本発明のインスリン抵抗性改善剤等を用
いることにより、哺乳動物のインスリン抵抗性、高血圧
症でのインスリン抵抗性等を有効に改善することができ
る。また、本発明のインスリン抵抗性改善剤等は安全性
にも優れており、かつ医薬品としての性質も優れてい
る。

【００８７】本発明の有効成分である２−エトキシ−１
−［［２’−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，
２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４
−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カ
ルボン酸またはその塩は、優れたインスリン抵抗性改善
作用を有し、例えば、インスリン抵抗性改善剤、耐糖能
異常改善剤、糖尿病（例えば、ＩＩ型糖尿病等）および
高インスリン血症の予防・治療剤、インスリン抵抗性を
伴う高血圧症の予防・治療剤、耐糖能異常を伴う高血圧
症の予防・治療剤、糖尿病を伴う高血圧症の予防・治療
剤、高インスリン血症を伴う高血圧症の予防・治療剤、
高血圧症に合併するインスリン抵抗性の改善剤、高血圧
症に合併する耐糖能異常の改善剤、高血圧症に合併する
糖尿病の予防・治療剤、高血圧症に合併する高インスリ
ン血症の予防・治療剤、空腹時血糖値が１２６ｍｇ／ｄ
ｌ以上の高血圧症患者の高血圧症の治療剤等として有用
である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 玉川 裕喜 東京都中央区日本橋本町二丁目２番６号 三菱ウェルファーマ株式会社東京本社内 (72)発明者 楠本 啓司 大阪府三島郡島本町広瀬４丁目18番地15− 508 (72)発明者 山口 史成 大阪府吹田市津雲台５丁目18番Ｄ75−306 号 (72)発明者 寺下 善一 大阪府豊中市上新田４丁目16番１−604号 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB06 CC58 DD26 EE01 4C086 AA01 AA02 BC71 MA04 MA35 MA52 NA14 ZA42 ZC35

Claims (38)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ２−エトキシ−１−［［２’−（５−オ
   キソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾー
   ル−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ
   −ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩を
   含有してなるインスリン抵抗性改善剤。
2. 【請求項２】 ２−エトキシ−１−［［２’−（５−オ
   キソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾー
   ル−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ
   −ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩を
   含有してなる耐糖能異常改善剤。
3. 【請求項３】 ２−エトキシ−１−［［２’−（５−オ
   キソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾー
   ル−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ
   −ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩を
   含有してなる糖尿病の予防・治療剤。
4. 【請求項４】 ２−エトキシ−１−［［２’−（５−オ
   キソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾー
   ル−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ
   −ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩を
   含有してなる高インスリン血症の予防・治療剤。
5. 【請求項５】 ２−エトキシ−１−［［２’−（５−オ
   キソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾー
   ル−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ
   −ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩を
   含有してなるインスリン抵抗性を伴う高血圧症の予防・
   治療剤。
6. 【請求項６】 ２−エトキシ−１−［［２’−（５−オ
   キソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾー
   ル−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ
   −ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩を
   含有してなる耐糖能異常を伴う高血圧症の予防・治療
   剤。
7. 【請求項７】 ２−エトキシ−１−［［２’−（５−オ
   キソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾー
   ル−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ
   −ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩を
   含有してなる糖尿病を伴う高血圧症の予防・治療剤。
8. 【請求項８】 ２−エトキシ−１−［［２’−（５−オ
   キソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾー
   ル−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ
   −ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩を
   含有してなる高インスリン血症を伴う高血圧症の予防・
   治療剤。
9. 【請求項９】 ２−エトキシ−１−［［２’−（５−オ
   キソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾー
   ル−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ
   −ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩を
   含有してなる、高血圧症に合併するインスリン抵抗性の
   改善剤。
10. 【請求項１０】 ２−エトキシ−１−［［２’−（５−
    オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾ
    ール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１
    Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩
    を含有してなる、高血圧症に合併する耐糖能異常の改善
    剤。
11. 【請求項１１】 ２−エトキシ−１−［［２’−（５−
    オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾ
    ール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１
    Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩
    を含有してなる、高血圧症に合併する糖尿病の予防・治
    療剤。
12. 【請求項１２】 ２−エトキシ−１−［［２’−（５−
    オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾ
    ール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１
    Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩
    を含有してなる、高血圧症に合併する高インスリン血症
    の予防・治療剤。
13. 【請求項１３】 空腹時血糖値が１２６ｍｇ／ｄｌ以上
    の高血圧症患者の高血圧症治療用である、２−エトキシ
    −１−［［２’−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−
    １，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル
    −４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７
    −カルボン酸またはその塩を含有してなる高血圧症の治
    療剤。
14. 【請求項１４】 空腹時血糖値が１２６ｍｇ／ｄｌ以上
    の高血圧症患者に２−エトキシ−１−［［２’−（５−
    オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾ
    ール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１
    Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩
    を投与することを特徴とする高血圧症の治療方法。
15. 【請求項１５】 ２−エトキシ−１−［［２'−（５−
    オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾ
    ール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１
    Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩
    の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするインス
    リン抵抗性の改善方法。
16. 【請求項１６】 ２−エトキシ−１−［［２'−（５−
    オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾ
    ール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１
    Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩
    の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする耐糖能
    異常の改善方法。
17. 【請求項１７】 ２−エトキシ−１−［［２'−（５−
    オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾ
    ール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１
    Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩
    の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする糖尿病
    の予防・治療方法。
18. 【請求項１８】 ２−エトキシ−１−［［２'−（５−
    オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾ
    ール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１
    Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩
    の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする高イン
    スリン血症の予防・治療方法。
19. 【請求項１９】 ２−エトキシ−１−［［２'−（５−
    オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾ
    ール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１
    Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩
    の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするインス
    リン抵抗性を伴う高血圧症の予防・治療方法。
20. 【請求項２０】 ２−エトキシ−１−［［２'−（５−
    オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾ
    ール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１
    Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩
    の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする耐糖能
    異常を伴う高血圧症の予防・治療方法。
21. 【請求項２１】 ２−エトキシ−１−［［２'−（５−
    オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾ
    ール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１
    Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩
    の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする糖尿病
    を伴う高血圧症の予防・治療方法。
22. 【請求項２２】 ２−エトキシ−１−［［２'−（５−
    オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾ
    ール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１
    Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩
    の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする高イン
    スリン血症を伴う高血圧症の予防・治療方法。
23. 【請求項２３】 ２−エトキシ−１−［［２'−（５−
    オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾ
    ール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１
    Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩
    の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする高血圧
    症に合併するインスリン抵抗性の改善方法。
24. 【請求項２４】 ２−エトキシ−１−［［２'−（５−
    オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾ
    ール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１
    Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩
    の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする高血圧
    症に合併する耐糖能異常の改善方法。
25. 【請求項２５】 ２−エトキシ−１−［［２'−（５−
    オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾ
    ール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１
    Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩
    の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする高血圧
    症に合併する糖尿病の予防・治療方法。
26. 【請求項２６】 ２−エトキシ−１−［［２'−（５−
    オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾ
    ール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１
    Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩
    の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする高血圧
    症に合併する高インスリン血症の予防・治療方法。
27. 【請求項２７】 インスリン抵抗性改善剤を製造するた
    めの２−エトキシ−１−［［２'−（５−オキソ−２，
    ５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
    ル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイ
    ミダゾール−７−カルボン酸またはその塩の使用。
28. 【請求項２８】 耐糖能異常改善剤を製造するための２
    −エトキシ−１−［［２'−（５−オキソ−２，５−ジ
    ヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビ
    フェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾ
    ール−７−カルボン酸またはその塩の使用。
29. 【請求項２９】 糖尿病の予防・治療剤を製造するため
    の２−エトキシ−１−［［２'−（５−オキソ−２，５
    −ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
    ル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイ
    ミダゾール−７−カルボン酸またはその塩の使用。
30. 【請求項３０】 高インスリン血症の予防・治療剤を製
    造するための２−エトキシ−１−［［２'−（５−オキ
    ソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール
    −３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−
    ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩の使
    用。
31. 【請求項３１】 インスリン抵抗性を伴う高血圧症の予
    防・治療剤を製造するための２−エトキシ−１−
    ［［２'−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，
    ４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イ
    ル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボ
    ン酸またはその塩の使用。
32. 【請求項３２】 耐糖能異常を伴う高血圧症の予防・治
    療剤を製造するための２−エトキシ−１−［［２'−
    （５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサ
    ジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
    ル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸また
    はその塩の使用。
33. 【請求項３３】 糖尿病を伴う高血圧症の予防・治療剤
    を製造するための２−エトキシ−１−［［２'−（５−
    オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾ
    ール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１
    Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩
    の使用。
34. 【請求項３４】 高インスリン血症を伴う高血圧症の予
    防・治療剤を製造するための２−エトキシ−１−
    ［［２'−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，
    ４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イ
    ル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボ
    ン酸またはその塩の使用。
35. 【請求項３５】 高血圧症に合併するインスリン抵抗性
    の改善剤を製造するための２−エトキシ−１−［［２'
    −（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキ
    サジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
    ル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸また
    はその塩の使用。
36. 【請求項３６】 高血圧症に合併する耐糖能異常の改善
    剤を製造するための２−エトキシ−１−［［２'−（５
    −オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジア
    ゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−
    １Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその
    塩の使用。
37. 【請求項３７】 高血圧症に合併する糖尿病の予防・治
    療剤を製造するための２−エトキシ−１−［［２'−
    （５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサ
    ジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
    ル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸また
    はその塩の使用。
38. 【請求項３８】 高血圧症に合併する高インスリン血症
    の予防・治療剤を製造するための２−エトキシ−１−
    ［［２'−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，
    ４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イ
    ル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボ
    ン酸またはその塩の使用。