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JP2003089687A - 新規ブタジエン誘導体、その製法およびその合成中間体 - Google Patents

新規ブタジエン誘導体、その製法およびその合成中間体

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Publication number
JP2003089687A
JP2003089687A JP2002188820A JP2002188820A JP2003089687A JP 2003089687 A JP2003089687 A JP 2003089687A JP 2002188820 A JP2002188820 A JP 2002188820A JP 2002188820 A JP2002188820 A JP 2002188820A JP 2003089687 A JP2003089687 A JP 2003089687A
Authority
JP
Japan
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lower alkyl
alkyl group
compound
group
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2002188820A
Other languages
English (en)
Inventor
Akio Otani
章雄 大谷
Kou Oogiku
鋼 大菊
Yasuhiro Yamada
泰弘 山田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tanabe Seiyaku Co Ltd
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co Ltd filed Critical Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority to JP2002188820A priority Critical patent/JP2003089687A/ja
Publication of JP2003089687A publication Critical patent/JP2003089687A/ja
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、優れたＰＡＩ−１阻害作用等を有
し、心筋梗塞、心房細動における心房内血栓、粥状動脈
硬化症等の動脈硬化症、狭心症、脳卒中、肺塞栓症、深
部静脈血栓症（ＤＶＴ）、播種性血管内凝固（ＤＩ
Ｃ）、糖尿病合併症、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）
後の再狭窄等の予防または治療薬として有用な新規なブ
タジエン誘導体、その製法およびその合成中間体を提供
するものである。 【解決手段】 一般式［Ｉ］： 【化１】 （式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基、Ｒ２は
低級アルキル基、Ｒ３は低級アルコキシ基、Ｒ４は水素
原子または低級アルキル基、Ｒ５は低級アルキル基を表
す）で示されるブタジエン誘導体、その薬理的に許容し
うる塩およびその製法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なブタジエン
誘導体、その製法およびその合成中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】生体内において線維素溶解（線溶）系
は、血栓の溶解、組織の破壊や修復、細胞の移動などに
重要な役割を果たしている。線溶系は、プラスミノーゲ
ンアクチベーター（ＰＡ）によりプラスミノーゲンがプ
ラスミンに変換されることにより活性化される。タイプ
１プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター（ＰＡ
Ｉ−１）は、この線溶系をその開始段階において制御し
ており、種々の血栓症、糖尿病、動脈硬化症等の病態の
形成、進展に関与していると考えられている。このた
め、ＰＡＩ−１の産生を阻害する化合物は、血栓症、糖
尿病合併症、動脈硬化症等の予防・治療薬として有用で
あると考えられる。
【０００３】一方、欧州公開特許５６３７９８号には、
抗血栓薬として、（１Ｅ，３Ｅ）−１−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）−２−メトキシカルボニル−３
−［Ｎ−（４−ピリジルメチル）カルバモイル］−４−
フェニルブタジエン等が記載されているが、ブタジエン
の３位に結合するカルバモイル基上の置換基が、２−低
級アルキルピリジル基である化合物についての具体的な
開示はなく、さらに、ブタジエンの１位に結合するベン
ゼン環上にカルボキシル基を有する化合物についても全
く開示されていない。また、該欧州公報記載の化合物
は、バイオアベイラビリティー、安定性の点でさらに改
善の余地がある。
【０００４】また、国際公開特許９７／３６８６４号に
は、（１Ｚ，３Ｅ）−１−メチル−１−（３，５−ジメ
トキシフェニル）−２−メトキシカルボニル−３−［Ｎ
−（４−ピリジル）アミノカルボニル］−４−（３，４
−メチレンジオキシフェニル）ブタジエン、（１Ｚ，３
Ｅ）−１−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）−２−メトキシカルボニル−３−［Ｎ−（４−
ピリジル）アミノカルボニル］−４−（３，４−メチレ
ンジオキシフェニル）ブタジエン等が記載されている
が、本願発明の如き、ブタジエンの１位に結合するベン
ゼン環上にカルボキシル基を有する化合物は開示されて
おらず、ブタジエンの３位に結合するカルバモイル基上
の置換基が、２−低級アルキルピリジル基である化合物
は具体的に開示されていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、医薬として
安全性の高い新規なブタジエン誘導体、その製法および
その合成中間体を提供するものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者は、鋭意研究の
結果、１）ブタジエン骨格の立体構造が（１Ｚ，３Ｅ）
であり、２）ブタジエン骨格の１位に結合するベンゼン
環上にカルボキシル基を有し、かつ、３）ブタジエン骨
格の３位に結合するカルバモイル基上の置換基が、２−
低級アルキルピリジル基である新規ブタジエン誘導体
が、ＰＡＩ−１の産生を阻害し、優れた抗血栓作用等を
有するとともに、バイオアベイラピリティーや安定性、
毒性等の面でも優れていることを見出して本発明を完成
した。
【０００７】すなわち、本発明は、一般式［Ｉ］：
【０００８】
【化８】
【０００９】（式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキ
ル基、Ｒ２は低級アルキル基、Ｒ３は低級アルコキシ
基、Ｒ４は水素原子または低級アルキル基、Ｒ５は低級
アルキル基を表す）で示される新規ブタジエン誘導体、
その薬理的に許容しうる塩およびその製法に関する。
【００１０】本発明の目的化合物［Ｉ］のうち、好まし
い化合物としては、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がメチル基、
Ｒ３がメトキシ基、Ｒ４がメチル基、Ｒ５がメチル基で
あるである化合物が挙げられる。
【００１１】本発明の目的化合物［Ｉ］のうち、より好
ましい化合物としては、（１Ｚ，３Ｅ）−１−メチル−
１−（４−カルボキシフェニル）−２−メトキシカルボ
ニル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）アミノカ
ルボニル−４−（３−メトキシフェニル）ブタジエンま
たはその薬理的に許容しうる塩があげられる。
【００１２】本発明の目的化合物［Ｉ］の合成中間体で
ある、一般式［ＩＩ］：
【００１３】
【化９】
【００１４】（式中、Ｒ４０は低級アルキル基を表し、
他の記号は前記と同一意味を有する）で示されるカルボ
ン酸化合物またはその塩も新規化合物である。
【００１５】本発明の目的化合物［Ｉ］またはその合成
中間体［ＩＩ］は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ ３、Ｒ４、Ｒ４０お
よび／またはＲ５上の置換基に不斉原子を有する場合、
当該不斉原子に基づく複数の立体異性体（ジアステレオ
マー異性体、光学異性体）として存在しうるが、本発明
はこれらのうちのいずれか１個の立体異性体またはその
混合物のいずれをも含むものである。
【００１６】本発明の目的化合物［Ｉ］またはその薬理
的に許容し得る塩は、優れたＰＡＩ−１産生阻害作用を
有する。このため、心筋梗塞、心房細動における心房内
血栓、粥状動脈硬化症等の動脈硬化症、狭心症、脳卒
中、肺塞栓症、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、播種性血管
内凝固（ＤＩＣ）、糖尿病合併症、経皮的冠動脈形成術
（ＰＴＣＡ）後の再狭窄、整形外科手術や腹部手術等の
ハイリスク手術後の静脈塞栓症、急性冠症候群（不安定
狭心症、非Ｑ波心筋梗塞等）、癌患者における静脈血
栓、心房細動からの脳塞栓症、造血幹細胞移植後の肝静
脈閉塞、肺繊維症、腹膜透析患者におこる腹膜硬化、敗
血症性ショック、臓器（腎臓等）移植後の拒絶反応、癌
転移等の予防または治療剤として有用であると考えられ
る。また、本発明の目的化合物［Ｉ］またはその薬理的
に許容し得る塩は、抗炎症作用も有する。さらに、本発
明の目的化合物［Ｉ］は、バイオアベイラビリティー、
安定性の点で優れている。しかも、本発明の目的化合物
［Ｉ］は、医薬品として使用する場合、低毒性であり、
安全性が高いという特長をも有する。特に、毒性の点で
極めて優れており、例えば、肝ミクロソームＰ４５０に
対する阻害作用試験において、阻害作用（毒性）が極め
て弱い。また、染色体への毒性の面でも優れている。
【００１７】本発明の目的化合物［Ｉ］は、遊離の形で
も、それらの薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に
使用することができる。薬理的に許容しうる塩として
は、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩または臭化水素
酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸
塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、トシル酸塩またはマレイン酸塩の如き有機酸塩
等が挙げられる。また、カルボキシル基等の置換基を有
する場合には塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩等のアルカリ金属塩またはカルシウム塩の如きアル
カリ土類金属塩）が挙げられる。
【００１８】本発明の目的化合物［Ｉ］またはその塩
は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは
水和物等をいずれも含むものである。
【００１９】本発明の目的化合物［Ｉ］またはその薬理
的に許容しうる塩は経口的にも非経口的にも投与するこ
とができ、また、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注
射剤、吸入剤等の慣用の医薬製剤として用いることがで
きる。
【００２０】本発明の目的化合物［Ｉ］またはその薬理
的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、
体重、状態によっても異なるが、注射剤とすれば、通
常、１日当り約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約
０．０５〜５ｍｇ／ｋｇ程度、経口剤とすれば、通常、
１日当り約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．
５〜５０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。＜ブタジ
エン誘導体の製法＞本発明によれば、目的化合物である
ブタジエン誘導体は、下記［Ａ法］〜［Ｃ法］により製
造することができるが、これらに限定されるものではな
い。 ［Ａ法］本発明の目的化合物［Ｉ］においてＲ４が低級
アルキル基である化合物、すなわち、一般式［Ｉ−
ａ］：
【００２１】
【化１０】
【００２２】（式中、Ｒ４０は低級アルキル基を表し、
他の記号は前記と同一意味を有する）で示されるブタジ
エン誘導体は、一般式［ＩＩ］：
【００２３】
【化１１】
【００２４】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるカルボン酸化合物またはその塩、あるいはそ
の反応性誘導体（例えば、酸ハライド、混合酸無水物
等）と、一般式［ＩＩＩ］：
【００２５】
【化１２】
【００２６】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるアミン化合物またはその塩とを反応させるこ
とにより製造することができる。
【００２７】カルボン酸化合物［ＩＩ］とアミン化合物
［ＩＩＩ］とを反応させる場合、反応は溶媒中、縮合
剤、塩基、および活性化剤の存在下または非存在下で実
施することができる。縮合剤としては、例えば、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩
酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ジフェニルホスホリルアジド
（ＤＰＰＡ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、
ジエチルシアノホスホネート（ＤＥＰＣ）、ジイソプロ
ピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＩ）、ベンゾトリアゾー
ル−１−イルオキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘ
キサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）等が挙げられ
る。活性化剤としては、例えば、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド
（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、
１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡ
ｔ）、ヒドロキシフタルイミド（ＨＯＰｈｔ）、ペンタ
フルオロフェノール（Ｐｆｐ−ＯＨ）等が挙げられる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、１，８−ジ
アザビシクロ[５，４，０] −７−ウンデセン（ＤＢ
Ｕ）、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等が
挙げられる。
【００２８】カルボン酸化合物［ＩＩ］の反応性誘導体
である酸ハライドと化合物［ＩＩＩ］とを反応させる場
合、まず、カルボン酸化合物［ＩＩ］を慣用のハロゲン
化剤（例えば、塩化チオニル、塩化オギザリル、オキシ
塩化リン、塩化リン（ＩＩＩ）、臭化リン（ＩＩＩ）
等）を用いて酸ハライドとし、つづいて、該酸ハライド
を溶媒中、塩基の存在下または非存在下、アミン化合物
［ＩＩＩ］と反応させればよい。塩基としては、例え
ば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
４−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ[５，
４，０] −７−ウンデセン（ＤＢＵ）、ピリジン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
【００２９】また、カルボン酸化合物［ＩＩ］の反応性
誘導体である混合酸無水物と化合物［ＩＩＩ］とを反応
させる場合、まず、カルボン酸化合物［ＩＩ］と、クロ
ル炭酸エステル（例えば、クロル炭酸エチル、クロル炭
酸イソブチル等）、スルホン酸ハライド誘導体（例え
ば、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニ
ルクロリド等）等各種酸ハライド誘導体とを、塩基（例
えば、トリエチルアミン、ピリジン等）の存在下反応さ
せて混合酸無水物とし、つづいて、該混合酸無水物を溶
媒中、塩基の存在下または非存在下、アミン化合物［Ｉ
ＩＩ］と反応させればよい。塩基としては、例えば、ト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メ
チルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ[５，４，０]
−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノピリジン等が挙げられる。
【００３０】上記反応において使用する溶媒としては、
反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、
塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロ
フラン、トルエン、ベンゼン、１，２−ジクロロエタ
ン、１−メチルピロリジノン、酢酸エチル、またはこれ
らの混合溶媒等が挙げられる。 ［Ｂ法］本発明の目的化合物のうち、一般式［Ｉ］にお
いてＲ１が水素原子である化合物、すなわち、一般式
［Ｉ−ｃ］：
【００３１】
【化１３】
【００３２】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるブタジエン誘導体は、一般式［Ｉ−ｂ］：
【００３３】
【化１４】
【００３４】（式中、Ｒ１０は低級アルキル基を表し、
他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物
またはその塩を酸または塩基で処理することにより製造
することができる。
【００３５】本反応は、溶媒中、酸または塩基の存在下
実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさない溶媒であればよく、例えば、クロロホルム、
塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタ
ノール、エタノール、水、またはこれらの混合溶媒等が
挙げられる。酸としては、例えば、塩酸、硫酸、トリフ
ルオロ酢酸、塩酸−ジオキサン、塩酸−メタノール、ｐ
−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が挙げられ
る。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。 ［Ｃ法］本発明の目的化合物のうち、一般式［Ｉ］にお
いてＲ４が水素原子である化合物、すなわち、一般式
［Ｉ−ｄ］：
【００３６】
【化１５】
【００３７】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるブタジエン誘導体は、一般式［Ｉ−ｂ］：
【００３８】
【化１６】
【００３９】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物またはその塩を酸または塩基で処理す
ることにより製造することができる。
【００４０】本反応は、溶媒中、酸または塩基の存在下
実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさない溶媒であればよく、例えば、前記［Ｂ法］で
用い得る溶媒として例示したものを、適宜用いることが
できる。また、酸または塩基としても、前記［Ｂ法］で
例示したものを、適宜用いることができる。 ＜原料化合物［ＩＩ］の製法＞原料化合物［ＩＩ］は、
例えば、下記の方法に従って製造することができる。
【００４１】
【化１７】
【００４２】（但し、記号は前記と同一意味を有する） 化合物［ＩＶ］と化合物［Ｖ］から化合物［ＶＩ］を製
造する反応は、通常のストッベ反応（Stobbe Reactio
n）の条件下、すなわち、溶媒中、塩基の存在下実施す
ることができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさ
ない溶媒であればよく、例えば、メタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコ
ール、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフ
ラン等が挙げられる。塩基としては、例えば、カリウム
ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド等の有機塩基、あるいは水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等の無機塩基等が挙げられる。
【００４３】化合物［ＶＩ］と化合物［ＶＩＩ］から化
合物［ＶＩＩＩ］を製造する反応は、慣用のエステル化
反応条件下実施することができる。例えば、酸触媒（例
えば、濃硫酸、濃塩酸、ポリリン酸等）の存在下、低級
アルコール［ＶＩＩ］と反応する方法、化合物［ＶＩ］
のカルボキシル基をハロゲン化剤（例えば、塩化チオニ
ル、塩化オギザリル等）によりいったん酸ハライドに変
換した後、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン
等）の存在下、低級アルコール［ＶＩＩ］と反応する方
法等が挙げられる。
【００４４】化合物［ＶＩＩＩ］と化合物［ＩＸ］から
化合物［ＩＩ］を製造する反応は、通常のストッベ反応
の条件下実施することができる。反応溶媒および塩基
は、前記化合物［ＩＶ］と化合物［Ｖ］から化合物［Ｖ
Ｉ］を製造する反応で用いうる溶媒および塩基として例
示したものを、適宜用いることができる。 ＜原料化合物［ＩＩＩ］の製法＞原料化合物［ＩＩＩ］
は、例えば、下記の方法に従って製造することができ
る。
【００４５】
【化１８】
【００４６】（但し、記号は前記と同一意味を有する） 化合物［Ｘ］から化合物［ＩＩＩ］を製造する反応は、
溶媒中、還元剤の存在下実施することができる。溶媒と
しては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、
例えば、酢酸、メタノール、エタノール、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等が挙げられる。還元剤としては、
例えば、パラジウム／炭素−水素、パラジウム／炭素−
ギ酸、ラネーニッケル−水素、水素化アルミニウムリチ
ウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。また、
本反応は常圧または加圧下で実施することができる。
【００４７】上記目的化合物を製造するにあたり、各中
間体化合物は上記化学反応式に示しているものだけでな
く、反応に悪影響を及ぼさなければ、その塩またはその
反応性誘導体も、適宜用いることができる。
【００４８】さらに、本発明の目的化合物および原料化
合物の製造に際し、原料化合物ないし各中間体が官能基
を有する場合、上記で示した以外にも合成化学の常法に
より各官能基に適切な保護基を導入し、また、必要がな
くなればそれらの保護基を適宜除去してもよい。
【００４９】なお、本発明の目的化合物または原料化合
物において、アルキルとしては、炭素数１〜１６の直鎖
状または分岐鎖状のものが挙げられ、とりわけ炭素数１
〜８のものが挙げられる。低級アルキルまたは低級アル
コキシとは、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のも
のが挙げられ、とりわけ炭素数１〜４のものが挙げられ
る。ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素または
ヨウ素が挙げられる。
【００５０】
【実施例】実施例１ （１）４−アセチル安息香酸１００ｇを塩化メチレン５
００ｍｌに懸濁し、室温で塩化オギザリル６４ｍｌ、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４．７ｍｌを加えた後、
室温で２時間撹拌する。反応溶液を減圧濃縮後、残渣に
クロロホルム２５０ｍｌ、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール
１７５ｍｌを加えて溶解し、水冷下（１２℃）ピリジン
１５６ｍｌを滴下する。室温で３０分間撹拌した後、反
応溶液を減圧濃縮し、残渣をトルエンに溶解して、２Ｍ
塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水の順で洗
浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
し、析出結晶にヘキサンを加え氷冷下撹拌する。析出結
晶をろ取した後、冷ヘキサンで洗浄、減圧乾燥すること
により、４−アセチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル９６．８２ｇ（収率６９％）を得る。 Ｍｐ：５９−６０℃ （２）コハク酸ジメチル７７３ｇをメタノール６００ｍ
ｌに溶解し、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール
溶液８５０ｍｌを加え３０分間加熱還流する。反応液を
６５℃まで冷却した後、ｍ−アニスアルデヒド６００ｍ
ｇのメタノール溶液（３００ｍｌ）を３０分かけて滴下
する。反応液を３時間加熱還流し、放冷後、減圧濃縮す
る。残渣に水２Ｌを加え、クロロホルムで洗浄（１．５
Ｌ×２）する。水層に、氷冷下撹拌しながら濃塩酸４４
１ｍｌを滴下した後、酢酸エチル４Ｌで抽出し、食塩水
３Ｌで洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥する。有機層を減
圧濃縮して、残渣の粗カルボン酸化合物１０７５ｇを得
る。残渣をメタノール２．４Ｌに溶解し、濃硫酸２４．
５ｍｌを加え、３時間加熱還流し、放冷後減圧濃縮す
る。残渣に酢酸エチル４Ｌを加え、水３Ｌ、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液（３Ｌ×３）、食塩水（３Ｌ）の順
で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃
縮した後、残渣を減圧蒸留（Ｂｐ：１４５−１５０℃／
１ｍｍＨｇ）することにより、淡黄色油状の（Ｅ）−２
−（３−メトキシベンジリデン）−コハク酸ジメチルエ
ステル７４７ｇ（収率６４％）を得る。 （３）２−メチル−４−ニトロピリジン−Ｎ−オキシド
３０ｇを酢酸３３０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム／
炭素（Ｐｄ／Ｃ）（ｗｅｔ）２０ｇを加えた後、パール
（Ｐａｒｒ）を用いて加圧下接触水素添加を行なう。２
４時間後、反応液を窒素で３０分間バブリングした後、
パラジウム炭素をろ去する。ろ液から酢酸を留去し、残
渣に飽和炭酸カリウム水溶液を加えアルカリ性とする。
これにテトラヒドロフランを加えて激しく撹拌後、不溶
物をろ去し、テトラヒドロフランで洗浄する。テトラヒ
ドロフランで抽出（×２）し、溶媒を留去する。残渣に
トルエンを加え水を共沸させて析出固体を得る。この固
体に塩化メチレンを加えて溶解し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮する。析出晶をジイソプロピルエーテ
ルでトリチュレーションし、得られた結晶を５０℃で終
夜送風乾燥することにより、４−アミノ−２−メチルピ
リジン１８．７ｇ（収率８８％）を得る。 Ｍｐ：８６−８８℃ （４）上記（２）で得られる化合物１０．０ｇおよび上
記（１）で得られる化合物８．３３ｇをｔｅｒｔ−ブチ
ルアルコール５５ｍｌに溶解し、これにｔｅｒｔ−ブト
キシカリウム４．６７ｇのｔｅｒｔ−ブチルアルコール
４０ｍｌ溶液を滴下し（窒素雰囲気下、氷冷下：内温２
１−２３℃）、２０℃で２時間撹拌する。反応液に酢酸
０．８７ｍｌを加え減圧濃縮し、残渣にトルエンを加え
て共沸後、再びトルエン１００ｍｌを加え溶解する。こ
れに氷冷下ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム１．６９ｇを加
え、２０℃で１時間撹拌する。これに酢酸２．８ｍｌを
加えた後、有機層を食塩水、１Ｍ塩酸、水、食塩水の順
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。
残渣をジイソプロピルエーテル２００ｍｌに溶解し、氷
冷下２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液５．
１ｇを滴下した後、室温で終夜撹拌する。析出晶をろ取
し、ジイソプロピルエーテルで洗浄、送風乾燥（５０
℃）することにより、（１Ｚ，３Ｅ）−１−メチル−１
−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニル）−２
−メトキシカルボニル−４−（３−メトキシフェニル）
ブタジエン−３−カルボン酸・ナトリウム塩６．５８ｇ
（収率３７％）を得る。 Ｍｐ：＞１９６℃（分解） （５）上記（４）で得られる化合物１５２ｇをクロロホ
ルムに懸濁し、塩化オギザリル３７．８ｍｌ、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド２．５１ｍｌを加え、５０℃で１
時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、クロロホルムを加
えて再度減圧濃縮する。残渣にテトラヒドロフラン１．
５Ｌを加え、氷冷下撹拌しながら、上記（３）で得られ
る化合物４１．７ｇのテトラヒドロフラン２００ｍｌ溶
液を滴下する。同温下、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ン３．９６ｇを加えた後、トリエチルアミン６７．２ｍ
ｌを滴下する（内温７−１０℃）。反応液を室温で４０
分間撹拌後、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解
し、食塩水で洗浄（×３）、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮することにより、（１Ｚ，３Ｅ）−１−メ
チル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニ
ル）−２−メトキシカルボニル−３−（２−メチルピリ
ジン−４−イル）アミノカルボニル−４−（３−メトキ
シフェニル）ブタジエンを粗体として得る。 （６）上記（５）で得られる粗体に、クロロホルム３０
０ｍｌ、４Ｍ塩化水素−ジオキサン溶液１Ｌを加え、室
温で終夜撹拌する。析出晶をろ取し、テトラヒドロフラ
ンで洗浄し、この粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２
０：１）で精製し、メタノールで再結晶することによ
り、（１Ｚ，３Ｅ）−１−メチル−１−（４−カルボキ
シフェニル）−２−メトキシカルボニル−３−（２−メ
チルピリジン−４−イル）アミノカルボニル−４−（３
−メトキシフェニル）ブタジエン・塩酸塩８６．４ｇ
（収率５１％）を得る。 Ｍｐ：２３２℃（分解）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/10 9/10 １０３ １０３ 11/00 11/00 37/00 37/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA02 BA05 BA06 CA01 DA53 DB02 DB11 FA15 FA32 4H006 AA01 BJ50 BP30 BS10 BS70 KC14 KC30 KF00

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式［Ｉ］： 【化１】 （式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基、Ｒ２は
    低級アルキル基、Ｒ３は低級アルコキシ基、Ｒ４は水素
    原子または低級アルキル基、Ｒ５は低級アルキル基を表
    す）で示されるブタジエン誘導体またはその薬理的に許
    容しうる塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ１が水素原子、Ｒ２がメチル基、Ｒ３
    がメトキシ基、Ｒ４がメチル基、Ｒ５がメチル基である
    請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 （１Ｚ，３Ｅ）−１−メチル−１−（４
    −カルボキシフェニル）−２−メトキシカルボニル−３
    −（２−メチルピリジン−４−イル）アミノカルボニル
    −４−（３−メトキシフェニル）ブタジエンまたはその
    薬理的に許容しうる塩。
  4. 【請求項４】 一般式［ＩＩ］： 【化２】 （式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基、Ｒ２は
    低級アルキル基、Ｒ３は低級アルコキシ基、Ｒ４０は低
    級アルキル基を表す）で示されるカルボン酸化合物また
    はその塩、あるいはその反応性誘導体と、一般式［ＩＩ
    Ｉ］： 【化３】 （式中、Ｒ５は低級アルキル基を表す）で示されるアミ
    ン化合物またはその塩とを反応させ、所望により生成物
    を薬理的に許容しうる塩とすることを特徴とする、一般
    式［Ｉ−ａ］： 【化４】 （但し、記号は前記と同一意味を有する）で示されるブ
    タジエン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩の製
    法。
  5. 【請求項５】 一般式［Ｉ−ｂ］： 【化５】 （式中、Ｒ１０は低級アルキル基、Ｒ２は低級アルキル
    基、Ｒ３は低級アルコキシ基、Ｒ４０は低級アルキル
    基、Ｒ５は低級アルキル基を表す）で示される化合物ま
    たはその塩を酸または塩基で処理し、所望により生成物
    を薬理的に許容しうる塩とすることを特徴とする、一般
    式［Ｉ−ｃ］： 【化６】 （式中、Ｒ４は水素原子又は低級アルキル基を表し、他
    の記号は前記と同一意味を有する）で示されるブタジエ
    ン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩の製法。
  6. 【請求項６】 一般式［ＩＩ］： 【化７】 （式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基、Ｒ２は
    低級アルキル基、Ｒ３は低級アルコキシ基、Ｒ４０は低
    級アルキル基を表す）で示されるカルボン酸化合物また
    はその塩。
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