JP2003012491A

JP2003012491A - 粉体皮膚外用剤

Info

Publication number: JP2003012491A
Application number: JP2001201360A
Authority: JP
Inventors: Katsumoto Ogawa; 克基小川; Norinobu Yoshikawa; 徳信吉川; Satoru Tomomasa; 哲友政; Tetsuya Kanamaru; 哲也金丸; Eriko Kawai; 江理子河合; Yoshimasa Miura; 由将三浦
Original assignee: Shiseido Co Ltd
Current assignee: Shiseido Co Ltd
Priority date: 2001-07-02
Filing date: 2001-07-02
Publication date: 2003-01-15

Abstract

(57)【要約】【課題】本発明の目的は高い安全性とともに優れた対
皮膚効果を発揮する粉体皮膚外用剤を提供することにあ
る。【解決手段】特定酵素を吸引又は吸着する吸着粉体
と、前記酵素の阻害あるいは活性化特性を有する作用粉
体と、を配合した粉体皮膚外用剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【発明の属する技術分野】本発明は粉体皮膚外用剤、特
に生体に対する機能性を有する粉体に関する。

【従来の技術】従来より、皮膚疾患や肌荒れ、ニキビ等
に対して改善・予防効果を有するものとして種々の治療
薬、皮膚外用剤、化粧料等が知られている。これら従来
の薬剤や化粧料等における有効成分としては、消炎剤や
抗炎症作用を有するとされる動植物の抽出エキス、ある
いは保湿・保水作用の高いアミノ酸や多糖、脂質、天然
高分子等が、皮膚（患部）の炎症や角質層の水分の消失
を防ぐ能力に優れているために用いられてきた。一方、
例えばアトピー性皮膚炎あるいは重度のニキビ肌等の病
的皮膚炎の場合は無論のこと、病的とは言えないが、環
境変化に過敏な反応を示すいわゆる敏感肌も問題になっ
ている。これらの肌は、各種の成分に対して過敏症状や
刺激感などが出る場合があり、特に慎重な有効成分の選
択が要求される。また、肌荒れ改善を目的とする有効成
分として従来検討されてきた有機高分子等の分子状薬剤
は、皮膚に対する浸透を前提とし、皮膚内部にまで経皮
吸収されるため、場合によっては皮膚に他の影響を与え
る可能性がある。一方で、粉体のような皮膚内部へ浸透
しない固形物を有効成分として肌荒れ改善に用いること
ができれば、より安全性を高めることができる。

【発明が解決しようとする課題】しかしながら従来はい
ずれにおいてもその改善・予防効果は必ずしも十分では
なかった。またこれらの有効成分が治療の対象とする皮
膚、特にアトピー性皮膚炎などの病的な皮膚炎あるいは
敏感肌などは、炎症やバリアー機能の低下を伴っている
場合も多いため、優れた効果を有すると共に、刺激等の
ない、より安全性の高い薬効剤の開発が期待されてい
る。本発明は前記従来技術の課題に鑑みなされたもので
あり、その目的は経皮吸収を前提とせずに肌荒れ改善効
果を発揮する粉体を配合した粉体皮膚外用剤を提供する
ことにある。

【課題を解決するための手段】前記目的を達成するため
に本発明者らが鋭意検討を行ったところ、特定の皮膚上
酵素が肌荒れ等に密接な関係を有しており、さらに無機
物質中にこれらの皮膚上酵素を吸着ないし阻害するもの
があることを見出し、本発明を完成するに至った。すな
わち、本発明にかかる粉体皮膚外用剤は、特定酵素を吸
引又は吸着する吸着粉体と、前記酵素の阻害あるいは活
性化特性を有する作用粉体と、を配合したことを特徴と
する。また、前記粉体皮膚外用剤において、前記吸着粉
体は、ｐＨ７．５におけるζ電位が負の粉体であること
が好適である。また、前記粉体皮膚外用剤において、前
記吸着粉体は、ｐＨ７．５におけるζ電位が−２０mV以
下の粉体であることが好適である。また、前記粉体皮膚
外用剤において、特定酵素はプラスミノーゲンアクチベ
ーターであり、前記作用粉体はプラスミノーゲンアクチ
ベーター阻害作用を有する金属化合物または金属イオン
を放出可能な粉体であることが好適である。また、前記
粉体皮膚外用剤において、吸着粉体および作用粉体、又
は吸着粉体、作用粉体および基粉体は、他の粉体との混
合前にプレミックスされ、吸着粉体と作用粉体が直接、
あるいは基粉体を介して近接部位に配置され、その後に
他の粉体と混合されて得られたものであることが好適で
ある。また、前記粉体皮膚外用剤において、作用粉体は
亜鉛イオンを放出可能な金属または金属化合物であり、
吸着粉体はシリカ、タルク、またはマイカであることが
好適である。また、前記粉体皮膚外用剤において、プラ
スミノーゲンアクチベーターの阻害率が４０％以上であ
ることが好適である。なお、プラスミノーゲンアクチベ
ーターの阻害率は以下の方法により測定する。プラスミノーゲンアクチベーター活性阻害作用の測定０．１％の被検試料と二本鎖ウロキナーゼ型プラスミノ
ーゲンアクチベーター（３０Ｕ/mL）を含む緩衝液の、
合成基質分解活性により評価した。また、前記粉体皮膚
外用剤は肌荒れ改善用であることが好適である。また、
前記粉体皮膚外用剤は敏感肌用であることが好適であ
る。

【発明の実施の形態】本発明にかかる粉体皮膚外用剤
は、以下のような経緯によりなされたものである。すな
わち、近年肌荒れや角化異常を伴う種々の皮膚疾患の病
像形成には、プロテアーゼ、特にプラスミンやプラスミ
ノーゲンアクチベーターといった線溶系酵素（プラスミ
ノーゲン活性化系酵素）の活性変化が深く関与している
ことが明らかにされつつある。例えば実験的に肌荒れを
起こした表皮細胞層ではプラスミンの分布に変化が認め
られ、肌荒れの改善・予防に抗プラスミン剤が有効であ
ることが報告されている（Kenji kitamura:J.Soc.Cosme
t.Chem.Jpn;29(2),1995 ）。また、アトピー性皮膚炎に
おいても表皮中に高い線溶活性が認められている（T.Lo
tti:Departmentof Dermatology;28(7),1989）。さら
に、炎症性異常角化性疾患の代表である乾癬では、その
患部表皮の錯角化部位に強いプラスミノーゲンアクチベ
ーター活性が存在すること（Haustein:Arch.Klin.Exp.D
ermatol;234,1969）や、乾癬鱗屑から高濃度の塩溶液を
用いてプラスミノーゲンアクチベーターを抽出したとい
う報告(Fraki,Hopsu-Havu:Arch.Dermatol.Res;256,197
6)がなされている。プラスミノーゲンアクチベーターは
プラスミンの前駆体であるプラスミノーゲンに特異的に
働いて、それを活性なプラスミンに変換するプロテアー
ゼである。上述のような現況に鑑み、本発明者らは新し
い薬効剤の開発に際し、皮膚上の各種酵素の挙動に注目
した。例えば、経皮吸収されずに皮膚表面でプラスミノ
ーゲンアクチベーターを吸着しそれを不活化する物質は
安全性が高く、プラスミノーゲン活性化系酵素の活性変
化を伴う種々の皮膚疾患、肌荒れ等に対し改善・予防効
果を示すのではないかと考え、広く種々の無機粉末物質
について当該作用を調べた。その結果、特定の無機粉体
にプラスミノーゲンアクチベーターに対する阻害作用、
あるいは吸着作用が認められることを見出した。吸着粉体本発明にかかる粉体皮膚外用剤において、吸着粉体は吸
着対象となる酵素との関係で決定されるが、好適には対
象酵素のζ電位との相関で評価される。ここで、ζ電位
は対象物の表面荷電状態の評価に好適に用いられ、酵素
を電気的に吸着する能力の評価を行うことができる。対
象酵素がプラスミノーゲンアクチベーターの場合、吸着
粉体を構成する好適な物質はｐＨ７．５でζ電位が負の
値を示すものであり、好ましくは−１０mV以下、さらに
好ましくは−２０mV以下である。具体的には、シリカ、
タルク、マイカ等が挙げられる。なお、ζ電位測定は以
下のように行われる。ｐＨ７．５のＴｒｉｓ・ＨＣｌ緩
衝液中に試料を分散・超音波処理した後、１８時間放置
した上澄み液を測定に用いた。ζ電位は大塚電子株式会
社製の電気泳動光散乱高度計ＬＥＺＡ−６００を用いて
測定した。測定は３回行い、結果はその平均値で表し
た。主な物質のζ電位とプラスミノーゲンアクチベータ
ー（ＵＫ）の吸着率との関係を表１に示す。

【表１】試料 ζ電位(mV) ＵＫ吸着率アルミナ＋１７．３０タルク −２６．５６８シリカ −２７．９８５マイカ −３６．１７０酸化亜鉛 −１１．８３０表１より明らかなように、必ずしも比例関係にはならな
いものの、ζ電位はＵＫ吸着率をよく表現している。作
用粉体本発明にかかる粉体皮膚外用剤において、作用粉体も作
用対象となる酵素との関係で決定される。対象酵素がプ
ラスミノーゲンアクチベーターの場合、４族、９族、１
０族、１１族、１２族の元素が挙げられ、粉体皮膚外用
剤に用いる場合に特に好ましい元素としては亜鉛、コバ
ルト、ニッケル、銅、銀、ジルコニウム、チタン、金、
白金等が挙げられる。次に、主な物質のプラスミノーゲ
ンアクチベーター（ＵＫ）阻害率を示す。

【表２】前記表２より明らかなように、酸化亜鉛には優れた阻害
作用が認められるが、アルミナ、酸化チタンなどには実
質的に阻害作用が認められない。このことから、各物質
の酵素への作用には高い特異性があることが認められ
る。なお、金属化合物としては、酸化物、水酸化物、硝
酸塩、塩化物、水和物、炭酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、ホ
ウ酸塩、過硫酸塩及びこれらを分子内に含有する無機化
合物を含む形態（錯体）などの無機化合物、グリセロリ
ン酸塩、酢酸塩、水酸化物、ならびにα−ヒドロキシ酸
（クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩）もしく
はフルーツ酸塩、アミノ酸塩（アスパラギン酸塩、アル
ギン酸塩、グリコール酸塩、フマル酸塩）もしくは脂肪
酸塩（パルミチン酸塩、オレイン酸塩、カゼイン酸塩、
ベヘニル酸塩）などの有機酸塩が挙げられる。これらの
うち、本発明において特に好適な酸化亜鉛は主に化粧料
等の外用剤に、紫外線散乱剤あるいは白色顔料として古
くから利用されてきた。しかしながら、その紫外線防止
効果は必ずしも十分ではなく、また触媒活性を有してい
ることから配合した製剤系の安定性を損ねるといった問
題点を抱えていた。そこで紫外線防止効果や透明性の向
上、あるいは紫外線散乱剤としての機能を維持しつつ、
製剤系での安定性や使用性を改善する目的で、より粒子
の細かい酸化亜鉛（特公昭60−33766、特公平5−7764
4）や、他の無機もしくは有機化合物との複合体等が数
多く開発されてきた（特開平1−190625、特開平3−1836
20、特開平7−277914、特開平10−87434、特開平10−87
467、特開平10−87468）。一方、酸化亜鉛は日本薬局方
にも収載されており、その薬理作用として皮膚のタンパ
ク質と結合して被膜を形成し、収斂、消炎、保護作用を
有することが知られている。これらの薬理作用に基づ
き、酸化亜鉛は亜鉛華軟膏（酸化亜鉛とラノリンと白色
軟膏の混合物）や、タルク、澱粉、滑石等と混ぜ合わせ
た粉末剤として古くから皮膚疾患やおむつかぶれ等に用
いられてきた。さらに、薬効を高めたり、他の物質に酸
化亜鉛の薬効を付加する目的で、酸化亜鉛と他の消炎剤
や抗菌剤（特公平4−63046、特公平6−76330、特開平2
−23361、特開平6−157277、特開平8−217616、特開昭5
7−62220）、抗酸化剤（特開平7−304665）、プロテア
ーゼ阻害剤（特開平3−169822）等を混ぜ合わせたり、
あるいは複合体を作成して皮膚に適用する例が知られて
いる。しかしながら、これまで薬理効果を目的として用
いるのに適した酸化亜鉛の特徴（粒子径、製造法等の制
限）に関する報告、記述はほとんどなく、唯一、特開平
6−239728において超微粒子酸化亜鉛が従来の酸化亜鉛
に比べ、収斂作用等の薬剤効果が大きくなるという記述
があるのみであるが、そこに具体例は記されていない。
同様に、酸化亜鉛がタンパク質を吸着することは既に知
られているが、本発明者が知る限りにおいて、複数の酸
化亜鉛について吸着作用を詳細に検討した報告はなく、
またプラスミノーゲンアクチベーターが酸化亜鉛に吸着
され、且つ活性が阻害されることを示した報告もない。
なお、参考としてプラスミノーゲンアクチベーターと同
じセリンプロテアーゼに分類されるトリプシンについて
も検討したところ、トリプシンは酸化亜鉛に吸着される
ものの、活性はほとんど失われなかった。すなわち酸化
亜鉛は必ずしも非特異的に酵素活性を阻害するものでは
ない。ちなみに、酸化亜鉛をＨ_２，ＣＯの様な還元雰囲
気で焼成すると蛍光を発する酸化亜鉛が得られることが
知られているが（特開平5−117127）、これらの蛍光酸
化亜鉛にはいずれの方法によって製造されたものであっ
ても、プラスミノーゲンアクチベーター吸着・活性阻害
作用、ならび肌改善作用はほとんど認められない。共存効果本発明の粉体皮膚外用剤は、プラスミノーゲンアクチベ
ーター等の皮膚上酵素を吸着し、且つその活性を阻害す
るため、シリカ等の吸着粉体と酸化亜鉛等の阻害(作
用）粉体を有する。この共存効果について、本発明者等
は、阻害効果を有する亜鉛イオンと吸着効果を有しない
酸化アルミニウムを共存させた場合（図１）と、亜鉛イ
オンと吸着効果を有するシリカを共存させた場合（図
２)を比較し、検討した。この結果、各図に示すように
亜鉛イオン濃度に依存してプラスミノーゲンアクチベー
ター（UK）阻害率は向上するが、皮膚外用剤を前提とし
た場合の現実的な亜鉛イオン濃度である０．１〜５０ｐ
ｐｍの領域において、酸化アルミニウムを共存させた場
合には阻害効果の改善は認められないのに対し、シリカ
を共存させた場合には阻害効果の顕著な向上が認められ
る。以上のことから、プラスミノーゲンアクチベーター
の効率的な阻害には、単に阻害剤の配合では不十分で、
吸着粉体の配合が極めて有効であることが理解される。
本発明では特に、阻害粉体として用いる酸化亜鉛のプラ
スミノーゲンアクチベーター阻害作用が、シリカ等の存
在でさらに向上し、これはシリカ等の有する吸着作用に
よると考えられる。さらに、各粉体を本発明の皮膚外用
剤に配合するにあたっては、必要に応じシリコーン処理
等で疎水化した後、配合してもよい。以上のような作用
粉体及び吸着粉体をそれぞれ１種または2種以上配合す
ることにより、プラスミノーゲンアクチベーター等の皮
膚上酵素を吸着し、且つ活性阻害作用に優れ、さらに肌
改善作用に優れた安全性の極めて高い粉体皮膚外用剤を
提供することができる。プラスミノーゲンアクチベータ
ーにはウロキナーゼと組織型プラスミノーゲンアクチベ
ーターと呼ばれる2種類があり、前者は健常な表皮で、
後者は主に病的な表皮においてその存在が認められてい
る。本発明に関わる粉体皮膚外用剤は、この両方のプラ
スミノーゲンアクチベーターに対し吸着・阻害作用を有
するものに代表される。本発明の粉体皮膚外用剤におけ
る吸着粉体および作用粉体の配合量は、全量中０．００
５〜５０．０重量％、好ましくは０．１〜２０．０重量
％である。０．００５重量％未満であると本発明でいう
効果が十分に発揮されず、５０．０％を越えると製剤化
が難しいので好ましくない。基粉体作用粉体ないし吸着粉体は、それぞれ作用物質、吸着物
質を他の基粉体に担持、被覆、内包、吸着、混合しても
よい。この基粉体としては、次のようなものが挙げられ
る。無機質基粉体カオリナイト、デッカイト、ナクライト、ハロイドサイ
ト、アンチゴライト、クリソタイル等のカオリン族、パ
イロフィライト、モンモリロナイト、ノントロナイト、
サポナイト、ヘクトライト、ベントナイトなどのスメク
タイト族、絹雲母、白雲母、リチア雲母、合成雲母など
のイライト族、ハイデライト、ケイ酸アルミニウムマグ
ネシウム等のケイ酸塩、リン酸三カルシウム、ハイドロ
キシアパタイトなどのカルシウム化合物、タルク、ジャ
モン石などのマグネシウムシリケート族、シリカ、アル
ミナ等の単一成分粉体、その他のゼオライト、シリコー
ンパウダー、ガラスパウダー、ガラスビーズ、酸化チタ
ン内包シリカ、酸化亜鉛内包シリカ、酸化鉄内包シリ
カ、酸化セリウム内包シリカ、酸化チタン内包ＰＭＭＡ
（ポリメタアクリル酸メチル）、酸化亜鉛内包ＰＭＭ
Ａ、酸化セリウム内包ＰＭＭＡなどの硬質カプセル、チ
タンマイカ、酸化チタン−硫酸バリウム、酸化チタン−
タンタル、オキシ塩化ビスマス、オキシ塩化ビスマス−
マイカなどのパール顔料等が挙げられる。有機質基粉体ナイロンパウダー、ポリエチレンパウダー、テフロン
（登録商標）^ＴＭパウダー、ポリプロピレンパウダー、
シルクパウダー、酢酸ビニルパウダー、ポリメタアクリ
ル酸エステルパウダー、ポリアクリルニトリルパウダ
ー、ポリスチレンパウダー、セルロースパウダーなどが
挙げられる。無機顔料基粉体酸化チタン、酸化亜鉛、酸化ジルコニウム、酸化セリウ
ムとそれらの複合酸化物の白色顔料と酸化鉄、水和酸化
鉄、酸化クロム、水酸化クロム、群青、紺青、酸化コバ
ルトなどが挙げられる。有機顔料基粉体赤色２０１号、赤色２０２号、赤色２０４号、赤色２０
５号、赤色２２０号、赤色２２６号、赤色２２８号、赤
色４０５号、橙色２０３号、橙色２０４号、橙色２０５
号、黄色４０１号、及び青色４０４号等の有機顔料、赤
色３号、赤色１０４号、赤色１０６号、赤色２２７号、
赤色２３０号、赤色４０１号、赤色５０５号、橙色２０
５号、黄色４号、黄色５号、黄色２０２号、黄色２０３
号、緑色３号、及び青色１号のジルコニウム、バリウム
またはアルミニウムレーキなどが挙げられる。その他成分本発明にかかる粉体皮膚外用剤には、本発明の効果を損
なわない範囲内で、通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤
に用いられる成分、例えば、保湿剤、酸化防止剤、油性
成分、紫外線吸収剤、乳化剤、界面活性剤、増粘剤、ア
ルコール類、粉末成分、色材、水性成分、水、各種皮膚
栄養剤等を必要に応じて適宜配合することができる。さ
らに、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、
クエン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン
酸ナトリウム、グルコン酸、リンゴ酸等の金属封鎖剤、
カフェイン、タンニン、ベラパミル、トラネキサム酸お
よびその誘導体、甘草、カリン、イチヤクソウ等の各種
生薬抽出物、酢酸トコフェロール、グリチルレジン酸、
グリチルリチン酸およびその誘導体またはその塩等の薬
剤、ビタミンＣ、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、
アスコルビン酸グルコシド、アルブチン、コウジ酸等の
美白剤、アルギニン、リジン等のアミノ酸及びその誘導
体、フルクトース、マンノース、エリスリトール、トレ
ハロース、キシリトール等の糖類なども適宜配合するこ
とができる。本発明の粉体皮膚外用剤は、例えばファン
デーション、白粉等、従来の粉体皮膚外用剤に用いるも
のであればいずれの形で適用することもでき、剤型は特
に問わない。本発明にかかる粉体皮膚外用剤は、特に敏
感肌等の従来化粧料の使用が困難であった肌への適用に
優れた効果を示す。敏感肌は、以下のように定義され
る。「普段から医薬品外用剤、化粧品、植物、紫外線、
金属など、多くの人には何でもない物質に特異的に反応
し、皮膚トラブルを起こしやすい肌。バリア機能が低下
していてアレルギー性物質（花粉、香料など）や刺激性
物質（アルコールなど）に体質的に敏感な肌」及び「睡
眠不足、過労、生理、季節の変わり目、精神的なストレ
スなどにより、肌本来の抵抗力あるいは皮膚の生理機能
が弱まるようなときに、刺激物に対して一時的に皮膚ト
ラブルを起こしやすくなる肌。普段使用している化粧品
の使用に不安を感じることがある心配肌。」このように、肌状態が敏感になる要因としては、皮膚バ
リア機能の低下、皮膚刺激閾値の低下、皮膚の乾燥、接
触皮膚炎の起炎物質、物理化学的刺激、ストレス、体
調、季節変化、紫外線、生理などが挙げられる。さら
に、誤ったスキンケアにより自ら肌を敏感にしたり、単
に本人の思い込みで敏感になってしまうことも考えられ
る。

【実施例】次に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に
説明するが、本発明の技術的範囲はこれら実施例により
何らに限定されるものではない。なお、配合量はすべて
重量％である。まず、本実施例の評価に用いられるプラ
スミノーゲンアクチベーター吸着作用、プラスミノーゲ
ンアクチベーター活性阻害作用、及び肌改善作用に関す
る具体的試験方法ならびにその結果について説明する。１．プラスミノーゲンアクチベーター吸着・阻害作用試
験（in vitro）（１）試料の調製タルク、マイカ、シリカ、カオリン、ゼオライト、セリ
サイト、メタ珪酸ナトリウムマグネシウム（ノイシリ
ン）、ヒドロキシアパタイト、酸化アルミニウム、シリ
カゲル、酸化チタンの酸化亜鉛以外の無機粉末、及び酸
化亜鉛と他の粉末との共存例を試料とし、各０．１％懸
濁水を作製してウロキナーゼに対する吸着作用、及び活
性阻害作用を評価した。（２）プラスミノーゲンアクチベーター吸着作用の測定試料懸濁水20μLにTris-HCl buffer(ｐH7.4)を加えて全
量を180μLとし、ここに10μg/mLの前駆体型ウロキナー
ゼ20μLを添加して室温で5分間放置した。その後試料粉
末をろ過し、ろ液を回収した。さらに一定量のTris-HCl
bufferにて粉末を十分に洗浄し、ろ液と洗浄液を合わ
せ、これを未吸着ウロキナーゼ溶液とした。TintElize
uPA（biopool）を用い、ELISA法にて未吸着ウロキナー
ゼ溶液中のウロキナーゼ濃度を求め、その値から試料粉
末に吸着されたウロキナーゼ量を算出した。（３）プラスミノーゲンアクチベーター活性阻害作用の
測定試料懸濁水20μLにTris-HCl buffer(ｐH7.4)を加えて全
量を180μLとし、ここに300U/mLの活性型ウロキナーゼ2
0μLを添加して室温に放置した。３０分後、ウロキナー
ゼの特異的な合成基質であるＳ2444（CHROMOGENIX）を2
0μL添加し、さらに37℃恒温器に３０分放置した。その
後12％のトリクロロ酢酸水溶液20μLを添加して反応を
停止させた上で、試料粉末をろ過し、ろ液の405nm吸光
度を測定して評価系中のウロキナーゼ活性を求め、さら
に試料によるウロキナーゼ活性阻害率を算出した。 2.肌荒れ防止効果試験（in vivo）（１）試料の調製 in vitroでの試験同様、タルク、マイカ、シリカ、カオ
リン、ゼオライト、セリサイト、ノイシリン、ヒドロキ
シアパタイト、酸化アルミニウム、シリカゲル、酸化チ
タン、及び酸化亜鉛と他の粉末との共存例を試料とし、
各３％懸濁水を作製して活性剤によって惹起される肌荒
れに対する防止効果を評価した。（２）肌荒れ防止効果の判定 54名の男性パネルの前腕内側部2ヵ所に、５％ＳＤＳ水
溶液を浸した脱脂綿（2×２ｃｍ）を当て１５分間固定
し、活性剤を洗い落とした後そこにパネルごとに割り付
けた試料懸濁水と、対照として水を0.5ｍＬずつ塗布し
た(n=3）。この操作を7日間繰り返し、8日目に被験部位
を十分に洗浄し、60分放置した後ＳＤＳによって惹起さ
れる肌荒れの程度を観察し、以下の判定基準にもとづき
評点を付けた。さらにパネルごとに対照部位と試料塗布
部位の評点差を求め、これを各試料ごとに合計し、以下
の肌荒れ防止効果基準にもとづき各試料の効果を判定し
た。結果をin vitroの結果と合わせて表３に示す。＜肌荒れ評点基準＞評点４：明らかな紅斑及び/または落屑が認められる。評点３：中等度の紅斑及び/または僅かに落屑が認めら
れる。評点２：僅かな紅斑及び/または角層に亀裂が認められ
る。評点１：角層表面が白っぽい、または粉を吹いたように
見える。評点０：症状なし。＜肌荒れ防止効果判定基準＞ ◎＝明らかに効果あり：評点差６以上 ○＝やや効果あり：評点差４または５ △＝防止傾向あり：評点差２または３ ×＝無効：評点差１以下。

【表３】試料（特徴）吸着率％阻害率％防止効果タルク 68 15 × マイカ 60 10 × シリカ 82 5 × カオリン 60 0 × ゼオライト 28 0 × セリサイト 68 0 × ノイシリン(メタケイ酸ナトリウムマグネシウム) 80 0 × ヒドロキシアパタイト 0 0 × 酸化アルミニウム 11 0 × シリカゲル 70 0 × 酸化チタン 39 0 × 酸化亜鉛 47 29 △ 酸化亜鉛＋ヒドロキシアパタイト（１：１） 23 20 △酸化亜鉛＋ゼオライト（１：１） 33 22 △ 本発明品酸化亜鉛＋タルク（１：１） 55 55 ○ 酸化亜鉛＋マイカ（１：１） 51 50 ○酸化亜鉛＋シリカ（１：１） 65 42 ○ 表３から明らかなように、評価した無機粉末の多くは多
少なりともプラスミノーゲンアクチベーター（ウロキナ
ーゼ）吸着作用を有している。一方、酸化亜鉛は比較的
高い活性阻害作用を有しているが、他の粉体との共存効
果について見た場合、肌荒れに対する効果は吸着粉体の
プラスミノーゲンアクチベーター吸着作用にほぼ依存し
て改善される。このことから、肌に対する有効性にはプ
ラスミノーゲンアクチベーターの吸着粉体と活性阻害粉
体の両方の作用が重要であるが、粉体皮膚外用剤の事実
上の評価は阻害率のみで足りる。そして、阻害率は上記
基準で３０％以上のものは高い肌荒れ防止効果を有し、
特に４０％以上のものは著効を有することが理解され
る。表４には酸化亜鉛とタルクの配合状態について検討
を行った結果を示す。すなわち、下記基本処方を用い、
酸化亜鉛、タルクの配合方法を変え、効果を検討した。

【表４】試料（重量％）本発明品酸化亜鉛１５．０タルク２０．０ゼオライト２８．０二酸化チタン２６．５酸化鉄３．５スクワラン６．０ソルビタンセスキオレート１．０上記基本処方に基づき、すべての粉体を同時にブレンダ
ーで混合した場合、酸化亜鉛とタルクをプレミックスし
た場合、酸化亜鉛と二酸化チタンをプレミックスした場
合の各粉体皮膚外用剤について、前記同様に肌荒れ防止
効果の評価を行った。結果を次の表５に示す。

【表５】上記表５より明らかなように、阻害粉体である酸化亜鉛
と吸着粉体であるタルクをプレミックスした場合には、
顕著な防止効果が得られる。一方、プレミックスを行わ
なかった場合、あるいは吸着効果の低い二酸化チタンと
酸化亜鉛をプレミックスした場合には、防止効果が低下
する傾向にある。これは、粉体皮膚外用剤の場合、実質
的に溶媒がなく、皮膚上に直接粉体のみが接するため、
吸着粉体と阻害粉体が物理的にきわめて近傍にないと両
者の相乗効果が発揮し得ないためと考えられる。これに
対し、吸着粉体と阻害粉体をプレミックスした場合に
は、いずれか一方の粉体表面に他方の粉体が付着するな
ど、両粉体が物理的に極めて近い位置に配置され、両者
の共同作用が生じ易い状態にあると推察される。なお、
本発明にかかる粉体皮膚外用剤は、単に肌荒れ改善効果
の増強作用のみならず、後述する病的皮膚炎を起こして
いる敏感肌における刺激軽減作用も認められる。一方、
各粉体に対して３％シリコーン処理を施し、撥水性を付
与した場合には、試料が疎水性のため評価系に分散せず
吸着率、阻害率は測定できなかった(Ｎ．Ｄ．）が、実
使用の結果では未処理酸化亜鉛、タルクの組み合わせよ
りも効果は劣るものの、十分な肌荒れ防止効果が観察さ
れた。さらに、本発明者等は酸化亜鉛粉末の分散性（二
次粒子径）と阻害効果の関係について検討を行った。そ
の結果を図３に示す。同図には、同一起源の酸化亜鉛に
ついて、分散、破砕方法を変え（手による粉砕、エミー
デ粉砕、機械的分散、超音波分散など）各種二次粒子径
の酸化亜鉛を得た。同図より明らかなように、平均二次
粒子径が小さくなるほど、阻害効果が高くなっており、
粒子表面積が阻害率に密接に影響していることが理解さ
れる。３．肌改善効果実使用試験（１）アトピー性皮膚炎に対する有効性試験試料として、表６に示す粉体皮膚外用剤を用いて、アト
ピー性皮膚炎に対する改善効果を評価した。即ち、軽症
もしくは中等症と診断されるアトピー性皮膚炎患者８名
について、試験間隔を4週間あけて2群とし、典型的な同
程度の皮疹が左右対称性に認められる部位を被験部位と
して、1群には本発明品と比較品２の粉体皮膚外用剤
を、もう1群には比較品１と比較品２の粉体皮膚外用剤
を、左右無作為に割り付け各々の被験部位に1日朝晩2
回、4週間連用塗布させた。4週間後、潮紅、乾燥（落
屑）、掻痒感について観察及び問診を行ない、以下の基
準に従い評点を付けた。さらに比較品２と本発明品、も
しくは比較品２と比較品１の評点差を求め、以下の判定
基準にもとづき改善効果を判定した。結果を表７に示
す。＜評点基準＞評点４：高度評点３：中等度評点２：軽度評点１：軽微評点０：症状なし

【表６】試料（重量％）本発明品比較品１比較品２酸化亜鉛１５．０３５．０ − タルク２０．０ − ３５．０ゼオライト２８．０２８．０２８．０二酸化チタン２６．５２６．５２６．５酸化鉄３．５３．５３．５スクワラン６．０６．０６．０ソルビタンセスキオレート１．０１．０１．０

【表７】著しく改善または改善例数やや改善例数不変例数悪化例数潮紅本発明品３３２０比較品１１３３１乾燥本発明品２３３０比較品１１３３１掻痒本発明品１３４０比較品１０４４０表７から明らかなように、本発明の粉体皮膚外用剤に
は、一般に医薬品に用いられている他の酸化亜鉛を配合
した比較品の粉体皮膚外用剤に比し、アトピー性皮膚炎
に対するより優れた改善効果が認められた。また一般の
酸化亜鉛(比較例１)では、若干の症状悪化例が見られ、
病的皮膚炎に対する酸化亜鉛の刺激作用が見とめられる
場合もあったが、本発明品では症状の悪化は認められ
ず、特に粉体皮膚外用剤の病的皮膚炎改善用外用剤への
優れた適性が示された。（２）ニキビ肌に対する有効性試験試料として、前記表６に示す粉体皮膚外用剤を用いて、
ニキビ肌に対する改善効果を評価した。即ち、ニキビに
悩む１６〜２４歳の女性パネル１０名を、試験間隔を4
週間あけて2群に分け、顔面を被験部位として1群には本
発明品の粉体皮膚外用剤を、もう1群には比較品３の粉
体皮膚外用剤を4週間連用させた。4週間後、試験前との
ニキビの状態をパネル自身が評価し、症状が改善された
場合は｛Ａ｝、症状が不変または悪化した場合は｛Ｂ｝
と申告させ、以下の基準をもとに改善効果を判定した。
結果を表８に示す。＜改善効果判定基準＞ ◎＝高い改善効果あり：10名中8名以上が｛Ａ｝と評価 ○＝改善効果あり：10名中5〜7名が｛Ａ｝と評価 △＝改善傾向あり：10名中3〜4名が｛Ａ｝と評価 ×＝無効：10名中｛Ａ｝の評価が3名未満

【表８】本発明品比較品１改善効果 ◎ △ 表８から判るように、本発明のファンデーションには比
較品のファンデーションに比べ、ニキビ肌に対するより
優れた改善効果が認められた。実施例１粉末状外用剤（処方）重量％１）タルク４９．９５２）酸化亜鉛２５．０３）酸化アルミニウム２５．０４）香料０．０５（製法）１）と２）をブレンダーで十分にプレミックス
した後、３）を加え、攪拌混合しながら４）を均一に噴
霧する。実施例２ベビーパウダー（処方）重量％１）タルク７７．０２）炭酸カルシウム１７．０３）澱粉０．５４）酸化亜鉛５．０５）殺菌剤０．３６）防腐剤０．２（製法）１），４）をプレミックスした後、２），
３），５），６）を加え、ブレンダーでよく攪拌混合す
る。実施例３固形粉末ファンデーション（処方）１）セリサイト２２．０２）合成マイカ１５．０３）タルク残余４）酸化亜鉛７．０５）ベンガラ０．８６）黄酸化鉄２．０７）黒酸化鉄０．１８）亜鉛華２．０９）シリコーン弾性粉末２．０ 10）球状ポリエチレン４．０ 11）ジメチルポリシロキサン３．０ 12）流動パラフィン５．０ 13）ワセリン５．０ 14）ソルビタンセスキイソステアレート１．０ 15）パラベン適量 16）酸化防止剤適量 17）香料適量（製法）３），４）をあらかじめ十分にプレミックス
し、その後他の成分を加え、ブレンダーでよく攪拌混合
する。実施例４白粉１）タルク残余２）合成マイカ２２．０３）酸化亜鉛１３．０４）球状シリコーン粉末４．０５）スクワラン３．０６）パラベン適量７）香料適量（製法）２），３）をプレミックスし、他成分を加えて
ブレンダーで十分に攪拌混合しながら７）を均一に噴霧
する。実施例５両用パウダーファンデーション１）シリコーン処理セリサイト１３．０２）シリコーン処理マイカ残量３）シリコーン処理タルク１５．０４）シリコーン処理酸化亜鉛５．０５）ステアリン酸アルミ処理微粒子酸化チタン６．０６）シリコーン処理酸化チタン９．０７）シリコーン処理ベンガラ１．２８）シリコーン処理黄酸化鉄２．５９）シリコーン処理黒酸化鉄０．９ 10）硫酸バリウム粉末７．０ 11）ポリウレタン粉末１．０ 12）シリコーン弾性粉末５．０ 13）ポリエチレン粉末２．０ 14）干渉系雲母チタン４．０ 15）パラベン適量 16）ジメチルポリシロキサン３．０ 17）メチルフェニルポリシロキサン２．０ 18）ワセリン２．０ 19）オクチルメトキシシナメート３．０ 20）ソルビタンセスキイソステアレート１．０ 21）ポリエーテルシリコーン１．０ 22）酸化防止剤適量 23）香料適量（製法）３），４）をプレミックスした後、１），
２），５）〜22）を加え、８５℃にて加熱混合した後、
23）を均一に噴霧する。実施例６両用パウダーファンデーション１）フッ素変性シリコーン処理セリサイト２２．０２）フッ素変性シリコーン処理マイカ残量３）フッ素変性シリコーン処理カオリン１０．０４）フッ素変性シリコーン処理酸化亜鉛７．０５）シリコーン処理微粒子酸化チタン８．０６）フッ素変性シリコーン処理酸化チタン９．０７）フッ素変性シリコーン処理ベンガラ１．２８）フッ素変性シリコーン処理黄酸化鉄２．５９）フッ素変性シリコーン処理黒酸化鉄０．９ 10）球状シリコーン粉末８．０ 11）ラウロイルリジン皮膜酸化チタン４．０ 12）パラベン適量 13）ジメチルポリシロキサン４．０ 14）ポリエチレングリコール２．０ 15）フルオロポリエーテル２．０ 16）オクチルメトキシシナメート２．０ 17）ソルビタンセスキイソステアレート１．０ 18）酸化防止剤適量 19）香料適量（製法）２），４）をプレミックスし、他成分を加えて
８５℃にて加熱混合した後19)を均一に噴霧する。実施
例１〜６の粉体皮膚外用剤は、いずれもプラスミノーゲ
ンアクチベーター吸着・阻害作用を有し、接触性皮膚
炎、乾癬、アトピー性皮膚炎の他、健常人が経験する肌
荒れ、あるいはニキビに対して優れた改善・予防効果を
示す。

【発明の効果】以上説明したように、本発明によれば、
特定の酵素吸着粉体と作用粉体を有する粉体皮膚外用剤
とすることにより、高い安全性とともに優れた対皮膚効
果を発揮することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】亜鉛イオン濃度と酸化アルミニウムの存在の関
係を示す説明図である。

【図２】亜鉛イオン濃度とシリカの存在の関係を示す説
明図である。

【図３】酸化亜鉛粉末の分散状態と阻害率の関係の説明
図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 (72)発明者吉川徳信神奈川県横浜市都筑区早渕２丁目２番１号株式会社資生堂リサーチセンター（新横浜）内 (72)発明者友政哲神奈川県横浜市都筑区早渕２丁目２番１号株式会社資生堂リサーチセンター（新横浜）内 (72)発明者金丸哲也神奈川県横浜市都筑区早渕２丁目２番１号株式会社資生堂リサーチセンター（新横浜）内 (72)発明者河合江理子神奈川県横浜市都筑区早渕２丁目２番１号株式会社資生堂リサーチセンター（新横浜）内 (72)発明者三浦由将神奈川県横浜市都筑区早渕２丁目２番１号株式会社資生堂リサーチセンター（新横浜）内Ｆターム(参考） 4C076 AA29 BB31 CC04 CC18 DD21 DD27 FF02 FF03 4C083 AB171 AB172 AB211 AB212 AB222 AB232 AB242 AB292 AB322 AB352 AB431 AB432 AB442 AC012 AC022 AC172 AC342 AC442 AC482 AD022 AD072 AD112 AD152 AD162 AD242 BB23 BB41 BB47 BB48 CC12 DD17 EE10 EE13 EE14

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】特定酵素を吸引又は吸着する吸着粉体
と、前記酵素の阻害あるいは活性化特性を有する作用粉
体と、を配合したことを特徴とする粉体皮膚外用剤。
【請求項２】請求項１記載の皮膚外用剤において、前
記吸着粉体は、ｐＨ７．５におけるζ電位が負の粉体で
あることを特徴とする粉体皮膚外用剤。
【請求項３】請求項２記載の皮膚外用剤において、前
記吸着粉体は、ｐＨ７．５におけるζ電位が−２０mV以
下の粉体であることを特徴とする粉体皮膚外用剤。
【請求項４】請求項１〜３のいずれかに記載の皮膚外
用剤において、特定酵素はプラスミノーゲンアクチベー
ターであり、前記作用粉体はプラスミノーゲンアクチベ
ーター阻害作用を有する金属化合物または金属イオンを
放出可能な粉体であることを特徴とする粉体皮膚外用
剤。
【請求項５】請求項１〜４のいずれかに記載の皮膚外
用剤において、吸着粉体および作用粉体、又は吸着粉
体、作用粉体および基粉体は、他の粉体との混合前にプ
レミックスされ、吸着粉体と作用粉体が直接、あるいは
基粉体を介して近接部位に配置され、その後に他の粉体
と混合されて得られたことを特徴とする粉体皮膚外用
剤。
【請求項６】請求項１〜５のいずれかに記載の皮膚外
用剤において、作用粉体は亜鉛イオンを放出可能な金属
または金属化合物であり、吸着粉体はシリカ、タルク、
またはマイカであることを特徴とする粉体皮膚外用剤。
【請求項７】請求項１〜６のいずれかに記載の皮膚外
用剤において、プラスミノーゲンアクチベーターの阻害
率が４０％以上であることを特徴とする粉体皮膚外用
剤。なお、プラスミノーゲンアクチベーターの阻害率は
以下の方法により測定する。プラスミノーゲンアクチベーター活性阻害作用の測定０．１％の被検試料と二本鎖ウロキナーゼ型プラスミノ
ーゲンアクチベーター（３０Ｕ/mL）を含む緩衝液の、
合成基質分解活性により評価した。
【請求項８】請求項１〜７のいずれかに記載の皮膚外
用剤が肌荒れ改善用であることを特徴とする粉体皮膚外
用剤。
【請求項９】請求項１〜７のいずれかに記載の皮膚外
用剤が敏感肌用であることを特徴とする粉体皮膚外用
剤。