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JP2003089647A - 関節性疾患治療剤 - Google Patents

関節性疾患治療剤

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JP2003089647A
JP2003089647A JP06371899A JP6371899A JP2003089647A JP 2003089647 A JP2003089647 A JP 2003089647A JP 06371899 A JP06371899 A JP 06371899A JP 6371899 A JP6371899 A JP 6371899A JP 2003089647 A JP2003089647 A JP 2003089647A
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hyaluronic acid
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tissue
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功 芹沢
Takatsugu Maekawa
敬世 前川
Janos Illes
イリエッシュ ヤノシュ
Erzsebet Neszmeli
ネスミリィイ エリザベート
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Takada Seiyaku KK
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Takada Seiyaku KK
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規な関節性疾患治療剤の提供。 【解決手段】 ヒアルロン酸と亜鉛との複合体（会合
物）を活性成分とする関節性疾患、例えば慢性関節リウ
マチ、に対する治療剤を提供する。この複合体は、その
構成成分であるヒアルロン酸及び亜鉛単独に比較して、
相乗的に、滑膜細胞の増殖を阻害し、滑膜細胞により産
生される組織破壊酵素ＭＭＰ−９を抑制する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、慢性関節リウマチ
等の関節性疾患治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】慢性関節リウマチ、変形性関節症、外傷
性関節炎等を含む関節性疾患は、関節滑膜の炎症を介し
て軟骨や骨の破壊を惹起する炎症性疾患である。炎症滑
膜には、血管新生、リンパ球浸潤、並びに滑膜細胞の増
殖及び活性化が認められる。活性化した滑膜細胞はサイ
トカイン、プロスタグランジン、組織破壊酵素などのケ
ミカルメディエーターを産生し、軟骨や骨の破壊を惹起
すると考えられている（Harris, E. D., New England J
ournal of Medicine), Vol.322, p.1277−1289,(199
0)；Cash, J. M., et. al., New England Journal of M
edicine), Vol.330,p.1368 −1375 (1994))。
【０００３】関節性疾患の治療のために、一般にナトリ
ウム塩の型のヒアルロン酸が有効であることが知られて
いる（文献：山本真他“高分子ヒアルロン酸ナトリウム
（ＮＲＤ１０１）の変形性膝関節症に対する臨床評
価”、薬理と治療、Vol.21, No.3, p.894 −970, 199)
。また、亜鉛が関節炎の治療のために有効であること
が知られている（A. Frigo et al., "Copper and Zinc
in Inflammation", Inflammation and drug therapy se
ries, Vol.IV, Kluwer Academic Publishers, p.133−
142 (1989)) 。しかしながら、ヒアルロン酸（一般に、
ナトリウム塩の形で）は、その生物適合性 (biocompati
bility) 及び流動特性が好都合であるために若干の関節
性疾患の治療のために知られているが、滑膜細胞の増殖
や活性化に対する抑制効果は実質的に有しない。また、
亜鉛の使用においても満足すべき治療効果は得られてい
ない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明は、慢
性関節リウマチなどの関節性疾患の発症機作を構成する
滑膜細胞の増殖及び活性化、特に組織破壊酵素の抑制を
介して関節性疾患を効果的に治療することができる医薬
組成物並びにその製造及び使用を提供しようとするもの
である。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決すべく種々検討した結果、ヒアルロン酸（ナト
リウム塩）は滑膜細胞の増殖及び活性化に対する抑制効
果をほとんど有さず、また亜鉛の滑膜細胞の増殖及び活
性化に対する抑制、特に組織破壊酵素に対する抑制効果
は非常に低いのに対して、ヒアルロン酸と亜鉛との複合
体（会合物）は、両構成成分の相乗作用すなわち増強相
乗作用又は相互作用により、非常に強力な滑膜細胞増殖
抑制作用及び組織破壊酵素抑制作用を有するという驚く
べき事実を見出し、本発明を完成させた。
【０００６】従って本発明は、ヒアルロン酸と亜鉛との
複合体（会合物）を含んで成る関節性疾患治療剤を提供
する。本発明はまた、ヒアルロン酸と亜鉛との複合体
（会合物）を含んで成る組織破壊酵素ＭＭＰ−９抑制剤
を提供する。本発明はまた、関節性疾患治療剤の製造の
ための、ヒアルロン酸と亜鉛との複合体（会合物）の使
用に関する。
【０００７】本発明はさらに、組織破壊酵素ＭＭＰ−９
抑制剤の製造のための、ヒアルロン酸と亜鉛との複合体
（会合物）の使用に関する。本発明はさらに、関節性疾
患を有する患者に、ヒアルロン酸と亜鉛との複合体（会
合物）を投与することを特徴とする関節性疾患の治療方
法を開示する。本発明はさらに、組織破壊酵素ＭＭＰ−
９の産生が亢進している患者に、ヒアルロン酸と亜鉛と
の複合体（会合物）を投与することを特徴とする、組織
破壊酵素ＭＭＰ−９の生産亢進を抑制する方法を開示す
る。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明の活性成分は、ヒアルロン
酸と亜鉛との複合体（会合物）である。ヒアルロン酸は
通常ナトリウム塩として存在し、 Meyerら、J. Biol. C
hem. Vol.107, p.629 (1934)により記載された巨大分子
である。ヒアルロン酸は、β１，３−グルクロン酸成分
とβ１，４−グルコサミン成分とを交互に有する高粘性
グルコサミノグリカンであり、その分子量は５０kD〜数
百万Ｄである。ヒアルロン酸はすべての哺乳類の結合組
織に見出され、皮膚、目のガラス体、滑液、臍帯及び軟
骨組織に高レベルで存在する。ヒアルロン酸は結合組織
の基礎的な成分であるため、生物適合性であり、生物吸
着性であり、且つ免疫原性でない。このため、ヒアルロ
ン酸は、関節軟骨の潤滑性及び保護のごとき多くの生物
学的機能を演じている。
【０００９】本発明のヒアルロン酸と亜鉛との複合体
（会合物）において、ヒアルロン酸と亜鉛との比率は、
これらの成分が、滑膜細胞の増殖及び組織破壊酵素ＭＭ
Ｐ−９抑制について相乗的作用を発揮する範囲であり、
重量比として、ヒアルロン酸：亜鉛が５：１〜２０：１
の範囲であり、好ましくは約１０：１である。本発明に
おいて使用するヒアルロン酸と亜鉛との複合体の分子量
は好ましくは１００kD〜２，０００kDであり、約１００
０kDの分子量が好ましい。本発明の、ヒアルロン酸と亜
鉛との複合体（会合物）は、例えばヒアルロン酸ナトリ
ウムの水溶液と亜鉛塩、例えば塩化亜鉛の水溶液とを混
合することにより製造することができる（ヨーロッパ特
許明細書No. EP 0413016) 。
【００１０】多くの炎症性関節性疾患が、なんらかの原
因による滑膜細胞の増殖と活性化により惹起されると考
えられている。活性化された滑膜細胞はサイトカイン、
プロスタグランジン、組織破壊酵素などのケミカルメデ
ィエーターを産生し、軟骨や骨の破壊を引き起こし、関
節の炎症を生じさせる。組織破壊酵素 (matrix metallo
proteinase (ＭＭＰ）には、Ｉ型コラーゲン及びII型コ
ラーゲンを分解するＭＭＰ−１、これらのコラーゲンに
加えてさらに軟骨型プロテオグリカンをも分解するＭＭ
Ｐ−３、Ｉ型又はII型コラーゲンのゼラチン化したもの
をさらに低分子型コラーゲンに分解し、IV型コラーゲ
ン、Ｖ型コラーゲン、XI型コラーゲン及び軟骨型プロテ
オグリカンを分解するＭＭＰ−９（Sapata, I., et a
l., Biochem.Biophys. Acta. Vol 370, p.510−523, 19
74 ； Murphy, G. et al., Biochem.J. Vol.203, p.209
−221, 1982 ；Morel, F., et al., Biochem. Biophys.
Res. Commun. Vol.191, p.269−274, 1993 ；Hibbs,
M. S., Matrix Supple. Vol.1, p.51−57, 1992； Murp
hy, G. et al., Biochem. J. Vol.277, p.277−279, 19
91 ；Hibbs, M. S., et al., J. Biol. Chem. Vol.260,
p.2493−2500, 1995)等が含まれ、これらが関節破壊に
関与するものと考えられる。
【００１１】慢性関節リウマチ、変形性関節症、及び外
傷患者からの滑膜細胞はインビトロにおいて増殖する
が、これらの滑膜細胞の増殖が１００〜３００μｇ／ml
の濃度の本発明のヒアルロン酸／亜鉛複合体により濃度
依存的に阻害される。従って、本発明のヒアルロン酸／
亜鉛複合体は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、外傷
性関節疾患、関節水症、急速性破壊型股関節症等の関節
性疾患の治療のために有用である。滑膜細胞の増殖を阻
害することができれば慢性関節リウマチの対症的な治療
が可能であると考えられる（Jae Unexcad Pats Publica
tion No. 7-145062)。
【００１２】慢性関節リウマチ、変形関節症、及び外傷
患者からの滑膜細胞のインビトロ培養において、慢性関
節リウマチ由来の滑膜細胞からの組織破壊酵素ＭＭＰ−
９は１００μｇ／ml以下の本発明のヒアルロン酸／亜鉛
複合体（会合物）により抑制される。従って、本発明の
ヒアルロン酸／亜鉛複合体（会合物）は、慢性関節リウ
マチにおける滑膜細胞からの組織破壊酵素ＭＭＰ−９抑
制剤として有用である。ここで、前記組織破壊酵素ＭＭ
Ｐ−９抑制剤は、例えば、インスリン依存性増殖糖尿病
網膜症治療剤、又は悪性腫瘍浸潤もしくは転移に対する
抑制剤である。
【００１３】実施例において示すごとく、ヒアルロン酸
ナトリウムは、滑膜細胞の増殖を実質的に阻害せず、ま
た組織破壊酵素ＭＭＰ−９を実質的に抑制しない。ま
た、亜鉛塩は、滑膜細胞の増殖を阻害し、且つ組織破壊
酵素ＭＭＰ−９を抑制するが、本発明のヒアルロン酸／
亜鉛複合体（会合物）は亜鉛塩より強力に滑膜細胞の増
殖を阻害し、且つ組織破壊酵素ＭＭＰ−９を抑制する。
このことは、上記の効果の場合に増強相乗作用を示すこ
とを意味する。
【００１４】本発明のヒアルロン酸／亜鉛複合体（会合
物）としては、通常医薬品で行われている投与方法を用
いることができる。すなわち経口投与及び非経口投与が
可能であり、注射により投与するのが特に好ましい。本
発明のヒアルロン酸／亜鉛複合体（会合物）の有効投与
量は１人１回各関節当り、０．０１ｇ〜１mg、好ましく
は０．０３mg〜０．５mgである。本発明のヒアルロン酸
／亜鉛複合体（会合物）は、物理的最大投与量２００mg
／kgでラット及びマウスに皮下投与しても、全身性の毒
性症状は認められなかった。
【００１５】本発明の関節性疾患治療剤及び組織破壊酵
素ＭＭＰ−９抑制剤は、常用の医薬キャリヤーと共に、
本発明のヒアルロン酸／亜鉛複合体（会合物）を０．０
０１％〜１％、好ましくは０．０１％〜０．５％含有す
ることができる。常用の医薬キャリヤーとしては、例え
ば、キトサン、でんぷん、ペクチン、ＨＰＭＣ、アルギ
ン酸ナトリウムなどの医療用に一般的に用いられる基
剤、トラガント末、アラビアゴム、トウモロコシデンプ
ン又はゼラチンのような結合剤、結晶セルロース、マン
ニトールのような賦形剤、トウモロコシデンプン、アル
ファ化デンプン、アルギン酸などのような崩壊剤、ステ
アリン酸マグネシウムのような潤滑剤、ショ糖、乳糖又
はサッカリンのような甘味剤、ペパーミント、ハッカ油
又はチェリーのような香味剤、防腐剤等が挙げられる。
【００１６】
【実施例】次に、実施例により本発明をさらに具体的に
説明する。実施例１ ．滑膜細胞増殖阻害作用 慢性関節リウマチ（ＲＡ）患者からの滑膜細胞（ＲＡＳ
Ｃ）、変形性関節症患者（ＯＡ）からの滑膜細胞（ＯＡ
ＳＣ）及び外傷患者（ＴＡ）からの滑膜細胞（ＴＡＳ
Ｃ）の増殖に対する、本発明のヒアルロン酸と亜鉛との
複合体（会合物）（ＨＡ／Ｚｎ）、並びに比較対照とし
てのヒアルロン酸ナトリウム塩（Ｎａ−ＨＡ）及び亜鉛
（Ｚｎ）の影響を試験した。
【００１７】被験物質としてＨＡ／Ｚｎ（Ｌｏｔ．No.
Ａ６５２４２、１％溶液、ゲデオン・リヒター社）、ヒ
アルロン酸ナトリウム（Ｎａ−ＨＡ；Ｌｏｔ．No. ＫＫ
４００１、キューピー）及び塩化亜鉛（Ｚｎ；Ｌｏｔ．
No. ＥＳＨ１４１３、和光純薬工業）を使用した。上記
ＨＡ／Ｚｎ溶液（比重；ｄ20 20＝１．０１３４）に含ま
れるヒアルロン酸と亜鉛含量の定量値を予め求め、上記
１％を１００としてヒアルロン酸が９９％（ヒアルロン
酸ナトリウムとして換算した値は１０５．０％）、亜鉛
が１．０７mg／mLであったことから、当該ＨＡ／Ｚｎ中
のヒアルロン酸と亜鉛の重量比を１０：１（Ｎａ−Ｈ
Ａ：Ｚｎ）とみなした。被験物質の濃度はＨＡ／Ｚｎに
ついては１０μｇ／ml、３０μｇ／ml、１００μｇ／m
l、１５０μｇ／ml、２００μｇ／ml、２５０μｇ／ml
及び３００μｇ／mlとし、Ｎａ−ＨＡはＨＡ／Ｚｎと同
濃度とし、ＺｎはＨＡ／Ｚｎの濃度の１０分の１の濃度
として、試験した。
【００１８】滑膜組織は、慢性関節リウマチ（ＲＡ）患
者（５例；６５．６±１０．６歳）及び変形性関節症
（ＯＡ）患者（６例；７３．４±８．９歳）の膝関節滑
膜組織は人工関節置換術施工時に、また外傷（ＴＡ）患
者（６例；２５．６±６．７歳）の膝関節滑膜組織は関
節鏡施工時に採取した。採取後、直ちにＤＭＥＭ（Dulb
ecco's modified Eagle's medium）の入ったチューブ
（５０mL容遠沈管；ＩＷＡＫＩ）に入れ、４℃で保管し
た。その後、クリーンベンチ内で滑膜組織を洗浄し、滑
膜以外の組織を除去し、滑膜を細切し、そして酵素処理
（コラゲナーゼ、トリプシン；和光純薬工業）により滑
膜細胞（ＳＣ）を単離させ試験に用いた。
【００１９】ＳＣの培養は全て１０％の熱非動化（５６
℃、３０分）したウシ胎児血清（ＦＣＳ；大日本製薬）
及び抗生物質混液（ペニシリン１００ユニット／mL、ス
トレプトマイシン１００μｇ／mL、ファンギゾン（ Fun
gizone）２５ng／mL）を含むＤＭＥＭを用いて行った。
【００２０】滑膜細胞（ＳＣ）をマイクロプレート（９
６ウエル；ＩＷＡＫＩ）に３．５５×１０3 細胞／０．
１mL／ウエル（１×１０4 細胞／cm2 ）で播種し、５％
ＣＯ 2 −９５％ airの気相中３７℃にて２日間予備培養
した。その後、種々の濃度に調製された前記薬物を含む
培地に交換し、更に５％ＣＯ2 −９５％空気の気相中３
７℃にて薬物添加後１２日目まで培養した。培養期間中
の培地交換は、薬物が含まれた培地を４日毎に交換し
た。増殖能の測定は薬物添加後、４，８及び１２日目
に、ＭＴＴ法4)（新生化学実験講座１２、分子免疫学Ｉ
−免疫細胞・サイトカイン−、３５８，１９８９）によ
り行った。結果は細胞数と正の相関を示す吸光度で表し
た。
【００２１】統計解析はBartlett法による５％の有意水
準で分散の一様性の検定を行った。分散が一様な場合は
一元配置による分散分析（１way ＡＮＯＶＡ）を行い、
有意差が認められた場合は Dunnett法あるいは Tukey法
にて平均値の多重比較検定を行った。分散が一様でない
場合は、Kruskal-Wallisの検定を行い順位についてnon-
parametricの Dunnett法あるいは Tukey法にて多重比較
検定を行った。ＲＡＳＣ，ＯＡＳＣ及びＴＡＳＣについ
て得られた結果を、それぞれ図１、図２及び図３に示
す。これらの図において、薬物無添加群に対してｐ＜
０．０５で有意差がある場合を「＊」で示し、ｐ＜０．
０１で有意差がある場合を「＊＊」で示す。
【００２２】これらの図から明らかな通り、Ｎａ−ＨＡ
を添加してもいずれの滑膜細胞の増殖も有意に阻害され
なかったが、ＨＡ／Ｚｎの添加においては添加量依存的
に、滑膜細胞の増殖の有意な阻害が生じた。またＺｎの
添加においても添加量依存的に滑膜細胞増殖の有意な阻
害が生じた。しかしながら、Ｚｎに比べてＨＡ／Ｚｎの
方が滑膜細胞増殖阻害が大きく、Ｎａ−ＨＡにおいて有
意な増殖阻害が生じないことを考慮すれば、ＨＡ／Ｚｎ
は、Ｎａ−ＨＡ及びＺｎ単独使用の場合に比して相乗作
用を有することが確認された。
【００２３】実施例２．滑膜細胞培養上清中の組織破壊
酵素ＭＭＰ−９に対する抑制効果 滑膜細胞を培養ディッシュ（φ３５mm；ＩＷＡＫＩ）に
１０×１０4cells／２mL／dish（１×１０4cells／c
m2 ）で播種し、５％ＣＯ2 −９５％ airの気相中３７
℃にて２日間予備培養した。その後、薬物を含んだ培地
に置き換え、更に同条件下で８日間培養した培養上清を
採取し、測定まで−８０℃で保存した。ＨＡ／Ｚｎ及び
Ｎａ−ＨＡの添加濃度は１００μｇ／mL（終濃度）と
し、Ｚｎの濃度は１０μｇ／mL（終濃度）となるように
した。
【００２４】上清中の組織破壊酵素としてマトリックス
メタロプロテイナーゼＭＭＰ−９をＥＩＡ法（Enzyme I
mmunoassay法）を用いて測定した。結果は培養上清中の
濃度として算出されたものを細胞当たりで検討するた
め、この時点でのＭＴＴ法による培養細胞の吸光度値で
割った値に換算した。また、この値をさらにコントロー
ル（薬物非添加群）を１００％として薬物添加群の個々
の値をコントロールに対する相対値で表した。
【００２５】その結果、対照（薬物無添加）を１００％
とした場合、ＭＭＰ−９の産生は、ＨＡ／Ｚｎ添加では
０％、Ｎａ−ＨＡ添加では１００％、Ｚｎ添加では５０
％であった。この結果、ＨＡ／ＺｎのＭＭＰ−９抑制作
用は、その構成成分であるＮａ−ＨＡ及びＺｎ単独に対
して相乗的であることが確認された。以上の通り、本発
明のヒアルロン酸と亜鉛との複合体（会合物）は、その
構成成分であるヒアルロン酸及びＺｎに比較して、相乗
的に、滑膜細胞の増殖に対する阻害作用及び滑膜細胞に
より生産される組織破壊酵素ＭＭＰ−９抑制作用を有
し、慢性関節リウマチ等の関節性疾患の治療剤として有
用である。
【００２６】実施例３． 処方 ヒアルロン酸亜鉛 ０．２ｇ マンニトール ５．０ｇ注射用水 適量 全量 １００ml 調整法 注射用水８０mlにマンニトール又はブドウ糖を５ｇ加え
て溶かした後、さらに、ヒアルロン酸亜鉛を少量ずつ加
えて攪拌溶解した。溶液をろ過して、アンプルに充填し
た。このアンプルをシャワー減菌器（約１０５℃）によ
り３０分間減菌して注射剤とした。同様に実施例４の処
方についても、本法に準じた操作で調整した。
【００２７】実施例４． 処方 ヒアルロン酸亜鉛 ０．５ｇ ブドウ糖 ５．０ｇ注射用水 適量 全量 １００ml
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、慢性関節リウマチ患者からの滑膜細胞
（ＲＡＳＣ）に対する、ＨＡ／Ｚｎ、Ｎａ−ＨＡ及びＺ
ｎの増殖阻害効果を示すグラフである。
【図２】図２は、変形性関節症患者からの滑膜細胞（Ｏ
ＡＳＣ）に対する、ＨＡ／Ｚｎ、Ｎａ−ＨＡ及びＺｎの
増殖阻害効果を示すグラフである。
【図３】図３は、外傷患者からの滑膜細胞（ＴＡＳＣ）
に対するＨＡ／Ｚｎ、Ｎａ−ＨＡ及びＺｎの増殖阻害効
果を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６３５ 43/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 33/30 33/30 (72)発明者 前川 敬世 埼玉県上尾市大字上370番地 しらこばと 団地25−304 (72)発明者 ヤノシュ イリエッシュ ハンガリー国，ブタペスト，1112，オルト 27番街 (72)発明者 エリザベート ネスミリィイ ハンガリー国，ブタペスト，1149，フラー ター ジョルジー29番街 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 EA25 HA03 MA01 MA04 NA05 ZA33 ZA96 ZB15 ZB26 ZC20

Claims (39)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ヒアルロン酸と亜鉛との複合体を含んで
    成る、関節性疾患治療剤。
  2. 【請求項２】 前記ヒアルロン酸と亜鉛との複合体（会
    合物）が約１００kD〜約２，０００kDの分子量を有す
    る、請求項１に記載の関節性疾患治療剤。
  3. 【請求項３】 前記ヒアルロン酸と亜鉛との複合体（会
    合物）が約１，０００kDの分子量を有する、請求項２に
    記載の関節性疾患治療剤。
  4. 【請求項４】 ヒアルロン酸と亜鉛との重量比が５：１
    〜２０：１である請求項１〜３のいずれか１項に記載の
    関節性疾患治療剤。
  5. 【請求項５】 ヒアルロン酸と亜鉛との重量比が約１
    ０：１である、請求項４に記載の関節性疾患治療剤。
  6. 【請求項６】 前記関節性疾患が、慢性関節リウマチ、
    変形性関節症、関節水症又は急速性破壊型股関節症であ
    る、請求項１〜５のいずれか１項に記載の関節性疾患治
    療剤。
  7. 【請求項７】 前記関節性疾患が慢性関節リウマチであ
    る、請求項６に記載の関節性疾患治療剤。
  8. 【請求項８】 ヒアルロン酸と亜鉛との複合体を含んで
    成る、組織破壊酵素ＭＭＰ−９抑制剤。
  9. 【請求項９】 前記ヒアルロン酸と亜鉛との複合体（会
    合物）が約１００kD〜約２，０００kDの分子量を有す
    る、請求項８に記載の組織破壊酵素ＭＭＰ−９抑制剤。
  10. 【請求項１０】 前記ヒアルロン酸と亜鉛との複合体
    （会合物）が約１，０００kDの分子量を有する、請求項
    ９に記載の組織破壊酵素ＭＭＰ−９抑制剤。
  11. 【請求項１１】 ヒアルロン酸と亜鉛との重量比が５：
    １〜２０：１である請求項８〜１０のいずれか１項に記
    載の組織破壊酵素ＭＭＰ−９抑制剤。
  12. 【請求項１２】 ヒアルロン酸と亜鉛との重量比が約１
    ０：１である、請求項１１に記載の組織破壊酵素ＭＭＰ
    −９抑制剤。
  13. 【請求項１３】 前記組織破壊酵素ＭＭＰ−９抑制剤
    が、インスリン依存性増殖糖尿病網膜症治療剤、又は悪
    性腫瘍浸潤もしくは転移に対する抑制剤である請求項８
    〜１２のいずれか１項に記載の組織破壊酵素ＭＭＰ−９
    抑制剤。
  14. 【請求項１４】 関節性疾患治療剤の製造のための、ヒ
    アルロン酸と亜鉛との複合体の使用。
  15. 【請求項１５】 前記ヒアルロン酸と亜鉛との複合体
    （会合物）が約１００kD〜約２，０００kDの分子量を有
    する、請求項１４に記載の使用。
  16. 【請求項１６】 前記ヒアルロン酸と亜鉛との複合体
    （会合物）が約１，０００kDの分子量を有する、請求項
    １５に記載の使用。
  17. 【請求項１７】 ヒアルロン酸と亜鉛との重量比が５：
    １〜２０：１である、請求項１４〜１６のいずれか１項
    に記載の使用。
  18. 【請求項１８】 ヒアルロン酸と亜鉛との重量比が約１
    ０：１である、請求項１７に記載の使用。
  19. 【請求項１９】 前記関節性疾患が慢性関節リウマチ、
    変形性関節症、関節水症又は急速性破壊型股関節症であ
    る、請求項１４〜１８のいずれか１項に記載の使用。
  20. 【請求項２０】 前記関節性疾患が慢性関節リウマチで
    ある、請求項１９に記載の使用。
  21. 【請求項２１】 組織破壊酵素ＭＭＰ−９抑制剤の製造
    のための、ヒアルロン酸と亜鉛との複合体の使用。
  22. 【請求項２２】 前記ヒアルロン酸と亜鉛との複合体
    （会合物）が約１００kD〜約２，０００kDの分子量を有
    する、請求項２１に記載の使用。
  23. 【請求項２３】 前記ヒアルロン酸と亜鉛との複合体
    （会合物）が約１，０００kDの分子量を有する、請求項
    ２２に記載の使用。
  24. 【請求項２４】 ヒアルロン酸と亜鉛との重量比が５：
    １〜２０：１である、請求項２１〜２３のいずれか１項
    に記載の使用。
  25. 【請求項２５】 ヒアルロン酸と亜鉛との重量比が約１
    ０：１である、請求項２４に記載の使用。
  26. 【請求項２６】 前記組織破壊酵素ＭＭＰ−９抑制剤
    が、インスリン依存性増殖糖尿病網膜症治療剤、又は悪
    性腫瘍浸潤もしくは転移に対する抑制剤である請求項２
    １〜２５のいずれか１項に記載の使用。
  27. 【請求項２７】 関節性疾患を有する患者に、ヒアルロ
    ン酸と亜鉛との複合体（会合物）を投与することを特徴
    とする、関節性疾患の治療方法。
  28. 【請求項２８】 前記ヒアルロン酸と亜鉛との複合体
    （会合物）が約１００kD〜約２，０００kDの分子量を有
    する、請求項２７に記載の治療方法。
  29. 【請求項２９】 前記ヒアルロン酸と亜鉛との複合体
    （会合物）が約１，０００kDの分子量を有する、請求項
    ２８に記載の治療方法。
  30. 【請求項３０】 ヒアルロン酸と亜鉛との重量比が５：
    １〜２０：１である、請求項２７〜２９のいずれか１項
    に記載の治療方法。
  31. 【請求項３１】 ヒアルロン酸と亜鉛との重量比が約１
    ０：１である、請求項３０に記載の治療方法。
  32. 【請求項３２】 前記関節性疾患が慢性関節リウマチ、
    変形性関節症、関節水症又は急速性破壊型股関節症であ
    る、請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の治療方
    法。
  33. 【請求項３３】 前記関節性疾患が慢性関節リウマチで
    ある、請求項３２に記載の治療方法。
  34. 【請求項３４】 組織破壊酵素ＭＭＰ−９の産生が亢進
    する疾患を有する患者に、ヒアルロン酸と亜鉛との複合
    体を投与することを特徴とする、組織破壊酵素ＭＭＰ−
    ９の生産亢進を抑制する方法。
  35. 【請求項３５】 前記ヒアルロン酸と亜鉛との複合体
    （会合物）が約１００kD〜約２，０００kDの分子量を有
    する、請求項３４に記載の方法。
  36. 【請求項３６】 前記ヒアルロン酸と亜鉛との複合体
    （会合物）が約１，０００kDの分子量を有する、請求項
    ３５に記載の方法。
  37. 【請求項３７】 ヒアルロン酸と亜鉛との重量比が５：
    １〜２０：１である、請求項３４〜３６のいずれか１項
    に記載の方法。
  38. 【請求項３８】 ヒアルロン酸と亜鉛との重量比が約１
    ０：１である、請求項３７に記載の方法。
  39. 【請求項３９】 前記組織破壊酵素ＭＭＰ−９抑制剤
    が、インスリン依存性増殖糖尿病網膜症治療剤、及び悪
    性腫瘍浸潤もしくは転移に対する抑制剤である請求項３
    ４〜３８のいずれか１項に記載の方法。
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