JP2003012642A - 新規な環状α−アミノ−γ−ヒドロキシアミド化合物、それらの調製方法、およびそれらを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 血糖低下特性を有するため、グルコース不耐
性およびII型糖尿病または肥満症のような高血糖に関連
する病気の処置に有用な化合物を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化５８】 〔式中、環Ａは、４〜８の環員を有する飽和炭素環な
ど；Ｒ₁およびＲ₄は、水素原子など；Ｒ₂およびＲ₃は、
水素原子など；Ｒ₅およびＲ₆は、水素原子などを表す〕
で示される化合物、その立体異性体、および薬学的に許
容し得る酸とのその付加塩、その調製方法、並びにそれ
を含む医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、環状α−アミノ−
γ−ヒドロキシアミド化合物、その調製方法、それらを
含む医薬組成物、および抗糖尿病薬としてのその使用に
関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】環状
α−アミノ−γ−ヒドロキシ酸化合物は、雑誌：J. Or
g. Chem. 1994, 59(26), 8101-6に記載されているが、
化合物についての薬理学的活性は述べられていない。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明は、より具体的に
は、式（Ｉ）：

【０００４】

【化１５】

【０００５】（式中、

【０００６】

【化１６】

【０００７】は、１個以上の直鎖もしくは分岐鎖状の
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基で場合により置換されている４
〜８の環員を有する飽和炭素環を表し、Ｒ₁およびＲ
₄は、同一または異なっていてもよく、それぞれ、水素
原子または直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アシル
基を表し、Ｒ₂およびＲ₃は、同一または異なっていても
よく、それぞれ、水素原子または直鎖もしくは分岐鎖状
の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基を表し、Ｒ₅およびＲ₆は、同
一または異なっていてもよく、それぞれ、水素原子また
は直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基を表
すか、あるいはＲ₅とＲ₆は、それらと結合している窒素
原子と一緒になって、シアノ、ＣＯ₂Ｒ₇（ここで、Ｒ₇
は、水素原子または直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−
Ｃ ₆）アルキル基を表す）、ＣＯＲ₇（ここで、Ｒ₇は、
前記と同義である）、ニトロ、ＣＯＮＲ_8ａＲ_8ｂ（ここ
で、Ｒ_8ａおよびＲ_8ｂは、同一または異なっていてもよ
く、それぞれ、水素原子または直鎖もしくは分岐鎖状の
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基を表すか、あるいはＲ_8ａとＲ
_8ｂは、一緒になって、窒素含有複素環を形成する）、
Ｓ（Ｏ）_ｎＲ₉（ここで、ｎは、１、２または３を表
し、そしてＲ₉は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖状の
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基またはアリール基を表す）およ
びＰＯ₃Ｒ_10ａＲ_10ｂ（ここで、Ｒ_10ａおよびＲ
_10ｂは、同一または異なっていてもよく、それぞれ、水
素原子または直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キル基を表す）から選択される、１個以上の同一または
異なっていてもよい基により場合により置換されている
窒素含有複素環を形成する）で示される化合物、その立
体異性体、および薬学的に許容し得る酸とのその付加塩
に関する。

【０００８】薬学的に許容し得る酸としては、いかなる
限定も含むことなしに、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロ
ン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレ
イン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ショウノウ酸などを
挙げることができる。

【０００９】窒素含有複素環は、５〜１２の環員を有
し、１、２または３個のヘテロ原子を含み、場合により
架橋され、飽和された単環または二環式基であり、その
ヘテロ原子の一つは窒素原子であり、場合により存在す
る追加のヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄原子から
選択されると理解される。好適な窒素含有複素環は、ピ
ロリジニル、チアゾリジニル、ピペリジル、モルホリニ
ル、アザビシクロ〔３．３．０〕オクチルおよびピペラ
ジニル基である。

【００１０】アリール基は、フェニル、ビフェニリル、
ナフチルまたはテトラヒドロナフチルであると理解さ
れ、それらの基のそれぞれは、場合により、ハロゲン原
子ならびに直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルコキシ、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）ポリ
ハロアルキル、ニトロ、および（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキレン
ジオキシ基から選択される、１個以上の同一または異な
る原子または基により置換されている。

【００１１】式（Ｉ）の好適な化合物は、

【００１２】

【化１７】

【００１３】が、５または６の環員を有する炭素環を表
すそれらである。

【００１４】本発明は、好都合には、Ｒ₅とＲ₆が、一緒
になって、場合により置換された窒素含有複素環を形成
する式（Ｉ）の化合物に関する。これらの中で、好適な
ものは、特に、Ｒ₅とＲ₆が、一緒になって、場合により
置換されたピロリジンまたは場合により置換されたチア
ゾリジンを形成する化合物である。

【００１５】本発明の好適な化合物の中で、以下のもの
を特に挙げることができる。（１Ｒ，２Ｓ，１′Ｓ）−
２−〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（１−ピロ
リジニル）エチル〕シクロヘキサノール、その（１Ｓ，
２Ｒ，１′Ｒ）エナンチオマー、および薬学的に許容し
得る酸とのその付加塩；（１Ｒ^*，２Ｒ^*，１′Ｒ^*）−
２−〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（１−ピロ
リジニル）エチル〕シクロペンタノール、および薬学的
に許容し得る酸とのその付加塩（ここで、（１Ｒ^*，２
Ｒ^*，１′Ｒ^*）化合物は、絶対配置（１Ｒ，２Ｒ，１′
Ｒ）と（１Ｓ，２Ｓ，１′Ｓ）を有する二つのエナンチ
オマーのラセミ混合物であると理解されるべきであ
る）；（１Ｒ，２Ｓ，１′Ｒ）−２−〔１′−アミノ−
２′−オキソ−２′−（１−ピロリジニル）エチル〕シ
クロペンタノール、その（１Ｓ，２Ｒ，１′Ｓ）エナン
チオマー、および薬学的に許容し得る酸とのその付加
塩；（１Ｒ，２Ｓ，１′Ｓ）−２−〔１′−アミノ−
２′−オキソ−２′−（１−ピロリジニル）エチル〕シ
クロペンタノール、その（１Ｓ，２Ｒ，１′Ｒ）エナン
チオマー、および薬学的に許容し得る酸とのその付加
塩；（１Ｒ，２Ｓ，１′Ｒ）−２−〔１′−アミノ−
２′−オキソ−２′−（１−ピロリジニル）エチル〕シ
クロヘキサノール、その（１Ｓ，２Ｒ，１′Ｓ）エナン
チオマー、および薬学的に許容し得る酸とのその付加
塩；ならびに（１Ｒ，２Ｓ，１′Ｒ）−２−〔１′−ア
ミノ−２′−オキソ−２′−（１，３−チアゾリジン−
３−イル）エチル〕シクロヘキサノール、その（１Ｓ，
２Ｒ，１′Ｓ）エナンチオマー、および薬学的に許容し
得る酸とのその付加塩。

【００１６】本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する方
法にも及び、本方法は、クロロアセチルクロリドを式
（II）： ＨＮＲ₅Ｒ₆ （II） （式中、Ｒ₅およびＲ₆は、式（Ｉ）と同義である）の化
合物と反応させて、式（III）：

【００１７】

【化１８】

【００１８】（式中、Ｒ₅およびＲ₆は、前記と同義であ
る）の化合物を得、これを式（IV）：

【００１９】

【化１９】

【００２０】（式中、Ｒ₅およびＲ₆は、前記と同義であ
る）のアミンへ変換し、これをベンズアルデヒドと反応
させて、式（Ｖ）：

【００２１】

【化２０】

【００２２】（式中、Ｒ₅およびＲ₆は、前記と同義であ
る）の化合物を得、これを式（VI）：

【００２３】

【化２１】

【００２４】（式中、

【化２２】

【００２５】、Ｒ₂およびＲ₃は、式（Ｉ）と同義であ
る）の化合物と反応させて、場合によりヒドロキシ官能
基をアシル化した後、相対配置トランスの式（VII）：

【００２６】

【化２３】 （式中、

【００２７】

【化２４】

【００２８】Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅およびＲ₆は、前記と
同義である）の化合物を得、これを加水分解、続いて所
望ならばアミノ官能基のアシル化により、式（Ｉ）の化
合物の特定の場合である相対配置トランスの式（Ｉ
ａ）：

【００２９】

【化２５】

【００３０】（式中、

【００３１】

【化２６】

【００３２】Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は、前
記と同義である）の化合物を得、これを所望ならば、式
（Ｉ）の化合物の特定の場合である相対配置シスの式
（Ｉｂ）：

【００３３】

【化２７】

【００３４】（式中、

【００３５】

【化２８】

【００３６】Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は、前
記と同義である）の化合物へ変換し、所望ならば式（Ｉ
ａ）および（Ｉｂ）の化合物を、慣用の分離技術により
その異性体に分離し、必要ならば慣用の精製法により精
製し、そして所望ならば薬学的に許容し得る酸とのその
付加塩へ変換することを特徴とする。

【００３７】式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式
（Ｉｃ）：

【００３８】

【化２９】

【００３９】（式中、

【００４０】

【化３０】

【００４１】は、場合により、１個以上の直鎖もしくは
分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基により置換されてい
てもよい６の環員を有する飽和炭素環を表し、そしてＲ
₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は、式（Ｉ）と同義で
ある）の化合物は、式（VIII）：

【００４２】

【化３１】

【００４３】（式中、Ｒ₁₁は、水素原子またはフェニル
基を表し、そしてＧは、ＣＮまたは直鎖もしくは分岐鎖
状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル基を表す）の化
合物から得ることもでき、これを式（VI）の化合物の特
定の場合である式（VIａ）：

【００４４】

【化３２】

【００４５】（式中、

【００４６】

【化３３】

【００４７】Ｒ₂およびＲ₃は、前記と同義である）の化
合物と反応させて、相対配置トランスの式（IX）：

【００４８】

【化３４】

【００４９】（式中、

【００５０】

【化３５】

【００５１】Ｇ、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₁₁は、前記と同義で
ある）の化合物を得、この式（IX）の化合物を、 ●相対配置トランスの化合物を得ることが所望であると
き、酸条件下に加水分解し、場合によりアミノ官能基の
アシル化の後、環縮合部がトランスである式（Ｘｔ）：

【００５２】

【化３６】

【００５３】（式中、

【００５４】

【化３７】

【００５５】Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、前記と同義であ
る）の化合物を得、これを式（II）の化合物と反応さ
せ、場合によりドロキシ官能基のアシル化の後、式（Ｉ
ｃ）の化合物の特定の場合である相対配置トランスの式
（Ｉｄ）：

【００５６】

【化３８】

【００５７】（式中、

【００５８】

【化３９】

【００５９】Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は、前
記と同義である）の化合物を得るか、あるいは上記式
（IX）の化合物を、 ●相対配置シスの化合物を得ることが所望ならば、ミツ
ノブ反応に付し、場合によりアミノ官能基のアシル化の
後、環縮合部がシスである式（Ｘｃ）：

【００６０】

【化４０】

【００６１】（式中、

【００６２】

【化４１】

【００６３】Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、前記と同義であ
る）の化合物を得、これを式（II）の化合物と反応させ
て、場合によりヒドロキシ官能基のアシル化の後、式
（Ｉｃ）の化合物の特定の場合である相対配置シスの式
（Ｉｅ）：

【００６４】

【化４２】

【００６５】（式中、

【００６６】

【化４３】

【００６７】Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は、前
記と同義である）の化合物を得、式（Ｉｄ）および（Ｉ
ｅ）の化合物を、所望ならば慣用の分離技術によりその
立体異性体へ分離し、所望ならば慣用の精製法により精
製し、そして所望ならば薬学的に許容し得る酸との付加
塩に転換することにより得ることができる。

【００６８】式（Ｉ）の化合物の特定の場合である相対
配置シスである式（Ｉｆ）：

【００６９】

【化４４】

【００７０】（式中、

【００７１】

【化４５】

【００７２】は、場合により、１個以上の直鎖もしくは
分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基から選択される基に
より置換されていてもよい６の環員を有する飽和炭素環
を表し、そしてＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は、
式（Ｉ）と同義である）の化合物は、式（VIII）の化合
物から得ることができ、これを、式（VI）の特定の場合
である式（VIｂ）:

【００７３】

【化４６】

【００７４】（式中、

【００７５】

【化４７】

【００７６】Ｒ₂およびＲ₃は、前記と同義である）の化
合物と反応させて、相対配置トランスの式（XI）：

【００７７】

【化４８】

【００７８】（式中、

【００７９】

【化４９】

【００８０】Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₁₁は、前記と同義であ
る）の化合物を得、これを酸条件下に加水分解して、場
合によりアミノ官能基のアシル化の後に、環縮合部がシ
スである式（XII）：

【００８１】

【化５０】

【００８２】（式中、

【００８３】

【化５１】

【００８４】Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、前記と同義であ
る）の化合物を得、これを式（II）の化合物と反応させ
て、場合によりヒドロキシ官能基のアシル化の後、式
（Ｉｆ）の化合物を得、これを、所望ならば慣用の分離
技術によりその立体異性体へ分離し、所望ならば慣用の
精製法により精製し、そして所望ならば薬学的に許容し
得る酸との付加塩に変換することにより得ることができ
る。

【００８５】式（Ｉ）の化合物の特定の場合である相対
配置トランスである式（Ｉｇ）：

【００８６】

【化５２】

【００８７】の化合物は、式（XIII）：

【００８８】

【化５３】

【００８９】（式中、Ｒ₁₁は、前記と同義であり、そし
てＲ₁₂は、直鎖または分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
基を表す）の化合物から得ることができ、これを式（VI
ｂ）の化合物と反応させ、相対配置トランスの式（XI
V）：

【００９０】

【化５４】

【００９１】（式中、

【００９２】

【化５５】

【００９３】Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、前記と同義
である）の化合物を得、これを穏和な酸条件下に加水分
解し、アミノ官能基のアシル化または保護の後に、相対
配置トランスの式（XV）：

【００９４】

【化５６】

【００９５】（式中、

【００９６】

【化５７】

【００９７】Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₁₂は、前記と同義であ
り、そしてＲ′₄は、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ
₆）アルキル基またはアミノ官能基保護基のいずれかを
表す）の化合物を得、式（XV）の化合物を、ペプチドカ
ップリング条件下に、式（II）の化合物と反応させ、場
合によりヒドロキシ官能基のアシル化およびアミノ官能
基の脱離の後に、式（Ｉｇ）の化合物を得、所望ならば
慣用の分離技術により立体異性体へ分離し、所望ならば
慣用の精製方法を用いて精製し、そして所望ならば薬学
的に許容し得る酸との付加塩に転換することにより得る
ことができる。

【００９８】本発明の化合物は、それらが新規である事
実に加えて、価値ある薬理学的特性を有する。それら
は、血糖低下特性を有し、このためグルコース不耐性
（glucose intolerance）およびII型糖尿病または肥満
症のような高血糖に関連する病気の処置において有利で
ある。

【００９９】本発明は、１種以上の薬学的に許容し得る
不活性非毒性担体と組み合わせて、少なくとも１種の式
（Ｉ）の化合物を活性成分として含む医薬組成物にも及
ぶ。本発明の医薬組成物の中では、更に特に、経口、非
経口（静脈内、筋肉内または皮下）もしくは経鼻投与に
適したもの、錠剤もしくは糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカ
プセル剤、ロゼンジ剤、座剤、クリーム剤、軟膏剤、皮
膚用ゲル剤、注射用製剤、飲用性懸濁剤などを挙げるこ
とができる。

【０１００】有用な用量は、病気の性質および重篤度、
投与経路、患者の年齢および体重、ならびに関連した処
置に適応させることができる。用量範囲は、２４時間当
たり０．５mgから２ｇの範囲であり、これを１〜数回で
投与する。

【０１０１】

【実施例】以下の実施例は、本発明を説明しているが、
いかなる方法においても制限するものではない。

【０１０２】用いられた出発物質は、既知製品または既
知の調製方法により調製される製品である。

【０１０３】実施例に記載された化合物の構造は、慣用
の分光学的技術（赤外、ＮＭＲ、質量分析）により決定
された。

【０１０４】（１Ｒ^*，２Ｒ^*，１′Ｓ^*）化合物は、絶
対配置（１Ｒ，２Ｒ，１′Ｓ）および（１Ｓ，２Ｓ，
１′Ｒ）を有する二つのエナンチオマーのラセミ混合物
であると理解される。

【０１０５】（１Ｒ^*，２Ｒ^*，１′ＲＳ）化合物は、絶
対配置（１Ｒ，２Ｒ，１′Ｒ）、（１Ｒ，２Ｒ，１′
Ｓ）、（１Ｓ，２Ｓ，１′Ｒ）および（１Ｓ，２Ｓ，
１′Ｓ）を有する四つの立体異性体の混合物であると理
解される。

【０１０６】（１α，２β，１′β）または（１β，２
α，１′α）配置を有する化合物は、絶対配置（１Ｒ，
２Ｓ，１′Ｓ）および（１Ｓ，２Ｒ，１′Ｒ）を有する
化合物から選択される化合物と理解され、ここで（１
α，２β，１′β）化合物が、配置（１Ｒ，２Ｓ，１′
Ｓ）を有する化合物を表すとき、（１β，２α，１′
α）化合物は、他のエナンチオマーを表す。

【０１０７】化合物のフマル酸塩は、該化合物とフマル
酸の１：１付加塩（化合物１モル当たりフマル酸１モ
ル）として理解される。化合物のヘミフマル酸塩は、該
化合物とフマル酸の１：０．５付加塩（化合物１モル当
たりフマル酸０．５モル）として理解される。

【０１０８】実施例１：（１Ｒ^*，２Ｓ^*，１′Ｓ^*）−
２−〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（１−ピロ
リジニル）エチル〕−シクロヘキサノールフマル酸塩工
程Ａ：（２ＲＳ，１′Ｒ^*，２′Ｓ^*）−２−〔（ジフェ
ニルメチレン）アミノ〕−２−（２′−ヒドロキシシク
ロヘキシル）−アセトニトリル ２．５Ｍのｎ−ブチル
リチウム溶液１０mmolを、テトラヒドロフランに溶解し
たジイソプロピルアミン１０mmolに−３０／−４０℃で
加え、次にその温度で１５分間撹拌した後、反応混合物
を−７０℃に冷却し、テトラヒドロフランに溶解した
〔（ジフェニルメチレン）アミノ〕アセトニトリル１０
mmolを加えた。−７０℃で４時間撹拌した後、テトラヒ
ドロフラン中のシクロヘキセンオキシド１０mmolを加
え、その後、三フッ化ホウ素エーテラート１０mmolを加
えた。反応混合物を更に１時間−７０℃で撹拌し、次
に、＋１０℃にした後に加水分解した。

【０１０９】工程Ｂ：（３Ｒ^*，３ａＲ^*，７ａＳ^*）−
３−アミノヘキサヒドロ−１−ベンゾフラン−２（３
Ｈ）−オン ４Ｍ塩酸１６０mlを、上記の工程で得られた粗混合物に
加えた。次に反応混合物を３日間撹拌し、その後デカン
トした。水性相をジエチルエーテルで洗浄し、次に濃塩
酸２５mlを加え、反応混合物を６０℃で５日間加熱し
た。周囲温度に戻した後、溶剤を蒸発させた。得られた
残渣に水を加え、次に、十分な量の炭酸カリウムを加
え、９〜１０のpHを得た。ジクロロメタンで抽出した
後、合わせた有機相を乾燥し、濾過し、次に蒸発させ
た。得られた残渣を、シリカ上でクロマトグラフィーに
より精製し（溶離液：ジクロロメタン／メタノール９５
／５）、次に、ジアステレオ異性体を、分取ＨＰＬＣに
よって分離した。目的生成物は、このような方法で分離
したジアステレオ異性体の最初の方であった。

【０１１０】工程Ｃ：（１Ｒ^*，２Ｓ^*，１′Ｓ^*）−２
−〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（１−ピロリ
ジニル）エチル〕シクロヘキサノール ピロリジン２０mmolを、トルエンに溶解した、上記の工
程で得られた化合物１０mmolに加えた。周囲温度で２４
時間撹拌した後、溶剤を蒸発させた。得られた残渣を、
シリカ上でクロマトグラフィーにより精製し（溶離液：
ジクロロメタン／メタノール／アンモニア９０／１０／
１）、目的生成物をラセミ混合物の形で得た。

【０１１１】工程Ｄ：（１Ｒ^*，２Ｓ^*，１′Ｓ^*）−２
−〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（１−ピロリ
ジニル）エチル〕シクロヘキサノールフマル酸塩： 上記の工程で得られた化合物を、フマル酸のエタノール
溶液との反応によって、そのフマル酸塩に変え、濾過
し、次に乾燥し、目的生成物を得た。

【０１１２】実施例２Ａ：（１α，２β，１′β）−２
−〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（１−ピロリ
ジニル）エチル〕シクロヘキサノールフマル酸塩 実施例１の工程Ｃで得たラセミ混合物を、分取キラルＨ
ＰＬＣクロマトグラフィーにより分離した（カラム：Ch
iralpack AS、溶離液：ｎ−ヘプタン／イソプロパノー
ル／ジエチルアミン）。得られたエナンチオマーの最初
の方を、フマル酸のエタノール溶液との反応によって、
そのフマル酸塩に変え、濾過、次に乾燥し、目的生成物
を白色の固体の形で得た。 融点：１９０〜１９２℃ Index of rotation；α_D＝−２０．２３°（水、ｃ＝
１、λ＝３６５nm） 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５６．１３ ７．６５ ８．１８ 実測値 ５６．１３ ７．７４ ８．０５

【０１１３】実施例２Ｂ：（１β，２α，１′α）−２
−〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（１−ピロリ
ジニル）エチル〕シクロヘキサノールフマル酸塩 目的生成物を、実施例２Ａで得られたエナンチオマーの
２番目の方を、そのフマル酸塩に変換することによって
得た。 融点：１９０℃ 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５６．１３ ７．６５ ８．１８ 実測値 ５６．０８ ７．７１ ８．０６

【０１１４】実施例３：（１Ｒ^*，２Ｒ^*，１′Ｒ^*）−
２−〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（１−ピロ
リジニル）エチル〕−シクロペンタノールフマル酸塩 工程Ａ：（１Ｒ^*，２Ｒ^*，１′ＲＳ）−２−〔１′−ア
ミノ−２′−オキソ−２′−（１−ピロリジニル）エチ
ル〕シクロペンタノール 目的生成物を、実施例１の工程Ａ〜Ｃに記載の手順に従
って、シクロヘキセンオキシドをシクロペンテンオキシ
ドに置換して得た。

【０１１５】工程Ｂ：（１Ｒ^*，２Ｒ^*，１′Ｒ^*）−２
−〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（１−ピロリ
ジニル）エチル〕シクロペンタノールフマル酸塩 上記の工程で得た化合物を、シリカ上でクロマトグラフ
ィーによって精製した（溶離剤：ジクロロメタン／メタ
ノール／アンモニア９０／１０／１）。溶離の順序で最
初に得た方のジアステレオ異性体を、次にそのフマル酸
塩に変え、目的生成物を得た。 融点：１７５℃ 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５４．８７ ７．３７ ８．５３ 実測値 ５５．１４ ７．５６ ８．４８

【０１１６】実施例４：（１Ｒ^*，２Ｒ^*，１′Ｓ^*）−
２−〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（１−ピロ
リジニル）エチル〕−シクロペンタノールヘミフマル酸
塩 目的生成物を、実施例３の工程Ｂにおいて得られたジア
ステレオ異性体の２番目の方を、そのヘミフマル酸塩に
変換にすることよって得た。 融点：２１０℃ 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５７．７６ ８．２０ １０．３６ 実測値 ５７．８９ ８．２５ １０．２９

【０１１７】実施例５：（１α，２α，１′α）−２−
〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（１−ピロリジ
ニル）エチル〕−シクロペンタノールフマル酸塩 実施例３のラセミ混合物を、分取キラルＨＰＬＣクロマ
トグラフィーによって、分離した。得られたエナンチオ
マーの最初の方を、フマル酸のエタノール溶液との反応
によってそのフマル酸塩に変え、濾過し、次に乾燥し、
目的生成物を白色の固体の形で得た。

【０１１８】実施例６：（１β，２β，１′β）−２−
〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（１−ピロリジ
ニル）エチル〕シクロペンタノールフマル酸塩 目的生成物を、実施例５において得られたエナンチオマ
ーの２番目の方を、そのフマル酸塩へ変換することによ
って得た。

【０１１９】実施例７：（１Ｒ^*，２Ｓ^*，１′Ｒ^*）−
２−〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（１−ピロ
リジニル）エチル〕−シクロペンタノールヘミフマル酸
塩 工程Ａ：〔（ジフェニルメチレン）アミノ〕−（２−ヒ
ドロキシシクロペンチル）−酢酸エチル エチルＮ−ジフェニルメチレングリシナートおよびシク
ロペンテンオキシドから出発して、実施例１の工程Ａに
記載の手順に従って目的生成物を得た。

【０１２０】工程Ｂ：（１Ｒ^*，２Ｓ^*，１′ＲＳ）−ア
ミノ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−酢酸エチル １Ｍ塩酸溶液２４mmolを、エーテルに溶解した、上記の
工程で得られた化合物１０mmolに加えた。次に反応混合
物を周囲温度で３０分間撹拌し、その後デカントした。
次に水性相をエーテルで洗浄し、その後炭酸カリウムを
加えることによって、そのｐＨを７〜８に調整した。ジ
クロロメタンによる抽出後、有機相を乾燥し、次に濾過
し、溶剤を蒸発させて目的生成物を得た。

【０１２１】工程Ｃ：（１Ｒ^*，２Ｓ^*，１′Ｒ^*）−ア
ミノ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−酢酸エチル 上記の工程で得られた残渣を、シリカ上でクロマトグラ
フィーに付した（溶離液：ジクロロメタン／メタノール
９０／１０）。目的生成物は、そのような方法で分離し
た２種類のジアステレオ異性体の最初の方であった。

【０１２２】工程Ｄ：（１Ｒ^*，２Ｓ^*，１′Ｒ^*）−
〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕−（２−ヒド
ロキシシクロペンチル）−酢酸エチル 飽和炭酸水素ナトリウム溶液を、酢酸エチルに溶解し
た、上記の工程で得られた化合物１０mmolに加え、次
に、クロロギ酸ベンジル１０mmolを滴下した。周囲温度
で２時間撹拌した後、反応混合物をデカントし、水性相
を酢酸エチルで抽出し、次に合わせた有機相を洗浄、乾
燥、濾過し、その後蒸発させた。得られた残渣を、シリ
カ上のクロマトグラフィーにより精製し（溶離液：ジク
ロロメタン／−メタノール９５／５）、目的生成物を得
た。

【０１２３】工程Ｅ：（１Ｒ^*，２Ｓ^*，１′Ｒ^*）−
〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕−（２−ヒド
ロキシシクロペンチル）酢酸 １Ｍ水酸化ナトリウム溶液１０mmolを、エタノールに溶
解した、上記の工程で得られた化合物１０mmolに加え
た。次に反応混合物を、１時間還流下加熱し、その後エ
タノールを蒸発させ、そして水、次にクエン酸１０mmol
を得られた残渣に加えた。その後ジクロロメタンにより
水性相を抽出し、次に乾燥、濾過、濃縮して目的生成物
を得た。

【０１２４】工程Ｆ：（１Ｒ^*，２Ｓ^*，１′Ｒ^*）−２
−〔１′−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕−
２′−オキソ−２′−（１−ピロリジニル）−エチル〕
シクロペンタノール テトラヒドロフランに溶解した、上記の工程で得られた
化合物１０mmolに、ピロリジン１２mmolおよびジイソプ
ロピルエチルアミン２０mmol、次に１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール１２mmolおよび２−（１Ｈ−ベンゾトリ
アゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル
ウロニウムテトラフルオロホウ酸塩１２mmolの混合物を
加えた。反応混合物を次に周囲温度で一晩撹拌し、その
後酢酸エチルを加え、有機相を洗浄、乾燥、濾過し、次
に濃縮して目的生成物を得た。

【０１２５】工程Ｇ：（１Ｒ^*，２Ｓ^*，１′Ｒ^*）−２
−〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（１−ピロリ
ジニル）エチル〕シクロペンタノールヘミフマル酸塩 １０％Ｐｄ／Ｃ１．７ｇを、エタノールに溶解した、上
記の工程で得られた化合物１０mmolに加え、次に、混合
物を９０mbarsで１６時間水素化した。セライトを介し
た濾過による触媒の除去およびエタノールによる洗浄
後、濾液を濃縮し、次に得られた残渣をシリカ上でクロ
マトグラフィーにより精製した（溶離液：ジクロロメタ
ン／メタノール／ＮＨ₄ＯＨ９０／１０／１）。こうし
て得られた生成物を、イソプロパノール中のフマル酸の
溶液を加えることによって、そのフマル酸塩に変え、そ
の後結晶化した。 融点：１９３℃ 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５７．７６ ８．２０ １０．３６ 実測値 ５７．３８ ８．０７ １０．２３

【０１２６】実施例８：（１Ｒ^*，２Ｓ^*，１′Ｓ^*）−
２−〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（１−ピロ
リジニル）エチル〕−シクロペンタノールフマル酸塩 実施例７の工程Ｃで分離したジアステレオ異性体の２番
目の方から出発して、実施例７の工程Ｄ〜Ｇに記載の手
順に従って目的生成物を得た。こうして得られた生成物
を、イソプロパノール中のフマル酸の溶液を加えること
によって、そのフマル酸塩に変え、その後結晶化した。 融点：１７０℃ 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５４．８７ ７．３７ ８．５３ 実測値 ５４．４４ ７．２８ ８．６６

【０１２７】実施例９Ａ：（１α，２β，１′α）−２
−〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（１−ピロリ
ジニル）エチル〕−シクロペンタノールヘミフマル酸塩 実施例７の工程Ｇで得られたラセミ混合物を、Chiralpa
ck ADカラムによる分取キラルＨＰＬＣクロマトグラフ
ィーにより分離した（溶離液：ｎ−ヘプタン／エタノー
ル／ジエチルアミン７５／２５／１）。そのように得ら
れたエナンチオマーの最初の方を、イソプロパノール中
のフマル酸の溶液を加えることによって、そのヘミフマ
ル酸塩に変え、その後結晶化した。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５７．７６ ８．２０ １０．３６ 実測値 ５８．０８ ８．１３ １０．１１

【０１２８】実施例９Ｂ：（１α，２β，１′α）−２
−〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（１−ピロリ
ジニル）エチル〕−シクロペンタノールフマル酸塩 実施例９Ａで得られたエナンチオマーの最初の方を、イ
ソプロパノール中のフマル酸の溶液を加えることによっ
て、そのフマル酸塩に変え、その後結晶化した。 融点：１６２℃ 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５４．８７ ７．３７ ８．５３ 実測値 ５４．５８ ７．３８ ８．４９

【０１２９】実施例１０：（１β，２α，１′β）−２
−〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（１−ピロリ
ジニル）エチル〕−シクロペンタノールフマル酸塩 実施例９Ａで分離したエナンチオマーの２番目の方を、
イソプロパノール中のフマル酸の溶液を加えることによ
って、そのフマル酸塩に変え、その後結晶化した。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５４．８７ ７．３７ ８．５３ 実測値 ５４．９７ ７．４３ ８．４１

【０１３０】実施例１１：（１α，２β，１′β）−２
−〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（１−ピロリ
ジニル）エチル〕−シクロペンタノールヘミフマル酸塩 実施例８のラセミ混合物を、分取キラルＨＰＬＣクロマ
トグラフィーによって分離した。こうして得られたエナ
ンチオマーの最初の方を、イソプロパノール中のフマル
酸の溶液を加えることによって、そのフマル酸塩に変
え、その後結晶化した。 融点：１８７℃ Index of rotation：α_D＝−２２．７３°（水、ｃ＝
１、λ＝５８９nm） 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５７．７６ ８．２０ １０．３６ 実測値 ５７．４７ ８．２１ １０．１５

【０１３１】実施例１２：（１β，２α，１′α）−２
−〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（１−ピロリ
ジニル）エチル〕−シクロペンタノールヘミフマル酸塩 実施例１１で分離したエナンチオマーの２番目の方を、
イソプロパノール中のフマル酸の溶液を加えることによ
って、そのヘミフマル酸塩に変え、その後結晶化した。 融点：１８５℃ Index of rotation：α_D＝＋２２．９５°（水、ｃ＝
１、λ＝５８９nm） 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５７．７６ ８．２０ １０．３６ 実測値 ５７．４７ ８．２４ １０．１５

【０１３２】実施例１３：（１α，２α，１′β）−２
−〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（１−ピロリ
ジニル）エチル〕シクロペンタノールヘミフマル酸塩 実施例４のラセミ混合物を、Chiralpack ADカラムによ
る分取キラルＨＰＬＣクロマトグラフィーによって分離
した（溶離液：ｎ−ヘプタン／エタノール／ジエチルア
ミン８０／２０／１）。こうして得られたエナンチオマ
ーの最初の方を、イソプロパノールのフマル酸の溶液を
加えることによって、そのヘミフマル酸塩に変え、その
後結晶化した。 融点：１８０℃ Index of rotation：α_D＝＋１８．９５°（水、ｃ＝
１、λ＝５８９nm） 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５７．７６ ８．２０ １０．３６ 実測値 ５６．６３ ７．８３ ９．５０

【０１３３】実施例１４：（１Ｒ^*，２Ｓ^*，１′Ｒ^*）
−２−〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（１−モ
ルホリニル）エチル〕−シクロペンタノールヘミフマル
酸塩 工程Ｆのピロリジンをモルホリンに替え、実施例７に記
載の手順に従って、目的生成物を得た。 融点：１９２℃ 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５２．３２ ７．０２ ８．１３ 実測値 ５３．４９ ７．４９ ９．４１

【０１３４】 実施例１５：（１Ｒ^*，２Ｓ^*，１′Ｓ^*）−２−〔１′
−アミノ−２′−オキソ−２′−（１−モルホリニル）
エチル〕−シクロペンタノールヘミフマル酸塩 モルホリンおよび実施例７の工程Ｃで分離したジアステ
レオ異性体の２番目の方から出発して、実施例７の工程
Ｄ〜Ｇに記載の手順に従って、目的生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５２．３２ ７．０２ ８．１３ 実測値 ５２．８３ ７．１１ ８．７７

【０１３５】実施例１６：（１Ｒ^*，２Ｓ^*，１′Ｒ^*）
−２−〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（１−ア
ゼチジニル）エチル〕−シクロペンタノールヘミフマル
酸塩 工程Ｆのピロリジンをアゼチジニルに替え、実施例７に
記載の手順に従って、目的生成物を得た。 融点：２０８℃ 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５６．２４ ７．８７ １０．９３ 実測値 ５６．２５ ７．８４ １０．６６

【０１３６】実施例１７：（１Ｒ^*，２Ｓ^*，１′Ｓ^*）
−２−〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（１−ア
ゼチジニル）エチル〕−シクロペンタノールヘミフマル
酸塩 アゼチジンおよび実施例７の工程Ｃで分離したジアステ
レオ異性体の２番目の方から出発して、実施例７の工程
Ｄ〜Ｇに記載の手順に従って、目的生成物を得た。 融点：２０６℃ 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５６．２４ ７．８７ １０．９３ 実測値 ５５．９９ ７．８２ １０．７３

【０１３７】実施例１８：（１Ｒ^*，２Ｓ^*，１′Ｒ^*）
−２−〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（１−ピ
ペリジル）エチル〕−シクロペンタノールヘミフマル酸
塩 工程Ｆのピロリジンをピペリジンに替え、実施例７に記
載の手順に従って、目的生成物を得た。 融点：１８８℃ 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５９．１４ ８．５１ ９．８５ 実測値 ５８．８２ ８．４５ ９．６５

【０１３８】実施例１９：（１Ｒ^*，２Ｓ^*，１′Ｓ^*）
−２−〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（１−ピ
ペリジル）エチル〕−シクロペンタノールヘミフマル酸
塩 ピペリジンおよび実施例７の工程Ｃで分離したジアステ
レオ異性体の２番目の方から出発して、実施例７の工程
Ｄ〜Ｇに記載の手順に従って、目的生成物を得た。 融点：１３０℃ Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５９．１４ ８．５１ ９．８５ 実測値 ５９．０２ ８．５４ ９．６８

【０１３９】実施例２０：（１Ｒ^*，２Ｓ^*，１′Ｒ^*）
−２−〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（２−ア
ザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−２−イル）エチ
ル〕シクロペンタノールヘミフマル酸塩 工程Ｆのピロリジンを２−アザビシクロ〔３．３．０〕
オクタンに替え、実施例７に記載の手順に従って、目的
生成物を得た。 融点：１９４℃ 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ６１．９１ ８．４４ ９．０３ 実測値 ６１．６５ ８．３６ ８．９０

【０１４０】実施例２１：（１Ｒ^*，２Ｓ^*，１′Ｓ^*）
−２−〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（２−ア
ザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−２−イル）エチ
ル〕シクロペンタノールヘミフマル酸塩２−アザビシク
ロ〔３．３．０〕オクタンおよび実施例７の工程Ｃで分
離したジアステレオ異性体の２番目の方から出発して、
実施例７の工程Ｄ〜Ｇに記載の手順に従って、目的生成
物を得た。 融点：１８５℃ 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ６１．９１ ８．４４ ９．０３ 実測値 ６１．５２ ８．３３ ８．８７

【０１４１】実施例２２：（１Ｒ^*，２Ｓ^*，１′Ｒ^*）
−２−〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（１，３
−チアゾリジン−３−イル）エチル〕−シクロペンタノ
ールヘミフマル酸塩 工程Ａ：（１Ｒ^*，２Ｓ^*，１′Ｒ^*）−〔（tert−ブチ
ルオキシカルボニル）アミノ〕−（２−ヒドロキシシク
ロペンチル）−酢酸エチル １規定水酸化ナトリウム（１１mmol）およびジ−tert−
ブチルジカルボナート（１１mmol）の溶液を、tert−ブ
タノールに溶解した、実施例７の工程Ｃで記載されてい
る化合物１０mmolに加えた。１時間の撹拌後、溶剤を蒸
発により除去し、残渣を酢酸エチル中に取り出した。そ
して、有機相を洗浄、乾燥、蒸発させて目的生成物を得
た。

【０１４２】工程Ｂ：（１Ｒ^*，２Ｓ^*，１′Ｒ^*）−２
−〔１′−｛（Tert−ブチルオキシカルボニル）−アミ
ノ｝−２′−オキソ−２′−（１，３−チアゾリジン−
３−イル）−エチル〕−シクロペンタノール 工程Ｆのピロリジンを１，３−チアゾリジンに替え、実
施例７の工程ＥおよびＦに記載の手順に従って、目的生
成物を得た。

【０１４３】工程Ｃ：（１Ｒ^*，２Ｓ^*，１′Ｒ^*）−２
−〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（１，３−チ
アゾリジン−３−イル）−エチル〕−シクロペンタノー
ル 前記工程で得られた生成物を、Chem. Comm. 1999, p. 1
809-1810に記載の手順に従い、還流下でのアセトニトリ
ル中、過塩素酸マグネシウムによって脱保護し、目的生
成物を得た。

【０１４４】工程Ｄ：（１Ｒ^*，２Ｓ^*，１′Ｒ^*）−２
−〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（１，３−チ
アゾリジン−３−イル）エチル〕−シクロペンタノール
ヘミフマル酸塩 前記工程で得られた生成物を、イソプロパノール中のフ
マル酸の溶液を加えることによって、そのヘミフマル酸
塩に変え、その後結晶化した。融点：２０７℃ 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ４９．９８ ６．９９ ９．７１ １１．１２ 実測値 ４９．６８ ７．０６ ９．５１ １１．３３

【０１４５】実施例２３：（１Ｒ^*，２Ｓ^*，１′Ｓ^*）
−２−〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（１，３
−チアゾリジン−３−イル）エチル〕−シクロペンタノ
ールフマル酸塩 １，３−チアゾリジンおよび実施例７の工程Ｃで分離し
たジアステレオ異性体の２番目の方から出発して、実施
例２２に記載の手順に従って、目的生成物を得た。 融点：１９０℃ 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ４８．５４ ６．４０ ８．０９ ９．２６ 実測値 ４８．８６ ６．４９ ７．８５ ９．２０

【０１４６】実施例２４：（１Ｒ^*，２Ｓ^*，１′Ｓ^*）
−２−〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（１−ピ
ロリジニル）エチル〕−シクロヘキサノールフマル酸塩 工程Ａ：（１Ｒ^*，２Ｓ^*，１′Ｓ^*）−２−〔１′−ア
ミノ−２′−オキソ−２′−（１−ピロリジニル）エチ
ル〕シクロヘキサノール 実施例１の工程Ｂで得られたジアステレオ異性体の２番
目の方から出発して、実施例１の工程Ｃで記載の手順に
従って、目的生成物を得た。

【０１４７】工程Ｂ：（１Ｒ^*，２Ｓ^*，１′Ｓ^*）−２
−〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（１−ピロリ
ジニル）エチル〕シクロヘキサノールフマル酸塩 上記の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の
工程Ｄに記載の手順に従って、目的生成物を得た。 融点：１７４℃ 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５６．１３ ７．６５ ８．１８ 実測値 ５５．８６ ７．６０ ８．１６

【０１４８】実施例２５：（１α，２β，１′β）−２
−〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（１−ピロリ
ジニル）エチル〕−シクロヘキサノールフマル酸塩 実施例２４の工程Ａで得られたラセミ混合物を、分取キ
ラルＨＰＬＣクロマトグラフィーによって分離した（溶
離液：ｎ−ヘプタン／エタノール／ジエチルアミン９０
／１０／１）。得られたエナンチオマーの最初の方をフ
マル酸のエタノール溶液との反応によって、そのフマル
酸塩に変え、濾過し、次に乾燥し、目的生成物を白色の
固体の形で得た。 融点：１６５℃ 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５６．１３ ７．６５ ８．１８ 実測値 ５６．２１ ７．５０ ８．２７ Index of rotation：α_D ＝ ＋３３．１７°（水、ｃ
＝１、λ＝５８９nm）。

【０１４９】実施例２６：（ｌβ，２α，１′α）−２
−〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（１−ピロリ
ジニル）エチル〕−シクロヘキサノールフマル酸塩 実施例２５で得られたエナンチオマーの２番目の方を、
フマル酸のエタノール溶液との反応によって、そのフマ
ル酸塩に変え、濾過し、次に乾燥し、目的生成物を白色
の固体の形で得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５６．１３ ７．６５ ８．１８ 実測値 ５５．８８ ７．６５ ８．１９ Index of rotation；α_D＝−３３．２７°（水、ｃ＝
１、λ＝５８９nm）。

【０１５０】実施例２７：（１Ｒ^*，２Ｒ^*，１′Ｓ^*）
−２−〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（１−ピ
ロリジニル）エチル〕−シクロヘキサノールフマル酸塩 工程Ａ：（３Ｓ^*，３ａＲ^*，７ａＲ^*）−３−アミノヘ
キサヒドロ−１−ベンゾフラン−２（３Ｈ）−オン 実施例１の工程Ａで得られた化合物を、Synthesis 198
1, pp. 1〜28に記載の手順に従って、ミツノブ反応に付
した。得られた生成物を、シリカ上でクロマトグラフィ
ーによって精製し、次にジアステレオ異性体を分取ＨＰ
ＬＣで分離した。目的生成物は、そのような方法で分離
したジアステレオ異性体の最初の方であった。

【０１５１】工程Ｃ：（１Ｒ^*，２Ｒ^*，１′Ｓ^*）−２
−〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（１−ピロリ
ジニル）エチル〕シクロヘキサノールフマル酸塩 上記の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の
工程ＣおよびＤに記載の手順に従って、目的生成物を得
た。 融点：１９８℃ 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５６．１３ ７．６５ ８．１８ 実測値 ５５．９２ ７．６２ ８．１４

【０１５２】実施例２８：（１Ｒ^*，２Ｒ^*，１′Ｒ^*）
−２−〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（１−ピ
ロリジニル）エチル〕−シクロヘキサノールフマル酸塩
実施例２７の工程Ａで分離したジアステレオ異性体の２
番目の方から出発して、実施例１の工程ＣおよびＤに記
載の手順に従って、目的生成物を得た。 融点：１８０℃ 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５６．１３ ７．６５ ８．１８ 実測値 ５５．８３ ７．６０ ８．１１

【０１５３】実施例２９：（１Ｒ^*，２Ｓ^*，１′Ｒ^*）
−２−〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（２，５
−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル〕シク
ロヘキサノールフマル酸塩 ２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールおよび実施例１の工
程Ｂで得られたジアステレオ異性体の２番目の方から出
発して、実施例１の工程ＣおよびＤに記載の手順に従っ
て、目的生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５６．４６ ７．１１ ８．２３ 実測値 ５６．０６ ６．７７ ８．２１

【０１５４】実施例３０：（１Ｒ^*，２Ｓ^*，１′Ｒ^*）
−２−〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（１，３
−チアゾリジン−３−イル）エチル〕−シクロヘキサノ
ールフマル酸塩 工程Ａ：（１Ｒ^*，２Ｓ^*，１′Ｒ^*）−２−〔１′−ア
ミノ−２′−オキソ−２′−（１，３−チアゾリジン−
３−イル）エチル〕−シクロヘキサノール１，３−チア
ゾリジンおよび実施例１の工程Ｂで得られたジアステレ
オ異性体の２番目の方から出発して、実施例１の工程Ｃ
に記載の手順に従って、目的生成物を得た。

【０１５５】工程Ｂ：（１Ｒ^*，２Ｓ^*，１′Ｒ^*）−２
−〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（１，３−チ
アゾリジン−３−イル）エチル〕−シクロヘキサノール
フマル酸塩 上記の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の
工程Ｄに記載の手順に従って、目的生成物を得た。 融点：１９５℃ 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ４９．９９ ６．７１ ７．７７ ８．９０ 実測値 ５０．１６ ６．７２ ７．５５ ８．８８

【０１５６】実施例３１：（１α，２β，１′α）−２
−〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（１，３−チ
アゾリジン−３−イル）エチル〕−シクロヘキサノール
フマル酸塩 実施例３０の工程Ａで得られたラセミ混合物を、分取キ
ラルＨＰＬＣクロマトグラフィーによって、分離した
（溶離液＝エタノール／ジエチルアミン１０００／
１）。得られたエナンチオマーの最初の方をフマル酸の
エタノール性溶液との反応によって、そのフマル酸塩に
変え、濾過し、次に乾燥し、目的生成物を白色の固体と
して得た。 融点：１９０℃ 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ４９．９９ ６．７１ ７．７７ ８．９０ 実測値 ４９．７９ ６．７４ ７．５７ ８．８６ Index of rotation；α_D＝−３０．１１°（水、ｃ＝１、λ＝５８９nm）。

【０１５７】実施例３２：（１β，２α，１′β）−２
−〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（１，３−チ
アゾリジン−３−イル）エチル〕−シクロヘキサノール
フマル酸塩実施例３１で得られたエナンチオマーの２番
目の方をフマル酸のエタノール溶液との反応によって、
そのフマル酸塩に変え、濾過し、次に乾燥し、目的生成
物を白色の固体の形で得た。 融点：１８８℃ 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ４９．９９ ６．７１ ７．７７ ８．９０ 実測値 ５０．２１ ６．８１ ７．６７ ９．１４ Index of rotation；α_D＝＋３２．１１°（水、ｃ＝１、λ＝５８９nm）。

【０１５８】実施例３３：（１Ｒ^*，２Ｓ^*，１′Ｒ^*）
−２−〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（１−ピ
ロリジニル）エチル〕−シクロヘプタノールフマル酸塩 工程Ａ：（１Ｒ^*，２Ｓ^*，１′ＲＳ）−アミノ−（２−
ヒドロキシシクロヘプチル）−酢酸エチル 工程Ａのシクロペンテンオキシドをシクロヘプテンオキ
シドに替え、実施例７の工程ＡおよびＢに記載の手順に
従って、目的生成物を得た。

【０１５９】工程Ｂ：（１Ｒ^*，２Ｓ^*，１′Ｒ^*）−ア
ミノ−（２−ヒドロキシシクロヘプチル）−酢酸エチル 上記の工程で得られた残渣を、シリカ上でクロマトグラ
フィーにかけた（溶離液：ジクロロメタン／メタノール
９０／１０）。目的生成物は、そのような方法で分離し
た２種類のジアステレオ異性体の最初の方であった。

【０１６０】工程Ｃ：（１Ｒ^*，２Ｓ^*，１′Ｒ^*）−２
−〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（１−ピロリ
ジニル）エチル〕シクロヘプタノールフマル酸塩 上記の工程で得た化合物から出発して、実施例７の工程
Ｄに記載の手順に従って、目的生成物を得た。 融点：１７８℃ 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５７．２９ ７．９２ ７．８６ 実測値 ５７．０３ ７．９３ ７．８６

【０１６１】実施例３４：（１Ｒ^*，２Ｓ^*，１′Ｓ^*）
−２−〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（１，３
−チアゾリジン−３−イル）エチル〕−シクロヘプタノ
ールフマル酸塩 実施例３３の工程Ｂで分離したジアステレオ異性体の２
番目の方から出発して、実施例７の工程Ｄ〜Ｇに記載の
手順に従って、目的生成物を得た。

【０１６２】実施例３５：（１Ｒ^*，２Ｓ^*，１′Ｓ^*）
−２−〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（Ｎ，Ｎ
−ジエチルアミノ）エチル〕−シクロペンタノールフマ
ル酸塩Ｎ，Ｎ−ジエチルアミンおよび実施例７の工程Ｃ
で分離したジアステレオ異性体の２番目の方から出発し
て、実施例７の工程Ｄ〜Ｇに記載の手順に従って、目的
生成物を得た。 融点：１０８℃ 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５４．５３ ７．９３ ８．４８ 実測値 ５４．１０ ７．８６ ８．５７

【０１６３】実施例３６：（１α，２β，１′α）−２
−〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（１，３−チ
アゾリジン−３−イル）エチル〕−シクロペンタノール
フマル酸塩 実施例２２の工程Ｃで得られたラセミ混合物を、分取キ
ラルＨＰＬＣクロマトグラフィーによって分離した。得
られたエナンチオマーの最初の方をフマル酸のエタノー
ル溶液との反応によって、そのフマル酸塩に変え、濾過
し、次に乾燥し、目的生成物を得た。

【０１６４】実施例３７：（１β，２α，１′β）−２
−〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（１，３−チ
アゾリジン−３−イル）エチル〕−シクロペンタノール
フマル酸塩 実施例３６で得られたエナンチオマーの２番目の方をフ
マル酸のエタノール溶液との反応によって、そのフマル
酸塩に変え、濾過し、次に乾燥し、目的生成物を得た。

【０１６５】本発明の化合物の薬理学的な研究 実施例３８：経口によるグルコース過負荷の機能テスト 全身麻酔（ペントバルビタールナトリウム）下で、１０
〜１２週齢の肥満した雄のZuckerラット（ホモ接合体fa
／fa）の右側頸静脈にカテーテル（Silastic）を埋め込
み、その２４時間後、経口によるグルコース過負荷の機
能テスト（ＯＧＴＴ）を行った。１８時間絶食させた
後、覚醒させ、別々のケージに隔離しておいたラット
に、Ｄ（＋）−グルコースの４０％水溶液１g/kgを食道
挿管により与えた。被験化合物の投与（２５、１０、５
および１mg/kg）は、グルコースと同時、または事前に
（−１０、−２０分）行った。グルコース過負荷の投与
の（−２０、−１０）、０、１０、２０、４０及び６０
分後に静脈カテーテルを介して血液サンプルを採取し
た。これにより、インスリン血症活性および糖血症活性
の発症を追跡することができた。

【０１６６】本発明の化合物は、１〜２５mg/kg（経口
投与）の用量でインスリン血症および糖血症を正常化し
た。

【０１６７】実施例３９：医薬組成物 各々１０mgの用量を含む錠剤１０００錠の調製のための
処方 実施例１の化合物 １０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ 小麦デンプン １０ｇ 乳糖 １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ タルク ３ｇ

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4453 Ａ６１Ｋ 31/4453 31/5375 31/5375 Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 3/10 3/10 Ｃ０７Ｄ 207/18 Ｃ０７Ｄ 207/18 209/52 209/52 277/04 277/04 295/18 295/18 Ｚ (72)発明者 ジャン−マリー・フーケ フランス国、92150 シュレン、リュ・キ ュリ 10 (72)発明者 ニジエル・レヴァン フランス国、92420 ヴォクレソン、ア レ・ドゥ・サン・キュキュファ、ヴィラ・ デ・ミオシュ 33 (72)発明者 ベルナデット・ユソン−ロベール フランス国、92000 ナンテール、リュ・ デュ・ヴュ・ポン 34 (72)発明者 オリヴィエ・ノスジャン フランス国、92500 リュエイユ・マルメ ゾン、アヴニュ・エドゥアール・ベラン 38 (72)発明者 ミッシェル・ブーランジェ フランス国、78400 シャトゥ、プレイ ス・ドゥ・ジェネラル・デ・ゴール 10 Ｆターム(参考） 4C033 AB06 AB17 AB20 4C069 AA17 AB05 BB02 BB15 BB33 CC04 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC03 BC06 BC07 BC10 BC21 BC73 BC82 MA01 MA04 NA14 ZA70 ZC35 4C204 BB01 CB06 DB01 EB01 FB20 GB01

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 【化２】 は、１個以上の直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
   ルキル基で場合により置換されている４〜８の環員を有
   する飽和炭素環を表し、 Ｒ₁およびＲ₄は、同一または異なっていてもよく、それ
   ぞれ、水素原子または直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アシル基を表し、 Ｒ₂およびＲ₃は、同一または異なっていてもよく、それ
   ぞれ、水素原子または直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アルキル基を表し、 Ｒ₅およびＲ₆は、同一または異なっていてもよく、それ
   ぞれ、水素原子または直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アルキル基を表すか、 あるいはＲ₅とＲ₆は、それらと結合している窒素原子と
   一緒になって、シアノ、ＣＯ₂Ｒ₇（ここで、Ｒ₇は、水
   素原子または直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ ₆）アル
   キル基を表す）、ＣＯＲ₇（ここで、Ｒ₇は、前記と同義
   である）、ニトロ、ＣＯＮＲ_8ａＲ_8ｂ（ここで、Ｒ_8ａ
   およびＲ_8ｂは、同一または異なっていてもよく、それ
   ぞれ、水素原子または直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アルキル基を表すか、あるいはＲ_8ａとＲ_8ｂは、
   一緒になって、窒素含有複素環を形成する）、Ｓ（Ｏ）
   _ｎＲ₉（ここで、ｎは、１、２または３を表し、そして
   Ｒ₉は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アルキル基またはアリール基を表す）およびＰＯ₃
   Ｒ_10ａＲ_10ｂ（ここで、Ｒ_10ａおよびＲ_10ｂは、同一ま
   たは異なっていてもよく、それぞれ、水素原子または直
   鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基を表す）
   から選択される、１個以上の同一または異なっていても
   よい基により場合により置換されている窒素含有複素環
   を形成し、 ここで窒素含有複素環は、５〜１２の環員を有し、１、
   ２または３個のヘテロ原子を含み、場合により架橋さ
   れ、飽和された単環または二環式基であり、それらのヘ
   テロ原子の一つは窒素原子であり、場合により存在する
   追加のヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄原子から選
   択されると理解され、 そしてアリール基は、フェニル、ビフェニリル、ナフチ
   ルまたはテトラヒドロナフチルであると理解され、それ
   らの基のそれぞれは、ハロゲン原子並びに直鎖もしくは
   分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ、直鎖も
   しくは分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、直鎖もしく
   は分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）ポリハロアルキル、ニトロ、
   および（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキレンジオキシ基から選択され
   る、１個以上の同一または異なる原子または基により場
   合により置換されている〕で示される化合物、その立体
   異性体、および薬学的に許容し得る酸とのその付加塩。
2. 【請求項２】 【化３】 が、５または６の環員を有する炭素環を表す、請求項１
   記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、および薬学
   的に許容し得る酸とのその付加塩。
3. 【請求項３】 Ｒ₅とＲ₆が、一緒になって、場合により
   置換された窒素含有複素環を形成する、請求項１または
   ２記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、および薬
   学的に許容し得る酸とのその付加塩。
4. 【請求項４】 Ｒ₅とＲ₆が、一緒になって、場合により
   置換されたピロリジンまたは場合により置換されたチア
   ゾリジンを形成する、請求項３記載の式（Ｉ）の化合
   物、その立体異性体、および薬学的に許容し得る酸との
   その付加塩。
5. 【請求項５】 （１Ｒ，２Ｓ，１′Ｓ）−２−〔１′−
   アミノ−２′−オキソ−２′−（１−ピロリジニル）エ
   チル〕シクロヘキサノールである、請求項１記載の式
   （Ｉ）の化合物、その（１Ｓ，２Ｒ，１′Ｒ）エナンチ
   オマー、および薬学的に許容し得る酸とのその付加塩。
6. 【請求項６】 （１Ｒ^*，２Ｒ^*，１′Ｒ^*）−２−
   〔１′−アミノ−２′−オキソ−２′−（１−ピロリジ
   ニル）エチル〕シクロペンタノールである、請求項１記
   載の式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容し得る酸と
   のその付加塩（ここで、（１Ｒ^*，２Ｒ^*，１′Ｒ^*）化
   合物は、絶対配置（１Ｒ，２Ｒ，１′Ｒ）と（１Ｓ，２
   Ｓ，１′Ｓ）を有する二つのエナンチオマーのラセミ混
   合物であると理解される）。
7. 【請求項７】 （１Ｒ，２Ｓ，１′Ｒ）−２−〔１′−
   アミノ−２′−オキソ−２′−（１−ピロリジニル）エ
   チル〕シクロペンタノールである、請求項１記載の式
   （Ｉ）の化合物、その（１Ｓ，２Ｒ，１′Ｓ）エナンチ
   オマー、および薬学的に許容し得る酸とのその付加塩。
8. 【請求項８】 （１Ｒ，２Ｓ，１′Ｓ）−２−〔１′−
   アミノ−２′−オキソ−２′−（１−ピロリジニル）エ
   チル〕シクロペンタノールである、請求項１記載の式
   （Ｉ）の化合物、その（１Ｓ，２Ｒ，１′Ｒ）エナンチ
   オマー、および薬学的に許容し得る酸とのその付加塩。
9. 【請求項９】 （１Ｒ，２Ｓ，１′Ｒ）−２−〔１′−
   アミノ−２′−オキソ−２′−（１−ピロリジニル）エ
   チル〕シクロヘキサノールである、請求項１記載の式
   （Ｉ）の化合物、その（１Ｓ，２Ｒ，１′Ｓ）エナンチ
   オマー、および薬学的に許容し得る酸とのその付加塩。
10. 【請求項１０】 （１Ｒ，２Ｓ，１′Ｒ）−２−〔１′
    −アミノ−２′−オキソ−２′−（１，３−チアゾリジ
    ン−３−イル）エチル〕シクロヘキサノールである、請
    求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その（１Ｓ，２Ｒ，
    １′Ｓ）エナンチオマー、および薬学的に許容し得る酸
    とのその付加塩。
11. 【請求項１１】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を調
    製する方法であって、クロロアセチルクロリドを式（I
    I）： ＨＮＲ₅Ｒ₆ （II） （式中、Ｒ₅およびＲ₆は、式（Ｉ）と同義である）の化
    合物と反応させて、式（III）： 【化４】 （式中、Ｒ₅およびＲ₆は、前記と同義である）の化合物
    を得、これを式（IV）： 【化５】 （式中、Ｒ₅およびＲ₆は、前記と同義である）のアミン
    へ変換し、これをベンズアルデヒドと反応させて、式
    （Ｖ）： 【化６】 （式中、Ｒ₅およびＲ₆は、前記と同義である）の化合物
    を得、これを式（VI）： 【化７】 （式中、 【化８】 Ｒ₂およびＲ₃は、式（Ｉ）と同義である）の化合物と反
    応させて、場合によりヒドロキシ官能基をアシル化した
    後、相対配置トランスの式（VII）： 【化９】 （式中、 【化１０】 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅およびＲ₆は、前記と同義である）
    の化合物を得、これを加水分解、続いて所望ならばアミ
    ノ官能基のアシル化により、式（Ｉ）の化合物の特定の
    場合である相対配置トランスの式（Ｉａ）： 【化１１】 （式中、 【化１２】 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は、前記と同義であ
    る）の化合物を得、これを所望ならば式（Ｉ）の化合物
    の特定の場合である相対配置シスの式（Ｉｂ）： 【化１３】 （式中、 【化１４】 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は、前記と同義であ
    る）の化合物へ変換し、所望ならば式（Ｉａ）および
    （Ｉｂ）の化合物を、分離技術によりその異性体に分離
    し、必要ならば精製法により精製し、そして所望ならば
    薬学的に許容し得る酸とのその付加塩へ変換することを
    特徴とする方法。
12. 【請求項１２】 １種以上の薬学的に許容し得る不活性
    非毒性担体と組み合わせて、請求項１〜１０のいずれか
    １項記載の化合物を活性成分として含む医薬組成物。
13. 【請求項１３】 グルコース不耐性およびII型糖尿病ま
    たは肥満症のような高血糖に関連する病気の処置のため
    の、請求項１２記載の医薬組成物。
14. 【請求項１４】 抗糖尿病薬である、請求項１２記載の
    医薬組成物。