JP2002523360A

JP2002523360A - 安定な噴霧乾燥タンパク質製剤

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Publication number: JP2002523360A
Application number: JP2000565863A
Authority: JP
Inventors: エドワーズ，デービッド，エイ．; フルカック，ジェフリー，エス．
Original assignee: アドバンストインハレーションリサーチ，インコーポレイテッド
Priority date: 1998-08-25
Filing date: 1999-08-25
Publication date: 2002-07-30
Anticipated expiration: 2019-08-25
Also published as: DE69936386T2; EP1107743B1; PT1107743E; AU5784299A; ES2289823T3; DE69936386D1; ATE365547T1; DK1107743T3; CY1107488T1; CA2341624A1; EP1107743A1; WO2000010541A1; JP4416325B2; AU758351B2; CA2341624C

Abstract

(57)【要約】改良されたタンパク質安定性を有する噴霧乾燥粒子が、タンパク質、リン脂質および有機−水性共溶媒を含む混合物を噴霧乾燥することにより製造される。少なくとも１重量％のリン脂質を含み、０．４ｇ／ｃｍ³未満のタップ密度を有する噴霧乾燥粒子が製造され得る。粒子は、患者の肺系に送達され得る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の背景気道への治療用薬剤の送達のためのエアゾールは、例えば、Ａｄｊｅｉ，Ａ．
およびＧａｒｒｅｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．、７：５６５−５６９（１９９
０）；ならびにＺａｎｅｎ，Ｐ．およびＬａｍｍ，Ｊ．−Ｗ．Ｊ．Ｉｎｔ．Ｊ．
Ｐｈａｒｍ．、１１４：１１１−１１５（１９９５）に記載されている。気道は
、口腔咽頭部および喉頭を含む上気道、続く気管支および細気管支への分岐に続
く気管を含む下気道を包含する。上気道および下気道は、誘導気道と呼ばれてい
る。終末細気管支は、次いで最後の呼吸ゾーンである肺胞または深肺へ導く呼吸
細気管支に次いで分かれる。ＣｒｉｔｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓｉｎＴｈｅ
ｒａｐｅｕｔｉｃＤｒｕｇＣａｒｒｉｅｒＳｙｓｔｅｍｓ、６：２７３−
３１３（１９９０）におけるＧｏｎｄａ，Ｉ．、「気道への治療用および診断用
薬剤の送達のためのエアゾール」。深肺または肺胞は、全身性の薬物送達のため
の吸入される治療用エアゾールの一次標的である。

【０００２】吸入エアゾールは、ぜん息および嚢胞性線維症を含む局所の肺疾患の治療に使
用されており（Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．、１
４０：１３１７−１３２４（１９８９））、ペプチドおよびタンパク質の全身性
の送達に対する潜在性も同様に有する。（ＰａｔｔｏｎａｎｄＰｌａｔｚ、ＡｄｖａｎｃｅｄＤｒｕｇＤｅｌｉ
ｖｅｒｙＲｅｖｉｅｗｓ、８：１７９−１９６（１９９２））。しかしながら
、肺の薬物送達法には、高分子送達に対して多くの難点が存在する；これらは、
エアゾール化の間のタンパク質の変性、口腔咽頭部キャビティーでの吸入薬物の
過度の損失（しばしば８０％を越える）、沈着部位における不十分な制御、呼吸
パターンの変化に起因する治療結果の再現性の欠如、局所の有毒な影響を生じる
かもしれない薬物の速すぎる吸収の頻発、および肺マクロファージによる食作用
を含む。

【０００３】吸入療法の効率を改良するために、治療用エアゾール吸入器の設計に相当な注
意が向けられている。Ｔｉｍｓｉｎａら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、１０１：
１−１３（１９９５）；およびＴａｎｓｅｙ，Ｉ．Ｐ．、ＳｐｒａｙＴｅｃｈ
ｎｏｌ．Ｍａｒｋｅｔ、４：２６−２９（１９９４）。粒子凝集、吸入療法の効
率をかなり減らす現象を避ける必要に特に注目して、乾燥粉体エアゾール表面構
造を設計するためにもまた注意が向けられている。Ｆｒｅｎｃｈ，Ｄ．Ｌ．、Ｅ
ｄｗａｒｄｓ，Ｄ．Ａ．およびＮｉｖｅｎ，Ｒ．Ｗ．、Ｊ．ＡｅｒｏｓｏｌＳ
ｃｉ．、２７：７６９−７８３（１９９６）。大きな粒子サイズを有する乾燥粉
体製剤（「ＤＰＦｓ」）は、より少ない凝集（Ｖｉｓｓｅｒ，Ｊ．、Ｐｏｗｄｅ
ｒＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ５８：１−１０（１９８９））、より簡単なエアゾ
ール化、および潜在的なより少ない食作用等の改良された流動特性（ｆｌｏｗａ
ｂｉｌｉｔｙ）を有する。Ｒｕｄｔ，Ｓ．およびＲ．Ｈ．Ｍｕｌｌｅｒ、Ｊ．Ｃ
ｎｔｏｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅ、２２：２６３−２７２（１９９２）；Ｔ
ａｂａｔａ，Ｙ．およびＹ．Ｉｋａｄａ、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅ
ｓ．、２２：８３７−８５８（１９８８）。吸入療法のための乾燥粉体エアゾー
ルは、主に５μｍ未満の範囲、典型的には１〜５μｍの範囲の平均幾何学的直径
で、一般に製造される。Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ，Ｄ．、Ｊ．Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、３：１０１−１０５（１９９２）；および
ＴｏｐｉｃｓｉｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ１９
９１におけるＧｏｎｄａ，Ｉ．、「エアゾール送達における物理化学の原理」、
Ｃｒｏｍｍｅｌｉｎ，Ｄ．Ｊ．およびＫ．Ｋ．Ｍｉｄｈａ編、Ｍｅｄｐｈａｒｍ
ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｄ、ｐｐ．
９５−１１５、１９９２。大きな「担体」粒子（薬物を含まない）は治療用エア
ゾールと共に送達され、他の可能性のある利益の中で効率の良いエアゾール化を
達するのを促進する。Ｆｒｅｎｃｈ，Ｄ．Ｌ．、Ｅｄｗａｒｄ，Ｄ．ＡおよびＮ
ｉｖｅｎ，Ｒ．Ｗ．、ＡｅｒｏｓｏｌＳｃｉ．、２７：７６９−７８３（１９
９６）。

【０００４】ヒト肺は、例えば、加水分解により、または加水分解の開裂により、数分から
数時間の範囲の期間にわたり、沈着したエアゾールを除去または迅速に分解でき
る。上気道において、繊毛上皮は、粒子が気道から口へ吹き飛ばされる「粘膜繊
毛エスカレーター」に寄与する。ＡｅｒｏｓｏｌｓａｎｄｔｈｅＬｕｎｇ
におけるＰａｖｉａ，Ｄ．、「肺粘膜繊毛クリアランス」：Ｃｌｉｎｉｃａｌ
ａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＡｓｐｅｃｔｓ、Ｃｌａｒｋｅ，Ｓ．Ｗ．
およびＰａｖｉａ，Ｄ．編、Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、１９８
４。Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．、１４０：１３
１７−１３２４（１９８９）。深肺において、肺胞マクロファージは、沈着後す
ぐに粒子の食作用が可能である。Ｗａｒｈｅｉｔ，Ｍ．Ｂ．およびＨａｒｔｓｋ
ｙ，Ｍ．Ａ．、ＭｉｃｒｏｓｃｏｐｙＲｅｓ．Ｔｅｃｈ．、２６：４１２−４
２２（１９９３）；ＴｈｅＲｅｔｉｃｕｌｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌＳｙｓ
ｔｅｍにおけるＢｒａｉｎ，Ｊ．Ｄ．、「肺マクロファージの生理学および病態
生理学」、Ｓ．Ｍ．ＲｅｉｃｈａｒｄおよびＪ．Ｆｉｌｋｉｎｓ編、Ｐｌｅｎｕ
ｍ、ＮｅｗＹｏｒｋ、ｐｐ．３１５−３２７、１９８５；Ｄｏｒｒｉｅｓ，Ａ
．Ｍ．およびＶａｌｂｅｒｇ，Ｐ．Ａ．、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐ．Ｄｉｓｅａ
ｓｅ１４６：８３１−８３７（１９９１）；およびＧｅｈｒ，Ｐ．、Ｍｉｃｒ
ｏｓｃｏｐｙＲｅｓ．ａｎｄＴｅｃｈ．、２６：４２３−４３６（１９９３
）。粒子の直径が３μｍを越える場合、マクロファージによる食作用はますます
少ない。Ｋａｗａｇｕｃｈｉ，Ｈ．、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ７：６１−６
６（１９８６）；Ｋｒｅｎｉｓ，Ｌ．Ｊ．およびＳｔｒａｕｓｓ，Ｂ．、Ｐｒｏ
ｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１０７：７４８−７５０（１９６１）；なら
びにＲｕｄｔ，Ｓ．およびＭｕｌｌｅｒ，Ｒ．Ｈ．、Ｊ．Ｃｏｎｔｒ．Ｒｅｌ．
、２２：２６３−２７２（１９９２）。しかしながら、粒子サイズの増加はまた
、口腔咽頭または鼻の領域での過度の沈着のために、気道または細葉に入る粒子
（標準質量密度を所有する）の確率を最小化することが分かる。Ｈｅｙｄｅｒ，
Ｊ．、Ｊ．ＡｅｒｏｓｏｌＳｃｉ．、１７：８１１−８２５（１９８６）。

【０００５】局所および全身性の吸入療法は、治療用薬剤の比較的ゆっくりとした制御放出
の利益をしばしば得ることができる。ＴｏｐｉｃｓｉｎＰｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ１９９１におけるＧｏｎｄａ，Ｉ．、「エアゾ
ール送達における物理化学の原理」、Ｄ．Ｊ．Ａ．ＣｒｏｍｍｅｌｉｎおよびＫ
．Ｋ．Ｍｉｄｈａ編、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ：ＭｅｄｐｈａｒｍＳｃｉｅｎｔｉ
ｆｉｃＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、ｐｐ．９５−１１７（１９９２）。治療用エア
ゾールからのゆっくりとした放出は、気道または細葉での投与された薬物の滞留
を延長し、血流での薬物出現の速度を減少し得る。Ｌａｎｇｅｒ，Ｒ．、Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ、２４９：１５２７−１５３３（１９９０）；およびＣｒｉｔｉｃａｌ
ＲｅｖｉｅｗｓｉｎＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＤｒｕｇＣａｒｒｉｅｒ
Ｓｙｓｔｅｍｓ６：２７３−３１３（１９９０）におけるＧｏｎｄａ，Ｉ．
、「気道への治療用および診断用薬剤の送達のためのエアゾール」。

【０００６】肺への薬物送達の制御された放出は、多くの薬物が通る道を簡単にし得る。Ｇ
ｏｎｄａ，Ｉ．、Ａｄｖ．ＤｒｕｇＤｅｌ．Ｒｅｖ．、５：１−９（１９９０
）；およびＺｅｎｇ，Ｘ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、１２４：１４９−１
６４（１９９５）。肺の薬物送達は、経口、経皮、非経口投与に代わり、魅力的
なものである。なぜなら、自己投与が簡単であり、肺は薬物吸収のために大きな
粘膜表面を提供し、吸収された薬物が最初に通過する肝臓への影響がなく、経口
経路と比べて酵素活性およびｐＨが介在する薬物分解が低減されるからである。
高分子を含む多くの分子の比較的高いバイオアベイラビリティーが、吸入を介し
て得られうる。Ｗａｌｌ，Ｄ．Ａ．、ＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ、２：１−２
０１９９５）；Ｐａｔｔｏｎ，Ｊ．およびＰｌａｔｚ，Ｒ．、Ａｄｖ．Ｄｒｕ
ｇＤｅｌ．Ｒｅｖ．、８：１７９−１９６（１９９２）；およびＢｙｒｏｎ，
Ｐ．、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．、５：１０７−１３２（１９９０）
。結果として、いくつかの治療用薬物のエアゾール製剤が用いられ、肺への送達
に関して試験されている。Ｐａｔｔｏｎ，Ｊ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｃｏｎｔｏｒｏｌｌ
ｅｄＲｅｌｅａｓｅ、２８：７９−８５（１９９４）；Ｄａｍｍｓ，Ｂ．およ
びＢａｉｎｓ，Ｗ．、ＮａｔｕｒｅＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（１９９６）
；Ｎｉｖｅｎ，Ｒ．Ｗ．ら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．、１２（９）：１３４３−１
３４９（１９９５）；およびＫｏｂａｙａｓｈｉ，Ｓ．ら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ
．、１３（１）、８０−８３（１９９６）。

【０００７】一般に吸入により投与される薬物は、主に液体エアゾール製剤として存在する
。しかしながら、多くの薬物および賦形剤、特に、タンパク質、ペプチド（Ｌｉ
ｕ，Ｒ．ら、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．、３７：１７７−１８４（
１９９１））、およびポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）等の生分
解性担体は、長期間の水性環境では安定でない。これは、液体製剤としての貯蔵
を問題にする。さらに、タンパク質の変性が、液体製剤とのエアゾール化の間に
生じ得る。Ｍｕｍｅｎｔｈａｌｅｒ，Ｍ．ら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．、１１：１
２−２０（１９９４）。これらおよび他の限定を考慮すると、乾燥粉体製剤（Ｄ
ＰＦ’ｓ）には、肺の送達のためのエアゾール製剤としてさらに興味が増す。Ｄ
ａｍｍｓ，Ｂ．およびＷ．Ｂａｉｎｓ，ＮａｔｕｒｅＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏ
ｇｙ（１９９６）；Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｓ．ら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．、１３
（１）：８０−８３（１９９６）；およびＴｉｍｓｉｎａ，Ｍ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ
．Ｐｈａｒｍ．、１０１：１−１３（１９９４）。しかしながら、ＤＰＦの不利
な点の１つは、微細粒子の粉体が通常わずかな流動特性しか有さないため、口お
よび咽頭での沈着を避ける吸入エアゾールのフラクションである比較的呼吸に適
さないエアゾールのフラクションを導くことである。ＴｏｐｉｃｓｉｎＰｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ１９９１におけるＧｏｎｄａ，
Ｉ．、Ｄ．ＣｒｏｍｍｅｌｉｎおよびＫ．Ｍｉｄｈａ、Ｅｄｉｔｏｒｓ、Ｓｔｕ
ｔｔｇａｒｔ：ＭｅｄｐｈａｒｍＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＰｕｂｌｉｓｈｅｒ
ｓ、９５−１１７（１９９２）。多くのエアゾールでの主な関心は、疎水性、静
電気およびキャピラリー相互作用等の粒子−粒子相互作用によって生じる粒子の
凝集である。局所送達または全身性の送達のための治療薬の短期間の放出および
長期間の放出の両方において有効な乾燥粉体吸入治療は、最小の凝集を発揮する
粉体、ならびに薬物が有効な送達されるまで肺の自然のクリアランス機構を避け
るまたは停止する手段を必要とする。

【０００８】患者の呼吸系への送達に適切な粒子が、水溶液からの噴霧乾燥によって調製さ
れ得る。しかしながら、多数のタンパク質が、水性噴霧乾燥条件下で変性する。
ある場合では、水溶液からの噴霧乾燥によって調製されるタンパク質粒子は、吸
湿性である傾向にあり、わずかな湿度レベルでさえその活性を失いやすい。

【０００９】ポリソルベート−２０界面活性剤の存在下で噴霧乾燥すると、噴霧乾燥の間の
組換え成長ホルモンの凝集を低減することが示されている。もう１つのアプロー
チにおいて、中空のアルブミンマイクロカプセルを噴霧乾燥するために、水およ
びメタノールまたは水およびエタノールを含む溶媒が使用されている。しかしな
がら、改良されたタンパク質の安定性および低減されたタンパク質吸湿性の両方
を生じる技術はない。

【００１０】それゆえ、前記引用された問題を克服または最小化する噴霧乾燥粒子の製造方
法の必要性が存在する。

【００１１】発明の要旨本発明は、改良された生物活性薬剤安定性を有する、本明細書では粒子とも呼
ばれる噴霧乾燥粒子の製造方法に関する。

【００１２】本発明の１つの態様において、方法は、生物学的に活性な（生物活性）薬剤、
リン脂質および有機−水性共溶媒を組み合わせて混合物を形成し、それを噴霧乾
燥して、改良された生物活性薬剤安定性を有する噴霧乾燥粒子を製造する工程を
含む。本発明のもう１つの態様において、方法は、生物活性薬剤、リン脂質およ
び有機溶媒を組み合わせて混合物を形成し、それを噴霧乾燥して、改良された生
物活性薬剤安定性を有する粒子を製造する工程を含む。好ましい態様において、
生物活性薬剤は、治療用、予防用または診断用薬剤である。

【００１３】本発明の１つの態様において、生物活性薬剤はペプチドを含む。もう１つの態
様において、生物活性薬剤はタンパク質を含む。さらなる態様において、生物活
性薬剤は、ペプチドまたはタンパク質以外の生物学的に活性な高分子または生物
活性高分子を含む。本発明のさらに他の態様において、薬剤は、ペプチド、タン
パク質および／または他の生物学的に活性な高分子のいずれの組み合わせをも含
む。

【００１４】１つの態様において、リン脂質は、少なくとも１重量％の量で噴霧乾燥粒子中
に存在する。もう１つの態様において、リン脂質は、ホスファチジルコリン、ホ
スファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジル
セリン、ホスファチジルイノシトールおよびそれらの組み合わせからなる群より
選ばれる。本発明のさらに他の態様において、噴霧乾燥粒子は、０．４ｇ／ｃｍ ³ 未満のタップ密度を有する。

【００１５】本発明はまた、本発明の方法によって得られた噴霧乾燥粒子の有効量を、治療
、予防または診断を必要とする患者の気道に投与する工程を含む方法に関する。

【００１６】噴霧乾燥粒子は、気道または肺の肺胞領域への、治療用、予防用または診断用
薬剤の強化された送達のために使用され得る。粒子は、多種類の治療用薬剤の全
身的または局部的送達を可能にするために、気道への投与に対して有効にエアゾ
ール化され得る。それらはまた、任意に、例えば、約５０μｍ〜１００μｍの範
囲の平均直径を有し、治療用薬剤を持たない、より大きな担体粒子と共に送達さ
れてもよい。粒子と、患者への投与、好ましくは吸入を介する投与に製薬的に許
容され得る担体とを含む組成物を形成するために、粒子が使用され得る。

【００１７】本発明の１つの態様によれば、噴霧乾燥粒子それ自身が、治療用、予防用また
は診断用薬剤の肺系への送達のための担体として使用され得る。本発明のこの態
様によれば、治療用、予防用または診断用薬剤は、肺系への送達のための噴霧乾
燥担体粒子上に添加し得る。例えば、ナノメートル範囲の粒子サイズを有する薬
剤等の小さなサイズの治療用、予防用または診断用薬剤は、噴霧乾燥担体粒子に
よって運ばれ、肺系に送達され得る。

【００１８】増加されたタンパク質安定性を有する噴霧乾燥粒子の製造方法を提供すること
により、本発明は非常に多くの利点を有する。さらに、それは、呼吸系への送達
に適切な空気力学的に軽い粒子の製造方法を提供する。

【００１９】発明の詳細な説明本発明の特徴および他の詳細は、本発明の工程としてまたは本発明の部分の組
み合わせとしてのいずれかで、今回、より詳細に説明され、特許請求の範囲で指
摘されるであろう。本発明の特定の態様が、本発明の限定としてではなく実例と
して示されることが理解されるであろう。本発明の原理特徴は、本発明の範疇か
ら逸脱することなしに、様々な態様で使用され得る。

【００２０】本発明は、一般に、改良された生物活性薬剤安定性を有する噴霧乾燥粒子の製
造方法に関する。用語「生物活性」および「生物学的に活性」は、本明細書では
交換可能に使用できる。本明細書でその用語が使用される場合、生物活性薬剤は
、ペプチドおよびタンパク質を含む。タンパク質は、本明細書では約１００アミ
ノ酸残基以上を有するものとして定義され、一方、ペプチドは、本明細書では約
１００アミノ酸残基未満を有するものとして定義される。本明細書で使用される
場合、生物活性薬剤の用語はまた、ペプチドまたはタンパク質以外の生物活性高
分子を含む。かかる生物活性高分子の例は、限定されないが、以下のものが挙げ
られる：多糖および他の糖、脂質、ＤＮＡ、ＲＮＡ、核酸配列、遺伝子、アンチ
センス分子、抗原およびその他。本発明の好ましい態様において、生物活性薬剤
は、治療用、予防用または診断用薬剤であり得る。

【００２１】本発明の方法で使用され得る好ましい生物学的に活性な薬剤の具体例は、限定
されないが、以下のものが挙げられる：インスリン、エリトロプロテイン（ｅｒ
ｙｔｈｒｏｐｒｏｔｅｉｎ）、インターフェロン、顆粒球コロニー刺激因子等の
コロニー刺激因子、例えばヒト成長ホルモン等の成長ホルモン、ＬＨＲＨアナロ
グ、ＬＨＲＨアンタゴニスト、組織プラスミノーゲン賦活剤、ソマトスタチンア
ナログ、ｒＦａｃｔｏｒ VIII、ｒＦａｃｔｏｒＩＸ、カルシトニン、ア
ブシキシマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）、ドルナーゼアルファ、多糖、ＡＧ３３
７、骨誘導タンパク質、骨形態発生タンパク質、脳由来成長因子、ガストリン１
７免疫原、例えばＩＬ−２等のインターロイキン、ＰＥＦスーパーオキシド、イ
ンフリキシマブ、透過性増加タンパク質−２１、血小板由来成長因子、幹細胞因
子、Ｔｈｙｒｏｇｅｎ（登録商標）およびソマトメジンＣ。

【００２２】本明細書で使用される場合、安定性という用語は、一般に、その安定性にネガ
ティブに影響することが知られている条件に曝露された後、タンパク質、ペプチ
ドもしくは他の生物活性高分子等の生物学的に活性な薬剤の完全性を維持するこ
と、または変性、凝集、アンフォールディングを最小にすることに関連する。本
明細書で使用される場合、改良された安定性は、一般に、分解、変性、凝集また
はアンフォールディングが生じると知られている条件下で、生物活性薬剤が、同
条件に供された対照粒子と比較して、より大きな安定性を維持することを意味す
る。対照粒子は、例えば、生物活性薬剤を含む商業的に入手可能な粒子または粉
体であり得る。例えば、対照粒子は、凍結乾燥したバルクタンパク質または凍結
乾燥した糖であり得る。対照粒子はまた、本発明の方法以外の方法により得られ
た粒子であり得る。例えば、対照粒子は、水性溶液から噴霧乾燥される粒子また
はリン脂質を含まない粒子を含み得る。

【００２３】タンパク質分解は、例えば、しばしば水によって促進される。改良されたタン
パク質安定性は、明細書に記載された水分レベルでの保管条件下での改良された
タンパク質完全性の保持によって説明され得る。例えば、改良されたタンパク質
安定性を有する噴霧乾燥粒子は、水性溶液から噴霧乾燥されたタンパク質製剤ま
たはリン脂質を含まない混合物から噴霧乾燥されたタンパク質製剤と比較して、
約２５℃（例えば、＋／−２℃）および約６０％（例えば、＋／−５％）相対湿
度条件で６週間保管後に、分解、変性、凝集および／またはアンフォールディン
グをあまり受けない粒子である。さらに厳しい条件が使用される場合、改良され
たタンパク質安定性を有する噴霧乾燥粒子は、約４０℃（例えば、＋／−２℃）
および約７５％（例えば、＋／−５％）相対湿度条件で６週間保管後に、水性溶
液から噴霧乾燥されたタンパク質製剤またはリン脂質を含まない混合物から噴霧
乾燥されたタンパク質製剤と比較して、より大きなタンパク質安定性を保持する
（より少ない分解、変性、凝集またはアンフォールディングを受ける）粒子であ
る。本発明の１つの態様において、約２５℃および約６０％相対湿度条件で６週
間保管した場合、噴霧乾燥粒子が少なくとも約７０％、好ましくは少なくとも約
８０％のタンパク質完全性を保持する。本発明のもう１つの態様において、約４
０℃および約７５％相対湿度条件で６週間保管した場合、噴霧乾燥粒子が少なく
とも約５０％、好ましくは少なくとも約６０％のタンパク質完全性を保持する。

【００２４】生物活性薬剤の安定性または完全性は、当該技術分野で知られているような技
術により測定できる。例えば、タンパク質安定性は、サイズ排除高性能液体クロ
マトグラフィー（ＳＥＣＨＰＬＣ）により測定できる。生物活性薬剤安定性、
凝集または分解を検出するための他の適切な技術は、限定されないが、以下のも
のを含む：逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰＨＰＬＣ）；ドデシル硫酸
ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳＰＡＧＥ）；酵素結合免
疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）およびラジオイムアッセイ（ＲＩＡ）。

【００２５】１つの態様において、改良された生物活性薬剤安定性を有する噴霧乾燥粒子の
製造方法は、例えば、前記薬剤等の生物活性薬剤を、リン脂質および共溶媒と混
合して、混合物を形成する工程を含む。

【００２６】共溶媒は、水性溶媒および有機溶媒を含む。使用され得る適切な有機溶媒は、
限定されないが、例えば、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパ
ノールおよびブタノール等のアルコールを含む。他の有機溶媒は、限定されない
が、ペルフルオロカーボン、ジクロロメタン、クロロホルム、エーテル、酢酸エ
チル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびその他を含む。水性溶媒は、水お
よび緩衝液を含む。好ましい態様において、有機溶媒は、エタノールである。好
ましくは、有機溶媒の量は、共溶媒中に約５０〜約９０容積％の範囲の量で存在
し得る。より好ましい態様において、有機溶媒は、共溶媒中に約６０〜約８５容
積％の範囲の量で存在する。

【００２７】もう１つの態様において、改良された生物活性薬剤安定性を有する噴霧乾燥粒
子の製造方法は、例えば前記薬剤等の生物活性薬剤を、リン脂質および有機溶媒
と組み合わせて、混合物を形成する工程を含む。有機溶媒は、限定されないが、
前記有機溶媒を含む。

【００２８】本発明の好ましい態様において、本明細書でまたホスホグリセリドとも呼ばれ
るリン脂質は、肺に対して内因性のリン脂質である。かかるリン脂質は、患者の
呼吸系に送達するのに適切な噴霧乾燥粒子を製造するのに特に有利である。

【００２９】もう１つの好ましい態様において、リン脂質は、ホスファチジルコリン、ホス
ファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセ
リン、ホスファチジルイノシトールおよびそれらの組み合わせからなる群より選
ばれる。リン脂質の具体例としては、限定されないが、ホスファチジルコリンジ
パルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジ
ルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳ
ＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）またはそれら
のいずれかの組み合わせが挙げられる。

【００３０】混合物は、中性、酸またはアルカリのｐＨを有し得る。任意に、ｐＨ緩衝液を
、溶媒もしくは共溶媒にまたは形成された混合物に添加してよい。好ましくは、
ｐＨは、約３〜約１０の範囲でありうる。

【００３１】生物活性薬剤をリン脂質および共溶媒と混合することによって得られた混合物
を、噴霧乾燥する。適切な噴霧乾燥技術は、例えば、Ｋ．Ｍａｓｔｅｒｓによる
「噴霧乾燥ハンドブック」、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮｅｗＹ
ｏｒｋ、１９８４に記載されている。一般に、噴霧乾燥の間、加熱された空気ま
たは窒素等の熱い気体からの熱を使用して、連続液体原料を噴霧することによっ
て形成された小滴から溶媒を蒸発させる。

【００３２】好ましい態様において、回転噴霧器を使用する。回転噴霧を使用する適切な噴
霧乾燥器の例としては、Ｎｉｒｏ噴霧乾燥器ＭｏｂｉｌｅＭｉｎｏｒが挙げら
れる。

【００３３】本発明の１つの態様において、リン脂質は、少なくとも約１重量％の量で噴霧
乾燥粒子に存在する。もう１つの態様において、リン脂質は、約１重量％〜約９
９重量％、好ましくは約１０重量％〜約７０重量％の範囲の量で粒子中に存在す
る。粒子に含まれるリン脂質の量は、噴霧乾燥粒子に含まれる場合に改良された
安定性を生じるリン脂質の量を測定することにより実験的に測定でき、限定され
ないが、上記のもの等の手段により評価できる。

【００３４】生物活性薬剤は、約１〜約９９重量％、好ましくは約３０〜約９０重量％の範
囲の量で本発明の噴霧乾燥粒子中に存在しうる。１つの態様では、噴霧乾燥粒子
はタンパク質を含み、これは、約１〜約９９重量％の範囲の量、好ましくは約３
０〜約９０重量％の範囲の量で粒子中に存在する。

【００３５】特定の機序に束縛されることなく、改良された安定性は、少なくとも部分的に
は液滴の空気−水界面または空気−共溶媒界面にタンパク質が配置される傾向が
低下したことによると考えられる。リン脂質は、空気−液滴界面に関してタンパ
ク質と競合し、それによってタンパク質を保護すると考えられる。さらに、リン
脂質の存在もまた、保管中の高湿度条件への曝露により噴霧乾燥粒子が分解する
傾向を低下させると考えられる。

【００３６】好ましい態様では、噴霧乾燥粒子は生物活性薬剤およびリン脂質からなる。例
えば、噴霧乾燥粒子は、例えば、上記のタンパク質、ペプチドもしくは生物活性
高分子またはそれらの混合物およびリン脂質、例えば、上記のリン脂質などの生
物活性薬剤のみを含む。ある場合には、生物活性薬剤は、荷電した薬剤と反対の
電荷の分子との複合体の形態でありうる。これは、多くのタンパク質の場合にあ
りうる。反対の電荷の分子は、荷電した脂質または反対に荷電したタンパク質で
ありうる。反対の電荷の分子はまた、Ｃａ⁺⁺またはＺｎ⁺⁺などのカチオンであり
うる。組換えヒト成長ホルモンに関連する荷電した亜鉛カチオンは、例えば、Ｙ
．−Ｆ．Ｍａａら、Ｊ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，
Ｖｏｌ．８７（２），ｐｐ．１５２−１５９（１９９８）によって考察される。
送達される薬剤が負に荷電している場合（例えば、インスリン）、負に荷電した
薬剤の持続放出を生じる親油性複合体を提供するために、プロタミンまたは他の
正に荷電した分子が添加されうる。負に荷電した分子は、正に荷電した薬剤を不
溶性にするために使用されうる。

【００３７】本発明の他の態様では、粒子は、本質的に生物活性薬剤およびリン脂質からな
る。例えば、噴霧乾燥粒子は、少量または微量の残渣溶媒または共溶媒、不純物
、ｐＨを調節する物質、または少量または微量の他の物質をさらに含みうる。不
純物レベルおよび残渣溶媒レベルの範囲は、一般に、当該分野において充分に確
立されており、当業者に知られている。溶媒、共溶媒または混合物に添加されう
るｐＨ緩衝液の量もまた、当該分野で公知である。

【００３８】あるいは、噴霧乾燥粒子は、上記の化合物に加えて材料を含みうる。例えば、
噴霧乾燥粒子は、ラクトースなどの糖、アミノ酸、界面活性剤または緩衝液塩、
多糖、シクロデキストリンおよびその他などを含みうる。

【００３９】本発明の噴霧乾燥粒子はまた、制御放出製剤または持続放出製剤に使用される
１以上の化合物を含みうる。例えば、噴霧乾燥粒子は、生体適合性の、好ましく
は生分解性ポリマー、コポリマーまたは混合物を含みうる。好ましいポリマーは
、約０．４ｇ／ｃｍ³未満のタップ密度、約５μｍ〜約３０μｍの平均直径、約
１〜約５ミクロン、好ましくは１〜３ミクロンの空気力学的密度を有する空気力
学的に軽い粒子を形成しうる。ポリマーは、ｉ）送達される生物活性薬剤と生物
活性薬剤の安定性および送達の際の活性の維持を提供するポリマーとの相互作用
；ｉｉ）ポリマー分解の速度、およびそれによる薬物放出プロフィールの速度；
ｉｉｉ）化学修飾による表面特徴および標的化能力；およびｉｖ）粒子空隙を含
む、粒子の種々の特徴を最適化するように調節され得る。

【００４０】ポリ無水物などの表面腐食ポリマーが、粒子を形成するために使用されうる。
例えば、ポリ［（ｐ−カルボキシフェノキシ）−ヘキサン無水物］（ＰＣＰＨ）
等のポリ無水物が使用され得る。適切な生分解性ポリ無水物は、米国特許第４，
８５７，３１１号に記載されている。

【００４１】他の態様では、ポリ（ヒドロキシ酸）を含むポリエステルに基づくバルク腐食
ポリマーが使用されうる。例えば、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（Ｐ
ＬＡ）、またはそのコポリマーが、粒子を形成するために使用され得る。ポリエ
ステルはまた、アミノ酸のような荷電した、または機能付加しうる基（ｆｕｎｃ
ｔｉｏｎａｌｉｚａｂｌｅｇｒｏｕｐ）を有し得る。好ましい態様において、
制御放出特性を有する粒子が、ＤＰＰＣのような界面活性剤を組み込むポリ（Ｄ
，Ｌ−乳酸）および／またはポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−コ−グリコール酸）（”ＰＬ
ＧＡ”）から形成されうる。

【００４２】さらに他のポリマーとしては、ポリアミド、ポリカルボネート、ポリアルキレ
ン、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ（エチレングリコール）、ポ
リ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリビニル化合物
、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、およびポリビニルエス
テル、アクリル酸およびメタクリル酸ポリマー、セルロースおよび他の多糖類、
およびペプチドもしくはタンパク質、またはコポリマーあるいはそれらの混合物
が挙げられる。ポリマーは、種々の制御された薬物送達適用のためのインビボで
適切な安定性および分解速度を有するものが選択されるか、それらを有するよう
に修飾され得る。

【００４３】１つの態様では、粒子は、ＨｒＫａｃｈら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，
２８：４７３６−４７３９（１９９５）；およびＨｒｋａｃｈら、「ポリ（Ｌ−
乳酸−コ−アミノ酸）グラフトコポリマー：機能性生分解性生物材料のクラス」
ＨｙｄｒｏｇｅｌｓａｎｄＢｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅＰｏｌｙｍｅｒｓ
ｆｏｒＢｉｏａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ＡＣＳＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳ
ｅｒｉｅｓＮｏ．６２７，ＲａｐｈａｅｌＭ．Ｏｔｔｅｎｂｒｉｔｅら編、
ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ８，
ｐｐ．９３−１０１，１９９６に記載されるような、機能付加された（ｆｕｎｃ
ｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ）ポリエステルグラフトコポリマーを含む。

【００４４】生分解性ポリマー以外の材料が本発明の噴霧乾燥粒子に含まれうる。適切な材
料としては、種々の非生分解性ポリマーおよび種々の賦形剤が挙げられる。

【００４５】本発明の噴霧乾燥粒子はまた、例えば、ヘキサデカノール；脂肪アルコール、
例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリオキシエチレン−９−ラウリ
ルエーテル；表面活性化脂肪酸、例えば、パルミチン酸またはオレイン酸；グリ
ココール酸；サーファクチン；ポロキソマー（ｐｏｌｏｘｏｍｅｒ）；ソルビタ
ントリオレエート（ｓｏｒｂｉｔａｎｔｒｉｏｌｅａｔｅ）（Ｓｐａｎ８５
）等のソルビタン脂肪酸エステル；チロキサポールおよびリン脂質等の界面活性
剤を含む。

【００４６】本明細書中で使用される用語「界面活性剤」は、２つの混ざらない相の間の界
面、例えば、水と有機ポリマー溶液との界面、水／空気界面または有機溶媒／空
気界面に優先的に吸着する任意の化合物をいう。界面活性剤は、一般に、親水性
部分および親油性部分を保有し、それにより微粒子への吸着に際してそれらは外
部環境に対して、同様に被覆された粒子を引きつけない成分を示す傾向があり、
従って粒子凝集を低減させる。界面活性剤はまた、治療用薬剤または診断用薬剤
の吸着を促進し、そして薬剤のバイオアベイラビリティを増大させ得る。

【００４７】本明細書中で使用される「界面活性剤を取り込んだ」粒子は、少なくとも粒子
の表面に界面活性剤を有する粒子をいう。界面活性剤は、粒子形成の間に粒子全
体および表面に取り込まれてもよいし、または粒子形成の後に粒子上に被覆され
てもよい。界面活性剤は、吸着、イオン結合または共有結合、または取り囲むマ
トリックスにより物理的に「包括」されることによって粒子表面に被覆され得る
。界面活性剤は、例えば、ポリマー性ミクロスフェアなどの制御放出粒子中に取
り込まれうる。

【００４８】本発明の噴霧乾燥粒子は、さらに治療用、予防用もしくは診断用の化合物また
は上記の生物活性薬剤以外の薬物をさらに含む。治療用、予防用もしくは診断用
の化合物または薬物の例としては、喘息、腱付着部症（ｅｎｔｈｅｓｉｍａ）、
嚢胞性線維症の治療または予防のため、または全身性治療のための薬物が挙げら
れるがこれらに限定されない。抗ウイルス薬物、抗細菌薬物または抗真菌薬物は
また、当該分野で知られている診断薬剤または予防薬剤と同様に含まれうる。粒
子内に含まれうる、上記の生物活性薬剤以外の適切な治療、予防または診断の薬
物または化合物の他の例は、１９９９年１月５日に発行されたＨａｎｅｓらの米
国特許第５，８５５，９１３号（その内容の全体が参考として本明細書に援用さ
れる）に見出されうる。

【００４９】好ましい態様において、噴霧乾燥粒子は、約０．４ｇ／ｃｍ³未満のタップ密
度を有する。他の態様において、噴霧乾燥粒子は、約０．１ｇ／ｃｍ³未満のタ
ップ密度を有する。さらなる他の態様において、噴霧乾燥粒子は約０．０５ｇ／
ｃｍ³未満のタップ密度を有する。

【００５０】本明細書中で使用する用語「空気力学的に軽い粒子」は、約０．４ｇ／ｃｍ³ 未満のタップ密度を有する粒子をいう。乾燥粉体の粒子のタップ密度は、Ｇｅｏ
Ｐｙｃ^TM装置（ＭｉｃｒｏｍｅｔｒｉｃｓＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔＣｏｒｐ．
，Ｎｏｒｃｒｏｓｓ，ＧＡ３００９３）を使用して得ることができる。Ｄｕａ
ｌＰｌａｔｆｏｒｍＭｉｃｒｏｐｒｏｃｅｓｓｏｒＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄ
ＴａｐＤｅｎｓｉｔｙＴｅｓｔｅｒ（Ｖａｎｋｅｌ，ＮＣ）も使用しうる
。タップ密度は、エンベロープ質量密度の標準的基準である。等方性粒子のエン
ベロープ質量密度は、粒子の質量を、粒子を中に閉じこめることができる最小球
体エンベロープ容積で割ったものと定義される。低いタップ密度に寄与しうる特
徴としては、不規則な表面構造および多孔性構造が含まれる。

【００５１】吸入治療用の空気力学的に軽い粒子の好ましいメジアン直径は、少なくとも約
５ミクロン（μｍ）、例えば、約５〜約３０μｍである。好ましい態様では、噴
霧乾燥粒子は、約５μｍ〜約３０μｍのメジアン幾何学的直径を有する。メジア
ン直径、質量メジアン直径（ＭＭＤ）、質量メジアン幾何学的直径（ＭＭＧＤ）
および質量メジアンエンベロープ直径（ＭＭＥＤ）等の用語は、本明細書中では
交換可能に使用される。用語直径は、本明細書中では用語「空気力学的直径」と
は対照的に、質量直径または幾何学的直径をいう。用語「空気力学的直径」およ
び「質量メジアン空気力学的直径」（ＭＭＡＤ）は、本明細書中では交換可能に
使用される。本発明の１つの態様では、質量メジアン空気力学的直径は、約１μ
ｍ〜約５μｍである。本発明の他の態様では、質量メジアン空気力学的直径は、
約１μｍ〜約３μｍである。さらに他の態様では、質量メジアン空気力学的直径
は、約３μｍ〜約５μｍである。

【００５２】噴霧乾燥粒子の質量メジアン直径は、ＣｏｕｌｔｅｒＭｕｌｔｉｓｉｚｅｒ
ＩＩｅ（Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｍｉａｍｉ，ＦＬ）等の電気的ゾーン感受装置また
はレーザー回折装置（例えば、Ｓｙｍｐａｔｅｃ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪに
よって製造されたＨｅｌｏｓ装置）を用いて測定されうる。サンプル中の粒子の
直径は、粒子組成および合成方法等の因子に依存した範囲である。サンプル中の
粒子のサイズの分布は、気道内の標的部位内で最適な沈着を可能にするように選
択されうる。

【００５３】空気力学的に軽い粒子は、予め選択されたサイズ分布を有する粒子サンプルを
提供するように、例えば、濾過または遠心分離によって製造または分離され得る
。例えば、サンプル中の粒子の３０％以上、５０％以上、７０％以上、または８
０％以上が、少なくとも約５μｍの選択された範囲内の直径を有しうる。所定の
パーセントの粒子が属さねばならない選択された範囲は、例えば、約５〜約３０
μｍ、または必要に応じて約５〜約１５μｍである。１つの好ましい態様におい
て、粒子の少なくとも一部は、約９〜約１１μｍの直径を有する。また、必要に
応じて、少なくとも約９０％、または必要に応じて約９５％または約９９％が、
選択された範囲内の直径を有する粒子サンプルが製造されうる。粒子サンプル中
の空気力学的に軽い、より大きな直径の粒子のより高い比率での存在は、そこに
取り込まれた治療用または診断用薬剤の深肺部への送達を増強する。大直径粒子
は、一般に少なくとも約５μｍのメジアン幾何学的直径を有する粒子を意味する
。

【００５４】約０．４ｇ／ｃｍ³未満のタップ密度、少なくとも約５μｍのメジアン直径、
および約１〜約５ミクロン、好ましくは約１〜約３ミクロンの空気力学的直径を
有する空気力学的に軽い粒子は、口腔咽頭内での慣性および重力沈着をより免れ
ることができ、気道あるいは深肺へと標的される。より大きな、より多孔性の粒
子は、吸入療法のために現在使用されているもののようなより小さく密なエアゾ
ール粒子よりも効率的にエアゾール化することができるので、その使用は有用で
ある。

【００５５】より小さく、比較的に密な粒子と比較して、より大きな、好ましくは少なくと
も約５μｍのメジアン直径を有する空気力学的に軽い粒子はまた、食細胞のサイ
トゾル腔からの粒子のサイズ排除により、肺胞マクロファージによる食作用性（
ｅｎｇｕｌｆｍｅｎｔ）および肺からのクリアランスを潜在的によりうまく避け
ることができる。肺胞マクロファージによる粒子の食作用は、粒子直径が約３μ
ｍを越えて増大すると急激に低下する。Ｋａｗａｇｕｃｈｉ，Ｈ．ら、Ｂｉｏｍ
ａｔｅｒｉａｌｓ７：６１−６６（１９８６）；Ｋｒｅｎｉｓ，Ｌ．Ｊ．およ
びＳｔｒａｕｓｓ，Ｂ．，Ｐｒｏｄ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１０７：７４
８−７５０（１９６１）；およびＲｕｄｔ，Ｓ．およびＭｕｌｌｅｒ，Ｒ．Ｈ．
，Ｊ．Ｃｏｎｔｒ．Ｒｅｌ．，２２：２６３−２７２（１９９２）。粗表面を有
する球体のような、統計上等方性の形の粒子については、粒子のエンベロープの
容積は、完全な粒子食作用のためにマクロファージ内で必要とされる細胞質ゾル
腔の容積にほぼ等しい。

【００５６】従って空気力学的に軽い粒子は、肺において被包された薬剤をより長期的に放
出することができる。吸入後、空気力学的に軽い生分解性粒子は肺に沈着し、肺
胞マクロファージによりほとんどの粒子が貧食されることなく、その後ゆっくり
とした分解および薬物放出を生じることができる。薬剤は、比較的ゆっくりと肺
胞液中へ、そして制御された速度で血液中へと送達され、過度に高い濃度の薬物
に接触した細胞に起こりうる毒性反応の可能性を最小限に抑えることができる。
空気力学的に軽い粒子は、それ故、吸入治療のために、特に制御放出適用におい
て高度に適している。

【００５７】粒子は、深肺または上気道のような気道の選択された領域への局所的送達のた
めに、適切な材料、表面粗度、直径およびタップ密度で製造することができる。
例えば、上気道送達のためにはより高い密度もしくはより大きな粒子が使用でき
、または同じもしくは異なる治療薬を含む、試料中の異なる大きさの粒子の混合
物を、１回の投与で標的の肺の異なる領域に投与することができる。約３〜約５
μｍの範囲の空気力学的直径を有する粒子は、中央および上部の気道への送達に
好ましい。約１〜約３μｍの範囲の空気力学的直径を有する粒子は、深肺への送
達に好ましい。

【００５８】エアゾールの慣性的嵌入および重力沈殿が、正常な呼吸条件下での気道および
肺細葉における主要な沈着機序である。Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｄ．Ａ．，Ｊ．Ａｅｒ
ｏｓｏｌＳｃｉ．，２６：２９３−３１７（１９９５）。粒子（あるいはエン
ベロープ）容積ではなくエアゾールの質量に比例して、２つの沈着機序の重要性
が増大する。肺におけるエアゾール沈着の部位はエアゾールの質量によって決定
され（少なくとも平均空気力学的直径が約１μｍより大きい粒子に関しては）、
粒子表面の不規則性および粒子の多孔性を高めることによってタップ密度を低下
させると、他の物理的パラメータはすべて等しいままで、より大きな粒子エンベ
ロープ容積を肺に送達することが可能となる。

【００５９】より低いタップ密度の粒子は、実際のエンベロープ球体の直径に比べて小さな
空気力学的直径を有する。空気力学的径、ｄ_aerは、次式：

【００６０】

【数１】

【００６１】（式中、エンベロープ質量ρはｇ／ｃｍ³の単位である）によってエンベロープ
球体の直径、ｄに関係する（Ｇｏｎｄａ，Ｉ．「エアゾール送達における物理化
学的原理」ＴｏｐｉｃｓｉｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃ
ｅｓ１９９１より（Ｄ．Ｊ．Ａ．ＣｒｏｍｍｅｌｉｎとＫ．Ｋ．Ｍｉｄｈａ編
）ｐ．９５−１１７、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ；ＭｅｄｐｈａｒｍＳｃｉｅｎｔｉ
ｆｉｃＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９２）。ヒト肺の肺胞領域における単分散
エアゾール粒子の最大沈着（約６０％）は、ほぼｄ_aer＝３μｍの空気力学的直
径に関して起こる。Ｈｅｙｄｅｒ，Ｊ．ら、Ｊ．ＡｅｒｏｓｏｌＳｃｉ．，１
７：８１１−８２５（１９８６）。その小さなエンベロープ質量密度のゆえに、
最大深肺沈着を示す、単分散吸入粉体を含む空気力学的に軽い粒子の実際の直径
ｄは次の通りである：

【００６２】

【数２】

【００６３】（式中、ｄは常に３μｍより大きい。）例えば、エンベロープ質量密度、ρ＝０
．１ｇ／ｃｍ³を示す空気力学的に軽い粒子は、９．５μｍという大きさのエン
ベロープ直径を持つ粒子に関して最大の沈着を示す。粒子サイズの増大は、粒子
間接着力を低下させる。Ｖｉｓｓｅｒ，Ｊ．，ＰｏｗｄｅｒＴｅｃｈｎｏｌｏ
ｇｙ，５８：１−１０。従って、大きな粒子サイズは、食作用損失の低下に寄与
することに加えて、エンベロープ質量密度の低い粒子に関して深肺へのエアゾー
ル化の効率を上昇させる。

【００６４】本発明の１つの態様では、噴霧乾燥粒子は、約０．４ｇ／ｃｍ³未満のタップ
密度および約５μｍ〜約３０μｍのメジアン直径を有し、これらの組み合わせに
より、約１μｍ〜約５μｍ、好ましくは約１〜約３μｍの空気力学的直径を産生
する。空気力学的直径は、肺内の最大沈着を提供するために計算され、直径５ミ
クロン未満、好ましくは１から３ミクロンの非常に小さな粒子の使用によって予
め達成され、次いで食作用に曝される。より大きな直径を有するが、充分に軽い
（従って、「空気力学的に軽い」特徴）粒子の選択は、肺への等価な送達を生じ
るが、より大きなサイズの粒子は食作用を受けない。改良された送達は、滑らか
な表面を有する粒子と比較して、粗いまたは平らでない表面を有する粒子を用い
ることにより得られうる。

【００６５】本発明の１つの態様によれば、粒子は、約０．４ｇ／ｃｍ³未満の質量密度お
よび約５μｍ〜約３０μｍの平均直径を有する。質量密度、ならびに質量密度、
平均直径および空気力学的直径の関係は、１９９６年５月２４日に提出された米
国出願第０８／６５５，５７０号に考察されており、その全体が参考として本明
細書中に援用される。好ましい態様では、約０．４ｇ／ｃｍ³未満の質量密度お
よび約５μｍ〜約３０μｍの平均直径を有する粒子の空気力学的直径は、約１μ
ｍ〜約５μｍである。

【００６６】噴霧乾燥粒子は、エアゾール化による気道への治療用薬剤または診断用薬剤の
制御された全身送達または局所送達のために使用されうる。エアゾール化による
肺への粒子の投与は、比較的大きな直径、例えば、約５μｍよりも大きなメジア
ン直径の治療エアゾールの深肺への送達を可能にする。粒子は、粒子凝集を減少
し、粉体の流動特性を改良するために、粗い表面構造を有するように製造されう
る。噴霧乾燥粒子は、改良されたエアゾール化特性を有する。噴霧乾燥粒子は、
乾燥粉体吸入装置によりエアゾール化を増強する特徴を有するように製造され、
口、喉および吸入装置への沈着が少なくなるようになる。

【００６７】エアゾール用量、製剤および送達システムは、例えば、Ｇｏｎｄａ，Ｉ．「気
道への治療用および診断用薬剤の送達のためのエアゾール」、Ｃｒｉｔｉｃａｌ
ＲｅｖｉｅｗｓｉｎＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＤｒｕｇＣａｒｒｉｅｒ
Ｓｙｓｔｅｍｓ，６：２７３−３１３、１９９０；およびＭｏｒｅｎ，「エア
ゾール投与形態および製剤」、ＡｅｒｏｓｏｌｉｎＭｅｄｉｃｉｎｅ．Ｐｒ
ｉｎｃｉｐｌｅｓ，ＤｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄＴｈｅｒａｐｙ，Ｍｏｒｅｎ
ら編、Ｅｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８５に記載されるように、特
定の治療適用のために選択されうる。

【００６８】界面活性剤または治療用薬剤の荷電した複合体を含まない粒子と比較して、本
明細書に開示される粒子によるエアゾール化のより優れた効率により、より多く
の治療用薬剤を送達することが可能である。生分解性ポリマーの使用は、肺にお
ける制御放出および長期の局所作用または全身のバイオアベイラビリティを可能
にする。高分子薬物の変性は、高分子がポリマーシェル内に含まれ、保護されう
るので、エアゾール化の間に最小化されうる。ペプチダーゼインヒビターとのペ
プチドの共封入（ｃｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ）は、ペプチドの酵素分解を
最小化することができる。肺送達は、注射の必要性を有利に減少または除去する
ことができる。例えば、日周のインスリン注射の必要性を回避することができる
。

【００６９】本発明はまた、肺系に送達する方法に関する。上記方法は、本発明の方法によ
って得られた噴霧乾燥粒子の有効量を、治療、予防または診断を必要とする患者
の気道に投与する工程を含む。

【００７０】約５〜約３０μｍの範囲の幾何学的サイズ（または平均直径）ならびに０．４
ｇ／ｃｍ³未満のタップ密度を有し、それ故約１〜約３μｍの空気力学的直径を
有する多孔性のまたは空気力学的に軽い粒子は、深肺への送達のために理想的特
性を示すことが明らかにされた。しかし、好ましくは、例えば、約３〜約５μｍ
の範囲のより大きな空気力学的直径が、中央および上気道への送達に好ましい。
本発明の１つの態様によれば、粒子は、約０．４ｇ／ｃｍ³未満のタップ密度お
よび約５μｍ〜約３０μｍの平均直径を有する。本発明の他の態様によれば、非
ポリマー粒子は、約０．４ｇ／ｃｍ³未満の質量密度および約５μｍ〜約３０μ
ｍの平均直径を有する。本発明の１つの態様では、粒子は、約１ミクロン〜約５
ミクロンの空気力学的直径を有する。本発明の他の態様では、粒子は、約１〜約
３ミクロンの空気力学的直径を有する。本発明のさらに他の態様では、粒子は、
約３〜約５ミクロンの空気力学的直径を有する。

【００７１】治療、診断または予防用途のために、定量投与吸入器（ＭＤＩ）、乾燥粉体吸
入器（ＤＰＩ）ネブライザまたは点滴注入のような吸入器装置（これらに限定さ
れない）から粒子を送達することができる。かかる装置は、当該技術分野におい
て既知である。例えば、１９７６年８月５日にＶａｌｅｎｔｉｎｉらに許諾され
た米国特許第４，０６９，８１９号にＤＰＩが記載されている。

【００７２】実施例本発明は、以下の限定されない実施例を参考にすることによってさらに理解さ
れる。

【００７３】以下の実施例で使用されるいくつかの方法および材料は、１９９８年１２月１
５日に提出された米国出願第０９／２１１，９４０号、１９９６年１０月２９日
に提出された米国出願第０８／７３９，３０８号、現在は米国特許第５，８７４
，０６４号、１９９６年５月２４日に提出された米国出願第０８／６５５，５７
０号、１９９７年５月２３日に提出された米国出願第０９／１９４，０６８号、
１９９７年５月２３日に提出されたＰＣＴ／ＵＳ９７／０８８９５出願、１９９
７年１１月１７日に提出された米国出願０８／９７１，７９１号、１９９７年１
月１６日に提出された米国出願第０８／７８４，４２１号、現在米国特許第５，
８５５，９１３号および１９９９年６月２２日に提出された米国出願第０９／３
３７，２４５号に記載されており、それら全ての全体が参考として本明細書中に
援用される。

【００７４】材料ＩｇＧはＳｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから得た。ｈＧＨのＤＮＡ配列
は、１９９０年２月６日にＧｏｅｄｄｅｌらに許諾された米国特許第４，８９８
，８３０号に記載されている。ＤＰＰＣはＡｖａｎｔｉ（Ａｌａｂａｓｔｅｒ，
ＡＬＡ）またはＳｉｇｍａから入手した。

【００７５】噴霧乾燥Ｎｉｒｏ（Ｄｅｎｍａｒｋ）のＭｏｂｉｌｅＭｉｎｏｒ噴霧乾燥器を使用し
た。高温ガスは、除湿した空気または窒素であった。ガス温度は、約８０〜約１
５０℃の範囲であった。

【００７６】粒子サイズ分布分析サイズ分布を、ＣｏｕｌｔｅｒＭｕｌｔｉｓｉｚｅｒＩＩ（Ｃｏｕｌｔｅ
ｒＣｏｒｐ．，Ｍｉａｍｉ，ＦＬ）を用いて決定した。５〜１０ｍｇのミクロ
スフェアに、約１０滴のＣｏｕｌｔｅｒタイプＩＡ非イオン分散剤、続いて２ｍ
ＬアイソトンＩＩ溶液（Ｃｏｕｌｔｅｒ）を添加し、粒子を短時間のボルテック
ス混合により分散させた。粒子の一致が５〜８％になるまで、この懸濁物を５０
ｍＬのアイソトンＩＩ溶液に添加した。５００，０００より多い粒子を球体の各
バッチについて計数した。

【００７７】走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）による粒子形態学ミクロスフェアの形態を、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｃ
ａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）のＳｔｅｒｅｏｓｃａｎ２５０ＭＫ３顕微鏡を１
５ｋＶで用いて走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）により観察した。ミクロスフェアを
凍結乾燥させ、両面テープでメタルスタブに載せ、観察の前に金で被覆した。

【００７８】粒子密度分析容積密度を、ＤｕａｌＰｌａｔｆｏｒｍＭｉｃｒｏｐｒｏｃｅｓｓｏｒ
ＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＴａｐＤｅｎｓｉｔｙＴｅｓｔｅｒ（Ｖａｎｋｅｌ
，ＮＣ）を用いて得られるような、タップ密度測定により評価し、Ｐｏｒｏｕｓ
Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｉｔｈａｃａ，ＮＹ）での水銀侵入分析（ｍ
ｅｒｃｕｒｙｉｎｔｒｕｓｉｏｎａｎａｌｙｓｉｓ）により確認した。

【００７９】タンパク質完全性測定タンパク質完全性測定を、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ−ＨＰＬＣ
）により得た。

【００８０】実施例１１〜３ミクロンの理論的な空気力学的直径を有する吸入に適した粒子が、水／
エタノール共溶媒混合物中のＤＰＰＣを伴うタンパク質を噴霧乾燥することによ
って調製しうることを実証するためにＩｇＧ粒子を調製した。７０／３０エタ
ノール／水共溶媒を使用した。溶質濃度（ＩｇＧおよびＤＰＰＣを組み合わせた
）は、０．１％ｗ／ｖであった。水のｐＨを、３〜５．７まで変化させた。噴霧
乾燥のパラメータは、入り口温度（１１０℃）、噴霧器スピン速度（１〜２バー
）、４０ｍＬ／分のフィード速度、および出口温度約５０℃であった。４０／６
０ＩｇＧ／ＤＰＰＣおよび５０／５０ＩｇＧ／ＤＰＰＣ粒子を調製した。タ
ップ密度は、０．０２〜０．２ｇ／ｃｍ³の範囲であり、平均幾何学的直径は約
７ミクロンであった。このことは、１〜３ミクロンの範囲の空気力学的直径を与
え、吸入には理想的であった。ＳＤＳＰＡＧＥ分析により、開始ＩｇＧ材料と
噴霧乾燥ＩｇＧ粒子との間に差異はなく、凝集または分解がないことを示した。

【００８１】実施例２ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）は、水性溶液からの噴霧乾燥中に変性を受けやす
いタンパク質の一例である。ｈＧＨを、ＤＰＰＣを有する水／エタノール共溶媒
混合物で噴霧乾燥させた。

【００８２】７０／３０エタノール／水共溶媒（体積／体積）および０．１％ｗ／ｖの溶
質濃度（ｈＧＨおよびＤＰＰＣを組み合わせた）を使用した。ｐＨは７．４（Ｎ
ａＰＯ₄緩衝液）であった。噴霧乾燥パラメータは上記の通りであった。６０／
４０ｈＧＨ／ＤＰＰＣおよび８０／２０ｈＧＨ／ＤＰＰＣ粒子を調製した。

【００８３】タップ密度は、０．０２〜０．０４ｇ／ｃｃの範囲であり、平均幾何学的直径
は７〜８ミクロンであった。このことは、１〜３ミクロンの範囲の空気力学的直
径を与え、吸入には理想的であった。

【００８４】６０％および８０％のｈＧＨ噴霧乾燥粒子を、ＨＰＬＣにより解析し、不安定
性（例えば、凝集、アミド分解）を検出した。上記の噴霧乾燥粒子をＤＰＰＣお
よび有機共溶媒の非存在下で噴霧乾燥したｈＧＨ粒子と比較した。分析により、
２３％から２％未満までの凝集の減少、および検出可能なアミド分解がないこと
が示された。

【００８５】実施例３異なる温度および湿度に供して長期間（６週間）にわたるｈＧＨタンパク質の
安定性を測定した。これらの実験を、緩くキャップをしたガラスバイアルで行い
、サンプルを温度および湿度に完全に曝した。選択した条件は、生成物保管の間
に一般に存在する条件よりも厳しいものであった。

【００８６】ｈＧＨの安定性を、モノマー（活性形態）とより大きな分子量の凝集体の量を
示すＳＥＣ−ＨＰＬＣにより測定した。表１は、バルクｈＧＨ粉体に対するｈＧ
Ｈ噴霧乾燥粒子（６０％ｈＧＨおよび４０％ＤＰＰＣ）のより優れた安定性を示
すＳＥＣ−ＨＰＬＣデータを示す。

【００８７】

【表１】

【００８８】均等物当業者は、本明細書中に詳細に記載された発明の特定の態様の多くの均等物を
認識するか、または通常の実験だけを用いて確認することができる。かかる均等
物は、特許請求の範囲に含まれることが意図される。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年９月８日（２０００．９．８）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 49/00 Ａ６１Ｐ 5/06 Ａ６１Ｐ 5/06 11/00 11/00 11/06 11/06 43/00 １０５ 43/00 １０５Ｂ０１Ｊ 2/04 Ｂ０１Ｊ 2/04 Ａ６１Ｋ 37/36 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者フルカック，ジェフリー，エス．アメリカ合衆国マサチューセッツ 02140 ケンブリッジ，ケンブリッジテラス 24 Ｆターム(参考） 4C076 AA26 AA31 AA32 BB21 BB27 CC03 CC26 CC30 CC31 DD26Z DD63 FF36 FF61 GG09 4C084 AA02 AA03 BA44 CA18 DB22 MA13 MA43 MA57 NA03 NA10 NA11 ZA59 ZB21 ZC04 4C085 JJ11 JJ17 KA36 KB82 KB95 LL09 4G004 EA07 EA08

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（ａ）生物活性薬剤、リン脂質、および水性溶媒と有機溶媒
とを含む共溶媒を組み合わせて、混合物を形成する工程；および、（ｂ）該混合物を噴霧乾燥して、安定性が改良された生物活性薬剤を有する噴霧
乾燥粒子を製造する工程、を含む、安定性が改良された生物活性薬剤を有する噴霧乾燥粒子の製造方法。
【請求項２】噴霧乾燥粒子が、本質的に生物活性薬剤およびリン脂質から
なる、請求項１記載の方法。
【請求項３】噴霧乾燥粒子が、生物活性薬剤およびリン脂質からなる、請
求項１記載の方法。
【請求項４】リン脂質が、肺に対して内因性のリン脂質である、請求項１
記載の方法。
【請求項５】リン脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノ
ールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチ
ジルイノシトールおよびそれらの組み合わせからなる群より選ばれる、請求項１
記載の方法。
【請求項６】リン脂質が約１〜約９９重量％の範囲の量で粒子中に存在す
る、請求項１記載の方法。
【請求項７】生物活性薬剤がタンパク質を含んでなる、請求項１記載の方
法。
【請求項８】タンパク質がヒト成長ホルモンである、請求項７記載の方法
。
【請求項９】タンパク質が、約１〜約９９重量％の範囲の量で噴霧乾燥粒
子中に存在する、請求項７記載の方法。
【請求項１０】タンパク質の安定性が、ＳＥＣ−ＨＰＬＣによって測定さ
れる、請求項７記載の方法。
【請求項１１】約２５℃および約６０％相対湿度条件で６週間保管した場
合、噴霧乾燥粒子が少なくとも約７０％のタンパク質完全性を保持する、請求項
７記載の方法。
【請求項１２】約４０℃および約７５％相対湿度条件で６週間保管した場
合、噴霧乾燥粒子が少なくとも約５０％のタンパク質完全性を保持する、請求項
７記載の方法。
【請求項１３】生物活性薬剤がペプチドを含んでなる、請求項１記載の方
法。
【請求項１４】生物活性薬剤が、タンパク質またはペプチド以外の生物学
的に活性な高分子を含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項１５】生物活性薬剤が、治療用、予防用または診断用薬剤である
、請求項１記載の方法。
【請求項１６】該混合物中の組み合わされた生物活性薬剤およびリン脂質
の濃度が、少なくとも０．１重量／容量％である、請求項１記載の方法。
【請求項１７】共溶媒がアルコールを含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項１８】有機溶媒が、共溶媒中に少なくとも５０容量％の濃度で存
在する、請求項１記載の方法。
【請求項１９】噴霧乾燥粒子が、約０．４ｇ／ｃｍ³未満のタップ密度を
有する、請求項１記載の方法。
【請求項２０】噴霧乾燥粒子が、約０．１ｇ／ｃｍ³未満のタップ密度を
有する、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】噴霧乾燥粒子が、約０．０５ｇ／ｃｍ³未満のタップ密度
を有する、請求項１９記載の方法。
【請求項２２】噴霧乾燥粒子が、約５ミクロン〜約３０ミクロンのメジア
ン幾何学的直径を有する、請求項１９記載の方法。
【請求項２３】噴霧乾燥粒子が、約１ミクロン〜約５ミクロンの空気力学
的直径を有する、請求項１９記載の方法。
【請求項２４】請求項１記載の方法によって製造された粒子。
【請求項２５】請求項１記載の方法によって製造された噴霧乾燥粒子の有
効量を、治療、予防または診断を必要とする患者の気道に投与する工程を含む方
法。
【請求項２６】（ａ）生物活性薬剤、リン脂質および有機溶媒を混合して
、混合物を形成する工程；および、（ｂ）該混合物を噴霧乾燥して、安定性が改良された生物活性薬剤を有する噴霧
乾燥粒子を製造する工程、を含む、安定性が改良された生物活性薬剤を有する噴霧乾燥粒子の製造方法。
【請求項２７】噴霧乾燥粒子が、本質的に生物活性薬剤およびリン脂質か
らなる、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】噴霧乾燥粒子が、生物活性薬剤およびリン脂質からなる、
請求項２６記載の方法。
【請求項２９】リン脂質が、肺に対して内因性のリン脂質である、請求項
２６記載の方法。
【請求項３０】リン脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタ
ノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファ
チジルイノシトールおよびそれらの組み合わせからなる群より選ばれる、請求項
２６記載の方法。
【請求項３１】リン脂質が約１〜約９９重量％の範囲の量で粒子中に存在
する、請求項２６記載の方法。
【請求項３２】生物活性薬剤がタンパク質を含んでなる、請求項２６記載
の方法。
【請求項３３】タンパク質がヒト成長ホルモンである、請求項３２記載の
方法。
【請求項３４】タンパク質が、約１〜約９９重量％の範囲の量で噴霧乾燥
粒子中に存在する、請求項３２記載の方法。
【請求項３５】タンパク質の安定性が、ＳＥＣ−ＨＰＬＣによって測定さ
れる、請求項３２記載の方法。
【請求項３６】約２５℃および約６０％相対湿度条件で６週間保管した場
合、噴霧乾燥粒子が少なくとも約７０％のタンパク質完全性を保持する、請求項
３２記載の方法。
【請求項３７】約４０℃および約７５％相対湿度条件で６週間保管した場
合、噴霧乾燥粒子が少なくとも約５０％のタンパク質完全性を保持する、請求項
３２記載の方法。
【請求項３８】生物活性薬剤がペプチドを含んでなる、請求項２６記載の
方法。
【請求項３９】生物活性薬剤が、タンパク質またはペプチド以外の生物学
的に活性な高分子を含んでなる、請求項２６記載の方法。
【請求項４０】生物活性薬剤が、治療用、予防用または診断用薬剤である
、請求項２６記載の方法。
【請求項４１】混合物中の混合された生物活性薬剤およびリン脂質の濃度
が、少なくとも１重量／容量％である、請求項２６記載の方法。
【請求項４２】溶媒がアルコールを含んでなる、請求項２６記載の方法。
【請求項４３】噴霧乾燥粒子が、約０．４ｇ／ｃｍ³未満のタップ密度を
有する、請求項２６記載の方法。
【請求項４４】噴霧乾燥粒子が、約０．１ｇ／ｃｍ³未満のタップ密度を
有する、請求項４３記載の方法。
【請求項４５】噴霧乾燥粒子が、約０．０５ｇ／ｃｍ³未満のタップ密度
を有する、請求項４３記載の方法。
【請求項４６】噴霧乾燥粒子が、約５ミクロン〜約３０ミクロンのメジア
ン幾何学的直径を有する、請求項４３記載の方法。
【請求項４７】噴霧乾燥粒子が、約１ミクロン〜約５ミクロンの空気力学
的直径を有する、請求項４３記載の方法。
【請求項４８】請求項２６記載の方法によって製造された粒子。
【請求項４９】請求項２６記載の方法によって製造された噴霧乾燥粒子の
有効量を、治療、予防または診断を必要とする患者の気道に投与する工程を含む
方法。