JP2002525274A - 成長ホルモン分泌促進剤による独立生活状況への復帰促進 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 成長ホルモン分泌促進剤は、固定、手術または臀部骨折などの重大な怪我によって生じると考えられるものなどの急性体調偏移後における患者の独立生活状態への復帰を促進する上で有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） （背景技術） 手術を受けたりあるいは重大な病気または怪我を経験する多くの患者が、その
ような手術または病気後にさらなるケアや監督を必要とする。手術を受けたりあ
るいは重大な病気または臀部骨折などの怪我を経験する患者が、体調偏移、例え
ば心拍出量低下、低血圧、筋肉萎縮症および急性筋肉損失ならびに関節拘縮を含
むベッド療養関連症候群のために回復時間の延長を起こしていると考えられる（
Hoenig and Rubenstein, Journal of the American Geriatrics Society, 39, 2
20-221 (1991)）。高齢者においては、病気や固定の結果としての筋肉の質量お
よび機能の喪失がベッド療養で１日当たり５％に及ぶ場合がある。特に高齢者で
は、急性病に関連する体調偏移は急性病自体に予想されるものよりかなり長い回
復時間につながると考えられている。回復時間の長期化に加えて、体調偏移、急
性病自体、治療の好ましくない効果によって機能喪失が生じ得る。多くの機能喪
失は活動および運動の介入によって回復可能である場合が多いが、回復時間に幅
広い変動がある（Vorhies and Riley, Clinical Geriatric Medicine, 9, 745-7
63 (1993)）。急性病および回復期間の両方に関連して直接および間接の経費が
かかる。これらの経費はかなり大きいものとなり得る。

【０００２】 変調を来した身体状態の結果として、一旦独立に生活できるようになった患者
がさらに介助およびケアを必要とする場合がある。特に、過去に自宅またはアパ
ートで独立に生活していた患者は、手術または重大な病気や怪我の後に、介助生
活センター、養護ホーム、リハビリテーション病院／センター、急性病病院また
は慢性病ケアセンターが提供する正式のケアが必要になる場合がある。

【０００３】 そのような体調偏移後に患者が必要とするケア程度のこのような上昇は経費増
加につながる。さらに、生活スタイルへのそのような制限によって、患者自身の
尊厳および独立性に関して悪い心理的影響が生じる可能性がある。

【０００４】 臀部骨折後などの急性体調偏移を患った多くの患者は、発病前の機能レベルを
再度獲得することは決してない。独立の生活状況によって代表されるような臀部
骨折後の患者の回復は非常に困難なプロセスであるのが一般的である。臀部骨折
後に独立に生活する患者のパーセントに関するデータが提供されている（Jette,
et al., Arch. Phys. Med. Rehab., 68: 735 (1987)）。調べた患者の約４８％
が臀部骨折以前には独立に生活していた。臀部再生術の直後には約５％が独立に
生活しており、臀部骨折から３ヶ月後および６ヶ月後では、約２５％のみが独立
に生活しており、臀部骨折から１２ヶ月後では約２２％のみが独立に生活してい
た。

【０００５】 当業界では、体調偏移後における患者の独立生活状態への復帰を促進する上で
有用であることが知られている化合物はごくわずかである。さらにそのような治
療法には多くの問題があり、体調偏移後における独立生活状態への患者の復帰を
促進する生理的方途が非常に望ましいと考えられる。

【０００６】 下垂体から分泌される成長ホルモンは、成長することができる身体の全ての組
織の成長を刺激する。さらに成長ホルモンは、（１）身体の全ての細胞における
蛋白合成速度の上昇、（２）身体の細胞における炭水化物利用の速度低下、（３
）遊離脂肪酸の移動とエネルギーのための脂肪酸利用の増加という、身体の代謝
プロセスに対する基本的効果を有することが知られている。

【０００７】 成長ホルモン放出には各種方法が知られている。例えば、アルギニン、Ｌ−３
，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）、グルカゴン、バソプレ
シンなどの化学物質ならびにインシュリン誘発低血糖および睡眠および運動など
の活動は、視床下部に対して何らかの形で作用することで下垂体から間接的に成
長ホルモンの放出を誘発することで、ソマトスタチン分泌を低下させたり、ある
いは公知の成長ホルモン分泌促進剤成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）もしくは未
知の内因性成長ホルモン放出ホルモンまたはそれら全ての分泌を促進する。

【０００８】 成長ホルモンレベル上昇が望ましい場合には、内因性成長ホルモンを提供した
り、あるいはＧＲＦ、ＩＧＦまたは成長ホルモン産生および／または放出を刺激
するペプチド化合物を投与することで解決していた。いずれの場合も化合物のペ
プチド性のために、それを注射によって投与することが必要であった。当初は成
長ホルモン源は死体の脳下垂体の抽出であった。そのためにかなり高価な製品と
なり、脳下垂体取得源に関連する疾患が成長ホルモン被投与者に伝染し得るとい
うリスクがあった。組換え成長ホルモンが利用できるようになり、それは疾患伝
染のリスクはないが、注射や経鼻噴霧剤によって投与しなければならないかなり
高価な製品である。さらに、外因性成長ホルモンを投与すると浮腫などの副作用
が生じる場合があり、成長ホルモンの内因性放出で認められる拍動性（pulsitil
e）放出とは相関しない。

【０００９】 内因性成長ホルモンの放出を刺激するある種の化合物が開発されている。内因
性成長ホルモンの放出を刺激することが知られているペプチドには、成長ホルモ
ン放出ホルモン、成長ホルモン放出ペプチドであるＧＨＲＰ−６およびＧＨＲＰ
−１（米国特許４４１１８９０号、ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ８９／０７１１０お
よびＰＣＴ特許公開番号ＷＯ８９／０７１１１に記載）およびＧＨＲＰ−２（Ｐ
ＣＴ特許公開番号ＷＯ９３／０４０８１に記載）ならびにヘキサレリン（hexare
lin）（J. Endocrinol Invest., 15 (Suppl 4), 45 (1992)）などがある。成長
ホルモン分泌促進剤活性を有する他の化合物は、米国特許３２３９３４５号、米
国特許４０３６９７９号、米国特許４４１１８９０号、米国特許５２０６２３５
号、米国特許５２８３２４１号、米国特許５２８４８４１号、米国特許５３１０
７３７号、米国特許５３１７０１７号、米国特許５３７４７２１号、米国特許５
４３０１４４号、米国特許５４３４２６１号、米国特許５４３８１３６号、米国
特許５４９４９１９号、米国特許５４９４９２０号、米国特許５４９２９１６号
、米国特許５５３６７１６号、ＥＰＯ特許公開番号０１４４２３０、ＥＰＯ特許
公開番号０５１３９７４、ＰＣＴ特許公開番号WO９４／０７４８６、ＰＣＴ特許
公開番号WO９４／０８５８３、ＰＣＴ特許公開番号WO９４／１１０１２、ＰＣＴ
特許公開番号WO９４／１３６９６、ＰＣＴ特許公開番号WO９４／１９３６７、Ｐ
ＣＴ特許公開番号WO９５／０３２８９、ＰＣＴ特許公開番号WO９５／０３２９０
、ＰＣＴ特許公開番号WO９５／０９６３３、ＰＣＴ特許公開番号WO９５／１１０
２９、ＰＣＴ特許公開番号WO９５／１２５９８、ＰＣＴ特許公開番号WO９５／１
３０６９、ＰＣＴ特許公開番号WO９５／１４６６６、ＰＣＴ特許公開番号WO９５
／１６６７５、ＰＣＴ特許公開番号WO９５／１６６９２、ＰＣＴ特許公開番号WO
９５／１７４２２、ＰＣＴ特許公開番号WO９５／１７４２３、ＰＣＴ特許公開番
号WO９５／３４３１１、ＰＣＴ特許公開番号WO９６／０２５３０、ＰＣＴ特許公
開番号WO９６／０５１９５、ＰＣＴ特許公開番号WO９６／１５１４８、ＰＣＴ特
許公開番号WO９６／２２７８２、ＰＣＴ特許公開番号WO９６／２２９９７、ＰＣ
Ｔ特許公開番号WO９６／２４５８０、ＰＣＴ特許公開番号WO９６／２４５８７、
ＰＣＴ特許公開番号WO９６／３５７１３、ＰＣＴ特許公開番号WO９６／３８４７
１、ＰＣＴ特許公開番号WO９７／００８９４、ＰＣＴ特許公開番号WO９７／０６
８０３、ＰＣＴ特許公開番号WO９７／０７１１７、Science, 260, 1640-1643（
１９９３年６月１１日）、Ann. Rep. Med. Chem., 28, 177-186 (1993)、Bioorg
. Med. Chem. Ltrs., 4(22), 2709-2714 (1994)およびProc. Natl. Acad. Sci.
USA 92, 7001-7005（１９９５年７月）に記載されている。成長ホルモン分泌促
進剤活性を有する別の化合物が本明細書には記載されている。

【００１０】 （発明の開示） 本発明は、温血動物において体調偏移後に患者が独立の生活状態に復帰するの
を促進するために天然または内因性の成長ホルモン放出を刺激または増幅させる
能力を有する化合物の使用に関するものである。この方法の利点は、成長注射と
は対照的に、脳下垂体からの成長ホルモン放出に生理的な形の拍動性プロファイ
ルを与えるという点である。従って本発明は、温血動物で体調偏移後に患者が独
立の生活状態に復帰するのを促進する方法において、成長ホルモン分泌促進剤を
投与する段階を有することを特徴とする方法を提供するものである。本発明はさ
らに、体調偏移後に患者が独立の生活状態に復帰するのを促進する医薬組成物を
提供する。

【００１１】 （図面の詳細な説明） 同様の要素は同様にラベル表示した添付の図面とともに以下の説明を読むこと
で、本発明についてさらに完全な理解を得ることができる。

【００１２】 図１には、臀部骨折を患う患者の独立生活状態への復帰に対する成長ホルモン
分泌促進剤の効果を求めるための二重盲検プラシーボ対照群間比較試験からのデ
ータのまとめを示してある。臀部骨折後、成長ホルモン分泌促進剤投与を受けた
患者で独立に生活するパーセントが高くなった。

【００１３】 図２には、臀部骨折を患う患者の独立生活状態への復帰に対する成長ホルモン
分泌促進剤の効果を求めるための二重盲検プラシーボ対照群間比較試験からのデ
ータのまとめを示してある。臀部骨折以前に独立に生活していた患者のうち、臀
部骨折後に成長ホルモン分泌促進剤投与を受けた患者で独立に生活するパーセン
トが高くなった。

【００１４】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明は、体調偏移後に患者が独立の生活状態に復帰するのを促進するための
天然または内因性の成長ホルモン放出を刺激または増幅する能力を有する化合物
の使用に関するものである。詳細には本発明は、患者の体調偏移後における該患
者の独立生活状態への復帰を促進する方法において、成長ホルモン分泌促進剤を
投与する段階を有することを特徴とする方法を提供する。好ましい態様において
本発明は、患者の急性体調偏移後における該患者の独立生活状態への復帰を促進
する方法において、成長ホルモン分泌促進剤を投与する段階を有することを特徴
とする方法を提供する。

【００１５】 本発明はさらに、哺乳動物における急性偏移生理状態の改善方法において、有
効量の成長ホルモン分泌促進剤を投与する段階を有する方法に関するものでもあ
る。哺乳動物における急性偏移身体状態は、固定、手術、臀部骨折その他の骨折
などの重大な怪我、銃創または自動車事故などによって生じるものが考えられる
。本発明は現在のところ、臀部骨折後における患者の独立生活状態への復帰促進
において最も利用分野が大きい。

【００１６】 本発明では、対象とする哺乳動物はヒトであることが好ましい。本発明は高齢
者および若齢者のいずれにも適用可能であるが、高齢者特に７０歳以上の高齢者
での利用価値が高いと考えられる。

【００１７】 急性体調偏移後の独立生活状態への患者復帰を促進するための本発明の好まし
い実施態様では、成長ホルモン分泌促進剤を用いた療法は、理学的リハビリデー
ションで補うかあるいはそれと併用する。

【００１８】 本発明においては、患者が急性体調偏移以前に独立に生活していることが好ま
しい。そうではあっても本発明は、急性体調偏移以前に独立に生活していなかっ
た患者が独立の生活状態を達成するのを支援する上で適用することも可能である
。

【００１９】 「成長ホルモン分泌促進剤」という用語は、動物特にヒトにおいて成長ホルモ
ン、成長ホルモン放出ホルモンまたはソマトスタチンの内因性放出を直接または
間接に刺激または増加させる外因的に投与される化合物または薬剤を意味する。

【００２０】 成長ホルモン分泌促進剤は天然にはペプチドまたは非ペプチドであることがで
きるが、経口的に活性な成長ホルモン分泌促進剤の使用が好ましい。さらに、成
長ホルモン分泌促進剤は内因性成長ホルモンの拍動性放出を誘発または増幅する
ことが好ましい。

【００２１】 成長ホルモン分泌促進剤は単独で、あるいは他の成長ホルモン分泌促剤または
患者の体調偏移後における独立生活状態への復帰促進において有用であることが
知られている他の薬剤と組み合わせることができる。成長ホルモン分泌促進剤お
よび他の薬剤は、同時療法または一定の組み合わせのいずれかで併用投与するこ
とができる。例えば、成長ホルモン分泌促進剤は、体調偏移後における患者の独
立生活状態への復帰を促進する上で有用であることが当業界で公知である他の化
合物と併用投与することができる。

【００２２】 代表的な成長ホルモン分泌促進剤は、米国特許３２３９３４５号、米国特許４
０３６９７９号、米国特許４４１１８９０号、米国特許５２０６２３５号、米国
特許５２８３２４１号、米国特許５２８４８４１号、米国特許５３１０７３７号
、米国特許５３１７０１７号、米国特許５３７４７２１号、米国特許５４３０１
４４号、米国特許５４３４２６１号、米国特許５４３８１３６号、米国特許５４
９４９１９号、米国特許５４９４９２０号、米国特許５４９２９１６号、米国特
許５５３６７１６号、ＥＰＯ特許公開番号０１４４２３０、ＥＰＯ特許公開番号
０５１３９７４、ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ８９／０７１１０、ＰＣＴ特許公開番
号ＷＯ８９／０７１１１、ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９３／０４０８１、ＰＣＴ特
許公開番号WO９４／０７４８６、ＰＣＴ特許公開番号WO９４／０８５８３、ＰＣ
Ｔ特許公開番号WO９４／１１０１２、ＰＣＴ特許公開番号WO９４／１３６９６、
ＰＣＴ特許公開番号WO９４／１９３６７、ＰＣＴ特許公開番号WO９５／０３２８
９、ＰＣＴ特許公開番号WO９５／０３２９０、ＰＣＴ特許公開番号WO９５／０９
６３３、ＰＣＴ特許公開番号WO９５／１１０２９、ＰＣＴ特許公開番号WO９５／
１２５９８、ＰＣＴ特許公開番号WO９５／１３０６９、ＰＣＴ特許公開番号WO９
５／１４６６６、ＰＣＴ特許公開番号WO９５／１６６７５、ＰＣＴ特許公開番号
WO９５／１６６９２、ＰＣＴ特許公開番号WO９５／１７４２２、ＰＣＴ特許公開
番号WO９５／１７４２３、ＰＣＴ特許公開番号WO９５／３４３１１、ＰＣＴ特許
公開番号WO９６／０２５３０、ＰＣＴ特許公開番号WO９６／０５１９５、ＰＣＴ
特許公開番号WO９６／１５１４８、ＰＣＴ特許公開番号WO９６／２２７８２、Ｐ
ＣＴ特許公開番号WO９６／２２９９７、ＰＣＴ特許公開番号WO９６／２４５８０
、ＰＣＴ特許公開番号WO９６／２４５８７、ＰＣＴ特許公開番号WO９６／３５７
１３、ＰＣＴ特許公開番号WO９６／３８４７１、ＰＣＴ特許公開番号WO９７／０
０８９４、ＰＣＴ特許公開番号WO９７／０６８０３、ＰＣＴ特許公開番号WO９７
／０７１１７、J. Endocrinol Invest., 15 (Suppl 4), 45 (1992)、Science, 2
60, 1640-1643（１９９３年６月１１日）、Ann. Rep. Med. Chem., 28, 177-186
(1993)、Bioorg. Med. Chem. Ltrs., 4(22), 2709-2714 (1994)およびProc. Na
tl. Acad. Sci. USA 92, 7001-7005（１９９５年７月）に開示されている。

【００２３】 成長ホルモン分泌促進剤の代表的な第１の種類は、以下のように米国特許５２
０６２３５号に記載されている。

【００２４】

【化５】 式中、各種置換基は米国特許５２０６２３５号に定義されている通りである。

【００２５】 この第１の種類の範囲内で最も好ましい化合物は以下の構造を有するものであ
ると確認される。

【００２６】

【化６】 成長ホルモン分泌促進剤の代表的な第２の種類は、以下の構造式を有するもの
として米国特許５２８３２４１号およびＰＣＴ特許公開９４／０５６３４に記載
されている。

【００２７】

【化７】 式中、各種置換基は米国特許５２８３２４１号およびＰＣＴ特許公開９４／０
５６３４に定義されている通りである。

【００２８】 成長ホルモン分泌促進剤の代表的な第３の種類は、以下の構造式ＩおよびＩＩ
を有する化合物ならびにそれの医薬的に許容される塩および個々のジアステレオ
マーとして米国特許５５３６７１６号およびＰＣＴ特許公開９４／１３６９６に
開示されている。

【００２９】

【化８】 式Ｉ 式ＩＩ 式中、 Ｒ_１は、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−アリール、−アリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６ア
ルキル）、−Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｃ_１〜Ｃ _５ アルキル−Ｋ−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、−アリール（Ｃ_０〜Ｃ_５アルキル）−Ｋ
−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル（Ｃ_０〜Ｃ_５アルキル
）−Ｋ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）からなる群から選択され；ＫはＯ、Ｓ（Ｏ）_ｍ 、Ｎ（Ｒ_２）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_２）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏまたは−
ＣＲ_２＝ＣＲ_２−あるいは−Ｃ≡Ｃ−であり； 前記アリール基は以下に定義される通りであり；Ｒ_２およびアルキル基はさら
に１〜９個のハロゲン、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_２ａ、１〜３個のＯＲ_２ａ、またはＣ（Ｏ
）ＯＲ_２ａによって置換されていても良く；前記アリール基はさらに、フェニル
、フェノキシ、ハロフェニル、１〜３個のＣ_１〜Ｃ_６アルキル、１〜３個のハロ
ゲン、１〜２個の−ＯＲ_２、メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_２、１〜２個の
ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ニトロ、−Ｎ（Ｒ_２）（Ｒ_２）、−Ｎ（Ｒ_２）Ｃ（Ｏ）Ｒ _２ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_２）（Ｒ_２）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_２）（
Ｒ_２）、−Ｎ（Ｒ_２）Ｓ（Ｏ）_２アリールおよび−Ｎ（Ｒ_２）ＳＯ_２Ｒ_２によっ
て置換されていても良く； Ｒ_２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルからなる群か
ら選択され；２個のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基が１個の原子上に存在する場合、それ
らは一体となって、酸素、硫黄もしくはＮＲ_２ａを含んでいても良いＣ_３〜Ｃ_８ 環を形成していても良く；Ｒ_２ａは水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり； Ｒ_３ａおよびＲ_３ｂは独立に、水素、ハロゲン、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｏ
Ｒ_２、シアノ、−ＯＣＦ_３、メチレンジオキシ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ、−Ｃ
Ｆ_３または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２からなる群から選択され；Ｒ_３ａおよびＲ_３ｂがオ
ルト配置にある場合、それらは一体となって、酸素、硫黄もしくは窒素から選択
される１個もしくは２個のヘテロ原子を含んでいても良いＣ_５〜Ｃ_８脂肪族環も
しくは芳香環を形成していても良く； Ｒ_４およびＲ_５は独立に、水素、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アル
キルからなる群から選択され；その置換アルキルにおける置換基は１〜５個のハ
ロゲン、１〜３個の水酸基、１〜３個のＣ_１〜Ｃ_１０アルカノイルオキシ、１〜
３個のＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ、フェニル、フェノキシ、２−フリル、Ｃ_１〜Ｃ_６ アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）_ｍ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）から選択され；あ
るいはＲ_４とＲ_５が一体となって、−（ＣＨ_２）_ｒＬ_ａ（ＣＨ_２）_ｓ−を形成し
ていても良く；Ｌ_ａは−Ｃ（Ｒ_２）_２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−または−Ｎ（
Ｒ_２）−であり；ｒおよびｓは独立に１〜３であり；Ｒ_２は上記で定義の通りで
あり； Ｒ_６は水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり； Ａは

【００３０】

【化９】 式中ｘおよびｙは独立に０〜３であり； ＺはＮ−Ｒ_２またはＯであり； Ｒ_７およびＲ_７ａは独立に、水素、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＯＲ_２、トリフ
ルオロメチル、フェニル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から選択され；該
置換アルキルの置換基はイミダゾリル、フェニル、インドリル、ｐ−ヒドロキシ
フェニル、−ＯＲ_２、１〜３個のフッ素、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２ 、−Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ_２）（Ｒ_２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_２）
（Ｒ_２）から選択され；あるいはＲ_７およびＲ_７ａは独立にＲ_４基およびＲ_５基
の一方または両方と一体となって、Ｒ_７基もしくはＲ_７ａ基の末端窒素とアルキ
ル部分との間にアルキレン架橋を形成していても良く；該架橋は１〜５個の炭素
原子を有し； Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦは独立に、−Ｃ（Ｒ_８）（Ｒ_１０）−、−Ｏ−、Ｃ＝Ｏ、
−Ｓ（Ｏ）_ｍ−または−ＮＲ_９−からなる群から選択され；Ｂ、Ｄ、ＥまたはＦ
のうちの１個もしくは２個は適宜に非存在であって、５、６または７員環を提供
しても良く；ただし、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦ基の残りのもののうち１個が同時に−
Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−または−ＮＲ_９−である場合にのみＢ、Ｄ、ＥおよびＦ基
は−Ｃ（Ｒ_８）（Ｒ_１０）−もしくはＣ＝Ｏであることができるか；あるいはＢ
とＤまたはＤとＥが一体となって−ＣＲ_８＝ＣＲ_１０−であることができるが、
ただしＢおよびＥもしくはＦのうちの他方の一つが同時に−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｍ −もしくは−ＮＲ_９−であり； Ｒ_８およびＲ_１０は独立に、水素、−Ｒ_２、−ＯＲ_２、（−ＣＨ_２）_ｑ−アリ
ール、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２ ）_ｑ−アリールまたは−（ＣＨ_２）_ｑ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）から
なる群から選択され；該アリールは１〜３個のハロゲン、１〜２個のＣ_１〜Ｃ_８ アルキル、１〜３個の−ＯＲ_２または１〜２個の−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２によって置換
されていても良く； Ｒ_９は、−Ｒ_２、−（ＣＨ_２）_ｑ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２、−Ｃ（Ｏ）（
ＣＨ_２）_ｑ−アリール、−ＳＯ_２Ｒ_２、−ＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｑ−アリール、−Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ_２）（Ｒ_２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_２）（ＣＨ_２）_ｑ−アリール、−
Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２、１−Ｈ−テトラゾール−５−イル、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ
Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_２）アリール、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_２）（Ｒ_２）からなる群
から選択され；前記（ＣＨ_２）_ｑは、１〜２個のＣ_１〜Ｃ_４アルキルによって置
換されていても良く；Ｒ_２およびアリールはさらに、１〜３個の−ＯＲ_２ａ、−
Ｏ（ＣＨ_２）_ｑアリール、１〜２個の−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２ａ、１〜２個の−Ｃ（Ｏ
）Ｏ（ＣＨ_２）_ｑアリール、１〜２個の−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_２ａ）（Ｒ_２ａ）、１
〜２個の−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_２ａ）（ＣＨ_２）_ｑアリール、１〜５個のハロゲン、
１〜３個のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、１，２，４−トリアゾリル、１−Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｒ_２ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_２ａ、−Ｃ（Ｏ
）ＮＨＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｑ−アリール、−ＳＯ_２ＮＨＣ≡Ｎ、−ＳＯ_２ＮＨＣ（
Ｏ）Ｒ_２ａ、−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｑアリール、−Ｎ（Ｒ_２）Ｃ（Ｏ
）Ｎ（Ｒ_２ａ）（Ｒ_２ａ）、−Ｎ（Ｒ_２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_２ａ）（ＣＨ_２）_ｑ −アリール、−Ｎ（Ｒ_２ａ）（Ｒ_２ａ）、−Ｎ（Ｒ_２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_２ａ、−Ｎ
（Ｒ_２ａ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｑアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_２ａ）（Ｒ_２ａ ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_２ａ）（ＣＨ_２）_ｑアリール、−ＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｑＣ
ＯＮＨ−（ＣＨ_２）_ｗＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_１１によって置換されていても良く； ｗは２〜６であり、Ｒ_１１はビオチン、アリールまたは１個もしくは２個のＯ
Ｒ_２、１〜２個のハロゲン、アジドもしくはニトロによって置換されているアリ
ールであることができ； ｍは０、１または２であり； ｎは１または２であり； ｑは０、１、２、３もしくは４であることができ； Ｇ、Ｈ、ＩおよびＪは炭素、窒素、硫黄または酸素原子であって；そのうちの
少なくとも１個はヘテロ原子であり；Ｇ、Ｈ、ＩまたはＨのうちの１個は適宜に
非存在であって５もしくは６員の複素芳香環を与えても良い。

【００３１】 この第３の種類の中で、本発明で使用される最も好ましい成長ホルモン分泌促
進剤は構造式Ｖならびにそれの医薬的に許容される塩および個々のジアステレオ
マーで実現される。

【００３２】

【化１０】 式中、Ｒ_１は

【００３３】

【化１１】 からなる群から選択され； Ｒ_３ａはＨまたはフッ素であり； Ｄは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｎ（Ｒ_２）、ＮＳＯ_２（Ｒ_２）、ＮＳ
Ｏ_２（ＣＨ_２）_ｔアリール、ＮＣ（Ｏ）（Ｒ_２）、ＮＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｑＯＨ、
ＮＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｑＣＯＯＲ_２、ＮＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_２）
（Ｒ_２）、Ｎ−ＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_２）（ＣＨ_２）_ｗＯＨ、

【００３４】

【化１２】 からなる群から選択され； 該アリールはフェニルもしくはピリジルであり；該フェニルは１〜２個のハロ
ゲンによって置換されていても良く； Ｒ_２はＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり； ｍは１、２であり； ｔは０、１もしくは２であり； ｑは１、２もしくは３であり； ｗは２、３、４、５もしくは６である。

【００３５】 本発明で用いることができるこの第３の種類内の代表的な最も好ましい成長ホ
ルモン分泌促進剤には、 １）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［
３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−
（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチル−プロパン
アミド； ２）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンカルボニルスピロ［
３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−
（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチル−プロパン
アミド； ３）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−ベンゼンスルホニルスピロ
［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２
−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチル−プロパ
ンアミド； ４）Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インド
ール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； ５）Ｎ−［１（Ｒ）−［（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロスピ
ロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−
（インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチル−プロパンアミド
； ６）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［
３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−
（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチル−プロパンアミド
； ７）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［
３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−
（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチル−プロパンアミド
・メシレート塩； ８）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［
３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−
（２’，６’−ジフルオロフェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−
メチルプロパンアミド； ９）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−５−フ
ルオロスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カル
ボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプ
ロパンアミド； １０）Ｎ−［１（Ｓ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ
［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２
−（フェニルメチルチオ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； １１）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ
［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−３
−フェニルプロピル］−２−アミノ−２−メチル−プロパンアミド； １２）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ
［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−３
−シクロヘキシルプロピル］−２−アミノ−２−メチル−プロパンアミド； １３）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ
［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−４
−フェニルブチル］−２−アミノ−２−メチル−プロパンアミド； １４）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ
［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２
−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−
メチルプロパンアミド； １５）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−５−
フルオロスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カ
ルボニル］−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２
−アミノ−２−メチルプロパンアミド； １６）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−（２−エトキシカルボニ
ル）メチルスルホニルスピロ−［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−
１’−イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２
−アミノ−２−メチルプロパンアミド； １７）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１，１−ジオキソスピロ［３
Ｈ−ベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−
２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミ
ド； ならびにこれらの医薬的に許容される塩などがある。

【００３６】 本発明で用いることができるこの第３の種類のうちで特に好ましい成長ホルモ
ン分泌促進剤には、 Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ
−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（フ
ェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチル−プロパンアミド； Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ
−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（フ
ェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチル−プロパンアミド・メ
タンスルホン酸塩（イブタモレン（ibutamoren）メシレート）； Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ
−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−３−フェ
ニルプロピル］−２−アミノ−２−メチル−プロパンアミドならびにこれらの医
薬的に許容される塩などがある。

【００３７】 本発明で用いることができるこの第３の種類内の最も好ましい化合物は、以下
の構造を有するものならびにそれの医薬的に許容される塩、特にメタンスルホン
酸塩であると確認される。

【００３８】

【化１３】 成長ホルモン分泌促進剤の代表的な第４の種類は、下記構造式Ｉの化合物とし
て米国特許５４９２９１６号に開示されている。

【００３９】

【化１４】 式Ｉ 式中、各種置換基は米国特許５４９２９１６号に定義されている通りである。

【００４０】 本発明で用いることができる成長ホルモン分泌促進剤の製造に関する詳細な説
明は、当業界では知られていると考えられ、特に本明細書に引用されている参考
文献に記載されていると考えられる。

【００４１】 上記の構造式および本明細書全般において、以下の用語はここの示した意味を
有する。

【００４２】 上記で記載のアルキル基は、二重結合または三重結合を有していても良い直鎖
もしくは分岐の形状で指定の長さを有するアルキル基を含むものである。そのよ
うなアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、エチニル、イソプロ
ピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、
ヘキシル、イソヘキシル、アリル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニルなどが
ある。上記で記載のアルコキシ基は、二重結合または三重結合を有していても良
い直鎖もしくは分岐の形状で指定の長さを有するアルコキシ基を含むものである
。そのようなアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イ
ソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、アリルオキシ、プロピニルオキシ
、イソブテニルオキシ、２−ヘキセニルオキシなどがある。「ハロゲン」という
用語には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素というハロゲン原子が含まれるもの
とする。「アリール」という用語は、１〜３個のヘテロ原子を有する５員および
６員環あるいは１〜３個の窒素、硫黄もしくは酸素というヘテロ原子を有する融
合５員もしくは６員の二環式環を含むものとする。そのような複素芳香環の例は
、ピリジン、チオフェン、ベンゾチオフェン、テトラゾール、インドール、Ｎ−
メチルインドール、ジヒドロインドール、インダゾール、Ｎ−ホルミルインドー
ル、ベンズイミダゾール、チアゾール、フラン、ピリミジンおよびチオアジアゾ
ールである。

【００４３】 上記で定義の用語のある種のものは、上記式中で複数個存在する場合があり、
そのような場合には各用語が他のものとは独立に定義されるものとする。同様に
、示された構造式の範囲内の特定の変数の使用は、異なる構造式内のそのような
変数の使用とは独立であるものとする。

【００４４】 医薬品で使用される場合、本発明の化合物の塩は無毒性の「医薬的に許容され
る塩」と称される。しかしながら他の塩も、本発明による化合物の塩または他の
医薬的に許容される塩の製造において有用な場合がある。「医薬的に許容される
塩」という用語の範囲内に含まれる塩は、遊離塩基と好適な有機または無機酸と
を反応させることで製造される本発明の化合物の無毒性塩を指す。代表的な塩に
は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石
酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラ
ブラン酸塩、クエン酸、ジヒドロクロライド、エデト酸塩、エジシル酸塩（Edis
ylate）、エストール酸塩（Estolate）、エシル酸塩（Esylate）、フマル酸塩、
グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（
Glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩、臭化水素
酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、
ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、
メシル酸塩、メチルブロマイド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプ
シル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュ
ウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸
／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性
酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオク
リル酸塩（Teoclate）、トシル酸塩、トリエチオジドおよび吉草酸塩などがある
。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合には、それの好適な医薬的に
許容される塩には、ナトリウム塩もしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩；カ
ルシウム塩もしくはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびに４級ア
ンモニウム塩などの好適な有機配位子で形成される塩などがあり得る。

【００４５】 本発明で使用される化合物はキラル中心を有する場合があり、ラセミ体、ラセ
ミ混合物としてならびに個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーとして得
られる場合があり、それらの異性体はいずれも本発明に含まれるものとする。従
って、ある化合物がキラルである場合、実質的に他方を含まない別個のエナンチ
オマーは本発明の範囲内に含まれ、さらにはその２つのエナンチオマーの混合物
はいずれも含まれる。

【００４６】 本発明で使用可能な成長ホルモン分泌促進剤の製造についての詳細な説明は例
えば、米国特許３２３９３４５号、米国特許４０３６９７９号、米国特許４４１
１８９０号、米国特許５２０６２３５号、米国特許５２８３２４１号、米国特許
５２８４８４１号、米国特許５３１０７３７号、米国特許５３１７０１７号、米
国特許５３７４７２１号、米国特許５４３０１４４号、米国特許５４３４２６１
号、米国特許５４３８１３６号、米国特許５４９４９１９号、米国特許５４９４
９２０号、米国特許５４９２９１６号、米国特許５５３６７１６号、ＥＰＯ特許
公開番号０１４４２３０、ＥＰＯ特許公開番号０５１３９７４、ＰＣＴ特許公開
番号ＷＯ８９／０７１１０、ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ８９／０７１１１、ＰＣＴ
特許公開番号ＷＯ９３／０４０８１、ＰＣＴ特許公開番号WO９４／０７４８６、
ＰＣＴ特許公開番号WO９４／０８５８３、ＰＣＴ特許公開番号WO９４／１１０１
２、ＰＣＴ特許公開番号WO９４／１３６９６、ＰＣＴ特許公開番号WO９４／１９
３６７、ＰＣＴ特許公開番号WO９５／０３２８９、ＰＣＴ特許公開番号WO９５／
０３２９０、ＰＣＴ特許公開番号WO９５／０９６３３、ＰＣＴ特許公開番号WO９
５／１１０２９、ＰＣＴ特許公開番号WO９５／１２５９８、ＰＣＴ特許公開番号
WO９５／１３０６９、ＰＣＴ特許公開番号WO９５／１４６６６、ＰＣＴ特許公開
番号WO９５／１６６７５、ＰＣＴ特許公開番号WO９５／１６６９２、ＰＣＴ特許
公開番号WO９５／１７４２２、ＰＣＴ特許公開番号WO９５／１７４２３、ＰＣＴ
特許公開番号WO９５／３４３１１、ＰＣＴ特許公開番号WO９６／０２５３０、Ｐ
ＣＴ特許公開番号WO９６／０５１９５、ＰＣＴ特許公開番号WO９６／１５１４８
、ＰＣＴ特許公開番号WO９６／２２７８２、ＰＣＴ特許公開番号WO９６／２２９
９７、ＰＣＴ特許公開番号WO９６／２４５８０、ＰＣＴ特許公開番号WO９６／２
４５８７、ＰＣＴ特許公開番号WO９６／３５７１３、ＰＣＴ特許公開番号WO９６
／３８４７１、ＰＣＴ特許公開番号WO９７／００８９４、ＰＣＴ特許公開番号WO
９７／０６８０３、ＰＣＴ特許公開番号WO９７／０７１１７、J. Endocrinol In
vest., 15 (Suppl 4), 45 (1992)、Science, 260, 1640-1643（１９９３年６月
１１日）、Ann. Rep. Med. Chem., 28, 177-186 (1993)、Bioorg. Med. Chem. L
trs., 4(22), 2709-2714 (1994)およびProc. Natl. Acad. Sci. USA 92, 7001-7
005（１９９５年７月）、ならびに本明細書に記載されている。

【００４７】 成長ホルモン放出ペプチドであるＧＨＲＰ−６およびＧＨＲＰ−１を得る方法
は、米国特許４４１１８９０号およびＰＣＴ特許公開ＷＯ８９／０７１１０、Ｗ
Ｏ８９／０７１１１に記載されており、成長ホルモン放出ペプチドＧＨＲＰ−２
を得る方法はＰＣＴ特許公開ＷＯ９３／０４０８１に記載されており、ヘキサレ
リンを得る方法はJ. Endocrinol Invest., 15 (Suppl 4), 45 (1992)に記載され
ている。

【００４８】 「成長ホルモン分泌促進剤」としての化合物、従って動物における成長ホルモ
ンの内因性放出を直接もしくは間接に刺激もしくは増加させることができる化合
物の確認は、スミスらの報告（Smith et al., Science, 260, 1640-1643 (1993)
に記載のアッセイ（該文献の図２の説明参照）などの当業界で公知の方法によっ
て必要以上の実験を行うことなく容易に行うことができる。代表的な実験では、
脳下垂体を１５０〜２００ｇのウィスター雄ラットから無菌的に摘出し、チェン
らの報告（Cheng et al., Endocrinol., 124, 2791-2798 (1989)）に記載の方法
に従って下垂体細胞の培養物を得る。細胞を被験化合物で処理し、チャンらの報
告に記載の方法に従って成長ホルモン分泌活性および細胞内ｃＡＭＰレベルにつ
いてのアッセイを行う。詳細には、本発明で用いることができる化合物の内在性
成長ホルモン分泌促進剤活性をこのアッセイによって求めることができる。

【００４９】 「治療上有効量」という用語は、研究者もしくは臨床医が追求している組織、
系、動物もしくはヒトの生理的もしくは医学的応答を誘発する薬剤もしくは医薬
品の量を意味するものとする。

【００５０】 「急性体調偏移」という用語は、急性の病気または怪我によって生じる固定ま
たは不活動状態などの具体的な傷害によって生じる筋萎縮および筋肉損失を特徴
とする患者における身体状態の低下が存在することを示しているものとする。そ
れとは対照的に、慢性体調偏移とは、長期の筋肉損失または消耗、すなわちサル
コペニア（sarcopenia）を指す。

【００５１】 「独立生活」という用語は、患者が他者から受ける最小限の身体的支援で日々
の身体要求を扱うことができることを示すものとする。独立に生活する患者には
例えば、自宅もしくはアパートで生活し、公式もしくは非公式の在宅看護サービ
スを受けない患者などがある。

【００５２】 従って本発明はその範囲内に、単独またはＴＲＨ、ジエチルスチルベステロー
ル、アミノ酸類、エストロゲン類、β−作働薬類、テオフィリン、アナボリック
ステロイド、エンケファリン類、Ｅ系プロスタグランジン類、レチノイン酸、米
国特許３２３９３４５号に開示の化合物（ゼラノールなど）、米国特許４０３６
９７９号に開示の化合物（例：スルベノックス（sulbenox））もしくは米国特許
４４１１８９０号に開示のペプチド類、成長ホルモン放出ペプチドＧＨＲＰ−６
、ＧＨＲＰ−１およびＢＨＴ９２０ならびにヘキサレリンおよびＧＨＲＰ−２も
しくは成長ホルモン放出放出ホルモン（ＧＨＲＨ、ＧＲＦとも称される）および
それの類縁体または成長ホルモンおよびそれの類縁体またはＩＧＦ−１およびＩ
ＧＦ−２などのソマトメジン類、クロニジンなどのα−アドレナリン作働薬、ス
ミトリプタン（sumitriptan）などのセロトニン５ＨＴＩＤ作働薬またはフィゾ
スチグミンおよびピリドスチグミンなどのソマトスタチンもしくはそれの放出を
阻害する薬剤などの他薬剤との併用で、体調偏移後における患者の独立生活状態
への復帰を促進するための成長ホルモン分泌促進剤の使用を含むものである。詳
細には成長ホルモン分泌促進剤は、成長ホルモン放出因子、成長ホルモン放出因
子類縁物、ＩＧＦ−１またはＩＧＦ−２と併用することができる。

【００５３】 この成長ホルモン分泌促進剤の特定の応用は、外因性成長ホルモンの投与と比
較して予想外に有益なものである。詳細には成長ホルモン分泌促進剤は内因性成
長ホルモンの正常な拍動性放出を促進することから、特に睡眠前または睡眠開始
時における内因性成長ホルモンレベル上昇に関して、内因性成長ホルモン放出の
自然なパターンを再現する可能性が高くなる。経口活性な成長ホルモン分泌促進
剤はさらに、単に静脈投与、腹腔内投与または皮下投与ではなく経口投与可能で
あるという利点も有する。

【００５４】 さらに本発明の範囲には、急性体調偏移後における患者の独立生活状態への復
帰を促進する医薬組成物であって、医薬担体または希釈剤とともに有効成分とし
て１以上の成長ホルモン分泌促進剤を含む組成物が含まれる。適宜に、医薬組成
物の有効成分は、１以上の成長ホルモン分泌促進剤以外に同化剤または抗生物質
成長促進剤などの異なる活性を示す別の組成物を含むことができるか、あるいは
コルチコステロイドと組み合わせて異化副作用を低減したり、あるいは効力を促
進し副作用を低減する他の医薬的に活性な材料と組み合わせることができる。成
長ホルモンおよび同化剤にはＴＲＨ、ジエチルスチルベステロール、エストロゲ
ン類、β−作働薬類、テオフィリン、同化ステロイド類、デヒドロエピアンドロ
ステロン、エンケファリン類、Ｅシリーズプロスタグランジン類、レチノイン酸
、米国特許３２３９３４５号に開示の化合物（例：ゼラノール）、米国特許４０
３６９７９号に開示の化合物（例：スルベノックス）または米国特許４４１１８
９０号に開示のペプチド類などがあるが、これらに限定されるものではない。

【００５５】 本発明ではさらに、成長ホルモン放出ペプチドであるＧＨＲＰ−６およびＧＨ
ＲＰ−１（米国特許４４１１８９０ならびにＰＣＴ公開ＷＯ８９／０７１１０、
ＷＯ８９／０７１１１に記載）およびＧＨＲＰ−２（ＷＯ９３／０４０８１に記
載）およびＢ−ＨＴ９２０、ならびにヘキサレリンもしくは成長ホルモン放出ホ
ルモン（ＧＨＲＨ、ＧＲＦとも称される）およびそれの類縁物、または成長ホル
モンおよびそれの類縁物、またはＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２などのソマトメジ
ン類など本明細書に記載のものなどの別の成長ホルモン分泌促進剤と組み合わせ
て、あるいはクロニジンなどのα−アドレナリン作働薬もしくはスマトリプタン
などのセロトニン５ＨＴＤ作働薬またはフィゾスチグミンおよびピリドスチグミ
ンなどのソマトスタチンもしくはそれの放出を阻害する薬剤と組み合わせての、
体調偏移後における患者の独立生活状態への復帰を促進するための成長ホルモン
分泌促進剤の使用が想到される。例えば、体調偏移後における患者の独立生活状
態への復帰を促進するために、成長ホルモン分泌促進剤をＩＧＦ−１と併用する
ことができる。

【００５６】 体調偏移後における患者の独立生活状態への復帰を促進すべく他の化合物を用
いることができることは当業者には公知であろう。一部本明細書でも言及してき
たこれら治療薬と成長ホルモン分泌促進剤との組合せによって、さらなる補完的
な多くの場合これら各種治療薬の望ましい性質を促進する相乗的性質が得られる
。これらの組合せでは、成長ホルモン分泌促進剤と治療薬とは、それらの化合物
および分泌促進剤を単独で用いた場合に有効である用量レベルの１／１００倍〜
１倍の用量範囲で独立に存在することができる。

【００５７】 代表的にはこれらの組合せについての個々の１日用量は、単独で与えた場合の
薬剤の最小推奨臨床用量の約１／５から最大推奨レベルの範囲であることができ
る。

【００５８】 これらの組合せについて説明すると、所定の１日用量範囲で臨床的に有効な成
長ホルモン分泌促進剤は、１日用量範囲以下のレベルで、指定の１日当たり用量
範囲での以下の化合物およびそれらの塩、ならびにそれらの組合せなどと効果的
に組み合わせることができる。

【００５９】 当然のことながらこれらの用量範囲は、必要に応じて単位に基づいて調節して
上記のように分割１日用量とすることができ、用量は疾患の性質および重度、患
者の体重、特殊な食事および他の要素に応じて変動する。

【００６０】 特に老人男性患者の治療での同化効果が、デヒドロエピアンドロステロン、オ
キシメトロン、メチルテストステロン、フルオキシメステロン、レストステロン
およびスタノゾロールなどの同化ステロイドと併用した本発明の化合物によって
得られる。

【００６１】 これらの組合せは、当業界で公知であって以下に説明する方法に従って医薬組
成物に製剤することができる。

【００６２】 成長ホルモン分泌促進剤は単独ましくは組合せで、経口、非経口（例：筋肉投
与、腹腔内投与、静脈投与または皮下注射、または埋込物）、経鼻、経膣、直腸
、舌下または局所の経路によって投与することができ、各投与経路に適した製剤
とすることができる。

【００６３】 経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがあ
る。そのような固体製剤では、ショ糖、乳糖またはデンプンなどの１以上の不活
性な医薬的に許容される担体と活性化合物とを混合する。そのような製剤はさら
に、通常の実務では、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤のような不活性希
釈剤以外の別の物質を含むこともできる。錠剤、カプセルなどに組み込むことが
できる補助剤の例としては、トラガカントガム、アカシア、コーンスターチまた
はゼラチンなどの結合剤；微結晶セルロースなどの賦形剤；コーンスターチ、ア
ルファデンプン、海藻酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤
；ショ糖、乳糖またはサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、冬緑油またはチ
ェリーなどの香味剤などがある。カプセル、錠剤および丸薬の場合、製剤には緩
衝剤を含有させることもできる。単位製剤がカプセルの場合には、上記の種類の
材料以外に、脂肪油などの液体担体を含有させることができる。他の各種材料を
、コーティング剤としてあるいは他の形で用量単位の物理的形状を変えるために
存在させることができる。錠剤および丸薬はさらに腸溶剤を用いて製造すること
ができ、錠剤はシェラック、糖またはその両方でコーティングすることができる
。

【００６４】 経口投与用の液体製剤には、水などの当業界で一般に使用される不活性希釈剤
を含む医薬的に許容される乳濁液、液剤、懸濁液、シロップ、エリキシル剤など
がある。そのような希釈剤以外に組成物には、湿展剤、乳化剤および懸濁剤なら
びに甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤を含有させることもできる。シロ
ップまたはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてのショ糖、保存剤として
のメチルパラベンおよびプロピルパラベン、染料ならびにチェリーもしくはオレ
ンジフレーバーなどの香味剤を含有することができる。

【００６５】 非経口投与用の本発明による製剤には、無菌の水系もしくは非水系液剤、懸濁
液または乳濁液などがある。無菌注射用組成物は従来の医薬上の実務に従って、
注射用水、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、綿実油などの天然植物油またはオレイン
酸エチルなどの合成脂肪媒体などの媒体中に活性物質を溶解または懸濁させるこ
とで製剤することができる。緩衝剤、保存剤、酸化防止剤などを必要に応じて組
み合わせることができる。非水系溶媒または媒体の例としては、プロピレングリ
コール、ポリエチレングリコール、オリーブ油およびトウモロコシ油などの植物
油、ゼラチンならびにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルなどがあ
る。そのような製剤は、保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含
むこともできる。それは例えば細菌保持フィルターによる濾過によって、組成物
に滅菌剤を組み込むことで、組成物を放射線照射することで、あるいは組成物を
加熱することで滅菌することができる。それらは、使用直前に無菌水または他の
何らかの無菌で注射可能な媒体に溶解させることができる無菌固体組成物の形で
製造することもできる。直腸投与用または経膣投与用組成物は好ましくは、活性
物質以外にカカオ脂または坐剤ロウなどの賦形剤を含むことができる坐剤である
。経鼻投与または舌下投与用の組成物も、当業界で公知の標準的な賦形剤を用い
て製剤される。

【００６６】 しかしながら本発明の組成物中の有効成分の用量は変動し得るものであり、好
適な製剤が得られるような有効成分量とすることが必要である。有効成分は、最
適な医薬的効力を提供する用量でそのような治療を必要とする患者（動物および
ヒト）に投与することができる。選択される用量は、所望の治療効果、投与経路
および投与期間によって決まる。用量は、疾患の性質および重度、患者の体重、
患者が従う特殊な食事、併用薬、当業者には明らかな他の要素に応じて患者ごと
に変動するものである。一般的には、１日０．０００１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量
レベルを患者および哺乳動物などの動物に投与して、成長ホルモンの有効な放出
を得る。用量範囲は一般的には１日当たり患者１名について約０．５ｍｇ〜１０
ｇであり、それを単回投与または複数回投与することができる。好ましくは用量
範囲は１日当たり患者１名について約０．５ｍｇ〜５００ｍｇ、より好ましくは
１日当たり患者１名について約０．５ｍｇ〜２００ｍｇ、さらに好ましくは１日
当たり患者１名について約５ｍｇ〜５０ｍｇである。本発明の医薬組成物は、好
ましくは約０．５ｍｇ〜５００ｍｇの有効成分、より好ましくは約１ｍｇ〜２５
０ｍｇの有効成分を含む固体製剤で提供することができる。その医薬組成物は好
ましくは、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２
００ｍｇまたは２５０ｍｇの有効成分を含む固体製剤で提供される。

【００６７】 以下の実施例はさらに詳細な説明のみを目的として示されるものであり、開示
の発明を限定するものではない。

【００６８】 実施例１ 臀部骨折患者における独立生活状態への復帰に対する成長ホルモン分泌促進剤
の効果を求めるための二重盲検、プラシーボ対照、群間比較試験。

【００６９】 本試験において臀部骨折は、患者の独立生活状態への復帰における成長ホルモ
ン分泌促進剤の効果を求めるための高齢者における急性体調偏移のモデル状態で
ある。

【００７０】 本試験には約１６８名の術後臀部骨折患者を登録した。患者は術後臀部修復３
〜１４日であった。患者には、介助の必要があり骨折前の歩行レベルが記録され
ている、骨折前歩行がある（介助ありと介助なし）６５歳以上の男女が含まれて
いた。その骨折は病気が原因のものではなく、例えば腫瘍によるものではなく転
倒や事故によるものであった。

【００７１】 患者には、合計６ヶ月間にわたって、１日１回午前中に経口にて、プラシーボ
または成長ホルモン分泌促進剤であるＮ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−
１−メタンスルホニル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−
１’−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミ
ノ−２−メチル−プロパンアミド・メシレート２５ｍｇを投与した。試験は臀部
骨折修復のための手術から３〜１４日で開始した。被験者全員に、標準的なケア
の術後理学的リハビリテーションを受けさせた。被験者の追跡は、投与停止から
６ヶ月間続けた（すなわち第７〜１２ヶ月）。

【００７２】 患者には、投与開始から２週後、１３週後、２０週後および２６週後ならびに
投与開始から５２週後（すなわち投与停止から６ヶ月後）に身体プロファイルア
ンケートに記入させた。アンケートでは、生活および受けたケアの程度に関して
、被験者の骨折前状況と骨折後状況とを比較した。骨折前状況についてのアンケ
ートでは、特定の被験者における臀部骨折前の生活場所（すなわち、自宅／アパ
ート、生活介護センター、養護ホームその他の生活状況）ならびに在宅看護サー
ビスを受けたか否かを確認した。骨折後状況についてのアンケートでは、特定の
被験者が生活し骨折後に生活していた場所（すなわち、自宅／アパート、生活介
護センター、養護ホーム、リハビリテーション病院／センター、急性病病院、慢
性医療センターその他の生活状況）ならびに在宅看護サービスを受けたか否かを
確認した。

【００７３】 成長ホルモン分泌促進剤を受けた群についての具体的な背景データは、初期無
作為化＝患者８４名、第６ヶ月完了＝患者６２名、第１２ヶ月完了＝患者６１名
、年齢＝７９．１±７．３歳、性別＝女性７９名および男性２１名、骨折前独立
率＝６４％であった。

【００７４】 プラシーボ投与を受けた群についての具体的な背景データは、初期無作為化＝
患者７７名、第６ヶ月完了＝患者６９名、第１２ヶ月完了＝患者６５名、年齢＝
７９．１±７．２歳、性別＝女性７８名および男性２２名、骨折前独立率＝７２
％であった。

【００７５】 図１および２に本試験からのデータをまとめてある。

【００７６】 図１には、臀部骨折患者における独立生活状態への復帰に対する成長ホルモン
分泌促進剤の効果を求めるための二重盲検、プラシーボ対照、群間比較試験から
の生活独立性に関するデータのまとめを示してある。独立に生活する患者のパー
セントを、患者が試験を開始して以降の週数に関して示してある。

【００７７】 臀部骨折後、成長ホルモン分泌促進剤（「化合物」）投与を受けた患者の方が
、臀部骨折後における独立生活（すなわち介助なしでの自宅生活）のパーセント
が高かった。

【００７８】 図２には、臀部骨折患者における独立生活状態への復帰に対する成長ホルモン
分泌促進剤の効果を求めるための二重盲検、プラシーボ対照、群間比較試験から
の生活独立性に関するデータのまとめを示してある。独立に生活する患者のパー
セントを、患者が試験を開始して以降の週数に関して示してある。

【００７９】 臀部骨折以前に独立に生活していた患者のうち、成長ホルモン分泌促進剤（「
化合物」）投与を受けた患者の方が、臀部骨折後における独立生活（すなわち介
助なしでの自宅生活）のパーセントが高かった。

【００８０】 全体的には、基底時に独立に生活していた患者のうち、試験終了後に独立機能
に復帰したのは、プラシーボ群で約６４％であったのに対して成長ホルモン分泌
促進剤投与を受けた群では８３％であった（ｐ＝０．０３６）。

【００８１】 以上の試験の結果から、成長ホルモン分泌促進剤の投与が、急性体調偏移特に
臀部骨折後における患者の独立生活状態への復帰促進に関して陽性の効果を有し
ていたことがわかる。本試験で認められた結果は明らかに、他の成長ホルモン分
泌促進剤および急性体調偏移に関連する他の状態に拡大されると考えられる。

【００８２】 以上本発明について本発明のある特定の実施態様を参照しながら説明・例示し
てきたが、当業者であれば、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて
、手順およびプロトコールについての各種の調整、変更、修正、置き換え、削除
または追加を行うことが可能であることは理解できよう。例えば、いずれかの適
応症について上記で示した本発明の化合物の投与を受ける哺乳動物の応答性にお
ける変動の結果として、上記の本明細書に記載の特定の用量以外の有効な用量を
適用可能であると考えられる。同様に、観察される具体的な薬理応答は、選択さ
れる特定の活性化合物または医薬担体の有無ならびに用いられる製剤の種類およ
び投与形態に従って、さらにはそれに応じて変動し得るものであり、そのような
結果において予想される変動または差は本発明の目的および実務に従って想到さ
れるものである。従って本発明は、添付の特許請求の範囲によって定義され、そ
のような特許請求の範囲は妥当な程度に広く解釈されるものである。

【図面の簡単な説明】

【図１】 臀部骨折を患う患者の独立生活状態への復帰に対する成長ホルモン分泌促進剤
の効果を求めるための二重盲検プラシーボ対照群間比較試験からのデータのまと
めを示してある。

【図２】 臀部骨折を患う患者の独立生活状態への復帰に対する成長ホルモン分泌促進剤
の効果を求めるための二重盲検プラシーボ対照群間比較試験からのデータのまと
めを示してある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 491/107 Ｃ０７Ｄ 495/10 495/10 Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 Ａ６１Ｋ 37/43 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 フユー，ビビアン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ウー，ジエニフアー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 テイラー，アリス アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C050 AA04 BB07 CC18 EE01 FF01 GG01 HH01 4C065 AA16 AA18 BB04 CC09 DD02 EE02 HH09 JJ01 KK01 LL09 PP03 4C071 AA04 BB01 CC01 CC21 EE13 FF06 GG03 JJ01 LL01 4C084 AA02 AA17 DB14 DB52 MA52 NA14 ZC03 ZC75 4C086 AA01 AA02 CB05 CB22 CB26 MA01 MA02 MA04 MA52 NA14 ZC03 ZC75

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 急性体調偏移後における患者の独立生活状態への復帰を促進
   する方法において、該患者に有効量の成長ホルモン分泌促進剤を投与する段階を
   有することを特徴とする方法。
2. 【請求項２】 前記成長ホルモン分泌促進剤が経口活性成長ホルモン分泌促
   進剤である請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 前記成長ホルモン分泌促進剤を経口投与する請求項２に記載
   の方法。
4. 【請求項４】 前記成長ホルモン分泌促進剤が非ペプチド系成長ホルモン分
   泌促進剤である請求項１に記載の方法。
5. 【請求項５】 前記患者がヒトである請求項１に記載の方法。
6. 【請求項６】 前記急性体調偏移が手術、固定または重大な怪我の結果であ
   る請求項４に記載の方法。
7. 【請求項７】 前記急性体調偏移が臀部骨折の結果である請求項４に記載の
   方法。
8. 【請求項８】 前記成長ホルモン分泌促進剤が下記のものからなる群から選
   択される請求項１に記載の方法。 【化１】 式Ｉ 式ＩＩ ［式中、 Ｒ_１は、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−アリール、−アリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６ア
   ルキル）、−Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｃ_１〜Ｃ _５ アルキル−Ｋ−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、−アリール（Ｃ_０〜Ｃ_５アルキル）−Ｋ
   −（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル（Ｃ_０〜Ｃ_５アルキル
   ）−Ｋ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）からなる群から選択され；ＫはＯ、Ｓ（Ｏ）_ｍ 、Ｎ（Ｒ_２）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_２）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏまたは−
   ＣＲ_２＝ＣＲ_２−あるいは−Ｃ≡Ｃ−であり； 前記アリール基は以下に定義される通りであり；Ｒ_２およびアルキル基はさら
   に１〜９個のハロゲン、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_２ａ、１〜３個のＯＲ_２ａ、またはＣ（Ｏ
   ）ＯＲ_２ａによって置換されていても良く；前記アリール基はさらに、フェニル
   、フェノキシ、ハロフェニル、１〜３個のＣ_１〜Ｃ_６アルキル、１〜３個のハロ
   ゲン、１〜２個の−ＯＲ_２、メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_２、１〜２個の
   ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ニトロ、−Ｎ（Ｒ_２）（Ｒ_２）、−Ｎ（Ｒ_２）Ｃ（Ｏ）Ｒ _２ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_２）（Ｒ_２）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_２）（
   Ｒ_２）、−Ｎ（Ｒ_２）Ｓ（Ｏ）_２アリールおよび−Ｎ（Ｒ_２）ＳＯ_２Ｒ_２によっ
   て置換されていても良く； Ｒ_２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルからなる群か
   ら選択され；２個のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基が１個の原子上に存在する場合、それ
   らは一体となって、酸素、硫黄もしくはＮＲ_２ａを含んでいても良いＣ_３〜Ｃ_８ 環を形成していても良く；Ｒ_２ａは水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり； Ｒ_３ａおよびＲ_３ｂは独立に、水素、ハロゲン、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｏ
   Ｒ_２、シアノ、−ＯＣＦ_３、メチレンジオキシ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ、−Ｃ
   Ｆ_３または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２からなる群から選択され；Ｒ_３ａおよびＲ_３ｂがオ
   ルト配置にある場合、それらは一体となって、酸素、硫黄もしくは窒素から選択
   される１個もしくは２個のヘテロ原子を含んでいても良いＣ_５〜Ｃ_８脂肪族環も
   しくは芳香環を形成していても良く； Ｒ_４およびＲ_５は独立に、水素、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アル
   キルからなる群から選択され；その置換アルキルにおける置換基は１〜５個のハ
   ロゲン、１〜３個の水酸基、１〜３個のＣ_１〜Ｃ_１０アルカノイルオキシ、１〜
   ３個のＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ、フェニル、フェノキシ、２−フリル、Ｃ_１〜Ｃ_６ アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）_ｍ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）から選択され；あ
   るいはＲ_４とＲ_５が一体となって、−（ＣＨ_２）_ｒＬ_ａ（ＣＨ_２）_ｓ−を形成し
   ていても良く；Ｌ_ａは−Ｃ（Ｒ_２）_２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−または−Ｎ（
   Ｒ_２）−であり；ｒおよびｓは独立に１〜３であり；Ｒ_２は上記で定義の通りで
   あり； Ｒ_６は水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり； Ａは 【化２】 式中ｘおよびｙは独立に０〜３であり； ＺはＮ−Ｒ_２またはＯであり； Ｒ_７およびＲ_７ａは独立に、水素、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＯＲ_２、トリフ
   ルオロメチル、フェニル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から選択され；該
   置換アルキルの置換基はイミダゾリル、フェニル、インドリル、ｐ−ヒドロキシ
   フェニル、−ＯＲ_２、１〜３個のフッ素、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２ 、−Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ_２）（Ｒ_２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_２）
   （Ｒ_２）から選択され；あるいはＲ_７およびＲ_７ａは独立にＲ_４基およびＲ_５基
   の一方または両方と一体となって、Ｒ_７基もしくはＲ_７ａ基の末端窒素とアルキ
   ル部分との間にアルキレン架橋を形成していても良く；該架橋は１〜５個の炭素
   原子を有し； Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦは独立に、−Ｃ（Ｒ_８）（Ｒ_１０）−、−Ｏ−、Ｃ＝Ｏ、
   −Ｓ（Ｏ）_ｍ−または−ＮＲ_９−からなる群から選択され；Ｂ、Ｄ、ＥまたはＦ
   のうちの１個もしくは２個は適宜に非存在であって、５、６または７員環を提供
   しても良く；ただし、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦ基の残りのもののうち１個が同時に−
   Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−または−ＮＲ_９−である場合にのみＢ、Ｄ、ＥおよびＦ基
   は−Ｃ（Ｒ_８）（Ｒ_１０）−もしくはＣ＝Ｏであることができるか；あるいはＢ
   とＤまたはＤとＥが一体となって−ＣＲ_８＝ＣＲ_１０−であることができるが、
   ただしＢおよびＥもしくはＦのうちの他方の一つが同時に−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｍ −もしくは−ＮＲ_９−であり； Ｒ_８およびＲ_１０は独立に、水素、−Ｒ_２、−ＯＲ_２、（−ＣＨ_２）_ｑ−アリ
   ール、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２ ）_ｑ−アリールまたは−（ＣＨ_２）_ｑ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）から
   なる群から選択され；該アリールは１〜３個のハロゲン、１〜２個のＣ_１〜Ｃ_８ アルキル、１〜３個の−ＯＲ_２または１〜２個の−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２によって置換
   されていても良く； Ｒ_９は、−Ｒ_２、−（ＣＨ_２）_ｑ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２、−Ｃ（Ｏ）（
   ＣＨ_２）_ｑ−アリール、−ＳＯ_２Ｒ_２、−ＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｑ−アリール、−Ｃ
   （Ｏ）Ｎ（Ｒ_２）（Ｒ_２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_２）（ＣＨ_２）_ｑ−アリール、−
   Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２、１−Ｈ−テトラゾール−５−イル、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ
   Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_２）アリール、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_２）（Ｒ_２）からなる群
   から選択され；前記（ＣＨ_２）_ｑは、１〜２個のＣ_１〜Ｃ_４アルキルによって置
   換されていても良く；Ｒ_２およびアリールはさらに、１〜３個の−ＯＲ_２ａ、−
   Ｏ（ＣＨ_２）_ｑアリール、１〜２個の−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２ａ、１〜２個の−Ｃ（Ｏ
   ）Ｏ（ＣＨ_２）_ｑアリール、１〜２個の−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_２ａ）（Ｒ_２ａ）、１
   〜２個の−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_２ａ）（ＣＨ_２）_ｑアリール、１〜５個のハロゲン、
   １〜３個のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、１，２，４−トリアゾリル、１−Ｈ−テトラゾ
   ール−５−イル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｒ_２ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_２ａ、−Ｃ（Ｏ
   ）ＮＨＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｑ−アリール、−ＳＯ_２ＮＨＣ≡Ｎ、−ＳＯ_２ＮＨＣ（
   Ｏ）Ｒ_２ａ、−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｑアリール、−Ｎ（Ｒ_２）Ｃ（Ｏ
   ）Ｎ（Ｒ_２ａ）（Ｒ_２ａ）、−Ｎ（Ｒ_２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_２ａ）（ＣＨ_２）_ｑ −アリール、−Ｎ（Ｒ_２ａ）（Ｒ_２ａ）、−Ｎ（Ｒ_２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_２ａ、−Ｎ
   （Ｒ_２ａ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｑアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_２ａ）（Ｒ_２ａ ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_２ａ）（ＣＨ_２）_ｑアリール、−ＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｑＣ
   ＯＮＨ−（ＣＨ_２）_ｗＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_１１によって置換されていても良く； ｗは２〜６であり、Ｒ_１１はビオチン、アリールまたは１個もしくは２個のＯ
   Ｒ_２、１〜２個のハロゲン、アジドもしくはニトロによって置換されているアリ
   ールであることができ； ｍは０、１または２であり； ｎは１または２であり； ｑは０、１、２、３もしくは４であることができ； Ｇ、Ｈ、ＩおよびＪは炭素、窒素、硫黄または酸素原子であって；そのうちの
   少なくとも１個はヘテロ原子であり；Ｇ、Ｈ、ＩまたはＨのうちの１個は適宜に
   非存在であって５もしくは６員の複素芳香環を与えても良い。］
9. 【請求項９】 前記成長ホルモン分泌促進剤が、 １）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［
   ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−
   （１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチル−プロパン
   アミド； ２）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンカルボニルスピロ［
   ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−
   （１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチル−プロパン
   アミド； ３）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−ベンゼンスルホニルスピロ
   ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２
   −（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチル−プロパ
   ンアミド； ４）Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラ
   ン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インド
   ール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； ５）Ｎ−［１（Ｒ）−［（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロスピ
   ロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−
   （インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチル−プロパンアミド
   ； ６）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［
   ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−
   （フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチル−プロパンアミド
   ； ７）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［
   ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−
   （フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチル−プロパンアミド
   ・メシレート塩； ８）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［
   ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−
   （２’，６’−ジフルオロフェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−
   メチルプロパンアミド； ９）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−５−フ
   ルオロスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カル
   ボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプ
   ロパンアミド； １０）Ｎ−［１（Ｓ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ
   ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２
   −（フェニルメチルチオ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； １１）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ
   ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−３
   −フェニルプロピル］−２−アミノ−２−メチル−プロパンアミド； １２）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ
   ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−３
   −シクロヘキシルプロピル］−２−アミノ−２−メチル−プロパンアミド； １３）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ
   ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−４
   −フェニルブチル］−２−アミノ−２−メチル−プロパンアミド； １４）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ
   ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２
   −（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−
   メチルプロパンアミド； １５）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−５−
   フルオロスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カ
   ルボニル］−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２
   −アミノ−２−メチルプロパンアミド； １６）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−（２−エトキシカルボニ
   ル）メチルスルホニルスピロ−［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−
   １’−イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２
   −アミノ−２−メチルプロパンアミド； １７）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１，１−ジオキソスピロ［３
   Ｈ−ベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−
   ２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミ
   ド； ならびにこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される請求項１に
   記載の方法。
10. 【請求項１０】 前記成長ホルモン分泌促進剤が、 Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−
    インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（フェ
    ニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチル−プロパンアミドおよび
    それの医薬的に許容される塩からなる群から選択される請求項１に記載の方法。
11. 【請求項１１】 前記成長ホルモン分泌促進剤が、 Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ
    −インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（フ
    ェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチル−プロパンアミド・メ
    シレート塩である請求項１に記載の方法。
12. 【請求項１２】 前記成長ホルモン分泌促進剤が下記式の化合物 【化３】 およびこれの医薬的に許容される塩からなる群から選択される請求項１に記載の
    方法。
13. 【請求項１３】 前記成長ホルモン分泌促進剤が下記式の化合物のメタンス
    ルホン酸塩である請求項１に記載の方法。 【化４】
14. 【請求項１４】 前記成長ホルモン分泌促進剤の投与を理学療法と併用する
    請求項１に記載の方法。
15. 【請求項１５】 前記化合物を、組換え成長ホルモンあるいはＧＨＲＰ−６
    、ＧＨＲＰ−１、ＧＨＲＰ−２、成長ホルモン放出因子；成長ホルモン放出因子
    の類縁物；ＩＧＦ−１；およびＩＧＦ−２からなる群から選択される別の成長ホ
    ルモン分泌促進剤との併用で投与する請求項４に記載の方法。