JP2002544278A - 性腺刺激ホルモン放出ホルモンレセプターアンタゴニストとしてのイミダゾおよびピロロ［１，２−ａ］ピリミド−４−オン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストが開示され、これは、男性および女性の両方における種々の性ホルモン関連状態の処置における有用性を有する。本発明の化合物は、構造式（Ｉ）を有し、その立体異性体、プロドラッグおよび薬学的に受容可能な塩を含み、ここで、Ａｒ、Ｂ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびｍは、本明細書中に定義される。本発明はまた、処置の必要にある被験体におけるエリテマトーデス、過敏性腸症候群、月経前症候群、多毛症、低い身長または睡眠障害を処置するための方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、一般に、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）レセプターア
ンタゴニスト、およびこのようなアンタゴニストを、障害の処置を必要とする温
血動物に投与することによる、障害を処置する方法に関する。

【０００２】 （発明の背景） 性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）は、黄体化ホルモン放出ホルモン
（ＬＨＲＨ）としてもまた公知であり、ヒトの生殖において重要な役割を果たす
、デカペプチド（ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ
−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂）である。ＧｎＲＨは、視床下部から放出さ
れ、そして下垂体に作用して、黄体化ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン
（ＦＳＨ）の生合成および放出を刺激する。下垂体から放出されたＬＨは、雄性
と雌性との両方における、性腺ステロイド産生の調節に対して応答性であり、一
方でＦＳＨは、雄性において精子形成を調節し、そして雌性において小胞の発達
を調節する。

【０００３】 その生物学的重要性に起因して、ＧｎＲＨに対する合成アンタゴニストおよび
アゴニストは、特に、前立腺癌、乳癌、子宮内膜症、子宮平滑筋種、および性早
熟症の観点において、かなりの注意の集中点であった。例えば、ペプチド性Ｇｎ
ＲＨアゴニスト（例えば、ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ（ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ
−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔ））は、こ
のような状態を処置するために使用されてきた。このようなアゴニストは、下垂
体性腺刺激ホルモンのＧｎＲＨレセプターに結合し、これによって性腺刺激ホル
モンの合成および放出を誘導することにより、機能するようである。ＧｎＲＨア
ンタゴニストの慢性的な投与は、性腺刺激ホルモンを消費し、そして引き続いて
、そのレセプターをダウンレギュレートし、いくらかの期間の後（例えば、慢性
的な投与の開始の後の２〜３週間のオーダー）に、ステロイドホルモンの抑制を
生じる。

【０００４】 対照的に、ＧｎＲＨアンタゴニストは、性腺刺激ホルモンの発生を抑制すると
考えられ、従って、過去２０年間にわたって最も多くの注意を集めた。現在まで
、このようなアンタゴニストの臨床使用に対する主要な妨害のいくつかは、これ
らの比較的低いバイオアベイラビリティおよびヒスタミン放出により引き起こさ
れる有害な副作用であった。しかし、低いヒスタミン放出特性を有するいくつか
のペプチド性アンタゴニストが報告されているが、これらは依然として、制限さ
れたバイオアベイラビリティに起因して、持続された送達経路（例えば、皮下注
射または鼻腔内スプレー）を介して送達されなければならない。

【０００５】 ペプチド性ＧｎＲＨアンタゴニストに関する限定の観点から、多数の非ペプチ
ド性化合物が、提唱されてきた。例えば、Ｃｈｏら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４
１：４１９０−４１９５、１９９８）は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストと
しての使用のための、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オンを開示する；米
国特許第５，７８０，４３７号および同第５，８４９，７６４号は、ＧｎＲＨレ
セプターアンタゴニストとしての置換インドールを教示する（公開されたＰＣＴ ＷＯ９７／２１７０４、９８／５５４７９、９８／５５４７０、９８／５５１
１６、９８／５５１１９、９７／２１７０７、９７／２１７０３および９７／２
１４３５のような）；公開されたＰＣＴ ＷＯ９６／３８４３８は、ＧｎＲＨレ
セプターアンタゴニストとしての三環式ジアゼピンを開示する；公開されたＰＣ
Ｔ ＷＯ９７／１４６８２、９７／１４６９７および９９／０９０３３は、Ｇｎ
ＲＨアンタゴニストとしてのキノリンおよびチエノピリジンの誘導体を開示する
；公開されたＰＣＴ ＷＯ９７／４４０３７、９７／４４０４１、９７／４４３
２１および９７／４４３３９は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての置
換されたキノリン−２−オンを教示する；そして公開されたＰＣＴ ＷＯ９９／
３３８３１は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての特定のフェニル置換
された縮環式の窒素含有二環式化合物を開示する。

【０００６】 この分野において有意な進歩がなされたが、当該分野において、効果的な低分
子ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストについての必要性が残っている。また、こ
のようなＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを含む薬学的組成物、ならびに例え
ば、性ホルモン関連状態の処置のための、その組成物の使用に関する方法に対す
る必要性が、存在する。本発明は、これらの必要性を満たし、そして他の関連す
る利点を提供する。

【０００７】 （発明の要旨） 手短には、本発明は、一般に、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）レ
セプターアンタゴニスト、ならびにこれらの調製および使用のための方法、およ
びこれらを含む薬学的組成物に関する。

【０００８】 より特定すると、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、以下の一般
式（Ｉ）；

【０００９】

【化７】 を有する化合物（その立体異性体、プロドラッグおよび薬学的に受容可能な塩を
含む）であり、ここで、Ａｒ、Ｂ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ_3a、Ｒ_3b、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およ
びｍは、以下に規定するとおりである。

【００１０】 本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、広範にわたる治療適用にわた
って有用性を有し、そして男性と女性との両方、ならびに一般的な哺乳動物（本
明細書中で「被験体」とも称される）における種々の性ホルモン関連状態を処置
するために使用され得る。例えば、このような状態としては、子宮内膜症、子宮
筋腫、多嚢胞卵巣疾患、多毛症、性早熟症、生殖ステロイド依存型新形成（例え
ば、前立腺、乳房および子宮の癌）、性腺刺激細胞下垂体腺腫、睡眠時無呼吸、
過敏性腸症候群、月経前症候群、良性前立腺肥大、避妊および不妊症（例えば、
インビトロ受精のような補助された生殖治療）が挙げられる。本発明の化合物は
また、成長ホルモン欠損および低い身長の処置のための付加物として、そして全
身性エリテマトーデスの処置のために、有用である。この化合物はまた、アンド
ロゲン、エストロゲン、プロゲステロン、ならびに抗エストロゲンおよび抗プロ
ゲストゲンとの組合せにおいて、子宮内膜症、筋腫の処置のため、および避妊に
おいて、有用であり、そしてアンギオテンシン変換酵素インヒビター、アンギオ
テンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、またはレニンインヒビターとの組合せ
において、子宮筋腫の処置のために有用である。さらに、この化合物は、生体ホ
スホネートおよび他の薬剤との組合せにおいて、カルシウム分解、リン酸および
骨の代謝の障害の処置および／または予防のために使用され得、そしてエストロ
ゲン、プロゲステロンおよび／またはアンドロゲンとの組合せにおいて、骨損失
または下垂体性症状（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストでの治療の間ののぼせ）
の予防または処置のために使用され得る。

【００１１】 本発明の方法は、有効量のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを、好ましくは
薬学的組成物の形態で、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する。
従って、なおさらなる実施形態において、本発明の１つ以上のＧｎＲＨレセプタ
ーアンタゴニストを、薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤との組
合せで含有する、薬学的組成物が開示される。

【００１２】 本発明のこれらおよび他の局面は、以下の詳細な説明を参照する際に、明らか
となる。この目的で、種々の参考文献が、本明細書中に記載され、これらは、特
定の背景情報、手順、化合物および／または組成物をさらに詳細に記載し、そし
て各々が、その全体が本明細書中に参考として援用される。

【００１３】 （発明の詳細な説明） 上記のように、本発明は、一般に、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ
）レセプターアンタゴニストとして有用な化合物に関する。本発明の化合物は、
以下の構造（Ｉ）：

【００１４】

【化８】 を有し、その立体異性体、プロドラッグおよび薬学的に受容可能な塩を含み、 ここで： ｍは、１〜６の整数であり： Ｒ₁は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリール
アルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテ
ロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アリール（ＣＲ_3cＲ_3d）_n
、置換アリール（ＣＲ_3cＲ_3d）_n、ヘテロアリール（ＣＲ_3cＲ_3d）_nまたは置換ヘ
テロアリール（ＣＲ_3cＲ_3d）_nであり； Ｒ₂は、水素、アルキルまたは置換アルキルであるか； あるいはＲ₁およびＲ₂は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環
式環または置換複素環式環を形成し； Ｒ_3a、Ｒ_3b、Ｒ_3cおよびＲ_3dは、同一であるかまたは異なり、そして各場合に
おいて独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、チ
オアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₇または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₇Ｒ₈であるか； あるいはＲ_3aとＲ_3b、またはＲ_3cとＲ_3dは、これらが結合する炭素原子と一緒
になって、炭素環式環または置換炭素環式環を形成するか； あるいはＲ_3aおよびＲ₁は、それぞれこれらが結合する炭素原子および窒素原
子と一緒になって、複素環式環または置換複素環式環を形成し； Ｒ₄は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリール
アルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテ
ロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり； Ｒ₅は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、ア
ルコキシ、チオアルキルまたはモノアルキルアミンもしくはジアルキルアミンで
あり； Ｒ₆は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素環、
置換複素環、−ＯＲ₇、−ＳＲ₇、−ＳＯＲ₇、−ＳＯ₂Ｒ₇、−ＯＳＯ₂Ｒ₇、−Ｓ
Ｏ₂ＯＲ₇、−ＳＯ₂ＮＲ₇Ｒ₈、−ＮＲ₉ＳＯ₂Ｒ₇、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₇、−Ｃ（＝Ｏ
）ＯＲ₇、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₇、−ＮＲ₇Ｒ₈、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₇Ｒ₈、−ＯＣ（＝
Ｏ）ＮＲ₇Ｒ₈、−ＮＲ₉Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₇、−ＮＲ₉Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₇Ｒ₈、−ＮＲ₈Ｃ
（＝Ｏ）ＯＲ₇または−Ｃ（ＯＨ）Ｒ₇Ｒ₈であり； Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉は、同一であるかまたは異なり、そして独立して、水素、
アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換ア
リールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか； あるいはＲ₇およびＲ₈は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環
式環または置換複素環式環を形成し； ｎは、１〜６の整数であり；そして ＢおよびＡｒは、以下の通りである： Ａｒがヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、そしてＲ₁₀が水素
である場合には、Ｂは、窒素またはＣＲ₁₀であるか；あるいは Ａｒがアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール
であり、そしてＲ₁₀がハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ
もしくはジアルキルアミノ、またはアルキルである場合には、Ｂは、ＣＲ₁₀であ
る。

【００１５】 本明細書中で使用される場合、上記の用語は、以下の意味を有する： 「アルキル」は、直鎖または分岐の、非環式または環式の、不飽和または飽和
の、１〜８個の炭素原子を含有する脂肪族炭化水素を意味し、一方用語「低級ア
ルキル」は、アルキルと同じ意味を有するが、１〜４個の炭素原子を含む。代表
的な飽和直鎖アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、
ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられ；一方、飽和分岐アルキルとしては
、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチ
ルなどが挙げられる。代表的な飽和環式アルキルとしては、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられ；一方、不飽和環
式アルキルとしては、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどが挙げられ
る。不飽和アルキルは、隣接する炭素原子間に少なくとも１つの二重結合または
三重結合を含む（それぞれ「アルケニル」または「アルキニル」という）。代表
的な直鎖および分岐アルケニルとしては、エチレニル、プロピレニル、１−ブテ
ニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−
メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブ
テニルなどが挙げられ；一方、代表的な直鎖および分岐のアルキニルとしては、
アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２
−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニルなどが挙げられる。

【００１６】 「アリール」は、フェニルまたはナフチルのような芳香族炭素環式部分を意味
する。

【００１７】 「アリールアルキル」は、アリール部分（例えば、ベンジル、−（ＣＨ₂）₂−
フェニル、−（ＣＨ₂）₃フェニル、−ＣＨ（フェニル）₂など）で置換された少
なくとも１つのアルキル水素原子を有するアルキルを意味する。

【００１８】 「ヘテロアリール」は、５〜１０員環であり、そして窒素、酸素、およびイオ
ウから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有し、そして少なくとも１つの
炭素原子を含み、単環式環系および二環式環系の両方を含む、芳香族複素環式環
を意味する。代表的なヘテロアリールは、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、
チオフェニル（ｔｈｉｏｐｈｅｎｙｌ）、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピ
ロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサソリル、イミダゾリル、ベン
ズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリ
ル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル
、シンノリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルである。

【００１９】 「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール部分（例えば、−ＣＨ₂ピリ
ジニル、−ＣＨ₂ピリミジニル、など）で置換された少なくとも１つのアルキル
水素原子を有するアルキルを意味する。

【００２０】 「複素環」は、５〜７員環単環式、または７〜１０員環二環式の複素環式環を
意味し、この複素環は飽和、不飽和、または芳香族のいずれかであり、そして窒
素、酸素およびイオウから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、そ
してここで窒素ヘテロ原子およびイオウヘテロ原子は、必要に応じて酸化され得
、そして窒素へテロ原子は、必要に応じて４級アンモニウム化され得、この複素
環は、上記の複素環のいずれかがベンゼン環と縮合した二環式環を含む。複素環
は、任意のヘテロ原子または炭素原子を介して結合され得る。複素環は、上記で
定義されるヘテロアリールを含む。従って、上記に列挙したヘテロアリールに加
えて、複素環としてはまた、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピ
ペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル
、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テ
トラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニ
ル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオ
ピラニルなどが挙げられる。

【００２１】 「複素環アルキル」は、複素環（例えば、−ＣＨ₂モルホリニルなど）で置換
された少なくとも１つのアルキル水素原子を有するアルキルを意味する。

【００２２】 本明細書中で使用される場合、用語「置換された」は、少なくとも１つの水素
原子が置換基で置換される任意の上記の基（すなわち、アルキル、アリール、ア
リールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環および複素
環アルキル）を意味する。ケト置換基（「Ｃ＝Ｏ」）の場合、２つの水素原子が
置換される。置換基としては、以下が挙げられる：ハロゲン、ヒドロキシ、アル
キル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリー
ルアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、置換複素環アルキル、−Ｎ
Ｒ‘Ｒ’’、−ＮＲ’’’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’’Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’
’、−ＮＲ’’’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’’’ＳＯ₂Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ
’−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｏ
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’または−ＮＲ’’’ＳＯ₂Ｒ’
、ここでＲ’およびＲ’’は、同一かまたは異なり、そして独立して水素、アミ
ノ、アルキル、ハロゲン化アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキ
ル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキルまたは置換複
素環アルキル、あるいはここでＲ’およびＲ’’はこれらが結合される窒素原子
と共に複素環または置換複素環を形成する。

【００２３】 「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。

【００２４】 「ハロアルキル」は、ハロゲンで置換された少なくとも１つの水素原子を有す
るアルキル（例えば、トリフルオロメチルなど）を意味する。

【００２５】 「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合されるアルキル部分（すなわち、−
Ｏ−アルキル）（例えば、メトキシ、エトキシなど）を意味する。

【００２６】 「アリールオキシ」は、酸素架橋を介して結合されるアリール部分（すなわち
、−Ｏ−アリール）（たとえば、フェノキシなど）を意味する。

【００２７】 「チオール」は、−ＳＨを意味する。

【００２８】 「チオアルキル」は、イオウ架橋を介して結合されたアルキル部分（すなわち
、−Ｓ−アルキル）（例えば、−ＳＣＨ₃、−ＳＣＨ₂ＣＨ₃など）を意味する。

【００２９】 「チオアリール」は、イオウ架橋を介して結合されるアリール部分（すなわち
、−Ｓ−アリール）（たとえば、−Ｓ−フェニルなど）を意味する。

【００３０】 「モノアルキルアミンまたはジアルキルアミン」は、それぞれ−ＮＨ（アルキ
ル）または−ＮＨ（アルキル）（アルキル）を意味する。

【００３１】 「スルホニルアルキル」は、スルホニル架橋を介して結合されるアルキル部分
（すなわち、−ＳＯ₂−アルキル）（例えば、−ＳＯ₂ＣＨ₃、−ＳＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃ など）を意味する。

【００３２】 「スルホニルアリール」は、スルホニル架橋を介して結合されるアリール部分
（すなわち、−ＳＯ₂−アリール）（例えば、−ＳＯ₂−フェニルなど）を意味す
る。

【００３３】 構造（Ｉ）のＢ部分の選択に依存して、本発明の化合物は、Ｂが窒素である場
合に以下の構造（ＩＩ）を有し、そしてＢがＣＲ₁₀である場合に以下の構造（Ｉ
ＩＩ）を有する。

【００３４】

【化９】 構造（ＩＩ）において、Ａｒは、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールで
ある。同様に、構造（ＩＩＩ）においてＲ₁₀が水素である場合、Ａｒは、ヘテロ
アリールまたは置換ヘテロアリールである。しかし、構造（ＩＩＩ）のＲ₁₀がハ
ロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミ
ノまたはアルキルである場合、Ａｒはアリール、置換アリール、ヘテロアリール
または置換ヘテロアリールである。

【００３５】 １つの実施形態において、Ｒ₆は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₇であり、本発明の代表的
化合物は、以下の構造（ＩＶ）：

【００３６】

【化１０】 を有する。

【００３７】 別の実施形態において、Ｒ₆は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₇Ｒ₈であり、そして 本発明の代表的化合物は、以下の構造（Ｖ）

【００３８】

【化１１】 を有する。

【００３９】 他の実施形態において、Ｒ₆は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₇、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ₇Ｒ₈または
−ＯＲ₇であり、そして本発明の代表的化合物は、以下の構造（ＶＩ）、（ＶＩ
Ｉ）および（ＶＩＩＩ）

【００４０】

【化１２】 をそれぞれ有する。

【００４１】 なおさらなる実施形態において、Ｒ₆は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒ
ドロキシ、チオアルキルまたはスルホニルアルキルであり、そして本発明の代表
的化合物は、それぞれ以下の構造（ＩＸ）〜（ＸＩＶ）

【００４２】

【化１３】 を有する。

【００４３】 構造（Ｉ）の１つの実施形態において、Ｒ₁およびＲ₂は、それらが結合される
窒素原子と共に、以下の構造（ＸＶ）：

【００４４】

【化１４】 により示される複素環を形成する。

【００４５】 同様に、構造（Ｖ）のより特定の実施形態において、Ｒ₇およびＲ₈は、それら
が結合される窒素原子と共に、以下の構造（ＸＶＩ）により示される複素環また
は置換複素環を形成し、必要に応じてＲ₁およびＲ₂と組合せて、以下の構造（Ｘ
ＶＩＩ）：

【００４６】

【化１５】 により示される複素環または置換複素環を形成する。

【００４７】 構造（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ₁は、ヘテロアリール（ＣＲ_3cＲ_3d）_n または置換ヘテロアリール（ＣＲ_3cＲ_3d）_nである。この実施形態の１つの局面
において、ヘテロアリール（ＣＲ_3cＲ_3d）_n部分のヘテロアリール部は、ピリジ
ニル（例えば、ピリジン−２−イル）であり、そして本発明の化合物は、以下の
構造（ＸＶＩＩＩ）：

【００４８】

【化１６】 を有し、 ここでＲ_eおよびＲ_fは、同一かまたは異なり、そして水素、アルキル、アルコキ
シ、ジアルキルアミノ、ハロおよびシアノから独立して選択される必要に応じた
置換基を示す。

【００４９】 構造（Ｉ）のなおさらなる実施形態において、（ＣＲ_3aＲ_3b）_m部分は、以下
の構造（ＸＩＸ）：

【００５０】

【化１７】 により示されるようなアルキリデン部分であり、 ここで、アルキリデンは、二価のアルキル基（二価直鎖アルキル（例えば、メチ
レン（すなわち、−ＣＨ₂−）、エチレン（すなわち、−ＣＨ₂ＣＨ₂−）など）
、二価分岐アルキル（例えば、−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−Ｃ（ＣＨ₃）₂−など）、
および二価シクロアルキル（例えば、シクロへキシレンなど）を含む）を意味す
る。

【００５１】 本発明のより特定の実施形態において、Ａｒ部分は、以下の構造（ＸＸ）：

【００５２】

【化１８】 により表されるヘテロアリール部分であり、 ここで Ａ₁、Ａ₃およびＡ₄は、同一かまたは異なり、そして独立して窒素またはＣＨ
であり； Ａ₂は、酸素、イオウ、ＮＨ、Ｎ＝ＮまたはＮ＝ＣＨであり；そして Ｒ_a、Ｒ_b、Ｒ_cおよびＲ_dは、必要に応じた置換基であり、同一かまたは異なり
、そして独立してハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、置換アルキル、アリー
ル、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール
、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル
、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオール、チオアルキル、チオア
リール、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アミノ、モノアルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、−ＣＯＯアル
キル、−ＣＯＯアリール、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮＨアリール、−ＣＯＮ
（アルキル）₂、−ＣＯＮ（アリール）₂、−ＮＨＣＯアルキル、−ＮＨＣＯアリ
ール、−Ｎ（アルキル）ＣＯアルキル、−Ｎ（アルキル）ＣＯアリール、−ＮＨ
ＳＯ₂アルキル、−ＮＨＳＯ₂アリール、Ｎ（アルキル）ＳＯ₂アルキル、−Ｎ（
アルキル）ＳＯ₂アリール、−ＮＨＣＯＮＨアルキルまたは−ＮＨＣＯＮＨアリ
ールであり； またはＲ_aおよびＲ_bは、それらが結合する原子と共にアリール、置換アリール
、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成する。

【００５３】 従って、構造（ＸＸ）のＡ₁、Ａ₂、Ａ₃およびＡ₄の選択に依存して、Ａ₁、Ａ₂ 、Ａ₃およびＡ₄を含有する複素環は、以下のヘテロアリール：

【００５４】

【化１９】 を含む。

【００５５】 上記のヘテロアリールに加えて、本発明はまた、Ｒ_aおよびＲ_bが、それらが結
合される原子と共にアリールまたはヘテロアリールを形成するヘテロアリールを
含み、これらとしては、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、チオナフテニル
（ｔｈｉｏｎａｐｈｔｈｅｎｙｌ）、イソチオナフテニル、インドイル（ｉｎｄ
ｏｙｌ）、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラノ［３，４−ｂ］ピロ
リル、インドキサジニル、ベンゾオキサゾリル、アントラニル、シンノリニル、
キナゾリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジニル、ピリド［３
，２−ｂ］ピリジニル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジニルなどが挙げられる（が
、これらに限定されない）。

【００５６】 本発明の化合物は、公知の有機合成技術により調製され得、これらの技術は、
実施例により詳細に記載される方法を含む。しかし、一般に、構造（ＩＩ）の化
合物は、以下の反応スキームＡおよびＢにより生成され得、そして構造（ＩＩＩ
）の化合物は、スキームＣおよびＤにより生成され得る。反応スキームＥ〜Ｍは
、構造（Ｉ）の化合物に概して適用可能なさらなる合成手順を示す。以下の反応
スキームにおいて、全ての置換基は、他に示されない限り上記で定義されたとお
りである。

【００５７】 （反応スキームＡ）

【００５８】

【化２０】 反応スキームＡに示されるように、イミダゾロ［１，２−ａ］ピリミドン（ｉ
ｖａ）は、α−ブロモヘテロアリールケトン（Ｒ＝アルキル）から調製され得る
。従って、ブロモケトン（ｉａ）をアセチルグアニジンと適切な溶媒（例えば、
ジメチルホルムアミド）中、２５〜１２０℃の温度で１〜７２時間環化させると
、２−アセトアミドイミダゾール（ｉｉａ）を与え、これを適切な溶媒（例えば
、水またはエタノール）中で６０〜１２０℃の温度で２〜２４時間、硫酸のよう
な酸で加水分解して、２−アミノイミダゾール（ｉｉｉａ）を生成し得る。２−
アミノイミダゾール（ｉｉｉａ）を、置換アクリレートと不活性溶媒（例えば、
メタノール、ジオキサンまたはフェニルエーテル）中、６０〜２６０℃の温度で
０．５〜１６時間環化させることにより、改変し、イミダゾロ［１，２−ａ］ピ
リミドン（ｉｖａ）を生成し得る。

【００５９】 （反応スキームＢ）

【００６０】

【化２１】 あるいは、イミダゾロ［１，２−ａ］ピリミドン（ｉｖａ）は、２−アミノピ
リミジン（ｖｉｉａ）と、α−ブロモヘテロアリールケトン（ｉａ）との、塩基
（例えば、水素化ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、炭酸カリ
ウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ＤＭＥ、ジメチルホルムアミド、エタノ
ール）中、２５〜１００℃の温度にて１２〜２４時間の縮合により、反応スキー
ムＢに従って調製され得る。

【００６１】 （反応スキームＣ）

【００６２】

【化２２】 反応スキームＣにおいて、アミジン塩酸塩（ｉｂ）をビス−求電子試薬（例え
ば、ジエチルエトキシメチレンマロネート）と、有機溶媒（例えば、エタノール
）中、ナトリウムエトキシドの存在下、２５〜１００℃の温度にて、好ましくは
エタノール中還流温度にて、２〜１２時間環化させることにより、対応するピリ
ミドン（ｉｉｂ）を生成する。ピリミドン（ｉｉｂ）は、不活性溶媒（例えば、
１，２−ジメトキシエタン（ｄｅｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｅ）、テトラヒドロ
フラン、またはそれらの混合物）中で、０〜２５℃にて３０分間、塩基（例えば
、テトラブチルアンモニウムフルオリド、水素化ナトリウム、またはナトリウム
エトキシド）で処理し、次いでα−ブロモケトンで０〜２５℃にて１２〜２４時
間処理することにより、アルキル化され得、アルキル化ピリミドン（ｉｉｉｂ）
を生成する。ピリミドン（ｉｉｉｂ）は、強塩基（例えば、ナトリウムエトキシ
ド、水素化ナトリウムまたはＬｉＮ（ＳｉＭｅ₃）₂で、不活性溶媒（例えば、エ
タノール）中、２５〜８０℃にて２〜４時間処理すると環化され得、ピロロ［１
，２−ａ］ピリミドン（ｉｖｂ）を生成する。

【００６３】 （反応スキームＤ）

【００６４】

【化２３】 反応スキームＤにおいて、ヘテロアリールケトン（ｖｂ）を、有機溶媒（例え
ば、クロロホルム、酢酸エチル、エーテルまたはそれらの混合物）中で、ブロム
化試薬（例えば、臭化銅（ＩＩ）、臭素など）と共に、２〜１２時間かけて、２
５℃〜１００℃の温度で処理（好ましくは、クロロホルムおよび酢酸エチルの混
合物中で還流）することによって変換し、対応するα−ブロモケトン（ｖｉｂ）
を得る。あるいは、ヘテロアリールケトン（ｖｂ）を、ＡＩＢＮのようなラジカ
ル開始剤を含有する、Ｎ−ブロモスクシンアミド、または四塩化炭素またはクロ
ロホルムのような不活性溶媒中の臭素と共に還流状態で処理することで、ブロモ
ケトン（ｖｉｂ）を得ることができる。このブロモケトン（ｖｉｂ）を、不活性
溶媒（例えば、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン、エーテル、水、またはそれらの混
合物）中のアジ化ナトリウム、アジ化カリウムなどのアジ化塩と共に、０℃〜５
０℃で２〜１２時間処理することによって、置換する。アミノケトンヒドロクロ
リド（ｖｉｉｂ）を生成するために、アジド基を、適切な溶媒（例えば、塩酸を
含むエタノールまたはエタノール）中に溶解し、（ａ）この溶液に触媒としてパ
ラジウム炭素またはラネーニッケルを添加し、この混合物を水素雰囲気下で室温
で１〜１２時間反応させるか、または（ｂ）この溶液にリン酸トリエチル（ｔｒ
ｉｅｔｈｙｌ ｐｈｏｒｓｐｈｉｔｅ）を添加し、この混合物を０℃〜２５℃で
１〜２４時間反応させた場合に、アジド基は、アミノ基に変換される。アミノケ
トン（ｖｉｉｂ）を、不活性溶媒（例えば、アセトニトリル、水、エタノールま
たはそれらの混合物）中の強塩基（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリ
ウム）で処理したマロノニトリル（ｍａｌｏｎｏｎｉｔｒｉｌｅ）を用いて、２
５〜１００℃で２〜２４時間触媒反応させることで、アミノピロール（ｖｉｉｉ
ｂ）を得る。このアミノピロール（ｖｉｉｉｂ）を、不活性溶媒（エタノールま
たはジオキサン）中のビス求電子性試薬（例えば、ジエチルエトキシメチレンマ
ロネート）を用いて、２５℃〜１００℃の温度で１２〜２４時間かけて縮合させ
、次いで高い結合溶媒（例えば、フェニルエーテル）中において２００℃〜２６
５℃で０．５〜２時間かけて触媒反応させ、ピロロ［１，２−ａ］ピリミドン（
ｉｘｂ）を生成する。

【００６５】 （反応スキームＥ）

【００６６】

【化２４】 反応スキームＥに示されるように、中間体（ｉｘ）を、不活性溶媒（ＤＭＦ、
ＤＭＥ、ＴＨＦなど）中の塩基（例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム、水
素化ナトリウム、または酸化銀（Ｉ））の存在下で、ハロゲン化アルキルと共に
、２５〜８０℃で１〜７２時間処理して変換し、対応する４−置換中間体（ｘ）
を得る。あるいは、化合物（ｘ）はまた、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフ
ラン、ベンゼンまたはエーテル）中のアルコールおよび結合剤（例えば、ジメチ
ルアゾカルボキシレートとトリフェニルホスフィンとの混合物）を含む、出発物
質（ｉｘ）を、０〜１００℃の温度で１〜２４時間、光延結合反応させることに
よって調製され得る。

【００６７】 （反応スキームＦ）

【００６８】

【化２５】 反応スキームＦに示されるように、中間体（ｘ）（Ｒは、アルキル基である）
を、不活性溶媒（例えば、四塩化炭素、クロロホルム）中のＮ−ブロモスクシン
アミドのようなブロモ化試薬と共に、ラジカル開始剤（例えば、ＡＩＢＮまたは
ベンゾイルペルオキシド）の存在下で２５℃〜１００℃の範囲の温度で１〜２４
時間処理することにより改変し得、対応するブロモアルキル中間体（ｘｉ）ｍを
得、これを、第１級アミンまたは第２級アミン（１〜５当量）と共に０〜５０℃
の温度範囲で０．５〜１６時間反応させ、化合物（ｘｉｉ）を得る。この反応は
、適切な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、エタノール、
テトラヒドロフラン、クロロホルム、または四塩化炭素）中の攪拌状態で実施し
得る。この反応において、もし必要であれば、トリエチルアミン、ＤＢＵまたは
ピリジンのような塩基が使用され得る。

【００６９】 （反応スキームＧ）

【００７０】

【化２６】 反応スキームＧに示されるように、中間体（ｘａ）を、適切な溶媒（エタノー
ル、クロロホルム、ジオキサン、酢酸またはアセトニトリル）中のアミン（例え
ば、アルキルアミンまたはジアルキルアミン）とアルデヒド（例えば、ホルムア
ルデヒド、パラホルムアルデヒドまたはアセトアルデヒド）と共に、２５〜１０
０℃の温度で０．５〜１６時間処理することで改変し得、アミンアナログ（ｘｉ
ｉａ）を得る。

【００７１】 （反応スキームＨ）

【００７２】

【化２７】 反応スキームＨに示されるように、中間体（ｘｉｉｉ）のエチルエステルを、
不活性溶媒（例えば、オキサン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミ
ド）を含むか、または含まない過剰のアルコール（Ｒ₇ＯＨ）と強塩基（例えば
、ブチルリチウム、ＬｉＮ（ＳｉＭｅ₃）₂、ＬＤＡまたはカリウムｔ−ブトキシ
ド）と共に、２５〜１００℃の温度で０．５〜１６時間処置することで、別のエ
ステル（ｘｉｖ）に変換し得る。化合物（ｘｉｉｉ）のエチルエステル基を、適
切な溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはジクロロエタン）中に出発物質を溶解
させ、そして第１級アミンまたは第２級アミン（Ｒ₇Ｒ₈ＮＨ）とトリエチルアル
ミニウムまたはジブチルアルミニウムヒドリドとの混合物に添加させることによ
って、アミド基に変換し得、そしてこの混合物を、２０〜１００℃で１〜１２時
間、窒素雰囲気下で反応させることによって、アミドアナログ（ｘｖ）を得た。
出発物質を不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、エーテル、ヘキサンまた
はそれらの混合物）中の適切な有機金属試薬（例えば、アルキルリチウム（Ｒ₇
Ｌｉ）、アルキルマグネシウムハライドまたは有機亜鉛）と共に０〜２５℃の温
度で１〜１６５時間反応させた場合に、化合物（ｘｉｉｉ）のエステル基はまた
、ケトン（ｘｖｉ）に変換され得る。さらに、さらなる有機金属試薬（Ｒ₈Ｌｉ
）を使用して、ケトン（ｘｖｉ）を反応させた場合に、対応するアルコール（ｘ
ｖｉｉ）が得られる。

【００７３】 （反応スキームＩ）

【００７４】

【化２８】 反応スキームＩに示されるように、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、テ
トラヒドロフラン、酢酸エチルなど）中のｍ−クロロペル安息香酸のような酸化
剤と共に、１〜１６時間または出発物質が消費されるまで処理することによって
、化合物（ｘｖｉ）のケトン誘導体が酸化されて、カルボン酸エステルアナログ
（ｘｖｉｉｉ）が得られ得る。このエステル（ｘｖｉｉｉ）を、適切な溶媒（エ
タノール、水、テトラヒドロフラン、またはそれらの混合物）中の塩基（例えば
、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなど）と共に、２５〜１００℃で２〜２４
時間処理することで、対応するヒドロキシ化合物（ｘｉｘ）に加水分解し得る。
このエーテル誘導体（ｘｘ）を、不活性有機溶媒（例えば、アセトン、ジメチル
ホルムアミドまたはＤＭＳＯ）中のハロゲン化アルキル（Ｒ₇Ｘ）と塩基（炭酸
カリウムまたは水酸化ナトリウム）と共に、２５〜１００℃で１〜７２時間、（
ｘｉｘ）を処理することにより調製し、生成物（ｘｘ）を得る。

【００７５】 （反応スキームＪ）

【００７６】

【化２９】 反応スキームＪに示されるように、アミノ化合物（ｘｘｉｉ）を得るために、
出発化合物（ｘｘｉ）を、適切な溶媒（例えば、エタノールまたはメタノール）
に溶解し、（ａ）この溶液に触媒（例えば、パラジウム炭素またはラネーニッケ
ル）を添加し、この混合物を水素雰囲気下で室温で１〜１２時間反応させるか、
または（ｂ）この溶液に鉄の粉末および塩酸を添加し、この混合物を室温で１〜
１２時間反応させた場合に、置換基としてニトロ基が、アミノ基に変換され得る
。モノアルキルアミノアナログ（ｘｘｉｉｉ）またはジアルキルアミノアナログ
（ｘｘｉｖ）を、適切な溶媒（酢酸、エタノール、アセトニトリル、水、または
それらの混合物）中のアルデヒドおよび還元剤（例えば、ナトリウムシアノボロ
ヒドリド、ナトリウムボロヒドリド）と共に、０〜１００℃の温度で１〜２４時
間、アミノ化合物（ｘｘｉｉ）を還元アミノ化することによって調製し得る。あ
るいは、（ｘｘｉｉｉ）および（ｘｘｉｖ）を、不活性溶媒（テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミドまたはＤＭＳＯ）中のハロゲン化アルキルおよび塩基
（例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、またはナトリウムメトキシド）と
共に、２５〜１００℃の温度で２〜２４時間、（ｘｘｉｉ）を処理することによ
って調製し得る。

【００７７】 尿素誘導体（ｘｘｖ）を、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホル
ム、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物）中のカルバモイルクロリド（Ｒ
’ＹＣＯＸ、Ｙ＝ＮＲ”、Ｘ＝Ｃｌ）、あるいはイソシアネート試薬とアミン塩
基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−
メチルモルホリンなど）と共に、０〜６５℃の温度で１〜７２時間、アミン（ｘ
ｘｉｉ）を処置することで調製し得る。また、化合物（ｘｘｉｉ）を、アミン塩
基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−
メチルモルホリン）を添加した、または添加していない、不活性溶媒（ジクロロ
メタン、クロロホルム、テトラヒドロフランなど）中のビス（求電子性）試薬（
例えば、ホスゲン、トリホスゲン、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ’
，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボネートなど）と共に、−２０〜０℃の温度で
０．５〜１６時間処理することによって、改変され得る。この後、この反応混合
物を、適切な一置換アミンまたは二置換アミンと共に、−２０〜２５℃で１〜１
６時間処理することによって、尿素アナログ（ｘｘｖ）を得る。

【００７８】 また、このアミノアナログ（ｘｘｉｉ）を、種々の条件下でアシル化すること
によって改変し得る。例えば、不活性溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、テ
トラヒドロフラン、酢酸エチルまたはそれらの混合物）中の酸塩化物（Ｒ’ＹＣ
ＯＸ、Ｙ＝ＣＨ₂、Ｘ＝Ｃｌ）、酸無水物、活性化エステル、またはアルキルク
ロロホルメート（Ｒ’ＹＣＯＸ、Ｙ＝Ｏ、Ｘ＝Ｃｌ）およびアミン塩基（例えば
、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジンなど）と共に、０℃〜室
温で１〜１２時間、（ｘｘｉｉ）を処理することによって、対応するアミド／ウ
レタン誘導体（ｘｘｖ）を得る。あるいは、（ｘｘｉｉ）を、第３級アミン塩基
（例えば、ピリジンまたはジイソプロピルエチルアミン）を含むか、または含ま
ない、不活性溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルホルムアミドなど
）中の脱水試薬（例えば、１，３−ジクロロヒドロキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）、または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ヒドロクロリド（ＥＤＣ））によって促進されたカルボン酸と、室温で２〜２４
時間かけて結合させて、対応するアミド（ｘｘｖ）を生成する。

【００７９】 また、アミノ化合物（ｘｘｉｉ）を、不活性溶媒（ジクロロメタン、クロロホ
ルムまたはテトラヒドロフラン）中のアミン塩基（例えば、ピリジンまたはトリ
エチルアミン）を含む、適切なスルホニルクロリドまたはスルファミルクロリド
と共に、−２０〜２５℃の温度で０．５〜１２時間処理することで改変し、対応
するＮ−スルホンアミドまたはＮ−スルファミルアミド誘導体（ｘｘｖｉ）を得
る。

【００８０】 （反応スキームＫ）

【００８１】

【化３０】 スキームＫに示されるように、ベンジルオキシアナログ（ｘｘｖｉｉ）を、不
活性溶媒（エタノール、メタノール、酢酸エチルまたはそれらの混合物）中の触
媒（例えば、パラジウム炭素またはラネーニッケル）を用いて、水素雰囲気下、
室温で１〜２４時間かけて処理するすることで、ヒドロキシ化合物（ｘｘｖｉｉ
ｉ）に変換し得る。このヒドロキシル化合物（ｘｘｖｉｉｉ）を、不活性溶媒（
例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチルまたはテトラヒドロフラ）
中の酸塩化物、酸無水物、アルキルクロロホルメート、モノ−アルキルアミノカ
ルボニルクロリドまたはジアルキルアミノカルボニルクロリドとアミン塩基（例
えば、トリエチルアミン、ピリジン、またはＮ−メチルモルホリン）とで、０〜
６５℃、１〜１２時間処理することによって別のアナログ（ｘｘｉｘ）にさらに
変換し得、（ｘｘｉｘ）を得る。また、ヒドロキシ化合物（ｘｘｖｉｉｉ）を、
不活性溶媒（アセトン、アセトニトリル、またはジメチルホルムアミド）中のア
ルキルまたは置換ハロゲン化物および塩基（例えば、炭酸カリウム）と共に、２
５〜１００℃で１２〜７２時間処理することによって、エーテル（ｘｘｘ）に変
換し得る。

【００８２】 （反応スキームＬ）

【００８３】

【化３１】 スキームＬに示されるように、エチルエステル（ｘｘｘｉ）を、水性溶媒（例
えば、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、水、またはそれらの混合
物）中の塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、または炭酸カリウ
ム）と共に、０〜１００℃で１〜２４時間、エステル（ｘｘｘｉ）を処理するこ
とによって、対応する酸アナログ（ｘｘｘｉｉ）に加水分解し得る。この酸（ｘ
ｘｘｉｉ）を、不活性溶媒（例えば、トルエン、ジオキサンまたはジメチルホル
ムアミド）中のジエチルアジドホスホレート（ｄｉｅｔｈｙｌ ａｚｉｄｏ ｐ
ｈｏｓｐｈｏｒａｔｅ）（ＤＰＰＡ）および塩基（例えば、トリエチルアミン）
を、アルコール（Ｒ₇ＯＨ）の存在下で、２５〜１２０℃の温度で１〜２４時間
処理することによって改変し得、カルバメート（ｘｘｘｉｉｉ）を得る。

【００８４】 （反応スキームＭ）

【００８５】

【化３２】 反応スキームＭに示されるように、構造（ＩＩ）の化合物は、適切なアセトヘ
テロアリールからブロモアセチル（ｘｘｘｉｖ）への変換によって作製され得、
次いでこれは２−アミノ−５−ブロモ−６−メチルピリミジン−４−オール（ｘ
ｘｘｖ）と反応され、対応するイミダゾロピリミド−４−オン（ｘｘｘｖｉ）を
与える。次いで、化合物（ｘｘｘｖｉ）は、Ｒ₄−置換化合物（ｘｘｘｖｉｉ）
に変換され、続いてＲ₆−置換化合物（ｘｘｘｖｉｉｉ）に変換され、次いで化
合物（ｘｘｘｖｉｘ）を形成するために利用される。この反応はまた、反応スキ
ームＣを介して対応する中間体（ｘｘｘｖｉ）の形成後に、構造（ＩＩＩ）の化
合物のためにも利用され得る。

【００８６】 本発明の代表的なＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、以下の化合物（ａ）
〜（ｐ）を含む： （ａ）２−（２，５−ジメチルフラン−３−イル）−３−［Ｎ−メチル−（
２−ピリジルエチル）］アミノメチル−５−（３−ペントキシカルボニル）−７
−（２−フルオロベンジル）イミダゾロ［１，２−ａ］ピリミド−４−オン； （ｂ）２−（１−メチルピロール−３−イル）−３−｛Ｎ−［２−（２−ピ
リジル）エチル]−Ｎ−メチルアミノメチル｝−５−（３−メトキシフェニル）
−６−メチル−７−（２−フルオロフェニルメチル）イミダゾロ［１，２−ａ］
ピリミド−４−オン； （ｃ）２−（チオフェン−２−イル）−３−｛Ｎ−［２−（２−ピリジル）
エチル］−Ｎ−メチルアミノメチル｝−５−（３−メトキシフェニル）−６−メ
チル−７−（２−フルオロフェニルメチル）イミダゾロ［１，２−ａ］ピリミド
−４−オン； （ｄ）２−（２，５−ジメチルフル−３−イル）−３−（Ｎ−［２−（２−
ピリジル）エチル］−Ｎ−メチルアミノメチル｝−５−（３−メトキシフェニル
）−６−メチル−７−（２−フルオロフェニルメチル）イミダゾロ［１，２−ａ
］ピリミド−４−オン； （ｅ）２−（ピリド−３−イル）−３−｛Ｎ−［２−（２−ピリジル）エチ
ル］−Ｎ−メチルアミノメチル｝−５−（３−メトキシフェニル）−６−メチル
−７−（２−フルオロフェニルメチル）イミダゾロ［１，２−ａ］ピリミド−４
−オン； （ｆ）１−［Ｎ−メチル−（２−ピリジルエチル）］アミノメチル−２−（
２，５−ジメチルフラン−３−イル）−４−（２−フルオロベンジル）−６−（
３−ペントキシカルボニル）ピロロ［１，２−ａ］ピリミド−７−オン； （ｇ）１−［Ｎ−メチル−（２−ピリジルエチル）］アミノメチル−２−（
４−メトキシフェニル）−３−シアノ−４−（２−フルオロベンジル）−６−エ
トキシカルボニルピロロ［１，２−ａ］ピリミド−７−オン； （ｈ）１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノメチル−２−（４−メトキ
シフェニル）−３−シアノ−４−（２−フルオロベンジル）−６−エトキシカル
ボニルピロロ［１，２−ａ］ピリミド−７−オン； （ｉ）１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノメチル−２−（４−メトキ
シフェニル）−３−シアノ−４−（２−シアノベンジル）−６−エトキシカルボ
ニルピロロ［１，２−ａ］ピリミド−７−オン； （ｊ）１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノメチル−２−（４−メトキ
シフェニル）−３−シアノ−４−（２−メトキシベンジル）−６−エトキシカル
ボニルピロロ［１，２−ａ］ピリミド−７−オン； （ｋ）１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノメチル−２−（４−メトキ
シフェニル）−３−シアノ−４−（２，４−ジフルオロベンジル）−６−エトキ
シカルボニルピロロ［１，２−ａ］ピリミド−７−オン； （ｌ）１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノメチル−２−（４−イソブ
トキシフェニル）−３−シアノ−４−（２−フルオロベンジル）−６−エトキシ
カルボニルピロロ［１，２−ａ］ピリミド−７−オン； （ｍ）１−［Ｎ−メチル−（２−ピリジルエチル）］アミノメチル−２−（
２，５−ジメチルフラン−３−イル）−４−（２−フルオロベンジル）−６−（
３−ペントキシカルボニル）ピロロ［１，２−ａ］ピリミド−７−オン； （ｎ）１−［Ｎ−メチル−（２−ピリジルエチル）］アミノメチル−２−（
２，５−ジメチルフラン−３−イル）−４−（２−フルオロベンジル）−６−（
３−ペントキシカルボニル）イミダゾロ［１，２−ａ］ピリミド−７−オン； （ｏ）１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノメチル−２−（４−イソブ
トキシフェニル）−３−フルオロ−４−（２−フルオロベンジル）−６−エトキ
シカルボニルピロロ［１，２−ａ］ピリミド−７−オン；および （ｐ）１−［Ｎ−メチル−（２−ピリジルエチル）］アミノメチル−２−（
４−イソブトキシフェニル）−３−フルオロ−４−（２−フルオロベンジル）−
６−エトキシカルボニルピロロ［１，２−ａ］ピリミド−７−オン。

【００８７】 本発明の化合物は、一般に遊離塩基として使用され得る。あるいは、本発明の
化合物は、酸付加塩の形態で使用され得る。本発明の遊離アミノ化合物の酸付加
塩は、当該分野で周知の方法によって調製され得、そして有機酸および無機酸か
ら形成され得る。適切な有機酸としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、ア
スコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、
酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、ケイ皮酸、ア
スパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸、お
よびベンゼンスルホン酸が挙げられる。適切な無機酸としては、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、リン酸、および硝酸が挙げられる。従って、構造（Ｉ）の用語「薬学
的に受容可能な塩」は、任意の、そして全ての受容可能な塩形態を含むことが意
図される。

【００８８】 さらに、プロドラッグもまた本発明の状況内に含まれる。プロドラッグは、こ
のようなプロドラッグが患者に投与される場合に、構造（Ｉ）の化合物をインビ
ボで放出する任意の共有結合されたキャリアである。プロドラッグは、一般にこ
の改変が慣用的操作またはインビボのいずれかで切断されて親化合物を与えるよ
うな様式で官能基を改変することによって調製される。プロドラッグとしては、
例えば本発明の化合物が挙げられ、ここで、ヒドロキシ、アミンまたはメルカプ
ト基が任意の基に結合し、これは患者に投与される場合に切断してヒドロキシ、
アミンまたはメルカプト基を形成する。従って、プロドラッグの代表例としては
、以下が挙げられるがこれらに限定されない：構造（Ｉ）の化合物のアルコール
およびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体。さら
に、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、メチルエステル、エチルエステルなどの
ようなエステルが利用され得る。

【００８９】 立体異性体に関して、構造（Ｉ）の化合物はキラル中心を有し得、そしてラセ
ミ化合物、ラセミ混合物として、および個々のエナンチオマーまたはジアステレ
オマーとして生じ得る。このような異性体形態の全て（その混合物を含む）は本
発明内に含まれる。さらに、構造（Ｉ）の化合物の結晶形態のいくつかは多形と
して存在し得、これは本発明に含まれる。さらに、構造（Ｉ）の化合物のいくつ
かはまた、水または他の有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。このような溶媒和物
は、同様に本発明の範囲内に含まれる。

【００９０】 化合物のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての効力は、種々のアッセイ
方法によって決定され得る。本発明の適切なＧｎＲＨアンタゴニストは、ＧｎＲ
Ｈのそのレセプターへの特異的結合を阻害し得、そしてＧｎＲＨに関する活性を
アンタゴナイズし得る。例えば、未成熟ラットにおけるＧｎＲＨ刺激ＬＨ放出の
阻害は、Ｖｉｌｃｈｅｚ−Ｍａｒｔｉｎｅｚ（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ９
６：１１３０−１１３４，１９７５）の方法に従って測定され得る。手短に言え
ば、２５日齢の雄性のＳｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットは、生理食塩水また
は他の適切な処方物中のＧｎＲＨアンタゴニストを、経口胃管栄養法、皮膚下注
射、または静脈注射によって投与される。これに続いて０．２ｍＬの生理食塩水
中の２００ｎｇのＧｎＲＨが皮膚下注射される。最後の注射の３０分後、この動
物は断頭され、そして体躯血液が集められる。遠心分離の後、分離した血漿を、
ラジオイムノアッセイによってＬＨおよびＦＳＨを決定するまで−２００℃で貯
蔵した。ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの活性を決定するための他の技術は
当該分野で周知であり、例えば、ＧｎＲＨ活性を測定するための培養された下垂
体細胞の使用（Ｖａｌｅら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ９１：５６２−５７
２，１９７２）、およびラット下垂体膜に結合する放射標識を測定するための技
術（Ｐｅｒｒｉｎら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２３：４４−５１，１９８
３）である。

【００９１】 ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの活性は、代表的には、ＧｎＲＨレセプタ
ーから５０％の放射標識リガンドを置換するために必要な化合物の濃度として、
ＩＣ₅₀から計算され、そして以下の式：

【００９２】

【数１】 によって計算される「Ｋ_i」値として報告され、ここでＬ＝放射性リガンド、そ
してＫ_D＝レセプターに対する放射性リガンドの親和性である（Ｃｈｅｎｇおよ
びＰｒｕｓｏｆｆ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９，１
９７３）。本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、１０μＭ以下のＫ_i
を有する。本発明の好ましい実施形態において、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニ
ストは、１μＭ未満、およびより好ましくは１００ｎＭ未満のＫ_iを有する。

【００９３】 本発明の化合物は、現存のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストと比較して、代
謝酵素に対してより耐性であり、増加したバイオアベイラビリティーおよびより
長い作用の持続時間を提供し、より吸収され、より強力であり、そして／または
増大した溶解性の特性を有する。ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとして、本
発明の化合物は、治療用途の広範な範囲にわたる有用性を有し、そして男性およ
び女性の両方、ならびに通常の動物における種々の性ホルモン関連状態を処置す
るために使用され得る。例えば、このような状態としては、子宮内膜症、子宮筋
腫、多嚢胞卵巣疾患、多毛症、性早熟症、生殖腺ステロイド依存性新生物形成（
例えば、前立腺、胸部および卵巣の癌）、性腺刺激下垂体腺腫、睡眠時無呼吸、
過敏性腸症候群、月経前症候群、良性前立腺肥大、避妊および不妊症（例えば、
インビトロ受精のような補助的な生殖治療）が挙げられる。

【００９４】 本発明の化合物はまた、成長ホルモンの欠乏および低い身長の処置、ならびに
全身性エリテマトーデスの処置のための補助剤として有用である。

【００９５】 さらに、この化合物は、子宮内膜症、類線維腫、および避妊における処置のた
めに、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲステロン、ならびに抗エストロゲン
および抗プロゲストゲンとの組合わせにおいて、ならびに子宮筋腫の処置のため
に、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、アンチオテンシン（ａｎｔｉｏｔ
ｅｎｓｉｎ）ＩＩ−レセプターアンタゴニスト、またはレニンインヒビターとの
組合わせにおいて有用である。この化合物はまた、カルシウム、ホスフェートお
よび骨の代謝の障害の処置および／または予防のために、ビスホスホネートおよ
び他の薬剤との組合わせにおいて、ならびに骨の減少または性機能低下性の症状
（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストを用いる治療の間ののぼせ）の予防または処
置のために、エストロゲン、プロゲステロンおよび／またはアンドロゲンとの組
合わせにおいて使用され得る。

【００９６】 本発明の別の実施形態において、１以上のＧｎＲＨレセプターアンタゴニスト
を含む薬学的組成物が開示される。投与の目的のために、本発明の化合物は、薬
学的組成物として処方され得る。本発明の薬学的組成物は、本発明のＧｎＲＨレ
セプターアンタゴニスト、ならびに薬学的に受容可能なキャリアおよび／または
希釈剤を含む。ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、特定の障害を処置するた
めに有効な量、すなわち、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニスト活性を達成するの
に十分な量で組成物中に存在し、そして好ましくは患者に受容可能な毒性を有す
る。代表的に、本発明の薬学的組成物は、投与の経路に依存して、用量当たり０
．１ｍｇ〜２５０ｍｇ、そしてより代表的には１ｍｇ〜６０ｍｇの量でＧｎＲＨ
レセプターアンタゴニストを含み得る。適切な濃度および用量は、当業者によっ
て容易に決定され得る。

【００９７】 薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤は、当業者によく知られて
いる。液体溶液として処方される組成物について、受容可能なキャリアおよび／
または希釈剤は、生理食塩水および滅菌水を含み、そして必要に応じて抗酸化剤
、緩衝液、静菌剤および他の通常の添加剤を含み得る。この組成物はまた、Ｇｎ
ＲＨレセプターアンタゴニストに加えて、希釈剤、分散剤、ならびに界面活性剤
、バインダー、および滑沢剤を含む、丸剤、カプセル、顆粒、または錠剤として
処方され得る。当業者は、適切な様式で、および一般に認められた実施（例えば
、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ
，Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ
，ＰＡ １９９０に開示される実施）に従って、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニ
ストをさらに処方し得る。

【００９８】 別の実施形態において、本発明は、上記に議論されるような性ホルモン関連状
態を処置するための方法を提供する。このような方法は、本発明の化合物を、こ
の状態を処置するのに十分な量で温血動物に投与することを含む。本文脈におい
て「処置」は、予防的な投与を含む。このような方法は、本発明のＧｎＲＨレセ
プターアンタゴニスト（好ましくは、上記で議論される薬学的組成物の形態で）
の全身性の投与を含む。本明細書中で使用される場合、全身性投与は、経口的お
よび非経口的投与方法を含む。経口投与について、ＧｎＲＨレセプターアンタゴ
ニストの適切な薬学的組成物は、粉末、顆粒、丸剤、錠剤およびカプセル、なら
びに液体、シロップ、懸濁液および乳濁液を含む。これらの組成物はまた、香料
、保存剤、懸濁剤、濃化剤、および乳化剤、ならびに他の薬学的に受容可能な添
加剤を含み得る。非経口投与について、本発明の化合物は、ＧｎＲＨレセプター
アンタゴニストに加えて、緩衝液、抗酸化剤、静菌剤、およびこのような溶液に
おいて一般的に使用される他の添加剤を含み得る水性注射溶液において調製され
得る。

【００９９】 本発明の化合物は、以下の技術に従ってＧｎＲＨレセプターアンタゴニストと
して評価され得る。

【０１００】 （ＧｎＲＨアンタゴニストのラット下垂体前葉体細胞培養アッセイ） 下垂体前葉体腺を、７週齢の雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットから収集
し、そして収集した腺を、分散フラスコ中でコラゲナーゼを用いて３７℃にて１
．５時間消化する。コラゲナーゼ消化後、腺を、ノイラミニダーゼを用いて３７
℃にて９分間さらに消化する。次いで、この消化された組織を、０．１％ＢＳＡ
／ＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａ培地で洗浄し、そして洗浄した細胞を、３％のＦＢＳ／
０．１ＢＳＡ／ＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａ 培地中で懸濁し、そして２００μｌ培地
中にウェルあたり４０，０００細胞密度で９６ウェル組織培養プレートに注ぐ。
次いで、この細胞を３７℃にて３日間インキュベートする。１つの下垂体腺は、
１つの９６ウェルプレートの細胞を正常に所与し、これを、３つの化合物をアッ
セイするために使用し得る。ＧｎＲＨアンタゴニストのアッセイのために、イン
キュベートした細胞を、第１に、０．１％ ＢＳＡ／ＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａ培地
で１回洗浄し、続いて、３通のウェル中の２００μｌ ０．１％ ＢＳＡ／Ｍｃ
Ｃｏｙ’ｓ ５Ａ培地中に試験サンプルおよび１ｎＭ ＧｎＲＨを添加する。各
サンプルを、５用量レベルでアッセイし、ＧｎＲＨ刺激ＬＨおよび／またはＦＳ
Ｈ放出の阻害に関するその潜在性の決定について用量−応答曲線を作成する。３
７℃での４時間のインキュベーションの後、培地を収集し、そしてＬＨおよび／
またはＦＳＨのレベルをＲＩＡによって決定された培地中に分泌する。

【０１０１】 （ＬＨおよびＦＳＨのＲＩＡ） ＬＨレベルの決定のために、各サンプル培地を、２回アッセイし、そしてすべ
ての希釈を、ＲＩＡ緩衝液（０．０１Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液／０．１５Ｍ ＮａＣｌ／１％ ＢＳＡ／０．０１％ ＮａＮ３，ｐＨ７．５）で行い、そし
てアッセイキットを、ＮＩＤＤＫにサポートされるＮａｔｉｏｎ Ｈｏｒｍｏｎ
ｅおよびＰｉｔｕｉｔａｒｙ Ｐｒｏｇｒａｍから得る。１２×７５ｍｍのポリ
エチレン試験管に、１００μｌの１：５に希釈したサンプル培地またはＲＩＡ緩
衝液中のｒＬＨ標準および１００μｌの［１２５Ｉ］標識ｒＬＨ（〜３０，００
０ｃｍ）および１００μｌの１：１８７，５００に希釈したウサギ抗ｒＬＨ抗体
および１００μｌのＲＩＡ緩衝液を添加する。混合物を、室温にて一晩インキュ
ベートする。翌日、１００μｌの１：２０に希釈したヤギ抗ウサギＩｇＧおよび
１００μｌの１：１０００に希釈した正常ウサギ血清を添加し、そして混合物を
室温にて別の３時間インキュベートする。次いで、インキュベートしたチューブ
を、３，０００ｒｐｍにて３０分間遠心分離し、上清を吸引により除去する。残
ったチューブ中のペレットを、γカウンターで計数する。ＦＳＨのＲＩＡを、１
：３０，０００に希釈したＦＳＨ抗体によるＬＨ抗体の置換を有するＬＨおよび
標識ｒＦＳＨによる標識ｒＬＨについてのアッセイと類似の様式で行う。

【０１０２】 （ＧｎＲＨペプチドの放射性ヨウ素化） ＧｎＲＨアナログを、クロラミンＴ方法によって標識する。２０μｌの０．５
Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．６）中の１０μｇのペプチドに、１ｍＣ
ｉのＮａ１２５Ｉ、続いて、２２．５μｇのクロラミン−Ｔを添加し、そして混
合物を２０秒間ボルテックスする。反応を、６０μｇのメタビ亜硫酸ナトリウム
の添加により止め、そして遊離のヨウ素を、ヨウ素化混合物をＣ−８Ｓｅｐ−Ｐ
ａｋカートリッジ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐ．，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）
を通して通過させることにより除去する。このペプチドを小容量の８０％のアセ
トニトリル／水で溶出する。回収した標識ペプチドを、０．１％ ＴＦＡ中のア
セトニトリル勾配を用いるＢｅｃｋｍａｎ ３３４勾配ＨＰＬＣシステム上でＶ
ｙｄａｃ Ｃ−１８ 分析カラム（Ｔｈｅ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ Ｇｒｏｕ
ｐ，Ｈｅｓｐｅｒｉａ，ＣＡ）上の逆相ＨＰＬＣによりさらに精製する。精製さ
れた放射活性ペプチドを、０．１％ ＢＳＡ／２０％のアセトニトリル／０．１
％ ＴＦＡ中に−８００Ｃで貯蔵し、そして４週間まで使用し得る。

【０１０３】 （ＧｎＲＨレセプター膜結合アッセイ） ＧｎＲＨレセプター発現ベクターで安定にかまたは一過性にトランスフェクト
された細胞を、収集し、５％のスクロース中で再懸濁し、そしてポリトロンホモ
ジナイザー（２×１５秒）を用いてホモジナイズする。核を、遠心分離（３００
０×ｇ、５分間）により除去し、そして上清を遠心分離（２０，０００×ｇ、４
℃、３０分間）し、膜画分を収集する。最終膜調製物を、結合緩衝液（１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、および０．１％ ＢＳＡ
）中に再懸濁し、そして−７０℃にて貯蔵する。結合反応を、ポリエチレンイミ
ンでコーティングされたＧＦ／Ｃ膜を備えるＭｉｌｌｉｐｏｒｅ ＭｕｌｔｉＳ
ｃｒｅｅｎ ９６−ウェル画分プレートアセンブリ中で実行する。この反応を、
５０μｌの［¹²⁵Ｉ］標識ＧｎＲＨペプチド（約１００，０００ｃｐｍ）および
２０μｌの競争物に変化する濃度で膜（１３０μｌの結合緩衝液中の４０μｇの
タンパク質）を添加することによって開始する。この反応を、バキュームの適用
およびリン酸緩衝化生理食塩水での洗浄（２×）により９０分後終結させる。結
合した放射活性を、９６−ウェルシンチレーション計数器（Ｐａｃｋａｒｄ Ｔ
ｏｐｃｏｕｎｔ）を用いるか、またはプレートからの濾過物を除去しかつ直接的
γ計数器によって測定する。Ｋｉ値を、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｇ
ｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて非線形最小自乗法の回帰を用いて
競争的結合データから計算する。

【０１０４】 以下の実施例を、例示の目的のために提供するが、限定のために提供しない。

【０１０５】 （実施例） まとめると、以下の実施例は、本発明の代表的化合物の合成を開示する。この
ような化合物は、上記に記載される方法に従うＧｎＲＨレセプターアンタゴニス
トとしての活性について評価され得る。

【０１０６】 （実施例１〜２０） （３−シアノ−６−（３−エトキシカルボニル）−４−（２−フルオロベンジ
ル）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルピローロ（ｐｙｒｒｏｌｏ）
［１，２−Ａ］ピリミド−７−オン）

【０１０７】

【化３３】 （工程Ａ） （４’−メトキシ−２−ブロモプロピオフェノン） ＣＨＣｌ₃（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）の混合物を含有す
るフラスコに、４’−メトキシプロピロフェノン（３２．８ｇ、０．２ｍｏｌ）
を、添加し、続いて、臭化銅（ＩＩ）（８９．４ｇ、０．４ｍｏｌ）を幾らかに
分けて添加した。次いで、混合物を１時間還流し、そして室温にて一晩撹拌した
。この固体を、濾過し、そして酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。次い
で、濾液を、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。濃
縮により、茶色の油状物を得、次いで、これをエーテル（３００ｍＬ）中に溶解
し、そして０℃にて１日保存した。結晶が形成され、そしてこれを濾過し、エー
テル／ヘキサン（１：１、２×１００ｍＬ）の混合物で洗浄し、空気乾燥して、
表題化合物（３５．５ｇ、７３％）を得た；プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：
８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．
２７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、１．８９（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。

【０１０８】 （工程Ｂ）（４’−メトキシ−２−アミノプロピオフェノンヒドロクロリド） ４’−メトキシ−２−ブロモプロピオフェノン（１０ｇ、４１ｍｍｏｌ）を、
ＴＨＦ（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物中に溶解させ、続いて、ア
ジ化ナトリウム（６．５ｇ、０．１ｍｏｌ）を添加した。スラリーを激しく５時
間撹拌し、そしてＴＬＣは、４’−メトキシ−２−アジドプロピオフェノンへの
完全な転換を示した。次いで、水相を、除去し、そして有機相をエタノール（２
００ｍＬ）でさらに希釈した。濃縮したヒドロクロリド（５ｍＬ、約６０ｍｍｏ
ｌ）および炭素担持パラジウム（１０％、２ｇ）を添加し、そして水素化を、Ｐ
ａｒｒ装置を用いて２０ｐｓｉにて１時間実行した。水素化の間沈殿した生成物
を、メタノール（１００ｍＬ）の添加によって再び溶解させた。触媒を除去する
ために濾過した後、この溶液を濃縮して固体を形成した。これをエーテル（３０
０ｍＬ）で撹拌し、そして固体を濾過し、そして５０℃にて真空下で一晩乾燥し
て、表題化合物（８．８ｇ、１００％）を得た；ＭＳ：１８０（ＭＨ＋）、１６
２（Ｍ−ＮＨ３）、プロトンＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：７．９６（２Ｈ，ｂ
ｒｓ）、７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
．４Ｈｚ）、４．４９（１Ｈ，ｂｒｓ）、１．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ
）。

【０１０９】 （工程Ｃ）（３−シアノ−６−エトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェ
ニル）−１−メチル−４Ｈ−ピローロ［１，２−ａ］ピリミド−７−オン） エタノールおよび水（７／３）の還流溶液（１５０ｍＬ）に、ＮａＯＨ（２．
２ｇ、５５ｍｍｏｌ）およびマロノニトリル（ｍａｌｏｎｏｎｉｔｒｉｌｅ）（
２．６４ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、４’−メトキシ−２−アミノ
プロピロフェノンヒドロクロリド（５．９ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を幾らかに分
けて添加した。この溶液を、３０分還流した後、さらなるマロニトリル（１．３
ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１．１ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を添加した
。さらなる３０分間還流し、次いで、水（１００ｍＬ）中に注ぐと、沈殿を生じ
た。次いで、濾過し、そして色がすすぎ落とされないまで水で洗浄した。次いで
、この固体を５０℃にて真空下で一晩乾燥し、２−アミノ−３−シアノ−４−（
４−メトキシフェニル）−５−メチルピロール（３．９ｇ、６３％）を得た；Ｍ
Ｓ：２２８（ＭＨ＋）。

【０１１０】 次いで、２−アミノ−３−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−５−メチ
ルピロールを、ジエチルエトキシメチレンマロネート（２．７５ｇ、１２．７ｍ
ｍｏｌ）のエタノール溶液で２４時間還流し、深茶色の油状物を得るまで濃縮し
た。この油状物を、Ｄｏｗｔｈｅｒｍ（２０ｍＬ）と混合し、次いで、２４０℃
にて３０分間加熱した。室温まで冷却した後、エーテル（２００ｍＬ）で希釈し
、沈殿を生じた。この沈殿物を、濾過し、エーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄し
、そして空気乾燥して、表題化合物（２．８ｇ、６３％）を黄色の粉末として得
た；プロトンＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：８．０８（１Ｈ，ｓ）、７．０９（
２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、３．９
７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．５７（３Ｈ，ｓ）、２．３６（ｓ，３Ｈ
）、１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＭＳ：３５２（ＭＨ＋）。

【０１１１】 （工程Ｄ）（３−シアノ−６−エトキシカルボニル−４−（２−フルオロベン
ジル）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルピローロ［１，２−ａ］ピ
リミド−７−オン） Ｎ₂下で乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−シアノ−６−エトキシカルボニル−２
−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ピローロ［１，２−ａ］ピリ
ミド−７−オン（３５１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に、２−フルオロベンジルブロ
ミド（４７３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および酸化銀（Ｉ）（９２４ｍｇ、４ｍｍ
ｏｌ）を添加した。スラリーを室温にて２日間撹拌し、水（１０ｍＬ）中に注い
だ。粗生成物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）により水から抽出した。次いで、有機
層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精
製し、純粋な生成物を得た。エチル／酢酸エチルで結晶化し、表題化合物（３１
０ｍｇ、５２％）をオフホワイトの結晶として得た；プロトンＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ₆）：８．６７（１Ｈ，ｓ）、７．４５−７．８０（６Ｈ，ｍ）、７．００
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８）、５．７０（２Ｈ，ｓ）、４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、２．５６（３Ｈ，ｓ）、１．２３（３Ｈ
，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；ＭＳ：４６０（ＭＨ＋）。

【０１１２】 上記の手順によって、以下の化合物もまた、調製した；

【０１１３】

【化３４】 （実施例２１〜３７） （３−シアノ−６−エトキシカルボニル−４−（２−フルオロベンジル）−２
−（４−メトキシフェニル）−１−[Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジル）
エチル］アミノメチルピローロ［１，２−Ａ］ピリミド−７−オン]

【０１１４】

【化３５】 ３−シアノ−６−エトキシカルボニル−４−（２−フルオロフェニル）−２−
（４−メトキシフェニル）−１−メチルピローロ［１，２−ａ］ピリミドン（４
６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）（上記の実施例１からの）の還流ＣＣｌ₄（３０ｍ
Ｌ）に、ＮＢＳ（２３５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイルの３粒
子を添加した。これを３０分間還流し、室温まで冷却した。トリエチルアミン（
１ｍＬ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）および２−（Ｎ−メチルアミノエチル
）ピリジンを、添加した。次いで、室温にて３０分間撹拌した。濃縮により、油
状物を得、これをＰｒｅｐ−ＴＬＣプレート（ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ
＝２００／５０／１）により精製し、表題化合物（２２０ｍｇ、３７％）を純粋
生成物として得た。プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝４．５Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ，ｓ）、７．５３−７．１１（９Ｈ，ｍ）、６
．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．６１（２Ｈ，ｓ）、４．３４（２Ｈ
，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．１７（２Ｈ，ｂｒｓ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、
２．９５−２．７５（４Ｈ，ｍ）、２．１５（３Ｈ，ｓ）、１．３４（３Ｈ，ｔ
，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ：５９４（ＭＨ＋）。

【０１１５】 上記の手順により、以下の化合物もまた、調製した：

【０１１６】

【化３６】 （実施例３８〜４７） ３−シアノ−６−（３−ペンチルオキシカルボニル）−４−（２−フルオロベ
ンジル）−２−（４−メトキシフェニル）−１−[Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２
−ピリジル）エチル］アミノメチルピローロ［１，２−Ａ］ピリミド−７−オン
]

【０１１７】

【化３７】 ３−シアノ−６−エトキシカルボニル−４−（２−フルオロフェニル）−２−
（４−メトキシフェニル）−１−[Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジル）エ
チル］アミノメチルピローロ［１，２−ａ］ピリミドン]（５９ｍｇ、０．１ｍ
ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に、窒素雰囲気下で、３−ペンタノール（
０．５ｍＬ）およびＫＮ（ＴＭＳ）₂のトルエン溶液（０．５Ｍ、３ｍＬ、１．
５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、３０分間撹拌し、酢酸エチル（３０ｍ
Ｌ）およびＨＣｌ（２Ｎ，１０ｍＬ）によりクエンチした。有機相を分離し、濃
縮し、そしてＰｒｅｐ−ＴＬＣにより精製し、表題化合物（１８ｍｇ、収率２８
％）を得た。プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
１Ｈｚ）、８．１６（１Ｈ，ｓ）、７．５４−６．９６（９Ｈ，ｍ）、６．９８
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．６２（２Ｈ，ｓ）、５．００−４．９２（
１Ｈ，ｍ）、４．１２（２Ｈ，ｓ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、２．９０−２．８
０（２Ｈ，ｍ）、２．８０−２．７０（２Ｈ，ｍ）、２．１１（３Ｈ，ｓ）、１
．７０−１．６１（４Ｈ，ｍ）、０．９２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ
：６３６（ＭＨ＋） 上記の手順により、以下の化合物もまた、調製した：

【０１１８】

【化３８】 （実施例４８〜６３） 以下の化合物を、前述の実施例に記載の手順によって作製した。

【０１１９】

【化３９】 （実施例６４） （３−シアノ−６−（３−ペンチルオキシカルボニル）−４−（２−フルオロ
ベンジル）−２−［４−（３−ペンチル）オキシフェニル］−１−｛Ｎ−メチル
−Ｎ−［２−（２−ピリジル）エチル］アミノメチルピロロ［１，２−Ａ］ピリ
ミド−７−オン）

【０１２０】

【化４０】 （工程Ａ）（３−シアノ−６−（３−ヒドロキシカルボニル）−４−（２−フ
ルオロベンジル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−[Ｎ−メチル−Ｎ−
［２−（２−ピリジル）エチル］アミノメチルピロロ［１，２−ａ］ピリミド−
７−オン） Ｎ₂大気下−７８℃において乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−シアノ−６−（３
−エトキシカルボニル）−４−（２−フルオロベンジル）−２−（４−メトキシ
フェニル）−１−メチルピロロ［１，２−ａ］ピリミド−７−オン（２３０ｍｇ
、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、三臭化ホウ素（４ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ）を滴
下した。その添加の完了後、冷却浴を除去し、そしてその混合物を室温まで暖め
て、そして５時間撹拌した。次いで、それを、撹拌水（１０ｍＬ）に注ぎ、沈殿
物を得た。その沈殿物を濾過し、水（２×２０ｍＬ）、エーテル（１０ｍＬ）で
洗浄し、乾燥して表題化合物を得た（１５０ｍｇ、７２％）。ＭＳ：４１８（Ｍ
Ｈ＋）、４００（Ｍ−ＯＨ）⁺。

【０１２１】 （工程Ｂ）（３−シアノ−６−（３−ペントキシカルボニル）−４−（２−フ
ルオロベンジル）−２−[４−（３−ペントキシフェニル]−１−メチルピロロ[
ｌ，２−ａ]ピリミド−７−オン） Ｎ₂大気下において乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−シアノ−６−（３−ヒドロ
キシカルボニル）−４−（２−フルオロベンジル）−２−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−１−メチルピロロ［１，２−ａ］ピリミド−７−オン（８３ｍｇ、０．
２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添
加し、次に、３−ブロモペンタン（０．５ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ．）を添加した
。そのスラリーを、９０℃にて一晩加熱し、そして酢酸エチル（２０ｍＬ）水（
２０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、そして、シリカゲルパッド（１０ｇ）
を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。次いで、それを濃縮して表題化合物を
得た（ＴＬＣによると本質的に純粋であった）（８５ｍｇ、７６％）。ＭＳ：５
５８（ＭＨ⁺）。

【０１２２】 （工程Ｃ）（３−シアノ−６−（３−ペントキシカルボニル）−４−（２−フ
ルオロベンジル）−２−[４−（３−ペントキシ）フェニル]−１−[Ｎ−メチル
−Ｎ−[２−（２−ピリジル）エチル]アミノメチルピロロ[ｌ，２−ａ]ピリミド
−７−オン） ３−シアノ−６−（３−ペントキシカルボニル）−４−（２−フルオロベンジ
ル）−２−［４−（３−ペントキシフェニル］−ｌ−メチルピロロ［１，２−ａ
］ピリミド−７−オン（８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含む、四塩化炭素（５
ｍＬ）の還流溶液に、ＮＢＳ（４３ｍｇ、１．５当量）および３粒子の過酸化ベ
ンゾイルをいっぺんに添加した。それを、１時間還流し、臭化化合物を得た。次
いで、その溶液を、等しく４部に分けた。その１部に撹拌しながら１滴の２−（
Ｎ−メチルエチル）ピリジンを添加した。５分間撹拌した後、それを分取ＴＬＣ
プレートによって精製（ＣＨＣｌ₃／ＭＥＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ＝５００／５０／１）
し、油状物として純粋な表題化合物を得た（９．０ｍｇ、３５％）。ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ₃，８）：８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ
），７．５２−６．９２（１１Ｈ，ｍ），５．６０（２Ｈ，ｓ），４．９６−４
．８９（１Ｈ，ｍ），４．１６−４．１１（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．７０（
４Ｈ，，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），１．７５−１．５９（８Ｈ，ｍ），１．
００−０．８７（１２Ｈ，ｍ）．ＭＳ：６７８（ＭＨ⁺）。

【０１２３】 （実施例６５〜７５） （２−（２，５−ジメチル−３−フリル）−３−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（
２−ピリジル）エチル］アミノメチル｝−５−（３−メトキシフェニル）−６−
メチル−７−（２−フルオロフェニルメチル）イミダゾロ［１，２−Ａ］−ピリ
ミド−４−オン）

【０１２４】

【化４１】 （工程Ａ）（３−（ブロモアセチル）−２，５−ジメチルフラン） 臭化銅（１７．９ｇ、２．０当量）をＥｔＯＡｃ／ＣＨＣ１３（１：１，５０
ｍＬ）中の２，５ジメチル３−アセトフラン（５．５２ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶
液に添加した。その混合物を２．５時間還流し、その時間において、開始材料は
ほとんど完全に使い尽くされた。次いで、それを冷却および濾過して、銅の残渣
を除去した。緑色の濾液を濃縮して、油状物を得、この油状物をエーテルで希釈
し、再び濾過して、いくらかの黒色の不溶性残渣をさらに除去した。次いで、こ
の濾液を濃縮して、所望の生成物として油状物（６．５ｇ）を得、この油状物を
次の工程に直接使用した。

【０１２５】 （工程Ｂ）（２−（２，５−ジメチル−３−フリル）−５−ブロモ−６−メチ
ルイミダゾロ[１，２−ａ]ピリミド−４−オン） ＤＭＦ中に懸濁した２−アミノ−５−ブロモ−６−メチルピリミジン−４−オ
ール（２．０４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（６０％、５２０ｍｇ、１．３当
量）で慎重に処理した。大量の泡が発生した。この混合物を室温にて３０分間攪
拌した。ＤＭＦ中に溶解した３−（ブロモアセチル）−２，５−ジメチルフラン
を滴下した。褐色の溶液を室温にて３時間攪拌した。次いで、それを氷冷した１
Ｎ ＨＣｌ中に移した。生成した沈殿物を濾過し、そして水、エーテルで洗浄し
、そして乾燥させて、所望の生成物として固体を得た（２．８ｇ）；ＭＳ ｍ／
ｅ ３２４（Ｍ＋Ｈ）。

【０１２６】 （工程Ｃ）（２−（２，５−ジメチル−３−フリル）−５−ブロモ−６−メチ
ル−７−（２−フルオロフェニルメチル）イミダゾロ[１，２−ａ]ピリミド−４
−オン） ２−（２，５−ジメチル−３−フリル）−６−メチルイミダゾロ［１，２−ａ
］ピリミド−４−オン（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をＤＭＥ中（６ｍＬ）に懸濁し
、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、４．６５ｍＬ、１．５当量）で処理し、清澄な溶液
を得、次いで、２−フルオロベンジルブロミドを添加した。この混合物を室温に
て３時間攪拌し、生成した沈殿物を濾過し、そして水（５０ｍＬ）、エーテル（
５０ｍＬ）で洗浄して白色固体を得た（２０３ｍｇ）；ＭＳ：ｍ／ｅ４３０ （Ｍ＋Ｈ）。

【０１２７】 （工程Ｄ）（２−（２，５−ジメチル−３−フリル）−５−（３−メトキシフ
ェニル）−６−メチル−７−（２−フルオロフェニルメチル）イミダゾロ[１，
２ａ]ピリミド−４−オン） ２−（２，５−ジメチル−３−フリル）−５−ブロモ−６−メチル−７−（２
−フルオロフェニルメチル）−イミダゾロ［１，２−ａ］ピリミド−４−オン（
２００ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）、ボロン酸（７４ｍｇ、１．０５当量）、Ｐ
ｄ（ＯＡｃ）₂（５．２ｍｇ、０．０５当量）、ＰＰｈ₃（１２ｍｇ、０．１当量
）、Ｋ₂ＣＯ₃（１２９ｍｇ、２．０当量）を反応フラスコに詰めて、脱気し、そ
してＮ₂大気下で保護した。次いでトルエン（４ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（１ｍＬ）を
添加した。その混合物を１１０℃にて６時間還流した。ＭＳは、約１／４のブロ
ミドが不変のまま残っていたことを示した。反応を、Ｐｄ触媒を濾過することに
よって停止させた。濾液をＥｔＯＡｃと水との間に分割した。有機層を濃縮して
淡黄色の固体を粗生成物として得、それを、さらなる精製を伴わずに、次の工程
に直接使用した（２００ｍｇ）；ＭＳ：ｍ／ｅ４５８（Ｍ＋Ｈ）。

【０１２８】 （工程Ｅ）（２−（２，５−ジメチル−３−フリル）−３−｛Ｎ−メチル−Ｎ
−[２−（２−ピリジル）エチル]アミノメチル｝−５−（３−メトキシフェニル
）−６−メチル−７−（２−フルオロフェニルメチル）イミダゾロ[１，２−ａ]
ピリミド−４−オン） 上記のように得られた２−（２，５−ジメチル−３−フリル）−５−（３−メ
トキシフェニル）−６−メチル−７−（２−フルオロフェニルメチル）イミダゾ
ロ［１，２−ａ］ピリミド−４−オン（３０ｍｇ）を酢酸に懸濁し、そして２滴
のアミン、次に２滴のホルムアルデヒド（３７％水溶液）で処理した。反応液を
室温にて１時間攪拌した。ＨＯＡｃをエバポレートし、そしてその残渣をＤＣＭ
で希釈し、そして分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。その化合物
をプロトンＮＭＲおよび質量分析によって特徴付けた。

【０１２９】 上記の手順と類似する手順に従って、以下に列挙される化合物もまた調製した
。

【０１３０】

【化４２】 （実施例７６〜７７） （２−（２，５−ジメチル−３−フリル）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（
２−ピリジル）エチル］アミノメチル｝−６−エトキシカルボニル−４−（２−
フルオロフェニルメチル）ピロロ［１，２−Ａ］ピリミド−７−オン）

【０１３１】

【化４３】 （工程Ａ）（１−[２−（２，５−ジメチル−３−フリル）−２−オキソエチ
ル]−２−メチル−５−エトキシカルボニルピリミド−６−オン） ５−エトキシカルボニル−２−メチルピリミド−４−オン（３．５ｇ、１９ｍ
ｍｏｌ）をＤＭＥ（１１０ｍＬ）中に溶解し、そしてＴＢＡＦ（２８．５ｍＬ、
ＴＨＦ中１Ｍ溶液、２８．５ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下した。得られた溶液を１
０分間、攪拌し、そしてＤＭＥ（１０ｍＬ）中の３−ブロモアセチル−２，５−
ジメチルフラン（４．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応液を室温に
て一晩攪拌した。次いでその溶液を減圧下で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃと飽和水
性ＮＨ₄Ｃｌとの間に分割した。そのＥｔＯＡｃ層を分離し、そして濃縮した。
その生成物を、フラッシュ（ｆｌａｓｈ）シリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン＝２：８〜８：２）を使用して精製した（Ｏ−アルキル化副生成物
は、４：６にて溶出し、そして所望のＮアルキル化生成物は８：２にて溶出した
）。そのＮアルキル化生成物を乾燥し、黄色の固体として３１％の収率で単離し
た；ＭＳ：３１９（Ｍ＋Ｈ）および２７３。

【０１３２】 （工程Ｂ）（２−（２，５−ジメチル−３−フリル）−４Ｈ−６−エトキシカ
ルボニルピロロ[１，２−ａ]ピリミド−７−オン） １−［２−（２，５−ジメチル−３−フリル）−２−オキソエチル］−２−メ
チル−５−エトキシカルボニル−ピリミド−６−オン（１．９４ｇ、６．１ｍｍ
ｏｌ）をＥｔＯＨに溶解し、そしてＮ₂下で乾燥ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中にナト
リウム（２８０ｍｇ）を溶解することによってインサイチュで調製されたＮａＯ
Ｅｔ溶液に滴下した。この混合物を室温にて１時間攪拌し、濃縮し、そして６Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝５に酸性化した。これは、黄だいだい色の固体を生じ、
これを濾過により収集し、そして乾燥して中程度の褐色固体として生成物を得た
；ＭＳ：３０１（Ｍ＋Ｈ）および２５５。

【０１３３】 （工程Ｃ）（２−（２，５−ジメチル−３−フリル）−６−エトキシカルボニ
ル−４−（２−フルオロフェニルメチル）ピロロ[１，２−ａ]ピリミド−７−オ
ン） ２−（２，５−ジメチル−３−フリル）−４Ｈ−６−エトキシカルボニルピロ
ロ［１，２−ａ］ピリミド−７オン（１．８３ｇ，６．１ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（
１０ｍＬ）中に懸濁し、次にＴＢＡＦ（１２．２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１２
．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで２−フルオロベンジルブロミドを添加した。こ
の溶液を室温にて一晩攪拌した。濾過により固体沈殿物を収集し、そしてＥｔ₂
Ｏで洗浄し、生成物を得た；ＭＳ：４０９（Ｍ＋Ｈ）および３６３。

【０１３４】 （工程Ｄ）（２−（２，５−ジメチル−３−フリル）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ
−［２−（２−ピリジル）エチル]アミノメチル｝−６−エトキシカルボニル−
４−（２−フルオロフェニルメチル）ピロロ[１，２−ａ]ピリミド−７−オン） ２−（２，５−ジメチル−３−フリル）−６−エトキシカルボニル−４− （
２−フルオロフェニルメチル）−ピロロ［１，２−ａ］ピリミド−７−オン （
５０ｍｇ、１２２μｍｏｌ）を酢酸（２５ｍｌ）中のホルムアルデヒド（５μＬ
、１８４μｍｏｌ）および第２級アミン（１８４μｍｏｌ）の溶液中に添加した
。得られた溶液を室温にて１０分間攪拌し、次いで別のものについて、５０℃に
て１０分間攪拌した。ＨＯＡｃをエバポレートし、そして残渣をＤＣＭで希釈し
、そして分取ＴＬＣにより精製し（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ−１：９）、所望の生成物
を得た。この生成物をプロトンＮＭＲおよび質量分析により特徴付けた。

【０１３５】 上記の手順に従って、以下の化合物を調製した。

【０１３６】

【化４４】 （実施例７８〜８４） （１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジル）エチル］アミノメチル−３
−フルオロ−４−（２−フルオロベンジル）−２−［４−（２−メチルプロピロ
キシ）フェニル］−６−（エチルオキシカルボニル）ピロロ［１，２−Ａ］ピリ
ミド−７−オン）

【０１３７】

【化４５】 （工程Ａ）（フルオロアセトアミジン）

【０１３８】

【化４６】 ＨＣｌガスを、反応混合物が凝固するまで０〜２０℃にてフルオロアセトニト
リル（１１ｇ、１８６ｍｍｏｌ）中に泡立てた。予め冷却されたＥｔＯＨ（４０
ｍＬ）を−５０℃にて固体に添加し、そしてその反応物を一晩、室温まで暖めさ
せた。エーテル（２００ｍＬ）を添加し、そして固体生成物ｉを濾過し、そして
エーテルで洗浄し、合計１５．７２ｇの白色固体（収率＝７５％）を得た。

【０１３９】 （工程Ｂ）（エチル−（２−フルオロメチルピリミド−４−オン）−５−カル
ボキシレート）

【０１４０】

【化４７】 水酸化ナトリウム（４．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）
中のアミジンｉ（５．６３ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびエステルｉｉ（１１．１ｍ
Ｌ、５５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。その懸濁物を、還流にて７時間加熱し
た。室温まで冷却した後、その混合物を水の中に注ぎ、そして１０％ＨＣｌ溶液
で酸性化した。ＥｔＯＡｃで抽出した後、エバポレーションし、そしてエーテル
と共に粉砕してピリミドンｉｉｉを固体として得た（２．５９ｇ、収率２６％ ）。

【０１４１】 （工程Ｃ）（４’−（２−メチルプロピルオキシ）アセトフェノン）

【０１４２】

【化４８】 ４’ヒドロキシアセトフェノンｉｖ（６．８１ｇ、５０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ
中（１７０ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（１３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）お
よび１−ブロモ−２−メチルプロパン（６ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を添加し、そし
てその反応を５０時間還流した。水（５００ｍＬ）を添加し、次にＥｔＯＡｃで
抽出した。有機層のエバポレーションし、１Ｍの水酸化ナトリウムおよびブライ
ンで洗浄後、琥珀色の油状物としてｖを得た（３．９５ｇ、収率４１％）。

【０１４３】 （工程Ｄ）（２−ブロモ−４’−（２−メチルプロピルオキシ）アセトフェノ
ン）

【０１４４】

【化４９】 クロロホルム／ＥｔＯＡｃ（１：１、３５ｍＬ）中のアセトフェノンｖ（３，
５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ₂（８．１４ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）
を還流にて２時間加熱した。濾過後、有機層を洗浄し、乾燥し、濾過し、そして
エバポレートしてα−ブロモケトンｖｉを得た（４．４ｇ、収率８９％）。

【０１４５】 （工程Ｅ）（エチル−２−フルオロエチル−３−[４−（２−メチルプロピル
オキシ）フェニル]カルボニルメチル−６−（エチルオキシカルボニル）ピリミ
ド−４−オン−５−カルボキシレート）

【０１４６】

【化５０】 ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウム（９．０ｍＬ、１．０Ｍ）を、ジ
メトキシエタン（３０ｍＬ）中のｉｉｉの懸濁物（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）に添
加した。３０分後、ＤＭＥ（２ｍＬ)中のブロモケトンｖｉ（１．４９ｇ、５．
５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温にて一晩攪拌した。ヘキサン／
酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより、溶出物として異性体ｖ
ｉｉ（７９４ｍｇ、収率４１％）および生成物ｖｉｉｉ（４３４ｍｇ、２２％）
を得た。

【０１４７】 （工程Ｆ）（３−フルオロ−２−[４−（２−メチルプロピルオキシフェニル]
−６−（エチルオキシカルボニル）ピロロ［１，２−ａ］ピリミド−７−オン）

【０１４８】

【化５１】 ピリミドンエステルｖｉｉｉ（４３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をナトリウムエト
シドの溶液（１４ｍＬ ＥｔＯＨ中６３ｍｇ Ｎａ）に添加し、そしてその反応
混合物を室温にて４時間攪拌した。１０％ＨＣｌを用いて反応混合物の酸性化は
、微細な沈殿物を生じさせた。その沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ洗浄と組み合わ
せて、固体ｉｘを得た（４１０ｍｇ、収率９９％）。

【０１４９】 （工程Ｇ）（３−フルオロ−４−（２−フルオロベンジル）−２−[４−（２
−メチルプロピルオキシ）フェニル]−６−（エチルオキシカルボニル）ピロロ[
１．２−ａ]ピリミド−７−オン）

【０１５０】

【化５２】 ＴＨＦ中の１．０Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（１．２１ｍＬ
）をＤＭＥ（８ｍＬ）中のｉｘ（４１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の懸濁物に添加
した。得られた溶液を３０分間攪拌した。２−フロオロベンジルブロミド（０．
１６ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反応混合物を１９時間攪拌し
た。ＥｔＯＡｃでの抽出、ＥｔＯＡｃ層の水性洗浄およびＥｔＯＡｃ／ヘキサン
を用いるクロマトグラフィーを含むワークアップ（ｗｏｒｋｕｐ）によりｘを得
た（１１６ｍｇ、２２％）。

【０１５１】 （工程Ｈ）（１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジル）エチル］アミノ
メチル−３−フルオロ−４−（２−フルオロベンジル）−２−[４−（２−メチ
ルプロピルオキシ）フェニル]−６（エチルオキシカルボニル）ピロロ[１，２−
ａ]ピリミド−７−オン）

【０１５２】

【化５３】 ピロロピリミドンエステルｘ（３０ｍｇ、０．０６２５ｍｍｏｌ）氷酢酸（１
ｍＬ）、ホルムアルデヒド（２滴）および２−（２−メチルアミノエチル）ピリ
ジン（２滴）に添加した。１時間後、ＥｔＯＡｃで抽出、ＣＨＣ１₃／ＭｅＯＨ
／ＮＨ₄ＯＨを使用して分取ＴＬＣによる精製、およびエーテルを用いる粉砕に
より表題化合物７１を白色固体として得た（１０ｍｇ、２６％）。

【０１５３】 上記の手順と類似する手順に従って、以下に列挙される化合物もまた調製した
。

【化５４】

【０１５４】

【化５５】 本発明の特定の実施形態が例示の目的のために本明細書中に記載されてきたが
、種々の改変が、本発明の精神および範囲から逸脱することなくなされ得る。従
って、本発明は、添付される特許請求の範囲によるものを除いて、限定されない
ということが理解される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 15/02 Ａ６１Ｐ 15/02 15/12 15/12 17/00 17/00 25/20 25/20 35/00 35/00 37/02 37/02 (31)優先権主張番号 ０９／４０５，２８６ (32)優先日 平成11年９月23日(1999．9．23) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ウィルコクセン， キース エム． アメリカ合衆国 カリフォルニア 92104， サン ディエゴ， 31エスティー スト リート − 2015 (72)発明者 ストラザーズ， アール． スコット アメリカ合衆国 カリフォルニア 92024， エンシニタス， アベニダ エステバン 1161 (72)発明者 ツェン， ツェン アメリカ合衆国 カリフォルニア 92129， サン ディエゴ， スペレン アベニュ ー 13922 (72)発明者 コナーズ， パトリック ジュニア アメリカ合衆国 カリフォルニア 92014， サン ディエゴ， イリノイ ストリー ト 4201 (72)発明者 ガオ， インホン アメリカ合衆国 カリフォルニア 92122， サン ディエゴ， キャミノ トランク イロ 7856 (72)発明者 トゥチィ， ファビオ アメリカ合衆国 カリフォルニア 92121， サン ディエゴ， サイエンス センタ ー ドライブ 105550 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB04 BB05 CC08 EE02 EE03 FF03 FF05 GG03 HH02 HH04 4C086 AA01 CB05 MA01 MA04 ZA05 ZA66 ZA81 ZA89 ZB05 ZB26 ZC03

Claims (38)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の構造を有する化合物： 【化１】 およびその立体異性体、プロドラッグならびに薬学的に受容可能な塩であって、
   ここで： ｍは、１〜６の整数であり： Ｒ₁は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリール
   アルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテ
   ロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アリール（ＣＲ_3cＲ_3d）_n
   、置換アリール（ＣＲ_3cＲ_3d）_n、ヘテロアリール（ＣＲ_3cＲ_3d）_nまたは置換ヘ
   テロアリール（ＣＲ_3cＲ_3d）_nであり； Ｒ₂は、水素、アルキルまたは置換アルキルであるか； あるいはＲ₁およびＲ₂は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環
   式環または置換複素環式環を形成し； Ｒ_3a、Ｒ_3b、Ｒ_3cおよびＲ_3dは、同一であるかまたは異なり、そして各場合に
   おいて独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、チ
   オアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、
   −Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₇または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₇Ｒ₈であるか； あるいはＲ_3aとＲ_3b、またはＲ_3cとＲ_3dは、これらが結合する炭素原子と一緒
   になって、炭素環式環または置換炭素環式環を形成するか； あるいはＲ_3aおよびＲ₁は、それぞれこれらが結合する炭素原子および窒素原
   子と一緒になって、複素環式環または置換複素環式環を形成し； Ｒ₄は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリール
   アルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテ
   ロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり； Ｒ₅は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、ア
   ルコキシ、チオアルキルまたはモノアルキルアミンもしくはジアルキルアミンで
   あり； Ｒ₆は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素環、
   置換複素環、−ＯＲ₇、−ＳＲ₇、−ＳＯＲ₇、−ＳＯ₂Ｒ₇、−ＯＳＯ₂Ｒ₇、−Ｓ
   Ｏ₂ＯＲ₇、−ＳＯ₂ＮＲ₇Ｒ₈、−ＮＲ₉ＳＯ₂Ｒ₇、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₇、−Ｃ（＝Ｏ
   ）ＯＲ₇、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₇、−ＮＲ₇Ｒ₈、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₇Ｒ₈、−ＯＣ（＝
   Ｏ）ＮＲ₇Ｒ₈、−ＮＲ₉Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₇、−ＮＲ₉Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₇Ｒ₈、−ＮＲ₈Ｃ
   （＝Ｏ）ＯＲ₇または−Ｃ（ＯＨ）Ｒ₇Ｒ₈であり； Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉は、同一であるかまたは異なり、そして独立して、水素、
   アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換ア
   リールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
   ルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか； あるいはＲ₇およびＲ₈は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環
   式環または置換複素環式環を形成し； ｎは、１〜６の整数であり；そして ＢおよびＡｒは、以下の通りである： Ａｒがヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、そしてＲ₁₀が水素
   である場合には、Ｂは、窒素またはＣＲ₁₀であるか；あるいは Ａｒがアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール
   であり、そしてＲ₁₀がハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ
   もしくはジアルキルアミノ、またはアルキルである場合には、Ｂは、ＣＲ₁₀であ
   る、 化合物。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物であって、ここで、 Ｂは、窒素またはＣＲ₁₀であり； Ｒ₁₀は、水素であり；そして Ａｒは、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、化合物。
3. 【請求項３】 請求項１に記載の化合物であって、ここで、 Ｂは、ＣＲ₁₀であり； Ｒ₁₀は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジ
   アルキルアミノまたはアルキルであり；および Ａｒは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール
   である、化合物。
4. 【請求項４】 Ｂが窒素であり、そしてＡｒがヘテロアリールである、請求
   項２に記載の化合物。
5. 【請求項５】 以下の構造を有する請求項４に記載の化合物であって： 【化２】 ここで、 Ａ₁、Ａ₃、およびＡ₄は同一であるかまたは異なり、そして独立して窒素また
   はＣＨであり； Ａ₂は、酸素、硫黄、ＮＨ、Ｎ＝ＮまたはＮ＝ＣＨであり；そして Ｒ_a、Ｒ_b、Ｒ_cおよびＲ_dは、同一であるかまたは異なり、そして独立してハロ
   ゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ア
   リールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
   、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコ
   キシ、アリールオキシ、チオール、チオアルキル、チオアリール、スルホニルア
   ルキル、スルホニルアリール、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキル
   アミノ、モノアリールアミノもしくはジアリールアミノ、−ＣＯＯアルキル、−
   ＣＯＯアリール、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮＨアリール、−ＣＯＮ（アルキ
   ル）₂、−ＣＯＮ（アリール）₂、−ＮＨＣＯアルキル、−ＮＨＣＯアリール、−
   Ｎ（アルキル）ＣＯアルキル、−Ｎ（アルキル）ＣＯアリール、−ＮＨＳＯ₂ア
   ルキル、−ＮＨＳＯ₂アリール、Ｎ（アルキル）ＳＯ₂アルキル、−Ｎ（アルキル
   ）ＳＯ₂アリール、−ＮＨＣＯＮＨアルキルまたは−ＮＨＣＯＮＨアリールであ
   る任意の置換基であるか；あるいは Ｒ_aおよびＲ_bは、これらが結合する原子と一緒になって、アリール、置換アリ
   ール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成する、 化合物。
6. 【請求項６】 ＢがＣＲ₁₀であり、Ａｒがヘテロアリールであり、そしてＲ ₁₀ が水素である、請求項２に記載の化合物。
7. 【請求項７】 以下の構造： 【化３】 を有する、請求項６に記載の化合物。
8. 【請求項８】 ＢがＣＲ₁₀であり、そしてＡｒがヘテロアリールである請求
   項３に記載の化合物。
9. 【請求項９】 以下の構造： 【化４】 を有する、請求項８に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ₁がアリールアルキル、置換アリールアルキルまたはヘ
    テロアリールアルキルである、請求項１に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 アラルキルがベンジルであり、そして置換アリールアルキ
    ルが置換ベンジルである、請求項１０に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 ヘテロアリールアルキルが、−ＣＨ₂（ヘテロアリール）
    または−ＣＨ₂ＣＨ₂（ヘテロアリール）である、請求項１０に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｒ₂がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 アルキルがメチルである、請求項１３に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 Ｒ₁およびＲ₂が、これらが結合する窒素原子と一緒になっ
    て、複素環または置換複素環を形成する、請求項１に記載の化合物。
16. 【請求項１６】 Ｒ_3aが水素である、請求項１に記載の化合物。
17. 【請求項１７】 Ｒ_3bが水素である、請求項１に記載の化合物。
18. 【請求項１８】 Ｒ_3bが水素である、請求項１６に記載の化合物。
19. 【請求項１９】 ｍが１である、請求項１に記載の化合物。
20. 【請求項２０】 Ｒ₄がアリールアルキルまたは置換アリールアルキルであ
    る、請求項１に記載の化合物。
21. 【請求項２１】 アリールアルキルまたは置換アリールアルキルがベンジル
    または置換ベンジルである、請求項１４に記載の化合物。
22. 【請求項２２】 Ｒ₅が水素である、請求項１に記載の化合物。
23. 【請求項２３】 Ｒ₆が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₇である、請求項１に記載の化合物
    。
24. 【請求項２４】 Ｒ₇がアルキルである、請求項２３に記載の化合物。
25. 【請求項２５】 Ｒ₆が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₇Ｒ₈である、請求項１に記載の化
    合物。
26. 【請求項２６】 Ｒ₇およびＲ₈は同一であるかまたは異なり、そして独立し
    てアルキルまたは置換アルキルである、請求項１３に記載の化合物。
27. 【請求項２７】 Ｒ₇およびＲ₈は、これらが結合する窒素原子と一緒になっ
    て、複素環または置換複素環を形成する、請求項２５に記載の化合物。
28. 【請求項２８】 請求項５、７または９のいずれか１項に記載の化合物であ
    って、ここで以下： 【化５】 の前記ヘテロアリール部分が、以下の構造： 【化６】 の１つを有する、化合物。
29. 【請求項２９】 Ｒ₁₀がハロゲンまたはシアノである、請求項１に記載の化
    合物。
30. 【請求項３０】 請求項１に記載の化合物であって、該化合物は以下： ２−（２，５−ジメチルフラン−３−イル）−３−［Ｎ−メチル−（２−ピリ
    ジルエチル）］アミノメチル−５−（３−ペントキシカルボニル）−７−（２−
    フルオロベンジル）イミダゾロ［１，２−ａ］ピリミド−４−オン； ２−（１−メチルピロール−３−イル）−３−｛Ｎ−［２−（２−ピリジル）
    エチル]−Ｎ−メチルアミノメチル｝−５−（３−メトキシフェニル）−６−メ
    チル−７−（２−フルオロフェニルメチル）イミダゾロ［１，２−ａ］ピリミド
    −４−オン； ２−（チオフェン−２−イル）−３−｛Ｎ−［２−（２−ピリジル）エチル］
    −Ｎ−メチルアミノメチル｝−５−（３−メトキシフェニル）−６−メチル−７
    −（２−フルオロフェニルメチル）イミダゾロ［１，２−ａ］ピリミド−４−オ
    ン； ２−（２，５−ジメチルフル−３−イル）−３−（Ｎ−［２−（２−ピリジル
    ）エチル］−Ｎ−メチルアミノメチル｝−５−（３−メトキシフェニル）−６−
    メチル−７−（２−フルオロフェニルメチル）イミダゾロ［１，２−ａ］ピリミ
    ド−４−オン； ２−（ピリド−３−イル）−３−｛Ｎ−［２−（２−ピリジル）エチル］−Ｎ
    −メチルアミノメチル｝−５−（３−メトキシフェニル）−６−メチル−７−（
    ２−フルオロフェニルメチル）イミダゾロ［１，２−ａ］ピリミド−４−オン； ｌ−［Ｎ−メチル−（２−ピリジルエチル）］アミノメチル−２−（４−メト
    キシフェニル）−３−シアノ−４−（２−フルオロベンジル）−６−エトキシカ
    ルボニルピロロ［１，２−ａ］ピリミド−７−オン； １−［Ｎ−メチル−（２−ピリジルエチル）］アミノメチル−２（２，５−ジ
    メチルフラン−３−イル）−４−（２−フルオロベンジル）−６−（３−ペント
    キシカルボニル）ピロロ［１，２−ａ］ピリミド−７−オン； １−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノメチル−２−（４−メトキシフェニ
    ル）−３−シアノ−４−（２−フルオロベンジル）−６−エトキシカルボニルピ
    ロロ［１，２−ａ］ピリミド−７−オン； １−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノメチル−２−（４−メトキシフェニ
    ル）−３−シアノ−４−（２−シアノベンジル）−６−エトキシカルボニルピロ
    ロ［１，２−ａ］ピリミド−７−オン； ｌ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノメチル−２−（４−メトキシフェニ
    ル）−３−シアノ−４−（２−メトキシベンジル）−６−エトキシカルボニルピ
    ロロ［１，２−ａ］ピリミド−７−オン； ｌ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノメチル−２−（４−メトキシフェニ
    ル）−３−シアノ−４−（２，４−ジフルオロベンジル）−６−エトキシカルボ
    ニルピロロ［１，２−ａ］ピリミド−７−オン； １−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノメチル−２−（４−イソブトキシフ
    ェニル）−３−シアノ−４−（２−フルオロベンジル）−６−エトキシカルボニ
    ルピロロ［１，２−ａ］ピリミド−７−オン； １−［Ｎ−メチル−（２−ピリジルエチル）］アミノメチル−２−（２，５−
    ジメチルフラン−３−イル）−４−（２−フルオロベンジル）−６−（３−ペン
    トキシカルボニル）ピロロ［１，２−ａ］ピリミド−７−オン； １−［Ｎ−メチル−（２−ピリジルエチル）］アミノメチル−２−（２，５−
    ジメチルフラン−３−イル）−４−（２−フルオロベンジル）−６−（３−ペン
    トキシカルボニル）イミダゾロ［１，２−ａ］ピリミド−７−オン； １−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノメチル−２−（４−イソブトキシフ
    ェニル）−３−フルオロ−４−（２−フルオロベンジル）−６−エトキシカルボ
    ニルピロロ［１，２−ａ］ピリミド−７−オン；または １−［Ｎ−メチル−（２−ピリジルエチル）］アミノメチル−２−（４−イソ
    ブトキシフェニル）−３−フルオロ−４−（２−フルオロベンジル）−６−エト
    キシカルボニルピロロ［１，２−ａ］ピリミド−７−オンである、化合物。
31. 【請求項３１】 請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリ
    アを含む、薬学的組成物。
32. 【請求項３２】 処置の必要にある被験体において、性腺刺激ホルモン放出
    ホルモンをアンタゴナイズするための方法であって、該方法は、請求項１に記載
    の化合物の有効量を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
33. 【請求項３３】 処置の必要にある被験体の性ホルモン関連状態を処置する
    ための方法であって、該方法は、請求項３１に記載の薬学的組成物の有効量を該
    被験体に投与する工程を包含する、方法。
34. 【請求項３４】 前記性ホルモン関連状態が、癌、良性前立腺肥大または子
    宮の筋腫である、請求項３３に記載の方法。
35. 【請求項３５】 前記癌が、前立腺癌、子宮癌、乳癌または下垂体性腺刺激
    細胞腺腫である、請求項３４に記載の方法。
36. 【請求項３６】 前記性ホルモン関連状態が、子宮内膜症、多嚢胞卵巣疾患
    、子宮筋腫または性早熟症である、請求項３３に記載の方法。
37. 【請求項３７】 予防の必要にある被験体の妊娠を予防するための方法であ
    って、該方法は、請求項３１に記載の薬学的組成物の有効量を該被験体に投与す
    る工程を包含する、方法。
38. 【請求項３８】 処置の必要にある被験体におけるエリテマトーデス、過敏
    性腸症候群、月経前症候群、多毛症、低い身長または睡眠障害を処置するための
    方法であって、該方法は、請求項３１に記載の薬学的組成物の有効量を該被験体
    に投与する工程を包含する、方法。