JP2002531498A

JP2002531498A - イオンチャネル活性剤としてのイサチン誘導体の使用方法

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Publication number: JP2002531498A
Application number: JP2000586327A
Authority: JP
Inventors: ジェンセン・ボー・スカーニング; イェルゲンセン・チノ・ディーリング; アーリング・フィリップ・ケイ; クリストファーセン・パルレ; ストロベック・ドルテ; トイバー・レネ; オレセン・セーレン・ペーター
Original assignee: Neurosearch AS
Current assignee: NTG Nordic Transport Group AS
Priority date: 1998-12-04
Filing date: 1999-12-03
Publication date: 2002-09-24
Also published as: US20020016354A1; AU1648600A; US20030114513A1; EP1135123A1; US6969729B2; DE69922997D1; DE69922997T2; EP1135123B1; WO2000033834A1; ATE285769T1

Abstract

(57)【要約】本発明はイオンチャネル活性剤に関する。さらに詳しくは、本発明は、ＳＫｃａ及びＩＫｃａチャネルのオープンナーとして有用であると証明された特定の種類の化合物に関する。別の観点において、本発明はこのＳＫ／ＩＫチャネル活性剤を薬剤の製造に使用する方法及びこのＳＫ／ＩＫチャネル活性剤を含有する薬学的調合物に関する。本発明のＳＫ／ＩＫチャネル活性剤はＳＫ／ＩＫチャネルに関連する疾患及び症状、特に呼吸器疾患、たとえば喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患及び鼻漏、痙攣、血管痙攣、冠状動脈痙攣、腎臓疾患、多発性嚢胞腎疾患、膀胱痙攣、尿失禁、膀胱流出閉塞、過敏腸症候群、胃腸機能障害、分泌性下痢、虚血、脳内虚血、虚血性心臓疾患、狭心症、冠状動脈性心臓疾患、外傷性脳傷害、精神病、不安、うつ病、痴呆症、記憶及び注意欠損、アルツハイマー病、月経困難症、ナルコレプシー、レーノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、偏頭痛、不整脈、高血圧症、アプサンス発作、筋緊張性筋ジストロフィー、口内乾燥、糖尿病タイプＩＩ、高インスリン血症、早産、禿頭症、癌及び免疫抑制の治療又は緩和に特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】技術分野本発明はイオンチャネル活性剤に関する。さらに詳しくは、本発明は、ＳＫｃ
ａ及びＩＫｃａチャネルのオープンナーとして有用であると証明された特定の種
類の化合物に関する。別の観点において、本発明はこのＳＫ／ＩＫチャネル活性
剤を薬剤の製造に使用する方法及びこのＳＫ／ＩＫチャネル活性剤を含有する薬
学的調合物に関する。

【０００２】本発明のＳＫ／ＩＫチャネル活性剤は、ＳＫ／ＩＫチャネルに関連する疾患及
び症状、特に呼吸器疾患、たとえば喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患及び
鼻漏、痙攣、血管痙攣、冠状動脈痙攣、腎臓疾患、多発性嚢胞腎疾患、膀胱痙攣
、尿失禁、膀胱流出閉塞、過敏腸症候群、胃腸機能障害、分泌性下痢、虚血、脳
内虚血、虚血性心臓疾患、狭心症、冠状動脈性心臓疾患、外傷性脳傷害、精神病
、不安、うつ病、痴呆症、記憶及び注意欠損、アルツハイマー病、月経困難症、
ナルコレプシー、レーノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、偏頭痛、不整
脈、高血圧症、アプサンス発作、筋緊張性筋ジストロフィー、口内乾燥、糖尿病
タイプＩＩ、高インスリン血症、早産、禿頭症、癌及び免疫抑制の治療又は緩和
に有用である。背景イオンチャネルは細胞膜を通過する無機イオンの輸送を触媒する膜内外蛋白質
（ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅｐｒｏｔｅｉｎ) である。イオンチャンネルは、
活動電位、シナップス伝達、ホルモンの分泌、筋肉の収縮等々の発生及び時機と
同様に様々なプロセスに関与する。

【０００３】多数の薬品はイオンチャネルモジュレーションを介してその効果を発揮する。
例としては脳内で電圧依存性Ｎａ⁺チャネルを遮断するフェニトイン（Ｐｈｅｎ
ｙｔｏｉｎ）及びラモトリギン（Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）のような抗てんかん
化合物、平滑筋細胞中で電圧依存性Ｃａ²⁺チャネルを遮断するニフェジピン（Ｎ
ｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）及びジルチアゼム（Ｄｉｌｉａｚｅｍ）のような抗高血圧
薬品及び膵臓中でＡＴＰ調節されたＫ⁺チャネルを遮断するグリベンクラミド（
Ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）及びトルブタミド（Ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）の
ようなインスリン放出刺激剤である。

【０００４】すべての哺乳類細胞はその細胞膜中でカリウム（Ｋ⁺）チャンネルを発生させ
、そしてこのチャンネルは膜電位の調節で支配的な役割を果たす。神経細胞及び
筋肉細胞中で、これらは振動（frequency)及び活動電位の生成、神経伝達物質の
放出、及び気管支−及び血管拡張の度合を調節する。

【０００５】分子の観点からすると、このＫ⁺チャンネルはイオンチャンネルの最大かつ最
多の種類のグループを示す。概要をいえば、これらは５つの大きいサブファミリ
ーに分けることができる：電圧−活性化されたＫ⁺チャンネル（Ｋ_v）、長いＱ
Ｔ関連Ｋ⁺チャンネル（ｋｖＬＱＴ）、内側整流器（Ｋ_IR）、２孔（ｔｗｏ−
ｐｏｒｅ）Ｋ⁺チャンネル（Ｋ_TP）及びカルシウム活性化されたＫ⁺チャンネル
（Ｋ_ca）。

【０００６】後者のグループ、Ｃａ²⁺活性化されたＫ⁺チャンネル、は３つの定義の明確な
サブタイプから成る：ＳＫチャンネル、ＩＫチャンネル及びＢＫチャンネル。Ｓ
Ｋ、ＩＫ及びＢＫはシングルチャンネルコンダクタンス（Ｓｍａｌｌ、Ｉｎｔｅ
ｒｍａｄｉａｔｅａｎｄＢｉｇｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅＫｃｈａｎｎｅｌ）を表
わす。ＳＫ、ＩＫ及びＢＫチャンネルは、たとえば電圧−及びカルシウム−感受
性、薬理学、分布及び機能の点で相違を示す。

【０００７】Ｃａ²⁺活性化されたＳＫチャンネルは多くの中枢神経及び神経節に存在し、そ
こでこの第一作用は長い連続的てんかん誘発活性が生じるのを防止するために、
１種又は数種の作用ポテンシャルを伴う神経細胞を過度に極性化することにある
。ＳＫチャンネルはまた骨格筋、腺細胞、肝細胞、及びＴ−リンパ球を含むいく
つかの末梢細胞中に存在する。

【０００８】正常な骨格筋中のＳＫチャンネルの意義は明らかではないが、その数が脱神経
された筋肉中で著しく増加し、そして筋緊張性筋ジストロフィーの患者の筋肉中
の多数のＳＫチャンネルが疾患の発生において何らかの役割を示唆させる。

【０００９】多くのＳＫチャンネル遮断剤は、たとえばアパミン、アトラクリウム、パンク
ロニウム及びツボクラリンとして存在し、そしてこれらはポア（ｐｏｒｅ）遮断
剤として作用するすべての正に電荷した分子である。

【００１０】Ｃａ²⁺活性化されたＳＫチャンネルはＣａ²⁺活性化されたＳＫチャンネルと多
くの特徴を共有する。というのは高いＫ−選択性であり、Ｃａ²⁺のサブマイクロ
モル濃度によって活性化され、そして内部整流コンダクタンス（a inwardly rec
tifying conductance)を有するからである。しかし著しい相違もある。ＩＫチャ
ネルの単位コンダクタンスはＳＫチャネルの単位コンダクタンスよりも４〜５倍
高く、そしてＩＫチャネルの分布は血液及び血管系に限定される。したがってＩ
Ｋチャネルは神経系及び筋肉中で発現されないが、内皮細胞中で、上皮起始部（
ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｏｒｉｇｉｎ）の細胞中で及び赤血球中で発現される。

【００１１】ＩＫチャネルがＧｏｒｄｏｓチャネルと呼ばれている赤血球中で細胞内Ｃａ²⁺ の濃度の上昇はこのチャネルを開放させ、カリウム損失及び細胞脱水を生じさせ
、鎌状血球貧血での症状を悪化させる。鎌状血球貧血にはＩＫチャネルの特異的
遮断を要因とする治療研究が有望である。

【００１２】ＩＫチャネルはまた、このチャネルがブラジキニンの血管拡張効果に関与する
であろうと考えられる腎臓の微小血管系に関係していた。敗血症性ショックの間
、血圧の低下は内皮細胞により増加されたＮＯ産生が原因で引き起こされ、そし
てこれらの細胞中のＩＫチャネルは、Ｃａ²⁺に過敏なＮＯ合成を活性化するＣａ ²⁺ 流入の維持に関与する。

【００１３】脳内毛細管内皮細胞中で、ニューロン及びグリアによって産生されるエンドセ
リンにより活性化されるＩＫチャネルは過剰のＫ⁺を血液中にそらす。神経栄養
顆粒球、すなわち細菌の侵入に対する体を守る可動（ｍｏｂｉｌｅ）食細胞は、
作動性刺激に続いて起こる大きな脱分極を受け、そしてＩＫチャネルは刺激され
た食細胞を脱分極することに関与してきた。

【００１４】ヨーロッパ特許第４３２，６４８号明細書には、興奮性アミノ酸に拮抗する活
性を有するイサチン誘導体が開示されている。しかしながら、ヨーロッパ特許第
４３２，６４８号明細書にはこれらのイサチン化合物に関連するＳＫ又はＩＫチ
ャネル活性について何ら開示されていないばかりか、このことを示唆する記載も
ない。発明の要旨本発明によれば、本発明者が特定のグループのイサチン誘導体がＳＫｃａ及び
（又は）ＩＫｃａチャネルのオープンナーとして重要な活性を有することを見出
した。したがって本発明はＳＫ／ＩＫチャネル活性剤として使用するためのイサ
チン誘導体に関する。

【００１５】その第一の観点において、一般式（Ｉ）

【００１６】

【化４】

【００１７】｛式中、Ｒ¹は水素、アルキル基、シクロアルキル基、アシル基、フェニル基又はベンジル基───このフェニル基及びベンジル基はハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ基及びアルコキシ基より成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置換されていてよい────、式−ＣＨ₂ＣＮで表わされる基、式−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ’（式中、Ｒ’は水素又はアルキル基を示す。）で表わされる基、式−ＣＨ₂ＣＯＮＲ^IVＲ^V（式中、Ｒ^IV及びＲ^Vは独立して水素、アルキル基、フェニル基又はベンジル基───このフェニル基及びベンジル基は場合によりハロゲン及び（又は）アルキル基によって１回又はそれ以上置換されていてよい── ──を示すか、あるいはＲ^IV及びＲ^Vはこれらが結合するＮ−原子と一緒になってヘテロ環状４〜７員成単環基────このヘテロ環は場合によりハロゲン、アルキル基、シクロアルキル基、アルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、フェニル基又はベンジル基より成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置換されていてよい────を示す。）で表わされる基又は式−ＣＨ₂Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ₂で表わされる基を示し、Ｒ²は水素、アルキル基、シクロアルキル基、式−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ’（式中、Ｒ’は水素又はアルキル基を示す。）で表わされる基、フェニル基又はベンジル基──このフェニル基及びベンジル基はハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、 −ＣＦ₃、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ基及びアルコキシ基より成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置換されていてよい────を示し、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は相互に独立して水素、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃、アルキル基、アルコキシ基、フェニル基又はベンジル基── このフェニル基及びベンジル基はハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ基及びアルコキシ基より成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置換されていてよい──── 、又は式−ＳＯ₂ＮＲ”Ｒ''' （式中、Ｒ”及びＲ''' は相互に独立して水素又はアルキル基である。）で表わされる基を示し、あるいはＲ⁵及びＲ⁶は上述の意味を有し、Ｒ³及びＲ⁴は一緒になって付加的な４〜７員成縮合環を形成し、この縮合環は芳香族であるか、又は飽和されているか又は一部飽和されていてよく、そしてこの縮合環は場合によりハロゲン、 −ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃又は式−ＳＯ₂ＮＲ”Ｒ''' （式中、Ｒ”及びＲ''' は相互に独立して水素又はアルキル基である。）で表わされる基より成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置換されていてよい。

【００１８】｝で表わされるイサチン誘導体又はその薬学的に容認された塩又はそのオキシド又
はその水和物を、ＳＫｃａ及び（又は）ＩＫｃａチャネルの活性化に応答する疾
患又は障害又は症状の治療又は緩和用薬剤の製造に使用する方法に関する。

【００１９】第二の観点において、本発明は一般式（Ｉ）

【００２０】

【化５】

【００２１】｛式中、Ｒ¹は水素、Ｃ_1-6アルキル基、式−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ’（式中、Ｒ’は水素又はＣ_1-3アルキル基を示す。）で表わされる基、式−ＣＨ₂ＮＨ−Ｚ（式中、Ｚはフェニル基又はベンジル基──このフェニル基及びベンジル基は場合によりハロゲンによって１回又はそれ以上置換されていてよい────を示す。）で表わされる基又は式−ＣＨ₂ＣＯ−Ｙ（式中、Ｙはヘテロ原子として少なくとも１個の窒素原子を有するヘテロ環状６員成単環状基を示し、このヘテロ環状基は場合によりＣ_1-6アルキル基又はフェニル基によって１回又はそれ以上置換されていてよい。）で表わされる基を示し、Ｒ²は水素、Ｃ_1-6アルキル基又は式−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ’（式中、Ｒ’は水素又はアルキル基を示す。）で表わされる基を示し、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は相互に独立して水素、ハロゲン又はＣ_1-3アルキル基を示すか、あるいはＲ⁵及びＲ⁶は上述の意味を有し、そしてＲ³及びＲ⁴は一緒になって付加的な６員成の芳香族又はヘテロ芳香族縮合環である。｝で表わされる新規イサチン誘導体又はその薬学的に容認された塩又はそのオキシ
ド又はその水和物を提供する。

【００２２】第三の観点において、本発明は本発明のイサチン誘導体又はその薬学的に容認
された付加塩の治療上有効な量を、少なくとも１種の薬学的に容認されたキャリ
ヤー又は希釈剤と共に含有する薬学的調合物を提供する。

【００２３】第四の観点において、本発明の化合物の治療上有効な量をこれを必要とする、
ヒトを含めた動物生体に投与する処置から成る、ヒトを含めた動物生体の疾患又
は障害又は症状────この疾患又は障害又は症状はＳＫｃａ及び（又は）ＩＫ
ｃａチャネルの活性化に応答する───の治療又は緩和方法を提供する。

【００２４】本発明の化合物は喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患及び鼻漏、痙攣、血
管痙攣、冠状動脈痙攣、腎臓疾患、多発性嚢胞腎疾患、膀胱痙攣、尿失禁、膀胱
流出閉塞、過敏腸症候群、胃腸機能障害、分泌性下痢、虚血、脳内虚血、虚血性
心臓疾患、狭心症、冠状動脈性心臓疾患、外傷性脳傷害、精神病、不安、うつ病
、痴呆症、記憶及び注意欠損、アルツハイマー病、月経困難症、ナルコレプシー
、レーノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、偏頭痛、不整脈、高血圧症、
アプサンス発作、筋緊張性筋ジストロフィー、口内乾燥、糖尿病タイプＩＩ、高
インスリン血症、早産、禿頭症、癌及び免疫抑制の治療又は緩和に特に有用であ
る。発明の詳細な説明本発明によれば、本発明者は特定のグループの化合物がＳＫｃａ及び（又は）
ＩＫｃａチャネルのオープンナーとして重要な活性を有することを見出した。ＳＫ／ＩＫ／ＢＫ活性剤本発明の範囲において、ＳＫｃａ及び（又は）ＩＫｃａチャネルに影響を及ぼ
すことができる化合物は指定されたＳＫ／ＩＫチャネル活性剤である。本発明の
ＳＫ／ＩＫチャネル活性剤は、ＳＫｃａ及び（又は）ＩＫｃａチャネルの活性化
に応答する疾患又は障害又は症状の治療又は緩和用薬剤の製造に、一般式（Ｉ）

【００２５】

【化６】

【００２６】｛式中、Ｒ¹は水素、アルキル基、シクロアルキル基、アシル基、フェニル基又はベンジル基───このフェニル基及びベンジル基はハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ基及びアルコキシ基より成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置換されていてよい────、式−ＣＨ₂ＣＮで表わされる基、式−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ’（式中、Ｒ’は水素又はアルキル基を示す。）で表わされる基、式−ＣＨ₂ＣＯＮＲ^IVＲ^V（式中、Ｒ^IV及びＲ^Vは独立して水素、アルキル基、フェニル基又はベンジル基───このフェニル基及びベンジル基は場合によりハロゲン及び（又は）アルキル基によって１回又はそれ以上置換されていてよい── ──を示すか、あるいはＲ^IV及びＲ^Vはこれらが結合するＮ−原子と一緒になってヘテロ環状４〜７員成単環基────このヘテロ環は場合によりハロゲン、アルキル基、シクロアルキル基、アルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、フェニル基又はベンジル基より成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置換されていてよい────を示す。）で表わされる基又は式−ＣＨ₂Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ₂で表わされる基を示し、Ｒ²は水素、アルキル基、シクロアルキル基、式−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ’（式中、Ｒ’は水素又はアルキル基を示す。）で表わされる基、フェニル基又はベンジル基──このフェニル基及びベンジル基はハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、 −ＣＦ₃、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ基及びアルコキシ基より成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置換されていてよい────を示し、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は相互に独立して水素、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃、アルキル基、アルコキシ基、フェニル基又はベンジル基── このフェニル基及びベンジル基はハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ基及びアルコキシ基より成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置換されていてよい──── 、又は式−ＳＯ₂ＮＲ”Ｒ''' （式中、Ｒ”及びＲ''' は相互に独立して水素又はアルキル基である。）で表わされる基を示し、あるいはＲ⁵及びＲ⁶は上述の意味を有し、Ｒ³及びＲ⁴は一緒になって付加的な４〜７員成縮合環を形成し、この縮合環は芳香族であるか、又は飽和されているか又は一部飽和されていてよく、そしてこの縮合環は場合によりハロゲン、 −ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃又は式−ＳＯ₂ＮＲ”Ｒ''' （式中、Ｒ”及びＲ''' は相互に独立して水素又はアルキル基である。）で表わされる基より成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置換されていてよい。

【００２７】｝で表わされる特定の種類のイサチン誘導体（すなわち指定されたインドール−２
，３−ジオン−３−オキシム）又はその薬学的に容認された塩又はそのオキシド
又はその水和物に属する。

【００２８】好ましい実施態様において、式（Ｉ）のＲ¹は水素、Ｃ_1-6アルキル基、フェ
ニル基、ベンジル基、式−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ’（式中、Ｒ’は水素又はＣ_1-6アル
キル基を示す。）で表わされる基、式−ＣＨ₂ＮＨ−Ｚ（式中、Ｚはフェニル基
又はベンジル基──このフェニル基及びベンジル基は場合によりハロゲンによっ
て１回又はそれ以上置換されていてよい────を示す。）で表わされる基又は
式−ＣＨ₂ＣＯ−Ｙ（式中、Ｙはヘテロ原子として少なくとも１個の窒素原子を
有するヘテロ環状６員成単環状基を示し、このヘテロ環状基は場合によりＣ_1-6 アルキル基又はフェニル基によって１回又はそれ以上置換されていてよい。）で
表わされる基を示す。Ｙはピペリジニル基又はピペラジニル基を示すのが好まし
い。

【００２９】別の好ましい実施態様において、式（Ｉ）Ｒ²は水素、Ｃ_1-6アルキル基、フ
ェニル基、ベンジル基又は式−ＣＨ₂ＣＯＯＨで表わされる基を示す。

【００３０】第三の実施態様において、式（Ｉ）のＲ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は相互に独立
して水素、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＦ₃又はＣ_1-6アルキル基を示す
。

【００３１】第四の実施態様において、本発明にしたがって使用されるイサチン誘導体は、一般式（ＩＩ）

【００３２】

【化７】

【００３３】［式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ⁵及びＲ⁵は上述の意味を有し、Ｘは水素、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃又は式−ＳＯ₂ＮＲ”Ｒ'' ' （式中、Ｒ”及びＲ''' は相互に独立して水素又はアルキル基である。）で表わされる基を示す。］で表わされる化合物又はその薬学的に容認された塩又はそのオキシド又はその水
和物である。

【００３４】最も好ましい実施態様において、本発明にしたがって使用されるイサチン誘導
体は、５，７−ジニトロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−（Ｏ
−メチルオキシム）、５−ブロモ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−オキシム、５，７−ジニトロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−オキ
シム、５−ニトロ−１Ｈ−ベンズ［ｇ］インドール−２，３−ジオン−３−オキシム、５−ニトロ−１Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンズ［ｇ］インドール−
２，３−ジオン−３−オキシム、５，７−ジニトロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−（Ｏ
−メチルオキシム）、５，７−ジニトロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−（Ｏ−メチルオキ
シム）、５，７−ジニトロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−（Ｏ
−メチルオキシム）、５−ニトロ−３−（Ｏ−メチルオキシム）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
、１−フェニル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−（Ｏ−メチルオキシム
）、１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−（Ｏ−メチルオキシム）、５，７−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−（Ｏ
−メチルオキシム）、５，７−ジブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−（Ｏ−メチルオキ
シム）、１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−（Ｏ−メチ
ルオキシム）、５，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−（Ｏ
−メチルオキシム）、４，５−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−（Ｏ
−メチルオキシム）、５，７−ジニトロ−１−ベンジル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−（
Ｏ−メチルオキシム）、４，６−ジトリフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオ
ン−３−（Ｏ−メチルオキシム）、５−ニトロ−７−トリフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−２，３
−ジオン−３−（Ｏ−メチルオキシム）、５−ニトロ−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３
−（Ｏ−メチルオキシム）、５，７−ジニトロ−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジ
オン−３−（Ｏ−メチルオキシム）、５，７−ジニトロ−１−（Ｏ−エチルカルボキシメチル）−１Ｈ−インドール−
２，３−ジオン−３−（Ｏ−メチルオキシム）、５−ニトロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズ［ｇ］インドール−２，３−ジオン−３
−（Ｏ−メチルオキシム）、５−ブロモ−１−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−インドール−２，３−
ジオン−３−（Ｏ−メチルオキシム）、５，７−ジブロモ−１−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−インドール−２
，３−ジオン−３−（Ｏ−メチルオキシム）、５−メチル−１−（メトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−インドール−２，３−
ジオン−３−（Ｏ−メチルオキシム）、５−ニトロ−１−メチル−１Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンズ［ｇ］
インドール−２，３−ジオン−３−（Ｏ−メチルオキシム）、１Ｈ−ベンズ［ｇ］インドール−２，３−ジオン−３−オキシム、５，７−ジニトロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−オキ
シム、５，７−ジブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−オキシム、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−オキシム、５，７−ジニトロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−オキシム、５−ブロモ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−オキシム、５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−オキシム、５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−オキシム、５−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−オキシム、１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−オキシム、１−メチル−１Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンズ［ｇ］インドール−
２，３−ジオン−３−オキシム、５，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−オキ
シム、４−フェニル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−オキシ
ム、４，５−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−オキシム、１−フェニル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−オキシム、４，５−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−オキ
シム、５−ニトロ−１Ｈ−ベンズ［ｇ］インドール−２，３−ジオン−３−オキシム、５−ニトロ−７−トリフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−２，３
−ジオン−３−オキシム、５−ニトロ−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３
−オキシム、５−ニトロ−１Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンズ［ｇ］インドール−
２，３−ジオン−３−オキシム、５−フルオロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−オキシム
、５，７−ジニトロ−１−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−インドール−２
，３−ジオン−３−オキシム、１−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−
オキシム、５−ブロモ−１−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−インドール−２，３−
ジオン−３−オキシム、５，７−ジニトロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−オキシム、５，７−ジニトロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−（Ｏ−ベンジルオ
キシム）、５，７−ジニトロ−１Ｈ−１−ベンジル−インドール−２，３−ジオン−３−（
Ｏ−ベンジルオキシム）、５，７−ジニトロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−（Ｏ
−ベンジルオキシム）、５，７−ジニトロ−１−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−インドール−２
，３−ジオン−３−（Ｏ−ベンジルオキシム）、５−ニトロ−１−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−インドール−２，３−
ジオン−３−（Ｏ−ベンジルオキシム）、１−メトキシ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−オキシム、１−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン、１−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−オキシム、５−ブロモイサチン３−オキシム、５，６−ジクロロ−１−メチルイサチン３−オキシム、４，５−ジクロロイサチン３−オキシム、４，５−ジクロロ−１−メチルイサチン３−オキシム、Ｏ−メチル−４，５−ジクロロ−１−メチルイサチン３−オキシム、ベンズ［ｅ］イサチン３−オキシム、６，７−ジクロロイサチン３−オキシム、Ｏ−メチル６，７−ジクロロイサチン３−オキシム、Ｏ−メチル６，７−ジクロロ−１−メチルイサチン３−オキシム、６，７−ジクロロ−１−メチルイサチン３−オキシム、カリウム２−（６，７−ジクロロイサチン−１−イル３−オキシム）酢酸塩、Ｏ−ｔ−ブチル６，７−ジクロロイサチン３−オキシム、Ｏ−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニルメチル）６，７−ジク
ロロイサチン３−オキシム、Ｏ−（４−クロロベンジルアミノ）メチル６，７−ジクロロイサチン３−オキシ
ム、６，７−ジフルオロイサチン３−オキシム、６，７−ジメチルイサチン３−オキシム、５，６−ジクロロイサチン３−オキシム、Ｏ−カルボキシメチル５−ブロモイサチン３−オキシム、Ｏ−（エトキシカルボニルメチル）５−ブロモイサチン３−オキシム、Ｏ−（カルボキシメチル）６，７−ジクロロイサチン３−オキシム、６−クロロ−７−メチルイサチン３−オキシム、６−フルオロ−７−メチルイサチン３−オキシム又は６−フルオロ−７−メトキシイサチン３−オキシムあるいはその薬学的に容認された塩又はそのオキシド又はその水和物である。

【００３５】式（Ｉ）で表わされる化合物はすでに開示されており、技術上周知の方法によ
って、たとえばヨーロッパ特許第４３２６４８号明細書に記載されているように
製造することができる。新規イサチン誘導体その他の観点において、本発明は一般式（Ｉ）

【００３６】

【化８】

【００３７】｛式中、Ｒ¹は水素、Ｃ_1-6アルキル基、式−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ’（式中、Ｒ’は水素又はＣ_1-3アルキル基を示す。）で表わされる基、式−ＣＨ₂ＮＨ−Ｚ（式中、Ｚはフェニル基又はベンジル基──このフェニル基及びベンジル基は場合によりハロゲンによって１回又はそれ以上置換されていてよい────を示す。）で表わされる基又は式−ＣＨ₂ＣＯ−Ｙ（式中、Ｙはヘテロ原子として少なくとも１個の窒素原子を有するヘテロ環状６員成単環状基を示し、このヘテロ環状基は場合によりＣ_1-6アルキル基又はフェニル基によって１回又はそれ以上置換されていてよい。）で表わされる基を示し、Ｒ²は水素、Ｃ_1-6アルキル基又は式−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ’（式中、Ｒ’は水素又はアルキル基を示す。）で表わされる基を示し、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は相互に独立して水素、ハロゲン又はＣ_1-3アルキル基を示すか、あるいはＲ⁵及びＲ⁶は上述の意味を有し、そしてＲ³及びＲ⁴は一緒になって付加的な６員成の芳香族又はヘテロ芳香族縮合環である。｝で表わされる新規イサチン誘導体又はその薬学的に容認された塩又はそのオキシ
ド又はその水和物を提供する。

【００３８】最も好ましい実施態様において、本発明の新規イサチン誘導体は、５−ブロモイサチン３−オキシム、５，６−ジクロロ−１−メチルイサチン３−オキシム、４，５−ジクロロイサチン３−オキシム、４，５−ジクロロ−１−メチルイサチン３−オキシム、Ｏ−メチル−４，５−ジクロロ−１−メチルイサチン３−オキシム、ベンズ［ｅ］イサチン３−オキシム、６，７−ジクロロイサチン３−オキシム、Ｏ−メチル−６，７−ジクロロイサチン３−オキシム、Ｏ−メチル−６，７−ジクロロ−１−メチルイサチン３−オキシム、６，７−ジクロロ−１−メチルイサチン３−オキシム、カリウム２−（６，７−ジクロロイサチン−１−イル３−オキシム）酢酸塩、Ｏ−ｔ−ブチル６，７−ジクロロイサチン３−オキシム、Ｏ−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニルメチル）６，７−ジク
ロロイサチン３−オキシム、Ｏ−（４−クロロベンジルアミノ）メチル６，７−ジクロロイサチン３−オキシ
ム、６，７−ジフルオロイサチン３−オキシム、６，７−ジメチルイサチン３−オキシム、５，６−ジクロロイサチン３−オキシム、Ｏ−カルボキシメチル５−ブロモイサチン３−オキシム、Ｏ−（エトキシカルボニルメチル）５−ブロモイサチン３−オキシム、Ｏ−（カルボキシメチル）６，７−ジクロロイサチン３−オキシム、６−クロロ−７−メチルイサチン３−オキシム、６−フルオロ−７−メチルイサチン３−オキシム又は６−フルオロ−７−メトキシイサチン３−オキシムあるいはその薬学的に容認された塩又はそのオキシド又はその水和物である。

【００３９】本発明の新規イサチン誘導体は、市販の出発化合物を用いて常法で当業者によ
って製造することができる。好ましい実施態様において、本発明のイサチン誘導
体は下記の実施例に記載された方法を用いて製造される。置換基の定義本発明の範囲において、ハロゲンは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨ
ウ素原子である。

【００４０】本発明の範囲において、アルキルは一価の飽和の直鎖状又は分枝状炭化水素鎖
を示す。炭化水素鎖は、好ましくは炭素原子１〜１２個を有し（Ｃ_1-12アルキル
）、更に好ましくは炭素原子１〜６個を有し（Ｃ_1-6アルキル；低級アルキル）
、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル及びイソヘ
キシルを包含する。好ましい実施態様において、アルキルはＣ_1-4アルキルを示
し、ブチル、イソブチル、第二ブチル及び第三ブチルを包含する。本発明の好ま
しい実施態様において、アルキルはＣ_1-3アルキルを示し、これは特にメチル、
エチル、プロピル又はイソプロピルであってよい。

【００４１】本発明の範囲において、シクロアルキル基は、好ましくは３〜７個の炭素原子
を有する環状アルキル基（Ｃ_3-7シクロアルキル）を示し、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを包含する。

【００４２】本発明の範囲において、アルコキシ基は“アルキル−Ｏ−”基を示し、この際
アルキルは上記に定義した通りである。

【００４３】本発明の範囲において、アシル基はカルボキシ基又はアルキルカルボニル基を
示し、この場合アルキル基は上述の意味を有する。好ましいアシル基の例はカル
ボキシ基、アセチル基及びプロピオニル基である。

【００４４】本発明の範囲において、ヘテロ環状基はその環構造中にヘテロ原子１個又はそ
れ以上を有する環状残基である。好ましいヘテロ原子は窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）
及びイオウ（Ｓ）を含む。環構造１個又はそれ以上は特に芳香族（すなわちヘテ
ロアリール基又はヘテロ芳香族基）であるか、又は飽和されているか又は一部飽
和されていてよい。本発明の好ましいヘテロ環状単環基は、５−又は６−員成ヘ
テロ環状単環基を含む。

【００４５】本発明の好ましい飽和された又は一部飽和されたヘテロ環状単環状基は１，，
３，５，６，２−ジオキサジアジニル、１，２，３，４，５−、１，２，３，５
，４−ジオキサジアゾリル、ジオキサニル、１，３−ジオキソリル、１，３，５
，６，２−ジチアジアジニル、１，２，３，４，５−又は１，２，３，５，４−
２−ジチアジアゾリル、２−イソイミダゾリル、イソピロリル、イソテトラゾリ
ル、１，２，３−又は１，２，４−イソチアゾリル、モルホリニル、オキサジア
ジニル、１，２，４−，１，２，６−，１，３，２−、１，３，６−又は１，４
，２−オキサジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、１，２
−，１，３−又は１，４−ピラニル、及び１，２，３−ピロリジニルを含む。最
も好ましい本発明のヘテロ環状６員成単環基は、ピペリジニル及びピペラジニル
である。

【００４６】本発明の好ましい芳香族ヘテロ環状単環状基の例としては、１，３，２，４−
又は１，３，４，５−ジオキサジアゾリル、ジオキサトリアジニル、ジオキサジ
ニル、１，２，３−，１，２，４−，１，３，２−又は１、３、４−ジオキサゾ
リル、１，３，２，４−又は１，３，４，５−ジチアジアゾリル、ジチアトリア
ジニル、ジチアジニル、１，２，３−ジチアゾリル、２−又は３−フラニル、フ
ラザニル、１，２−又は４−イミダゾリル、イソインダゾリル、イソチアゾール
−３，４又は５−イル、イソオキサゾール−３，４又は５−イル、１，２，３−
、１，２，４−、１，２，５−又は１，３，４−オキサジアゾール−３，４又は
５−イル、オキサテトラジニル、オキサトリアジニル、１，２，３，４−又は１
，２，３，５−オキサトリアゾリル、オキサゾール−２，４又は５−イル、２又
は３−ピラジニル、１，３又は４−ピラゾリル、３又は４−ピリダジニル、２，
３又は４−ピリジニル、２，４又は５−ピリミジニル、１，２又は３−ピロリル
（アゾリル）、１，２，３，４−又は２，１，３，４−テトラゾリル、チアジア
ゾール−３，４又は５−イル、チアゾール−２，４又は５−イル、２又は３−チ
エニル、１，２，３−、１，２，４−又は１，３，５−トリアジニル、及び１，
２，３−、１，２，４−、２，１，３−又は４，１，２−トリアゾリルが挙げら
れる。最も好ましい本発明のヘテロ環状６員成単環基は、１−，２−又は３−ピ
リジニル、２，４，５又は６−ピリミジニル及び２，３，５又は６−ピラジニル
である。薬学的に容認された塩本発明のＳＫ／ＩＫチャネル活性剤は、意図される投与に適するすべての形態
で提供することができる。適する形態は、薬学的に（すなわち生理学的に）容認
された塩及び本発明の化合物のプレドラッグ形及びプロドラッグ形を包含してい
る。

【００４７】薬学的に容認された付加塩の例としては、以下のものに限定されないが、非毒
性無機- 及び有機酸付加塩、たとえば酢酸に由来する酢酸塩、アコニチン酸に由
来するアコニチン酸塩、アスコルビン酸に由来するアスコルビン酸塩、ベンゼン
スルホン酸に由来するベンゼンスルホン酸塩、安息香酸に由来する安息香酸塩、
ケイヒ酸に由来するケイヒ酸塩、クエン酸に由来するクエン酸塩、エンボン酸(e
mbonic acid)に由来するエンボン酸塩、エナンチン酸(enanthic acid) に由来す
るエナンチン酸塩、ギ酸に由来するギ酸塩、フマル酸に由来するフマル酸塩、グ
ルタミン酸に由来するグルタミン酸塩、グリコール酸に由来するグリコール酸塩
、塩酸に由来する塩酸塩、臭化水素酸に由来する臭化水素酸塩、乳酸に由来する
乳酸塩、マレイン酸に由来するマレイン酸塩、マロン酸に由来するマロン酸塩、
マンデル酸に由来するマンデル酸塩、メタンスルホン酸に由来するメタンスルホ
ン酸塩、ナフタレン-2- スルホン酸に由来するナフタレン-2- スルホン酸塩、硝
酸に由来する硝酸塩、過塩素酸に由来する過塩素酸塩、リン酸に由来するリン酸
塩、フタル酸に由来するフタル酸塩、サリチル酸に由来するサリチル酸塩、ソル
ビン酸に由来するソルビン酸塩、ステアリン酸に由来するステアリン酸塩、コハ
ク酸に由来するコハク酸塩、硫酸に由来する硫酸塩、酒石酸に由来する酒石酸塩
、トルエン-p- スルホン酸に由来するトルエン-p- スルホン酸塩を包含している
。この様な塩は従来公知の方法で製造することができる。

【００４８】その他の酸、たとえばシュウ酸──これ自体、薬学的に容認されるとは考えら
れていない──は、本発明の化合物及びその薬学的に容認された酸付加塩を得る
際の中間体として有用な塩の製造に適している。

【００４９】本発明の化合物の金属塩はアルカリ金属塩、たとえばカルボキシ基を含有する
本発明の化合物のナトリウム塩を包含している。

【００５０】本発明の化合物は薬学的に容認された溶剤、たとえば水、エタノール等々と共
に溶解可能な形又は溶解不可能な形で提供されてよい。溶解可能な形はまた水和
形、たとえば一水和物、二水和物、ヘミ水和物、三水和物、四水和物等々を包含
することができる。一般に、溶解可能な形は本発明の目的のために溶解不可能な
形に相当するものと考えられる。立体異性体本発明のＳＫ／ＩＫチャネル活性剤は、（＋）及び（−）型で並びにラセミ形
で存在することができる。これらの異性体及び個々の異性体それ自体のラセミ化
合物は本発明の範囲に含まれる。

【００５１】ラセミ形を、公知方法及び技術によって光学的対掌体に分割することができる
。そのジアステレオマー塩を分離する１つの方法は、光学的に活性な酸の使用に
よって行われ、光学的に活性アミン化合物の遊離を塩基で処理することによって
行われる。ラセミ化合物の光学的対掌体への他の分割法は、光学的活性なマトリ
ックス上でのクロマトグラフィー法に基づく。したがって本発明のラセミ化合物
は、たとえばｄ- 又はｌ- 塩 (酒石酸塩、マンデル酸塩、又はシヨウノウスルホ
ン酸塩）の分別結晶によって、その光学的対掌体に分割することができる。

【００５２】本発明の化合物はまた本発明の化合物と光学的活性に活性化されたカルボン酸
、たとえば（＋）又は（−）フエニルアラニン、（＋）又は（−）フエニルグリ
シン、（＋）又は（−）カンフアン酸に由来するカルボン酸を反応させてジアス
テレオマーアミドの生成によってあるいは本発明の化合物と光学的活性なクロロ
ギ酸塩等々を反応させて、ジアステレオマーカルバミン酸塩の生成によって分割
することができる。

【００５３】光学的異性体のその他の分割法は当該技術において知られている。この様な方
法は、Jaques J, Collet A, & Wilen S, "Enantiomers, Racemates, and Resolu tions" , John Wiley及び Sons,ニューヨーク(1981)中に記載されている。

【００５４】更に、オキシムである本発明のいくつかの化合物は-C=N- 二重結合の周囲にあ
る置換基の配置によって２つの形、すなわちsyn-形及びanti- 形で（Ｚ- 及びＥ
- 形）で存在することができる。したがって本発明の化合物は、そのsyn-形及び
anti- 形（Ｚ- 及びＥ- 形）であるか又はそれらの混合物であることができる。生物学的活性本発明によれば、本発明のイサチン誘導体はＳＫｃａ及び（又は）ＩＫｃａチ
ャネルのオープンナーとして重要な活性を有することが見出された。

【００５５】ＳＫ／ＩＫチャネル活性作用は慣用の電気生理学的測定、たとえば貼布固定又
は慣用の分光法、たとえばＦＬＩＰＲアッセイ（ＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅＩｍ
ａｇｅＰｌａｔｅＲｅａｄｅｒ；ＭｅｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓから入手で
きる。）を用いて監視することができる。これらの方法は一般に本発明の化合物
の作用によって生じる膜電位中の変化を確認するために、ＳＫｃａ又はＩＫｃａ
を含有する細胞に本発明の化合物を作用させ、ついでＳＫｃａ又はＩＫｃａを含
有する細胞の膜電位を監視することから成る。

【００５６】例５において、本発明の生物学的活性は電気生理学的貼布固定法を用いて実証
される。

【００５７】この生物学的活性に基づいて、本発明の化合物は呼吸疾患、たとえば喘息、嚢
胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患及び鼻漏、痙攣、血管痙攣、冠状動脈痙攣、腎臓
疾患、多発性嚢胞腎疾患、膀胱痙攣、尿失禁、膀胱流出閉塞、過敏腸症候群、胃
腸機能障害、分泌性下痢、虚血、脳内虚血、虚血性心臓疾患、狭心症、冠状動脈
性心臓疾患、外傷性脳傷害、精神病、不安、うつ病、痴呆症、記憶及び注意欠損
、アルツハイマー病、月経困難症、ナルコレプシー、レーノー病、間欠性跛行、
シェーグレン症候群、偏頭痛、不整脈、高血圧症、アプサンス発作、筋緊張性筋
ジストロフィー、口内乾燥、糖尿病タイプＩＩ、高インスリン血症、早産、禿頭
症、癌及び免疫抑制のような疾患又は症状を含む、ＳＫｃａ及び（又は）ＩＫｃ
ａチャネルの活性に応答する疾患又は症状の治療又は緩和に有用であると見なさ
れる。

【００５８】本発明の化合物は、望まれない免疫調節作用を減少させるか又は阻害するのに
特に有用であると考えられる。したがって、好ましい実施態様において、本発明
の化合物は免疫機能不全に関連する疾患、傷害又は症状の治療又は緩和にあるい
はこのようなことを必要とする患者に免疫抑制が得られるように使用することが
できる。

【００５９】その他の更に好ましい実施態様において、本発明は本発明の化合物を公知の免
疫抑制剤と組み合わせて免疫機能不全に関連する疾患、傷害又は症状の治療又は
緩和にあるいは免疫抑制を得るために使用する方法に関する。本発明の化合物と
組み合わせる好ましい免疫抑制剤はカルシノイリン阻害剤（すなわちプロテイン
ホスファターゼ２Ｂ阻害剤）、特にシクロスポリン、及びＦＫ５０６を含む。この治療が有益である症状は次の疾患、障害又は症状を含むが、これらに限定さ
れない；たとえば自動免疫疾患、たとえばアジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎
炎、溶血性貧血、悪性貧血、アフタ、アフタ性口内炎、関節炎、動脈硬化症、変
形性関節症、リュウマチ様関節炎、アスペルミオゲネーゼ（ａｓｐｅｒｍｉｏｇ
ｅｎｅｓｅ）、気管支喘息、自己免疫喘息、自己免疫溶血、ベーチェット病、ベ
ック病、炎症性腸疾患、バーキットリンパ腫、クローン病、脈絡膜炎、潰瘍性大
腸炎、小児脂肪便症、クリオグロブリン血症、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、インス
リン依存性タイプＩ糖尿病、若年性糖尿病、特発性尿崩症、インスリン依存性糖
尿病、自己免疫性脱髄疾患、デュプュイトラン拘縮、脳脊髄炎、脳脊髄炎アレル
ギー、水晶体過敏性内眼球炎、腸炎アレルギー、自己免疫腸疾病症候群、癩性結
節性紅斑、特発性顔面麻痺、慢性疲労症候群、リューマチ熱、糸球体腎炎、グッ
トパスチャー症候群、グレーヴス病、ハンマン−リッチ病、ハシモト病、ハシモ
ト甲状腺炎、突然聴力損失、感覚中枢性聴力損失、慢性肝炎、ホジキン病、ヘモ
グロビンウリア発作（haemoglobinuria paroxysmatica)、性機能低下、限局性回
腸炎、虹彩炎、白血球減少症、白血病、播種性紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、
皮膚紅斑性狼瘡、リンパ肉芽腫、伝染性単核球症、重症筋無力症、横断性脊髄炎
、原発性特発粘液水腫、ネフローゼ、交感性眼炎、精巣肉芽腫症、膵炎、天疱瘡
、尋常性天疱瘡、結節性多発性動脈炎、慢性一次多発性動脈炎（polyarthritisc
hronica primaria) 、多発性筋炎、急性多発性神経根炎、乾癬、紫斑病、壊疽性
膿皮症、カーベーン甲状腺炎（Quervain's thyreoiditis)、ライター症候群、サ
ルコイドーシス、失調性硬化症、進行性全身性硬化症、強膜炎、硬皮症、多発性
硬化症、播種性硬化症、後天性スペニック萎縮症、抗精子抗体に起因する不妊症
、血小板減少症、特発性血小板減少紫斑病、胸腺腫、急性前部ブドウ膜炎、ＡＩ
ＤＳウイルス、ＨＩＶウイルス、ＳＣＩＤウイルス、エプスタイン‐バーウイル
ス関連疾患、たとえばシェーグレン症候群、ウイルス（ＡＩＤＳ又はＥＢＶ）関
連Ｂ細胞リンパ腫、同種移植片移植後のウイルス感染のような免疫抑制疾患状態
、対宿主性移植片症候群、移植組織拒絶反応、又はＡＩＤＳ、癌、慢性活性肝炎
性糖尿病、トキシックショック症候群、食中毒、及び移植組織拒絶反応。薬学的調合物（薬剤）：もう一つの観点において、本発明はＳＫｃａ又はＩＫｃａ活性作用を有する化
合物の治療上有効な量を含有する新規の薬学的調合物を提供する。

【００６０】本発明の化合物を治療で使用するにあたり、そのまま化合物として投与しても
よいが、有効成分を場合により生理学的に容認された塩の形で、１種又はそれ以
上の佐剤、賦形剤、希釈剤、緩衝剤、及び（又は）その他の慣用の薬学的助剤と
共に薬学的調合物の形で提供するが好ましい。

【００６１】好ましい実施態様において、本発明は本発明のＳＫ／ＩＫチャネル活性剤又は
その薬学的に容認された塩又は誘導体を薬学的に容認されたキャリヤー１種又は
それ以上及び場合により他の治療及び（又は）予防成分と共に含有する薬学的調
合物を提供する。キャリヤーは、製剤中の他の成分と相容でありかつこれに投与
される患者に有害でないという意味で“容認”されていなければならない。

【００６２】この薬剤は経口、直腸、鼻腔、局所（バッカル及び舌下を含めて）、膣又は腸
管外（筋肉内、皮下及び静脈内）投与に適するか又は吸入又はガス注入に適する
形を包含する。

【００６３】通常の佐薬、キャリヤー又は希釈剤と共に、本発明の化合物を、薬剤及びその
単位投薬形とし、固体、たとえば錠剤又は充填カプセル、又は液体、たとえば溶
液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル又はこれによって充填されたカプセル、
経口使用するためのすべての形で、直腸投与様坐剤の形で又は非経口（皮下も含
む）用滅菌注射溶液の形で使用する。この様な薬剤及びその単位投薬形は通常の
成分を通常の割合で、別の有効物質又は成分の存在下又は不存在下に含有し、こ
の様な単位投薬形は、有効成分の適する有効量を、使用される、計画された一日
投薬範囲に相応して含有する。したがって１錠につき有効成分１０ｍｇ、又はも
っと巾広く、０．１〜１００ｍｇを含有する錠剤は、適する代表的な単位投薬形
である。

【００６４】本発明の化合物を、多種の経口及び非経口投薬形で投与することができる。下
記の投薬形は、有効成分として本発明の化合物又は本発明の化学物の薬学的に容
認された塩のどちらかを含有してよいことは当業者に明らかである。

【００６５】本発明の化合物から薬剤を製造することに関して薬学的に容認されたキャリヤ
ーは固体又は液体のどちらかである。固形薬剤として粉末、錠剤、丸薬、カプセ
ル、カツシエ、坐剤及び分散可能な顆粒が挙げられる。固体キャリヤーは、希釈
剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又はカ
プセル化材料として作用してもよい物質１種又はそれ以上であることができる。

【００６６】粉末中に、キャリヤーは微粉砕された固体であって、これは微粉砕された有効
成分との混合物中にある。

【００６７】錠剤中に、有効成分は適する割合で必要な結合容量を有するキャリヤーと混合
され、所望の形態と大きさに圧縮される。

【００６８】粉末及び錠剤は有効物質約５又は１０〜約７０％を含有する。適するキャリヤ
ーは炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペク
チン、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナ
トリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、カカオバター等々である。
“製造”なる言葉は、キャリヤー含有又は不含で有効物質を有効物質と関連する
キャリヤーによって含有するカプセルを供給するキャリヤーとしてカプセル化材
料を用いる有効物質の調製を含む。同様にカツシエ及びロゼンジも含まれる。錠
剤、粉末、カプセル、丸薬、カツシエ及びロゼンジを経口投与に適する固形で使
用することができる。

【００６９】坐剤を製造するために、低融点ロウ、たとえば脂肪酸グリセリド又はカカオバ
ターの混合物を先ず融解し、有効成分をこれ中に均一に攪拌によって分散する。
次いで融解された均一な混合物を通常のサイズの型に注ぎ、冷却し、それによっ
て固化する。

【００７０】膣投与に適する製剤を、有効成分に加えて従来公知の適するキャリヤーを含有
するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー
として製造する。

【００７１】液剤としては、溶液、懸濁液及びエマルジョン、たとえば水又は水- プロピレ
ングリコール溶液が挙げられる。たとえば非経口注射液剤をポリエチレングリコ
ール水溶液中の溶液として調製することができる。

【００７２】本発明による化合物を非経口投与（たとえば注射、たとえばボルス注射液又は
連続注入による）のために調製し、そして単位投薬形でアンプル、前もって充填
された注射器、少量の注入剤中に又は多様な投薬容器中に添加される保存剤と共
に存在する。製剤を油状又は水性賦形剤中の懸濁液、溶液又はエマルジョンとな
し、調製剤、たとえば懸濁剤、安定剤及び（又は）分散剤を含有する。あるいは
有効成分は、無菌固体の無菌単離によって又は使用前に適する賦形剤、たとえば
発熱性物質不含無菌水を溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形であってよ
い。

【００７３】経口使用に適する水溶液を、水中に有効成分を溶解し、所望に応じて適する着
色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えて製造することができる。

【００７４】経口使用に適する水性懸濁液を、微粉砕された有効成分を水中で粘性物質、た
とえば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース、又は他のよく知られた懸濁液と共に懸濁化することによって製造
することができる。

【００７５】使用する少し前に、経口投与のために液状形製剤に変えられる固形製剤も挙げ
られる。この様な液状形として溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。こ
れらの製剤は、有効成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝物質、人工及
び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等々を含有する。

【００７６】表皮への局所投与のために、本発明の化合物を軟膏、クリーム又はローション
として又は経皮吸収パッチとして調製する。

【００７７】軟膏及びクリームをたとえば適する増粘剤及び（又は）ゲル化剤の添加して水
性又は油性ベースを用いて調製する。ローションを水性又は油性ベースを用いて
調製し、これは一般に１種又はそれ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増
粘剤、又は着色剤を含有する。

【００７８】口中での局所投与に呈する薬剤としては風味ベース、通常ショ糖及びアカシア
又はトラガント中に有効成分を含有するロゼンジ、不活性ベース、たとえばゼラ
チン及びグリセリン又はショ糖及びアカシア中に有効成分を含有するパスチル、
及び適する液体キャリヤー中に有効成分を含有する洗口剤が挙げられる。

【００７９】溶液又は懸濁液を鼻腔に通常の手段、たとえば点滴器、ピペット又はスプレー
によって直接に投与する。薬剤は単一又は多様- 投薬形で供給される。点滴器又
はピペットの場合、これは前もって決った適当な量の溶液又は懸濁液を投与する
患者に投与することによって達成される。スプレーの場合、これはたとえば計量
して噴霧するスプレーポンプによって達成される。

【００８０】呼吸器官への投与はエアゾール製剤によって達成される。このエアゾール中に
有効成分を適する噴射剤、たとえばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、たとえ
ばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン又はジクロロテトラフ
ルオロエタン、二酸化炭素又は他の適するガスで加圧パックして供給する。エア
ゾールはまた界面活性剤、たとえばレシチンを通常含有する。薬剤の投薬量は計
量バルブの供給によって調節される。

【００８１】あるいは有効成分を、乾燥粉末の形でたとえば適する粉末ベース、たとえば乳
糖、でんぷん、でんぷん誘導体、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース
及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の化合物の粉末混合物の形で供給する。
通常、粉末キャリヤーは鼻腔内でゲルを形成する。粉末製剤は、単位投薬形の形
で、たとえばゼラチンのカプセル又はカードリッジ、又は発泡パックの形で存在
し、これから粉末を吸入器によって投与する。

【００８２】呼吸器官への投与を意図する製剤（鼻腔製剤を含む）中で、化合物はたとえば
５ミクロン又はそれ以下の大きさの小粒サイズを一般に有する。この様な粒子サ
イズは従来公知の方法、たとえば微粒子への細砕化によって得られる。

【００８３】所望の場合、有効成分の遊離を維持する適した製剤を使用する。

【００８４】薬剤は、単位投薬形であるのが好ましい。この様な形で、薬剤を有効成分の適
する量を含有する単位投薬形に再分割する。単位投薬形は、包装された薬剤、薬
剤の別々の量を含有するパッケージ、たとえば包装された錠剤、カプセル、及び
小瓶又はアンプル中の粉末であってよい。単位投薬形はまたカプセル、錠剤、カ
ツシエ又はロゼンジそれ自体であるか又は包装された形でこれらのいずれかの適
する数であってもよい。

【００８５】経口投与用錠剤又はカプセル及び静脈内投与用液体及び連続注入剤が好ましい
製剤である。

【００８６】製剤及び投与方法に関する更に詳しい説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（ＭａａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣ
ｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）の最新版中に見出される。

【００８７】治療上有効な薬用量とは、症状又は状態を改善する有効成分のその量を意味す
る。治療上の有効性及び毒性、たとえばＥＤ₅₀及びＬＤ₅₀、は細胞培養又は実験
動物において標準の薬理処理方法によって測定することができる。治療効果と毒
性効果の薬用量割合は治療指標であって、比率ＬＤ₅₀／ＥＤ₅₀によって表わすこ
とができる。大きい治療指標を示す薬学的調合物が好ましい。

【００８８】投与される薬用量は、当然のことながら治療される患者の年齢、体重及び状態
並びに投与経路、投薬形態及び投薬治療プログラム（regimen)、及び所望される
結果に慎重に適合されねばならず、正確な薬用量は当然医師によって決定されね
ばならない。

【００８９】実際の薬用量は治療される疾患の性質及び過酷さに依存し、更に医師の裁量に
まかされており、所望の治療効果を生じるために本発明の特定の状況に薬用量を
適合させることによって変化させることができる。単位投薬形あたり有効成分約
０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜
約１０ｍｇを含有する調合物が治療的処置に適当であると現在考えられている。

【００９０】有効成分を、１日１回又は数回の薬用量で投与することができる。満足のいく
結果は、ある場合、０．１μｇ／ｋｇ静脈内及び１μｇ／ｋｇ（腹腔内）ほどの
低い薬用量で得ることができる。薬用量範囲の上限は約１０ｍｇ／ｋｇ静脈内及
び１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）であると現在見なされる。好ましい範囲は、一日
あたり約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ静脈内及び約１μｇ／ｋｇ約１０
０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）である。治療法もう一つの観点において、本発明は本発明の化合物の治療上有効な量をこれを
必要とする、ヒトを含めた動物生体に投与する処置を特徴とする、動物生体の疾
患、障害又は症状──その疾患、障害又は症状はＳＫｃａ及び（又は）ＩＫｃａ
チャネルの活性に応答する───の治療又は緩和方法を提供する。

【００９１】更に好ましい実施態様において、上記疾患、障害又は症状は呼吸器疾患、たと
えば喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患及び鼻漏、痙攣、血管痙攣、冠状動
脈痙攣、腎臓疾患、多発性嚢胞腎疾患、膀胱痙攣、尿失禁、膀胱流出閉塞、過敏
腸症候群、胃腸機能障害、分泌性下痢、虚血、脳内虚血、虚血性心臓疾患、狭心
症、冠状動脈性心臓疾患、外傷性脳障害、精神病、不安、うつ病、痴呆症、記憶
及び注意欠損、アルツハイマー病、月経困難症、ナルコレプシー、レーノー病、
間欠性跛行、シェーグレン症候群、偏頭痛、不整脈、高血圧症、アプサンス発作
、筋緊張性筋ジストロフィー、口内乾燥、糖尿病タイプＩＩ、高インスリン血症
、早産、禿頭症、癌及び免疫抑制である。

【００９２】適する投薬量範囲は通常、投与の厳密なモード、投与される形態、投与の対象
となる症状、患者及び患者の体重及び更に担当する医者又は獣医の好み又は経験
に基づいて１日０．１〜１０００ｍｇ、１０〜５００ｍｇ、特に３０〜１００ｍ
ｇである。実施例次の例によって本発明を詳述するが、これらは請求項に記載された本発明の範
囲を何ら限定するものではない。表１置換されたイサチンオキシム

【００９３】

【表１】

【表２】

【００９４】例１製造例

【００９５】

【化９】

【００９６】５−ブロモイサチン３−オキシム（１ａ）：９６％エタノール（３０ｍｌ）中に５−ブロモイサチン（２．４ｇ；１０．０
ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７６ｇ；１１．ｍｍｏｌ）及び炭
酸ナトリウム（１．１ｇ；１０．０ｍｍｏｌ）を有する混合物を２時間環境温度
で攪拌する。水（５０ｍｌ）を添加し、粗生成物を濾過する。エタノールから再
結晶させて純粋な５−ブロモイサチン３−オキシム（２．２ｇ、９１％）が得ら
れる。融点２５０−２５１℃。

【００９７】次の化合物が同様にして得られる：５，６−ジクロロ−１−メチルイサチンから５，６−ジクロロ−１−メチルイ
サチン３−オキシム（１ｂ）が得られる。収量：７９％。融点２３２−２３６℃
。

【００９８】４，５−ジクロロイサチンから４，５−ジクロロイサチン３−オキシム（１ｃ
）が得られる。収量：５１％。融点２４５−２４７℃。

【００９９】４，５−ジクロロ−１−メチルイサチンから４，５−ジクロロ−１−メチルイ
サチン３−オキシム（１ｄ）。収量：７９％。融点１４０−１４２℃。

【０１００】４，５−ジクロロ−１−メチルイサチン及びＯ−メチルヒドロキシルアミン塩
酸塩からＯ−メチル−４，５−ジクロロ−１−メチルイサチン３−オキシム（１
ｅ）が得られる。反応混合物を還流加熱する。収量：６４％。融点１８０−１８
３℃。

【０１０１】ベンゾ［ｅ］イサチンからベンゾ［ｅ］イサチン３−オキシム（１ｆ）。反応
混合物を還流加熱する。融点２３０℃。

【０１０２】６，７−ジクロロイサチンから６，７−ジクロロイサチン３−オキシム（１ｇ
）が得られる。反応混合物を還流加熱する。収量：７０％。融点２７７−２７８
℃。

【０１０３】６，７−ジクロロイサチン及びＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩からＯ−
メチル−６，７−ジクロロイサチン３−オキシム（１ｈ）が得られる。反応混合
物を還流加熱する。収量：４３％。融点＞２５０℃。

【０１０４】６，７−ジクロロ−１−メチルイサチン及びＯ−メチルヒドロキシルアミン塩
酸塩からＯ−メチル−６，７−ジクロロ−１−メチルイサチン３−オキシム（１
ｉ）が得られる。反応混合物を還流加熱する。収量：７４％。融点１８９−１９
１℃。

【０１０５】６，７−ジクロロ−１−メチルイサチンから６，７−ジクロロ−１−メチルイ
サチン３−オキシム（１ｊ）が得られる。反応混合物を還流加熱する。収量：５
２％。融点＞２００℃。

【０１０６】２−（６，７−ジクロロ−１−イル）酢酸から（例２ａ）からカリウム２−（
６，７−ジクロロイサチン−１−イル３−オキシム）酢酸塩（１ｋ）が得られる
。反応混合物を還流加熱する。カリウムｔ−ブタノラートをエタノール性溶液に
添加しながら生成物をそのカリウム塩として沈殿させる。収量：６０％、融点＞
３００℃。

【０１０７】６，７−ジクロロイサチン及びＯ−ｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩から
Ｏ−ｔ−ブチル−６，７−ジクロロイサチン３−オキシム（１ｌ）が得られる。
反応混合物を還流加熱する。収量：７８％。融点２２０〜２２１℃。

【０１０８】Ｏ−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニルメチル）ヒドロキシ
ルアミン塩酸塩及び６，７−ジクロロイサチンからＯ−（（４−フェニルピペラ
ジン−１−イル）カルボニルメチル）６，７−ジクロロイサチン３−オキシム（
１ｍ）が得られる。反応混合物を還流加熱する。収量：７６％。融点２３７〜２
３８℃。

【０１０９】６，７−ジクロロイサチン及びＯ−（４−クロロベンジルアミノ）メチルヒド
ロキシルアミンからＯ−（４−クロロベンジルアミノ）メチル６，７−ジクロロ
イサチン３−オキシム（１ｎ）が得られる。反応混合物を還流加熱する。収量：
６９％。融点２３２〜２３４℃。

【０１１０】６，７−ジフルオロイサチン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から６，７−ジフ
ロロイサチン３−オキシム（１ｏ）が得られる。反応混合物を還流加熱する。収
量：１００％。融点２６３〜２６４℃。

【０１１１】６，７−ジメチルイサチン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から６，７−ジメチ
ルイサチン３−オキシム（１ｐ）が得られる。反応混合物を還流加熱する。収量
：９８％。融点２８３〜２８４℃。

【０１１２】５，６−ジクロロイサチン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から５，６−ジクロ
ロイサチン３−オキシム（１ｑ）が得られる。反応混合物を還流加熱する。収量
：５２％。融点２７４〜２７５℃。

【０１１３】５−ブロモイサチン及びＯ−カルボキシメチルヒドロキシルアミン塩酸塩から
Ｏ−カルボキシメチル５−ブロモイサチン３−オキシム（１ｒ）が得られる。Ｔ
ＨＦを溶剤として使用し、反応混合物を還流加熱する。収量：７６％。融点２１
４〜２１６℃。

【０１１４】５−ブロモイサチン及びＯ−（エトキシカルボニルメチル）ヒドロキシルアミ
ン塩酸塩からＯ−（エトキシカルボニルメチル）５−ブロモイサチン３−オキシ
ム（１ｓ）が得られる。ＴＨＦを溶剤として使用し、反応混合物を還流加熱し、
塩基の添加を行わない。収量：６％。融点１６７〜１６９℃。

【０１１５】６，７−ジクロロイサチン及びＯ−（カルボキシメチル）ヒドロキシルアミン
塩酸塩からＯ−（カルボキシメチル）６，７−ジクロロイサチン３−オキシム（
１ｔ）が得られる。反応混合物を還流加熱する。収量：７１％。融点２４５−２
４６℃。

【０１１６】６−クロロ−７−メチルイサチン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から６−クロ
ロ−７−メチルイサチン３−オキシム（１ｕ）が得られる。ＴＨＦを溶剤として
使用し、反応混合物を還流加熱する。収量：５６％。融点＞３００℃。

【０１１７】６−フルオロ−７−メチルイサチン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から６−フ
ルオロ−７−メチルイサチン３−オキシム（１ｖ）が得られる。ＴＨＦを溶剤と
して使用し、反応混合物を還流加熱する。収量：９２％。融点２８６℃（分解）
。

【０１１８】６−フルオロ−７−メトキシイサチン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から６−
フルオロ−７−メトキシイサチン３−オキシム（１ｗ）が得られる。ＴＨＦを溶
剤として使用し、反応混合物を還流加熱する。収量：８７％。融点２６８−２７
０℃。例２中間体

【０１１９】

【化１０】

【０１２０】５，６−ジクロロ−１−メチルイサチン（２ａ）無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中に５，６−ジクロロイサチン（０．１５ｇ；０．７ｍ
ｍｏｌ）を有する溶液に、水素化ナトリウム（４０ｍｇ、６０％鉱油分散液）を
添加する。水素の発生が終了したときに、ヨードメタン（０．１ｍｌ）を添加し
、混合物を２０分間環境温度で攪拌する。水（１５ｍｌ）及び氷酢酸（０．１ｍ
ｌ）を添加し、生成物を濾過し、水洗し、乾燥して、５，６−ジクロロ−１−メ
チルイサチン（０．１３ｇ，８１％）が得られる。

【０１２１】次の化合物を同様にして製造する：４，５−ジクロロイサチンから４，５−ジクロロ−１−メチルイサチン（２ｂ
）、及び６，７−ジクロロイサチンから６，７−ジクロロ−１−メチルイサチン
（２ｂ）が得られる。例２ａ

【０１２２】

【化１１】

【０１２３】２−（６，７−ジクロロイサチン−１−イル）酢酸（２ｃ）ＤＭＦ（２０ｍｌ）中に５，６−ジクロロイサチン（１．０ｇ，４．６５ｍｍ
ｏｌ）を有する溶液を氷浴中で冷却する。水素化ナトリウム（５．１１ｍｍｏｌ
）、０．２０ｇ、６０％分散液）を添加し、混合物を２０分間攪拌する。エチル
２−ブロモアセタート（０．３７ｍｌ，５．１１ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を２
時間続ける。生じた混合物を希塩酸（２００ｍｌ、４Ｍ）に注ぎ、２時間還流加
熱し、濾過し、冷却し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を硫酸マグネシウム
を介して乾燥させ、蒸発乾固して所望の生成物（０．８５ｇ，６７％）が残存す
る。例３中間体

【０１２４】

【化１２】

【０１２５】次のイサチンをＯｒｇａｎｉｃＳｙｔｈｅｓｅｓ，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．Ｉ，ｐ
．３２７に記載された処理によって上記反応式にしたがって製造する。

【０１２６】５，６−ジクロロイサチン（３ａ）及び４，５−ジクロロイサチン（３ｂ）を
３，４−ジクロロアニリンから異性体の混合物として製造する。異性体を分別結
晶によって酢酸エチルから分離する。

【０１２７】６，７−ジクロロイサチン（３ｃ）を２，３−ジクロロアニリンから製造する
。

【０１２８】６，７−ジフルオロイサチン（３ｄ）を２，３−ジフルオロアニリンから製造
する。

【０１２９】６，７−ジメチルイサチン（３ｅ）を２，３−ジメチルアニリンから製造する
。

【０１３０】６−クロロ−７−メチルイサチン（３ｆ）を３−クロロ−２−メチルアニリン
から製造する。

【０１３１】６−フルオロ−７−メチルイサチン（３ｇ）を３−フルオロ−２−メチルアニ
リンから製造する。

【０１３２】６−フルオロ−７−メトキシイサチン（３ｈ）を３−フルオロ−ｏ−アニシジ
ンから製造する。例４

【０１３３】

【化１３】

【０１３４】ベンゾ［ｅ］イサチン（４ａ）酢酸（１５ｍｌ）中にジエチルオキソマロナート（１．４ｍｌ，９ｍｍｏｌ）、
２−アミノナフタレン（１ｇ、７ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．２ｇ，１
．９ｍｍｏｌ）を有する混合物を１０分間還流加熱する。溶剤を蒸発によって除
去し、残留物を水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ、３０ｍｌ）に懸濁させる。懸濁
液を５時間還流加熱する。この間空気を反応混合物に泡を立てて通す。冷却され
た混合物を希塩酸で酸性化し、粗生成物を濾過する。エタノールから再結晶して
、純粋なベンゾ［ｅ］イサチン（０．３ｇ，融点２４５℃）が得られる。例５電気生理学的実験この例によって、本発明の化合物の生物学的活性を電気生理学的パッチクラン
プ法を用いて証明する。

【０１３５】中程度のコンダクタンスＣａ²⁺活性化されたＫ⁺チャンネル（ＩＫチャネル）
はヒト胎盤からクローン化され、ＨＥＫ２９３細胞中で安定に発現させる。チャ
ネルを通過するイオン電流を、パッチクランプ法の全細胞法（ｗｈｏｌｅ−ｃｅ
ｌｌｍｏｄｅ）で記録する。ＨＥＫ２９３細胞中でＩＫの安定な発現ヒトＩＫ（ｈＩＫ）をＥｃｏＲＩ及びＮｏｔＩを用いてｐＴ３Ｔ７（遺伝子バ
ンクＡｃｃ．Ｎｏ．Ｎ５６８１９）から切り取り、哺乳類発現ベクターｐＮＳ１
Ｚ（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ社）［ｐｃＤＮＡ３Ｚｅｏの注文で設計された誘導
体（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）］にサブクローン化して、プラスミドコンストラク
トｐＮＳ１ＺｈＩＫを生じさせる。

【０１３６】ＨＥＫ２９３組織培養細胞を５％ＣＯ₂中に３７℃で１０％ＦＣＳ（foetal子
牛血清）が補充されたＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ修飾された寒天培地）中で増
殖させる。トランスフェクションの１日前に、１０⁶細胞を細胞培養Ｔ２５フラ
スコ中に塗布する。次の日に細胞をリポフェクション［プラスミドｐＮＳ１ＺｈＩＫ２．５μｇと共に総容量５４０μL の２０μＬリポフェクタミン^TM（Ｌｉ
ｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）］を用いてトランスフェクションする。

【０１３７】リポフェクション混合物を細胞上に上塗りし、３７℃で５時間インキュベーシ
ョンする。ついで細胞を通常の培地で洗浄し、ＤＭＥＭ（５％ＣＯ₂中に３７℃
で１０％ＦＣＳ）中で７２時間増殖させる。

【０１３８】トランスフェクション７２時間後、ｐＮＳ１ＺｈＩＫでトランスフェクショ
ンされた細胞をゼオシン（Ｚｅｏｃｉｎ）0.25mg/ml が補充された培地中で選択
する。単一クローンを取り、凍結用に十分な細胞が得られるまで選択培地で増殖
させる。その後、細胞を選択剤の不在下に通常の培地中で培養する。

【０１３９】機能性ｈＩＫチャネルの発現をパッチクランプ測定法によって証明する。全細胞記録法実験をいくつかパッチクランプ機構のうちの一つで行う。カバースリップ上に
施された細胞を、Ｎｏｍａｒｓｋｉ又はＨｏｆｆｍａｎｎｏｐｔｉｃｓを備えた
ＩＭＴ−２マイクロスコープが据えられた１５μＬの灌流箱（流速〜１ｍｌ／分
）中に置く。基底のファラディーケージ中で振動のないテーブル上にマイクロス
コープを置く。すべての実験を室温（２０〜２２℃）で行う。ＥＰＣ−９パッチ
クランプ増幅器（ＨＥＫＡ−ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，Ｌａｍｂｒｅｃｔ，ドイ
ツ）をＩＴＣ１６インテーフェースを介してマッキントッシュコンピューターに
接続する。データをハードディスクに直接保存し、製造業者の指示書にしたがっ
てＩＧＯＲソフトウエアー（ＷａｖｅＭｅｔｒｉｃｓ，ＬａｋｅＯｓｗｅｇａ，
米国）によって分析する。

【０１４０】パッチクランプ法の全細胞立体配置（configuration)を適用する。手短に記載
すると、ホウケイ酸塩ピペットの先端（抵抗２−４ＭΩ）を細胞膜上に静かに置
く（リモートコントロールシステム）。軽い吸引がギガシール（giga seal)で生
じ（ピペット抵抗は１ＧΩ以上に増加する。）、ついで細胞膜をより強力な吸引
で破裂させる。細胞静電容量を電子的に補償し、ピペット及び細胞内部（直列抵
抗、Ｒｓ）を測定し、補償する。通常、細胞静電容量は５〜２０ｐＦ（細胞サイ
ズに依存して）に及び、そして直列抵抗は３〜６ＭΩの範囲内にある。Ｒｓ−補
償及び静電容量補償は実験の間（各刺激の前）にアップデートする。

【０１４１】Ｒｓ値のドリフトを伴うすべての実験は行われる。漏れ控除（leak-substract
ions) は行われない。溶液表１の次の５つの化合物、１ａ，１ｇ，１ｈ、１ｉ及び１ｊをこの実験に使用する。

【０１４２】細胞外（浴）溶液は１４４ｍＭＫＣｌ、２ｍＭＣａＣｌ₂、１ｍＭＭｇＣｌ₂ 、１０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．４）を含有する。テスト化合物をストック溶
液からＤＭＳＯに溶解し、ついで細胞外溶液中で約１０μＭの最終濃度に希釈す
る。ＣａＣｌ₂の濃度は７．６ｍＭ、ＭｇＣｌ₂の濃度は１．２ｍＭであり、そ
れぞれ３００ｎＭ及び１ｍＭの算出遊離濃度を生じる。定量化全細胞の立体配置の調整後、電圧ランプ（通常- １００〜＋１００ｍＶ）を５
秒毎に細胞に適用する。安定な基準電流が１００−３００秒間に得られ、ついで
化合物をテストされる化合物を含有する細胞外溶液に変えることによって添加す
る。ほとんどない内因性電流（２−２０ｎＡＩＫ電流に比べて１００ｍＡで＜２
００ｐＡ）を、天然ＨＥＫ２９３細胞中でこれらの条件下に活性化する。結果この実験でテストされる化合物のすべては、約１０μＭ又はそれ以下の最終濃
度で活性を示し、したがってこれらの化合物は本発明の強力なＳＫ／ＩＫチャネ
ル活性剤である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 1/12 Ａ６１Ｐ 1/12 3/10 3/10 5/48 5/48 9/08 9/08 9/10 9/10 9/12 9/12 11/00 11/00 11/06 11/06 13/00 13/00 13/10 13/10 13/12 13/12 15/00 15/00 15/12 15/12 17/14 17/14 21/00 21/00 25/06 25/06 25/18 25/18 25/28 25/28 27/16 27/16 35/00 35/00 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者アーリング・フィリップ・ケイデンマーク国、2750 バレルップ、ペデルストルプベイ 93、ニューロサーチ・アクティーゼルスカブ (72)発明者クリストファーセン・パルレデンマーク国、2750 バレルップ、ペデルストルプベイ 93、ニューロサーチ・アクティーゼルスカブ (72)発明者ストロベック・ドルテデンマーク国、2750 バレルップ、ペデルストルプベイ 93、ニューロサーチ・アクティーゼルスカブ (72)発明者トイバー・レネデンマーク国、2750 バレルップ、ペデルストルプベイ 93、ニューロサーチ・アクティーゼルスカブ (72)発明者オレセン・セーレン・ペーターデンマーク国、2750 バレルップ、ペデルストルプベイ 93、ニューロサーチ・アクティーゼルスカブＦターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BC10 BC13 BC50 GA07 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA03 ZA05 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA22 ZA23 ZA34 ZA36 ZA39 ZA40 ZA42 ZA59 ZA66 ZA68 ZA73 ZA81 ZA92 ZA94 ZB07 ZB26 ZC35

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】｛式中、Ｒ¹は水素、アルキル基、シクロアルキル基、アシル基、フェニル基又はベンジル基───このフェニル基及びベンジル基はハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ基及びアルコキシ基より成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置換されていてよい────、式−ＣＨ₂ＣＮで表わされる基、式−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ’（式中、Ｒ’は水素又はアルキル基を示す。）で表わされる基、式−ＣＨ₂ＣＯＮＲ^IVＲ^V（式中、Ｒ^IV及びＲ^Vは独立して水素、アルキル基、フェニル基又はベンジル基───このフェニル基及びベンジル基は場合によりハロゲン及び（又は）アルキル基によって１回又はそれ以上置換されていてよい── ──を示すか、あるいはＲ^IV及びＲ^Vはこれらが結合するＮ−原子と一緒になってヘテロ環状４〜７員成単環基────このヘテロ環は場合によりハロゲン、アルキル基、シクロアルキル基、アルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、フェニル基又はベンジル基より成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置換されていてよい────を示す。）で表わされる基又は式−ＣＨ₂Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ₂で表わされる基を示し、Ｒ²は水素、アルキル基、シクロアルキル基、式−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ’（式中、Ｒ’は水素又はアルキル基を示す。）で表わされる基、フェニル基又はベンジル基──このフェニル基及びベンジル基はハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、 −ＣＦ₃、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ基及びアルコキシ基より成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置換されていてよい────を示し、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は相互に独立して水素、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃、アルキル基、アルコキシ基、フェニル基又はベンジル基── このフェニル基及びベンジル基はハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ基及びアルコキシ基より成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置換されていてよい──── 、又は式−ＳＯ₂ＮＲ”Ｒ''' （式中、Ｒ”及びＲ''' は相互に独立して水素又はアルキル基である。）で表わされる基を示し、あるいはＲ⁵及びＲ⁶は上述の意味を有し、Ｒ³及びＲ⁴は一緒になって付加的な４〜７員成縮合環を形成し、この縮合環は芳香族であるか、又は飽和されているか又は一部飽和されていてよく、そしてこの縮合環は場合によりハロゲン、 −ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃又は式−ＳＯ₂ＮＲ”Ｒ''' （式中、Ｒ”及びＲ''' は相互に独立して水素又はアルキル基である。）で表わされる基より成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置換されていてよい。｝で表わされるイサチン誘導体又はその薬学的に容認された塩又はそのオキシド又
はその水和物を、ＳＫｃａ及び（又は）ＩＫｃａチャネルの活性化に応答する疾
患又は障害又は症状の治療又は緩和用薬剤の製造に使用する方法。
【請求項２】式（Ｉ）のＲ¹が水素、Ｃ_1-6アルキル基、フェニル基、ベン
ジル基、式−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ’（式中、Ｒ’は水素又はＣ_1-6アルキル基を示す
。）で表わされる基、式−ＣＨ₂ＮＨ−Ｚ（式中、Ｚはフェニル基又はベンジル
基──このフェニル基及びベンジル基は場合によりハロゲンによって１回又はそ
れ以上置換されていてよい────を示す。）で表わされる基又は式−ＣＨ₂Ｃ
Ｏ−Ｙ（式中、Ｙはヘテロ原子として少なくとも１個の窒素原子を有するヘテロ
環状６員成単環状基を示し、このヘテロ環状基は場合によりＣ_1-6アルキル基又
はフェニル基によって１回又はそれ以上置換されていてよい。）で表わされる基
を示す、請求項１記載の使用方法。
【請求項３】Ｙがピペリジニル基又はピペラジニル基を示す、請求項２記載
の使用方法。
【請求項４】式（Ｉ）のＲ²が水素、Ｃ_1-6アルキル基、フェニル基、ベン
ジル基又は式−ＣＨ₂ＣＯＯＨで表わされる基を示す、請求項１〜３のいずれか
に記載の使用方法。
【請求項５】式（Ｉ）のＲ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶が相互に独立して水素、
Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＦ₃又はＣ_1-6アルキル基を示す、請求項１
〜４のいずれかに記載の使用方法。
【請求項６】イサチン誘導体が一般式（ＩＩ）【化２】［式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ⁵及びＲ⁵は上述の意味を有し、Ｘは水素、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃又は式−ＳＯ₂ＮＲ”Ｒ'' ' （式中、Ｒ”及びＲ''' は相互に独立して水素又はアルキル基である。）で表わされる基を示す。］で表わされる化合物又はその薬学的に容認された塩又はそのオキシド又はその水
和物である、請求項１〜４のいずれかに記載の使用方法。
【請求項７】イサチン誘導体が、５，７−ジニトロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−（Ｏ
−メチルオキシム）、５−ブロモ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−オキシム、
５，７−ジニトロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−オキ
シム、５−ニトロ−１Ｈ−ベンズ［ｇ］インドール−２，３−ジオン−３−オキシム、５−ニトロ−１Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンズ［ｇ］インドール−
２，３−ジオン−３−オキシム、５，７−ジニトロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−（Ｏ
−メチルオキシム）、５，７−ジニトロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−（Ｏ−メチルオキ
シム）、５，７−ジニトロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−（Ｏ
−メチルオキシム）、５−ニトロ−３−（Ｏ−メチルオキシム）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
、１−フェニル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−（Ｏ−メチルオキシム
）、１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−（Ｏ−メチルオキシム）、５，７−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−（Ｏ
−メチルオキシム）、５，７−ジブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−（Ｏ−メチルオキ
シム）、１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−（Ｏ−メチ
ルオキシム）、５，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−（Ｏ
−メチルオキシム）、４，５−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−（Ｏ
−メチルオキシム）、５，７−ジニトロ−１−ベンジル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−（
Ｏ−メチルオキシム）、４，６−ジトリフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオ
ン−３−（Ｏ−メチルオキシム）、５−ニトロ−７−トリフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−２，３
−ジオン−３−（Ｏ−メチルオキシム）、５−ニトロ−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３
−（Ｏ−メチルオキシム）、５，７−ジニトロ−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジ
オン−３−（Ｏ−メチルオキシム）、５，７−ジニトロ−１−（Ｏ−エチルカルボキシメチル）−１Ｈ−インドール−
２，３−ジオン−３−（Ｏ−メチルオキシム）、５−ニトロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズ［ｇ］インドール−２，３−ジオン−３
−（Ｏ−メチルオキシム）、５−ブロモ−１−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−インドール−２，３−
ジオン−３−（Ｏ−メチルオキシム）、５，７−ジブロモ−１−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−インドール−２
，３−ジオン−３−（Ｏ−メチルオキシム）、５−メチル−１−（メトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−インドール−２，３−
ジオン−３−（Ｏ−メチルオキシム）、５−ニトロ−１−メチル−１Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンズ［ｇ］
インドール−２，３−ジオン−３−（Ｏ−メチルオキシム）、１Ｈ−ベンズ［ｇ］インドール−２，３−ジオン−３−オキシム、５，７−ジニトロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−オキ
シム、５，７−ジブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−オキシム、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−オキシム、５，７−ジニトロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−オキシム、５−ブロモ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−オキシム、５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−オキシム、５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−オキシム、５−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−オキシム、１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−オキシム、１−メチル−１Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンズ［ｇ］インドール−
２，３−ジオン−３−オキシム、５，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−オキ
シム、４−フェニル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−オキシ
ム、４，５−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−オキシム、１−フェニル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−オキシム、４，５−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−オキ
シム、５−ニトロ−１Ｈ−ベンズ［ｇ］インドール−２，３−ジオン−３−オキシム、５−ニトロ−７−トリフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−２，３
−ジオン−３−オキシム、５−ニトロ−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３
−オキシム、５−ニトロ−１Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンズ［ｇ］インドール−
２，３−ジオン−３−オキシム、５−フルオロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−オキシム
、５，７−ジニトロ−１−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−インドール−２
，３−ジオン−３−オキシム、１−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−
オキシム、５−ブロモ−１−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−インドール−２，３−
ジオン−３−オキシム、５，７−ジニトロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−オキシム、５，７−ジニトロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−（Ｏ−ベンジルオ
キシム）、５，７−ジニトロ−１Ｈ−１−ベンジル−インドール−２，３−ジオン−３−（
Ｏ−ベンジルオキシム）、５，７−ジニトロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−（Ｏ
−ベンジルオキシム）、５，７−ジニトロ−１−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−インドール−２
，３−ジオン−３−（Ｏ−ベンジルオキシム）、５−ニトロ−１−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−インドール−２，３−
ジオン−３−（Ｏ−ベンジルオキシム）、１−メトキシ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−オキシム、１−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン、１−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−オキシム、５−ブロモイサチン３−オキシム、５，６−ジクロロ−１−メチルイサチン３−オキシム、４，５−ジクロロイサチン３−オキシム、４，５−ジクロロ−１−メチルイサチン３−オキシム、Ｏ−メチル−４，５−ジクロロ−１−メチルイサチン３−オキシム、ベンズ［ｅ］イサチン３−オキシム、６，７−ジクロロイサチン３−オキシム、Ｏ−メチル６，７−ジクロロイサチン３−オキシム、Ｏ−メチル６，７−ジクロロ−１−メチルイサチン３−オキシム、６，７−ジクロロ−１−メチルイサチン３−オキシム、カリウム２−（６，７−ジクロロイサチン−１−イル３−オキシム）酢酸塩、Ｏ−ｔ−ブチル６，７−ジクロロイサチン３−オキシム、Ｏ−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニルメチル）６，７−ジク
ロロイサチン３−オキシム、Ｏ−（４−クロロベンジルアミノ）メチル６，７−ジクロロイサチン３−オキシ
ム、６，７−ジフルオロイサチン３−オキシム、６，７−ジメチルイサチン３−オキシム、５，６−ジクロロイサチン３−オキシム、Ｏ−カルボキシメチル５−ブロモイサチン３−オキシム、Ｏ−（エトキシカルボニルメチル）５−ブロモイサチン３−オキシム、Ｏ−（カルボキシメチル）６，７−ジクロロイサチン３−オキシム、６−クロロ−７−メチルイサチン３−オキシム、６−フルオロ−７−メチルイサチン３−オキシム又は６−フルオロ−７−メトキシイサチン３−オキシムあるいはその薬学的に容認された塩又はそのオキシド又はその水和物である、請
求項１記載の使用方法。
【請求項８】疾患又は症状が呼吸器疾患、たとえば喘息、嚢胞性線維症、慢
性閉塞性肺疾患及び鼻漏、痙攣、血管痙攣、冠状動脈痙攣、腎臓疾患、多発性嚢
胞腎疾患、膀胱痙攣、尿失禁、膀胱流出閉塞、過敏腸症候群、胃腸機能障害、分
泌性下痢、虚血、脳内虚血、虚血性心臓疾患、狭心症、冠状動脈性心臓疾患、外
傷性脳傷害、精神病、不安、うつ病、痴呆症、記憶及び注意欠損、アルツハイマ
ー病、月経困難症、ナルコレプシー、レーノー病、間欠性跛行、シェーグレン症
候群、偏頭痛、不整脈、高血圧症、アプサンス発作、筋緊張性筋ジストロフィー
、口内乾燥、糖尿病タイプＩＩ、高インスリン血症、早産、禿頭症、癌及び免疫
抑制である、請求項１〜７のいずれかに記載の使用方法。
【請求項９】一般式（Ｉ）【化３】｛式中、Ｒ¹は水素、Ｃ_1-6アルキル基、式−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ’（式中、Ｒ’は水素又はＣ_1-3アルキル基を示す。）で表わされる基、式−ＣＨ₂ＮＨ−Ｚ（式中、Ｚはフェニル基又はベンジル基──このフェニル基及びベンジル基は場合によりハロゲンによって１回又はそれ以上置換されていてよい────を示す。）で表わされる基又は式−ＣＨ₂ＣＯ−Ｙ（式中、Ｙはヘテロ原子として少なくとも１個の窒素原子を有するヘテロ環状６員成単環状基を示し、このヘテロ環状基は場合によりＣ_1-6アルキル基又はフェニル基によって１回又はそれ以上置換されていてよい。）で表わされる基を示し、Ｒ²は水素、Ｃ_1-6アルキル基又は式−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ’（式中、Ｒ’は水素又はアルキル基を示す。）で表わされる基を示し、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は相互に独立して水素、ハロゲン又はＣ_1-3アルキル基を示すか、あるいはＲ⁵及びＲ⁶は上述の意味を有し、そしてＲ³及びＲ⁴は一緒になって付加的な６員成の芳香族又はヘテロ芳香族縮合環である。｝で表わされるイサチン誘導体又はその薬学的に容認された塩又はそのオキシド又
はその水和物。
【請求項１０】５−ブロモイサチン３−オキシム、５，６−ジクロロ−１−メチルイサチン３−オキシム、４，５−ジクロロイサチン３−オキシム、４，５−ジクロロ−１−メチルイサチン３−オキシム、Ｏ−メチル−４，５−ジクロロ−１−メチルイサチン３−オキシム、ベンズ［ｅ］イサチン３−オキシム、６，７−ジクロロイサチン３−オキシム、Ｏ−メチル−６，７−ジクロロイサチン３−オキシム、Ｏ−メチル−６，７−ジクロロ−１−メチルイサチン３−オキシム、６，７−ジクロロ−１−メチルイサチン３−オキシム、カリウム２−（６，７−ジクロロイサチン−１−イル３−オキシム）酢酸塩、Ｏ−ｔ−ブチル６，７−ジクロロイサチン３−オキシム、Ｏ−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニルメチル）６，７−ジク
ロロイサチン３−オキシム、Ｏ−（４−クロロベンジルアミノ）メチル６，７−ジクロロイサチン３−オキシ
ム、６，７−ジフルオロイサチン３−オキシム、６，７−ジメチルイサチン３−オキシム、５，６−ジクロロイサチン３−オキシム、Ｏ−カルボキシメチル５−ブロモイサチン３−オキシム、Ｏ−（エトキシカルボニルメチル）５−ブロモイサチン３−オキシム、Ｏ−（カルボキシメチル）６，７−ジクロロイサチン３−オキシム、６−クロロ−７−メチルイサチン３−オキシム、６−フルオロ−７−メチルイサチン３−オキシム又は６−フルオロ−７−メトキシイサチン３−オキシムあるいはその薬学的に容認された塩又はそのオキシド又はその水和物である、請
求項９記載の化合物。
【請求項１１】請求項９又は１０記載のイサチン誘導体又はその薬学的に容
認された付加塩の治療上有効な量を、少なくとも１種の薬学的に容認されたキャ
リヤー又は希釈剤と共に含有する薬学的調合物。
【請求項１２】ＳＫｃａ、及び（又は）ＩＫｃａチャネルの活性化に応答す
る疾患又は障害又は症状の治療又は緩和に使用するための請求項１１記載の薬学
的調合物。
【請求項１３】呼吸器疾患、たとえば喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾
患及び鼻漏、痙攣、血管痙攣、冠状動脈痙攣、腎臓疾患、多発性嚢胞腎疾患、膀
胱痙攣、尿失禁、膀胱流出閉塞、過敏腸症候群、胃腸機能障害、分泌性下痢、虚
血、脳内虚血、虚血性心臓疾患、狭心症、冠状動脈性心臓疾患、外傷性脳傷害、
精神病、不安、うつ病、痴呆症、記憶及び注意欠損、アルツハイマー病、月経困
難症、ナルコレプシー、レーノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、偏頭痛
、不整脈、高血圧症、アプサンス発作、筋緊張性筋ジストロフィー、口内乾燥、
糖尿病タイプＩＩ、高インスリン血症、早産、禿頭症、癌及び免疫抑制の治療又
は緩和に使用するのための、請求項１２記載の薬学的調合物。
【請求項１４】請求項９記載の化合物の治療上有効な量をこれを必要とする
、ヒトを含めた動物生体に投与する処置から成る、ヒトを含めた動物生体の疾患
又は障害又は症状────この疾患又は障害又は症状はＳＫｃａ及び（又は）Ｉ
Ｋｃａチャネルの活性化に応答する───の治療又は緩和方法。
【請求項１５】疾患、障害又は症状が呼吸器疾患、たとえば喘息、嚢胞性線
維症、慢性閉塞性肺疾患及び鼻漏、痙攣、血管痙攣、冠状動脈痙攣、腎臓疾患、
多発性嚢胞腎疾患、膀胱痙攣、尿失禁、膀胱流出閉塞、過敏腸症候群、胃腸機能
障害、分泌性下痢、虚血、脳内虚血、虚血性心臓疾患、狭心症、冠状動脈性心臓
疾患、外傷性脳傷害、精神病、不安、うつ病、痴呆症、記憶及び注意欠損、アル
ツハイマー病、月経困難症、ナルコレプシー、レーノー病、間欠性跛行、シェー
グレン症候群、偏頭痛、不整脈、高血圧症、アプサンス発作、筋緊張性筋ジスト
ロフィー、口内乾燥、糖尿病タイプＩＩ、高インスリン血症、早産、禿頭症、癌
及び免疫抑制である、請求項１５記載の方法。