JP2002534505A - 新規フェナントリジン−ｎ−オキシド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式Ｉの化合物のＮ−オキシド 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の属する分野 本発明は、医薬品を製造する製薬工業において使用される新規フェナントリジ
ン−Ｎ−オキシド（Phenenthridine-N-oxide）に関する。

【０００２】 背景技術 Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９３９，７２，６７５−６７７，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ
．，１９５６，４２８０−４２８３およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ），１９
７１，１８０５では、６−フェニルフェナントリジンの合成が記載されている。
国際特許 ＷＯ９７／２８１３１およびＷＯ９７／３５８５４では、ＰＤＥ４阻
害剤としての６−フェニルフェナントリジンおよび６−ピリジルフェナントリジ
ンが記載されている。

【０００３】 発明の詳細 以下詳細が記載される置換された６−フェニルフェナントリジンの新規Ｎ−オ
キシドが、驚異的な、特に有利な特性を有することが見出された。

【０００４】 したがって、本発明は、式Ｉ

【０００５】

【化２】

【０００６】 ［式中、Ｒ１はヒドロキシル、１−４Ｃ−アルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルコ
キシ、３−７Ｃ−シクロアルコキシメトキシであるか、あるいは完全にかまたは
大部分がフッ素置換された１−４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ２はヒドロキシル、１−４Ｃ−アルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルコキシ、３
−７Ｃ−シクロアルコキシメトキシであるか、あるいは完全にかまたは大部分が
フッ素置換された１−４Ｃ−アルコキシであるか、あるいは Ｒ１およびＲ２は一緒になって１−２Ｃ−アルキレンジオキシ基であり、 Ｒ３は水素または１−４Ｃ−アルキルであり、 Ｒ３１は水素または１−４Ｃ−アルキルであるか、あるいは Ｒ３およびＲ３１は一緒になって１−４Ｃ−アルキレン基であり、 Ｒ４は水素または１−４Ｃ−アルキルであり、 Ｒ５は水素であり Ｒ５１は水素であるか、あるいは Ｒ５およびＲ５１は一緒になって付加的な結合を示し、 Ｒ６はＳＯ_２−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８またはＣＯ−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０であり、 その際、Ｒ７は水素、１−７Ｃ−アルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル、３−７
Ｃ−シクロアルキルメチルであるか、あるいは非置換であるかまたはＲ１２−お
よび／またはＲ１３−置換されたフェニル基であり、 Ｒ８は１−７Ｃ−アルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル、３−７Ｃ−シクロアル
キルメチルであるか、あるいは非置換であるかまたはＲ１２−および／またはＲ
１３−置換されたフェニル基であるか、または、 Ｒ７およびＲ８は一緒になって、かつ双方が結合される窒素原子を含んで、１−
ピロリジニル、１−ピペリジル、１−ヘキサヒドロアゼピニルまたは４−モルフ
ォリニル基を示し、 Ｒ９は水素または１−４Ｃ−アルキルであり、 Ｒ１０は非置換であるかまたはＲ１１置換されたピリジル基であるか、あるいは
非置換であるかまたはＲ１２−および／またはＲ１３−置換されたフェニル基で
あり、 その際、Ｒ１１はハロゲン、ニトロ、カルボニル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−
４Ｃ−アルコキシカルボニル、１−４Ｃ−アルキル、トリフルオロメチルである
か、あるいは完全にかまたは大部分がフッ素置換された１−４Ｃ−アルコキシで
あり、 Ｒ１２はヒドロキシル、水素、１−４Ｃ−アルキルまたは１−４Ｃ−アルコキシ
であり、かつ Ｒ１３はヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、１−４Ｃ−
アルキル、トルフルオロメチル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−アルコキシ
カルボニル、１−４Ｃ−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−
１−４Ｃ−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−１−４Ｃ−ア
ルキルアミノカルボニルであるか、あるいは完全にかまたは大部分がフッ素置換
された１−４Ｃ−アルコキシである］の化合物のＮ−オキシドおよびこれらＮ−
オキシドの塩に関する。

【０００７】 １−４Ｃ−アルキルは、炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキ
ル基を示す。挙げられてもよい例はブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、プロピル、イソプロピルおよび好ましくはエチルおよびメチル基である。

【０００８】 １−４Ｃ−アルコキシは酸素原子に加えて、炭素原子１〜４個を有する直鎖ま
たは分枝鎖のアルキル基を含有する基を有する。挙げられてもよい例は、ブトキ
シ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ
および好ましくはエトキシまたはメトキシ基である。

【０００９】 ３−７Ｃ−シクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ
、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロへプチルオキシで
あり、この中でシクロブチルオキシおよびシクロペンチルオキシが好ましい。

【００１０】 ３−７Ｃ−シクロアルキルメトキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブチ
ルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシおよびシクロヘ
プチルメトキシであり、この中でシクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキ
シおよびシクロペンチルメトキシが好ましい。

【００１１】 完全にかまたは大部分がフッ素置換された１−４Ｃ−アルコキシとして、例え
ば、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエトキシ、
１，２，２−トリフルオロエトキシ、特に１，１，２，２−テトラフルオロエト
キシ２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよび好ましく
はジフルオロメトキシ基が挙げられてもよい。これに関連して“大部分が”とは
、水素原子の半分以上がフッ素原子によって置換されていることを意味する。

【００１２】 １−２Ｃ−アルキレンジオキシは、例えば、メチレンジオキシ［−Ｏ−ＣＨ_２ −Ｏ−］およびエチレンジオキシ［−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−］基を示す。

【００１３】 Ｒ３およびＲ３１が一緒になって１−４Ｃ−アルキレンの意味を有する場合に
は、式Ｉの化合物のＮ−オキシド中の１位および４位は、１−４Ｃ−アルキレン
の架橋、１−４Ｃ−アルキレンを表す直鎖または炭素原子１〜４個を有する分枝
鎖のアルキレン基によって、互いに結合される。挙げられてもよい例はメチレン
［−ＣＨ_２−］、エチレン［−ＣＨ_２−ＣＨ_２−］、トリメチレン［−ＣＨ_２−
ＣＨ_２−ＣＨ_２−］、１，２−ジメチルエチレン［−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ（Ｃ
Ｈ_３）−］およびイソプロピリデン［−Ｃ（ＣＨ_３）_２−］である。

【００１４】 Ｒ５およびＲ５１が一緒になって付加的な結合をする場合には、その後に式Ｉ
の化合物のＮ−オキシド中の２位および３位での炭素原子は、二重結合を介して
互いに結合される。

【００１５】 １−７Ｃ−アルキルは、炭素原子１〜７個を有する直鎖または分枝鎖のアルキ
ル基を示す。挙げられてもよい例は、ヘプチル、イソヘプチル（５−メチルヘキ
シル）、ヘキシル、イソヘキシル（４−メチルペンチル）、ネオヘキシル（３，
３−ジメチルブチル）、ペンチル、イソペンチル（３−メチルブチル）、ネオペ
ンチル（２，２−ジメチルプロピル）、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−
ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチル基である。

【００１６】 ３−７Ｃ−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを表し、その中でシクロプロピル、シ
クロブチルおよびシクロペンチルが好ましい。

【００１７】 ３−７Ｃ−シクロアルキルメチルは、前記３−７Ｃ−シクロアルキル基の一つ
によって置換されたメチル基を表す。好ましくは、３−５Ｃ−シクロアルキルメ
チル基であるシクロプロピルメチル、シクロブチルメチルおよびシクロペンチル
メチルが挙げられてもよい。

【００１８】 本発明の意味の範囲内でハロゲンは臭素、塩素またはフッ素である。

【００１９】 １−４Ｃ−アルコキシカルボニルは、前記の１−４Ｃ−アルコキシ基の一つが
結合されているカルボニル基を表す。挙げられてもよい例はメトキシカルボニル
［ＣＨ_３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］およびエトキシカルボニル［ＣＨ_３ＣＨ_２Ｏ−Ｃ（Ｏ
）−］基である。

【００２０】 １−４Ｃ−アルキルカルボニルオキシは、前記の１−４Ｃ−アルキル基の一つ
が結合されているカルボニルオキシ基を表す。挙げられてもよい例はアセトキシ
基［ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）−Ｏ−］である。

【００２１】 窒素原子に加えて、モノ−またはジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ基は、前記さ
れた１−４Ｃ−アルキル基の１つまたは２つを含有する。ジ−１−４Ｃ−アルキ
ルアミノが好ましく、特にジメチルアミノ、ジエチルアミノまたはジイソプロピ
ルアミノが好ましい。

【００２２】 カルボニル基に加えて、モノ−またはジ−１−４Ｃ−アルキルアミノカルボニ
ル基は、前記のモノ−またはジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ基の一つを有する。
挙げられてもよい例はＮ−メチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピ
ル、Ｎ，Ｎ−ジエチルおよびＮ−イソプロピルアミノ−カルボニル基である。

【００２３】 挙げられてもよいＲ１１−置換されたピリジル基の例は、基 ２−クロロピリ
ド−４−イル、３−ニトロピリド−４−イル、２−メチルピリド−４−イル、３
−フルオロピリド−４−イル、３−カルボキシピリド−４−イル、２−エトキシ
ピルド−４−イル、３−フルオロ−ピリド−５−イル、２−ジメチルアミノピリ
ド−５−イル、２−クロロピリド−３−イル、４−トリフルオロ−メチルピリド
−３−イル、２−メトキシピリド−５−イル、２−ニトロピリド−３−イル、３
−メチルピリド−５−イル、３−カルボキシピリド−２−イル、３−エトキシピ
リド−２−イル、５−ニトロピリド−２−イルおよび４−メトキシカルボニルピ
リド−３−イルである。

【００２４】 挙げられてもよいＲ１２および／またはＲ１３置換されたフェニル基の例は、
基 ４−アセトキシフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、２−
ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニ
ル、４−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２
，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−ニトロフェニル、４−ジエチルアミ
ノ−２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−
クロロ−５−ニトロフェニル、４−クロロ−３−ニトロフェニル、２，６−ジク
ロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６
−ジブロモフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフ
ェニル、４−ジエチルアミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、２−フル
オロフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２，４−ジフル
オロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニ
ル、２−フルオロ−５−ニトロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロ
キシフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ヒド
ロキシ３−メトキシフェニル、２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、２，４
−ジヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル
、３，４−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２−ジメチルア
ミノフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル
、２−クロロ−６−メチルフェニル、４−メチル−３−ニトロフェニル、２，４
−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、
２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、４−エトキシ
フェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル
、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−
トリフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニルである。

【００２５】 置換に依存する、式Ｉの化合物のＮ−オキシドの可能な塩は、すべての酸付加
塩であるかまたはすべての塩基との塩である。特に挙げられるのは、無機酸およ
び有機酸ならびに調剤において慣用に使用されている塩基である。これらの適し
ているのものは、一方では、酸、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硝
酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシ
ベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リ
ンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボニック酸（embonic ac
id）、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸または３−ヒドロ
キシ−２−ナフトエ酸との水溶性酸付加塩および水不溶性酸付加塩であり、この
場合、これは、塩製造中で、一塩基性酸または多塩基性酸によるか、かつどの塩
が好ましいかによって、等モル量比であるかまたは異なる量比で酸を使用するこ
とが可能である。

【００２６】 また、他方では、塩基との塩が適している。挙げられてもよい塩基との塩の例
はアルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム）塩またはカルシウム塩、ア
ルミニウム塩、マグネシウム塩、チタニウム塩、アンモニウム塩、メグルミン塩
またはグアニジウム塩であり、この場合、これも、塩製造中で、塩基を等モル量
比であるかまたは異なる比で使用する。

【００２７】 例えば、工業的規模で本発明による化合物の製造中のプロセス生成物として、
最初に得ることができる製薬学的に認容されない塩は、公知の従来技術の方法に
よって製薬学的に認容性の塩に変換される。

【００２８】 本発明によるＮ−オキシドおよびこれらの塩が、例えば、結晶の形に単離され
る場合には、種々の量の溶剤が含まれていてもよいことが、従来技術において公
知である。したがって、本発明は、本発明によるＮ−オキシドのすべての溶媒和
物および特にはすべての水和物を含み、かつ本発明によるＮ−オキシドの塩のす
べてのすべての溶媒和物および特にはすべての水和物を含む。

【００２９】 強調されるべき式Ｉの化合物は、 Ｒ１が１−２Ｃ−アルコキシ、３−５Ｃ−シクロアルコキシ、３−５Ｃ−シクロ
アルキルメトキシであるか、あるいは完全にかまたは大部分がフッ素置換された
１−２Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ２が１−２Ｃ−アルコキシ、３−５Ｃ−シクロアルコキシ、３−５Ｃ−シクロ
アルキルメトキシであるか、あるいは完全にかまたは大部分がフッ素置換された
１−２Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ３が水素であり、 Ｒ３１が水素であり、 Ｒ４が水素または１−２Ｃ−アルキルであり、 Ｒ５が水素であり、 Ｒ５１が水素であるか、 あるいはＲ５およびＲ５１は一緒になって付加的な結合を示し、 Ｒ６がＳＯ_２−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８またはＣＯ−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０であり、その際、
Ｒ７が水素、１−４Ｃ−アルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル、３−７Ｃ−シク
ロアルキルメチルであるか、あるいは非置換であるかまたはＲ１２−および／ま
たはＲ１３−置換されたフェニル基であり、 Ｒ８が１−４Ｃ−アルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル、３−７Ｃ−シクロアル
キルメチルであるか、あるいは非置換であるかまたはＲ１２−および／またはＲ
１３−置換されたフェニル基であるか、または、 Ｒ７およびＲ８が一緒になって、かつ双方に結合される窒素を含んで、１−ピペ
リジルまたは４−モルフォリニル基を示し、 Ｒ９は水素であり、 Ｒ１０は非置換であるかまたはＲ１１−置換されたピリジル基であるか、あるい
は非置換であるかまたはＲ１２−および／またはＲ１３−置換されたフェニル基
であり、その際、 Ｒ１１はハロゲン、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−アルキル、トリフルオロ
メチルであるか、あるいは完全にかまたは大部分がフッ素置換された１−４Ｃ−
アルコキシであり、 Ｒ１２はヒドロキシル、ハロゲン、１−４Ｃ−アルキルまたは１−４Ｃ−アルコ
キシであり、 Ｒ１３はヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、１−４Ｃ−
アルキル、トリフルオロメチル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−アルコキシ
カルボニル、１−４Ｃ−アルキルカルボニルオキシであるか、あるいは完全にか
または大部分がフッ素置換された１−４Ｃ−アルコキシである、化合物のＮ−オ
キシドおよびこれらＮ−オキシドの塩である。

【００３０】 特に強調されるべき式Ｉの化合物は、 Ｒ１が１−２Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ２が１−２Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５１が水素であり、 Ｒ６がＳＯ_２−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８またはＣＯ−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０であり、その際、
Ｒ７は水素、１−４Ｃ−アルキルであるか、あるいは非置換であるかまたはＲ１
３−置換されたフェニル基であり、 Ｒ８は１−４Ｃ−アルキルであるか、あるいは非置換かまたはＲ−１３置換され
たフェニル基であり、 Ｒ９が水素であり、 Ｒ１０が非置換のピリジル基であるか、あるいは非置換であるかまたはＲ１３−
置換されたフェニル基であり、かつ、 Ｒ１３がハロゲン、シアノ、１−４Ｃ−アルキルまたは１−４Ｃ−アルコキシで
ある、化合物のＮ−オキシドおよびこれらＮ−オキシドの塩である。

【００３１】 好ましい式Ｉの化合物は、 Ｒ１が１−２Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ２が１−２Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５１が水素であり、 Ｒ６がＣＯ−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０であり、その際、 Ｒ９が水素であり、かつ、 Ｒ１０が４−メトキシフェニルである、化合物のＮ−オキシドおよびこれらＮ−
オキシドの塩である。

【００３２】 式Ｉの化合物のＮ−オキシドが４ａおよび１０ｂ位でキラル中心を有するキラ
ル化合物であり、かつ、置換基Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５１の意味に
依存して、さらに１、２、３および４位でキラル中心を有するキラル化合物であ
る。

【００３３】 したがって、本発明はすべての考えられうる純粋なジアステレオマーおよび純
粋なエナンチオマーならびに、任意の混合比でのこれらの混合物を含み、この場
合、これはラセミ体を含む。式Ｉの化合物のＮ−オキシドは、４ａ位および１０
ｂ位での水素原子が互いにシスであることが好ましい。純粋なシスエナンチオマ
ーは特に好ましい。

【００３４】 これに関連して、式Ｉの化合物の特に好ましいＮ−オキシドは、４ａおよび１
０ｂ位が、出発化合物として使用可能な化合物（−）−シス−１，２−ジメトキ
シ−４−（２−アミノシクロヘキシル）ベンゼンと同じ絶対配置を有し、かつ旋
光度

【００３５】

【外２】

【００３６】 を有するものである。

【００３７】 エナンチオマーは公知技術（例えば、ジアステレオマー化合物の製造および分
離によって）で分離されてもよい。

【００３８】 好ましくは、エナンチオマー分離は式ＩＶ

【００３９】

【化３】

【００４０】 の出発化合物の段階で、例えば、光学的活性のカルボン酸を用いての式ＩＶのラ
セミ化合物の塩形成によって実施されてもよい。これに関連して挙げられてもよ
い例は、マンデル酸、酒石酸、Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸、ショウノウ酸、
キナ酸、グルタミン酸、リンゴ酸、ショウノウスルホン酸、３−ブロモショウノ
ウスルホン酸、α−メトキシフェニル酢酸、α−メトキシ−α−トリフルオロメ
チルフェニル酢酸および２−フェニルプロピオン酸のエナンチオマー形である。
また、二者択一的に、エナンチオマー的に純粋な式ＩＶの出発化合物は、不斉合
成を介して製造されてもよい。

【００４１】 式Ｉの化合物のＮ−オキシドは、例えば、より詳細には以下に記載されたよう
な方法によって製造されてもよい。

【００４２】 方法は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１およびＲ６が前記に
示されたものである、本発明の式Ｉの化合物を、Ｎ−酸化させ、かつ場合によっ
てはその後に得られる式Ｉの化合物のＮ−オキシドをその塩に変換させるか、ま
たは場合によってはその後に得られる式Ｉの化合物のＮ−オキシドの塩を任意の
化合物に変換させることを含む。

【００４３】 Ｎ−酸化は、従来技術の方法、例えばメタノール中で過酸化水素を用いてか、
または室温で、ジクロロメタン中でｍ−クロロペルオキシベンゼン酸を用いて実
施されてもよい。従来技術は、Ｎ−酸化を実施するために特に必要な反応条件を
含む、専門家の知識に基づく公知のものであるはずである。

【００４４】 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１およびＲ６が前記のものであ
る式Ｉの化合物は、環縮合反応（cyclocondensation）によって、相当する式Ｉ
Ｉ

【００４５】

【化４】

【００４６】 の化合物から製造されてもよい。

【００４７】 環縮合は、ビシュラー・ナピアラルスキ−（例えば、J.Chem. Soc., 1956, 42
80-4282に記載）にしたがって、適した縮合剤、例えば、ポリリン酸、五塩化リ
ン、五酸化リンまたは好ましくはオキシ塩化リンを、適切な不活性溶剤中、例え
ば塩素化された炭化水素、例えばクロロホルム、または環状炭化水素、例えばト
ルエンまたはキシレン中、または他の不活性溶剤、例えばアセトニトロル中で存
在させるか、あるいは過剰の縮合剤を用いて他の溶剤なしで、好ましくは高めら
れた温度で、特に使用された溶剤または縮合剤の沸点で実施される。

【００４８】 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１およびＲ６が前記に示された
ものである式ＩＩの化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ
５１が前記のものである式ＩＶの相当する化合物と、式ＩＩＩ

【００４９】

【化５】

【００５０】 ［式中、Ｒ６は前記に示された意味を有し、かつＸは適した脱離基、好ましくは
塩素原子を表す］の化合物との反応によって得ることが可能である。例えば、ア
クリル化またはベンゾイル化は以下の例かまたはＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ）
，１９７１，１８０５−１８０８で記載されたように実施される。

【００５１】 式ＩＩＩの化合物および式ＩＶの化合物は公知であるかまたは公知の方法で実
施されてもよい。

【００５２】 Ｒ６がＣＯＮ（Ｒ９）Ｒ１０であり、かつＲ９およびＲ１０が前記の意味を有
する、式ＩＩＩの化合物は、フェニルジカルボン酸（フタル酸、イソフタル酸お
よびテレフタル酸）から出発して、モノエステル一塩基酸ハロゲン化物形成、適
切に置換されたアミン、アニリンまたはアミノピリジンとの反応、かつその後の
モノエステル基の酸ハロゲン化物形成によって得られる。

【００５３】 式ＩＶの化合物は、例えば式Ｖ

【００５４】

【化６】

【００５５】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５１は前記に示された
ものである］の化合物から、ニトロ基の還元によって製造することができる。

【００５６】 還元は、例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６２，２７，４４２６または以下
の例に記載されているように、従来技術として公知の方法で実施される。

【００５７】 還元は、例えば接触的水素化によって、例えばラネーニッケルの存在下で、低
級アルコール、例えばメタノールまたはエタノール中で、室温で、かつ常圧また
は高められた圧力下で実施されてもよい。場合によって、酸、例えば塩化水素酸
の触媒量が溶剤に添加されてもよい。しかしながら、好ましくは、還元は金属、
例えば、亜鉛または鉄を用いて、例えば、有機酸、例えば酢酸または無機酸、例
えば塩化水素酸と一緒に実施される。

【００５８】 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１およびＲ４が前記の意味を示し、かつＲ５およびＲ
５１が一緒になって付加的な結合を表す式ＩＶの化合物は、式Ｖの相当する化合
物から、従来技術から公知の方法で、例えばラネーニッケルの存在下で、溶剤と
しての低級アルコール中で、水素供与体としてヒドラジン水和物を用いて、ニト
ロ基の選択的還元によって製造することができる。

【００５９】 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１およびＲ４が前記の意味を有し、かつＲ５およびＲ
５１が水素である式Ｖの化合物は公知であるか、あるいは、Ｒ５およびＲ５１が
一緒になって付加的な結合を有する式Ｖの相当する化合物から製造されてもよい
。反応は、従来技術から公知の方法で、好ましくは水素化によって、触媒、例え
ば活性炭素上のパラジウムの存在下で、例えばＪ．Ｃｈｅｍ，Ｓｏｃ．（Ｃ），
１９７１，１８０５−１８０８に記載されたように実施されてもよい。

【００６０】 Ｒ５およびＲ５１が一緒になって付加的に結合する式Ｖの化合物は、公知であ
るかまたは式ＶＩ

【００６１】

【化７】

【００６２】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は前記の意味を有する］の化合物と式ＶＩＩ Ｒ３−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ４）＝ＣＨ−Ｒ３１ （ＶＩＩ） ［式中、Ｒ３、Ｒ３１およびＲ４は前記の意味を有する］の化合物との反応によ
って得ることができる。

【００６３】 Ｒ５およびＲ５１が一緒になって付加的な結合を表し、かつＲ３およびＲ３１
が一緒になって１−４Ｃ−アルキレン基を表す、式Ｖの化合物は、例えば、Ｒ４
が前記意味を示し、かつＲ３およびＲ３１が一緒になって１−４Ｃ−アルキレン
基を表す、式ＶＩＩの環式化合物［例えばシクロヘキサ−１，３−ジエン、２，
３−ジメチルシクロヘキサ−１，３−ジエン、シクロヘプタ−１，３−ジエン、
２，３−ジメチルシクロヘプタ−１，３−ジエンまたはシクロオクタ−１，３−
ジエン］と、Ｒ１およびＲ２が前記に示された意味を有する式ＶＩの化合物との
反応によって得られてもよい。

【００６４】 この場合において、環付加（cycloaddition）は、ディールス・オルダー（Die
ls-Alder）による従来技術から公知の方法で、例えばＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．１９５７，７９，６５５９またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５２，１
７，５８１または以下の例に記載されたように変換されてもよい。

【００６５】 フェニル環およびニトロ基が互いに変換される環付加中で得られる式Ｖの化合
物は、公知の方法で、相当するシス化合物に変換されてもよく、例えばこれは、
Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５７，７９，６５５９または以下の例中
で記載されている。

【００６６】 式ＶＩまたはＶＩＩの化合物は公知であるかまたは公知方法で実施されてもよ
い。式ＶＩの化合物は、例えば従来技術から公知の方法で式ＶＩＩＩの相当する
化合物から、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１，２５２４またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．１９４４，９，１７０で記載されたようにか、あるいは以下の例で記載
されたように実施されてもよい。

【００６７】 式ＶＩＩＩ

【００６８】

【化８】

【００６９】 ［式Ｒ１およびＲ２は前記に示された意味を有する］の化合物は公知であるかま
たは、例えばＢｅｒ．Ｄｔｓｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｇｅｓ．１９２５，５８，２０３
で記載されたように、公知方法で実施されてもよい。

【００７０】 また、出発化合物または中間化合物上に多くの反応性の中心が存在する場合に
は、望ましい反応性中心で特別に反応させるために、一時的に保護基によって、
一つまたはそれ以上の反応性の中心を遮断する必要があるであろうことは、従来
技術から公知である。多くの提供された保護基の使用に関する詳細な説明は、例
えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１か
ら見出される。

【００７１】 本発明による物質の単離および精製は、真空下で溶剤を留去し、かつ適した溶
剤から生じる残留物を再循環させるか、あるいは慣用の精製方法の一つである例
えば適した支持材料上でのカラムクロマトグラフィーを行うことによって、公知
の方法で実施される。

【００７２】 塩は、適した溶剤（例えばケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトンまた
はメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロ
フランまたはジオキサン、塩素化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホ
ルムであるか、あるいは低分子量の脂肪族アルコール、例えばエタノールまたは
イソプロパノール）中で任意の化合物を溶解させることによって得られ、この場
合、これは、望ましい酸または塩基を含有するか、あるいはこの望ましい酸また
は塩基がその後に添加される。塩は濾過、再沈殿、付加塩のための非溶剤での沈
殿または溶剤の蒸発によって得られる。

【００７３】 以下の例は、さらに本発明を制限することなく例証するのに役立つ。同様に製
造が明確に記載されていない式Ｉの他の化合物が、類似の方法でかまたは従来技
術から公知の方法で、慣用のプロセス技術を用いて製造することができる。

【００７４】 例において、ｍ．ｐ．は融点、ｈは時間、ＲＴは室温、ＥＦは実験式、ＭＷは
分子量、ｃａｌｃは算定値、ｆｎｄは実測値を意味する。例中に挙げられたＮ−
オキシドおよびそれらの塩は本発明の好ましい対象物である。

【００７５】 例 最終生成物 １．（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３−（４−メトキシフェニルア
ミド）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナント
リジン−５−Ｎ−オキシド （−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３−（４−メトキシフェニルアミ
ド）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナンチリジ
ン（化合物Ａ１） １ｇを、塩化メチレン ４０ｍｌ中に溶解し、かつ１〜２当
量のｍ−クロロペルオキシ安息香酸を用いて、窒素下で処理する。混合物を攪拌
しながら室温に導き、かつ溶剤を反応が完了した後に減圧下で除去する。精製を
、シリカゲルクロマトグラフィーによって、酢酸エチル／石油エーテル／トリエ
チルアミンを６／３／１の割合で用いて実施する。画分を有する生成物の溶剤蒸
発の後に、ｍ．ｐ．２２９〜２３０℃の標題化合物 ４１０ｇが得られる。

【００７６】 ＥＦ：Ｃ_２９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_５；分子量 ４８６．５７ 元素分析： 算定値：Ｃ７１．５９ Ｈ６．２１ Ｎ５．７６ 実測値：Ｃ７１．４６ Ｈ６．２９ Ｎ５．６９ 旋光度：

【００７７】

【外３】

【００７８】 出発化合物 Ａ１．（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３−（４−メトキシフェニル
アミド）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナンチ
リジン （−）−シス−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシル］
−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）イソフタルアミド（化合物Ｂ１） ６．６ｇ
をアセトニトリル １５０ｍｌおよび塩化ホスホリル ３．５ｍｌ中に溶解し、
かつ溶液を８０℃で２時間に亘って攪拌させる。反応混合物を減圧下で凝縮させ
、かつ残留物を炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、かつ酢酸エチルで抽出する。
有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、かつ濃縮させた。残留物を、２／１
の割合で石油エーテル（低級）／酢酸エチル中に入れ、吸引濾過し、かつ乾燥さ
せた。ｍ．ｐ．２０９〜２１１℃の標題化合物 ４．５１ｇが得られる。

【００７９】 ＥＦ：Ｃ_２９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_４；ＭＷ：４７０．５７ 元素分析×０．２１Ｈ_２Ｏ： 算定値：Ｃ７３．６８ Ｈ６．４５ Ｎ５．９３ 実測値：Ｃ７３．７５ Ｈ６．５１ Ｎ５．８５ 旋光度：

【００８０】

【外４】

【００８１】 Ｂ１．（−）−シス−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシ
ル］Ｎ’−（４−メトキシフェニル）イソフタルアミド （−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−アミノシクロヘキシル）ベン
ゼン（化合物Ｃ２） ４．０ｇを、塩化メチレン １００ｍｌおよびトリエチル
アミン ５．０ｍｌ中に溶解させる。溶液を室温で、塩化メチレン ５０ｍｌ中
の３−（４−メトキシフェニルカルバモイル）ベンゾイルクロリド ４．９５ｇ
に滴加し、かつ混合物を水、２Ｎ 塩化水素酸、飽和炭酸水素ナトリウム それ
ぞれ１００ｍｌで抽出し、かつ一晩に亘る攪拌の後に再度水で抽出する。有機相
を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、かつ濃縮させる。残留物を、２／１の割
合で石油エーテル（低級）／酢酸エチル中に入れ、吸引濾過し、かつ乾燥させる
。標題化合物 ７．１４ｇが得られる。

【００８２】 旋光度：

【００８３】

【外５】

【００８４】 Ｃ１．（＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−アミノシクロヘキシ
ル）ベンゼン （＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキシル）
ベンゼン １２５ｇおよび亜鉛粉末または亜鉛顆粒 １２０ｇをエタノール １
３００ｍｌ中に懸濁させる。酢酸 ２２０ｍｌを沸点で滴加する。沈殿物を吸引
濾過し、かつエタノールで洗浄し、かつ濾過物を減圧下で濃縮させる。残留物を
塩化水素酸中に入れ、かつトルエンで抽出させる。水相に５０％濃度の水酸化ナ
トリウムを用いてアルカリを提供し、沈殿物を吸引濾過し、かつ濾過物をトルエ
ンで抽出させる。有機相は硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、かつ濃縮する。標
題化合物 ９８ｇは凝固したオイル（crystallizing oil）として得られる。

【００８５】 別法： （＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキシル）
ベンゼン ８．５ｇを、メタノール ４００ｍｌ中に溶解させ、かつ室温で、ヒ
ドラジン水和物 ７ｍｌおよびラネーニッケル ２．５ｇを用いて、一度に８時
間に亘って処理した。室温で一晩に亘る攪拌の後に、反応混合物を濾過し、濾液
を濃縮し、かつ残留物を、トルエン／酢酸エチル／トリエチルアミン＝４／２／
０．５の混合物を用いて、シリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなう。標題
化合物はオイルとして得られる。

【００８６】 Ｃ２．（−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−アミノシクヘキシル）ベ
ンゼン （＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−アミノシクロヘキシル）
ベンゼン １２．０ｇおよび（−）−マンデル酸 ６．２ｇを、ジオキサン ４
２０ｍｌおよびテトラヒドロフラン ６０ｍｌ中に溶解させ、かつ溶液を室温で
一晩に亘って攪拌する。固体を吸引濾過し、乾燥させ、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液 １００ｍｌで処理し、かつ酢酸エチルで抽出する。有機相は硫酸ナトリウ
ムを用いて乾燥させ、かつ減圧下で濃縮させた。ｍ．ｐ．：８０〜８１．５℃の
標題化合物 ４．８ｇが得られる。

【００８７】 旋光度：

【００８８】

【外６】

【００８９】 Ｄ１．（＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキシ
ル）ベンゼン （＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキセ−４
−エニル）ベンゼン ８．４ｇをメタノール ４５０ｍｌ中に溶解させ、濃塩化
水素酸 ２ｍｌで処理し、かつ１０％濃度のＰｄ／Ｃ ５００ｍｇを添加した後
に水素化する。反応混合物を濾過し、かつ濾液を濃縮させる。Ｍ．Ｐ．：８４〜
８６．５℃。

【００９０】 Ｄ２．（＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキセ
−４−エニル）ベンゼン （＋／−）−トランス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキセ
−４−エニル）ベンゼン １０．０ｇおよび水酸化カリウム ２０．０ｇを、エ
タノール １５０ｍｌおよびジメチルホルムアミド ３５ｍｌ中に溶解させる。
エタノール ６０ｍｌ中の濃硫酸 １７．５ｍｌの溶液を、引き続いて内部温度
（internal temperature）が４℃を超えない程度に滴加する。１時間の攪拌の後
に、混合物を氷水 １ｌに滴加し、沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、かつ乾燥
させ、かつ粗生成物をエタノールから再晶出させる。ｍ．ｐ．８２．５〜８４℃
の標題化合物 ８．６ｇが得られる。

【００９１】 Ｄ３．（＋／−）−トランス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘ
キセ−４−エニル）ベンゼン ３，４−ジメトキシ−ω−ニトロスチレン ５０．０ｇおよびヒドロキノリン １．０ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を、無水トルエン ２００ｍｌ中に懸濁させ、か
つ−７０℃で、液体１，３−ブタジエン ５５．０ｇ（１．０２ｍｏｌ）で処理
する。混合物を、オートクレーブ中で１６０℃で、６日間に亘って攪拌させ、か
つその後に冷却する。幾らかの溶剤をロータリーエバポレーター上で除去し、か
つ生じる沈殿物を吸引濾過し、かつエタノール中で再晶出させる。Ｍ．Ｐ．：１
１３．５〜１１５．５℃。

【００９２】 Ｅ１．３，４−ジメトキシ−ω−ニトロスチレン ３，４−ジメトキシベンズアルデヒド ２０７．０ｇ、酢酸アンモニウム １
００．０ｇおよびニトロメタン １２５ｍｌを無水酢酸 １．０ｌ中で３〜４時
間に亘って沸点まで加熱する。アイスバス（ice bath）中で冷却した後に、沈殿
物を吸引濾過し、無水酢酸および石油エーテルでリンスし、かつ乾燥させる。Ｍ
．Ｐ．：１４０〜１４１℃。収量：１７９．０ｇ 商業的適用 本発明によるＮ−オキシドは、商業的に利用可能な価値ある製薬学的特性を有
する。選択的環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（すなわ
ち、タイプ４）として、一方ではこれらは、気管支治療剤（気道拡張作用、さら
には呼吸量または呼吸拍動の増加作用による気道障害の治療のための）として、
かつ血管拡張作用による拡張性機能障害の緩和に適しているが、しかしながら他
方では、疾病、特に、例えば気道、皮膚、中枢神経系、腸、目および関節の炎症
的性質の治療に特に適しており、この場合、これらは、化学伝達物質、例えばヒ
スタミン、ＰＡＦ（血小板活性化因子）、アラキドン酸誘導体、例えばロイコト
リエンおよびプロスタグランジン、サイトカイン、インターロイキン、ケモカイ
ン、α−、β−およびγ−インターフェロン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）または酸
素ラジカルおよびプロテアーゼによって介在される。本発明によるＮ−オキシド
は、低い毒性、良好な腸内吸収（高い生物学的利用能）、大きい治療学的幅なら
びに著しい副作用の欠如によって特徴付けられる。

【００９３】 これらのＰＤＥ−阻害特性のために、本発明によるＮ−オキシドはヒト医学お
よび獣医学ならびに療法おいて使用することができ、この場合、これは例えば以
下の疾病：種々の原因（気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、肺気腫
、ＣＯＰＤ）による急性および慢性の（特に炎症性およびアレルギー誘発性）気
道障害、皮膚病（特に増殖性、炎症性およびアレルギー性）、例えば乾癬（尋常
性）、中毒性湿疹およびアレルギー接触性湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、
単純苔癬、日焼け、肛門性器領域の心因性痒み症、円形脱毛症、肥厚性瘢痕、円
板状エリテマトーデス、ろ胞性および広範囲の膿皮症、内因性および外因性座瘡
、酒土性座瘡および他の増殖性、炎症性およびアレルギー性の皮膚疾患、ＴＮＦ
およびロイコトリエンの過剰放出に基づく障害、例えば関節性の障害（リウマチ
様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症および他の関節の症状）、免疫系の
障害（ＡＩＤＳ、多発性硬化症）、移植片対宿主反応、移植拒否反応、ショック
症状［敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性菌性敗血症、ト
キシックショック症候群およびＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）］、ならびに胃
腸領域における全身性炎症（クローン病および潰瘍性大腸炎）、上部気道（咽頭
、鼻）領域および隣接領域（副鼻腔、目）でのアレルギー性および／または慢性
の免疫不全性反応に基づく疾患、例えばアレルギー性鼻炎／アレルギー性副鼻腔
炎、慢性鼻炎／慢性副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎および鼻ポリープ、さらには
ＰＤＥ阻害剤によって治療することができる心臓疾患、例えば心不全、またはＰ
ＤＥ阻害剤の組織弛緩（relaxant）作用から治療することができる疾患、例えば
、勃起機能不全または腎臓結石に関連する腎臓および尿管の疝痛の治療および予
防のために使用されてもよい。さらには、本発明によるＮ−オキシドは、尿崩症
および脳代謝の障害に関連する疾患、例えば脳性の老化、老人性痴呆（アルツハ
イマー痴呆症）、多発梗塞性痴呆またはＣＮＳの交代性疾患（alternatively di
sorder）、例えばうつ症または動脈硬化性痴呆の治療に使用することができる。

【００９４】 さらに、本発明の対象は、前記に示された疾病の一つを患うヒトを含む哺乳動
物の治療方法である。方法は、本発明による一つまたはそれ以上のＮ−オキシド
を、疾病を患う哺乳類に、治療上有効であり、製薬学的な許容量の本発明による
一つまたはそれ以上のＮ−オキシドを投薬することを含む。

【００９５】 また、本発明は、疾病、特に挙げられた疾病の治療および／または予防におけ
る本発明によるＮ−オキシドの使用に関する。

【００９６】 同様に、本発明は、挙げられた疾病の治療および／または予防に使用される医
薬品を製造するための、本発明によるＮ−オキシドの使用に関する。

【００９７】 さらに、一つまたはそれ以上の本発明によるＮ−オキシドを含有する、挙げら
れた疾病の治療および／または予防のための医薬品は、本発明の対象である。

【００９８】 また、慣用の二次包装、医薬品を含有する一次包装（例えばアンプルまたはブ
リスターパック）および場合によっては包装挿入物から成る製品は本発明の対象
であり、この場合、医薬品は、タイプ４の環状ヌクレオチド ホスホジエステラ
ーゼ（ＰＤＥ４）に対して拮抗作用を表し、かつタイプ４の環状ヌクレオチド
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４）に関連する疾病の症状の緩和を導くものであ
り、かつタイプ４の環状ヌクレオチド ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４）に関
連する疾病の予防または治療のための医薬品の適用は、製品の二次包装および／
または包装挿入物に示されるものであり、かつ医薬品は本発明による式Ｉの化合
物の一つまたはそれ以上のＮ−オキシドを含有する。二次包装、医薬品を含む一
次包装および包装挿入物は、別の方法では、この型の医薬品として従来技術で標
準的とみなされるものに従うものである。

【００９９】 医薬品は、従来技術から公知の方法によって製造される。医薬品として、本発
明によるＮ−オキシド（＝作用化合物）は、例えば、または好ましくは適した医
薬品添加剤との組み合わせ物で、たとえば錠剤、被覆された錠剤、カプセル剤、
坐剤、パッチ、乳濁液、懸濁液、ゲルまたは溶液の形で使用されてもよく、この
場合、作用化合物の含量は、有利には０．１〜９５％である。

【０１００】 望ましい医薬品調剤に適した医薬品添加剤は、専門家の知識に基づいて当業者
に公知である。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基剤および他の作用化合物 賦形剤の他
に、例えば、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、保存剤、可溶化剤または浸透促進剤を
使用することも可能である。

【０１０１】 呼吸器官疾患の治療のために、また、本発明によるＮ−オキシドは、好ましく
は吸入によって投薬されてもよい。これに関して、前記化合物は直接的に粉末と
してか（例えば、微粉化された形で）、あるいはこれらを含む溶液または懸濁液
の噴霧によって投薬される。製造および投与形態に関して、引例は、例えばヨー
ロッパ特許第１６３９６５号明細書中に詳細がある。

【０１０２】 皮膚病の治療に関して、特に、本発明によるＮ−オキシドは、局所的適用に適
したこれらの医薬品の形で使用される。医薬品の製造のために、本発明のＮ−オ
キシド（＝作用化合物）は、好ましくは適した医薬品添加剤と混合され、かつさ
らに適した医薬品調剤を得るために処理される。挙げられてもよい適した医薬品
調剤は、例えば、粉末、乳剤、懸濁液、噴霧剤、オイル、軟膏基剤、脂肪軟膏基
剤（fatty ointment）、クリーム、ペースト、ゲルまたは溶液である。

【０１０３】 本発明による医薬品は、公知の方法によって製造される。作用化合物の投与量
は、ＰＤＥ阻害剤に関する慣用の量である程度にする。したがって、皮膚病の治
療のための局所適用形態（例えば、軟膏基剤）は、作用化合物を、例えば、０．
１〜９９％の濃度で含有する。吸入による投与量は慣用には一日当たり０．１〜
３ｍｇである。全身治療の場合の慣用の投与量（ｐ．ｏ．またはｉ．ｖ．）は、
一日当たり０．０３〜３ｍｇ／ｋｇである。

【０１０４】 生物学的研究 細胞レベルでのＰＤＥ４阻害剤の試験において、炎症性細胞の活性化は特に重
要である。例として、好中球のＦＭＬＰ（Ｎ−ホルミル−メチオニル−ロイシル
−フェニルアラニン）−誘導性過酸化物生成が挙げられてもよく、この場合、こ
れはルミノール増強（luminol-potentiated）化学ルミネセンスとして測定する
ことができる［Mc Phail LC, Strum SL, Leone PA and Sozzani S, The neutrop
hil respiratory burst mechanism. In “Immunology Series”1992, 57, 47-76
; ed. Coffey RG (Marcel Decker, Inc. New York-Basle-Hong-Kong )］。

【０１０５】 化学ルミネセンスおよびサイトカイン分泌を阻害する物質、ならびに炎症性細
胞、特に好中性顆粒球および好酸性顆粒球、Ｔリンパ球、単球およびマクロファ
ージはＰＤＥ４を阻害するものである。ホスホジエステラーゼ ファミリーの同
位元素は、特に好中球中に示される。その阻害は、細胞内サイクリックＡＭＰ濃
度の増加を導き、かつこのようにして細胞活性を阻害する。したがって、本発明
の物質によるＰＤＥ阻害は、炎症プロセス抑制の中心的指標である（Glembycz M
A, Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render broncho
dilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma?. Bioche
m Pharmacol 1992, 43, 2041-2051; Torphy TJ et al., Phosphodiesterase inh
ibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 1991, 46, 512
-523; Schudt C et al., Zardaverine: a cyclic AMP PDE 3/4 inhibitor. In“
New Drugs for Asthma Therapy”, 379-402, Birkhaeuser Verlag Basle 1991;
Schudt C et al., Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on
human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca; Naunyn-Schmiedeber
gs Arch Pharmacol 1991, 344, 682-690; Tenor H and Schudt C, Analysis of
PDE isoenzyme profiles in cells and tissues by pharmacological methods.
In “Phosphodiesterase Inhibitors”, 21-40, “The Hand bool of Immunopha
rmacology” Academic Press, 1996; Htzelmann A et al., Enzymatic and func
tional aspects of dual-selective PDE3/4-inhbitors. In “Phosphodiesteras
e Inhibitors”, 147-160. “The Handbook of Immunopharmacology”,Academic
Press, 1996）。

【０１０６】 ＰＤＥ４活性の阻害 方法論 活性試験は、例えば、バウアーおよびシュワーブ（Bauer and Schwabe）の方
法によって実施されてもよい。これに関して、この方法は、マイクロタイタープ
レートに適合する（Naunyn- Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1980, 311, 193
-198）。ＰＤＥ反応は、本発明の第１工程でおこなわれる。第２工程で、生じる
５’−ヌクレオチドは、ガラガラヘビ属のヘビ毒の５’−ヌクレオチダーゼによ
って切断され、チャージされないヌクレオシド（uncharged nucleoside）になる
。第３工程において、ヌクレオシドは、イオン交換カラム上で、残りの装填され
た物質と分離される。カラムは直接的にミニバイアルに溶出され、２ｍｌの３０
ｍＭ蟻酸アンモニウムを用いての計測のために、それに２ｍｌのシンチレーター
液を付加的に添加する。

【０１０７】 本発明の化合物に関して測定された抑制値［−ｌｏｇ５０（ｍｏｌ／ｌ）とし
ての抑制濃度］を以下の表Ａに記載し、その際、化合物の番号は実施例の番号と
一致する。

【０１０８】 表Ａ ＰＤＥ４活性の阻害

【０１０９】

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ， ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＪＰ，Ｋ Ｒ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ディーター フロッケルツィ ドイツ連邦共和国 アレンスバッハ アッ カーヴェーク 26 (72)発明者 ヘルマン アムシュラー ドイツ連邦共和国 ラドルフツェル ホー エンヘーヴェンシュトラーセ 19 (72)発明者 アルミン ハッツェルマン ドイツ連邦共和国 コンスタンツ アルタ ー ヴァル ３ (72)発明者 ダニエラ ブントシュー ドイツ連邦共和国 コンスタンツ ライン グートシュトラーセ 17 (72)発明者 ロルフ ボイメ ドイツ連邦共和国 コンスタンツ ボール シュトラーセ 13 (72)発明者 ヒルデガルト ボス ドイツ連邦共和国 アレンスバッハ シュ タイク ６ ベー (72)発明者 ハンス−ペーター クレイ ドイツ連邦共和国 アレンスバッハ イム ヴァインベルク ３ベー Ｆターム(参考） 4C034 CF01 CF10 4C086 AA02 AA03 AA10 BC30 GA16 MA01 MA04 NA14 ZA59

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中、Ｒ１はヒドロキシル、１−４Ｃ−アルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルコ
   キシ、３−７Ｃ−シクロアルキルメトキシであるか、あるいは完全にかまたは大
   部分がフッ素置換された１−４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ２はヒドロキシル、１−４Ｃ−アルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルコキシ、３
   −７Ｃ−シクロアルコキシメトキシであるか、あるいは完全にかまたは大部分が
   フッ素置換された１−４Ｃ−アルコキシであるか、あるいは、 Ｒ１およびＲ２は一緒になって１−２Ｃアルキレンジオキシ基であり、 Ｒ３は水素または１−４Ｃ−アルキルであり、 Ｒ３１は水素または１−４Ｃ−アルキルであるか、または、 Ｒ３およびＲ３１は一緒になって１−４Ｃアルキレン基であり、 Ｒ４は水素または１−４Ｃ−アルキルであり、 Ｒ５は水素であり、 Ｒ５１は水素であるか、または Ｒ５およびＲ５１は一緒になって付加的な結合を示し、 Ｒ６はＳＯ_２−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８またはＣＯ−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０であり、その際、
   Ｒ７は水素、１−７Ｃ−アルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル、３−７Ｃ−シク
   ロアルキルメチル、または、非置換であるかまたはＲ１２−および／またはＲ１
   ３−置換されたフェニル基であり、 Ｒ８は１−７Ｃ−アルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル、３−７Ｃ−シクロ−ア
   ルキルメチル、または、非置換であるかまたはＲ１２−および／またはＲ１３−
   置換されたフェニル基であるか、または、 Ｒ７およびＲ８が一緒になって、かつ双方が結合される窒素原子を含んで、１−
   ピロリジニル、１−ピペリジル、１−ヘキサヒドロアゼピニルまたは４−モルフ
   ォリニル基を示し、 Ｒ９は水素または１−４Ｃアルキルであり、 Ｒ１０は非置換であるかまたはＲ１１−置換されたピリジル基、または、非置換
   であるかまたはＲ１２−および／またはＲ１３−置換されたフェニル基であり、
   その際、Ｒ１１はハロゲン、ニトロ、カルボキシル、１−４Ｃ−アルコキシ、１
   −４Ｃ−アルコキシカルボニル、１−４Ｃ−アルキル、トリフルオロメチルであ
   るか、あるいは完全にかまたは大部分がフッ素置換された１−４Ｃ−アルコキシ
   であり、 Ｒ１２はヒドロキシル、ハロゲン、１−４Ｃ−アルキルまたは１−４Ｃ−アルコ
   キシであり、 Ｒ１３はヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、１−４Ｃ−
   アルキル、トリフルオロメチル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−アルコキシ
   カルボニル、１−４Ｃ−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−
   １−４Ｃ−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−１−４Ｃ−ア
   ルキルアミノカルボニルであるか、あるいは完全にかまたは大部分がフッ素置換
   された１−４Ｃ−アルコキシである］の化合物のＮ−オキシドまたはこのＮ−オ
   キシドの塩。
2. 【請求項２】 Ｒ１が１−２Ｃ−アルコキシ、３−５Ｃ−シクロアルコキシ
   、３−５Ｃ−シクロアルキルメトキシであるか、あるいは完全にかまたは大部分
   がフッ素置換された１−２Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ２が１−２Ｃ−アルコキシ、３−５Ｃ−シクロアルコキシ、３−５Ｃ−シクロ
   アルキルメトキシであるか、あるいは完全にかまたは大部分がフッ素置換された
   １−２Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ３が水素であり、 Ｒ３１が水素であり、 Ｒ４が水素または１−２Ｃ−アルキルであり、 Ｒ５が水素であり、 Ｒ５１が水素であるか、または Ｒ５およびＲ５１が一緒になって付加的な結合を示し、 Ｒ６がＳＯ_２−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８またはＣＯ−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０であり、その際、
   Ｒ７が水素、１−４Ｃ−アルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル、３−７Ｃ−シク
   ロアルキルメチルであるか、あるいは非置換であるかまたはＲ１２−および／ま
   たはＲ１３置換されたフェニル基であり、 Ｒ８が１−４Ｃ−アルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル、３−７Ｃ−シクロアル
   キルメチルであるか、あるいは非置換であるかまたはＲ１２−および／またはＲ
   １３置換されたフェニル基であるか、または、 Ｒ７およびＲ８が一緒になって、かつ双方が結合される窒素原子を含んで、１−
   ピペリジルまたは４−モルフォリニル基を示し、 Ｒ９が水素であり、 Ｒ１０が非置換であるかまたはＲ１１−置換されたピリジル基であるか、あるい
   は非置換であるかまたはＲ１２−および／またはＲ１３−置換されたフェニル基
   であり、 その際、Ｒ１１はハロゲン、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−アルキル、トリ
   フルオロメチルであるか、あるいは完全にかまたは大部分がフッ素置換された１
   −４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ１２はヒドロキシル、ハロゲン、１−４Ｃ−アルキルまたは１−４Ｃ−アルコ
   キシであり、 Ｒ１３はヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、１−４Ｃ−
   アルキル、トリフルオロメチル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−アルコキシ
   −カルボニル、１−４Ｃ−アルキルカルボニルオキシであるか、あるいは完全に
   かまたは大部分がフッ素置換された１−４Ｃ−アルコキシである、請求項１に記
   載の式Ｉの化合物のＮ−オキシドまたはこのＮ−オキシドの塩。
3. 【請求項３】 Ｒ１が１−２Ｃ−アルコキシ、 Ｒ２が１−２Ｃ−アルコキシ、 Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５１が水素であり、 Ｒ６がＳＯ_２−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８またはＣＯ−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０であり、 その際、Ｒ７が水素、１−４Ｃ−アルキルであるか、あるいは非置換であるかま
   たはＲ１３−置換されたフェニル基であり、 Ｒ８が１−４Ｃ−アルキルまたは非置換されたかまたはＲ１３−置換されたフェ
   ニル基であり、 Ｒ９が水素であり、 Ｒ１０が非置換のピリジル基であるか、あるいは非置換であるかまたはＲ１３−
   置換されたフェニル基であり、かつ、 Ｒ１３はハロゲン、シアノ、１−４Ｃ−アルキルまたは１−４Ｃ−アルコキシで
   ある、請求項１に記載の式Ｉの化合物のＮ−オキシドおよびこのＮ−オキシドの
   塩。
4. 【請求項４】 Ｒ１が１−２Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ２が１−２Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５１が水素であり、 Ｒ６がＣＯ−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０であり、 その際、Ｒ９が水素であり、かつ Ｒ１０が４−メトキシフェニルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物のＮ−オ
   キシドまたはこのＮ−オキシドの塩。
5. 【請求項５】 出発物質として使用することができる、旋光度 【外１】 を有する化合物（−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−アミノシクロヘ
   キシル）ベンゼンとして、４ａ位および１０ｂ位で同じ絶対立体配置を有する、
   請求項１から４までのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物のＮ−オキシド。
6. 【請求項６】 疾病の治療に使用するための、請求項１に記載の式Ｉの化合
   物のＮ−オキシド。
7. 【請求項７】 請求項１に記載の式Ｉの化合物の少なくとも一つのＮ−オキ
   シドならびに医薬品添加剤および／または賦形剤を含有する医薬品。
8. 【請求項８】 気道疾患を治療するための医薬品を製造するための請求項１
   に記載の式Ｉの化合物のＮ−オキシドの使用。