JP2003107099A - 微粒子分別マイクロチップと微粒子分別装置 - Google Patents
微粒子分別マイクロチップと微粒子分別装置Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 簡便に精度高く細胞等の微粒子を分別す
る方法と、安価で汎用性の高い微粒子分別装置を提供す
る。 【解決手段】 基板上に、少なくとも、微粒子含有溶液
導入流路と、当該流路の少なくとも一方の側部に配置さ
れたシース流形成流路と、導入された微粒子を計測する
ための微粒子計測部位と、該微粒子計測部位の下流に設
置された微粒子を分別回収するための２以上の微粒子分
別流路と、微粒子計測部位から微粒子分別流路への流路
口付近に設置された微粒子の移動方向を制御するための
２以上の電極を有する微粒子分別マイクロチップとす
る。
る方法と、安価で汎用性の高い微粒子分別装置を提供す
る。 【解決手段】 基板上に、少なくとも、微粒子含有溶液
導入流路と、当該流路の少なくとも一方の側部に配置さ
れたシース流形成流路と、導入された微粒子を計測する
ための微粒子計測部位と、該微粒子計測部位の下流に設
置された微粒子を分別回収するための２以上の微粒子分
別流路と、微粒子計測部位から微粒子分別流路への流路
口付近に設置された微粒子の移動方向を制御するための
２以上の電極を有する微粒子分別マイクロチップとす
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】この出願の発明は、微粒子分
別チップに関するものである。さらに詳しくは、この出
願の発明は、微粒子や細胞を分別するためのマイクロチ
ップとそれを内蔵した微粒子分別装置、さらには、微粒
子や細胞を分別する方法に関するものである。
別チップに関するものである。さらに詳しくは、この出
願の発明は、微粒子や細胞を分別するためのマイクロチ
ップとそれを内蔵した微粒子分別装置、さらには、微粒
子や細胞を分別する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術とその課題】半導体産業における微細加工
技術の発展により、シリコンやガラス基板上に作製され
たマイクロチップが分析機器等において広く用いられる
ようになった。具体的には、液体クロマトグラフィーの
電気化学検出器や医療現場における小型の電気化学セン
サーなどに、シリコンやガラス基板上に電極や流路など
を構成した各種のマイクロチップが利用されている。
技術の発展により、シリコンやガラス基板上に作製され
たマイクロチップが分析機器等において広く用いられる
ようになった。具体的には、液体クロマトグラフィーの
電気化学検出器や医療現場における小型の電気化学セン
サーなどに、シリコンやガラス基板上に電極や流路など
を構成した各種のマイクロチップが利用されている。
【０００３】近年、化学実験の高速化、高効率化、およ
び集積化、あるいは、分析機器の超小型化を目指したmi
cro-total-analysis system（μ−ＴＡＳ）やマイクロ
リアクターの作製・開発などが注目を浴びており、世界
的に活発な研究が進められている。
び集積化、あるいは、分析機器の超小型化を目指したmi
cro-total-analysis system（μ−ＴＡＳ）やマイクロ
リアクターの作製・開発などが注目を浴びており、世界
的に活発な研究が進められている。
【０００４】これらのμ−ＴＡＳは、少量の試料で測
定、分析が可能なこと、持ち運びが可能となること、低
コストが実現されること、使い捨てが可能なこと、な
ど、従来のデバイスに比べて優れている面が多々あり、
とくに高価な試薬を使用する実験系や少量多検体の生化
学物質のスクリーニング操作において有用性が高い方法
として注目されている。
定、分析が可能なこと、持ち運びが可能となること、低
コストが実現されること、使い捨てが可能なこと、な
ど、従来のデバイスに比べて優れている面が多々あり、
とくに高価な試薬を使用する実験系や少量多検体の生化
学物質のスクリーニング操作において有用性が高い方法
として注目されている。
【０００５】また、μ−ＴＡＳは、微小空間における特
異的な分子挙動を解明したり、超高感度検出、超微量分
析を応用した単一分子や単一微粒子、あるいは単一細胞
の分離、分析を可能にするものとして期待されている。
異的な分子挙動を解明したり、超高感度検出、超微量分
析を応用した単一分子や単一微粒子、あるいは単一細胞
の分離、分析を可能にするものとして期待されている。
【０００６】一方、ヒトゲノム計画等により、膨大な遺
伝子情報が明らかにされる中、ゲノム創薬などの製薬分
野における大量多品種スクリーニング技術の重要性が高
まっている。例えば、ヒト細胞に対する特定物質の影響
を評価する場合には、各臓器培養細胞ライブラリを作成
し、これらの培養細胞を分離・精製して品質を管理した
り、物質投与後の各細胞を分別して状態を観察したりす
る。
伝子情報が明らかにされる中、ゲノム創薬などの製薬分
野における大量多品種スクリーニング技術の重要性が高
まっている。例えば、ヒト細胞に対する特定物質の影響
を評価する場合には、各臓器培養細胞ライブラリを作成
し、これらの培養細胞を分離・精製して品質を管理した
り、物質投与後の各細胞を分別して状態を観察したりす
る。
【０００７】従来、このような細胞の分別には、セルソ
ーターやパーティクルアナライザー等の細胞または微粒
子分別装置が用いられている。しかし、従来のセルソー
ターは、大型で高価なため、実験室や医療現場で手軽に
使用できるようなものではなかったのが実情である。ま
た、散乱光や蛍光等の間接的情報に基づいて細胞を分別
するため、操作に熟練を要し、汎用性が低いという問題
もあった。さらに、セルソーターでは分別細胞を液滴化
する必要があるため、分別できる細胞の大きさや種類が
限定されるという問題もあった。一方、粉体や細胞等の
各種微粒子を大きさや形状に応じて分別する装置として
パーティクルアナライザーが知られているが、これも、
装置が高価である、間接的な測定情報に基づいて分別を
行うため汎用性が低い、等の問題点があった。
ーターやパーティクルアナライザー等の細胞または微粒
子分別装置が用いられている。しかし、従来のセルソー
ターは、大型で高価なため、実験室や医療現場で手軽に
使用できるようなものではなかったのが実情である。ま
た、散乱光や蛍光等の間接的情報に基づいて細胞を分別
するため、操作に熟練を要し、汎用性が低いという問題
もあった。さらに、セルソーターでは分別細胞を液滴化
する必要があるため、分別できる細胞の大きさや種類が
限定されるという問題もあった。一方、粉体や細胞等の
各種微粒子を大きさや形状に応じて分別する装置として
パーティクルアナライザーが知られているが、これも、
装置が高価である、間接的な測定情報に基づいて分別を
行うため汎用性が低い、等の問題点があった。
【０００８】そこで、近年、層流中の微粒子を顕微鏡で
直接観察しながら分別する安価なセルソーターが提案さ
れている（Micro Total Analysis'98, pp.77-80 (Kluwe
r Academic Publishers, 1998); Analytical Chemistr
y, 70, pp.1909-1915 (1998)）が、実際には分離部の要
素技術が開発されているにすぎず、未だ実用化には至っ
ていないのが実情である。
直接観察しながら分別する安価なセルソーターが提案さ
れている（Micro Total Analysis'98, pp.77-80 (Kluwe
r Academic Publishers, 1998); Analytical Chemistr
y, 70, pp.1909-1915 (1998)）が、実際には分離部の要
素技術が開発されているにすぎず、未だ実用化には至っ
ていないのが実情である。
【０００９】この出願の発明は、以上のとおりの事情に
鑑みてなされたものであり、従来技術の問題点を解消
し、簡便に精度高く細胞等の微粒子を分別する方法と、
安価で汎用性の高い微粒子分別装置を提供することを課
題としている。
鑑みてなされたものであり、従来技術の問題点を解消
し、簡便に精度高く細胞等の微粒子を分別する方法と、
安価で汎用性の高い微粒子分別装置を提供することを課
題としている。
【００１０】
【課題を解決するための手段】この出願の発明は、上記
の課題を解決するものとして、まず第１には、基板上に
微細な流路を有してなるフロー型微粒子分別マイクロチ
ップであって、基板上に、少なくとも、微粒子含有溶液
導入流路と、当該流路の少なくとも一方の側部に配置さ
れたシース流形成流路と、導入された微粒子を計測する
ための微粒子計測部位と、該微粒子計測部位の下流に設
置された微粒子を分別回収するための２以上の微粒子分
別流路と、微粒子計測部位から微粒子分別流路への流路
口付近に設置された微粒子の移動方向を制御するための
２以上の電極を有することを特徴とする微粒子分別マイ
クロチップを提供する。
の課題を解決するものとして、まず第１には、基板上に
微細な流路を有してなるフロー型微粒子分別マイクロチ
ップであって、基板上に、少なくとも、微粒子含有溶液
導入流路と、当該流路の少なくとも一方の側部に配置さ
れたシース流形成流路と、導入された微粒子を計測する
ための微粒子計測部位と、該微粒子計測部位の下流に設
置された微粒子を分別回収するための２以上の微粒子分
別流路と、微粒子計測部位から微粒子分別流路への流路
口付近に設置された微粒子の移動方向を制御するための
２以上の電極を有することを特徴とする微粒子分別マイ
クロチップを提供する。
【００１１】第２には、この出願の発明は、微粒子計測
部位が微粒子含有溶液とシース流形成溶液が流入する１
本の流路である前記の微粒子分別マイクロチップを提供
する。
部位が微粒子含有溶液とシース流形成溶液が流入する１
本の流路である前記の微粒子分別マイクロチップを提供
する。
【００１２】さらに、第３には、この出願の発明は、微
粒子含有溶液導入流路、シース流形成流路、微粒子計測
部位、および分別流路の内壁が、微粒子付着防止層によ
り被服されている前記いずれかの微粒子分別マイクロチ
ップを提供する。
粒子含有溶液導入流路、シース流形成流路、微粒子計測
部位、および分別流路の内壁が、微粒子付着防止層によ
り被服されている前記いずれかの微粒子分別マイクロチ
ップを提供する。
【００１３】この出願の発明は、第４には、電極が微粒
子分別流路口付近に電界が集中するような形状および／
または配置となっている前記いずれかの微粒子分別マイ
クロチップを提供する。
子分別流路口付近に電界が集中するような形状および／
または配置となっている前記いずれかの微粒子分別マイ
クロチップを提供する。
【００１４】さらに、第５には、この出願の発明は、微
粒子含有溶液中の微粒子が、細胞、菌体、微生物、およ
び高分子微粒子からなる群より選択されるものである前
記いずれかの微粒子分別マイクロチップを提供する。
粒子含有溶液中の微粒子が、細胞、菌体、微生物、およ
び高分子微粒子からなる群より選択されるものである前
記いずれかの微粒子分別マイクロチップを提供する。
【００１５】この出願の発明は、第６には、微粒子を分
別するための微粒子分別装置であって、少なくとも、前
記のいずれかの微粒子分別マイクロチップと、微粒子分
別マイクロチップ上の微粒子計測部位において微粒子を
光学的または電磁気学的に計測する計測手段と、微粒子
分別マイクロチップ上の電極に電圧を印加するための電
圧印加手段と、微粒子の光学的または電気的情報を出力
するための出力手段を有することを特徴とする微粒子分
別装置を提供する。
別するための微粒子分別装置であって、少なくとも、前
記のいずれかの微粒子分別マイクロチップと、微粒子分
別マイクロチップ上の微粒子計測部位において微粒子を
光学的または電磁気学的に計測する計測手段と、微粒子
分別マイクロチップ上の電極に電圧を印加するための電
圧印加手段と、微粒子の光学的または電気的情報を出力
するための出力手段を有することを特徴とする微粒子分
別装置を提供する。
【００１６】この出願の発明は、また、第７には、計測
手段が光学顕微鏡である前記の微粒子分別装置を、およ
び第８には、計測手段が蛍光顕微鏡である前記いずれか
の微粒子分別装置を提供する。
手段が光学顕微鏡である前記の微粒子分別装置を、およ
び第８には、計測手段が蛍光顕微鏡である前記いずれか
の微粒子分別装置を提供する。
【００１７】さらに、第９には、この出願の発明は、前
記いずれかの微粒子分別装置を用いて、微粒子を分別す
る微粒子分別方法を提供する。
記いずれかの微粒子分別装置を用いて、微粒子を分別す
る微粒子分別方法を提供する。
【００１８】この出願の発明は、第１０には、微粒子を
含有する溶液を導入流路より導入し、シース流を形成し
て該微粒子を計測部位へ導入し、微粒子を計測した後、
電圧を印加して生じる電界と微粒子との相互作用によ
り、該微粒子を微粒子分別流路に誘導して分別すること
を特徴とする微粒子分別方法を提供する。
含有する溶液を導入流路より導入し、シース流を形成し
て該微粒子を計測部位へ導入し、微粒子を計測した後、
電圧を印加して生じる電界と微粒子との相互作用によ
り、該微粒子を微粒子分別流路に誘導して分別すること
を特徴とする微粒子分別方法を提供する。
【００１９】そして、この出願の発明は、第１１には、
分別される微粒子が細胞、菌体、微生物、および高分子
微粒子からなる群より選択される前記いずれかの分別方
法をも提供する。
分別される微粒子が細胞、菌体、微生物、および高分子
微粒子からなる群より選択される前記いずれかの分別方
法をも提供する。
【００２０】
【発明の実施の形態】この出願の発明は、まず、基板上
に微細な流路を有してなるフロー型微粒子分別マイクロ
チップに関するものである。図１にこの微粒子分別マイ
クロチップの概要を示した。この出願の発明の微粒子分
別マイクロチップは、基板（１）上に、少なくとも、
（ａ）微粒子含有溶液導入流路（２）と、（ｂ）当該流
路の側部に配置されたシース流形成流路（３）と、
（ｃ）導入された微粒子を計測するための微粒子計測部
位（４）と、（ｄ）該微粒子計測部位（４）の下流に設
置された微粒子を分別回収するための２以上の微粒子分
別流路（５）と、（ｅ）微粒子計測部位（４）から微粒
子分別流路（５）への流路口（５１）付近に設置された
微粒子の移動方向を制御するための２以上の電極（６）
を有することを特徴とする。このとき、基板（１）は、
各種の微細加工技術により微細流路や電極を加工、設置
できるものであればよく、シリコン、ガラス、石英、プ
ラスチック等各種のものから選択できる。例えば微粒子
を光学的手段により計測する場合には、使用する光源の
波長領域に吸収を持たない材質を選択する。このような
基板（１）の大きさはとくに限定されず、少なくとも上
記（ａ）〜（ｅ）の構成部を、分別する細胞等の微粒子
の大きさや種類に応じて微細加工できる程度の大きさで
あればよい。
に微細な流路を有してなるフロー型微粒子分別マイクロ
チップに関するものである。図１にこの微粒子分別マイ
クロチップの概要を示した。この出願の発明の微粒子分
別マイクロチップは、基板（１）上に、少なくとも、
（ａ）微粒子含有溶液導入流路（２）と、（ｂ）当該流
路の側部に配置されたシース流形成流路（３）と、
（ｃ）導入された微粒子を計測するための微粒子計測部
位（４）と、（ｄ）該微粒子計測部位（４）の下流に設
置された微粒子を分別回収するための２以上の微粒子分
別流路（５）と、（ｅ）微粒子計測部位（４）から微粒
子分別流路（５）への流路口（５１）付近に設置された
微粒子の移動方向を制御するための２以上の電極（６）
を有することを特徴とする。このとき、基板（１）は、
各種の微細加工技術により微細流路や電極を加工、設置
できるものであればよく、シリコン、ガラス、石英、プ
ラスチック等各種のものから選択できる。例えば微粒子
を光学的手段により計測する場合には、使用する光源の
波長領域に吸収を持たない材質を選択する。このような
基板（１）の大きさはとくに限定されず、少なくとも上
記（ａ）〜（ｅ）の構成部を、分別する細胞等の微粒子
の大きさや種類に応じて微細加工できる程度の大きさで
あればよい。
【００２１】この出願の発明の微粒子分別マイクロチッ
プにおいて、微粒子含有溶液導入流路（２）は、培養細
胞や血液細胞、高分子粉体等の試料微粒子（７）を含有
する溶液を導入するための流路であり、その上流には、
微粒子含有溶液を貯蔵するタンクやポンプ等の送液手段
に接続するためのコネクタ部位を有していてもよい。こ
のようなマイクロチップにおいて、微粒子含有溶液導入
流路（２）の内径はとくに限定されない。試料微粒子
（７）を安定に導入できる径を有していればよく、例え
ば、幅約1〜１００μｍ程度とすることができる。形状
もとくに限定されないが、矩型であれば、公知の半導体
微細加工技術等により容易に形成でき、後述の顕微鏡観
察等を行う際にも像の歪みが生じないため好ましい。
プにおいて、微粒子含有溶液導入流路（２）は、培養細
胞や血液細胞、高分子粉体等の試料微粒子（７）を含有
する溶液を導入するための流路であり、その上流には、
微粒子含有溶液を貯蔵するタンクやポンプ等の送液手段
に接続するためのコネクタ部位を有していてもよい。こ
のようなマイクロチップにおいて、微粒子含有溶液導入
流路（２）の内径はとくに限定されない。試料微粒子
（７）を安定に導入できる径を有していればよく、例え
ば、幅約1〜１００μｍ程度とすることができる。形状
もとくに限定されないが、矩型であれば、公知の半導体
微細加工技術等により容易に形成でき、後述の顕微鏡観
察等を行う際にも像の歪みが生じないため好ましい。
【００２２】また、シース流形成流路（３）は、試料微
粒子（７）が微粒子計測部位（４）に導入される際に、
試料微粒子（７）の両側を包むような流れ（シース流）
を形成するための液（シース液）を導入するための流路
であり、前記微粒子含有溶液導入流路（２）の一方の側
部、または両方の側部に配置されていればよい。シース
流形成流路（３）の内径もとくに限定されないが、例え
ば、幅約１〜１００μｍとすることができる。シース流
が形成されるように、微粒子含有溶液導入流路（２）と
シース流形成流路（３）の径を設計するか、微粒子含有
溶液の流量とシース溶液の流量を調整する。
粒子（７）が微粒子計測部位（４）に導入される際に、
試料微粒子（７）の両側を包むような流れ（シース流）
を形成するための液（シース液）を導入するための流路
であり、前記微粒子含有溶液導入流路（２）の一方の側
部、または両方の側部に配置されていればよい。シース
流形成流路（３）の内径もとくに限定されないが、例え
ば、幅約１〜１００μｍとすることができる。シース流
が形成されるように、微粒子含有溶液導入流路（２）と
シース流形成流路（３）の径を設計するか、微粒子含有
溶液の流量とシース溶液の流量を調整する。
【００２３】また、この出願の発明の微粒子分別マイク
ロチップにおいて、微粒子計測部位（４）は、微粒子を
光学的または電磁気学的に計測するための部位である。
具体的には、例えば試料微粒子（７）に顕微光学計測系
より特定波長領域の光を照射し、試料微粒子（７）の実
体像や蛍光像を観察するための部位である。あるいは、
試料微粒子（７）の移動速度や泳動速度をＣＣＤカメラ
等により観察するための部位としてもよい。さらには、
微粒子計測部位（４）に２組以上の微小電極を組み込
み、電極間に１００ｍＶ程度の低い交流電圧を印加し、
電極間に流れるインピーダンスを計測してもよい。この
ような微粒子計測部位（４）では、前記の微粒子含有溶
液導入流路（２）とシース流形成流路（３）から各溶液
が流入し、試料微粒子が導入される。したがって、微粒
子計測部位（４）は、前記の微粒子含有溶液導入流路
（２）とシース流形成流路（３）が合流した１本の流路
であることが望ましく、その場合、これらよりも大きな
径、例えば、幅約５〜１５０μｍとすることが好まし
い。なお、各流路の高さもとくに限定されない。ただ
し、チップの底面あるいは上部面から流路までの距離
（厚さ）については、微粒子や細胞内の微細構造を顕微
鏡で観察する場合、レンズの焦点距離との関係から５０
〜５００μｍ程度にまで薄くする必要がある。
ロチップにおいて、微粒子計測部位（４）は、微粒子を
光学的または電磁気学的に計測するための部位である。
具体的には、例えば試料微粒子（７）に顕微光学計測系
より特定波長領域の光を照射し、試料微粒子（７）の実
体像や蛍光像を観察するための部位である。あるいは、
試料微粒子（７）の移動速度や泳動速度をＣＣＤカメラ
等により観察するための部位としてもよい。さらには、
微粒子計測部位（４）に２組以上の微小電極を組み込
み、電極間に１００ｍＶ程度の低い交流電圧を印加し、
電極間に流れるインピーダンスを計測してもよい。この
ような微粒子計測部位（４）では、前記の微粒子含有溶
液導入流路（２）とシース流形成流路（３）から各溶液
が流入し、試料微粒子が導入される。したがって、微粒
子計測部位（４）は、前記の微粒子含有溶液導入流路
（２）とシース流形成流路（３）が合流した１本の流路
であることが望ましく、その場合、これらよりも大きな
径、例えば、幅約５〜１５０μｍとすることが好まし
い。なお、各流路の高さもとくに限定されない。ただ
し、チップの底面あるいは上部面から流路までの距離
（厚さ）については、微粒子や細胞内の微細構造を顕微
鏡で観察する場合、レンズの焦点距離との関係から５０
〜５００μｍ程度にまで薄くする必要がある。
【００２４】さらに、この出願の発明の微粒子分別マイ
クロチップは、前記微粒子計測部位（４）の下流に設置
された微粒子を分別回収するための２以上の微粒子分別
流路（５）を有するものである。このような微粒子分別
流路（５）は、分別する微粒子の種類に応じて数を増加
できる。また、微粒子分別流路（５）には、１以上の廃
液用の流路が含まれていてもよい。
クロチップは、前記微粒子計測部位（４）の下流に設置
された微粒子を分別回収するための２以上の微粒子分別
流路（５）を有するものである。このような微粒子分別
流路（５）は、分別する微粒子の種類に応じて数を増加
できる。また、微粒子分別流路（５）には、１以上の廃
液用の流路が含まれていてもよい。
【００２５】以上のとおりの微粒子含有溶液導入流路
（２）、シース流形成流路（３）、微粒子計測部位
（４）、および分別流路（５）は、基板（１）をフォト
リソグラフィー等の半導体微細加工技術によって加工し
た状態のまま使用してもよいが、試料微粒子によって
は、これらの流路の内壁に付着しやすく、流路の壁面と
中央部での微粒子の移動速度に大きな差が生じるものも
あるため、微粒子付着防止層を形成することが好まし
い。具体的には、ゲラチンやポリエチレングリコールな
どの高分子を被服し、微粒子付着防止層とすることがで
きる。
（２）、シース流形成流路（３）、微粒子計測部位
（４）、および分別流路（５）は、基板（１）をフォト
リソグラフィー等の半導体微細加工技術によって加工し
た状態のまま使用してもよいが、試料微粒子によって
は、これらの流路の内壁に付着しやすく、流路の壁面と
中央部での微粒子の移動速度に大きな差が生じるものも
あるため、微粒子付着防止層を形成することが好まし
い。具体的には、ゲラチンやポリエチレングリコールな
どの高分子を被服し、微粒子付着防止層とすることがで
きる。
【００２６】この出願の発明の微粒子分別マイクロチッ
プは、また、微粒子計測部位（４）から微粒子分別流路
（５）への流路口（５１）付近に設置された微粒子の移
動方向を制御するための２以上の電極（６）を有するも
のである。このような電極（６）は、電圧を印加するこ
とにより流路口（５１）付近に電界を生じさせ、その電
界と微粒子との相互作用により流路口（５１）への微粒
子の流入を制御するためのものである。電極（６）の形
状や大きさはとくに限定されないが、好ましくは、流路
口（５１）付近に電界を集中させたり、不均一電界の勾
配を最大にしたりできるように、図１に示されるような
鋭角な形状を有するものとする。また、電極（６）材料
は、金、銀、白金、Ａｌ等各種の一般的な電極材料から
適宜選択される。電極（６）の数は、電界を生じるため
には少なくとも１対（２個）必要であるが、微粒子分別
流路（５）の数に応じて増加できる。これらの電極
（６）への電圧の印加は個別に制御できるようにすれ
ば、各流路口（５１）への流入の可・不可を各々制御で
きる。
プは、また、微粒子計測部位（４）から微粒子分別流路
（５）への流路口（５１）付近に設置された微粒子の移
動方向を制御するための２以上の電極（６）を有するも
のである。このような電極（６）は、電圧を印加するこ
とにより流路口（５１）付近に電界を生じさせ、その電
界と微粒子との相互作用により流路口（５１）への微粒
子の流入を制御するためのものである。電極（６）の形
状や大きさはとくに限定されないが、好ましくは、流路
口（５１）付近に電界を集中させたり、不均一電界の勾
配を最大にしたりできるように、図１に示されるような
鋭角な形状を有するものとする。また、電極（６）材料
は、金、銀、白金、Ａｌ等各種の一般的な電極材料から
適宜選択される。電極（６）の数は、電界を生じるため
には少なくとも１対（２個）必要であるが、微粒子分別
流路（５）の数に応じて増加できる。これらの電極
（６）への電圧の印加は個別に制御できるようにすれ
ば、各流路口（５１）への流入の可・不可を各々制御で
きる。
【００２７】以上のとおりの微粒子分別マイクロチップ
は、どのような方法で製造されるものであってもよい
が、半導体リソグラフィー、エッチングをはじめとする
公知の各種微細加工技術によって容易に製造できるもの
である。
は、どのような方法で製造されるものであってもよい
が、半導体リソグラフィー、エッチングをはじめとする
公知の各種微細加工技術によって容易に製造できるもの
である。
【００２８】この出願の発明は、さらに、微粒子を分別
するための微粒子分別装置をも提供する。このような微
粒子分別装置は、少なくとも、（ｉ）前記の微粒子分別
マイクロチップと、（ii）微粒子分別マイクロチップ上
の微粒子計測部位において微粒子を光学的あるいは電磁
気学的に計測する計測手段と、（iii）微粒子分別マイ
クロチップ上の電極に電圧を印加するための電圧印加手
段と、（iv）微粒子の光学的または電気的情報を出力す
るための出力手段を有することを特徴とするものであ
る。
するための微粒子分別装置をも提供する。このような微
粒子分別装置は、少なくとも、（ｉ）前記の微粒子分別
マイクロチップと、（ii）微粒子分別マイクロチップ上
の微粒子計測部位において微粒子を光学的あるいは電磁
気学的に計測する計測手段と、（iii）微粒子分別マイ
クロチップ上の電極に電圧を印加するための電圧印加手
段と、（iv）微粒子の光学的または電気的情報を出力す
るための出力手段を有することを特徴とするものであ
る。
【００２９】この出願の発明の微粒子分別装置におい
て、微粒子分別マイクロチップ上の微粒子計測部位にお
いて微粒子を光学的あるいは電磁気学的に計測する計測
手段としては、前述の顕微光学計測系やＣＣＤカメラが
例示される。例えば、顕微光学計測系を用いる場合に
は、試料微粒子（７）に特定波長領域の光を照射し、照
射光と同一波長で試料微粒子（７）の実体像を観察でき
る。また、より長波長領域で試料微粒子（７）の蛍光像
を観察してもよく、実体像と蛍光像を比較するための機
能や画像処理機能を有するものとしてもよい。一方、計
測手段としてＣＣＤカメラを用いれば、試料微粒子
（７）の移動速度や泳動速度を観察できる。これによ
り、電圧印加による試料微粒子（７）の泳動速度への影
響を測定したり、分離タイミングを決定したりできる。
もちろん、計測手段は、これら以外のもの、例えば半導
体レーザーを照射し、通過光をフォトダイオードで計測
する手段等であってもよい。
て、微粒子分別マイクロチップ上の微粒子計測部位にお
いて微粒子を光学的あるいは電磁気学的に計測する計測
手段としては、前述の顕微光学計測系やＣＣＤカメラが
例示される。例えば、顕微光学計測系を用いる場合に
は、試料微粒子（７）に特定波長領域の光を照射し、照
射光と同一波長で試料微粒子（７）の実体像を観察でき
る。また、より長波長領域で試料微粒子（７）の蛍光像
を観察してもよく、実体像と蛍光像を比較するための機
能や画像処理機能を有するものとしてもよい。一方、計
測手段としてＣＣＤカメラを用いれば、試料微粒子
（７）の移動速度や泳動速度を観察できる。これによ
り、電圧印加による試料微粒子（７）の泳動速度への影
響を測定したり、分離タイミングを決定したりできる。
もちろん、計測手段は、これら以外のもの、例えば半導
体レーザーを照射し、通過光をフォトダイオードで計測
する手段等であってもよい。
【００３０】この出願の発明の微粒子分別装置におい
て、微粒子分別マイクロチップ上の電極に電圧を印加す
るための電圧印加手段は、直流・交流の電圧を印加でき
るものであればよい。流路口（５１）付近に電圧を印加
することにより、電界が生じると、微粒子表面に誘電分
極により電荷が現れ、微粒子が駆動される。生じる電界
の大きさは、電極形状によって異なるため、前記のとお
り、不均一電界の勾配が最大となるような形状を選択す
ればよい。また、電圧は直流でも交流でも同様の現象が
見られるが、直流電圧では、誘電泳動と電気泳動の重畳
が観察されるのに対し、交流電圧では、電界極性の反転
により電気泳動力が平均して０となるため、微粒子の電
荷によらない誘電泳動のみが観察される。したがって、
交流電圧を印加することが好ましい。さらに、このよう
な電圧は、前記の計測手段によって選られた微粒子に関
する情報をもとにオン／オフのタイミングを制御できる
機構を設け、電圧の印加を制御してもよい。
て、微粒子分別マイクロチップ上の電極に電圧を印加す
るための電圧印加手段は、直流・交流の電圧を印加でき
るものであればよい。流路口（５１）付近に電圧を印加
することにより、電界が生じると、微粒子表面に誘電分
極により電荷が現れ、微粒子が駆動される。生じる電界
の大きさは、電極形状によって異なるため、前記のとお
り、不均一電界の勾配が最大となるような形状を選択す
ればよい。また、電圧は直流でも交流でも同様の現象が
見られるが、直流電圧では、誘電泳動と電気泳動の重畳
が観察されるのに対し、交流電圧では、電界極性の反転
により電気泳動力が平均して０となるため、微粒子の電
荷によらない誘電泳動のみが観察される。したがって、
交流電圧を印加することが好ましい。さらに、このよう
な電圧は、前記の計測手段によって選られた微粒子に関
する情報をもとにオン／オフのタイミングを制御できる
機構を設け、電圧の印加を制御してもよい。
【００３１】また、微粒子の光学的または電気的情報を
出力するための出力手段としては、前記のとおりに顕微
鏡観察による実体像や蛍光像を画像化、解析するための
ソフトやモニター、あるいは電圧印加による試料微粒子
（７）の泳動の様子を観察するためのモニター等が例示
される。さらには、周波数応答測定装置（インピーダン
スアナライザー）や、イオン感応型電界効果型トランジ
スター（ISFET）、電圧計、電流計等が例示される。
出力するための出力手段としては、前記のとおりに顕微
鏡観察による実体像や蛍光像を画像化、解析するための
ソフトやモニター、あるいは電圧印加による試料微粒子
（７）の泳動の様子を観察するためのモニター等が例示
される。さらには、周波数応答測定装置（インピーダン
スアナライザー）や、イオン感応型電界効果型トランジ
スター（ISFET）、電圧計、電流計等が例示される。
【００３２】以上のとおりの微粒子分別装置は、少なく
とも上記の（ｉ）〜（iv）を有していればよいが、その
他にも、微粒子含有溶液を貯蔵するための貯蔵槽やシー
ス溶液を貯蔵するための貯蔵槽、さらにはこれらの溶液
を微粒子分別マイクロチップに導入するための送液手段
等を有していてもよい。また、分別された微粒子を回収
するための回収槽や廃液槽等を有していてもよい。さら
に、このような微粒子分別装置は、前記の微粒子分別マ
イクロチップを複数有し、同条件あるいは複数条件で多
段階に分別操作を繰り返すことのできるものであっても
よい。
とも上記の（ｉ）〜（iv）を有していればよいが、その
他にも、微粒子含有溶液を貯蔵するための貯蔵槽やシー
ス溶液を貯蔵するための貯蔵槽、さらにはこれらの溶液
を微粒子分別マイクロチップに導入するための送液手段
等を有していてもよい。また、分別された微粒子を回収
するための回収槽や廃液槽等を有していてもよい。さら
に、このような微粒子分別装置は、前記の微粒子分別マ
イクロチップを複数有し、同条件あるいは複数条件で多
段階に分別操作を繰り返すことのできるものであっても
よい。
【００３３】また、この出願の発明の微粒子分別装置に
おいては、公知の微細加工技術により、計測手段、電圧
印加手段、出力手段、さらには各貯蔵槽等の各構成部位
を微細化することにより、超小型化が可能となり、従来
のセルソーターやパーティクルアナライザーでは困難で
あった医療診断等の現場での微粒子分別を手軽に行うこ
とができるようになる。例えば、この出願の発明者らに
よって報告されている免疫分析装置（特願２０００−１
３１８３３）等の分析系を、この出願の発明の微粒子分
別マイクロチップ上に構築し、連結させれば、精度高い
細胞の分析・分別システムとしての有用性も高くなる。
おいては、公知の微細加工技術により、計測手段、電圧
印加手段、出力手段、さらには各貯蔵槽等の各構成部位
を微細化することにより、超小型化が可能となり、従来
のセルソーターやパーティクルアナライザーでは困難で
あった医療診断等の現場での微粒子分別を手軽に行うこ
とができるようになる。例えば、この出願の発明者らに
よって報告されている免疫分析装置（特願２０００−１
３１８３３）等の分析系を、この出願の発明の微粒子分
別マイクロチップ上に構築し、連結させれば、精度高い
細胞の分析・分別システムとしての有用性も高くなる。
【００３４】この出願の発明では、以上のとおりの微粒
子分別装置を用いて、微粒子を分別する微粒子分別方法
をも提供する。具体的には、例えば、試料微粒子（７）
を含有する溶液を導入流路（２）より導入し、シース流
を形成して該微粒子を計測部位（４）へ導入し、微粒子
を光学的または電磁気学的に計測した後、電極（６）に
交流電圧を印加し、生じる反発性誘電泳動力により、該
微粒子を微粒子分別流路（５）に誘導して分別する微粒
子分別方法が挙げられる。
子分別装置を用いて、微粒子を分別する微粒子分別方法
をも提供する。具体的には、例えば、試料微粒子（７）
を含有する溶液を導入流路（２）より導入し、シース流
を形成して該微粒子を計測部位（４）へ導入し、微粒子
を光学的または電磁気学的に計測した後、電極（６）に
交流電圧を印加し、生じる反発性誘電泳動力により、該
微粒子を微粒子分別流路（５）に誘導して分別する微粒
子分別方法が挙げられる。
【００３５】以上のとおりのこの出願の発明の微粒子分
別方法において、分別される微粒子は、どのようなもの
であってもよい。形状、大きさ、性質等によって分別で
きるもの、とくに誘電泳動により分別できるものであれ
ばよく、具体的には、高分子等の粉体、血液細胞や培養
細胞等の細胞、あるいは菌体や微生物が例示される。
別方法において、分別される微粒子は、どのようなもの
であってもよい。形状、大きさ、性質等によって分別で
きるもの、とくに誘電泳動により分別できるものであれ
ばよく、具体的には、高分子等の粉体、血液細胞や培養
細胞等の細胞、あるいは菌体や微生物が例示される。
【００３６】以下、添付した図面に沿って実施例を示
し、この発明の実施の形態についてさらに詳しく説明す
る。もちろん、この発明は以下の例に限定されるもので
はなく、細部については様々な態様が可能であることは
言うまでもない。
し、この発明の実施の形態についてさらに詳しく説明す
る。もちろん、この発明は以下の例に限定されるもので
はなく、細部については様々な態様が可能であることは
言うまでもない。
【００３７】
【実施例】＜実施例１＞ 微粒子分別マイクロチップの
作成 ２０ｍｍ角、厚さ０．５ｍｍの合成石英ウェファ（１
１）をHPM（HCl:H2O2:DW=1:1:4、60℃）洗浄１０分、DW
リンス、DHF（濃度１０％）洗浄１０分、DWリンス、Ｎ2
ブローの工程で洗浄し、マグネトロンスパッタ装置によ
ってＣｒマスクを1.5μｍ堆積させた。
作成 ２０ｍｍ角、厚さ０．５ｍｍの合成石英ウェファ（１
１）をHPM（HCl:H2O2:DW=1:1:4、60℃）洗浄１０分、DW
リンス、DHF（濃度１０％）洗浄１０分、DWリンス、Ｎ2
ブローの工程で洗浄し、マグネトロンスパッタ装置によ
ってＣｒマスクを1.5μｍ堆積させた。
【００３８】次にフォトリソグラフィー（フォトレジス
トOMR-85：東京応化工業、コンタクト露光機：MJB3：カ
ールズース）、Crのウェットエッチング（Ce(NH4)2(N
O3)6:HClO4:DW=65.8g:17.2ml:400ml、室温）によってキ
ャピラリーパターンをマスク上に転写し、O2プラズマ
（ICP=500W、圧力40mTorr、流量100sccm、処理時間2
分）でフォトレジストをアッシング処理した。その後、
APM（NH4OH:H2O2:H2O=1:1:4、60℃）洗浄１０分、DHF
（濃度５％）洗浄５分、DWリンス、N2ブローによって洗
浄した。
トOMR-85：東京応化工業、コンタクト露光機：MJB3：カ
ールズース）、Crのウェットエッチング（Ce(NH4)2(N
O3)6:HClO4:DW=65.8g:17.2ml:400ml、室温）によってキ
ャピラリーパターンをマスク上に転写し、O2プラズマ
（ICP=500W、圧力40mTorr、流量100sccm、処理時間2
分）でフォトレジストをアッシング処理した。その後、
APM（NH4OH:H2O2:H2O=1:1:4、60℃）洗浄１０分、DHF
（濃度５％）洗浄５分、DWリンス、N2ブローによって洗
浄した。
【００３９】次に、ドライエッチング（ICP=500W、Subst
rate bias=15W、圧力10mTorr、沿う流量200sccm）によ
り石英ウェファにキャピラリー溝を形成し、Crマスクを
SPM（H2SO4:H2O2=3:1、煮沸）洗浄で除去し、HPM（HCl:
H2O2:DW=1:1:4、60℃）洗浄１０分、DWリンス、DHF（濃
度５％）洗浄５分、DWリンス、N2ブローで処理した。
rate bias=15W、圧力10mTorr、沿う流量200sccm）によ
り石英ウェファにキャピラリー溝を形成し、Crマスクを
SPM（H2SO4:H2O2=3:1、煮沸）洗浄で除去し、HPM（HCl:
H2O2:DW=1:1:4、60℃）洗浄１０分、DWリンス、DHF（濃
度５％）洗浄５分、DWリンス、N2ブローで処理した。
【００４０】キャピラリーの両側に電極を設けるため
に、マグネトロンスパッタによってCrマスクを0.1μｍ
堆積させ、フォトリソグラフィーによるマスク合わせを
して電極パターンをレジストに転写した。
に、マグネトロンスパッタによってCrマスクを0.1μｍ
堆積させ、フォトリソグラフィーによるマスク合わせを
して電極パターンをレジストに転写した。
【００４１】Crのウェットエッチング後、SF6による石
英ガラスのドライエッチングを行い、電極埋め込み用の
トレンチを作製し、Crマスクを除去後、フォトリソグラ
フィーによるマスク合わせによって電極埋め込み部分の
レジストを除去した。
英ガラスのドライエッチングを行い、電極埋め込み用の
トレンチを作製し、Crマスクを除去後、フォトリソグラ
フィーによるマスク合わせによって電極埋め込み部分の
レジストを除去した。
【００４２】最後にマグネトロンスパッタによってCr、
Ptの順に堆積し、リフトオフを行った後、試料注入口と
電極のターミナルを設けたもう１枚の石英ガラスと1%フ
ッ酸中で貼り合わせ、取り出し、大気中で1.3MPaの圧力
をかけて圧着接合した。 ＜実施例２＞ 微粒子分別マイクロチップの動作評価 実施例１の手順に従い、図１のように、基板（１）上に
細胞導入用流路（２）とシース流形成流路（３）、その
下流に位置する一対の電極（６）に挟まれた細胞収集用
流路（５ｂ）とその両側の廃棄用流路（５ａ、５ｃ）を
有する微粒子分別マイクロチップを作製した。
Ptの順に堆積し、リフトオフを行った後、試料注入口と
電極のターミナルを設けたもう１枚の石英ガラスと1%フ
ッ酸中で貼り合わせ、取り出し、大気中で1.3MPaの圧力
をかけて圧着接合した。 ＜実施例２＞ 微粒子分別マイクロチップの動作評価 実施例１の手順に従い、図１のように、基板（１）上に
細胞導入用流路（２）とシース流形成流路（３）、その
下流に位置する一対の電極（６）に挟まれた細胞収集用
流路（５ｂ）とその両側の廃棄用流路（５ａ、５ｃ）を
有する微粒子分別マイクロチップを作製した。
【００４３】このマイクロチップでは、シース流を形成
することにより、細胞を効率よく収集用流路口（５１
ｂ）に送り込み、電極に交番電界を印加して生じる反発
性誘電泳動力により、細胞の取り込みを取捨する。
することにより、細胞を効率よく収集用流路口（５１
ｂ）に送り込み、電極に交番電界を印加して生じる反発
性誘電泳動力により、細胞の取り込みを取捨する。
【００４４】ｐＨ７．４のリン酸希釈生理食塩水（PB
S）で1×108/mlに希釈、精製した羊赤血球浮遊溶液を試
料とし、微粒子分別マイクロチップの各流路の内壁を、
ゲラチンベロナール緩衝液（GVB）によってゲラチンで
被覆してこのマイクロチップの動作を確認した。
S）で1×108/mlに希釈、精製した羊赤血球浮遊溶液を試
料とし、微粒子分別マイクロチップの各流路の内壁を、
ゲラチンベロナール緩衝液（GVB）によってゲラチンで
被覆してこのマイクロチップの動作を確認した。
【００４５】電極に電圧を印加しない場合には、細胞は
収集用経路（５ｂ）へと流れ込む。しかし、細胞が収集
口付近（５１）に達する瞬間に同期して、Vp-p=20V、12
00kHzの交番電圧を印加したところ、細胞が反発し、収
集用流路（５ｂ）の両側にある廃棄用流路（５ａ、５
ｃ）へと選択的に送り込まれた。
収集用経路（５ｂ）へと流れ込む。しかし、細胞が収集
口付近（５１）に達する瞬間に同期して、Vp-p=20V、12
00kHzの交番電圧を印加したところ、細胞が反発し、収
集用流路（５ｂ）の両側にある廃棄用流路（５ａ、５
ｃ）へと選択的に送り込まれた。
【００４６】また、流体シミュレーションにより、細胞
導入流路を流れる液体が両脇のシース流によって抑えら
れ、そのほとんどが収集用流路口へと流れていることが
確認された。さらに、廃棄用流路（５ａ、５ｃ）は、電
極（６）の周囲に生じる電界の勾配が大きくなる領域よ
りも広くすることにより動作が安定することが確認され
た。
導入流路を流れる液体が両脇のシース流によって抑えら
れ、そのほとんどが収集用流路口へと流れていることが
確認された。さらに、廃棄用流路（５ａ、５ｃ）は、電
極（６）の周囲に生じる電界の勾配が大きくなる領域よ
りも広くすることにより動作が安定することが確認され
た。
【００４７】これより、本願発明の微粒子分別マイクロ
チップを細胞の分別に適用することにより、誘電泳動力
を受けた細胞が廃棄され、影響を受けない細胞が収集用
流路（５ｂ）に取り込まれ、細胞に損傷や刺激を与えず
に収集することが可能となる。
チップを細胞の分別に適用することにより、誘電泳動力
を受けた細胞が廃棄され、影響を受けない細胞が収集用
流路（５ｂ）に取り込まれ、細胞に損傷や刺激を与えず
に収集することが可能となる。
【００４８】以上より、反発性の誘電泳動力を利用した
微粒子分別マイクロチップが生体細胞の分別に利用でき
ることが示された。また、このチップを中核技術とする
ことにより、従来のセルソーターでは不可能であった高
度な細胞判定処理系をもつ細胞分収システムが実現され
ることから、本願発明の微粒子分別マイクロチップは、
生物学や医学の研究の場において有用性が高いといえ
る。
微粒子分別マイクロチップが生体細胞の分別に利用でき
ることが示された。また、このチップを中核技術とする
ことにより、従来のセルソーターでは不可能であった高
度な細胞判定処理系をもつ細胞分収システムが実現され
ることから、本願発明の微粒子分別マイクロチップは、
生物学や医学の研究の場において有用性が高いといえ
る。
【００４９】
【発明の効果】以上詳しく説明したとおり、この発明に
よって、簡便で精度高い微粒子を分別を可能とする微粒
子分別マイクロチップと、それを有する安価で汎用性の
高い微粒子分別装置が提供される。この発明の微粒子分
別装置は、超小型化が可能であり、これを用いることに
より、細胞、菌体、微生物、高分子微粒子などの各種微
粒子を精度高く簡便に分別することが可能となる。
よって、簡便で精度高い微粒子を分別を可能とする微粒
子分別マイクロチップと、それを有する安価で汎用性の
高い微粒子分別装置が提供される。この発明の微粒子分
別装置は、超小型化が可能であり、これを用いることに
より、細胞、菌体、微生物、高分子微粒子などの各種微
粒子を精度高く簡便に分別することが可能となる。
【図１】この発明の微粒子分別マイクロチップを例示し
た概略模式図である。
た概略模式図である。
１ 基板
２ 微粒子含有溶液導入流路、細胞導入流路
３ シース流形成流路
４ 微粒子計測部位
５ 微粒子分別流路
５ａ 微粒子分別流路、廃棄用流路
５ｂ 微粒子分別流路、収集用流路
５ｃ 微粒子分別流路、廃棄用流路
５１ 分別流路口
６ 電極
７ 試料微粒子
８ 廃液槽
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
Ｆターム(参考） 2G045 AA02 AA24 AA28 BB13 CA01
CB01 CB21 FA11 FA16 FA34
FA36 FA37 FB04 HA02 HA14
4B063 QA05 QQ05 QQ08 QR74 QR77
QS39 QX01 QX04
Claims (11)
- 【請求項１】 基板上に微細な流路を有してなるフロー
型微粒子分別マイクロチップであって、基板上に、少な
くとも微粒子含有溶液導入流路と、 当該流路の少なくとも一方の側部に配置されたシース流
形成流路と、 導入された微粒子を計測するための微粒子計測部位と、 該微粒子計測部位の下流に設置された微粒子を分別回収
するための２以上の微粒子分別流路と、 微粒子計測部位から微粒子分別流路への流路口付近に設
置された微粒子の移動方向を制御するための２以上の電
極を有することを特徴とする微粒子分別マイクロチッ
プ。 - 【請求項２】 微粒子計測部位は、微粒子含有溶液とシ
ース流形成溶液が流入する１本の流路である請求項１の
微粒子分別マイクロチップ。 - 【請求項３】 微粒子含有溶液導入流路、シース流形成
流路、微粒子計測部位、および分別流路の内壁は、微粒
子付着防止層により被服されている請求項１または２の
いずれかの微粒子分別マイクロチップ。 - 【請求項４】 電極は、微粒子分別流路口付近に電界が
集中するような形状および／または配置である請求項１
ないし３のいずれかの微粒子分別マイクロチップ。 - 【請求項５】 微粒子含有溶液中の微粒子は、細胞、菌
体、微生物、および高分子微粒子からなる群より選択さ
れる請求項１ないし４のいずれかの微粒子分別マイクロ
チップ。 - 【請求項６】 微粒子を分別するための微粒子分別装置
であって、少なくとも請求項１ないし５のいずれかの微
粒子分別マイクロチップと、 微粒子分別マイクロチップ上の微粒子計測部位において
微粒子を光学的または電磁気学的に計測する計測手段
と、 微粒子分別マイクロチップ上の電極に電圧を印加するた
めの電圧印加手段と、微粒子の光学的または電気的情報
を出力するための出力手段を有することを特徴とする微
粒子分別装置。 - 【請求項７】 計測手段は、光学顕微鏡である請求項６
の微粒子分別装置。 - 【請求項８】 計測手段は、蛍光顕微鏡である請求項６
の微粒子分別装置。 - 【請求項９】 請求項６ないし８の微粒子分別装置を用
いて、微粒子を分別する微粒子分別方法。 - 【請求項１０】 微粒子を含有する溶液を導入流路より
導入し、シース流を形成して該微粒子を計測部位へ導入
し、微粒子を計測した後、電圧を印加して生じる電界と
微粒子の相互作用により、該微粒子を微粒子分別流路に
誘導して分別することを特徴とする微粒子分別方法。 - 【請求項１１】 分別される微粒子は、細胞、菌体、微
生物、および高分子微粒子からなる群より選択される請
求項９または１０のいずれかの分別方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001298580A JP4093740B2 (ja) | 2001-09-27 | 2001-09-27 | 微粒子分別マイクロチップと微粒子分別装置 |
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