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JP2002524415A - 炎症を治療するための医薬組成物及び方法 - Google Patents

炎症を治療するための医薬組成物及び方法

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JP2002524415A
JP2002524415A JP2000568493A JP2000568493A JP2002524415A JP 2002524415 A JP2002524415 A JP 2002524415A JP 2000568493 A JP2000568493 A JP 2000568493A JP 2000568493 A JP2000568493 A JP 2000568493A JP 2002524415 A JP2002524415 A JP 2002524415A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、エナンチオマー的に純粋なR-NSAIDを含む医薬組成物及び炎症を治療するためのその使用方法に関する。好ましくは、用いられるR-NSAIDは、体重1キログラム当たり1日少なくとも2.5ミリグラムの用量で投与されるR-フルルビプロフェンである。R-NSAIDの抗炎症作用は、酵素自体の作用をただ遮断するのではなく、COX-2 mRNAの合成を阻害することによりCOX-2の生合成を妨害する能力によるものである。COX-2 mRNAの合成を阻害するために、R-NSAIDは相対的に多量の投与量で存在しなければならない。R-NSAIDがその作用に選択的であることから、即ち、COX-1 mRNAの合成か又はCOX-1酵素自体を阻害しないことから、COX-1経路によって生成されるプロスタグランジンの組織保護作用を妨害しないために必要とされる多量の用量で投与され得る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の分野 本発明は、炎症を治療するためのエナンチオマー的に純粋なR-NSAIDを含む医
薬組成物及びその使用方法に関する。好ましくは、R-NSAIDは、体重1キログラム
当たり1日少なくとも2.5ミリグラムの用量で投与されるR-フルルビプロフェンが
用いられる。
【０００２】発明の背景 非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)は、アスピリンから始まって100年以上の間使
われてきた。ここ10年間は、これらの薬剤のうちのアリールプロピオン酸(APA)
類が広く受け入れられている。 NSAIDが疼痛や炎症に対して有効であることは既知であるが、これらの薬剤の
慢性的使用に重い副作用や毒性がしばしば付随する。NSAIDの慢性的使用は、胃
潰瘍や十二指腸潰瘍の原因となることが既知であり、かなりの疾病率や死亡率を
結果として生じるほど十分に重篤なものである。更に、NSAIDの使用によって、
腎臓や肝臓の毒性、血小板機能の破壊による出血時間の増加、子宮作用による妊
娠の遷延、及び血液中の白血球数の減少を伴うことが報告されている。副作用や
毒性があることから、多くのNSAIDは鎮痛剤としてヒトの薬剤には用いられてい
ない。それらの一部には、チアプロフェン酸、スプロフェン、カルプロフェン、
ピルプロフェン、ベノキサプロフェン、又はインドプロフェンが含まれている。 APAを含む一部のNSAIDは、分子キラリティを示すので、R-又はS-エナンチオマ
ーを有する。ナプロキセンを除くAPAは、現在、ラセミ体として指定されている
。
【０００３】 或るNSAIDについては、R-又はS-エナンチオマーによって示される性質に違い
があり得る。重要な違いは、プロスタグランジン合成に関連する2つのエナンチ
オマーの活性に関するものである。 プロスタグランジンは、体内で産生される、様々な機能に働くオータコイドで
ある。プロスタグランジンの生合成の重要な段階には、2つのシクロオキシゲナ
ーゼ(COX)酵素、COX-1又はCOX-2の使用が必要である。COX-1は、体内のいたる所
に存在し、特に、胃の内膜を無傷に保つのを助けたり腎臓の適切な機能を助ける
プロスタグランジンを生成する。COX-2は、組織の損傷に応答したような特定の
条件下でのみ体内で生成され、それによって産生されるプロスタグランジンは疼
痛や炎症と関連がある。 研究者らによって、NSAIDのS-エナンチオマーがR-エナンチオマーよりプロス
タグランジンの合成を阻害する点で非常に良好であり、ラットにおいてR-エナン
チオマーより15〜100倍又は500倍もの高いプロスタグランジンシンテターゼ阻害
活性を有することがわかった。Yamaguchiら, Nippo Yakugaku Zasshi, 90:295-3
02(1987). 従って、主にS-エナンチオマーだけでない場合には、NSAIDの生物活
性が存在すると考えられた。一部の研究者には、ラセミ体薬剤がホストに投与さ
れる場合に『R-異性体[APAの]は、よくても治療的に活性なS形のプロドラッグと
してしか機能しない』、及びR-エナンチオマーは『活性薬剤の望ましくない不純
物である』とさえ言われた。Caldwellら, Biochem. Pharmacol. 37:105-114(198
8).
【０００４】 S-NSAIDはCOX-2経路によってプロスタグランジンの生産を阻害する望ましい効
果があるが、COX-1経路による生産をも阻害するので、一般的なNSIAD使用の悪い
副作用はS-エナンチオマーの使用と関連がある。 この分野における研究者ら、及び発明者自身による初期の研究によって、R-NS
AIDがCOX酵素やプロスタグランジン生産に対してほとんど又は全く阻害作用がな
いことがわかった。抗炎症作用がほとんど存在しないことは、統計的に意味がな
いか又はS-エナンチオマーによることがわかったが、その存在はR-NSAIDのエナ
ンチオマー的に不純な投与量か又は生体内でのR-エナンチオマーの転化によるも
のであった。K. Bruneら, Pure Enantiomers of 2-Arylpropionic Acids: Tools
in Pain Research and Improved Drugs in Rheumatology, J. Clin. Pharmacol
. 32:944-52, 946(1992); K. Bruneら, Aspirin-like drugs may block pain in
dependently of prostaglandin synthesis inhition, Experentia 47:257-61, 2
60(1991); Geisslingerらの米国特許第5,200,198号; 及びBruneらの米国特許第4
,196,135号を参照されたい。 研究者らは抗炎症活性をほとんど見出せなかったが、疼痛の軽減(米国特許第5
,200,198号及び同第5,206,029号を参照されたい)、がんの治療と予防(Wechterら
, R-Flurbiprofen Chemoprevention and Treatment of Intestinal Adenomas in
the APCmin/+ Mouse Model, Cancer Research 57:4316-24(1997)を参照された
い)、嚢胞性線維症の治療(米国特許出願第09/058,093号を参照されたい)及びア
ルツハイマー病の罹患の治療又は遅滞(米国特許出願第08/814,490号を参照され
たい)のようなR-エナンチオマーによる他の活性を証明した。
【０００５】 米国特許第5,200,198号及び同第5,206,029号には、疼痛及び/又は炎症を特徴
とする疾患を治療するためのR-フルルビプロフェンとS-フルルビプロフェンの混
合物の使用が開示されている。発明者らは、R-フルルビプロフェンがS-フルルビ
プロフェンより疼痛改善活性が良好であること及び既知の副作用がS-フルルビプ
ロフェンの抗炎症作用とつながっていることを述べている。即ち、発明によれば
、主として疼痛を特徴とする疾患を治療するための薬剤を創製しようとする場合
には、疼痛に対する作用を最大にするために過剰量のR-フルルビプロフェンを有
する混合物が用いられる。混合物中のS-フルルビプロフェンの量は、必要とする
抗炎症活性とS-エナンチオマーの使用から生じる望ましくない副作用との釣り合
いをとるためにできるだけ少なくされる。'198特許と'029特許の開示によれば、
疼痛と炎症双方を特徴とする疾患を治療するための薬剤を創製したい場合には、
必要とする抗炎症作用をもつように組成物中のS-フルルビプロフェンの量を増や
し、望ましくない副作用を受け入れなければならない。 化合物が抗炎症剤としての活性があるかを求めるために用いられる一般的試験
は、カラゲナン脚試験である。この試験では、試験化合物を数匹のラットに投与
する。その後、各ラットの脚にカラゲナン溶液を注射して炎症の目安としての浮
腫を誘発させる。3時間後、脚の体積をプレチスモメータを用いて測定する。試
験化合物を投与されていない対照グループに比べて30％以上浮腫が減少すると、
抗炎症活性を示すとみなされる。
【０００６】 '198特許と'029特許には、0.3mg/kgの用量のR-フルルビプロフェン又はS-フル
ルビプロフェンを用いて行ったカラゲナン脚試験の結果が記載されている。使用
した化合物のエナンチオマー純度は開示されていない。これらの試験について、
S-フルルビプロフェンに対する浮腫の減少は64％であり、抗炎症作用を示すが、
R-フルルビプロフェンに対しては抗炎症活性を意味しないわずか18％であったこ
とが報告されている。 '198特許と'029特許の発明者、BruneとGeisslingerは、後に約0.1mg/kg、0.3m
g/kg、1mg/kg、及び2.5mg/kgの用量のR-フルルビプロフェンとS-フルルビプロフ
ェンを用いたカラゲナン脚試験を報告した(Experentia, 47:257-261)。最大投与
量、2.5mg/kgでのみ、R-フルルビプロフェンが統計的に有意な炎症の減少を示し
た。フルビプロフェンエナンチオマーの抗侵害受容作用の部位と機序の新しい洞
察という題名の1996年論文(J. Clin. Pharmcol. 36:513-20)で、Brune & Geissl
ingerは、Experentia論文で最初に報告した試験を検討し、『予想したように、S
-エナンチオマーのみが抗炎症活性を有する。多量のR-フルルビプロフェンの投
与後の抗炎症作用は、投与したR-エナンチオマーのS-不純物(純度: S-フルルビ
プロフェン、98.5％; R-フルルビプロフェン、99.1％)及び/又は転化によって形
成された少量のS-フルルビプロフェンにより説明することができる』と述べてい
る。
【０００７】 更に最近、COX-1とCOX-2間の違いの発見により、一部の製薬会社が、COX-1阻
害に伴う毒性作用を避けつつ所望の抗炎症作用と鎮痛作用を得るために、COX-2
を選択的に阻害する化合物を製造することを示した。これらの最近の進展の一部
は、Scienceの最近の論文に記載され(Elizabeth Pennisi, 『Building A Better
Aspirin』, Science 280:1191-92(1988))、『スーパーアスピリン』という題名
のJerome Groopmanの論文(The New Yorker p.32-35(1998))のような主流媒体に
さえもそれらの方法が見られる。これらの論文には、旧NSAIDよりはるかに優れ
た新規なCOX-2阻害剤が示され、この新規な種類のCOX-2阻害剤が『時代後れのも
のになる』旧NSAIDについには置き換わると述べられている。この現在の研究や
媒体のあわただしい動きから、COX-2経路によるプロスタグランジン産生の選択
的阻止能を特徴とする抗炎症化合物が依然として求められていることが明らかで
ある。
【０００８】発明の概要 本発明の態様によれば、動物における炎症の治療方法が提供される。本方法は
、前記動物の体重1キログラム当たり少なくとも2.5ミリグラムのエナンチオマー
的に純粋なR-NSAIDの投与量を動物に投与する段階を含んでいる。他の実施態様
においては、投与量は、動物の体重1kg当たり少なくとも5mg、少なくとも25mg/k
g、又は少なくとも50mg/kgである。これらの方法の好ましい態様においては、R-
NSAIDは、R-ケトプロフェン、R-フルルビプロフェン、R-ケトロラック、R-エト
ドラック、R-チアプロフェン酸、R-スプロフェン、R-カルプロフェン、R-ピルプ
ロフェン、及びR-ベノキサプロフェンからなる群より選ばれる。特に好適な実施
態様においては、R-NSAIDはR-フルルビプロフェンである。 本発明の態様によれば、更に、炎症を治療するための医薬組成物が提供される
。本医薬組成物は、単位剤形であり、少なくとも200ミリグラムのエナンチオマ
ー的に純粋なR-NSAIDを含んでいる。他の実施態様においては、単位剤形は、少
なくとも400ミリグラム、少なくとも1,000ミリグラム、又は少なくとも3,500ミ
リグラムである。好ましい態様においては、医薬組成物のR-NSAIDは、R-ケトプ
ロフェン、R-フルルビプロフェン、R-ケトロラック、R-エトドラック、R-チアプ
ロフェン酸、R-スプロフェン、R-カルプロフェン、R-ピルプロフェン、及びR-ベ
ノキサプロフェンからなる群より選ばれる。特に好適な実施態様においては、R-
NSAIDはR-フルルビプロフェンである。
【０００９】好ましい態様の詳細な説明 NSAIDは長い間抗炎症剤として既知であったが、活性は、COX-2酵素阻止能によ
るS-エナンチオマーにのみあると考えられていた。R-エナンチオマーはCOX-2酵
素をわずかしか阻害しないので、他の徴候に対して効用があることは見出された
が、抗炎症剤としては不活性であると考えられた。 驚くべきことに、相対的に多量、即ち、2.5mg/kgを超える用量で投与した場合
にR-NSAIDが抗炎症活性を有することが本発明者によってわかった。R-NSAIDの抗
炎症性は、酵素自体の作用をただ遮断するのではなく、COX-2 mRNAの合成を阻害
することによりCOX-2の生合成を妨害する能力によるものである。COX-2 mRNAの
合成を阻害するために、R-NSAIDは相対的に高濃度でなければならない。R-NSAID
はその作用に選択的であることから、即ち、COX-1 mRNAの合成か又は両方のCOX
酵素自体をほとんど阻害しないことから、COX-1経路によって生成されるプロス
タグランジンの組織保護作用が妨害されないために必要とされる多量の用量で投
与され得る。 S-エナンチオマーに伴う副作用が不快で望ましくないことから、本発明の医薬
組成物及び方法に用いられるR-NSAIDは、実質的にS-エナンチオマーを含まない
こと、即ち、『エナンチオマー的に純粋な』であることを必要とする。本明細書
に用いられるエナンチオマー的に純粋なR-NSAIDは、好ましくは少なくとも98％
のR-NSAID、更に好ましくは少なくとも99.5％、最も好ましくは少なくとも99.9
％のR-NSAIDを含んでいる。
【００１０】 本発明の方法及び組成物については、エナンチオマー純度は、動物ホスト又は
患者に投与される前に存在しているときのR-NSAIDに対するものである。これは
、S-及びR-アリールプロピオン酸NSAID双方が生体内に入ったときに転化による
相互変換を受けるからである。転化の程度は、NSAID間で広く変動し、一般的に
は、或る化合物のR-エナンチオマー形とS-エナンチオマー形について異なる。或
るエナンチオマーの転化の程度は、投与量、試験動物の種、試験動物の性別、及
びエナンチオマーが動物系内にある時間によっても変動することがある。 本発明の方法及び医薬組成物に用いられる好ましいR-NSAIDは、エナンチオマ
ー的に安定なものである。本明細書に用いられる『エナンチオマー的に安定な』
とは、定常状態で好ましくは約10％を超えないNSAIDのS-エナンチオマーが循環
し、好ましくは2％を超えない、最も好ましくは約1％を超えないS-エナンチオマ
ーが循環し、S-エナンチオマーがR-エナンチオマーの転化から生体内で形成され
ることを意味する。エナンチオマー的に安定なR-NSAIDの例は、R-フルルビプロ
フェン(ヒトにおける定常状態で1.5％のS-エナンチオマーが循環)、R-ケトプロ
フェン(10％のS)、R-ケトロラック(6％のS)、及びR-エトロダック(0％のS)であ
る。
【００１１】 本発明の薬剤及び方法に用いるのに好ましい多くのR-NSAIDが市販されている
。あるR-NSAIDのエナンチオマー純度は製造業者間で異なるものである。R-ケト
プロフェン、R-フルルビプロフェン、及びR-ケトロラックはセプラコア社(Sepra
cor, Inc.)(マサチューセッツ州マールバラ)から入手でき、 R-ナプロキセンは
シグマケミカル社(Sigma Chemical Co.)からナトリウム塩として入手でき、R-エ
トドラックはワイエスエアスト(Wyeth-Ayerst)から入手でき、R-チアプロフェン
酸はルセル(Roussel)(フランス)から入手でき、R-スプロフェンはマクニールフ
ァーマスーチカルス(McNiel Pharmaceuticals)製であり、R-カルプロフェンはロ
ッシュ(スイス)から入手でき、R-ピルプロフェンはカルロエルバ(イタリア)から
入手でき、R-ベノキサプロフェンはエリリリー社(Eli Lilly & Co.)(インディア
ナ州インディアナポリス)製である。更に、当該技術において既知の方法で分割
し得るラセミ体は、上記製造業者の一部から入手することができる。 本発明の方法及び医薬組成物に用いられる最も好ましいR-NSAIDは、ヒトにお
ける優れたエナンチオマー安定性及び99.97％までのエナンチオマー的に非常に
純粋な形での利用可能性に基づきR-フルルビプロフェンである。 この非常に純粋な形のR-フルルビプロフェンについてカラゲナン脚試験による
抗炎症活性を試験した。体重が150〜20グラムの8匹の雄のロングエバンス由来ラ
ットの7つのグループを一晩断食した。下記表1に示されるように2％トウィーン8
0中の試験物質の懸濁液を経口投与した1時間後に、各ラットの右後脚に0.1mlの1
％カラゲナン懸濁液を脚底に注射した。注射の3時間後、後脚の体積をプレチス
モメータを用いて測定し、記録した。
【００１２】 表1
【００１３】 上記表1からわかるように、多量のR-フルルビプロフェンは抗炎症作用を示し ている。即ち、ラットにおいて統計的に有意な浮腫の減少がもたらされる。 本発明の医薬組成物は、所望の形、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、非経口
投与用の滅菌懸濁液剤又は液剤、経口投与用の非滅菌懸濁液剤又は液剤、エアゾ
ール剤等に調製し得る。更に、本発明の医薬組成物は、経口、静脈内、筋肉内、
膣内、直腸、局所、経皮、頬側、経鼻、吸入等を含む経路によって投与すること
ができる。放出制御手段や他の薬剤送達器具の使用も本発明者によって企図され
る。 1種以上のR-NSAIDのほかに、本発明の医薬組成物は、担体、充填剤、希釈剤、
顆粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、離型剤等を含んでいてもよい。好ましい充填
剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、マンニトール、リン酸カルシ
ウム、炭酸カルシウム、又はセルロースが含まれる。好ましい滑沢剤としては、
タルク、ステアリン酸カルシウム、又はステアリン酸マグネシウムが含まれる。
好ましい離型剤としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルデン
プン、ポリビニルピロリドン(PVP)、又はシリカゲルが含まれる。任意成分が存
在すること及び使用量は、薬剤がとる形、最終組成物の所望強度、及び有効成分
が動物系内に遊離すべき所望の速度を含む多くの要因に依存する。存在する任意
成分の選択や量を含む本発明の方法に用いられる適切な製剤を製造することは当
業者の能力の範囲内である。
【００１４】 本発明の方法及び医薬組成物に用いられるR-NSAIDは、薬学的に許容しうる塩
の形で存在することができる。本発明の方法及び組成物に用いられる製剤を記載
する場合、R-NSAIDはその薬学的に許容しうる塩のいずれかを含むものとして読
取られなければならない。本明細書に用いられる『薬学的に許容しうる塩』とい
う用語は、薬学的に許容しうる非毒性の酸又は塩基から調製された塩を意味する
。適切な薬学的に許容しうる塩としては、無機塩、例えば、アルミニウム、カル
シウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム又は亜鉛の塩、又は有
機塩、例えば、リシン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン
、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、プロ
カイン、又はトリスの塩が含まれる。塩は、当該技術において既知である、体内
に特定の速度で溶解又は吸収されるように選択することができる。 利用できる経路のうちで経口経路が好ましく、経口固形製剤(例えば、錠剤、
カプセル剤、カプレット剤、散剤、咀嚼錠)が経口液体製剤より好ましい。最も
好ましい懸濁経口固形製剤は、錠剤である。適切な圧縮錠剤を形成する一般的方
法は、粒度分布の適切な粉末の活性物質と薬学的に適合しうる補助剤、例えば、
滑沢剤、不活性希釈剤、分散剤、担体、結合剤等とを合わせ、次にその混合物を
適切な機械で圧縮するものである。成形錠剤は、当該技術において既知である適
切な成形機械において不活性液体希釈剤で湿らせた、好ましくは少なくとも1種
のR-NSAID及び任意の補助剤を含む粉末物質の混合物を含む組成物を成形するこ
とにより調製することができる。成形錠剤は、上記のような任意の物質を含有す
ることもできる。錠剤が咀嚼錠である場合には、1種以上の香味剤や甘味剤、例
えば、サッカリンの添加が好ましい。
【００１５】 経口経路の他の形はカプセルである。カプセル剤は、好ましくはゼラチンでで
きたものは、粉末、顆粒又はペレットのような乾燥物質又はR-NSAIDと植物油又
は他の薬学的に適合しうる担体のような材料とを混合することにより形成された
ような懸濁液で充填することができる。 本明細書に用いられる経口懸濁液剤や液剤は、好ましくは、少なくとも1種のR
-NSAID、水、甘味剤(例えば、砂糖、サッカリン、又はアスパルテーム)、香味剤
(例えば、ミント、又はFDA認可の既知の人工香味剤)、及び沈殿防止剤又は乳化
剤(例えば、トウィーン又はトラガント)を含んでいる。好ましくは、そのような
懸濁液剤又は液剤は、まずR-NSAID以外のすべての成分を合わせ、所望の強度の
溶液又は懸濁液を達成するのに十分な量の微細なR-NSAID中で混合することによ
り調製される。 注射用液剤は、R-NSAIDの塩と水又は等張食塩水とを合わせることにより調製
することが好ましい。防腐剤、砂糖、及び他の薬剤のような他の材料も任意の基
準で添加されてもよい。混合後、溶液をろ過し、バイアル又はプラスチック注入
バッグのような滅菌容器に入れる。溶液の濃度は、その溶液が経時患者に注入さ
れるか1回の皮下注射によって投与されるかに基づいて広く変動し得る。
【００１６】 R-NSAIDの投与量は、直腸か又は膣投与用の坐薬の形を用いることができる。
適切な坐薬組成物は、融点が体温又はほぼ体温である脂肪又はポリグリコールの
ような担体と混合した有効成分(R-NSAID)を含んでいる。また、担体は、直腸又
は膣に入れた場合に溶解する物質であってもよい。坐薬は、好ましくは、粉末の
R-NSAIDと担体とを混合してから混合物を挿入できるサイズのほぼ円筒形又は弾
丸状に形成することにより調製される。 他の剤形は、固体物質を動物に投与できる既知の又は後に開発された手法を用
いることにより当業者によって調製し得る。 本発明の医薬組成物及び方法に用いられるR-NSAIDの量は、薬剤が投与される
動物の体重や投与回数に依存する。好ましくは、抗炎症作用のための一日の全投
与量は、動物の体重1キログラム当たり少なくとも2.5ミリグラムのR-NSAID(2.5 mg/kg)、好ましくは少なくとも5 mg/kg、更に好ましくは25〜50 mg/kgである。
本発明の化合物又は組成物は毒性ではないので、本発明の化合物が投与し得る投
与量に上限があることは予め示されていない。数グラムのR-NSAIDを含む投与量
が本発明者によって企図されている。
【００１７】 全投与量は、投与量がとる形及び個々の剤形又は経路による薬剤の送達の相対
的な効率又は非効率に依存してもよい。例えば、動物の体内に同じ濃度の薬剤を
得るためには、薬剤が静脈内注射又は経口のような効率のよい方法で投与される
場合とは反対に、坐薬又は吸入のような相対的に非効率的な手段によって薬剤が
投与される場合には多量を送達することが必要となる。 一日の好ましい全投与量は、1回の投与量で又は一日の間に2回、3回、4回又は
それ以上に分けて投与され、一緒に合計すると一日の全投与量と等しい少量の用
量で投与することができる。経皮貼付剤のような薬剤送達器具が用いられる場合
には、投与量を或る時間にわたって絶えず投与することができる。一日の全投与
量を少量に分けて一日を通して投与されなければならないかについてやその程度
についての決定は、個々のR-NSAIDの体内での半減期、R-NSAIDの形が生物学的に
利用できるようになる速度、及び投与に必要とするR-NSAIDの全量を含むいくつ
かの要因に依存する。 本発明を特定の好ましい態様によって記載してきたが、それによって本発明の
範囲を制限すべきでないことは理解されなければならない。その代わりに、出願
人は、本発明の範囲が前述の特許請求の範囲によってのみ制限されること、及び
当業者に明らかである本明細書に開示された処方と用量についての変動は出願人
の発明の範囲内に包含することを企図している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C084 AA17 MA01 NA06 NA07 ZB111 4C206 AA01 AA02 DA23 MA01 MA04 NA06 NA07 ZB11

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 動物における炎症の治療方法であって、前記動物の体重1キ
    ログラム当たり少なくとも2.5ミリグラムのエナンチオマー的に純粋なR-NSAIDの
    投与量を前記動物に投与する段階を含む、前記方法。
  2. 【請求項２】 前記投与量が前記動物の体重1キログラム当たり少なくとも5
    ミリグラムのエナンチオマー的に純粋なR-NSAIDである、請求項1記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記投与量が前記動物の体重1キログラム当たり少なくとも2
    5ミリグラムのエナンチオマー的に純粋なR-NSAIDである、請求項1記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記投与量が前記動物の体重1キログラム当たり少なくとも5
    0ミリグラムのエナンチオマー的に純粋なR-NSAIDである、請求項1記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記R-NSAIDがR-ケトプロフェン、R-フルルビプロフェン、R
    -ケトロラック、R-エトドラック、R-チアプロフェン酸、R-スプロフェン、R-カ
    ルプロフェン、R-ピルプロフェン、及びR-ベノキサプロフェンからなる群より選
    ばれる、請求項1記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記R-NSAIDがR-フルルビプロフェンである、請求項1記載の
    方法。
  7. 【請求項７】 少なくとも200ミリグラムのエナンチオマー的に純粋なR-NSA
    IDを含む単位剤形としての炎症を治療するための医薬組成物。
  8. 【請求項８】 前記単位剤形が少なくとも400ミリグラムを含んでいる、請
    求項7記載の医薬組成物。
  9. 【請求項９】 前記単位剤形が少なくとも1,000ミリグラムを含んでいる、
    請求項7記載の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 前記単位剤形が少なくとも3,000ミリグラムを含んでいる
    、請求項7記載の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 前記単位剤形が少なくとも5,000ミリグラムを含んでいる
    、請求項7記載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 前記R-NSAIDがR-ケトプロフェン、R-フルルビプロフェン
    、R-ケトロラック、R-エトドラック、R-チアプロフェン酸、R-スプロフェン、R-
    カルプロフェン、R-ピルプロフェン、及びR-ベノキサプロフェンからなる群より
    選ばれる、請求項7記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記R-NSAIDがR-フルルビプロフェンである、請求項7記載
    の医薬組成物。
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