JP2002543070A - ヘテロアリールジアザシクロアルカン類、その製造方法及びその使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ニコチン性アセチルコリンレセプターに於けるコリン作動性リガンドであると見出されている新規のヘテロアリールジアザシクロアルカン誘導体に関する。上記薬理学的特徴（profile)の故に、本発明の化合物は中枢神経系（ＣＮＳ）のコリン作動性系に関連するような多様な疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌腺疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、苦痛、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状の治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 技術分野 本発明は、ニコチン性アセチルコリンレセプターに於けるコリン作動性リガン
ドであると見出されている新規のヘテロアリールジアザシクロアルカン誘導体に
関する。

【０００２】 上記薬理学的特徴（profile)の故に、本発明の化合物は中枢神経系（ＣＮＳ）
のコリン作動性系に関連するような多様な疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する
疾患又は障害、内分泌腺疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症
に関連する疾患又は障害、苦痛、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状の治療
に有効である。

【０００３】 従来の技術 内因性コリン作動性神経伝達物質、アセチルコリン、は２種のコリン作動性レ
セプター、すなわちムスカリン性アセチルコリンレセプター（ｍＡＣｈＲ）及び
ニコチン性アセチルコリンレセプター（ｎＡＣｈＲ）を介してその生物学的効果
を発揮する。

【０００４】 ムスカリン性ＡＣｈレセプターは、記憶及び認知に重要である脳領域中でニコ
チン性ＡＣｈレセプターを定量的に支配することが十分に証明されているので、
記憶に関連する障害の治療用製剤の開発をめざす多くの研究がムスカリン性ＡＣ
ｈレセプターモジュレーターの合成に集まっている。

【０００５】 しかしながら、最近ニコチン性ＡＣｈＲモジュレーターの開発への関心が高ま
っている。いくつかの疾病は、コリン作動系の変性、すなわちアルツハイマータ
イプの老人性痴呆、血管性痴呆及びアルコール依存症に直接関連する生物体脳損
傷疾患による認知障害に関係する。確かにいくつかのＣＮＳ障害は、コリン作動
性欠陥、ドーパミン作動性欠陥又はセロトニン作動性欠陥に起因すると考えられ
る。 発明の要旨 本発明は、コリン作動性レセプター及び特にニコチン性ＡＣｈレセプター（ｎ
ＡＣｈＲ）に関連する疾患又は障害の治療に有効である新規ニコチン性レセプタ
ーモジュレーターを提供することに関する。

【０００６】 その薬理学的特徴の故に、本発明の化合物は中枢神経系（ＣＮＳ）のコリン作
動性系に関連するような多様な疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障
害、内分泌腺疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する
疾患又は障害、苦痛、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状の治療に有効であ
る。

【０００７】 本発明の化合物は、また種々の診断法で、特に生体内レセプターイメージング
（画像化）（neuroimaging）用診断器具又は監視剤(monitoring agent)として有
用であって、そして本発明の化合物は標識された及び標識されていない形で使用
することができる。

【０００８】 第一の観点において、本発明は、標識された又は標識されていない形での一般
式Ｉ

【０００９】

【化３】

【００１０】 で表わされる新規ジアザシクロアルカン誘導体又は式ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶ

【００１１】

【化４】

【００１２】 のいずれかによって表わされるその二量体化合物、そのあらゆる対掌体、そのあ
らゆる混合物、そのＮオキシド又はその薬学的容認された塩 ｛式中、 ｎは１，２又は３であり； ｍは０．１又は２であり； Ｒは、水素、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基 、アルケニル基、アルキニル基、アラルキル基、アルコキシピリジル基又は アルケンオキシピリジル基であるか; 又は 式ＩＩ中の“−Ｒ−Ｂ−Ｒ−”は単結合架橋（”−”、すなわちＲ及びＢは 存在しない）又は式“Ｒ−Ｒ−”の架橋基（すなわちＢは存在しない）、又 は式“−Ｒ−”の架橋基（すなわちＲは二量体を構成する２個の化合物のう ちの１個だけに存在しない）を示すか；又は 式ＩＶ中の“Ｒ−Ｂ−Ｒ¹ ”は単結合架橋（”−”、すなわちＲ、Ｂ及びＲ ¹ は存在しない）又は式“Ｒ−Ｒ¹ −”の架橋基（すなわちＢは存在しない ）を示すか；又は 式ＩＶ中の“Ｒ−Ｂ”は単結合架橋（”−”、すなわちＲ及びＢは存在せず 、Ｒ¹ は存在する）を示す；又は Ｒ及びＲ¹ は同一であり、そして単環状５〜６員成ヘテロ環状残基を示し、 このヘテロ環状残基はアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアル コキシ、アルコキシシクロアルキル、シクロアルコキシアルコキシ、シクロ アルキルアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルケニル、アルコキシアルケ ニル、アルキニル、アルコキシアルキニル、アルケンオキシ、アルキンオキ シ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルセレノ、ア ルケニルセレノ、アルキニルセレノ、メチレンジオキシ、トリフルオロメタ ンスルホニルオキシ、ハロゲン、−ＯＨ，−ＣＦ₃ ，−ＯＣＦ₃ ，−ＣＮ， アミノ、ニトロ、オキシム、アルキルオキシム、アシルオキシム、又は式− ＣＣＯＲ³ ，−ＣＯＮＲ² Ｒ³ ，−ＮＨ−ＣＯ₂ Ｒ² ，−ＮＨ−ＣＯＲ² 又 は−ＯＣＯ−ＮＲ² Ｒ³ （式中、Ｒ² 及びＲ³ は相互に独立して水素又はア ルキルを示す。）で表わされる基によって１回以上置換されていてよい；そし て Ｒ¹ は単環状５〜６員成ヘテロ環状残基を示し、 このヘテロ環状残基はアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアル コキシ、アルコキシシクロアルキル、シクロアルコキシアルコキシ、シクロ アルキルアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルケニル、アルコキシアルケ ニル、アルキニル、アルコキシアルキニル、アルケンオキシ、アルキンオキ シ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルセレノ、ア ルケニルセレノ、アルキニルセレノ、メチレンジオキシ、トリフルオロメタ ンスルホニルオキシ、ハロゲン、−ＯＨ，−ＣＦ₃ ，−ＯＣＦ₃ ，−ＣＮ， アミノ、ニトロ、オキシム、アルキルオキシム、アシルオキシム、又は式− ＣＯＯＲ³ ，−ＣＯＮＲ² Ｒ³ ，−ＮＨ−ＣＯ₂ Ｒ² ，−ＮＨ−ＣＯＲ² 又 は−ＯＣＯ−ＮＲ² Ｒ³ （式中、Ｒ² 及びＲ³ は相互に独立して水素又はア ルキルを示す。）で表わされる基によって１回以上置換されていてよいか； 又は このヘテロ環状残基はアリール基によって置換されていてよく、このアリー ル基は場合によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ア ルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケンオキシ、 アルキンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、−ＯＨ，−ＣＦ₃ ，−ＯＣ Ｆ₃ ，−ＣＮ，アミノ、ニトロ、オキシム、アルキルオキシム、アシルオキ シムによって１回以上置換されていてよいか；又は このヘテロ環状残基は式“−Ｘ−アルキル−Ｙ−アルキル”で表わされる基 に置換されていてよく、この式中、Ｘ及びＹは相互に独立してＯ（エポキシ ）、Ｓ，ＮＨ、Ｎ−アルキル又はＳｅを示し、アルキルは場合によりアルコ キシ又はアルキルチオによって置換されている；又は このヘテロ環状残基は式“−Ｘ−（ＡＬＫ）o −アリール”で表わされる基 によって置換されていてよく、この式中、ＸはＯ，Ｓ，ＮＨ、Ｎ−アルキル 又はＳｅを示し、“ＡＬＫ”はアルキル、アルケニル又はアルキニルを示し 、アリールは場合によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ ル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケンオ キシ、アルキンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、−ＯＨ，−ＣＦ₃ ， −ＯＣＦ₃ ，−ＣＮ，アミノ、ニトロ、オキシム、アルキルオキシム又はア シルオキシムによって１回以上置換されていてよく、o は０又は１であるか ；又は このヘテロ環状残基は式“−Ｘ−（ＡＬＫ）o −Ｚ”で表わされる基によっ て置換されていてよく、この式中、“ＡＬＫ”はアルキル、アルケニル又は アルキニルを示し、ＸはＯ，Ｓ，ＮＨ、Ｎ−アルキル又はＳｅを示し、Ｚは ５又は６員成単環状ヘテロ環状残基であり、このヘテロ環状残基は場合によ りアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アル キニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ 、メチレンジオキシ、ハロゲン、−ＯＨ，−ＣＦ₃ ，−ＯＣＦ₃ ，−ＣＮ， アミノ、ニトロ、オキシム、アルキルオキシム又はアシルオキシムによって １回以上置換されていてよく、o は０又は１であるか；又は このヘテロ環状残基は別の単環状５〜６員成ヘテロ環状残基によって置換さ れていてよく、この付加的なヘテロ環状残基はアルキル、シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロア ルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン 、−ＯＨ，−ＣＦ₃ ，−ＯＣＦ₃ ，−ＣＮ，アミノ、ニトロ、オキシム、ア ルキルオキシム又はアシルオキシムによって１回以上置換されていてよいか ；又は このヘテロ環状残基は式“（ＡＬＫ）o −ＨＥＴ”で表わされる基によって 置換されていてよく、この式中、“ＡＬＫ”はアルキル、アルケニル又はア ルキニルを示し、ｏは０又は１を示し、ＨＥＴは非芳香族ヘテロ環状残基を 示すか；又は あるいは Ｒ¹ は二環状ヘテロ環状残基を示し、この二環状残基はベンゼン環に縮合さ れた５〜６員成単環状ヘテロ環状残基からなり、 この二環状残基はアルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルコキシ、シクロ アルキル、アルコキシシクロアルキル、シクロアルコキシアルコキシ、シク ロアルキルアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルケニル、アルコキシアル ケニル、アルキニル、アルコキシアルキニル、アルケンオキシ、アルキンオ キシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルセレノ、 アルケニルセレノ、アルキニルセレノ、メチレンジオキシ、トリフルオロメ タンスルホニルオキシ、ハロゲン、−ＯＨ，−ＣＦ₃ ，−ＯＣＦ₃ ，−ＣＮ ，アミノ、ニトロ、オキシム、アルキルオキシム、アシルオキシム、又は式 −ＣＣＯＲ³ ，−ＣＯＮＲ² Ｒ³ ，−ＮＨ−ＣＯ₂ Ｒ² ，−ＮＨ−ＣＯＲ² 又は−ＯＣＯ−ＮＲ² Ｒ³ （式中、Ｒ² 及びＲ³ は相互に独立して水素又は アルキルを示す。）で表わされる基によって１回以上置換されていてよいか ；又は この二環状ヘテロ環状残基はアリール基によって置換されていてよく、この アリール基は場合によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ ル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケンオ キシ、アルキンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、−ＯＨ，−ＣＦ₃ ， −ＯＣＦ₃ ，−ＣＮ，アミノ、ニトロ、オキシム、アルキルオキシム又はア シルオキシムによって１回以上置換されていてよいか；又は この二環状ヘテロ環状残基は別の単環状５〜６員成ヘテロ環状残基によって 置換されていてよく、この付加的なヘテロ環状残基は場合によりアルキル、 シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アル コキシ、シクロアルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、メチレンジ オキシ、ハロゲン、−ＯＨ，−ＣＦ₃ ，−ＯＣＦ₃ ，−ＣＮ，アミノ、ニト ロ、オキシム、アルキルオキシム又はアシルオキシムによって１回以上置換 されていてよいか；又は 式ＩＩＩ中の“−Ｒ¹ −Ｂ−Ｒ¹ −”は単結合架橋（”−”、すなわちＲ¹ 及びＢは存在しない）又は式“Ｒ¹ −Ｒ¹ −”の架橋基（すなわちＢは存在 しない）、又は式“−Ｒ¹ −”の架橋基（すなわちＲ¹ は二量体を構成する ２個の化合物のうちの１個だけに存在しない）を示すか；又は 式ＩＶ中の“Ｒ¹ −Ｂ−Ｒ”は単結合架橋（”−”、すなわちＲ、Ｂ及びＲ ¹ は存在しない）又は式“Ｒ¹ −Ｒ−”の架橋基（すなわちＢは存在しない ）を示すか；又は 式ＩＶ中の“Ｒ¹ −Ｂ”は単結合架橋（”−”、すなわちＲ¹ 及びＢは存在 せず、Ｒは存在する）を示す；又は Ｒ及び（又は）Ｒ¹ はこれらが結合する窒素原子と一緒になってアルキル− オニウム塩、ジアルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩、アル キル−シクロアルキル−オニウム塩、ジシクロアルキル−オニウム塩、アル キル−シクロアルキルアルキル−オニウム塩、シクロアルキル−シクロアル キルアルキル−オニウム塩、又はジシクロアルキルアルキル−オニウム塩を 示し、そして Ｂは単結合架橋（”−”、すなわちＢは存在しない）又は式“−ＡＬＫ−” ，“−ＡＬＫ−Ｘ−ＡＬＫ−”，“−Ｘ−ＡＬＫ−Ｘ−”，“−ＰＨＥ−” ，“−Ｘ−ＰＨＥ−Ｘ−”又は“−ＡＬＫ−ＰＨＥ−ＡＬＫ−”の架橋要素 ［式中、“ＡＬＫ”は単結合架橋（”−”、すなわちＡＬＫは存在しない） 又はアルキル、アルケニル又はアルキニルを示し、“ＰＨＥ”はフェニレン （ベンゼン−ジイル）基を示し、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−アルキル又はＳｅ
を示す］を示す。｝ を提供する。

【００１３】 第二の観点において、本発明は本発明のジアザシクロアルカン誘導体又はその
薬学的に容認された付加塩の治療上有効な量を、少なくとも１種の薬学的に容認
されたキャリヤー又は希釈剤と共に含有する薬学的調合物を提供する。

【００１４】 第三の観点において、本発明はヒトを含めた哺乳類の疾患、障害又は症状──
───その疾患、障害又は症状はｎＡＣｈＲモジュレーターの活性に応答する─
─の、診断、治療、予防又は緩和用薬学的調合物の製造に、請求項１〜７のいず
れかに記載のジアザシクロアルカン誘導体を使用する方法に関する。

【００１５】 第四の観点において、本発明はヒトを含めた動物生体の疾患、障害又は症状─
────その疾患、障害又は症状ｎＡＣｈＲモジュレーターの活性に応答する─
─を診断、治療、予防又は緩和する方法であって、該方法が請求項１〜７のいず
れかに記載のジアザシクロアルカン誘導体の治療上有効な量をこれを必要とする
ヒトを含めた動物生体に投与する工程からなることを特徴とする、上記診断、治
療、予防又は緩和する方法に関する。

【００１６】 本発明のその他の他の目的は、下記の詳細な説明及び実施例から当業者に明ら
かであろう。

【００１７】 発明の詳細な説明 ジアザシクロアルカン誘導体 第一の観点において、新規ジアザシクロアルカン誘導体を提供する。本発明の
ジアザシクロアルカン誘導体は標識された又は標識されていない形での一般式Ｉ

【００１８】

【化５】

【００１９】 で表わされるジアザシクロアルカン誘導体又は式ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶ

【００２０】

【化６】

【００２１】 のいずれかによって表わされるその二量体化合物、そのあらゆる対掌体、そのあ
らゆる混合物、そのＮオキシド又はその薬学的容認された塩 ｛式中、 ｎは１，２又は３であり； ｍは０．１又は２であり； Ｒは、水素、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基 、アルケニル基、アルキニル基、アラルキル基、アルコキシピリジル基又は アルケンオキシピリジル基であるか; 又は 式ＩＩ中の“−Ｒ−Ｂ−Ｒ−”は単結合架橋（”−”、すなわちＲ及びＢは 存在しない）又は式“Ｒ−Ｒ−”の架橋基（すなわちＢは存在しない）、又 は式“−Ｒ−”の架橋基（すなわちＲは二量体を構成する２個の化合物のう ちの１個だけに存在しない）を示すか；又は 式ＩＶ中の“Ｒ−Ｂ−Ｒ¹ ”は単結合架橋（”−”、すなわちＲ、Ｂ及びＲ ¹ は存在しない）又は式“Ｒ−Ｒ¹ −”の架橋基（すなわちＢは存在しない ）を示すか；又は 式ＩＶ中の“Ｒ−Ｂ”は単結合架橋（”−”、すなわちＲ及びＢは存在せず 、Ｒ¹ は存在する）を示す；又は Ｒ及びＲ¹ は同一であり、そして単環状５〜６員成ヘテロ環状残基を示し、 このヘテロ環状残基はアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアル コキシ、アルコキシシクロアルキル、シクロアルコキシアルコキシ、シクロ アルキルアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルケニル、アルコキシアルケ ニル、アルキニル、アルコキシアルキニル、アルケンオキシ、アルキンオキ シ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルセレノ、ア ルケニルセレノ、アルキニルセレノ、メチレンジオキシ、トリフルオロメタ ンスルホニルオキシ、ハロゲン、−ＯＨ，−ＣＦ₃ ，−ＯＣＦ₃ ，−ＣＮ， アミノ、ニトロ、オキシム、アルキルオキシム、アシルオキシム、又は式− ＣＣＯＲ³ ，−ＣＯＮＲ² Ｒ³ ，−ＮＨ−ＣＯ₂ Ｒ² ，−ＮＨ−ＣＯＲ² 又 は−ＯＣＯ−ＮＲ² Ｒ³ （式中、Ｒ² 及びＲ³ は相互に独立して水素又はア ルキルを示す。）で表わされる基によって１回以上置換されていてよい；そし て Ｒ¹ は単環状５〜６員成ヘテロ環状残基を示し、 このヘテロ環状残基はアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアル コキシ、アルコキシシクロアルキル、シクロアルコキシアルコキシ、シクロ アルキルアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルケニル、アルコキシアルケ ニル、アルキニル、アルコキシアルキニル、アルケンオキシ、アルキンオキ シ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルセレノ、ア ルケニルセレノ、アルキニルセレノ、メチレンジオキシ、トリフルオロメタ ンスルホニルオキシ、ハロゲン、−ＯＨ，−ＣＦ₃ ，−ＯＣＦ₃ ，−ＣＮ， アミノ、ニトロ、オキシム、アルキルオキシム、アシルオキシム、又は式− ＣＯＯＲ³ ，−ＣＯＮＲ² Ｒ³ ，−ＮＨ−ＣＯ₂ Ｒ² ，−ＮＨ−ＣＯＲ² 又 は−ＯＣＯ−ＮＲ² Ｒ³ （式中、Ｒ² 及びＲ³ は相互に独立して水素又はア ルキルを示す。）で表わされる基によって１回以上置換されていてよいか； 又は このヘテロ環状残基はアリール基によって置換されていてよく、このアリー ル基は場合によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ア ルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケンオキシ、 アルキンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、−ＯＨ，−ＣＦ₃ ，−ＯＣ Ｆ₃ ，−ＣＮ，アミノ、ニトロ、オキシム、アルキルオキシム、アシルオキ シムによって１回以上置換されていてよいか；又は このヘテロ環状残基は式“−Ｘ−アルキル−Ｙ−アルキル”で表わされる基 に置換されていてよく、この式中、Ｘ及びＹは相互に独立してＯ（エポキシ ）、Ｓ，ＮＨ、Ｎ−アルキル又はＳｅを示し、アルキルは場合によりアルコ キシ又はアルキルチオによって置換されている；又は このヘテロ環状残基は式“−Ｘ−（ＡＬＫ）o −アリール”で表わされる基 によって置換されていてよく、この式中、ＸはＯ，Ｓ，ＮＨ、Ｎ−アルキル 又はＳｅを示し、“ＡＬＫ”はアルキル、アルケニル又はアルキニルを示し 、アリールは場合によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ ル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケンオ キシ、アルキンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、−ＯＨ，−ＣＦ₃ ， −ＯＣＦ₃ ，−ＣＮ，アミノ、ニトロ、オキシム、アルキルオキシム又はア シルオキシムによって１回以上置換されていてよく、o は０又は１であるか ；又は このヘテロ環状残基は式“−Ｘ−（ＡＬＫ）o −Ｚ”で表わされる基によっ て置換されていてよく、この式中、“ＡＬＫ”はアルキル、アルケニル又は アルキニルを示し、ＸはＯ，Ｓ，ＮＨ、Ｎ−アルキル又はＳｅを示し、Ｚは ５又は６員成単環状ヘテロ環状残基であり、このヘテロ環状残基は場合によ りアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アル キニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ 、メチレンジオキシ、ハロゲン、−ＯＨ，−ＣＦ₃ ，−ＯＣＦ₃ ，−ＣＮ， アミノ、ニトロ、オキシム、アルキルオキシム又はアシルオキシムによって １回以上置換されていてよく、o は０又は１であるか；又は このヘテロ環状残基は別の単環状５〜６員成ヘテロ環状残基によって置換さ れていてよく、この付加的なヘテロ環状残基はアルキル、シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロア ルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン 、−ＯＨ，−ＣＦ₃ ，−ＯＣＦ₃ ，−ＣＮ，アミノ、ニトロ、オキシム、ア ルキルオキシム又はアシルオキシムによって１回以上置換されていてよいか ；又は このヘテロ環状残基は式“（ＡＬＫ）o −ＨＥＴ”で表わされる基によって 置換されていてよく、この式中、“ＡＬＫ”はアルキル、アルケニル又はア ルキニルを示し、ｏは０又は１を示し、ＨＥＴは非芳香族ヘテロ環状残基を 示すか；又は あるいは Ｒ¹ は二環状ヘテロ環状残基を示し、この二環状残基はベンゼン環に縮合さ れた５〜６員成単環状ヘテロ環状残基からなり、 この二環状残基はアルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルコキシ、シクロ アルキル、アルコキシシクロアルキル、シクロアルコキシアルコキシ、シク ロアルキルアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルケニル、アルコキシアル ケニル、アルキニル、アルコキシアルキニル、アルケンオキシ、アルキンオ キシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルセレノ、 アルケニルセレノ、アルキニルセレノ、メチレンジオキシ、トリフルオロメ タンスルホニルオキシ、ハロゲン、−ＯＨ，−ＣＦ₃ ，−ＯＣＦ₃ ，−ＣＮ ，アミノ、ニトロ、オキシム、アルキルオキシム、アシルオキシム、又は式 −ＣＣＯＲ³ ，−ＣＯＮＲ² Ｒ³ ，−ＮＨ−ＣＯ₂ Ｒ² ，−ＮＨ−ＣＯＲ² 又は−ＯＣＯ−ＮＲ² Ｒ³ （式中、Ｒ² 及びＲ³ は相互に独立して水素又は アルキルを示す。）で表わされる基によって１回以上置換されていてよいか ；又は この二環状ヘテロ環状残基はアリール基によって置換されていてよく、この アリール基は場合によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ ル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケンオ キシ、アルキンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、−ＯＨ，−ＣＦ₃ ， −ＯＣＦ₃ ，−ＣＮ，アミノ、ニトロ、オキシム、アルキルオキシム又はア シルオキシムによって１回以上置換されていてよいか；又は この二環状ヘテロ環状残基は別の単環状５〜６員成ヘテロ環状残基によって 置換されていてよく、この付加的なヘテロ環状残基は場合によりアルキル、 シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アル コキシ、シクロアルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、メチレンジ オキシ、ハロゲン、−ＯＨ，−ＣＦ₃ ，−ＯＣＦ₃ ，−ＣＮ，アミノ、ニト ロ、オキシム、アルキルオキシム又はアシルオキシムによって１回以上置換 されていてよいか；又は 式ＩＩＩ中の“−Ｒ¹ −Ｂ−Ｒ¹ −”は単結合架橋（”−”、すなわちＲ¹ 及びＢは存在しない）又は式“Ｒ¹ −Ｒ¹ −”の架橋基（すなわちＢは存在 しない）、又は式“−Ｒ¹ −”の架橋基（すなわちＲ¹ は二量体を構成する ２個の化合物のうちの１個だけに存在しない）を示すか；又は 式ＩＶ中の“Ｒ¹ −Ｂ−Ｒ”は単結合架橋（”−”、すなわちＲ、Ｂ及びＲ ¹ は存在しない）又は式“Ｒ¹ −Ｒ−”の架橋基（すなわちＢは存在しない ）を示すか；又は 式ＩＶ中の“Ｒ¹ −Ｂ”は単結合架橋（”−”、すなわちＲ¹ 及びＢは存在 せず、Ｒは存在する）を示す；又は Ｒ及び（又は）Ｒ¹ はこれらが結合する窒素原子と一緒になってアルキル− オニウム塩、ジアルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩、アル キル−シクロアルキル−オニウム塩、ジシクロアルキル−オニウム塩、アル キル−シクロアルキルアルキル−オニウム塩、シクロアルキル−シクロアル キルアルキル−オニウム塩、又はジシクロアルキルアルキル−オニウム塩を 示し、そして Ｂは単結合架橋（”−”、すなわちＢは存在しない）又は式“−ＡＬＫ−” ，“−ＡＬＫ−Ｘ−ＡＬＫ−”，“−Ｘ−ＡＬＫ−Ｘ−”，“−ＰＨＥ−” ，“−Ｘ−ＰＨＥ−Ｘ−”又は“−ＡＬＫ−ＰＨＥ−ＡＬＫ−”の架橋要素 ［式中、“ＡＬＫ”は単結合架橋（”−”、すなわちＡＬＫは存在しない） 又はアルキル、アルケニル又はアルキニルを示し、“ＰＨＥ”はフェニレン （ベンゼン−ジイル）基を示し、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−アルキル又はＳｅ
を示す］を示す。｝ であることができる。

【００２２】 更に、本発明のジアザシクロアルカン誘導体は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶ
のいずれかの化合物の対掌体又は対掌体混合物（異性体）、Ｎオキシド又は薬学
的容認された塩であってよい。更に、この化合物を標識された又は標識されてい
ない形で提供することができる。

【００２３】 実施態様において、ジアザシクロアルカン基はイミダゾリジン、ピリジン、１ ，３−ジアザシクロヘキサン、ピペラジン、ホモピペラジン、１，４−ジアザ
シクロオクタン又は１，５−ジアザシクロオクタンである。

【００２４】 他の好ましい実施態様において、Ｒ¹ は場合により置換されたヘテロアリール
を示す。

【００２５】 更に好ましい実施態様において、Ｒ¹ はピリジニル、ピリダジニル、キノリニ
ル又はイソキノリニルを示し、このヘテロアリール残基は場合によりアルキル
、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルケニ
ル、アルコキシアルキニル、アルキニル、アルケニル、アルケニルチオ、アルキ
ルセレノ、アルコキシシクロアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキルチオ、
アリールアルキルチオ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、カルボキシルアミド
、アリールアルキルチオ、アリールチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメタンスル
ホニルオキシ、ハロゲン；フェニル；アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミ
ノ又はニトロによって置換されたフェニル；単環状５〜６員成ヘテロ環状残基；
アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ又はニトロによって置換された単環
状５〜６員成ヘテロ環状残基；二環状ヘテロ環状残基；又はアルキル、アルコキ
シ、ヒドロキシ、アミノ又はニトロによって置換された二環状５〜６員成ヘテロ
環状残基を示す。

【００２６】 また好ましい実施態様において、Ｒ¹ は５−（１−ヘプチニル）−３−ピリジ
ル; ５−（１−ヘキシニル）−３−ピリジル; ５−（１−ペンチニル）−３−ピ
リジル; ５−（１−ブチニル）−３−ピリジル; ５−（１−プロピニル）−３−
ピリジル; ５−エチレンチオ−３−ピリジル; ５−（１−プロピレンチオ）−３
−ピリジル; ５−（１−ブチレンチオ）−３−ピリジル; ５−（１−ペンチレン
チオ）−３−ピリジル; ５−エチレンセレノ−３−ピリジル; ５−（１−プロピ
レンセレノ）−３−ピリジル; ５−（１−プチレンセレノ）−３−ピリジル; ５
−（１−ペンチレンセレノ）−３−ピリジル; ５−メチルセレノ−３−ピリジル
; ５−エチルセレノ−３−ピリジル; ５−プロピルセレノ−３−ピリジル; ５−
ブチルセレノ−３−ピリジル; １−［５−（１−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）−
３−ピリジル］; ５−（Ｎ−アザシクロブテニル）−３−ピリジル; ５−（Ｎ−
２−ピロリニル）−３−ピリジル; ５−（Ｎ−３−ピロリニル）−３−ピリジル
; ５−Ｎ−（１，４，５，６−テトラヒドロピリジニル）−３−ピリジル; ５−
Ｎ−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル）−３−ピリジル; ５−（ホモ
ピペラジニル）−３−ピリジル; ５，６−ジブロモ−３−ピリジル; ５−ブロモ
−６−クロロ−３−ピリジル; ６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジル; ６−ブ
ロモ−３−ピリジル; ５，６−ジクロロ−３−ピリジル; ６−フルオロ−３−ピリジル; ６−ヨード−３−ピリジル; ５−クロロ−６−フ
ルオロ−３−ピリジル; ５−クロロ−６−ヨード−３−ピリジル; ５−ブロモ−
６−フルオロ−３−ピリジル; ５−ブロモ−６−ヨード−３−ピリジル; ６−フ
ルオロ−ピリダジニル; ６−ヨードピリダジニル; ５−ペンチルオキシ−３−ピ
リジル; ５−（トランス−ヘキサ−２−エン−１−イル−オキシ）−３−ピリジ
ル; ５−ブトキシ−３−ピリジル; ５−メトキシ−３−ピリジル; ５−プロピル
オキシ−３−ピリジル; ５−ホノピペラジニル−３−ピリジル; ５−エトキシ−
３−ピリジル; ５−プロピル−１，２−エポキシ−１−オキシ−３−ピリジル;
５−フェニルアセチニル−３−ピリジル; ５−（２−エチル−１−ブトキシ）−
３−ピリジル; ５−（１−メチル−１−プロプ−２−エン−オキシ）−３−ピリ
ジル; ５−（シクロブチルメチトキシ）−３−ピリジル; ５−（ヘキサ−２−エ
ン−オキシ）−３−ピリジル; ５−（２−メチル−１−プロプ−１−エン−オキ
シ）−３−ピリジル; ５−（１−ピペリジニル）−３−ピリジル; ５−（Ｎ−ア
ザシクロヘプチル）−３−ピリジル; ５−（Ｎ−アザシクロオクタニル）−３−
ピリジル; ５−（１−モルホリニル）−３−ピリジルを示す。

【００２７】 また好ましい実施態様において、本発明のジアザシクロアルカン誘導体は５−
（１−ヘプチニル）−３−ピリジル−ホモピペラジン；５−（１−ヘキシニル）
−３−ピリジル−ホモピペラジン；５−（１−ペンチニル）−３−ピリジル−ホ
モピペラジン；５−（１−ブチニル）−３−ピリジル−ホモピペラジン；５−（
１−プロピニル）−３−ピリジル−ホモピペラジン；５−エチレンチオ−３−ピ
リジル−ホモピペラジン；５−（１−プロピレンチオ）−３−ピリジル−ホモピ
ペラジン；５−（１−ブチレンチオ）−３−ピリジル−ホモピペラジン；５−（
１−ペンチレンチオ）−３−ピリジル−ホモピペラジン；５−エチレンセレノ−
３−ピリジル−ホモピペラジン；５−（１−プロピレンセレノ）−３−ピリジル
−ホモピペラジン；５−（１−ブチレンセレノ）−３−ピリジル−ホモピペラジ
ン；５−（１−ペンチレンセレノ）−３−ピリジル−ホモピペラジン；５−メチ
ルセレノ−３−ピリジル−ホモピペラジン；５−エチルセレノ−３−ピリジル−
ホモピペラジン；５−プロピルセレノ−３−ピリジル−ホモピペラジン；５−ブ
チルセレノ−３−ピリジル−ホモピペラジン；５−（１−アザシクロブテン）−
３−ピリジル−ホモピペラジン；５−（ジヒドロ−ピロール）−３−ピリジル−
ホモピペラジン；５−（テトラヒドロピリジン）−３−ピリジル−ホモピペラジ
ン；５−（ホモピペラジン）−３−ピリジル−ホモピペラジン；５，６−ジヒド
ロ−３−ピリジル−ホモピペラジン；６−フルオロ−３−ピリジル−ホモピペラ
ジン；６−ヨード−３−ピリジル−ホモピペラジン；５−クロロ−６−フルオロ
−３−ピリジル−ホモピペラジン；５−クロロ−６−ヨード−３−ピリジル−ホ
モピペラジン；５−ブロモ−６−フルオロ−３−ピリジル−ホモピペラジン；５
−ブロモ−６−ヨード−３−ピリジル−ホモピペラジン；６−フルオロ−ピリダ
ジン−ホモピペラジン；６−ヨード−ピリダジン−ホモピペラジン；５−ペンチ
ルオキシ−３−ピリジル−ホモピペラジン；５−ペンチルオキシ−３−ピリジル
−ピペラジン；５−（トランス−ヘキサ−２−エン−１−イル−オキシ）−３−
ピリジル−ホモピペラジン; ５−（トランス−ヘキサ−２−エン−１−イル−オ
キシ）−３−ピリジル−ピペラジン; ５−ブトキシ−３−ピリジル−１，５−ジ
アザシクロオクタン；５−メトキシ−３−ピリジル−４−エチル−ピペラジン；
４−メチル−１−（５−プロピルオキシ−３−ピリジル）−ピペラジン; ３，５
−ビス−（Ｎ，Ｎ’−ホモピペラジニル）−ピリジン；５−エトキシ−３−ピリ
ジル−４−エチル−ホモピペラジン；５−エトキシ−３−ピリジル−４−プロピ
ル−ホモピペラジン；５−エトキシ−３−ピリジル−４−（プロプ−２−エン−
１−イル）−ホモピペラジン; ５−プロピル−１，２−エポキシ−１−オキシ−
３−ピリジル−ホモピペラジン; ５−フェニルアセチレニル−３−ピリジル−ホ
モピペラジン; １−（５−（２−エチル−１−ブトキシ）−３−ピリジル）−ホ
モピペラジン; １−（５−（１−メチル−１−プロプ−２−エン−オキシ）−３
−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（５−（シクロブチルメトキシ）−３−ピ
リジル）−ホモピペラジン; １−（５−（ヘキサ−２−エン−オキシ）−３−ピ
リジル）−ホモピペラジン; １−（５−（２−メチル−１−プロプ−１−エン−
オキシ）−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １，４−ビス−［５−エトキシ−
３−ピリジル］−ホモピペラジン; １，４−ビス−［５−（１−プロピル−１−
エン−オキシ）−３−ピリジル］−ホモピペラジン; １−（５−ヨード−３−ピ
リジル）−ホモピペラジン; １−［５−（Ｎ−アゼチジニル）−３−ピリジル］
−ホモピペラジン; １，４−ビス−［５−（ビニルオキシ）−３−ピリジル］−
ホモピペラジン; １−［５−フェニル−２−エト−１−イル−３−ピリジル］−
ホモピペラジン; １−［５−エチル−３−ピリジル］−ホモピペラジン; １−［
３−（４−クロロ−１，２，５−チアジアゾリル）］−ホモピペラジン; １−（
５−クロロ−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（５−ブロモ−３−ピリジ
ル）−ホモピペラジン; １−［５−クロロ−３−ピリジル］−１，５−ジアザシ
クロオクタン; １−［５−ブロモ−３−ピリジル］−１，５−ジアザシクロオク
タン; １−（３−ピリジル）−１，５−ジアザシクロオクタン; １−（６−アミ
ノ−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−ニトロ−３−ピリジル）−ホ
モピペラジン; １−［３−（１，２，５−チアジアゾリル）］−ホモピペラジン
; １−［３−（１，３，４−チアジアゾリル）］−ホモピペラジン; １−（６−
フルオロ−５−エチニル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−クロロ
−５−エチニル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−ブロモ−５−エ
チニル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−ヨード−５−エチニル−
３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−フルオロ−５−プロピン−１−イ
ル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−クロロ−５−プロピン−１−
イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−ブロモ−５−プロピン−１
−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−ヨード−５−プロピン−
１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−フルオロ−５−ブチン
−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−クロロ−５−ブチン
−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−ブロモ−５−ブチン
−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−ヨード−５−ブチン
−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−フルオロ−５−ペン
チン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−クロロ−５−ペ
ンチン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−ブロモ−５−
ペンチン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−ヨード−５
−ペンチン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−フルオロ
−５−エテニル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−クロロ−５−エ
テニル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−ブロモ−５−エテニル−
３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−ヨード−５−エテニル−３−ピリ
ジル）−ホモピペラジン; １−（６−フルオロ−５−プロペン−１−イル−３−
ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−クロロ−５−プロペン−１−イル−３
−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−ブロモ−５−プロペン−１−イル−
３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−ヨード−５−プロペン−１−イル
−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−フルオロ−５−ブテン−１−イ
ル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−クロロ−５−ブテン−１−イ
ル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−ブロモ−５−ブテン−１−イ
ル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−ヨード−５−ブテン−１−イ
ル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−フルオロ−５−ペンテン−１
−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−クロロ−５−ペンテン−
１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−ブロモ−５−ペンテン
−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−ヨード−５−ペンテ
ン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−フルオロ−５−エ
チル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−クロロ−５−エチル−３−
ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−ブロモ−５−エチル−３−ピリジル）
−ホモピペラジン; １−（６−ヨード−５−エチル−３−ピリジル）−ホモピペ
ラジン; １−（６−フルオロ−５−プロプ−１−イル−３−ピリジル）−ホモピ
ペラジン; １−（６−クロロ−５−プロプ−１−イル−３−ピリジル）−ホモピ
ペラジン; １−（６−ブロモ−５−プロプ−１−イル−３−ピリジル）−ホモピ
ペラジン; １−（６−ヨード−５−プロプ−１−イル−３−ピリジル）−ホモピ
ペラジン; １−（６−フルオロ−５−ブト−１−イル−３−ピリジル）−ホモピ
ペラジン; １−（６−クロロ−５−ブト−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペ
ラジン; １−（６−ブロモ−５−ブト−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラ
ジン; １−（６−ヨード−５−ブト−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジ
ン; １−（６−フルオロ−５−ペント−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラ
ジン; １−（６−クロロ−５−ペント−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラ
ジン; １−（６−ブロモ−５−ペント−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラ
ジン; １−（６−ヨード−５−ペント−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラ
ジン; １−（６−ブロモ−５−メトキシ−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １
−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−
フルオロ−５−メトキシ−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−ヨード
−５−メトキシ−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−クロロ−５−エ
トキシ−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−フルオロ−５−エトキシ
−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−ヨード−５−エトキシ−３−ピ
リジル）−ホモピペラジン; １−（６−ブロモ−５−プロピルオキシ−３−ピリ
ジル）−ホモピペラジン; １−（６−クロロ−５−プロピルオキシ−３−ピリジ
ル）−ホモピペラジン; １−（６−フルオロ−５−プロピルオキシ−３−ピリジ
ル）−ホモピペラジン; １−（６−ヨード−５−プロピルオキシ−３−ピリジル
）−ホモピペラジン; １−（６−ブロモ−５−ビニルオキシ−３−ピリジル）−
ホモピペラジン; １−（６−クロロ−５−ビニルオキシ−３−ピリジル）−ホモ
ピペラジン; １−（６−フルオロ−５−ビニルオキシ−３−ピリジル）−ホモピ
ペラジン; １−（６−ヨード−５−ビニルオキシ−３−ピリジル）−ホモピペラ
ジン; １−（３−ピリジル）−１，５−ジアザシクロオクタン；１−（６−ニト
ロ−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−アミノ−３−ピリジル）−ホ
モピペラジン; １−（６−フルオロ−５−エチニル−３−ピリジル）−ホモピペ
ラジン; １−（６−クロロ−５−エチニル−３−ピリジル）−ホモピペラジン;
１−（６−ブロモ−５−エチニル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６
−ヨード−５−エチニル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−フルオ
ロ−５−プロピン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−ク
ロロ−５−プロピン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−
ブロモ−５−プロピン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６
−ヨード−５−プロピン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（
６−フルオロ−５−ブチン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−
（６−クロロ−５−ブチン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−
（６−ブロモ−５−ブチン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−
（６−ヨード−５−ブチン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−
（６−フルオロ−５−ペンチン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン;
１−（６−クロロ−５−ペンチン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン
; １−（６−ブロモ−５−ペンチン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジ
ン; １−（６−ヨード−５−ペンチン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラ
ジン; １−（５−エテニル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（５−プロ
ペン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（５−ブテン−１−イ
ル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（５−ペンテン−１−イル−３−ピ
リジル）−ホモピペラジン; １−（５−プロプ−１−イル−３−ピリジル）−ホ
モピペラジン; １−（５−ブト−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン;
１−（５−ペント−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; 又はそのあら
ゆる対掌体、そのあらゆる混合物、そのＮオキシド又はその薬学的容認された塩
である。

【００２８】 その他の好ましい実施態様において、本発明のジアザシクロアルカン誘導体は
式ＩＩＩ［式中、“−Ｒ¹ −Ｂ−Ｒ¹ −”が単結合架橋（”−”、すなわちＲ¹ 及びＢは存在しない）又は式“Ｒ¹ −Ｒ¹ −”の架橋基（すなわちＢは存在しな
い）、又は式“−Ｒ¹ −”の架橋基（すなわちＲ¹ は二量体を構成する２個の化
合物のうちの１個だけに存在しない）を示すか；又は Ｂが式“−Ｘ−ＡＬＫ−Ｘ−”（式中、“ＡＬＫ”はＣ_1-4 アルキルを示す）で
表わされる架橋基であるか又はＢが式“−ＡＬＫ−ＰＨＥ−ＡＬＫ−”の架橋要
素（式中、“ＡＬＫ”はＣ_1-4 アルキルを示し、“ＰＨＥ”はフェニレン基を示
す）で表わされる架橋基である。］である。

【００２９】 更に好ましい実施態様において、標識された又は標識されていない形でのジア
ザシクロアルカン誘導体は、３，５−ビス−（Ｎ，Ｎ’−ホモピペラジニル）−
ピリジン；１，４−［α、α’−ビス−（５−エトキシ−３−ピリジル−１−ホ
モピペラジニル）］−ジメチルベンゼン；１，４−［α、α’−ビス−（６−ク
ロロ−３−ピリダジニル−１−ホモピペラジニル）］−ジメチルベンゼン；Ｏ，
Ｏ’−ビス−［５−（１−ホモピペラジニル）−３−ピリジル］−エチレングリ
コール；又はホモピペラジニル−５−ピリド−３−イル−５−ピリド−３−イル
−ホモピペラジン；又はそのあらゆる対掌体、そのあらゆる混合物、そのＮオキ
シド又はその薬学的容認された塩である。

【００３０】 置換基の定義 本発明の範囲において、ハロゲンはフッ素- 、塩素- 、臭素- 又はヨウ素原子
を示す。

【００３１】 本発明の範囲において、アルキル基は一価の飽和、直鎖状又は分枝状炭化水素
鎖を示す。炭化水素鎖は好ましくは炭素原子１〜１８個を有し（Ｃ_1-18アルキル
）、更に好ましくは炭素原子１〜８個を有し（Ｃ_1-8 アルキル：低級アルキル）
、これはペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル及び
イソヘキシルを包む。好ましい具体例において、アルキルはＣ_1-4 アルキル基を
示し、これはブチル、イソブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルを含む。本発明の
好ましい具体例において、アルキルはＣ_1-3 アルキル基を示し、これは特にメチ
ル、エチル、プロピル又はイソプロピルであってよい。

【００３２】 本発明の範囲において、アルケニル基は二重結合１個以上を有する炭素鎖を示
し、これはジエン、トリエン及びポリエンを含む。好ましい具体例において、本
発明のアルケニル基は少なくとも１個の二重結合を含む炭素原子２〜８個（Ｃ_{2- 8} アルケニル）、より好ましくは炭素原子２〜６個（Ｃ_2-6 アルケニル）を有す
る。最も好ましい具体例において、本発明のアルケニル基はエテニル；１−又は
２−プロペニル；１−、２−又は３−ブテニル，又は１，３−ブテニル；１−、
２−、３−、４−又は５−ヘキセニル、又は１，３−ヘキセニル、又は１，３，
５−ヘキセニル；１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−オクテニル、又
は１，３−オクテニル、又は１，３，５−オクテニル、又は１，３，５，７−オ
クテニルである。

【００３３】 本発明の範囲において、アルキニル基は三重結合１個以上を有する炭素鎖を示
し、これはジイン、トリイン及びポリインを含む。好ましい具体例において、本
発明のアルキニル基は少なくとも１個の三重結合を含む炭素原子２〜８個（Ｃ_{2- 8} アルキニル）、より好ましくは炭素原子２〜６個（Ｃ_2-6 アルキニル）を有す
る。最も好ましい具体例において、本発明のアルキニル基はエチニル、１−又は
２−プロピニル；１−、２−、３−又は４−ブチニル又は１，３−ブチニル；１
−、２−、３−，４−ペンチニル、又は１，３−ペンチニル；１−、２−、３−
，４−又は５−ヘキシニル、又は１，３−ヘキシニル、又は１，３，５−ヘキシ
ニル；１−、２−、３−，４−，５−又は６−ヘプチニル、又は１，３−ヘプチ
ニル、又は１，３，５−ヘプチニル；１−、２−、３−，４−，５−、６−又は
７−オクチニル、又は１，３−オクチニル、又は１，３，５−オクチニル、又は
１，３，５，７−オクチニルである。

【００３４】 本発明の範囲において、シクロアルキル基は環状アルキル基、好ましくは炭素
原子３〜７個を有するシクロアルキル基であって（Ｃ_3-7 シクロアルキル）、こ
れはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシク
ロヘプチルを含む。

【００３５】 本発明の範囲において、シクロアルキル−アルキル基は、上記シクロアルキル
基を示し、このシクロアルキル基は上記アルキル基で置換されている。本発明の
好ましいシクロアルキル−アルキル基の例はシクロプロピルメチル及びシクロプ
ロピルエチルを含む。

【００３６】 本発明の範囲において、アルコキシ基は“アルキル- Ｏ- ”基であり、この際
アルキルは上述の意味を有し、アルケンオキシ基は“アルケニル- Ｏ- ”基であ
り、この際アルケニルは上述の意味を有し、シクロアルコキシは“シクロアルキ
ル- Ｏ- ”基であり、この際シクロアルキルは上述の意味を有する。

【００３７】 本発明の範囲において、アルキルチオは、“アルキル−Ｓ−”基（チオ−アル
コキシ−基）を示し、この際アルキルは上述の意味を有し、アルケニルチオ基は
“アルケニル−Ｓ−”基を示し、この際アルケニルは上述の意味を有し、アルキ
ニルチオ基は“アルキニル−Ｓ−”基を示し、この際アルキニルは上述の意味を
有する。同様に、アリールチオ基は“アリール−Ｓ−”基を示し、この際アリー
ルは下記の意味を有し、アリールアルキルチオ基は“アリールアルキル−Ｓ−”
基を示し、この際アリールアルキルは下記の意味を有し、アリールチオ−アルコ
キシ基、アルコキシ−アルキルチオ基及びアルキルチオ−アルキルチオ基はもう
一つのアルキルチオに結合する上記アルキルチオ基又は上記アルコキシ基に結合
するアルキルチオ基を示す。

【００３８】 本発明の範囲において、アルキルセレノ基は“アルキル- Ｓｅ- ”基であり、
この際アルキルは上述の意味を有し、アルケニルセレノ基は“アルケニル- Ｓｅ
- ”基であり、この際アルケニルは上述の意味を有し、アルキニルセレノ基は“
アルキニル- Ｓｅ- ”基であり、この際アルキニルは上述の意味を有する。

【００３９】 本発明の範囲において、アルキルオキシム基は“Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル”基を
示し、この際アルキルは上述の意味を有し、アシルオキシム基は“Ｃ＝Ｎ−Ｏ−
ＣＯＯＨ”基又は“Ｃ＝Ｎ−ＣＯ−アルキル”基を示し、この際アルキルは上述
の意味を有する。

【００４０】 本発明の範囲において、アミノ基は第一(-ＮＨ₂)アミノ基, 第二(-ＮＨ- アル
キル）アミノ基、又は第三(-Ｎ（アルキル）₂ ）アミノ基であってよく、すなわ
ちこの基は上述のアルキルで１回又は２回置換されていてよい。

【００４１】 本発明の範囲において、アリールは単環状又は多環状アリール残基、すなわち
単環状又は多環状芳香族炭化水素残基である。本発明の好ましいアリール基の例
は、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、アントラセニル及びフルオ
レニルを含む。

【００４２】 本発明の範囲において、アラルキル基は上述の単環状又は多環状アリール基を
であり、このアリール基は上述のアルキル基に結合する。本発明の好ましいアラ
ルキル基はベンジル及びフェネチルである。

【００４３】 本発明の範囲において、単環状ヘテロ環状残基はその環構造中にヘテロ原子１
個以上を有する単環状化合物である。好ましいヘテロ原子は窒素（Ｎ）、酸素（
Ｏ）及びイオウ（Ｓ）を含む。環構造は特に芳香族（すなわちヘテロアリール）
、不飽和又は部分的に不飽和（“ＨＥＴ”）であってよい。好ましい本発明のヘ
テロ環状単環状残基は５及び６員成ヘテロ環状単環状残基である。

【００４４】 本発明の好ましい芳香族ヘテロ環状５員成単環状残基は、 フラン、特に２−又は３−フラニル； チオフェン、特に２−又は３−チエニル； ピロール、特に２−又は３−ピロリル； オキサゾール、特にオキサゾール−（２−，４−又は５−）イル； チアゾール、特にチアゾール−（２−，４−又は５−）イル； ピラゾール、特にピラゾール−（１−，３−，４−又は５−）イル； イミダゾール、特にイミダゾール−（１−，２−，４−又は５−）イル； イソオキサゾール、特にイソオキサゾール−（３−，４−又は５−）イル； イソチアゾール、特にイソチアゾール−（３−，４−又は５−）イル； １，２，３−オキサジアゾール、特に１，２，３−オキサジアゾール−（４−又
は５−）イル； １，２，４−オキサジアゾール、特に１，２，４−オキサジアゾール−（３−又
は５−）イル； １，２，５−オキサジアゾール、特に１，２，５−オキサジアゾール−（３−又
は４−）イル； １，２，３−チアゾール、特に１，２，３−チアゾール−（１−、４−又は５−
）イル； １，２，４−チアジアゾール、特に１，２，４−チアジアゾール−（３−又は５
−）イル； １，２，５−チアジアゾール、特に１，２，５−チアジアゾール−（３−又は４
−）イル；及び １，３，４−チアジアゾール、特に１，３，４−チアジアゾール−（２−又は５
−）イルを含む。

【００４５】 本発明の好ましい芳香族ヘテロ環状６員成単環状基は ピリジン、特にピリジン−（２−、３−又は４−）イル； ピリダジン、特にピリダジン−（３−又は４−）イル； ピリミジン、特にピリミジン−（２−、４−又は５−）イル； ピラジン、特にピラジン−（２−又は３−）イル； １，３，５−トリアジン、特に１，３，５−トリアジン−（２−，４−又は６−
）イル及び ホスフィニン、特にホスフィニン−（２−，３−又は４−）イルを含む。

【００４６】 本発明の範囲において、二環状ヘテロ環状残基は上述のような５〜６員成単環
状ヘテロ環状残基から成り、このヘテロ環状残基がベンゼン環に縮合されている
。

【００４７】 本発明の好ましい芳香族ヘテロ環状二環状残基の例は、 インドリジン、特にインドリジン−（１−，２−，３−，５−，６−，７−又は
８−）イル； インドール、特にインドール−（１−，２−，３−，４−，５−，６−又は７−
）イル； イソインドール、特にイソインドール−（１−，２−，３−，４−，５−，６−
又は７−）イル； ベンゾ［ｂ］フラン（ベンゾフラン）、特にベンゾ［ｂ］フラン−（２−，３−
，４−，５−，６−又は７−）イル； ベンゾ［ｃ］フラン（イソベンゾフラン）、特にベンゾ［ｃ］フラン−（１−，
３−，４−，５−，６−又は７−）イル； ベンゾ［ｂ］チオフェン（ベンゾチオフェン）、特にベンゾ［ｂ］チオフェン−
（２−，３−，４−，５−，６−又は７−）イル； ベンゾ［ｃ］チオフェン（イソベンゾチオフェン）、特にベンゾ［ｃ］チオフェ
ン−（１−，３−，４−，５−，６−又は７−）イル； ベンズイミダゾール、特にベンズイミダゾール−（１−，２−，４−，５−，６
−又は７−）イル； ベンズチアゾール、特にベンズチアゾール−（２−，４−，５−，６−又は７−
）イル； プリン、特にプリン−（２−，６−又は８−）イル； キノリン、特にキノリン−（２−，３−，４−，５−，６−，７−又は８−）イ
ル； イソキノリン、特にイソキノリン−（１−，３−，４−，５−，６−，７−又は
８−）イル； シンノリン、特にシンノリン−（３−，４−，５−，６−，７−又は８−）イル
； フタラジン、特にフタラジン−（１−，４−，５−，６−，７−又は８−）イル
； キナゾリン、特にキナゾリン−（２−，４−，５−，６−，７−又は８−）イル
； キノキサリン、特にキノキサリン−（２−，３−，５−，６−，７−又は８−）
イル； １，８−ナフチリジン、特に１，８−ナフチリジン−（２−，３−，４−，５−
，６−又は７−）イル；及び プテリジン、特にプテリジン−（２−，４−，６−又は７−）イルを含む。

【００４８】 本発明の好ましい飽和された又は部分的に飽和されたヘテロ環状二環状基の例
は、 インドリン、特にインドリン−（１−，２−，３−，４−，５−，６−又は７−
）イル； ３Ｈ−インドール、特に３Ｈ−インドール−（２−，３−，４−，５−，６−又
は７−）イル； １Ｈ−インダゾール、特に１Ｈ−インダゾール−（３−，４−，５−，６−又は
７−）イル； ４Ｈ−キノリジン、特に４Ｈ−キノリジン−（１−，２−，３−，４−，６−，
７−，８−又は９−）イル； キヌクリジン、特にキヌクリジン−（２−，３−，４−，５−，６−，７−又８
−）イル； イソキヌクリジン、特にイソキヌクリジン−（１−，２−，３−，４−，５−，
６−，７−又８−）イル； トロパン、特にトロパン−（１−，２−，３−，４−，５−，６−，７−又８−
）イル；及び ノルトロパン、特にノルトロパン−（１−，２−，３−，４−，５−，６−又７
−）イルを含む。

【００４９】 本発明の範囲において、“ＨＥＴ”は少なくとも１個のヘテロ原子を有する非
芳香族（すなわち飽和された又は部分的に飽和された）単環状ヘテロ環状基を示
す。

【００５０】 本発明の好ましい非芳香族ヘテロ環状単環状３又は４員成基は、アジリジン、
アゼチジン及びアザシクロブテンを含む。

【００５１】 本発明の好ましい非芳香族ヘテロ環状単環状５員成基は、 ２Ｈ−ピロール、特に２Ｈ−ピロール−（２−又は３−）イル； ３Ｈ−ピロール、特に３Ｈ−ピロール−（２−又は３−）イル； ２，３−ジヒドロ−ピロール、特に２，３−ジヒドロ−ピロール−（２−又は３
−）イル； ３，４−ジヒドロ−ピロール、特に３，４−ジヒドロ−ピロール−（２−又は３
−）イル； ２−ピロリン、特に２−ピロリン−（１−，２−又は３−）イル； ３−ピロリン、特に３−ピロリン−（１−，２−又は３−）イル； ピロリジン、特にピロリジン−（１−，２−又は３−）イル； １，３−ジオキソラン、特に１，３−ジオキソラン−（２−又は４−）イル； イミダゾリジン、特にイミダゾリジン−（１−，２−，３−，４−又は５−）イ
ル； ２−イミダゾリン、特に２−イミダゾリン−（１−，２−，４−又は５−）イル
； ３−イミダゾリン、特に３−イミダゾリン−（１−，２−，４−又は５−）イル
； ４−イミダゾリン、特に４−イミダゾリン−（１−，２−，４−又は５−）イル
； ピラゾリジン、特にピラゾリジン−（１−，２−，３−，４−又は５−）イル；
２−ピラゾリン、特に２−ピラゾリン−（１−，３−，４−又は５−）イル； ３−ピラゾリン、特に３−ピラゾリン−（１−，３−，４−又は５−）イルを含
む。

【００５２】 本発明の好ましい非芳香族ヘテロ環状単環状６員成基の例は、 ２，３−ジヒドロピリジン、特に２，３−ジヒドロピリジン−（２−，３−又は
４−）イル； ３，４−ジヒドロピリジン、特に３，４−ジヒドロピリジン−（２−，３−又は
４−）イル； ４，５−ジヒドロピリジン、特に４，５−ジヒドロピリジン−（２−，３−又は
４−）イル； ５，６−ジヒドロピリジン、特に５，６−ジヒドロピリジン−（２−，３−又は
４−）イル； テトラヒドロピリジン、特にテトラヒドロピリジン−（２−，３−又は４−）イ
ル； ２Ｈ−ピラン、特に２Ｈ−ピラン−（２−，３−又は４−）イル； ４Ｈ−ピラン、特に４Ｈ−ピラン−（２−，３−又は４−）イル； ピペリジン、特にピペリジン−（１−，２−，３−又は４−）イル； １，４−ジオキソラン、特に１，４−ジオキソラン−（２−又は３−）イル； モルホリン、特にモルホリン−（２−，３−又は４−）イル； １，４−ジチアン、特に１，４−ジチアン−（２−又は３−）イル； チオモルホリン、特にチオモルホリン−（２−，３−又は４−）イル； ピペラジン、特にピペラジン−（１−，２−，３−又は４−）イル； １，３，５−トリチアン、特に１，３，５−トリチアン−（２−）イル； １，４−オキサジン、特に１，４−オキサジン−（２−）イル；及び モルホリン、特にモルホリン−（２−又は３−）イルを含む。 本発明の好ましい非芳香族ヘテロ環状単環状７〜８員成基はホモピペリジン；ホ
モピペラジン；アザシクロオクタン及びジアザシクロオクタンを含む。

【００５３】 薬学的に容認された塩 本発明の化合物を、意図される投与に適するすべての形態で提供することがで
きる。適する形態は薬学的に（すなわち生理学的に）容認された塩及び本発明の
化合物のプレドラッグ形及びプロドラッグ形を含む。

【００５４】 薬学的に容認された付加塩の例としては、以下のものに限定されないが、非毒
性無機- 及び有機酸付加塩、たとえば塩酸に由来する塩酸塩、臭化水素酸に由来
する臭化水素酸塩、硝酸に由来する硝酸塩、過塩素酸に由来する過塩素酸塩、リ
ン酸に由来するリン酸塩、硫酸に由来する硫酸塩、ギ酸に由来するギ酸塩、酢酸
に由来する酢酸塩、アコニチン酸に由来するアコニチン酸塩、アスコルビン酸に
由来するアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸に由来するベンゼンスルホン酸
塩、安息香酸に由来する安息香酸塩、ケイヒ酸に由来するケイヒ酸塩、クエン酸
に由来するクエン酸塩、エンボン酸(embonic acid)に由来するエンボン酸塩、エ
ナンチン酸(enanthic acid) に由来するエナンチン酸塩、フマル酸に由来するフ
マル酸塩、グルタミン酸に由来するグルタミン酸塩、グリコール酸に由来するグ
リコール酸塩、乳酸に由来する乳酸塩、マレイン酸に由来するマレイン酸塩、マ
ロン酸に由来するマロン酸塩、マンデル酸に由来するマンデル酸塩、メタンスル
ホン酸に由来するメタンスルホン酸塩、ナフタレン-2- スルホン酸に由来するナ
フタレン-2- スルホン酸塩、フタル酸に由来するフタル酸塩、サリチル酸に由来
するサリチル酸塩、ソルビン酸に由来するソルビン酸塩、ステアリン酸に由来す
るステアリン酸塩、コハク酸に由来するコハク酸塩、酒石酸に由来する酒石酸塩
、トルエン-p- スルホン酸に由来するトルエン-p- スルホン酸塩を含む。この様
な塩は技術上公知の方法及びで製造することができる。

【００５５】 他の酸、たとえばシュウ酸──これ自体、薬学的に容認されない──は、本発
明の化合物及びその薬学的に容認された酸付加塩を得る際の中間体として有用な
塩の製造に適している。

【００５６】 本発明の化合物の金属塩はアルカリ金属塩、たとえばカルボキシ基を含有する
本発明の化合物のナトリウム塩を含む。

【００５７】 本発明の範囲いおいて、Ｎ−及び（又は）Ｓ−含有化合物の“オニウム塩”も
薬学的に容認された塩として考慮される。好ましい“オニウム塩”はアルキル−
オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩及びシクロアルキルアルキル−オニウ
ム塩を含む。

【００５８】 本発明の化合物は薬学的に容認された溶剤、たとえば水、エタノール等々と共
に溶解性形（dissoluble forms）で又は非溶解性形（indissoluble forms）で提
供されてよい。溶解性形は水和された形、たとえば一水和物、二水和物、半水和
物、三水和物、四水和物等を包含してよい。一般に、溶解性形は本発明の目的の
ための非溶解性形に相当するものと考えられる。

【００５９】 標識された化合物 本発明の化合物は、標識されているか又は標識されていなくてよい。本発明の
範囲において、“標識”とは当該化合物にマーカーを結合させることを意味し、
これがその化合物の定量的検出を容易に可能にする。

【００６０】 本発明の化合物は種々の診断法で及び生体内レセプターイメージング（この場
合この化合物は標識された形で使用されるのが好ましい。）に対する診断器具、
放射トレーサ、又は監視剤として有用であることができる。

【００６１】 本発明の範囲において、アイソトープは標識された化合物を示し、この化合物
中で原子１個以上が自然に発生する原子のアイソトープに変えられている。標識
された化合物は以下に詳述するような（“イメージング（画像化）”で）、² Ｈ
（ジュウテリウム）、³ Ｈ（トリチウム）、¹³C,¹⁴C, ¹³¹I, ¹²⁵I,¹²³I, ¹⁸Fを
含むが、これらに限定されない。

【００６２】 立体異性体 本発明の化合物が１個以上のキラル中心を含有することができること、そして
このような化合物が異性体の形（すなわち対掌体）で存在することは当業者によ
って認められるであろう。本発明はすべてのこのような異性体及びラセミ混合物
を含有するそのあらゆる混合物を含む。

【００６３】 本発明の化合物は(+)-及び(-) 形並びにラセミ形で存在することができる。こ
れらの異性体のラセミ化合物及び個々の異性体それ自体は本発明の範囲内にある
。

【００６４】 ラセミ形は公知の方法及び処理で光学対掌体に分割することができる。そのジ
アステレオマー塩を分離する一つの方法は、光学的に活性な酸を使用し、次いで
塩基で処理して光学的に活性アミン化合物を遊離することにある。ラセミ化合物
の光学対掌体への他の分割法は、光学的活性なマトリックス上でのクロマトグラ
フィー法に基づく。本発明のラセミ化合物は、たとえばｄ- 又はｌ- 塩 (酒石酸
塩、マンデル酸塩、又はシヨウノウスルホン酸塩）の分別結晶によって、その光
学的対掌体に分割することができる。

【００６５】 本発明の化合物はまた、本発明の化合物と光学的活性に活性化されたカルボン
酸、たとえば（＋）又は（−）フエニルアラニン、（＋）又は（−）フエニルグ
リシン、（＋）又は（−）カンフアン酸に由来するカルボン酸とを反応させてジ
アステレオマーアミドを生成させることによってあるいは本発明の化合物と光学
的活性なクロロギ酸塩等々とを反応させて、ジアステレオマーカルバミン酸塩を
生成させることによって分割することができる。

【００６６】 当業者に公知の他の光学的異性体分割法を使用してもよく、この方法は当業者
に明白である。この様な方法は、Jaques J. Collet A, 及び Wilen S,
"Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley 及び Sons,ニューヨ
ーク(1981)中に記載されている。

【００６７】 また、光学的活性化合物も光学的活性出発化合物から製造することができる。

【００６８】 更に、オキシムである本発明のいくつかの化合物は-C=N- 二重結合の周囲にあ
る置換基の配置によって２つの形、すなわちsyn-形及びanti- 形で（Ｚ- 及びＥ
- 形）で存在することができる。したがって本発明の化合物は、そのsyn-形及び
anti- 形（Ｚ- 及びＥ- 形）であるか又はそれらの混合物であることができる。
化合物の製造方法 本発明のジアザシクロアルカンを化学合成に通常の方法によって及び下記例に
記載する方法によって製造することができる。本発明の方法の出発化合物は公知
であるか又は市販化合物から常法で製造することができる。

【００６９】 本発明の化合物は、常法で本発明の他の化合物に変えることができる。

【００７０】 ここに記載された反応最終生成物を、通常の手段、たとえば抽出、結晶化、蒸
留、クロマトグラフィー等によって単離することができる。 生物学的活性 本発明のジアザシクロアルカン誘導体はニコチンレセプターモジュレーターで
あることを証明する。本発明の範囲において、用語“モジュレーター”はニコチ
ンアセチルコリンレセプター（ｎＡＣｈＲ）のアゴニスト、半アゴニスト、アン
タゴニスト及びアロステリックモジュレーターを含む。

【００７１】 本発明の化合物は少なくともニコチンそれ自体とほぼ同程度のニコチン薬理作
用を示すが、好ましくはニコチンの使用に関連する副作用がニコチンそれ自体よ
り少ない又は全くない。更に、本発明の化合物は神経伝達物質分泌作用のエンハ
ンサーとしての可能性を有し、そして神経伝達物質の低い活性に関連する症状を
抑制すると考えられている。

【００７２】 本発明の化合物は特に次の機能（functionalities)１種又はそれ以上：ニュー
ロンのｎＡＣｈＲのレセプターサブタイプ、特にα３及び（又は）α7 サブタイ
プに対する高い結合選択性、セロトニンレセプターに対する結合選択性、筋肉サ
ブタイプに対する低い親和性、細胞生存期間の誘発、覚醒／注意の生体内経口有
効性、生体内での低い毒性を有することによって及び非突然変異原であることに
よって特徴づけられる。

【００７３】 その薬理学的特徴の故に、本発明の化合物はＣＮＳに関連するような多様な疾
患又は症状、平滑筋収縮に関連する疾患、内分泌腺疾患、神経変性に関連する疾
患、炎症に関連する疾患、苦痛、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状の治療
に有効である。

【００７４】 更に好ましい実施態様において、本発明の化合物は中枢神経系の疾患、障害又
は症状の治療に有効である。このような疾患又は障害は不安、認知障害、学習欠
陥、記憶−欠損及び機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥過活動性
障害、パーキンソン病、ハンチングトン病、筋萎縮性側索硬化症、ジル・ド・ラ
・ツレット症候群、うつ病、躁病、躁鬱病、精神分裂、強迫性障害（ＯＣＤ）、
パニック障害、摂食障害、たとえば神経性食欲不振、過食症及び肥満、睡眠発作
、侵害受容（nociception)、ＡＩＤＳ−痴呆症、老人性痴呆症、神経障害、自閉
症、読書障害、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、癲癇、過食症、外傷後症候群
、対人恐怖症、慢性疲労症候群、睡眠障害、仮性痴呆、ガンザー症候群、月経前
症候群、遅い黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、トリコチロマニア及び時
差ボケを含む。

【００７５】 他の好ましい実施態様において、本発明の化合物は痙攣性障害、狭心症、早産
、痙攣、下痢、喘息、癲癇、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、早熟射精及び勃
起障害を含む平滑筋収縮に関連する疾患、障害又は症状の治療に有効である。

【００７６】 更に好ましい実施態様において、本発明の化合物は内分泌腺障害、たとえば甲
状腺中毒症、褐色細胞腫、高血圧及び不整脈の治療に有効である。

【００７７】 好ましい実施態様において、本発明の化合物は神経変性疾患、たとえば短期の
無酸素症及び誘発された神経変性の治療に有効である。

【００７８】 また別の実施態様において、本発明の化合物は炎症性皮膚障害、たとえばしゅ
さ性挫瘡、クーロン病、炎症性腸疾患、潰瘍性毛様体炎、及び下痢を含む炎症性
疾患、障害又は症状の治療に有効である。

【００７９】 その他の好ましい実施態様において、本発明の化合物は苦痛は軽い、穏やかな
又は激しい、急性、慢性又は習慣的特徴のある苦痛、偏頭痛に起因する苦痛、術
後の苦痛、又は幻想肢痛の治療に有効である。

【００８０】 最後に、本発明の化合物は依存性物質の使用の終了によって生じる禁断症状の
治療に有効である。このような依存性物質は、ニコチン含有物質、たとえばタバ
コ、オピオイド、たとえばヘロイン、コカイン又はモルフィン、ベンゾジアゼピ
ン又はベンゾジアゼピン様ドラッグ、又はアルコールを含む。依存性物質からの
禁断症状は、一般に不安及び欲求不満、怒り、不安、集中困難、落ち着きがない
、心拍数の減少及び食欲の増加及び体重増加によって特徴づけられるショキング
な体験である。

【００８１】 本発明において、“治療”なる用語は禁断症状の治療、阻止、予防及び緩和並
びに依存性物質の自発的に減少した摂取量を生じる処置を含む。

【００８２】 その他の観点において、本発明の化合物は診断剤として、たとえば種々の組織
でニコチンレセプターの同定及び局在化用診断剤として使用される。この目的の
ために本発明の化合物のスズ酸塩（stannate) が特に有用である。 イメージング（画像化）（neuroimaging） 本発明のジアザシクロアルカン誘導体、特には、ニコチンレセプターサブタイ
プα３に選択的であるものは種々の診断法において及び特に生体内レセプターイ
メージング（画像化）用診断器具又は監視剤として有用である。

【００８３】 本発明のもう一つの観点において、理学検出法によって完全な、傷のない動物
生体又は人体内でのトレーサ化合物の分布を非侵襲性測定する方法が提供される
。この方法によれば、トレーサ化合物は標識された又は標識されていない形での
、本発明の化合物又はそのあらゆる対掌体又はそのあらゆる混合物、あるいはそ
の薬学的に容認された塩である。

【００８４】 好ましい実施態様において、理学検出法はＰＥＴ，ＳＰＥＣＴ，ＭＲＳ、ＭＲ
Ｉ、ＣＡＴ又はこれらの組み合わせより成る群から選ばれる。

【００８５】 本発明の標識された化合物は、標識として少なくとも１種の放射性核種を含有
するのが好ましい。陽電子射出放射性核種はすべて使用することができる。本発
明の範囲において、放射性核種は好ましくは² Ｈ（ジュウテリウム）、³ Ｈ（ト
リチウム）、¹¹Ｃ、¹⁸Ｆ、¹⁵Ｏ，¹³Ｎ、¹²³ Ｉ、¹²⁵ Ｉ、¹³¹ Ｉ、³ Ｈ及び ^99m Ｔｃより成る群から選ばれる。

【００８６】 本発明の標識された化合物の製造に使用することができる、市場で入手可能な
標識化剤の例は、ヨウ素の種々のアイソトープと共に［¹¹Ｃ］Ｏ₂ ，¹⁸Ｆ及びＮ
ａｌである。

【００８７】 特に［¹¹Ｃ］Ｏ₂ を［¹¹Ｃ］- メチル化剤、たとえば［¹¹Ｃ］Ｈ₃ Ｉ又は［¹¹ Ｃ］- メチルトリフラートに変換することができる。

【００８８】 Ｎ- ８上の置換基としてたとえば［¹²⁵ Ｉ］標識された１ーヨードプロプー１
ーエンー３ーイルを含有する標識された化合物は従来技術に記載されているよう
に製造することができる［Ｅｌｍａｌｅｈ等；Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．１９９６
３７１１９７−１２０２］。

【００８９】 たとえば［¹⁸Ｆ］- アルキル置換されたＮ−８を含有する標識された化合物は
従来技術、たとえば国際特許出願公開第ＷＯ９６／３９１９８号明細書に記載さ
れているように製造することができる。

【００９０】 トレーサ化合物は選ばれた検出法にしたがって選択することができる。

【００９１】 一つの好ましい実施態様において、本発明の標識された又は標識されていない
化合物を適当な分光法、特にＵＶ分光法及び（又は）蛍光分光法によって検出す
ることができる。

【００９２】 もう一つの実施態様において、本発明の化合物をその分子中にアイソトープを
取り入れることによって標識することができる。このアイソトープは² Ｈ（ジュ
ウテリウム）、³ Ｈ（トリチウム）、¹³C,¹⁴C, ¹³¹I,¹²⁵I,¹²³I, ¹⁸Fを含む自然
に発生する原子のアイソトープ１個であってよいく、アイソトープ取り込みは通
常のシンチレーションカウンティング法によって測定することができる。

【００９３】 第三の好ましい実施態様において、本発明の上記トレーサ化合物の理学検出法
は陽電子発光断層撮影法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒ
ａｐｈｙ（ＰＥＴ））、シングルフォトン画像撮影法（Ｓｉｎｇｌｅ Ｐｈｏｔ
ｏｎＩｍａｇｉｎｇ Ｃｏｍｐｕｔｅｄ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＳＰＥＣＴ）
）、磁気共鳴分光法（Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｓｐｅｃｔｒｏ
ｓｃｏｐｈｙ（ＭＲＳ））、磁気共鳴画像法（Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａ
ｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ（ＭＲＩ））及び計算機軸Ｘ線断層撮影法（Ｃｏｍｐｕ
ｔｅｄ Ａｘｉａｌ Ｘ−ｒａｙ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＣＡＴ））及びその
組み合わせから選ばれる。

【００９４】 本発明の方法を行う前に、本発明の標識された又は標識されていない化合物の
診断上有効な量をヒトを含めた生体に投与する。

【００９５】 本発明の生体内法を実施する前に投与される本発明の標識された又は標識され
ていない化合物の診断上有効な量は、体重１ｋｇあたり０．１ｎｇ〜１００ｍｇ
の範囲内、好ましくは体重１ｋｇあたり１ｎｇ〜１０ｍｇの範囲内である。 薬学的調合物（薬剤） もう一つの観点において、本発明は本発明の化合物の治療上有効な量を含有す
る新規の薬学的調合物を提供する。

【００９６】 本発明の化合物を治療で使用するにあたり、そのまま化合物として投与するこ
ともできるが、有効成分を場合により生理学的に容認された塩の形で、１種以上
の佐剤、賦形剤、希釈剤、緩衝剤、及び（又は）その他の慣用の薬学的助剤と共
に薬学的調合物の形で提供するが好ましい。

【００９７】 好ましい具体例において、本発明は、更に本発明の化合物又はその薬学的に容
認された塩又は誘導体を薬学的に容認されたキャリヤー１種以上及び場合により
他の治療及び（又は）予防成分と共に含有する薬剤を提供する。このキャリヤー
は、製剤中の他の成分と相容でありかつこれに投与される患者に有害でないとい
う意味で“容認”されていなければならない。

【００９８】 本発明の薬学的調合物は経口、直腸、鼻腔、局所（バッカル及び舌下を含めて
）、膣又は腸管外（皮膚−、皮下−、筋肉内−、腹腔内−、静脈内−、動脈内−
、脳内−、眼内注射又は輸液）投与に適するものであるか、あるいは粉末及び液
体エアゾール投与を含む吸入又はガス注入による又は徐放システムによる投与に
適する形のものであってよい。徐放システムの適当な例は、本発明の化合物を含
有する固形疎水性ポリマーの半透過性マトリックス────そのマトリックスは
製品の形で、たとえばフィルム又はマイクロカプセルであってよい────を含
む。

【００９９】 通常の佐薬、キャリヤー又は希釈剤と共に、本発明の化合物を、薬剤及びその
単位投薬形とすることができる。このような形態は固体、特に錠剤又は充填カプ
セル、又は液体、たとえば溶液、懸濁液、エマルジョンン、エリキシル又はこれ
によって充填されたカプセル、経口使用するためのすべての形で、直腸投与様坐
剤の形で又は非経口用滅菌注射溶液の形で使用する。この様な薬剤及びその単位
投薬形は通常の成分を通常の割合で、別の有効物質又は成分の存在下又は不存在
下に含有し、この様な単位投薬形は、有効成分の適する有効量を、使用される、
計画された一日投薬範囲に相応して含有することができる。

【０１００】 本発明の化合物を、多種の経口及び非経口投薬形で投与することができる。下
記の投薬形は、有効成分として本発明の化合物又は本発明の化学物の薬学的に容
認された塩のどちらかを含有してよいことは当業者に明らかである。

【０１０１】 本発明の化合物から薬剤を製造することに関して薬学的に容認されたキャリヤ
ーは固体又は液体のどちらかである。固形薬剤として粉末、錠剤、丸薬、カプセ
ル、カツシエ、坐剤及び分散可能な顆粒が挙げられる。固体キャリヤーは、希釈
剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又はカ
プセル化材料として作用してもよい物質１種又はそれ以上であることができる。

【０１０２】 粉末中に、キャリヤーは微粉砕された固体であって、これは微粉砕された有効
成分との混合物中にある。

【０１０３】 錠剤中に、有効成分は適する割合で必要な結合容量を有するキャリヤーと混合
され、所望の形態と大きさに圧縮される。

【０１０４】 粉末及び錠剤は有効物質約５又は１０〜約７０％を含有する。適するキャリヤ
ーは炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペク
チン、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナ
トリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、カカオバター等々である。
“製造”なる言葉は、キャリヤー含有又は不含で有効物質を有効物質と関連する
キャリヤーによって含有するカプセルを供給するキャリヤーとしてカプセル化材
料を用いる有効物質の調製を含む。同様にカツシエ及びロゼンジも含まれる。錠
剤、粉末、カプセル、丸薬、カツシエ及びロゼンジを経口投与に適する固形で使
用することができる。

【０１０５】 坐剤を製造するために、低融点ロウ、たとえば脂肪酸グリセリド又はカカオバ
ターの混合物を先ず融解し、有効成分をこれ中に均一に攪拌によって分散する。
次いで融解された均一な混合物を通常のサイズの型に注ぎ、冷却し、それによっ
て固化する。

【０１０６】 膣投与に適する製剤を、有効成分に加えて従来公知の適するキャリヤーを含有
するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー
として製造する。

【０１０７】 液剤としては、溶液、懸濁液及びエマルジョン、たとえば水又は水- プロピレ
ングリコール溶液が挙げられる。たとえば非経口注射液剤をポリエチレングリコ
ール水溶液中の溶液として調製することができる。

【０１０８】 本発明による化合物を非経口投与（たとえば注射、たとえばボルス注射液又は
連続注入による）のために調製し、そして単位投薬形でアンプル、前もって充填
された注射器、少量の注入剤中に又は多様な投薬容器中に添加される保存剤と共
に存在する。製剤を油状又は水性賦形剤中の懸濁液、溶液又はエマルジョンとな
し、調製剤、たとえば懸濁剤、安定剤及び（又は）分散剤を含有する。あるいは
有効成分は、無菌固体の無菌単離によって又は使用前に適する賦形剤、たとえば
発熱性物質不含無菌水を溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形であってよ
い。

【０１０９】 経口使用に適する水溶液を、水中に有効成分を溶解し、所望に応じて適する着
色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えて製造することができる。

【０１１０】 経口使用に適する水性懸濁液を、微粉砕された有効成分を水中で粘性物質、た
とえば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース、又は他のよく知られた懸濁液と共に懸濁化することによって製造
することができる。

【０１１１】 使用する少し前に、経口投与のために液状形製剤に変えられる固形製剤も挙げ
られる。この様な液状形として溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。こ
れらの製剤は、有効成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝物質、人工及
び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等々を含有する。

【０１１２】 表皮への局所投与のために、本発明のＳＫ／ＩＫ／ＢＫチャネル調節剤を軟膏
、クリーム又はローションとして又は経皮吸収パッチとして調製する。軟膏及び
クリームをたとえば適する増粘剤及び（又は）ゲル化剤の添加して水性又は油性
ベースを用いて調製する。ローションを水性又は油性ベースを用いて調製し、こ
れは一般に１種又はそれ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は
着色剤を含有する。

【０１１３】 口中での局所投与に呈する薬剤としては風味ベース、通常ショ糖及びアカシア
又はトラガント中に有効成分を含有するロゼンジ、不活性ベース、たとえばゼラ
チン及びグリセリン又はショ糖及びアカシア中に有効成分を含有するパスチル、
及び適する液体キャリヤー中に有効成分を含有する洗口剤が挙げられる。

【０１１４】 溶液又は懸濁液を鼻腔に通常の手段、たとえば点滴器、ピペット又はスプレー
によって直接に投与する。薬剤は単一又は多様- 投薬形で供給される。点滴器又
はピペットの場合、これは前もって決った適当な量の溶液又は懸濁液を投与する
患者に投与することによって達成される。スプレーの場合、これはたとえば計量
して噴霧するスプレーポンプによって達成される。

【０１１５】 呼吸器官への投与はエアゾール製剤によって達成される。このエアゾール中に
有効成分を適する噴射剤、たとえばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、たとえ
ばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン又はジクロロテトラフ
ルオロエタン、二酸化炭素又は他の適するガスで加圧パックして供給する。エア
ゾールはまた界面活性剤、たとえばレシチンを通常含有する。薬剤の投薬量は計
量バルブの供給によって調節される。

【０１１６】 あるいは有効成分を、乾燥粉末の形でたとえば適する粉末ベース、たとえば乳
糖、でんぷん、でんぷん誘導体、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース
及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の化合物の粉末混合物の形で供給する。
通常、粉末キャリヤーは鼻腔内でゲルを形成する。粉末製剤は、単位投薬形の形
で、たとえばゼラチンのカプセル又はカードリッジ、又は発泡パックの形で存在
し、これから粉末を吸入器によって投与する。

【０１１７】 呼吸器官への投与を意図する製剤（鼻腔製剤を含む）中で、化合物はたとえば
５ミクロン又はそれ以下の大きさの小粒サイズを一般に有する。この様な粒子サ
イズは従来公知の方法、たとえば微粒子への細砕化によって得られる。

【０１１８】 所望の場合、有効成分の遊離を維持する適した製剤を使用する。 薬剤は、単位投薬形であるのが好ましい。この様な形で、薬剤を有効成分の適す
る量を含有する単位投薬形に再分割する。単位投薬形は、包装された薬剤、薬剤
の別々の量を含有するパッケージ、たとえば包装された錠剤、カプセル、及び小
瓶又はアンプル中の粉末であってよい。単位投薬形はまたカプセル、錠剤、カツ
シエ又はロゼンジそれ自体であるか又は包装された形でこれらのいずれかの適す
る数であってもよい。

【０１１９】 経口投与用錠剤又はカプセル及び静脈内投与用液体及び連続注入剤が好ましい
製剤である。

【０１２０】 製剤及び投与方法に関する更に詳しい説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（ＭａａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣ
ｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）の最新版中に見出される。

【０１２１】 治療上有効な薬用量とは、症状又は状態を改善する有効成分のその量を意味す
る。治療上の有効性及び毒性、たとえばＥＤ₅₀及びＬＤ₅₀、は細胞培養又は実験
動物において標準の薬理処理方法によって測定することができる。治療効果と毒
性効果の薬用量割合は治療指標であって、比率ＬＤ₅₀／ＥＤ₅₀によって表わすこ
とができる。大きい治療指標を示す薬学的調合物が好ましい。

【０１２２】 投与される薬用量は、当然のことながら治療される患者の年齢、体重及び状態
並びに投与経路、投薬形態及び投薬治療プログラム（regimen)、及び所望される
結果に慎重に適合されねばならず、正確な薬用量は当然医師によって決定されね
ばならない。

【０１２３】 実際の薬用量は治療される疾患の性質及び過酷さ及び投与経路に依存し、更に
その量は医師の裁量にまかされており、所望の治療効果を生じるために本発明の
特定の状況に薬用量を適合させることによって変化させることができる。単位投
薬形あたり有効成分約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、
最も好ましくは約１〜約１０ｍｇを含有する調合物が治療的処置に適当であると
現在考えられている。

【０１２４】 有効成分を、１日１回又は数回の薬用量で投与することができる。満足のいく
結果は、ある場合、０．１μｇ／ｋｇ（静脈内）及び１μｇ／ｋｇ（腹腔内）ほ
どの低い薬用量で得ることができる。薬用量範囲の上限は約１０ｍｇ／ｋｇ（静
脈内）及び１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）であると現在見なされる。好ましい範囲
は、一日あたり約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び約１μｇ
／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）である。 治療法 本発明の化合物は、重要なｎＡＣｈＲモジュレーターであり、したがってコリ
ン作動性機能障害に係る一連の病気の及びｎＡＣｈＲモジュレーターの活性に応
答する一連の障害の治療に有用である。

【０１２５】 別の観点において、本発明はヒトを含めた動物生体の疾患、障害又は症状──
───その疾患又は障害はニコチンアセチルコリンレセプター（ｎＡＣｈＲ）モ
ジュレーターの作用に応答する──を治療又は緩和する方法であって、該方法が
本発明の化合物の治療上有効な量をこれを必要とするヒトを含めた動物生体に投
与する工程からなることを特徴とする、上記治療又は緩和する方法に関する。

【０１２６】 本発明の範囲で、“治療”なる用語は処置、予防又は軽減を含み、そして“疾
患”なる用語は病気、疾病、障害及び当該疾患に係わる体の異常を含む。

【０１２７】 好ましい実施態様において、治療される疾患又は障害は中枢神経系の疾患、平
滑筋収縮に起因する又は関連する疾患又は障害、内分泌腺障害、神経変性に起因
する又は関連する疾患又は障害、炎症に起因する又は関連する疾患又は障害、苦
痛、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状である。

【０１２８】 更に好ましい実施態様において、中枢神経系の疾患又は障害は不安、認知障害
、学習欠陥、記憶−欠損及び機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥
過活動性障害、パーキンソン病、ハンチングトン病、筋萎縮性側索硬化症、ジル
・ド・ラ・ツレット症候群、うつ病、躁病、躁鬱病、精神分裂、強迫性障害（Ｏ
ＣＤ）、パニック障害、摂食障害、たとえば神経性食欲不振、過食症及び肥満、
睡眠発作、侵害受容（nociception)、ＡＩＤＳ−痴呆症、老人性痴呆症、神経障
害、自閉症、読書障害、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、癲癇、過食症、外傷
後症候群、対人恐怖症、慢性疲労症候群、睡眠障害、仮性痴呆、ガンザー症候群
、月経前症候群、遅い黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、トリコチロマニ
ア及び時差ボケである。

【０１２９】 他の好ましい実施態様において、平滑筋収縮に起因する又は関連する疾患又は
障害は、痙攣性障害、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、癲癇、遅発性ジスキネ
ジー、運動亢進症、早熟射精及び勃起障害である。

【０１３０】 第三の好ましい実施態様において、内分泌腺障害は甲状腺中毒症、褐色細胞腫
、高血圧及び不整脈である。

【０１３１】 第四の好ましい実施態様において、神経変性疾患は短期の無酸素症及び神経変
性である。

【０１３２】 第五の実施態様において、炎症に起因する又は関連する疾患又は障害は炎症性
皮膚障害、たとえばしゅさ性挫瘡、クーロン病、炎症性腸疾患、潰瘍性毛様体炎
、及び下痢である。

【０１３３】 第六の実施態様において、苦痛は軽い、穏やかな又は激しい、急性、慢性又は
習慣的特徴のある苦痛、偏頭痛に起因する苦痛、術後の苦痛、又は幻想肢痛であ
る。

【０１３４】 第三の好ましい実施態様において、依存性物質はニコチン含有物質、たとえば
タバコ、オピオイド、たとえばヘロイン、コカイン又はモルフィン、ベンゾジア
ゼピン又はベンゾジアゼピン様ドラッグ、又はアルコールである。

【０１３５】 適する投薬量は投与の厳密なモード、投与される形態、投与の対象となる症状
、患者及び患者の体重及び更に担当する医者又は獣医の好み又は経験に通常基づ
いて１日１回又は２回投与で、１日あたり有効物質約０．１〜約５００ｍｇ、よ
り好ましくは１日あたり有効物質約１０〜約７０ｍｇであると現在考えられてい
る。 実施例 次の例によって本発明を詳述するが、これらが請求項に記載される本発明の範
囲に何らの限定を与えるものではない。

【０１３６】 空気に敏感な試剤又は中間体を伴うすべての反応を窒素下に、そして無水溶剤
中で行う。硫酸マグネシウムを後処理で乾燥剤として使用し、溶剤を減圧下に蒸
発させる。

【０１３７】 例１ ピリジルピペラジン 方法Ａ ４−メチル−１−（３−ピリジル）−ピペラジンフマル酸塩（化合物１Ａ１） １−（３−ピリジル）−ピペラジン（０．３５ｇ，２．１ｍｍｏｌ）、ギ酸（
１．０ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．６４ｇ，３７％）及び
水（２ｍｌ）を有する溶液を１５時間還流攪拌する。混合物を蒸発させ、水酸化
ナトリウム（３０ｍｌ、１Ｍ）を添加し、生成物を３回酢酸エチル（１５ｍｌ）
で抽出する。対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテルとメタノー
ルの混合物（９：１）の添加によって得る。収量０．２１ｇ，３４％。融点１４
４．５−１４５．９℃。

【０１３８】 １−（５−ペンチルオキシ−３−ピリジル）−４−メチル−ピペラジンフマル
酸塩（化合物１Ａ２） 上記化合物を方法Ａにしたがって製造する。融点１１３．６−１１５．１℃。

【０１３９】 １−［５−（トランス−ヘキサ−２−エン−１−イル−３−ピリジル］−４−
メチル−ピペラジンフマル酸塩（化合物１Ａ３） 上記化合物を方法Ａにしたがって製造する。融点113.0 −114.9 ℃。

【０１４０】 方法Ｂ １−（３−ピリジル）−ピペラジンフマル酸塩（化合物１Ｂ１） １−（３−ピリジル）−４−ｔ．−ブトキシカルボニルピペラジン（１．３ｇ
，４．９ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１１．３ｇ，９９ｍｍｏｌ）及びジク
ロロメタン（５０ｍｌ）を有する溶液を１５時間還流攪拌する。混合物を蒸発さ
せる。水酸化ナトリウム（３０ｍｌ、４Ｍ）を添加する。生成物を３回ジクロロ
メタン（５０ｍｌ）で抽出し、油状物として単離する。収量０．７２ｇ，９０％
。対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテルとメタノールの混合物
（９：１）の添加によって得る。融点１６１．７−１６４．８℃。

【０１４１】 方法Ｃ １−（３−ピリジル）−４−ｔ．−ブトキシカルボニルピペラジン（化合物１
Ｃ１） ３−ブロモピリジン（７．８ｇ，４９．４ｍｍｏｌ）、１−ｔ．−ブトキシカ
ルボニルピペラジン（９．２ｇ，４９．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（２８６ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）、カリウ
ムｔ．−ブトキシド（１１．１ｇ，９８．８ｍｍｏｌ）及び無水トルエン（１０
０ｍｌ）の混合物を０．５時間８０℃で攪拌する。水（１００ｍｌ）を添加し、
混合物を３回酢酸エチル（７５ｍｌ）で抽出する。シリカゲル上でジクロロメタ
ン、メタノール及び濃アンモニア水（８９：１０：１）を用いてクロマトグラフ
ィーによって精製して、目的化合物が油状物として生じる。収量１．３４ｇ，１
０％。

【０１４２】 方法Ｄ １−（５−エトキシ−３−ピリジル）ピペラジンフマル酸塩（化合物１Ｄ１） ３−クロロ−５−エトキシピリジン（６．５ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）、ピペラ
ジン（１９．１ｇ，２２９ｍｍｏｌ）、カリウムｔ．−ブトキシド（１１．２ｇ
，９１．６ｍｍｏｌ）及び１，２−ジメトキシエタン（１５０ｍｌ）の混合物を
１時間還流攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１００ｍｌ）を添加し、
混合物を２回酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出する。シリカゲル上でジクロロメ
タン、メタノール及び濃アンモニア水（８９：１０：１）を用いてクロマトグラ
フィーによって精製して、目的化合物が生じる。収量４．６ｇ，４８％。対応す
る塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１
）の添加によって得る。融点１６０．０−１６１．２℃。

【０１４３】 １−［５−（ブトキシ）−３−ピリジル］−１，５−ジアザシクロオクタンフ
マル酸塩（化合物１Ｄ２） 上記化合物を方法Ｄにしたがって３−クロロ−５−（ブトキシ）−ピリジンか
ら３日間室温で攪拌して製造する。１，５−ジアザシクロオクタンをJ.Hernande
z-Mora "Derivatives of 1,5-diazacyclooctane" Oh.D. Dissertation, Univers
ity of Michigan (1959)にしたがって製造する。融点１４６−１４８℃。

【０１４４】 １−（５−エトキシ−３−ピリジル）−４−エチル−ピペラジンフマル酸塩（
化合物１Ｄ３） １−（５−エトキシ−３−ピリジル）−ピペラジン（１．４ｇ，６．８ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルアミン（０．６９ｇ，６．８ｍｍｏｌ）、ブロモエタン（0.88
ｇ、8.1 ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）の混合物。水酸化ナ
トリウム水溶液（１Ｍ、５０ｍｌ）を添加し、混合物を２回酢酸エチル（５０ｍ
ｌ）で抽出する。シリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア
水（８９：１０：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、目的化合
物が生じる。収量０．７５ｇ，４７％。対応する塩をフマル酸で飽和された、ジ
エチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）の添加によって得る。融点１４
４．８−１４５．９℃。

【０１４５】 １−（５−メトキシ−３−ピリジル）−４−エチル−ピペラジンフマル酸塩（
化合物１Ｄ４） 上記化合物を１−（５−エトキシ−３−ピリジル）−４−エチル−ピペラジン
にしたがって製造する。融点１４７．９−１４８．３℃。

【０１４６】 １−エチル−１−（５−プロピルオキシ−３−ピリジル）−４−エチル−ピペ
ラジンフマル酸塩（化合物１Ｄ５） 上記化合物を１−（５−エトキシ−３−ピリジル）−４−エチル−ピペラジン
にしたがって製造する。融点１２８．７−１３０．５℃。

【０１４７】 例２ ピリジルホモピペラジン 方法Ａ ４−メチル−１−（３−ピリジル）−ホモピペラジン（化合物２Ａ１） １−（３−ピリジル）−ホモピペラジン（０．４２ｇ，２．４ｍｍｏｌ）、ギ
酸（３．３ｇ，７１．７ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（２．１ｇ，３７％）及
び水（１０ｍｌ）を有する溶液を１５時間還流攪拌する。混合物を蒸発させて、
水酸化ナトリウム（１５ｍｌ、４Ｍ）を添加し、生成物を２回酢酸エチル（１５
０ｍｌ）で抽出する。生成物が油状物として得られる。収量０．４６ｇ，１００
％。

【０１４８】 ３，５−ビス−（Ｎ，Ｎ’−ホモピペラジニル）−ピリジンフマル酸塩（化合
物２Ａ２） 上記化合物を１−［５−１−（４−ｔ．−ブトキシカルボニルホモピペラジニ
ル）−３−ピリジル］ホモピペラジンから方法Ａにしたがって製造する。対応す
る塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１
）の添加によって得る。融点１３４−１３６℃。

【０１４９】 ４−ベンジル−１−（３−ピリジル）−ホモピペラジンフマル酸塩（化合物２
Ａ３） ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中の１−（３−ピリジル）−ホモピペラジ
ン（０．５４ｇ，３．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４２ｇ，３．０ｍｍｏ
ｌ）、臭化ベンジル（０．５６，３．３ｍｍｏｌ）を１時間８０℃で攪拌する。
水（１００ｍｌ）を添加し、混合物を２回酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出する。
収量０．３９ｇ，４９％。対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテ
ルとメタノールの混合物（９：１）の添加によって得る。融点１４８．４−１４
９．０℃。

【０１５０】 １−（５−エトキシ−３−ピリジル）−４−エチル−ホモピペラジンフマル酸
塩（化合物２Ａ４） 上記化合物を４−ベンジル−１−（３−ピリジル）−ホモピペラジンにしたが
って製造する。融点１３０．９−１３３．１℃。

【０１５１】 １−（５−エトキシ−３−ピリジル）−４−プロピル−ホモピペラジンフマル
酸塩（化合物２Ａ５） 上記化合物を４−ベンジル−１−（３−ピリジル）−ホモピペラジンにしたが
って製造する。融点９６．５−９７．５℃。

【０１５２】 １−（５−エトキシ−３−ピリジル）−４−（プロプ−２−エン−１−イル）
−ホモピペラジンフマル酸塩（化合物２Ａ６） 上記化合物を室温で４−ベンジル−１−（３−ピリジル）−ホモピペラジンに
したがって製造する。融点１１９．２−１２４．１℃。

【０１５３】 方法Ｂ １−（３−ピリジル）−ホモピペラジンフマル酸塩（化合物２Ｂ１） １−（３−ピリジル）−４−ｔ．−ブトキシカルボニルホモピペラジン（０．
９１ｇ，３．３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（７．５ｇ，６６ｍｍｏｌ）及び
ジクロロメタン（３０ｍｌ）を有する溶液を１５時間還流攪拌する。混合物を蒸
発させる。水酸化ナトリウム（３０ｍｌ、４Ｍ）を添加する。生成物を３回ジク
ロロメタン（３０ｍｌ）で抽出し、油状物として単離する。収量０．５０ｇ，８
５％。対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテルとメタノールの混
合物（９：１）の添加によって得る。融点１７２．１−１７２．９℃。

【０１５４】 １−［５−（プロピル−１，２−エポキシ−１−オキシ）−３−ピリジル］−
ホモピペラジン（化合物２Ｂ２） 上記化合物を方法Ｂにしたがって製造する。融点135.2 −139.0 ℃。

【０１５５】 １−（５−フェニルアセチニル−３−ピリジル）−ホモピペラジンフマル酸塩
（化合物２Ｂ３） 上記化合物を方法Ｂにしたがって製造する。融点155.2 −157.8 ℃。

【０１５６】 １−（５，６−ジクロロ−３−ピリジル）−ホモピペラジンフマル酸塩（化合
物２Ｂ４） 上記化合物を方法Ｂにしたがって製造する。融点172.2 −173.4 ℃。

【０１５７】 １−（６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジル）−ホモピペラジンフマル酸塩
（化合物２Ｂ５） 上記化合物を方法Ｂにしたがって製造する。融点２１３−２１６℃。

【０１５８】 １−（５，６−ジブロモ−３−ピリジル）−ホモピペラジンフマル酸塩（化合
物２Ｂ６） 上記化合物を方法Ｂにしたがって製造する。融点191.1 −193.2 ℃。

【０１５９】 １−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジル）−ホモピペラジンフマル酸塩
（化合物２Ｂ７） 上記化合物を方法Ｂにしたがって製造する。融点188.2 −189.2 ℃。

【０１６０】 １−（５−ヨード−３−ピリジル）−ホモピペラジンフマル酸塩（化合物２Ｂ
８） 上記化合物を方法Ｂにしたがって製造する。融点１７８−１８０℃。

【０１６１】 １−（６−ブロモ−５−メトキシ−３−ピリジル）−ホモピペラジンフマル酸
塩（化合物２Ｂ９） 上記化合物を方法Ｂにしたがって製造する。融点２１０−２１２℃。

【０１６２】 １−（６−ブロモ−５−プロピルオキシ−３−ピリジル）−ホモピペラジンフ
マル酸塩（化合物２Ｂ１０） 上記化合物を方法Ｂにしたがって製造する。融点１５４−１５５℃。

【０１６３】 １−（６−ブロモ−５−ビニルオキシ−３−ピリジル）−ホモピペラジンフマ
ル酸塩（化合物２Ｂ１１） 上記化合物を方法Ｂにしたがって製造する。融点１２８．６℃。

【０１６４】 １−（６−クロロ−５−ビニルオキシ−３−ピリジル）−ホモピペラジンフマ
ル酸塩（化合物２Ｂ１２） 上記化合物を方法Ｂにしたがって製造する。融点１８３−１８５℃。

【０１６５】 方法Ｃ １−（３−ピリジル）−４−ｔ．−ブトキシカルボニルホモピペラジン（化合
物２Ｃ１） ３−ブロモピリジン（３．９５ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）、１−ｔ．−ブトキシ
カルボニルピペラジン（５．０ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（１４５ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）、カリ
ウムｔ．−ブトキシサイド（６．１ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）及び無水トルエン（
７５ｍｌ）の混合物を４時間８０℃で攪拌する。水（１００ｍｌ）を添加し、混
合物を３回酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出する。シリカゲル上でジクロロメタン
、メタノール及び濃アンモニア水（８９：１０：１）を用いてクロマトグラフィ
ーによって精製して、目的化合物が油状物として生じる。収量０．９２ｇ，１３
％。

【０１６６】 方法Ｄ １−（５−メトキシ−３−ピリジル）ホモピペラジンフマル酸塩（化合物２Ｄ
１） ３−ブロモ−５−メトキシピリジン（５．６ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）、ホモピ
ペラジン（１５．０ｇ，１５０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（Ｏ）（１７３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、カリウムｔ．−ブト
キシサイド（６．７ｇ，６０ｍｍｏｌ）及び無水トルエン（１５０ｍｌ）の混合
物を４時間８０℃で攪拌する。水（１００ｍｌ）を添加し、混合物を７回酢酸エ
チル（１５０ｍｌ）で抽出する。シリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及
び濃アンモニア水（８９：１０：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製
して、目的化合物が油状物として生じる。収量３．５ｇ，５６％。対応する塩を
フマル酸で飽和された、ジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）の添
加によって得る。融点１６１−１６２℃。

【０１６７】 方法Ｅ １−［（５−メトキシ−メトキシ）−３−ピリジル］−ホモピペラジンフマル
酸塩（化合物２Ｅ１） ３−クロロ−５−メトキシメトキシピリジン（１０．０ｇ，５７．６ｍｍｏｌ
）、ホモピペラジン（２８．８ｇ，２８８ｍｍｏｌ）、１，３−ビス−（ジフェ
ニルホスフィノ）プロパンパラジウムジクロライド（１７０ｍｇ，０．２９ｍｍ
ｏｌ）、カリウムｔ．−ブトキシド（１２．９ｇ，１１５ｍｍｏｌ）及び１，２
−ジメトキシエタン（１００ｍｌ）の混合物を３時間還流攪拌する。水酸化ナト
リウム（１Ｍ、１００ｍｌ）を添加し、混合物を２回酢酸エチル（１５０ｍｌ）
で抽出する。シリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（
８９：１０：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、目的化合物が
遊離塩基として生じる。収量９．７ｇ，７１％。対応する塩をフマル酸で飽和さ
れた、ジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）の添加によって得る。
融点１２９．５−１３１℃。

【０１６８】 方法Ｆ １−（５−（１−ピロリル）−３−ピリジル）−ホモピペラジンフマル酸塩（
化合物２Ｆ１） ３−クロロ−５−（１−ピロリル）−ピリジン（６．３ｇ，３５．３ｍｍｏｌ
）、ホモピペラジン（７．０６ｇ，７０．５ｍｍｏｌ）、カリウムｔ．−ブトキ
シサイド（７．９１ｇ，７０．５ｍｍｏｌ）及び１，２−ジメトキシエタン（１
２０ｍｌ）の混合物を３時間還流攪拌する。水酸化ナトリウム（１Ｍ、１００ｍ
ｌ）を添加し、混合物を３回酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出する。シリカゲル
上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（８９：１０：１）を用い
てクロマトグラフィーによって精製して、目的化合物が遊離塩基として生じる。
収量３．４５ｇ，４０％。対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテ
ルとメタノールの混合物（９：１）の添加によって得る。融点１７４−１７５℃
。

【０１６９】 １−［５−（２−エチル−１−ブトキシ）−３−ピリジル］−ホモピペラジン
フマル酸塩（化合物２Ｆ２） 上記化合物を方法Ｆにしたがって製造する。融点113.7 −115.9 ℃。

【０１７０】 １−［５−（１−メチル−１−プロプ−２−エン−オキシ）−３−ピリジル］
−ホモピペラジンフマル酸塩（化合物２Ｆ３） 上記化合物を方法Ｆにしたがって製造する。融点129.5-133.6 ℃。

【０１７１】 １−［５−（シクロブチルメトキシ）−３−ピリジル］−ホモピペラジンフマ
ル酸塩（化合物２Ｆ４） 上記化合物を方法Ｆにしたがって製造する。融点158.9-159.9 ℃。

【０１７２】 １−［５−（ヘキサ−２−エン−オキシ）−３−ピリジル］−ホモピペラジン
フマル酸塩（化合物２Ｆ５） 上記化合物を方法Ｆにしたがって製造する。融点126.8-130.2 ℃。

【０１７３】 １−［５−（２−メチル−１−プロプ−２−エン−オキシ）−３−ピリジル］
−ホモピペラジンフマル酸塩（化合物２Ｆ６） 上記化合物を方法Ｆにしたがって、１−［５−（１−メチル−１−プロプ−２
−エン−オキシ）−３−ピリジル］−ホモピペラジンから二重結合の完全な異性
化を確実にするために３日間還流して製造する。融点114.4-116.0 ℃。

【０１７４】 １−［５−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）−３−ピリジル］−ホモピペラ
ジンフマル酸塩（化合物２Ｆ７） 上記化合物を方法Ｆにしたがって製造する。融点140.5-141.8 ℃。

【０１７５】 １−［５−（Ｎ−ピロリジニル）−３−ピリジル］−ホモピペラジンフマル酸
塩（化合物２Ｆ８） 上記化合物を方法Ｆにしたがって製造する。融点141.5-143.0 ℃。

【０１７６】 １−［５−（Ｎ−アゼチジニル）−３−ピリジル］−ホモピペラジンフマル酸
塩（化合物２Ｆ９） 上記化合物を方法Ｆにしたがって製造する。融点143.5-146.9 ℃。

【０１７７】 １−［５−（１−（４−ｔ．−ブトキシカルボニルホモピペラジニル）−３−
ピリジル］−ホモピペラジンフマル酸塩（化合物２Ｆ１０） １−（５−クロロ−３−ピリジル）−４−ｔ．−ブトキシカルボニルホモピペ
ラジンから上記化合物を方法Ｆにしたがって製造する。融点184 −186 ℃。

【０１７８】 １，４−ビス−［５−エトキシ−３−ピリジル］−ホモピペラジンフマル酸塩
（化合物２Ｆ１１） 上記化合物を方法Ｆにしたがって製造する。融点155-156 ℃。

【０１７９】 １，４−ビス−［５−（１−プロピル−１−エン−オキシ）−３−ピリジル］
−ホモピペラジンフマル酸塩（化合物２Ｆ１２） 上記化合物を方法Ｆにしたがって製造する。融点156-158 ℃。

【０１８０】 １，４−ビス−［５−（ビニルオキシ）−３−ピリジル］−ホモピペラジンフ
マル酸塩（化合物２Ｆ１３） 上記化合物を方法Ｆにしたがって製造する。融点157-158.5 ℃。

【０１８１】 １−（５−ブロモ−３−ピリジル）−４−ｔ．−ブトキシカルボニルホモピペ
ラジン（化合物２Ｆ１４） １−（５−ブロモ−３−ピリジル）−ホモピペラジン（１９．０ｇ，７４．２
ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ．−ブチルジカルボネート（１６．２ｇ，７４．２ｍｍｏｌ
）、トリエチルアミン（７．５ｇ，７４．２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２
００ｍｌ）の混合物を１時間室温で攪拌する。粗製混合物を、シリカゲル上で溶
剤として酢酸エチル：石油エーテル（１：１）を用いてクロマトグラフィーによ
って精製する。収量１６．６ｇ、５５％。

【０１８２】 １−（５−クロロ−３−ピリジル）−４−ｔ．−ブトキシカルボニルホモピペ
ラジン（化合物２Ｆ１５） １−（５−ブロモ−３−ピリジル）−４−ｔ．−ブトキシカルボニルホモピペ
ラジンにしたがって１−（５−クロロ−３−ピリジル）−ホモピペラジンから製
造する。

【０１８３】 １−（５−フェニルアセチレニル−３−ピリジル）−４−ｔ．−ブトキシカル
ボニルホモピペラジン（化合物２Ｆ１６） １−（５−ブロモ−３−ピリジル）−ホモピペラジン（３．５ｇ，９．８ｍｍ
ｏｌ）、フェニレンアセチレン（２．０ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）、テトラキス（
トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（１００ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ
）、ジエチルアミン（１．４ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（
５０ｍｌ）の混合物を５時間還流する。水酸化ナトリウム水溶液（７５ｍｌ）、
１Ｍ）を添加する。混合物を２回酢酸エチルで抽出する。混合物を、シリカゲル
上で溶剤として酢酸エチル：石油エーテル（１：１）を用いてクロマトグラフィ
ーによって精製する。収量０．５４ｇ、７．３％。

【０１８４】 １−（５，６−ジクロロ−３−ピリジル）−４−ｔ．−ブトキシカルボニルホ
モピペラジン（化合物２Ｆ１７） １−（５−クロロ−３−ピリジル）−４−ｔ．−ブトキシカルボニルホモピペ
ラジン（１．５６ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチル
ヒダントイン（０．９８５ｇ，５．０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５０ｍｌ
）の混合物を１８０分間攪拌する。粗製混合物を蒸発させて、シリカゲル上で溶
剤として酢酸エチル：石油エーテル（３：１）を用いてクロマトグラフィーによ
って精製する。収量０．４６ｇ、２７％。

【０１８５】 １−（６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジル）−４−ｔ．−ブトキシカルボ
ニルホモピペラジン（化合物２Ｆ１８） １−（５−クロロ−３−ピリジル）−４−ｔ．−ブトキシカルボニルホモピペ
ラジン（２．３４ｇ，７．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．３４
ｇ，７．５ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（７５ｍｌ）の混合物を６０分間攪拌
する。粗製混合物を蒸発させて、シリカゲル上で溶剤として酢酸エチル：石油エ
ーテル（２：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製する。収量２．５ｇ
、８５％。

【０１８６】 １−（５，６−ジブロモ−３−ピリジル）−４−ｔ．−ブトキシカルボニルホ
モピペラジン（化合物２Ｆ１９） １−（５−ブロモ−３−ピリジル）−４−ｔ．−ブトキシカルボニルホモピペ
ラジン（２．６８ｇ，７．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．３４
ｇ，７．５ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（７５ｍｌ）の混合物を３０分間攪拌
する。粗製混合物を蒸発させて、シリカゲル上で溶剤として酢酸エチル：石油エ
ーテル（２：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製する。収量３．０ｇ
、９２％。

【０１８７】 １−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジル）−４−ｔ．−ブトキシカルボ
ニルホモピペラジン（化合物２Ｆ２０） １−（５−ブロモ−３−ピリジル）−４−ｔ．−ブトキシカルボニルホモピペ
ラジン（２．６８ｇ，７．５ｍｍｏｌ）、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチル
ヒダントイン（０．８９ｇ，４．５ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（７５ｍｌ）
の混合物を４５分間攪拌する。粗製混合物を蒸発させて、シリカゲル上で溶剤と
して酢酸エチル：石油エーテル（２：１）を用いてクロマトグラフィーによって
精製する。収量０．８０ｇ、５１％。

【０１８８】 方法Ｇ １−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−ホモピペラジンフマル酸塩（化合物
２Ｇ１） ３，６−ジクロロ−３−ピリダジン（５．０ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）、ホモピ
ペラジン（３．３６ｇ，３３．５ｍｍｏｌ）及びトルエン（５０ｍｌ）の混合物
を０．５時間還流攪拌する。水酸化ナトリウム（５０ｍｌ、１Ｍ）を添加し、混
合物を３回酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出する。シリカゲル上でジクロロメタ
ン、メタノール及び濃アンモニア水（８９：１０：１）を用いてクロマトグラフ
ィーによって精製して、目的化合物が遊離塩基として生じる。収量２．２ｇ，３
１％。対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテルとメタノールの混
合物（９：１）の添加によって得る。融点１６５−１６６℃。

【０１８９】 １−（６−ブロモ−３−ピリダジニル）−１，５−ジアザシクロオクタンフマ
ル酸塩（化合物２Ｇ２） 上記化合物を、還流でジオキサンを用いて方法Ｇにしたがって製造する。 ３，６−ジブロモピリダジン［Coad P, Coad RA, Clough S, Hyepock J, Salisb
ury R and Wilkins C; J. Org. Chem. 1963 28 218-221］及び１，５−ジアザシ
クロオクタンを出発化合物として使用する。融点164.5-166.5 ℃。

【０１９０】 １−（６−ブロモ−３−ピリダジニル）−ホモピペラジンフマル酸塩（化合物
２Ｇ３） 上記化合物を方法Ｇにしたがって製造する。融点１６９−１７１℃。

【０１９１】 方法Ｈ １−（３−ピリダジニル）−ホモピペラジン（化合物２Ｈ１） １−（３−クロロ−６−ピリダジニル）−ホモピペラジン（５．５６ｇ，２６
．１ｍｍｏｌ）、炭素上に担持されたパラジウム（２．１ｇ，１０％）及びエタ
ノール（１５０ｍｌ）の混合物を水素下で一晩攪拌する。粗製生成物をセライト
によって濾過し、蒸発させる。シリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び
濃アンモニア水（８９：１０：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製し
て、目的化合物が遊離塩基として生じる。収量２．７８ｇ，６０％。融点１８５
．０−１８６．９℃。

【０１９２】 １−［５−フェニル−２−エト−１−イル−３−ピリジル］−ホモピペラジン
フマル酸塩（化合物２Ｈ２） 上記化合物を方法Ｈにしたがって１−（５−フェニルアセチレニル−３−ピリ
ジル）−ホモピペラジンから製造する。融点１３５．８−１３８．６℃。

【０１９３】 １−［５−エチル−３−ピリジル］−ホモピペラジンフマル酸塩（化合物２Ｈ
３） 上記化合物を方法Ｈにしたがって１−（５−エチニル−３−ピリジル）−ホモ
ピペラジンから製造する。融点１２２．８−１２４．６℃。

【０１９４】 １−［５−（プロピル−１−エン−オキシ）−３−ピリジル］−４−ｔ．−ブ
トキシカルボニルホモピペラジン（化合物２Ｈ４） １−［５−（プロピル−１−エン−オキシ）−３−ピリジル］−ホモピペラジ
ン（５．０ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）、ｔ．−ブトキシカルボニル無水物（５．７
ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．４ｇ，４３．４ｍｍｏｌ）及
びジクロロメタン（１００ｍｌ）の混合物を１時間室温で攪拌する。有機相を２
回水酸化ナトリウム水性混合物（５０ｍｌ、１Ｍ）で洗浄する。シリカゲル上で
ジクロロメタン及びメタノール（１９：１）を用いてクロマトグラフィーによっ
て精製して、目的化合物が遊離塩基として生じる。収量５．９ｇ、８２％。

【０１９５】 １−［５−（プロピル−１，２−エポキシ−１−オキシ）−３−ピリジル］−
４−ｔ．−ブトキシカルボニルホモピペラジン（化合物２Ｈ５） １−［５−（プロピル−１−エン−オキシ）−３−ピリジル］−４−ｔ．−ブ
トキシカルボニル−ホモピペラジン（２．０ｇ，５．７ｍｍｏｌ）、ｍ−クロロ
過安息香酸（１．３ｇ，７．４ｍｍｏｌ）及びクロロホルム（７５ｍｌ）の混合
物を２時間室温で攪拌する。水酸化ナトリウム（１５０ｍｌ、１Ｍ）を添加し、
水性相を捨て、有機相を水酸化ナトリウム（１００ｍｌ、１Ｍ）で洗浄する。シ
リカゲル上でジクロロメタンメタノール及び濃アンモニア水（８９：１０：１）
を用いてクロマトグラフィーによって精製して、目的化合物が遊離塩基として生
じる。収量０．８９ｇ、４５％。

【０１９６】 方法Ｉ １，４−［α、α’−ビス−（５−エトキシ−３−ピリジル−１−ホモピペラ
ジニル）］−ジメチルベンゼンフマル酸塩（化合物２Ｉ１） １−（５−エトキシ−３−ピリジル）−ホモピペラジン（５．０ｇ，２２．６
ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．１ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）及びエタノール
（５０ｍｌ）の混合物に、α、α’−ジブロモ−ｐ−キシレン（２．７ｇ，１０
．３ｍｍｏｌ）を室温で添加する。混合物を室温で一晩攪拌する。粗製混合物を
蒸発させて、シリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（
８９：１０：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、目的化合物が
遊離塩基として生じる。収量０．８４ｇ、１５％。対応する塩をフマル酸で飽和
された、ジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）の添加によって得る
。融点１７３．０−１７４．９℃。

【０１９７】 １，４−［α、α’−ビス−（６−クロロ−３−ピリダジニル−１−ホモピペ
ラジニル）］−ジメチルベンゼンフマル酸塩（化合物２Ｉ２） 上記化合物を方法Ｉにしたがって製造する。融点２０１−２０２℃。

【０１９８】 Ｏ，Ｏ’−ビス−［５−（１−ホモピペラジニル）−３−ピリジル］−エチレ
ングリコールフマル酸塩（化合物２Ｉ３） Ｏ，Ｏ’−ビス−（５−クロロ−３−ピリジル）−エチレングリコール（３．
０ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）、ホモピペラジン（５．３ｇ，５２．８ｍｍｏｌ）、
カリウムｔ．−ブトキサイド（５．９ｇ，５２．８ｍｍｏｌ）及び１，２−ジメ
トキシエタン（３０ｍｌ）の混合物を室温で一晩攪拌する。水酸化ナトリウム水
溶液（５０ｍｌ）を添加し、混合物を３回酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出する。
粗製混合物を蒸発させて、シリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃ア
ンモニア水（７９：２０：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、
目的化合物が遊離塩基として生じる。収量０．５７ｇ、１３％。対応する塩をフ
マル酸で飽和された、ジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）の添加
によって得る。融点１６８−１７１℃。

【０１９９】 Ｏ，Ｏ’−ビス−（５−クロロ−３−ピリジル）−エチレングリコール（化合
物（２Ｉ４） （Ｏ，Ｏ’−ビス−［５−（１−ホモピペラジニル）−３−ピリジル］−エチレ
ングリコールに対する反応成分）。

【０２００】 エチレングリコール（１３８．４ｇ，２．２３モル）及びナトリウム（１２．
３ｇ，０．５３モル）を有する混合物を８０℃で４時間攪拌する。３，５−ジク
ロロピリジン（６６．０ｇ，０．４５モル）及びジメチルスルホキシド（３００
ｍｌ）を１００℃で１０時間攪拌する。混合物を室温に至らしめる。水酸化ナト
リウム水溶液（１Ｍ、６００ｍｌ）を添加し、混合物を攪拌し、濾過する。目的
化合物を結晶性生成物として単離する（８．７ｇ，６．８％）。融点１３６−１
３８℃。

【０２０１】 １−［３−（４−クロロ−１，２，５−チアジアゾリル）］ホモピペラジンフ
マル酸塩（化合物２Ｉ５） ３，４−ジクロロ−１，２，５，−チアジアゾール（５．０ｇ，３２．３ｍｍ
ｏｌ）及びホモピペラジン（６．４７ｇ，６４．６ｍｍｏｌ）の混合物を溶剤の
不在下で３０分間１１０℃で攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１００
ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出する。粗製混合物
を蒸発させて、シリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水
（８９：１０：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、目的化合物
が遊離塩基として生じる。対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテ
ルとメタノールの混合物（９：１）の添加によって得る。収量６．３ｇ, ５８％
。融点１８０−１８１℃。

【０２０２】 １−［６−ヨード−３−ピリダジニル］ホモピペラジンフマル酸塩（化合物２
Ｉ６） ５時間ジオキサンの存在下に３，６−ジヨードピリダジンから上記の１−［３
−（４−クロロ−１，２，５−チアジアゾリル）］ホモピペラジンと同一の方法
で上記化合物を製造する。融点１８２．５−１８５℃。

【０２０３】 方法Ｊ １−（５−クロロ−３−ピリジル）−ホモピペラジンフマル酸塩（化合物２Ｊ
１） ３，５−ジクロロピリジン（５０．０ｇ，３３７．９ｍｍｏｌ）及びホモピペ
ラジン（６７．７ｇ，６７５．７ｍｍｏｌ）の混合物を溶剤の不在下で４０時間
１５０℃で攪拌する。ｐＨを塩酸（４Ｍ、２５０ｍｌ）を添加して６に調整する
。水性相を２回酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で抽出する。水酸化ナトリウム水
溶液（４Ｍ、２５０ｍｌ）を添加する。アルカリ性水相を５回ジエチルエーテル
（５×２５０ｍｌ）で抽出する。混合物を蒸発させる。収量２９．０ｇ、４０％
。対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテルとメタノールの混合物
（９：１、４００ｍｌ）の添加によって得られる（１６．７ｇ）。融点１７９−
１８０℃。

【０２０４】 １−（５−ブロモ−３−ピリジル）−ホモピペラジン フマル酸塩（化合物２
Ｊ２） 上記化合物を方法Ｊにしたがって製造する。混合物を１４０で一晩攪拌する。
融点１８６−１８７℃。

【０２０５】 １−（５−クロロ−３−ピリジル）−１，５−ジアザシクロオクタン フマル
酸塩（化合物２Ｊ３） 上記化合物を方法Ｊにしたがって製造する。混合物を１４０で一晩攪拌する。
融点１８６−１８７℃。

【０２０６】 １−［５−ブロモ−３−ピリジル］−１，５−ジアザシクロオクタン フマル
酸塩（化合物２Ｊ４） 上記化合物を方法Ｊにしたがって製造する。融点１５１−１５３℃。

【０２０７】 １−（５−ヨード−３−ピリジル）−４−ｔ．−ブトキシカルボニルホモピペ
ラジン（化合物２Ｊ５） １−（５−ヨード−３−ピリジル）−ホモピペラジンに対する出発化合物。

【０２０８】 ヨードモノクロライド（５８８ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）及び無水ジクロロメタ
ン（１０ｍｌ）を１−（５−トリメチルスタンニル−３−ピリジル）−４−ｔ．
−ブトキシカルボニルホモピペラジン（１．４５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）とジクロ
ロメタン（３０ｍｌ）の混合物に添加する。混合物を１時間室温で攪拌する。水
酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ、１Ｍ）を添加する。有機相を分離する。。水
性相をジクロロメタン（２５ｍｌ）で抽出する。シリカゲル上でジクロロメタン
及びメタノール（１９：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製する。目
的化合物が油状物として単離される。収量０．８０ｇ、６０％。

【０２０９】 １−（５−トリメチルスタンニル−３−ピリジル）−４−ｔ．−ブトキシカル
ボニルホモピペラジン（化合物２Ｊ６） １−（５−ブロモ−３−ピリジル）−４−ｔ．−ブトキシカルボニル−ホモピ
ペラジン（３．５ｇ，９．８２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（Ｏ）（０．１２ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジチン
（５．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）及び１，２−ジメトキシエタン（５０ｍｌ）の
混合物を２時間還流加熱する。水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ、０．５Ｍ）
を添加する。混合物を2 回ジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出する。一緒
にされた有機相をシリカゲル上でジクロロメタン及びメタノール（１６：１）を
用いてクロマトグラフィーによって精製して、目的化合物が油状物として単離さ
れる。収量４．０ｇ、９２％。

【０２１０】 方法Ｋ １−（６−ブロモ−５−メトキシ−３−ピリジル）−４−（ｔ．−ブトキシカ
ルボニル）−ホモピペラジン（化合物２Ｋ１） ブロモスクシンイミド（３．５６ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を１−（５−メトキ
シ−３−ピリジル）−４−ｔ．−ブトキシカルボニル−ホモピペラジン（６．１
４ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２００ｍｌ）の混合物に室温で
添加し、２０分間で攪拌する。混合物を蒸発させ、シリカゲル上で溶剤として石
油（１：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、目的化合物４．４
ｇ、５７％が生じる。

【０２１１】 １−（６−ブロモ−５−プロピルオキシ−３−ピリジル）−４−（ｔ．−ブト
キシカルボニル）−ホモピペラジン（化合物２Ｋ２） 上記化合物を方法Ｋにしたがって製造する。

【０２１２】 １−（６−ブロモ−５−ビニルオキシ−３−ピリジル）−４−（ｔ．−ブトキ
シカルボニル）−ホモピペラジン（化合物２Ｋ３） 上記化合物を方法Ｋにしたがって製造する。

【０２１３】 １−（６−クロロ−５−ビニルオキシ−３−ピリジル）−４−（ｔ．−ブトキ
シカルボニル）−ホモピペラジン（化合物２Ｋ４） 塩素化剤として１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルダントインを用いて上記
化合物を方法Ｋにしたがって製造する。

【０２１４】 １−（３−ピリジル）−１，５−ジアザシクロオクタンフマル酸塩（化合物２
Ｋ５） ３−フルオロピリジン（３．０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）、１，５−ジアザシク
ロオクタン（９．８８ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（３ｍｌ
）を１８時間、密閉された容器中で１６０℃に加熱する。水酸化ナトリウム水溶
液（５０ｍｌ、１Ｍ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出す
る。カラムクロマトグラフィーによる精製で油状物として目的化合物の５％（０
．３０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）が生じる。これを対応するフマル酸塩に変える。融
点１３７．７−１４１．１℃。

【０２１５】 ホモピペラジニル−５−ピリド−３−イル−５−ピリド−３−イル−ホモピペ
ラジンフマル酸塩（化合物２Ｋ６） １−（５−ブロモ−３−ピリジル）−ホモピペラジン（７．８２ｇ，３０．５
ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジチン（５．１７ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）及びテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（０．３５ｇ，０．３ｍｍｏ
ｌ）を１，４−ジオキサンに溶解させ、不活性雰囲気下で４８時間１００℃で加
熱する。さらにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（０．
３５ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、加熱をもう２４時間続ける。水酸化
ナトリウム水溶液（２５ｍｌ、１Ｍ）を添加し、混合物を塩化メチレンで抽出す
る。カラムクロマトグラフィーによる精製で油状物として目的化合物の６３％（
３．３８ｇ、９．６ｍｍｏｌ）が生じる。これを対応するフマル酸塩に変える。
融点２１６．１℃。

【０２１６】 １−（５−クロロ−３−ピリジル）−ホモピペラジンフマル酸塩（化合物２Ｋ
７） １−（５−アミノ−３−ピリジル）−ホモピペラジン（９６ｍｇ、０．５ｍｍ
ｏｌ）を濃塩酸（２．０ｍｌ）に溶解させる。亜硝酸ナトリウム（４５ｍｇ、０
．６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加する。混合物を室温に至らしめ、一晩攪拌する。
混合物を水（２０ｍｌ）上に注ぎ、１０分間還流する。混合物を水酸化ナトリウ
ム水溶液（１．０ｍｌ、４Ｍ）を添加してアルカリ性にする。混合物を酢酸エチ
ル（３×１０ｍｌ）で抽出する。生成物を油状物として単離する。収量５０ｍｇ
（４７％）。遊離塩基を対応するフマル酸塩に変える。融点165-167 ℃。

【０２１７】 １−（６−アミノ−３−ピリジル）−ホモピペラジンフマル酸塩（化合物２Ｋ
８） １−（６−ニトロ−３−ピリジル）−ホモピペラジン（１．５ｇ、６．８ｍｍ
ｏｌ）、二酸化白金（１００ｍｇ）及びエタノール（２００ｍｌ、９９％）を理
論上の容量（４５４ｍｌ）が消費されるまで４５分間水素下で攪拌する。粗製生
成物をセライトによって濾過する。混合物をシリカ−カラムクロマトグラフィー
によって溶剤として塩化メチレン：メタノール（９：１）の混合物及びアンモニ
アの１％を用いて精製する。対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエー
テルとメタノールの混合物（９：１）の添加によって得る。融点１２０−１２２
℃。

【０２１８】 １−（６−ニトロ−３−ピリジル）−ホモピペラジンフマル酸塩（化合物２Ｋ
９） ３−ブロモ−６−ニトロ−ピリジン（１．４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）及びホモピ
ペラジン（２．１ｇ、２１ｍｍｏｌ）を混合し、７０℃で４５分間攪拌する。粗
製生成物を蒸発させて、シリカ−カラムクロマトグラフィーによって溶剤として
塩化メチレン：メタノール（９：１）の混合物及びアンモニアの１％を用いて精
製する。収量１．２ｇ（７９％）。対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチ
ルエーテルとメタノールの混合物（９：１）の添加によって得る。融点２２３−
２２５℃。

【０２１９】 ３−ブロモ−６−ニトロ−ピリジン（化合物２Ｋ１０） 濃硫酸（９０ｍｌ）を過酸化水素（６０ｍｌ、１０％）に０℃で添加する。２
−アミノ−５−ブロモピリジン（８．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（１２０
ｍｌ）を０℃で徐々に添加する。混合物を室温で１８時間攪拌する。粗製混合物
を氷上に注ぎ、結晶が沈殿する。結晶を水酸化ナトリウム（１００ｍｌ、１Ｍ）
及び塩化メチレン（１００ｍｌ）と一緒にする。生成物（ＧＣ−ＭＳによる）を
有機相から単離する。収量６．１ｇ（６０％）。融点１４６−１４８℃。

【０２２０】 例３ 生物学的活性 脳中のニコチン性ＡＣｈレセプターは、骨格筋中に見い出されるレセプターと
異なるサブユニットから成る５つの部分から成る構造である。哺乳類中の７種の
α- サブユニット（α2-α7 、α９) 及び３種のβ- サブユニット (β2-β4)の
存在は、分っている。

【０２２１】 ニコチンに高い親和性を有する主なサブタイプは、α₄ サブユニット及びβ₂ サブユニットから成る。

【０２２２】 コチン性ＡＣｈレセプターに対する本発明の化合物の親和性は、下記の様に、 ³ Ｈ- エピバチジン結合、 ³Ｈ- α- ブンガロトキシン結合及び ³Ｈ- シチジン
結合の試験管内阻害に関して３つのテストで調べる。

【０２２３】 ³Ｈ- シチジン結合の試験管内阻害（検定法Ｉ） ニコチンへの高い親和性を有する主なサブタイプはα₄ 及びβ₂ サブユニット
から成る。後者のタイプの nＡＣｈＲs を、ニコチンアゴニスト ³Ｈ−シチジン
によって選択的に標識することができる。組織調製： その他に明記しない限り、０〜４⁰Cで調製を行う。雄性ウスターラッ
ト（150-250g) から得られた大脳皮質をウルトラタラックスホモジナイザーを用
いて120mM ＮａＣｌ、５mMＫＣｌ、１mM ＭｇＣｌ₂ 及び2.5mM ＣａＣｌ₂ を含
有するトリス、ＨＣｌ（50mM, pH7.4)１５ｍｌ中で２０秒間ホモジナイズする。
ホモジナートを１０分間27.000×g で遠心分離する。上澄みを捨て、ペレットを
新鮮な緩衝液中で再懸濁し、２秒間遠心分離する。最終ペレットを新鮮な緩衝液
（原組織１ｇあたり３５ｍｌ）中に再懸濁し、結合検定に使用する。 検定法： ホモジナート５００μｌを有するアリコートを、テスト溶液２５μｌ及
び ³Ｈ- シチジン（最終濃度１ｎＭ）２５μｌに加え、混合し、２⁰Cで９０分間
インキュベートする。非特異的結合を（−)-ニコチン（１００μM 、最終濃度）
を用いて測定する。インキュベーション後、サンプルを氷冷緩衝液５ｍｌに加え
、吸引下にワットマンＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルター上に直接注ぎ、直ち
に氷冷緩衝液２×５ｍｌで洗滌する。フィルター上の放射能の量を通常の液体シ
ンチレーション計数器によって測定する。特異的結合は、全結合から非特異的結
合を差し引いたものである。

【０２２４】 ³Ｈ -α- エピパチジン結合の試験管内阻害（検定法ＩＩ） エピパチジンは、Ecuadoran カエル Epipedobates tricolorの皮膚から予め単
離され、神経単位ニコチンレセプターに対して高い親和性を有することが見い出
されたアルカロイドである。このアルカロイドはそこで強力なアゴニストとして
作用する。 ³Ｈ- エピバチジンは、ラット脳内で２つの部位に結合し、その双方
は神経単位ニコチンレセプターと一致する薬理学的特徴及び類似の脳領域分布を
有する（Hougling等, Mol. Pharmacol. 1995 48, 280-287) 。

【０２２５】 ³Ｈ- エピバチジンに対する高い親和性結合部位はニコチンレセプターのα₄ β₂ サブタイプに最も確実に結合する。低い親和性部位の同一性はまだ知られて
いない；これが第二ニコチンレセプターを又は同一レセプター中で第二部位を示
すのか分らない。α- ブンガロトキシンの ³Ｈ- エピバチジン結合部位への競合
に，無力であること、測定されたどちらの部位もα₇ サブユニットから成るニコ
チンレセプターを示さないことから分かる。組織調製： その他に明記しない限り、０〜４⁰Cで調製を行う。雄性ウスターラッ
ト(150-250g)から得られた前脳（÷小脳）をウルトラタラックスホモジナイザー
を用いてトリス、ＨＣｌ（５０ｍＭ，ｐＨ7.4)２０ｍｌ中で１０〜２０秒間ホモ
ジナイズする。組織懸濁液１０分間27.000×g で遠心分離する。上澄みを捨て、
ペレットを新鮮な緩衝液２０ｍｌ中で１０分間27.000×g で遠心分離して３回洗
滌し、最終ペレットを新鮮な緩衝液（原組織１ｇあたり４００ｍｌ）中に再懸濁
し、結合検定に使用する。

【０２２６】 検定法：ホモジナート２．０ｍｌを有するアリコートを、テスト溶液０．１０
０ｍｌ及び ³Ｈ- エピバチジン（最終濃度０．３ｎＭ）０．１００ｍｌに加え、
混合し、室温で６０分間インキュベートする。非特異的結合を（−)-ニコチン（
３０μＭ、最終濃度）を用いて測定する。インキュベーション後、サンブルを吸
引下にワットマンＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルター（少なくとも２０分間、
０．１％ＰＥＩ中に予め浸漬されている）上に直接注ぎ、直ちに氷冷緩衝液２×
５ｍｌで洗滌する。フィルター上の放射能の量を通常の液体シンチレーション計
数器によって測定する。特異的結合は、全結合から非特異的結合を差し引いたも
のである。

【０２２７】 ³Ｈ -α- ブンガロトキシン結合ラット脳の試験管内阻害 （検定法ＩＩＩ） α- ブンガロトキシンは、Elapidaeヘビ Bungarus multicinctusの毒液から単
離されたペプチドであり(Mebs 等, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1971 44(
3),711) 、神経単位- 及び神経筋- ニコチンレセプターに対して高い親和性を有
する。上記トキシンはそこで強力なアンタゴニストとして作用する。 ³Ｈ- α-
ブンガロトキシンは、ラット脳内できわめてまれな分布パターンをもってラット
脳中の単一部位に結合する（Clarke等, J. Neurosci. 5, 1307-1315(1985))。 ³ Ｈ- α- ブンガロトキシンは、脳中に見い出されるα₇ サブユニットイソホルム
及び神経筋接合部中に見い出されるα₁ イソホルムによって産生されるｎＡＣ
ｈＲを標識する（Changeaux, Fidia Res. Found. Neurosci. Found. Lect. 4, 2
1-168(1990))。機能上、卵母細胞中に発現するα₇ ホモ- オリゴマーは、神経筋
レセプターよりも大きいカルシウム浸透性を有し、ある場合にはＮＭＤＡチャネ
ルよりも大きいカルシウム浸透性を有する（Seguela 等, J. Neurosci. 13,596-
604(1993))。組織調製： その他に明記しない限り、０〜４⁰Cで調製を行う。雄性ウスターラッ
ト（150-250g) から得られた大脳皮質をウルトラタラックスホモジナイザーを用
いて１１８ｍＭ ＮａＣｌ、４．８ｍＭ ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ₄ 及び
２．５ｍＭ ＣａＣｌ₂ を含有する２０ｍＭヘペス(Hepes) 緩衝液 (pH7.5)１５
ｍｌ中で１０秒間ホモジナイズする。組織懸濁液を１０分間27.000×g で遠心分
離する。上澄みを捨て、ペレットを新鮮な緩衝液２０ｍｌ中で、１０分間27.000
×g で遠心分離して２回洗滌し、最終ペレットを０．０１％ＢＳＡを含有する新
鮮な緩衝液（原組織１ｇあたり３５ｍｌ）中に再懸濁し、結合検定に使用する。
検定法：ホモジナート５００μｌを有するアリコートを、テスト溶液２５μｌ及
び ³Ｈ- ブンガロトキシン（最終濃度２ｎＭ）２５μｌに加え、混合し、３７⁰C
で２時間インキュベートする。非特異的結合を（−)-ニコチン（１μＭ、最終濃
度）を用いて測定する。インキュベーション後、サンプルを０．０５％ＰＥＩを
含有する氷冷ヘペス緩衝液５ｍｌに加え、吸引下にワットマンＧＦ／Ｃガラスフ
ァイバーフィルター（少なくとも６時間０．１％ＰＥＩ中に予め浸漬されている
）上に直接注ぎ、直ちに氷冷緩衝液２×５ｍｌで洗滌する。フィルター上の放射
能の量を通常の液体シンチレーション計数器によって測定する。特異的結合は、
全結合から非特異的結合を差し引いたものである。

【０２２８】 これらの実験の結果を下記表１に表わす。

【０２２９】 生体内結合活性

【０２３０】

【表１】

【０２３１】 これらの結果はニコチン性アセチルコリンレセプター、特にｎＡｃｈＲサブタ
イプα４β２に対する本発明の化合物の優れた結合親和性及び選択性を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/551 Ａ６１Ｋ 31/551 51/00 Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/02 25/02 25/04 25/04 25/16 25/16 25/28 25/28 25/30 25/30 25/34 25/34 Ｃ０７Ｄ 213/65 Ｃ０７Ｄ 213/65 213/74 213/74 401/04 401/04 401/14 401/14 403/04 403/04 405/14 405/14 417/04 417/04 Ａ６１Ｋ 43/00 49/02 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ニールセン・エルゼベート・エースターガ ート デンマーク国、バレルップ、ペデルストル プベイ 93、ニューロサーチ・アクティー ゼルスカブ (72)発明者 オルゼン・グンナール・エム デンマーク国、バレルップ、ペデルストル プベイ 93、ニューロサーチ・アクティー ゼルスカブ Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA01 BA02 BA51 CA02 CA03 CA39 CA42 CA52 CB02 CB08 CB10 DA01 EA01 4C063 AA01 AA03 AA05 BB01 BB08 CC34 CC36 CC39 CC62 CC71 DD12 DD28 DD36 EE01 4C084 AA12 MA02 NA14 ZA012 ZA022 ZA082 ZA152 ZA162 ZA212 ZC392 4C085 HH03 HH20 KA26 4C086 AA02 AA03 BC17 BC50 BC57 BC82 GA02 GA07 GA08 GA12 GA16 MA02 MA03 MA05 NA14 ZA01 ZA08 ZA15 ZA16 ZA21 ZC39

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】標識された又は標識されていない形での一般式Ｉ 【化１】 で表わされるジアザシクロアルカン誘導体又は式ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶ 【化２】 のいずれかによって表わされるその二量体化合物、そのあらゆる対掌体、そのあ
   らゆる混合物、そのＮオキシド又はその薬学的容認された塩 ｛式中、 ｎは１，２又は３であり； ｍは０．１又は２であり； Ｒは、水素、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ア ルケニル基、アルキニル基、アラルキル基、アルコキシピリジル基又はアル ケンオキシピリジル基であるか; 又は 式ＩＩ中の“−Ｒ−Ｂ−Ｒ−”は単結合架橋（”−”、すなわちＲ及びＢは 存在しない）又は式“Ｒ−Ｒ−”の架橋基（すなわちＢは存在しない）、又 は式“−Ｒ−”の架橋基（すなわちＲは二量体を構成する２個の化合物のう ちの１個だけに存在しない）を示すか；又は 式ＩＶ中の“Ｒ−Ｂ−Ｒ¹ ”は単結合架橋（”−”、すなわちＲ、Ｂ及びＲ ¹ は存在しない）又は式“Ｒ−Ｒ¹ −”の架橋基（すなわちＢは存在しない ）を示すか；又は 式ＩＶ中の“Ｒ−Ｂ”は単結合架橋（”−”、すなわちＲ及びＢは存在せず 、Ｒ¹ は存在する）を示す；又は Ｒ及びＲ¹ は同一であり、そして単環状５〜６員成ヘテロ環状残基を示し、こ のヘテロ環状残基はアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコ キシ、アルコキシシクロアルキル、シクロアルコキシアルコキシ、シクロア ルキルアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルケニル、アルコキシアルケニ ル、アルキニル、アルコキシアルキニル、アルケンオキシ、アルキンオキシ 、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルセレノ、アル ケニルセレノ、アルキニルセレノ、メチレンジオキシ、トリフルオロメタン スルホニルオキシ、ハロゲン、−ＯＨ，−ＣＦ₃ ，−ＯＣＦ₃ ，−ＣＮ，ア ミノ、ニトロ、オキシム、アルキルオキシム、アシルオキシム、又は式−Ｃ ＣＯＲ³ ，−ＣＯＮＲ² Ｒ³ ，−ＮＨ−ＣＯ₂ Ｒ² ，−ＮＨ−ＣＯＲ² 又は −ＯＣＯ−ＮＲ² Ｒ³ （式中、Ｒ² 及びＲ³ は相互に独立して水素又はアル キルを示す。）で表わされる基によって１回以上置換されていてよい；そし て Ｒ¹ は単環状５〜６員成ヘテロ環状残基を示し、 このヘテロ環状残基はアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアル コキシ、アルコキシシクロアルキル、シクロアルコキシアルコキシ、シクロ アルキルアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルケニル、アルコキシアルケ ニル、アルキニル、アルコキシアルキニル、アルケンオキシ、アルキンオキ シ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルセレノ、ア ルケニルセレノ、アルキニルセレノ、メチレンジオキシ、トリフルオロメタ ンスルホニルオキシ、ハロゲン、−ＯＨ，−ＣＦ₃ ，−ＯＣＦ₃ ，−ＣＮ， アミノ、ニトロ、オキシム、アルキルオキシム、アシルオキシム、又は式− ＣＯＯＲ³ ，−ＣＯＮＲ² Ｒ³ ，−ＮＨ−ＣＯ₂ Ｒ² ，−ＮＨ−ＣＯＲ² 又 は−ＯＣＯ−ＮＲ² Ｒ³ （式中、Ｒ² 及びＲ³ は相互に独立して水素又はア ルキルを示す。）で表わされる基によって１回以上置換されていてよいか； 又は このヘテロ環状残基はアリール基によって置換されていてよく、このアリー ル基は場合によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ア ルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケンオキシ、 アルキンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、−ＯＨ，−ＣＦ₃ ，−ＯＣ Ｆ₃ ，−ＣＮ，アミノ、ニトロ、オキシム、アルキルオキシム、アシルオキ シムによって１回以上置換されていてよいか；又は このヘテロ環状残基は式“−Ｘ−アルキル−Ｙ−アルキル”で表わされる基 に置換されていてよく、この式中、Ｘ及びＹは相互に独立してＯ（エポキシ ）、Ｓ，ＮＨ、Ｎ−アルキル又はＳｅを示し、アルキルは場合によりアルコ キシ又はアルキルチオによって置換されている；又は このヘテロ環状残基は式“−Ｘ−（ＡＬＫ）o −アリール”で表わされる基 によって置換されていてよく、この式中、ＸはＯ，Ｓ，ＮＨ、Ｎ−アルキル 又はＳｅを示し、“ＡＬＫ”はアルキル、アルケニル又はアルキニルを示し 、アリールは場合によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ ル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケンオ キシ、アルキンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、−ＯＨ，−ＣＦ₃ ， −ＯＣＦ₃ ，−ＣＮ，アミノ、ニトロ、オキシム、アルキルオキシム又はア シルオキシムによって１回以上置換されていてよく、o は０又は１であるか ；又は このヘテロ環状残基は式“−Ｘ−（ＡＬＫ）o −Ｚ”で表わされる基によっ て置換されていてよく、この式中、“ＡＬＫ”はアルキル、アルケニル又は アルキニルを示し、ＸはＯ，Ｓ，ＮＨ、Ｎ−アルキル又はＳｅを示し、Ｚは ５又は６員成単環状ヘテロ環状残基であり、このヘテロ環状残基は場合によ りアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アル キニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ 、メチレンジオキシ、ハロゲン、−ＯＨ，−ＣＦ₃ ，−ＯＣＦ₃ ，−ＣＮ， アミノ、ニトロ、オキシム、アルキルオキシム又はアシルオキシムによって １回以上置換されていてよく、o は０又は１であるか；又は このヘテロ環状残基は別の単環状５〜６員成ヘテロ環状残基によって置換さ れていてよく、この付加的なヘテロ環状残基はアルキル、シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロア ルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン 、−ＯＨ，−ＣＦ₃ ，−ＯＣＦ₃ ，−ＣＮ，アミノ、ニトロ、オキシム、ア ルキルオキシム又はアシルオキシムによって１回以上置換されていてよいか ；又は このヘテロ環状残基は式“（ＡＬＫ）o −ＨＥＴ”で表わされる基によって 置換されていてよく、この式中、“ＡＬＫ”はアルキル、アルケニル又はア ルキニルを示し、ｏは０又は１を示し、ＨＥＴは非芳香族ヘテロ環状残基を 示すか；又は あるいは Ｒ¹ は二環状ヘテロ環状残基を示し、この二環状残基はベンゼン環に縮合され た５〜６員成単環状ヘテロ環状残基からなり、 この二環状残基はアルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルコキシ、シクロ アルキル、アルコキシシクロアルキル、シクロアルコキシアルコキシ、シク ロアルキルアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルケニル、アルコキシアル ケニル、アルキニル、アルコキシアルキニル、アルケンオキシ、アルキンオ キシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルセレノ、 アルケニルセレノ、アルキニルセレノ、メチレンジオキシ、トリフルオロメ タンスルホニルオキシ、ハロゲン、−ＯＨ，−ＣＦ₃ ，−ＯＣＦ₃ ，−ＣＮ ，アミノ、ニトロ、オキシム、アルキルオキシム、アシルオキシム、又は式 −ＣＣＯＲ³ ，−ＣＯＮＲ² Ｒ³ ，−ＮＨ−ＣＯ₂ Ｒ² ，−ＮＨ−ＣＯＲ² 又は−ＯＣＯ−ＮＲ² Ｒ³ （式中、Ｒ² 及びＲ³ は相互に独立して水素又は アルキルを示す。）で表わされる基によって１回以上置換されていてよいか ；又は この二環状ヘテロ環状残基はアリール基によって置換されていてよく、この アリール基は場合によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ ル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケンオ キシ、アルキンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、−ＯＨ，−ＣＦ₃ ， −ＯＣＦ₃ ，−ＣＮ，アミノ、ニトロ、オキシム、アルキルオキシム又はア シルオキシムによって１回以上置換されていてよいか；又は この二環状ヘテロ環状残基は別の単環状５〜６員成ヘテロ環状残基によって 置換されていてよく、この付加的なヘテロ環状残基は場合によりアルキル、 シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アル コキシ、シクロアルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、メチレンジ オキシ、ハロゲン、−ＯＨ，−ＣＦ₃ ，−ＯＣＦ₃ ，−ＣＮ，アミノ、ニト ロ、オキシム、アルキルオキシム又はアシルオキシムによって１回以上置換 されていてよいか；又は 式ＩＩＩ中の“−Ｒ¹ −Ｂ−Ｒ¹ −”は単結合架橋（”−”、すなわちＲ¹ 及 びＢは存在しない）又は式“Ｒ¹ −Ｒ¹ −”の架橋基（すなわちＢは存在し ない）、又は式“−Ｒ¹ −”の架橋基（すなわちＲ¹ は二量体を構成する２ 個の化合物のうちの１個だけに存在しない）を示すか；又は 式ＩＶ中の“Ｒ¹ −Ｂ−Ｒ”は単結合架橋（”−”、すなわちＲ、Ｂ及びＲ¹ は存在しない）又は式“Ｒ¹ −Ｒ−”の架橋基（すなわちＢは存在しない） を示すか；又は 式ＩＶ中の“Ｒ¹ −Ｂ”は単結合架橋（”−”、すなわちＲ¹ 及びＢは存在せ ず、Ｒは存在する）を示す；又は Ｒ及び（又は）Ｒ¹ はこれらが結合する窒素原子と一緒になってアルキル−オ ニウム塩、ジアルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩、アルキ ル−シクロアルキル−オニウム塩、ジシクロアルキル−オニウム塩、アルキ ル−シクロアルキルアルキル−オニウム塩、シクロアルキル−シクロアルキ ルアルキル−オニウム塩、又はジシクロアルキルアルキル−オニウム塩を示 し、そして Ｂは単結合架橋（”−”、すなわちＢは存在しない）又は式“−ＡＬＫ−”， “−ＡＬＫ−Ｘ−ＡＬＫ−”，“−Ｘ−ＡＬＫ−Ｘ−”，“−ＰＨＥ−”， “−Ｘ−ＰＨＥ−Ｘ−”又は“−ＡＬＫ−ＰＨＥ−ＡＬＫ−”の架橋要素［ 式中、“ＡＬＫ”は単結合架橋（”−”、すなわちＡＬＫは存在しない）又 はアルキル、アルケニル又はアルキニルを示し、“ＰＨＥ”はフェニレン（ ベンゼン−ジイル）基を示し、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−アルキル又はＳｅを 示す］を示す。｝。
2. 【請求項２】ジアザシクロアルカン残基がイミダゾリジン、ピリジン、１，
   ３−ジアザシクロヘキサン、ピペラジン、ホモピペラジン、１，４−ジアザシク
   ロオクタン又は１，５−ジアザシクロオクタンである、請求項１記載のジアザシ
   クロアルカン誘導体。
3. 【請求項３】 Ｒ¹ がピリジニル、ピリダジニル、キノリニル又はイソキノ
   リニルを示し、このヘテロアリール残基は場合によりアルキル、アルコキシ、シ
   クロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルケニル、アルコキシア
   ルキニル、アルキニル、アルケニル、アルケニルチオ、アルキルセレノ、アルコ
   キシシクロアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキルチオ、アリールアルキル
   チオ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、カルボキシルアミド、アリールアルキ
   ルチオ、アリールチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ハ
   ロゲン；フェニル；アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ又はニトロによ
   って置換されたフェニル；単環状５〜６員成ヘテロ環状残基；アルキル、アルコ
   キシ、ヒドロキシ、アミノ又はニトロによって置換された単環状５〜６員成ヘテ
   ロ環状残基；二環状ヘテロ環状残基；又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、
   アミノ又はニトロによって置換された二環状５〜６員成ヘテロ環状残基を示す、
   請求項１記載のジアザシクロアルカン誘導体。
4. 【請求項４】 Ｒ¹ が、 ５−（１−ヘプチニル）−３−ピリジル; ５−（１−ヘキシニル）−３−ピリジル; ５−（１−ペンチニル）−３−ピリジル; ５−（１−ブチニル）−３−ピリジル; ５−（１−プロピニル）−３−ピリジル; ５−エチレンチオ−３−ピリジル; ５−（１−プロピレンチオ）−３−ピリジル; ５−（１−ブチレンチオ）−３−ピリジル; ５−（１−ペンチレンチオ）−３−ピリジル; ５−エチレンセレノ−３−ピリジル; ５−（１−プロピレンセレノ）−３−ピリジル; ５−（１−プチレンセレノ）−３−ピリジル; ５−（１−ペンチレンセレノ）−３−ピリジル; ５−メチルセレノ−３−ピリジル; ５−エチルセレノ−３−ピリジル; ５−プロピルセレノ−３−ピリジル; ５−ブチルセレノ−３−ピリジル; １−［５−（１−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）−３−ピリジル］; ５−（Ｎ−アザシクロブテニル）−３−ピリジル; ５−（Ｎ−２−ピロリニル）−３−ピリジル; ５−（Ｎ−３−ピロリニル）−３−ピリジル; ５−Ｎ−（１，４，５，６−テトラヒドロピリジニル）−３−ピリジル; ５−Ｎ−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル）−３−ピリジル; ５−（ホモピペラジニル）−３−ピリジル; ５，６−ジブロモ−３−ピリジル; ５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジル; ６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジル; ６−ブロモ−３−ピリジル; ５，６−ジクロロ−３−ピリジル; ６−フルオロ−３−ピリジル; ６−ヨード−３−ピリジル; ５−クロロ−６−フルオロ−３−ピリジル; ５−クロロ−６−ヨード−３−ピリジル; ５−ブロモ−６−フルオロ−３−ピリジル; ５−ブロモ−６−ヨード−３−ピリジル; ６−フルオロ−ピリダジニル; ６−ヨードピリダジニル; ５−ペンチルオキシ−３−ピリジル; ５−（トランス−ヘキサ−２−エン−１−イル−オキシ）−３−ピリジル; ５−ブトキシ−３−ピリジル; ５−メトキシ−３−ピリジル; ５−プロピルオキシ−３−ピリジル; ５−ホノピペラジニル−３−ピリジル; ５−エトキシ−３−ピリジル; ５−プロピル−１，２−エポキシ−１−オキシ−３−ピリジル; ５−フェニルアセチニル−３−ピリジル; ５−（２−エチル−１−ブトキシ）−３−ピリジル; ５−（１−メチル−１−プロプ−２−エン−オキシ）−３−ピリジル; ５−（シクロブチルメチトキシ）−３−ピリジル; ５−（ヘキサ−２−エン−オキシ）−３−ピリジル; ５−（２−メチル−１−プロプ−１−エン−オキシ）−３−ピリジル; ５−（１−ピペリジニル）−３−ピリジル; ５−（Ｎ−アザシクロヘプチル）−３−ピリジル; ５−（Ｎ−アザシクロオクタニル）−３−ピリジル; 又は ５−（１−モルホリニル）−３−ピリジルを示す、請求項１記載のジアザシクロ
   アルカン誘導体。
5. 【請求項５】標識された又は標識されていない形での当該化合物が、 ５−（１−ヘプチニル）−３−ピリジル−ホモピペラジン； ５−（１−ヘキシニル）−３−ピリジル−ホモピペラジン； ５−（１−ペンチニル）−３−ピリジル−ホモピペラジン； ５−（１−ブチニル）−３−ピリジル−ホモピペラジン； ５−（１−プロピニル）−３−ピリジル−ホモピペラジン； ５−エチレンチオ−３−ピリジル−ホモピペラジン； ５−（１−プロピレンチオ）−３−ピリジル−ホモピペラジン； ５−（１−ブチレンチオ）−３−ピリジル−ホモピペラジン； ５−（１−ペンチレンチオ）−３−ピリジル−ホモピペラジン； ５−エチレンセレノ−３−ピリジル−ホモピペラジン； ５−（１−プロピレンセレノ）−３−ピリジル−ホモピペラジン； ５−（１−ブチレンセレノ）−３−ピリジル−ホモピペラジン； ５−（１−ペンチレンセレノ）−３−ピリジル−ホモピペラジン； ５−メチルセレノ−３−ピリジル−ホモピペラジン； ５−エチルセレノ−３−ピリジル−ホモピペラジン； ５−プロピルセレノ−３−ピリジル−ホモピペラジン； ５−ブチルセレノ−３−ピリジル−ホモピペラジン； ５−（１−アザシクロブテン）−３−ピリジル−ホモピペラジン； ５−（ジヒドロ−ピロール）−３−ピリジル−ホモピペラジン； ５−（テトラヒドロピリジン）−３−ピリジル−ホモピペラジン； ５−（ホモピペラジン）−３−ピリジル−ホモピペラジン； ５，６−ジヒドロ−３−ピリジル−ホモピペラジン； ６−フルオロ−３−ピリジル−ホモピペラジン； ６−ヨード−３−ピリジル−ホモピペラジン； ５−クロロ−６−フルオロ−３−ピリジル−ホモピペラジン； ５−クロロ−６−ヨード−３−ピリジル−ホモピペラジン； ５−ブロモ−６−フルオロ−３−ピリジル−ホモピペラジン； ５−ブロモ−６−ヨード−３−ピリジル−ホモピペラジン； ６−フルオロ−ピリダジン−ホモピペラジン； ６−ヨード−ピリダジン−ホモピペラジン； ５−ペンチルオキシ−３−ピリジル−ホモピペラジン； ５−ペンチルオキシ−３−ピリジル−ピペラジン； ５−（トランス−ヘキサ−２−エン−１−イル−オキシ）−３−ピリジル−ホモ
   ピペラジン; ５−（トランス−ヘキサ−２−エン−１−イル−オキシ）−３−ピリジル−ピペ
   ラジン; ５−ブトキシ−３−ピリジル−１，５−ジアザシクロオクタン； ５−メトキシ−３−ピリジル−４−エチル−ピペラジン； ４−メチル−１−（５−プロピルオキシ−３−ピリジル）−ピペラジン; ５−エトキシ−３−ピリジル−４−エチル−ホモピペラジン； ５−エトキシ−３−ピリジル−４−プロピル−ホモピペラジン； ５−エトキシ−３−ピリジル−４−（プロプ−２−エン−１−イル）−ホモピペ
   ラジン; ５−プロピル−１，２−エポキシ−１−オキシ−３−ピリジル−ホモピペラジン
   ; ５−フェニルアセチレニル−３−ピリジル−ホモピペラジン; １−（５−（２−エチル−１−ブトキシ）−３−ピリジル）−ホモピペラジン;
   １−（５−（１−メチル−１−プロプ−２−エン−オキシ）−３−ピリジル）−
   ホモピペラジン; １−（５−（シクロブチルメトキシ）−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（５−（ヘキサ−２−エン−オキシ）−３−ピリジル）−ホモピペラジン;
   １−（５−（２−メチル−１−プロプ−１−エン−オキシ）−３−ピリジル）−
   ホモピペラジン; １，４−ビス−［５−エトキシ−３−ピリジル］−ホモピペラジン; １，４−ビス−［５−（１−プロピル−１−エン−オキシ）−３−ピリジル］−
   ホモピペラジン; １−（５−ヨード−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−［５−（Ｎ−アゼチジニル）−３−ピリジル］−ホモピペラジン; １，４−ビス−［５−（ビニルオキシ）−３−ピリジル］−ホモピペラジン; １−［５−フェニル−２−エト−１−イル−３−ピリジル］−ホモピペラジン; １−［５−エチル−３−ピリジル］−ホモピペラジン; １−［３−（４−クロロ−１，２，５−チアジアゾリル）］−ホモピペラジン; １−（５−クロロ−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（５−ブロモ−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−［５−クロロ−３−ピリジル］−１，５−ジアザシクロオクタン; １−［５−ブロモ−３−ピリジル］−１，５−ジアザシクロオクタン; １−（３−ピリジル）−１，５−ジアザシクロオクタン; １−（６−アミノ−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−ニトロ−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−［３−（１，２，５−チアジアゾリル）］−ホモピペラジン; １−［３−（１，３，４−チアジアゾリル）］−ホモピペラジン; １−（６−フルオロ−５−エチニル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−クロロ−５−エチニル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−ブロモ−５−エチニル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−ヨード−５−エチニル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−フルオロ−５−プロピン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジ
   ン; １−（６−クロロ−５−プロピン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン
   ; １−（６−ブロモ−５−プロピン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン
   ; １−（６−ヨード−５−プロピン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン
   ; １−（６−フルオロ−５−ブチン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン
   ; １−（６−クロロ−５−ブチン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−ブロモ−５−ブチン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−ヨード−５−ブチン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−フルオロ−５−ペンチン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジ
   ン; １−（６−クロロ−５−ペンチン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン
   ; １−（６−ブロモ−５−ペンチン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン
   ; １−（６−ヨード−５−ペンチン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン
   ; １−（６−フルオロ−５−エテニル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−クロロ−５−エテニル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−ブロモ−５−エテニル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−ヨード−５−エテニル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−フルオロ−５−プロペン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジ
   ン; １−（６−クロロ−５−プロペン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン
   ; １−（６−ブロモ−５−プロペン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン
   ; １−（６−ヨード−５−プロペン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン
   ; １−（６−フルオロ−５−ブテン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン
   ; １−（６−クロロ−５−ブテン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−ブロモ−５−ブテン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−ヨード−５−ブテン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−フルオロ−５−ペンテン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジ
   ン; １−（６−クロロ−５−ペンテン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン
   ; １−（６−ブロモ−５−ペンテン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン
   ; １−（６−ヨード−５−ペンテン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン
   ; １−（６−フルオロ−５−エチル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−クロロ−５−エチル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−ブロモ−５−エチル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−ヨード−５−エチル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−フルオロ−５−プロプ−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン
   ; １−（６−クロロ−５−プロプ−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−ブロモ−５−プロプ−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−ヨード−５−プロプ−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−フルオロ−５−ブト−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−クロロ−５−ブト−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−ブロモ−５−ブト−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−ヨード−５−ブト−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−フルオロ−５−ペント−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン
   ; １−（６−クロロ−５−ペント−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−ブロモ−５−ペント−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−ヨード−５−ペント−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−ブロモ−５−メトキシ−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−フルオロ−５−メトキシ−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−ヨード−５−メトキシ−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−クロロ−５−エトキシ−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−フルオロ−５−エトキシ−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−ヨード−５−エトキシ−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−ブロモ−５−プロピルオキシ−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−クロロ−５−プロピルオキシ−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−フルオロ−５−プロピルオキシ−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−ヨード−５−プロピルオキシ−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−ブロモ−５−ビニルオキシ−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−クロロ−５−ビニルオキシ−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−フルオロ−５−ビニルオキシ−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−ヨード−５−ビニルオキシ−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（３−ピリジル）−１，５−ジアザシクロオクタン； １−（６−ニトロ−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−アミノ−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−フルオロ−５−エチニル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−クロロ−５−エチニル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−ブロモ−５−エチニル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−ヨード−５−エチニル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−フルオロ−５−プロピン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジ
   ン; １−（６−クロロ−５−プロピン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン
   ; １−（６−ブロモ−５−プロピン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン
   ; １−（６−ヨード−５−プロピン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン
   ; １−（６−フルオロ−５−ブチン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン
   ; １−（６−クロロ−５−ブチン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−ブロモ−５−ブチン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−ヨード−５−ブチン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（６−フルオロ−５−ペンチン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジ
   ン; １−（６−クロロ−５−ペンチン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン
   ; １−（６−ブロモ−５−ペンチン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン
   ; １−（６−ヨード−５−ペンチン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン
   ; １−（５−エテニル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（５−プロペン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（５−ブテン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（５−ペンテン−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（５−プロプ−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（５−ブト−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; １−（５−ペント−１−イル−３−ピリジル）−ホモピペラジン; 又は そのあらゆる対掌体、そのあらゆる混合物、そのＮオキシド又はその薬学的容認
   された塩である、請求項１記載のジアザシクロアルカン誘導体。
6. 【請求項６】式ＩＩＩにおいて“−Ｒ¹ −Ｂ−Ｒ¹ −”が単結合架橋（”−
   ”、すなわちＲ¹ 及びＢは存在しない）又は式“Ｒ¹ −Ｒ¹ −”の架橋基（すな
   わちＢは存在しない）、又は式“−Ｒ¹ −”の架橋基（すなわちＲ¹ は二量体を
   構成する２個の化合物のうちの１個だけに存在しない）を示すか；又は Ｂが式“−Ｘ−ＡＬＫ−Ｘ−”（式中、“ＡＬＫ”はＣ_1-4 アルキルを示す）で
   表わされる架橋基であるか又はＢが式“−ＡＬＫ−ＰＨＥ−ＡＬＫ−”の架橋要
   素（式中、“ＡＬＫ”はＣ_1-4 アルキルを示し、“ＰＨＥ”はフェニレン基を示
   す）で表わされる架橋基である、請求項１記載の式ＩＩＩで表わされるジアザシ
   クロアルカン誘導体。
7. 【請求項７】標識された又は標識されていない形での当該化合物が、 ３，５−ビス−（Ｎ，Ｎ’−ホモピペラジニル）−ピリジン； １，４−［α、α’−ビス−（５−エトキシ−３−ピリジル−１−ホモピペラジ
   ニル）］−ジメチルベンゼン； １，４−［α、α’−ビス−（６−クロロ−３−ピリダジニル−１−ホモピペラ
   ジニル）］−ジメチルベンゼン； Ｏ，Ｏ’−ビス−［５−（１−ホモピペラジニル）−３−ピリジル］−エチレン
   グリコール；又は ホモピペラジニル−５−ピリド−３−イル−５−ピリド−３−イル−ホモピペラ
   ジン；又は そのあらゆる対掌体、そのあらゆる混合物、そのＮオキシド又はその薬学的容認
   された塩である、請求項６記載のジアザシクロアルカン誘導体。
8. 【請求項８】 請求項１〜７のいずれかに記載のジアザシクロアルカン誘導
   体又はその薬学的に容認された付加塩の治療上有効な量を、少なくとも１種の薬
   学的に容認されたキャリヤー又は希釈剤と共に含有する薬学的調合物。
9. 【請求項９】ヒトを含めた哺乳類の疾患、障害又は症状─────その疾患
   、障害又は症状はｎＡＣｈＲモジュレーターの活性に応答する──の、診断、治
   療、予防又は緩和用薬学的調合物の製造に、請求項１〜７のいずれかに記載のジ
   アザシクロアルカン誘導体を使用する方法。
10. 【請求項１０】 治療される疾患が苦痛、中枢又は末梢神経系の疾患、平滑
    筋収縮に、神経変性に、炎症に、化学物質乱用に起因する疾患又は化学物質摂取
    の中止に起因する禁断症状、たとえば禁煙の援助である、請求項９記載の使用方
    法。
11. 【請求項１１】中枢又は末梢神経系の疾患がアルツハイマー病、パーキンソ
    ン病、記憶−欠損又は注意欠陥過活動性障害である、請求項９記載の使用方法。
12. 【請求項１２】 ヒトを含めた動物生体の疾患、障害又は症状─────そ
    の疾患、障害又は症状ｎＡＣｈＲモジュレーターの活性に応答する──を診断、
    治療、予防又は緩和する方法であって、該方法が請求項１〜７のいずれかに記載
    のジアザシクロアルカン誘導体の治療上有効な量をこれを必要とするヒトを含め
    た動物生体に投与する工程からなることを特徴とする、上記診断、治療、予防又
    は緩和する方法。
13. 【請求項１３】 苦痛、中枢又は末梢神経系の疾患、平滑筋収縮に、神経変
    性に、炎症に、化学物質乱用に起因する疾患又は化学物質摂取の中止に起因する
    禁断症状、たとえば禁煙を治療する、請求項１２記載の方法。
14. 【請求項１４】 中枢又は末梢神経系の疾患、たとえばアルツハイマー病、
    パーキンソン病、記憶−欠損又は注意欠陥過活動性障害を治療する、請求項１２
    記載の使用方法。