JP2003137870A - ３，５−ジオキソ−６−ヘプテン酸誘導体類の製造方法及びその中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】（３Ｒ，５Ｓ）−（Ｅ）−７−[２−シクロプ
ロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３
−イル]−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸エ
ステル類の合成のための原料である３，５−ジオキソ６
−ヘプテン酸エステル類の工業的に有効な製造方法を提
供する。 【解決手段】２−シクロプロピル−４−（４−フルオロ
フェニル）キノリン−３−カルボアルデヒドと３，５−
ジオキソヘキサン酸エステル類とを縮合反応させること
よりなる（６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−
（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル]−３，
５−ジオキソヘプテン酸エステル類の製造方法、該製造
方法において、縮合反応の中間体として７位に更に水酸
基、ハロゲン原子等の置換基を有する７−［２−シクロ
プロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３
−イル]−３，５−ジオキソヘプテン酸エステル類を経
由することよりなる製造方法、並びに新規中間体化合
物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、（３Ｒ，５Ｓ）−
（Ｅ）−７−[２−シクロプロピル−４−（４−フルオ
ロフェニル）−キノリン−３−イル]−３，５−ジヒド
ロキシヘプト−６−エン酸エステル類の合成に必要な、
前記一般式(Ｃ)で表されるβ−ジケトカルボン酸エステ
ル誘導体の新しい製造方法に関するものである。一般式
(Ｃ)で表される化合物から誘導される、（３Ｒ，５Ｓ）
−（Ｅ）−７−[２−シクロプロピル−４−（４−フル
オロフェニル）−キノリン−３−イル]−３，５−ジヒ
ドロキシヘプト−６−エン酸は、特開平１−２７９８６
６号公報に記載されているのように、３−ヒドロキシ−
３−メチルグルタリル−ＣｏＡ還元酵素を阻害し、血中
コレステロール低下剤として有用である。

【０００２】

【従来の技術】（３Ｒ，５Ｓ）−（Ｅ）−７−[２−シ
クロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリ
ン−３−イル]−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エ
ン酸を工業的に製造する方法としては、エナールとケト
エステルとを縮合反応させて得られるβ−ヒドロキシケ
トエステルのカルボニル基を還元する（特開平１−２７
９８６６号公報及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａ
ｔｏｇｒａｐｈｙ Ａ，８３２（１９９９）ｐ５５-６
５）方法が知られている。しかしながら、これらの方法
では、反応生成物が光学異性体混合物になるため、最終
工程において、クロマトグラフィーなどにより所望の光
学活性体化合物のみに分離・精製する必要がある。最終
工程での異性体分離はロスも多く工業的には安価な効率
的製法とは言えない。一方、一般式（Ｃ）で表されるβ
−ジケトカルボン酸エステルを立体選択的に還元すれば
異性体の量が少なく望ましいが、このジケトカルボン酸
エステルについては、特開平６−３２９６７９号におい
ては原料として使用されているだけで具体的製造法につ
いては記載されていない。

【０００３】

【本発明が解決しようとする課題】従って、上記有用な
原料である一般式（Ｃ）で表される化合物であるβ−ジ
ケトカルボン酸エステル類を効率よく製造する方法の出
現が望まれていた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意検討した結果、式（Ａ）で表され
る化合物と一般式（Ｂ）で表される化合物とを縮合反応
させることにより、一般式（Ｃ）で表される化合物を製
造することができること及び上記縮合反応の製造中間体
である一般式（Ｄ）で表される化合物の脱水反応等によ
っても、簡便で、効率的に一般式（Ｃ）で表される化合
物に導けることを見出し、本発明を完成するに至った。

【０００５】すなわち本発明の要旨は、下記式（Ａ）

【化８】 で表される２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフ
ェニル）キノリン−３−カルボアルデヒドと下記一般式
(Ｂ)

【化９】 （式中、Ｒ¹は、水素原子、アルキル基、アラルキル基
またはアリール基を示す。）で表される化合物とを縮合
反応させることを特徴とする下記一般式（Ｃ）

【化１０】 （式中、Ｒ¹は、前述と同義である。）で表される化合
物またはその塩の製造方法に存する。

【０００６】本発明の他の要旨は、下記一般式（Ｄ）

【化１１】 （式中、Ｒ¹は、前述と同義である。Ｒ²は、水酸基、ハ
ロゲン原子、シリルオキシ基、スルホニルオキシ基、ア
シルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アルキ
ルチオカルボニルオキシ基、アルコキシチオカルボニル
オキシ基、またはアルキルチオチオカルボニルオキシ基
を示す。）で表される化合物またはその塩からＲ²を脱
離反応させることを特徴とする前記一般式（Ｃ）で表さ
れる化合物またはその塩を製造する方法に存する。本発
明の更なる要旨は、新規化合物である、前記一般式
（Ｄ）で表される化合物に存する。

【０００７】

【発明の実施の形態】以下、本発明について詳細に説明
する。本発明の前記一般式（Ｃ）で表される化合物また
はその塩の製造方法は、式（Ａ）で表される２−シクロ
プロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３
−カルボアルデヒド［以下、化合物（Ａ）と称する］と
一般式（Ｂ）で表される化合物［以下、化合物（Ｂ）と
称する］とを縮合反応させるものである。前記一般式
（Ｂ）において、置換基Ｒ¹は水素原子；メチル基、エ
チル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基等の直鎖、
分岐又は環状のアルキル基；ベンジル基、フェネチル基
等のアラルキル基；または、フェニル基、メシチル基、
ナフチル基等のアリール基を示し、これらのうち好まし
くは炭素数が１から４までのアルキル基又はフェニル基
であり、特に好ましくはメチル基又はエチル基である。

【０００８】化合物（Ａ）と化合物（Ｂ）との縮合反応
は、いわゆるアルドール反応と言われているものと同様
の操作で行うことができ、通常、窒素ガスまたは不活性
ガス雰囲気下で、化合物（Ｂ）を含む溶液中に塩基を加
えた後に、この溶液中に化合物（Ａ）を含む溶液を滴下
して行う方法が好ましく行われる。上記縮合反応で使用
される塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム、水素化カルシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土
類金属の水素化物；ｎ−ブチルリチウム、ターシャリー
ブチルリチウム等のアルキルリチウム試薬；ｔ−ブチル
マグネシウムクロリド等のグリニヤール試薬；ナトリウ
ムエトキシド等のアルカリ金属のアルコキシド；ＮａＮ
Ｈ₂等が挙げられ、このほか、酸化マグネシウム等のア
ルカリ土類金属の酸化物などの固体塩基も挙げられる。
このうち好ましくはアルカリ金属又はアルカリ土類金属
の水素化物、ＮａＮＨ₂であり、さらに好ましくは、ア
ルカリ金属水素化物であり、特に好ましくは水素化ナト
リウムである。

【０００９】塩基の使用量としては、通常、化合物
（Ｂ）に対して１．５当量以上、好ましくは２当量以上
用いられるが、あまり過剰に用いると副反応がおこり収
率が低下することもあるので通常、１０当量以下の範囲
で用いられる。このうち好ましい範囲としては２〜３当
量、特に好ましくは２〜２．７当量である。

【００１０】反応は、通常、溶媒を用いて行われ、溶媒
としては、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭
化水素系溶媒；メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジメトキ
シエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；塩
化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；N,N-ジメチ
ルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒が使用でき、こ
れらのうち、好ましい溶媒は２０℃における誘電率が
２．５以上であり、更に好ましくは５以上である。上記
好ましい溶媒の具体例としては、テトラヒドロフラン、
ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジ
メチルイミダゾリジノンが挙げられ、特に好ましくはテ
トラヒドロフランである。溶媒の使用量は、通常、反応
基質に対して０．５倍容量〜１００倍容量程度用いら
れ、このうち、工業的な観点から２０倍容量以下で行う
のが好ましい。

【００１１】反応操作としては、塩基と化合物（Ｂ）を
混合した後、化合物（Ａ）を添加してもよいし、塩基と
化合物（Ｂ）を混合したものを化合物（Ａ）中に添加し
てもよいし、塩基中に化合物（Ａ）と（Ｂ）を混合した
ものを添加してもよいし、化合物（Ａ）と（Ｂ）を混合
したものに塩基を添加することも可能である。いずれの
操作でも反応は進行するが、好ましくは塩基と化合物
（Ｂ）を混合した後、これに化合物（Ａ）を添加する方
法である。反応は、−５０℃〜１００℃、好ましくは−
２０℃〜４０℃の温度で、通常、３０分以上、好ましく
は１時間以上反応させ、必要に応じて昇温してもよい。
反応終了後、反応系に水、酢酸、塩化アンモニウム等を
加えて反応を停止した後、水洗、分液抽出等の通常の単
離・精製操作により、化合物（Ｃ）を得ることができ
る。

【００１２】本発明の化合物（Ｃ）の酸付加塩は、上記
反応の停止後、水洗し、分液抽出した有機相を必要に応
じて濃縮及び／又は冷却したものに酸を加えて攪拌する
ことで得ることができる。上記酸としては、塩酸、硫酸
等の無機酸；ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸が挙げられ、このうち
好ましくは、塩酸又は有機酸であり、特に好ましくは、
塩酸である。反応操作としては、通常、化合物（Ｃ）の
溶液に化合物（Ｃ）に対して等モル量前後の量の酸を酢
酸エチル等の溶媒で希釈したものを滴下しながら加える
方法が好ましい。滴下温度としては、化合物（Ｃ）の酸
付加塩の溶媒に対する溶解度にも依存するが、通常６０
℃以下で行われ、滴下後に必要に応じて冷却や濃縮を行
う等、通常の晶析操作に準じて、化合物（Ｃ）の酸付加
塩を単離することができる。尚、一般式（Ｃ）において
Ｒ¹が水素原子の場合には、上記酸の代わりに、アンモ
ニアやアミン類を用いることで、アンモニウム塩やアミ
ン付加塩として得ることもできる。

【００１３】本発明の製造方法では、上記化合物（Ａ）
と化合物（Ｂ）との縮合反応において、使用する塩基及
び溶媒を選択することにより、下記一般式（Ｄ）

【化１２】 （式中、Ｒ¹は、前述と同義である。Ｒ²は、水酸基、ハ
ロゲン原子、シリルオキシ基、スルホニルオキシ基、ア
シルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アルキ
ルチオカルボニルオキシ基、アルコキシチオカルボニル
オキシ基、またはアルキルチオチオカルボニルオキシ基
を示す。）で表される化合物［以下、化合物（Ｄ）と称
する］またはその塩を経由させてから、化合物（Ｃ）を
製造することもできる。

【００１４】上記化合物（Ｄ）の置換基Ｒ¹は前述のも
のと同様であり、Ｒ²は、水酸基；塩素原子、臭素原子
等のハロゲン原子；トリメチルシリルオキシ基、ターシ
ャリーブチルジメチルシリルオキシ基などのシリルオキ
シ基；メタンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホ
ニルオキシ基などのスルホニルオキシ基；アセトキシ
基、プロピオニルオキシ基等のアシルオキシ基；メトキ
シカルボニルオキシ基、ビニルオキシカルボニルオキシ
基等のアルコキシカルボニルオキシ基；メチルチオカル
ボニルオキシ基などのアルキルチオカルボニルオキシ
基；メトキシチオカルボニルオキシ基などのアルコキシ
チオカルボニルオキシ基；または、メチルチオチオカル
ボニルオキシ基などのアルキルチオチオカルボニルオキ
シ基を示し、このうち好ましくは水酸基、スルホニルオ
キシ基またはアシルオキシ基であり、さらに好ましく
は、アシルオキシ基であり、特に好ましくはアセトキシ
基である。上記化合物（Ｄ）として好ましい置換基の組
み合わせとしては、上記置換基の説明で挙げられている
好ましいＲ¹及びＲ²を組み合わせたものが挙げられる。

【００１５】上記化合物（Ｄ）のうち、置換基Ｒ²が水
酸基の化合物である下記一般式（Ｅ）

【化１３】 （式中、Ｒ¹は前記と同義である。）で表される化合物
［以下、化合物（Ｅ）と称する］は、化合物（Ａ）と化
合物（Ｂ）の縮合反応において使用する塩基として、好
ましくはアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物
とアルキルリチウム試薬の併用、あるいはジイゾプロピ
ルアミノマグネシウムブロミドを、特に好ましくはＮａ
Ｈとｎ−ＢｕＬｉとの組み合わせで用いることにより得
ることができる。

【００１６】塩基として、アルカリ金属又はアルカリ土
類金属の水素化物とアルキルリチウム試薬を併用する場
合には、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物
の使用量は、化合物（Ａ）に対して等モル量前後、アル
キルリチウムの使用量は、化合物（Ａ）に対して、１．
５〜２．５当量前後用いられる。溶媒としては、前述の
縮合反応の説明で挙げたのと同様のものを用いることが
でき、好ましくは、テトラヒドロフラン、ジメトキシエ
タン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルイミダ
ゾリジノン又はジクロロメタンが挙げられる。また、反
応操作についても、前述の縮合反応の説明で記載したの
と同様に行うことができる。

【００１７】尚、上記化合物（Ｅ）は、ケト−エノール
の互変異性があり、反応系内等の溶媒中では、下記の両
方の化合物の形で存在するが、平衡の関係上、時間が経
過するとエノール体のものが主として存在する。

【化１４】

【００１８】こうして得られる化合物（Ｅ）の脱水反応
により化合物（Ｃ）またはその塩を直接得ることもでき
るが、上記化合物（Ｅ）の水酸基を脱離基となりうる別
の官能基に変換した下記一般式（Ｆ）

【化１５】 （式中、Ｘは、ハロゲン原子、シリルオキシ基、スルホ
ニルオキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル
オキシ基、アルキルチオカルボニルオキシ基、アルコキ
シチオカルボニルオキシ基、またはアルキルチオチオカ
ルボニルオキシ基を示す。）で表される化合物［以下、
化合物（Ｆ）と称する］を経由させて化合物（Ｃ）を得
ることもできる。その際、上記化合物（Ｆ）は単離して
も良いが、単離することなく連続して反応を行うことも
できる。尚、上記化合物（Ｅ）及び（Ｆ）は、有機酸を
用い、前述の方法と同様にして、酸付加塩として単離し
ても良い。

【００１９】化合物（Ｅ）から脱水反応にて化合物
（Ｃ）を直接得る場合は、酸存在下、脱水反応を行う。
使用する酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸、メタン
スルホン酸、カンファースルホン酸、硫酸、塩酸、酢
酸、ホウ酸等のブレンステッド酸、塩化(II)銅、塩化
(I)銅、ヨウ化銅、塩化ビスマス、銅トリフラート、ス
カンジウムトリフラート等のルイス酸、シリカゲル、ゼ
オライト等の固体酸があげられる。酸の使用量は、化合
物（Ｅ）に対して０．０１倍モル当量以上、好ましくは
０．０５倍モル当量乃至１００モル当量使用する。

【００２０】本脱水反応においては、さらに脱水剤を共
存させてもよいが、本脱水反応では３位のカルボニル基
との分子内閉環反応が副反応として起こるため、その副
生成物を開環させるためには系内にある程度水分が必要
である。従って、脱水剤はある程度反応が進行した後に
加えるのが好ましい。使用する脱水剤としては、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、無水酢酸、硫酸
マグネシウム、シリカゲル、モレキュラーシーブス等の
脱水反応に通常用いられる脱水剤が挙げられ、好ましく
は無水酢酸、モレキュラーシーブスが挙げられる。ま
た、本反応では反応で生成した水を常圧または減圧条件
にて留去して反応を行ってもよく、さらに脱水剤と組み
合わせて行っても良い。

【００２１】反応溶媒は、トルエン、ベンゼン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素系溶媒；ヘキサン、シクロヘキサ
ン、ヘプタン等の鎖状又は環状の脂肪族炭化水素系溶
媒；メチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン
等のエーテル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；
塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノー
ル、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸等のプ
ロトン性極性溶媒が使用でき、好ましくはテトラヒドロ
フラン、トルエン、ベンゼン又は塩化メチレンであり、
特に好ましくはテトラヒドロフラン又はトルエンであ
る。なお、上記のように副反応である分子内閉環反応の
問題があるので含水溶媒を使用しても差し支えない。溶
媒の使用量は、通常、反応基質に対して０．５倍容量〜
１００倍容量程度用いられ、このうち、工業的な観点か
ら２０倍容量以下で行うのが好ましい。

【００２２】脱水反応は、通常、化合物（Ｅ）を上記溶
媒に溶解させ、反応温度−２０〜１８０℃、好ましく
は、副反応物の生成量を抑える目的から０〜１２０℃で
行う事が出来る。また、通常の共沸脱水の操作を併用し
て行うことができ、好ましくは、転化率が一定になった
ところで水を添加して再び共沸脱水操作を行う。反応終
了後は、前述と同様の分液抽出等の単離・精製操作等に
より、化合物（Ｃ）またはその塩として得ることができ
る。

【００２３】化合物（Ｅ）の水酸基を脱離基となりうる
別の官能基Ｘに変換した後に、官能基Ｘの脱離を行ない
化合物（Ｃ）を得る場合、官能基Ｘへの置換反応は、官
能基Ｘの種類にあわせて、通常用いられている導入方法
により、置換することができる。例えば、具体的には、
塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子の場合は、臭化リ
ン、塩化チオニル、塩化スルフリル等のハロゲン化剤
を、シリルオキシ基の場合は、対応する塩化シリルを、
メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ基等のスルホニルオキシ基の場合は、対応するスル
ホニルクロリドまたは無水スルホン酸を、それぞれ塩基
の存在下で作用させる方法が挙げられる。アセトキシ
基、プロピオニルオキシ基等のアシルオキシ基の場合は
対応する酸クロリド、酸無水物またはビニルエステル
を、必要に応じて酸または塩基存在下、で作用させる方
法が挙げられる。また、アルコキシカルボニルオキシ
基、アルキルチオカルボニルオキシ基、アルコキシチオ
カルボニルオキシ基およびアルキルチオチオカルボニル
オキシ基の場合は、対応する塩化物を、必要に応じて塩
基存在下で作用させる方法が挙げられる。

【００２４】こうして得られる化合物（Ｆ）の官能基Ｘ
の脱離反応は、塩基存在下または加熱条件下、あるいは
これらを組み合わせた条件下で行う。使われる塩基とし
ては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ
金属水酸化物；炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の
アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は重炭酸
塩；水素化ナトリウム等アルカリ金属水素化物などの無
機塩基、または、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、ｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコラー
ト；トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］−７−ウンデセン、１，５−ジアザビシクロ
［４．３．０］−５−ノネン等のアミン類；ピリジン、
ピコリン、ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
等のピリジン類などの有機塩基が挙げられ、好ましく
は、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属アルコラー
ト、３級アミン類またはピリジン類であり、特に好まし
くは炭酸水素ナトリウム、ナトリウムエトキシド、トリ
エチルアミン、ピリジンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノ
ピリジンである。

【００２５】脱離反応は、通常、室温以上の反応温度で
行われ、５０〜１８０℃で行うのが好ましく、特に好ま
しくは８０〜１２０℃である。化合物（Ｅ）から化合物
（Ｆ）を経由させて化合物（Ｃ）を得る場合の反応形式
としては、上述の官能基Ｘへの置換反応の反応液に、必
要に応じて塩基を共存させ、そのまま加熱することで、
置換反応と脱離反応をワンポットで行うことができるた
め、工業的には好ましい。本脱離反応で得られる生成物
である化合物（Ｃ）及びその塩は、上記反応終了後、水
洗、分液抽出等、上述したのと同様の通常の単離・精製
操作により得ることが出来る。

【００２６】本発明において、上記縮合反応により得ら
れる化合物（Ｄ）は新規化合物であり、上述した（３
Ｒ，５Ｓ）−（Ｅ）−７−[２−シクロプロピル−４−
（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル]−
３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸エステル類の
合成原料として有用な化合物である。更に、本発明の製
造方法で得られた化合物（Ｃ）またはその塩は、該化合
物中のカルボニル基に対し、微生物やキラルなホウ素系
還元剤等を用いた公知の立体選択的還元反応によるカル
ボニル基の還元を行い、必要に応じてアルカリ存在下の
条件で脱エステル化反応を行うことで対応するジヒドロ
キシカルボン酸類とすることが出来る。この様にして得
られたジヒドロキシカルボン酸を水酸化ナトリウムや塩
化カルシウム等のアルカリ金属、アルカリ土類金属及び
／又はそれらの塩類などで処理することにより、（３
Ｒ，５Ｓ）−（Ｅ）−７−[２−シクロプロピル−４−
（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル]−
３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の塩を製造す
ることができる。この化合物は前記の如く血中コレステ
ロール低下剤として有用な化合物である。

【００２７】

【実施例】以下、実施例によって本発明を更に説明する
が、本発明はその要旨を超えない限りこれら実施例に限
定されるものではない。 （実施例１）

【化１６】

【００２８】油状、６０％水素化ナトリウム２．４０
ｇ、テトラヒドロフラン２００ｍｌの混合溶液中に、内
温を２℃以下に保ちながら３，５−ジオキソヘキサン酸
エチルエステル１０．３ｇ、テトラヒドロフラン４０ｍ
ｌの混合液を２０分間で滴下した。−１０℃にて５０分
間反応させた後、内温を−２０〜−１５℃に保ちながら
ｎ−ブチルリチウム１．６Ｍ ヘキサン溶液７５ｍｌを
４０分間で滴下し、内温２℃以下で４０分間反応させ
た。これに内温を−１５℃以下に保ちながら、２−シク
ロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−
３−カルボアルデヒド１１．７ｇとテトラヒドロフラン
８０ｍｌの混合液を４０分間で滴下し、１０℃以下で１
時間反応させた。内温を５℃以下に保ちながら、反応系
に酢酸１４．４ｍｌ、トルエン４０ｍｌを加えた後、水
１００ｍｌ、飽和食塩水１００ｍｌにて順次洗浄した。
溶媒を留去した後、得られた残査にヘキサン１００ｍ
ｌ、酢酸エチル５ｍｌを加えて結晶化し、これを濾取、
乾燥し、７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオ
ロフェニル）キノリン−３−イル]−７−ヒドロキシ−
３，５−ジオキソヘプタン酸エチルエステル１６．６ｇ
（収率８９％）を得た。該化合物のＮＭＲは以下の通り
である。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：1.11 (2H, m), 1.13 (1H,
m), 1.27 (3H, t, J=10), 1.76 (1H, m), 2.40 (1H,
m), 2.48 (2H, ABq, J=66,14), 2.69 (2H, ABq, J=52,1
6), 2.78 (1H, m), 3.30 (1H, m), 4.18 (2H, m), 5.25
(1H, d, J=3), 5.58(1H, dd, J=12,4), 7.16 - 7.26 (5
H, m), 7.33 (1H, dd, J=7,7), 7,61 (1H,dd, J=7,7),
7.93 (1H, d, J=7)

【００２９】（実施例２）

【化１７】

【００３０】実施例１で得た、７−［２−シクロプロピ
ル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イ
ル]−７−ヒドロキシ−３，５−ジオキソヘプタン酸エ
チルエステル２０．０ｇをトルエン１２０ｍｌに溶解
し、シリカゲル１０ｇ、無水硫酸マグネシウム８ｇを加
え、９５℃にて１６時間反応させた。反応系のシリカゲ
ルおよび無機塩を除去した後、溶媒を留去し、得られた
残査をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、（６Ｅ）−７−
［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）
キノリン−３−イル]−３，５−ジオキソヘプテン酸エ
チルエステルを８．４ｇ（収率４４％）を得た。該化合
物のＮＭＲは以下の通りである。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：1.09 (2H, m), 1.28 (3H,
t, J=7), 1.40 (2H, m),2.38 (1H, m), 3.40 (2H, s),
4.20 (2H, q, J=7), 5.51 (1H, s), 6.02 (1H,d, J=1
6), 7.16 - 7.26 (4H, m), 7.30 - 7.40 (2H, m), 7.70
(1H, d, J=16),7.63 (1H, m), 7.97 (1H, m)

【００３１】（実施例３）実施例１で得た７−［２−シ
クロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン
−３−イル]−７−ヒドロキシ−３，５−ジオキソヘプ
タン酸エチルエステル５．０ｇ、トルエン１０ｍｌ、無
水p-トルエンスルホン酸０．３７ｇの混合液を１１０℃
にて３時間反応させた。反応系を重曹水にて洗浄した
後、得られる有機層を濃縮し、得られた残査をカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）にて精製し、（６Ｅ）−７−［２−シクロプロ
ピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イ
ル]−３，５−ジオキソヘプテン酸エチルエステル３．
０ｇ（収率６３％）を得た。

【００３２】（実施例４）実施例１で得た７−［２−シ
クロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン
−３−イル]−７−ヒドロキシ−３，５−ジオキソヘプ
タン酸エチルエステル０．５０ｇ、トルエン２０ｍｌ、
無水p-トルエンスルホン酸０．０３７ｇの混合液を減圧
条件下、内温１０５℃にて、反応で生成する水をトルエ
ンとの共沸により留去しながら１時間反応させた。常圧
に戻した後、反応系に水０．０９７ｇを加えて９０℃に
て１０分間反応させた後、再び減圧条件下、内温１０５
℃にて、水を留去しながら１時間反応させた。反応系を
高速液体クロマトグラフィーにて分析し（６Ｅ）−７−
［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）
キノリン−３−イル]−３，５−ジオキソヘプテン酸エ
チルエステル０．３７ｇ（収率７８％）相当が生成して
いることを確認した。

【００３３】（実施例５）実施例１で得た７−［２−シ
クロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン
−３−イル]−７−ヒドロキシ−３，５−ジオキソヘプ
タン酸エチルエステル０．２ｇ、酢酸ビニル２ｍｌの混
合液に硫酸０．０１ｇを加え、加熱還流にて５時間反応
させた。反応系を酢酸エチルで希釈した後、重曹水で水
洗し、得られる有機層を濃縮し、得られた残査をカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル
＝２：１）にて精製し、（６Ｅ）−７−［２−シクロプ
ロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−
イル]−３，５−ジオキソヘプテン酸エチルエステル
０．１４ｇ（収率７３％）を得た。

【００３４】（実施例６）実施例１で得た７−［２−シ
クロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン
−３−イル]−７−ヒドロキシ−３，５−ジオキソヘプ
タン酸エチルエステル２．０ｇ、酢酸１０ｍｌ、無水酢
酸０．６６ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
０．０１ｇの混合液を９０℃にて４時間反応させた。反
応系を酢酸エチルで希釈し、水、重曹水にて洗浄した
後、得られる有機層を濃縮し、得られた残査をヘキサン
にて結晶化し、（６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−
４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル]−
３，５−ジオキソヘプテン酸エチルエステル１．５５ｇ
（収率８０％）を得た。

【００３５】（実施例７）実施例１で得た７−［２−シ
クロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン
−３−イル]−７−ヒドロキシ−３，５−ジオキソヘプ
タン酸エチルエステル０．２５０ｇを、４モル／Ｌ塩酸
／酢酸エチル溶液５ｍｌに溶解し、２０℃にて１２時間
攪拌を続行した。反応系を高速液体クロマトグラフィー
で分析し、（６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−
（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル]−３，
５−ジオキソヘプテン酸エチルエステル０．１９８ｇ
（収率８２％）相当が生成している事を確認した。

【００３６】（実施例８）油状、６０％水素化ナトリウ
ム１．３７ｇ、テトラヒドロフラン１０ｍｌの混合溶液
中に、内温を２０℃に保ちながら３，５−ジオキソヘキ
サン酸エチルエステル２．３６ｇ、テトラヒドロフラン
１０ｍｌの混合液を５分間かけて滴下した。その温度で
１時間攪拌の後、２−シクロプロピル−４−（４−フル
オロフェニル）キノリン−３−カルボアルデヒド２．０
１ｇとテトラヒドロフラン２０ｍｌの混合液を２０分間
かけて滴下した。４時間攪拌の後、酢酸３．０９ｇと水
２０ｍｌの中に反応液を添加して反応を停止した。酢酸
エチル４０ｍｌで抽出し、有機相を飽和食塩水２０ｍｌ
にて洗浄し、無水硫酸ナトリウム２ｇで乾燥した。得ら
れた有機相を分析すると、目的物である（６Ｅ）−７−
［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）
キノリン−３−イル]−３，５−ジオキソヘプテン酸エ
チルエステル２．５２ｇ（収率８２％）が得られた。溶
媒を留去した後、得られた残査に室温にて４モル／Ｌ塩
酸・酢酸エチル溶液１．７ｍｌを添加した。結晶が生成
した後、温度を５℃まで冷却して、これを濾取、乾燥
し、（６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−
フルオロフェニル）キノリン−３−イル]−３，５−ジ
オキソヘプテン酸エチルエステルの塩酸塩２．４９ｇ
（収率７５％）が得られた。

【００３７】

【発明の効果】本発明によれば、血中コレステロール低
下剤として有用な（３Ｒ，５Ｓ）−（Ｅ）−７−[２−
シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノ
リン−３−イル]−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−
エン酸エステル類の合成のための原料である３，５−ジ
オキソ−６−ヘプテン酸エステル類を工業的に容易に製
造することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 桂田 学 神奈川県横浜市青葉区鴨志田町1000番地 三菱化学株式会社内 (72)発明者 細川 明美 神奈川県横浜市青葉区鴨志田町1000番地 三菱化学株式会社内 (72)発明者 松本 陽一 神奈川県横浜市青葉区鴨志田町1000番地 三菱化学株式会社内 (72)発明者 春日 優三 神奈川県横浜市青葉区鴨志田町1000番地 三菱化学株式会社内 (72)発明者 渡辺 尚之 神奈川県横浜市青葉区鴨志田町1000番地 三菱化学株式会社内 Ｆターム(参考） 4C031 BA07

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（Ａ） 【化１】 で表される２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフ
   ェニル）キノリン−３−カルボアルデヒドと下記一般式
   (Ｂ) 【化２】 （式中、Ｒ¹は、水素原子、アルキル基、アラルキル基
   またはアリール基を示す。）で表される化合物とを縮合
   反応させることを特徴とする下記一般式（Ｃ） 【化３】 （式中、Ｒ¹は、前述と同義である。）で表される化合
   物またはその塩の製造方法。
2. 【請求項２】 上記式（Ａ）で表される化合物及び一般
   式（Ｂ）で表される化合物との縮合反応により一般式
   （Ｃ）で表される化合物またはその塩を製造するに当た
   り、製造中間体として下記一般式（Ｄ） 【化４】 （式中、Ｒ¹は、前述と同義であり、Ｒ²は、水酸基、ハ
   ロゲン原子、シリルオキシ基、スルホニルオキシ基、ア
   シルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アルキ
   ルチオカルボニルオキシ基、アルコキシチオカルボニル
   オキシ基、またはアルキルチオチオカルボニルオキシ基
   を示す。）で表される化合物またはその塩を経由するこ
   とを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
3. 【請求項３】 下記一般式（Ｄ） 【化５】 （式中、Ｒ¹及びＲ²は、前述と同義である。）で表され
   る化合物またはその塩からＲ²を脱離反応させることを
   特徴とする下記一般式（Ｃ） 【化６】 （式中、Ｒ¹は、前述と同義である。）で表される化合
   物またはその塩の製造方法。
4. 【請求項４】 下記一般式（Ｄ） 【化７】 （式中、Ｒ¹及びＲ²は、前述と同義である。）で表され
   る化合物。