JP2002523456A - アスコルビン酸塩−イソケルセチン組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、経口投与されたときに人体の器官において高度の生体内保護、長期の生物学的活性の維持、組織内での高濃度、およびビタミンＣへの高度の生物学的効率を提供する、アスコルビン酸と一種または二種以上のケルセチン誘導体を含む新規組成物に関する。これらの組成物は、酸化的ストレスまたは損傷による皮膚、組織および細胞を含むヒトの器官の損傷に対する予防的特性を有する薬剤組成物および食物補助剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、活性状態が高められているアスコルビン酸を含む新規組成物に関す
る。これらの組成物は、酸化的ストレスによる、皮膚細胞を含むヒトの組織の損
傷に対する防止的特性を有する食物補助剤として有用である。

【０００２】 生体内アスコルビン酸（ビタミンＣ）は、３つの形態で存在する： ａ）アスコルビン酸モノアニオンとしてのアスコルビン酸塩、 ｂ）デヒドロアスコルビン酸に可逆的に酸化またはアスコルビン酸モノアニオ
ンに可逆的に還元され得る半デヒドロアスコルビン酸と呼ばれる、遊離基の可逆
的に酸化された形態、および ｃ）デヒドロアスコルビン酸（半デヒドロアスコルビン酸の酸化された形態）
。

【０００３】 アスコルビン酸塩のみが特異的ビタミンＣ活性を有する（酵素の補助因子とし
て）。アスコルビン酸塩から生体内で形成される半デヒドロアスコルビン酸およ
びデヒドロアスコルビン酸の観察される生理学的活性は、アスコルビン酸塩への
可逆的還元に基づくと考えられている（Ｂｕｅｔｔｎｅｒ著、１９９３年；Ｄｈ
ａｒｉｖａｌら著、１９９１年；Ｗｅｌｃｈら著、１９９５年；Ｗａｓｈｋｏら
著、１９９３年）。アスコルビン酸の第２の形態である半デヒドロアスコルビン
酸（アスコルビン酸遊離基）は、一価酸化還元系（Ｂｏｒｓら著、１９９５年）
に、すなわち抗酸化剤防御活性に関与する。これは、半デヒドロアスコルビン酸
が有機基捕集活性に関与する可能性が最も高いことを意味している。Ｇｏｒｄｏ
ｎ（１９９６年、２７０頁）によれば、「アスコルビン酸塩は、血漿中において
最も重要な非タンパク抗酸化剤であるらしい」。アスコルビン酸は、胃腸管から
アスコルビン酸の状態で吸収される。デヒドロアスコルビン酸は、胃腸吸収のた
めにアスコルビン酸に還元される（Ｒｏｓｅら著、１９８８年）。

【０００４】 体組織の構造は、酸化的ストレス、例えば、老化、慢性的環境的ストレス、炎
症または全身的代謝不全中における反応性酸素種の蓄積により引き起こされる損
傷を受けやすい。ヒトの病気（例えば、癌、アテローム性動脈硬化症、リューマ
チ性関節炎、炎症性腸疾患、免疫系不全、脳機能衰退、結合組織障害）における
病因における有機基および反応性酸素種の役割は充分に確立されている（最近の
検討についてはＧｏｒｄｏｎを参照されたい）。遊離基の非制御的発生、特に、
反応性酸素種に慢性的に晒されることは、慢性的細胞内損傷、酸化的ストレスお
よび早期老化につながる。人体の細胞は、食事の抗酸化剤により補助される代謝
的抗酸化防御機能を有する。抗酸化防御代謝プロセスの初期の観察はビタミンＣ
およびフラボノイドであった（Ｂｅｚｓｓｏｎｏｆｆ著、１９２６年；Ｂｅｎｔ
ｓａｔｈら著、１９３６年；Ｂｅｎｓａｔｈら著、１９３７年；Ｂｌａｎｃおよ
びＶｏｎ ｄｅｒ Ｍｕｅｈｌ著、１９６７年）。アスコルビン酸はヒトの血漿
における重要な非タンパク抗酸化剤であるのみならず（Ｇｏｒｄｏｎ、１．ｃ．
）、ケルセチンおよびルチンの細胞保護的活性を上昇させる（Ｓｋａｐｅｒら著
、１９９７年）。Ｓｋａｐｅｒおよび共著者（１９９７年）は、例えば、ケルセ
チンが、このタイプの損傷から結合組織、特に皮膚組織（例えば、線維芽細胞、
表皮細胞、および内皮細胞）を保護することを示した。他の著者は、フラボノー
ルの心臓血管および神経系への保護的効果、発癌における化学的保護剤としての
役割を示した。

【０００５】 生体異物による人体中でのアスコルビン酸塩の酸化は、器官における半デヒド
ロアスコルビン酸またはデヒドロアスコルビン酸の蓄積につながり、そこで規則
正しい代謝を干渉することが多い。アスコルビン酸塩は８つの単離酵素への補助
因子である（コラーゲン合成、カルニチン合成、ペプチドアミド化、チロシン代
謝、およびカテコールアミン合成を行う）ので、体組織および体液におけるアス
コルビン酸塩の濃度の低下は、重篤な代謝異常につながり得る。

【０００６】 生体内でアスコルビン酸を保護する可能性は、ヒトおよびモルモットにおける
アスコルビン酸活性は「植物染料、フラボンまたはフラボノール」の多くにより
増強されるという前述のＳｚｅｎｔ−Ｇｙｏｅｒｇｙｉグループの非常に初期の
観察に基づいていた。フラボノイドは、検査した生物の副腎、腎臓、脾臓および
肝臓における投与されたアスコルビン酸塩の濃度の維持に貢献し、使用したアス
コルビン酸塩の投与量の抗壊血効果を向上させることが知られている（Ｐａｐａ
ｇｅｏｒｇｅおよびＭｉｔｃｈｅｌｌ、１９４８年；Ｃｏｔｅｒｅａｕら著、１
９４８年；ＣｒａｍｐｔｏｎおよびＬｌｏｙｄ著、１９５０年；Ｄｏｕｇｌａｓ
およびＫａｍｐ著、１９５９年；ＢｌａｎｃおよびＶｏｎ ｄｅｒ Ｍｕｅｈｌ
著、１９６７年；Ｚｌｏｃｈ、１９７３年）。

【０００７】 この効果の機構は、フラボノイドの「ビタミンＣ節約機能」（１９２６および
１９２７年）と呼ばれており、多くの研究所で理解されていた。Ｈａｒｐｅｒら
（１９６９年）は、試験したフラボノイドのうちで、フラボノールが、中性に近
い（ｐＨ５〜７）溶液においてアスコルビン酸の酸化を阻害する強力な性能を有
することを発見した。Ｈａｒｐｅｒら（１．ｃ．）は、フラボノール分子の３、
７、３’および４’の炭素原子における遊離ヒドロキシル基の存在がフラボノー
ル分子の抗酸化効果を向上させる、すなわち、アスコルビン酸塩の酸化をより効
果的に阻止することをも指摘した。

【０００８】 しかしながら、ヒトの組織における活性アスコルビン酸塩の水準増加につなが
る効果的方法も有用な経口適用性製剤も無かった。

【０００９】 従って、経口投与されたアスコルビン酸の保護、および組織におけるビタミン
活性の向上に有用な組成物が求められていた。

【００１０】 ここで、イソケルセチンがアスコルビン酸塩の酸化を効果的に阻止することが
わかった。イソケルセチンによるアスコルビン酸の還元状態の維持は、体組織お
よび体液におけるアスコルビン酸水準を維持する。

【００１１】 この効果は、おそらく、イソケルセチンが、Ｈａｒｐｅｒ（１．ｃ．）により
述べられた３つの遊離ヒドロキシル基、より正確には、７、３’および４’の炭
素原子に結合したヒドロキシル基のみならず、イソケルセチンの３の炭素に０−
結合したさらなる４つの遊離ヒドロキシル基を有するグルコピラノシド基をも示
すことにより説明することができる。従って、アスコルビン酸塩保護の増加した
効果は、イソケルセチンがグルコース分子を含むことにより引き起こされ得る。
このグルコース分子は、何故、イソケルセチンが、腸ブラシ縁膜のナトリウム依
存グルコース輸送経路をその吸収プロセスにおいて使用し得るかの理由のようで
ある（Ｇｅｅら著、１９９８年）。実験により、イソケルセチンの吸収が純アグ
リコンの吸収より優れていることも示された。

【００１２】 イソケルセチンを用いる初期の薬物動態研究は、イソケルセチンの優れた吸収
速度および生物学的利用能を示すことにより、Ｇｅｅら１．ｃ．により得られ示
された結果を予測した。

【００１３】 アスコルビン酸塩は、酸化されたフラボノールを還元により再生することがで
きる（Ｙａｍａｓａｋｉら著、１９９７年）のみならず、酸化的分解に対してケ
ルセチン（イソケルセチンのアグリコン）を保護し、ケルセチンの抗ウイルス特
性を維持する（Ｖｒｉｊｓｅｎら著、１９８８年）こともできることが発見され
た。

【００１４】 これは、ヒトの組織においてイソケルセチンとアスコルビン酸塩との間に相乗
的効果があり、アスコルビン酸塩およびイソケルセチンの両方の効果がより高く
なることを意味している。

【００１５】 イソケルセチンについて活性は以下の如くである： 抗高血圧特性を示した（Ｋａｍｅｄａら著、１９８７年）；プロスタグランジ
ン様物質の生合成および放出を阻止する（Ｃｈａｎｈら著、１９８６年）；酸化
的ＤＮＡ損傷において投与量依存的保護を提供する（Ｎｏｒｏｏｚｉら著、１９
９８年）；血管および結合組織（特に皮膚）の損傷に対して予防特性を有し、か
つ消化管の機能障害の治療において治療的に有用である（Ｓｅｔｏら著、１９９
２年）。

【００１６】 我々は、実験により、ビタミンＣと、最も容易に生物学的に利用できるバイオ
フラボノイドであるイソケルセチンとの組み合わせが、ストレス障害に対する、
特に、脳、血管、結合組織（特に皮膚）を含む生体組織の酸化的障害に対する予
防および防御において最も効果的であることを発見した。

【００１７】 アスコルビン酸と、ケルセチン−３−０−グルコシド（イソケルセチン）、ケ
ルセチン−４’−グルコシド、ケルセチン−３’−グルコシドおよび酸ケルセチ
ン−７−グルコシドからなる群より選ばれる一種または二種以上のケルセチンの
誘導体とを、アスコルビン酸塩対フラボノイドのモル比が２：１〜１：２の範囲
で、好ましくは１：１のモル比で含む経口投与された組成物が、人体の器官にお
いて、より優れた生体内保護、生物学的活性のより長期の維持、組織におけるよ
り高い濃度、およびビタミンＣへのより高い生物学的効果を提供することがわか
った。この付加物は、イソケルセチンおよび前記群の他のグルコシドと同様に、
人体の器官におけるより高い保護特性、生物学的活性のより長期の維持、組織内
でのより高い濃度、およびより高い生物学的効果を提供する。

【００１８】 有用な組成物は、活性量のアスコルビン酸または好ましくは生理学的活性なナ
トリウム、カルシウム、他の無機もしくは有機カチオン塩としてのアスコルビン
酸塩を日用量３０〜４０００ｍｇで含み得る。通常、組成物はこれらを１５０〜
１０００ｍｇ含むが、特別の治療においては、１０００と４０００ｍｇとの間、
好ましくは１５００と３０００ｍｇとの間で使用量が選択される。本発明の組成
物は、錠剤、カプセルまたはシロップの状態で調製することができる。これらの
適用形状は、ビタミン、Ｍｇ、Ｃａ、ＫまたはＦｅの適当な塩、および場合によ
り微量元素のようなさらなる活性成分も含み得る。

【００１９】 本発明の組成物は、好ましくは、食物補助剤として有用であるが、薬剤治療に
おいて投与することもできる。

【００２０】 本発明は、前記組成物を経口投与することにより下記方法を利用可能にする。
すなわち、 ａ）ヒトの器官（皮膚を含む）、組織および細胞においてアスコルビン酸塩お
よびイソケルセチンの長期生物学的活性および高濃度を維持する方法、 ｂ）ヒトの器官、組織、皮膚細胞の酸化的損傷に対して保護する方法、 ｃ）動脈硬化、心臓血管疾患、および血管組織の他の損傷、アレルギー性およ
び炎症性疾患、細菌およびウイルス感染、酸化的損傷を含む代謝機能障害、例え
ば、早期老化、を予防する方法、および ｄ）酸化的損傷により引き起こされる疾患および機能障害の薬理学的治療を補
助する方法である。一般的に、適用可能な組成物は、少なくともアスコルビン酸
もしくはアスコルビン酸塩、または生体内でアスコルビン酸塩、半デヒドロアス
コルビン酸もしくはデヒドロアスコルビン酸を生成する他の形状のこのビタミン
、およびイソケルセチンを含む。どのさらなる成分が前記方法の一つにおいて有
用な組成物の構成要であるべきかの決定は、特別の症状による。通常、組成物を
保護および予防の手段として投与する場合、有用なさらなる成分は、ビタミン、
Ｍｇ、Ｃａ、Ｋ、Ｆｅの塩、および微量元素であり、食物補助剤としての既知の
量で用いられる。薬理学的治療を補助する方法において有用な組成物は、それら
と異なり得る。

【００２１】 酸化的ストレスからヒトの細胞、組織および器官を保護するためにイソケルセ
チンとアスコルビン酸塩を組み合わせて用いる利点は、イソケルセチンおよびア
スコルビン酸塩の２つの特性に基づく。第１に、経口投与されたイソケルセチン
およびアスコルビン酸塩の迅速な腸吸収、およびヒトの器官の細胞膜を通過する
両化合物の迅速かつ簡単な通過に基づき、第２に、イソケルセチンとアスコルビ
ン酸塩の相互作用の特異性に基づく。具体的には、アスコルビン酸塩はイソケル
セチンをその活性酸化状態に維持し、イソケルセチンは、アスコルビン酸塩をそ
の酵素的活性還元状態に維持する。

【００２２】 イソケルセチンおよびアスコルビン酸塩の生物学的利用能および酸化還元特性
についての我々の研究に基づくと、イソケルセチンとアスコルビン酸塩との経口
投与された混合物は、慢性的細胞内酸化的損傷からの器官（皮膚を含む）、組織
および細胞の保護において最も効果的であることがわかった。

【００２３】 人体へのイソケルセチンの取り込みは、ナトリウム依存グルコース輸送系によ
り容易になる。大部分の動物種におけるこのタイプの輸送（Ｃｏａｄｙら著、１
９９０年）は、例えばメチルα−Ｄ−グルコピラノシドについてＨｅｄｉｇｅｒ
により記載（Ｈｅｄｉｇｅｒら著、１９８７年）されているようなプラノシドの
取り込みの間活動している。哺乳動物におけるナトリウム依存グルコース輸送系
は多くの研究機関において検討された。ＫｏｅｐｓｅｌｌおよびＳｐａｎｇｅｎ
ｂｅｒｇ（１９９４年）は、腸におけるＮａ（＋）−Ｄ−グルコースの共輸送を
特徴であるとした。これは、輸送媒介タンパクと輸送修飾タンパクとの２つのサ
ブユニットの組からなる共輸送系である。第１のものは基質を転位させ、第２の
ものは輸送の最大速度（Ｖｍａｘ）を加速する。Ｎａ（＋）−Ｄ−グルコース共
輸送を用いる輸送すべきイソケルセチンの感受性は、非グルコース部分がグルコ
ースに結合される方法により決められると考えられる。これに関するより多くの
情報が、ＯｌｓｏｎおよびＰｅｓｓｉｎ、１９９６年の検討において提供されて
いる。イソケルセチンが腸ブラシ縁膜のナトリウム依存グルコース輸送経路を用
いる直接の証拠は、Ｇｅｅらにより１９９８年に得られた。

【００２４】 ヒトによるアスコルビン酸塩の取り込みも、ナトリウム依存グルコース輸送系
により引き起こされる。グルコースとアスコルビン酸塩輸送活性との間の相互作
用が、多くの組織および細胞において示された（ＲｕｍｓｅｙおよびＬｅｖｉｎ
ｅ、１９９８年）。明らかに、アスコルビン酸塩は、ナトリウム依存活性輸送系
によりヒトの腸に吸収されるが、生体外ではナトリウムの不存在下に約１０〜２
０％のアスコルビン酸が細胞に入る（Ｋｕｏら著、１９９７年）。腸細胞膜にお
けるキャリアタンパクはビタミンを結合し、膜を通過して細胞内作用部に輸送す
る。輸送運動、組織特異性、Ｎａ⁺依存性およびエネルギー依存性には相違があ
る（ＲｕｍｓｅｙおよびＫｅｖｉｎｅ、１．ｃ．）が、大部分の場合、アスコル
ビン酸塩の輸送はＮａ⁺依存性であり代謝エネルギーを必要とする。運動の証拠
は、アスコルビン酸塩がグルコースと同じ輸送体により輸送される、従って、イ
ソケルセチンと同じ輸送体により輸送され得ることを強く示唆する。

【００２５】 イソケルセチンを用いる薬物動態研究は、イソケルセチンの優れた吸収速度お
よび生物学的利用能を示すので、本発明を支持している。これは、ルチンおよび
ケルセチンよりも良好に吸収される（Ｈｏｌｌｍａｎ著、１９９７年）。吸収さ
れたイソケルセチンは、それを保護するアスコルビン酸塩と相互作用し、同時に
、還元状態に維持されることによりアスコルビン酸塩により保護される（Ｙａｍ
ａｓａｋｉら著、１９９７年）。アスコルビン酸塩が、酸化的分解に対してケル
セチン（イソケルセチンのアグリコン）を保護し、ケルセチンの抗ウイルス特性
を維持する（Ｖｒｉｊｓｅｎら著、１９８８年）ことも示された。アスコルビン
酸塩との相互作用におけるイソケルセチンの効果は、イソケルセチンが前記の選
択的腸Ｎａ（＋）−Ｄ−グルコース共輸送を用いることにより補強される。

【００２６】 従って、最も有力な食事抗酸化剤組成物は、他の成分中、アスコルビン酸およ
びイソケルセチンを用いて調製される。これらの組成物の有利な特性は、経口投
与されたアスコルビン酸の活性を保護しつつその酵素的活性還元状態を維持する
イソケルセチンと、他方の、イソケルセチンをその活性酸化状態に維持するアス
コルビン酸塩との相乗効果により誘発される。

【００２７】 驚くべきことに、他のケルセチングルコシドと対照的に、イソケルセチンは、
ルチンまたはケルセチンアグリコンよりも、ヒトの腸管において格段に優れた吸
収速度を示すこと、および、同時に特異的かつ最も有効な食事抗酸化剤として作
用することがわかった。

【００２８】 この有利な結果は、アスコルビン酸とケルセチンまたは、イソケルセチン以外
のケルセチングルコシドとの混合物はかなり効果が低かったために、予想されて
いなかった。

【００２９】 本発明の主題は、ヒトにおいて、アスコルビン酸とイソケルセチン（ケルセチ
ン−３−０−グルコシド）との混合物または組み合わせ；またはアスコルビン酸
とケルセチン−４’−グルコシド；アスコルビン酸とケルセチン−３’−グルコ
シド；アスコルビン酸とケルセチン−７−グルコシドのいずれかの混合物が、ア
スコルビン酸塩対フラノイドの適当なモル比、好ましくは等モル比において、器
官、組織および細胞における、各成分の生物学的活性の長期維持故に、またアス
コルビン酸塩およびイソケルセチンの両方の高い濃度の維持故に、酸化的損傷に
対する効果的保護を提供することである。

【００３０】 この出願の発明は、特に、アテローム性動脈硬化症および他の心臓血管疾患、
特定形状の癌、アレルギー性および炎症性疾患、細菌およびウイルス感染、多く
の代謝機能障害、例えば、早期老化、および酸化的損傷を含む他の病状の予防お
よび治療において有用な、前記成分を含む組成物である。

【００３１】

【表１】

【００３２】

【表２】

【００３３】

【表３】

【００３４】

【表４】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/00 Ａ６１Ｐ 3/00 9/00 9/00 9/10 9/10 17/00 17/00 29/00 29/00 31/04 31/04 31/12 31/12 37/08 37/08 39/06 39/06 (71)出願人 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250， Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 メダスキー、 ジェズィー アメリカ合衆国 90293−1640 カリフォ ルニア州 プラヤ デル レイ ヴィスタ デル マー レーン 6806 Ｆターム(参考） 4B018 MD02 MD03 MD04 MD05 MD06 MD23 MD25 MD27 ME06 ME07 ME10 4C086 AA01 BA18 EA04 MA02 MA03 MA04 MA07 MA52 NA03 NA05 ZA36 ZA45 ZB11 ZB13 ZB33 ZB35 ZC21

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ケルセチン−３−０−グルコシド（イソケルセチン）、ケル
   セチン−４’−グルコシド、ケルセチン−３’−グルコシドおよびケルセチン−
   ７−グルコシドからなる群より選ばれる一種または二種以上のケルセチンの誘導
   体と組み合わせて、アスコルビン酸またはアスコルビン酸塩あるいはそれらの誘
   導体を含んでなる経口適用性組成物。
2. 【請求項２】 アスコルビン酸、またはナトリウム、カルシウム、他の無機
   もしくは有機塩としての生理学的活性アスコルビン酸塩と組み合わせて、イソケ
   ルセチンを含んでなる請求項１に記載の組成物。
3. 【請求項３】 イソケルセチンとアスコルビン酸またはその無機もしくは有
   機塩、さらに他の成分との組み合わせを含んでなる請求項１または２に記載の組
   成物。
4. 【請求項４】 他の成分がビタミンである請求項３に記載の組成物。
5. 【請求項５】 他の成分がＭｇ、Ｃａ、ＫおよびＦｅの適当な塩である請求
   項１〜４のいずれかに記載の組成物。
6. 【請求項６】 他の成分が微量元素である請求項１〜５のいずれかに記載の
   組成物。
7. 【請求項７】 アスコルビン酸またはアスコルビン酸塩とイソケルセチンと
   を２：１から１：２の範囲のモル比で含んでなる請求項１〜６のいずれかに記載
   の組成物。
8. 【請求項８】 アスコルビン酸またはアスコルビン酸塩とイソケルセチンと
   を１：１のモル比で含んでなる請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
9. 【請求項９】 日用量で３０〜４０００ｍｇ、好ましくは１５０〜１０００
   ｍｇのアスコルビン酸またはアスコルビン酸塩を含んでなる請求項１〜８のいず
   れかに記載の組成物。
10. 【請求項１０】 日用量で１５００〜３０００ｍｇのアスコルビン酸または
    アスコルビン酸塩を含んでなる請求項１〜８のいずれかに記載の組成物。
11. 【請求項１１】 請求項１〜１０の組成物の食物補助剤としての使用。
12. 【請求項１２】 請求項１〜１０の組成物を経口投与することにより、ヒト
    の器官、特に皮膚、組織および細胞におけるアスコルビン酸塩およびイソケルセ
    チンの長期生物学的活性および高い濃度を維持する方法。
13. 【請求項１３】 請求項１〜１０の組成物を経口投与することにより、皮膚
    、組織および細胞を含む器官を酸化的損傷に対して保護する方法。
14. 【請求項１４】 請求項１〜１０の組成物を経口投与することにより、動脈
    硬化、心臓血管疾患、アレルギー性および炎症性疾患、細菌およびウイルス感染
    、代謝機能障害、例えば、早期老化、および酸化的損傷を含む他の病的状態を予
    防する方法。
15. 【請求項１５】 請求項１〜１０の組成物を経口投与することにより、酸化
    的損傷により引き起こされる病気および機能障害の薬理学的治療を補助する方法
    。
16. 【請求項１６】 請求項１〜９の組成物を含んでなる薬剤組成物。